CN113893226B - 一种奥美沙坦酯片剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种奥美沙坦酯片剂,属于药物制剂技术领域。所述奥美沙坦酯片剂由奥美沙坦酯素片和薄膜衣组成,按照重量份数计,所述的奥美沙坦酯素片包括奥美沙坦酯原料药6~15份,填充剂45~85份,崩解剂6~12份,润滑剂0.5~2份。所述的填充剂为甘露醇、微晶纤维素PH301和微晶纤维素UF‑702的三种组合。本发明提供一种在未添加助流剂、抗粘剂的情况下,填充剂为特定比例的两种型号的微晶纤维素、甘露醇,采用粉末直压的方法制备奥美沙坦酯片,生产周期更短,工艺更简单,更有利于劳动保护。通过优化包衣增重的比例,使奥美沙坦酯片与参比制剂在体外多条溶出曲线相似。
Description
技术领域
本发明涉及一种奥美沙坦酯片剂及其制备方法,属于药物制剂技术领域。
背景技术
高血压是最常见的心血管***疾病,其并发症已成为当今人类死亡的主要原因之一。血压控制达标是降低心血管事件发生率和病死率的关键,血压达标时间越早,获益越大。
奥美沙坦酯是一种新型口服血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB),它可以选择性竞争抑制血管紧张素Ⅱ与血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1)结合,强效阻断肾素一血管紧张素***,扩张全身血管,从而起到降血压作用。
ARB类药物不仅能够降低血压,对于有心力衰竭、2型糖尿病和肾功能障碍的患者,还能提供器官保护作用及其他的益处。2010年中国高血压防治指南建议:ARB类药物可以用于伴有2型糖尿病肾病、蛋白尿、左室肥厚等的高血压患者。与其他ARB相比,奥美沙坦酯具有独特的药代和药效动力学特性。奥美沙坦酯口服后在胃肠道完全去酯化成活性代谢产物奥美沙坦,毋须经肝细胞色素CYP 450酶代谢;血中半衰期可长达13小时,在血浆谷浓度水平时仍是50%AT1受体抑制浓度(IC50)的5~6倍;口服吸收不受食物影响,吸收剂量的35%~50%由尿中***,其余经肠道***,呈现较平衡的双通道***。
目前通常采用湿法制粒或干法直压的工艺制备奥美沙坦酯片,湿法制粒引入水份,容易造成活性物质的降解,且湿法制粒工艺程序繁琐,影响产品质量的因素多,可控性较差。采用干法直压的专利如下:专利CN104398485A公开了一种奥美沙坦酯片及制备方法,是通过在素片和包衣剂中加入聚乳酸,来解决采用粉末直接压片容易裂片和包衣时不稳定的缺陷,但该发明的奥美沙坦酯的体外溶出度较低。专利CN107998097A公开了一种含奥美沙坦酯的片剂及其制备方法,是先将奥美沙坦酯和复合的抗粘剂二氧化硅和微粉硅胶(2:1)混合,来克服原料药间的静电团聚效应,消除了压片黏冲的问题,提高了药物的溶出度。但二氧化硅和微粉硅胶在生产中容易吸入肺中,造成职业伤害。
本发明提供了一种奥美沙坦酯片的制备方法,将奥美沙坦酯和填充剂、崩解剂混合均匀,在加入润滑剂混合均匀后直接压片,再用胃溶性薄膜包衣预混剂包衣。本发明填充剂采用特定比例的两种型号的微晶纤维素、甘露醇,利用微晶纤维素PH301的高流动性,微晶纤维素UF-702的高成型性、能防止主药黏附在壁上、提高片剂的硬度和光滑度的特性,避免了在处方中添加二氧化硅、微粉硅胶、滑石粉等助流剂或抗粘剂,在试验中意外发现,复合使用两种型号的微晶纤维素比单独使用一种型号的微晶纤维素所得到的奥美沙坦酯片,硬度、脆碎度都更好,解决了干法直压容易造成裂片和包衣不稳定的缺陷,使生产工艺更加简单,更有利于劳动保护。
发明内容
本发明针对现有技术存在的不足,提供一种更简单奥美沙坦酯片剂的制备方法,奥美沙坦酯片剂由奥美沙坦酯素片和薄膜衣组成,该素片是在处方未添加助流剂、抗粘剂的情况下,采用粉末直压的方法制备,生产工艺更简单,生产周期更短,更有利于劳动保护。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下:一种奥美沙坦酯片剂,所述奥美沙坦酯片剂由奥美沙坦酯素片和薄膜衣组成,按照重量份数计,所述的奥美沙坦酯素片包括奥美沙坦酯原料药6~15份,填充剂45~85份,崩解剂6~12份,润滑剂0.5~2份。
进一步的,所述的填充剂为甘露醇、微晶纤维素PH301、微晶纤维素UF-702中的一种或多种组合。
优选的,所述的填充剂为甘露醇、微晶纤维素PH301和微晶纤维素UF-702的三种组合。
优选的,所述微晶纤维素PH301和微晶纤维素UF-702之间的重量比为(1.6~3):1。
进一步的,所述的崩解剂为低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠的一种或两种混合。
