CN107847762A - 氮杂环辛烷和氮杂环壬烷衍生物以及治疗乙型肝炎感染的方法 - Google Patents

氮杂环辛烷和氮杂环壬烷衍生物以及治疗乙型肝炎感染的方法 Download PDF

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Abstract

本文提供了可用于治疗对其有需要的受治疗者中HBV感染的式(I)的化合物，其药物组合物，以及抑制、压制或预防受治疗者中HBV感染的方法Cy为

Description

氮杂环辛烷和氮杂环壬烷衍生物以及治疗乙型肝炎感染的 方法
相关申请
本申请要求于2015年3月19日提交的美国临时申请62/135,243的优先权。该申请的全部内容以引用方式并入本文。
背景技术
慢性乙型肝炎病毒(HBV)是重大的全球健康问题，影响着5％以上的世界人口(全世界超过3亿5千万的人口和美国125万的个体)。
尽管可获得预防性HBV疫苗，但是慢性HBV感染的负担因发展中国家大部分地区的次优治疗选择和持续的新感染率而仍旧为一个重大且未能应对的世界性医学问题。当前的治疗不能治愈并且受限于仅两类药剂(干扰素和核苷类似物/病毒聚合酶的抑制剂)；耐药性、低效率和耐受性问题限制了它们的影响。HBV的低治愈率至少部分地归因于感染的肝细胞核中共价闭合环状DNA(cccDNA)的存在和持续性。然而，HBV DNA的持久性抑制减缓了肝脏疾病的发展并且有助于预防肝细胞癌。对于HBV感染患者的当前治疗目标旨在将血清HBVDNA降至很低或不可检出的水平，并降低或预防硬化症和肝细胞癌的发展。
本领域需要治疗、改良或预防HBV感染的治疗剂。将这些治疗剂作为单一疗法或与其它HBV治疗或辅助治疗联合施用于HBV感染的患者将导致预后显着改善、疾病进展减退或血清转化率增强。
发明内容
本文提供可用于治疗对其有需要的受治疗者中HBV感染的化合物。
在一个方面，本文提供了具有式I的化合物：
其中
Cy为
在另一方面，本文提供了组合物，其包含式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，所述组合物为药物组合物并且还包含至少一种药学上可接受的载体。
在另一方面，本文提供了治疗对其有需要的个体中HBV感染的方法，该方法包括向所述个体施用治疗有效量的式I的化合物。
在另一方面，本文提供了降低对其有需要的个体中与HBV感染相关的病毒载量的方法，该方法包括向所述个体施用治疗有效量的式I的化合物。
在另一方面，本文提供了降低对其有需要的个体中HBV感染复发的方法，该方法包括向所述个体施用治疗有效量的式I的化合物。
本文也提供了降低对其有需要的个体中HBV感染的不良生理影响的方法，该方法包括向所述个体施用治疗有效量的式I的化合物。
在另一方面，本文提供了促使对其有需要的个体中由HBV感染引起的肝损伤的缓解的方法，该方法包括向所述个体施用治疗有效量的式I的化合物。
在另一方面，本文提供了降低对其有需要的个体中长期抗病毒治疗HBV感染的生理影响的方法，该方法包括向所述个体施用治疗有效量的式I的化合物。
在另一方面，本文提供了预防性治疗对其有需要的个体中HBV感染的方法，其中个体罹患潜伏性HBV感染，该方法包括向所述个体施用治疗有效量的式I的化合物。
上述方法中的任一个还可包括向所述个体施用至少一种附加治疗剂。在一个实施方案中，附加治疗剂选自：HBV聚合酶抑制剂、免疫调节剂、聚乙二醇化干扰素、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、衣壳装配调节剂、逆转录酶抑制剂、亲环素/TNF抑制剂、TLR-激动剂和HBV疫苗、以及它们的组合。
在另一个实施方案中，所述治疗剂为逆转录酶抑制剂，并且为下列中的至少一种：齐多夫定、地达诺新、扎西他滨、2’，3’-二脱氧腺苷、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、恩曲他滨、恩替卡韦、阿立他滨、Atevirapine、利巴韦林、阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、缬更昔洛韦、替诺福韦、阿德福韦、西多福韦、依非韦伦、奈韦拉平、地拉夫定和依曲韦林。
在另一个实施方案中，附加治疗剂为TLR-激动剂。在优选的实施方案中，所述TLR-激动剂选自SM360320(9-苄基-8-羟基-2-(2-甲氧基-乙氧基)腺嘌呤)和AZD 8848(甲基[3-({[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基][3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)苯基]乙酸酯)。
在联合疗法的另一个实施方案中，所述附加治疗剂为干扰素，其中所述干扰素为任选地被聚乙二醇化的任一干扰素。在另一个实施方案中，所述治疗剂为选自下列的干扰素：干扰素α(IFN-α)、干扰素β(IFN-β)、干扰素λ(IFN-λ)和干扰素γ(IFN-γ)。在一个优选的实施方案中，干扰素为干扰素-α-2a、干扰素-α-2b、干扰素-α-n1、聚乙二醇化干扰素-α-2a或聚乙二醇化干扰素-α-2b。在另一个优选的实施方案中，干扰素为干扰素-α-2a、干扰素-α-2b或干扰素-α-n1。在另一个优选的实施方案中，干扰素-α-2a或干扰素-α-2b为聚乙二醇化的。在另一个优选的实施方案中，干扰素-α-2a为聚乙二醇化干扰素-α-2a(PEGASYS)。
在本文提供的方法的另一个实施方案中，在预防性治疗对其有需要的个体中HBV感染的情形中，相比于需要实现类似结果而单独施用至少一种附加治疗剂，施用式I的化合物允许以更低的剂量或频率施用至少一种附加治疗剂。
在本文提供的方法的另一个实施方案中，施用式I的化合物相比于施用选自下列的化合物使个体中的病毒载量降低更大的程度或以更快的速率降低：HBV聚合酶抑制剂、干扰素、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、不同衣壳装配调节剂、抗病毒化合物以及它们的任意组合。
在本文提供的方法的另一个实施方案中，施用式I的化合物导致病毒突变或病毒抗性的发生率低于施用选自下列的化合物：HBV聚合酶抑制剂、干扰素、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、衣壳装配调节剂、抗病毒化合物、以及它们的组合。
在本文提供的任一方法中，所述方法还可包括向个体施用至少一种HBV疫苗、核苷HBV抑制剂、干扰素或它们的任意组合。在一个实施方案中，所述HBV疫苗选自RECOMBIVAXHB、ENGERIX-B、ELOVAC B、GENEVAC-B和SHANVAC B。
在另一方面，本文提供了治疗对其有需要的个体中HBV感染的方法，该方法包括通过如下方式降低HBV病毒载量：将治疗有效量的式I化合物单独或与逆转录酶抑制剂联合施用于个体；并且还将治疗有效量的HBV疫苗施用于个体。在一个实施方案中，所述逆转录酶抑制剂为下列中的至少一种：齐多夫定、地达诺新、扎西他滨、2’，3’-二脱氧腺苷、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、恩曲他滨、恩替卡韦、阿立他滨、Atevirapine、利巴韦林、阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、缬更昔洛韦、替诺福韦、阿德福韦、西多福韦、依非韦伦、奈韦拉平、地拉夫定和依曲韦林。
在本文提供的方法另一个实施方案中，所述方法还包括监测受治疗者的HBV病毒载量，并且其中将该方法进行一段时间，使得HBV病毒不可检出。
具体实施方式
本文提供可用于人类中HBV感染的治疗和预防的化合物。在一个非限制性方面，这些化合物可通过与HBV衣壳相互作用以提供毒性大大降低的缺陷病毒颗粒来调节或破坏形成感染性颗粒所需的HBV装配和其它HBV核心蛋白功能。本发明的化合物具有有效的抗病毒活性，表现出有利的代谢、组织分布、安全性和药物特性，并且适用于人类。
HBV衣壳蛋白在病毒生命周期期间发挥着重要功能。HBV衣壳/核心蛋白形成了在细胞间通过的过程中保护病毒基因组的亚稳态病毒颗粒或蛋白质壳，并且还在复制过程中发挥核心作用，包括基因组衣壳化、基因组复制、以及病毒体形态形成和释放。衣壳结构还对环境信号作出响应，以允许在病毒进入之后脱壳。至始至终，已经发现适当的衣壳装配和核心蛋白的功能对病毒感染至关重要。
HBV衣壳蛋白的重要功能对病毒衣壳蛋白序列施加了严格的进化约束，从而导致观察到较低序列变异和较高保守性。相一致地，使其装配破坏的HBV衣壳突变是致死的，并且扰乱衣壳稳定性的突变使病毒复制大大地衰减。药物靶标越保守，则患者所需的复制-感受态抗性突变越少。实际上，慢性感染患者的HBV衣壳的天然突变在全长蛋白中的183个残基中仅累积四个残基。因此，HBV衣壳装配和功能抑制剂可相对于现存的HBV抗病毒素引发更低的耐药性发生率。另外，当与靶向传统的神经氨酸苷酶的酶活性位点的药物相比时，靶向HBV衣壳的药物疗法可更不倾向于耐药性突变。对结合病毒衣壳并抑制HIV、鼻病毒和HBV复制的化合物有所描述的报道对于病毒衣壳蛋白作为抗病毒药物靶标的观点提供了有力的药理证明。
在一个方面，本发明的化合物通过破坏、促进、降低、延缓和/或抑制不成熟或成熟颗粒的正常病毒衣壳装配和/或解装配，从而诱导异常衣壳形态并导致抗病毒效应，诸如破坏病毒体装配和/或解装配、病毒体成熟和/或病毒释放而可用于HBV治疗。在一个实施方案中，病毒装配的干扰素与成熟或不成熟病毒衣壳相互作用来干扰衣壳的稳定性，因此影响装配和/或解装配。在另一个实施方案中，病毒装配的干扰素干扰病毒衣壳的稳定性、功能和/或正常形态所需的蛋白质折叠和/或盐桥，从而破坏和/或促进衣壳装配和/或解装配。在另一个实施方案中，本发明的化合物结合衣壳并改变细胞多蛋白和前体的代谢，导致蛋白质单体和/或低聚物和/或异常颗粒的异常积聚，这致使细胞毒性和受感染细胞死亡。在另一个实施方案中，本发明的化合物导致最佳稳定性的衣壳的形成失效，从而影响病毒的有效脱壳和/或解装配(例如，在感染期间)。
在一个实施方案中，本发明的化合物在衣壳蛋白未成熟时破坏和/或促进衣壳装配和/或解装配。在另一个实施方案中，本发明的化合物在衣壳蛋白成熟时破坏和/或促进衣壳装配和/或解装配。在另一个实施方案中，本文发明的化合物在病毒感染期间破坏和/或促进衣壳装配和/或解装配。在另一个实施方案中，衣壳装配和/或解装配的破坏和/或促进使HBV病毒感染性衰减和/或降低病毒载量。在另一个实施方案中，衣壳装配和/或解装配的破坏、促进、抑制、延缓和/或降低使病毒从宿主生物根除。在另一个实施方案中，从宿主根除HBV有利地免除了对慢性长期治疗的需要和/或缩短了长期治疗的持续时间。
在一个实施方案中，本文所述化合物适用于单一疗法，并且针对自然或天然HBV菌株和耐受目前已知药物的HBV菌株是有效的。在另一个实施方案中，本文所述化合物适用于联合疗法。
在另一个实施方案中，本发明的化合物可以用于调节(例如，抑制或破坏)HBVcccDNA的活性、稳定性、功能和病毒复制特性的方法。在另一个实施方案中，本发明的化合物可用于降低或防止HBV cccDNA形成的方法。
在另一个实施方案中，本发明的化合物可以用于调节(例如，抑制或破坏)HBVcccDNA的活性的方法。在另一个实施方案中，本发明的化合物可用于降低或防止HBVcccDNA形成的方法。
定义
以下列出了用于描述本发明的各种术语的定义。除非在特定情况下另作限定，当术语在整篇说明书和权利要求中单独地或作为较大基团的一部分使用时，这些定义均适用于该术语。
除非另有定义，否则本文所用的所有技术术语和科学术语的含义通常与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。一般来讲，本文所用的命名以及细胞培养、分子遗传、有机化学和肽化学中的实验规程在本领域中是众所周知且普遍应用的。
如本文所用，冠词“一个”和“一种”是指一个或不止一个(即至少一个)冠词的语法对象。以举例的方式，“元素”是指一个元素或不止一个元素。此外，使用的术语“包括”以及其它形式，诸如“包括”、“包含”和“含有”不是限制性的。
如本文所用，术语“约”应被本领域普通技术人员理解并在使用其的上下文中有某种程度的变化。如本文所用，当涉及可测量值诸如量、持续时间等时，术语“约”意指涵盖与指定值±20％或±10％，更优选地±5％，甚至更优选地±1％，还更优选地±0.1％的变化，因为此类变化适合执行所公开的方法。
如本文所用，术语“衣壳装配调节剂”是指破坏或促进或抑制或阻碍或延迟或降低或修饰正常的衣壳装配(例如，在成熟期间)或正常的衣壳解装配(例如，在感染期间)或干扰衣壳稳定性的化合物，由此诱导异常的衣壳形态和功能。在一个实施方案中，衣壳装配调节剂促进衣壳装配和/或解装配，由此诱导异常的衣壳形态。在另一个实施方案中，衣壳装配调节剂与主要衣壳装配蛋白(CA)相互作用(例如，在活性位点结合，在别构部位结合，修饰和/或阻碍折叠等等)，由此破坏衣壳装配或解装配。在另一个实施方案中，衣壳装配调节剂致使CA的结构或功能扰乱(例如，CA装配、解装配，结合至底物，折叠为合适构象的能力等)，其使病毒感染性衰减和/或对病毒是致死的。
如本文所用，术语“处理”或“治疗”被定义为向具有HBV感染，HBV感染的症状或者有发展成HBV感染的潜能的患者施加或施用治疗剂，即本发明的化合物(单独或与另一种药剂联合)，或者将治疗剂施加或施用于从患者分离的组织或细胞系(例如，用于诊断或离体应用)，目的在于治愈、愈合、减轻、缓解、改变、治疗、改善、改良或影响HBV感染、HBV感染的症状或者发展成HBV感染的潜能。此类治疗可基于获自药物基因组学领域的知识进行修改或改进。
如本文所用，术语“预防”或“防止”意指如果还未发生，则疾病或障碍没有发展，或者如果该障碍或疾病已经发生，则障碍或疾病没有进一步发展。还考虑了预防与障碍或疾病相关的一些或所有症状的能力。
如本文所用，术语“患者”、“个体”或“受治疗者”是指人或非人哺乳动物。非人哺乳动物包括例如牲畜和宠物，诸如绵羊、牛、猪、犬科、猫科和鼠科哺乳动物。优选地，患者、受治疗者或个体为人。
如本文所用，术语“有效量”、“药学有效量”和“治疗有效量”是指无毒但是足以提供所需的生物结果的试剂量。该结果可为疾病的病症、症状或病因减弱和/或减轻，或生物***的任何其它所需的改变。任一个体情况下的适当的治疗剂量可由本领域的普通技术人员使用常规实验来确定。
如本文所用，术语“药学上可接受的”指没有消除化合物的生物活性或特性并且相对无毒的材料，诸如载体或稀释剂，即可将材料施用于个体而不引起不期望的生物效应或者以有害方式与包含其的组合物中的任意组分相互作用。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过将现有的酸或碱部分转化成其盐的形式来进行改性。药学上可接受的盐的示例包括但不限于碱性残余物诸如胺的矿物质盐或有机酸盐；酸性残余物诸如羧酸的碱金属盐或有机盐等。本发明的药学上可接受的盐包括例如由无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐。可以由含有碱性部分或酸性部分的母体化合物通过常规的化学方法来合成本发明的药学上可接受的盐。一般来讲，可以通过将这些化合物的自由酸或自由碱的形式与化学计量量的适当的碱或酸在水中、或有机溶剂中、或两者的混合物中进行反应来制备此类盐；非水介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。合适的盐的列表见于Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985，第1418页和Journal of Pharmaceutical Science，66，2(1977)，它们各自内容全文以引用方式并入本文。
