CN116768776A - 吡咯酰胺类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种吡咯酰胺类化合物、其制备方法及其应用。所述化合物的结构如式(I)所示。所述化合物是一类全新的抗HBV化合物。本发明还涉及包含所述化合物作为活性成分的药物组合物，其可用于治疗和/或预防HBV感染，具有重要的应用价值。

Description

吡咯酰胺类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种用于治疗HBV感染的吡咯酰胺类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
乙型肝炎病毒(HBV)能引起乙型病毒性肝炎，仍是全球最值得关注的病毒之一。目前，全世界有超2.5亿人携带乙肝病毒，这类患者罹患重大肝病包括肝硬化、肝脏永久性疤痕以及肝衰竭和癌症的风险增加。世界卫生组织估计，每年有超过78万人死于乙肝疾病。根据Hepatitis B Foundation数据显示，乙肝病毒占诱导肝癌发生因素的80％，而肝癌患者的五年存活率通常只有15％。
尽管存在有效的疫苗，但在HBV流行地区，疫苗覆盖率仍不令人满意[1]。当前主要有两类药物被批准用于慢性乙型肝炎的治疗。一类是干扰素(IFN-α)及其聚乙二醇化形式(Peg-IFN-α)，IFN-α是一种免疫调节剂，能以非特异性的方式诱导干扰素刺激基因(Interferon-stimulated genes，ISGs)表达。该基因编码具有直接或间接抗病毒特性的组成型或分泌型蛋白，从而促进免疫细胞的分化或激活[2]。经过48周的皮下注射IFN-α后，HBV患者的有效率仅为25％[3]。IFN-α除应答率不高外，还存在其他不足之处如需要注射给药，严重的流感样症状等不良反应，代偿性肝硬化、重症肝炎、合并自身免疫性和心理疾病患者禁忌。另一类批准药物是核苷类似物(nucleoside analogs，NAs)，目前共批准5种NAs包括拉米夫定(Lamivudine，LMV)、替比夫定(Telbivudine，Ldt)、阿德福韦酯(Adefovirdipivoxil，ADV)、替诺福韦(Tenofovir，TFV)、恩替卡韦(Entecavir，ETV)。NAs通过直接抑制HBV聚合酶活性导致病毒粒子的减少，从而中断核衣壳到感染细胞的细胞核的循环，理论上可降低cccDNA的表达量。但是NAs治疗后无法抑制cccDNA在新感染细胞中的从头合成，这表明抗病毒治疗期间残留的病毒粒子会导致新细胞的感染和cccDNA库的重建，患者一旦自行停药，可能造成病毒学反弹。因此，慢性乙肝病毒感染很少达到功能性治愈，多数患者需要终身服用药物，但长期服用NAs药物易使病毒变异而产生耐药性。
基于当前疗法的不足，一些针对HBV复制周期或增强人体免疫反应的药物正在开发并已进入临床研究阶段。其中HBV复制过程中的核心蛋白对HBV pgRNA的包装和逆转录至关重要，针对该蛋白研发的分子称为核心蛋白变构调节剂或称为衣壳组装调节剂(CpAMs)。根据CpAMs的作用机制可将其分为两类：以杂芳基二氢嘧啶(HAP)为代表的I类CpAMs，其作用机制是增强核衣壳形成动力学，导致核衣壳的错误组装；以苯丙烯酰胺(PPAs)和磺胺基苯甲酰胺(SBAs)结构类型为代表的II类CpAMs，其作用机制是加速核衣壳组装，并形成形态正常但缺乏病毒pgRNA和HBV聚合酶包裹在内的核衣壳[4]。
对不同机制的核衣壳抑制剂BAY41-4109(HAP)和JNJ-632(SBA)在人的原代肝细胞中进行抗病毒研究，发现CpAMs不仅能抑制HBV复制，还能抑制HBV RNA的转录和抗原的产生，提示CpAMs具有抑制病毒早期和晚期阶段的双重作用机制[5-6]。NVR3-778(SBA)作为早期研发的CpAMs分子，表现出较强的抗HBV活性，在HepG2.2.15细胞中的EC50为0.4μM。同样，在HBV感染的人源化肝脏小鼠模型中也显示出了有效的抗HBV活性[7]。随着科学技术的进步，目前药物研发人员已经设计并筛选出体外抗HBV活性高达nM级别的分子结构如GLP-26、RG7907等。
目前抗HBV药物大多表现出良好的体外抗HBV活性，但进入临床后，由于疗效不高以及出现的一些不良反应如ALT升高、停药后复发等导致某些药物临床试验失败。因此，尽管目前有较多治疗HBV的药物和方法，但是用于实现乙肝治愈的新结构类型、新作用机制的分子仍是HBV治疗领域亟需的。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种具有优异的抗HBV作用且结构全新的化合物。
为解决上述技术问题，本发明提供了一种式(I)所示的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体：
其中，R1选自-H、C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基、C1-8氘代烷基、C1-8烷氧基、C1-8氘代烷氧基、卤素、氰基；
R2选自-H、C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基、C1-8氘代烷基、C1-8羟基烷基、C2-8炔基；
R3选自取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述C6-10芳基的取代基选自卤素、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8卤代烷氧基、-CN；所述5-10元杂芳基的取代基选自卤素、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8卤代烷氧基、-CN；
R4选自取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-14环烷基、取代或未取代的4-14元杂环烷基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的C6-10芳基、C2-8炔基、
所述C1-10烷基的取代基选自-H、氘、卤素、-OH、-COOH、-C(O)NRaRb、取代或未取代的5-6元杂芳基、C3-8环烷基、取代或未取代的5-6元杂环烷基、C1-8烷氧基、C2-8炔基；所述5-6元杂芳基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述5-6元杂环烷基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述5-6元杂环烷基环上的-CH2-任选被-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)2-替换；所述5-6元杂芳基的取代基选自卤素、C1-8烷基、-NH2、-OH、-CF3；所述5-6元杂环烷基的取代基选自-OH、C1-8烷基；Ra、Rb各自独立地选自-H、C1-4烷基；
所述C3-14环烷基环上的-CH2-任选被-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)2-替换；所述C3-14环烷基的取代基选自-H、氘、C1-8羟烷基、-C(O)NH2、-OH、-COOH、卤素、取代或未取代的5-6元杂芳基、-CF3、C1-8烷基、-NH2、C1-8烷氧基、-NHC(O)CH3、-NHS(O)2CH3、C2-8炔基；所述5-6元杂芳基含有1至4个选自N、O和S的杂原子；所述5-6元杂芳基的取代基选自C1-8卤代烷基、C1-8烷基；
所述4-14元杂环烷基环上的-CH2-任选被-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)2-替换；所述4-14元杂环烷基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述4-14元杂环烷基的取代基选自C1-8羟烷基、-CF3、-OH、-COOH、C1-8烷基、C1-8羰基、-S(O)2CH3、4-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、C2-8炔基、卤素取代的苯基；所述4-6元杂环烷基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述5-6元杂芳基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；
所述5-10元杂芳基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述5-10元杂芳基的取代基选自C1-8烷基、卤素、-COOH、-CF3；
所述C6-10芳基的取代基选自卤素、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、-COOH、-B(OH)2；
R5选自-H、氘、-OH；R6选自-H、氘、C1-8烷基、-NH2；m选自0或1；
A环选自5-6元杂芳基、苯基；所述5-6元杂芳基含有1至3个选自N、O和S的杂原子。
在一个实施方案中，上述化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体中，R1选自-H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氘代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、卤素、氰基。
在一个实施方案中，R1选自C1-6烷基、C3-4环烷基、C1-6氘代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、卤素。
在一个实施方案中，R1选自C1-4烷基、环丙基、C1-4氘代烷基、C1-4烷氧基、C1-4氘代烷氧基、卤素。
在一个实施方案中，R1选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、-F、-Cl、-Br、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代丁基、氘代戊基、氘代己基、氘代甲氧基、氘代乙氧基、氘代丙氧基、氘代丁氧基、氘代戊氧基、氘代己氧基；
在一个实施方案中，R1选自甲基、甲氧基、-CD3、-O-CD3、-F、-Cl、-Br。
在一个实施方案中，R1选自甲基。
在一个实施方案中，上述化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体中，R2选自-H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C1-6氘代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6炔基。
在一个实施方案中，R2选自-H、C1-6烷基、C3-4环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氘代烷基、
在一个实施方案中，R2选自-H、C1-4烷基、C1-4氘代烷基、环丙基、C1-4卤代烷基。
在一个实施方案中，R2选自-H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代丁基、氘代戊基、氘代己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、卤代甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代丁基、卤代戊基或卤代己基。
在一个实施方案中，R2选自-H、甲基、乙基、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CD3。
在一个实施方案中，上述化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体中，R3选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、所述苯基的取代基选自卤素、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8卤代烷氧基、-CN；所述吡啶基的取代基选自卤素、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8卤代烷氧基、-CN。
在一个实施方案中，R3选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、所述苯基的取代基选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-CN；所述吡啶基的取代基选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-CN。
在一个实施方案中，R3选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、所述苯基的取代基选自-F、-Cl、-Br、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-CN；所述吡啶基的取代基选自-F、-Cl、-Br、C1-4烷基。
在一个实施方案中，R3选自
在一个实施方案中，R3选自
在一个实施方案中，R3选自
在一个实施方案中，R3选自
在一个实施方案中，上述化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体中，R4选自取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C3-12环烷基、取代或未取代的4-10元杂环烷基、取代或未取代的5-8元杂芳基、取代或未取代的C6-9芳基、C2-6炔基、
所述C1-8烷基的取代基选自-H、氘、卤素、-OH、-COOH、-C(O)NRaRb、取代或未取代的5-6元杂芳基、C3-6环烷基、取代或未取代的5-6元杂环烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基；所述5-6元杂芳基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述5-6元杂环烷基含有1至2个选自N、O和S的杂原子；所述5-6元杂环烷基环上的-CH2-任选被-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)2-替换；所述5-6元杂芳基的取代基选自卤素、C1-6烷基、-NH2、-OH、-CF3；所述5-6元杂环烷基的取代基选自-OH、C1-6烷基；Ra、Rb各自独立地选自-H、C1-4烷基；
所述C3-12环烷基环上的-CH2-任选被-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)2-替换；所述C3-12环烷基的取代基选自-H、氘、C1-6羟烷基、-C(O)NH2、-OH、-COOH、卤素、取代或未取代的5-6元杂芳基、-CF3、C1-6烷基、-NH2、C1-6烷氧基、-NHC(O)CH3、-NHS(O)2CH3、C2-6炔基；所述5-6元杂芳基含有1至4个选自N、O和S的杂原子；所述5-6元杂芳基的取代基选自C1-6卤代烷基、C1-6烷基；
所述4-10元杂环烷基环上的-CH2-任选被-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)2-替换；所述4-10元杂环烷基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述4-10元杂环烷基的取代基选自C1-6羟烷基、-CF3、-OH、-COOH、C1-6烷基、C1-6羰基、-S(O)2CH3、4-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、C2-6炔基、卤素取代的苯基；所述4-6元杂环烷基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述5-6元杂芳基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；
所述5-8元杂芳基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述5-8元杂芳基的取代基选自C1-6烷基、卤素、-COOH、-CF3；
所述C6-9芳基的取代基选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-COOH、-B(OH)2。
在一个实施方案中，R4选自C1-8烷基、取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-10环烷基、取代或未取代的4-10元杂环烷基、取代或未取代的5-6元杂芳基、取代或未取代的C6-9芳基、C2-6炔基、
所述C1-6烷基的取代基选自-H、氘、卤素、-OH、-C(O)NH2、取代或未取代的5-6元杂芳基、C3-6环烷基、取代或未取代的5-6元杂环烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基；所述5-6元杂芳基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述5-6元杂环烷基含有1至2个选自N、O和S的杂原子；所述5-6元杂环烷基环上的-CH2-任选被-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)2-替换；所述5-6元杂芳基的取代基选自卤素、C1-4烷基、-NH2、-OH、-CF3；所述5-6元杂环烷基的取代基选自-OH、C1-4烷基；
所述C3-10环烷基环上的-CH2-任选被-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)2-替换；所述C3-10环烷基的取代基选自-H、氘、C1-4羟烷基、-C(O)NH2、-OH、卤素、取代或未取代的5-6元杂芳基、-CF3、C1-4烷基、-NH2、C1-4烷氧基、-NHC(O)CH3、-NHS(O)2CH3、C2-4炔基；所述5-6元杂芳基含有1至4个选自N、O和S的杂原子；所述5-6元杂芳基的取代基选自C1-4卤代烷基、C1-4烷基；
所述4-10元杂环烷基环上的-CH2-任选被-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)2-替换；所述4-10元杂环烷基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述4-10元杂环烷基的取代基选自C1-4羟烷基、-CF3、-OH、C1-4烷基、C1-4羰基、-S(O)2CH3、4-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、C2-4炔基、卤素取代的苯基；所述4-6元杂环烷基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述5-6元杂芳基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；
所述5-6元杂芳基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述5-6元杂芳基的取代基选自C1-4烷基、卤素、-CF3；
所述C6-9芳基的取代基选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-B(OH)2。
在一个实施方案中，R4选自C1-8烷基、取代的C1-6烷基、 取代的C3-7环烷基、取代的4-6元杂环烷基、/>
取代或未取代的5-6元杂芳基、取代或未取代的苯基、C2-4炔基、
所述C1-6烷基的取代基选自-H、氘、-F、-Cl、-Br、-OH、-C(O)NH2、环丙基、甲氧基、乙炔基、
所述C3-7环烷基的取代基选自-H、氘、羟甲基、-C(O)NH2、-OH、-F、-Cl、-Br、-CF3、甲基、乙基、-NH2、甲氧基、-NHC(O)CH3、-NHS(O)2CH3、乙炔基；
所述4-6元杂环烷基含有1至2个选自N、O和S的杂原子；所述4-6元杂环烷基的取代基选自C1-4羟烷基、-CF3、-OH、C1-4烷基、C1-4羰基、-S(O)2CH3、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、C2-4炔基、氯取代的苯基；
所述5-6元杂芳基选自吡啶基、噻唑基、异恶唑基、吡唑基；所述5-6元杂芳基的取代基选自C1-4烷基、卤素、-CF3；
所述苯基的取代基选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-B(OH)2。
在一个实施方案中，R4选自叔丁基、
在一个实施方案中，R4选自叔丁基、
在一个实施方案中，R4选自叔丁基、/>
在一个实施方案中，R4选自叔丁基、
在一个实施方案中，R4选自叔丁基、
在一个实施方案中，上述化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，具有式V所示结构：
其中，R1、R2、R3的定义引用前述定义。
在一个实施方案中，上述化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，具有式V-a所示结构：
其中，R2、R3的定义引用前述定义。
在一个实施方案中，上述化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，具有式V-a-a所示结构：
其中，R2、R3的定义引用前述定义。
在一个实施方案中，上述化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，具有式V-a-b所示结构：
其中，R2、R3的定义引用前述定义。
在一个实施方案中，上述化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，具有式VI所示结构：
其中，R4的定义引用前述定义。
在一个实施方案中，上述化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，具有式VII所示结构：
其中，R4的定义引用前述定义。
在一个实施方案中，上述化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，具有式VIII所示结构：
式VIII
其中，R4的定义引用前述定义。
在一个实施方案中，本发明提供了一种式(1)所示的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体：
其中，R11选自-H、C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基、C1-8氘代烷基、C1-8烷氧基、C1-8氘代烷氧基、卤素、氰基；
R12选自-H、C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基、C1-8氘代烷基、C1-8羟基烷基、C2-8炔基；
R13选自未取代或被1个或多个相同或不同的取代基取代的C6-10芳基、未取代或被1个或多个相同或不同的取代基取代的5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述C6-10芳基的取代基选自卤素、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8卤代烷氧基、-CN；所述5-10元杂芳基的取代基选自卤素、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8卤代烷氧基、-CN；
R14选自C2-8炔基、未取代或被1个或多个相同或不同的取代基取代的C6-10芳基、未取代或被1个或多个相同或不同的取代基取代的C5-12桥环烷基、未取代或被1个或多个相同或不同的取代基取代的5-10元杂芳基、所述5-10元杂芳基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述C6-10芳基的取代基选自卤素、-B(OH)2、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、-COOH；所述5-10元杂芳基的取代基选自卤素、C1-8烷基、-COOH、-C(O)NReRf、C1-8卤代烷基；所述C5-12桥环烷基的取代基选自-OH；
R15、R16各自独立地选自-H、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8羟基烷基；或者R15、R16与它们连接的碳原子形成选自未取代或被1个或多个相同或不同的取代基取代的C3-12环烷基、未取代或被1个或多个相同或不同的取代基取代的3-10元杂环烷基；所述3-10元杂环烷基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述C3-12环烷基的取代基选自氘、C1-8羟基烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷基、-C(O)NReRf、-NReRf、-COORe、卤素、-OH、C1-8烷氧基；所述3-10元杂环烷基的取代基选自C1-8羟基烷基、C1-8卤代烷基、-OH、-COORe、-C(O)NReRf、C1-8烷基、-C(O)Re、-S(O)2Rg；
R17选自-H、氘、卤素、-OH、-CN、-NReRf、-COORe、-C(O)NReRf、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、C2-8炔基、C1-8羟基烷基、C1-8烷氧基C1-8烷基、C3-8环烷基、未取代或被1个或多个相同或不同的取代基取代的5-6元杂芳基、未取代或被1个或多个相同或不同的取代基取代的4-6元杂环烷基；所述5-6元杂芳基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述4-6元杂环烷基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述5-6元杂芳基的取代基选自C1-8烷基、卤素、-NReRf、-OH、C1-8卤代烷基、C1-8氘代烷基；所述4-6元杂环烷基的取代基选自C1-8烷基、-OH、-S(O)2Rg；
Re、Rf、Rg各自独立地选自-H、C1-4烷基。
在一些实施方案中，上述化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体中，R11选自-H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氘代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、卤素、氰基。
在一些实施方案中，R11选自C1-6烷基、C3-4环烷基、C1-6氘代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、卤素。
在一些实施方案中，R11选自C1-4烷基、环丙基、C1-4氘代烷基、C1-4烷氧基、C1-4氘代烷氧基、卤素。
在一些实施方案中，R11选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、-F、-Cl、-Br、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代丁基、氘代戊基、氘代己基、氘代甲氧基、氘代乙氧基、氘代丙氧基、氘代丁氧基、氘代戊氧基、氘代己氧基。
在一些实施方案中，R11选自甲基、甲氧基、-CD3、-O-CD3、-F、-Cl、-Br、-CF3。
在一些实施方案中，R11选自甲基、-CD3、-F、-Cl、-Br、-CF3。
在一些实施方案中，R11选自甲基。
在一些实施方案中，上述化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体中，R12选自-H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C1-6氘代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6炔基。
在一些实施方案中，R12选自-H、C1-6烷基、C3-4环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氘代烷基、
在一些实施方案中，R12选自-H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代丁基、氘代戊基、氘代己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、卤代甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代丁基、卤代戊基或卤代己基。
在一些实施方案中，R12选自-H、C1-4烷基、C1-4氘代烷基、环丙基、C1-4卤代烷基。
在一些实施方案中，R12选自-H、甲基、乙基、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CD3。
在一些实施方案中，R12选自-H、甲基、-CHF2、-CF3、-CD3。
在一些实施方案中，R12选自甲基、-CD3。
在一些实施方案中，R12选自甲基。
在一些实施方案中，上述化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体中，R13选自未取代或被1个或多个相同或不同的取代基取代的苯基、未取代或被1个或多个相同或不同的取代基取代的吡啶基、所述苯基的取代基选自卤素、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8卤代烷氧基、-CN；所述吡啶基的取代基选自卤素、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8卤代烷氧基、-CN。
在一些实施方案中，R13选自未取代或被1个、2个、3个或4个相同或不同的取代基取代的苯基、未取代或被1个、2个、3个或4个相同或不同的取代基取代的吡啶基、所述苯基的取代基选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-CN；所述吡啶基的取代基选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-CN。
在一些实施方案中，R13选自未取代或被1个、2个或3个相同或不同的取代基取代的苯基、未取代或被1个、2个或3个相同或不同的取代基取代的吡啶基、所述苯基的取代基选自-F、-Cl、-Br、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-CN；所述吡啶基的取代基选自-F、-Cl、-Br、C1-4烷基。
在一些实施方案中，R13选自 />
在一些实施方案中，R13选自
在一些实施方案中，R13选自
在一些实施方案中，R13选自
在一些实施方案中，R13选自
