TR201807090T4 - Glioksamid sübstitüeli pirrolamid deriveleri ve bunun hepatitin tedavisine yönelik ilaçlar olarak kullanımı. - Google Patents

Glioksamid sübstitüeli pirrolamid deriveleri ve bunun hepatitin tedavisine yönelik ilaçlar olarak kullanımı. Download PDF

Info

Publication number
TR201807090T4
TR201807090T4 TR2018/07090T TR201807090T TR201807090T4 TR 201807090 T4 TR201807090 T4 TR 201807090T4 TR 2018/07090 T TR2018/07090 T TR 2018/07090T TR 201807090 T TR201807090 T TR 201807090T TR 201807090 T4 TR201807090 T4 TR 201807090T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
compound
mixture
methyl
room temperature
fluoro
Prior art date
Application number
TR2018/07090T
Other languages
English (en)
Inventor
Vandyck Koen
Rudolf Bart Kesteleyn Romanie
Maria Serge Pieters Aloysius
Rombouts Geert
Wim Verschueren Gaston
Jean-Marie Pierre Raboisson Bernard
Original Assignee
Janssen Sciences Ireland Uc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Sciences Ireland Uc filed Critical Janssen Sciences Ireland Uc
Publication of TR201807090T4 publication Critical patent/TR201807090T4/tr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Formül (IA)?nın HBV replikasyonunun inhibitörleridir, bunun stereokimyasal olarak izomerik formları ve tuzları, hidratları, solvatlarını içerir, burada X ve R1 ila R6 burada açıklandığı gibi anlamlara sahiptir. Mevcut buluş ayrıca söz konusu bileşikleri hazırlamaya yönelik prosesler, bunları içeren farmasötik bileşimler ve tek başına veya diğer HBV inhibitörleri ile kombinasyon halinde, HBV terapisinde kullanımları ile ilgilidir.