如本文所用，术语“组合物”或“药物组合物”是指本发明内可用的至少一种化合物与药学上可接受的载体的混合物。药物组合物有助于将化合物施用于患者或受治疗者。本领域存在的多种施用化合物的技术包括但不限于静脉内、口服、气雾剂、肠胃外、眼部、肺部以及局部施用。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”意指药学上可接受的材料、组合物或载体，诸如液体或固体填料、稳定剂、分散剂、悬浮剂、稀释剂、赋形剂、增稠剂、溶剂或包封材料，其涉及在患者体内运载或转运本发明中可用的化合物或者将该化合物运载或转运给患者，使得所述化合物可执行其预期功能。通常，此类构建体从一个器官或身体的部分运载或转运到另一个器官或身体部分。各载体必须是“可接受的”，其意指与制剂(包括本发明内可用的化合物)中其它成分相容并且对患者无害。可充当药学上可接受的载体的材料的一些示例包括：糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，诸如丙二醇；多元醇，诸如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；表面活性剂；褐藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏液；乙醇；磷酸盐缓冲液；以及应用于药物制剂的其它无毒性相容物质。如本文所用，“药学上可接受的载体”还包括与本发明内可用的化合物的活性相容的任一和所有包衣、抗菌剂和抗真菌剂、以及吸收延迟剂等等，并且对于患者是生理可接受的。还可将辅助活性化合物掺入组合物中。“药学上可接受的载体”还可包括本发明内可用的化合物的药学上可接受的盐。用于实施本发明的药物组合物中可包含的其它附加成分在本领域中是已知的并且描述于例如Remington′s Pharmaceutical Sciences(Genaro编辑，MackPublishing Co.，1985，Easton，PA)，其以引用方式并入本文。
如本文所用，术语“烷基”本身或作为另一个取代基的一部分意指(除非另行指出)具有指定数目的碳原子(即，C1-6意指一至六个碳原子)的直链烃或支链烃，并且包含直链、支链或环状取代基。示例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基和环丙基甲基。最优选的是(C1-6)烷基，特别是乙基、甲基、异丙基、异丁基、正戊基、正己基和环丙基甲基。
除非另行指出，否则如本文所用，术语“卤”或“卤素”单独或作为另一取代基的一部分是指氟、氯、溴或碘原子，优选氟、氯或溴，更优选氟或氯。
如本文所用，术语“环烷基”是指单环或多环非芳族基团，其中形成环的每个原子(即骨架原子)是碳原子。在一个实施方案中，环烷基基团是饱和或部分不饱和的。在另一个实施方案中，环烷基基团与芳环稠合。环烷基基团包括具有3至10个环原子的基团(C3-10环烷基)，或具有3至7个环原子的基团(C3-7环烷基)。
术语环烷基包括“不饱和非芳族碳环基”或“非芳族不饱和碳环基”基团，这两者均指如本文所定义的非芳族碳环基，其包含至少一个碳碳双键或一个碳碳三键。
除非另行指明，否则如本文所用，其本身与另一术语组合的术语“杂烷基”是指由所述数的碳原子和选自O、N和S的一个或多个杂原子组成的稳定的直链或支链烷基基团。所述一个或多个杂原子可置于杂烷基基团的任意位置处，包括杂烷基基团的剩余部分和它们所附连的片段之间，以及附连到杂烷基基团中的最远碳原子。示例包括：-O-CH2-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-NH-CH3和-CH2-S-CH2-CH3。至多两个杂原子可为连续的，诸如例如-CH2-NH-OCH3或-CH2-CH2-S-S-CH3。优选的杂原子基团具有1-10个碳。
如本文所用，术语“杂环烷基”或“杂环基”是指含有一至四个各自选自O、S和N的环杂原子的杂脂族基团。在一个实施方案中，每个杂环烷基基团在其环系中具有4至10个原子，前体条件是所述基团的环不含有两个相邻的O或S原子。在另一个实施方案中，杂环烷基基团与芳环稠合。在一个实施方案中，氮和硫杂原子可任选地被氧化，并且氮原子可任选地被季铵化。除非另行指出，否则杂环体系可在提供稳定结构的任意杂原子或碳原子处连接。实质上，杂环可为芳族或非芳族。在一个实施方案中，杂环为杂芳基。
如本文所用，术语“芳族”是指具有一个或多个多不饱和环且具有芳族特征(即具有(4n+2)离域π(pi)电子，其中n为整数)的碳环或杂环。
如本文所用，单独采用或与其它术语组合采用的术语“芳基”是指(除非另行指出)含有一个或多个环(通常为一个、两个或三个环)的碳环芳族体系，其中此类环可以悬垂方式连接在一起，诸如联苯基，或可稠合，诸如萘。芳基基团的示例包括苯基、蒽基和萘基。优选的示例为苯基和萘基，最优选的为苯基。在一些实施方案中，芳基基团具有六个碳原子。在一些实施方案中，芳基基团具有六至十个碳原子。在一些实施方案中，芳基基团具有六至十六个碳原子。
如本文所用，术语“杂芳基”或“杂芳族”是指具有芳族特征的杂环。在一些实施方案中，杂芳基或杂芳族基团具有两至五个碳原子。在一些实施方案中，杂芳基或杂芳族基团具有两至十个碳原子。在一些实施方案中，杂芳基或杂芳族基团具有两至十六个碳原子。多环杂芳基可包括一个或多个部分饱和的环。在一些实施方案中，多环杂芳基基团具有两至五个碳原子。在一些实施方案中，多环杂芳基基团具有两至十个碳原子。在一些实施方案中，多环杂芳基基团具有两至十六个碳原子。
如本文所用，术语“被取代的”意指原子或原子团作为连接至另一个基团的取代基来取代氢。术语“被取代的”还指取代的任意水平，即，单取代、二取代、三取代、四取代或五取代，其中允许此类取代。取代基独立地选择，并且取代可在任意化学可达到的位置处。在一个实施方案中，取代基的数目在一至四之间变化。在另一个实施方案中，取代基的数目在一至三之间变化。在另一个实施方案中，取代基的数目在一至二之间变化。
本发明的化合物
本发明涉及可用于治疗和预防人类中HVB感染的化合物的发现。在一个方面，本发明的化合物通过破坏、促进、降低、延缓或抑制不成熟或成熟颗粒的正常病毒衣壳装配或解装配，从而诱导异常衣壳形态并导致抗病毒效应，诸如破坏病毒体装配或解装配、或病毒体成熟、或病毒释放而可用于HBV治疗。
在另一方面，本发明的化合物结合到核心蛋白，从而诱导异常病毒体，并导致抗病毒效应，诸如破坏病毒体装配、解装配、成熟或病毒释放。
本文所公开的衣壳装配干扰剂可用作单一疗法或用于治疗人类中HBV感染的跨类联合方案。在病毒生命周期中以不同步骤起作用的表现出不同作用机制(MOA)的药物的联合疗法可由于叠加或协同的抗病毒效应而带来更高的功效。临床评估的HIV治疗方案表明，联合疗法改善降低病毒负载的功效，并且显著降低抗病毒耐受性的出现。用于治疗丙型肝炎(HCV)病毒感染的联合疗法也导致持续的抗病毒应答和根除率的显著改善。因此，与目前的护理标准相比，与例如神经氨酸苷酶药物联合使用本发明的HBV衣壳装配抑制剂可能递送更深刻的抗病毒效应和更大的疾病根除率。
衣壳装配在HBV基因组复制中起到关键作用。HBV聚合酶结合前基因组HBV RNA(pgRNA)，并且pgRNA衣壳化必须在HBV DNA合成之前进行。另外，已经充分确定，在核苷抑制疗法的存在下，负责维持慢性HBV复制的cccDNA复制中间体的核积累需要衣壳将HBV DNA梭动到核。因此，当单独使用或与现有核苷药物联合使用时，本发明的HBV衣壳装配干扰剂具有通过病毒基因组复制的协同或附加抑制增加HBV根除率，和进一步降低cccDNA的积累的潜力。本发明的衣壳装配干扰剂还可改变正常的核心蛋白功能或降解，从而潜在地导致改变的MHC-1抗原呈递，这继而可通过免疫刺激活性增加血清转化率/根除率，从而更有效地清除感染细胞。
在一个方面，耐药性对当前的慢性HBV感染治疗构成主要威胁，并且跨类联合疗法是延迟耐药菌株出现的经证实的策略。当单独或与其它HBV治疗联合施用时，本发明的衣壳装配干扰剂可以提供增强的耐药性特征和改善的慢性HBV管理。
可使用有机合成领域中熟知的技术来合成可用于本发明内的化合物。对于合成所需的起始材料和中间体可购自商业资源，或根据本领域技术人员已知的方法进行合成。
在一个方面，本发明的化合物为式I的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R4为H或C1-C3烷基；
R1在每次出现时独立地为-OH、卤素、-CN、-NO2、-H2PO4、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-C1-C6杂烷基、-O-C1-C6杂烷基、-C3-C10环烷基、-C3-C10杂环烷基、C6-C10芳基、C5-C9杂芳基、-C1-C4烷基-(C3-C10环烷基)、-C1-C4烷基-(C3-C10杂环烷基)、-C1-C4烷基-(C6-C10芳基)或-C1-C4烷基-(C5-C9杂芳基)，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基基团任选地被卤素、-OH、-CN或-NO2取代1-5次；
R2在每次出现时独立地为-OH、卤素、-CN、-NO2、R6或OR6，其中R6在每次出现时独立地为-C1-C6烷基、-C1-C6杂烷基、-C3-C10环烷基、-C3-C10杂环烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、-C1-C4烷基-(C3-C10环烷基)、-C1-C4烷基-(C3-C10杂环烷基)、-C1-C4烷基-(C6-C10芳基)或-C1-C4烷基-(C5-C10杂芳基)，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基基团任选地被卤素、-OH、-CN或-NO2取代1-5次；
Cy为
其中
R11在每次出现时独立地为-OH、卤素、-CN、-NO2、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-C1-C6杂烷基、-O-C1-C6杂烷基、-C3-C10环烷基、-C3-C10杂环烷基、C6-C10芳基、C5-C9杂芳基、-C1-C4烷基-(C3-C10环烷基)、-C1-C4烷基-(C3-C10杂环烷基)、-C1-C4烷基-(C6-C10芳基)或-C1-C4烷基-(C5-C9杂芳基)，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基基团任选地被卤素、-OH、-CN或-NO2取代1-5次；或者两个R11基团与它们所附连的碳接合在一起形成环状磷酸酯环；
m为0、1、2、3或4；
x为0、1、2、3、4或5；并且
y为0、1、2、3或4。在一个实施方案中，y为0、1或2。
在本文提供的式I或其药学上可接受的盐的实施方案中，
R4为H；
m为0、1、2或3；
x为0、1、2或3；并且
y为0、1、2或3。在另一个实施方案中，y为0、1或2。在另一个实施方案中，y为1。
在本文提供的式I或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，
R1在每次出现时独立地为-OH、卤素、-CN、-NO2、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-C1-C6杂烷基、-O-C1-C6杂烷基、-C3-C10环烷基、-C3-C10杂环烷基、-C1-C4烷基-(C3-C10环烷基)或-C1-C4烷基-(C3-C10杂环烷基)，其中所述烷基基团任选地被卤素或-OH取代1-5次。
在本文提供的式I或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，
R2在每次出现时独立地为-OH、卤素、-CN、-NO2、R6或OR6，其中R6在每次出现时独立地为-C1-C6烷基、-C1-C6杂烷基、-C3-C10环烷基、-C3-C10杂环烷基、-C1-C4烷基-(C3-C10环烷基)或-C1-C4烷基-(C3-C10杂环烷基)，其中所述烷基基团任选地被卤素或-OH取代1-5次。
在本文提供的式I或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，
R11在每次出现时独立地为-OH、卤素、-CN、-NO2、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-C1-C6杂烷基、-O-C1-C6杂烷基、-C3-C10环烷基、-C3-C10杂环烷基、-C1-C4烷基-(C3-C10环烷基)或-C1-C4烷基-(C3-C10杂环烷基)，其中所述烷基基团任选地被卤素或-OH取代1-5次。
在本文提供的式I或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，
R11在每次出现时独立地为-OH、卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6杂烷基、-C3-C10环烷基或-C3-C10杂环烷基。
在本文提供的式I或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，
R4为H；
每个R1在每次出现时独立地为-OH、卤素、-CN、-NO2或-C1-C6烷基；
R2选自-OH、卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6杂烷基、-C3-C10环烷基和-C3-C10杂环烷基，其中所述烷基和环烷基基团任选地被卤素取代1-5次；
Cy为
其中
R11在每次出现时独立地为-OH或卤素；
m为0、1或2；并且
x为0、1、2或3。
在本文提供的式I或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，
R4为H；
每个R1在每次出现时独立地为-OH或卤素；
R2选自-OH、卤素和-C1-C6烷基，其中所述烷基基团任选地被卤素取代1-5次；
Cy为
其中
R11在每次出现时独立地为-OH、卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6杂烷基、-C3-C10环烷基或-C3-C10杂环烷基；
m为0、1或2；并且
x为0、1、2或3。
在本文提供的式I或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，
R4为H；
每个R1在每次出现时独立地为-OH或卤素；
R2选自卤素和-C1-C3烷基，其中所述烷基基团任选地被卤素取代1-3次；
Cy为
其中
R11在每次出现时独立地为-OH、卤素、-C1-C3烷基、-C1-C4杂烷基、-C3-C7环烷基或-C3-C7杂环烷基；
m为0、1或2；并且
x为0、1、2或3。
在本文提供的式I或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，
R4为H；
每个R1在每次出现时独立地为卤素；
R2选自卤素和-C1烷基，其中所述烷基基团任选地被卤素取代1-3次；
Cy为
其中
R11在每次出现时独立地为-OH、卤素、-C1-C3烷基或-C3-C7环烷基；
m为0、1或2；并且
x为2或3。
在本文提供的式I或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，
R4为H；
每个R1在每次出现时独立地为卤素；
R2选自卤素和-C1烷基，其中所述烷基基团任选地被卤素取代1-3次；
Cy为
其中
R11在每次出现时独立地为-OH、卤素、-C1-C3烷基或-C3-C7环烷基；
m为0、1或2；并且
x为2或3。
在本文提供的式I或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，所述化合物选自：
