TW200824721A - Dry granulation binders, products, and use thereof - Google Patents

Dry granulation binders, products, and use thereof Download PDF

Info

Publication number
TW200824721A
TW200824721A TW096140652A TW96140652A TW200824721A TW 200824721 A TW200824721 A TW 200824721A TW 096140652 A TW096140652 A TW 096140652A TW 96140652 A TW96140652 A TW 96140652A TW 200824721 A TW200824721 A TW 200824721A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
mpa
microcrystalline cellulose
composition
tensile strength
compaction
Prior art date
Application number
TW096140652A
Other languages
English (en)
Inventor
Gregory Thoorens
Bruno Leclercq
Brian Carlin
Peter J Riley
Miguel Angel Garcia
Original Assignee
Fmc Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fmc Corp filed Critical Fmc Corp
Publication of TW200824721A publication Critical patent/TW200824721A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

200824721 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於具有高再壓實性之乾式造粒結合劑，其用 於藉由多種壓實方法製造固體劑型。具體而言，本發明係 關於基於微晶纖維素之結合劑，其中該結合劑確保良好顆 粒品質、及該等顆粒足夠的再壓實性以獲得具有期望抗張 強度的錠劑。 【先前技術】
適用於口服投與之醫藥組合物的離散劑量係方便的以固 體劑型（通常錠劑）投與。㈣療成份（通常稱為”活性成份”、 ’’活性醫藥成份”或”API")以外，錠劑還包括醫藥上可接受 之材料（通稱為賦形劑），該等並非活性成份且不提供治療 作用，但將其添加於錠劑調配物中以賦予與該活性成份之 活性無關之特定性質。 粒有3種製備錠劑的—般方法：⑴直接壓縮；（2)乾式造 末材來、（勺式造粒。在直接壓縮中，將錠劑中欲包括之粉 包括活性成份及賦形劑）摻合在一起並直接壓縮而 个為中間力σ 丁 r (例如造粒）。儘管直接壓縮係生產固體劑型 (例如鍵劑）的昜 立 物不能使用、“ 造方法，但許多錠劑調配 冬 更用適t的直接壓縮來加工。 藉物之流動差或體積密度低而使之不可能 成份之人旦錠時’可使用造粒程序。造粒亦改良活性 該等成二1勻性’且減少粉塵產生。乾式造粒包括混合 々輥壓或擊壓該混合物、乾篩分或碾磨該粗乾顆 126302.doc 200824721 粒潤⑺並壓縮該等經潤滑顆粒。濕式造粒程序包括混合 一些或所有成份且然後向經混合粉末中添加結合劑溶液。 將所得濕物質篩分、乾燥、潤滑並壓縮成錠劑。 在乾式造粒中，該等錠劑成份並未暴露於水分、溶劑及 熱。因此，其可用於加工對水分、溶劑及/或熱敏感的活
卜成，了藉由擊遷或輥壓實施乾式造粒。擊麼係一種雙 重壓縮製程。將欲製錠材料壓縮成大的壓縮塊或"棒"，藉 由第一壓縮製私將其轉化成錠劑。由於擊壓係一種慢且不 、、、濟的方法，故輕壓已成為乾式造粒的首選方法。輥壓具 有以粒方法的所有益處，例如經改良的材料流動性及含量 句勻f生此外’親壓係一種高容積且操作比濕式造粒更經 濟的方法。 在輥壓製程期間，藉由兩個反轉高壓力輥壓實至少一部 分錠劑調配物(”顆粒調配物")並使其緻密，並將所得材料 碾磨成均勻尺寸。所得顆粒可隨後在有或沒有額外賦形劑 的&況下製錠以形成錠劑。ϋ由在壓鍵機上使壓力作用於 杈具中的錠劑調配物上形成錠劑。壓錠機包括自底部裝配 於权具中之下沖頭及具有相應形狀及大小的上沖頭，錠劑 调配物填充於模具腔後上沖頭自頂部進入模具腔。藉由由 下沖頭及上沖頭施加壓力於模具中的錠劑調配物形成錠 劑。 由於微晶纖維素（MCC)之固有可壓實特性，發現其在醫 藥調配物中廣泛用作賦形劑。當MCC用於錠劑調配物中時 亦獲得良好結合及崩解性。 126302.doc 200824721 藉由輥壓隨後製錠形成錠劑包括兩個壓實步驟。然而， 第一壓實步驟後，對於第二壓實（亦即製錠）步驟而言％^^。 顆粒之可壓實性不足。因此，業内需要含微晶之結合劑， 該結合劑能夠用於藉由涉及多個壓實步驟（例如輥壓及製 錠、或擊壓）之方法製備固體劑型。該結合劑對於第二壓 實步驟必須具有足夠的可壓實性。 【發明内容】 本發明係具有經改良再壓實性之含微晶纖維素的結合 劑，其因此可用於藉由多種壓實方法進行的固體劑型之製 造中。在一態樣中，本發明係一種組合物，其包含至少6〇 重量％之含微晶纖維素之材料，且在25〇 MPa下初次壓實 後’具有至少9.5 MPa之初始抗張強度，以及隨著在25〇 MPa下之初次壓實、在250 MPa下二次壓實之後，具有至 少5·5 MPa之二次抗張強度。在另一態樣中，本發明係包 含至少6 0重里A之含微晶纖維素之材料的結合劑組合物， 該結合劑組合物在250 MPa下初次壓實後，具有至少9.0 MPa之初始抗張強度，以及在250 MPa下之初次壓實壓力 後、在25 0 MPa下二次壓實之後，具有至少5 〇 MPa之二次 抗張強度’其中該含MCC的材料係與選自由糠醇及羧甲基 纖維素組成之群的材料共同加工的微晶纖維素。 在又一態樣中，本發明係一種包含至少6〇重量％之含微 晶纖維素之材料的結合劑組合物，該結合劑組合物在2 5 0 MPa下初次壓實後，具有至少9.5 MPa之初始抗張強度，以 及在250 MPa之初次壓實壓力後之二次壓實之後，具有至 126302.doc 200824721 少6.0 MPa之最大二次抗張強度。在另—態樣中，該含 MCC的材料係與選自由糖醇讀甲基纖維素組成之群的材 料共同加工的微晶纖維素。 在又一態樣中，本發明# 一錄☆ & t ㈣種包括至少6〇重量％含微晶
纖維素之材料的結合劑組合物，該結合㈣Μ㈣0 MPa之初次壓實壓力後在二㈣實之後具有至少6.5 MPa之 最大二次抗張強度，其中該含Mcc的材料係與選自由糖醇 及缓甲基纖維素組成之群的材料㈣加卫的微晶纖維素。 包括本發明含微晶纖維素之結合劑的顆粒調配物、顆 粒、固體劑型及鍵劑亦係本發明之態樣。在其他態樣中， 本發明包括製備包含本發明含微晶纖維素之結合劑的顆粒 調配物、顆粒、固體劑型及錠劑的方法。在另—能樣中， ^發明係測試、評價及選擇結合劑、尤其包括〇約4〇重 里％或至）約6G重s %或約65重量％含微晶纖維素之材 料的結：劑方法’以確定該等結合劑中何者具有高的初次 塵實及高二次㈣、因而可用於藉由直接㈣以製備 劑型。 【實施方式】 除非上下文另有說明，否則在說明書及申請專利範圍 中’術語活性成份、賦形劑、糖醇及類似術語亦包括該等 材料之混合物。除非另有規定，否則所有百分數為重量百 分數，且所有溫度皆為攝氏度a—喊和咖 Celsms)。壓縮/可壓縮性仙粉末在壓力下變得緻密的能 力，而術語魔實/可壓實性係指由於壓縮而獲得具有特定 126302.doc 200824721 性質之顆粒或錠狀能力。含微晶纖維素之材料及含MCC 的材料係指有至少約4〇重量％微晶纖維素的材料。气等材 料可包括大賴重量％的微晶纖維素，例如至少㈣重量 ❶之微晶纖維素、至少約60重量％之微晶纖維素、至少： 65重量％之微晶纖維素、至少約7()重量％之微晶纖維素及 至少約75重量％之微晶纖維素。 乾式造粒