Description

TARIFNAME GLIOKSAMID SÜBSTITÜELI PIRROLAMID DERIVELERI VE BUNUN HEPATITIN TEDAVISINE YÖNELIK ILAÇLAR OLARAK KULLANIMI Altyapi Teknigi Hepatit B virüsü (HBV), Hepadnavirus ailesinin (Hepadnaviridae) zarfli, kismen çift iplik bir DNA (dsDNA) virüsüdür. Bunun genomu 4 örtüsen okuma çerçevesini içerir: prekor/kor geni, polimeraz geni; 3 zarf proteinini kodlayan L, M ve S genleri; ve X geni. Enfeksiyon üzerine, kismen çift iplikli DNA genomu (gevsek dairesel DNA; rcDNA) konakçi hücrenin çekirdeginde kovalent olarak kapali bir dairesel DNA'ya cccDNA) dönüstürülür ve viral mRNA'Iar transkribe edilir. Enkapside edildiginde, ayrica kor proteini ve Poliyi kodlayan pregenomik RNA (pgRNA), nükleokapsidde dsDNA genomunu (rcDNA) yeniden üreten revers transkripsiyona yönelik kalip olarak islev HBV, Asya ve Afrika'nin bölgelerinde salginlara neden olmustur ve Çin'de endemiktir. HBV dünyada yaklasik olarak 2 milyar insani enfekte etmistir, bundan yaklasik olarak 350 milyon insan kronik enfeksiyon gelistirmistir. Virüs hepatit B hastaligina neden olur ve kronik enfeksiyon siroz ve hepatoselüler karsinom gelisimine yönelik güçlü sekilde artan bir risk ile bagdastirilir. Hepatit B virüsünün iletimi enfeksiyöz kan veya vücut sivilarina maruziyet ile sonuçlanirken viral DNA serumda yüksek DNA titresi ile kronik tasiyicilarin tükürügü, göz yaslari ve idrarinda saptanmistir. Etkili ve iyi tolere edilen bir asi vardir, ancak direkt tedavi seçenekleri halihazirda interferon ve asagidaki antiviraller; tenofovir, Iamivudin, adefovir, entekavir ve telbivudin ile sinirlidir. Ek olarak heteroarildihidropirimidinler (HAP'Ier) doku kültürü ve hayvan modellerinde HBV inhibitörlerinin bir sinifi olarak tanimlanmistir (Weber et al., Antiviral Res. 54: 69- HBV'ye karsi aktif bilesikler ile ilgilidir. aktif diger bilesikler ile ilgilidir. HBV direkt antivirallerin karsilasabildigi problemlerin arasinda toksisite, mutajenisite, Selektivite eksikligi, zayif etkinlik, zayif biyoyararlanim, düsük çözünebilirlik ve sentez zorlugu vardir. Bu dezavantajlarin en az birinin üstesinden gelebilen veya artan güç veya artan bir güvenlik penceresi gibi ek avantajlara sahip olan ek HBV inhibitörlerine ihtiyaç vardir. Bulusun Açiklamasi Mevcut bulus Formülün (l) bir bilesigi Formülün (IA) bir bilesigi veya bunun stereoizomer veya totomerik bir formu, burada: Her X bagimsiz olarak CR7'yi temsil eder; R1, R2 ve R3 bagimsiz olarak Hidrojen, Floro, Kloro, Bromo, -CHF2, -CH2F, - CF3, -CN, Ci-Cgalkil veya Cg-C4sikloalkilden olusan gruptan seçilir; R4 Hidrojen Ci-Cgalkil veya Ca-C4sikloalkildir; R5 Hidrojendir; R6 Ci-Csalkil ve istege bagli olarak her biri bagimsiz olarak 0, S ve N'den olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla heteroatom içeren 3-7 üyeli bir doymus halkadan olusun gruptan seçilir, bu tür C1-Cöalkil veya 3-7 üyeli doymus halka istege bagli olarak Floro, Ca-C4sikcloalkil, -OR8,okso, -CN, - C(=O)-OR8, -C(=O)-N(R8)2 veya istege bagli olarak bir veya daha fazla Floro ile sübstitüe edilen C1-Cgalkilden olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla sübstitüent ile sübstitüe edilir; R7'nin her biri bagimsiz olarak hidrojen, Cs-C4sikl0alkil, -CN, Floro, Kloro, Bromo veya istege bagli olarak bir veya daha fazla Floro ile sübstitüe edilen C1- Csalkili temsil eder; R8 hidrojen veya C1-Caalkili temsil eder; veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya bir solvati ile ilgilidir. Bulus ayrica Formülün (IA) bir bilesigi ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyiciyi içeren bir farmasötik bilesim ile ilgilidir. Bulus ayrica tercihen bir memeli bir HBV enfeksiyonunun önlenmesi veya tedavisinde kullanilmaya yönelik bir ilaç olarak kullanilmaya yönelik Formülün (IA) bilesikleri ile Diger bir açida bulus Formülün (IA) bir bilesigi ve diger bir HBV inhibitörünün bir kombinasyonu ile ilgilidir. Tanimlar hidrokarbil radikaline refere eder, burada n 1 ila 3 arasinda degisiklik gösteren bir sayidir. C1-3alkilin diger bir radikale baglanmasi durumunda, bir Formüle (CnHzn) refere eder. Ci-3alkil gruplari 1 ila 3 karbon atomu, daha çok tercihen 1 ila 2 karbon atomu içerir. C1.3alkil 1 ve 3 arasinda karbon atomuna sahip tüm lineer veya dallanmis alkil gruplarini içerir ve bu nedenle Örnegin metil, etil, n-propil ve i'-propil gibilerini içerir. Ci-4alkil bir grup veya bir grubun parçasi olarak 01-3alkil ve bütil ve benzerine yönelik olarak tanimlanan grup gibi 1 ila 4 arasinda karbon atomuna sahip düz veya dallanmis Zincirli doymus hidrokarbon radikalini tanimlar. Crealkil bir grup veya bir grubun parçasi olarak Ci.4alkil ve pentil, hekzil, 2-metilbütil ve benzerine yönelik olarak tanimlanan gruplar gibi 1 ila 6 arasinda karbon atomuna sahip düz veya dallanmis Zincirli doymus hidrokarbon radikalini tanimlar. Burada kullanildigi üzere, "3-7 üyeli doymus halka" terimi 3, 4, 5, 6 veya 7 karbon atomuna sahip doymus siklik hidrokarbon anlamina gelir ve siklopropil, siklobütil, siklopentil, siklohekzil ve sikloheptil için geneldir. Bu türdeki doymus halka istege bagli olarak bir veya daha fazla heteroatom içerir, böylece en az bir karbon atomu N, O ve S'den, özellikle N ve O'dan seçilen bir heteroatom ile degistirilir. Örnekler oksetan, tetrahidro-2H-piranil, piperidinil, tetrahidrofuranil, morfolinil, tiyolan 1,1-dioksit ve pirolidinili içerir. Tercih edilenler, 3 veya 4 karbon atomu ve 1 oksijen atomuna sahip doymus siklik hidrokarbondur. Örnekler oksetan ve tetrahidrofuranili içerir. Çesitli heterosiklerin farkli izomerlerinin spesifikasyon boyunca kullanildigi üzere tanimlar dahilinde bulunabilecegi belirtilmelidir. Örnegin pirolil 1H-pirolil veya 2H-pir0lil olabilir. Halo ve halojen terimi Floro, Kloro, Bromo veya Iyodo için geneldir. Tercih edilen halojenler Floro ve Klorodur. Ayrica tanimlarda kullanilan herhangi bir moleküler kisim üzerindeki radikal pozisyonlarinin, bu kimyasal olarak stabil oldugu sürece bu türdeki kisim üzerinde herhangi bir yerde olabilecegi belirtilmelidir. Örnegin piridil, 2-piridil, 3-piridil ve 4-piridili Fenil üzerinde gösterilen pozisyonlar (örnegin orto, meta ve/veya para) fenili ana yapiya baglayan baga göre gösterilir. R1 pozisyonuna göre bir örnek olarak herhangi bir konum ana yapiya baglana nitrojene (*) göre gösterilir: Herhangi bir degisken (örnegin halojen veya Ci-3alkil) herhangi bir bilesende birden fazla kez meydana geldiginde, her bir tanim bagimsizdir. Terapötik kullanima yönelik olarak Formülün (IA) bilesiklerinin tuzlari, karsi iyonun farmasötik olarak veya fizyolojik olarak kabul edilebilir oldugu tuzlardir. Ancak, farmasötik olarak kabul edilebilir olmayan bir karsi iyona sahip tuzlar ayrica örnegin Formülün (IA) farmasötik olarak kabul edilebilir bir bilesiginin hazirlanmasi veya saflastirilmasinda kullanim alani bulabilir. Tüm tuzlar, farmasötik olarak kabul edilebilir olsun veya olmasin, mevcut bulus sahasina dahil edilir. Mevcut bulusun bilesiklerinin olusturabildigi farmasötik olarak kabul edilebilir veya fizyolojik olarak tolere edilebilir ilave tuz formlari uygun olarak, örnegin hidrohalik asitler, örnegin hidroklorik veya hidrobromik asit; sülfürik; hemisülfürik; nitrik; fosforik ve benzeri asitler gibi inorganik asitler; veya örnegin asetik, aspartik, dodesilsülfürik, heptanoik, hekzanoik, nikotinik, propanoik, hidroasetik, laktik, pirüvik, oksalik, malonik, süksinik, maleik, fumarik, malik, tartarik, sitrik, metansülfonik, etansülfonik, benzensülfonik, p-toluensülfonik, siklamik, salisilik, p-aminosalisilik, pamoik ve benzeri asitler gibi organik asitler gibi uygun asitler kullanilarak hazirlanabilir. Buna karsin söz konusu ilave asit tuzu formlari uygun bir baz ile isleme yoluyla serbest baz formuna dönüstürülebilir. solvat formlarini içerir. Bu tür formlarin örnekleri örnegin hidratlar, alkolatlar ve benzerleridir. Mevcut bilesikler ayrica totometik formlarinda mevcut olabilir. Örnegin, amid (-C(=O)- NH-) gruplarinin totomerik formlari iminoalkollerdir (-C(OH)=N-). Burada gösterilen yapisal formüllerde açik bir sekilde gösterilmemesine ragmen totomerik formlarin mevcut bulusun kapsamina dahil edilmesi hedeflenir. Burada daha önce kullanildigi üzere mevcut bulusun bilesiklerinin stereokimyasal olarak izomerik formlari terimi baglarin ayni dizisi tarafindan baglanan, ancak alternatifli olmayan, mevcut bulusun bilesiklerinin sahip olabilecegi, farkli üç boyutlu yapilara sahip olan ayni atomlardan olusan tüm muhtemel bilesikleri tanimlar. Aksinden bahsedilmedikçe veya aksi gösterilmedikçe bir bilesigin kimyasal gösterimi, söz konusu bilesigin sahip olabilecegi tüm muhtemel stereokimyasal olarak izomerik formlarin karisimini kapsar. Söz konusu karisim söz konusu bilesigin bazik moleküler yapisinin tüm diastereomerleri ve/veya enantiyomerlerini içerebilir. Saf formda veya birbirleri ile karisim halinde mevcut bulusun bilesiklerin tüm stereokimyasal olarak izomerik formlarinin mevcut bulusun kapsamina dahil edilmesi hedeflenir. Burada bahsedildigi üzere bilesikler ve ara ürünlerin saf stereoizomerik formlari söz konusu bilesikler veya ara ürünlerin ayni bazik moleküler yapisinin diger enantiyomerik veya diastereomerik formlarini büyük oranda içermeyen izomerler olarak tanimlanir. Özellikle 'stereoizomerik olarak saf' terimi %100'Iük bir stereoizomerik fazlaliga kadar (diger bir deyisle bir izomerin %100'ü veya digerinin hiçbiri) en az %80'lik bir stereoizomerik fazlaliga (diger bir deyisle, bir izomerin minimum %90'i ve diger muhtemel izomerlerin maksimum %10'u) sahip bilesikler veya ara ürünler, daha çok özellikle %100'e kadar %90'Iik bir stereoizomerik fazlaliga sahip, hatta daha ok özellikle %100'e kadar %94'Iük bir stereoizomerik fazlaliga sahip ve en çok özellikle ilgilidir. 'Enantiyomerik olarak saf" ve "diastereomerik olarak saf` terimleri, ancak akabinde enantiyomerik fazlalik ile ilgili olarak sirasiyla söz konusu karisimin diastereomerik fazlaligi ayni sekilde anlasilmalidir. Bu bulusun bilesikleri ve ara ürünlerinin saf stereoizomerik formlari teknikte bilinen prosedürlerin uygulamasi yoluyla elde edilebilir. Örnegin enantiyomerler bunlarin diastereomerik tuzlarinin optik olarak aktif asitler veya bazlar ile selektif kristalizasyonu yoluyla birbirlerinden ayrilabilir. Bunun örnekleri tartarik asit, dibenzoiltartarik asit, ditoluiltartarik asit ve kamfosülfonik asittir. Alternatif olarak enantiyomerler kiral durgun fazlar kullanilarak kromatografik teknikler ile ayrilabilir. Söz konusu saf stereokimyasal olarak izomerik formlar ayrica, reaksiyonun stereospesifik olarak meydana gelmesi kosulu ile uygun baslangiç materyallerinin karsilik gelen saf stereokimyasal olarak izomerik formlarindan elde edilebilir. Tercihen spesifik bir stereoizomerin istenmesi halinde söz konusu bilesik stereospesifik hazirlama yöntemleri ile sentezlenecektir. Bu yöntemler avantajli olarak, enantiyomerik olarak saf baslangiç materyallerini kulla naca ktir. Formülün (IA) diastereomerik formlari klasik yöntemler ile ayri olarak elde edilebilir. Avantajli olarak kullanilabilen uygun fiziksel ayirma yöntemleri örnegin selektif kristalizasyon ve kromatografi, örnegin kolon kromatografisidir. Mevcut bulusun ayrica mevcut bilesikler üzerinde görülen atomlarin tüm izotoplarini içermesi hedeflenir. Izotoplar ayni atom numarasina, ancak farkli kütle numaralarina sahip atomlari içerir. Genel örnek yoluyla ve sinirlama olmaksizin Hidrojen izotoplari trityum ve döteryumu içerir. Karbon izotoplari C-13 ve C-14'ü içerir. Burada daha sonra ne zaman kullanilirsa "formülün (IA) bilesikleri" terimi, RgzNi O 4 R3 (1A) veya "mevcut bilesikler" veya benzer terimin genel formülün (IA), (I), (la)i (Ib) bilesikleri, tuzlari, stereoizomerik formlari ve rasemik karisimlari veya herhangi bir alt grubunu içerdigi kastedilir. Bir birinci açida bulus Formülün (IA) bilesigini veya bunun bir stereoizomeri veya totomerik formunu, burada: Oki/&X H R1 R3 (JA) Her bir X bagimsiz olarak CR7'yi temsil eder; R1, R2 ve R3 bagimsiz olarak Hidrojen, Floro, Kloro, Bromo, -CHF2, -CHzF, - CF3, -CN, Ci-Csalkil veya C3-C4sikloalkilden olusan gruptan seçilir; R4 Hidrojen Ci-Cgalkil veya C3-C4sikl0alkildir; R5 Hidrojendir; R6 Ci-Csalkil ve istege bagli olarak her biri bagimsiz olarak 0, S ve N'den olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla heteroatom içeren 3-7 üyeli bir doymus halkadan olusun gruptan seçilir, bu tür Ci-Csalkil veya 3-7 üyeli doymus halka istege bagli olarak Floro, C3-C4sikcloalkil, -OR8,0kso, -CN, - C(=O)-OR8, -C(=O)-N(R8)2 veya istege bagli olarak bir veya daha fazla Floro ile sübstitüe edilen Ci-Cgalkilden olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla sübstitüent ile sübstitüe edilir; R7inin her biri bagimsiz olarak hidrojen, Cg-C4sikloalkil, -CN, Floro. Kloro, Bromo veya istege bagli olarak bir veya daha fazla Floro ile sübstitüe edilen C1- Caalkili temsil eder; R8 hidrojen veya Ci-Cgalkili temsil eder; veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu veya bir solvatini saglar. Bir açida, bulus Formülün (I) bilesigi Cfg/_X H R1 4 R3 (1) veya bir stereoizomeri veya totomerik formu, burada: Her bir X bagimsiz olarak CR77yi temsil eder; R2 Hidrojen veya Florodur; R1 ve R3 bagimsiz olarak Hidrojen, Floro, Kloro, Bromo, -CHFz, -CH2F, -CF3, - CN ve metilden olusan gruptan seçilir; R4 Hidrojen veya metildir; R5 Hidrojendir; R5 C1-Cealkil ve istege bagli olarak her biri bagimsiz olarak 0, S ve N"den olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla heteroatom içeren 3-7 üyeli bir doymus halkadan olusun gruptan seçilir, bu tür Ci-Csalkil veya 3-7 üyeli doymus halka istege bagli olarak Floro, Ci-Cgalkil, -CN, -C(=O)-OR8 veya - C(=O)-N(R8)2`den olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla sübstitüent ile sübstitüe edilir; R7 hidrojen veya metili temsil eder; Rß hidrojen veya Ci-Cgalkili temsil eder; veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya bir solvati ile ilgilidir Diger bir açida bulus, Formülün (la) veya (lb) bilesiklerini F4( ; 'is ni` :1 ßis/ `1 . »1 t. i --r "- veya bir stereoizomeri veya totomerik formunu, burada: Her bir X bagimsiz olarak CR7'yi temsil eder; R2 Hidrojen veya Florodur; R1 ve R3 bagimsiz olarak Hidrojen, Floro, Kloro, Bromo, -CHFz, -CH2F, -CF3, - CN ve metilden olusan gruptan seçilir; R4 Hidrojen veya metildir; R5 Hidrojendir; R5 Ci-Csalkil ve istege bagli olarak her biri bagimsiz olarak 0, 8 ve N"den olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla heteroatom içeren 3-7 üyeli bir doymus halkadan olusun gruptan seçilir, bu tür C1-Csalkil veya 3-7 üyeli doymus halka istege bagli olarak Floro, C1-C38Ikil, -CN, -C(=O)-OR8 veya - C(=O)-N(R8)2'den olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla sübstitüent ile sübstitüe edilir; R7 hidrojen veya metili temsil eder; R8 hidrojen veya Ci-Csalkili temsil eder; veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu veya bir solvatini saglar. Birinci bir düzenlemede, Formülün (IA, (I), (la) ve (lb) bilesikleri açiklanir burada R1 hidrojen, Floro, Kloro, -CHF2, -CN, -CF3 veya metilden seçilir. Diger bir düzenlemede, R1 hidrojen ,Floro, Kloro, CHF2, -CN, -CF3 veya metilden seçilir ve R1 ve R3'ten en az biri Floro veya hidrojendir. Diger bir düzenlemede, R1 ve R3'ün en az biri Florodur ve diger R1 veya R3 hidrojen, Floro, Kloro, -CHFz, -CN, -CF3 veya metilden seçilir. Diger bir düzenlemede, mevcut bulusun bilesikleri açiklanir burada R4 metildir. Diger bir düzenlemede, mevcut bulusun bilesikleri açiklanir burada R6 istege bagli olarak bir hidrojen içeren 3-7 üyeli bir doymus halkadir, bu tür 3-7 üyeli doymus halka istege bagli olarak metil ile sübstitüe edilir. Diger bir düzenlemede, R(5 bir oksijen içeren 4 veya 5 üyeli bir doymus halkadir, bu tür 4 veya 5 üyeli doymus halka istege bagli olarak metil ile sübstitüe edilir. Diger bir düzenlemede, R5 Floro, -CN, -C(=O)-OR8 veya -C(=O)-N(R8)2'den olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilen dallanmis bir C1-Cealkildir. Diger bir düzenlemede. R6 dallanmis bir Ci-Cealkildir. Mevcut bulusun diger bir düzenlemesi diger düzenlemelerin herhangi birinde bahsedildigi üzere Formülün (IA) bu bilesikleri veya herhangi bir alt grubu ile ilgilidir, burada asagidaki sinirlamalarin biri veya daha fazlasi uygulanir: (a) R4 metildir ve R6 istege bagli olarak bir veya daha fazla Floro ile sübstitüe edilen C1-Cealkilden olusan gruptan seçilir; (0) R1 ve R3 Hidrojen, Floro, Kloro -CN ve metilden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilir. (d) En az bir R7 Kloro veya metildir. (9) R2 Hidrojen veya Florodur ve R1 ve R3 bagimsiz olarak Hidrojen, Floro, Kloro ve -CN'den olusan gruptan seçilir. (d) R6 istege bagli olarak bir oksijen içeren 3-7 üyeli doymus bir halkadir, daha spesifik olarak R6 istege bagli olarak bir oksijen içeren 4 veya 5 üyeli bir doymus halkadir, bu tür 4 veya 5 üyeli doymus halka istege bagli olarak bir veya daha fazla Floro ile sübstitüe edilen C1-C3alkilden seçilen bir veya daha fazla sübstitüent ile Istege bagli olarak sübstitüe edilir. (9) R6 istege bagli olarak bir veya daha fazla Floro ile sübstitüe edilen dallanmis bir Ca-Cealkildir, veya burada R6 bir Cs-Cesikloalkildir burada bu tür C3- Cssikloalkil bir veya daha fazla Floro ile sübstitüe edilir veya bir veya daha fazla Floro ile sübstitüe edilen Ci-C4alkil ile sübstitüe edilir, veya burada R6 istege bagli olarak bir veya daha fazla Floro ile sübstitüe edilen ve/veya istege bagli olarak bir veya daha fazla Floro ile sübstitüe edilen Ci-Cgalkil ile sübstitüe (a) R4 metildir, R6 istege bagli olarak bir veya daha fazla Floro ile sübstitüe edilen Ci-Csalkilden olusan gruptan seçilir ve R2 Florodur. Düzenlemelerin herhangi birinin diger kombinasyonlari ayrica mevcut bulusun kapsaminda olacak sekilde tasarlanir. Bulusa göre tercih edilen bilesikler, bilesiklerin sentezi bölümünde sunuldugu üzere ve aktivitesinin Tablo 1'de gösterildigi bir Formül (IA), (I), (la), (Ib) ile bilesik veya bunun bir stereoizomeri veya totomerik formudur. Diger bir açida, mevcut bulus burada belirtildigi üzere Formülün (IA) bir bilesigi ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyicinin terapötik olarak veya profilaktik olarak etkili bir miktarini içeren bir farmasötik bilesim ile ilgilidir. Bu baglamda profilaktik olarak etkili bir miktar, enfekte olma riski altinda olan öznelerde HBV enfeksiyonunu önlemek üzere yeterli bir miktardir. Bu baglamda terapötik olarak etkili bir miktar enfekte öznelerde HBV enfeksiyonunu stabilize etmek, HBV enfeksiyonunu azaltmak veya HBV enfeksiyonunu ortadan kaldirmak üzere yeterli bir miktardir. Yine diger bir açida bu bulus, burada belirtildigi üzere farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyicinin Formülün (IA) bir bilesiginin terapötik olarak veya profilaktik olarak etkili bir miktari ile derinlemesine karistirilmasini içeren, burada belirtildigi üzere bir farmasötik bilesigin hazirlanmasinin bir prosesi ile ilgilidir. Bu sekilde mevcut bulusun bilesikleri veya herhangi bir alt grubu uygulama amaçlarina yönelik çesitli farmasötik formlarda formüle edilebilir. Uygun bilesimler olarak genelde sistemik olarak uygulanan ilaçlara yönelik kullanilan tüm bilesimler alinti yapilabilir. Bu bulusun farmasötik bilesimlerini hazirlamak üzere, aktif bilesen olarak etkili bir miktarda belirli bilesik, istege bagli olarak ilave tuz formunda, farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ile tam karisimda kombine edilir, bu tasiyici uygulamaya yönelik olarak istenen hazirlanis formuna bagli olarak oldukça çesitli formlar alabilir. Bu farmasötik bilesimler özellikle oral olarak, rektal olarak, perkütanöz olarak veya parenteral enjeksiyon yoluyla uygulamaya yönelik olarak uygun birim dozaj formunda istenebilir. Süspansiyonlar, suruplar, eliksirler, emülsiyonlar ve solüsyonlar gibi oral sivi preparatlarin durumunda örnegin su, glikolleri yaglar, alkoller ve benzerleri; tozlar, haplar, kapsüller ve tabletlerin durumunda nisastalar, sekerler, kaolin, yaglayicilar, baglayicilar, dagitici ajanlar ve benzerleri gibi kati tasiyicilar gibi örnegin bilesimlerin oral dozaj formunda hazirlanmasinda, normal farmasötik ortamlarin herhangi biri kullanilabilir. Bunlarin uygulama kolayligindan dolayi tabletler ve kapsüller en avantajli oral dozaj birim formlarini gösterir, bu durumda kati farmasötik tasiyicilar kullanilir. Parenteral bilesimlere yönelik olarak tasiyici genellikle örnegin çözünürlüge yardimci olmak üzere diger bilesenlerin dahil edilebilmesine ragmen en azindan genis ölçüde steril su içerecektir. Örnegin enjekte edilebilir solüsyonlar hazirlanabilir, burada tasiyici salin solüsyonu, glukoz solüsyonu veya salin ve glukoz solüsyonunun bir karisimini içerir. Ayrica enjekte edilebilir süspansiyonlar hazirlanabilir bu durumda uygun sivi tasiyicilar, süspanse edici ajanlar ve benzeri kullanilabilir. Ayrica, kullanimdan hemen önce, sivi form preparatlara dönüstürülmesi amaçlanan kati form preparatlari içerir. Perkütanöz uygulamaya yönelik uygun bilesimlerde, istege bagli olarak tasiyici istege bagli olarak küçük proporsiyonlarda herhangi bir yapida uygun katki maddeleri ile kombine edilen bir penetrasyon arttirici ajan ve/veya uygun bir islatma ajani içerir, bu katki maddeleri, ciltte önemli bir zararli etki göstermez. Mevcut bulusun bilesikleri ayrica teknikte bilinen herhangi bir uygulama sistemi kullanilarak bir solüsyon, bir süspansiyon veya bir kuru toz formunda oral inhalasyon veya insuflasyon araciligiyla uygulanabilir. Uygulamanin kolayligi ve dozajin üniformitesine yönelik birim dozaj formundaki yukarida bahsedilen farmasötik bilesimleri formüle etmek özellikle avantajlidir. Burada kullanildigi üzere birim dozaj formu üniter dozajlar olarak uygun fiziksel olarak ayri birimlere refere eder, her bir birim gerekli farmasötik tasiyici ile baglantili istenen terapötik etkiyi üretmek üzere hesaplanan aktif içerik maddesinin önceden belirlenen bir miktarini içerir. Bu tür birim dozaj formlarinin örnekleri tabletler (çentikli veya kaplanmis tabletleri içerir), kapsüller, haplar, supozituarlar, toz paketleri, ince plakalar, enjekte edilebilir solüsyonlar veya süspansiyonlar ve benzerleri ve bunlarin ayrilmis çogunluklaridir. Formülün (IA) bilesikleri HBV replikasyon döngüsünün inhibitörleri olarak aktiftir ve HBV enfeksiyonu veya HBV ile baglantili hastaliklarin tedavisi ve profilaksisinde kullanilabilir. Ikincisi progresif karaciger fibrozu, inflamasyon ve siroza neden olan nekroz, ileri evre karaciger hastaligi ve hepatoselüler karsinomu içerir. Bunlarin antiviral özelliklerinden, özellikle bunlarin anti-HBV özelliklerinden dolayi Formülün (IA) bilesikleri veya herhangi bir alt grubu HBV replikasyon döngüsünün inhibisyonu, HBV ile enfekte olan özellikle sicakkanli hayvanlarin, özellikle insanlarin tedavisinde ve HBV enfeksiyonlarinin profilaksisine yönelik olarak yararlidir. Mevcut bulus ayrica HBV ile enfekte olan veya HBV ile enfeksiyon riski altinda olan sicakkanli bir hayvan, özellikle insanin tedavi edilmesinin yöntemi ile ilgilidir, söz konusu yöntem Formülün (IA) bir bilesiginin terapötik olarak etkili bir miktarinin uygulamasini içerir. Formülün (IA) bilesikleri, burada belirtildigi üzere bu sekilde bir ilaç olarak, özellikle HBV enfeksiyonunu tedavi etmek veya önlemek üzere ilaç olarak kullanilabilir. Bir ilaç veya tedavi yöntemi olarak söz konusu kullanim HBV ile enfekte olan öznelere veya HBV enfeksiyonuna yatkin öznelere, HBV enfeksiyonu ile baglantili durumlar ile savasmak üzere etkili bir miktar veya HBV enfeksiyonunu önlemek üzere etkili bir miktarin sistemik uygulamasini içerir. Mevcut bulus ayrica HBV enfeksiyonunun tedavisi veya önlenmesine yönelik bir ilacin üretiminde mevcut bilesiklerin kullanimi ile ilgilidir. Genel olarak, bir antiviral etkili günlük miktarin yaklasik 0.01 ila yaklasik 50 mg/kg veya yaklasik 0.01 ila yaklasik 30 mg/kg vücut agirligi olmasi tasarlanir. Gün boyunca uygun zaman araliklarinda iki, üç, dört veya daha fazla alt dozlar olarak gerekli dozu uygulamak uygun olabilir. Söz konusu alt dozlar örnegin birim dozaj formu basina 1 ila mg veya yaklasik 2 ila yaklasik 50 mg aktif bilesen içeren birim dozaj formlari olarak formüle edilebilir. Mevut bulus ayrica burada diger anti-HBV ajanlari ile belirtildigi üzere Formüllün (IA) bir bilesigi veya herhangi bir alt grubunun kombinasyonlari ile ilgilidir. "Kombinasyon" terimi (a) yukarida belirtildigi üzere Formülün (lA) bir bilesigi ve (b) HBV enfeksiyonlarinin tedavisinde es zamanli, ayri veya sirali kullanima yönelik bir kombine preparat olarak HBV enfeksiyonunu (burada anti-HBV ajani olarak gösterilmistir) tedavi edebilen en az bir diger bilesigi içeren bir ürün veya kit ile ilgili olabilir. Bir düzenlemede bulus Formülün (IA) bir bilesigi veya herhangi bir alt grubunun en az bir anti-HBV ajani ile kombinasyonu ile ilgilidir. Belli bir düzenlemede bulus Formülün (IA) bir bilesigi veya herhangi bir alt grubunun en az iki anti-HBV ajani ile kombinasyonu ile ilgilidir. Belli bir düzenlemede bulus Formülün (IA) bir bilesigi veya herhangi bir alt grubunun en az üç anti-HBV ajani ile kombinasyonu ile ilgilidir. Belli bir düzenlemede bulus Formülün (IA) bir bilesigi veya herhangi bir alt grubunun en az dört anti-HBV ajani ile kombinasyonu ile ilgilidir. Anti-HBV ajani terimi ayrica immünomodülasyon vasitasiyla HBV enfeksiyonunun tedavi edebilen bilesikleri içerir. Immünomodülatörlerin örnekleri interferon-oi (IFN-oi). pegile interferon-oi veya dogal immün sistemin uyaricilari örnegin ToII-benzeri reseptör 7 ve/veya 8 agonistleridir. Mevcut bulusun bir düzenlemesi, burada açiklandigi üzere bir immünomodülatör bilesik, daha spesifik olarak bir TolI-benzeri reseptör 7 ve/veya 8 agonisti ile, Formülün (IA) bir bilesigi veya bunun herhangi bir alt gurubunun Interferon-oi (IFN-oi), pegile interferon-oi, 3TC, adefovir veya bir kombinasyonu gibi daha önceden bilinen anti-HBV ajanlarinin ve Formülün (lA) bir bilesigi veya herhangi bir alt grubunun kombinasyonu bir kombinasyon terapisinde bir ilaç olarak kullanilabilir. Genel sentez: Bu genel sentez bölümünde R1'2'3, R6 veya R7 ile gösterilen sübstitüentlerin teknikte uzman kisi için gereksiz yük olmaksizin mevcut bulusa göre herhangi bir R1", R6 veya R7 sübstitüentine transformasyona yönelik olarak uygun olan herhangi bir sübstitüent veya reaktif türü içerdigi kastedilir. Ü R' OVAC' 4 ' 7' M R 4 o F'C O Hz" &(31 : `4 'L /`Rs amfi" ,3-11 \ ,AR i ra 4-)( Cl 0" _x b) T (n in) ie› Ho?, N 5 iin/"R2 0 3_X H ? R5` "R5 X\ i'i N-m/"W INI T/Né 'LI` R~ Is› HÜNH//ri/1_R 0 / le)N\R* x H R' 0 G x" x› Oli " x L Msi/73_ R id› R4 O R,, O R: `x` R1 x ;%h"f71-R __ o 0 HM( !lt-R N (5 *Z R`O /lL b-g_ w i -^ X `4 OH O `d X `. OH le. 1 1 iai (4'i HO?? R x` »us/N Wiîéi--Rz R4 C "RA" 04% X H NN,- iJ Genel Formülün (I) bilesiklerinin sentezi Sema 1'de gösterildigi üzere gerçeklestirilebilir. Her bir RX bagimsiz olarak düsük alkil, tercihen C1-Csalkil ve daha çok tercih edildigi üzere metil veya etili temsil eder. Genel formülün (a) karboksilik bir asiti TEA veya DIPEA gibi organik bir amin bazi varliginda örnegin HATU gibi bir peptid baglayici reaktif kullanilarak genel formülün (b) bir anilini ile baglanabilir. Genel formülün (c) ortaya çikan bilesigi genel formülün (f) bir bilesigini saglamak üzere örnegin AICI3 gibi bir Lewis asiti varliginda genel formülün (d) bir oksalil klorid monoalkil esteri ile reakte edilebilir. Alternatif olarak, genel formülün (f) bilesikleri yukarida bahsedilen reaksiyon adimlari sirasinin inversiyonu araciligiyla, özellikle genel formülün (e) bir bilesigini saglamak üzere örnegin AICI3 gibi bir Lewis asiti varliginda genel formülün (d) oksalil klorid monoalkil esteri ile genel formülün (a) bir karboksilik asitinin reaksiyonu, akabinde TEA veya DIPEA gibi organik bir amin bazi varliginda örnegin HATU gibi bir peptid baglayici reaktif kullanilarak genel formülün (b) bir anilini ile (e)'nin birlestirilmesi araciligiyla elde edilebilir. Örnegin EtOH gibi uygun bir solvent içinde genel formülün (9) bir amini ile genel formülün (f) bir bilesiginin reaksiyonu, genel formülün (l) bir bilesigini saglar. Alternatif olarak, genel formülün (I) bilesikleri örnegin NaOH gibi genel formülün (h) inorganik bir baz ile genel formülün (f) bir bilesiginin ester kisminin hidrolizini, akabinde TEA veya DIPEA gibi organik bir amin bazi varliginda örnegin HATU gibi bir peptid baglayici reaktif kullanilarak genel formülün (9) bir amini ile genel formülün (i) ortaya çikan alfa-keto-asitinin baglanmasini içeren iki-adimli bir prosedürde genel formülün (f) bir bilesiginden elde edilebilir. Sema 1'de genel Formülün (I) bilesiklerinin sentezine yönelik açiklanan ile benzer sekilde, genel formülün (IA) bilesiklerinin sentezi Sema 1A'da açiklanir. (1) (k) :mi v :9.' .',_X . Cl\(LCI (gýkx N Rh %18 X XNßîf'OR O (d) XQW/OR* 'G 0 x' kil/OR* R- N 0 RG'N 0 (b) Ri ' RcrN o »487X LiO i'm okxx v -- M x H R 0 x ;YOW' _". #ruki/OH 0 x' i N-`I/;Ä`f' ` -' 4 (I) R3 R5 o 2 \ @ARZ R5 R6 X (W R3 R6 N& H R1 R4 lâ O R3 SemaZA Genel formülün (I) bilesiklerinin sentezi ayrica Sema 2'de gösterildigi üzere gerçeklestirilebilir. Her bir RX bagimsiz olarak düsük alkil, tercihen Ci-Csalkil ve daha çok tercih edildigi üzere metil veya etili temsil eder. Genel formülün (j) bir karboksilik esteri genel formülün (k) bir bilesigini saglamak üzere örnegin AICIs gibi bir Lewis asiti varliginda genel formülün (d) bir oksalil klorid monoalkil esteri ile reakte edilebilir. NaOH gibi genel formülün (h) inorganik bir bazi ile (k)'nin hidrolizi genel formülün (m) karsilik gelen alfa-keto-asitini saglar. Genel formülün (n) bilesikleri TEA veya DIPEA gibi organik bir amin bazi varliginda örnegin HATU gibi bir peptid baglayici reaktif kullanilarak genel formülün (9) bir amini ile (m)'nin baglanmasi araciligiyla elde edilebilir. Alternatif olarak, genel formülün (n) bilesikleri oksalil klorid ile (j)'nin reaksiyonu, akabinde genel formülün (9) bir amini ile genel formülün (0) ara ürününün islemini içeren iki-adimli bir tek-kap prosedüründe genel formülün (j) karboksilik esterinden elde edilebilir. Genel formülün (n) bir bilesigi örnegin NaOH gibi genel formülün (h) inorganik bir bazi ile hidrolizlenebilir. Genel formülün (p) ortaya çikan karboksilik asiti, genel formülün (l) bilesiklerini saglamak üzere TEA veya DIPEA gibi organik bir amin bazi varliginda örnegin HATU gibi bir peptid baglayici reaktif kullanilarak genel formülün (b) bir anilini ile baglanabilir. Sema 2'de gösterilen genel formülün (p) bir bilesigi ve anilinden (b) genel Formülün (I) bilesiklerinin sentezine yönelik açiklanan ile benzer sekilde, genel formülün (IA) bilesiklerinin sentezi Sema 2A'da gösterildigi üzere anilin (bA) ve genel formülün (p) bir bilesiginden gerçeklesti rilebilir. Alternatif olarak, genel formülün (cA) ara ürünleri ve genel formülün (IA) bilesikleri sema 3A'da gösterildigi üzere sentezlenebilir. Bu durumda genel formülün (j) veya (n) bir bilesigi, sirasiyla genel formülün (cA) ve (IA) bilesigi ile sonuçlanarak Iityum bis(trimetilsili)amid (LIHMDS) gibi bir bazin etkisi altinda genel formülün (bA) bir anilini ile reakte edilir. R5 H2N XNH LIHMDS Oleg `Q 2 Yüksek Performansli Sivi Kromatografisi (HPLC) ölçümü ilgili yöntemlerde belirtildigi üzere bir LC pompasi, bir diyot dizisi (DAD) veya bir UV detektörü ve bir kolon kullanilarak gerçeklestirilmistir. Gerekli olmasi halinde ek detektörler dahil edilmistir (asagidaki yöntemlerin tablosuna bakiniz). Kolondan akis, bir atmosferik basinç iyon kaynagi ile konfigüre edilen Kütle Spektrometresine (MS) getirilmistir. Bilesigin nominal monoizotopik moleküler agirliginin (MW) tanimlanmasina olanak taniyan iyonlari elde etmek amaciyla ayarlama parametrelerinin (örnegin tarama araligi, kalma süresi...) ayarlanmasi teknikte uzman kisinin bilgisi dahilindedir. Veri toplama uygun yazilim ile gerçeklesti rilmistir. Bilesikler bunlarin deneysel retansiyon süreleri (Rt) ve iyonlar ile açiklanir. Veri tablosunda farkli sekilde belirtilmemesi halinde, rapor edilen moleküler iyon [M+H]+ (protonlu molekül) ve/veya [M-H]"ye (protondan arindirilmis molekül) karsilik gelir. Bilesigin dogrudan iyonlastirilabilir olmamasi durumunda eklentinin türü belirlenir (diger bir deyisle [M+NH4]+, [M+HCOO]', vb...). Tüm sonuçlar, kullanilan yöntem ile yaygin olarak baglantili olan deneysel belirsizlikler ile elde edilmistir. Bundan sonra "SQD", Tek Kuadrupollü Detektör, "MSD" Kütle Selektif Detektör, "RT" oda sicakligi, "BEH" köprülü etilsiloksan/silika melezi, "DAD" Diyot Dizisi Detektörü, spektrometreleri, "CLND" Kemiluminesan Nitrojen Detektörü, "ELSD" Buharlastirici Isik Tarama Detektörü anlamina gelir. LCMS Yöntemleri: (Akis mL/dakika cinsinden; kolon sicakligi (T) °C cinsinden; Çalisma süresi dakika cinsinden ifade edilir). Yöntem _ I ' Çalisma Araç Kolon Mobil faz Gradyan ....... __ _ kodu 0 suresi 2.10 dakikada Waters: Waters : A: %95 H2O + %5 %100 A"dan Acquity® HSS T3 CHaCN içinde %5 A'ya, 0.90 ag A UPLC® - (1.8pm, 10mM dakikada %0 ------- 3.5 1.3 dakikada Acquity® BEH C18 CHaCN içinde 0 3 dakika tutma. SQD mm) CHscN 2.10 dakikada Waters: Waters : A: %95 H20 + %5 %100 A'dan Acquity® HSS T3 CH3CN içinde %5 A'ya, 0.90 07 C UPLC® - (1.8pm, 10mM dakikada %0 ....... 