在一些实施方案中，上述化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体中，R14选自C2-6炔基、未取代或被1个或多个相同或不同的取代基取代的苯基、未取代或被1个或多个相同或不同的取代基取代的C5-10桥环烷基、未取代或被1个或多个相同或不同的取代基取代的吡啶基、所述苯基的取代基选自卤素、-B(OH)2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-COOH；所述吡啶基的取代基选自卤素、C1-6烷基、-COOH、-C(O)NReRf、C1-6卤代烷基；所述C5-10桥环烷基的取代基选自-OH；
R15、R16各自独立地选自-H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基；或者R15、R16与它们连接的碳原子形成选自未取代或被1个或多个相同或不同的取代基取代的C3-10环烷基、未取代或被1个或多个相同或不同的取代基取代的3-8元杂环烷基；所述3-8元杂环烷基含有1至2个选自N、O和S的杂原子；所述C3-10环烷基的取代基选自氘、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、-C(O)NReRf、-NReRf、-COORe、卤素、-OH、C1-6烷氧基；所述3-8元杂环烷基的取代基选自C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、-OH、-COORe、-C(O)NReRf、C1-6烷基、-C(O)Re、-S(O)2Rg；
R17选自-H、氘、卤素、-OH、-CN、-NReRf、-COORe、-C(O)NReRf、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C2-6炔基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-6环烷基、未取代或被1个或多个相同或不同的取代基取代的5-6元杂芳基、未取代或被1个或多个相同或不同的取代基取代的4-6元杂环烷基；所述5-6元杂芳基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述4-6元杂环烷基含有1至2个选自N、O和S的杂原子；所述5-6元杂芳基的取代基选自C1-6烷基、卤素、-NReRf、-OH、C1-6卤代烷基、C1-6氘代烷基；所述4-6元杂环烷基的取代基选自C1-6烷基、-OH、-S(O)2Rg；
Re、Rf、Rg各自独立地选自-H、C1-4烷基。
在一些实施方案中，R14选自C2-6炔基、未取代或被1个或多个相同或不同的取代基取代的苯基、未取代或被1个或多个相同或不同的取代基取代的C5-10桥环烷基、未取代或被1个或多个相同或不同的取代基取代的吡啶基、所述苯基的取代基选自卤素、-B(OH)2；所述吡啶基的取代基选自卤素；所述C5-10桥环烷基的取代基选自-OH；
R15、R16各自独立地选自-H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基；或者R15、R16与它们连接的碳原子形成选自未取代或被1个或多个相同或不同的取代基取代的C3-10环烷基、未取代或被1个或多个相同或不同的取代基取代的3-8元杂环烷基；所述3-8元杂环烷基含有1至2个选自N、O和S的杂原子；所述C3-10环烷基的取代基选自卤素、-OH、C1-6烷氧基；所述3-8元杂环烷基的取代基选自C1-6烷基、-C(O)Re、-S(O)2Rg；
R17选自-H、-CN、-C(O)NReRf、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6炔基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-6环烷基、未取代或被1个或多个相同或不同的取代基取代的5-6元杂芳基、未取代或被1个或多个相同或不同的取代基取代的4-6元杂环烷基；所述5-6元杂芳基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述4-6元杂环烷基含有1至2个选自N、O和S的杂原子；所述5-6元杂芳基的取代基选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氘代烷基；所述4-6元杂环烷基的取代基选自C1-6烷基、-OH；
Re、Rf、Rg各自独立地选自-H、C1-4烷基。
在一些实施方案中，R14选自C2-4炔基、未取代或被1个、2个或3个相同或不同的取代基取代的苯基、未取代或被1个、2个或3个相同或不同的取代基取代的吡啶基、/>所述苯基的取代基选自卤素、-B(OH)2；所述吡啶基的取代基选自卤素；/>
R15、R16各自独立地选自-H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基；或者R15、R16与它们连接的碳原子形成选自未取代或被1个、2个或3个相同或不同的取代基取代的C3-8环烷基、未取代或被1个、2个或3个相同或不同的取代基取代的3-8元杂环烷基；所述3-8元杂环烷基含有1至2个选自N、O和S的杂原子；所述C3-8环烷基的取代基选自卤素、-OH、C1-4烷氧基；所述3-8元杂环烷基的取代基选自C1-4烷基、-C(O)Re、-S(O)2Rg；
R17选自-H、-CN、-C(O)NReRf、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4炔基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-6环烷基、未取代或被1个、2个或3个相同或不同的取代基取代的5-6元杂芳基、未取代或被1个、2个或3个相同或不同的取代基取代的5-6元杂环烷基；所述5-6元杂芳基含有1至3个选自N和O的杂原子；所述5-6元杂环烷基含有1至2个选自N和O的杂原子；所述5-6元杂芳基的取代基选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氘代烷基；所述5-6元杂环烷基的取代基选自C1-4烷基、-OH；
Re、Rf、Rg各自独立地选自-H、C1-4烷基。
在一些实施方案中，R14选自C2-4炔基、未取代或被1个或2个相同或不同的取代基取代的苯基、未取代或被1个或2个相同或不同的取代基取代的吡啶基、/>所述苯基的取代基选自-F、-Cl、-Br、-B(OH)2；所述吡啶基的取代基选自-F、-Cl、-Br；
R15、R16各自独立地选自-H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、-CF3、-CH2F、羟甲基；或者R15、R16与它们连接的碳原子形成选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、被1个或2个相同或不同的取代基取代的C4-7环烷基、未取代或被1个或2个相同或不同的取代基取代的4-8元杂环烷基；所述4-8元杂环烷基含有1个选自N、O和S的杂原子；所述C4-7环烷基的取代基选自-F、-Cl、-Br、-OH、甲氧基、乙氧基；所述4-8元杂环烷基的取代基选自甲基、乙基、-C(O)Re、-S(O)2Rg；
R17选自-H、-CN、-C(O)NReRf、甲基、乙基、-CF3、乙炔基、C1-4羟基烷基、甲氧基甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、未取代或被1个取代基取代的5元杂芳基、未取代或被1个或2个相同或不同的取代基取代的5-6元杂环烷基；所述5元杂芳基含有2至3个选自N的杂原子；所述5-6元杂环烷基含有1至2个选自O的杂原子；所述5元杂芳基的取代基选自甲基、乙基、异丙基、-CF3、-CD3；所述5-6元杂环烷基的取代基选自甲基、乙基、-OH；
Re、Rf、Rg各自独立地选自-H、甲基、乙基。
在一些实施方案中，R14选自叔丁基、异丙基、/> 环丙基、环丁基、环己基、环戊基、/> />
在一些实施方案中，R14选自 叔丁基、异丙基、/>环丙基、环丁基、环己基、环戊基、/> />
在一些实施方案中，R14选自 环丁基、/>
在一些实施方案中，R14选自
在一些实施方案中，R14选自
在一些实施方案中，R14选自/>
在一些实施方案中，上述化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体中，具有式(2)所述结构：
其中，R11、R12和R13的定义如前述所示。
在一些实施方案中，上述化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体中，具有式(2-A)所述结构：
其中，R13的定义如前述所示。
在一些实施方案中，上述化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体中，具有式(2-A-a)所述结构：
其中，R13的定义如前述所示。
在一些实施方案中，上述化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体中，具有式(2-A-b)所述结构：
其中，R13的定义如前述所示。
在一些实施方案中，上述化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体中，具有式(3)所述结构：
其中，R14的定义如前述所示。
在一些实施方案中，上述化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体中，具有式(4)所述结构：
其中，R14的定义如前述所示。
在一些实施方案中，上述化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体中，具有式(5)所述结构：
其中，R14的定义如前述所示。
在一些实施方案中，上述化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体中，具有式(6)所述结构：
其中，R13、R14的定义如前述所示。
在一个实施方案中，本发明化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，化合物选自以下结构式：
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本发明中，R4选自取代或未取代的4-14元杂环烷基或4-10元杂环烷基时，指环上有4-14个或4-10个环原子，环原子为碳原子和杂原子。4-14元杂环烷基或4-10元杂环烷基包括单环、双环、三环，双环或三环包括稠环、螺环、桥环；如果为双环或三环，杂原子可以在其中任意环上，也可以同时在两个或三个环上。
本发明中，R15、R16与它们连接的碳原子形成未取代或被1个或多个相同或不同的取代基取代的3-10元杂环烷基、3-8元杂环烷基或4-8元杂环烷基时，指环上有3-10、3-8或4-8个环原子，环原子为碳原子和杂原子。3-10元杂环烷基、3-8元杂环烷基或4-8元杂环烷基包括单环、双环、三环，双环或三环包括稠环、螺环、桥环。
本发明中，R4选自取代或未取代的C3-14环烷基、C3-12环烷基或C3-10环烷基时，是指环上有3-14个、3-12个或3-10个环原子，环原子为碳原子。C3-14环烷基、C3-12环烷基或C3-10环烷基包括单环、双环、三环，双环或三环包括稠环、螺环、桥环。
本发明中，R15、R16与它们连接的碳原子形成未取代或被1个或多个相同或不同的取代基取代的C3-12环烷基、C3-10环烷基、C3-8环烷基或C4-7环烷基时，指环上有3-12、3-10、3-8或4-7个环原子，环原子为碳原子。C3-12环烷基、C3-10环烷基、C3-8环烷基或C4-7环烷基包括单环、双环、三环，双环或三环包括稠环、螺环、桥环。
本发明的技术术语：
本发明中，所述术语“任选”是指可以被后续所述部分替换，也可以不被后续所述部分替换。例如“所述5-6元杂环烷基环上的-CH2-任选被-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)2-替换”可以理解为“5-6元杂环烷基环上的-CH2-可以被-C(＝O)-、-C(＝S)-或-S(＝O)2-替换”，也可以理解为“5-6元杂环烷基环上的-CH2-不被替换”。
本发明中，所述术语“取代的”意指原子或原子团在形式上置换氢而作为“取代基”连接至另一基团。除非另外指出，否则所述术语“取代的”是指在允许此类取代的情况下的任何取代程度，例如单取代、二取代、三取代、四取代或五取代。独立地选择取代基，并且取代可以在任何化学可达位置上。应当理解，指定原子上的取代受原子价限制。应当理解，指定原子上的取代产生化学上稳定的分子。
本发明中，单独或与其他术语组合使用的所述术语“烷基”是指可为直链或支链的饱和烃基。所述术语“C1-10烷基”是指具有1至10个碳原子的烷基。烷基在形式上对应于一个C-H键被置换为烷基与化合物其余部分的连接点的烷烃。在一些实施方案中，烷基含有1-10个碳原子、1-8个碳原子、1至6个碳原子、1至4个碳原子、1至3个碳原子或1至2个碳原子。烷基部分的实例包括但不限于化学基团，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、第二丁基；高级同系物，如2-甲基-1-丁基、正戊基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基等。
本发明中，单独或与其他术语组合使用的所述术语“炔基”是指对应于具有一个或多个碳-碳三键的烷基的直链或支链烃基。炔基在形式上对应于一个C-H键被置换为烷基与化合物其余部分的连接点的炔烃。所述术语“C2-8炔基”是指具有2至8个碳的炔基。实例炔基包括但不限于乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基等。在一些实施方案中，炔基部分含有2至8个碳原子、2至6个碳原子、2至4个碳原子或2至3个碳原子。
本发明中，单独或与其他术语组合使用的所述术语“烷氧基”是指具有式-O-烷基的基团，其中所述术语“烷基”如以上所定义。所述术语“C1-8烷氧基”是指烷氧基，其烷基具有1至8个碳。实例烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和异丙氧基)、叔丁氧基等。在一些实施方案中，烷基具有1至8个碳原子、1至6个碳原子、1至4个碳原子或1至3个碳原子。
本发明中，单独或与其他术语组合使用的所述术语“卤代”或“卤素”是指F、Cl、Br和I。在一些实施方案中，所述术语“卤代”是指选自F、Cl或Br的卤素原子。
本发明中，单独或与其他术语组合使用的所述术语“卤代烷基”或“卤代烷氧基”是指被一个或多个卤素取代的烷基或烷氧基，其中所述术语“卤素”、“烷基”和“烷氧基”如以上所定义。
本发明中，单独或与其他术语组合使用的所述术语“氘代烷基”是指被一个或多个氘原子取代的烷基，其中所述术语“烷基”如以上所定义。
本发明中，单独或与其他术语组合使用的所述术语“羟基烷基”是指被一个或多个羟基取代的烷基，其中所述术语“烷基”如以上所定义。
本发明中，单独或与其他术语组合使用的所述术语“杂原子”包括B、P、S、O和N。
本发明中，单独或与其他术语组合使用的所述术语“芳基”是指芳香族烃基，其可以为单环或多环(例如具有2个稠合环)。所述术语“C6-10芳基”是指具有6至10个环碳原子的芳基。芳基包括例如苯基、萘基、茚满基、茚基等。在一些实施方案中，芳基具有6个碳原子。在一些实施方案中，芳基具有10个碳原子。在一些实施方案中，芳基为苯基。在一些实施方案中，芳基为萘基。
本发明中，单独或与其他术语组合使用的所述术语“杂芳基”是指具有至少一个选自B、P、S、O和N的杂原子环成员的单环或多环芳香族杂环。在一些实施方案中，杂芳基环具有1、2、3或4个独立地选自S、O和N的杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基部分中的任何成环N都可以为N-氧化物。在一些实施方案中，杂芳基具有5至14个环原子，包括碳原子以及1、2、3或4个独立地选自S、O和N的杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基具有5至10个环原子，包括碳原子以及1、2、3或4个独立地选自S、O和N的杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基具有5至6个环原子以及1或2个独立地选自S、O和N的杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基为五元或六元杂芳基环。在其他实施方案中，杂芳基为八元、九元或十元稠合双环杂芳基环。实例杂芳基包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基(包括1,2-萘啶、1,3-萘啶、1,4-萘啶、1,5-萘啶、1,6-萘啶、1,7-萘啶、1,8-萘啶、2,3-萘啶和2,6-萘啶)、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异噁唑基、咪唑并[1,2-b]噻唑基、嘌呤基等。
本发明中，单独或与其他术语组合使用的所述术语“环烷基”是指非芳香族烃环***(单环、双环或多环)，包括环化的烷基。所述术语“C3-8环烷基”或“C3-14环烷基”分别是指具有3至8个或3至14个环成员碳原子的环烷基。环烷基可以包括单环或多环(例如具有2、3或4个稠合环)基团和螺环。环烷基可以具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个成环碳(C3-14)。在一些实施方案中，环烷基具有3至12个环成员、3至10个环成员、3至8个环成员、3至6个环成员、3至5个环成员或3至4个环成员。在一些实施方案中，环烷基为单环的。在一些实施方案中，环烷基为单环的或双环的。在一些实施方案中，环烷基为C3-8单环环烷基。环烷基还包括亚环烷基。在一些实施方案中，环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降莰基、降蒎基、降蒈基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.1.1]己烷基等等。在一些实施方案中，环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
本发明中，单独或与其他术语组合使用的所述术语“杂环烷基”是指非芳香族环或环***，其具有至少一个独立地选自B、P、N、S和O的杂原子环成员，并且其具有4至10个环成员、4至7个环成员或4至6个环成员。所述术语“杂环烷基”内包括单环4元、5元、6元和7元杂环烷基。杂环烷基可以包括单环或双环(例如具有两个稠合或桥接环)环***。在一些实施方案中，杂环烷基为具有1、2或3个独立地选自N、S和O的杂原子的单环基团。杂环烷基可以经由成环碳原子或成环杂原子而连接。杂环烷基的实例包括氮杂环丁基、氮杂环庚基、N-吗啉基、3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷基、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、莨菪烷基。
本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。
本申请具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本申请的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本申请的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
本领域合成路线规划中的一个重要考量因素是为反应性官能团(如本申请中的氨基)选择合适的保护基，例如，可参考Chem.Commun.,2019,55,7331--7334本申请引用的所有参考文献整体上并入本申请。或者综合使用本领域已知的合成方法和本发明所述方法。每步反应所得的产物用本领域已知的分离技术得到，包括但不限于萃取、过滤、蒸馏、结晶、色谱分离等。合成所需的起始原料和化学试剂可以根据文献常规合成(如Scifinder提供的)或购买。
在一些实施方案中，本申请通式(I)化合物(即G)可以由有机合成领域技术人员通过以下路线，用本领域的标准方法来制备：
路线一：
步骤一：式A所示化合物与式B所示化合物在碱性条件下，胺酯交换得到式C化合物；
步骤二：式C所示化合物与式D所示化合物在Lewis酸条件下，发生傅克反应得到式E化合物；
步骤三：式E所示化合物与NFSI在氮氧化合物催化作用下，发生C-H胺化反应得到式F化合物；
步骤四：式F所示化合物与酸性条件下，脱除保护基得到式G化合物；
其中，R1，R2，R3和R4如本发明所定义。
路线二：
步骤一：式C所示化合物与式D-1所示化合物在Lewis酸条件下，发生傅克反应得到式J所示化合物；
步骤二：式J所示化合物在碱性条件下，发生水解反应得到式K所示化合物；
步骤三：式K所示化合物与式B-1所示化合物，发生缩合反应得到式E所示化合物；
步骤四：式E所示化合物与NFSI在氮氧化合物催化作用下，发生C-H胺化反应得到式F所示化合物；
步骤五：式F所示化合物与酸性条件下，脱除保护基得到式G所示化合物；
其中，R1，R2，R3和R4如本发明所定义。
路线三：
步骤一：式J所示化合物与NFSI在氮氧化合物催化作用下，发生C-H胺化反应得到式L所示化合物；
步骤二：式L所示化合物与酸性条件下，脱除保护基得到式M所示化合物；
步骤三：式M所示化合物在碱性条件下，发生水解反应得到式N所示化合物；
步骤四：式N所示化合物与式B-1所示化合物，发生缩合反应得到式G所示化合物；
其中，R1，R2，R3和R4如本发明所定义。
在一些实施方案中，本申请通式(1)化合物(即G-a)可以由有机合成领域技术人员通过以下路线，用本领域的标准方法来制备：
路线1：
步骤一：式A-a所示化合物与式B-a所示化合物在碱性条件下，胺酯交换得到式C-a化合物；
步骤二：式C-a所示化合物与式D-a所示化合物在Lewis酸条件下，发生傅克反应得到式E-a化合物；
步骤三：式E-a所示化合物与NFSI在氮氧化合物催化作用下，发生C-H胺化反应得到式F-a化合物；
步骤四：式F-a所示化合物与酸性条件下，脱除保护基得到式G-a化合物；
其中，R11，R12，R13和R14如本发明所定义。
路线2：
步骤一：式C-a所示化合物与式D-2所示化合物在Lewis酸条件下，发生傅克反应得到式J-a所示化合物；
步骤二：式J-a所示化合物在碱性条件下，发生水解反应得到式K-a所示化合物；
步骤三：式K-a所示化合物与式B-2所示化合物，发生缩合反应得到式E-a所示化合物；
步骤四：式E-a所示化合物与NFSI在氮氧化合物催化作用下，发生C-H胺化反应得到式F-a所示化合物；
步骤五：式F-a所示化合物与酸性条件下，脱除保护基得到式G-a所示化合物；
其中，R11，R12，R13和R14如本发明所定义。
路线3：
步骤一：式J-a所示化合物与NFSI在氮氧化合物催化作用下，发生C-H胺化反应得到式L-a所示化合物；
步骤二：式L-a所示化合物与酸性条件下，脱除保护基得到式M-a所示化合物；
步骤三：式M-a所示化合物在碱性条件下，发生水解反应得到式N-a所示化合物；
步骤四：式N-a所示化合物与式B-2所示化合物，发生缩合反应得到式G-a所示化合物；
其中，R11，R12，R13和R14如本发明所定义。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含上述式(I)、(V)、(V-a)、(V-a-a)、(V-a-b)、(VI)、(VII)、(VIII)、(1)、(2)、(2-A)、(2-A-a)、(2-A-b)、(3)、(4)、(5)或(6)化合物、其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的辅助性成分。
本发明还提供了上述式(I)、(V)、(V-a)、(V-a-a)、(V-a-b)、(VI)、(VII)、(VIII)、(1)、(2)、(2-A)、(2-A-a)、(2-A-b)、(3)、(4)、(5)或(6)化合物、其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体或上述药物组合物在制备用于抗HBV感染的药物中的用途。
本发明还提供了抗HBV感染的方法，向有需要的患者施用上述式(I)、(V)、(V-a)、(V-a-a)、(V-a-b)、(VI)、(VII)、(VIII)、(1)、(2)、(2-A)、(2-A-a)、(2-A-b)、(3)、(4)、(5)或(6)化合物、其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体或上述的药物组合物。
本发明的有益效果：
本发明的化合物具有优异的抗HBV活性，并且在靶器官肝脏中的暴露量维持在较高且稳定的水平，具有更长的半衰期和更好的药学特性，溶解度高，取得了预料不到的技术效果。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
简写 中文名称
HATU 2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
NFSI N-氟代双苯磺酰胺
TEMPO 2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物
DMSO 二甲亚砜
DCM 二氯甲烷
DCE 二氯乙烷
EA 乙酸乙酯
TfOH 三氟甲磺酸
DMF N,N-二甲基甲酰胺
LiHMDS 双三甲基硅基胺基锂
THF 四氢呋喃
DIEA N,N-二异丙基乙胺
NMP N-甲基吡咯烷酮
PE 石油醚
DAST 二乙胺基三氟化硫
DIPEA 二异丙基乙基胺
Ruphos 2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯
TMS-N3 叠氮基三甲基硅烷
实施例1化合物1-d的制备
步骤1：化合物1-b的合成
在两口瓶内加入1-a(2g,13.05mmol)，加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶解后降温至0℃，在氮气保护下，向其中加入氢化钠(1.0g,26.1mmol)，冰水浴下搅拌40分钟，在0℃下加入碘甲烷(0.97mL,15.67mmol)，然后在室温下搅拌2小时，将反应液缓慢倒入冰水(100mL)中，搅拌2分钟后，用乙酸乙酯萃取水相(3*50mL)，合并有机层，加入饱和食盐水(20mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩，最终得到2.4g淡黄色透明油状产物化合物1-b。MS m/z(ESI):167.1[M-1]-
步骤2：化合物1-d的合成
在两口瓶内加入1-b(1.2g,7.18mmol)，加入四氢呋喃(20mL)溶解后，在室温下加入1-c(1.00mL,10.05mmol)，然后在氮气保护下，于25℃逐滴加入双三甲基硅基胺基锂(21.53mL,21.5mmol)，滴完后在25℃下，反应约1.5小时后，将反应液倒入冰水中(20mL)，混合物再用乙酸乙酯(3*30mL)萃取，合并有机相，加入饱和食盐水(20mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩，再向得到的固体中加入少量的乙酸乙酯，得到的混合物用抽滤漏斗抽滤，并用少量的乙酸乙酯洗涤，最终得到1.3g白色固体化合物1-d。MS m/z(ESI):249.1[M-1]-实施例2化合物2的制备
步骤1：化合物2-c的合成
将2-a(3g,26.53mmol)加入反应瓶中，加入二氯甲烷(18mL)溶解后，在冰水浴下加入N,N-二异丙基乙胺(5.3mL,31.8mmol)，然后滴加2-b(3.3mL,29.18mmol)，滴加完毕后25℃反应约3小时，加入水淬灭反应，混合物用乙酸乙酯萃取水相(3*50mL)，合并有机层，加入饱和食盐水(20mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩，最终得到5.6g红色透明油状产物化合物2-c。MS m/z(ESI):212.1[M-1]-。
步骤2：化合物2-d的合成
将2-c(5.6g,26.27mmol)加入反应瓶中，加入乙醇(40mL)溶解后，在0℃下加入氢氧化钠(3.2g,78.8mmol)的水(5mL)溶液，0℃下反应约2小时后反应完全，过滤后滤饼用乙醇洗涤得到白色固体，滤液pH调至2左右，浓缩乙醇，用乙酸乙酯(3*30mL)萃取水相，合并有机相后，加入饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后，合并滤饼，得到3.2g白色固体化合物2-d。MS m/z(ESI):184.1[M-1]-
步骤3：化合物2-e的合成
将2-d(1.3g,7.02mmol)加入反应瓶中，加入二氯亚砜(4mL)，加热回流1小时后，停止反应，减压浓缩得到2-e备用。
步骤4：化合物2-f的合成
将1-d(0.5g,2mmol)加入反应瓶中，加入二氯甲烷(10mL)溶解后，在冰水浴下加入2-e(0.61g,3mmol)和三氯化铝(0.67g,5mmol)，室温下反应约1小时后，向反应液中加入水淬灭反应，将二氯甲烷减压浓缩后，用乙酸乙酯(3*30mL)萃取剩余物，合并有机相，加入饱和食盐水(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，有机相减压浓缩后，得到0.6g黄色固体化合物2-f。MS m/z(ESI):416.1[M-1]-
步骤5：化合物2-g的合成
将2-f(0.4g,0.96mmol)、N-氟代双苯磺酰胺(0.6g,1.92mmol)、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(0.03g,0.19mmol)加入反应瓶中，加入乙酸乙酯(5mL)溶解后，升温至50℃反应3小时后，浓缩后剩余物通过C18柱纯化，纯化比例50％(乙腈):50％(超纯水[0.005％/L甲酸])-68％(乙腈)：32％(超纯水[0.005％/L甲酸])，收集纯化产物，减压浓缩，得到约0.32g黄色固体产物化合物2-g。MS m/z(ESI):711.1[M-1]-
步骤6：化合物2的合成
将2-g(0.32g,0.45mmol)加入反应瓶中，溶于二氯乙烷(4mL)后，加入三氟甲磺酸(0.08mL,0.9mmol)，升温至80℃，搅拌反应2小时后，浓缩后剩余物通过C18柱纯化，洗脱剂比例65％(乙腈):35％(超纯水[0.005％/L甲酸])-50％(乙腈)：50％(超纯水[0.005％/L甲酸])，收集纯化产物，减压浓缩，得到约0.08g黄色固体产物化合物2。MS m/z(ESI):431.1[M-H]-
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.18(s,1H),9.20(d,J＝8.8Hz,1H),7.83(ddd,J＝13.8,7.8,2.0Hz,1H),7.42–7.37(m,2H),7.32(s,2H),4.71–4.65(m,1H),3.39(s,3H),2.10(s,3H),1.29(d,J＝7.1Hz,3H).