該等固體劑型包括本發明含MCC的材料、一或多種活性 成份、及視m多種醫藥上可接受的賦形劑及/或潤 滑劑。使用乾式造粒製造固體劑型需要兩個壓實步驟。當 將含造粒結合劑的調配物壓實以形成顆粒時在輥壓或擊壓 期間出現第一次壓實。當將含該等顆粒之錠劑調配物壓實 成錠劑時在固體劑型形成或製錠期間出現第二次壓實。 此技術教示，重複壓實事件後微晶纖維素展示可壓實性 降低。該第一次壓實後，該微晶纖維素之孔隙率降低且與 相對於該第一次（或初次）壓實之前的微晶纖維素經壓實微 晶纖維素之可壓實性降低有關。儘管不欲受限於任何理論 或解釋，但認為在初次壓實期間形成許多氫鍵，此使得第 二次或隨後壓實之可能氫鍵位點的數量減少。 然而，已發現，當含微晶纖維素之材料經歷初次屋實 後，所得材料之抗張強度隨壓實壓力增加而增加，但在較 高壓實壓力下達到極限值（或平穩狀態）。此可在囷1中看 出，圖1展示在5個不同初次壓實力（6·3 kN、13 kN、24 kN、33 kN及46 kN)下由壓實AVICEL® PH-105微晶纖維素 126302.doc -10- 200824721 所形成帶的抗張強度。該等初次壓實力分別相當於約5〇 MPa、約 100 MPa、約 185 MPa、約 250 MPa 及約 35〇 MPa 的初次壓實壓力。當初次壓實壓力為約200 MPa時達到平 穩狀態。當施加更高壓力時，抗張強度沒有明顯增加，且 甚至可稍微下降。 圖2展示自在一系列初次壓實壓力下所製得乾燥顆粒形 成之錠劑的抗張強度對二次壓實力。4 kN、9 kN、14 kN、19kN、及27kN之二次壓實力分別相當於約5〇MPa、 約 115 MPa、約 180 MPa、約 240 MPa、及約 350 MPa 之二 次壓實壓力。各曲線的初次壓實壓力展示在各線右側的方 框中。”0 MPa”曲線展示未經再壓實（亦即，直接壓縮，僅 初次壓實）之材料，此相當於其中初次壓實力為〇 MPa的二 〜£貝。其餘曲線係猎由再壓實已預先在所示初次壓實壓 力水平下經壓實之材料來獲得。該等初次壓實壓力相當於 圖1中所示之初次壓實力。可看到二次可壓實性（”再壓實 性”）逐漸降低，此取決於初次壓實所用壓力。增加初次壓 實壓力造成”過度壓實”，此使得該二次壓實抗張強度降 低。 為藉由輥壓隨後製錠用於形成錠劑，已經歷25〇 Mpa之 初次壓實及250 MPa之二次壓實後，該含MCC的材料之二 次壓實抗張強度應至少5.5 MPa、較佳6·0 MPa，亦即，該 二次壓實抗張強度係在接近或處於初始抗張強度平穩狀陣 之壓力下經歷初次壓實之含MCC的材料上量測。 在一態樣中，在250 MPa下初次壓實後該組合物可具有 126302.doc 200824721 至少9·5 MPa的初始抗張強度且在250 MPa下初次壓實且在 250 MPa下二次壓實之後具有至少5.5 MPa的二次抗張強 度。在另一態樣中，在250 MPa下初次壓實後該組合物可 具有至少9·5 MPa的初始抗張強度且在250 MPa初次壓實壓 力且二次壓實之後具有至少6.0 MPa的最大二次抗張強 度。二次壓實之後的最大抗張強度通常由約350 MPa之二 次壓實獲得。 當該微晶纖維素已與糠醇或與羧甲基纖維素共同加卫 時，在25 0 MPa下初次壓實後該組合物可具有至少9.0 MPa 的初始抗張強度且於250 MPa之初次壓實壓力且在250 MPa 下二次壓實後具有的至少5·0 MPa的二次抗張強度。在另 一態樣中，當該微晶纖維素已經與糖醇或與羧曱基纖維素 共同加工時，在250 MPa下初次壓實且二次壓實後該組合 物具有至少6·5 MPa的最大二次抗張強度。 許多材料已展示滿足此準則。糖醇與MCC之共同加工混 合物（例如下文所闡述者）滿足此準則。舉例而言，共同加 工MCC :甘露醇（85:15)之初次壓實抗張強度為1〇.〇 MPa且 二次壓實抗張強度最大值為6.2 MPa。共同加工MCC :甘 露醇（75:25)之初次壓實抗張強度為9.5 MPa且二次壓實抗 張強度最大值為5.5 1^1?&。共同加工]\^(^€：:甘露醇（95:5)之 初次壓實抗張強度為1〇·〇 MPa且二次壓實抗張強度最大值 為5.5 MPa。共同加工MCC/羧甲基纖維素（CMC)之初次壓 實抗張強度為10.0 MPa且二次壓實抗張強度最大值為5·5 MPa 〇 126302.doc -12- 200824721 儘管至少5.5 MPa的二次壓實抗張強度稍微大於錠劑通 常所需的抗張強度（通常約2 MPa)，但該等值係指在僅含 未經調配的含MCC的材料的壓實錠劑上所量測之二次抗張 強度而非已經調配於錠劑中的含MCC材料之二次抗張強 度。預計利用該等含MCC的材料及其他成份所調配錠劑之 抗張強度將稍微降低。 Μ Μ 輥壓（習知在該項技術中亦稱為"輥壓實，，）係錠劑形成之 乾式壓實/造粒方法，當錠劑調配物不具有錠劑形成所需 的流動特性或足夠高體積密度時使用該輥壓。輥壓實機利 用壓力以將錠劑調配物壓實並緻密化並使粉末結合成顆 粒。已經藉由輥壓加工之活性成份包括（例如）乙酿水楊酸 (阿司匹林（aspirin))、對乙醯氨基酚、阿莫西林（am〇xicmin)、 布洛分（ibuprofen)、盤尼西林（penicillin)、雷尼替丁 (ranitidine)及鏈黴素。 造粒係一種尺寸擴大方法，其中小粒子聚集在一起形成 其中仍可辨別初始粒子之較大聚集體。在反轉輕之間壓縮 均勻混合的粉末（顆粒調配物）以形成壓實材料的帶，然後 將其碾磨成顆粒。輥壓實機之示意圖展示於圖3中。觀壓 實機包括輥組合件、壓機框架、液壓系統及進給系統。該 進給系統恰好位於該等輥之前且確定顆粒調配物至輥之流 動速率。該進給系統可包括一或多個迫使顆粒調配物在壓 實報之間的進給螺杆。當該顆粒調配物穿過該兩個壓實觀 時將其壓實。當該顆粒調配物穿過最大壓力區域時其體積 126302.doc -13- 200824721 減少，於此其形成稱為板或帶之實心壓實材料。壓實壓力 係由該液壓系統提供，該液壓系統可經調節以產生期望壓 實壓力。該液壓系統作用於該等輥之一上。如圖3中所 示，該輥壓實程可係壓實、碾磨、篩分及太大顆粒（”過大"） 及太小顆粒Γ精細"）循環返回至該製程之連續製程。 該等輥之各種構造已為該項技術所習知且闡述於（例 如）Α·Μ· Falzone，Ph.D. Thesis，Purdue University，1990 (U.M.I·，Ann Arbor，MI，Order Number 9313940)中。輥壓 設備係自 Fitzpatrick Company，Elmhurst IL USA 以 CHILSONATOR®輥壓實機購得。此設備闡述於The Fitzpatrick Company Europe 出版的"Introduction to Roll Compaction and the Fitzpatrick CHILSONATOR"中。 製鍵 製錠已為熟悉錠劑形成技術者所習知。錠劑係藉由在壓 錠機上將壓力施加於錠劑調配物來形成。壓錠機包括自底 部裝配於模具中之下沖頭及具有相應形狀及大小的上沖 頭，錠劑調配物填充於模具腔後上沖頭自頂部進入模具 腔。藉由由下沖頭及上沖頭施加壓力於模具中的錠劑調配 物形成錠劑。為確保均勻填充模具中同時錠劑調配物自料 斗連續流動至模具，該錠劑調配物自由流入該模具之能力 甚為重要。通常，添加潤滑劑（例如硬脂酸鎂）以有助於壓 實後自模具推頂出錠劑，並以避免黏著於沖頭表面。製錠已 詳細闡述於醫藥教科書中，例如AGENNARO，Remington: The Science and Practice of Pharmacy 5 第 20版，Lippincott 126302.doc -14- 200824721
Williams & Wilkins，Baltimore，MD，2000。 微晶纖維素 微晶纖維素（MCC)係經純化、部分解聚的纖維素，其可 藉由各種纖維素來源之水解獲得，例如木材、木紙漿（例 如漂白硫酸鹽紙聚及硫酸鹽紙漿）、棉花、亞麻、***、 韋刃皮或葉部纖維、再生形式的纖維素、大豆殼、棉花殼或 堅果殼。微晶纖維素係一種不溶於水、有機溶劑、稀鹼及 稀酸之白色、無色、無味、相對自由流動之粉末。 可藉由若干習知方法中之任一種實施水解。通常，將來 自含纖維植物呈紙漿形式的纖維素來源、較佳心纖維素來 源用無機酸、較佳鹽酸處理。該酸選擇性腐蝕纖維素聚合 物鏈之較無序區域，由此留下較多結晶區域，該等區域構 成微晶纖維素。然後自反應混合物中分離出MCC並洗滌以 去除副產物。所得通常包含40-60重量％水分的濕物質可稱 為若干名稱，其包括水解纖維素、微晶纖維素、微晶纖維 素濕餅或簡單地濕餅。微晶纖維素之製備揭示於Battista之 美國專利第2,978,446號及第3，146，168號。 微晶纖維素係以商品名EMCOCEL®自Edward Mendell有 限公司且以AVICEL⑧自FMC公司購得。可獲得粒徑、密度 及水含量不同的若干等級的微晶纖維素，例如AVICEL® PH-101、PH-102、PH-103、PH-105、PH-112、PH-113、 PH-200、PH-301 及 PH-302。 共同加工組合物 該共同加工組合物包括兩種組份，MCC及糠醇。該兩種 126302.doc -15- 200824721 組份以約99:1至1:99微晶纖維素：糖醇之重量比存在。當 MCC與糖醇（例如甘露醇）共同加工時，該兩種組份重量I (MCC ·糖醇）較佳為約7〇:3〇至95:5、更佳75:25至n 糖醇係指包括非環狀或環脂族多元醇的多經基醇。非環 狀糖醇具有通式CnHn + 2(〇H)n。典型糖醇包括㈠列如）甘露 醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖醇、異麥芽糖醇、麥芽糖 醇、赤蘚糖醇、及蘇糖醇。較佳糖醇係彼等含4至6個碳原 子（亦即，η為4至6)、尤其5或6個碳原子（n為5或6)者。” 尤其較佳糖醇係甘露醇[(Ghjoh)6)] [(2R，3R，4r，5r)_己 烷-1，2,3,4,5,6-六醇][(：八8編號69、65_8]。甘露醇不吸水， 產生具有相對低黏度的溶液，且具有相對高熔點（約167_ 170 C )。該等性質使得微晶纖維素/甘露醇水性漿液易於噴 霧乾燥以製備共同加工微晶纖維素/甘露醇。 