3.5 DAD ve 2.1*10 CH3COONH4 B: A'ya, 0. CH3CN dakikada %5 D Waters: Waters : A: %95 HzO + %5 %100 A ile %1 11 Alliance®- Xterra CHsCN içinde A, 6.5 dakikada Yontem Çalisma Araç Kolon Mobil faz Gradyan ------- kodu I. .. süresi DAD - ZQ MS C18 25mM %49 ve %50 C, m ve ELSD (3.5pm, CH3COONH4 B: 0.5 dakikada _______ Alltech Omm) D: (%025 1 dakikada CH3COOH ile %100 D, 1.0 dakika tutma Örneklerin sentezi Bilesik 1: (R)-4-(2-(sec-bütilamino)-2-oksoasetil)-N-(4-floro-3-metilfeniI)-1-metil- 1H-piroI-2-karboksamid O #vu Dil-`th o --i ' Aici O / f N 4' ,chp çözündürülmüstür ve N2 altinda buz üzerinde sogutulmustur. 2-(7-Aza-1H-benzotriazol- 1-iI)- eklenmistir, buz banyosu uzaklastirilmistir ve karisim, oda sicakliginda bir gece karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, 200 mL EtOAc ile seyreltilmistir ve 1N HCI, NaH003 solüsyonu ve tuzlu su ile yikanmistir. Organik katman, Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Kalinti, 30 mL MeOH ve 15 mL su karisimindan kristallestirilmistir. Kristaller filtrelenmistir ve gri igneler olarak N-(4-floro- 3-metilfeniI)-1-metiI-1H-pirol-2-karboksamid (3.22 9) saglamak üzere vakum ile diklorometan içinde çözündürülmüstür ve N2 altinda buz üzerinde sogutulmustur. 5 ml diklorometan içindeki etil klorooksoasetat (2.94 9, 21.5 mmol) solüsyonu damlatilarak eklenmistir ve karisim, 0°C'de 30 dakika karistirilmistir. Alüminyum(lll) klorid (3.44 9, .8 mmol) parçalar halinde eklenmistir ve reaksiyon karisimi, 0°C'de 3 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, 100 ml kuvvetli sekilde karistirilmis buzlu su içine dökülmüstür ve EtOAc (2x) ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar, NaH003 solüsyonu ve tuzlu su ile yikanmistir, Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Kalinti, 40 ml EtOH'den kristallestirilmistir, kristaller, filtrelenmistir ve beyaz bir kati olarak etil 2-(5-(4-fl0r0-3-metiIfenilkarbamoiI)-1- metiI-1H-pirol-3-il)-2-oksoasetat (1.29 9) elde etmek üzere vakum ile kurutulmustur mp = 126.3°C. LC yöntem B; Oda sicakligi: 1.04 dakika m/z : * Tam kütle: mmol) ve (R)-(-)-2-aminobütan (196 mg, 2.7 mmol), 5 ml EtOH içinde karistirilmistir ve oda sicakliginda kapali bir kap içinde 7 gün karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, düsük basinç altinda konsantre edilmistir ve akabinde preparatif HPLC araciligiyla saflastirilmistir (durgun faz: RP Vydac Denali C18 - 10 pm, 200 g, 5 cm, hareketli faz: su içinde %. Ürün kesitleri, konsantre edilmistir, MeOH içinde Çözündürülmüstür ve beyaz bir toz olarak yielding (R)-4-(2-(sec- bütilamino)-2-oksoasetil)-N-(4-floro-3-metilfenil)-1-metil-1H-piroI-2-karboksamid (Bilesik 1, 238 mg) elde ederek tekrar konsantre edilmistir mp = 136.5°C. LC yöntem B; Oda girol- 2-karboksamid kapali bir kapta EtOH içinde oda sicakliginda bir gece karistirilarak izopropilaminin 10 esdegeri ile reaksiyonu araciligiyla Bilesik 1'e benzer sekilde hazirlanmistir. Reaksiyon karisimi, düsük basinç altinda konsantre edilmistir ve akabinde preparatif HPLC araciligiyla saflastirilmistir (durgun faz: RP Vydac Denali C18 - 10 pm, 200 g, 5 cm), hareketli faz: su içinde %. Ürün kesitleri, konsantre edilmistir, MeOH içinde çözündürülmüstür ve bir köpük olarak N-(4-flor0-3-metilfeniI)-4- (2-(izopropiI-amino)-2-oksoasetiI)-1-metil-1H-pirol-2-karboksamid (Bilesik 2, 229 mg) elde ederek tekrar konsantre edilmistir. LC yöntem A; Oda sicakligi: 1.84 dakika m/z : ö ppm 1.15 (d, J=6.6 Hz, Bilesik 3: 4-(2-(tert-bütilamino)-2-oksoasetil)-N-(4-floro-3 -metilfenil)-1-metil-1H- girol-2-karboksamid ü .J .P .; N-.irriii HQ` 3.3 -I'go-NH; "`:s- h im'J CIPEA N` '11 `ga 443--, mmol), 20 ml EtOH içinde çözündürülmüstür. 1N aköz NaOH solüsyonu (8.8 mL, 8.8 mmol), damlatilarak eklenmistir. Reaksiyon karisimi, oda sicakliginda 5 dakika karistirilmistir ve akabinde buz üzerinde sogutulmustur. 1N HCI, pH = 2 olana kadar eklenmistir. Reaksiyon karisimi, beyaz bir çökelti olusmasina neden olarak su (50 mL) eklenmesi araciligiyla seyreltilmistir. Kati materyal, filtrelenmistir, su ile temizlenmistir ve beyaz kristaller olarak 2-(5-(4-floro-3-metilfenilkarbamoil)-1-metiI-1H-pir0I-3-iI)-2- oksoasetik asit (530 mg) saglamak üzere vakum ile kurutulmustur, mp = 180.8°C. LC yöntem B; Oda sicakligi: 0.61 dakika m/z : ' Tam kütle: 304.1. 1H NMR (, 7.09 (t, J=9.2 Hz, 1 mg, 5.2 mmol), 10 mL DMF içinde çözündürülmüstür ve N2 altinda buz üzerinde kurutulmustur. 2-(7-Aza-1H-benzotriazoI-1-iI)-1,1,3,3-tetrametiluronyum hekzaflorofosfat (HATU, 728 mg, 1.92 mmol) eklenmistir, buz banyosu uzaklastirilmistir ve karisim, oda sicakliginda 5 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, EtOAc ( ile seyreltilmistir ve 1N HCl, NaHCO3 solüsyonu ve tuzlu su ile yikanmistir. Organik katman, N82804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Kalinti, 10 mL MeOH ve 5 mL su karisimindan kristallestirilmistir. Kristaller, filtrelenmistir ve beyaz bir toz olarak 4-(2- (tert-bütiIamino)-2-oksoasetil)-N-(4-fl0ro-3-metiIfenil)-1-metiI-1H-piroI-2-karb0ksamid (Bilesik 3, 517 mg) saglamak üzere vakum ile kurutulmustur. LC yöntem B; Oda Bilesik 4: N-(4-floro-3-metilfenil)-1-metil-4-(2-(3-metiloksetan-3-ilamino)-2- oksoasetil)-1H-pirol-2-karboksamid N 3.) '~1--_/F HATU DIPEA l "Ö & »mi 4 diizopropiletilamin (DIPEA, 870 mg, 6.74 mmol), 10 mL DMF içinde çözündürülmüstür ve N2 altinda buz üzerinde sogutulmustur. 2-(7-Aza-1H-benzotriazoI-1-iI)-1,1,3,3- tetrametiluronyum hekzaflorofosfat (HATU, 563 mg, 1.48 mmol) eklenmistir, buz banyosu uzaklastirilmistir ve karisim, oda sicakliginda 5 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, 100 mL EtOAc ile seyreltilmistir ve 1N HCI, NaHCOa solüsyonu ve tuzlu su ile yikanmistir. Organik katman, düsük basinç altinda buharlastirilmistir. Kalinti, preparatif HPLC araciligiyla saflastirilmistir (durgun faz: Uptisphere C18 ODB - 10iim, 2009, Som), hareketli faz: su içinde %. Ürün kesitleri, konsantre edilmistir, MeOH içinde çözündürülmüstür ve tekrar konsantre edilmistir. Kalinti, 10 mL MeOH ve 5 mL su karisimindan kristallestirilmistir. Kristaller, filtrelenmistir ve beyaz bir toz olarak N-(4-flor0-3-metilfeniI)-1-metiI-4-(2-(3- metiloksetan-3-iI-amin0)-2-oksoasetil)-1H-piroI-2-karboksamid (Bilesik 4, 183 mg) saglamak üzere vakum ile kurutulmustur mp = 145.1°C. LC yöntem A; Oda sicakligi: ila mino)asetil)-1 H-pirol-2-karboksamid HO ,0 FSVNH? F\+NHG "RAF iI-i -i-.ii iii ' ..h 5 diizopropiletilamin (DIPEA, 367 mg, 2.84 mmol), N2 altinda 5 mL DMF içinde çözündürülmüstü r. 2-(7-Aza-1H-benzotriazoI-1-iI)-1,1,3,3-tetrametiluronyum hekzaflorofosfat (HATU, 396 mg, 1.04 mmol) eklenmistir ve karisim, oda sicakliginda 6 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, 100 mL EtOAc ile seyreltilmistir ve 1N HCI, NaHC03 solüsyonu ve tuzlu su ile yikanmistir. Organik katman, düsük basinç altinda buharlastirilmistir. Kalinti, 10 mL MeOH ve 5 mL su karisimindan kristallestirilmistir. Kristaller, filtrelenmistir ve beyaz bir toz olarak (R)-N-(4-fl0r0-3-metilfenil)-1-metiI-4-(2- mg) saglamak üzere vakum ile kurutulmustur, mp =156.9°C. LC yöntem B; Oda Bilesik 6: (S)-N-(4-floro-3-metilfenil)-1-metiI-4-(2-okso-2-(tetrahidrofüran-3- ila mino)asetil)-1 H-pirol-2-karboksamid HO» "'0 ç ic: ÖNC- ,o N i` 1d .ç "l/"TU, DIPFA N ,i i '--. diizopropiletilamin (DIPEA, 611 mg, 4.73 mmol), N2 altinda 5 mL DMF içinde çözündürülmüstü r. 2-(7-Aza-1H-benzotriazoI-1-II)-1,1,3,3-tetrametiluronyum hekzaflorofosfat (HATU, 396 mg, 1.04 mmol) eklenmistir ve karisim, oda sicakliginda 3 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, 100 mL EtOAc ile seyreltilmistir ve 1N HCI, NaHCOs solüsyonu ve tuzlu su ile yikanmistir. Organik katman, düsük basinç altinda buharlastirilmistir. Kalinti, 10 mL MeOH ve 5 mL su karisimindan kristallestirilmistir. Kristaller, filtrelenmistir ve beyaz bir toz olarak (8)-N-(4-flor0-3-metilfenil)-1-metiI-4-(2- 0kso-2-(tetrahidrofüran-3-ilamino)asetiI)-1H-piroI-2-karboksamid (Bilesik 6, 248 mg) elde etmek üzere vakum ile kurutulmustur mp :155.7°C. LC yöntem B; Oda sicakligi: oksoasetamido)-2-metiImpanoat 3,_ ' . N i` lg. - HAIU. UIPLA N .. 'ij ' - DRM` 'IIIJ !iî.1lli:i li, v5.30 7 diizopropiletilamin (DIPEA, 1.67 mg, 12.9 mmol), 15 mL DMF içinde çözündürülmüstür ve N2 altinda buz üzerinde sogutulmustur. 2-(7-Aza-1H-benzotriazoI-1-iI)-1,1,3,3- tetrametiI-uronyum hekzaflorofosfat (HATU, 1078 mg, 2.83 mmol) eklenmistir, buz banyosu uzaklastirilmistir ve karisim, oda sicakliginda bir gece karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, 150 mL EtOAc ile seyreltilmistir ve 1N HCI, NaHCOs solüsyonu ve tuzlu su ile yikanmistir. Organik katman, düsük basinç altinda buharlastirilmistir. Kalinti, 20 mL MeOH ve 5 mL su karisimindan kristallestirilmistir. Kristaller, filtrelenmistir ve beyaz bir toz olarak metil 2-(2-(5-(4-floro-3-metiIfenilkarbamoiI)-1-metil- 1H-piroI-3-il)-2-0ksoasetamido)-2-metilpropanoat (Bilesik 7, 905 mg) saglamak üzere vakum ile kurutulmustur. mp = 161.0°C. LC yöntem B; Oda sicakligi: 1.04 dakika m/z : Bilesik 8: 4-{[(2-Amino-1,1-dimetiI-2-oksoetil)amino](okso)asetiI}-N-(4-floro-3- metilfeniI)-1-metil-1H-pirol-Z-karboksamid çözündürülmüstür ve oda sicakliginda 2 gün karistirilmistir. Uçucular, düsük basinç altinda uzaklastirilmistir ve kalinti, MeOH (50 mL) içindeki 7 M NH3 içinde dagitilmistir ve 2 gün daha karistirilmistir. Uçucular, düsük basinç altinda uzaklastirilmistir ve kalinti prep. HPLC araciligiyla saflastirilmistir, akabinde diizopropileter ile tritürasyona tabi tutulmustur, ortaya kirik beyaz bir toz olarak bilesik 8 (96 mg) çikmistir. LC yöntem B; Oda sicakligi: 0.86 dakika m/z : ' Tam kütle: 388.2. Diferansiyel tarama Bilesik 9: 4-[{[(1R)-2-Siyano-1-metiIetil]amino}(okso)asetil]-N-(4-floro-3- metilfeniI)-1-metil-1H-pirol-2-karboksamid kullanilarak bilesik 5 için açiklandigi gibi benzer sekilde hazirlanmistir. LC yöntem B; noktasi: 138.3 °C. Bilesik 10: 4-(2-(tert-bütilamino)-2-oksoasetil)-N-(3,4-diflorofenil)-1-metil-1H-pirol- 2-karboksamid U "' ,Er-i, H N '- n-'t, k __in/O" U 0 'i, .L OH _ 0 T E __WF HU _49 _ji-M4 `3- w ,0 . :::VJL'u/N_ I( 5 K .›i-~.`fr"_{.- { çözündürülmüstür ve N2 altinda buz üzerinde sogutulmustur. 10 ml diklorometan içindeki etil klorooksoasetat (5.45 9, 40 mmol) solüsyonu, damlatilarak eklenmistir ve karisim, 0°C'de 10 dakika karistirilmistir. Alüminyum(lll) klorid (6.39 9, 48 mmol) parçalar halinde eklenmistir ve reaksiyon karisimi, 0°C`de 2 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, beyaz bir kati çökeltisine neden olarak kuvvetli bir sekilde karistirilmis 200 mL buzlu su içine dökülmüstür. Çökelti, filtrelenmistir ve su, izopropanol ve diizopropil eter ile temizlenmistir ve beyaz bir toz olarak 4-(2-etoksi-2- oksoasetiI)-1-metiI-1H-piroI-2-karboksilik asit (1.449) elde etmek üzere vakum ile kurutulmustur. LC yöntem B; Oda sicakligi: 0.38 dakika m/z : ' Tam kütle: DMF (-1-metiI-1H-piroI-2-karboksilik asit (750 mg, 3.30 mmol) ve trietilamin ( solüsyonuna, 2-(7-aza-1H- mmol) eklenmistir ve karisim, 10 dakika oda sicakliginda karistirilmistir. 3,4- Difloroanilin (851 mg, 6.59 mmol) eklenmistir ve karisim, 2 saat karistirilmistir. Karisim, 100 mL su içine dökülmüstür ve çökelti filtrelenmistir ve su ile temizlenmistir. Islak toz, diklorometan içinde çözündürülmüstür, Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve kahverengi bir toz olarak etil 2-(5-(3,4-diflorofeniI-karbamoiI)-1-metiI-1H-piroI-3-iI)-2- oksoasetat (947 mg) saglamak üzere düsük basinç altinda konsantre edilmistir. LC yöntem B; Oda sicakligi: 1.04 dakika m/z : Tam kütle: 336.3. oksoasetat (937 mg, 2.79 mmol) solüsyonu, 1N NaOH solüsyonu ( ile muamele edilmistir ve reaksiyon karisimi, 10 dakika boyunca 60°C'ye isitilmistir. Reaksiyon karisimi, oda sicakligina sogutulmustur ve trietilamin hidroklorid (1.53 9, 11.14 mmol) eklenmesi araciligiyla nötrlestirilmistir. Karisim, düsük basinç altinda buharlastirilmistir ve kuru kalinti, kalan su izlerini gidermek üzere tolüen (50 mL) ile iki defa buharlastirilmistir. Ham reaksiyon ürünü 2-(5-(3,4-difl0r0fenilkarbamoiI)-1-metil- sentezi için 10 mL'Iik iki esit parçaya bölünmüstür. Bilesik 10'un sentezi için, 10 mL DMF içindeki ham 2-(5-(3,4-diflorofenilkarbamoiI)-1- metiI-1H-piroI-3-il)-2-0ksoasetik asit (yaklasik olarak 1.4 mmol) solüsyonu, trietilamin (-1,1,3,3-tetrametiluronyum hekzaflorofosfat (HATU, 637 mg, 1.67 mmol) ile karistirilmistir ve 10 dakika oda sicakliginda karistirilmistir. fert-Bütilamin (204 mg, 2.79 mmol) eklenmistir ve karisim, oda sicakliginda 3 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, 100 mL su içine dökülmüstür ve çökelti, filtrelenmistir ve su ile yikanmistir. Toz, beyaz bir toz olarak 4- (Bilesik 10, 220 mg) elde etmek üzere, hareketli faz olarak heptan içindeki %0 ila %100 EtOAc'den bir solvent gradyani kullanilarak silika jel üzerinde kromatografi araciligiyla H)' Tam kütle: , oksoasetiI)-1H-pirol-Z-karboksamid K_ H F ON' (3_ _"r' 4. F N ti_ / -- F HATU TEA N i. ß- F D'dF' i::l›i oksoasetik asit (yaklasik olarak 1.4 mmol; Bilesik 10'un sentezine yönelik prosedürde açiklandigi gibi) solüsyonu, trietilamin ( ve 2-(7-aza-1 H- mmol) ile karistirilmistir ve 10 dakika oda sicakliginda karistirilmistir. 3-Metil-3- oksetanamin (243 mg, 2.79 mmol) eklenmistir ve karisim, oda sicakliginda 3 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, 100 mL su içine dökülmüstür ve çökelti filtrelenmistir ve su ile yikanmistir. Kati kalinti, 10 mL MeOH ve 5 mL su karisimindan kristallestirilmistir, filtrelenmistir ve bej rengi bir toz olarak N-(3,4-difl0r0fenil)-1-metil-4- elde etmek üzere vakum ile kurutulmustur, mp = 180.7°C. LC yöntem B; Oda sicakligi: Bilesik 12: 4-(2-(tert-bütilamino)-2-oksoasetil)-1-metil-N(triflorometil)fenil)-1 H- girol- 2-karboksamid 0 '. , _ H rc G 1. I' _JVF i N 4 ":.-hq _C wru TE-A N T' 5. 47 12 1 O ' trietilamin ( 7.5 mL DMF içinde karistirilmistir. 2-(7-Aza-1H- mmol) eklenmistir ve karisim, 10 dakika karistirilmistir. 3-Trifl0rometilanilin (1062 mg, 6.59 mmol) eklenmistir ve karisim, oda sicakliginda 2 saat karistirilmistir ve sonradan dakika boyunca 40°C'ye isitilmistir. Karisim, 100 mL su içine dökülmüstür ve çökelti filtrelenmistir ve su ile yikanmistir. Toz, bej rengi bir toz olarak etil 2-(1-metiI-5-(3- (triflorometil)fenilkarbamoil)-1H-pirol-3-iI)-2-0ksoasetat (650 mg) saglamak üzere vakum ile kurutulmustur. LC yöntem B; Oda sicakligi: 1.12 dakika m/z : ' Tam kütle: 368.1. oksoasetat (650 mg, 1.76 mmol) solüsyonu, 1N NaOH solüsyonu ( ile muamele edilmistir ve reaksiyon karisimi, 20 dakika oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, trietilamin hidroklorid (1.22 9, 8.82 mmol) eklenmesi araciligiyla nötrlestirilmistir. Karisim, düsük basinç altinda buharlastirilmistir ve kuru kalinti, kalan su izlerini çikarmak üzere 50 ml tolüen ile iki defa birlikte buharlastirilmistir. Ham asit (LC yöntem B; Oda sicakligi: 0.68 dakika m/z : , 10 ml kuru DMF içine alinmistir ve Bilesikler 12 ve 13'ün sentezi için 5 mL'lik iki esit parçaya bölünmüstür. Bilesik 12'nin sentezi için, 5 mL DMF içindeki ham 2-(1-metil-5-(3-(trifl0r0metil)- fenilkarbamoiI)-1H-pirol-3-iI)-2-0ksoasetik asit (yaklasik olarak 0.88 mmol) solüsyonu trietilamin (-1,1,3,3- tetrametiluronyum hekzaflorofosfat (HATU, 1006 mg, 2.64 mmol) ile karistirilmistir ve dakika oda sicakliginda karistirilmistir. tert-Bütilamin (193 mg, 2.65 mmol) eklenmistir ve karisim, oda sicakliginda 3 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, 100 mL su içine dökülmüstür ve çökelti filtrelenmistir ve su ile yikanmistir. Toz, amorföz bir beyaz toz olarak 4-(2-(tert-bütilamino)-2-oksoasetiI)-1-metil-N-(3-(triflorometiI)feniI)-1 H- piroI-2-karboksamid (Bilesik 12, 321 mg) elde etmek üzere hareketli faz olarak heptan içinde %O'dan %100'e kadar EtOAc'den bir solvent gradyani kullanilarak silika jel üzerinde kromatografi araciligiyla saflastirilmistir. LC yöntem B; Oda sicakligi: 1.19 dakika m/z : ö ppm 1.38 (3, 1 H). Bilesik 13: 1-metiI-4-(2-(3-metiIoksetan-3-ilamino)-2-oksoasetiI)-N-(3- (triflorometil)fenil)-1H-piroI-2-karboksamid .. 4' O--.i' .' b:- N .. / HATUTEA N «E .4) DMF. "mi ...iq` m."i oksoasetik asit (yaklasik olarak 0.88 mmol; Bilesik 12'nin sentezi için prosedürde açiklandigi gibi) solüsyonu, trietilamin ( ve 2-(7-aza-1H- mmol) ile karistirilmistir ve oda sicakliginda 10 dakika karistirilmistir. 3-MetiI-3- oksetanamin (230 mg, 2.65 mmol) eklenmistir ve karisim, oda sicakliginda 3 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, 100 mL su içine dökülmüstür ve çökelti filtrelenmistir ve su ile yikanmistir. Kati kalinti, amorföz bir beyaz toz olarak 1-metiI-4- (2-(3-metiloksetan-S-ilamin0)-2-0ksoasetil)-N-(3-(triflorometil)fenil)-1H-piroI-2- karboksamid (Bilesik 13, 316 mg) elde etmek üzere vakum ile kurutulmustur. LC yöntem B; Oda sicakligi: 1.01 dakika m/z : Tam kütle: 409.1. 1H NMR (, 4.72 Bilesik 14: 4-(2-(tert-bütiIamino)-2-oksoasetil)-N-(3-kloro-4,5-diflorofenil)-1-metil- 1H-piroI-2-karboksamid ci* V* f .3 ,YN . 's- NH .9 I (J C {_'.li_'.H-f._î-1;-i_`. N' TL _›:i-.- "i'N'ZLI" - 4 G Ü Tlf.' ' U \ 1 1 ...in 'N i "j N"L'w( i) wir . D i!" ':1 CH 1. F L'M* 3.3 1 ,. ..ii "I Oksalilklorid (2 mL, 23.3 mmol), 10 ml dikloroetan içindeki karistirilmis metil 1-metiI-1 H- piroI-2-karb0ksilat (2 9, 14.4 mmol) solüyonuna oda sicakliginda yavas bir sekilde eklenmistir. Karisim, sonradan 2 saat boyunca 38°C'ye isitilmistir. Solvent, düsük basinç altinda uzaklastirilmistir ve kalinti, 25 mL asetonitril içinde çözündürülmüstür ve mL asetonitril içindeki karistirilmis tert-bütilamin ( ve DIPEA ( solüsyonuna parçalar halinde eklenmistir. Bir gece karistirildiktan sonra, uçucular, düsük basinç altinda buharlastirma araciligiyla uzaklastirilmistir. Kalinti, su ile karistirilmistir, 2-metil tetrahidrofüran ile özütlenmistir, Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve düsük basinç altinda buharlastirilmistir. Kalinti, hareketli faz olarak heptan ve diklorometanin bir solvent karisimi kullanilarak silika jel üzerinde flas kromatografisi araciligiyla saflastirilmistir. Ürün kesitleri, kombine edilmis ve buharlastirilmistir ve son olarak, düsük basinç altinda MeOH ile birlikte buharlastirilmistir: 1) Bir heptan karisimi ile ayristirma: Ilk kesit olarak metil 5-(2-(tert-bütilamino)- DCM. 1H NMR (, 4.17 (5, 2) Bir heptan karisimi ile ayristirma: Ikinci kesit olarak metil 4-(2-(tert- bütilamino)-2-oksoasetil)-1-metII-1H-piroI-2-karb0ksilat (830 mg) saglanan mg, 2.9 mmol), 10 mL MeOH içinde çözündürülmüstür ve karistirilmis 1N NaOH ( solüsyonuna eklenmistir. Oda sicakliginda bir gece karistirildiktan sonra, 1N HCI (7 mL) yavas bir sekilde eklenmistir. Çökelti, mL su eklenmesi araciligiyla ve 5 dakika karistirildiktan sonra tamamlanmistir, katilar filtrelenmistir, su ile yikanmistir ve beyaz bir toz olarak 4-(2-(tert-bütilamino)-2-oksoasetiI)-1-metiI-1H-pirol-2-karboksilik asit (700 mg) saglamak üzere vakum ile kurutulmustur. LC yöntem B; Oda sicakligi: 0.49 dakika m/z : ö mmol), N2 altinda 5 mL DMF içinde çözündürülmüstür. 2-(7-Aza-1H-benzotriazol-1-il)- eklenmistir ve karisim, 50°C'de 2 gün karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, 100 mL EtOAc ile seyreltilmistir ve 1N HCI, NaHCOs solüsyonu ve tuzlu su ile yikanmistir. Organik katman, düsük basinç altinda buharlastirilmistir ve kalinti, 10 mL MeOH ve 4 mL su karisimindan kristallestirilmistir. Kristaller filtrelenmistir ve amorföz bir bej rengi toz karboksamid (Bilesik 14, 249 mg) saglamak üzere vakum ile kurutulmustur. LC yöntem Bilesik 1 5: 4-(2-(tert-bütilamino)-2-oksoasetiI)-N-(3-siyano-4-ftuorofenil)-1-metil- 1H-pirol- 2-karboksamid (L ;i/OH HATUOIPEA üNßL-- ""15, `2' N '(3) DMF 50 o 'o "mu F mmol), N2 altinda 5 mL DMF içinde çözündürülmüstür. 2-(7-Aza-1H-benzotriazoI-1-il)- eklenmistir ve karisim, 50°C`de bir gece karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, 100 mL EtOAc ile seyreltilmistir ve 1N HCI, NaHCOs solüsyonu ve tuzlu su ile yikanmistir. Organik katman, düsük basinç altinda buharlastirilmistir ve kalinti, 10 mL MeOH ve 5 mL su karisimindan kristallestirilmistir. Kristaller filtrelenmistir ve amorföz bir bej rengi 2-karboksamid (Bilesik 15, 292 mg) saglamak üzere vakum ile kurutulmustur. LC yöntem B; Oda sicakligi: 1.08 dakika m/z : Tam kütle: 370.1. 1H NMR Bilesik 16: N-(3-Sivano-4-florofeniI)-1-metil-4-{[(3-metiloksetan-3-il)amino]- (okso)asetiI}-1 H-pirol-2-karboksamid Oksalilklorid ( içindeki karistirilan metil 1- metilpirol-2-karboksilat (6 9, 0.0431 mol) solüsyonuna yavas bir sekilde eklenmistir. Reaksiyon karisimi, 1 dakika açik bir kapta karistirilmistir, akabinde kapali bir kapta T- int = 38°Ctde (yag-banyo = 45°C) 3 saat ve oda sicakliginda 18 saat karistirilmistir. dikloroetan ile yikanmistir (2x) ve bu sekilde kullanilmistir. Metil 4-(2-kloro-2-okso- 12.6 mmol) solüsyonuna parçalar halinde eklenmistir. Reaksiyon karisimi, oda sicakliginda 1 saat karistirilmistir. Uçucular, buharlastirilmistir. Kalinti, HzO (15 mL) içinde karistirilmistir, filtrelenmistir, H20 ile yikanmistir (3x) ve metil 1-metiI-4-[2-[(3- metiloksetan-3-iI)-amino]-2-0kso-asetiI]piroI-2-karboksilata (839 mg) neden olarak 50°C'de kurutulmustur. LC yöntem A; Oda sicakligi: 1.29 dakika m/z : ' Tam kütle:., içindeki karistirilan metil 1-metiI-4-[2-[(3-metiloksetan-3-il)amin0]-2-okso-asetil]-piroI-2- karboksilat (939 mg, 2.99 mmol) karisimina eklenmistir. Reaksiyon karisimi, oda sicakliginda 5 saat karistirilmistir. HCI 1N (7 mL), yavas bir sekilde eklenmistir ve çökelti ortaya çikmistir. 10 dakika karistirildiktan sonra, karisim, 16 saat beklemeye birakilmistir, filtrelenmistir, HzO-MeOH 3/1 ile yikanmistir (2x) ve 1-metiI-4-[2-[(3- metiloksetan-3-il)amin0]-2-0kso-asetiI]piroI-2-karboksilik aside (0.66 9) neden olarak vakum ile 50°C'de kurutulmustur. 1H NMR (, mmol), karistirilan 1-metil-4-[2-[(3-metiloksetan-3-il)amino]-2-okso-asetil]piroI-2- karboksilik asit (0.322 9, 1.21 mmol), ve CHgCN (moleküler elekler üzerinde kurutulmustur, karisimina N2 atmosferi altinda eklenmistir. Ortaya çikan 1.27 mmol) eklenmistir. Reaksiyon karisimi, 50°C'de 18 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisiminin, oda sicakligina erismesine izin verilmistir ve karistirilan H20 (25 mL) içine yavas bir sekilde dökülmüstür. 10 dakika karistirildiktan sonra, ürün filtrelenmistir, HzO ile yikanmistir (3x) ve bilesik 16'ya (291 mg) neden olarak vakum ile 50°C'de kurutulmustur. LC yöntem A; Oda sicakligi: 1.55 dakika m/z : Tam kütle: Bilesik 17: N-(3 -KIoro-4,5-diflorofeniI)-1-metiI-4-{[(3-metiloksetan-3-il)- amino](okso)asetiI}-1H-pirol-2-karboksamid kullanilarak bilesik 16 için açiklandigi gibi benzer sekilde hazirlanmistir. LC yöntem B; 2 H), , 9.28 (5, 1 metiIetil]amino}asetiI)-1H-piroI-g-karboksamig ve karisim, ice / N2 üzerinde sogutulmustur. AICIs (14.4 9, 108 mmol) eklenmistir. üzerinde sogutulurken 15 dakika boyunca damlatilarak eklenmistir. Karisim, 2 saat O°C`de karistirilmistir. Karisim, buzlu su ( içine dökülmüstür ve 10 dakika karistirilmistir. Organik katmanlar ayristirilmistir. Aköz katman, EtOAc (2 x ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar, su ile yikanmistir, kurutulmustur (Na2804) ve beyaz bir toz olarak 2-(5-metoksikarboniI-1-metiI-piroI-3-il)-2-0kso-asetik asit içeren metil 4-(2-etoksi-2-okso-asetiI)-1-metiI-pirol-2-karb0ksilata (6.1 9) neden olmak üzere, diizopropileterden ( ögütülen bir yag ile sonuçlanarak vakum ile konsantre edilmistir. 1H NMR (, LC yöntem B; Oda sicakligi: 0.84 dakika m/z : + Tam kütle: 239.1. Metil 4- süspanse edilmistir ve karisim, buz üzerinde sogutulmustur. NaOH (1M, ve H20 eklenmistir (30 mL) ve karisim, 0°C'de 30 dakika karistirilmistir. 1N HCI, pH = 1 olana kadar eklenmistir. Tuzlu su (50 mL) eklenmistir ve aköz katman, EtOAc (5x) ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar, tuzlu su ile yikanmistir, Na2804 üzerinde kurutulmustur ve beyaz bir toza (5.45 9) neden olarak kuruyana kadar buharlastirilmistir. Toz, beyaz bir toz olarak 2-(5-metoksikarbonil-1-metiI-pirol-3-iI)-2- okso-asetik asit (2.48 9) saglamak üzere asetonitrilden (50 mL) yeniden kristallestirilmistir. LC yöntem A; Oda sicakligi: 0.69 dakika m/z : ' Tam mmol), DMF (30 mL) içinde karistirilmistir ve karisim, bir buz banyosu içinde sogutulmustur. HATU (4.9 9, 12.8 mmol) eklenmistir ve 45 dakika sonra karisim ayrica oda sicakliginda karistirilmistir. 4 saat sonra reaksiyon karisimi filtrelenmistir, çökelti, EtOAc ile yikanmistir ve beyaz bir toz (1.4 9) olarak metil 1-metiI-4-[2-0kso-2-[[(1R)- 2,2,2-trifl0ro-1-metiletil]amino]asetil]piroI-2-karb0ksilata neden olarak vakum ile kurutulmustur. 1H NMR (, 3.78 (5, 3 J=8.8 Hz, 1 H). LC yöntem 8; Oda sicakligi: 0.93 dakika m/z : ' Tam kütle: yikanmistir ve beyaz bir toza (2.3 9) neden olarak kuruyana kadar buharlastirilmistir. (3.7 9), MeOH (35 mL) ile karistirilmistir. Ortaya çikan süspansiyona, NaOH (1M, 34.9 mL) eklenmistir ve reaksiyon karisimi, reflükste isitilmistir. 1 saat sonra, karisim, buz üzerinde sogutulmustur ve konsantre HCI, pH = 1-2 olana kadar eklenmistir. Beyaz bir çökelti olusturulmustur, filtrasyon araciligiyla izole edilmistir, su ile temizlenmistir ve etil]amin0]asetil]pir0I-2-karboksilik aside (2.94 9) neden olarak 50°C'de vakum ile kurutulmustur. 1H NMR (, 3.92 (3, 3 anilin hidroklorid ( ve DIPEA (663 mg, içinde karistirilmistir ve oda sicakliginda ve sonradan 50- fazla 3-kl0r0-4,5-difloro-anilin hidroklorid eklenmistir ve karisim 50°C'de bir haftasonu karistirilmistir. EtOAc ( eklenmistir ve karisim, 1N HCI, NaHC03 ve tuzlu su ile yikanmistir. Vakum ile konsantrasyondan sonra, elde edilen kalinti, preparatif HPLC araciligiyla (Durgun faz: Uptisphere , Hareketli faz: su içinde % neden olarak saflastirilmistir. LC yöntem B; Oda sicakligi: 1.20 dakika m/z : ' Tam kütle: 437.1. 1H NMR .30 (br. s., 1 H). Bilesik 19: 4-[(tert-Bütilamino)(okso)asetil-N-(3-siyano-4-florofeniI)-1,3,5-trimetil- 1H-piroI-2-karboksamid çözündürülmüstür ve buz üzerinde sogutulmustur. CH20I2 (10 mL) içindeki etil 2-kIor0- 2-okso-asetat (3.8 9, 27.6 mmol) solüsyonu, damlatilarak eklenmistir, akabinde AICI3 (4.4 9, 33.1 mmol) parçalar halinde eklenmistir. Karisim ayrica 0°C'de karistirilmistir. 2.5 saat sonra, karisim, buzlu su ( içinde dökülmüstür ve EtOAC ile özütlenmistir (2x). Kombine organik katmanlar, su ve tuzlu su ile yikanmistir, 1,3,5-trimetiI-pir0I-2-karboksilata neden olarak kuruyana kadar buharlastirilmistir. LC yöntem B; Oda sicakligi: 1.06 dakika m/z : + Tam kütle: 281.1. Ham etil 4- alinmistir, NaOH eklenmistir ( ve karisim, oda sicakliginda 10 dakika karistirilmistir. Karisim, buz üzerinde sogutulmustur ve 1N HCI, pH = 1 olana kadar eklenmistir. Su (30 mL) eklenmistir ve çökelti, filtrelenmistir ve bir beyaz toz olarak 2-(5- ile kurutulmustur. LC yöntem B; Oda sicakligi: 0.47 dakika m/z : ' Tam mmol) ve DIPEA ( içinde karistirilmistir. 0°C'de HATU (1.47 9, 3.9 mmol) eklenmistir. 10 dakika sonra, buz banyosu uzaklastirilmistir ve karisim, oda sicakliginda karistirilmistir. 3 saat sonra, EtOAc ( eklenmistir ve karisim, 1N HCI, NaHCOa ve tuzlu su ile yikanmistir. N82804 üzerinde kurutulduktan sonra karisim, ham etil 4-[2-(tert-bütilamino)-2-okso-asetiI]-1,3,5-trimetiI-piroI-2- karboksilata (1.52 9) neden olarak kuruyana kadar konsantre edilmistir. Ham etil 4-[2- (tert-bütilamin0)-2-0kso-asetiI]-1,3,5-trimetiI-piroI-2-karboksilat, EtOH (20 mL) içinde çözündürülmüstür, NaOH (1M, eklenmistir ve karisim, oda sicakliginda bir gece karistirilmistir. Buz üzerinde sogutulurken, pH=1 olana kadar 1M HCl eklenmistir ve olusturulan beyaz çökelti, filtrasyon araciligiyla toplanmistir ve 4-[2-(tert-bütilamino)- 2-okso-asetiI1-1,3,5-trimetiI-piroI-2-karboksilik aside (760 mg) neden olarak vakum ile kurutulmustur. LC yöntem B; Oda sicakligi: 0.45 dakika m/z : ' Tam kütle: HATU ( içinde karistirilmistir ve oda sicakliginda kapali bir kap içinde 3 saat ve oda sicakliginda ve benzonitril eklenmistir ve karisim, 50°-60°C'de 2 saat karistirilmistir. Daha fazla HATU (100 mg) eklenmistir ve karisim ayrica bir gece karistirilmistir. Reaksiyon, az miktarda MeOH ile söndürülmüstür, EtOAc eklenmistir, karisim, 1N HCI, NaH003 ve tuzlu su ile yikanmistir ve kirik beyaz bir toz olarak bilesik 19`e (150 mg) neden olarak preparatif HPLC (Durgun faz: RP Vydac Denali C18 - 10um, 2009, Som), Hareketli faz: su içinde olarak vakum ile konsantre edilmistir. LC yöntem A; Oda sicakligi: 1.76 dakika m/z: girol-2-karboksamid bilesik 19 için açiklanan gibi benzer sekilde hazirlanmistir. LC yöntem A; Oda sicakligi: Bilesik 21: 4-[(tert-Bütilamino)(okso)asetiI]-N-(3,4-diflorofenil)-1,3-dimetil-1H- girol-2-karboksamid mL) içinde çözündürülmüstür. Karisim, 0°C*ye sogutulmustur ve CH2CI2 (10 mL) içinde çözündürülen etil 2-kl0ro-2-0kso-asetat (, damlatilarak eklenmistir. AICI3 (3.1 g, 23.4 mmol), 0°C'de reaksiyon karisimina parçalar halinde eklenmistir. Karisim, O°C'de 1 saat karistirilmistir. Karisim, buzlu su ( içine dökülmüstür. Organik katman ayristirilmistir ve su katmani, CH2CI2 ile özütlenmistir. Organik kesitler, kombine edilmistir, kurutulmustur (MgSO4), filtrelenmistir ve ham etil 4-(2-et0ksi-2-0kso-asetil)- 1,3-dimetil-piroI-2-karb0ksilata neden olarak vakum ile konsantre edilmistir. Ham Etil 4- (2-etoksi-2-okso-asetiI)-1,3-dimetiI-pirol-2-karboksilat, EtOH (20 mL) içinde çözündürülmüstür ve NaOH ( eklenmistir. Karisim, oda sicakliginda 10 dakika karistirilmistir. Karisim, bir buz banyosu üzerinde sogutulmustur ve HCI (H20 içinde 1M, eklenmistir ve çökelti filtrelenmistir, su ve diizopropileter ile yikanmistir ve beyaz bir kati vakum ile kurutulmustur. 