CN102665764A - 可用作可再压实药物赋形剂的微晶纤维素和碳酸钙组合物 - Google Patents

可用作可再压实药物赋形剂的微晶纤维素和碳酸钙组合物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了含有微晶纤维素和碳酸钙（其中微晶纤维素与碳酸钙的重量比较高）的共加工组合物，其可作为赋形剂用于制备含有活性药物成分的固体剂型，尤其是包括多重压实步骤的方法制备的固体剂型。此类组合物可例如通过制备微晶纤维素和碳酸钙的含水浆料且干燥此类浆料以产生微粒产品来获得。与具有较低微晶纤维素:碳酸钙重量比的共加工产物相比或与两种赋形剂的干燥物理共混物相比，此类共加工产物表现出改善的可再压实性。

Description

可用作可再压实药物赋形剂的微晶纤维素和碳酸钙组合物
发明领域
本发明涉及可用作药物制剂中的赋形剂的微粒组合物以及含有此类赋形剂和活性药物成分的颗粒和固体剂型。
相关领域描述
适于口服的离散剂量的药物组合物宜以固体剂型（通常为片剂）的形式施用。除了一种或多种治疗成分（通常称为“活性物质”、"活性药物成分"或"API"），片剂包含称为赋形剂的药学上可接受的材料，其不为活性物质且不提供疗效，但添加到片剂制剂中以赋予与活性物质无关的特定性质。
存在三种制备片剂的通用方法：(1)直接压制；(2)干式制粒；及(3)湿式制粒。在直接压制中，将待包含于片剂中的粉末材料（包括活性物质和赋形剂）共混在一起且直接压制，而不进行中间加工，例如制粒。虽然直接压制为制造固体剂型（如片剂）的最有效且有利的制造方法，但由于制剂的某些性质例如不良流动性或低堆密度，许多片剂制剂不能使用直接压制来加工。例如，流动性差可导致片剂间存在不可接受的高药物剂量差异。
当直接压制混合物的不良流动性或低堆密度使得不能通过直接压制来压片时，可使用制粒工序。制粒还改善活性物质的含量均一性且减少粉尘产生。干式制粒包括混合成分（其可包括活性物质以及一种或多种赋形剂，例如粘结剂、填料、崩解剂或润滑剂）、辊压或干压混合物、干筛或研磨成粗干燥颗粒且压缩细粒。可在再压实之前将所述细粒与一种或多种其它赋形剂（粘结剂、崩解剂、润滑剂等）组合。湿式制粒工序包括混合所述成分的一些或全部并随后将水添加至混合粉末（或者，一种或多种成分（特别是粘结剂）在与其它成分组合时可呈悬浮液或溶液形式）。将所得湿团块过筛、干燥、任选地与一种或多种其它赋形剂（例如润滑剂、粘结剂、填料或崩解剂）组合且压缩成片剂。
在干式制粒中，未将片剂成分暴露于水分、溶剂及热量。因此，干式制粒可用于加工水分、溶剂及/或热敏性活性物质。干式制粒可通过干压或通过辊压来进行。干压为双压缩过程。将待压片材料压缩成大的压缩团块或“坯块（slug）”，将其研磨成颗粒，随后通过第二压缩过程将颗粒转化成片剂。因为干压为一种缓慢且不经济的过程，所以辊压已成为干式制粒首选方法。辊压具有制粒过程的所有益处，例如改善的材料流动特性及含量均一性。另外，辊压具高容量且操作起来比湿式制粒更经济。
在辊压过程期间，由两个反向旋转的高压辊将片剂制剂的至少一部分（“颗粒制剂”）压实且使其致密，且将所得材料研磨至均一大小。随后可在存在或不存在其它赋形剂的情况下将所得颗粒压片以形成片剂。通过在压片机上对模中的片剂制剂施以压力作用来形成片剂。压片机包括从底部装配到模中的下冲头和具有相应形状及尺寸的上冲头，在片剂制剂填充模腔之后上冲头从顶部进入模腔。通过下冲头及上冲头对模中的片剂制剂施加压力来形成片剂。
微晶纤维素(MCC)由于其固有压实性特性而广泛用作药物制剂中的赋形剂。当MCC用于片剂制剂中时，也获得良好的粘结性及崩解性。
通过辊压及随后进行压片来形成片剂包括两压实步骤。然而，在第一压实步骤后，MCC颗粒所具有的压实性可能不足以进行第二压实（即压片）步骤。因此，需要存在这样的粘结剂，其可用于通过包括多压实步骤（例如辊压和压片，或干压）的方法来制备固体剂型。该粘结剂必须具有足够的压实性以进行第二压实步骤。遗憾的是，已证明难以达到足够的可再压实性。
美国专利No.4,744,987公开了微粒共加工的微晶纤维素和碳酸钙组合物，两者各自组分的存在重量比为约75:25至35:65。此类组合物被描述作为有用的药物赋形剂，其可用于直接压缩压片方法中。然而，本专利未公开在再压实方法中使用此类共加工组合物，其中颗粒是由压实粉末制备，然后再压缩以提供固体剂型。另外，未描述微晶纤维素:碳酸钙的重量比大于75:25的共加工组合物的制备和用途。
美国专利公开No.2008-0213360公开了其中将
Figure BDA00001789989700021