优选的,所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。
进一步的,所述的润滑剂为硬脂酸镁。
进一步的,所述的薄膜衣为欧巴代胃溶性薄膜包衣预混剂,所述薄膜衣增重为2%~5%。
本发明还公开了所述奥美沙坦酯片剂的制备方法,所述的制备方法包括如下步骤:
1)预混合:先将奥美沙坦酯原料药、填充剂和崩解剂混合得到预混合物料;
2)总混:将预混合物料再加润滑剂混合均匀,并进行混合均匀度的验证,再压片,得到奥美沙坦酯素片;
3)包衣:对奥美沙坦酯素片进行包衣,包衣增重为2%~5%,得到所述的奥美沙坦酯片剂。
进一步的,所述的填充剂为甘露醇、微晶纤维素PH301和微晶纤维素UF-702的三种组合;所述步骤1)的具体操作为:先将奥美沙坦酯原料药、崩解剂、微晶纤维素UF-702和微晶纤维素PH301混合后,再加入甘露醇混合得到预混合物料。
优选的,所述奥美沙坦酯片剂的制备方法包括如下步骤:
1)预混合:先将奥美沙坦酯原料药、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素UF-702、微晶纤维素PH301混合,再加入甘露醇混合得到预混合物料;
2)总混:将预混合物料中再加硬脂酸镁混合均匀,并进行混合均匀度的验证,再压片,得到奥美沙坦酯素片;
3)包衣:对奥美沙坦酯素片进行包衣,包衣增重为2%~5%,得到所述的奥美沙坦酯片剂。
本发明的有益效果是:
1)本发明填充剂为特定比例两种型号的微晶纤维素、甘露醇,采用粉末直接压片再包衣工艺,避免了二氧化硅、微粉硅胶、滑石粉等抗粘剂或助流剂的加入,所以本发明生产工艺更简单,生产周期更短,更有利于劳动保护。通常干法直压中若不加入二氧化硅、微粉硅胶、滑石粉等抗粘剂或助流剂,容易导致压片中冲头黏冲,物料流动性较差,因此本申请所述的奥美沙坦酯片剂是本领域的一大进步;
2)本发明通过优化包衣增重的比例,不仅起到掩盖奥美沙坦酯的异味,提供患者的依从性,而且保证了自研片剂与参比制剂体外溶出的一致,进一步使体内生物等效性一致性。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂,下面对本发明的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施,本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进,因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
除非另有定义,本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施方式的目的,不是旨在于限制本发明。
实施例1
每1000片所述的奥美沙坦酯片剂,其配方组成如下所示:
奥美沙坦酯20g,甘露醇105g,微晶纤维素(UF-702)48g,微晶纤维素(PH301)30g,交联羧甲基纤维素钠15g,硬脂酸镁2g,薄膜包衣预混剂8g,95%乙醇89g,纯化水82g。
制备步骤:
预混合:先将奥美沙坦酯原料药、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素(UF-702)、微晶纤维素(PH301)混合,再加入甘露醇混合;总混:将预混合后的物料再加硬脂酸镁混合均匀,并进行混合均匀度的验证再压片,最后包衣,包衣增重为2.0%,得到所述的奥美沙坦酯片剂。
实施例2
每1000片所述的奥美沙坦酯片剂,其配方组成如下所示:
奥美沙坦酯20g,甘露醇83g,微晶纤维素(UF-702)90g,微晶纤维素(PH301)30g,交联羧甲基纤维素钠15g,硬脂酸镁2g,薄膜包衣预混剂8g,95%乙醇89g,纯化水82g。
制备步骤:
预混合:先将奥美沙坦酯原料药、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素(UF-702)、微晶纤维素(PH301)混合,再加入甘露醇混合;总混:将预混合后的物料再加硬脂酸镁混合均匀,并进行混合均匀度的验证再压片,最后包衣,包衣增重为5.0%,得到所述的奥美沙坦酯片剂。
实施例3
每1000片所述的奥美沙坦酯片剂,其配方组成如下所示:
奥美沙坦酯20g,甘露醇113g,微晶纤维素(UF-702)60g,微晶纤维素(PH301)30g,交联羧甲基纤维素钠15g,硬脂酸镁2g,薄膜包衣预混剂8g,95%乙醇89g,纯化水82g。
制备步骤:
预混合:先将奥美沙坦酯原料药、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素(UF-702)、微晶纤维素(PH301)混合,再加入甘露醇混合;总混:将预混合后的物料再加硬脂酸镁混合均匀,并进行混合均匀度的验证再压片,最后包衣,包衣增重为3.6%,得到所述的奥美沙坦酯片剂。