在式I的某些优选的实施方案(包括其药学上可接受的盐)示于下表1中。式I的所有化合物以及它们药学上可接受的盐，和表1的化合物以及它们药学上可接受的盐被视为“本发明的化合物”。
合成方法编码是指实验部分中提供的合成方法。例如，“A01B01C01”是指对于区域A使用中间体A01，对于区域B使用中间体B01，并且对于区域C使用中间体C01。
表1
本发明的化合物可具有一个或多个立构中心，并且每个立构中心可独立地存在于R或S构型中。在一个实施方案中，本文所述的化合物以光学活性或外消旋形式存在。应当理解，本文所述化合物涵盖外消旋、光学活性、区域异构和立体异构的形式，或它们的组合，具有本文所述的治疗学上可用的特性。
光学活性形式的制备以任意合适的方式实现，作为非限制性示例，包括：通过重结晶技术拆分外消旋形式、由光学活性起始材料进行合成、手性合成、或使用手性固定相进行色谱分离。在一个实施方案中，将一种或多种异构体的混合物用作本文所述的治疗性化合物。在另一个实施方案中，本文所述化合物包含一个或多个手性中心。这些化合物通过任意方式进行制备，包括立体选择性合成、对映选择性合成和/或对映体和/或非对映体混合物的分离。化合物及其异构体的拆分通过任意方式实现，作为非限制性示例，包括化学方法、酶方法、分级结晶、蒸馏和色谱。
在一个实施方案中，本发明的化合物可作为互变异构体存在。所有互变异构体都包括在本文所呈现的化合物的范围内。
本文所述的化合物还包括同位素标记的化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数、但原子量或质量数与通常存在于自然界的原子量或质量数不同的原子替代。适于包含于本文所述化合物的同位素的示例包括但不限于2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、32p和35S。在一个实施方案中，同位素标记的化合物可用于药物和/或底物的组织分布研究。在另一个实施方案中，使用重同位素诸如氘取代提供更大的代谢稳定性(例如，体内半衰期增加或剂量需求降低)。在另一个实施方案中，使用正电子发射同位素诸如11C、18F、15O和13N取代可用于正电子发射断层显像(PET)研究，以检查底物受体的占有率。同位素标记的化合物通过任意合适的方法或者通过使用适当的同位素标记的试剂代替以其它方式使用的未标记的试剂的方法来制备。
在一个实施方案中，本文所述的化合物通过其它方式进行标记，包括但不限于使用发色团或荧光部分，生物发光标记，或化学发光标记。
本文所述的化合物以及具有不同取代基的其它相关化合物使用本文所述的技术和材料合成，并且如描述于例如Fieser and Fieser′s Reagents for OrganicSynthesis，第1-17卷(John Wiley和Sons，1991)；Rodd′s Chemistry of CarbonCompounds，第1-5卷及增刊(Elsevier Science Publishers，1989)；Organic Reactions，第1-40卷(John Wiley和Sons，1991)，Larock′s Comprehensive OrganicTransformations(VCH Publishers Inc.，1989)，March，Advanced Organic Chemistry，第4版(Wiley 1992)；Carey和Sundberg，Advanced Organic Chemistry，第4版，第A和B卷(Plenum 2000，2001)，以及Green和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版(Wiley 1999)中(所有此类公开全文均以引用方式并入本文中)。如本文所述的化合物的一般性制备方法通过使用适当的试剂和条件来改进，以引入如本文提供的式中的所见的各个部分。
本文所述的化合物使用任意合适的规程从获自商业来源的化合物起始合成，或者使用本文所述的规程进行制备。
在一个实施方案中，对反应性官能团，诸如羟基、氨基、亚氨基、硫基或羧基基团进行保护，从而避免它们不合乎需要地参与反应。保护基团用于阻断一些或全部反应性部分并防止此类基团参与化学反应直至移除保护基团。在另一个实施方案中，通过不同的方式移除各个保护基团。在完全不同的反应条件下裂解保护基团实现了所需的区别去除。
在一个实施方案中，保护基团通过酸、碱、还原条件(诸如，氢解)和/或氧化条件来移除。基团诸如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、缩醛和叔丁基二甲基甲硅烷基是酸不稳定的并且用于在氨基基团存在的情况下保护羧基和羟基反应性部分，所述氨基基团用可通过氢解移除的Cbz基团和碱不稳定的Fmoc基团保护。羧酸和羟基反应性部分在用酸不稳定的基团阻断的胺存在下，用碱不稳定基团(诸如但不限于甲基、乙基和乙酰基)，或用酸和碱稳定的但可水解移除的氨基甲酸酯阻断。
本发明的方法
本发明提供了治疗对其有需要的个体中HBV感染的方法，该方法包括向个体施用治疗有效量的本发明的化合物。
本发明还提供了降低对其有需要的个体中与HBV感染相关的病毒载量的方法，该方法包括向个体施用治疗有效量的本发明的化合物。
本发明还提供了降低对其有需要的个体中HBV感染复发的方法，该方法包括向个体施用治疗有效量的本发明的化合物。
本发明还提供了降低对其有需要的个体中HBV感染的不良生理影响的方法，该方法包括向个体施用治疗有效量的本发明的化合物。
本发明还提供了促使对其有需要的个体中由HBV感染引起的肝损伤的缓解的方法，该方法包括向个体施用治疗有效量的本发明的化合物。
本发明还提供了降低对其有需要的个体中长期抗病毒治疗HBV感染的生理影响的方法，该方法包括向个体施用治疗有效量的本发明的化合物。
本发明还提供了预防性治疗对其有需要的个体中HBV感染的方法，其中个体罹患潜伏性HBV感染，该方法包括向个体施用治疗有效量的本发明化合物。
在一个实施方案中，本文所述的方法还包括向所述个体施用至少一种选自下列的附加治疗剂：HBV聚合酶抑制剂、免疫调节剂、聚乙二醇化干扰素、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、衣壳装配调节剂、逆转录酶抑制剂、亲环素/TNF抑制剂、TLR-激动剂和HBV疫苗、以及它们的组合。在另一个实施方案中，将本发明的化合物和至少一种附加治疗剂共同配制。在另一个实施方案中，将本发明的化合物和至少一种附加治疗剂共同施用。
在一个实施方案中，在预防性治疗对其有需要的个体中HBV感染的情形中，相比于需要实现类似结果而单独施用至少一种附加治疗剂，施用本发明的化合物允许以更低的剂量或频率施用至少一种附加治疗剂。
在一个实施方案中，施用本发明的化合物相比于施用选自下列的化合物使个体中的病毒载量降低更大的程度或以更快的速率降低：HBV聚合酶抑制剂、干扰素、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、不同衣壳装配调节剂、抗病毒化合物、以及它们的任意组合。
在一个实施方案中，施用本发明的化合物导致病毒突变或病毒抗性的发生率低于施用选自下列的化合物：HBV聚合酶抑制剂、干扰素、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、衣壳装配调节剂、抗病毒化合物、以及它们的组合。
本发明还提供了治疗对其有需要的个体中HBV感染的方法，该方法包括通过如下方式降低HBV病毒载量：将治疗有效量的本发明的化合物单独或与逆转录酶抑制剂联合施用于个体；并且还将治疗有效量的HBV疫苗施用于个体。
在一个实施方案中，本发明的方法还包括监测受治疗者的HBV病毒载量，并且其中将该方法进行一段时间，使得HBV病毒不可检出。
因此，在一个实施方案中，本文提供了治疗对其有需要的个体中HBV感染的方法，该方法包括向个体施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本文提供了治疗对其有需要的个体中HBV感染的方法，该方法包括将治疗有效量的化合物2039或其药学上可接受的盐施用于所述个体。
在另一个实施方案中，本文提供了治疗对其有需要的个体中HBV感染的方法，该方法包括将治疗有效量的化合物2039_E1或其药学上可接受的盐施用于所述个体。
在另一个实施方案中，本文提供了治疗对其有需要的个体中HBV感染的方法，该方法包括将治疗有效量的化合物2039_E2或其药学上可接受的盐施用于所述个体。
在另一个实施方案中，本文提供了治疗对其有需要的个体中HBV感染的方法，该方法包括将治疗有效量的化合物2040或其药学上可接受的盐施用于所述个体。
在另一个实施方案中，本文提供了治疗对其有需要的个体中HBV感染的方法，该方法包括将治疗有效量的化合物2040_E1或其药学上可接受的盐施用于所述个体。
在另一个实施方案中，本文提供了治疗对其有需要的个体中HBV感染的方法，该方法包括将治疗有效量的化合物2040_E2或其药学上可接受的盐施用于所述个体。
在另一个实施方案中，本文提供了治疗对其有需要的个体中HBV感染的方法，该方法包括将治疗有效量的化合物2285_D1或其药学上可接受的盐施用于所述个体。
在另一个实施方案中，本文提供了治疗对其有需要的个体中HBV感染的方法，该方法包括将治疗有效量的化合物2285_D2或其药学上可接受的盐施用于所述个体。
在另一个实施方案中，本文提供了治疗对其有需要的个体中HBV感染的方法，该方法包括将治疗有效量的化合物2435或其药学上可接受的盐施用于所述个体。
在另一个实施方案中，本文提供了治疗对其有需要的个体中HBV感染的方法，该方法包括将治疗有效量的化合物2436或其药学上可接受的盐施用于所述个体。
在另一个实施方案中，本文提供了治疗对其有需要的个体中HBV感染的方法，该方法包括将治疗有效量的化合物2520或其药学上可接受的盐施用于所述个体。
在另一个实施方案中，本文提供了治疗对其有需要的个体中HBV感染的方法，该方法包括将治疗有效量的化合物2520_E1或其药学上可接受的盐施用于所述个体。
在另一个实施方案中，本文提供了治疗对其有需要的个体中HBV感染的方法，该方法包括将治疗有效量的化合物2520_E2或其药学上可接受的盐施用于所述个体。
联合疗法
本发明的化合物旨在与可用于治疗HBV感染的一种或多种附加化合物联合使用。这些附加化合物可包含本发明的化合物或已知用于治疗、预防或降低HBV感染的症状或效应的化合物。此类化合物包括但不限于HBV聚合酶抑制剂、干扰素、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、文献描述的衣壳装配调节剂、逆转录酶抑制剂、TLR-激动剂、以及具有影响HBV生命周期和/或影响HBV感染后果的不同或未知机制的其它试剂。
在非限制性示例中，本发明的化合物可与选自下列的一种或多种药物(或它们的盐)联合使用：
HBV逆转录酶抑制剂，以及DNA和RNA聚合酶抑制剂，包括但不限于：拉米夫定(3TC、Zeffix、Heptovir、Epivir和Epivir-HBV)、恩替卡韦(Baraclude、Entavir)、阿德福韦酯(Hepsara、Preveon、双-POM PMEA)、替诺福韦地索普西富马酸盐(Viread、TDF或PMPA)；
干扰素，其包括但不限于：干扰素α(IFN-α)、干扰素λ(IFN-λ)和干扰素γ(IFN-γ)；
病毒进入抑制剂；
病毒成熟抑制剂；
文献描述的壳体装配调节剂，诸如但不限于BAY 41-4109；
逆转录酶抑制剂；
TLR-激动剂；和
不同或未知机制的试剂，诸如但不限于AT-61((E)-N-(1-氯-3-氧代-1-苯基-3-(哌啶-1-基)丙-1-烯-2-基)苯甲酰胺)、AT-130((E)-N-(1-溴-1-(2-甲氧基苯基)-3-氧代-3-(哌啶-1-基)丙-1-烯-2-基)-4-硝基苯甲酰胺)、以及类似的类似物。
在一个实施方案中，附加治疗剂是干扰素。术语“干扰素”或“IFN”是指抑制病毒复制和细胞增殖以及调节免疫应答的高度同源种特异性的蛋白质家族的任意成员。人干扰素被分组成三类：I类，包括干扰素α(IFN-α)、干扰素β(IFN-β)、干扰素ω(IFN-ω)，II类，包括干扰素γ(IFN-γ)，以及III类，包括干扰素λ(IFN-λ)。如本文所用，术语“干扰素”涵盖已开发并可商购获得的重组形式的干扰素。如本文所用，术语“干扰素”还涵盖亚型干扰素，诸如化学改性或成熟的干扰素。化学改性的干扰素包括聚乙二醇化干扰素和糖基化干扰素。干扰素的示例包括但不限于干扰素-α-2a、干扰素-α-2b、干扰素-α-n1、干扰素-β-1a、干扰素-β-1b、干扰素-λ-1、干扰素-λ-2、和干扰素-λ-3。聚乙二醇化干扰素的示例包括聚乙二醇化干扰素-α-2a和聚乙二醇化干扰素-α-2b。
因此，在一个实施方案中，式I的化合物可与选自下列的干扰素联合施用：干扰素α(IFN-α)、干扰素β(IFN-β)、干扰素λ(IFN-λ)、和干扰素γ(IFN-γ)。在一个具体的实施方案中，干扰素为干扰素-α-2a、干扰素-α-2b或干扰素-α-n1。在另一个具体的实施方案中，干扰素-α-2a或干扰素-α-2b为聚乙二醇化的。在一个优选的实施方案中，干扰素-α-2a为聚乙二醇化干扰素-α-2a(PEGASYS)。
在另一个实施方案中，所述附加治疗剂为逆转录酶抑制剂，并且为下列中的至少一种：齐多夫定、地达诺新、扎西他滨、2’，3’-二脱氧腺苷、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、恩曲他滨、恩替卡韦、阿立他滨、Atevirapine、利巴韦林、阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、缬更昔洛韦、替诺福韦、阿德福韦、西多福韦、依非韦伦、奈韦拉平、地拉夫定和依曲韦林。
在一个实施方案中，附加治疗剂为TLR调节剂或TLR激动剂，诸如TLR-7激动剂或TLR-9激动剂。在联合疗法的另一个实施方案中，TLR激动剂选自SM360320(9-苄基-8-羟基-2-(2-甲氧基-乙氧基)腺嘌呤)和AZD 8848([3-({[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基][3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)苯基]乙酸甲酯)。
在本文提供的任一方法中，所述方法还可包括向个体施用至少一种HBV疫苗、核苷HBV抑制剂、干扰素或它们的任意组合。在一个实施方案中，所述HBV疫苗选自RECOMBIVAXHB、ENGERIX-B、ELOVAC B、GENEVAC-B和SHANVAC B。
在另一方面，本文提供了治疗对其有需要的个体中HBV感染的方法，该方法包括通过如下方式降低HBV病毒载量：将治疗有效量的本发明的化合物单独或与逆转录酶抑制剂联合施用于个体；并且还将治疗有效量的HBV疫苗施用于个体。逆转录酶抑制剂可为下列中的一种：齐多夫定、地达诺新、扎西他滨、ddA、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、恩曲他滨、恩替卡韦、阿立他滨、Atevirapine、利巴韦林、阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、缬更昔洛韦、替诺福韦、阿德福韦、西多福韦、依非韦伦、奈韦拉平、地拉夫定或依曲韦林。
药物之间可存在三种类型的相互作用：相加、协同和拮抗。相加相互作用是指两种试剂的效果等于以相同剂量分别服用的两种试剂的效果的总和。协同相互作用是指一起服用的两种试剂的效果大于其在相同剂量下的独立效果的总和。拮抗相互作用是指两种试剂的效果小于以相同剂量分别服用的两种试剂的效果的总和。