VE-650（含有65重量份微晶纤维素和35重量份碳酸钙的共加工微晶纤维素:碳酸钙产品）压实以制备压实物，然后将该压实物研磨以形成颗粒的实施例。然后对颗粒进行二次压实（即，再压实）。然而，该已公布的申请未公开具有较高微晶纤维素:碳酸钙重量比的共加工材料的用途。
发明概述
本发明提供一种可用作药物赋形剂的共加工组合物，其包含碳酸钙粒子和微晶纤维素粒子（该组合物在下文中有时称为“本发明的微粒产品”）。使用较高比例的微晶纤维素。例如，微晶纤维素:碳酸钙的重量比可为至少70:30或至少72.5:27.5或至少75:25或大于75:25（例如约80:20）。已意外地发现，将此重量比增加至至少达到某个值可改善通过将此类共加工产物用作赋形剂而制备的细粒的可再压实特性。
本说明书中所用的术语“共加工”是指对碳酸钙以及微晶纤维素进行物理加工以向共加工混合物赋予改善的物理特性，单独微晶纤维素或碳酸钙或微晶纤维素与碳酸钙的简单共混物或干燥混合物均不展现所述改善的物理特性。此类共加工可例如通过混合分散于水性介质中的两种组分或通过形成两种组分的湿团块，随后干燥以回收共加工组合物来实现。
在本发明的微粒产品中微晶纤维素与碳酸钙紧密缔合，并且可以以两种组分的团聚物形式存在。例如，碳酸钙粒子的至少一部分可包埋于微晶纤维素粒子的孔隙内。可通过形成两种组分的含水浆料随后干燥该浆料或通过在水存在下对两种组分制粒（即湿式制粒）且干燥来获得本发明的微粒产品。
如前所述，具有较低微晶纤维素/碳酸钙重量比的共加工微晶纤维素/碳酸钙此前已用于待压实成片剂等的药物制剂中。然而，已经意外地发现具有较高微晶纤维素:碳酸钙重量比的共加工产物表现出改善的可再压实性。即，在给定压实压力下，使用本发明的微粒产品制备的颗粒（细粒）所产生的片剂或其它固体剂型具有的抗拉强度高于使用包含相对于碳酸钙而言较低量的微晶纤维素的赋形剂制备的颗粒所产生的类似片剂。或者，当颗粒使用本发明的微粒产品替代具有较低微晶纤维素:碳酸钙重量比的共加工产物时，为了实现片剂或其它固体剂型的所需抗拉强度时，其所需的压实压力较低。由于通过本发明所制成的微粒产品具有改善的再压实特性，因此使用颗粒外赋形剂的需求可减少或完全避免。鉴于微晶纤维素通常表现出不能达到完全令人满意度可再压实性，这些结果是令人惊讶的。
本发明提供了一种包含细粒的组合物，其中所述细粒的至少一部分独立地由碳酸钙和微晶纤维素的共加工组合物（其中微晶纤维素:碳酸钙的重量比为70:30至85:15）和至少一种选自活性物质、润滑剂、崩解剂和粘结剂的附加组分构成。因此，在本发明的一个实施方案，通过以下步骤来制备细粒：辊压包含本发明的微粒产品和至少一种活性药物成分（API），还任选地包含至少一种崩解剂和/或至少一种润滑剂及/或至少一种填料的干燥混合物，并磨削（研磨）所得压实条状物以产生细粒。随后压实细粒以形成片剂或其它固体剂型。或者，此类细粒还可原样（无需再压实）用于例如药囊或硬胶囊中。在一个实施方案中，所述细粒的中值粒度为约50至约1500微米，尽管细粒的中值粒度可小于或大于这些值。
在另一个方面，提供一种颗粒或片剂制剂，其包含至少一种活性物质（即API）和由包括以下步骤的方法获得的微粒产品：
a)形成微晶纤维素和碳酸钙的良好分散的含水浆料或湿团块，其中微晶纤维素和碳酸钙以至少70:30或至少72.5:27.5或至少75:25或大于75:25但不超过85:15（例如约80:20）的重量比存在；和
b)通过从含水浆料或湿团块中移除水来对其进行干燥，以产生微粒产品。
本发明的另一方面提供一种制备细粒的方法，其中所述包括以下步骤：
a)对颗粒制剂施加压力以形成压实物；和
b)研磨所述压实物以形成细粒；
其中所述细粒包含至少一种活性物质（即API）和由包括以下步骤的方法获得的微粒产品：
a)形成微晶纤维素和碳酸钙的良好分散的含水浆料或湿团块，其中微晶纤维素和碳酸钙以至少70:30或至少72.5:27.5或至少75:25或大于75:25但不超过85:15（例如约80:20）的重量比存在；和
b)通过从含水浆料或湿团块中移除水来对其进行干燥，以产生微粒产品。
可再压实由此获得的细粒以提供诸如片剂的固体剂型。
本发明另外提供一种呈压实片剂形式的固体剂型，其包含微粒产品、至少一种活性物质和任选的至少一种其它赋形剂（例如填料、粘结剂、润滑剂、崩解剂和/或助流剂），其中所述微粒产品通过包括以下步骤的方法获得：
a)形成微粒微晶纤维素和至少一种碳酸钙的良好分散的含水浆料或湿团块，其中微晶纤维素和碳酸钙以至少70:30或至少72.5:27.5或至少75:25或大于75:25但不超过85:15（例如约80:20）的重量比存在；和
b)通过从含水浆料或湿团块中移除水来对其进行干燥。
某些发明实施方案的详述
在一个实施方案中，本发明的共加工微粒产品的粒度应使得基本上所有的粒子均具有小于第60号筛网（250μm）的粒度且优选地具有在20μm至150μm范围内的中值粒度。