該共同加工組合物係平均中值粒徑為約20微米至約1〇〇〇 微米的微粒組合物。中值粒徑通常為約50微米至約2〇〇微 米、更通常約70微米至約12〇微米、且甚至更通常8〇微米 至110微米（例如約90微米）。該共同加工製品之鬆散體積密 度（LBD)通常小於或等於0.60克/公分3。組份比例為7〇:3〇 至95:5微晶纖維素：甘露醇之共同加工製品的鬆散體積密 度通常為（例如）約〇·35-〇·50克/公分3。pH為約3.0至約8 5， 較佳約中性。當使用羧甲基纖維素時，該組合物可包括至 少8〇重量％ MCC、至少85重量％ MCC、至少90重量％或 至少95重量％ MCC。 共同加工微晶纖維素：糖醇組合物之製備及性質闡述於 126302.doc -16- 200824721 同在申請中的美國專利申請案FMC檔案號為60560-USA之 f,Co-Processed Microcrystalline Cellulose and Sugar Alcohol as an Excipient for Tablet Formulations”中，其以引用方式 倂入本文中。 共同加工 製備該共同加工組合物之方法涉及形成MCC與糖醇（例 如甘露醇）之充分分散水性漿液。調節漿液中兩種組份之 相對量以獲得最終經乾燥共同加工製品中所期望的特定重 量比。然後藉由自水性漿液去除水來乾燥以獲得共同加工 製品。較佳地，使用噴霧乾燥技術來乾燥該漿液’該等技 術已為該項技術所習知。然而，亦可使用其他乾燥技術， 例如急驟乾燥、環形乾燥、塔盤乾燥、真空乾燥、射頻乾 燥及微波乾燥。 該MCC較佳為來自常用MCC製造方法之濕餅。濕餅係尚 未乾燥的MCC以獲得呈自由流動粉末之常用MCC。或者’ 可將乾燥MCC重新水合以產生MCC之水性漿液。水性漿液 中所用MCC之粒徑係通常在傳統MCC製造中所遇到的粒 徑。 該兩種組份之水性漿液可以多種途徑中之任一種來製 備。可將該糠醇以固體或預先溶於水中引入微晶纖維素漿 液中。通常，固體濃度為約5-25重量％微晶纖維素、較佳 約10-20重量❶/〇微晶纖維素。欲添加糠醇之精確量取決於該 漿液之MCC含量及該共同加工製品中所期望的兩種組份的 比例。若需要較稀的漿液，亦可添加水。該水性漿液之總 126302.doc -17- 200824721 固體含量以總漿液重量計較佳至少1〇重量％，且更佳至少 2〇重量％的固體。車交高固體含量水平係合意的，此乃因乾 燥步驟期間必須去除的水的數量相應降低。該水性聚液中 固體含量的上限通常由所用乾燥裝置之操作限制確定。就 較佳的噴霧乾燥程序而言，2〇_3()重量％的固體含量代表可 易於加工的水性漿液。可使用約1〇。〇 _8〇<t之周圍溫度或 高漿液溫度’且對於某些類型的乾燥設備而言較高漿液溫 度係合意的。 較佳藉由噴霧乾燥實施該充分分散水性漿液之乾燥。可 使用常用喷霧乾燥設備。彼等熟悉喷霧乾燥技術者熟悉的 操作程序可適用於此方法之喷霧乾燥步驟。乾燥器出口溫 度通g用於控制所獲得共同加工組合物中殘餘水分量。視 乾燥之數量及類型、該漿液中]^(：(：：與糖醇之濃度而定，該 共同加工製品將具有不同粒徑、密度、pH及水含量。出於 此原因，在該共同加工程序中乾燥步驟尤其嚴格，且出於 此原因喷霧乾燥為乾燥的較佳方法。 该漿液之噴霧乾燥產生鬆散體積密度小於或等於〇.6〇克/ 公分3、適宜地0.20克/公分3至〇6〇克/公分3之共同加工組 a物。與该等材料之乾摻合物或相應濕顆粒相比，此產生 在潤滑劑存在下具有較佳可壓實性及較佳再壓實性之組合 物。鬆散體積密度可小於〇.55克/公分3、小於〇·5〇克/公分3、 小於0·45克/公分3、小於〇 4〇克/公分3、小於〇 35克/公分3、 小於0.30克/公分3、且小於〇 25克/公分3。自乾燥作業所回 收之共同加工製品係自由流動的微粒固體。產物之粒徑隨 126302.doc -18- 200824721 噴霧乾燥器設定而變，其可由彼等熟悉該項技術者藉由調 節喷霧乾燥期間之進給速率及霧化盤速度來控制。 固體劑型 該固體劑型包括本發明含MCC的材料、一或多種活性成 份、及視情況一或多種醫藥上可接受的賦形劑。通常，錠 劑調配物係藉由將該（等）活性成份與至少一種賦形劑根據 常用醫藥複合技術來製備。為藉由直接壓實製備固體劑型 或錠劑，該錠劑調配物必須具有必需的物理特性。其中， 該錠劑調配物必須自由流動，必須經潤滑，且重要的是必 須具有足夠可壓實性以確保壓實後固體劑型保持完好，且 對於隨後作業（例如處理、塗佈及包裝）足夠堅固。 該錠劑係藉由在壓錠機上將壓力施加於該錠劑調配物來 形成。壓錠機包括自底部裝配於模具中之下沖頭及具有相 應形狀及大小的上沖帛，鍵劑調配物$充於模具腔後上# 頭自頂4進入板具腔。藉由施加壓力於下沖頭及上沖頭上 形成叙片]為確保均勻填充於模具中及鍵劑調配物自材料 來源（例如，加料斗）連續運動，該錠劑調配物自由流入該 能力甚為重要。由於經壓縮材料必須易於自沖頭表 ’故在固體劑型之製備φ <I備中叙劑調配物之潤滑性至關 重要。壓縮後該錠劑亦必窄自 w力义肩自該杈具乾淨地推頂出。 由於活性成份不一定且有 配之方法以睡"以4性貝，故已經開發錠劑調 去以賦予錠劑調配物該等 調配物包括-或多種活性成份咬賦：…，該錠劑 自由流動、獨滑及結合性質的:::該錢劑調配物期望的 126302.doc -19- 200824721 用於乾顆粒調配物之賦形劑應具有良好再壓實性及稀釋
可能性以將顆粒壓成錠劑。該等賦形劑不應加速活性成份 之化學及/或物理降解且不應阻礙其生物有效性。該等賦 形劑應為生理學惰性且不應無故阻礙錠劑崩解或活性成份 溶解。該等應展示低潤滑劑敏感性且確保可接受的活性成 份含量均勻性。典型賦形劑係選自由崩解劑、助流劑、填 充劑、稀釋劑、著色劑、矯味劑、穩定劑及潤滑劑組成之 群。賦形劑之選擇及錠劑調配物之組成取決於活性成份、 調配物中活性成份之量、錠劑類型、錠劑調配物及所得錠 y —者之期望特性、及所用製造方法。該等包括即時釋放 (其中藥物在極短時間内溶解）、立即釋放及改良釋放（其包 括大多數呑嚥的經口投予錠劑）。 醫藥上可接受之賦形劑已為熟悉該項技術者習知且揭示 於（例如）staniforth之美國專利第6,936,277號及Lee之美國 專利第6,93M戰巾。添加則以改良錠劑之可壓實性。 添加賦形劑（例如稀釋劑、結合劑、助流劑及潤滑劑）作為 加工助劑錢肢作業更有效。再其他類型的賦形劑增強 或延遲錠劑之崩解速率，改良㈣彳之味道（例如，甜味 劑）’或賦予錠劑顏色或風味。 通常添加賴劑以防止調配物在錠劑製造期間黏著於沖 頭。常用㈣劑包括硬脂酸鎂及硬脂_。潤滑劑通常# 調配物的約〇·5重量〇/ $的1 n舌θ $里/〇至約3.0重夏％。抗黏附劑防止錠 配物黏著於沖頭表面及模具壁 ° 合硬脂酸錢用。常社㈣^ 在黏者問題時其結 书用抗黏附劑係玉米殿粉及滑石粉。通 126302.doc •20· 200824721 常添加潤滑劑、填充劑或疏鬆㈣增加” 達到實際大小。當活性成份之劑量較小時此通 吊係必為的。典型填充劑包括乳糖、鱗酸二約、碳 粉末狀纖維素、右旌綞、廿.^ 甘路醇、澱粉、預膠凝澱粉及其 =δ物。糖醇（例如’山梨糖醇、甘露醇及木糖醇）亦可作 *、、、填充劑’尤其在可咀嚼錠劑調配物中。山梨糖醇與甘露 〇酵之最顯者差異在於吸水性及溶解性。山梨糖醇吸水達^ 於甘露醇。不及水。山梨糖醇之水溶解性高 添加結合劑以賦予粉末材料黏合品質。常用結合劑包括 澱粉、微晶纖維素及糖（例如隸、葡萄糖、右旋糖及乳 糖穩定騎低活性成份分解的料。典型敎劑係抗 氧化劑（例如抗壞血酸）。 通常添加崩解劑以確保錠劑在使用環境（例如，胃腸道） 中具有可接受的溶解速率。崩解劑使錠劑及顆粒***成活 性成份與賦形劑之粒子。儘管Mcc及部分預膠凝殿粉通常 用於調配物中以實施懕音路山初 貝她縻貫及朋解兩種功能，但其通常需要 添：超崩解劑(例如交聯羧甲基纖維素鈉、澱粉乙醇酸鈉 或又聯聚乙烯吼嘻唆綱）。助流劑通常用於鍵劑調配物中 、改良肌冑豸等更通常用於乾摻合物而非濕顆粒調配物 中由於粒子之形狀及大小，助流劑以低濃度改良流動。 該等係混合於呈乾形式的最終錠劑調配物中。最常用助流 劑係鹼金屬硬脂酸鹽、#狀二氧化矽(cab_〇_sil⑧、 syl〇ID®、AEROSIL®)及滑石粉。 126302.doc 21 200824721 可藉由著色劑（亦即，染料及顏料）、天然或人工甜味劑 及矯味劑賦予錠劑合意特性。亦可存在潤濕劑（亦稱為表 面活性劑（surface active agent或surfactant)。該錠劑亦可經 包衣。 圓形錠劑之大小通常約50毫克至5〇0毫克且對於膠囊形 錠劑為約200毫克至1200毫克。然而，根據本發明製備的 其他調配物可經適當成型用於其他用途或位置，例如其他 _ 體腔（例如牙周袋、手術創傷及***）。對於某些用途（例如 可咀嚼錠劑、抗酸錠劑、***錠劑及植入物）而言，該錠 劑可能更大。 該等組合物亦適用於NR〇b，方法中以製備固體劑型。 用於方法之固體劑型係藉由輕輕地壓實錠劑調配 物或顆粒調配物以形成粉末壓塊並用薄膜使該粉末壓塊穿 衣袍來製備。形成穿衣袍固體劑型之方法及裝置揭示於