对于本文所述的任一联合疗法，可例如使用诸如以下合适的方法计算协同增强效应：Sigmoid-Emax公式(Holford&Scheiner，]9981，Clin.Pharmacokinet.6：429-453)、Loewe相加模型公式(Loewe&Muischnek，1926，Arch.Exp.Pathol Pharmacol.114：313-326)和中值效应公式(Chou&Talalay，1984，Adv.Enzyme Regul.22：27-55)。上面所引用的每一个方程可应用于实验数据来生成对应的图，以有助于估计药物组合的效应。与上面所引用的方程相关联的对应的图分别是浓度-效应曲线图、等效线曲线和组合指数曲线。
施用/剂量/制剂
在另一方面，本文提供了包含本发明化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明药物组合物中活性成分的实际剂量水平可变化，以使获得的活性成分的量能够有效地实现对特定患者的期望治疗响应、组成和施用方式而对患者没有毒性。
具体地，所选的剂量水平将依赖于各种因素，包括所用具体化合物的活性，施用时间，化合物排出速率，治疗持续时间，与化合物联合使用的其它药物、化合物或材料，被治疗患者的年龄、性别、体重、病情、总体健康状态和既往病史，以及医疗领域公知的类似因素。
医生例如具有本领域普通技术的内科医生或兽医可容易地确定和规定所需药物组合物的有效量。例如，内科医生或兽医可开始在药物组合物中以比需要实现期望治疗效果更低的水平使用本发明化合物的剂量，并且逐渐增大剂量直至实现期望效果。
在特定实施方案中，尤其有利的是将化合物配制成便于给药且剂量均匀的剂量单位形式。如本文所用的剂量单位形式是指适宜作为给予待治疗患者的单位剂量的物理分散单位；每个单位包含经计算产生期望治疗效果的预定量治疗性化合物以及所需的药物载体。本发明的剂量单位形式由以下指示并直接取决于：(a)治疗性化合物的独特特征和待实现的具体治疗效果，和(b)用于治疗患者中的HBV感染的此类治疗性化合物的调配/配制领域中固有的局限性。
在一个实施方案中，将本发明的化合物用一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体配制。在一个实施方案中，本发明的药物组合物包含治疗有效的量的本发明的化合物和药学上可接受的载体。
用于施用的本发明的化合物可在约1μg至约10,000mg、约20μg至约9,500mg、约40μg至约9,000mg、约75μg至约8,500mg、约150μg至约7,500mg、约200μg至约7,000mg、约3050μg至约6,000mg、约500μg至约5,000mg、约750μg至约4,000mg、约1mg至约3,000mg、约10mg至约2,500mg、约20mg至约2,000mg、约25mg至约1,500mg、约30mg至约1,000mg、约40mg至约900mg、约50mg至约800mg、约60mg至约750mg、约70mg至约600mg、约80mg至约500mg、以及其间的任意和所有全部或部分增量的范围内。
在一些实施方案中，本发明的化合物的剂量为约1mg至约2,500mg。在一些实施方案中，本文所述组合物中所用的本发明化合物的剂量小于约10,000mg、或小于约8,000mg、或小于约6,000mg、或小于约5,000mg、或小于约3,000mg、或小于约2,000mg、或小于约1,000mg、或小于约500mg、或小于约200mg、或小于约50mg。类似地，在一些实施方案中，如本文所述的第二化合物(即，用于HBV治疗的另一种药物)的剂量小于约1,000mg、或小于约800mg、或小于约600mg、或小于约500mg、或小于约400mg、或小于约300mg、或小于约200mg、或小于约100mg、或小于约50mg、或小于约40mg、或小于约30mg、或小于约25mg、或小于约20mg、或小于约15mg、或小于约10mg、或小于约5mg、或小于约2mg、或小于约1mg、或小于约0.5mg，以及它们的任意和所有全部或部分增量。
在一个实施方案中，本发明涉及包装的药物组合物，包含：容纳单独的或与第二药剂联合的治疗有效的量的本发明化合物的容器；以及使用该化合物治疗、预防或减轻患者中一个或多个HBV感染症状的说明书。
本发明的任一组合物的给药途径包括口服、鼻腔、直肠、***内、肠胃外、颊面、舌下或局部给药途径。在本发明中使用的化合物可被配制成用于通过任意合适的途径给药，诸如用于口服或肠胃外，例如经皮、经粘膜(例如，舌下、舌、经(颊)、经(尿道)、***(例如，经***和***周)、鼻(内)和(经)直肠)、膀胱内、肺内、十二指肠内、灌胃、鞘内、皮下、肌肉内、皮内、动脉内、静脉内、支气管内、吸入和局部给药。
合适的组合物和剂型包括例如片剂、胶囊剂、囊片、药丸、胶囊锭、糖锭、分散剂、混悬剂、溶液、糖浆剂、颗粒料、小丸、皮肤贴片、凝胶、粉末、微丸、乳浆剂、锭剂、霜剂、糊剂、硬膏剂、洗剂、盘剂(discs)、栓剂、用于经口或经鼻给药的液体喷雾剂、用于吸入的干粉或雾化制剂、用于膀胱内给药的组合物和制剂等等。应当理解，将用于本发明的制剂和组合物不限于本文所述的具体制剂和组合物。
对于口服应用，特别合适的是片剂、糖衣丸、液体、滴剂、栓剂或胶囊剂、囊片和胶囊锭。旨在口服使用的组合物可根据本领域已知的任意方法制备，并且此类组合物可包含选自适于制造片剂的惰性无毒的药学赋形剂的一种或多种试剂。此类赋形剂包括例如惰性稀释剂，诸如乳糖；成粒剂和崩解剂，诸如玉米淀粉；粘合剂，诸如淀粉；以及润滑剂，诸如硬脂酸镁。片剂可以是未包衣的或者它们可用已知技术包衣以求美观或延缓活性成分的释放。口服用的制剂也可提供为硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性稀释剂混合。
对于非肠道给药，本发明的化合物可被配制成用于注射或输注，例如静脉内、肌内或皮下注射或输注，或者用于以推注剂量和/或持续输注给药。可在油性或含水载体中使用混悬剂、溶液或乳剂，所述载体任选地包含其它配制剂诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
本领域的技术人员将会认识到，或者仅使用常规实验就能够确定本文所述的具体规程、实施方案、权利要求和实施例的多种等同形式。此类等同形式被考虑在本发明的范围内，并且被这里所附的权利要求涵盖。例如，应当理解，具有领域认可的替代品并且仅使用常规实验的反应条件的修改在本申请的范围内，该反应条件包括但不限于反应时间、反应尺寸/体积和实验试剂，诸如溶剂、催化剂、压力、气氛条件(例如，氮气气氛)以及还原/氧化剂。
应当理解，在本文提供的值和范围的任意地方，由这些值和范围涵盖的所有值和范围都意在涵盖在本发明的范围内。此外，本申请也考虑了落入这些范围内的所有值，以及值范围的上限或下限。
以下实施例进一步示出本发明的方面。然而，它们绝不是如本文所阐述的本发明的教导或公开的限制。
实施例
现在本发明结合以下实施例进行描述。这些实施例仅用于举例说明的目的，并且本发明不限于这些实施例，而是涵盖所有明显是本文提供的教导内容的结果的变型形式。
材料：
除非另有说明，否则所有起始材料和树脂均从商业供应商获得，并且不经纯化而使用。
文库一般设计
区域A：
区域B：
区域C：
部分I中间体合成(区域A)
1.1化合物A02的制备
1.1.1化合物2A/2B的制备
在N2和-78℃下，向化合物1(14.0g，56.7mmol)的THF(280mL)溶液中，添加BF3-Et2O(24.8mL，198.4mmol)和2-重氮乙酸乙酯(22.7g，199.1mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌1.5h，然后加热至25℃，搅拌1.5h。所得混合物用NaHCO3(饱和)淬灭并用EA(600mL)提取。有机层在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩以获得粗产物，所述粗产物通过快速柱色谱纯化以获得化合物2A和2B的混合物(19.0g，粗产物)。LCMS：334.0[M+1]。
1.1.2化合物3A/3B的制备
向化合物2A和2B(19.0g，粗产物)的MeOH(200mL)溶液中，添加KOH(4.8g，85.6mmol)的H2O(40mL)溶液，并且然后将混合物加热至55℃，搅拌2h。将混合物用EA(800mL)稀释并用盐水(600mL)洗涤。有机层在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩以获得粗产物，所述粗产物通过快速柱色谱纯化以获得化合物3A(4.5g，31％收率)和化合物3B(3.8g，26％收率)。化合物3A：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36-7.42(m，5H)，5.21-5.24(m，2H)，3.92-3.99(m，2H)，3.54-3.57(m，2H)，2.41-2.45(m，2H)，1.58-1.73(m，6H)。化合物3B：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28-7.41(m，5H)，5.18(s，2H)，3.68-3.75(m，2H)，3.19-3.25(m，2H)，2.62-2.68(m，2H)，2.40-2.44(m，2H)，1.62-1.92(m，4H)。
1.1.3化合物4A的制备
在0℃下，向化合物3A(1.0g，3.8mmol)的EtOH(15mL)溶液中，添加NaBH4(0.22g，5.8mmol)，并且将混合物在18℃下搅拌1h。将所得的混合物用NH4Cl淬灭并用EA(100mL)提取。有机层在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩以获得化合物4A(0.95g，粗产物)，其在下一步中直接使用。
1.1.4化合物A02的制备
向化合物4A(0.95g，3.6mmol)的MeOH(60mL)溶液中添加Pd(OH)2/C(200mg)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。在H2(15Psi)和25℃下，将混合物搅拌16小时。过滤催化剂并且将滤液在真空中浓缩以获得粗产物，其在下一步中直接使用(0.45g，97％)。
1.2化合物A03的制备
1.2.1化合物2的制备
在0℃和N2下，向CH3M r(5.8mL，11.6mmol)的THF(3mL)溶液中，添加化合物1(1.0g，3.8mmol)的THF(7mL)溶液。将反应混合物在20℃下搅拌2h。将所得的混合物用NH4Cl(饱和)淬灭并用EtOAc(100mL)提取。将有机层干燥并在真空中浓缩以获得粗产物，所述粗产物通过快速柱色谱纯化以获得期望的产物(0.52g，49％)。
1.2.2化合物A03的制备
向化合物2(0.52g，1.9mmol)的MeOH(30mL)溶液中添加Pd(OH)2(100mg)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。在H2(15Psi)和25℃下，将混合物搅拌16小时。过滤催化剂并且将滤液在真空中浓缩以获得粗产物，其在下一步中直接使用(0.26g，97％)。
1.3化合物A04的制备
1.3.1化合物2的制备
在0℃下，向化合物1(0.80g，3.1mmol)的EtOH(15mL)溶液中，添加NaBH4(0.17g，4.5mmol)，并且将混合物在25℃下搅拌1h。将所得的混合物用饱和的NH4Cl淬灭并用EA(100mL)提取。有机层在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩以获得化合物2(0.76g，粗产物)，其在下一步中直接使用。
1.3.2化合物A04的制备
向化合物2(0.76g，2.9mmol)的MeOH(40mL)溶液中添加Pd(OH)2/C(150mg)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。在H2(15Psi)和25℃下，将混合物搅拌16小时。过滤催化剂并且将滤液在真空中浓缩以获得粗产物，其在下一步中直接使用(0.37g，99％)。
1.4化合物A05的制备
1.4.1化合物2的制备
在0℃和N2下，向MeM r(3M，3.83mL，3.00当量)的THF(30mL)混合物中，添加4-氧代氮杂环辛烷-1-羧酸苄酯(1.00g，3.83mmol，1.00当量)的THF(30mL)溶液。将混合物在0℃下搅拌10min，然后升温至15℃并搅拌2小时。TLC示出反应完成，将混合物倾注到饱和NH4Cl(50mL)中并搅拌20min。用EA(40mL*2)提取水相。合并的有机相用饱和盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩，残余物通过硅胶色谱(PE/EA＝10/1)纯化以提供呈黄色油状物的4-羟基-4-甲基-氮杂环辛烷-1-羧酸苄酯(950.00mg，3.43mmol，89.43％收率)。
1.4.2化合物A05的制备
在N2下，向4-羟基-4-甲基-氮杂环辛烷-1-羧酸苄酯(950.00mg，3.43mmol，1.00当量)的MeOH(30mL)溶液中添加Pd(OH)2(200.00mg，1.44mmol，0.42当量)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。在H2鼓泡和15℃下，将混合物搅拌6小时。TLC示出起始材料被完全消耗。将反应混合物过滤并且将滤液浓缩以获得呈黄色油状物的4-甲基氮杂环辛-4-醇(400.00mg，2.79mmol，81.42％收率)。
1.5化合物A06的制备
1.5.1化合物2的制备
在0℃和N2下，向溴(环丙基)镁(0.5M，3.21mL，7.00当量)的THF(30mL)混合物中，添加4-氧代氮杂环辛烷-1-羧酸苄酯(800.00mg，3.06mmol，1.00当量)的THF(30mL)溶液。将混合物在0℃下搅拌10min，然后升温至15℃并搅拌15小时。LCMS显示反应已经完成。将混合物倾注到饱和的NH4Cl(50mL)并搅拌20min，水相用EA(40mL*2)提取，合并的有机相用饱和的盐水(20mL)洗涤、在无水Na2SO4上干燥、过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(PE/EA＝10/1)纯化残余物，以得到呈黄色油状物的4-环丙基-4-羟基-氮杂环辛烷-1-羧酸苄酯(650.00mg，2.14mmol，70.01％收率)。LCMS：304.0[M+1]。
1.5.2化合物A06的制备
在N2下，向4-环丙基-4-羟基-氮杂环辛烷-1-羧酸苄酯(650.00mg，2.14mmol，1.00当量)的MeOH(30mL)溶液中添加Pd(OH)2(100.00mg，722.44umol，0.34当量)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。在H2鼓泡和15℃下，将混合物搅拌6小时。TLC示出起始材料被完全消耗。将反应混合物过滤并且将滤液浓缩以获得呈黄色油状物的4-环丙基氮杂环辛-4-醇(350.00mg，2.07mmol，96.63％收率)。
1.6化合物A07的制备
1.6.1化合物2的制备
在0℃和N2下，向NaH(240.48mg，10.02mmol，1.50当量)的THF(30mL)混合物中，添加1-叔丁基5-乙基4-氧代氮杂环辛烷-1，5-二羧酸酯(2.00g，6.68mmol，1.00当量)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时，接着将MeI(2.84g，20.04mmol，3.00当量)在0℃下添加到混合物中，并且将混合物在18℃下搅拌6小时。TLC显示反应已经完成。将混合物倾注到饱和NH4Cl(150mL)中并搅拌20min。用EA(40mL*2)提取水相。将合并的有机相用饱和盐水(20mL*2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法(PE/EA＝10/1)纯化残余物，以得到呈黄色油状物的1-叔丁基5-乙基5-甲基-4-氧代-氮杂环辛烷-1，5-二羧酸酯(2.00g，6.38mmol，95.54％收率)。