微粒产品可有利地通过形成微晶纤维素和碳酸钙的良好分散的含水浆料或湿团块来制备，其中所述微晶纤维素及碳酸钙皆以微粒形式存在。在本发明的一个方面中，选择各组分的量为微粒产品提供微晶纤维素:碳酸钙在85:15至70:30（按重量计）或在85:15至75:25（按重量计）或约80:20（按重量计）范围内的组分比。通过从含水浆料或湿团块中移除水来将其干燥，产生本发明的微粒产品。
两种组分的良好分散的含水浆料优选通过以产生至少10重量%但不超过40重量%固体的相对较浓浆料的量将微晶纤维素和碳酸钙引入水性介质中来形成。据信组分添加顺序并不是特别关键。优选地，浆料保持液态（非糊状）、自由流动和相对较低粘度。在本发明的各实施方案中，浆料的粘度不大于约40,000cps、不大于约10,000cps或不大于约5000cps。含水浆料优选通过喷雾干燥法干燥以产生微粒产品。
在本发明的另一个实施方案中，可通过制备包含微晶纤维素和碳酸钙的湿团块，然后干燥来获得微粒产品。例如，可将微晶纤维素和碳酸钙与较少量（例如足以提供湿糊状物）的水混合。有利地在可有效实现各组分粒子紧密缔合的条件下进行两种组分的混合。例如，可对湿团块进行高剪切混合。在一个实施方案中，将干燥微晶纤维素、干燥碳酸钙和水独立添加以形成湿团块。然而，在其它实施方案中，在混合时微晶纤维素和/或碳酸钙中的一者或两者已润湿（例如，可利用微晶纤维素湿饼，即，“从未干燥的”微晶纤维素）。
本发明的微粒产品含有两种必需组分：微晶纤维素和碳酸钙。
在本发明的一个方面，微晶纤维素和碳酸钙是微粒产品的唯有组成成分。然而，也可以在微粒产品制备期间掺入一种或多种其它成分。此类成分通常以较小的量存在，占小于30%且优选小于20%的微粒产品总重量。掺入此类添加剂以利于共加工工序，尤其在是在干燥步骤期间，或为微粒产品在用作药物赋形剂时提供增强的性质。这些类别的添加剂的实例为粘结剂，例如水溶性树胶如羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等；润滑剂，例如长链脂肪酸酯或其盐，如棕榈酸和硬脂酸以及碱金属及其碱土金属盐；和崩解剂，如交联羧甲基纤维素、淀粉等。
本发明的微粒产品具有微晶纤维素粒子与碳酸钙粒子的相应干燥共混物未显示出的期望性能属性。并不充分了解在本发明共加工工序期间存在的机制，但似乎产生两种必需组分彼此紧密缔合的微粒产品。通过微晶纤维素和碳酸钙的简单干混不能实现这些材料的紧密缔合或混合。
两种组分材料的此紧密缔合本身表现于干燥浆料后所产生的含有微晶纤维素和碳酸钙的凝聚粒子的外观中。不受特定理论束缚，据信碳酸钙粒子的至少一部分可包埋于微晶纤维素粒子的孔隙内。一般而言，微晶纤维素的中值粒度宜大于碳酸钙的中值粒度。例如，在某些实施方案中，微晶纤维素的中值粒度将至少为碳酸钙的中值粒度的两、三、四或五倍。
以下将在可用以制备此微粒产品的方法的背景下详细描述微粒产品的各种特征，例如其粒度、含水量、堆密度。此类物理特性在很大程度上取决于微晶纤维素和碳酸钙的共加工方式。例如，干燥条件可影响此类特性。
制备本发明微粒产品的示例性方法包括形成微晶纤维素和碳酸钙的良好分散的含水浆料或湿团块，其中两种材料均以微粒固体形式存在。调节浆料或湿团块中两种组分的相对量以获得所回收共加工产物中所需的特定重量比。由于微粒产品中两种组分的重量比接近对应于前体良好分散的浆料或湿团块中的重量比，因此比率调节相对简单并且可由本领域的普通技术人容易地确定。
该方法其次包括通过从含水浆料中移除水来对其进行干燥以获得微粒产品。如先前所述，喷雾干燥为优选的干燥方式，但其它干燥方法，例如闪速干燥、流化床干燥、环式干燥、微米级干燥、盘式干燥、真空干燥、烘箱干燥、射频干燥及微波干燥也可适用于此共加工步骤。
用于形成良好分散的含水浆料或湿团块的两种组分为微晶纤维素和碳酸钙，但需要时也可使用一种或多种其它组分。认为这些组分的来源和性质并不关键。在一个实施方案中，微晶纤维素是由常规微晶纤维素制造方法产生的湿饼。湿饼为尚未干燥（有时称为“从未干燥”）的材料，或水解纤维素。微晶纤维素源也可为已干燥的常规产物。
含水浆料或湿团块中所用的微晶纤维素的粒度通常为常规微晶纤维素产物或其前体湿饼（即从未干燥的产物）中的粒度。粒度宜使得基本上所有粒子的粒度均小于第60号筛网（250μm）。在一个实施方案中，微晶纤维素的中值粒度为约20μm至约250μm。
需要时精细粒度的特定尺寸要求可经由筛除不需要的粗材料或经由常规湿式或干式研磨工序来实现。这种研磨还可用含水浆料或湿团块中的微晶纤维素来实现。此磨细工序对于目前商业生产的微晶纤维素通常不需要。
用于本发明的碳酸钙可为本领域中已知，尤其药物赋形剂领域中已知的各种等级或类型的碳酸钙中的任一者。例如，碳酸钙可为沉淀碳酸钙或重质碳酸钙。还优选的是使用USP或Ph.Eur.级的碳酸钙。例如，以商标