1H NMR (, metilpropan-2-amin ( içinde karistirilmistir. HATU (3.15 9, 8.3 mmol), 0°C`de parçalar halinde eklenmistir. 30 dakika sonra, buz banyosu uzaklastirilmistir ve karisim, 1 saat 5°C'de karistirilmistir. Karisim, EtOAc ( içine dökülmüstür ve 1N HCI solüsyonu, doymus NaHCOa solüsyonu ve tuzlu su ile yikanmistir. Organik katman kurutulmustur (MgSO4), filtrelenmistir ve CH2CI2 ile ayristirilarak silika jel kolon kromatografisi araciligiyla saflastirilan bir yaga neden olarak vakum ile konsantre edilmistir. Ürün kesitleri toplanmistir ve beklemede katilasan etil 4-[2-(tert-bütilamino)-2-okso-asetiI]-1,3-dimetil- piroI-2-karboksilata (1.8 9) neden olarak vakum ile konsantre edilmistir. LC yöntem B; Oda sicakligi: 1.16 dakika m/z: Tam kütle: 294.2. 1,4-dioksan ( içinde çözündürülmüstür ve Iityum hidroksit monohidrat (513 mg, 12.2 mmol) eklenmistir. Karisim, oda sicakliginda 16 saat karistirilmistir. Karisim, vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, su içinde çözündürülmüstür ve HCI (1M in H20) ( ile nötrlestirilmistir. Çökelti filtrelenmistir, su ile yikanmistir ve beyaz bir kati olarak 4-[2-(tert-bütilamino)-2- okso-asetiI]-1,3-dimetiI-piroI-2-karboksilik asite (1.3 9) neden olarak vakum ile kurutulmustur. 4-[2-(tert-bütil-amin0)-2-okso-asetil]-1,3-dimetil-piroI-2-karboksilik asit içinde çözündürülmüstür, HATU (1070 mg, 2.8 mmol) eklenmistir ve karisim, 50°C'de 32 saat karistirilmistir. Karisim, buzlu su ( içinde dökülmüstür ve EtOAc ile özütlenmistir. Organik katman ayristirilmistir, tuzlu su ile yikanmistir, kurutulmustur (MgSO4), filtrelenmistir ve vakum ile konsantre edilmistir. Ürünler, Heptan-EtOAC 100-0 ile 50-50 ile gradyan ayristirmasi kullanilarak silika jel kolon kromatografisi ile saflastirilmistir. Ürün kesitleri, toplanmistir ve vakum ile konsantre edilmistir. Ürün, 2-propan0I/sudan kristallestirilmistir, filtrelenmistir ve bir kati olarak bilesik 21'e (490 mg) neden olarak vakum ile kurutulmustur. LC yöntem B; girol-Z-karboksamid Bilesik 22, 3,4-difloroanilin yerine 5-amino-2-fl0ro-benzonitriI kullanilarak bilesik 21 için açiklandigi gibi benzer bir sekilde hazirlanmistir. LC yöntem B; Oda sicakligi: 1.07 dakika m/z: ö ppm 1.36 Bilesik 23: 4-[(tert-Bütilamino)(okso)asetil]-3-kl0r0-N-(3-siyano-4-florofenil)-1- metil-1H-pirol-2-karboksamid Sodyum hidrit (1.37 9, 34.3 mmol), 10 dakikalik bir süre boyunca, bir buz banyosu ile g, 28.6 mmol) ve iodometan (2.1 9, 34.3 mmol) karisimina parçalar halinde eklenmistir. Reaksiyon karisiminin, oda sicakligina sogutulmasina olanak saglanmistir ve 1 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, 1M HCI (8 mL) ile asitlestirilmistir ve kuruyana kadar buharlastirilmistir. Kalinti, CH2CI2 (25 mL) içinde çözündürülmüstür ve su (25 mL) ile yikanmistir. Ürün, gradyan seyreltisi heptan-EtOAC; 100-0 ila 50-50 kullanilarak silika jel kromatografisi araciligiyla saflastirilmistir. Ürün kesitleri, kombine edilmistir ve metil 3-kl0r0-1-metil-pirol-2-karb0ksilat (4.2 9) elde edilerek vakum ile konsantre edilmistir. Metil 3-kloro-1-metiI-pirol-2-karboksilat (2 9, 11.5 mmol), N2 atmosfreri altinda CH2CI2 (40 mL) içinde çözündürülmüstür. Karisim, 0°C`ye sogutulmustur ve CH20I2 (10 mL) içinde çözündürülen etil 2-kloro-2-okso-asetat (, damlatilarak eklenmistir. AICI3 (6.15 9, 46.1 mmol), reaksiyon karisimina O°C'de parçalar halinde eklenmistir. Karisim, 0°C'de 1 saat karistirilmistir. Karisim, buzlu su ( içinde dökülmüstür. Organik katman, ayristirilmistir ve su katmani, CH20I2 ile özütlenmistir. Organik kesitler kombine edilmistir, kurutulmustur (MgSO4), filtrelenmistir ve bir yag olarak ham metil 3-kloro-4-(2-etoksi-2-okso-asetil)-1-metiI-piroI-2- karboksilata neden olarak vakum ile konsantre edilmistir. Bu ham metil 3-kloro-4-(2- etoksi-2-okso-asetiI)-1-metiI-piroI-2-karboksilat, EtOH (30 mL) içinde çözündürülmüstür ve NaOH ( eklenmistir. Karisim, oda sicakliginda 10 dakika karistirilmistir. Karisim, bir buz banyosu üzerinde sogutulmustur ve HCI ( H20 içinde 1M), pH~4 olana kadar damlatilarak eklenmistir. Bir çökelti olusturulmustur. Su (20 mL) eklenmistir ve ürün filtrelenmistir, su ve diizopropileter ile yikanmistir ve beyaz bir kati neden olarak vakum ile kurutulmustur. 2-(4-kl0ro-5-met0ksikarboniI-1-metiI-piroI-S-iI)-2- okso-asetik asit (1 9, 4.07 mmol), 2-metiI-propan-2-amin (, Hunig bazi ( içinde karistirilmistir. HATU (1.70 9, 4.48 mmol), 0°C'de parçalar halinde eklenmistir. 10 dakika sonra buz banyosu uzaklastirilmistir ve karisim, 1 saat karistirilmistir. Karisim, buzlu su ( içine dökülmüstür. Karisim, EtOAc ile özütlenmistir ve organik katman ayristirilmistir, kurutulmustur (MgSO4), filtrelenmistir ve bir yaga neden olarak vakum ile konsantre edilmistir. Ürün, CH20I2 ile ayristirma araciligiyla silika jel kromatografisi ile saflastirilmistir. Ürün kesitleri toplanmistir ve beklemede katilasan metil 4-[2-(tert- vakum ile konsantre edilmistir. LC yöntem C; Oda sicakligi: 1.92 dakika m/z: 299.0 (M- karboksilat (100 mg, 0.333 mmol), kuru tetrahidrofüran (1 mL) içinde ve karisim, bir buzlu su banyosunda sogutulmustur ve nitrojen ile temizlenmistir. Lityum bis(trimetilsilil)amid (tolüen içinde 1M, , 2 dakikalik bir süre boyunca sogutma altinda damlatilarak eklenmistir. Ortaya çikan karisim, sogutma devam ederken 1 saat boyunca karistirilmistir, akabinde karisim ayrica oda sicakliginda 16 saat karistirilmistir. Karisim, doymus NH4CI solüsyonu ile söndürülmüstür. Organik katman ayristirilmistir, kurutulmustur (MgSO4), filtrelenmistir ve vakum ile konsantre edilmistir. Ürün, Heptan-EtOAc; 100-0 - 50-50 ile gradyan ayristirmasi kullanilarak silika jel kolon kromatografisi araciligiyla saflastirilmistir. Ürün kesitleri toplanmistir ve vakum ile konsantre edilmistir. Ürün, diizopropileter içinde ögütülmüstür, filtrelenmistir ve bir kati olarak bilesik 23ie (37 mg) neden olarak vakum ile kurutulmustur. LC yöntem B; Oda sicakligi: 1.11 dakika m/z: - Tam 1 H) 10.70 (3, 1 H). trifloro-1 -metil-etil]amino]asetil]piroI-2-karboksamid halinde eklenmistir. Karisim, oda sicakliginda 16 saat karistirilmistir. Karisim, EtOAc ( içine dökülmüstür ve 1N HCI solüsyonu, doymus NaHCOa solüsyonu ve tuzlu su ile yikanmistir. Organik katman kurutulmustur (MgSO4), filtrelenmistir ve vakum ile konsantre edilmistir. Karisim, gradyan ayristirmasi (heptan-EtOAC; 100-0 - 50-50) kullanilarak silika jel kolon kromatografisi araciligiyla saflastirilmistir. Ürün kesitleri trifloro-1-metiIetil]amino]asetil]pirol-2-karboksilat (657 mg) ile sonuçlanarak vakum ile ( içinde çözündürülmüstür. Lityum hidroksit monohidrat (162 mg, 3.86 mmol) eklenmistir. Karisim, oda sicakliginda 16 saat karistirilmistir. Karisim, vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, su içinde çözündürülmüstür ve HCI (HzO içinde 1M) ( ile nötrlestirilmistir. Karisim, CH2CI2 ile özütlenmistir ve organik katman, ayristirilmistir, kurutulmustur (MgSO4), filtrelenmistir ve vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, beyaz bir kati olarak 3-kl0r0-1-metiI-4-[2-okso-2-[[(1R)- 2,2,2-triflor0-1-metiletil]amino]asetil]pirol-2-karboksilik asit (450 mg) ile sonuçlanarak diizopropileter ile birlikte buharlastirilmistir. 3-klor0-1-metiI-4-[2-okso-2-[[(lR)-2,2,2- florobenzonitril ( içinde çözündürülmüstür. HATU (655 mg, 1.72 mmol) eklenmistir ve karisim, 50°C"de 32 saat karistirilmistir. Karisim, buzlu su ( içine dökülmüstür ve çöktürülen ürün filtrelenmistir ve vakum ile kurutulmustur. Ürün, CH3CN`den kristallestirilmistir, filtrelenmistir ve yumusak beyaz bir kati olarak bilesik 24 (246 mg) ile sonuçlanarak vakum ile kurutulmustur. 1H NMR ( 1 H). LC yöntem C; Oda sicakligi: 1.97 dakika m/z: - Tam kütle: 444.1. ßilesik 64: N-(3-sivano-4-floro-feniI)-1-metjIA-[g-okso-g-HHR)-2,2,2-trifloro-1- metil-etil amino asetil iroI-2-karboksamid F NH NdîXF ( içinde dagitilmistir. Akabinde DIPEA (3.0 mL, içinde çözündürülmüstür. Akabinde DIPEA (3.0 mL, 17.45 mmol) eklenmistir ve bu karisim, 20 dakika karistirilmistir. Akabinde HATU (2433 mg, eklenmistir. Reaksiyon karisimi, oda sicakliginda 2 saat karistirilmistir. Akabinde bu karisim, dogrudan bir silika tamponu üzerine enjekte edilmistir. Karisim, parlak beyaz gradyan ayristirmasi kullanilarak silika jel kolon kromatografisi araciligiyla saflastirilmistir. LC yöntem C; Oda sicakligi: 1.94 dakika m/z: ' Tam kütle: trifloro-1 -metil-etil]amino]asetil]piroI-2-karboksamid trifloro-1-metiI-etil]amino]asetil]pirol-2-karb0ksamid trifloro-1-metil-etil1amino]asetil]pirol-2-karboksamid karisimi, O°C'ye sogutulmustur. Buna, karistirilirken parçalar halinde NBS (888 mg, 4.99 mmol) eklenmistir. Ortaya çikan karisim, oda sicakliginda 2 saat karistirilmistir. Ortaya çikan karisim, vakum ile konsantre edilmistir ve ham madde, silika jel kolon kromatografisi (gradyan ayristirma: EtOAc-heptan 0:100 ila 100:0) kullanilarak ve ayrica preparatif HPLC (Durgun faz: Uptisphere C18 ODB - 10pm, 2009, 5cm, Hareketli faz: su içinde % ile saflastirilmistir. Toplanan kesitler, vakum ile konsantre edilmistir ve ACN/MeOH (2 x 20 mL/ 20 mL) kullanilarak iki defa birlikte buharlastirilmistir. Parlak beyaz tozlar olarak bilesik 25 (714 LC yöntem B; Oda sicakligi: 1.06 dakika m/z: - Tam kütle: 567.9. metil-etil]amino]asetil]pirol-2-karboksamid F NH Nilîxp 0.2 mmol), 5 dakika boyunca nitrojen ile temizlenmistir. Tetrakis(trifenilfosfin)paladyum(0) (11.8 mg, 0.01 mmol) eklenmistir ve reaksiyon karisimi, mikro dalga irradyasyonu araciligiyla 30 dakika boyunca 140°C"de radyasyona maruz birakilmistir. Reaksiyon karisimi konsantre edilmistir ve elde edilen kalinti, silika jel kolon kromatografisi (heptan içinde %O'dan 100`e kadar gradyan EtOAc) araciligiyla saflastirilmistir. Ürün kesitleri, beyaz bir toz (104 mg) olarak bilesik 281 elde ederek konsantre edilmistir. LC yöntem B; Oda sicakligi: 1.09 dakika m/z: ö ppm 1.34 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 10.46 (br. s., 1 H) 2,2,2-trifl0ro-1-metil-etillaminolasetillpirol-2-karboksamid karboksilat ( içinde süspanse edilmistir. NBS (1489 mg, 8.37 mmol) eklenmistir ve karisim, oda sicakliginda 16 saat karistirilmistir. Karisim, vakum ile konsantre edilmistir. Ürün, su ile EtOAc arasinda bölünmüstür. Organik katman ayristirilmistir, kurutulmustur (MgSO4), filtrelenmistir ve vakum ile konsantre edilmistir. Ürün, gradyan ayristirmasi Heptan-EtOAc; 100-0 ila 50- 50 kullanilarak silika jel kromatografisi araciligiyla saflastirilmistir. Ürün kesitleri toplanmistir ve soluk sari bir kati olarak metil 5-br0mo-3-kl0ro-1-metiI-4-[2-0kso-2- ve su (2 mL) içinde çözündürülmüstür. Lityum hidroksit monohidrat (200 mg, 4.77 mmol) eklenmistir ve karisim, oda sicakliginda 16 saat karistirilmistir. Karisim, vakum ile konsantre edilmistir ve kalinti, su içinde çözündürülmüstür. HCI (HzO içinde 1M) ( eklenmistir ve bir çökelti olusturulmustur. 5 dakika karistirildiktan sonra ürün filtrelenmistir ve beyaz bir kati olarak 5-bromo-3-klor0-1- (856 mg) ile sonuçlanarak vakum altinda kurutulmustur. Eth (, reaksiyon karisimi, 65°C*de 4 saat karistirilmistir. Karisim, oda sicakligina sogutulmustur ve buzlu su içine dökülmüstür. Karisim, EtOAo ile özütlenmistir ve organik katman ayristirilmistir, kurutulmustur (MgSO4), filtrelenmistir ve vakum ile konsantre edilmistir. Saflastirma, bilesik 29 (203 mg) ile sonuçlanarak Preparatif HPLC trifloro-1-metiI-etillamino]asetil]piroI-2-karboksamid metil-etil]amino]asetil]piroI-2-karboksilat (200 mg, 0.477 mmol) ile doldurulmustur ve tetrametiltin ( içinde çözündürülmüstür. Karisim, 5 dakika N2 ile temizlenmistir. Tetrakis(trifenilfosfin)paladyum(0) (55.1 mg, 0.048 mmol) eklenmistir ve sise kapatilmistir. Karisim, 30 dakika 140°C`de radyasyona maruz birakilmistir. Karisim, vakum ile konsantre edilmistir. Ürün, silika jel kromatografisi (gradyan ayristirma Heptan-EtOAc; 100-0 ila 50-50 kullanilarak) araciligiyla saflastirilmistir. Ürün kesitleri triflor0-1-metiI-etil]amin0]asetiI]pir0I-2-karb0ksilat (94 mg) ile sonuçlanarak vakum ile ( içinde çözündürülmüstür. Lityum hidroksit monohidrat (22.2 mg, 0.53 mmol) eklenmistir ve karisim, 16 saat oda sicakliginda karistirilmistir. Karisim, vakum ile konsantre edilmistir ve akabinde su içinde çözündürülmüstür. HCI (HzO içinde 1M) ( eklenmistir ve karisim, oda sicakliginda 5 dakika karistirilmistir. Karisim, Me-THF ile özütlenmistir ve organik katman kurutulmustur trifloro-1-metiI-etil]amino]asetiI]piroI-2-karb0ksilik asit (85 mg) ile sonuçlanarak vakum içinde çözündürülmüstür. HATU (118.6 mg, 0.31 mmol) eklenmistir ve karisim, 50°C"de 16 saat karistirilmistir. Karisim, vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, su ile EtOAc arasinda bölünmüstür. Organik aktman ayristirilmistir, kurutulmustur (MgSO4), filtrelenmistir, ve vakum ile konsantre edilmistir. Saflastirma, beyaz bir kati olarak 3- etil]amin0]asetil]pirol-2-karboksamid (40 mg) ile sonuçlanarak preparatif HPLC (Durgun dakika m/z: 25 ppm 1.32 F NH CI "MIX metil-etil]amino]asetil]pirol-2-karboksilat (150 mg, 0.36 mmol), potasyum mL) ve su ( ile doldurulmustur. Karisim, 5 dakika N2 ile temizlenmistir. Tetrakis(trifenilfosfin)paladyum(0) (82.6 mg, 0.072 mmol) eklenmistir ve sise kapatilmistir. Karisim, 110°C'de 16 saat karistirilmistir. Karisim sogutulmustur ve kalinti, doymus NH4CI solüsyonu ile Me-THF arasinda bölünmüstür. Organik katman ayristirilmistir, kurutulmustur (MgSO4), filtrelenmistir ve vakum ile konsantre edilmistir. Ürün, gradyan ayristirici Heptan-EtOAc; 100-0 ila 50-50 kullanilarak silika jel kromatografisi (10 g, sivi faz) araciligiyla saflastirilmistir. Ürün kesitleri toplanmistir ve etil]amino]asetil]-pirol-2-karboksilat (114 mg) ile sonuçlanarak vakum ile konsantre amino]asetiI]piroI-2-karb0ksilat kullanilarak bilesik 30 için açiklandigi gibi benzer sekilde sentezlenmistir. LC yöntem C; Oda sicakligi: 1.99 dakika m/z: - Tam kütle: 0.94 - 1.05 H) 10.75 (br. s., 1 H) Bilesik 32: 4-[2-(tert-wIamino)-g-okso-asetiII-3-kloro-N-(3-sivano-4-floro-fenil)- 1.5-dimetiI-piroI-2-karboksamid metil-etil]amino]asetil]piroI-2-karboksilat yerine metil 5-br0mo-4-[2-(tert-bütilamin0)-2- okso-asetiI]-3-klor0-1-metil-pirol-2-karb0ksilat kullanilarak bilesik 30 için açiklandigi gibi benzer sekilde sentezlenmistir. LC yöntem B; Oda sicakligi: 1.03 dakika m/z: 417.1 (M- H)' Tam kütle: Bilesik 33: 4-[2-(tert-bütilamino)-2-okso-asetil]-3-kloro-N-(3-sivano-4-floro-fenil)-1- metil-5-(triflorometiI)pirol-2-karboksamid Bilesik 50 ( içinde çözündürülmüstür. 4-metilmorfolin florosüIfonil(difloro)asetik asit metil ester ( eklenmistir. Ortaya çikan karisim, 70°C'de 16 saat karistirilmistir. Karisim sogutulmustur ve su eklenmistir. Doymus amonyum klorid solüsyonu (10 mL), reaksiyon karisimina eklenmistir. Akabinde bu, EtOAc (3 x 15mL) kullanilarak özütlenmistir. Kombine ekstraktlar, kurutulmustur (MgSO4), filtrelenmistir ve vakum ile konsantre edilmistir. Elde edilen kalinti, silika üzerinde kolon kromatografisi kullanilarak saflastirilmistir (gradyan ayristirma: etilasetat: heptan %0 ila 100). Ürün kesitleri toplanmistir ve beyaz yumusak bir kati olarak bilesik 33 (60 mg) ile sonuçlanarak vakum ile konsantre edilmistir. LC metil-piroI-Z-karboksamid Sodyum hidrit ( içindeki etil 3-fl0r0-1H-pirol-2- nitrojen altinda bir buz banyosunda eklenmistir ve oda sicakliginda bir gece karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, 1M HCl ile asitlestirilmistir ve konsantre edilmistir. Elde edilen kalinti, su/EtOAc içinde çözündürülmüstür. Organik katman N32804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Kalinti, CH30N ( içinde çözündürülmüstür, heptan ile yikanmistir ve heptan içindeki %10'dan 25"e kadar EtOAc'den bir gradyan kullanilarak silika jel kolon kromatografisine tabi tutulan kahverengi bir sivi elde edilerek 60°C ve 40 mbar'da konsantre edilmistir. Ürün kesitleri, berrak bir yag (10.7 9) olarak etil 3-floro-1-metil-pirol-2-karboksilat elde ederek konsantre edilmistir. Daha fazla etil 3-floro-1-metiI-piroI-2-karb0ksilat (1.7 9), buharlastirilan solventten geri kazanilmistir. Etil 3-flor0-1-metiI-piroI-2-karb0ksilat (1.96 9, içinde çözündürülmüstür ve bir buz banyosu içinde sogutulmustur. AICIg (3.06 9, 22.9 mmol) eklenmistir ve solüsyon, 1 saat boyunca 0°C'de karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, ayrica oda sicakliginda 1 saat karistirilmistir. 1 fazladan AICI3 esdegeri eklenmistir ve 1 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, bir buz banyosu içinde sogutulmustur ve buzlu su içinde söndürülmüstür. Karisim, HCI 1M ile asitlestirilmistir. Organik aktman, magnezyum sülfat üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve ham etil 4-(2-etoksi-2-0kso- asetiI)-3-flor0-1-metiI-pirol-2-karboksilat (3.29 9) ile sonuçlanarak konsantre edilmistir. Kalinti, EtOH (20 mL) içinde çözündürülmüstür, NaOH (HzO içinde 1M) (11.5 mL, 1 M, 11.5 mmol) eklenmistir ve reaksiyon karisimi, 10 dakika karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, HCI (H20 içinde 1M) ( ile nötrlestirilmistir, kismen konsantre edilmistir ve EtOAc/su ile özütlenmistir. Organik katman, magnezyum sülfat üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Kalinti, heptan içinde araciligiyla saflastirilmistir. Kesitler, beyaz bir toz olarak 2-(5-etoksikarbonil-4-floro-1- metiI-piroI-3-il)-2-0kso-asetik asit (1.2 9) elde ederek konsantre edilmistir. LC yöntem mmol), DMF (3 mL) içindeki 2-(5-etoksikarboniI-4-flor0-1-metiI-pirol-3-iI)-2-okso-asetik mg, 3.061 mmol) solüsyonuna eklenmistir ve 65°C'de 30 dakika karistirilmistir. Solüsyon, heptan içinde %10'dan 100 EtOAc'ye kadar gradyan kullanilarak silika jel kolon kromatografisine tabi tutulmustur. Ürün kesitleri, beklemede katilasan berrak bir mg) elde ederek konsantre edilmistir. LC yöntem C; Oda sicakligi: 1.98 dakika m/z: -2-0kso-asetil]-3-flor0-1-metil- THF (20 mL) karisimi, bir gece karistirilmistir. HCI (1M, eklenmistir ve THF distile edilmistir. Olusturulan beyaz çökelti filtrelenmistir ve beyaz bir toz olarak 4-[2- (tert-bütilamino)-2-okso-asetiI]-3-ror0-1-metiI-pirol-2-karb0ksilik asit (121 mg) ile sonuçlanarak 50°C'de bir gece vakum ile kurutulmustur. LC yöntem C; Oda sicakligi: eklenmistir ve 4 saat boyunca 65°C'de isitilmistir. Reaksiyon karisimi, heptan içinde kromatografisine tabi tutulmustur. Ürün kesitleri, 50°C'de vakum ile bir gece kurutulmus beyaz kristaller olarak bilesik 34 (171 mg) ile sonuçlanarak konsantre edilmistir. LC yöntem C; Oda sicakligi: 2.03 dakika m/z: ' Tam kütle: 388.1. Diferansiyel (, 7.93 - .37 (3, 1 H). okso-asetill-S-floro-1-metil-piroI-2-karboksamid Bilesik 35, 4-[2-(tert-bütilamino)-2-0kso-asetiI]-3-floro-1-metiI-piroI-2-karboksilik asit karboksilik asit kullanilarak bilesik 34 için açiklandigi gibi benzer sekilde hazirlanmistir. Bilesik 35 (345 mg), MeOH solüsyonuna su eklenmesi araciligiyla kristallestirilmistir. 4- asit, 2-metiI-pr0pan-2-amin yerine 3,3-difloro-1-metilsiklobütan-amin hidroklorid (tert-bütilamin0)-2-okso-asetiI]-3-fl0ro-1-metiI-pirol-2-karboksilik asit için açiklandigi gibi benzer sekilde hazirlanmistir. LC yöntem C; Oda sicakligi: 1.99 dakika m/z: 435.4 (M- Tepe noktasi: , 2.61 - 2.73 .34 (3, 1 H). Silesi_k 36 : 4-[2-(tert-mlamino)-g-okso-asetili-N-(3-sivano-4-floro-feniI)-3-flor0- mmol), NBS (, ACN (2 mL, 0.786 g/mL, 38.29 mmol), bir gece karistirilmistir. Bir diger 1.5 esdeger NBS eklenmistir ve karisim 30 dakika daha karistirilmistir. Solüsyon, heptan içinde %10"dan 100 EtOAdye kadar gradyan kullanilarak dogrudan silika jel kolon kromatografisi araciligiyla saflastirilmistir. Ürün kesitleri, berrak bir yag olarak etil 5-br0m0-4-[2-(tert-bütilamin0)-2-okso-asetil]-3- floro-1-metiI-piroI-2-karboksiIat (255 mg) elde ederek konsantre edilmistir. 1H NMR (, 4.29 (q, DMF (3 mL) içinde çözündürülmüs etil 5-brom0-4-[2-(tert-bütilamin0)-2-0kso-asetiI]-3- mmol) eklenmistir ve reaksiyon karisimi, mikrodalga irradyasyonu ile 90 dakika Reaksiyon karisimi filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Elde edilen kalinti, heptan içinde %10'dan 100 EtOAc'ye kadar gradyan kullanilarak silika jel kolon kromatografisi araciligiyla saflastirilmistir. Ürün kesitleri, berrak renksiz bir reçine olarak etil 4-[2-(tert- konsantre edilmistir. 1H NMR (, 1.32 LiOH ( karisimi, bir gece karistirilmistir. HCl (HzO içinde 1M ( eklenmistir ve THF distile edilmistir. Olusturulan beyaz çökelti, filtrelenmistir ve beyaz bir toz olarak 4- sonuçlanarak 50°C'de vakum ile kurutulmustur. LC yöntem C; Oda sicakligi: 0.93 dakika m/z: ö ppm 1.31 -2-okso-asetil]-3-floro-1,5-dimetil- piroI-2-karboksilik asit (92 mg, ve 5-amino-2- floro-benzonitril (88.1 mg, 0.65 mmol) solüsyonuna eklenmistir ve karisim, 40°C'de bir gece karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, heptan içindeki %10 ila 100 EtOAc'den bir gradyan kullanilarak dogrudan silika jel kromatografisi araciligiyla saflastirilmistir. Ürün kesitleri konsantre edilmistir. Kalinti, metanol (10 mL) içinde çözündürülmüstür. Ürün, su eklenmesi üzerinde kristallestirilmistir. Beyaz kristaller filtrelenmistir ve bilesik 36 (68 mg) ile sonuçlanarak 50°C'de vakum ile bir gece kurutulmustur. LC yöntem C; Oda sicakligi: 1.99 dakika m/z: ' Tam kütle: 402.2. Diferansiyel tarama okso-asetil]-3-floro-1,5-dimetil-piroI-2-karboksamid NBS ( içindeki bilesik 35 (282 mg, 0.646 mmol) solüsyonuna eklenmistir ve 1 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, heptan içindeki %10 ila 100 EtOAC'den bir gradyan kullanilarak silika jel kolon kromatografisi araciligiyla saflastirilmistir. Ürün kesitleri, konsantre edilmistir ve kalinti, su eklenmesi üzerine metanolden (20 mL) kristallestirilmistir. Beyaz toz, ham 5-br0m0- kurutulmustur. LC yöntem C; Oda sicakligi: 1.96 dakika m/z: ' Tam kütle: -4-[2-[(3,3- mg), tetrametiltin (112.5 mg, 0.60 mmol) solüsyonu ile 5 dakika boyunca köpürtülmüstür. Tetrakis(trifenilfosfin)paladyum(0) (34.5 mg, 0.030 mmol) eklenmistir ve reaksiyon karisimi, mikrodalga irradyasyonu araciligiyla 90 dakika boyunca 140°C`de isitilmistir. Solüsyon, heptan içindeki %10 ila 100 EtOAc'den bir gradyan kullanilarak silika jel kolon kromatografisi araciligiyla saflastirilmistir. Ürün kesitleri konsantre edilmistir. Kalinti, metanol (10 mL) içinde çözündürülmüstür ve ürün, su eklenmesi üzerine kristallestirilmistir. Beyaz toz, bilesik 37 (64 mg) ile sonuçlanarak (iriflorometi"gropiliaminoiasetillpiroI-g-karboksamig 2-bütilamin kullanilarak bilesik 40 için açiklandigi gibi benzer sekilde sentezlenmistir. LC yöntem C; Oda sicakligi: 208 dakika m/z: - Tam kütle: 458.1. 1H NMR (Lriflorometjl)siklobi&liaminolasetglpiroI-2-karboksamid (triflorometil)siklobütan-1-amin kullanilarak bilesik 40 için açiklandigi gibi benzer sekilde sentezlenmistir. LC yöntem C; Oda sicakligi: 2.08 dakika m/z: ' Tam kütle: 2.40 - 2.49 silesi_k 40: 3-kloro-N-(3-sivano-4-floro-fenil)-4-[g-l(3.3-(_iifloro-1- metilsiklobütiI)amin0]-2-0kso-asetiI]-1-metiI-piroI-Z-karboksamid ( içinde çözündürülmüstür. Lityum bis(trimetilsilil)amid (THF içinde 1M) (, oda sicakliginda reaksiyon karisimina damlatilarak eklenmistir. 2 saat sonra karisim, doymus NH4CI solüsyonuna dökülmüstür. Karisim, Me-THF ile özütlenmistir. Organik katman ayristirilmistir, kurutulmustur (MgSO4), filtrelenmistir ve vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, CH30N içinde ögütülmüstür ve ürün filtrelenmistir. Ürün, DIPE ile yikanmistir ve soluk pembe bir kati olarak 3-kloro-N-(3-siyan0-4-floro-feniI)-1-metiI-piroI-2- karboksamid (5.8 9) ile sonuçlanarak vakum altinda kurutulmustur. 3-kl0ro-N-(3-siyan0- 4-fl0ro-fenil)-1-metiI-pirol-2-karb0ksamid ( ve Me-THF (10 mL) içinde çözündürülmüstür. Karisim, bir buz banyosu üzerinde sogutulmustur. 0- etil klorooksoasetat (, reaksiyon karisimina damlatilarak eklenmistir. Karisim, 0-5°C'de 30 dakika karistirilmistir ve akabinde oda sicakligina yükselmesine olanak saglanmistir. Karisim ayrica, 32 saat oda sicakliginda iI]-2-0kso-asetik asiide tam olarak dönüstürülmüstür. Karisim, buz üzerine dökülmüstür ve organik faz distile edilmistir. Su katmani, Me-THF ile özütlenmistir ve organik katman ayristirilmistir, kurutulmustur (MgSO4), filtrelenmistir ve vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, 1 N NaOH solüsyonu ile muamele edilmistir ve su katmani, Me-THF ile yikanmistir. Su katmani, 1N HCI solüsyonu ile asitlestirilmistir. Su katmani, Me-THF (2x) ile özütlenmistir ve organik katmanlar kombine edilmistir, kurutulmustur (MgSO4), filtrelenmistir ve beyaz bir kati olarak 2-[4-kl0ro-5-[(3-siyano-4-flor0-fenil)karbam0iI]-1- metiI-piroI-3-iI]-2-okso-asetik asit (3 9) ile sonuçlanarak vakum ile konsantre edilmistir. EtsN ( içindeki 2-[4-kl0ro-5-[(3- karistirilmistir. Karisim sogutulmustur ve solüsyon, heptan içindeki %10 ila 100 EtOAclden bir gradyan kullanilarak silika jel kolon kromatografisine tabi tutulmustur. Ürün kesitleri konsantre edilmistir. Ürün, DIPE içinde ögütülmüstür, filtrelenmistir ve beyaz yumusak bir kati olarak bilesik 40 (135 mg) ile sonuçlanarak vakum ile kurutulmustur. LC yöntem C; Oda sicakligi: 2.02 dakika m/z: ' Tam kütle: 2.95 - filtrelenmistir. Filtrat, vakum ile konsantre edilmistir ve elde edilen kalinti (63.1 9) dogrudan bir sonraki adimda kullanilmistir. Elde edilen kalinti (63 g), asetonitril (, potasyum hidrojenflorid (, 0°C"de karisima eklenmistir. Karisim, 10 dakika 0"C'de karistirilmistir. (triflorometil)trimetilsilan (77 g, 541 mmol), reaksiyon karisimina eklenmistir ve karisim, 12 saat ortam sicakliginda karistirilmistir. Doymus aköz Na2003 ( eklenmistir ve karisim, 5 dakika karistirilmistir. Karisim, su ( ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar, su ve tuzlu su ile yikanmistir, Na2804 üzerinde kurutulmustur ve düsük basinç altinda buharlastirilmistir. Elde edilen kalinti, 2M HCI/MeOH Içinde çözündürülmüstür ve solvent buharlastirilmistir. Ortaya çikan hidroklorid tuzu, N-benzil-3-(trifl0r0metiI)tetrahidrofüran-3-amin (30.5 9) saglamak üzere CH3CN'den kristallestirilmistir. N-benzil-3-(triflorometil)tetrahidrofüran-3-amin (20 psi) atmosferi altinda karistirilmistir. Karisim filtrelenmistir ve filtrat, 3-(trifl0r0metil)tetrahidr0füran-3-amin hidroklorid (20.5 9) ile sonuçlanarak vakum altinda konsantre edilmistir. 1H NMR ( ö (iriflorometil)tet_rahidrofü ra n-3-illa minolasetiIlpiroI-g-karboksamid tetrahidrofüran-3-il]amino]asetil]piroI-2-karb0ksamid (58 mg), 1-(triflorometil)sikl0bütan- 1-amin yerine rasemik 3-(triflorometil)tetrahidrofüran-3-amin kullanilarak bilesik 43 için açiklandigi gibi benzer sekilde sentezlenmistir. LC yöntem B; Oda sicakligi: 0.98 dakika m/z: ö ppm 2.25 - (triflorometil)propil]aminolasetil]pirol-z-karboksamid (triflorometil)propiI]amin0]asetiI]pir0I-2-karb0ksamid (5 mg), 1-(trifl0rometil)sikl0bütan-1- amin yerine (R)-1,1,1-triflor0-2-bütilamin kullanilarak bilesik 43 için açiklandigi gibi benzer sekilde sentezlenmistir. LC yöntem C; Oda sicakligi: 1.97 dakika m/z: 471.1 (M- H)-Tam kütle: 1.59 H) 10.75 (3, 1 H). (triflorometil)siklobütil]amino]asetiI]piroI-2-karboksamid (69 mL) içinde çözündürülmüstür ve karisim, bu banyosu üzerinde sogutulmustur. 0- °C'de etil klorooksoasetat ( klorid (4.99 9, 37.45 mmol), reaksiyon karisimina parçalar halinde eklenmistir. Karisim, O-5°C'de 30 dakika karistirilmistir ve akabinde oda sicakligina yükselmesine olanak saglanmistir. Karisim, 1 saat oda sicakliginda karistirilmistir. Karisim, bir buz banyosu ile O-5°C'de sogutulmustur. EtOH (20 mL) dikkatli bir sekilde eklenmistir. Berrak bir solüsyon olusturulmustur ve karisim, 1 saat oda sicakliginda karistirilmistir. Karisim, buz üzerinde söndürülmüstür. Organik katman ayristirilmistir ve su katmani, Me-THF ile özütlenmistir. Organik katmanlar kombine edilmistir, kurutulmustur (MgSO4), filtrelenmistir ve vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, az miktarda Me-THF içinde süspanse edilmistir ve ürün, beyaz bir kati olarak etil 2-[4-kloro-5-[(3-siyano-4-floro- fenil)karbamoiI]-1-metiI-piroI-3-iI]-2-okso-asetat (1.8 9) ile sonuçlanarak filtrelenmistir. asetik asit yerine etil 2-[4-kloro-5-[(3-siyano-4-floro-feniI)karbamoil]-1-metil-piroI-3-iI]-2- floro-fenil)karbam0iI]-1-metiI-pirol-3-iI]-2-0kso-asetik asit için açiklandigi gibi benzer sekilde sentezlenmistir. Etil 2-[4-kloro-5-[(3-siyano-4-floro-fenil)-karbamoil]-1,2-dimetil- siyano-4-floro-fenil)karbamoiI]-1-metiI-piroI-3-iI]-2-okso-asetat (1 g) kullanilarak bilesik okso-asetik asit için açiklandigi gibi benzer sekilde sentezlenmistir. Etil 2-[4-kl0ro-5-[(3- mmol), 1,4-dioksan ( içinde çözündürülmüstür. Lityum hidroksit monohidrat (150 mg, 3.57 mmol) eklenmistir ve karisim, 16 saat oda sicakliginda karistirilmistir. Karisim, vakum ile konsantre edilmistir ve kalinti, su içinde çözündürülmüstür. HCI (HzO içinde 1M) ( eklenmistir ve bir çökelti olusturulmustur. Ürün filtrelenmistir ve beyaz bir kati olarak 2-[4-klor0-5-[(3- sonuçlanarak vakum altinda kurutulmustur. Bilesik 43 (33 mg), 3,3-difloro-1- metilsiklobütanamin hidroklorid yerine 1-(triflorometil)siklobütan-1-amin kullanilarak 2- baslayarak bilesik 47 için açiklandigi gibi benzer sekilde sentezlenmistir. LC yöntem C; noktasi: 218.9°C. il)aminol-g-okso-asetillpiroI-g-karboksamid Bilesik 44 (60 mg), 3,3-difloro-1-metilsiklobütanamin hidroklorid yerine 3-metil0ksetan- 3-amin kullanilarak bilesik 47 için açiklandigi gibi benzer sekilde sentezlenmistir. LC yöntem C; Oda sicakligi: 160 dakika m/z: Tam kütle: 432.1. 1H NMR ( Bilesik 45: 3-kloro-N-(3-siyano-4-floro-feniI)-4-[2-(izopropilamino)-2-okso-asetil]- 1,5-dimetil-QiroI-Z-karboksamid Bilesik 45 (59 mg), 3,3-difl0r0-1-metilsiklobütanamin hidroklorid yerine izopropilamin kullanilarak bilesik 47 için açiklandigi gibi benzer sekilde sentezlenmistir. LC yöntem C; ila 300°C: Tepe noktasi: 238.3 °C. metilpropil]amin01-2-okso-asetil1-1,5-dimetil-pirol-2-karboksamid diflorobütan-2-amin kullanilarak bilesik 47 için açiklandigi gibi benzer sekilde sentezlenmistir. LC yöntem C; Oda sicakligi: 1.85 dakika m/z: - Tam kütle: 1.62 (t, J=19.3 Hz, siklobütiI)amino]-2-okso-asetiI]-1,5-dimetiI-pirol-2-karboksamid mg, içinde süspanse edilmistir. NBS (190.9 mg, 1.07 mmol) eklenmistir ve karisim, 16 saat oda sicakliginda karistirilmistir. CH3CN distile edilmistir ve kalinti, su içine dökülmüstür. Ürün, filtrelenmistir, su ile yikanmistir ve 2-[2-brom0-4-kloro-5-[(3-siyano-4-fl0r0- fenil)karbamoiI]-1-metiI-pirol-3-iI]-2-0kso-asetik asit (306 mg) ile sonuçlanarak vakum altinda kurutulmustur. DMF ( içindeki 2-[2-brom0-4-klor0-5-[(3-siyan0-4-floro- ( solüsyonu, 5 dakika boyunca nitrojen ile temizlenmistir. Tetrakis(trifenilfosfin)paladyum(0) (82.5 mg, 0.071mm0l)) eklenmistir ve reaksiyon karisimi, mikrodalga irradyasyonu araciligiyla 30 dakika boyunca 140°C`de isitilmistir. 