1.6.2化合物3的制备
在18℃和N2下，向1-叔丁基5-乙基5-甲基-4-氧代-氮杂环辛烷-1，5-二羧酸酯(2.28g，7.28mmol，1.00当量)在MeOH(50mL)和H2O(10mL)中的混合物中，一次性加入KOH(816.96mg，14.56mmol，2.00当量)。将混合物加热至60℃并持续3小时。TLC显示反应已经完成。将混合物冷却至18℃，并在减压下浓缩。用EA(40mL*2)提取水相。将合并的有机相用饱和盐水(20mL*2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法(PE/EA＝10/1)纯化残余物，以得到呈黄色油状物的5-甲基-4-氧代-氮杂环辛烷-1-羧酸叔丁基酯(1.53g，6.34mmol，87.09％收率)。
1.6.3化合物4的制备
在18℃和N2下，向5-甲基-4-氧代-氮杂环辛烷-1-羧酸叔丁基酯(1.53g，6.34mmol，1.00当量)在EtOH(50mL)中的混合物中，一次性加入NaBH4(287.81mg，7.61mmol，1.20当量)。将该混合物在18℃下搅拌2小时。TLC显示反应已经完成。将混合物倾注到水(100mL)中。用EA(50mL*3)提取水相。将合并的有机相用饱和盐水(20mL*2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法(PE/EA＝10/1，5/1)纯化残余物，以得到呈黄色油状物的4-羟基-5-甲基-氮杂环辛烷-1-羧酸叔丁基酯(1.34g，5.51mmol，86.86％收率)。
1.6.4化合物A07的制备
向4-羟基-5-甲基-氮杂环辛烷-1-羧酸叔丁基酯(300.00mg，1.23mmol，1.00当量)在MeOH(10mL)中的混合物中，添加HCl/MeOH(10mL，4M)。将该混合物在18℃下搅拌2小时。TLC显示反应已经完成。将混合物浓缩以获得呈黄色油状物的5-甲基氮杂环辛-4-醇(200.00mg，1.11mmol，90.49％收率)。
1.7化合物A08的制备
1.7.1化合物2A/2B的制备
在-78℃和N2下，向化合物1(9.3g，37.7mmol)的Et2O(200mL)溶液中，添加2-重氮乙酸乙酯(6.0g，52.7mmol)和BF2-Et3O(5.4mL，43.3mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌1.5h，然后加热至25℃，搅拌16h。所得混合物用NaHCO3(饱和)淬灭并用EA(300mL)提取。有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以获得粗产物，所述粗产物通过快速柱色谱纯化以获得化合物2A(4.3g，35％)和化合物2B(2.6g，21％)。
1.7.2化合物3A的制备
向化合物2A(4.3g，粗产物)的MeOH(40mL)溶液中，添加KOH(1.1g，19.6mmol)的H2O(8mL)溶液，将混合物加热至55℃并搅拌2h。将混合物用EA(200mL)稀释并用盐水(120mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以获得粗产物，所述粗产物通过快速柱色谱纯化以获得化合物3A(1.5g，45％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33-7.44(m，5H)，5.12(s，2H)，3.34-3.46(m，4H)，2.41-2.44(m，4H)，2.11-2.18(m，4H)。
1.7.3化合物4A的制备
在0℃和N2下，向CH3M r(5.8mL，11.6mmol)的THF(3mL)溶液中，添加化合物3B(1.0g，3.8mmol)的THF(7mL)溶液。将反应混合物在20℃下搅拌2h。将所得的混合物用NH4Cl(饱和)淬灭并用EtOAc(100mL)提取。将有机层干燥并在真空中浓缩以获得粗产物，所述粗产物通过快速柱色谱纯化以获得期望的产物(0.55g，51％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33-7.39(m，5H)，5.16(s，2H)，3.33-3.51(m，4H)，1.58-2.07(m，8H)，1.23(s，3H)。
1.7.4化合物A08的制备
向化合物4B(0.55g，2.0mmol)的MeOH(30mL)溶液中添加Pd(OH)2/C(100mg)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。在H2鼓泡和25℃下，将混合物搅拌16小时。过滤催化剂并且将滤液在真空中浓缩以获得粗产物，其在下一步中直接使用(0.26g，92％)。
1.8化合物A09的制备
1.8.1化合物3的制备
在0℃和N2下，向化合物2(32mL，16.1mmol)的THF(3mL)溶液中，添加化合物1(0.60g，2.3mmol)的THF(3mL)溶液。将反应混合物在20℃下搅拌16h。将所得的混合物用饱和的NH4Cl淬灭并用EtOAc(120mL)提取。将有机层干燥并在真空中浓缩以获得粗产物，所述粗产物通过快速柱色谱纯化以获得期望的产物(0.24g，34％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28-7.39(m，5H)，5.16-5.17(m，2H)，3.51-3.54(m，2H)，3.33-3.36(m，2H)，1.85-1.87(m，2H)，1.60-1.71(m，4H)，0.93-0.97(m，1H)，0.34-0.37(m，4H)。
1.8.2化合物A09的制备
向化合物3(0.24g，0.8mmol)的MeOH(15mL)溶液中添加Pd(OH)2/C(48mg)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。混合物在H2鼓泡和25℃下搅拌16h。过滤催化剂并且将滤液在真空中浓缩以获得粗产物，其在下一步中直接使用(0.13g，97％)。
1.9化合物A10/11的制备
1.9.1化合物2A/2B的制备
在N2下，向化合物1A和1B(2.5g，7.5mmol)、K2CO3(2.1g，15.0mmol)在DMF(40mL)中的混合物中，添加CH3I(1.6g，11.3mmol)，并且将反应混合物在16℃下搅拌16h。将所得的混合物用盐水稀释并用EA(150mL)提取。有机层用盐水稀释，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以获得化合物2A和2B的混合物(2.5g，粗产物)，其在下一步中直接使用。LCMS：348.1[M+1]。
1.9.2化合物3A/3B的制备
向化合物2A和2B(2.5g，粗产物)的MeOH(20mL)溶液中，添加KOH(0.73g，12.9mmol)的H2O(4mL)溶液，将混合物加热至70℃并搅拌2h。将混合物用EA(100mL)稀释并用盐水(80mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以获得粗产物，所述粗产物通过快速柱色谱纯化以获得化合物3A(0.82g，39％)和化合物3B(0.68g，33％)。化合物3A：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28-7.42(m，5H)，5.10-5.32(m，2H)，4.48-4.72(m，1H)，4.10-4.40(m，1H)，3.28-3.39(m，1H)，2.81-2.88(m，2H)，1.35-1.85(m，5H)，0.93-1.05(m，3H)。化合物3B：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28-7.40(m，5H)，5.14-5.32(m，2H)，4.73(s，1H)，3.76-4.15(m，2H)，3.20-3.22(m，1H)，2.32-2.76(m，3H)，1.45-2.07(m，4H)，0.99-1.04(m，3H)。
1.9.3化合物4A的制备
在0℃下，向化合物3A(0.82g，3.0mmol)的EtOH(15mL)溶液中，添加NaBH4(0.17g，4.5mmol)，并且将混合物在16℃下搅拌1h。将所得的混合物用NH4Cl(饱和)淬灭并用EA(80mL)提取。有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以获得化合物4A(0.79g，粗产物)，其在下一步中直接使用。
1.9.4化合物A10的制备
向化合物4A(0.79g，2.9mmol)的MeOH(40mL)溶液中添加Pd(OH)2/C(160mg)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。将混合物在H2气氛下(15Psi)于16℃下搅拌2小时。过滤催化剂并且将滤液在真空中浓缩以获得粗产物，其在下一步中直接使用(0.38g，94％)。
1.9.5化合物4B的制备
在0℃下，向化合物3B(0.68g，2.5mmol)的EtOH(15mL)溶液中，添加NaBH4(0.14g，3.7mmol)，并且将混合物在16℃下搅拌1h。将所得的混合物用NH4Cl(饱和)淬灭并用EA(80mL)提取。有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以获得化合物4B(0.64g，粗产物)，其在下一步中直接使用。
1.9.6化合物A11的制备
向化合物4B(0.64g，2.3mmol)的MeOH(30mL)溶液中添加Pd(OH)2/C(130mg)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。将混合物在H2气氛下(15Psi)于18℃下搅拌2小时。过滤催化剂并且将滤液在真空中浓缩以获得粗产物，其在下一步中直接使用(0.32g，95％)。
1.10化合物A12的制备
1.10.1化合物2的制备
在0℃和N2下，向NaH(0.27g，6.8mmol)在THF(10mL)的悬浮液中，添加化合物1(1.5g，4.5mmol)的THF(10mL)溶液，之后在0.5h后，添加Select F(1.9g，5.4mmol)的DMF(10mL)溶液。将反应混合物在18℃下搅拌2h。所得的混合物用NH4Cl(饱和)淬灭并用EA(150mL)提取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以获得粗产物，其直接用于下一步中(1.8g，粗产物)。
1.10.2化合物3的制备
将化合物2(1.8g，粗产物)和KOH(0.52g，9.3mmol)的MeOH/H2O(48mL，MeOH/H2O＝5∶1)混合物加热至70℃并搅拌2h。用EA(150mL)稀释混合物并用盐水(120mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以获得粗产物，所述粗产物通过快速柱色谱纯化以获得化合物3(0.91g，72％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28-7.41(m，5H)，5.13-5.14(m，2H)，4.86-4.88(m，1H)，3.67-3.99(m，2H)，3.10-3.20(m，1H)，2.60-3.03(m，3H)，2.07-2.40(m，4H)。
1.10.3化合物4的制备
在0℃下，向化合物3(0.91g，3.3mmol)的EtOH(15mL)溶液中，添加NaBH4(0.18g，4.7mmol)，并且将混合物在18℃下搅拌1h。将所得的混合物用NH4Cl(饱和)淬灭并用EA(80mL)提取。有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以获得化合物4(0.88g，粗产物)，其在下一步中直接使用。
1.10.4 A12的制备
向化合物4(0.44g，1.5mmol)的MeOH(25mL)溶液中添加Pd(OH)2/C(100mg)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。将混合物在H2气氛下(15Psi)于18℃下搅拌2小时。过滤催化剂并且将滤液在真空中浓缩以获得粗产物，其在下一步中直接使用(0.22g，95％)。
1.11化合物A13的制备
1.11.1化合物2的制备
在0℃和N2下，向NaH(0.27g，6.8mmol，60％)在THF(15mL)的悬浮液中，添加化合物1(1.5g，4.5mmol)的THF(15mL)溶液，之后在0.5h后，添加CH3I(0.96g，6.8mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2h。所得的混合物用NH4Cl(饱和)淬灭并用EA(150mL)提取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以获得粗产物，其直接用于下一步中(1.7g，粗产物)。
1.11.2化合物3的制备
将化合物2(1.7g，粗产物)和KOH(0.17g，4.5mmol)在MeOH/H2O(33mL，MeOH/H2O＝10∶1)中的混合物加热至70℃并搅拌2h。用EA(150mL)稀释混合物并用盐水(100mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以获得粗产物，所述粗产物通过快速柱色谱纯化以获得化合物3(0.80g，65％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28-7.40(m，5H)，5.13-5.15(m，2H)，3.45-3.71(m，2H)，3.15-3.20(m，2H)，2.57-2.70(m，1H)，2.39-2.43(m，2H)，2.07-2.12(m，4H)，1.07-1.14(m，3H)。
1.11.3化合物4的制备
在0℃下，向化合物3(0.80g，3.1mmol)的EtOH(15mL)溶液中，添加NaBH4(0.17g，4.5mmol)，并且将混合物在18℃下搅拌1h。将所得的混合物用NH4Cl(饱和)淬灭并用EA(80mL)提取。有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以获得化合物4(0.80g，粗产物)，其在下一步中直接使用。
1.11.4化合物A13的制备
向化合物4(0.40g，1.4mmol)的MeOH(25mL)溶液中添加Pd(OH)2/C(100mg)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。将混合物在H2气氛下(15Psi)于18℃下搅拌2小时。过滤催化剂并且将滤液在真空中浓缩以获得粗产物，其在下一步中直接使用(0.19g，94％)。
1.12化合物A14的制备
1.12.1化合物2的制备
在N2下，向化合物1(31.00g，312.72mmol)的CH3CN(500mL)溶液中，分次添加TEA(63.29g，625.44mmol)、Boc2O(88.73g，406.54mmol)、DMAP(1.91g，15.64mmol)。将混合物在18℃下搅拌16小时。TLC显示反应已经完成。将混合物在35℃下减压浓缩。通过硅胶色谱法(PE/EA＝30/1至5/1)纯化残余物，以得到呈黄色油状物的化合物2(41.90g，210.29mmol，67.25％收率)。LCMS：200[M+1]。