实施例3化合物3的制备
步骤1：化合物3-a的合成
将1-d(0.5g,2mmol)加入反应瓶中，加入二氯甲烷(10mL)溶解后，在冰水浴下加入2-b(0.68g,5mmol)和三氯化铝(0.8g,6mmol)，室温下反应约1小时后，向反应液中加入水淬灭反应，将二氯甲烷减压浓缩后，用乙酸乙酯(3*30mL)萃取剩余物，合并有机相，加入饱和食盐水(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，有机相减压浓缩后，得到0.56g棕色固体化合物3-a。MS m/z(ESI):349.1[M-1]-
步骤2：化合物3-b的合成
将3-a(0.56g,1.59mmol)加入反应瓶中，加入乙醇(5mL)溶解后，在0℃下加入氢氧化钠(0.19g,4.8mmol)的水(1mL)溶液，0℃下反应约2小时后，生成较多固体，停止反应，过滤得到固体后，剩余溶液先用乙酸乙酯(2*20mL)洗涤，然后分离有机层，水相pH调至2左右，浓缩，用乙酸乙酯(3*30mL)萃取水相，合并有机相后，加入饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后，合并得到的产物，继续减压浓缩，得到0.313g红色固体化合物3-b。MS m/z(ESI):321.1[M-1]-
步骤3：化合物3-d的合成
将3-b(0.31g,0.97mmol)加入反应瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶解后，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.96g,2.5mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.48mL,2.9mmol)，最后加入3-c(0.07mL,1.07mmol)，在25℃反应过夜后，加入水(50mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(2*20mL)萃取混合物，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后，用硅胶柱纯化产物，洗脱剂比例：石油醚：乙酸乙酯＝7％:93％～12％:88％，减压浓缩纯化产物后，最终得到0.21g淡黄色产物化合物3-d。MS m/z(ESI):358.1[M-1]-
步骤4：化合物3-e的合成
将3-d(0.19g,0.53mmol)、N-氟代双苯磺酰胺(1.66g,5.26mmol)、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(0.016g,0.11mmol)加入反应瓶中，加入乙酸乙酯(5mL)溶解后，升温至50℃反应5小时后，浓缩后剩余物通过硅胶柱纯化，洗脱剂比例：石油醚：乙酸乙酯＝5％:95％～25％:75％，减压浓缩纯化产物后，得到约0.2g黄色固体产物化合物3-e。MS m/z(ESI):653.1[M-1]-
步骤5：化合物3的合成
将3-e(0.17g,0.25mmol)加入反应瓶中，溶于二氯乙烷(2.5mL)后，加入三氟甲磺酸(0.045mL,0.5mmol)，升温至80℃，搅拌反应2小时后，浓缩后剩余物通过C18柱纯化，洗脱剂比例:70％(乙腈):30％(超纯水[0.005％/L甲酸])-50％(乙腈)：50％(超纯水[0.005％/L甲酸])，收集纯化产物，减压浓缩，得到约0.045g黄色固体产物化合物3。MS m/z(ESI):373.1[M-1]-
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.21(s,1H),7.89–7.80(m,1H),7.56(s,2H),7.44–7.36(m,2H),7.10(d,J＝1.2Hz,1H),3.42(s,3H),2.40(d,J＝1.2Hz,3H),2.01(s,3H).
实施例4化合物4的制备
步骤1：化合物4-c的合成
在两口瓶内加入1-b(420mg,2.51mmol)，加入四氢呋喃(3mL)溶解后，在室温下加入4-b(341.6mL,2.51mmol)，然后在氮气保护下，于25℃逐滴加入双三甲基硅基胺基锂(6.3mL,6.3mmol)，滴完后在25℃下，反应1.5h后，将反应液倒入冰水中(20mL)，混合物再用乙酸乙酯(3*30mL)萃取，合并有机相，加入饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩，再向得到的固体中加入少量的乙酸乙酯，抽滤，并用少量的乙酸乙酯洗涤滤渣，最终得到325mg白色固体化合物4-c。MS m/z(ESI):256.1[M-1]-
步骤2：化合物4-e的合成
将4-c(253mg,0.98mmol)加入反应瓶中，加入二氯甲烷(6mL)后，在冰水浴下加入2-e(800.4mg,3.93mmol)和三氯化铝(393.2mg,2.9mmol)，氮气保护下，室温反应2小时。冰水浴冷却，加水淬灭反应，用乙酸乙酯(3*30mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，有机相减压浓缩，乙酸乙酯(2mL)打浆，过滤，将滤饼干燥，得到187mg白色固体化合物4-e。MS m/z(ESI):423.1[M-1]-
步骤3：化合物4-f的合成
将4-e(200mg,0.47mmol)、N-氟代双苯磺酰胺(445.8mg,1.41mmol)、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(37.1mg,0.24mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)，50℃反应18h后停止反应，反应液浓缩，剩余物通过C18柱纯化，纯化比例50％(乙腈):50％(超纯水[0.005％/L NH4HCO3])-62％(乙腈)：38％(超纯水[0.005％/LNH4HCO3])，收集纯化产物，减压浓缩，得到约175mg黄色固体产物化合物4-f。MS m/z(ESI):718.1[M-1]-
步骤4：化合物4的合成
将4-f(175mg,0.24mmol)溶于二氯乙烷(4mL)后，加入三氟甲磺酸(0.13mL,0.2mmol)，升温至80℃1h后停止反应，反应液浓缩，剩余物通过C18柱纯化，洗脱剂比例30％(乙腈)：70％(超纯水[0.005％/L甲酸])-50％(乙腈):50％(超纯水[0.005％/L甲酸])，收集纯化产物，减压浓缩，得到20mg黄色固体产物化合物4。MS m/z(ESI):438.1[M-1]-
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.30(s,1H),9.22(d,J＝8.4Hz,1H),8.18-8.16(m,1H),7.96-7.93(m,1H),7.51(t,J＝9.6Hz,1H),7.33(s,1H),7.32(s,1H)
4.71-4.67(m,1H),3.40(s,3H),2.12(s,3H),1.29(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例6化合物6的制备
步骤1：化合物6-b的合成
操作步骤同化合物1-b的合成，将碘甲烷换为碘乙烷(1.02g,6.53mmol)，得到粗品无色油状物化合物6-b(1.7g,9.4mmol)。MS m/z(ESI):182.1[M+H]+。
步骤2：化合物6-c的合成
操作步骤同化合物1-d的合成，将1-b换成6-b(800mg,4.42mmol)。LCMS监测反应基本完成后，加入水淬灭反应，加入乙酸乙酯(20mL)萃取水相，分离有机相，通过Na2SO4干燥，过滤，浓缩后硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到灰白色固体化合物6-c(580mg,2.2mmol)。MS m/z(ESI):265.1[M+H]+。
步骤3：化合物6-d的合成
操作步骤同化合物2-f的合成，将1-d换成6-c(100mg,0.38mmol)，得到黄色固体化合物6-d(190mg,0.4mmol)。MS m/z(ESI):432.2[M+H]+。
步骤4：化合物6-e的合成
操作步骤同化合物2-g的合成，将2-f换成6-d(160mg,0.37mmol)，得到黄色固体化合物6-e(50mg,0.07mmol)。MS m/z(ESI):727.2[M+H]+。
步骤5：化合物6的合成
操作步骤同化合物2的合成，将2-g换成6-e(50mg,0.07mmol)，得到黄色固体化合物6(13mg)。MS m/z(ESI):447.1[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:10.24(s,1H),9.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.83(ddd,J＝13.3,7.4,2.2Hz,1H),7.51–7.24(m,4H),4.68(h,J＝7.6Hz,1H),3.95(q,J＝7.1Hz,2H),2.10(s,3H),1.29(d,J＝7.0Hz,3H),1.13(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例7化合物7的制备
步骤1：化合物7-b的合成
操作步骤同化合物1-d的合成，将3,4-二氟苯胺换成3,4,5-三氟苯胺(492.7mg,3.35mmol)。LCMS监测原料消耗完后，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(20mL)，浓缩后硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到黄色固体化合物7-b(660mg,2.5mmol)。MS m/z(ESI):269.1[M+H]+。
步骤2：化合物7-c的合成
操作步骤同化合物2-f的合成，将1-d换成7-b(100mg,0.37mmol)，得到黄色固体化合物7-c(260mg,0.6mmol)。MS m/z(ESI):436.1[M+H]+。
步骤3：化合物7-d的合成
操作步骤同化合物2-g的合成，将2-f换成7-c(260mg,0.6mmol)，得到黄色固体化合物7-d(90mg,0.1mmol)。MS m/z(ESI):731.0[M+H]+。
步骤4：化合物7的合成
操作步骤同化合物2的合成，将2-g换成7-d(90mg,0.1mmol)，得到黄色固体化合物7(10mg)。MS m/z(ESI):451.1[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:10.28(s,1H),9.22(d,J＝8.8Hz,1H),7.58(dd,J＝10.4,6.4Hz,2H),7.34(s,2H),4.69(h,J＝7.6Hz,1H),3.39(s,3H),2.10(s,3H),1.29(d,J＝7.1Hz,3H).
实施例8化合物8的制备
步骤1：化合物8-a的合成
操作步骤同化合物2-g的合成，将2-f换成3-a(1.66g,4.74mmol)，得到黄色固体化合物8-a(3.0g,4.75mmol)。MS m/z(ESI):646.1[M+H]+。
步骤2：化合物8-b的合成
将8-a(1.60g,2.48mmol)加入反应瓶中，溶于1,2-二氯乙烷(30mL)后，加入三氟甲磺酸(3.94mL,44.61mmol)，升温至80℃，搅拌反应1小时后，浓缩得到黑色油状物化合物8-b，直接用于下一步。MS m/z(ESI):366.1[M+H]+。
步骤3：化合物8-c的合成
将8-b粗产品溶解在乙醇(9mL)和水(3mL)的混合溶剂中，在0℃下加入氢氧化钠(0.3g,7.43mmol)，0℃下反应约1小时。LCMS监测原料消耗完后，pH调至5左右，减压浓缩除去乙醇，剩余物通过C18柱纯化，洗脱剂比例:70％(乙腈):30％(超纯水[0.005％/L甲酸])-50％(乙腈)：50％(超纯水[0.005％/L甲酸])，收集纯化产物，减压浓缩，得到橘黄色固体化合物8-c(380mg,2.5mmol)。MS m/z(ESI):338.1[M+H]+。
步骤4：化合物8的合成
将8-c(60mg,0.18mmol)和8-d(24.4mg,0.22mmol)加入反应瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶解后，加入N,N-二异丙基乙胺(46.5mg,0.36mmol),冰水浴下搅拌一分钟，将2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(82.1mg,0.22mmol)加入其中，冰水浴下反应半小时。反应液直接通过C18柱纯化，洗脱剂比例:70％(乙腈):30％(超纯水[0.005％/L甲酸])-50％(乙腈)：50％(超纯水[0.005％/L甲酸])，收集纯化产物，减压浓缩，得到橘黄色固体化合物8(30mg,0.07mmol)。MS m/z(ESI):432.12[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.19(s,1H),9.21(d,J＝8.8Hz,1H),7.91-7.72(m,1H),7.43-7.39(m,2H),7.32(s,2H),4.69(m,J＝15.5,7.7Hz,1H),3.39(s,3H),2.11(s,3H),1.29(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例9化合物9的制备
步骤1：化合物9-a的合成
将4-c(4.6g,17.88mmol)加入反应瓶中，加入二氯甲烷(100mL)，在冰水浴下加入2-b(10mL,89.39mmol)和三氯化铝(16.7g,125.15mmol)，氮气保护下，室温反应约2小时后，向反应液缓慢滴加冰水(100mL)淬灭，用二氯甲烷(200mL)萃取，合并有机相，加入饱和食盐水(100mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，有机相减压浓缩后，得到类白色固体化合物9-a(4g,11.2mmol)。MS m/z(ESI):358.11[M+H]+。
步骤2：化合物9-b的合成
将9-a(1.3g,3.64mmol)和N-氟代双苯磺酰胺(22.9g,72.77mmol)加入反应瓶中，加入乙酸乙酯(50mL)，再加入2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(5.7g,36.38mmol)，氮气保护下，升温至50℃反应18小时后，浓缩，通过C18柱纯化，洗脱剂比例:60％(乙腈):40％(超纯水[0.005％/L甲酸])-80％(乙腈)：20％(超纯水[0.005％/L甲酸])，收集纯化产物，减压浓缩，得到橘黄色固体化合物9-b(2.4g,3.64mmol)。MS m/z(ESI):653.0[M+H]+。
步骤3：化合物9-c的合成
将9-b(2.4g,3.64mmol)加入反应瓶中，溶于1,2-二氯乙烷(20mL)后，加入三氟甲磺酸(1.62mL,18.39mmol)，升温至80℃，搅拌20分钟后，旋去溶剂，得到黑色油状物粗产物化合物9-c，直接用于下一步。MS m/z(ESI):373.09[M+H]+。
步骤4：化合物9-d的合成
操作步骤同化合物8-c的合成，将8-b换成9-c，得到橘黄色固体化合物9-d(750mg,2.18mmol)。MS m/z(ESI):345.05[M+H]+。
步骤4：化合物9的合成
操作步骤同化合物8的合成，将8-c换成9-d(30mg,0.09mmol)，将8-d换成9-e(12.8mg,0.13mmol)，得到黄色固体化合物9(5.5mg,0.01mmol)。MS m/z(ESI):422.17[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.26(s,1H),9.06(s,1H),8.17(dt,J＝5.3,2.5Hz,1H),7.95(m,1H),7.51(t,J＝9.1Hz,1H),7.28(d,J＝10.1Hz,1H),3.40(s,3H),3.28(d,J＝1.4Hz,1H),2.38(t,J＝7.7Hz,4H),2.20(s,3H),2.01–1.89(m,2H).实施例10化合物10的制备
步骤1：化合物10-b的合成
操作步骤同化合物1-b的合成，将碘甲烷换为氘代碘甲烷(0.5g,3.26mmol)，得到粗品无色油状物化合物10-b(400mg,2.35mmol)。MS m/z(ESI):171.1[M+H]+。
步骤2：化合物10-c的合成
操作步骤同化合物1-d的合成，将1-b换成10-b(400mg,2.35mmol)。LCMS监测反应基本完成后，加入水淬灭反应，加入乙酸乙酯(20mL)萃取水相，分离有机相，通过Na2SO4干燥，过滤，浓缩后柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到灰白色固体化合物10-c(340mg,1.34mmol)。MS m/z(ESI):254.2[M+H]+。
步骤3：化合物10-d的合成
操作步骤同化合物2-f的合成，将1-d换成10-c(100mg,0.39mmol)，得到黄色固体化合物10-d(114mg,0.27mmol)。MS m/z(ESI):421.3[M+H]+。
步骤4：化合物10-e的合成
操作步骤同化合物2-g的合成，将2-f换成10-d(114mg,0.27mmol)，得到黄色固体化合物10-e(50mg,0.07mmol)。MS m/z(ESI):716.5[M+H]+。
步骤5：化合物10的合成
操作步骤同化合物2，将2-g换成10-e(50mg,0.07mmol)，得到黄色固体化合物10(13mg)。MS m/z(ESI):436.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),9.21(d,J＝8.8Hz,1H),7.89–7.74(m,1H),7.45–7.26(m,4H),4.74–4.60(m,1H),2.10(s,3H),1.29(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例11化合物11的制备
步骤1：化合物11-b的合成
将7-b(900mg,3.37mmol)加入反应瓶中，加入二氯甲烷(10mL)溶解后，在冰水浴下加入2-b(10.05g,7.75mmol)和三氯化铝(1.3g,10.1mmol)，室温下反应约1小时后，向反应液中加入水淬灭反应，用二氯甲烷(3*30mL)萃取，合并有机相，加入饱和食盐水(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，有机相减压浓缩后，得到黄色固体化合物11-b(1.67g,4.53mmol)。MS m/z(ESI):369.1[M+H]+。
步骤2：化合物11-c的合成
将11-b(1.67g,4.53mmol)加入反应瓶，加入EtOH(30mL)，冰水浴下加入NaOH(2.2g,54.30mmol)的H2O(15mL)溶液，室温反应2h，LCMS监测反应完成，乙酸乙酯萃取杂质后，水相用稀盐酸调节pH至5左右，加入乙酸乙酯萃取，浓缩后得到白色固体化合物11-c(870mg,2.56mmol)。MS m/z(ESI):339.4[M-H]-。
步骤3：化合物11-d的合成
将11-c(500mg,1.47mmol)，8-d(166mg,1.47mmol)，DIEA(0.73mL,4.41mmol)和溶剂N,N-二甲基甲酰胺(5mL)加入反应瓶，冰水浴加入HATU(670.3mg,1.76mmol)，缓慢升至室温反应1h，LCMS监测反应完成后，加水后析出固体，抽滤后得到的固体为产物，干燥后得到黄色固体化合物11-d(510mg,1.17mmol)。MS m/z(ESI):436.1[M+H]+。
步骤4：化合物11-f的合成
操作步骤同化合物2-g的合成，将2-f换成11-d(510mg,1.17mmol)，得到黄色固体化合物11-f(610mg,0.83mmol)。MS m/z(ESI):731.2[M+H]+。
步骤5：化合物11的合成
操作步骤同化合物2的合成，将2-g换成11-f(610mg,0.83mmol)，得到黄色固体化合物11(187mg,0.4mmol)。MS m/z(ESI):451.1[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H),9.22(d,J＝8.8Hz,1H),7.59(dd,J＝10.4,6.4Hz,2H),7.34(s,2H),4.69(m,1H),3.39(s,3H),2.10(s,3H),1.29(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例12化合物12的制备
步骤1：化合物12的合成
操作步骤同化合物8的合成，将8-d换成12-a(11mg,0.10mmol)，得到橘黄色固体化合物12(15mg,0.04mmol)。MS m/z(ESI):401.12[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.16(s,1H),9.14(s,1H),7.86–7.80(m,1H),7.42–7.37(m,2H),7.27(s,1H),7.26(s,1H),3.38(s,3H),3.03(d,J＝0.6Hz,1H),2.12(s,3H),1.16–1.13(m,2H),1.02–0.98(m,2H).
实施例13化合物13的制备
步骤1：化合物13的合成
操作步骤同化合物9的合成，将9-e换成13-a(13.6mg,0.15mmol)，得到黄色固体化合物13(15mg,0.04mmol)。MS m/z(ESI):383.31[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.31(s,1H),9.34(t,J＝5.7Hz,1H),8.17(dd,J＝5.8,2.7Hz,1H),7.94(ddd,J＝9.2,4.9,2.7Hz,1H),7.51(t,J＝9.1Hz,1H),7.36(s,2H),4.28(d,J＝5.7Hz,2H),3.39(s,3H),2.12(s,3H).
实施例14化合物14的制备
步骤1：化合物14的合成
操作步骤同化合物9的合成，将9-e换成12-a(12mg,0.15mmol)，得到黄色固体化合物14(15mg,0.04mmol)。MS m/z(ESI):408.16[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.28(s,1H),9.14(s,1H),8.17(dd,J＝5.8,2.7Hz,1H),7.94(ddd,J＝9.2,4.9,2.7Hz,1H),7.51(t,J＝9.1Hz,1H),7.29(s,2H),3.39(s,3H),3.03(s,1H),2.13(s,3H),1.16–1.14(m,2H),1.02–0.99(m,2H).
实施例15化合物15的制备
步骤1：化合物15的合成
操作步骤同化合物9的合成，将9-e换成8-d(0.29mmol)，得到黄色固体化合物15(30mg,0.06mmol)。MS m/z(ESI):440.07[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.30(s,1H),9.21(d,J＝8.8Hz,1H),8.17(dt,J＝5.2,2.5Hz,1H),7.96–7.93(m,1H),7.51(t,J＝9.1Hz,1H),7.33(s,1H),7.32(s,1H),4.72–4.66(m,1H),3.40(s,3H),2.12(s,3H),1.29(d,J＝7.1Hz,3H).
实施例16化合物16的制备
步骤1：化合物16-b的合成
在两口瓶内加入16-a(4g,26.10mmol)，加入N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶解后降温至0℃，在氮气保护下，向其中加入氢化钠(2g,52.2mmol)，冰水浴下搅拌40分钟，在0℃下加入碘甲烷(1.95mL,31.14mmol)，然后在室温下搅拌2小时，将反应液缓慢倒入冰水(100mL)中，搅拌2分钟后，用乙酸乙酯萃取水相(3*50mL)，合并有机层，加入饱和食盐水(20mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩，最终得到4.5g淡黄色透明油状产物化合物16-b。
MSm/z(ESI):173.60[M+H]+。
步骤2：化合物16-c的合成
在两口瓶内加入16-b(2.1g,12.10mmol)，加入四氢呋喃(30mL)溶解后，在室温下加入1-c(2.3g,18.15mmol)，然后在氮气保护下，于25℃逐滴加入双三甲基硅基胺基锂(23.04mL)，滴完后在25℃下反应约1.5小时后，将反应液倒入冰水中(20mL)，混合物再用乙酸乙酯(3*30mL)萃取，合并有机相，加入饱和食盐水(20mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩，再向得到的固体中加入少量的乙酸乙酯，得到的混合物抽滤，滤渣用少量的乙酸乙酯洗涤，得到2.7g白色固体化合物16-c。MS m/z(ESI):270.66[M+H]+。
步骤3：化合物16-d的合成
将16-c(2g,7.39mmol)加入反应瓶中，加入二氯甲烷(30mL)溶解后，在冰水浴下加入2-b(1.5g,11.08mmol)和三氯化铝(2.9g,22.16mmol)，室温下反应约1小时后，向反应液中加入水淬灭反应，将二氯甲烷减压浓缩后，用乙酸乙酯(3*30mL)萃取剩余物，合并有机相，加入饱和食盐水(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，有机相减压浓缩后，得到2.3g类白色固体化合物16-d。MS m/z(ESI):372.75[M+H]+。
步骤4：化合物16-e的合成
将16-d(2.3g,6.20mmol)加入反应瓶中，加入乙醇(25mL)溶解后，在0℃下加入氢氧化钠(0.7g,18.61mmol)的水(3mL)溶液，0℃下反应约2小时后，生成较多固体，停止反应，过滤得到固体后，剩余溶液先用乙酸乙酯(2*40mL)洗涤，然后分离有机层，水相pH调至2左右，浓缩乙醇，用乙酸乙酯(3*40mL)萃取水相，合并有机相后，加入饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后，合并得到的产物，继续减压浓缩，最后得到1.9g淡红色固体化合物16-e。MS m/z(ESI):341.02[M-H]-。
步骤5：化合物16-f的合成
在冰水浴条件下，16-e(500mg,1.46mmol)加入反应瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶解后，加入2-a(214.7mg,1.90mmol)、N,N-二异丙基乙胺(941.7mg,7.30mmol)，最后加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(721.2mg,1.90mmol)。在冰水浴条件下搅拌30min，加入水(50mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(2*20mL)萃取混合物，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后，用硅胶柱纯化产物，洗脱剂比例：石油醚：乙酸乙酯＝7％:93％～12％:88％，减压浓缩纯化产物后，最终得到0.45g淡黄色产物化合物16-f。MS m/z(ESI):439.77[M+H]+。
步骤6：化合物16-g的合成
将16-f(450mg,1.03mmol)、N-氟代双苯磺酰胺(NFSI)(6.48.g,20.60mmol)、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)(1.61mg,10.30mmol)加入反应瓶中，加入乙酸乙酯(20mL)溶解后，升温至50℃反应5小时后，冷却至室温，浓缩后剩余物通过硅胶柱纯化，洗脱剂比例：石油醚：乙酸乙酯＝5％:95％～25％:75％，减压浓缩纯化产物后，得到约550mg黄色固体化合物16-g。MS m/z(ESI):731.05[M-H]-。
步骤7：化合物16的合成
将16-g(400mg,0.55mmol)加入反应瓶中，溶于二氯乙烷(10mL)后，加入三氟甲磺酸(1.49g,9.90mmol)，升温至90℃，搅拌反应2小时后，浓缩，剩余物通过C18柱纯化，洗脱剂比例:70％(乙腈):30％(超纯水[0.005％/L甲酸])-50％(乙腈)：50％(超纯水[0.005％/L甲酸])，收集纯化产物，减压浓缩，得到约55mg黄色固体化合物16。MS m/z(ESI):452.77[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.34(s,1H),9.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.84–
7.80(m,1H),7.43-7.39(m,4H),4.69-4.63(m,1H),3.44(s,3H),1.28(d,J＝6.6Hz,3H).