实施例4
每1000片所述的奥美沙坦酯片剂,其配方组成如下所示
奥美沙坦酯20g,甘露醇113g,微晶纤维素(PH301)90g,交联羧甲基纤维素钠15g,硬脂酸镁2g,薄膜包衣预混剂8g,95%乙醇89g,纯化水82g。
制备步骤:
预混合:先将奥美沙坦酯原料药、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素(PH301)混合,再加入甘露醇混合;总混:将预混合后的物料再加硬脂酸镁混合均匀,并进行混合均匀度的验证再压片,最后包衣,包衣增重为3.8%,得到所述的奥美沙坦酯片剂。
实施例5
实施例1、实施例2、实施例3所制的样品与参比制剂的溶出结果对比见表1:
表1
参比制剂的选择:奥美沙坦酯片的原研厂家为日本第一三共株式会社,商品名为傲坦,规格为20mg。
由表1数据可以看出,本申请所述奥美沙坦酯片剂的与参比制剂体外溶出的一致。
实施例6
实施例3、实施例4所制的样品,硬度、脆碎度等结果对比见表2:
表2
由表2数据可以看出,复合使用两种型号的微晶纤维素比单独使用一种型号的微晶纤维素所得到的奥美沙坦酯片,硬度、脆碎度都更好。
实施例7生物等效性试验
取实施例1制备的奥美沙坦酯片剂作为样品,参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》,进行生物等效性试验。
参比制剂的选择:奥美沙坦酯片的原研厂家为日本第一三共株式会社,商品名为傲坦,规格为20mg。
检测方法:采用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)测定受试者血浆中奥美沙坦酯的浓度。
定量范围:1.00ng/mL-500ng/mL最低定量下限(LLOQ):1.00ng/mL
实施例1与参比制剂的餐后生物等效性检测结果见表3:
表3
由表3数据可以看出,本申请所述奥美沙坦酯片剂的与参比制剂的体内生物等效性一致性。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合,为使描述简洁,未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述,然而,只要这些技术特征的组合不存在矛盾,都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式,其描述较为具体和详细,但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是,对于本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干变形和改进,这些都属于本发明的保护范围。因此,本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (4)
1.一种奥美沙坦酯片剂,其特征在于,所述奥美沙坦酯片剂由奥美沙坦酯素片和薄膜衣组成,按照重量份数计,所述的奥美沙坦酯素片由奥美沙坦酯原料药6~15份、填充剂45~85份、崩解剂6~12份、润滑剂0.5~2份制成;
所述的填充剂为甘露醇、微晶纤维素PH301和微晶纤维素UF-702的三种组合;
所述微晶纤维素PH301和微晶纤维素UF-702之间的重量比为(1.6~3):1;
所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠;所述的润滑剂为硬脂酸镁;
所述奥美沙坦酯素片采用粉末直压的方法制备。
2.根据权利要求1所述的一种奥美沙坦酯片剂,其特征在于,所述的薄膜衣为欧巴代胃溶性薄膜包衣预混剂,所述薄膜衣增重为2%~5%。
3.一种根据权利要求1-2任意一项所述的一种奥美沙坦酯片剂的制备方法,其特征在于,所述的制备方法包括如下步骤:
1)预混合:先将奥美沙坦酯原料药、填充剂和崩解剂混合得到预混合物料;
2)总混:将预混合物料再加润滑剂混合均匀,并进行混合均匀度的验证,再压片,得到奥美沙坦酯素片;
3)包衣:对奥美沙坦酯素片进行包衣,包衣增重为2%~5%,得到所述的奥美沙坦酯片剂。
4.根据权利要求3所述的一种奥美沙坦酯片剂的制备方法,其特征在于,所述的填充剂为甘露醇、微晶纤维素PH301和微晶纤维素UF-702的三种组合;
所述步骤1)的具体操作为:先将奥美沙坦酯原料药、崩解剂、微晶纤维素UF-702和微晶纤维素PH301混合后,再加入甘露醇混合得到预混合物料。
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