1.12.2化合物3的制备
在N2下，向t-BuOK(17.9g，160.60mmol)的THF(600mL)溶液中，一次性添加Me3SOCl(30.98g，240.90mmol)。将混合物加热至100℃并搅拌2小时。然后将混合物冷却至-10℃，在-10℃下滴加化合物2(32.00g，160.60mmol)的THF(600mL)溶液，并且将形成的混合物在-10至0℃下搅拌1小时。TLC显示反应已经完成。向混合物中添加水(100mL)中并用(200mL*3)提取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。用PE/EA(50mL，PE/EA＝10/1)洗涤残余物，并过滤，以获得呈白色固体的化合物3(37.60g，80.34％)。LCMS：292[M+1]。
1.12.3化合物4的制备
在N2下，向化合物3(10g，0.034mol)的DCE(800mL)溶液中，一次性添加[Ir(COD)Cl]2(229mg，0.34umol)。将混合物加热至70℃并搅拌16小时。TLC显示反应已经完成。将混合物冷却至18℃，并且在40℃下减压浓缩。残余物用水(50mL)洗涤并用EA(100mL*2)提取。合并的有机相用无水Na2SO4干燥，真空浓缩以获得呈油状物的化合物4(6.7g，粗产物)。LCMS：214[M+1]。
1.12.4化合物5的制备
向化合物4(12.9g，0.060mol)在MeOH(100mL)中的混合物添加HCl/MeOH(30mL，4M)。将混合物在18℃下搅拌0.5h。TLC示出反应完成。溶液用MeOH(30mL*3)洗涤并且浓缩以移除溶剂。然后添加THF/H2O(200mL)，之后添加Na2CO3(12.72g，0.12mol)、CbzCl(15.3g，0.09mol)。将混合物在18℃下搅拌2小时。用EA(100mL*2)提取混合物。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(PE/EA＝30/1至10/1)纯化残余物，以得到呈黄色油状物的化合物5(14.3g，96％)。LCMS：248[M+1]。
1.12.5化合物6A/6B的制备
在-30℃和N2下，向化合物5(13.10g，52.97mmol)的Et2O(1000mL)溶液中，缓慢添加BF3.Et2O(26.31g，185.40mmol)和N2CHCO2Et(21.15g，185.40mmol)。混合物于-30℃搅拌1小时。然后将其在18°下搅拌16小时。LCMS显示反应已经完成。将混合物用饱和NaHCO3(200mL)淬灭并用Et2O(300mL*2)提取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(PE/EA＝30/1至5/1)纯化残余物，以得到呈混合物形式的化合物6(19.80g，粗产物)。LCMS：334[M+1]。
1.12.6化合物7A/7B的制备
在N2和-10℃下，向混合物形式的化合物6(19.80g，59.39mmol)的THF(400mL)溶液中，分次添加NaH(2.85g，71.27mmol，60％)，并且将其在-10℃下搅拌1小时。然后，在N2和-10℃下，将Select F(25.25g，71.27mmol)的DMF(50mL)溶液分次加入混合物中。将混合物在-10℃下搅拌30min。然后使混合物升温至18℃并搅拌2.5小时。LCMS显示反应已经完成。将混合物倾注到饱和NH4Cl(50mL)中并用EA(100mL*2)提取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(PE/EA＝30/1至10/1)纯化残余物，以得到呈黄色油状物，呈7A和7B的混合物形式的化合物7(13.40g，粗产物)。LCMS：352[M+1]。
1.12.7化合物8A/8B的制备
在N2下，向化合物7(13.40g，38.14mmol)在MeOH/H2O(200mL)中的混合物中，一次性添加KOH(4.28g，76.28mmol)。将混合物于40℃搅拌2小时。LCMS显示反应已经完成。将混合物冷却至18℃，并且在0℃下通过HCl(4N)调节至pH＝7。用EA(200mL*2)提取混合物，有机层经无水Na2SO4干燥，在真空中浓缩。残余物通过快速柱色谱纯化以得到呈黄色油状物的化合物8A(430.00mg，4.22％)和化合物8A和8B的混合物(4.5g，混合物)。LCMS：280[M+1]。
1.12.8化合物9A的制备
在18℃和N2下，向化合物8A(430.00mg，1.54mmol)的EtOH(10mL)溶液中，一次性添加NaBH4(87.39mg，2.31mmol)。将混合物在18℃下搅拌2小时。LCMS显示反应已经完成。将混合物在35℃下减压浓缩。将残余物倾注到水(10mL)中并用EA(50mL*2)提取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(PE/EA＝20/1至3/1)纯化残余物，以得到呈黄色油状物的化合物9A(370.00mg，85.40％)。LCMS：282[M+1]。
1.12.9化合物A14的制备
在18℃和N2下，向化合物9A(370.00mg，1.32mmol)的MeOH(10mL)溶液中，一次性添加Pd(OH)2(100.00mg，722.44umol)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。将混合物在18℃和H2下搅拌16小时。TLC显示反应已经完成。将混合物过滤并在真空下浓缩成呈黄色油状物的化合物A14(180.00mg，粗产物)。
1.13化合物A15的制备
1.13.1化合物2的制备
向化合物1(1.2g，3.6mmol)的EtOH(15mL)的溶液添加含水KOH(11.6mL，1M)。将所得混合物在80℃下搅拌3小时。将混合物浓缩以移除溶剂。将残余物溶于H2O(10mL)中，用EA(20mL×3)提取。有机层经Na2SO4干燥、过滤并将滤液浓缩至干燥。残余物通过硅胶色谱(PE∶EA＝10∶1至5∶1)纯化以获得呈无色油状物的干燥化合物2(0.6g，收率：63.8％)。
1.13.2化合物3的制备
向化合物2(0.6g，2.3mmol)的EtOH(10mL)溶液添加NaBH4(87mg，2.3mmol)。将混合物在25至30℃下搅拌2小时。将混合物浓缩以移除溶剂，并将残余物溶于H2O(10mL)中，然后水层用EA(25mL×3)提取，有机层经Na2SO4干燥、过滤，并将滤液浓缩以获得呈黄色油状物的期望的化合物3(0.51g，85％)。
1.13.3化合物A15的制备
在N2下向化合物3(0.51g，1.9mmol)的MeOH(10mL)溶液中添加Pd/C(0.1g)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。在H2(15Psi)和25℃下，将混合物搅拌16小时。在真空下浓缩混合物，以获得化合物A15(200mg，83.3％)。
1.14化合物A16的制备
1.14.1化合物3的制备
在0℃下，向化合物1(20g，0.124mol)在DMF(300mL)中的混合物中，添加NaH(12.0g，0.3mol，60％)，然后添加化合物2(16g，0.124mol)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时。混合物通过NH4Cl(600mL)淬灭，用EA(150mL×3)提取。有机层用盐水(150mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥。残余物通过硅胶色谱(PE∶EA＝10∶1至5∶1)纯化以获得呈棕色固体的干燥化合物3(1.2g，4.6％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.91-5.74(m，1H)，5.65-5.41(m，1H)，4.28-4.17(m，2H)，4.05-3.89(m，2H)，3.79-3.66(m，2H)，3.54-3.38(m，2H)，1.44(s，9H)。
1.14.2化合物4的制备
在N2下向化合物3(0.2g，0.93mmol)的MeOH(10mL)溶液中添加Pd/C(0.05g)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。在H2(15Psi)和20℃下，将混合物搅拌16小时。在真空下浓缩混合物，以获得化合物4(200mg，93.3％)。
1.14.3化合物A16的制备
在0℃下，向化合物4(0.2g，21.8mmol)的二氧杂环己烷(3mL)溶液中加入HCl/二氧杂环己烷(3mL，4M)，混合物在0℃下搅拌1小时。然后，将混合物浓缩以获得呈白色固体的化合物A16(0.1g，粗产物)。
1.15化合物A17/A18的制备
1.15.1化合物2A/2B的制备
向化合物1(1.0g，4.7mmol)的THF(10mL)溶液添加BH3(0.9mL，9mmol)。将混合物在25至30℃下搅拌16小时。然后，滴加含水NaOH(0.30g，2mL)、H2O2(0.8g，18mmol)。并且用EA(25mL×3)提取混合物，有机层经Na2SO4干燥、过滤，并且将滤液浓缩至干燥。残余物经由硅胶上柱色谱(PE∶EA＝1∶1至1∶2)以获得呈黄色油状物的化合物2A(400mg)和化合物2B(150mg)。
1.15.2化合物A17的制备
在25℃下，将化合物2A(200mg，0.86mmol)的HCl/二氧杂环己烷(10.00mL，4M)溶液搅拌16小时。TLC检测反应完成。蒸发溶剂以得到化合物A17。
1.15.3化合物A18的制备
在25℃下，将化合物2B(200mg，0.86mmol)的HCl/二氧杂环己烷(10.00mL，4M)溶液搅拌16小时。蒸发溶剂以得到化合物A18。
1.16化合物A19的制备
1.16.1化合物2的制备
在20℃和N2下，向6-羟基-1，4-氧代氮杂环辛烷-4-羧酸叔丁基酯(1.40g，6.05mmol，1.00当量)在DCM(100mL)中的混合物中，一次性加入Dess-Martin(3.85g，9.08mmol，1.50当量)。将该混合物在20℃下搅拌12小时。TLC显示反应已经完成。将混合物倾注到饱和NH4Cl(30mL)中并搅拌20min。用DCM(20mL*2)提取水相。将合并的有机相用饱和盐水(20mL*2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法(PE/EA＝10/1)纯化残余物，以得到呈黄色油状物的6-氧代-1，4-氮杂环辛烷-4-羧酸叔丁基酯(1.10g，4.80mmol，79.30％收率)。
1.16.2化合物3的制备
在0℃和N2下，向MeM r(1.40g，11.78mmol，3.00当量)的THF(50mL)混合物中，添加6-氧代-1，4-氮杂环辛烷-4-羧酸叔丁基酯(900.00mg，3.93mmol，1.00当量)。将该混合物在0℃下搅拌1小时。然后加热至20℃并搅拌2小时。TLC显示反应已经完成。将混合物倾注到NH4Cl(50mL)中并搅拌20min。用EA(40mL*3)提取水相。将合并的有机相用饱和盐水(20mL*2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法(PE/EA＝15/1)纯化残余物，以得到呈黄色油状物的6-羟基-6甲基-1，4-氧代氮杂环辛烷-4-羧酸叔丁基酯(750.00mg，3.06mmol，77.80％收率)。
1.16.3化合物A19的制备
在20℃和N2下，向6-羟基-6-甲基-1，4-氧代氮杂环辛烷-4-羧酸叔丁基酯(1.00g，4.08mmol，1.00当量)在DCM(8mL)中的混合物，添加TFA(4mL)。将该混合物在20℃下搅拌2小时。TLC显示反应已经完成。将混合物浓缩以得到作为粗产物的6-甲基-1，4-氧代氮杂环辛-6-醇(1.50g，粗产物)。
1.17化合物A20的制备
1.17.1化合物2的制备
向化合物1(10.00g，46.89mmol，1.00当量)的DCM(20mL)溶液中，添加HCl/MeOH(20mL，4M)。混合物在0℃下搅拌1h。将混合物浓缩成呈白色固体的化合物2(6.50g，43.44mmol，92.65％收率)。
1.17.2化合物3的制备
向化合物2(3.50g，23.39mmol，1.00当量)在DCM(20mL)中的混合物，一次性添加TEA(5.92g，58.48mmol，2.50当量)和CbzCl(5.99g，35.09mmol)。将混合物在25℃下搅拌16h。并将混合物浓缩并且残余物通过硅胶上的柱色谱(PE/EA＝5/1至3/1)纯化以得到呈黄色油状物的化合物3(4.10g，16.58mmol，70.88％收率)。
1.17.3化合物4的制备
向化合物3(4.00g，16.12mmol，1.00当量)在DCM(40mL)中的混合物，添加m-CPBA(6.96g，40.4mmol，2.50当量)。将混合物在25℃下搅拌2h。混合物用NaHCO3(30mL)和Na2SO3(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩至干燥。残余物经由硅胶上柱色谱(PE∶EA＝5∶1至3∶1)纯化以获得化合物4(1.9g，45.2％)。
1.17.4化合物5的制备
在-50℃下，向CuI(1.92g，10.06mmol)在THF(15mL)中的悬浮液，添加MeM r(1.2g，10.06mmol)，然后将其在-50℃下搅拌0.5h。在-50℃下，将化合物4(0.53g，2mmol)加入混合物中，使反应升温至25℃并搅拌2h，TLC示出材料完全消耗。反应用NH4Cl(40mL)淬灭，用EA(100mL)提取，有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩至干，残余物通过硅胶上柱色谱(PE：EA＝5∶1至3∶1)纯化以获得化合物5B(0.2g)。
1.17.5化合物A20的制备
在N2下向化合物5(100.00mg，374.11umol，1.00当量)的MeOH(5mL)溶液中添加Pd/C(0.02g)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。在H2(50psi)和25℃下，将混合物搅拌16小时。TLC(PE∶EA＝1∶1)示出起始材料完全消耗。将反应混合物过滤并且将滤液浓缩以获得呈无色油状物的化合物A20(50.00mg，300.39umol，85.29％收率)。
1.18化合物A21/A22的制备
1.18.1化合物2A/2B的制备
将化合物1(1.10g，4.18mmol)和HF/Et3N(5.38g，33.4mmol)装入100mL单颈圆底烧瓶中。将混合物在N2下于100℃搅拌16小时。TLC显示反应完全。然后混合物在DCM(20mL)中稀释，用水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且浓缩至干。残余物经由硅胶上柱色谱(PE∶EA＝1∶1)纯化以获得呈无色油状物的化合物2A和2B的不可分割的混合物(300mg，25.33％)。
1.18.2 A21/A22的制备
在N2下向化合物2A和2B(250.00mg，882.49umol，1.00当量)的MeOH(10mL)溶液中添加Pd/C。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。在H2(15psi)和25℃下，将混合物搅拌16小时。TLC(PE∶EA＝1∶1)示出起始材料完全消耗。将反应混合物过滤并且将滤液浓缩以获得呈黄色油状物的A21和A22的不可分割的混合物(100.00mg，670.42umol，75.97％收率)。混合物用于直接制备最终目标物并且用超临界流体色谱分离结构异构体。