WO 03/096963、WO 2005/030115、WO 2005/030116、WO • 2〇〇5/〇3〇379及WO 20〇6/〇32828，其所有揭示内容皆以引 用的方式倂入本文中。 工業適用性 本發明含MCC之材料在固體劑型（例如錠劑）中用作結合 背J忒等固體劑型包括一或多種活性成份、及視情況一或 多種其他賦形劑。其尤其用作藉由直接壓縮所製備調配物 的…曰劑。儘管該等主要用於醫藥/獸醫應用，但其亦可 用於其他領域，例如農業、食品、化妝品及其他工業應 用0 126302.doc 22- 200824721 藉由參考以下實例可觀察到本發明之有利性質，該等實 例係闡述而非限制本發明。50微米 實例 術語表 AVICEL ⑧ PH-101 50 微米微晶纖維素(FMC，Philadelphia，PA USA) AVICEL ⑧ PH-105 20微米微晶纖維素(FMC，Philadelphia，P A USA) AVICEL ⑧ PH-200 180微米微晶纖維素(FMC，Philadelphia，PA USA) AVICEL PH-302 高密度90微米微晶纖維素(FMC，Philadelphia， PA USA) AVICEL ⑧ RC-591 共同加工膠狀等級MCC:NaCMC(羧甲基纖維 素納)(89:11)，(FMC，Philadelphia PA) CEL乳糠⑧ 75:25α-乳糠單水合物/25% MCC (Meggle Pharm, Waserburg, Germany) TCP 磷酸三鈣 ETHOCEL ⑧ A4C 甲基纖維素(Dow Chemical，Midland MI USA) EMCOMPRESS® 二水合麟酸氫妈(JRS Pharam LP，Patterson，NY USA) GRANULAC ⑧ 200 乳糖單水合物，96%粒子小於100微米(Meggle Pharm? Waserburg, Germany) KOLLIDON ⑩ 90F 聚乙烯基ϋ比洛咬酮(BASF，Ludwigshaften am Rhein, Germany) 乳糖單水合物NF (Foremost Farms, Sparta, WI USA) 硬脂酸鎂 (Mallinckrodt, St. Louis, MO USA) MicroceLac 100 共同加工MCC:乳糖(25:75) (Meggle Pharma， Waserburg, Germany) 126302.doc -23- 200824721
Parteck 150 可直接壓縮的山梨糖醇（Merck KGaA， Darmstadt, Germany) PEARLITOL® 100 SD 粒狀甘露醇（100微米）(Roquette Freres， Lestrem, France) PEARLITOL® 300 DC 粒狀甘露醇（250微米）（Roquette Freres, Lestrem, France) PEARLITOL® 400 DC 粒狀甘露醇（360微米）（Roquette Freres， Lestrem, France) PEARLITOL⑧ 500 DC 粒狀甘露醇（520微米）（Roquette Freres， Lestrem，France) PROSOLV® 90 碎化微晶纖維素(JRS Pharma，Patterson NY USA) StarLac 喷霧乾燥複合物，其由85%a-乳糖單水合物及 15%玉米澱粉構成(Meggle Pharm，Waserburg， Germany) Sorbolac 400 α-乳糖單水合物（Meggle Pharma，Waserburg， Germany) TABLETTOSE® 100 α-乳糖-單水合物(Meggle Pharma，Waserburg， Germany) VITACEL ⑧ L600 粉末狀微晶纖維素(JRS Pharma，Patterson NY USA) VITACEL®VE-650 共同加工MCC:碳酸鈣（65··35) (FMC， Philadelphia, PA USA) 一般程序 以下程序用於量測初始抗張強度及二次抗張強度。在5 個不同壓實壓力水平下壓實各鬆散測試材料。在作為輥壓 模擬器之特定氣動液壓壓錠機";PlexiTab”上進行壓實。壓 塊為圓形、扁平錠劑（13毫米，750毫克)。量測各個壓塊之 壓碎強度並計算抗張強度。將該等壓塊碾磨成具有窄粒徑 126302.doc -24- 200824721 分佈（<ι毫米）的顆粒。 為測定再壓實性，將該5種所得顆粒中的每一種以5個不 同壓實壓力水平壓實以產生圓形、扁平錠劑（10毫米，500 毫克）。量測各錠劑之壓碎強度並計算抗張強度。 實例1 此實例展示，共同加工MCC/糖醇混合物具有比相同成 份以相同比例的物理混合物高的二次壓實抗張強度最大 值。 藉由將甘露醇添加於MCC濕餅並喷霧乾燥該漿液製備 MCC/甘露醇之共同加工75:25混合物。如一般程序中所述 評價MCC/甘露醇之共同加工75··25混合物與MCC/甘露醇之 75:25非共同加工物理混合物中每一個。該共同加工混合 物之結果展示於圖4中。物理混合物之結果展示於圖5中。 該共同加工MCC :甘露醇之最大初始壓實抗張強度為 9.5 MPa。最大二次壓實抗張強度為6.5 MPa。相反，MCC 與甘露醇之物理混合物的最大初始壓實抗張強度為9.0 MPa且最大二次壓實抗張強度為5.0 MPa。 實例2 根據以下程序以4% AQUALON® 7HF級羧曱基纖維素鈉 (例如4克CMC/100克MCC)製備共同加工MCC:CMC，該程 序並未使MCC經受高剪切條件。將MCC濕餅分散於去離子 水中以製備1 5%漿液。將該漿液加熱至60°C，並使用氨水 將漿液pH調節至8。向漿液中添加足夠的氯化鈣至達成 0.01莫耳/升之濃度並使用LIGHTNIN®混合器攪拌5分鐘。 126302.doc -25- 200824721 將粉末狀CMC添加於該混合物中，同時充分攪拌以分散該 CMC且然後在加工條件下將批料噴霧乾燥，獲得相當於 AVICEL®PH-101之粒徑。 實例3 ; 使用一般程序評價各材料。各材料之250 MPa之初次壓 - 實後之初次壓實抗張強度（初始抗張強度）及最大二次壓實 抗張強度（二次抗張強度）連同實例1及2中所製備及/或評價 之材料的值在下表1中給出。
材料 抗張強度(MPa) 初始a 二次b 二次c 共同加工MCC :甘露醇(85:15) 10.0 6.2 6.5 共同加工MCC :甘露醇(75:25) 9.5 5.5 6.5 共同加工MCC:CMC (96:4) 10.0 5.5 6.0 共同加工MCC :甘露醇(95:5) 10.0 5.5 6.0 VITACEL®VE-650 9.0 6.5 6.5 Methocel A4C 6.0 5.0 5.0 MicroceLac 100 8.0 4.5 5.5 AVICEL® ΡΗ·101+25% Methocel A4C(混合物） 7.5 4.5 5.0 PROSOLV® SMCC 90 10.0 4.5 4.5 CELLACTOSE吸 6.5 4.0 5.0 AVICEL® PH-200 9.5 4.0 4.5 AVICEL® PH_101+25% Parteck SI(混合物） 10.0 4.0 4.5 AVICEL® PH-101+25% Kollidon 90F(混合物） 10.0 4.0 4.0 MCC與甘露醇之物理混合物(75:25) 9.5 3.5 5.0 . AVICEL® PH-302 8.5 3.5 4.0 MCC:藻酸鹽(95:5) 9.0 3.0 4.0 AVICEL® PH-101 10.0 3.0 3.0 Sorbolac 400 3.5 2.5 3.5 Starlac 5.0 2.5 3.5 AVICEL® RC-591 3.5 2.5 3.0 TABLETTOSE®100 3.0 2.2 3.0 VITACEL® L600(粉末狀纖維素） 7.5 2.2 2.5 AVICEL® PH-101 + 25% TCP(混合物） 6.5 2.0 3.0 GRANULAC® 200 2.5 2.0 3.0 EMCOMPRESS^ 2.0 2.0 3.0 AVICEL® PH-105 10.5 2.0 2.0 126302.doc -26- 200824721 a250 MPa初次壓實後。 b25 0 MPa初次壓實且250 MPa二次壓實後。 ^最大抗張強度，250 MPa初次壓實且約350 MPa下二次 壓實後所量測者。 已經闡述本發明，我們現在要求主張以下及其等效物。 【圖式簡單說明】 圖1展示對於微晶纖維素（AVICEL⑧PH-105級）在5個不同 壓力水平下錠劑之抗張強度對初次壓實壓力。 圖2係對於在不同初次壓實壓力下經處理AVICEL® PH-105 微 晶纖維 素錠劑 之抗張 強度對 二次壓 實壓力 的曲線 圖。 圖3係提供用於錠劑調配物造粒之連續方法的輥壓系統 示意圖。 圖4係對於在不同初次壓實壓力下經處理MCC/甘露醇之 共同加工75:25混合物錠劑之抗張強度對二次壓實壓力的 曲線圖。 圖5係對於在不同初次壓實壓力下經處理MCC/甘露醇之 75:25乾摻合物（亦即，非共同加工物理混合物）錠劑之抗張 強度對二次壓實壓力的曲線圖。 126302.doc -27·