实施例17化合物17的制备
步骤1：化合物17-b的合成
操作步骤同化合物16-b的合成，将16-a换成17-a(2g,9.80mmol)，最终得到2.0g淡黄色透明油状产物化合物17-b。MS m/z(ESI):218.05[M+H]+。
步骤2：化合物17-c的合成
操作步骤同化合物16-c的合成，将16-b换成17-b(2g,9.17mmol)，最终得到2.5g白色固体化合物17-c。MS m/z(ESI):315.12[M+H]+。
步骤3：化合物17-d的合成
操作步骤同化合物16-d的合成，将16-c换成17-c(750mg,2.38mmol)，得到0.85g棕色固体化合物17-d。MS m/z(ESI):417.21[M+H]+。
步骤4：化合物17-e的合成
操作步骤同化合物16-e的合成，将16-d换成17-d(850mg,2.05mmol)，最后得到0.62g淡红色固体化合物17-e。MS m/z(ESI):384.97[M-1]-。
步骤5：化合物17-f的合成
操作步骤同化合物16-f的合成，将16-e换成17-e(620mg,1.60mmol)，最终得到0.45g淡黄色产物化合物17-f。MS m/z(ESI):484.22[M+H]+。
步骤6：化合物17-g的合成
操作步骤同化合物16-g的合成，将16-f换成17-f(0.45g,0.93mmol)，得到约550mg黄色固体产物化合物17-g。MS m/z(ESI):775.00[M-1]-。
步骤7：化合物17的合成
操作步骤同化合物16的合成，将16-g换成17-g(400mg,0.51mmol)，得到约60mg黄色固体产物化合物17。MS m/z(ESI):497.22[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.42(s,1H),9.17(d,J＝8.7Hz,1H),7.83(dd,J＝12.8,7.4Hz,1H),7.42(t,J＝8.5Hz,4H),4.70–4.60(m,1H),3.43(s,3H),1.30(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例18化合物18的制备
/>
步骤1：化合物18的合成
操作步骤同化合物9的合成，将9-e换成18-a(7.1mg,0.07mmol)，得到12mg淡黄色产物化合物18。MS m/z(ESI):425.46[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.25(s,1H),8.45(d,J＝7.9Hz,1H),8.19–
8.13(m,1H),7.94(ddd,J＝7.6,5.0,2.6Hz,1H),7.51(t,J＝9.1Hz,1H),7.26(d,J＝10.6Hz,2H),3.39(s,3H),2.16(s,3H),1.84–1.45(m,6H),1.34–1.04(m,6H).
实施例19化合物19的制备
步骤1：化合物19的合成
操作步骤同化合物9的合成，将9-e换成19-a(5.1mg,0.06mmol)，得到10mg淡黄色产物化合物19。MS m/z(ESI):411.44[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.25(s,1H),8.52(d,J＝7.3Hz,1H),8.16(dd,J＝5.7,2.6Hz,1H),7.95–7.89(m,1H),7.51(t,J＝9.1Hz,1H),7.26(d,J＝10.6Hz,2H),3.39(s,3H),2.15(s,3H),1.83(dd,J＝12.0,6.0Hz,2H),1.64(dd,J＝8.8,5.9Hz,2H),1.57–1.40(m,5H).
实施例20化合物20的制备
步骤1：化合物20-a的合成
操作步骤同化合物16-g的合成，将16-f换成11-b(1g,2.72mmol)，最终得到产物1.2g淡黄色产物化合物20-a。MS m/z(ESI):662.10[M+H]-。
步骤2：化合物20-b的合成
操作步骤同化合物16的合成，将16-g换成20-a(1.2g,1.80mmol)，得到420mg淡黄色固体产物化合物20-b。MS m/z(ESI):384.10[M+H]+。
步骤3：化合物20-c的合成
操作步骤同化合物16-e的合成，将16-d换成20-b(420mg,1.09mmol)，最终得到390mg黄色产物化合物20-c。MS m/z(ESI):354.08[M-H]+。
步骤3：化合物20的合成
操作步骤同化合物16-f的合成，将16-e换成20-c(50mg,0.14mmol)、2-a换成20-d(34.8mg，0.21mmol)，得到25mg橘黄色固体化合物20。MS m/z(ESI):501.12[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.32(s,1H),9.50(s,1H),7.81–7.51(m,3H),7.37(d,J＝6.3Hz,2H),3.38(s,3H),3.28–3.17(m,2H),2.89(td,J＝14.5,7.8Hz,2H),2.61(d,J＝4.5Hz,3H),2.13(s,3H)
实施例21化合物21的制备
步骤1：化合物21-a的合成
操作步骤同化合物16-c的合成，将1-c换成4-b(2.4g,18.20mmol)，最终得到2.7g白色固体化合物21-a。MS m/z(ESI):270.66[M+H]+。
步骤2：化合物21-b的合成
操作步骤同化合物16-d的合成，将16-c换成21-a(2.7g,10.03mmol)，得到2.6g棕白色固体化合物21-b。MS m/z(ESI):379.77[M+H]+。
步骤3：化合物21-c的合成
操作步骤同化合物16-e的合成，将16-d换成21-b(2.6g,6.86mmol)，最后得到1.9g淡红色固体化合物21-c。MS m/z(ESI):348.02[M-H]-。
步骤5：化合物21-d的合成
操作步骤同化合物16-f的合成，将16-e换成21-c(0.5g,1.43mmol)，最终得到0.45g黄色产物化合物21-d。MS m/z(ESI):446.77[M+H]+。
步骤6：化合物21-e的合成
操作步骤同化合物16-g的合成，将16-f换成21-d(0.45g,1.12mmol)，得到约0.55g黄色固体产物化合物21-e。MS m/z(ESI):740.05[M-H]-。
步骤7：化合物21的合成
操作步骤同化合物16的合成，将16-g换成21-e(0.55g,0.74mmol)，得到约55mg黄色固体产物化合物21。MS m/z(ESI):459.79[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.47(s,1H),9.20(d,J＝9.0Hz,1H),8.17(dd,J＝5.4,2.4Hz,1H),7.97-7.94(m,1H),7.53(t,J＝10.2Hz,1H),7.45(s,2H),4.68-4.64(m,1H),3.45(s,3H),1.28(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例22化合物22的制备
步骤1：化合物22-c的合成
操作步骤同化合物2-c的合成，将2-a换成22-a(1g,11.47mmol)，得到化合物22-c(2.3g,12.3mmol)。MS m/z(ESI):188.14[M+H]+。
步骤2：化合物22-d的合成
操作步骤同化合物2-d的合成，将2-c换成22-c(2.3g,12.3mmol)，得到化合物22-d(2g,12.56mmol)。MS m/z(ESI):160.12[M+H]+。
步骤3：化合物22-e的合成
操作步骤同化合物2-e的合成，将2-d换成22-d(150mg,0.94mmol)，得到化合物22-e，粗品备用。
步骤4：化合物22-f的合成
操作步骤同化合物2-f的合成，将2-e换成22-e(167.3mg,0.94mmol)，得到化合物22-f(160mg,0.4mmol)。MS m/z(ESI):392.15[M+H]+。
步骤5：化合物22-g的合成
操作步骤同化合物2-g的合成，将2-f换成22-f(160mg,0.4mmol)，得到化合物22-g(90mg,0.1mmol)。MS m/z(ESI):687.16[M+H]+。
步骤6：化合物22的合成
操作步骤同化合物2的合成，将2-g换成22-g(90mg,0.1mmol)，得到化合物22(6.8mg,0.02mmol)。MS m/z(ESI):407.14[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),8.46(t,J＝6.2Hz,1H),7.89–7.75(m,1H),7.44–7.33(m,2H),7.28(s,2H),3.38(s,3H),2.99(d,J＝6.2Hz,2H),2.14(s,3H),0.89(s,9H).
实施例23化合物23的制备
步骤1：化合物23-c的合成
操作步骤同化合物2-c的合成，将2-a换成23-a(0.2g,1.98mmol)，得到化合物23-c(400mg,1.99mmol)。MS m/z(ESI):202.16[M+H]+。
步骤2：化合物23-d的合成
操作步骤同化合物2-d的合成，将2-c换成23-c(400mg,1.99mmol)，得到化合物23-d(362mg,2.1mmol)。MS m/z(ESI):174.12[M+H]+。
步骤3：化合物23-e的合成
操作步骤同化合物2-e的合成，将2-d换成23-d(150mg,0.87mmol)，得到化合物23-e，粗品备用。
步骤4：化合物23-f的合成
操作步骤同化合物2-f的合成，将2-e换成23-e(99.6mg,0.52mmol)，得到化合物23-f(160mg,0.4mmol)。MS m/z(ESI):406.14[M+H]+。
步骤5：化合物23-g的合成
操作步骤同化合物2-g的合成，将2-f换成23-f(160mg,0.4mmol)，得到化合物23-g(64mg,0.1mmol)。MS m/z(ESI):701.15[M+H]+。
步骤6：化合物23的合成
操作步骤同化合物2的合成，将2-g换成23-g(64mg,0.1mmol)，得到化合物23(18mg,0.04mmol)。MS m/z(ESI):421.15[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),8.26(d,J＝9.4Hz,1H),7.83(ddd,J＝13.3,7.5,2.3Hz,1H),7.44–7.32(m,2H),7.28(s,2H),3.76(dq,J＝9.2,6.8Hz,1H),3.39(s,3H),2.16(s,3H),1.02(d,J＝6.8Hz,3H),0.89(s,9H).
实施例24化合物24的制备
步骤1：化合物24-c的合成
操作步骤同化合物2-c的合成，将2-a换成24-a(300mg,2.96mmol)，得到化合物24-c(557mg,2.8mmol)。MS m/z(ESI):202.14[M+H]+。
步骤2：化合物24-d的合成
操作步骤同化合物2-d的合成，将2-c换成24-c(557mg,2.8mmol)，得到化合物24-d(400mg,2.3mmol)。MS m/z(ESI):172.3[M-H]-。
步骤3：化合物24-e的合成
操作步骤同化合物2-e的合成，将2-d换成24-d(400mg,2.3mmol)，得到化合物24-e，粗品备用。
步骤4：化合物24-f的合成
操作步骤同化合物2-f的合成，将2-e换成24-e(459.7mg,2.4mmol)，得到化合物24-f(130mg,0.32mmol)。MS m/z(ESI):406.21[M+H]+。
步骤5：化合物24-g的合成
操作步骤同化合物2-g的合成，将2-f换成24-f(130mg,0.32mmol)，得到化合物24-g(90mg,0.13mmol)。MS m/z(ESI):701.1[M+H]+。
步骤6：化合物24的合成
操作步骤同化合物2的合成，将2-g换成24-g(90mg,0.13mmol)，得到化合物24(9.1mg,0.02mmol)。MS m/z(ESI):421.19[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.13(s,1H),8.26(d,J＝9.4Hz,1H),7.86–7.79(m,1H),7.43–7.35(m,2H),7.24(d,J＝11.2Hz,2H),3.76(dd,J＝9.4,6.9Hz,1H),3.38(s,3H),2.16(s,3H),1.02(d,J＝6.9Hz,3H),0.89(s,9H).
实施例25化合物25的制备
步骤1：化合物25-c的合成
将25-a(400mg,3.14mmol)加入反应瓶中，加入二氯甲烷(8mL)溶解后，在冰水浴下加入N,N-二异丙基乙胺(0.67mL,3.76mmol)，然后滴加2-b(0.38mL,3.45mmol)，滴加完毕后25℃反应约2小时，加入水淬灭反应，混合物用乙酸乙酯萃取水相(3*20mL)，合并有机层，加入饱和食盐水(20mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩，最终得到550mg黄色透明油状产物化合物25-b。MS m/z(ESI):226.12[M-1]-。
步骤2：化合物25-c的合成
将25-b(550mg,2.42mmol)加入反应瓶中，加入乙醇(10mL)溶解后，在0℃下加入氢氧化钠(0.29g,7.2mmol)的水(5mL)溶液，0℃下反应约2小时后反应完全，过滤后滤饼用乙醇洗涤得到白色固体，滤液pH调至2左右，浓缩乙醇，用乙酸乙酯(3*10mL)萃取水相，合并有机相后，加入饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后，得到350mg白色固体化合物25-c。MS m/z(ESI):198.14[M-1]-
步骤3：化合物25-d的合成
将25-c(180mg,1.75mmol)加入反应瓶中，加入二氯亚砜(2mL)，加热回流1小时后，停止反应，减压浓缩得到25-d备用。
步骤4：化合物25-e的合成
将1-d(0.2g,0.8mmol)加入反应瓶中，加入二氯甲烷(10mL)溶解后，在冰水浴下加入25-d(0.3g,1.3mmol)和三氯化铝(0.33g,2.5mmol)，室温下反应约1小时后，向反应液中加入水淬灭反应，将二氯甲烷减压浓缩后，用乙酸乙酯(3*10mL)萃取剩余物，合并有机相，加入饱和食盐水(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，有机相减压浓缩后，得到0.23g黄色固体化合物25-e。MS m/z(ESI):432.21[M+H]+
步骤5：化合物25-f的合成
将25-e(0.23g,0.53mmol)、N-氟代双苯磺酰胺(0.84g,2.67mmol)、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(0.08g,0.53mmol)加入反应瓶中，加入乙酸乙酯(5mL)溶解后，升温至50℃反应5小时后，浓缩后剩余物通过C18柱纯化，纯化比例50％(乙腈):50％(超纯水[0.05％/L甲酸])-72％(乙腈)：28％(超纯水[0.05％/L甲酸])，收集纯化产物，减压浓缩，得到约0.025g黄色固体产物化合物25-f。MS m/z(ESI):727.13[M+H]+
步骤6：化合物25的合成
将25-f(0.025g,0.03mmol)加入反应瓶中，溶于1,2-二氯乙烷(2mL)后，加入三氟甲磺酸(30mg,0.15mmol)，升温至80℃，搅拌反应2小时后，浓缩后剩余物通过C18柱纯化，洗脱剂比例65％(乙腈):35％(超纯水[0.05％/L甲酸])-50％(乙腈)：50％(超纯水[0.05％/L甲酸])，收集纯化产物，减压浓缩，得到约0.008g黄色固体产物化合物25。MS m/z(ESI):447.06[M+H]+
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.16(s,1H),8.67(s,1H),7.83(ddd,J＝13.4,7.6,2.1Hz,1H),7.42–7.37(m,2H),7.26(s,2H),3.39(s,3H),2.15(s,3H),1.55(s,6H).
实施例26化合物26的制备
步骤1：化合物26的合成
操作步骤同化合物8的合成，将8-d换成26-a(11mg,0.15mmol)，得到黄色固体化合物26(15mg,0.04mmol)。MS m/z(ESI):393.15[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.12(s,1H),8.12(s,1H),7.86–7.80(m,1H),7.43–7.36(m,2H),7.22(s,1H),7.20(s,1H),3.38(s,3H),2.19(s,3H),1.32(s,9H).
实施例27化合物27的制备
步骤1：化合物27的合成
操作步骤同化合物8的合成，将8-d换成13-a(9mg,0.10mmol)，得到黄色固体化合物27(15mg,0.04mmol)。MS m/z(ESI):376.13[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.20(s,1H),9.34(t,J＝5.7Hz,1H),7.87–7.80(m,1H),7.43–7.37(m,2H),7.35(s,1H),7.34(s,1H),4.28(t,J＝2.8Hz,2H),3.39(s,3H),2.10(s,3H).
实施例28化合物28的制备
步骤1：化合物28的合成
操作步骤同化合物8的合成，将8-d换成3-c(8.3mg,0.15mmol)，得到黄色固体化合物28(15mg,0.04mmol)。MS m/z(ESI):375.14[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.17(s,1H),9.00(t,J＝5.7Hz,1H),7.83(ddd,J＝13.4,7.0,1.9Hz,1H),7.42–7.37(m,2H),7.30(s,2H),3.96(dd,J＝5.7,2.5Hz,2H),3.38(s,3H),3.14(t,J＝2.5Hz,1H),2.12(s,3H).
实施例29化合物29的制备
步骤1：化合物29的合成
操作步骤同化合物8的合成，将8-d换成29-a(8.3mg,0.10mmol)，得到黄色固体化合物29(15mg,0.04mmol)。MS m/z(ESI):403.15[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.13(s,1H),8.62(s,1H),7.83(ddd,J＝13.4,7.6,2.1Hz,1H),7.42–7.36(m,2H),7.24(s,2H),3.38(s,3H),3.16(s,1H),1.54(s,6H).
实施例30化合物30的制备
步骤1：化合物30的合成
操作步骤同化合物8的合成，将8-d换成30-a(12.5mg,0.15mmol)，得到黄色固体化合物30(9mg,0.02mmol)。MS m/z(ESI):403.15[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.13(s,1H),9.05(s,1H),7.83(ddd,J＝13.3,7.6,2.1Hz,1H),7.42–7.38(m,2H),7.25(s,2H),3.38(s,3H),2.45(s,1H),2.13(s,3H),2.03(s,6H).
实施例31化合物31的制备
步骤1：化合物31的合成
操作步骤同化合物8的合成，将8-d换成31-a(18.5mg,0.15mmol)，得到黄色固体化合物31(11mg,0.02mmol)。MS m/z(ESI):445.21[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.18(s,1H),9.36(s,1H),7.85–7.80(m,1H),7.43–7.36(m,2H),7.30(s,2H),3.38(s,3H),2.08(s,3H),1.34–1.29(m,2H),1.06(s,2H).
实施例32化合物32的制备
步骤1：化合物32的合成
操作步骤同化合物8的合成，将8-d换成32-a(13.7mg,0.15mmol)，得到黄色固体化合物32(16mg,0.02mmol)。MS m/z(ESI):411.19[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.14(s,1H),8.30(s,1H),7.83(ddd,J＝13.3,7.5,2.3Hz,1H),7.44–7.37(m,2H),7.24(s,2H),4.51(d,J＝47.5Hz,2H),3.38(s,3H),2.17(s,3H),1.30(d,J＝2.0Hz,6H).
实施例33化合物33的制备
步骤1：化合物33的合成
操作步骤同化合物9的合成，将9-e换成26-a(9.6mg,0.15mmol)，得到黄色固体化合物33(14mg,0.03mmol)。MS m/z(ESI):400.19[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.23(s,1H),8.17(dd,J＝5.8,2.7Hz,1H),8.13(s,1H),7.95(ddd,J＝9.2,4.9,2.7Hz,1H),7.51(t,J＝9.1Hz,1H),7.23(s,2H),3.39(s,3H),2.20(s,3H),1.32(s,9H).
实施例34化合物34的制备
步骤1：化合物34的合成
操作步骤同化合物9的合成，将9-e换成3-c(8.2mg,0.15mmol)，得到黄色固体化合物34(10mg,0.03mmol)。MS m/z(ESI):382.12[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.29(s,1H),9.01(t,J＝5.7Hz,1H),8.17(dd,J＝5.8,2.7Hz,1H),7.94(ddd,J＝9.2,4.9,2.7Hz,1H),7.51(t,J＝9.1Hz,1H),7.31(s,2H),3.96(dd,J＝5.7,2.5Hz,2H),3.39(s,3H),3.14(t,J＝2.5Hz,1H),2.14(s,3H).
实施例35化合物35的制备
步骤1：化合物35的合成
操作步骤同化合物9的合成，将9-e换成29-a(8.2mg,0.1mmol)，得到黄色固体化合物35(12mg,0.03mmol)。MS m/z(ESI):382.12[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.25(s,1H),8.64(s,1H),8.17(dd,J＝5.8,2.7Hz,1H),7.95(ddd,J＝9.2,4.9,2.7Hz,1H),7.51(t,J＝9.1Hz,1H),7.25(s,2H),3.39(s,3H),3.16(s,1H),2.19(s,3H),1.54(s,6H).
实施例36化合物36的制备
步骤1：化合物36的合成
操作步骤同化合物9的合成，将9-e换成30-a(12.3mg,0.15mmol)，得到黄色固体化合物36(8mg,0.02mmol)。MS m/z(ESI):410.18[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.25(s,1H),9.07(s,1H),8.17(dd,J＝5.8,2.7Hz,1H),7.95(ddd,J＝9.2,4.8,2.7Hz,1H),7.51(t,J＝9.1Hz,1H),7.26(d,J＝10.0Hz,2H),3.38(s,3H),2.45(s,1H),2.15(s,3H),2.04(s,6H).
实施例37化合物37的制备
步骤1：化合物37的合成
操作步骤同化合物9的合成，将9-e换成31-a(18.5mg,0.15mmol)，得到黄色固体化合物37(11mg,0.02mmol)。MS m/z(ESI):452.12[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.30(s,1H),9.37(s,1H),8.16(dd,J＝5.8,2.7Hz,1H),7.94(ddd,J＝9.2,4.9,2.7Hz,1H),7.51(t,J＝9.1Hz,1H),7.32(s,2H),3.39(s,3H),2.10(s,3H),1.34–1.30(m,2H),1.06(s,2H).
实施例38化合物38的制备
步骤1：化合物38的合成
操作步骤同化合物9的合成，将9-e换成32-a(13.7mg,0.15mmol)，得到黄色固体化合物38(13mg,0.03mmol)。MS m/z(ESI):418.18[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.25(s,1H),8.31(s,1H),8.17(dd,J＝5.8,2.7Hz,1H),7.95(ddd,J＝9.2,4.9,2.7Hz,1H),7.51(t,J＝9.1Hz,1H),7.26(s,2H),4.51(d,J＝47.5Hz,2H),3.39(s,3H),2.19(s,3H),1.30(d,J＝1.9Hz,6H).