1.19化合物A23的制备
1.19.1化合物3的制备
在-10℃下，向化合物1(1.00g，5.71mmol，1.00当量)的DMF(20mL)溶液中，添加NaH(525.32mg，13.13mmol，60％，2.30当量)，并在-10～0℃下搅拌30min，在N2下经过15min的时间段，滴加化合物2(713.39mg，5.71mmol，1.00当量)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。TLC(PE/EA＝3∶1)示出起始材料完全消耗。用冰水缓慢淬灭该反应，然后用EA提取。将合并的有机相用饱和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法(PE∶EA＝5∶1)纯化残余物，以获得呈无色油状物的纯化合物3(250.00mg，1.10mmol，19.26％收率)。
1.19.2化合物4的制备
将化合物3(250.00mg，1.10mmol，1.00当量)的THF(6mL)和H2O(3mL)溶液在25℃下搅拌1小时，TLC显示反应完成，混合物用EA稀释，用Na2SO3和盐水洗涤，并且有机相经无水Na2SO4干燥、过滤并浓缩以获得呈浅黄色油状物的化合物4(180.00mg，785.10umol，71.37％收率)。
1.19.3化合物5的制备
在0℃下，向化合物4(180.00mg，785.10umol，1.00当量)的MeOH(10mL)溶液中添加NaBH4(89.10mg，2.36mmol，3.00当量)。混合物在27℃下搅拌1小时，TLC显示反应完成，将混合物倾注到饱和NH4Cl中，用EA提取，有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以获得呈无色油状物的化合物5(140.00mg，605.30umol，77.10％收率)。
1.19.4化合物A23的制备
向化合物5(140.00mg，605.30umol，1.00当量)的二氧杂环己烷(5mL)溶液中，添加HCl/二氧杂环己烷(5mL，4M)，将该混合物在27℃下搅拌1小时。TLC显示反应完成，将反应溶液浓缩以获得呈白色固体的化合物A23(80.00mg，粗产物)。
1.20化合物A24的制备
1.20.1化合物2的制备
在27℃下向化合物1(1.00g，4.04mmol，1.00当量)的DCM(15mL)溶液，添加m-CPBA(2.05g，10.10mmol，2.50当量)并搅拌3小时，TLC显示反应完成，混合物用EA稀释，用Na2SO3和盐水洗涤，并且有机相经无水Na2SO4干燥、过滤并浓缩，残余物通过硅胶色谱(PE∶EA＝5∶1)纯化以获得呈黄色油状物的化合物2(750.00mg，2.85mmol，70.51％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.39(m，5H)，5.15-5.19(m，2H)，4.19-4.33(m，1H)，4.15-4.16(m，1H)，3.94(m，3H)，3.47-3.50(m，1H)，3.32-3.35(m，3H)，3.00-3.04(m，1H)。
1.20.2化合物3的制备
在50℃下向化合物2(270.00mg，1.03mmol，1.00当量)的二氧杂环己烷(4.1mL)溶液，添加H2SO4(1.4mL)，将混合物于50℃搅拌4小时，TLC显示反应完成，反应溶液用DCM稀释并用饱和NaHCO3和盐水洗涤，有机相经无水Na2SO4干燥、过滤并浓缩，残余物通过硅胶色谱(PE∶EA＝1∶1)纯化以获得呈无色油状物的化合物3(120.00mg，426.59umol，41.42％收率)。
1.20.3化合物A24的制备
在N2下向化合物3(120.00mg，426.59umol，1.00当量)的MeOH(20mL)溶液中添加Pd/C(20.00mg，426.59umol，1.00当量)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。在H2(15psi)和28℃下，将混合物搅拌3小时。TLC示出起始材料被完全消耗。将反应混合物过滤并且将滤液浓缩以获得呈无色油状物的A24(50.00mg，339.74umol，79.64％收率)。
1.21化合物A25的制备
1.21.1化合物2的制备
向化合物1(499.05mg，2.34mmol，1.00当量)的THF(6mL)和H2O(3mL)的溶液中，添加NMO(630.50mg，5.38mmol，2.30当量)和K2OsO4(86.22mg，234.00umol，0.10当量)。在25℃下将混合物搅拌2小时，TLC显示反应完成，反应溶液用EA稀释，用饱和Na2SO3和盐水洗涤，有机相经无水Na2SO4干燥、过滤并浓缩，残余物通过硅胶色谱(PE∶EA∶DCM＝1∶1∶1)纯化以获得呈无色油状物的化合物2(300.00mg，1.21mmol，51.84％收率)。
1.21.2化合物A25的制备
向化合物2(300.00mg，1.21mmol，1.00当量)的EA(2mL)溶液中，添加HCl/EA(4mL，4M)。将混合物在25℃下搅拌1小时，TLC显示反应完成，将混合物浓缩以获得呈白色固体的化合物A25(200.00mg，粗产物)。
1.22 A26的制备
1.22.1化合物2的制备
将1，2-双(2-氯乙氧基)乙烷(5.00g，26.73mmol，1.00当量)和NaI(12.02g，80.19mmol，3.00当量)在丙酮(50mL)中的混合物在56℃下在N2气氛中搅拌72小时。形成大部分为固体的氯化钠。在过滤所得的氯化钠之后，将溶液真空浓缩。将残余物用CH2Cl2(200mL)稀释并且溶液用水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空蒸发。残余物通过硅胶上色谱纯化(用PE∶EA＝100∶1至10∶1洗脱)，以得到呈无色油状物的纯产物1，2-双(2-碘代乙氧基)乙烷(9.10g，24.60mmol，92.02％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.80(t，J＝6.90Hz，4H)，3.70(s，4H)，3.29(t，J＝6.78Hz，4H)。
1.22.2化合物3的制备
向1，2-双(2-碘代乙氧基)乙烷(2.00g，5.41mmol，1.00当量)、Na2CO3(2.29g，21.64mmol，4.00当量)和LiClO4(2.30g，21.64mmol，4.00当量)在MeCN(200mL)中的混合物中，加入苯基甲胺(579.24mg，5.41mmol，1.00当量)。将混合物在N2保护下于80℃搅拌24小时。TLC示出材料消耗，将混合物浓缩，残余物用水(60mL)洗涤，用EA(50mL*3)提取，合并的有机层经无水Na2SO4干燥、过滤并浓缩，残余物通过色谱纯化(硅胶，用PE∶EA＝10∶1至3∶1洗脱)以得到呈无色油状物的产物7-苄基-1，4，7-二氧代氮杂环壬烷(370.00mg，1.67mmol，30.91％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23-7.43(m，5H)，3.69-3.84(m，10H)，2.86-3.00(m，4H)。
1.22.3化合物A26的制备
在N2下向7-苄基-1，4，7-二氧代氮杂环壬烷(370.00mg，1.67mmol，1.00当量)的MeOH(20mL)溶液中添加Pd/C(50.00mg)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。在H2(50Psi)和28℃下，将混合物搅拌24小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)显示起始材料完全消耗。将反应混合物过滤并且将滤液浓缩以获得呈浅黄色油状物的粗产物1，4，7-二氧代氮杂环壬烷(170.00mg，1.30mmol，77.61％收率)。
123 A27的制备
1.23.1化合物A27的制备
在N2和-10℃下，向化合物1(2.00g，14.16mmol)的THF(30mL)溶液中分次加入LAH(1.61g，42.48mmol)。混合物在10℃下搅拌16h。然后混合物通过H2O(1.6mL)、15％NaOH(1.6mL)和H2O(3.2mL)淬灭。混合物用THF(10mL)稀释、过滤，并且滤液用含水NH4Cl(50mL)洗涤，水层用EA(50mL*3)提取。将有机层加入HCl/二氧杂环己烷(10mL，4M)中。将混合物在真空中浓缩以获得呈棕色固体的化合物A27(2.20g，盐酸盐，94.92％)。
1.24化合物A28的制备
1.24.1化合物2的制备
将化合物1(1.00g，3.83mmol，1.00当量)的Et2O(20mL)溶液冷却至-35℃，加入BF3.Et2O(2.17g，15.31mmol，4.00当量)和2-二氮杂环乙酸乙酯(1.75g，15.31mmol，4.00当量)，混合物在-35～25℃下搅拌1小时，然后升温至25℃并搅拌1小时。TLC示出SM不能完全消耗，混合物用EA稀释并用NaHCO3洗涤，将有机相干燥并浓缩，残余物通过硅胶色谱(PE∶EA＝10∶1)纯化以获得呈黄色油状物的粗产物化合物2(180.00mg，粗产物)。
1.24.2化合物3的制备
向化合物2(180.00mg，518.13umol，1.00当量)的MeOH(2mL)和H2O(4mL)的溶液中，添加KOH(58.14mg，1.04mmol，2.00当量)，并将混合物搅拌以在80℃下回流3小时。LCMS示出反应完成，混合物用EA稀释并用水洗涤，将有机相经无水Na2SO4干燥、过滤并浓缩，残余物通过快速柱纯化以获得呈无色油状物的化合物3(60.00mg，217.91umol，42.06％收率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.31-7.45(m，5H)，5.15(S，2H)，3.23-3.34(m，4H)，2.43-2.45(m，4H)，2.10-2.17(m，2H)，1.82-1.92(m，4H).LCMS：276.1[M+1]，298.1[M+23]。
1.24.3化合物4的制备
在0℃下，向化合物3(60.00mg，217.91umol，1.00当量)的MeOH(5mL)溶液中添加NaBH4(24.73mg，653.73umol，3.00当量)，混合物在25℃下搅拌30min，TLC显示反应完成，将混合物倾注到饱和NH4Cl(20mL)中，用EA(20mL*3)提取，用盐水洗涤，有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以获得呈无色油状物的产物化合物4(56.00mg，201.90umol，92.65％收率)。
1.24.4化合物A28的制备
在N2下向化合物4(56.00mg，201.90umol，1.00当量)的MeOH(10mL)溶液中添加Pd/C(10.00mg，201.90umol，1.00当量)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。在H2(15Psi)和25℃下，将混合物搅拌1小时。TLC示出起始材料被完全消耗。将反应混合物过滤并且将滤液浓缩以获得呈白色固体的化合物A28(35.00mg，粗产物)。
部分II目标物的一般程序
在室温下，向化合物1(0.3mmol)的MeCN(3mL)溶液中，添加胺(0.3mmol)和Et3N(30mg，0.33mmol)，并且将混合物在室温下搅拌2h。将混合物用CH2Cl2(20mL)稀释并用水洗涤。将有机相在真空中浓缩以获得粗产物，所述粗产物通过预HPLC纯化以获得期望的产物。
手性化合物的拆分
本发明所选的化合物的手性拆分根据表2中列出的条件进行。
表2
实施例：HBV装配测定
根据由Zlotnick和同事(Nature Biotechnology 2006，24：358)所述的方法，开发了荧光淬灭体外装配HBV测定。所述测定基于以下观察：HBV核心蛋白的C-末端在衣壳形成期间聚集在一起。该测定利用突变C150HBV衣壳蛋白，其中所有野生型半胱氨酸突变为丙氨酸，但C-末端半胱氨酸残基保留并用荧光BoDIPY-FL染料标记。HBV C150Bo蛋白质是高度荧光的，然而在衣壳装配过程中荧光显著降低。因此，所述测定通过检测经标记的衣壳C150Bo蛋白质的荧光来测量测试化合物调节衣壳装配的能力和效能。
在典型的测定中，将突变型HBV C150蛋白质(氨基酸1-150、C49A、C61A、C107A、150C)克隆到基于T7RNA-聚合酶的表达载体中，在大肠杆菌(E.coli)中表达并作为二聚体纯化至均质。对经纯化的HBV核心蛋白进行脱盐并用BODIPY-FL染料标记。
在一个非限制性实施方案中，装配测定在96-孔板格式中进行。装配反应在50mMHepes缓冲液，pH 7.5和150mM NaCl中进行。将化合物与HBV CA蛋白质一起预温育15min，并且通过添加NaCl引发装配反应。使反应在室温下继续进行1小时。
为测定对衣壳装配的影响，每种测试化合物初始以至少4种不同浓度一式两份进行筛选。主要命中物时在装配测定中在10uM下示出活性的化合物。经鉴定的主要命中物在如本文其它地方中所述的随访研究中确认。已知的HBV CA装配的调节剂，诸如HAP-1和BAY41-4109，用作这些实验中的对照化合物，并且表现出与文献一致的EC50值。测试化合物的EC50值经由分析剂量-响应曲线来测定。
本发明的所选化合物在如上文所述的HBV装配测定中测定。所述装配测定以96-孔板形式进行。装配反应在50mM Hepes缓冲液，pH 7.5和150mM NaCl中进行。将化合物与HBVCA蛋白质一起预温育15min，并且通过添加NaCl引发装配反应。使反应在室温下继续进行1小时。所述96-孔板装配测定至始至终具有大于0.7的Z’因子，并且逐板和逐天两者均是稳健和可重复的。
为测定衣壳装配的影响，每种测试化合物最初以5种不同浓度一式两份进行筛选：约30μM、10μM、3μM、1μM和0.3μM。主要命中物为在装配测定中在约10μM下示出>50％活性的化合物，并且这些活性化合物的代表性基团示于表3中。
表3
HBV装配测定(‘+’表示在约10μM下的＞50％活性)
实施例：抑制HBV复制斑点印迹测定
在细胞测定中，测试在HBV装配测定中化合物活性物质的活性和毒性。在第一抗病毒测定中，使用斑点印迹方法，在HBV产生的肝癌细胞系中，评估化合物抑制HBV复制的能力。
简而言之，HepG2-2.2.15细胞的汇合单层与含有各种浓度的测试化合物的完整培养基一起温育。三天后，用含有适当稀释的测试化合物的新鲜培养基替代该培养基。初次施用该测试化合物六天后，收集细胞培养上清液，并且进行细胞裂解。将样品施加至尼龙隔膜上，并且通过UV交联将DNA固定到隔膜上。预杂交后，加入HBV探针，并且进行杂交过夜。将隔膜暴露于柯达(Kodak)膜；从HVB DNA水平(EC50)的降低来计算抗病毒活性。从活性化合物的剂量应答曲线来计算抗病毒活性的EC50。通过使用标准阳性对照化合物ETV、BAY 41-4109和HAP-1来监测随时间推移的测定性能。