2-okso-asetik asit (260 mg) ile sonuçlanarak konsantre edilmistir ve bu sekilde bir sonraki adimda kullanilmistir. Et3N ( içindeki 2-[4- karistirilmistir. Karisim sogutulmustur ve solüsyon, heptan içindeki %10 ila 100 EtOAciden bir gradyan kullanilarak ve ayrica preparatif HPLC (Durgun faz: RP XBridge CH30N) araciligiyla, beyaz yumusak bir kati olarak bilesik 47 (68 mg) ile sonuçlanarak silika jel kolon kromatografisine tabi tutulmustur. LC yöntem D; Oda sicakligi: 5.74 dakika m/z: ö ppm 1.51 1 H). Diferansiyel tarama kalorimetresi: 10°C/dakikada 30 ila 300°C: Tepe noktasi: 168.1°C. Bilesik 48 : 4-[2-(tert-bütiIamino)-2-okso-asetiI]-3-kloro-N-(3-siyano-4-floro-fenil)- -siklopropil-1-metil-pirol-2-karboksamid Bilesik 48 (54 mg), (2R)-1,1,1-trifloropropan-2-amin yerine tert-Bütilamin kullanilarak bilesik 31 için açiklandigi gibi benzer sekilde sentezlenmistir. LC yöntem C; Oda ila 300°C: Tepe noktasi: 198.8°C. Bilesik 49: 4-[2-(tert-bütilamino)-2-okso-asetiI]-3-kloro-5-siyano-N-(3-siyano-4- florofenil)-1 -metil-pirol-2-karboksamid Bir mikrodalga sisesi, DMF ( içindeki bilesik 50 (100 mg, 0.207 mmol), bakir (I) siyanid (27.8 mg, 0.31 mmol) ile doldurulmustur. Sise kapatilmistir ve dakika 160°C,de radyasyona maruz birakilmistir. Karisim, vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, su ile EtOAc arasinda bölünmüstür. NH4OH eklenmistir ve organik katman ayristirilmistir, kurutulmustur (MgSO4), filtrelenmistir ve vakum ile konsantre edilmistir. Elde edilen kalinti, silika üzerinde kolon kromatografisi kullanilarak saflastirilmistir (gradyan ayristirma: etil asetat : %0 ila 100 heptan). Ürün kesitleri toplanmistir ve vakum ile konsantre edilmistir. Ürün, DIPE içinde ögütülmüstür, filtrelenmistir ve soluk sari bir kati olarak bilesik 49 (24 mg) ile sonuçlanarak vakum altinda kurutulmustur. LC yöntem B; Oda sicakligi: 1.05 dakika m/z: ' Tam 11.16(s, 1 H). Metil 4-[2-(tert-bütilamino)-2-okso-asetiI]-3-kIoro-1-metil-piroI-2-karboksilat sentezi Et3N ( içindeki 2-(4-kloro-5- amin ( solüsyonuna eklenmistir ve 65°C'de 30 dakika karistirilmistir. Solüsyon, heptan içindeki %10 ila 100 EtOAc'den bir gradyan kullanilarak silika jel kolon kromatografisine tabi tutulmustur. Ürün kesitleri, beklemede katilasan berrak bir yag olarak metil 4-[2-(tert-bütilamino)-2-0kso-asetiI]-3- klor0-1-metiI-pirol-2-karboksilat (3.2 9) ile sonuçlanarak konsantre edilmistir. LC yöntem B; Oda sicakligi: 1.02 dakika m/z: Tam kütle: 300.1. florofenil)-1 -metil-piroI-g-karboksamid 1-metil-piroI-2-karboksilat kullanilarak bilesik 29 için açiklandigi gibi benzer sekilde sentezlenmistir. LC yöntem B; Oda sicakligi: 1.06 dakika m/z: ' Tam kütle: 7.57 (t, J=9.13 H).Diferansiyel tarama kalorimetresi: 10°C/dakikada 30 ila 300°C: Tepe noktasi: 204.4°C. metil-etillgmino'lgsetil'lpiroI-Z-karboksamid 3.45 mmol) solüsyonui bir buzlu su banyosunda 5°C`ye sogutulmustur. Akabinde eklenmistir ve buzlu su banyosunda karistirilmistir. DMF (10 mL) içindeki HATU (1444 mg, 3.8 mmol) solüsyonu, sogutma devam ederken damlatilarak eklenmistir. Elde edilen solüsyon, sogutma altinda 1 saat karistirilmistir. Reaksiyon, su (25 mL) ile söndürülmüstür. Bej rengi bir çökelti olusturulmustur, bu bir filtre üzerinde toplanmistir ve su ile temizlenmistir. Akabinde bej rengi bir kati olarak metil 1-metil-4-[2-0kso-2- 24 saat 55°C'de bir vakumlu firinda kurutulmustur. Metil 1-metiI-4-[2-okso-2-[[(1S)- mL) içinde çözündürülmüstür, su içindeki LiOH (272.8 mg, 11.39 mmol) eklenmistir. MeOH (2 mL), tüm reaktantlari çözündürmek üzere eklenmistir. Karisim, oda sicakliginda bir gece karistirilmistir ve sadece su kalana kadar vakum ile konsantre edilmistir. HCI (1M iri HzO) ( eklenmistir ve bu, Me-THF (3 X mL) kullanilarak özütlenmistir. Kombine ekstraktlar, tuzlu su (20 mL) ile yikanmistir, Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve parlak beyaz bir toz olarak 1-metil-4- elde edilerek vakum ile konsantre edilmistir. LC yöntem B; Oda sicakligi: 0.49 dakika edilmistir. Ortaya çikan karisim, 30 dakika oda sicakliginda karistirilmistir. Akabinde 5- amino-2-flor0benzonitril (209.6 mg, 1.54 mmol) eklenmistir ve ortaya çikan karisim, oda sicakliginda 2 saat karistirilmistir. Karisim, bu sekilde bir silika tamponu üzerine enjekte edilmistir ve silika jel kolon kromatografisi (gradyan ayristirma: EtOAc-heptan sonuçlanarak düsük basinç altinda konsantre edilmistir. LC yöntem B; Oda sicakligi: silesik 52: N-(3-sivano-4-floro-feniI-4-[2-(izogropilamino)-g-okso-aset_iI]-1.5- dimetiI-giroI-Z-karboksamid F4/<~NH NaH (mineral yaginda %60 dagilim, içindeki etil 5- mmol) solüsyonuna parçalar halinde eklenmistir. Reaksiyon, 1 saat karistirilmistir. HCI X kullanilarak özütlenmistir. Kombine organikler, tuzlu su ile yikanmistir, Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve bu sekilde kullanilan sari bir toz olarak ham etil 1,5-dimetilpirol-2-karboksilat (8.56 9) elde edilerek vakum ile konsantre edilmistir. Ham etil 1,5-dimetil-piroI-2-karb0ksilat (8560 mg), THF (moleküler elekler üzerinde kurutulmustur) ( içinde çözündürülmüstür ve 5-amin0-2- florobenzonitril (7666 mg, 56.3 mmol) eklenmistir. Bu karisim, bir buz banyosunda sogutulmustur. Lityum bis(trimetilsilil)amid (tolüen içinde 1M) (, 10 dakikalik bir periyod boyunca damlatilarak eklenmistir. Buz banyosu uzaklastirilmistir ve karisim, oda sicakliginda 1 saat karistirilmistir. Karisim, doymus amonyum klorid ( kullanilarak özütlenmistir. Kombine ekstraktlar, tuzlu su ( ile yikanmistir, N82304 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve vakum ile konsantre edilmistir. Elde edilen kalinti, heptandan EtOAc'ye (100:0 ila 0:100) gradyan ayristirma kullanilarak kolon kromatografi araciligiyla saflastirilmistir. Istenen kesitler toplanmistir ve bu sekilde kullanilan açik sari bir toz olarak N-(3-siyano-4-flor0-feniI)-1,5-dimetiI-pirol-2- karboksamid (10.2 9) elde edilerek vakum ile konsantre edilmistir. LC yöntem B; Oda sicakligi: 0.98 dakika m/z: -1,5- dimetiI-pirol-2-karboksamid ( içinde çözündürülmüstür ve nitrojen altinda buz üzerinde sogutulmustur. DCM (10 mL) içindeki etil 2-kl0ro-2-okso-asetat ( solüsyonu, damlatilarak eklenmistir ve eklenmistir. Karisim, 5 saat N2 altinda O°C'de karistirilmistir. Karisim, Me-THF ( içine damlatilarak eklenmistir. Bu karisim, EtOAc (3 X ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar, su ve tuzlu ile yikanmistir, kurutulmustur (Na2804) ve bu sekilde kullanilan sari bir toz olarak ham sonuçlanarak kuruyana kadar buharlastirilmistir. LC yöntem B; Oda sicakligi: 1.04 dakika m/z: ' Tam kütle: 357.1. Ham etil 2-[5-[(3-siyano-4-floro- fenil)karbamoiI]- içinde çözündürülmüstür ve buna NaOH (H20, eklenmistir. Ortaya çikan karisim, 30 dakika oda sicakliginda karistirilmistir ve daha sonra sadece su kalana kadar vakum ile konsantre edilmistir. Akabinde HCI (aköz / 1M / 40 mL) eklenmistir ve bu, Me-THF (3 X kullanilarak özütlenmistir. Kombine ekstraktlar, tuzlu su ile yikanmistir, Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve bu sekilde kullanilan sari bir yag olarak ham 2-[5-[(3-siyano-4-floro-fenil)karbamoil]-1,2- dimetiI-pirol-3-iI]-2-okso-asetik asit (8.02 9) ile sonuçlanarak vakum ile konsantre edilmistir. LC yöntem B; Oda sicakligi: 0.58 dakika m/z: ' Tam kütle: 329.1. DIPEA ( içindeki ham 2-[5-[(3-siyano-4-floro- 0.28 mmol) ile muamele edilmistir. Ortaya çikan karisim, 30 dakika oda sicakliginda karistirilmistir. Akabinde, izopropilamin (18.09 mg, 0.31 mmol) eklenmistir ve ortaya çikan karisim, oda sicakliginda 2 saat ve daha sonra 2 saat 50°C'de karistirilmistir. Karisim, bu sekilde bir silika tamponu üzerine enjekte edilmistir ve silika jel kolon kromatografisi (gradyan ayristirma: EtOAc-heptan 0:100 ila 100:0) kullanilarak saflastirilmistir. Ve ayrica Preparatif HPLC (RP SunFire Prep C18 OBD-10iim, 30x150mm). Hareketli faz (su içinde %. Istenen kesitler, düsük basinç altinda konsantre edilmistir ve iki defa (2 x 15 mL MeOH) birlikte buharlastirilmistir ve kalinti, kirik beyaz bir kati olarak bilesik 52 ile sonuçlanarak 18 saat 55°Cide bir vakumlu firinda kurutulmustur. LC yöntem B; Oda sicakligi: 0.99 dakika m/z: ö ppm , 7.52 (t, J=9.1 Hz, 1 ßilesik 53: N-(3-sivgno-4-floro-fenil)-1.S-gimetjI-4-[2-HHR)-1-metilmpiII-amino]- 2-okso-asetil irol-2-karboksamid Bilesik 53, izopropilamin yerine (R)-(-)-2-aminobütan kullanilarak bilesik 52 için açiklandigi gibi benzer sekilde hazirlanmistir. LC yöntem B; Oda sicakligi: 1.06 dakika (2R)-3,3-diflorobütan-2-amin sentezi (R)-2-((tert-bütoksikarbonil)amino)propan0ik asit (30 g, 159 mmol), N,O- dimetilhidroksilamin hidroklorid ( ve N,N- diizopropiletilamin (30 g, içinde çözündürülmüstür ve 15 saat oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, vakum altinda konsantre edilmistir ve kalinti, CH20I2 ( ile yikanmistir. Organik katman, Na2804 üzerinde kurutulmustur ve vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, tert-bütil N-[(1R)-2-[metoksi(metil)amino]-1-metil-2-okso- etil]karbamat (28.9 9) elde edilerek ayristirici olarak petrolyum eter EtOAc 2:1 kullanilarak silika jel kromatografisi ile saflastirilmistir. Tert-bütil N-[(1R)-2- çözündürülmüstür ve O°C`ye sogutulmustur. Dietil eter (85 mL, 255 mmol) içinde metilmagnezyum bromid 3.0 m damlatilarak eklenmistir ve reaksiyon karisimi, oda sicakliginda 15 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, doymus NH4CI ile söndürülmüstür ve CH20I2 (3 x ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar, Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve kuruyana kadar buharlastirilmistir. Elde edilen kalinti, tert-bütil N-[(1R)-1-metiI-2-okso-propil]karbamat (18.9 9) elde edilerek silika jel kromatografisi ile saflastirilmistir. CH2CI2 ( içindeki solüsyonuna bis(2-metoksietiI)aminosülfür triflorid (18.9 9, 117.5 mmol) damlatilarak eklenmistir ve karistirma, -78°C'de 2 saat devam etmistir. Reaksiyon karisiminin, oda sicakligina isinmasina olanak saglanmistir ve bir gece karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, doymus NaHCOa ile söndürülmüstür ve EtOAc ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar, tuzlu su ile yikanmistir, MgSO4 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve kuruyana kadar buharlastirilmistir. Kalinti, tert-bütil N-[(1R)-2,2-diflor0- 1-metiI-pr0pil]karbamat (6.77 9) elde edilerek petrolyum eterden petrolyum eter: EtOAc 1:1'e kadar bir gradyan kullanilarak silika jel kromatografisi araciligiyla saflastirilmistir. çözündürülmüstür. EtOAc içinde HCI, 0°C`de eklenmistir ve reaksiyon karisimi, oda sicakliginda 4 saat karistirilmistir. Olusturulan çökelti filtrelenmistir ve (2R)-3,3- diflorobütan-Z-amin hidroklorid (3.5 9) elde edilerek yüksek vakum altinda kurutulmustur. silesik 54: N-(3-sivano-4-floro-fenil)-4-[g-l[(1R)-2,2-difloro-1-metiI-progili-aminoi- 2-okso-asetiI1-1,5-dimetil-pirol-2-karboksamid asit (-3,3-difloro-bütan-Z-amin hidroklorid ( ile doldurulmustur. Bu karisim, isitilmistir ve 65°C'de karistirilmistir. Akabinde DIPEA ( eklenmistir ve karisim 20 dakika karistirilmistir. Karisim, oda sicakligina sogutulmustur ve bir silika tampon üzerine dogrudan enjekte edilmistir ve silika jel kolon kromatografisi (gradyan ayristirma: EtOAc-heptan 0:100 ile 10010) kullanilarak saflastirilmistir. Istenen kesitler, düsük basinç altinda konsantre edilmistir ve 18 saat 55°C'de vakumlu firinda kurutulmustur. Elde edilen katilar, iPrOH disinda kristallestirilmistir. Kristaller bir filtre üzerinde toplanmistir ve beyaz toz olarak bilesik 54 (124 mg) elde edilerek 18 saat 55°C'de vakumlu firinda kurutulmustur. LC yöntem B; Oda sicakligi: 1.06 dakika m/z: 419.1 (M- H)' Tam kütle: , (28)-3,3-diflorobütan-2-amin hidroklorid sentez_i (S)-2-((tert-bütoksikarbonil)amino)pr0pan0ik asit (39 g, 206 mmol), N,O- dimetilhidroksilamin hidroklorid (24 g, ve N,N- diizopropiletilamin ( içinde çözündürülmüstür ve 16 saat oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, su ( içine dökülmüstür ve olusturulan çökelti filtrelenmistir. Filtre keki, su (1 L) ile yikanmistir ve beyaz bir toz olarak tert-bütil N-[(1S)-2-[metoksi(metil)amino]-1-metil-2- oksoetil]karbamat (36 g) elde etmek üzere kurutulmustur. tert-bütil N-[(1S)-2- içinde çözündürülmüstür ve 0°C'ye sogutulmustur. Metilmagnezyum bromid (dietil eter içinde 3.0 M, eklenmistir ve reaksiyon karisimi, oda sicakliginda 16 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, su ( içine dökülmüstür ve kuruyana kadar buharlastirilmistir. Kalinti, EtOAc içinde çözündürülmüstür, su ile yikanmistir, Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve beyaz bir toz olarak tert-bütil N-[(1S)-1-metiI-2- okso-propil]karbamat (22 g) elde edilerek kuruyana kadar buharlastirilmistir. CH2CI2 (-1-metil-2-0kso-pr0pil]karbamat mmol) eklenmistir. Reaksiyon karisiminin, oda sicakligina isitilmasina olanak saglanmistir ve bir gece karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, su içine dökülmüstür ve CH2CI2 ile özütlenmistir. Organik katman, su ile yikanmistir, Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve kuruyana kadar buharlastirilmistir. Elde edilen kalinti, soluk sari bir kati olarak tert-bütil N-[(1S)-2,2-diflor0-1-metiI-propil]karbamat (5.8 9) elde edilerek silika jel kromatografisi araciligiyla saflastirilmistir. Tert-bütil N-[(1S)-2,2- difl0r0-1-metil-propil]karbamat (5.8 9, 27.7 mmol), EtOAc ( içinde çözündürülmüstür. HCI (g), 30 dakika boyunca köpürtülmüstür ve akabinde uçucular, (28)-3,3-diflorobütan-2-amin hidroklorid (3.8 9) elde edilerek düsük basinç altinda uzaklastirilmistir 1H NMR (, 3.76 - 3.63 (m, 2-okso-asetiI1-1,5-dimetil-pirol-2-karboksamid diflorobütan-Z-amin hidroklorid kullanilarak bilesik 54 için açiklandigi gibi benzer sekilde hazirlanmistir. LC yöntem B; Oda sicakligi: 1.06 dakika m/z: ' Tam 1 H), 10.44 (5,1 H). Bilesik 56 : N-(3-sivano-4-floro-feniI)-4-[g-l(3.3-c_lifloro-1-met_iI-siklowtilrgminoi-g okso-asetilI-1,5-dimetil-pirol-2-karboksamid siklobütanamin hidroklorid kullanilarak bilesik 54 için açiklandigi gibi benzer sekilde hazirlanmistir. LC yöntem B; Oda sicakligi: 1.08 dakika m/z: " Tam kütle: Bilesik 57: N-(3-sivano-4-floro-fenil)-1.5-gimetjl-4-lg-okso-g-ll1-(t_riflorometg)_- siklompil'laminolasetilipiroI-2-karboksamid siklopropilamin kullanilarak bilesik 54 için açiklandigi gibi benzer sekilde hazirlanmistir. LC yöntem B; Oda sicakligi: 1.07 dakika m/z: ' Tam kütle: 436.1. 1H NMR gimetiI-etil)amino]asetilpiroI-g-karboksamig dimetiI-etilamin kullanilarak bilesik 54 için açiklandigi gibi benzer sekilde hazirlanmistir. LC yöntem B; Oda sicakligi: 1.14 dakika m/z: " Tam kütle: 438.1. 1H NMR (, 7.48 - 7.57 (m, 2 dimetiI-piroI-2-karboksamid Bilesik 59 (54 mg), (2R)-3,3-diflorobütan-2-amin hidroklorid yerine tert-bütilamin kullanilarak bilesik 54 için açiklandigi gibi benzer sekilde hazirlanmistir. LC yöntem B; 2-okso-asetil]pirol-2-karboksamid oksetanamin kullanilarak bilesik 54 için açiklandigi gibi benzer sekilde hazirlanmistir. LC yöntem B; Oda sicakligi: 0.90 dakika m/z: ' Tam kütle: 398.1. 1H NMR (, 4.37 (d, J=6.6 t_rifloro-1-metiI-etillaminolasetil iroI-2-karboksamid Bir mikro dalga sise, bilesik 25 (100 mg, 0.2 mmol), potasyum siklopropiltrifloroborat (45mg, ile doldurulmustur. Karisim, 5 dakika N2 ile temizlenmistir. Tetrakis(trifenilfosfin)paladyum(0) (47.24 mg, 0.041 mmol) eklenmistir ve sise kapatilmistir. Karisim, 16 saat 110°C`de karistirilmistir. Karisim, sogutulmustur ve kalinti, doymus NH4CI solüsyonu ile Me-THF arasinda bölünmüstür. Organik katman ayristirilmistir, kurutulmustur (MgSO4), filtrelenmistir ve vakum ile konsantre edilmistir. Ham madde, silika jel kolon kromatografisi (gradyan ayristirma: EtOAC-heptan 0:100 ila 10010) kullanilarak ve ayrica preparatif HPLC (RP SunFire Prep C18 OBD-10pm, solüsyonu, MeOH) beyaz bir toz olarak bilesik 61 (16 mg). LC yöntem B; 0da sicakligi: 1.11 dakika m/z: Tam kütle: 450.1. 1H NMR (, 1.34 (d, J=7.0 amin kullanilarak bilesik 73 için açiklandigi gibi benzer sekilde hazirlanmistir. giperidil]aminol-g-okso-asetill-1 ,5-c_limetil-pirol-2-karboksamid olarak kullanilmistir. 1H NMR (, 1.79 - sicakligi: 0.74 dakika m/z: ' Tam kütle: 441.2. Bilesik 63: N-(3-siyano-4-floro-fenil-4-[2-[[(1S)-1-(hidroksimetil)pentil]amino]-2- okso-asetil1-1,5-dimetil-pirol-2-karboksamid (S)-(+)-2-amino-1-hekzanol, bilesik 63 (33.7 mg) ile sonuçlanarak amin olarak kullanilmistir. 1H NMR (, 1.19 - 1.47 (m, Oda sicakligi: 1.89 dakika m/z: ' Tam kütle: 428.2. okso-asetil1-1,5-dimetil-pirol-2-karboksamid N11/ / amin olarak kullanilmistir. 1H NMR (, H), 10.45 (3, 1 H). LC yöntem C; Oda sicakligi: 1.74 dakika m/z: ' Tam siklopentIIJamino]-2-0kso-asetil]-1,5-dimetil-pirol-2-karboksamid sonuçlanarak amin olarak kullanilmistir. 1H NMR ( ö ppm 0.98 (d, yöntem B; Oda sicakligi: 0.94 dakika m/z: ' Tam kütle: 426.2. okso-asetil1-1,5-dimetil-pirol-2-karboksamid Trans-(1S,2S)-2-aminosiklohekzanol hidroklorid, bilesik 67 (42.5 mg) ile sonuçlanarak amin olarak kullanilmistir. 1H NMR (, yöntem C; Oda sicakligi: 1.78 dakika m/z: ' Tam kütle: 426.2. ßilesik 68: N-(3-sivgno-4-floro-fenil)-4-lg-[l(1S)-1 -(higroksimetil)-2- metiImpillaminol-Z-okso-asetil]-1,5-dimetiI-pirol-2-karboksamid (S)-(+)-2-amino-3-metiI-1-bütanol, bilesik 68 (439 mg) ile sonuçlanarak amin olarak kullanilmistir. 1H NMR (, 1.83 - 1.95 (m, metilbütil]amino]-2-okso-asetiI]-1 ,5-dimetil-piroI-2-karboksamid L-izolösinol, bilesik 69 (34.8 mg) ile sonuçlanarak amin olarak kullanilmistir. 1H NMR (, 1.33 - 1.54 (m, 1 sicakligi: 1.88 dakika m/z: ' Tam kütle: 428.2. Bilesik 70: N-(3-siyano-4-floro-fenil)-4-[2-[[3-hidroksi-1-(metoksimetil)-1-metil- propillamino]-2-okso-asetil]-1,5-dimetil-pirol-2-karboksamid kullanilmistir. 1H NMR (, okso-asetiII-1,5-dimetiI-piroI-Z-karboksamid (3-aminooksetan-S-il)metan0l, bilesik 71 (36.4 mg) ile sonuçlanarak amin olarak kullanilmistir. 1H NMR (, 3.85 (8, 3 H), , 7.52 Bilesik 72: N-(3-siyano-4-floro-fenil)-4-[2-[(2-hidroksi-LZ-dimetil-propil)amino]-2- okso-asetil1-1,5-dimetil-pirol-2-karboksamid 3-amin0-2-metiIbütan-2-0I, bilesik 72 (6.3 mg) ile sonuçlanarak amin olarak kullanilmistir. 1H NMR (, .45 (5, 1 H).LC yöntem C; Oda sicakligi: 1.78 dakika m/z: ' Tam kütle: 414.2. silesik 73: N-(3-sivgno-4-floro-fenil)-4-[g-l[1-(hic_iroksimet_il)siklopropil]amino]-2- okso-asetiII-1.5-dimetiI-piroI-Z-karboksamid içindeki 2-[5-[(3-siyan0-4- DIPEA( eklenmistir. Ortaya çikan karisim, oda sicakliginda 5 saat karistirilmistir. Akabinde su (5 mL) eklenmistir ve karisim, CH2CI2 (2 x 5 mL) kullanilarak özütlenmistir. Kombine organikler, konsantre edilmistir ve karisim preparatif HPLC (Durgun faz: RP XBridge Prep C18 OBD-10nm,30x150mm, Hareketli faz: su içinde % ile ve ayrica silika jel kolon kromatografisi (gradyan ayristirma: EtOAc-heptan 0:100 ila 100:0) araciligiyla saflastirilmistir. Istenen kesitler, vakum ile konsantre edilmistir ve kalinti, bilesik 73 (14 mg) elde edilerek 24 saat 55°C'de vakumlu firinda kurutulmustur. 1H NMR (400 MHz, sicakligi: 0.80 dakika m/z: ' Tam kütle: 398.1. 2-okso-asetiI1-1,5-dimetil-pirol-2-karboksamid 3-amino-3-siklopropiI-propan-1-ol, bilesik 74 (40 mg) ile sonuçlanarak amin olarak kullanilmistir. 1H NMR (, 0.27 - 0.41 (m, Tam kütle: 426.2 Bilesik 75: N-(3-sivano-4-floro-fenil)-4-[2-[[(1R)-1-(hidroksimetil)pentil]amino]-2- okso-asetil1-1,5-dimetil-pirol-2-karboksamid (R)-(-)-2-amino-1-hekzanol bilesik 75 (22 mg) ile sonuçlanarak amin olarak kullanilmistir. 1H NMR (, 1.19 - 1.46 (m, Oda sicakligi: 1.93 dakika m/z: Tam kütle: 428.2 Bilesik 76: N-(3-sivano-4-floro-fenil)-4-[2-[[1-(hidroksimetiI)-1-metiI-grogiu- amino]-2-okso-asetil]-1,5-dimetil-pirol-2-karboksamid 2-amin0-2-metilbütan-1-oI, bilesik 76 (26 mg) ile sonuçlanarak amin olarak kullanilmistir. 1H NMR (, 1.26 (3, 3 C; Oda sicakligi: 1.87 dakika m/z: ' Tam kütle: 414.2 Silesi_k 77: N-(3-sivano-4-floro-fenil)-4-[g-[(1-siklogrogil-Z-hidroksi-1- metiletiI)amino]-g-okso-aset_il]-1,5-gimegpirol-g-karpoksamig 2-amin0-2-siklopropilpropan-1-ol, bilesik 77 (24 mg) ile sonuçlanarak amin olarak kullanilmistir. 1H NMR (, 0.42 - 0.51 (m, H). LC yöntem B; Oda sicakligi: 0.98 dakika m/z: ' Tam kütle: 426.2. il)amino]-2-okso-asetil]piroI-2-karboksamid 3-metiloksan-3-amin bilesik 78 (15 mg) ile sonuçlanarak amin olarak kullanilmistir. 1H dakika m/z: " Tam kütle: 426.2. silesik 79 : N-(3-sivano-4-floro-feniI)-4-[2-|(2-metoksi-1.1-glimet_iI-etil)amino]-g okso-asetilI-1.5-gimetiI-piroI-2-karboksamid 1-metoksi-2-amino-2-metiIpropan, bilesik 79 (31 mg) ile sonuçlanarak amin olarak kullanilmistir. 1H NMR (, 3.30 (5, dakika m/z: ' Tam kütle: 414.2. (metoksimetil)-1-metil-etiI]amino]asetilpiroI-2-karboksamid sonuçlanarak amin olarak kullanilmistir. 1H NMR ( ö ppm 1.60 (3, dakika m/z: ' Tam kütle: 468.1. okso-asetil1-1,5-dimetil-pirol-2-karboksamid 3-amin0-3-metilbütan-1-oI, bilesik 81 (24 mg) ile sonuçlanarak amin olarak kullanilmistir. 1H NMR (, 1.84 (t, J=6.6 Hz, 2 Silesi_k 82: N-(3-sivano-4-floro-fenil)-4-[g-[[4-higroksi-1- (Lriflorometjl)siklohek;il1aminol-g-okso-asetil1-1 ,5-c_limeti±pirol-g-karpoksamig olarak kullanilmistir. 1H NMR (, 1.45 - dakika m/z: ' Tam kütle: 494.2. Silesi_k 83: N-(3-sivano-4-floro-fenil)-3-floro-1-metjl-4-lg-okso-2-ll3- (triflorometil)tetrahidrofü ran-3-illaminolasetillpirol-2-karboksamid Bilesik 83, 2-metilpropan-2-amin yerine 3-(triflorometil)tetrahidrofüran-3-amin hidroklorid kullanilarak bilesik 34 için açiklandigi gibi benzer sekilde hazirlanmistir. Elde edilen kalinti, isitma altinda metanol içinde çözündürülmüstür ve ürün, beyaz bir kati olarak bilesik 83 (298 mg) ile sonuçlanarak su eklenmesi üzerine kristallestirilmistir. LC yöntem C; Oda sicakligi: 1.94 dakika m/z: ' Tam kütle: 470.1. 1H NMR ( 3.69 - 3.81 (m, 1 (triflorometil)siklobütil]amino]asetiI]piroI-2-karboksamid Bilesik 84, 2-metilpropan-2-amin yerine 1-(trifl0rometil)sikl0bütan-1-amin kullanilarak bilesik 34 için açiklandigi gibi benzer sekilde hazirlanmistir. 1H NMR (400 MHz, DMSO- dakika m/z: Tam kütle: 454.1. Diferansiyel tarama kalorimetresi: metil-etil]amino]asetil]pirol-2-karboksamid bilesik 34 için açiklandigi gibi benzer sekilde hazirlanmistir. LC yöntem C; Oda H) . Diferansiyel tarama kalorimetresi: trifloro-1-metil-etil1amino]asetil]pir0l-2-karboksamid Bilesik 64 (50 mg, içinde çözündürülmüstür. NCS (24.41 mg, 0.18 mmol) eklenmistir ve karisim, oda sicakliginda 5 saat karistirilmistir ve daha sonra 40°C'de bir saat isitilmistir. Karisim, bu sekilde silika jel kolonu üzerine enjekte edilmistir ve bilesik 86 (26 mg) ile sonuçlanarak silika jel kolon kromatografisi (gradyan ayristirma: EtOAc-heptan 0:100 ila 100:0) kullanilarak saflastirilmistir. LC yöntem B; Oda sicakligi: 1.04 dakika m/z: ö ppm 1.33 (d, `J=7.0 Hz, t_rifloro-1 -metiI-etillgminolasetillgirol-2-karboksamid HOAc ( solüsyonuna, NCS (12.2 mg, 0.091 mmol) eklenmistir, akabinde triflorometansülfonik asit (10 pL, 0.11 mmol) eklenmistir. Ortaya çikan karisim, 18 saat oda sicakliginda karistirilmistir. Akabinde su içine dökülmüstür ve CH2C|2 (3 X 15 mL) kullanilarak özütlenmistir. Kombine ekstraktlar, NaHCOs (20 mL, aköz / doymus) ile yikanmistir, Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve vakum ile konsantre edilmistir. Elde edilen kalinti, Hareketli faz (su içinde % üzerinde Preparatif HPLC araciligiyla saflastirilmistir. LC yöntem B; Oda sicakligi: 1.09 dakika m/z: ' Tam kütle: , trifloro-1 -metil-etil1amino]asetil]pirol-2-karboksamid saat yerine 6 saat karistirilarak) için açiklandigi gibi benzer sekilde hazirlanmistir. 1H 1.12 dakika m/z: Tam kütle: 444.1. (triflorometil)tetrahidrofü ran-3-il]amino]asetil]pirol-2-karboksamid Bilesik 83 (84 mg, içinde süspanse edilmistir. Karisim. bir buz banyosu üzerinde sogutulmustur ve NCS (35.8 mg, 0.268 mmol) eklenmistir. Karisimin, oda sicakligina yükselmesine olanak saglanmistir ve akabinde 16 saat 55°C'de isitilmistir. Saflastirma, bilesik 89 (10 mg) ile sonuçlanarak Preparatif HPLC (Durgun faz: RP XBridge Prep C18 ODB- 5pm, 30x250mm, Hareketli faz: su içinde % ile gerçeklestirilmistir. LC yöntem 0; Oda sicakligi: 1.88 dakika m/z: ' Tam kütle: 245-259 (m, 1 (triflorometil)siklobütil]ammo]asetiI]piroI-2-karboksamid benzer sekilde hazirlanmistir. LC yöntem C; Oda sicakligi: 2.02 dakika m/z: 487.1 (M- Tepe noktasi: 2.40 2,2,2-trifl0ro-1-metil-amino]asetil]pirol-2-karboksamid F NH MIXF Bilesik 91, 83 yerine bilesik 85'ten baslayarak bilesik 89 için açiklandigi gibi benzer sekilde hazirlanmistir. LC yöntem C; Oda sicakligi: 1.92 dakika m/z: ' Tam etil)ammo]-2-okso-asetil]-1-metiI-piroI-2-karboksamid Et3N ( içindeki 2-[4-kl0r0-5-[(3-siyan0-4- solüsyonuna eklenmistir ve oda sicakliginda 30 dakika karistirilmistir. Solüsyon, heptan içindeki %0 ila 50 EtOAc'den bir gradyan kullanilarak silika jel kolon kromatografisi araciligiyla saflastirilmistir. Ürün kesitleri, konsantre edilmistir, THF (3 mL) ve su (1 mL,) içinde çözündürülmüstür. Lityum hidroksit monohidrat (30 mg) eklenmistir ve karisim, oda sicakliginda 1 saat karistirilmistir. Karisim, vakum ile konsantre edilmistir ve kalinti, su ile CH2CI2 arasinda bölünmüstür. Organik katman, ayristirilmistir ve vakum ile konsantre edilmistir. Elde edilen kalinti, MeOH ve sudan kristallestirilmistir. Ürün filtrelenmistir ve su ve diizopropileter ile yikanmistir. Ürün, beyaz bir kati olarak bilesik 92 (41 mg) ile sonuçlanarak vakum ile kurutulmustur. 1H sicakligi: 1.72 dakika m/z: Tam kütle: 420.1. okso-asetilI-3-floro-1-metil-piroI-2-karboksamid hidroklorid kullanilarak bilesik 34 için açiklandigi gibi benzer sekilde hazirlanmistir. LC yöntem C; Oda sicakligi: 1.97 dakika m/z: ' Tam kütle: 424.1. Diferansiyel (, 3.86 (5, 3 okso-asetil1-1,5-dimetil-pirol-2-karboksamid Bilesik 94 (46 mg), (1-aminosiklopr0pil) metanol yerine 2-amino-2-metil-1-propanol kullanilarak bilesik 73 için açiklandigi gibi benzer sekilde hazirlanmistir. LC yöntem C; metiletiI]amino]-2-okso-asetil]-1-metiI-pirol-2-karboksamid Bilesik 95 (28 mg), 2-metilpropan-2-amin yerine D-alaninol kullanilarak bilesik 34 için açiklandigi gibi benzer sekilde hazirlanmistir. LC yöntem C; Oda sicakligi: 1.54 dakika m/z: ' Tam kütle: 390.1. Diferansiyel tarama kalorimetresi: 10°C/dakikada ila ö ppm 1.10 (d, gimetiletßßminm -g-okso-asetil1-1 -metil-piroI-Z-karboksamid kullanilarak bilesik 34 için açiklandigi gibi benzer sekilde hazirlanmistir. LC yöntem C; 1-metiI-etil]amino]asetiIlpiroI-2-karboksamid mmol), HOAC (25 mL) içinde çözündürülmüstür. Triflorometansülfonik asit ( eklenmistir, akabinde NCS (219 mg, 1.64 mmol) parçalar halinde eklenmistir. Bu, oda sicakliginda 4 saat karistirilmistir. Karisim, su (20 mL) içine dökülmüstür ve akabinde diklorometan (3 x 25 mL) kullanilarak özütlenmistir. Kombine ekstraktlar, NaHCOs (2 x mL / doymus / aköz) ile yikanmistir, tuzlu su (25 mL) ile yikanmistir, N32804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve vakum ile konsantre edilmistir. Elde edilen ham madde, bu sekilde kullanilan bir yag olarak 2-[2-kloro-5-[(4-fl0r0-3-metil- fenil)karbam0iI]-1-metiI-pirol-3-iI]-2-0kso-asetik asit (109 mg) elde edilerek silika jel kolon kromatografisi (gradyan ayristirma: EtOAc-heptan 0:100 ila 100:0) kullanilarak mmol), DMF (1 mL) ve DIPEA ( ile doldurulmustur, akabinde HATU (135 mg, 0.36 mmol) eklenmistir. Ortaya çikan karisim, oda sicakliginda 2 saat karistirilmistir. Su (5 mL) eklenmistir ve karisim, CH2CI2 (2 X 15 mL) kullanilarak özütlenmistir. Karisim, silika jel kolon kromatografisi (gradyan ayristirma: EtOAc-heptan 0:100 ila 10020) kullanilarak saflastirilmistir. Istenen kesitler, vakum ile konsantre edilmistir ve elde edilen kalinti, bilesik 97 (17 mg) ile sonuçlanarak 24 saat 55°C'de bir vakumlu firinda kurutulmustur. LC yöntem B; Oda sicakligi: 1.18 dakika m/z: ' Tam kütle: , 2.23 (d, metil-piroI-2-karboksamid sicakliginda 18 saat yerine 5 saat karistirilarak) için açiklandigi gibi benzer sekilde hazirlanmistir. Elde edilen ham madde, silika jel kolon kromatografisi (gradyan H). LC yöntem B; Oda sicakligi: 1.15 dakika m/z: ' Tam kütle: 404.1. dimetiletil)amino1-2-okso-asetil1-1 -metil-pirol-2-karboksamid karboksilat, 2-metilpr0pan-2-amin yerine 2-amin0-2-metiI-1-propanol kullanilarak, 65°C'de 30 dakika yerine oda sicakliginda 2 saat karistirilarak etil 4-[2-(tert- bütilamino)-2-0kso-asetil]-3-flor0-1-metiI-piroI-2-karboksilat için açiklandigi gibi benzer okso-asetiI]-1-metiI-piroI-2-karboksilat kullanilarak bilesik 34 için açiklandigi gibi benzer sekilde hazirlanmistir. Bilesik 99, heptan içindeki %0 ila 50 EtOAc'den bir gradyan kullanilarak silika jel kolon kromatografisi araciligiyla saflastirilmistir ve ayrica Preparatif HPLC (Durgun faz: RP XBridge Prep C18 OBD-10um,30x150mm, Hareketli faz: su içinde % ile saflastirilmistir. LC yöntem B; il)aminol-g-okso-gsetilipiroI-Z-karboksamiq ( bilesik 87 için açiklandigi gibi benzer sekilde hazirlanmistir. Elde edilen ham madde, silika jel kolon kromatografisi (gradyan ayristirma: EtOAc-heptan 0:100 ila 100:0) kullanilarak saflastirilmistir. LC yöntem B; Oda sicakligi: 0.94 dakika m/z: Tam kütle: (triflorometil)siklopr_opil]amino]asetillpiroI-Z-karboksamid kullanilarak bilesik 34 için açiklandigi gibi benzer sekilde hazirlanmistir. LC yöntem B; Bilesik 1 02: N-(3-siyano-4-floro-fenil)-3-floro-4-[2-[[1- (hidroksimetil)siklopropillamin01-2-okso-asetiI1-1-metil-piroI-2-karboksamid Bilesik 102 (37.7 mg), 2-metilpropan-2-amin yerine 1-amino-siklopropanmetanol kullanilarak bilesik 34 için açiklandigi gibi benzer sekilde hazirlanmistir. LC yöntem B; Biyolojik örnekler - Formülün (IA) bilesiklerinin anti-HBV aktivitesi Anti-HBV aktivitesi stabil transfekte edilmis bir hücre hatti, HepG2.2.15 kullanilarak ölçülmüstür. Bu hücre hattinin, sempanzelerde akut ve kronik enfeksiyon ve hastaliga neden oldugu gösterilen HBV viryon partiküllerinin nispeten tutarli yüksek seviyelerini salgiladigi açiklanmistir. Antivirale yönelik olarak, analiz hücreleri iki kopya halinde 96 gözlü plakalarda seri olarak seyreltilmis bilesik ile üç gün iki kez isleme tabi tutulmustur. 6 gün islemeden sonra antiviral aktivite gerçek zamanli PCR ve bir HBV spesifik primer grubu ve probu kullanilarak salgilanmis viryonlardan saflastirilmis HBV DNA'sinin niceliginin ölçülmesi yoluyla belirlenmistir. Anti HBV aktivitesi ayrica doksisiklin (Tet-off sistemi) eksikliginde HBV'yi replike eden, stabil, indüklenebilir sekilde HBV üreten bir hücre hatti olan HepG2.117 hücre hatti kullanilarak ölçülmüstür. Antiviral analizine yönelik olarak HBV replikasyonu, iki kopya halinde 96 gözlü plakalarda seri olarak seyreltilmis bilesik ile islemenin akabinde indüklenmistir. 3 gün islemeden sonra antiviral aktivite gerçek zamanli PCR ve bir HBV spesifik primer grubu ve probu kullanilarak hücre içi HBV DNA'sinin niceliginin ölçülmesi yoluyla belirlenmistir. Bilesiklerin sitotoksisitesi, bilesiklerin varliginda 4 gün inkübe edilen HepGZ hücreleri kullanilarak test edilmistir. Hücrelerin canliligi bir Resazurin analizi kullanilarak analiz edilmistir. Sonuçlar Tablo 1'de gösterilir. TR