Figure BDA00001789989700071
Albaglos出售的碳酸钙、由Specialty Minerals提供的USP/FCC沉淀碳酸钙适用于本发明。
碳酸钙尺寸优选使得基本上所有粒子的尺寸小于200μm且更优选地小于50μm。碳酸钙的中值粒度宜小于100μm且更优选地小于50μm或小于20μm。在一个实施方案中，碳酸钙的中值粒度为约0.1至约10μm，例如约1μm。
应意识到的是，微晶纤维素和碳酸钙均基本上不溶于水。因此，存在于良好分散的含水浆料或湿团块中的材料的粒度与引入该浆料或湿团块中的两种组分的尺寸直接有关；即两种组分中的任一者在含水浆料或湿团块中均不发生明显的溶解（虽然有可能发生微晶纤维素粒子的一些磨损）。
可以若干方式中的任一种制备这两种组分的含水浆料。可将两种固体组分引入单一水性介质中，或每一固体组分可分别引入单独的水性介质中并随后混合，或可设计出其它类似工序。
一种工序包括将微晶纤维素单独分散于含水溶液（优选为水）中。此含水混合物的典型固体浓度为5-25重量%微晶纤维素，但优选10-20重量%微晶纤维素。
一旦微晶纤维素良好分散于含水浆料中，就可添加适量干燥形式的碳酸钙，在其添加期间继续混合。待添加的碳酸钙的确切量取决于浆料的微晶纤维素含量及共加工产物中所需两种组分的比率。如果需要较稀的浆料，可添加水，但通常不需要。需要时可通过添加一种或多种pH值调节剂（例如酸或碱）调节该浆料的pH值。通常，该含水浆料具有在约8至约11范围内的pH。
应充分混合含有两种组分的含水浆料或湿团块，以确保所述组分均匀分散于整个水性介质或湿团块中。这对于在经由干燥该含水浆料或湿团块所制备的微粒产品中提供均匀、一致的组分比率是必需的。
以总浆料重量计，含水浆料的总固体含量优选为至少10重量%且更优选地为至少20重量%的固体。较高固体含量水平是有利的，因为在干燥步骤期间必须移除的水的量相应减少。然而，在本发明的一个实施方案中，固体含量应优选保持在浆料不再为液态且能够易于搅拌的水平以下。
含水浆料中固体含量的上限还通常由所用干燥设备的操作限制决定。通过优选喷雾干燥工序，可易于加工的含水浆料的代表性固体含量为20-30重量%。
含水浆料的温度并不重要。优选约10℃至约25℃的环境温度。可使用更高浆料温度，并且这在使用某些类型的干燥设备时是需要的。
干燥良好分散的含水浆料优选地通过喷雾干燥该浆料来实现。可使用常规喷雾干燥设备，且喷雾干燥领域的技术人员所熟悉的操作工序适用于该方法的喷雾干燥步骤。干燥器（干燥器气体）出口温度通常用于控制共加工微粒产品中获得的残余水分含量。
微粒干燥产物中通常需要不超过约5重量%H2O的水分含量，但当然水含量可高于5重量%且易于通过改变干燥条件来控制。
在喷雾干燥过程中，微晶纤维素和碳酸钙的含水浆料可雾化成小滴且与足够体积的蒸发并干燥此类小滴的热空气汇集在一起。微晶纤维素和碳酸钙的分散浆料优选地可泵送且能够雾化。将其喷雾至热的过滤空气流中，该空气流供应用于蒸发的热量且将干燥产物输送至收集装置。随后空气和移除的水分排出。共加工产物包含彼此紧密缔合的微晶纤维素和碳酸钙粒子（通常呈团聚物的形式）。
在喷雾干燥工序中，干燥器出口温度通常在约40℃至约100℃的范围内。相应干燥器入口温度较高，通常在约90℃至约300℃的范围内。
自干燥操作中回收的共加工产物为自由流动的微粒固体，其外观通常为细粒状白色粉末。产物粒度取决于含水浆料或湿团块中微晶纤维素和碳酸钙的粒度，并取决于从该浆料或湿团块移除水所用的干燥条件。在干燥含水浆料的实施方案中，粒度可受喷雾干燥器操作条件的影响，例如小滴尺寸、温度、生产速率、浆料固体百分比、雾化器类型、雾化器速度、空气流动及室尺寸。此外，筛选或以机械方式改变经干燥的共加工产物以便改变或选择可能需要的粒度及粒度分布在本发明的范围之内。
在本发明的一个实施方案中，微粒产品具有使得基本上所有粒子具有小于第60号筛网（250μm）的尺寸的粒度。在一个实施方案中，微粒材料的中值粒度在约20μm至约200μm的范围内，在另一个实施方案，微粒材料的中值粒度在约30μm至约50μm的范围内。如本文所用，“中值粒度”是指通过激光衍射使用Malvern Mastersizer 2000测量的D50值。微粒产品的松散堆密度通常小于0.60g/cc且大于0.20g/cc。微粒产品的pH通常为约8至约11。
本发明的微粒产品尤其可在包括辊压、制粒和/或压片的过程中用作赋形剂或粘结剂。
例如，微粒产品可用于以下过程：
1)将微粒产品与API、填料及崩解剂共混；
2)如果需要降低对压实辊的粘附，将步骤1的共混物进一步与润滑剂共混；
3)使用辊式压实机压实该共混物；
4)将通过辊压获得的条状物制粒和/或研磨；