Claims (1)

  1. 200824721 十、申請專利範圍： 1 · 一種組合物，其中··
    該組合物包括至少60重量％含微晶纖維素之材料；該 組合物在250 MPa下初次壓實後，具有至少9.5 Mpa的初 始抗張強度；且該組合物在25〇 MPa下初次壓實且在 MPa下二次壓實後，具有至少5·5 MPa的二次抗張強度。 如晴求項1之組合物，其中該含微晶纖維素之材料係與 至少一種糖醇共同加工之微晶纖維素，微晶纖維素與該 至少一種糖醇之比例為約7〇:3〇至95:5，且該至少一種糖 醇具有至少4個碳原子。 3 · —種組合物，其中： 該組合物包括至少60重量％含微晶纖維素之材料丨該 含微晶纖維素之材料係與選自由糖醇及羧甲基纖維素組 成之群的材料共同加工的微晶纖、維素；f亥組合物在… MPa下初次壓實後，具有至少9.0 MPa的初始抗張強度， 且該組合物在250 MPa下初次壓實且在25〇 Mpa下二次壓 實後，具有至少5·0 MPa之二次抗張強度。 4·如請求項3之組合物，其中該含微晶纖維素之材料係與 至少-種糖醇共加工之微晶纖維素，微晶纖維素與該 至少一種糖醇之比例為約7〇:3〇至95:5，且該至少一種搪 醇具有至少4個碳原子。 5. 如請求項1至4中任一項之組合物，其中該至少一種糖醇 係甘露醇。 ’ 6. 如請求項1及3中任一項之組合物，其中該含微晶纖維素 126302.doc 200824721 之材料係與緩甲基纖維素共同加工之微晶纖維素。 7 · —種組合物，其中： 該組合物包括至少60重量❶/❶含微晶纖維素之材料；該 組合物在250 MPa下初次壓實及二次壓實後，具有至少 6.5 MPa之最大二次抗張強度。
    如請求項1至4及7中任一項之組合物，其中該組合物包 括至少65重篁％的該含微晶纖維素之材料。 一種顆粒調配物，其包括如請求項8之組合物及至少一 種活性成份。 10.如请求項9之顆粒調配物，其另外包括〇 5%至3 〇%的至 少一種潤滑劑。 11· 一種形成顆粒的方法，該方法包括以下步驟： 將壓力施加於請求項1〇之顆粒調配物以形成壓塊，及 礙磨該壓塊以形成顆粒。 η· —種藉由請求項11之方法製備的顆粒。 • I3· 一種形成固體劑型的方法，該方法包括壓實請求項12之 顆粒以形成該固體劑型之步驟。 14· 一種藉由請求項13之方法製備之固體劑型。 15·如請求項14之固體劑型，其中該固體劑型具有至少2 、 MPa之硬度。 16· —種評估結合劑之方法，其中該結合劑包括至少約仂重 篁％的含微晶纖維素之材料；該方法包括以下步驟： 1)在250 MPa下壓實該結合劑並且量測其初始抗張 126302.doc 200824721 2) 或者，在250 MPa下壓實該在步驟i)中形成的結 合劑並且量測二次抗張強度；及 3) 選擇結合劑，其中（1)該結合劑具有至少9.5 MPa 之初始抗張強度及至少6 MPa之二次抗張強度；或者 該含微晶纖維素之材料係與選自由糖醇及羧曱基纖維素 組成之群的材料共同加工的微晶纖維素，且該結合劑具 有至少9·0 MPa之最大初始抗張強度及至少5.0 MPa之二 次抗張強度。 17·如《月求項16之方法，其中該結合劑包括至少約重量％ 之微晶纖維素。
    126302.doc
TW096140652A 2006-10-27 2007-10-29 Dry granulation binders, products, and use thereof TW200824721A (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US85506606P 2006-10-27 2006-10-27
US85510606P 2006-10-27 2006-10-27
US92816607P 2007-05-08 2007-05-08
US11/925,375 US7998505B2 (en) 2006-10-27 2007-10-26 Dry granulation binders, products, and use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200824721A true TW200824721A (en) 2008-06-16