Claims (1)

1.ISTEMLER Formülün (IA) bir bilesigi 024% H R1 veya bunun bir stereoizomeri veya totomerik formu, burada: Her bir X bagimsiz olarak CR77yi temsil eder; R1, R2 ve R3 bagimsiz olarak Hidrojen, Floro, Kloro, Bromo, -CHF2, -CH2F, -ch, -CN, C1-Cgalkil veya Cg-C4sikloalkilden olusan gruptan seçilir; R4 Hidrojen Ci-Cgalkil veya C3-C4sikloalkildir; R5 Hidrojendir; R8 Ci-Cealkil ve istege bagli olarak her biri bagimsiz olarak 0, S ve N”den olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla heteroatom içeren 3-7 üyeli bir doymus halkadan olusun gruptan seçilir, bu tür C1-Csalkil veya 3-7 üyeli doymus halka istege bagli olarak Floro, Cg-C4sikcloalkil, -OR8,0kso, -CN, - C(=O)-OR8, -C(=O)-N(R8)2 veya istege bagli olarak bir veya daha fazla Floro ile sübstitüe edilen Ci-Cgalkilden olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla sübstitüent ile sübstitüe edilir; R7ynin her biri bagimsiz olarak hidrojen, Cs-C4sikloalkil, -CN, Floro, Kloro, Bromo veya istege bagli olarak bir veya daha fazla Floro ile sübstitüe edilen C1- Cgalkili temsil eder; R8 hidrojen veya C1-Cgalkili temsil eder; veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya bir solvatidir. Istem 1'e göre bir bilesik olup, özelligi R1'in hidrojen, Floro, Kloro, - CHF2, -CN, - Istem 1 veya 2'ye göre bir bilesik olup, özelligi R4'ün metil olmasidir. 4. Önceki istemlerden herhangi birine göre bir bilesik olup, özelligi Rö'nin istege bagli olarak bir oksijen içeren 3-7 üyeli doymus bir halka olmasidir, bu tür 3-7 üyeli doymus halka istege bagli olarak Floro veya bir veya daha fazla Floro ile sübstitüe edilen Ci-Cgalkilden seçilen bir veya daha fazla sübstitüent ile istege 5. Önceki istemlerden herhangi birine göre bir bilesik olup, özelligi Rö'nin istege bagli olarak bir oksijen içeren 4 veya 5 üyeli doymus bir halka olmasidir, bu tür 4 veya 5 üyeli doymus halka istege bagli olarak bir veya daha fazla Floro ile sübstitüe edilen Ci-Caalkilden seçilen bir veya daha fazla sübstitüent ile istege 6. Istemler 1 ila 3'ten herhangi birine göre bir bilesik olup, özelligi Re'nin istege bagli olarak bir veya daha fazla Floro ile sübstitüe edilen dallanmis bir C1-Csalkil olmasidir. 7. Önceki Formüle (la) sahip önceki istemlerden herhangi birine göre bir bilesiktir. R3 (Izi) 8. Önceki Formüle (lb) sahip önceki istemlerden herhangi birine göre bir bilesiktir. 9. Önceki istemlerden herhangi birine göre bir bilesik olup, özelligi bir memelide bir HBV enfeksiyonunun önlenmesi veya tedavisinde kullanilmaya yönelik olmasidir. 10. Istemler 1 ila 8'den herhangi birine göre bir bilesik ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyiciyi içeren bir farmasötik bilesimdir. 11. Istemler 1 ila 87den herhangi birine göre, HBV enfeksiyonlarinin tedavisinde es zamanli, ayri veya sirali kullanima yönelik bir kombine preparat olarak, (a) Formülün (I) bir bilesigi ve (b) diger bir HBV inhibitörünü içeren bir üründür. TR
TR2018/07090T 2013-07-25 2014-07-25 Glioksamid sübstitüeli pirrolamid deriveleri ve bunun hepatitin tedavisine yönelik ilaçlar olarak kullanımı. TR201807090T4 (tr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13177926 2013-07-25
EP14171062 2014-06-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201807090T4 true TR201807090T4 (tr) 2018-06-21