5)筛分步骤4获得的颗粒（细粒）（以视需要控制和/或改变该颗粒的粒度）；
6)将经筛分的颗粒再压实以形成片剂。
如果需要改善片剂的稳定性或改变片剂的崩解时间及溶解速率或概况，则可在步骤6之前将细粒外崩解剂和/或润滑剂与经筛分的颗粒共混。然而，在本发明的至少一些实施方案中，通过避免此类额外步骤以提高干式制粒过程的产率（操作成本），此类额外步骤在使用不同于本文中所描述的微粒产品的粘结剂及填料的传统辊压过程中通常被认为是必需的。
辊压（在本领域中也称为“辊式压实”）为在片剂制剂不具有形成片剂所需的流动特性或足够高的堆密度时使用的用于形成片剂的干式压实/制粒过程。辊式压实机使用压力将片剂制剂压实且使其致密且使粉末粘合为细粒。通过辊压加工的活性物质包括例如乙酰水杨酸（阿司匹林）、醋氨酚、阿莫西林、布洛芬、青霉素、雷尼替丁和链霉素。
本发明的共加工微粒产品尤其适于与制粒方法联合使用。制粒为赋形（size enlargement）过程，其中将小粒子汇集在一起成为较大聚集体，但在较大聚集体中仍可鉴别出初始粒子。在反向旋转的辊之间压缩均匀混合的粉末（颗粒制剂），形成压实材料条状物，随后将该条状物研磨为细粒。因此，该共加工微粒产品可用作颗粒制剂中的成分，随后将该颗粒制剂转化为颗粒（细粒）。辊式压实机的示意图显示于美国专利公开No.2008/0213360的图3中，该公开出于所有目的以全文引用的方式并入本文。辊式压实机包括辊组合件、压力架、液压***和进料***。进料***紧接于辊之前设置且决定颗粒制剂流动至辊的速率。进料***可包括一或多个进料螺杆，其推动位于压实辊之间的颗粒制剂。颗粒制剂在通过两个压实辊时被压实。当颗粒制剂通过最大压力区时，颗粒制剂的体积减小，在该最大压力区中其形成称为片材或条状物的固体压实材料。压实压力由液压***提供，该液压***可经调节以产生所需压实压力。液压***作用于其中一个辊。如美国专利公布No.2008/0213360的图3中所示，辊压过程可为压实、研磨、筛分及将过大细粒（“过大物”）及过小细粒（“过细物”）再循环回该过程的连续过程。本发明的一个优点为在将本发明的微粒产品用作赋形剂时，该过程期间产生的过细物的量减少。
辊的各种构型为本领域中所熟知且描述于例如A.M.Falzone,Ph.D.Thesis,Purdue University,1990（U.M.I.,Ann Arbor,Mich.,序号9313940）中。辊压设备可以
Figure BDA00001789989700111
辊式压实机商购自美国Fitzpatrick公司,Elmhurst Ill。此设备描述于欧洲Fitzpatrick公司公布的“Introduction to RollCompaction and the Fitzpatrick CHILS ONATOR（辊压和FitzpatrickCHILSONATOR的介绍）”中。
本发明的微粒产品也适用作片剂组分，该片剂可例如直接由该微粒产品与一种或多种其它成分（例如API）混合的物理干燥共混物制备或由如本文中先前所述制备的颗粒（也可能与一种或多种其它成分混合）制备。压片为片剂形成领域的技术人员所熟知。通过在压片机上对片剂制剂施加压力来形成片剂。压片机包括自底部装配到模中的下冲头和具有相应形状和尺寸的上冲头，在片剂制剂填充模腔之后上冲头从顶部进入该模腔。通过下冲头及上冲头对模中的片剂制剂施加压力来形成片剂。为确保模的均匀填充以及片剂制剂从进料斗连续流动至模，片剂制剂自由流动至模中的能力至关重要。可添加例如硬脂酸镁的润滑剂以便于在压实后片剂从模中脱出且避免粘附于冲面上。压片充分描述于例如AGENNARO,雷明登：药物科学与实践(Remington:The Science and Practice of Pharmacy),第20版，LippincottWilliams&Wilkins,Baltimore,Md.,2000的制药学教材中。
在一个方面中，本发明提供一种诸如片剂的固体剂型，其包含本发明的微粒产品、一种或多种活性物质及任的一种或多种药学上可接受的赋形剂。此类片剂可由片剂制剂通过根据常规药物配混技术将活性物质与至少一种赋形剂组合来制备。为通过直接压实制备固体剂型或片剂，片剂制剂必须具有必需的物理特性。尤其，片剂制剂必须自由流动，必须经润滑，且重要的是必须具有足够压实性以确保固体剂型在压实后保持完整，且足够稳固可进行例如操作、包衣及包装的后续操作。已发现本发明的微粒产品对片剂制剂赋予意外改善的性质，尤其是关于可压实性及可再压实性。
可通过在压片机上对片剂制剂施加压力来形成片剂。压片机包括从底部装配到模中的下冲头和具有相应形状及尺寸的上冲头，在片剂制剂填充模腔之后上冲头从顶部进入模腔。通过在下冲头和上冲头上施加压力来形成片剂。为确保模的均匀填充以及来自片剂制剂来源（例如进料斗）的材料的连续流动，片剂制剂自由流动至模中的能力至关重要。在固体剂型的制备中片剂制剂的润滑性至关重要，因为压缩材料必须易于自冲面脱出。在压缩后，片剂还必须从模中干净脱出。