Family

ID=39317157

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW096140653A TW200826976A (en) 2006-10-27 2007-10-29 Co-processed microcrystalline cellulose and sugar alcohol as an excipient for tablet formulations
TW096140652A TW200824721A (en) 2006-10-27 2007-10-29 Dry granulation binders, products, and use thereof

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW096140653A TW200826976A (en) 2006-10-27 2007-10-29 Co-processed microcrystalline cellulose and sugar alcohol as an excipient for tablet formulations

Country Status (7)

Country Link
US (3) US8932629B2 (zh)
EP (2) EP2076250B1 (zh)
JP (2) JP2010507676A (zh)
AT (1) ATE493972T1 (zh)
DE (1) DE602007011792D1 (zh)
TW (2) TW200826976A (zh)
WO (2) WO2008057267A2 (zh)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7879382B2 (en) * 2005-09-30 2011-02-01 Fmc Corporation Stabilizers and compositions and products comprising same
US8932629B2 (en) * 2006-10-27 2015-01-13 Fmc Corporation Co-processed microcrystalline cellulose and sugar alcohol as an excipient for tablet formulations
EP2100595A1 (en) * 2008-03-10 2009-09-16 The Procter and Gamble Company Compressed tablets
JP2010024156A (ja) * 2008-07-16 2010-02-04 Ucb Pharma Sa レベチラセタムを含む医薬組成物
EP2168573A1 (en) * 2008-09-30 2010-03-31 LEK Pharmaceuticals D.D. Formulations comprising ezetimibe
US20110288146A1 (en) * 2008-11-19 2011-11-24 Nandu Deorkar Directly compressible granular microcrystalline cellulose based, excipient, manufacturing process and use thereof
US9221963B2 (en) 2008-11-27 2015-12-29 Speciality Fibres And Materials Ltd. Absorbent material
US9144625B2 (en) 2008-11-27 2015-09-29 Speciality Fibres And Materials Ltd. Cellulose ethylsulfonate-based absorbent material
WO2010066385A1 (de) * 2008-12-08 2010-06-17 Ratiopharm Gmbh Kompaktiertes moxifloxacin
EP2198857A1 (en) 2008-12-19 2010-06-23 Ratiopharm GmbH Oral dispersible tablet
TW201129386A (en) * 2009-11-05 2011-09-01 Fmc Corp Microcrystalline cellulose and calcium phosphate compositions useful as pharmaceutical excipients
TWI461213B (zh) 2009-11-05 2014-11-21 Fmc Corp 作為藥物賦形劑之微晶纖維素及磷酸鈣之組合物
US10694765B2 (en) * 2009-12-22 2020-06-30 DuPont Nutrition USA, Inc. Water-dispersible compositions for food applications
CN102665764A (zh) * 2009-12-22 2012-09-12 Fmc有限公司 可用作可再压实药物赋形剂的微晶纤维素和碳酸钙组合物
CN101822796B (zh) * 2010-03-17 2012-01-04 山西仟源制药有限公司 一种银冰含片及制备方法和应用
AT509515B1 (de) 2010-06-23 2012-10-15 Chemiefaser Lenzing Ag Verwendung von cellulose in tabletten
CN103261404B (zh) 2010-12-16 2017-06-09 默克专利有限公司 干的颗粒状细胞培养基
FR2970400B1 (fr) 2011-01-19 2013-02-22 Eurotab Procede de fabrication de compacts de lait
WO2013052118A1 (en) 2011-10-05 2013-04-11 Fmc Corporation Stabilizer composition of co-attrited microcrystalline cellulose and carboxymethylcellulose, method for making, and uses
JP6188030B2 (ja) 2011-10-05 2017-08-30 エフ エム シー コーポレーションＦｍｃ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ 微結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースの安定化剤組成物、該組成物の製造方法並びに食品製品
PL2787837T3 (pl) 2011-12-09 2017-09-29 Fmc Corporation Współścierana kompozycja stabilizatora
WO2014087422A1 (en) * 2012-12-03 2014-06-12 Zim Laboratories Limited Chewable milk compositions and fortified powder formulations thereof
CN105188760A (zh) 2013-03-12 2015-12-23 赫尔克里士公司 共处理的涂覆有硅石的聚合物组合物
JP6104038B2 (ja) * 2013-05-02 2017-03-29 旭化成株式会社 結晶セルロースの複合組成物
CN105616418A (zh) * 2014-11-07 2016-06-01 江苏豪森药业集团有限公司 含有细胞周期蛋白抑制剂的药物制剂及其制备方法
US11059756B1 (en) 2015-09-29 2021-07-13 Intrepid Potash, Inc. Pelletized fertilizer and methods of preparing pelletized fertilizer
US11420212B2 (en) 2016-10-24 2022-08-23 Paul Gerteis Methods and devices for controlling the dry granulation process
CN107063906B (zh) * 2016-12-16 2020-01-07 中国农业科学院农产品加工研究所 粉体吸湿结块程度定量表征方法
CN107960663A (zh) * 2017-11-24 2018-04-27 南通励成生物工程有限公司 碳酸钙营养强化剂及制备方法
KR102515847B1 (ko) * 2018-07-12 2023-03-29 스촨 하이스코 파마수티컬 씨오., 엘티디 융합된 트리사이클릭 감마-아미노산 유도체의 조성물 및 이의 제조 방법
WO2020069288A1 (en) * 2018-09-27 2020-04-02 Arrys Therapeutics, Inc. Grapiprant unit dosage forms
KR20200043618A (ko) * 2018-10-18 2020-04-28 주식회사유한양행 아미노피리미딘 유도체 또는 이의 염을 포함하는 경구투여용 약학 조성물
CN112955146A (zh) * 2018-10-31 2021-06-11 富士胶片株式会社 包含抗肿瘤剂的医药组合物
CA3132044A1 (en) * 2019-03-11 2020-09-17 Brian Kirby Formulations of a compound and uses thereof
KR20210152506A (ko) * 2019-07-19 2021-12-15 더 글로벌 얼라이언스 포 티비 드러그 디벨롭먼트, 잉크. 프레토마니드 조성물
CN110973635B (zh) * 2019-12-26 2022-07-29 汤臣倍健股份有限公司 一种辅料组合物及益生菌片剂
TW202207940A (zh) * 2020-04-14 2022-03-01 美商健生生物科技公司 包含胺基嘧啶衍生物或其醫藥上可接受之鹽、水合物、或溶劑化物之用於經口投予之醫藥組成物
CN113477179B (zh) * 2021-06-08 2022-05-13 安徽农业大学 一种多效性生物质颗粒成型机
CN113893226B (zh) * 2021-11-16 2023-03-17 烟台万润药业有限公司 一种奥美沙坦酯片剂及其制备方法
CN115607518B (zh) * 2022-09-16 2024-02-06 四川制药制剂有限公司 一种磷酸特地唑胺片及其制备方法