使用如由制造商(Promega)推荐所采用的基于CellTiter Blue的细胞毒性测定，在该相同的HepG2-2.2.15细胞系中测量化合物细胞毒性(TC50)。为了确认和扩展这些结果，使用稳定的HBV细胞系HepG2.2.15对活性化合物进行第二次抗病毒测定，并且通过实时PCR测量抗HBV效能，且通过CellTiter Blue测量细胞毒性。在该测定中，细胞接种后的24小时，将HepG2-2.2.15细胞与含有各种浓度的测试化合物的完整培养基一起温育，其中BAY 41-4109和HAP-1用作阳性对照。三天后，用含有适当稀释的测试化合物的新鲜培养基替代该培养基。初次施用该测试化合物六天后，收集细胞培养物，然后使用QIAamp 96DNA血液试剂盒(Qiagen)进行HBV DNA提取。将提取的HBV DNA稀释，并且通过实时PCR进行分析。通过绘制Ct值与HBV质粒标准的量来生成标准曲线。通过应用染料吸收法(CellTiter Blue试剂盒，Promega)，与上述方法类似地确定细胞毒性。
在细胞测定中，测试所选择的化合物的活性和毒性。在第一抗病毒测定中，使用斑点印迹方法，在HBV产生的肝癌细胞系中，评估化合物抑制HBV复制的能力。
HepG2-2.2.15细胞的汇合单层与含有各种浓度的测试化合物的完整培养基一起温育。三天后，用含有适当稀释的测试化合物的新鲜培养基替代该培养基。初次施用该测试化合物六天后，收集细胞培养上清液，并且进行细胞裂解。将样品施加至尼龙隔膜上，并且通过UV交联将DNA固定到隔膜上。预杂交后，加入HBV探针，并且进行杂交过夜。将隔膜暴露于柯达(Kodak)膜；从HVB DNA水平(EC50)的降低来计算抗病毒活性。从活性化合物的剂量应答曲线来计算抗病毒活性的EC50。通过使用标准阳性对照化合物ETV、BAY 41-4109和HAP-1来监测随时间推移的测定性能。所选择的本发明的化合物的结果示出在表4中。
使用如由制造商(Promega)推荐所采用的基于CellTiter Blue的细胞毒性测定，在该相同的HepG2-2.2.15细胞系中测量细胞毒性(CC50)。
表4
“活性”表示在斑点印迹-测定中的活性(‘+’表示在10μM下的＞50％活性)
本文所引用每项专利、专利申请和专利公开中的公开内容均以引用方式全文并入本文。
尽管已结合具体实施方案公开了本发明，但是显而易见，本领域其它技术人员可以设计本发明的其它实施方案和变型形式，而不脱离本发明的真正实质和范围。所附权利要求旨在理解为包括所有此类实施方案及等同变型形式。

Claims (35)

1.一种式I的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R4为H或C1-C3烷基；
R1在每次出现时独立地为-OH、卤素、-CN、-NO2、-H2PO4、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-C1-C6杂烷基、-O-C1-C6杂烷基、-C3-C10环烷基、-C3-C10杂环烷基、C6-C10芳基、C5-C9杂芳基、-C1-C4烷基-(C3-C10环烷基)、-C1-C4烷基-(C3-C10杂环烷基)、-C1-C4烷基-(C6-C10芳基)或-C1-C4烷基-(C5-C9杂芳基)，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基基团任选地被卤素、-OH、-CN或-NO2取代1-5次；
R2在每次出现时独立地为-OH、卤素、-CN、-NO2、R6或OR6，其中R6在每次出现时独立地为-C1-C6烷基、-C1-C6杂烷基、-C3-C10环烷基、-C3-C10杂环烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、-C1-C4烷基-(C3-C10环烷基)、-C1-C4烷基-(C3-C10杂环烷基)、-C1-C4烷基-(C6-C10芳基)或-C1-C4烷基-(C5-C10杂芳基)，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基基团任选地被卤素、-OH、-CN或-NO2取代1-5次；
Cy为
其中
R11在每次出现时独立地为-OH、卤素、-CN、-NO2、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-C1-C6杂烷基、-O-C1-C6杂烷基、-C3-C10环烷基、-C3-Ci0杂环烷基、C6-C10芳基、C5-C9杂芳基、-C1-C4烷基-(C3-C10环烷基)、-C1-C4烷基-(C3-C10杂环烷基)、-C1-C4烷基-(C6-C10芳基)或-C1-C4烷基-(C5-C9杂芳基)，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基基团任选地被卤素、-OH、-CN或-NO2取代1-5次；或者两个R11基团与它们所附连的碳接合在一起形成环状磷酸酯环；
m为0、1、2、3或4；
x为0、1、2、3、4或5；并且
y为0、1、2、3或4。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐；
其中
R4为H；
m为0、1、2或3；
x为0、1、2或3；并且
y为0、1、2或3。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐；
其中
R1在每次出现时独立地为-OH、卤素、-CN、-NO2、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-C1-C6杂烷基、-O-C1-C6杂烷基、-C3-C10环烷基、-C3-C10杂环烷基、-C1-C4烷基-(C3-C10环烷基)或-C1-C4烷基-(C3-C10杂环烷基)，其中所述烷基基团任选地被卤素或-OH取代1-5次。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；
其中
R2在每次出现时独立地为-OH、卤素、-CN、-NO2、R6或OR6，其中R6在每次出现时独立地为-C1-C6烷基、-C1-C6杂烷基、-C3-C10环烷基、-C3-C10杂环烷基、-C1-C4烷基-(C3-C10环烷基)或-C1-C4烷基-(C3-C10杂环烷基)，其中所述烷基基团任选地被卤素或-OH取代1-5次。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；
其中
R11在每次出现时独立地为-OH、卤素、-CN、-NO2、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-C1-C6杂烷基、-O-C1-C6杂烷基、-C3-C10环烷基、-C3-C10杂环烷基、-C1-C4烷基-(C3-C10环烷基)或-C1-C4烷基-(C3-C10杂环烷基)，其中所述烷基基团任选地被卤素或-OH取代1-5次。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；
其中
R11在每次出现时独立地为-OH、卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6杂烷基、-C3-C10环烷基或-C3-C10杂环烷基。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；
其中
R4为H；
每个R1在每次出现时独立地为-OH、卤素、-CN、-NO2或-C1-C6烷基；
R2选自-OH、卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6杂烷基、-C3-C10环烷基和-C3-C10杂环烷基，其中所述烷基和环烷基基团任选地被卤素取代1-5次；
Cy为
其中
R11在每次出现时独立地为-OH或卤素；
m为0、1或2；并且
x为0、1、2或3。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；
其中
R4为H；
每个R1在每次出现时独立地为-OH或卤素；
R2选自-OH、卤素和-C1-C6烷基，其中所述烷基基团任选地被卤素取代1-5次；
Cy为
其中
R11在每次出现时独立地为-OH、卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6杂烷基、-C3-C10环烷基或-C3-C10杂环烷基；
m为0、1或2；并且
x为0、1、2或3。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；
其中
R4为H；
每个R1在每次出现时独立地为-OH或卤素；
R2选自卤素和-C1-C3烷基，其中所述烷基基团任选地被卤素取代1-3次；
Cy为
其中
R11在每次出现时独立地为-OH、卤素、-C1-C3烷基、-C1-C4杂烷基、-C3-C7环烷基或-C3-C7杂环烷基；
m为0、1或2；并且
x为0、1、2或3。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；
其中
R4为H；
每个R1在每次出现时独立地为卤素；
R2选自卤素和-C1烷基，其中所述烷基基团任选地被卤素取代1-3次；
Cy为
其中
R11在每次出现时独立地为-OH、卤素、-C1-C3烷基或-C3-C7环烷基；
m为0、1或2；并且
x为2或3。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；
其中
R4为H；
每个R1在每次出现时独立地为卤素；
R2选自卤素和-C1烷基，其中所述烷基基团任选地被卤素取代1-3次；
Cy为
其中
R11在每次出现时独立地为-OH、卤素、-C1-C3烷基或-C3-C7环烷基；
m为0、1或2；并且
x为2或3。
12.根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
13.一种组合物，所述组合物包含根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求13所述的组合物，其中所述组合物为药物组合物并且还包含至少一种药学上可接受的载体。
15.一种治疗对其有需要的个体中HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1-12中任一项所述的化合物。
16.一种降低对其有需要的个体中与HBV感染相关的病毒载量的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1-12中任一项所述的化合物。
17.一种降低对其有需要的个体中HBV感染复发的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1-12中任一项所述的化合物。
18.一种降低对其有需要的个体中HBV感染的不良生理影响的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1-12中任一项所述的化合物。
19.一种促使对其有需要的个体中由HBV感染引起的肝损伤的缓解的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1-12中任一项所述的化合物。
20.一种降低对其有需要的个体中长期抗病毒治疗HBV感染的生理影响的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1-12中任一项所述的化合物。
21.一种预防性治疗对其有需要的个体中HBV感染的方法，其中所述个体罹患潜伏性HBV感染，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1-12中任一项所述的化合物。
22.根据权利要求15-21中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述个体施用至少一种选自下列的附加治疗剂：HBV聚合酶抑制剂、免疫调节剂、聚乙二醇化干扰素、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、衣壳装配调节剂、逆转录酶抑制剂、亲环素/TNF抑制剂、TLR-激动剂和HBV疫苗、以及它们的组合。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述治疗剂为逆转录酶抑制剂，并且为下列中的至少一种：齐多夫定、地达诺新、扎西他滨、2’，3’-二脱氧腺苷、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、恩曲他滨、恩替卡韦、阿立他滨、Atevirapine、利巴韦林、阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、缬更昔洛韦、替诺福韦、阿德福韦、西多福韦、依非韦伦、奈韦拉平、地拉夫定和依曲韦林。
24.根据权利要求22所述的方法，其中所述TLR-激动剂选自SM360320(9-苄基-8-羟基-2-(2-甲氧基-乙氧基)腺嘌呤)和AZD 8848(甲基[3-({[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基][3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)苯基]乙酸酯)。
25.根据权利要求22所述的方法，其中所述治疗剂为选自下列的干扰素：干扰素α(IFN-α)、干扰素β(IFN-β)、干扰素λ(IFN-λ)和干扰素γ(IFN-γ)。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述干扰素为干扰素-α-2a、干扰素-α-2b或干扰素-α-n1。
27.根据权利要求25或26所述的方法，其中所述干扰素-α-2a或干扰素-α-2b为聚乙二醇化的。
28.根据权利要求26或27中任一项所述的方法，其中所述干扰素-α-2a为聚乙二醇化干扰素-α-2a(PEGASYS)。
29.根据权利要求22-28中任一项所述的方法，其中在预防性治疗对其有需要的个体中HBV感染的情形中，相比于需要实现类似结果而单独施用所述至少一种附加治疗剂，施用根据权利要求1-12中任一项所述的化合物允许以更低的剂量或频率施用所述至少一种附加治疗剂。
30.根据权利要求15-29中任一项所述的方法，其中施用根据权利要求1-12中任一项所述的化合物相比于施用选自下列的化合物使所述个体中的病毒载量降低更大的程度或以更快的速率降低：HBV聚合酶抑制剂、干扰素、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、不同衣壳装配调节剂、抗病毒化合物、以及它们的任意组合。
31.根据权利要求15-30中任一项所述的方法，其中施用根据权利要求1-12中任一项所述的化合物导致病毒突变或病毒抗性的发生率低于施用选自下列的化合物：HBV聚合酶抑制剂、干扰素、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、衣壳装配调节剂、抗病毒化合物、以及它们的组合。
32.根据权利要求15-31中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述个体施用至少一种HBV疫苗、核苷HBV抑制剂、干扰素、或它们的任意组合。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述HBV疫苗选自RECOMBIVAXHB、ENGERIX-B、ELOVAC B、GENEVAC-B和SHANVAC B。
34.一种治疗对其有需要的个体中HBV感染的方法，所述方法包括通过如下方式降低所述HBV病毒载量：将治疗有效量的根据权利要求1-12中任一项所述的化合物单独或与逆转录酶抑制剂联合施用于所述个体；并且还将治疗有效量的HBV疫苗施用于所述个体。
35.根据权利要求15-34中任一项所述的方法，所述方法还包括监测所述受治疗者的HBV病毒载量，并且其中将所述方法进行一段时间，使得所述HBV病毒不可检出。
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