因为活性物质并不始终具有这些性质，因此已开发片剂配制方法以便赋予片剂制剂以这些理想的特性。通常，片剂制剂包含一种或多种赋予片剂制剂以所需自由流动性、润滑性及粘合性的添加剂或赋形剂。
用于干燥颗粒制剂的赋形剂应具有良好的可再压实性及稀释潜力，以使此类细粒压实为片剂。赋形剂不应加速活性物质的化学和/或物理降解且不应干扰其生物利用度。赋形剂应为生理学惰性且不应不利地干扰片剂崩解或活性物质溶解。其应表现出低润滑敏感性且确保可接受的活性物质含量均一性。典型赋形剂选自：粘结剂、崩解剂、助流剂、填料、稀释剂、着色剂、调味剂、稳定剂及润滑剂。赋形剂的选择和片剂制剂的组合取决于活性物质、制剂中活性物质的量、片剂类型、片剂制剂以及所得片剂的所需特性和所用制造方法。这些包括药物在极短时间内溶解的迅速释放、即释和调释，其包括大部分经吞咽的口服片剂。
药学上可接受的赋形剂为本领域的技术人员所熟知且公开于例如Staniforth的美国专利No.6,936,277和Lee的美国专利No.6,936,628中，其各自出于所有目的以全文引用的方式并入本文中。添加诸如稀释剂、粘结剂、助流剂及润滑剂的赋形剂作为加工助剂以使压片操作更有效。其它类型的赋形剂增加或延缓片剂的崩解速率、改善片剂的味道（例如甜味剂）或赋予片剂以颜色或味道。
可将一种或多种润滑剂添加至包含本发明的微粒产品的片剂制剂中，以防止制剂在片剂制造期间粘附于冲头上。合适润滑剂包括例如脂肪酸、脂肪酸盐及脂肪酸酯，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂酰醇富马酸钠、氢化植物油等。润滑剂通常可占制剂的约0.1重量%至约3.0重量%或约0.5重量%至约1重量%。
可使用抗粘剂来防止片剂制剂粘附于冲面及模壁上。当存在粘附问题时，将其与硬脂酸镁联合使用。常用抗粘剂为玉米淀粉和滑石粉。
除本发明的微粒产品之外，可添加稀释剂、填料或增量剂以增加待压片材料的容重，从而使片剂具有实用尺寸。这通常在活性物质的剂量相对较小时是必需的。用于此目的的合适填料包括但不限于：乳糖、二碱式磷酸钙和其它磷酸钙、粉末状纤维素、葡萄糖结合剂、异麦芽糖、碳酸钙、碳酸镁、淀粉、预胶凝化淀粉、微晶纤维素及其混合物。诸如山梨糖醇、甘露糖醇及木糖醇的糖醇也可用作填料，尤其用于咀嚼型片剂制剂。山梨糖醇与甘露糖醇之间的最显著差异为吸湿性和溶解性。山梨糖醇在65%的相对湿度以上具吸湿性，而甘露糖醇不吸湿。山梨糖醇的水溶性高于甘露糖醇。
除本发明的微粒产品之外，可添加一种或多种粘结剂来进一步改变粉末材料的粘合特性。合适的其它粘结剂包括淀粉、微晶纤维素及糖，例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖及乳糖。片剂制剂中可包含一种或多种稳定剂以降低活性物质的分解速率。合适稳定剂包括抗氧化剂，例如抗坏血酸。另外，片剂制剂中还可包含一种或多种崩解剂，以确保该片剂在使用环境（例如胃肠道）中具有可接受的溶解速率。崩解剂使片剂及细粒***成活性物质和赋形剂的粒子。还可使用诸如交联甲羧纤维素钠、羟乙酸淀粉钠或交聚维酮（crospovidone）的超级崩解剂。
片剂制剂中可使用一种或多种助流剂来改善流动性。由于粒子的形状及尺寸，助流剂以低浓度改善流动性。其可混合在呈干燥形式的最终片剂制剂中。合适助流剂包括例如碱金属硬脂酸盐、胶态二氧化硅（包括以商标
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和
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出售的材料）和滑石粉。
由着色剂（即染料及颜料）、天然或人工甜味剂及调味剂赋予片剂所需特性。还可存在润湿剂，也称为表面活性试剂或表面活性剂。还可涂布片剂。
诸如聚山梨醇酯、月桂基硫酸钠、聚乙二醇脂肪酸酯或聚乙二醇酯盐的表面活性剂也可存在于制剂中。为改变API的释放曲线，可任选地包含一种或多种基质形成剂，例如HPMC、角叉菜胶或海藻酸盐。
根据本发明的片剂可具有任何所需形状和尺寸。例如，圆形片剂的尺寸可为约50mg至500mg且胶囊状片剂的尺寸可为约200mg至1200mg。然而，根据本发明制备的其它制剂可制成合适尺寸和形状，以用于其它用途或位置，例如其它体腔，例如牙周腔洞、手术创口及***。对于某些用途，例如咀嚼片剂、抗酸片剂、***片剂和植入剂，片剂可较大。