Family Cites Families (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL224413A (zh) 1957-01-28
US3145146A (en) 1961-10-31 1964-08-18 Warner Lambert Pharmaceutical Modified mannitol for pharmaceutical tablets
US3146168A (en) 1962-04-10 1964-08-25 Fmc Corp Manufacture of pharmaceutical preparations containing cellulose crystallite aggregates
GB1010477A (en) 1962-05-15 1965-11-17 Fmc Corp Method of making cellulose crystallite aggregates in particulate form and product of such method
US3573058A (en) 1967-01-30 1971-03-30 Swift & Co Microcrystalline cellulose compositions co-dried with hydrocolloids
US3539365A (en) 1967-02-13 1970-11-10 Fmc Corp Dispersing and stabilizing agent comprising beta-1,4 glucan and cmc and method for its preparation
US3639169A (en) 1969-04-29 1972-02-01 Sucrest Corp Direct compression vehicles and method therefor
CH604548A5 (zh) 1975-12-22 1978-09-15 Nestle Sa
US4110476A (en) 1977-01-10 1978-08-29 Johnson/Rhodes Cultured Foods, Inc. Preparation of liquid and frozen yogurt products
US4263334A (en) 1978-05-31 1981-04-21 Fmc Corporation Water dispersible cellulosic powder and method of making the same
US4264637A (en) 1979-01-17 1981-04-28 Amiel Braverman Microcrystalline cellulose in freezable-gel-confection compositions
WO1981002521A1 (en) 1980-03-10 1981-09-17 Mendell Co Inc Edward Pharmaceutical vehicle composition and process of producing same
FI71750C (fi) 1981-09-10 1987-02-09 Daicel Chem Process foer tillverkning av ett alkalisalt av karboximetylcellulosaeter.
DE3506276C1 (de) 1985-02-22 1986-04-24 Meggle Milchindustrie Gmbh & Co Kg, 8094 Reitmehring Direkttablettiermittel
CA1261261A (en) * 1985-03-08 1989-09-26 Dev K. Mehra Coprocessed microcrystalline cellulose and calcium carbonate composition and its preparation
US4744987A (en) 1985-03-08 1988-05-17 Fmc Corporation Coprocessed microcrystalline cellulose and calcium carbonate composition and its preparation
US4980193A (en) 1988-06-17 1990-12-25 Fmx Corporation Microcrystalline cellulose-based stabilizer system for dry mix instant chocolate drink
EP0458484A3 (en) 1989-05-26 1992-12-09 The Kendall Company Rubber-based adhesive tapes
US5084295A (en) 1990-02-02 1992-01-28 The Procter & Gamble Company Process for making low calorie fat-containing frozen dessert products having smooth, creamy, nongritty mouthfeel
US5082684A (en) 1990-02-05 1992-01-21 Pfizer Inc. Low-calorie fat substitute
AU655462B2 (en) 1991-05-01 1994-12-22 Hershey Foods Corporation Use of hydrocolloids for formulating and processing of low fat water activity confectionery products and process
US5415804A (en) 1991-09-30 1995-05-16 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Water-dispersible complex and a process for the production thereof
DE69231499T2 (de) 1991-12-30 2001-05-03 Fmc Corp Zusammensetzung auf der basis von mikrokristalliner zellulose für die herstellung von kugelförmigen teilchen
US5272137A (en) 1992-02-14 1993-12-21 Mcneil-Pfc, Inc. Aqueous pharmaceutical suspension for pharmaceutical actives
US5286510A (en) 1992-10-07 1994-02-15 Thomas J. Lipton Co., Division Of Conopco, Inc. Fat mimetic containing salad dressing and process therefor
TW272942B (zh) * 1993-02-10 1996-03-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US5366742A (en) 1993-05-03 1994-11-22 Fmc Corporation Colloidal microcrystalline cellulose and barrier dispersant composition and method for manufacture
EP0716571A4 (en) 1993-07-26 1997-03-05 Fmc Corp FAT-LIKE SUBSTANCES FOR LOW-CALORIES FOOD
FR2710637B1 (fr) 1993-09-28 1995-12-08 Roquette Freres Mannitol pulvérulent de friabilité modérée et son procédé de préparation.
US5505982A (en) 1994-01-28 1996-04-09 Fmc Corporation Chocolate confection
JP3666911B2 (ja) 1994-11-28 2005-06-29 旭化成ケミカルズ株式会社 水分散性微細セルロース組成物及びその製造方法
JP3076732B2 (ja) 1994-12-07 2000-08-14 株式会社ヤクルト本社 カルシウム強化飲料およびその製造法
US6936277B2 (en) 1995-01-09 2005-08-30 J. Rettenmaier & Soehne Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical excipient having improved compressibility
US5585115A (en) * 1995-01-09 1996-12-17 Edward H. Mendell Co., Inc. Pharmaceutical excipient having improved compressability
US6106865A (en) 1995-01-09 2000-08-22 Edward Mendell Co., Inc. Pharmaceutical excipient having improved compressibility
IL116674A (en) 1995-01-09 2003-05-29 Mendell Co Inc Edward Microcrystalline cellulose-based excipient having improved compressibility, pharmaceutical compositions containing the same and methods for the preparation of said excipient and of solid dosage form thereof
US5709896A (en) 1996-06-18 1998-01-20 Fmc Corporation Reduced-fat food dispersions and method of preparing
US5605712A (en) 1995-09-29 1997-02-25 Fmc Corporation Stabilizer compositions, frozen desserts containing the same and stabilizing method
US5789004A (en) * 1995-12-15 1998-08-04 Fmc Corporation Coprocessed microcrystalline cellulose stabilizer compositions, foods containing the same and stabilization method
JP3706454B2 (ja) 1996-02-02 2005-10-12 ダイセル化学工業株式会社 酸性乳飲料用安定剤および酸性乳飲料
DK0902777T4 (da) 1996-04-16 2004-10-11 Takeda Chemical Industries Ltd D-mannitol og dets fremstilling
US6235947B1 (en) 1997-04-14 2001-05-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. D-mannitol and its preparation
US6025007A (en) 1996-05-28 2000-02-15 Fmc Corporation Cellulose composition, its preparation and its use in foods
JP3497666B2 (ja) 1996-08-19 2004-02-16 旭化成ケミカルズ株式会社 微細セルロース含有酸性乳飲料
CA2269598A1 (en) 1996-10-21 1998-04-30 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Stabilizer for meat products and meat product composition
US5747067A (en) 1996-12-06 1998-05-05 Fmc Corporation Co-processed products
JPH10237220A (ja) 1996-12-24 1998-09-08 Asahi Chem Ind Co Ltd 水性懸濁状組成物及び水分散性乾燥組成物
US5769934A (en) 1997-01-15 1998-06-23 Fmc Corporation Method for producing microcrystalline cellulose
EP0959693A1 (en) 1997-01-31 1999-12-01 Fmc Corporation Texture and stabilizer composition
US6037380A (en) 1997-04-11 2000-03-14 Fmc Corporation Ultra-fine microcrystalline cellulose compositions and process
US6079630A (en) 1997-04-11 2000-06-27 Schroeder; Rick A. Railway grade crossing apparatus and method of installation
DE69803180T2 (de) 1997-06-12 2002-06-20 Fmc Corp Ultrafeine-mikrokristalline zellulose-zusammensetzungen und verfahren zu ihrer herstellung
JPH1146723A (ja) 1997-07-30 1999-02-23 Asahi Chem Ind Co Ltd 肉製品用の安定剤及び肉製品組成物
JPH11199517A (ja) * 1997-10-31 1999-07-27 Meiji Seika Kaisha Ltd 口腔内速崩壊性錠剤
JPH11299435A (ja) 1998-04-23 1999-11-02 Japan Organo Co Ltd 乳化安定剤組成物および食品
US6475539B1 (en) 1998-05-07 2002-11-05 Abbott Laboratories Nutritionally complete low pH enteral formula
JP4575594B2 (ja) * 1998-07-20 2010-11-04 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 経口用固体剤形のエプロサルタン配合の生体内強化性処方
US6391368B1 (en) 1998-09-25 2002-05-21 Fmc Corporation Rapidly peptizable microcrystalline cellulose-based stabilizing agents
JP2000184853A (ja) 1998-12-22 2000-07-04 Yakult Honsha Co Ltd 乳脂肪含有酸性乳飲料
US6723342B1 (en) 1999-02-08 2004-04-20 Fmc Corporation Edible coating composition
US6432448B1 (en) 1999-02-08 2002-08-13 Fmc Corporation Edible coating composition
NL1011901C2 (nl) 1999-04-27 2000-10-30 Cargill Bv Werkwijze voor de verwijdering van vezelhoudende mantels van graankorrels.
US6548093B1 (en) 1999-04-29 2003-04-15 J. R. Simplot Company Process for preparing storage stable low moisture parfried potato strips
WO2001019348A1 (en) * 1999-09-17 2001-03-22 Mylan Pharmaceuticals Inc. Stabilization of enalapril maleate with maleic acid
US6264981B1 (en) 1999-10-27 2001-07-24 Anesta Corporation Oral transmucosal drug dosage using solid solution
JP3400777B2 (ja) 1999-10-27 2003-04-28 カルピス株式会社 低カロリー乳含有酸性飲料
AU6521300A (en) 1999-10-29 2001-05-14 Fmc Corporation Edible coating composition
US6500462B1 (en) 1999-10-29 2002-12-31 Fmc Corporation Edible MCC/PGA coating composition
WO2002007957A2 (en) 2000-07-24 2002-01-31 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Apparatus and method for predicting the suitability of a substance for dry granulation by roller compaction using small sample sizes
JP4284017B2 (ja) * 2000-10-06 2009-06-24 武田薬品工業株式会社 固形製剤
JP2002125587A (ja) 2000-10-27 2002-05-08 Ina Food Ind Co Ltd 酸性蛋白安定剤及びそれが含有された酸性蛋白食品
WO2002049451A2 (en) 2000-12-18 2002-06-27 Societe Des Produits Nestle S.A. Stabilizer based on microcrystalline cellulose for drink and dressing formulations
EP1226818A1 (en) 2001-01-26 2002-07-31 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical dosage forms with enhanced cohesive and compressibility properties
WO2002070013A1 (fr) 2001-03-06 2002-09-12 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Utilisation d'une poudre sechee par atomisation contenant un alcool de sucre
IL157497A0 (en) 2001-03-09 2004-03-28 Unilever Plc Aerated frozen product
US6753107B2 (en) * 2001-04-27 2004-06-22 Plug Power Inc. Integrated fuel cell system
JP2002345401A (ja) 2001-05-24 2002-12-03 Sanei Gen Ffi Inc 不溶性固形分を含有する酸性乳飲料
EP1269854A1 (en) 2001-06-29 2003-01-02 Camoina Melkunic B.V. Clear dairy drink and method for producing same
US6753017B2 (en) 2001-11-07 2004-06-22 Jrs Pharma Lp Process for preparing dry extracts
US7241467B2 (en) 2002-01-23 2007-07-10 Pepsico, Inc. Stabilized milk product containing juice
US7247333B2 (en) 2003-03-19 2007-07-24 Pepsico Inc. Stabilized milk product containing fruit and fruit juice
TW200403994A (en) 2002-04-04 2004-03-16 Bristol Myers Squibb Co Oral administration of EPOTHILONES
US20030203097A1 (en) 2002-04-24 2003-10-30 The Procter & Gamble Company Acidic compositions comprising protein and fiber and processes of their preparation
US7462232B2 (en) 2002-05-14 2008-12-09 Fmc Corporation Microcrystalline cellulose compositions
GB0211620D0 (en) 2002-05-21 2002-07-03 Bioprogress Technology Ltd Powder compaction and enrobing
ES2199061B1 (es) * 2002-06-10 2005-02-16 Laboratorios Vita, S.A. Comprimidos bucodispersables y procedimiento para su obtencion.
GB2395413A (en) 2002-11-21 2004-05-26 Danisco Stabilised fluid composition comprising suspended particulates
US7230420B2 (en) 2003-04-17 2007-06-12 Infinitum Solutions, Inc. Magnetoresistive element lifecycle tester with temperature control
GB0322358D0 (en) 2003-09-24 2003-10-22 Bioprogress Technology Ltd Improvements in powder compaction and enrobing
ZA200602778B (en) 2003-09-29 2007-06-27 Cipla Ltd Pharmaceutical formulation with improved stability
JP4249059B2 (ja) 2004-03-01 2009-04-02 三栄源エフ・エフ・アイ株式会社 酸性乳飲料及びその製造方法
BRPI0509103A (pt) 2004-04-05 2007-08-28 Fmc Corp estabilizantes de mcc/hidrocolóide e composições comestìveis compreendendo os mesmos
US7101585B2 (en) 2004-04-15 2006-09-05 Solae, Llc Ultra high pressure homogenization process for making a stable protein based acid beverage
CA2580117A1 (en) 2004-09-23 2006-03-30 Fmc Corporation Coating composition
EP1681048A1 (en) 2005-01-14 2006-07-19 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Orally disintegrating composition of olanzapine or donepezil
JP5057972B2 (ja) 2005-06-07 2012-10-24 三栄源エフ・エフ・アイ株式会社 ペクチンの改質方法及びその応用
US7879382B2 (en) 2005-09-30 2011-02-01 Fmc Corporation Stabilizers and compositions and products comprising same
US8932629B2 (en) * 2006-10-27 2015-01-13 Fmc Corporation Co-processed microcrystalline cellulose and sugar alcohol as an excipient for tablet formulations