实施例39化合物39的制备
步骤1：化合物39的合成
操作步骤同化合物9的合成，将9-e换成24-a(13.2mg,0.13mmol)，得到4mg化合物39。MS m/z(ESI):428.18[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),8.27(d,J＝9.4Hz,1H),8.17(dt,J＝5.4,2.5Hz,1H),7.94(ddt,J＝7.8,5.2,2.9Hz,1H),7.51(t,J＝9.1Hz,1H),7.31–7.21(m,2H),3.77(dq,J＝9.2,6.8Hz,1H),3.39(s,3H),2.17(s,3H),1.02(d,J＝6.8Hz,3H),0.89(s,9H).
实施例40化合物40的制备
步骤1：化合物40的合成
操作步骤同化合物9的合成，将9-e换成23-a(13.2mg,0.13mmol)，得到8mg化合物40。MS m/z(ESI):428.38[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),8.27(d,J＝9.4Hz,1H),8.17(dt,J＝5.6,2.5Hz,1H),7.94(ddt,J＝8.0,5.1,2.9Hz,1H),7.51(t,J＝9.1Hz,1H),7.26(d,J＝10.9Hz,1H),3.77(dq,J＝9.4,6.8Hz,1H),3.39(s,3H),2.17(s,3H),1.02(d,J＝6.8Hz,3H),0.89(s,9H).
实施例41化合物41的制备
步骤1：化合物41的合成
操作步骤同化合物9的合成，将9-e换成41-a(28mg,0.17mmol)，得到黄色固体化合物41(7.7mg,0.04mmol)。MS m/z(ESI):454.12[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.28(s,1H),8.68(s,1H),8.17(dd,J＝5.8,2.7Hz,1H),7.95(ddd,J＝9.2,4.9,2.7Hz,1H),7.51(t,J＝9.1Hz,1H),7.28(s,2H),3.40(s,3H),2.17(s,3H),1.55(s,6H)
实施例42化合物42的制备
步骤1：化合物42的合成
将化合物105(20mg,0.05mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，在冰水浴下加入三乙胺(15.2mg,0.15mmol)和甲烷磺酰氯(10.4mg,0.09mmol)，冰水浴下搅拌3小时。加水淬灭反应。减压浓缩得粗品，粗品经制备纯化得9.5mg淡黄色固体化合物42。MS m/z(ESI):477.13[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.31(s,1H),9.31(d,J＝7.1Hz,1H),8.17(dd,J＝5.8,2.7Hz,1H),7.94(m,1H),7.52(t,J＝9.1Hz,1H),7.36(s,2H),4.59(dd,J＝14.1,7.2Hz,1H),4.11(t,J＝8.2Hz,2H),3.90–3.80(m,2H),3.39(s,3H),3.03(s,3H),2.12(s,3H)。
实施例43化合物43的制备
步骤1：化合物43的合成
操作步骤同化合物9的合成，将9-e换成20-d(9.84mg,0.06mmol)，得到12mg淡黄色产物化合物43。MS m/z(ESI):491.16[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.31(s,1H),9.43(s,1H),8.17(dd,J＝5.7,2.6Hz,1H),7.94(ddd,J＝9.0,4.8,2.7Hz,1H),7.59(d,J＝4.6Hz,1H),7.51(t,J＝
9.1Hz,1H),7.37(s,2H),3.39(s,3H),3.25–3.16(m,3H),2.90(dt,J＝22.2,11.1Hz,2H),2.61(d,J＝4.5Hz,3H),2.14(s,3H).
实施例44化合物44的制备
步骤1：化合物44的合成
操作步骤同化合物20的合成，将20-d换成44-a(23.6mg，0.17mmol)，得到橘黄色固体化合物44(25mg)。MS m/z(ESI):479.11[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.34(s,1H),9.76(s,1H),7.60(dd,J＝10.3,6.4Hz,2H),7.40(s,2H),4.78(q,J＝8.2Hz,4H),3.39(s,3H),2.16(s,3H)
实施例45化合物45的制备
步骤1：化合物45-a的合成
将17-g(500mg,0.60mmol)、氟磺酰基二氟乙酸甲酯(1383mg,7.2mmol)溶解于NMP(50mL)中，加入碘化亚铜(381mg,2.0mmol)，置换N2保护。在80℃下加热过夜，原料消耗完毕。冷却至室温，加入水(100mL)和乙酸乙酯(2x 100mL)萃取2次，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，将其通过正相中压制备纯化(PE/EA＝3/1)得到45-a(150mg,0.20mmol)。MSm/z(ESI):767.08[M+H]+。
步骤2：化合物45的合成
操作步骤同化合物16的合成，将16-g换成45-a(150mg,0.20mmol)，得到约15mg黄色固体产物化合物45。MS m/z(ESI):487.10[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.06(s,1H),9.24(d,J＝8.8Hz,1H),7.81(d,J＝3.2Hz,1H),7.58–7.28(m,4H),4.60(dt,J＝54.0,23.1Hz,1H),1.28(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例46化合物46的制备
步骤1：化合物46的合成
操作步骤同化合物9的合成，将9-e换成46-a(25mg,0.18mmol)，得到黄色固体化合物46(2.35mg,0.04mmol)。MS m/z(ESI):464.15[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.29(s,1H),8.90(s,1H),8.17(dt,J＝5.8,2.4Hz,1H),7.95(ddt,J＝9.2,5.2,2.8Hz,1H),7.51(t,J＝9.1Hz,1H),7.30(d,J＝10.1Hz,1H),5.20(t,J＝5.7Hz,1H),3.56–3.53(m,2H),3.39(s,3H),2.87–2.76(m,4H),2.18(s,3H).
实施例47化合物47的制备
步骤1：化合物47的合成
操作步骤同化合物9的合成，将9-e换成47-a(10mg,0.07mmol)，得到黄色固体化合物47(1.09mg,0.04mmol)。MS m/z(ESI):462.11[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.28(s,1H),8.91(s,1H),8.17(dt,J＝5.3,2.5Hz,1H),7.95(ddt,J＝7.8,5.2,2.9Hz,1H),7.51(t,J＝9.1Hz,1H),7.30(d,J＝10.1Hz,1H),3.40(s,3H),2.89–2.82(m,2H),2.68(q,J＝12.9Hz,2H),2.18(s,3H),1.84(q,J＝7.3Hz,2H),0.84(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例48化合物48的制备
步骤1：化合物48-a的合成
操作步骤同化合物1-d的合成，将1-b换成10-b(3g,17.63mmol)、1-c换成4-b。LCMS监测反应基本完成后，加入水淬灭反应，加入乙酸乙酯(20mL)萃取水相，分离有机相，通过Na2SO4干燥，过滤，浓缩后打浆得到化合物48-a(3.2g,12.29mmol)。MS m/z(ESI):261.14[M+H]+。
步骤2：化合物48-b的合成
操作步骤同化合物11-b的合成，将7-b换成48-a(2.2g,8.45mmol)。冰水浴下反应，LCMS监测反应完成，向反应液中加入水淬灭反应，用二氯甲烷(3*30mL)萃取，合并有机相，加入饱和食盐水(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，有机相减压浓缩后，得到化合物48-b(3g,8.32mmol)。MS m/z(ESI):361.12[M+H]+。
步骤3：化合物48-c的合成
操作步骤同化合物11-c的合成，将11-b换成48-b(3g,8.32mmol)，得到黄色固体化合物48-c(300mg,0.9mmol)。MS m/z(ESI):333.09[M+H]+。
步骤4：化合物48-d的合成
操作步骤同化合物11-d的合成，将11-c换成48-c(300mg,0.9mmol)，8-d换成2-a，得到化合物48-d(250mg,0.58mmol)。MS m/z(ESI):428.11[M+H]+。
步骤5：化合物48-e的合成
操作步骤同化合物2-g的合成，将2-f换成48-d(250mg,0.58mmol)，得到化合物48-e(310mg,0.43mmol)。MS m/z(ESI):723.13[M+H]+。
步骤6：化合物48的合成
操作步骤同化合物2的合成，将2-g换成48-e(310mg,0.43mmol)，得到化合物48(60mg,0.14mmol)。MS m/z(ESI):443.11[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),9.24(d,J＝8.8Hz,1H),8.18(dd,J＝5.8,2.7Hz,1H),7.95(ddd,J＝9.3,4.9,2.7Hz,1H),7.53(t,J＝9.1Hz,1H),7.35(s,2H),4.70(h,J＝7.5Hz,1H),2.13(s,3H),1.30(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例49化合物49的制备
步骤1：化合物49-b的合成
操作步骤同化合物1-d的合成，将1-c换成49-a(870.8mg,5.98mmol)，最终得到512mg黄色固体化合物49-b。MS m/z(ESI):267.07[M+H]+。
步骤2：化合物49-c的合成
操作步骤同化合物2-f的合成，将1-d换成49-b(500mg,1.87mmol)，得到355mg黄色固体化合物49-c。MS m/z(ESI):434.07[M+H]+。
步骤3：化合物49-d的合成
操作步骤同化合物2-g的合成，将2-f换成49-c(155mg,0.36mmol)，最后得到225mg黄色化合物49-d。MS m/z(ESI):729.15[M+H]+。
步骤4：化合物49的合成
操作步骤同化合物2的合成，将2-g换成49-d(225mg,0.31mmol)，最终得到20mg黄色产物化合物49。MS m/z(ESI):449.05[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),9.21(d,J＝8.8Hz,1H),8.02–7.94(m,1H),7.62–7.55(m,1H),7.44–7.30(m,3H),4.76–4.63(m,1H),3.39(s,3H),2.11(s,3H),1.29(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例50化合物50的制备
步骤1：化合物50-a的合成
操作步骤同化合物9-b的合成，将9-a换成21-b(0.6g,1.58mmol)，得到0.75g棕黄色固体化合物50-a。MS m/z(ESI):673.31[M+H]+。
步骤2：化合物50-b的合成
操作步骤同化合物9-c的合成，将9-b换成50-a(0.6g,0.89mmol)，得到黄色固体化合物50-b(110mg,0.27mmol)。MS m/z(ESI):393.13[M+H]+。
步骤3：化合物50-c的合成
操作步骤同化合物9-d的合成，将9-c换成50-b(110mg,0.27mmol)，得到黄色固体化合物50-c(80mg,0.21mmol)。MS m/z(ESI):365.21[M+H]+。
步骤4：化合物50的合成
操作步骤同化合物8的合成，将8-c换成50-c(70mg,0.19mmol)，得到黄色固体化合物50(13.2mg,0.02mmol)。MS m/z(ESI):459.18[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.46(s,1H),9.20(d,J＝8.7Hz,1H),8.17(ddd,J＝5.7,2.7,1.4Hz,1H),7.96(ddt,J＝9.3,4.9,2.4Hz,1H),7.53(t,J＝9.1Hz,1H),7.44(d,J＝4.1Hz,2H),4.66(q,J＝7.7Hz,1H),3.45(s,3H),1.28(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例51化合物51的制备
步骤1：化合物51的合成
操作步骤同化合物20的合成，将20-d换成51-a(58.2mg，0.33mmol)，得到橘黄色固体化合物51(25mg,0.04mmol)。MS m/z(ESI):512.15[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.27(s,1H),9.60(s,1H),7.76(s,1H),7.58(ddd,J＝9.6,6.5,2.2Hz,2H),7.33(d,J＝9.6Hz,1H),3.38(s,3H),3.24(dd,J＝24.5,12.8Hz,4H),2.02(s,3H).
实施例52化合物52的制备
步骤1：化合物52-a的合成
操作步骤同化合物17-c的合成，将1-c换成4-b(1g,4.58mmol)，最终得到950mg白色固体化合物52-a。MS m/z(ESI):321.99[M+H]+。
步骤2：化合物52-b的合成
操作步骤同化合物17-d的合成，将17-c换成52-a(950mg,2.95mmol)，得到0.85g棕色固体化合物52-b。MS m/z(ESI):422.01[M+H]+。
步骤3：化合物52-c的合成
操作步骤同化合物17-e的合成，将17-d换成52-b(850mg,2.05mmol)，最后得到0.57g淡红色固体化合物52-c。MS m/z(ESI):391.08[M-1]-。
步骤4：化合物52-d的合成
操作步骤同化合物17-f的合成，将17-e换成52-c(570mg,1.46mmol)，最终得到0.45g淡黄色产物化合物52-d。MS m/z(ESI):489.01[M+H]+。
步骤5：化合物52-e的合成
操作步骤同化合物17-g的合成，将17-f换成52-d(0.45g,0.92mmol)，得到约550mg黄色固体产物化合物52-e。MS m/z(ESI):783.00[M-1]-。
步骤6：化合物52-f的合成
操作步骤同化合物45-a的合成，将17-g换成52-e(550mg，0.71mmol)，得到80mg黄色固体产物化合物52-f。MS m/z(ESI):774.08[M+H]+
步骤7：化合物52的合成
操作步骤同化合物17的合成，将17-g换成52-f(80mg,0.10mmol)，得到约8mg黄色固体产物化合物52。MS m/z(ESI):494.10[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.23(s,1H),9.25(d,J＝8.8Hz,1H),8.16(dd,J＝5.7,2.6Hz,1H),7.97–7.83(m,1H),7.56(t,J＝9.1Hz,1H),7.46(s,2H),4.64(dd,J＝15.1,7.6Hz,1H),3.37(s,3H),1.28(d,J＝7.0Hz,4H).
实施例53化合物53的制备
步骤1：53-a的合成
操作步骤同化合物16-b的合成，将碘甲烷换成氘代碘甲烷(1.95mL,31.14mmol)，得到4.5g淡黄色透明油状产物化合物53-a。MSm/z(ESI):177.05[M+H]+。
步骤2：化合物53-b的合成
操作步骤同化合物16-c的合成，将16-b换成53-a(4.5g,25.42mmol)，1-c换成4-b(4.14g，30.49mmol)，得到5g淡黄色固体化合物53-b。MSm/z(ESI):281.06[M+H]+。
步骤3：化合物53-c的合成
操作步骤同化合物16-d的合成，将16-c换成53-b(5g,17.79mmol)，得到3.5g淡黄色固体化合物53-c。MSm/z(ESI):381.08[M+H]+。
步骤4：化合物53-d的合成
操作步骤同化合物16-e的合成，将16-d换成53-c(3.5g,9.18mmol)，得到3.1g淡黄色固体化合物53-d。MSm/z(ESI):351.05[M+H]-。
步骤5：化合物53-e的合成
操作步骤同化合物16-f的合成，将16-e换成53-d(3.1g,8.83mmol)，得到3g淡黄色固体化合物53-e。MSm/z(ESI):448.08[M+H]+。
步骤6：化合物53-f的合成
操作步骤同化合物16-g的合成，将16-f换成53-e(3g,6.69mmol)，得到3.1g淡黄色固体化合物53-f。MSm/z(ESI):743.08[M+H]+。
步骤7：化合物53的合成
操作步骤同化合物16的合成，将16-g换成53-f(3.1g,4.17mmol)，得到350mg淡黄色固体化合物53。MSm/z(ESI):463.09[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.46(s,1H),9.19(d,J＝8.7Hz,1H),8.17(dd,J＝5.7,2.6Hz,1H),7.95(ddd,J＝8.9,4.7,2.7Hz,1H),7.53(t,J＝9.1Hz,1H),7.44(d,J＝5.8Hz,2H),4.66(d,J＝7.6Hz,1H),1.28(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例54化合物54的制备
/>
步骤1：化合物54的合成
操作步骤同化合物9的合成，将9-e换成54-a(8.5mg,0.07mmol)，得到黄色固体化合物54(5mg,0.01mmol)。MS m/z(ESI):414.10[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.29(s,1H),9.08(s,1H),8.17(dd,J＝5.8,2.7Hz,1H),7.97-7.93(m,1H),7.51(t,J＝9.1Hz,1H),7.32(s,2H),4.66(d,J＝6.3Hz,2H),4.37(d,J＝6.3Hz,2H),3.40(s,3H),2.20(s,3H),1.57(s,3H).
实施例55化合物55的制备
步骤1：化合物55的合成
操作步骤同化合物9的合成，将9-e换成55-a(8mg,0.07mmol)，得到黄色固体化合物55(20mg,0.05mmol)。MS m/z(ESI):442.48[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.24(s,1H),8.18-8.16(m,2H),7.97-7.94(m,1H),7.51(t,J＝9.1Hz,1H),7.26(s,2H),3.63–3.52(m,4H),3.40(s,3H),2.21(s,3H),2.12–2.06(m,2H),1.56-1.52(m,2H),1.37(s,3H).
实施例56化合物56的制备
步骤1：化合物56的合成
操作步骤同化合物9的合成，将9-e换成56-a(7.2mg,0.07mmol)，得到黄色固体化合物56(20mg,0.05mmol)。MS m/z(ESI):430.17[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.25(s,1H),8.17(dd,J＝5.8,2.7Hz,1H),8.05(s,1H),7.97-7.93(m,1H),7.51(t,J＝9.1Hz,1H),7.23(s,2H),3.43(s,2H),3.39(s,3H),3.26(s,3H),2.20(s,3H),1.28(s,6H).
实施例57化合物57的制备
步骤1：化合物57的合成
操作步骤同化合物9的合成，将9-e换成57-a(16.2mg,0.1mmol)，得到黄色固体化合物57(20mg,0.04mmol)。MS m/z(ESI):462.14[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.27(s,1H),8.61(d,J＝7.7Hz,1H),8.16(dd,J＝5.8,2.7Hz,1H),7.96-7.92(m,1H),7.51(t,J＝9.1Hz,1H),7.29(s,2H),3.89-3.85(m,1H),3.39(s,3H),2.15(s,3H),2.06–1.90(m,4H),1.86-1.82m,2H),1.58–1.51(m,2H).
实施例58化合物58的制备
步骤1：化合物58的合成
操作步骤同化合物9的合成，将9-e换成58-a(8.4mg,0.12mmol)，得到黄色固体化合物58(20mg,0.05mmol)。MS m/z(ESI):444.12[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.27(s,1H),8.60(d,J＝8.0Hz,1H),8.16(dd,J＝5.8,2.7Hz,1H),7.96-7.92(m,1H),7.51(t,J＝9.1Hz,1H),7.28(s,2H),3.73-3.69(m,1H),3.39(s,3H),2.71–2.62(m,4H),2.15(s,3H),2.06-2.02(m,2H),1.59-1.55(m,2H).
实施例59化合物59的制备
步骤1：化合物59的合成
操作步骤同化合物9的合成，将9-e换成59-a(17.3mg,0.15mmol)，得到黄色固体化合物59(18mg,0.04mmol)。MS m/z(ESI):442.14[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),8.47(d,J＝7.6Hz,1H),8.17(ddd,J＝5.8,2.7,1.4Hz,1H),7.95(dddd,J＝9.4,4.8,2.8,2.0Hz,1H),7.51(t,J＝9.2Hz,1H),7.26(d,J＝7.2Hz,2H),4.37(s,1H),3.68(dd,J＝15.5,5.2Hz,2H),3.39(s,3H),2.16(s,3H),1.64(td,J＝13.6,12.9,4.0Hz,4H),1.48(ddd,J＝16.7,10.1,3.7Hz,4H).
实施例60化合物60的制备
步骤1：化合物60的合成
操作步骤同化合物9的合成，将9-e换成60-a(13.4mg,0.15mmol)，得到黄色固体化合物60(15mg,0.04mmol)。MS m/z(ESI):416.23[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.27(s,1H),8.31–8.25(m,1H),8.17(ddd,J＝5.8,2.8,1.4Hz,1H),8.02–7.85(m,1H),7.51(t,J＝9.2Hz,1H),7.29(d,J＝7.3Hz,2H),4.68(s,1H),3.70(dt,J＝8.4,5.9Hz,1H),3.43(dd,J＝10.7,5.3Hz,2H),3.39(s,3H),2.18(s,3H),1.64(dqd,J＝15.0,7.5,4.8Hz,1H),1.38(ddd,J＝13.6,8.6,7.2Hz,1H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例61化合物61的制备
步骤1：化合物61的合成
操作步骤同化合物9的合成，将9-e换成61-a(18.5mg,0.15mmol)，得到黄色固体化合物61(7mg,0.02mmol)。MS m/z(ESI):414.12[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),8.82(d,J＝7.0Hz,1H),8.17(dd,J＝5.8,2.7Hz,1H),7.94(ddd,J＝9.3,4.9,2.7Hz,1H),7.51(t,J＝9.1Hz,1H),7.28(d,J＝10.3Hz,2H),5.04(s,1H),4.27(p,J＝4.9Hz,2H),3.39(s,3H),2.18(dd,J＝7.0,4.8Hz,2H),2.13(s,3H),2.12–2.09(m,1H),2.03–1.96(m,1H).
实施例62化合物62的制备
步骤1：化合物62的合成
操作步骤同化合物9的合成，将9-e换成62-a(24.8mg,0.15mmol)，得到黄色固体化合物62(19mg,0.04mmol)。MS m/z(ESI):456.18[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),8.42(s,1H),8.19(ddd,J＝5.8,2.7,1.3Hz,1H),7.98(ddt,J＝7.2,4.8,2.4Hz,2H),7.53(t,J＝9.2Hz,1H),7.25(d,J＝7.4Hz,1H),3.64–3.55(m,1H),3.41(s,3H),2.23(s,3H),1.83(td,J＝8.5,8.0,4.2Hz,2H),1.79–1.74(m,2H),1.72–1.63(m,2H),1.44–1.37(m,2H),1.35(s,3H).
实施例63化合物63的制备
步骤1：化合物63的合成
操作步骤同化合物9的合成，将9-e换成63-a(20.6mg,0.15mmol)，得到黄色固体化合物63(20mg,0.04mmol)。MS m/z(ESI):464.04[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.57(s,1H),10.31(s,1H),8.40(s,1H),8.19(dd,J＝6.4,2.6Hz,1H),7.95(dt,J＝9.7,2.5Hz,2H),7.73(d,J＝8.1Hz,1H),7.52(dd,J＝10.9,8.0Hz,2H),7.37(d,J＝6.4Hz,1H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H),3.44(s,3H),2.16(s,3H).
实施例64化合物64的制备
步骤1：化合物64的合成
操作步骤同化合物9的合成，将9-e换成64-a(11.3mg,0.15mmol)，得到黄色固体化合物64(7mg,0.02mmol)。MS m/z(ESI):402.13[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),8.35(d,J＝8.0Hz,1H),8.19(ddd,J＝5.9,2.8,1.5Hz,1H),7.96(ddt,J＝9.4,4.9,2.3Hz,1H),7.53(t,J＝9.1Hz,1H),7.31(s,1H),7.29(s,1H),3.87(dt,J＝13.8,6.7Hz,1H),3.50–3.43(m,1H),3.41(s,3H),3.30–3.25(m,2H),2.19(s,3H),1.11(d,J＝6.7Hz,3H).