Family

ID=51260849

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/07090T TR201807090T4 (tr) 2013-07-25 2014-07-25 Glioksamid sübstitüeli pirrolamid deriveleri ve bunun hepatitin tedavisine yönelik ilaçlar olarak kullanımı.

Country Status (32)

Country Link
US (1) US10450270B2 (tr)
EP (2) EP3357906B1 (tr)
JP (2) JP6348978B2 (tr)
KR (1) KR102244937B1 (tr)
CN (2) CN108047115B (tr)
AP (1) AP2015008968A0 (tr)
AU (2) AU2014294997B2 (tr)
CA (1) CA2935719C (tr)
CL (1) CL2016000153A1 (tr)
CR (1) CR20160006A (tr)
CY (1) CY1120662T1 (tr)
DK (1) DK3024819T3 (tr)
EA (1) EA035926B1 (tr)
ES (2) ES2670571T3 (tr)
GT (1) GT201600010A (tr)
HK (1) HK1217326A1 (tr)
HR (1) HRP20180791T1 (tr)
HU (1) HUE039152T2 (tr)
IL (1) IL243410B (tr)
LT (1) LT3024819T (tr)
MX (1) MX364793B (tr)
NI (1) NI201600018A (tr)
NO (1) NO3024819T3 (tr)
PH (1) PH12016500027B1 (tr)
PL (1) PL3024819T3 (tr)
PT (1) PT3024819T (tr)
RS (1) RS57222B1 (tr)
SG (2) SG10201805033XA (tr)
SI (1) SI3024819T1 (tr)
TR (1) TR201807090T4 (tr)
UA (1) UA118680C2 (tr)
WO (1) WO2015011281A1 (tr)

Families Citing this family (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI622578B (zh) 2011-12-21 2018-05-01 諾維拉治療公司 Ｂ型肝炎抗病毒劑
BR112015004192B1 (pt) 2012-08-28 2021-02-09 Janssen Sciences Ireland Uc sulfamoíl-arilamidas, composição farmacêutica que os compreende e uso das mesmas no tratamento da hepatite b
WO2014131847A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Janssen R&D Ireland Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
BR112015025052A2 (pt) 2013-04-03 2021-07-06 Janssen Sciences Ireland Uc derivados de n-fenil-carboxamida e o seu uso como medicamentos para o tratamento da hepatite b
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
EA035500B1 (ru) 2013-05-17 2020-06-25 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Производные сульфамоилтиофенамида и их применение в качестве медикаментов для лечения гепатита b
EP3357906B1 (en) 2013-07-25 2019-12-04 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
MX368158B (es) 2013-10-23 2019-09-20 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de carboxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis b.
US10392349B2 (en) 2014-01-16 2019-08-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
WO2015120178A1 (en) 2014-02-05 2015-08-13 Novira Therapeutics, Inc. Combination therapy for treatment of hbv infections
CN105980378B (zh) 2014-02-06 2019-09-27 爱尔兰詹森科学公司 氨磺酰基吡咯酰胺衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途
WO2015191907A1 (en) 2014-06-11 2015-12-17 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
CN107847762A (zh) 2015-03-19 2018-03-27 诺维拉治疗公司 氮杂环辛烷和氮杂环壬烷衍生物以及治疗乙型肝炎感染的方法
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
EP3356328A1 (en) 2015-09-29 2018-08-08 Novira Therapeutics, Inc. Crystalline forms of a hepatitis b antiviral agent
SG11201807569WA (en) * 2016-03-09 2018-10-30 Univ Emory Elimination of hepatitis b virus with antiviral agents
SG11201808949SA (en) 2016-04-15 2018-11-29 Novira Therapeutics Inc Combinations and methods comprising a capsid assembly inhibitor
KR102202984B1 (ko) 2016-05-27 2021-01-13 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Ns5a, ns5b 또는 ns3 억제제를 사용하여 b형 간염 바이러스 감염을 치료하는 방법
JOP20190024A1 (ar) * 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
US10640499B2 (en) 2016-09-02 2020-05-05 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
SI3507276T1 (sl) 2016-09-02 2022-01-31 Gilead Sciences, Inc. Spojine modulatorja toličnih receptorjev
MA46535A (fr) 2016-10-14 2019-08-21 Prec Biosciences Inc Méganucléases modifiées spécifiques de séquences de reconnaissance dans le génome du virus de l'hépatite b
EA038135B1 (ru) * 2016-11-01 2021-07-12 Джилид Сайэнс, Инк. Замещенные пирролизины и их применение
KR102522060B1 (ko) 2016-11-07 2023-04-14 아뷰터스 바이오파마 코포레이션 치환된 피리디논 함유 트리시클릭 화합물, 및 그의 사용 방법
CN108250121A (zh) * 2016-12-28 2018-07-06 上海长森药业有限公司 磺酰胺-芳基酰胺类化合物及其治疗乙型肝炎的药物用途
TW202402300A (zh) 2017-01-31 2024-01-16 美商基利科學股份有限公司 替諾福韋埃拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型
US11098010B2 (en) 2017-03-21 2021-08-24 Arbutus Biopharma Corporation Substituted dihydroindene-4-carboxamides and analogs thereof, and methods using same
BR112019020499B1 (pt) 2017-03-31 2023-12-05 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Carboxamidas tricíclicas para controlar artrópodes, seus usos e seus intermediários, composição inseticida, e método para proteção de semente transgênica ou convencional
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
JP2020528062A (ja) 2017-07-27 2020-09-17 江蘇恒瑞医薬股▲ふん▼有限公司 ピペラジンヘテロアリール誘導体、その製造方法、およびその医薬での使用
EP3704119A1 (en) 2017-11-02 2020-09-09 AiCuris GmbH & Co. KG Novel, highly active pyrazolo-piperidine substituted indole-2-carboxamides active against the hepatitis b virus (hbv)
MX2020004839A (es) 2017-11-02 2020-10-16 Aicuris Gmbh & Co Kg Nuevas indol-2-carboxamidas sustituidas con amino-tiazol, de alta actividad, activas contra el virus de la hepatitis b (vhb).
US11247965B2 (en) 2017-12-11 2022-02-15 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B capsid assembly modulators
CA3084582A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
WO2019123340A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
WO2019154343A1 (zh) * 2018-02-09 2019-08-15 正大天晴药业集团股份有限公司 衣壳蛋白装配抑制剂、其药物组合物和用途
TWI796596B (zh) 2018-02-13 2023-03-21 美商基利科學股份有限公司 Pd‐1/pd‐l1抑制劑
EP3759109B1 (en) * 2018-02-26 2023-08-30 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyrrolizine compounds as hbv replication inhibitors
AU2019235522A1 (en) 2018-03-14 2020-09-03 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Capsid assembly modulator dosing regimen
CN111868026B (zh) * 2018-03-30 2022-11-25 正大天晴药业集团股份有限公司 含有n杂五元环的衣壳蛋白装配抑制剂、其药物组合物和用途
WO2019195181A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis b virus protein x
JP7296398B2 (ja) 2018-04-06 2023-06-22 インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー エーエスシーアール，ヴイ．ヴイ．アイ． ３’３’－環状ジヌクレオチド
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TW201945388A (zh) 2018-04-12 2019-12-01 美商精密生物科學公司 對b型肝炎病毒基因體中之識別序列具有特異性之最佳化之經工程化巨核酸酶
CA3093130C (en) 2018-04-19 2023-10-17 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
US20190359645A1 (en) 2018-05-03 2019-11-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides comprising carbocyclic nucleotide
DE202019005471U1 (de) * 2018-06-11 2020-09-17 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B Kapsid-Assemblierungsmodulatoren
KR20230159715A (ko) 2018-07-13 2023-11-21 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
JP2022508642A (ja) * 2018-10-05 2022-01-19 エモリー ユニバーシティ モノマーおよびマルチマー抗ｈｂｖ薬
US11560370B1 (en) 2018-10-22 2023-01-24 Assembly Biosciences, Inc. 5-membered heteroaryl carboxamide compounds for treatment of HBV
KR102635333B1 (ko) 2018-10-24 2024-02-15 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
US11203591B2 (en) 2018-10-31 2021-12-21 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds
WO2020092528A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
JP2022506351A (ja) 2018-11-02 2022-01-17 アイクリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）に対して活性を有する新規ウレア６，７－ジヒドロ－４ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン
UY38436A (es) 2018-11-02 2020-05-29 Aicuris Gmbh & Co Kg Nuevas 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a] pirazinindol-2-carboxamidas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
UY38434A (es) 2018-11-02 2020-05-29 Aicuris Gmbh & Co Kg Nuevas 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazin indol-2-carboxamidas activas contra el virus de la hepatitis b (hbv)
UY38435A (es) 2018-11-02 2020-05-29 Aicuris Gmbh & Co Kg Nuevas urea 6,7-dihidro-4h-pirazol[1,5-a] pirazinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
AR116946A1 (es) 2018-11-02 2021-06-30 Aicuris Gmbh & Co Kg Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[4,3-c]piridinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
AR117188A1 (es) 2018-11-02 2021-07-21 Aicuris Gmbh & Co Kg Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
TWI827760B (zh) 2018-12-12 2024-01-01 加拿大商愛彼特生物製藥公司 經取代之芳基甲基脲類及雜芳基甲基脲類、其類似物及其使用方法
EA202092159A1 (ru) * 2019-01-25 2020-12-15 Чиа Тай Тянцин Фармасьютикал Груп Ко., Лтд. Содержащий n-гетероциклическое пятичленное кольцо ингибитор сборки капсидного белка, его фармацевтическая композиция и их применение
MA55020A (fr) 2019-02-22 2021-12-29 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Dérivés d'amide utiles dans le traitement d'une infection par le virus de l'hépatite b ou de maladies induites par le virus de l'hépatite b
US20220143061A1 (en) 2019-03-07 2022-05-12 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
EP3935065A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
EP3934757B1 (en) 2019-03-07 2023-02-22 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
MA55564A (fr) 2019-04-03 2022-02-09 Aligos Therapeutics Inc Composés de pyrrole
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
MX2021013086A (es) 2019-04-30 2021-11-17 Aicuris Gmbh & Co Kg Nuevas fenil y piridil ureas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb).
JP2022530522A (ja) 2019-04-30 2022-06-29 アイクリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）に対し活性な新規のインドール－２－カルボキサミド
CA3138385A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 Aicuris Gmbh & Co. Kg Novel indolizine-2-carboxamides active against the hepatitis b virus (hbv)
US20220227737A1 (en) 2019-04-30 2022-07-21 Aicuris Gmbh & Co. Kg Novel oxalyl piperazines active against the hepatitis b virus (hbv)
AR119732A1 (es) 2019-05-06 2022-01-05 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Derivados de amida útiles en el tratamiento de la infección por vhb o de enfermedades inducidas por vhb
EP3972695A1 (en) 2019-05-23 2022-03-30 Gilead Sciences, Inc. Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors
CA3142513A1 (en) 2019-06-25 2020-12-30 Gilead Sciences, Inc. Flt3l-fc fusion proteins and methods of use
US20220257619A1 (en) 2019-07-18 2022-08-18 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
WO2021034804A1 (en) 2019-08-19 2021-02-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
JP2022549923A (ja) * 2019-09-29 2022-11-29 正大天晴▲藥▼▲業▼集▲団▼股▲フン▼有限公司 Ｎヘテロ五員環含有カプシドタンパク質集合阻害剤の結晶形及びその使用
CN114466837A (zh) * 2019-09-29 2022-05-10 正大天晴药业集团股份有限公司 N杂五元环化合物的晶型及其应用
CR20220129A (es) 2019-09-30 2022-05-06 Gilead Sciences Inc Vacunas para vhb y métodos de tratamiento de vhb
AU2020385034A1 (en) * 2019-11-13 2021-09-30 Xi'an Xintong Pharmaceutical Research Co., Ltd. HBV inhibitor and use thereof
US20230031465A1 (en) 2019-12-06 2023-02-02 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome
US20230107941A1 (en) * 2019-12-10 2023-04-06 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b capsid assembly modulators
CA3169348A1 (en) 2020-03-20 2021-09-23 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of 4'-c-substituted-2-halo-2'-deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same
WO2021216656A1 (en) * 2020-04-22 2021-10-28 Assembly Biosciences, Inc. 5-membered heteroaryl carboxamide compounds for treatment of hbv
EP4139000A1 (en) * 2020-04-22 2023-03-01 Assembly Biosciences, Inc. Pyrazole carboxamide compounds for treatment of hbv
WO2021216660A1 (en) * 2020-04-22 2021-10-28 Assembly Biosciences, Inc. 5-membered heteroaryl carboxamide compounds for treatment of hbv
WO2021216661A1 (en) * 2020-04-22 2021-10-28 Assembly Biosciences, Inc. Pyrazole carboxamide compounds for treatment of hbv
US20220119426A1 (en) 2020-08-07 2022-04-21 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of phosphonamide nucleotide analogues and their pharmaceutical use
TWI815194B (zh) 2020-10-22 2023-09-11 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
CN114805362A (zh) * 2021-01-22 2022-07-29 广东东阳光药业有限公司 新型酰胺吡咯类化合物及其在药物中的用途
TW202310852A (zh) 2021-05-13 2023-03-16 美商基利科學股份有限公司 ＴＬＲ８調節化合物及抗ＨＢＶ ｓｉＲＮＡ療法之組合
CA3220923A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
US11926628B2 (en) 2021-06-23 2024-03-12 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
AU2022298639A1 (en) 2021-06-23 2023-12-07 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
US11976072B2 (en) 2021-06-23 2024-05-07 Gilead Sciences, Inc. Diacylglycerol kinase modulating compounds
CN116768776A (zh) * 2022-03-17 2023-09-19 成都微芯药业有限公司 吡咯酰胺类化合物及其制备方法和用途
CN116120219A (zh) * 2022-12-27 2023-05-16 吉斯凯(苏州)制药有限公司 一种多取代吡咯类化合物及其制备方法和在制备hbv衣壳蛋白抑制剂中的应用