所述组合物还适用于包衣过程来制备固体剂型。例如，可通过轻微压实根据本发明的片剂制剂或颗粒制剂以形成粉末压实物且将该粉末压实物包覆膜衣来制备固体剂型。公开于WO 03/096963、WO 2005/030115、WO2005/030116、WO 2005/030379及WO 2006/032828（这些专利的公开内容均出于所有目的以全文引用的方式并入本文中）中的用于形成包衣固体剂型的方法和设备可例如适用于使用本发明的微粒产品制备的固体剂型。
本发明的含有MCC/碳酸钙的材料可用作包含一种或多种活性物质以及任选的一种或多种其它赋形剂的固体剂型（例如片剂）中的粘结剂。其尤其可用作通过直接压制或包括压实、制粒和再压实的方法制备的制剂的粘结剂。尽管主要适用于药物及兽医学应用，但其也可用于其它领域，例如农业、食品、化妆品及其它行业应用。
实施例
术语表
Figure BDA00001789989700141
PH-101  50μm微晶纤维素(宾夕法尼亚州费城FMC公司)
Figure BDA00001789989700142
PH-102  100μm微晶纤维素(宾夕法尼亚州费城FMC公司)
碳酸钙
Figure BDA00001789989700143
Albaglos沉淀碳酸钙(纽约州纽约的专业矿物有限公司(Specialty Minerals Inc.),矿物科技有限公司(Minerals Technologies Inc.))
硬脂酸镁  Vegetable 2257(密苏里州圣路易斯的TM公司(TycoMallinckrodt))
维生素C  抗坏血酸（结晶）(江苏江山制药有限公司(JiangsuJiangshan Pharmaceutical Co.,Ltd))
除非另作说明，否则本文中所提供的所有百分比或比例均规定为以重量计的百分比或比例。
制备和方法
如下所述制备和测试辊压条状物和颗粒：
通过制造6.95kg粘合赋形剂与3kg维生素C的预共混物作为模型药物且在Pharmatech 50升V容器中以每分钟28转的速率旋转共混10分钟来制备含有30重量%维生素C的制剂。然后向预共混物中添加50克硬脂酸镁作为润滑剂且在28rpm下混合2分钟。排出总共10kg共混物。使用相同成分，重复相同步骤产生第二份10kg共混物。接着将第二份共混物放入与第一份共混物的同一袋子中以获得20千克共混物。该制剂可用于直接压制（例如制备片剂）或用于形成细粒（其可经再压实以形成片剂或其它固体剂型）。
在Fitzpatrick(The Fitzpatrick Company Europe,Entrepotstraat 8,B-9100Sint-Niklaas,比利时)中试规模Chilsonator型号IR-520/D6A上辊压制剂，然后研磨以形成颗粒。该辊式压实机装备有滚花（槽纹）辊。进料螺旋输送机或水平螺杆在12rpm下旋转，并且捣实螺旋输送机或垂直螺杆在200rpm下旋转。在整个实验期间，使这些螺杆的速度保持恒定。压实压力设定为20、30或40巴以将颗粒制剂压实为条状物。压实辊之间的所得间隙或距离在1.2毫米和1.8毫米之间的范围内，这取决于对粉末/压实物的压实压力及所压实的颗粒制剂。所用研磨机具有在500rpm下旋转的棒型转子且与具有1.0毫米开口的锉磨筛组合使用。对于所评估的各颗粒制剂，在各压实压力下收集约2kg颗粒。然后在装备有13毫米圆形平冲头的ESH压实模拟器上压缩获自在30巴下压实的条状物的颗粒，从而形成片剂。在压缩期间，仅由上冲头施加压缩力，而下冲头固定。设定压实模拟器的速度以获得每秒300毫米的上冲头平均压缩（垂直）速度，其对应于约6毫秒的压合时间。压合时间定义为施加大于90%最大力所持续的时间。
实施例1
微晶纤维素（湿饼）和碳酸钙（微晶纤维素:碳酸钙的重量比范围为90:10至50:50）的含水浆料混合，并且对该浆料进行喷雾干燥，以此来制备一系列共加工的微晶纤维素/碳酸钙组合物。由此获得的组合物的某些特性在表1中示出。
表1。
共加工组合物中微晶纤维素与碳酸钙的重量比对可再压实性的作用通过将经辊压的含有维生素C的细粒压片来评价。将含有不同赋形剂的30%维生素C颗粒制剂在第一压实步骤中压实（在30巴下通过辊压产生条状物），研磨以产生细粒，然后在第二压实步骤中以120MPa压力压实这些细粒（压片）。结果在表2中示出。包含重量比为80:20和75:25的共加工MCC:碳酸钙微粒产品的细粒优于使用较高(90:10)或较低（65:35和50:50）重量比制备的微粒产品的细粒。即，微晶纤维素:碳酸钙的重量比为75:25至80:20时，片剂抗拉强度增强，抗拉强度在较高或较低重量比下降低。
表2。
Figure BDA00001789989700162
实施例2
重复实施例1，但是代替微晶纤维素湿饼使用
Figure BDA00001789989700171