实施例65化合物65的制备
步骤1：化合物65-a的合成
操作步骤同化合物1-b的合成，将1-a换成17-a(3g,14.71mmol)，碘甲烷换成氘代碘甲烷，得到化合物65-a(2.3g,10.40mmol)。MS m/z(ESI):223.15[M+H]+。
步骤2：化合物65-b的合成
操作步骤同化合物1-d的合成，将1-b换成65-a(2.3g,10.40mmol)，1-c换成4-b，得到化合物65-b(1.6g,4.92mmol)。MS m/z(ESI):326.99[M+H]+。
步骤3：化合物65-c的合成
操作步骤同化合物11-b的合成，将7-b换成65-b(1.6g,4.92mmol)，得到化合物65-c(2g,4.70mmol)。MS m/z(ESI):426.99[M+H]+。
步骤4：化合物65-d的合成
操作步骤同化合物11-c的合成，将11-b换成65-c(2g,4.70mmol)，得到化合物65-d(1.8g,4.53mmol)。MS m/z(ESI):396.2[M-H]-。
步骤5：化合物65-e的合成
操作步骤同化合物11-d的合成，将11-c换成65-d(1.8g,4.53mmol)，8-d换成2-a，得到化合物65-e(1.8g,3.66mmol)。MS m/z(ESI):490.1[M+H]+。
步骤6：化合物65-f的合成
操作步骤同化合物2-g的合成，将2-f换成65-e(1.6g,3.25mmol)，得到化合物65-f(1.9g,2.41mmol)。MS m/z(ESI):787.7[M+H]+。
步骤7：化合物65的合成
操作步骤同化合物2的合成，将2-g换成65-f(300mg,0.38mmol)，得到化合物65(60mg,0.12mmol)。MS m/z(ESI):509.08[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.55(s,1H),9.20(d,J＝8.7Hz,1H),8.31–8.13(m,1H),7.99(ddt,J＝9.4,4.7,2.2Hz,1H),7.56(t,J＝9.1Hz,1H),7.46(d,J＝5.0Hz,2H),4.78–4.55(m,1H),1.32(d,J＝7.1Hz,3H).
实施例66化合物66的制备
步骤1：化合物66-b的合成
将66-a(1300mg,7.69mmol)溶于无水DCM(13mL)中，冰水浴冷却下，缓慢滴加DAST(5.08mL,38.44mmol)DCM溶液(5mL)，加毕，冰水浴反应1小时，室温反应过夜。将反应液缓慢滴加到冰水(50mL)中，加入DCM(50mL)萃取，有机层用饱和NaHCO3(2*50mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到1.29g无色油状化合物66-b。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54–8.46(m,2H),7.77–7.67(m,1H),7.34(t,J＝53.6Hz,1H).
步骤2：化合物66-c的合成
将化合物66-b(1290mg,6.75mmol)溶于甲醇(25mL)中，冰水浴冷却下，缓慢滴加浓盐酸(6.77mL,81.00mmol)，加毕，分批加入还原铁粉(1506.7mg,27.00mmol)，室温反应1.5小时。将反应液滴加到饱和碳酸氢钠溶液(100mL)中，乙酸乙酯(2*100mL)萃取，合并有机层，经饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干得1.0g褐色油状66-c。MSm/z(ESI):162.08[M+H]+。
步骤3：化合物66-d的合成
操作步骤同化合物1-d的合成，将1-c换成66-c(1.0g,5.98mmol)，最终得到685mg黄色固体化合物66-d。MS m/z(ESI):283.07[M+H]+。
步骤4：化合物66-e的合成
操作步骤同化合物11-b的合成，将7-b换成66-d(435mg,1.54mmol)，最终得到220mg黄色固体化合物66-e。MS m/z(ESI):383.11[M+H]+。
步骤5：化合物66-f的合成
将66-e(220mg,0.58mmol)加入反应瓶中，溶于四氢呋喃(3mL)并降温至0℃。将溶有氢氧化锂一水合物(72.5mg,1.73mmol)的水溶液(3mL)滴入反应液。在0℃搅拌半小时。将有机挥发物用旋转蒸发仪旋蒸后，用1M稀盐酸将反应液的pH调至5左右后用水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液得137mg产品66-f。MS m/z(ESI):355.09[M+H]+。
步骤6：化合物66-g的合成
操作步骤同化合物11-d的合成，将11-c换成66-f(500mg,1.87mmol)，将8-d换成2-a(86.7mg,0.58mmol)，得到92mg黄色固体化合物66-g。MS m/z(ESI):448.08[M-H]-。
步骤7：化合物66-h的合成
操作步骤同化合物11-f的合成，将11-d换成66-g(92mg,0.20mmol)，得到200mg黄色油状化合物66-h。MS m/z(ESI):745.09[M+H]+。
步骤8：化合物66的合成
操作步骤同化合物11的合成，将11-f换成66-h(200mg,0.27mmol)，最终得到10mg黄色产物化合物66。MS m/z(ESI):465.14[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),9.22(d,J＝8.8Hz,1H),8.09–8.02(m,1H),7.86–7.78(m,1H),7.41–7.06(m,3H),4.77–4.64(m,1H),3.42(s,3H),2.14(s,3H),1.31(d,J＝7.1Hz,3H).
实施例67化合物67的制备
步骤1：化合物67-a的合成
将65-f(300mg,0.38mmol)、氟磺酰基二氟乙酸甲酯(0.73mL，5.71mmol)和CuI(145.1mg,0.76mmol)溶于NMP(10mL)，氮气保护80℃反应过夜，加水淬灭反应，乙酸乙酯(20mL)萃取，浓缩后C18柱纯化，洗脱剂比例:70％(乙腈):30％(超纯水[0.005％/L甲酸])-20％(乙腈)：80％(超纯水[0.005％/L甲酸])，得到化合物67-a(80mg,0.10mmol)。MS m/z(ESI):777.08[M+H]+。
步骤2：化合物67的合成
操作步骤同化合物2的合成，将2-g换成67-a(80mg,0.10mmol)，得到化合物67(13mg,0.03mmol)。MS m/z(ESI):497.23[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.23(s,1H),9.27(d,J＝8.9Hz,1H),8.19(dd,J＝5.8,2.7Hz,1H),7.95(ddd,J＝8.7,5.1,2.8Hz,1H),7.59(t,J＝9.1Hz,1H),7.47(d,J＝6.7Hz,2H),4.77–4.51(m,1H),1.31(d,J＝7.1Hz,3H).
实施例68化合物68的制备
步骤1：化合物68的合成
操作步骤同化合物9的合成，将9-e换成68-a(14.7mg,0.11mmol)，得到黄色固体化合物68(12mg,0.03mmol)。MS m/z(ESI):456.11[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),10.32(s,1H),8.21-8.16(m,1H),7.99-7.92(m,1H),7.88-7.80(m,1H),7.53(t,J＝9.1Hz,1H),7.49-7.41(m,3H),3.44(s,3H),2.13(s,3H).
实施例69化合物69的制备
步骤1：化合物69的合成
操作步骤同化合物9的合成，将9-e换成69-a(9.06mg,0.06mmol)，得到13mg淡黄色产物化合物69。MS m/z(ESI):478.22[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.24(s,1H),8.17(dd,J＝5.7,2.5Hz,1H),8.03–7.92(m,2H),7.51(t,J＝9.1Hz,1H),7.22(d,J＝6.9Hz,2H),3.39(s,3H),2.22(s,3H),2.01(d,J＝12.2Hz,9H),1.63(s,6H).
实施例70化合物70的制备
步骤1：化合物70的合成
操作步骤同化合物9的合成，将9-e换成70-a(6.18mg,0.06mmol)，得到9mg淡黄色产物化合物70。MS m/z(ESI):430.18[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.27(s,1H),8.17(dd,J＝5.7,2.6Hz,1H),8.10(s,1H),7.95(ddd,J＝9.0,4.7,2.7Hz,1H),7.50(t,J＝9.1Hz,1H),7.25(d,J＝7.2Hz,2H),3.52(t,J＝6.9Hz,2H),2.20(s,3H),1.84(t,J＝6.9Hz,2H),1.32(s,6H).
实施例71化合物71的制备
步骤1：化合物71的合成
操作步骤同化合物9的合成，将9-e换成71-a(24.5mg，0.17mmol)，得到黄色固体化合物71(5.9mg,0.01mmol)。MS m/z(ESI):468.20[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.34(s,1H),9.76(s,1H),8.19(dd,J＝5.8,2.7Hz,1H),7.97(ddd,J＝9.2,4.8,2.6Hz,1H),7.54(t,J＝9.1Hz,1H),7.40(d,J＝6.2Hz,2H),4.80(d,J＝2.1Hz,4H),3.42(s,3H),2.20(s,3H).
实施例72化合物72的制备
步骤1：化合物72的合成
操作步骤同化合物9的合成，将9-e换成72-a(23.0mg，0.17mmol)，得到黄色固体化合物72(8.6mg,0.02mmol)。MS m/z(ESI):458.26[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.31(s,1H),9.48(s,1H),8.19(dd,J＝5.8,2.6Hz,1H),7.96(ddt,J＝9.4,4.9,2.4Hz,1H),7.53(t,J＝9.2Hz,1H),7.35(d,J＝6.3Hz,1H),3.49(s,1H),3.42(s,3H),3.17–3.06(m,4H),2.19(s,3H).
实施例73化合物73的制备
步骤1：化合物73的合成
操作步骤同化合物9的合成，将9-e换成73-a(7.80mg,0.06mmol)，得到11mg淡黄色产物化合物73。MS m/z(ESI):456.20[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.24(s,1H),8.46(d,J＝7.6Hz,1H),8.16(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),7.94(m,1H),7.51(t,J＝9.1Hz,1H),7.25(d,J＝7.1Hz,1H),3.75–3.61(m,1H),3.39(s,3H),3.19(s,3H),2.15(s,3H),1.84–1.74(m,2H),1.52(m,6H).
实施例74化合物74的制备
步骤1：化合物74的合成
操作步骤同化合物9的合成，将9-e换成74-a(19.2mg,0.15mmol)，得到黄色固体化合物74(4mg,0.01mmol)。MS m/z(ESI):455.14[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),8.61(s,1H),8.19(dd,J＝3.8,2.0Hz,1H),7.96(ddt,J＝9.3,4.7,2.4Hz,1H),7.53(t,J＝9.1Hz,1H),7.31(d,J＝6.8Hz,1H),7.05(s,1H),6.74(s,1H),3.41(s,3H),2.20(s,3H),2.14–1.98(m,4H),1.66(t,J＝6.8Hz,4H)
实施例75化合物75的制备
步骤1：化合物75的合成
操作步骤同化合物9的合成，将9-e换成75-a(4.2mg,0.06mmol)，得到7mg淡黄色产物化合物75。MS m/z(ESI):398.41[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.27(s,1H),8.80(d,J＝7.8Hz,1H),8.15(dd,J＝5.7,2.6Hz,1H),7.93(s,1H),7.50(t,J＝9.1Hz,1H),7.28(s,2H),4.27(s,1H),2.17(dd,J＝6.8,3.7Hz,2H),2.12(s,3H),1.97(dd,J＝15.0,5.8Hz,2H),1.65(dd,J＝9.5,4.1Hz,2H).
实施例76化合物76的制备
步骤1：化合物76的合成
操作步骤同化合物9的合成，将9-e换成76-a(30.3mg，0.17mmol)，得到黄色固体化合物76(15.1mg,0.03mmol)。MS m/z(ESI):501.10[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ14.92(s,1H),10.29(s,1H),9.60(s,1H),8.17(dd,J＝5.8,2.7Hz,1H),7.94(ddd,J＝9.3,4.9,2.7Hz,1H),7.77(s,1H),7.52(t,J＝9.1Hz,1H),7.33(d,J＝6.5Hz,2H),3.40(s,3H),3.26(d,J＝12.7Hz,4H),2.05(s,3H).
实施例77化合物77的制备
步骤1：化合物77-b的合成
操作步骤同化合物1-d的合成，将1-b换成16-b(5g,1.58mmol)，1-c换成77-a，得到5.5g棕黄色固体化合物77-b。MS m/z(ESI):289.12[M+H]+。
步骤2：化合物77-d的合成
将77-b(5g,17.3mmol)加入反应瓶中，加入二氯甲烷(100mL)溶解后，在冰水浴下加入2-b(7g,51.9mmol)和三氯化铝(7.8g,51.9mmol)，室温下反应约2小时后，向反应液中加入水淬灭反应，将二氯甲烷减压浓缩后，用乙酸乙酯(3*50mL)萃取剩余物，合并有机相，加入饱和食盐水(150mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，有机相减压浓缩后，得到5g棕色固体化合物77-d。MS m/z(ESI):389.12[M+H]+。
步骤3：化合物77-e的合成
将77-d(5g,12.8mmol)和N-氟代双苯磺酰胺(22.9g,72.77mmol)加入反应瓶中，加入乙酸乙酯(250mL)，再加入2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(5.7g,36.38mmol)，氮气保护下，升温至50℃反应12小时后，浓缩，通过硅胶柱(DCM:MeOH＝100:1-20:1)体系纯化，通过C18柱纯化，洗脱剂比例:60％(乙腈):40％(超纯水[0.05％/L甲酸])-80％(乙腈)：20％(超纯水[0.05％/L甲酸])，收集纯化产物，减压浓缩，得到橘黄色固体化合物77-e(8g,3.64mmol)。MS m/z(ESI):684.15[M+H]+。
步骤4：化合物77-f的合成
将77-e(3g,4.39mmol)加入反应瓶中，溶于1,2-二氯乙烷(20mL)后，加入三氟甲磺酸(1.94mL,21.95mmol)，升温至80℃，搅拌20分钟后，将反应液缓慢滴加到饱和碳酸氢钠水溶液中，收集有机相，浓缩，经反相C18柱纯化，洗脱剂比例:60％(乙腈):40％(超纯水[0.05％/L甲酸])-80％(乙腈)：20％(超纯水[0.05％/L甲酸])，收集纯化产物，减压浓缩，得到黄色固体化合物77-f(0.6g，1.48mmol)。MS m/z(ESI):404.31[M+H]+。
步骤5：化合物77-g的合成
将77-f(0.6g，1.48mmol)溶解在乙醇(9mL)和水(3mL)的混合溶剂中，在0℃下加入氢氧化钠(0.3g,7.43mmol)，0℃下反应约1小时。LCMS监测原料消耗完后，pH调至5左右，减压浓缩除去乙醇，剩余物通过C18柱纯化，洗脱剂比例:30％(乙腈)：70％(超纯水[0.05％/L甲酸])-60％(乙腈):40％(超纯水[0.05％/L甲酸])，收集纯化产物，减压浓缩，得到橘黄色固体化合物77-g(300mg,0.8mmol)。MS m/z(ESI):376.32[M+H]+。
步骤6：化合物77的合成
将77-g(60mg,0.18mmol)和77-h(39.2mg,0.31mmol)加入反应瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶解后，加入N,N-二异丙基乙胺(61.7mg,0.47mmol),冰水浴下搅拌一分钟，将2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(121.2mg,0.31mmol)加入其中，冰水浴下反应半小时。反应液直接通过C18柱纯化，洗脱剂比例:20％(乙腈):80％(超纯水[0.05％/L甲酸])-50％(乙腈)：50％(超纯水[0.05％/L甲酸])，收集纯化产物，减压浓缩，得到黄色固体化合物77(10mg,0.002mmol)。MS m/z(ESI):445.11[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.45(s,1H),9.08(s,1H),7.63(dd,J＝10.4,6.5Hz,2H),7.46(d,J＝4.5Hz,2H),4.72(d,J＝6.2Hz,2H),4.38(d,J＝6.2Hz,2H),3.47(s,3H),1.60(s,3H).
实施例78化合物78的制备
步骤1：化合物78的合成
操作步骤同化合物77的合成，将77-h换成78-a(39.2mg,0.31mmol)，得到黄色固体化合物78(12mg，0.002mmol)。MS m/z(ESI):445.11[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.42(s,1H),8.80(d,J＝6.8Hz,1H),7.67–
7.58(m,2H),7.43(d,J＝4.8Hz,2H),5.05(d,J＝5.5Hz,1H),4.26(q,J＝5.8Hz,2H),3.46(s,3H),2.23(ddd,J＝11.6,6.8,4.5Hz,2H),2.13(ddd,J＝12.6,8.0,5.2Hz,2H).
实施例79化合物79的制备
步骤1：化合物79的合成
操作步骤同化合物50的合成，将50-d换成79-a(44.6mg,0.20mmol)，得到黄色固体化合物79(14.5mg，0.02mmol)。MS m/z(ESI):521.19[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.48(s,1H),9.61(s,1H),8.37(s,1H),8.19(dd,J＝5.8,2.7Hz,1H),7.97(ddd,J＝9.2,4.9,2.7Hz,1H),7.76(s,1H),7.55(t,J＝9.1Hz,1H),7.47(s,1H),3.47(s,3H),3.27(d,J＝12.3Hz,4H).
实施例80化合物80的制备
步骤1：化合物80的合成
操作步骤同化合物20的合成，将20-d换成80-a(39.2mg,0.31mmol)，得到黄色固体化合物80(16.9mg，0.04mmol)。MS m/z(ESI):425.22[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.28(s,1H),9.09(s,1H),7.65–7.56(m,2H),7.34(d,J＝6.7Hz,2H),4.68(d,J＝6.3Hz,2H),4.38(d,J＝6.3Hz,2H),3.41(s,3H),2.20(s,3H),1.59(s,3H).
实施例81化合物81的制备
步骤1：化合物81的合成
操作步骤同化合物20的合成，将20-d换成81-a(39.2mg,0.31mmol)，得到黄色固体化合物81(12mg，0.03mmol)。MS m/z(ESI):425.22[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.25(s,1H),8.84(d,J＝7.0Hz,1H),7.60(dd,J＝10.4,6.5Hz,2H),7.30(d,J＝6.9Hz,2H),5.05(d,J＝5.5Hz,1H),4.28(h,J＝6.4Hz,2H),3.40(s,3H),2.25–2.10(m,7H).
实施例82化合物82的制备
步骤1：化合物82的合成
操作步骤同化合物9的合成，将9-e换成82-a(8.5mg,0.07mmol)，得到黄色固体化合物82(5mg,0.01mmol)。MS m/z(ESI):409.19[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),9.60(s,1H),8.20(ddd,J＝5.9,2.7,1.3Hz,1H),7.97(ddt,J＝9.4,4.7,2.2Hz,1H),7.54(t,J＝9.1Hz,1H),7.38(d,J＝5.9Hz,2H),3.41(s,3H),2.14(s,3H),1.63–1.56(m,2H),1.25–1.18(m,2H).
实施例83化合物83的制备
步骤1：化合物83的合成
操作步骤同化合物9的合成，将9-e换成83-a(35.1mg,0.29mmol)，得到黄色固体化合物83(27.5mg，0.06mmol)。MS m/z(ESI):412.25[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.59(d,J＝8.3Hz,1H),8.27–8.16(m,1H),7.96(ddt,J＝9.6,4.9,2.3Hz,1H),7.53(t,J＝9.1Hz,1H),7.30(d,J＝7.1Hz,1H),3.41(s,3H),3.29(d,J＝6.9Hz,1H),2.21(s,3H),1.18(d,J＝6.7Hz,3H),0.92(dtd,J＝13.1,8.3,4.7Hz,1H),0.41(dtd,J＝16.9,8.6,4.4Hz,2H),0.26(ddt,J＝26.2,9.0,4.3Hz,2H).
实施例84化合物84的制备
步骤1：化合物84的合成
操作步骤同化合物9的合成，将9-e换成84-a(12.6mg,0.15mmol)，得到黄色固体化合物84(15mg,0.04mmol)。MS m/z(ESI):411.16[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),9.26(s,1H),8.21(dd,J＝7.3,4.1Hz,1H),7.98(ddd,J＝9.1,4.7,2.4Hz,1H),7.54(t,J＝9.1Hz,1H),7.35(d,J＝6.0Hz,1H),3.42(s,3H),2.19(s,3H),1.66(s,6H).
实施例85化合物85的制备
步骤1：化合物85的合成
操作步骤同化合物9的合成，将9-e换成85-a(30.5mg,0.29mmol)，得到黄色固体化合物85(18.3mg，0.04mmol)。MS m/z(ESI):396.23[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.33(s,1H),8.18(dd,J＝5.9,2.6Hz,1H),7.96(ddt,J＝9.3,4.6,2.1Hz,1H),7.53(t,J＝9.1Hz,1H),7.31(d,J＝6.6Hz,1H),4.73–4.64(m,1H),3.41(s,3H),3.22(d,J＝2.3Hz,1H),2.16(s,3H),1.36(d,J＝6.9Hz,3H).
实施例86化合物86的制备
步骤1：化合物86的合成
操作步骤同化合物8的合成，将8-d换成86-a(5.1mg,0.06mmol)，得到10mg淡黄色产物化合物86。MS m/z(ESI):407.15[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.16(d,J＝23.3Hz,1H),9.16–8.98(m,1H),8.27(d,J＝39.1Hz,1H),7.83(ddd,J＝14.7,8.8,6.8Hz,1H),7.46–7.19(m,3H),4.65(d,J＝6.3Hz,2H),4.36(d,J＝6.3Hz,2H),3.39(s,3H),2.18(s,3H),1.56(s,3H).
实施例87化合物87的制备
步骤1：化合物87的合成
操作步骤同化合物9的合成，将9-e换成87-a(39.2mg,0.29mmol)，得到黄色固体化合物87(14.6mg，0.03mmol)。MS m/z(ESI):426.25[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.27(s,1H),8.35(d,J＝8.5Hz,1H),8.18(dd,J＝5.8,2.7Hz,1H),7.96(ddt,J＝9.3,4.8,2.3Hz,1H),7.53(t,J＝9.1Hz,1H),7.28(s,1H),3.90–3.80(m,1H),3.41(s,3H),2.32(s,1H),2.19(s,3H),2.00–1.89(m,2H),1.76(tt,J＝10.8,6.7Hz,4H),1.00(d,J＝6.6Hz,3H).
实施例88化合物88的制备
步骤1：化合物88的合成
操作步骤同化合物9的合成，将9-e换成88-a(50.8mg,0.29mmol)，得到黄色固体化合物88(13.3mg，0.03mmol)。MS m/z(ESI):466.24[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.38(d,J＝9.0Hz,1H),8.19(ddd,J＝5.8,2.7,1.4Hz,1H),7.97(ddt,J＝9.4,4.8,2.3Hz,1H),7.54(t,J＝9.1Hz,1H),7.35(d,J＝6.4Hz,1H),4.04(q,J＝7.8Hz,1H),3.42(s,3H),2.16(s,3H),1.21–1.10(m,1H),0.62(dddd,J＝36.1,16.3,8.9,4.6Hz,3H),0.38–0.29(m,1H).