Family Cites Families (218)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3843662A (en) 1971-12-09 1974-10-22 Pfizer 2-halo-5-(substituted piperidino sulfonyl)benzoic acids
AU1508183A (en) 1982-06-04 1983-12-08 Beecham Group Plc Benzamide and anilide derivatives of 8-azabicyclo-(3.2.1)- -octane
WO1984003281A1 (en) 1983-02-19 1984-08-30 Beecham Group Plc Azabicycloalkyl benzamide and anilide derivatives
JPS62142164A (ja) 1985-12-13 1987-06-25 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd ４，５−ジクロロイミダゾ−ル系化合物及びそれらを含有する有害生物防除剤
IN164880B (tr) 1986-01-30 1989-06-24 Ishihara Sangyo Kaisha
US5272167A (en) 1986-12-10 1993-12-21 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
CA1339133C (en) 1987-03-13 1997-07-29 Rikuo Nasu Imidazole compounds and biocidal composition comprising the same for controlling harmful organisms
US5571821A (en) 1993-05-20 1996-11-05 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
GB8904174D0 (en) 1989-02-23 1989-04-05 British Bio Technology Compounds
US4962101A (en) 1989-08-21 1990-10-09 Merck & Co., Inc. 2-(Heterocyclylalkyl)phenyl carbapenem antibacterial agents
GB9023082D0 (en) 1990-10-24 1990-12-05 Schering Agrochemicals Ltd Fungicides
GB9109557D0 (en) 1991-05-02 1991-06-26 Wellcome Found Chemical compounds
US5308826A (en) 1993-04-22 1994-05-03 Zeneca Limited Herbicidal 4-substituted pyridyl-3-carbinols
GB9405347D0 (en) 1994-03-18 1994-05-04 Agrevo Uk Ltd Fungicides
US5912260A (en) 1994-05-27 1999-06-15 James Black Foundation Limited Gastrin and CCK antagonists
US5795907A (en) 1994-05-27 1998-08-18 James Black Foundation Limited Gastin and CCK receptor ligands
US5763618A (en) 1995-05-12 1998-06-09 Konica Corporation Manufacturing method of sulfides
US5723411A (en) 1995-10-31 1998-03-03 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal pyridazinones
DE19540995A1 (de) 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
GB9612884D0 (en) 1996-06-20 1996-08-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6025367A (en) 1996-06-25 2000-02-15 Smithkline Beecham Plc Sulfonamide derivatives as 5HT7 receptor antagonists
AU5127098A (en) 1996-11-29 1998-06-22 Smithkline Beecham Plc Use of a combination of penciclovir and alpha-interferon in the manufacture of a medicament for the treatment of hepatitis
US5939423A (en) 1997-04-16 1999-08-17 Sciclone Pharmaceuticals, Inc. Treatment of hepatitis B infection with thymosin alpha 1 and famciclovir
US5919970A (en) 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US5994396A (en) 1997-08-18 1999-11-30 Centaur Pharmaceuticals, Inc. Furansulfonic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US6200995B1 (en) 1998-01-29 2001-03-13 Tularik Inc. PPAR-γ modulators
US6410561B1 (en) 1998-03-26 2002-06-25 Japan Tobacco Inc. Amide derivatives and nociceptin antagonists
US6251893B1 (en) 1998-06-15 2001-06-26 Nps Allelix Corp. Bicyclic piperidine and piperazine compounds having 5-HT6 receptor affinity
DE60024581T2 (de) 1999-01-15 2006-08-10 Altana Pharma Ag 6-phenylphenanthridine mit pde-iv hemmender wirkung
KR20020015376A (ko) 1999-07-16 2002-02-27 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 Ｍｅｋ 억제제를 사용한 만성 통증의 치료 방법
AU1840101A (en) 1999-08-10 2001-03-05 Chancellor, Masters And Scholars Of The University Of Oxford, The Long chain n-alkyl compounds and oxo-derivatives thereof
NZ517829A (en) 1999-09-17 2004-12-24 Millennium Pharm Inc Benzamides and related inhibitors of factor Xa
AR025884A1 (es) 1999-10-01 2002-12-18 Takeda Pharmaceutical Compuestos de amina ciclica, su produccion y su uso
CA2396087A1 (en) 1999-12-28 2001-07-19 Louis Stanley Chupak Non-peptidyl inhibitors of vla-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases
AU2882801A (en) 2000-01-28 2001-08-07 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Azepine derivatives
US6511980B2 (en) 2000-05-05 2003-01-28 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted diamine derivatives useful as motilin antagonists
EP1193268A1 (en) 2000-09-27 2002-04-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonamide derivatives bearing both lipophilic and ionisable moieties as inhibitors of protein Junkinases
WO2002051410A2 (en) 2000-12-22 2002-07-04 Akzo Nobel N.V. Phenylthiazole and thiazoline derivatives and their use as antiparasitics
ES2254324T3 (es) 2000-12-27 2006-06-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Compuestos de carbapenemo, medicamento y antibacteriano que los comprende y sus usos.
US7015012B2 (en) 2001-02-09 2006-03-21 Massachusetts Institute Of Technology Methods of identifying agents that mediate polypeptide aggregation
US6650463B2 (en) 2001-03-13 2003-11-18 Seiko Epson Corporation Electrophoretic display device
KR100713137B1 (ko) 2001-06-28 2007-05-02 동화약품공업주식회사 신규의 2,4-디플루오로벤즈아미드 유도체
WO2003007955A2 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Cancer Research Technology Limited Biphenyl apurinic/apyrimidinic site endonuclease inhibitors to treat cancer
DE10136043A1 (de) 2001-07-25 2003-02-13 Degussa Verfahren zur Herstellung von modifiziertem Ruß
US6956035B2 (en) 2001-08-31 2005-10-18 Inotek Pharmaceuticals Corporation Isoquinoline derivatives and methods of use thereof
ATE297925T1 (de) 2001-11-20 2005-07-15 Lilly Co Eli 3-substituierte oxindol beta 3 agonisten
SE0201635D0 (sv) 2002-05-30 2002-05-30 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2003103647A1 (ja) 2002-06-05 2003-12-18 株式会社医薬分子設計研究所 Ａｐ−１及びｎｆａｔ活性化阻害剤
KR101116627B1 (ko) 2002-06-27 2012-10-09 노보 노르디스크 에이/에스 치료제로서 아릴 카르보닐 유도체
RU2340605C2 (ru) 2002-06-27 2008-12-10 Ново Нордиск А/С Арилкарбонильные производные в качестве терапевтических средств
WO2004010943A2 (en) 2002-07-31 2004-02-05 Smithkline Beecham Corporation Substituted benzanilides as modulators of the ccr5 receptor
WO2004011427A2 (en) 2002-07-31 2004-02-05 Smithkline Beecham Corporation Substituted benzanilides as modulators of the ccr5 receptor
US7338956B2 (en) 2002-08-07 2008-03-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
US7186735B2 (en) 2002-08-07 2007-03-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
WO2004014428A1 (ja) 2002-08-09 2004-02-19 Ajinomoto Co.,Inc. 腸疾患および内臓痛の治療薬
US20040110802A1 (en) 2002-08-23 2004-06-10 Atli Thorarensen Antibacterial benzoic acid derivatives
CA2497827A1 (en) 2002-09-06 2004-03-18 Janssen Pharmaceutica, N.V. (1h-benzoimidazol-2-yl)-(piperazinyl)-methanone derivatives and related compounds as histamine h4-receptor antagonists for the treatment of inflammatory and allergic disorders
SE0202838D0 (sv) 2002-09-24 2002-09-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE10257358A1 (de) * 2002-12-09 2004-07-08 Bayer Healthcare Ag Substituierte Pyrrole
US7378525B2 (en) 2002-12-23 2008-05-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. CCR8 inhibitors
US7320989B2 (en) 2003-02-28 2008-01-22 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Pyridine, pyrimidine, quinoline, quinazoline, and naphthalene urotensin-II receptor antagonists
ES2378620T3 (es) 2003-03-27 2012-04-16 Cytokinetics, Inc. Sulfonamidas para el tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva, sus composiciones y usos.
MXPA05011539A (es) 2003-04-30 2006-01-23 Inst For Pharm Discovery Inc Acidos carboxilicos sustituidos con heterociclo como inhibidores de la proteina tirosina-fosfatasa-1b.
EP1620094A4 (en) 2003-05-06 2010-04-28 Glaxosmithkline Llc NEW CHEMICAL COMPOUNDS
CA2525124A1 (en) 2003-05-13 2004-11-25 Schering Corporation Bridged n-arylsulfonylpiperidines as gamma-secretase inhibitors
WO2005007621A2 (en) 2003-05-30 2005-01-27 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ubiquitin ligase inhibitors
US20110275630A1 (en) 2003-06-02 2011-11-10 Abbott Laboratories Isoindolinone kinase inhibitors
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
GB0319151D0 (en) 2003-08-14 2003-09-17 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2005026129A1 (en) 2003-09-15 2005-03-24 Gpc Biotech Ag Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
US7498050B2 (en) 2003-12-15 2009-03-03 Kraft Foods Global Brands Llc Edible spread composition and packaged product
DE102004009238A1 (de) 2004-02-26 2005-09-08 Merck Patent Gmbh Arylamid-Derivate
WO2005087217A1 (en) 2004-03-05 2005-09-22 The General Hospital Corporation Compositions and methods for modulating interaction between polypeptides
JP2007536344A (ja) 2004-05-04 2007-12-13 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 新規のインドール誘導体
WO2005115374A1 (en) 2004-05-29 2005-12-08 7Tm Pharma A/S Crth2 receptor ligands for therapeutic use
ATE444066T1 (de) 2004-06-22 2009-10-15 Schering Corp Liganden für den cannabinoidrezeptoren
PT1773768T (pt) 2004-07-30 2018-11-30 Exelixis Inc Derivados de pirrol como agentes farmacêuticos
CA2577275A1 (en) 2004-08-31 2006-03-09 Astrazeneca Ab Quinazolinone derivatives and their use as b-raf inhibitors
DE102004042441A1 (de) 2004-08-31 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Mit Aminosäuren substituierte Hexahydro-pyrazino(1,2-a)pyrimidin-4,7-dionderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
KR20070084067A (ko) 2004-10-13 2007-08-24 와이어쓰 Ｎ-벤젠설포닐 치환 아닐리노-피리미딘 동족체
CN101233115A (zh) 2004-10-19 2008-07-30 诺华疫苗和诊断公司 吲哚和苯并咪唑衍生物
WO2006053109A1 (en) 2004-11-10 2006-05-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Heteroaryl compounds
US20060122236A1 (en) 2004-12-06 2006-06-08 Wood Michael R Substituted biaryl-carboxylate derivatives
ATE427946T1 (de) 2004-12-22 2009-04-15 Astrazeneca Ab Pyridincarbonsaureamidderivate zur verwendung als antikrebsmittel
AR053992A1 (es) 2004-12-22 2007-05-30 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos con actividad anticancerosa, un procedimiento para su preparacion, su uso en la preparacion de medicamentos y composicion farmaceutica.
FI117653B (fi) 2005-02-21 2006-12-29 Eigenor Oy Menetelmä ja laitteisto liikkuvien kohteiden havaitsemiseksi tutkalla
GB0510141D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B3
WO2006128129A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating cancer
US20070032493A1 (en) 2005-05-26 2007-02-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating B cell regulated autoimmune disorders
US7790726B2 (en) 2005-08-16 2010-09-07 Chemocentryx, Inc. Monocyclic and bicyclic compounds and methods of use
US8008303B2 (en) 2005-09-16 2011-08-30 Astrazeneca Ab Biphenyl derivatives and their use in treating hepatitis C
EP1976829A2 (en) 2005-12-12 2008-10-08 Genelabs Technologies, Inc. N-(6-membered aromatic ring)-amido anti-viral compounds
CA2634940A1 (en) 2005-12-21 2007-07-05 Schering Corporation Treatment of nonalcoholic fatty liver disease using cholesterol lowering agents and h3 receptor antagonist/inverse agonist
WO2007073935A1 (en) 2005-12-29 2007-07-05 Lek Pharmaceuticals D.D. Heterocyclic compounds
WO2007131168A2 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Institute For Hepatitis And Virus Research Inhibitors of secretion of hepatitis b virus antigens for treatment of a chronic hepatitis virus
US20080021063A1 (en) 2006-07-18 2008-01-24 Kazantsev Aleksey G Compositions and methods for modulating sirtuin activity
US8153803B2 (en) 2006-07-18 2012-04-10 The General Hospital Corporation Compositions and methods for modulating sirtuin activity
FR2903985B1 (fr) 2006-07-24 2008-09-05 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2904316B1 (fr) 2006-07-31 2008-09-05 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
US20100016310A1 (en) 2006-08-17 2010-01-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods of using aryl sulfonyl compounds effective as soluble epoxide hydrolase inhibitors
EP2076492A4 (en) 2006-10-06 2010-12-22 Merck Sharp & Dohme NON-NUCLEOSIDE REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS
EP2091527B1 (en) 2006-12-13 2016-03-23 Temple University - Of The Commonwealth System of Higher Education Sulfide, sulfoxide and sulfone chalcone analogues, derivatives thereof and therapeutic uses thereof
US20100022517A1 (en) 2006-12-18 2010-01-28 Richards Lori A Ophthalmic formulation of rho kinase inhibitor compound
US8071779B2 (en) 2006-12-18 2011-12-06 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Cytoskeletal active rho kinase inhibitor compounds, composition and use
FR2910473B1 (fr) 2006-12-26 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-pyrrolopyridine-2- carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
JP2008179621A (ja) 2006-12-28 2008-08-07 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 含窒素飽和複素環化合物
JP2008184403A (ja) 2007-01-29 2008-08-14 Japan Health Science Foundation 新規ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
DK2137162T3 (en) 2007-03-15 2018-11-26 Novartis Ag Organic compounds and their applications
US8097728B2 (en) 2007-04-30 2012-01-17 Philadelphia Health & Education Corporation Iminosugar compounds with antiflavirus activity
WO2008137794A1 (en) 2007-05-04 2008-11-13 Irm Llc Compounds and compositions as c-kit and pdgfr kinase inhibitors
CN101328169B (zh) 2007-06-18 2011-05-25 张中能 一种乙氧碳酰基-取代噻唑二氢嘧啶
WO2009018219A2 (en) 2007-07-28 2009-02-05 University Of Chicago Methods and compositions for modulating rad51 and homologous recombination
CA2695071A1 (en) 2007-08-02 2009-02-05 F. Hoffmann-La Roche Ag The use of benzamide derivatives for the treatment of cns disorders
CN101429166B (zh) 2007-11-07 2013-08-21 上海特化医药科技有限公司 喹唑啉酮衍生物及其制备方法和用途
EP2219646A4 (en) 2007-12-21 2010-12-22 Univ Rochester METHOD FOR MODIFYING THE LIFETIME OF EUKARYOTIC ORGANISMS
FR2926554B1 (fr) 2008-01-22 2010-03-12 Sanofi Aventis Derives de carboxamides azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2926556B1 (fr) 2008-01-22 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives de carboxamides n-azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2926555B1 (fr) 2008-01-22 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives bicycliques de carboxamides azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2926553B1 (fr) 2008-01-23 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives d'indole-2-carboxamides et d'azaindole-2- carboxamides substitues par un groupe silanyle, leur preparation et leur application en therapeutique
CU20080028A6 (es) 2008-02-29 2011-02-24 Ct Ingenieria Genetica Biotech Compuestos químicos obtenidos in silico para la preparación de composiciones farmacéuticas para atenuar o inhibir la infección por virus dengue y otros flavivirus
WO2009146013A1 (en) 2008-03-31 2009-12-03 Georgetown University Myosin light chain phosphatase inhibitors
JP5501226B2 (ja) 2008-04-24 2014-05-21 Ｍｓｄ株式会社 アリールスルホニル誘導体を有効成分とする長鎖脂肪酸伸長酵素阻害剤
US8207195B2 (en) 2008-06-26 2012-06-26 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating neurological and neuropathic diseases using rho kinase inhibitor compounds
US20090325959A1 (en) 2008-06-26 2009-12-31 Vittitow Jason L Method for treating ophthalmic diseases using rho kinase inhibitor compounds
US20100008968A1 (en) 2008-06-26 2010-01-14 Lampe John W Method for treating cardiovascular diseases using rho kinase inhibitor compounds
US8410147B2 (en) 2008-06-26 2013-04-02 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating diseases associated with alterations in cellular integrity using Rho kinase inhibitor compounds
US20090325960A1 (en) 2008-06-26 2009-12-31 Fulcher Emilee H Method for treating inflammatory diseases using rho kinase inhibitor compounds
US8299096B2 (en) 2008-06-26 2012-10-30 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating pulmonary diseases using rho kinase inhibitor compounds
WO2010018113A2 (en) 2008-08-15 2010-02-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Bi-aryl aminotetralines
WO2010027996A1 (en) 2008-09-02 2010-03-11 Institute For Hepatitis And Virus Research Novel imino sugar derivatives demonstrate potent antiviral activity and reduced toxicity
US8143269B2 (en) 2008-10-03 2012-03-27 Calcimedica, Inc. Inhibitors of store operated calcium release
WO2010043592A1 (en) 2008-10-15 2010-04-22 Revotar Biopharmaceuticals Ag Lipase inhibitors for use for the treatment of obesity
JP5743897B2 (ja) 2008-11-20 2015-07-01 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ 化合物
EP2400969A4 (en) 2008-12-04 2012-05-16 Inspire Pharmaceuticals Inc METHOD FOR TREATING PULMONARY DISEASES USING RHO KINASE INHIBITORY COMPOUNDS
TW201036614A (en) 2008-12-30 2010-10-16 Arqule Inc Substituted 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-6-amine compounds
WO2010088000A2 (en) 2009-02-02 2010-08-05 Angion Biomedica Corp. Antifibrotic compounds and uses thereof
WO2010123139A1 (ja) 2009-04-24 2010-10-28 持田製薬株式会社 スルファモイル基を有するアリールカルボキサミド誘導体
BRPI1010909A2 (pt) 2009-05-19 2015-09-08 Bayer Cropscience Ag "inseticida arilpirrolinas"
CA2999345A1 (en) 2009-05-27 2010-12-02 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating cancer and non-neoplastic conditions
AU2010266570A1 (en) 2009-06-30 2012-01-19 Siga Technologies, Inc. Treatment and prevention of Dengue virus infections
US8703938B2 (en) 2009-09-11 2014-04-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8822700B2 (en) 2009-09-11 2014-09-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US20120252792A1 (en) 2009-09-17 2012-10-04 The Regents Of The University Of Michigan Methods and compositions for modulating rho-mediated gene transcription
WO2011058766A1 (en) 2009-11-16 2011-05-19 Raqualia Pharma Inc. Aryl carboxamide derivatives as ttx-s blockers
CN102093320B (zh) 2009-12-09 2013-08-28 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 一种可溶性环氧化物水解酶抑制剂
JP2013517271A (ja) 2010-01-15 2013-05-16 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を調節する化合物
WO2011088561A1 (en) 2010-01-20 2011-07-28 University Of Manitoba Anti-viral compounds and compositions
US20130045203A1 (en) 2010-03-02 2013-02-21 Emory University Uses of Noscapine and Derivatives in Subjects Diagnosed with FAP
WO2011112191A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis c
CN102206172B (zh) 2010-03-30 2015-02-25 中国医学科学院医药生物技术研究所 一组取代双芳基化合物及其制备方法和抗病毒应用
EP2552208A4 (en) 2010-03-31 2014-07-09 Glaxo Group Ltd IMIDAZOLYL-IMIDAZOLES AS KINASE INHIBITORS
EP2566327B1 (en) 2010-05-07 2017-03-29 Glaxosmithkline LLC Indoles
WO2011155898A1 (en) 2010-06-11 2011-12-15 Wadell Goeran New antiviral compounds
US20130142827A1 (en) 2010-06-25 2013-06-06 Philadelphia Health & Education Corporation D/B/A Induction of immune response
CA2805242A1 (en) 2010-07-19 2012-01-26 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Bifunctional rho kinase inhibitor compounds, composition and use
EP2598478A2 (en) 2010-07-26 2013-06-05 Neurotherapeutics Pharma, Inc. Arylsulfonamide derivatives, compositions, and methods of use
KR20130095263A (ko) 2010-07-27 2013-08-27 인스파이어 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 전구약물 형태의 키나아제 저해제 화합물을 사용하여 안질환을 치료하는 방법
WO2012016133A2 (en) 2010-07-29 2012-02-02 President And Fellows Of Harvard College Ros1 kinase inhibitors for the treatment of glioblastoma and other p53-deficient cancers
WO2012033956A1 (en) 2010-09-08 2012-03-15 Mithridion, Inc. Cognition enhancing compounds and compositions, methods of making, and methods of treating
WO2012047856A2 (en) 2010-10-04 2012-04-12 Institute For Hepatitis And Virus Research Novel inhibitors of secretion of hepatitis b virus antigens
GB201017345D0 (en) 2010-10-14 2010-11-24 Proximagen Ltd Receptor antagonists
EP2646439B1 (en) 2010-12-02 2016-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Alkyl amides as hiv attachment inhibitors
WO2012080050A1 (en) 2010-12-14 2012-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Solid forms of a phenoxybenzenesulfonyl compound
GB201103419D0 (tr) 2011-02-28 2011-04-13 Univ Aberdeen
EP2694484B1 (en) 2011-04-08 2018-07-18 Janssen Sciences Ireland UC Pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections
US8889716B2 (en) 2011-05-10 2014-11-18 Chdi Foundation, Inc. Transglutaminase TG2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
CN106166157B (zh) * 2011-07-01 2019-08-02 巴鲁·S·布隆伯格研究所 作为防乙型肝炎病毒感染的抗病毒剂的氨磺酰苯甲酰胺衍生物
TWI622578B (zh) 2011-12-21 2018-05-01 諾維拉治療公司 Ｂ型肝炎抗病毒劑
US9233933B2 (en) 2012-01-06 2016-01-12 Janssen Sciences Ireland Uc 4,4-disubstituted-1,4-dihydropyrimidines and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
US9657013B2 (en) 2012-02-29 2017-05-23 Baruch S. Blumberg Institute Inhibitors of hepatitis B virus covalently closed circular DNA formation and their method of use
CN104144924B (zh) 2012-03-31 2016-02-24 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的4-甲基-二氢嘧啶类
US20130267517A1 (en) 2012-03-31 2013-10-10 Hoffmann-La Roche Inc. Novel 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
EA027929B1 (ru) 2012-05-25 2017-09-29 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Нуклеозиды на основе урацила и спирооксетана
JP6431478B2 (ja) 2012-06-01 2018-11-28 ドレクセル ユニバーシティ Ｂ型肝炎ウイルスのｃｃｃｄｎａの転写の調節
JO3300B1 (ar) 2012-06-06 2018-09-16 Novartis Ag مركبات وتركيبات لتعديل نشاط egfr
AR092348A1 (es) 2012-07-11 2015-04-15 Hoffmann La Roche DERIVADOS DE ARIL-SULTAMO COMO MODULADORES DE RORc
UA115069C2 (uk) 2012-08-28 2017-09-11 ЯНССЕН САЙЄНСІЗ АЙРЛЕНД ЮСі Конденсовані біциклічні похідні сульфамоїлу та їх застосування як лікарських препаратів для лікування гепатиту b
BR112015004192B1 (pt) 2012-08-28 2021-02-09 Janssen Sciences Ireland Uc sulfamoíl-arilamidas, composição farmacêutica que os compreende e uso das mesmas no tratamento da hepatite b
PE20150776A1 (es) 2012-09-10 2015-05-21 Hoffmann La Roche 6-aminoacido-heteroarildihidropirimidinas para el tratamiento y profilaxis de la infeccion del virus de la hepatitis b
SG10201803698UA (en) 2012-12-27 2018-06-28 Univ Drexel Novel antiviral agents against hbv infection
PL2963043T3 (pl) 2013-02-28 2018-10-31 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pochodna tetrahydroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepiny
WO2014131847A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Janssen R&D Ireland Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
WO2014165128A2 (en) 2013-03-12 2014-10-09 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis b antiviral agents
WO2014151958A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
BR112015025052A2 (pt) 2013-04-03 2021-07-06 Janssen Sciences Ireland Uc derivados de n-fenil-carboxamida e o seu uso como medicamentos para o tratamento da hepatite b
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
EA035500B1 (ru) 2013-05-17 2020-06-25 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Производные сульфамоилтиофенамида и их применение в качестве медикаментов для лечения гепатита b
WO2014184328A1 (en) 2013-05-17 2014-11-20 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-bridged heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
LT3004090T (lt) 2013-05-28 2018-01-10 Astrazeneca Ab Cheminiai junginiai
WO2014191301A1 (de) 2013-05-28 2014-12-04 Bayer Cropscience Ag Heterocyclische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2014198880A1 (en) 2013-06-14 2014-12-18 Ferrer Internacional, S.A. 2-(2-aminophenoxy)-3-chloronaphthalene-1,4-dione compounds having orexin 2 receptor agonist activity
EP3357906B1 (en) * 2013-07-25 2019-12-04 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
CA2927560A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Indiana University Research And Technology Corporation Hepatitis b viral assembly effectors
WO2015055764A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Syngenta Participations Ag 3-methanimidamid-pyridine derivatives as fungicides
MX368158B (es) 2013-10-23 2019-09-20 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de carboxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis b.
EA201690979A1 (ru) 2013-11-14 2016-08-31 Новира Терапьютикс, Инк. Производные азепана и способы лечения инфекций гепатита в
JO3466B1 (ar) 2013-12-20 2020-07-05 Takeda Pharmaceuticals Co مواد ضابطة لتترا هيدرو بيريدوبيرازينات من gpr6
US9181288B2 (en) 2014-01-16 2015-11-10 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
ES2915833T3 (es) 2014-01-31 2022-06-27 Cognition Therapeutics Inc Composiciones de isoindolina y métodos para tratar una enfermedad neurodegenerativa y una degeneración macular
WO2015120178A1 (en) 2014-02-05 2015-08-13 Novira Therapeutics, Inc. Combination therapy for treatment of hbv infections
CN105980378B (zh) 2014-02-06 2019-09-27 爱尔兰詹森科学公司 氨磺酰基吡咯酰胺衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途
NZ721520A (en) 2014-03-07 2023-03-31 Hoffmann La Roche Novel 6-fused heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
CN106413402B (zh) 2014-03-13 2020-10-30 美国印第安纳大学研究和技术公司 乙型肝炎核心蛋白变构调节剂
US9400280B2 (en) 2014-03-27 2016-07-26 Novira Therapeutics, Inc. Piperidine derivatives and methods of treating hepatitis B infections
RU2682672C2 (ru) 2014-03-28 2019-03-20 Саншайн Лейк Фарма Ко., Лтд. Соединения дигидропиримидина и их применение в фармацевтических препаратах
AU2015266481B2 (en) 2014-05-30 2018-06-07 Qilu Pharmaceuticals Co., Ltd. Dihydropyrimido fused ring derivative as HBV inhibitor
DK3227262T3 (da) 2014-12-02 2020-08-10 Novira Therapeutics Inc Sulfidalkyl og pyridyl-revers-sulfonamidforbindelser til hbv-behandling
AU2015373996B2 (en) 2014-12-30 2020-10-08 Novira Therapeutics, Inc. Derivatives and methods of treating hepatitis B infections
MA41338B1 (fr) 2015-01-16 2019-07-31 Hoffmann La Roche Composés de pyrazine pour le traitement de maladies infectieuses
CN107847762A (zh) 2015-03-19 2018-03-27 诺维拉治疗公司 氮杂环辛烷和氮杂环壬烷衍生物以及治疗乙型肝炎感染的方法
WO2016161268A1 (en) 2015-04-01 2016-10-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antviral agents
WO2016168619A1 (en) 2015-04-17 2016-10-20 Indiana University Research And Technology Corporation Hepatitis b viral assembly effectors
US10738035B2 (en) 2015-05-13 2020-08-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
EP3356328A1 (en) 2015-09-29 2018-08-08 Novira Therapeutics, Inc. Crystalline forms of a hepatitis b antiviral agent
CN109251212A (zh) 2017-07-14 2019-01-22 上海长森药业有限公司 内环硫醚酰胺-芳基酰胺类化合物及其治疗乙型肝炎的用途

Also Published As

Publication number Publication date
SG11201600522UA (en) 2016-02-26
NZ715253A (en) 2021-02-26
IL243410B (en) 2018-12-31
RS57222B1 (sr) 2018-07-31
MX2016001046A (es) 2016-04-26
CY1120662T1 (el) 2019-12-11
JP6348978B2 (ja) 2018-06-27
EP3357906B1 (en) 2019-12-04
KR20160034316A (ko) 2016-03-29
NO3024819T3 (tr) 2018-07-21
EA201690277A1 (ru) 2016-05-31
CN105431413A (zh) 2016-03-23
CN105431413B (zh) 2018-01-02
CR20160006A (es) 2016-03-15
DK3024819T3 (en) 2018-06-06
CA2935719A1 (en) 2015-01-29
HRP20180791T1 (hr) 2018-09-07
KR102244937B1 (ko) 2021-04-27
PH12016500027A1 (en) 2016-03-21
ES2670571T3 (es) 2018-05-31
PH12016500027B1 (en) 2016-03-21
PL3024819T3 (pl) 2018-08-31
JP2016525141A (ja) 2016-08-22
EP3357906A1 (en) 2018-08-08
AU2018202865A1 (en) 2018-05-17
SG10201805033XA (en) 2018-07-30
ES2774749T3 (es) 2020-07-22
EA035926B1 (ru) 2020-09-01
UA118680C2 (uk) 2019-02-25
HK1217326A1 (zh) 2017-01-06
US10450270B2 (en) 2019-10-22
CN108047115A (zh) 2018-05-18
CN108047115B (zh) 2021-06-29
AU2014294997A1 (en) 2016-01-21
PT3024819T (pt) 2018-05-25
SI3024819T1 (en) 2018-06-29
AP2015008968A0 (en) 2015-12-31
CL2016000153A1 (es) 2016-07-29
MX364793B (es) 2019-05-07
AU2014294997B2 (en) 2018-03-22
AU2018202865B2 (en) 2019-05-23
LT3024819T (lt) 2018-06-11
NI201600018A (es) 2016-02-23
CA2935719C (en) 2021-11-02
HUE039152T2 (hu) 2018-12-28
EP3024819A1 (en) 2016-06-01
GT201600010A (es) 2019-08-06
WO2015011281A1 (en) 2015-01-29
EP3024819B1 (en) 2018-02-21
JP2018150360A (ja) 2018-09-27
US20160176817A1 (en) 2016-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201807090T4 (tr) Glioksamid sübstitüeli pirrolamid deriveleri ve bunun hepatitin tedavisine yönelik ilaçlar olarak kullanımı.
DK2997011T3 (en) SULFAMOYLPYRROLAMIDE DERIVATIVES AND USE THEREOF AS MEDICINES TO TREAT HEPATITIS B
AU2014267235B2 (en) Sulphamoylthiophenamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
JP6517928B2 (ja) キナーゼ阻害剤として有用なインドールカルボキシアミド
MX2015002697A (es) Sulfamoilarilamidas y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis b.
CA3091076A1 (en) 2,4-diaminoquinazoline derivatives and medical uses thereof
CN115340502A (zh) Bcl-xl抑制剂及其制备方法和用途
NZ753038A (en) Sulphamoylpyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
NZ753038B2 (en) Sulphamoylpyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
NZ713201B2 (en) Sulphamoylpyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
OA17673A (en) Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B.