PH-101微晶纤维素，用重量比为77.5:22.5的MCC:碳酸钙来制备共加工微晶纤维素/碳酸钙组合物。当使用此组合物制备辊压细粒时，观察到良好的可再压实性能。当以120MPa的压力将细粒再压实成片剂时，片剂的抗拉强度为1.25MPa。当在共加工组合物制备中用PH-102代替
Figure BDA00001789989700173
PH-101时，使用由共加工组合物制备的再压实细粒所产生的片剂具有1.33MPa的抗拉强度。作为比较，使用
Figure BDA00001789989700174
VE-650制备的细粒（共加工组合物的MCC:碳酸钙重量比为65:35）产生在以120MPa再压实时抗拉强度为1.09MPa的片剂。另外，使用重量比为77.5:22.5的
Figure BDA00001789989700175
PH-102与碳酸钙的物理干燥共混物制备的细粒得到片剂，该片剂在以120MPa的压片压力再压实时抗拉强度为仅0.33MPa。此实施例表明，当未根据本发明对MCC:碳酸钙进行共加工时会导致可再压实性能的显著损失。

Claims (24)

1.一种可用作可再压实药物赋形剂的共加工组合物，其包含碳酸钙粒子和微晶纤维素粒子，其中微晶纤维素:碳酸钙的重量比从大于75:25至85:15。
2.根据权利要求1所述的共加工组合物，其中微晶纤维素:碳酸钙的重量比为至少77.5:22.5。
3.根据权利要求1所述的共加工组合物，其中微晶纤维素:碳酸钙的重量比为至少80:20。
4.根据权利要求1所述的共加工组合物，其中微晶纤维素:碳酸钙的重量比为约80:20。
5.根据权利要求1所述的共加工组合物，其中所述组合物呈干燥的微粒聚集体的形式。
6.根据权利要求5所述的共加工组合物，其中通过形成微晶纤维素和碳酸钙的良好分散的含水浆料且干燥所述含水浆料来获得所述聚集体。
7.根据权利要求5所述的共加工组合物，其中通过形成紧密混合的微晶纤维素与碳酸钙的湿团块且干燥所述湿团块来获得所述聚集体。
8.根据权利要求1所述的共加工组合物，其中所述碳酸钙粒子的中值粒度小于约20μm。
9.根据权利要求1所述的共加工组合物，其中所述碳酸钙粒子的中值粒度小于约10μm。
10.根据权利要求1所述的共加工组合物，其中所述微晶纤维素粒子的中值粒度为约20μm至约250μm。
11.一种制备可用作药物赋形剂的组合物的方法，其包括：
a)形成微晶纤维素和至少一种碳酸钙的良好分散的含水浆料或湿团块，其中微晶纤维素:碳酸钙的重量比从大于75:25至85:15；和
b)通过从所述含水浆料或湿团块中移除水来对其进行干燥，以产生微粒产品。
12.根据权利要求11所述的方法，其中干燥通过喷雾干燥来实现。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述含水浆料或湿团块包含10至30重量%的固体。
14.一种组合物，其包含细粒，其中所述细粒的至少一部分单独地由包含碳酸钙和微晶纤维素的共加工组合物和至少一种其他组分构成，所述共加工组合物中微晶纤维素:碳酸钙的重量比为70:30至85:15，所述至少一种其他组分选自活性物质、润滑剂、崩解剂、助流剂、稀释剂、着色剂、调味剂、稳定剂、填料和粘结剂。
15.根据权利要求14所述的组合物，其中所述细粒的中值粒度为约50至约1500微米。
16.根据权利要求14所述的组合物，其中微晶纤维素:碳酸钙的重量比为约75:25至约85:15。
17.根据权利要求14所述的组合物，其中微晶纤维素:碳酸钙的重量比为约80:20。
18.一种方法，其包括以下步骤：
a)对颗粒制剂施加压力以形成压实物，其中所述颗粒制剂包含含有碳酸钙和微晶纤维素的共加工组合物以及至少一种其他组分，所述共加工组合物中微晶纤维素:碳酸钙的重量比为70:30至85:15，所述至少一种其他组分选自活性物质、润滑剂、崩解剂、助流剂、稀释剂、着色剂、调味剂、稳定剂、填料和粘结剂；和
b)研磨所述压实物以形成细粒。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述研磨在可有效提供中值粒度为约50至约1500微米的细粒的条件下进行研磨。
20.一种制备固体剂型的方法，所述方法包括压实权利要求14所述的组合物。
21.一种颗粒或片剂制剂，其包含权利要求1所述的共加工组合物和至少一种活性物质。
22.根据权利要求21所述的颗粒或片剂制剂，其另外包含至少一种润滑剂。
23.根据权利要求21所述的颗粒或片剂制剂，其另外包含至少一种崩解剂。
24.一种固体剂型，其包含权利要求14所述的组合物、至少一种活性物质和任选地至少一种其它赋形剂，所述制剂呈压实片剂的形式。
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