Also Published As

Publication number Publication date
EP2076250A2 (en) 2009-07-08
WO2008057266A2 (en) 2008-05-15
US8932629B2 (en) 2015-01-13
US7998505B2 (en) 2011-08-16
EP2076250B1 (en) 2011-01-05
US20110294904A1 (en) 2011-12-01
US20080131505A1 (en) 2008-06-05
DE602007011792D1 (de) 2011-02-17
WO2008057266A3 (en) 2008-11-13
ATE493972T1 (de) 2011-01-15
JP2010507676A (ja) 2010-03-11
JP5410290B2 (ja) 2014-02-05
WO2008057267A2 (en) 2008-05-15
EP2076249A2 (en) 2009-07-08
TW200826976A (en) 2008-07-01
US20080213360A1 (en) 2008-09-04
JP2010507677A (ja) 2010-03-11
WO2008057267A3 (en) 2008-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW200824721A (en) Dry granulation binders, products, and use thereof
JP4802436B2 (ja) 口腔内崩壊型組成物及び口腔内崩壊型製剤
JP2001058944A (ja) 速崩壊性固形製剤
JP2014133766A (ja) 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース水分散液を用いた湿式造粒打錠法
JP3534130B2 (ja) 医薬品組成物
WO2011087629A2 (en) Microcrystalline cellulose and calcium carbonate compositions useful as recompactible pharmaceutical excipients
JP6092626B2 (ja) 医薬品賦形剤としての有用性を有する微結晶性セルロースとリン酸カルシウムの組成物
KR20130062926A (ko) 아카보스를 함유하는 경구 붕해 정제
US8632818B2 (en) Microcrystalline cellulose and calcium phosphate compositions useful as pharmaceutical excipients
JP2009513530A5 (zh)
JP3884056B1 (ja) 口腔内速崩錠の製造方法
ES2359377T3 (es) Celulosa microcristalina coprocesada y alcohol de azúcar como excipiente para formulaciones de comprimidos.
JP2007332074A (ja) 口腔内速崩壊錠およびその製造方法
JP3637968B1 (ja) 胃内崩壊性錠剤
TW201729798A (zh) 口腔內保持型崩解性固形製劑、其製造方法、及用於該製造方法之粉體組成物