实施例89化合物89的制备
步骤1：化合物89-b的合成
操作步骤同化合物1-d的合成，将1-c换成89-a(2.99g,23.9mmol)，得到红褐色固体化合物89-b(1.6g，6.50mmol)。MS m/z(ESI):247.16[M+H]+。
步骤2：化合物89-c的合成
操作步骤同化合物3-a的合成，将1-d换成89-b(2.99g,23.9mmol)，得到红褐色固体化合物89-c(1.1g，3.17mmol)。MS m/z(ESI):347.22[M+H]+。
步骤3：化合物89-d的合成
操作步骤同化合物2-g的合成，将2-f换成89-c(1.1g,3.17mmol)，得到红棕色固体化合物89-d(1.3g，2.03mmol)。MS m/z(ESI):642.21[M+H]+。
步骤4：化合物89-e的合成
操作步骤同化合物2的合成，将2-g换成89-d(1.3g，2.03mmol)，得到黄色固体化合物89-e(0.16g，0.44mmol)。MS m/z(ESI):362.22[M+H]+。
步骤5：化合物89-f的合成
操作步骤同化合物8-c的合成，将8-b换成89-e(0.16g，0.44mmol)，得到黄色固体化合物89-f(0.10g，0.30mmol)。MS m/z(ESI):334.29[M+H]+。
步骤6：化合物89的合成
操作步骤同化合物8的合成，将8-c换成89-f(30mg，0.10mmol)，8-d换成2-a，得到黄色固体化合物89(2.4mg，0.05mmol)。MS m/z(ESI):429.16[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.32(s,1H),7.65–7.59(m,1H),7.55–7.47(m,1H),7.32(d,J＝6.7Hz,1H),7.10(t,J＝9.2Hz,1H),4.71(q,J＝7.3Hz,1H),3.40(s,3H),2.23(d,J＝1.9Hz,3H),2.12(s,3H),1.31(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例90化合物90的制备
步骤1：化合物90-b的合成
将90-a(13mL,116.35mmol)加入三口瓶中，加入干燥的四氢呋喃(140mL)，氮气保护，-78℃搅拌10分钟后，将甲基-D3-碘化镁(65mL,1M in Et2O)缓慢滴入其中，-78℃下搅拌2小时后，缓慢加入1M HCl水溶液(35mL)淬灭，反应升至室温，加入饱和食盐水(100mL)，分液，将上层有机相的体积浓缩至三分之一后，直接用于下一步。
步骤2：化合物90-c的合成
将17-b(7g,32.11mmol)溶解在甲苯(160mL)和水(40mL)的混合溶剂中，加入90-b(64mL,64mmol)，碳酸钾(13.7g,96.33mmol)，Pd(OAc)2(0.7g,3.21mmol)和Ruphos(0.7g,3.21mmol)，氮气保护下，加热至87℃搅拌过夜。加入饱和食盐水(200mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩，柱层析(PE/EA＝9/1),得淡黄色油状液体90-c(3.6g,23.05mmol)。MS m/z(ESI):157.14[M+H]+。
步骤3：化合物90-d的合成
将90-c(3.6g,23.05mmol)和4-b(3.8g,27.66mmol)加入三口瓶中，加入四氢呋喃(80mL)溶解，氮气保护下，冰水浴搅拌五分钟，将双三甲基硅基胺基锂(69.14mL,69.14mmol)缓慢滴入其中，滴加完毕，室温反应2小时后，反应液用冰水(100mL)淬灭，加入饱和食盐水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)，分液，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩，再向得到的固体中加入少量的乙酸乙酯打浆，抽滤，并用少量的乙酸乙酯洗涤，得到类白色固体90-d(4g,15.37mmol)。MS m/z(ESI):261.18[M+H]+。
步骤4：化合物90-e的合成
将90-d(4g,15.37mmol)加入反应瓶中，加入二氯甲烷(50mL)，在冰水浴下缓慢加入2-b(8.60mL,76.83mmol)后，将三氯化铝(14.3g,107.57mmol)分批加入，氮气保护下，室温反应4小时后，将反应液缓慢倒入冰水(100mL)中，有大量白色固体析出，过滤，白色滤饼蒸干，将滤液分液，有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤后，无水Na2SO4干燥，过滤，有机相减压浓缩后，合并滤饼，得到类白色固体90-e(5g,13.87mmol)。MS m/z(ESI):361.18[M+H]+。
步骤5：化合物90-f的合成
将90-e(3.5g,9.71mmol)和NFSI(61.2g,194.23mmol)加入反应瓶中，加入乙酸乙酯(50mL)，再加入TEMPO(15.2g,97.11mmol)，氮气保护下，升温至50℃反应18小时后，浓缩，通过C18柱纯化，洗脱剂比例:80％(乙腈)：20％(超纯水[0.005％/L甲酸])，收集纯化产物，减压浓缩，得到橘黄色固体90-f(6.36g,9.70mmol)。MS m/z(ESI):656.25[M+H]+。
步骤6：化合物90-g的合成
将90-f(6.36g,9.70mmol)加入反应瓶中，溶于1,2-二氯乙烷(60mL)后，加入三氟甲磺酸(5.14mL,58.20mmol)，升温至80℃，搅拌20分钟后，室温浓缩，得到黑色油状粗产物，加入乙酸乙酯(100mL)溶解，冰水浴下加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)，分液，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤后，旋干，通过C18柱纯化，洗脱剂比例:60％(乙腈)：40％(超纯水[0.005％/L甲酸])，收集纯化产物，减压浓缩，得到橘黄色固体90-g(1.1g,2.93mmol)。MSm/z(ESI):376.25[M+H]+。
步骤7：化合物90-h的合成
将90-g(200mg,0.53mmol)溶解在乙醇(9mL)和水(3mL)的混合溶剂中，冰水浴下，加入氢氧化钠(128mg,3.20mmol)，室温反应约1小时。LCMS监测原料消耗完后，pH调至5左右，浓缩，有固体析出，过滤，滤饼蒸干，得黄褐色固体90-h(150mg,0.43mmol)。MS m/z(ESI):348.24[M+H]+。
步骤8：化合物90的合成
将90-h(60mg,0.12mmol)和2-a(21.7mg,0.15mmol)加入反应瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶解后，加入N,N-二异丙基乙胺(0.06mL,0.36mmol)，冰水浴下搅拌1分钟后，将HATU(55.2mg,0.15mmol)加入其中，冰水浴下搅拌20分钟。反应液直接通过C18柱纯化，洗脱剂比例:50％(乙腈)：50％(超纯水[0.005％/L甲酸])，收集纯化产物，冻干，得到黄色固体化合物90(25mg,0.06mmol)。MS m/z(ESI):443.12[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.32(s,1H),9.24(d,J＝8.8Hz,1H),8.18(dd,J＝5.8,2.7Hz,1H),7.96(ddd,J＝9.2,4.9,2.7Hz,1H),7.53(t,J＝9.1Hz,1H),7.36(s,2H),4.71(h,J＝7.5Hz,1H),3.42(s,3H),1.31(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例91化合物91的制备
步骤：化合物91的合成
操作步骤同化合物9的合成，将9-e换成91-a(10.02mg,0.06mmol)，得到13mg淡黄色产物化合物91。MS m/z(ESI):494.21[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.24(s,1H),8.17(dd,J＝5.7,2.6Hz,1H),8.09(s,1H),8.00–7.90(m,1H),7.50(t,J＝9.1Hz,1H),7.22(d,J＝7.2Hz,2H),4.45(d,J＝55.4Hz,1H),3.39(s,3H),2.21(s,3H),2.15(s,2H),1.88(d,J＝10.0Hz,6H),1.60–1.39(m,6H).
实施例92化合物92的制备
步骤1：化合物92的合成
操作步骤同化合物77的合成，将77-h换成2-a(31.7g,0.21mmol)，得到黄色固体化合物92(20.3mg，0.04mmol)。MS m/z(ESI):471.15[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.47(s,1H),9.22(d,J＝8.7Hz,1H),7.62(dd,J＝10.3,6.4Hz,2H),7.48(s,2H),4.69(h,J＝7.6Hz,1H),3.47(s,3H),1.30(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例93化合物93的制备
/>
步骤：化合物93的合成
操作步骤同化合物9的合成，将9-e换成93-a(7.84mg,0.07mmol)，得到15mg淡黄色产物化合物93。MS m/z(ESI):439.13[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.04(s,1H),10.32(s,1H),8.51(s,1H),8.28–8.19(m,1H),8.16(dd,J＝5.7,2.6Hz,1H),7.98–7.88(m,1H),7.50(t,J＝9.1Hz,1H),7.42(d,J＝5.5Hz,2H),7.22(dd,J＝8.8,3.1Hz,1H),3.42(s,3H),2.12(s,3H).
实施例94化合物94的制备
步骤1：化合物94的合成
操作步骤同化合物9的合成，将9-e换成94-a(8.1mg,0.09mmol)，得到黄色固体化合物94(15mg,0.03mmol)。MS m/z(ESI):416.13[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),8.19(dd,J＝5.8,2.7Hz,1H),8.01-7.91(m,2H),7.53(t,J＝9.1Hz,1H),7.29(s,2H),4.86(s,1H),3.45(s,2H),3.41(s,3H),2.23(s,3H),1.29(s,6H).
实施例95化合物95的制备
步骤1：化合物95的合成
操作步骤同化合物9的合成，将9-e换成95-a(12.4mg,0.09mmol)，得到黄色固体化合物95(15mg,0.03mmol)。MS m/z(ESI):428.11[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.27(s,1H),8.42(s,1H),8.19(dd,J＝5.8,2.7Hz,1H),8.02-7.93(m,1H),7.53(t,J＝9.1Hz,1H),7.29(s,2H),4.85(s,1H),3.58(s,2H),3.42(s,3H),2.37-2.25(m,2H),2.24(s,3H),2.17-2.07(m,2H),1.91-1.79(m,1H),1.78-1.67(m,1H).
实施例96化合物96的制备
步骤1：化合物96的合成
操作步骤同化合物9的合成，将9-e换成96-a(10.5mg,0.09mmol)，得到黄色固体化合物96(12mg,0.03mmol)。MS m/z(ESI):442.23[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),8.23-8.17(m,1H),8.08(s,1H),8.01-7.93(m,1H),7.53(t,J＝9.1Hz,1H),7.27(d,J＝7.4Hz,1H),3.58-3.52(m,2H),3.41(s,3H),2.23(s,3H),2.01-1.91(m,2H),1.79-1.65(m,4H),1.63-1.54(m,2H).
实施例97化合物97的制备
步骤1：化合物97的合成
操作步骤同化合物9的合成，将9-e换成97-a(15.2mg,0.12mmol)，得到黄色固体化合物97(20.5mg，0.04mmol)。MS m/z(ESI):458.16[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),8.19(dd,J＝5.8,2.7Hz,1H),8.06(s,1H),7.97(ddd,J＝9.3,4.9,2.7Hz,1H),7.53(t,J＝9.1Hz,1H),7.27(d,J＝7.2Hz,2H),4.83(s,1H),3.72–3.64(m,2H),3.61–3.53(m,4H),3.42(s,3H),2.24(s,3H),2.04(d,J＝13.4Hz,2H),1.68(td,J＝12.4,4.6Hz,2H).
实施例98化合物98的制备
步骤1：化合物98的合成
操作步骤同化合物50的合成，将50-d换成3-c(5.50mg,0.10mmol)，得到10mg淡黄色产物化合物98。MS m/z(ESI):402.07[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.20(dd,J＝5.8,2.7Hz,1H),7.97(ddd,J＝9.2,4.9,2.7Hz,1H),7.55(t,J＝9.1Hz,1H),7.43(d,J＝4.2Hz,1H),3.99(dd,J＝6.2,2.6Hz,2H),3.47(s,3H),3.15(t,J＝2.5Hz,1H),2.86(s,3H).
实施例99化合物99的制备
步骤1：化合物99的合成
操作步骤同化合物9的合成，将9-e换成99-a(18mg,0.17mmol)，得到黄色固体化合物99(13mg，0.03mmol)。MS m/z(ESI):430.31[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H),8.44(t,J＝6.2Hz,1H),8.24–8.09(m,1H),8.02–7.88(m,1H),7.53(t,J＝9.1Hz,1H),7.39–7.27(m,2H),4.56(t,J＝5.7Hz,1H),3.41(s,3H),3.20–3.14(m,2H),3.10–3.04(m,2H),2.18(s,3H),0.84(s,6H).
实施例100化合物100的制备
步骤1：化合物100的合成
操作步骤同化合物89的合成，将2-a换成3-c(5.50mg,0.10mmol)，得到12mg淡黄色产物化合物100。MS m/z(ESI):371.14[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.62(d,J＝7.1Hz,1H),7.49(dd,J＝5.8,3.3Hz,1H),7.28(d,J＝7.0Hz,1H),7.10(t,J＝9.2Hz,1H),3.98(q,J＝2.8Hz,2H),3.40(s,3H),3.15(t,J＝2.5Hz,1H),2.23(d,J＝1.9Hz,3H),2.13(s,3H).
实施例101化合物101的制备
步骤1：化合物101的合成
操作步骤同化合物9的合成，将9-e换成101-a(28.4mg,0.22mmol)，得到黄色固体化合物101(11mg,0.02mmol)。MS m/z(ESI):421.40[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),10.32(s,1H),8.86(d,J＝2.3Hz,1H),8.43–8.34(m,1H),8.26–8.17(m,1H),8.15–8.14(m,1H),8.12(dd,J＝2.7,1.5Hz,1H),8.00–7.91(m,1H),7.53(t,J＝9.2Hz,1H),7.48–7.33(m,2H),3.44(s,3H),2.14(s,3H).
实施例102化合物102的制备
步骤1：化合物102-a的合成
操作步骤同化合物90-d的合成，将4-b换成1-c(1.7g,13.44mmol)，得到白色固体化合物102-a(2g,7.9mmol)。MS m/z(ESI):254.14[M+H]+。
步骤2：化合物102-b的合成
操作步骤同化合物90-e的合成，将90-d换成102-a(2g,7.9mmol)，得到白色固体化合物102-b(2.7g,7.64mmol)。MS m/z(ESI):354.14[M+H]+。
步骤3：化合物102-c的合成
操作步骤同化合物90-f的合成，将90-e换成102-b(1g,2.83mmol)，得到白色固体化合物102-c(1.8g,2.77mmol)。MS m/z(ESI):649.28[M+H]+。
步骤4：化合物102-d的合成
操作步骤同化合物90-g的合成，将90-f换成102-c(1.8g,2.77mmol)，得到白色固体化合物102-d(0.5g,1.36mmol)。MS m/z(ESI):369.46[M+H]+。
步骤5：化合物102-e的合成
操作步骤同化合物90-h的合成，将90-g换成102-d(100mg,0.27mmol)，得到白色固体化合物102-e(50mg,0.15mmol)。MS m/z(ESI):341.11[M+H]+。
步骤6：化合物102的合成
操作步骤同化合物90的合成，将90-h换成102-e(50mg,0.15mmol)，得到白色固体化合物102(50mg,0.15mmol)。MS m/z(ESI):436.13[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.21(s,1H),9.23(d,J＝8.7Hz,1H),7.90–7.81(m,1H),7.47–7.38(m,2H),7.35(s,2H),4.71(h,J＝7.6Hz,1H),3.41(s,3H),1.31(d,J＝7.1Hz,3H).
实施例103化合物103的制备
步骤：化合物103的合成
操作步骤同化合物8的合成，将8-d换成51-a(12.18mg,0.07mmol)，得到16mg淡黄色产物化合物103。MS m/z(ESI):494.14[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.19(s,1H),9.57(d,J＝34.1Hz,1H),7.86–7.79(m,1H),7.75(s,1H),7.39(dd,J＝8.5,5.6Hz,2H),7.34(s,2H),3.43(s,3H),3.26(s,3H),2.02(s,3H).
实施例104化合物104的制备
步骤1：化合物104的合成
操作步骤同化合物9的合成，将9-e换成104-a(9.03mg,0.07mmol)，得到16mg淡黄色产物化合物104。MS m/z(ESI):456.12[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.34(s,1H),9.22(d,J＝8.9Hz,1H),8.17(dd,J＝5.7,2.5Hz,1H),8.02–7.87(m,1H),7.51(t,J＝9.1Hz,1H),7.35(s,2H),4.71–4.50(m,1H),3.72(dd,J＝4.8Hz,1H),3.66-3.62(m,1H),2.14(s,3H).
实施例105化合物105的制备
步骤1：化合物105-b的合成
操作步骤同化合物9的合成，将9-e换成105-a(30.0mg,0.17mmol)，得到59mg淡黄色产物化合物105-b。MS m/z(ESI):499.20[M+H]+。
步骤2：化合物105的合成
将化合物105-b(59mg,0.12mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(1mL)。在室温搅拌1小时。在冰水浴下用饱和碳酸钠溶液调节pH＝5～6。用DCM/MeOH＝10/1的混合溶剂萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品，粗品经制备纯化得25mg淡黄色固体化合物105。MS m/z(ESI):399.15[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.33(s,1H),9.27(d,J＝7.0Hz,1H),8.17(dd,J＝5.8,2.6Hz,1H),7.94(m,1H),7.51(t,J＝9.1Hz,1H),7.34(s,2H),4.65(d,J＝7.4Hz,1H),3.88–3.84(m,2H),3.71(s,2H),3.39(s,3H),2.11(s,3H).
实施例106化合物106的制备
步骤1：化合物106的合成
将化合物105(20mg,0.05mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入乙酸酐(10.2mg,0.1mmol)。在室温搅拌2小时。减压浓缩得粗品，粗品经制备纯化得11mg淡黄色固体化合物106。MS m/z(ESI):441.16[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.29(s,1H),9.25(d,J＝6.7Hz,1H),8.17(dd,J＝5.8,2.6Hz,1H),7.94(m,1H),7.51(t,J＝9.1Hz,1H),7.34(s,2H),4.58–4.47(m,1H),4.40(t,J＝8.2Hz,1H),4.10(t,J＝8.8Hz,1H),3.98(dd,J＝8.5,5.3Hz,1H),3.75(dd,J＝9.7,5.4Hz,1H),3.39(s,3H),2.13(s,3H),1.75(s,3H)。
实施例107化合物107的制备
步骤1：化合物107的合成
操作步骤同化合物9的合成，将9-e换成110-d(11.8mg,0.14mmol)，得到黄色固体化合物107(18mg,0.04mmol)。MS m/z(ESI):412.15[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),8.98(d,J＝8.2Hz,1H),8.19(dd,J＝5.8,2.6Hz,1H),7.96(m J＝9.0,4.8,2.7Hz,1H),7.53(t,J＝9.2Hz,1H),7.33(s,2H),5.16(s,1H),4.63(dd,J＝12.8,6.1Hz,1H),3.55(dd,J＝13.6,8.3Hz,2H),3.41(s,3H),3.22(d,J＝2.3Hz,1H),2.18(s,3H).
实施例108化合物108的制备
步骤1：化合物108的合成
操作步骤同化合物9的合成，将9-e换成108-a(7.7mg,0.07mmol)，得到黄色固体化合物108(15mg,0.03mmol)。MS m/z(ESI):438.17[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),9.04(t,J＝5.6Hz,1H),8.18(dd,J＝5.8,2.6Hz,1H),7.95(m,J＝9.1,4.8,2.7Hz,1H),7.53(t,J＝9.2Hz,1H),7.32(s,2H),7.08(s,1H),6.80(d,J＝1.0Hz,1H),4.43(d,J＝5.6Hz,2H),3.68(s,3H),3.40(s,3H),2.07(s,3H).
实施例109化合物109的制备
步骤1：化合物109的合成
操作步骤同化合物9的合成，将9-e换成109-a(13.7mg,0.24mmol)，得到黄色固体化合物109(7mg,0.02mmol)。MS m/z(ESI):384.13[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),8.64(d,J＝4.4Hz,1H),8.19(dd,J＝5.7,2.6Hz,1H),8.04–7.86(m,1H),7.53(t,J＝9.1Hz,1H),7.32(s,2H),3.40(s,3H),2.75(m,J＝7.2,3.7Hz,1H),2.15(s,3H),0.72–0.67(m,2H),0.54–
0.46(m,2H).
实施例110化合物110的制备
步骤1：化合物110-c的合成
向40mL小瓶中装入110-a(2g,8.72mmol)、110-b(2g，10.47mmol)、K2CO3(3.6g,26.17mmol)和甲醇(50mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将反应体系用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×50mL)稀释。将混合物用盐水(50mL)和水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。硅胶柱纯化，减压浓缩得到黄色油状物1.6g的110-c。
步骤2：化合物110-d的合成
将110-c(1.6g,7.10mmol)、4M盐酸的1,4-二氧六环(10mL)和乙醇(20mL)溶液在60℃下搅拌过夜。将混合物减压浓缩，得到780mg黄褐色产物化合物110-d。
步骤3：化合物110的合成
操作步骤同化合物89的合成，将2-a换成110-d(8.50mg,0.10mmol)，得到15mg淡黄色产物化合物110。MS m/z(ESI):401.15[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.91(d,J＝35.2Hz,1H),8.89(t,J＝16.5Hz,1H),7.64–7.55(m,1H),7.53–7.40(m,1H),7.27(s,2H),7.12–7.00(m,1H),4.65–4.54(m,1H),3.52(dd,J＝6.1,4.2Hz,2H),3.41(s,3H),3.19(d,J＝2.1Hz,1H),2.21(s,3H),2.13(s,3H).
实施例111化合物111的制备
步骤1：化合物111的合成
操作步骤同化合物9的合成，将9-e换成111-a(6.78mg,0.07mmol)，得到13mg淡黄色产物化合物111。MS m/z(ESI):424.13[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.32(d,J＝19.9Hz,1H),9.62(d,J＝20.2Hz,1H),8.16(dt,J＝13.9,6.9Hz,1H),7.99–7.90(m,1H),7.51(t,J＝9.1Hz,1H),7.37(s,2H),4.71(dd,J＝21.8,6.5Hz,4H),3.61(s,1H),3.40(s,3H),2.18(s,3H).
实施例112化合物112的制备
步骤1：化合物112的合成
在两口瓶内加入化合物34(82mg,0.21mmol)，加入TMS-N3(24.8mg,0.21mmol)，甲醇(2mL)，乙腈(2mL)，水(1mL)，五水硫酸铜(8.1mg,0.03mmol)，抗坏血酸钠(10.6mg,0.05mmol)，碳酸钾(29.7mg,0.21mmol)，氮气保护，然后在室温下搅拌2小时，将反应液加水淬灭，用乙酸乙酯萃取水相(3*50mL)，合并有机层，加入饱和食盐水(20mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩，过C18柱纯化，洗脱剂比例:70％(乙腈):30％(超纯水[0.005％/L甲酸])-50％(乙腈)：50％(超纯水[0.005％/L甲酸])，收集纯化产物，减压浓缩，得到约13mg黄色固体化合物112。MS m/z(ESI):425.10[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H),9.09(t,J＝5.8Hz,1H),8.37(s,1H),8.17(dd,J＝5.8,2.6Hz,1H),8.07–7.87(m,1H),7.71(s,1H),7.52(t,J＝9.1Hz,1H),7.33(s,2H),4.46(d,J＝5.5Hz,2H),3.39(s,3H),2.06(s,3H).
实施例113化合物113的制备
步骤1：化合物113的合成
操作步骤同化合物9的合成，将9-e换成113-a(22.9mg,0.17mmol)，得到黄色固体化合物113(11mg,0.02mmol)。MS m/z(ESI):458.21[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),8.72(t,J＝5.9Hz,1H),8.19(dd,J＝5.8,2.7Hz,1H),7.95(ddd,J＝9.2,4.9,2.7Hz,1H),7.53(t,J＝9.2Hz,1H),7.34(s,2H),4.17(t,J＝6.0Hz,1H),3.99(dd,J＝8.4,6.2Hz,1H),3.68(dd,J＝8.4,5.7Hz,1H),3.39(s,3H),3.28(dd,J＝11.4,5.9Hz,2H),2.15(s,3H),1.35(s,3H),1.26(s,3H).
实施例114化合物114的制备
步骤1：化合物114的合成
在单口瓶内加入化合物113(4mg,0.01mmol)，加入1N稀盐酸(0.5mL)，然后在室温下搅拌10min，将反应液直接通过C18柱纯化，洗脱剂比例:70％(乙腈):30％(超纯水[0.005％/L甲酸])-50％(乙腈)：50％(超纯水[0.005％/L甲酸])，收集纯化产物，减压浓缩，得到约3mg黄色固体化合物114。MS m/z(ESI):418.21[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),8.47(t,J＝5.7Hz,1H),8.19(dd,J＝5.8,2.7Hz,1H),7.96(ddd,J＝8.6,4.8,2.7Hz,1H),7.53(t,J＝9.1Hz,1H),7.34(s,2H),4.79(s,1H),4.60(s,1H),3.59(t,J＝5.9Hz,2H),3.40(s,3H),3.30(d,J＝9.3Hz,2H),3.15–3.07(m,1H),2.18(s,3H).
实施例115化合物115的制备
步骤1：化合物115的合成
操作步骤同化合物9的合成，将9-e换成115-a(12.0mg,0.09mmol)，得到黄色固体化合物115(8mg,0.02mmol)。MS m/z(ESI):458.17[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),8.42(t,J＝6.1Hz,1H),8.18(dd,J＝5.8,2.7Hz,1H),8.00-7.91(m,1H),7.53(t,J＝9.1Hz,1H),7.32(d,J＝7.2Hz,1H),3.64-3.58(m,4H),3.41(s,3H),3.22(d,J＝6.0Hz,2H),2.18(s,3H),1.63-1.54(m,2H),1.44-1.37(m,2H).
对比例对照化合物(化合物A)的制备
合成路线
步骤1：化合物116-b的合成
操作步骤同化合物1-d的合成，将1-b换成116-a(3g,16.56mmol)，1-c换成4-b(3.2g 23.18mmol)，得到116-b(2g，7.37mmol)。MS m/z(ESI):272.28[M+H]+。
步骤2：化合物116-c的合成
操作步骤同化合物11-b的合成，将7-b换成116-b(500mg,1.84mmol)，得到116-c(650mg,1.75mmol)。MS m/z(ESI):372.08[M+H]+。
步骤3：化合物116-d的合成
操作步骤同化合物11-c的合成，将11-b换成116-c(500mg,1.84mmol)，得到116-d(230mg,0.67mmol)。MS m/z(ESI):344.25[M+H]+。
步骤4：化合物A的合成
操作步骤同化合物9的合成，将9-d换成116-d(230mg,0.67mmol)，9-e换成2-a(119.8mg,0.80mmol)，得到黄色固体化合物A(90mg,0.21mmol)。MS m/z(ESI):439.11[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),9.35(d,J＝8.8Hz,1H),8.21(dd,J＝5.8,2.7Hz,1H),7.97(ddd,J＝9.2,4.9,2.7Hz,1H),7.54(t,J＝9.1Hz,1H),4.71(h,J＝7.5Hz,1H),3.60(s,3H),2.41(s,3H),2.24(s,3H),1.32(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例116：HepG2.2.15细胞体外抗HBV活性实验
1、化合物稀释：稀释方法①化合物2-47稀释方法：先用DMSO将20μM化合物母液10倍梯度稀释得到2μM化合物，然后用培养基将20μM和2μM的化合物分别稀释200倍到终浓度为100nM和10nM；化合物48-104、化合物110-111稀释方法：先用DMSO将20μM化合物母液10倍梯度稀释得到2μM、0.2μM化合物，然后用培养基将2μM和0.2μM的化合物分别稀释200倍到终浓度为10nM和1nM。稀释方法②，化合物2、化合物7稀释方法：先用DMSO将20μM化合物母液3倍梯度稀释8个浓度点，得到20μM、6.67μM、2.22μM、0.741μM、0.247μM、0.0823μM、0.0274μM和0.00914μM梯度稀释的化合物，然后用培养基将梯度稀释的化合物再稀释200倍到化合物终浓度为100nM、33.3nM、11.1nM、3.70nM、1.23nM、0.412nM、0.137nM和0.0457nM。
2、实验操作：第一天，将HepG2.2.15细胞(中科院武汉病毒研究所)(6×104细胞/孔)种到96孔板，在37℃，5％CO2培养过夜。设置无细胞只有细胞培养基的孔为培养基对照。第二天，加入步骤1稀释获得的含不同终浓度化合物的培养基到细胞板中，稀释方法①每个浓度3复孔，稀释方法②每个浓度2复孔。细胞培养基中DMSO的终浓度为0.5％，培养孔中的终体积为200μl。设置不加化合物只有终浓度0.5％ DMSO的孔为DMSO对照。第五天，向化合物处理孔和对照孔中更换前述相同处理的新鲜培养基。第八天收集培养孔中的细胞上清，取部分样品检测HBV DNA的含量，用含D型HBV DNA全长序列的质粒作为qPCR的标准品，标准品范围为107-101拷贝/μl，qPCR测定所有样品中HBV DNA的含量。待收取上清后，向细胞培养孔中加入Cell Titer-Glo试剂，室温孵育10分钟，然后酶标仪读取所有孔中的化学发光值，计算细胞增殖活力。
3、数据分析：应用如下公式计算抑制百分比：
HBV DNA抑制率％＝(1-化合物样品中的DNA拷贝数/DMSO对照中的DNA拷贝数)×100％。
Cell Viability％＝(化合物样品中的发光值–培养基对照的发光值)/(DMSO对照的发光值–培养基对照的发光值)×100％。
按照稀释方法①检测的化合物，根据HBV DNA抑制率(％)获得化合物抗HBV复制活性EC50范围；按照稀释方法②检测的化合物，使用GraphPad Prism软件对HBV DNA抑制率(％)和化合物浓度进行四参数法[log(agonist)vs.response--Variable slope]拟合，得到化合物抗HBV复制活性EC50准确值。
采用上述实验方法，本发明部分化合物的抗HBV活性及对应细胞增殖抑制活性如下表1。
表1HepG2.2.15HBV DNA inhibition
/>
/>
其中，表1里获得化合物的CC50范围时，化合物的稀释方法采用方法①；获得化合物的EC50范围时，除化合物2和化合物7外，其余化合物的稀释方法采用方法①，化合物2和化合物7的稀释方法采用方法②，化合物2和化合物7的EC50范围通过计算得到的EC50准确值概括得到。
根据表1可知，本发明的化合物具有优异的抗HBV活性；在所测浓度下，对hepg2.2.15细胞活力均无抑制作用。
实施例117：人肝微粒体稳定性实验(MMS)
实验所用为人肝微粒体(BIOIVT)。
试剂配制：
PBS：0.1M KH2PO4和K2HPO4缓冲液，pH 7.4。
MgCl2：称取一定量的MgCl2，用PBS配制成16mM的MgCl2溶液。
NADPH：称取一定量的NADPH，用16mM的MgCl2溶液将NADPH配制到4mM，最终孵育浓度为1mM。
化合物：用PBS将待测化合物配制到4μΜ，最终孵育浓度为1μM。
肝微粒体：用PBS将肝微粒体稀释到1mg/mL，最终孵育浓度为0.5mg/mL。实验步骤：
试管中加入待测化合物，随后加入配好的NADPH，混合均匀。置于37℃，220rpm恒温箱预孵，预孵5min后加入肝微粒体起始反应。
设置平行实验组，分别在0min、5min、15min、30min、60min时加入一定体积含内标甲苯磺丁脲的冰乙腈溶液沉淀蛋白，振荡涡旋5min，随后4000rpm离心10min，取上清液于96孔板中。放入LC-MS/MS(Shimadzu LC-30A，AB API4500)进行分析。
通过LC-MS/MS测定实施例化合物的浓度(峰面积比)，在Excel中以“Ln(化合物残余量％)”对“孵育时间”作图获得速率常数，从而计算药物的半衰期与内在清除率，为体内清除率的预测提供依据。
数据分析：
CLint＝(0.693/t1/2，微粒体)×[孵化液体积(ml)/微粒体蛋白质量(mg)]×[微粒体蛋白质量(mg)/肝质量(g)]×[肝质量(g)/体重(kg)][8]
[8]CLH＝CLint×fu×Qh/(CLint×fu+Qh)
式中
CLint--固有清除率(ml/min/kg)
CLH--肝清除率(ml/min/kg)
fu--血浆蛋白结合率为1
Qh--肝血流量实验结果：对照化合物B(结构式为：按专利文献WO2015011281A1文中化合物19的制备方法合成)和本发明化合物在人肝微粒体稳定性实验(MMS)中的半衰期、肝清除率见下表2。
表2：人肝微粒体稳定性实验(MMS)
/>
由表2可知：本发明化合物均具有更长的半衰期，在体内的作用时间更长，有利于药效的提高。
实施例118：小鼠组织分布实验
实验材料及方法：
实验动物为BALB/c雌性小鼠(由北京华阜康生物科技股份有限公司提供)；
对BALB/c雌性小鼠口服灌胃给药(30mg/kg)，于给药后0.5、1、3、5、8h收集小鼠不同时间点血浆、脑、肝脏、心脏和肾脏样品。其中收集眼底静脉丛全血60μL，4000rpm离心10min取血浆；打开腹腔心脏灌注生理盐水，取脑、肝脏、心脏和肾脏组织，滤纸擦净水分，称量并按1：2加入生理盐水，匀浆后装于EP管中。
样品分析：
取小鼠血浆和各组织样品10μL，分别加入290μL含内标甲苯磺丁脲的乙腈溶液沉淀蛋白，涡旋10min，随后4000rpm离心10min，取上清液于96孔板中。放入LC-MS/MS(Shimadzu LC-30A，AB API 4500)进行分析。
应用LC-MS/MS法测定小鼠灌胃给予对照化合物A、实施例化合物后不同时刻血浆和各组织中的药物浓度，并计算相关药动学参数，研究化合物在小鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
实验结果：得到对照化合物A，本发明化合物4、化合物7、化合物16在小鼠组织分布的数据如下表3-6。
表3：对照化合物A在小鼠组织分布的数据:
表4：本发明化合物4在小鼠组织分布的数据:
表5：本发明化合物7在小鼠组织分布的数据:
/>
表6：本发明化合物16在小鼠组织分布的数据
由表3-6可知，相比于对照化合物A，本发明化合物4、化合物7和化合物16给药在0-8小时，靶器官肝脏中的暴露量维持在较高且稳定的水平，分别为对照化合物A的13.3倍、12.89倍和71.8倍，说明本发明化合物可以更好的在靶器官中发挥作用。
实施例119：溶解度测试
实验方法：将本发明化合物以DMSO溶解并逐级稀释成5003.2μg/ml、2501.6μg/ml、1250.8μg/ml、625.4μg/ml、312.7μg/ml、156.4μg/ml的化合物溶液；再分别配制pH2.0盐酸溶液和pH6.8磷酸盐缓冲液的生理介质缓冲液，将各浓度化合物溶液分别用上述生理介质缓冲液稀释制成浓度为250.2μg/ml、125.1μg/ml、62.5μg/ml、31.3μg/ml、15.6μg/ml、7.8μg/ml的溶液，摇匀；以酶标仪(厂家：TECAN型号：Spark)在633nm波长下测量吸光度，将各浓度溶液测得的OD值与空白对照生理介质缓冲液的OD值对比，确定本发明化合物的溶解度范围。
实验结果：本发明化合物在pH2.0盐酸溶液的溶解度为125.1-250.2ug/ml，在pH6.8磷酸盐缓冲液的溶解度为15.6-31.3ug/ml，说明本发明化合物的溶解性具有显著优势，有利于药效的提高。
产业上的可应用性
本发明的化合物具有优异的抗HBV作用，可作为治疗或预防与该作用相关的疾病的药物。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
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Claims (27)

1.一种式(I)所示的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体：
其中，R1选自-H、C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基、C1-8氘代烷基、C1-8烷氧基、C1-8氘代烷氧基、卤素、氰基；
R2选自-H、C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基、C1-8氘代烷基、C1-8羟基烷基、C2-8炔基；
R3选自取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述C6-10芳基的取代基选自卤素、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8卤代烷氧基、-CN；所述5-10元杂芳基的取代基选自卤素、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8卤代烷氧基、-CN；
R4选自取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-14环烷基、取代或未取代的4-14元杂环烷基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的C6-10芳基、C2-8炔基、
所述C1-10烷基的取代基选自-H、氘、卤素、-OH、-COOH、-C(O)NRaRb、取代或未取代的5-6元杂芳基、C3-8环烷基、取代或未取代的5-6元杂环烷基、C1-8烷氧基、C2-8炔基；所述5-6元杂芳基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述5-6元杂环烷基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述5-6元杂环烷基环上的-CH2-任选被-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)2-替换；所述5-6元杂芳基的取代基选自卤素、C1-8烷基、-NH2、-OH、-CF3；所述5-6元杂环烷基的取代基选自-OH、C1-8烷基；Ra、Rb各自独立地选自-H、C1-4烷基；
所述C3-14环烷基环上的-CH2-任选被-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)2-替换；所述C3-14环烷基的取代基选自-H、氘、C1-8羟烷基、-C(O)NH2、-OH、-COOH、卤素、取代或未取代的5-6元杂芳基、-CF3、C1-8烷基、-NH2、C1-8烷氧基、-NHC(O)CH3、-NHS(O)2CH3、C2-8炔基；所述5-6元杂芳基含有1至4个选自N、O和S的杂原子；所述5-6元杂芳基的取代基选自C1-8卤代烷基、C1-8烷基；
所述4-14元杂环烷基环上的-CH2-任选被-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)2-替换；所述4-14元杂环烷基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述4-14元杂环烷基的取代基选自C1-8羟烷基、-CF3、-OH、-COOH、C1-8烷基、C1-8羰基、-S(O)2CH3、4-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、C2-8炔基、卤素取代的苯基；所述4-6元杂环烷基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述5-6元杂芳基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；
所述5-10元杂芳基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述5-10元杂芳基的取代基选自C1-8烷基、卤素、-COOH、-CF3；
所述C6-10芳基的取代基选自卤素、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、-COOH、-B(OH)2；
R5选自-H、氘、-OH；R6选自-H、氘、C1-8烷基、-NH2；m选自0或1；
A环选自5-6元杂芳基、苯基；所述5-6元杂芳基含有1至3个选自N、O和S的杂原子。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其特征在于：R1选自-H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氘代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、卤素、氰基；
优选的，R1选自C1-6烷基、C3-4环烷基、C1-6氘代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、卤素；
进一步的，R1选自C1-4烷基、环丙基、C1-4氘代烷基、C1-4烷氧基、C1-4氘代烷氧基、卤素；
进一步的，R1选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、-F、-Cl、-Br、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代丁基、氘代戊基、氘代己基、氘代甲氧基、氘代乙氧基、氘代丙氧基、氘代丁氧基、氘代戊氧基、氘代己氧基；
更进一步的，R1选自甲基、甲氧基、-CD3、-O-CD3、-F、-Cl、-Br；
最优选的，R1选自甲基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其特征在于：R2选自-H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C1-6氘代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6炔基；
优选的，R2选自-H、C1-6烷基、C3-4环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氘代烷基、
进一步的，R2选自-H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代丁基、氘代戊基、氘代己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、卤代甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代丁基、卤代戊基或卤代己基；
进一步的，R2选自-H、C1-4烷基、C1-4氘代烷基、环丙基、C1-4卤代烷基；
最优选的，R2选自-H、甲基、乙基、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CD3。
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其特征在于：
R3选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、 所述苯基的取代基选自卤素、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8卤代烷氧基、-CN；所述吡啶基的取代基选自卤素、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8卤代烷氧基、-CN；
优选的，R3选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、 所述苯基的取代基选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-CN；所述吡啶基的取代基选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-CN；
进一步的，R3选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、所述苯基的取代基选自-F、-Cl、-Br、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-CN；所述吡啶基的取代基选自-F、-Cl、-Br、C1-4烷基；
更进一步的，R3选自
再进一步的，R3选自
进一步的，R3选自
最优选的，R3选自
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其特征在于：
R4选自取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C3-12环烷基、取代或未取代的4-10元杂环烷基、取代或未取代的5-8元杂芳基、取代或未取代的C6-9芳基、C2-6炔基、
所述C1-8烷基的取代基选自-H、氘、卤素、-OH、-COOH、-C(O)NRaRb、取代或未取代的5-6元杂芳基、C3-6环烷基、取代或未取代的5-6元杂环烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基；所述5-6元杂芳基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述5-6元杂环烷基含有1至2个选自N、O和S的杂原子；所述5-6元杂环烷基环上的-CH2-任选被-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)2-替换；所述5-6元杂芳基的取代基选自卤素、C1-6烷基、-NH2、-OH、-CF3；所述5-6元杂环烷基的取代基选自-OH、C1-6烷基；Ra、Rb各自独立地选自-H、C1-4烷基；
所述C3-12环烷基环上的-CH2-任选被-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)2-替换；所述C3-12环烷基的取代基选自-H、氘、C1-6羟烷基、-C(O)NH2、-OH、-COOH、卤素、取代或未取代的5-6元杂芳基、-CF3、C1-6烷基、-NH2、C1-6烷氧基、-NHC(O)CH3、-NHS(O)2CH3、C2-6炔基；所述5-6元杂芳基含有1至4个选自N、O和S的杂原子；所述5-6元杂芳基的取代基选自C1-6卤代烷基、C1-6烷基；
所述4-10元杂环烷基环上的-CH2-任选被-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)2-替换；所述4-10元杂环烷基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述4-10元杂环烷基的取代基选自C1-6羟烷基、-CF3、-OH、-COOH、C1-6烷基、C1-6羰基、-S(O)2CH3、4-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、C2-6炔基、卤素取代的苯基；所述4-6元杂环烷基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述5-6元杂芳基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；
所述5-8元杂芳基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述5-8元杂芳基的取代基选自C1-6烷基、卤素、-COOH、-CF3；
所述C6-9芳基的取代基选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-COOH、-B(OH)2；
进一步的，R4选自C1-8烷基、取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-10环烷基、取代或未取代的4-10元杂环烷基、取代或未取代的5-6元杂芳基、取代或未取代的C6-9芳基、C2-6炔基、
所述C1-6烷基的取代基选自-H、氘、卤素、-OH、-C(O)NH2、取代或未取代的5-6元杂芳基、C3-6环烷基、取代或未取代的5-6元杂环烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基；所述5-6元杂芳基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述5-6元杂环烷基含有1至2个选自N、O和S的杂原子；所述5-6元杂环烷基环上的-CH2-任选被-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)2-替换；所述5-6元杂芳基的取代基选自卤素、C1-4烷基、-NH2、-OH、-CF3；所述5-6元杂环烷基的取代基选自-OH、C1-4烷基；
所述C3-10环烷基环上的-CH2-任选被-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)2-替换；所述C3-10环烷基的取代基选自-H、氘、C1-4羟烷基、-C(O)NH2、-OH、卤素、取代或未取代的5-6元杂芳基、-CF3、C1-4烷基、-NH2、C1-4烷氧基、-NHC(O)CH3、-NHS(O)2CH3、C2-4炔基；所述5-6元杂芳基含有1至4个选自N、O和S的杂原子；所述5-6元杂芳基的取代基选自C1-4卤代烷基、C1-4烷基；
所述4-10元杂环烷基环上的-CH2-任选被-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)2-替换；所述4-10元杂环烷基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述4-10元杂环烷基的取代基选自C1-4羟烷基、-CF3、-OH、C1-4烷基、C1-4羰基、-S(O)2CH3、4-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、C2-4炔基、卤素取代的苯基；所述4-6元杂环烷基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述5-6元杂芳基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；
所述5-6元杂芳基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述5-6元杂芳基的取代基选自C1-4烷基、卤素、-CF3；
所述C6-9芳基的取代基选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-B(OH)2；
更进一步的，R4选自C1-8烷基、取代的C1-6烷基、 取代的C3-7环烷基、取代的4-6元杂环烷基、/> 取代或未取代的5-6元杂芳基、取代或未取代的苯基、C2-4炔基、/>
所述C1-6烷基的取代基选自-H、氘、-F、-Cl、-Br、-OH、-C(O)NH2、环丙基、甲氧基、乙炔基、
所述C3-7环烷基的取代基选自-H、氘、羟甲基、-C(O)NH2、-OH、-F、-Cl、-Br、-CF3、甲基、乙基、-NH2、甲氧基、-NHC(O)CH3、-NHS(O)2CH3、乙炔基；
所述4-6元杂环烷基含有1至2个选自N、O和S的杂原子；所述4-6元杂环烷基的取代基选自C1-4羟烷基、-CF3、-OH、C1-4烷基、C1-4羰基、-S(O)2CH3、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、C2-4炔基、氯取代的苯基；
所述5-6元杂芳基选自吡啶基、噻唑基、异恶唑基、吡唑基；所述5-6元杂芳基的取代基选自C1-4烷基、卤素、-CF3；
所述苯基的取代基选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-B(OH)2；
再进一步的，R4选自叔丁基、
优选的，R4选自叔丁基、
进一步优选的，R4选自叔丁基、
再进一步优选的，R4选自叔丁基、
/>
最优选的，R4选自叔丁基、
6.根据权利要求1-4任一项所述的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其特征在于：具有式V所示结构：
其中，R1、R2和R3的定义如权利要求1-4任一项所示。
7.根据权利要求6所述的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其特征在于：选自以下所示结构：
其中，R2和R3的定义如权利要求1-4任一项所示。
8.根据权利要求7所述的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其特征在于：选自以下所示结构：
其中，R2和R3的定义如权利要求1-4任一项所示。
9.根据权利要求1或5所述的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其特征在于：具有式VI所示结构：
其中，R4的定义如权利要求1或5所示。
10.根据权利要求1或5所述的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其特征在于：具有式VII所示结构：
其中，R4的定义如权利要求1或5所示。
11.根据权利要求1或5所述的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其特征在于：具有式VIII所示结构：
其中，R4的定义如权利要求1或5所示。
12.一种式(1)所示的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体：
其中，R11选自-H、C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基、C1-8氘代烷基、C1-8烷氧基、C1-8氘代烷氧基、卤素、氰基；
R12选自-H、C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基、C1-8氘代烷基、C1-8羟基烷基、C2-8炔基；
R13选自未取代或被1个或多个相同或不同的取代基取代的C6-10芳基、未取代或被1个或多个相同或不同的取代基取代的5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述C6-10芳基的取代基选自卤素、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8卤代烷氧基、-CN；所述5-10元杂芳基的取代基选自卤素、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8卤代烷氧基、-CN；
R14选自C2-8炔基、未取代或被1个或多个相同或不同的取代基取代的C6-10芳基、未取代或被1个或多个相同或不同的取代基取代的C5-12桥环烷基、未取代或被1个或多个相同或不同的取代基取代的5-10元杂芳基、所述5-10元杂芳基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述C6-10芳基的取代基选自卤素、-B(OH)2、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、-COOH；所述5-10元杂芳基的取代基选自卤素、C1-8烷基、-COOH、-C(O)NReRf、C1-8卤代烷基；所述C5-12桥环烷基的取代基选自-OH；
R15、R16各自独立地选自-H、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8羟基烷基；或者R15、R16与它们连接的碳原子形成选自未取代或被1个或多个相同或不同的取代基取代的C3-12环烷基、未取代或被1个或多个相同或不同的取代基取代的3-10元杂环烷基；所述3-10元杂环烷基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述C3-12环烷基的取代基选自氘、C1-8羟基烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷基、-C(O)NReRf、-NReRf、-COORe、卤素、-OH、C1-8烷氧基；所述3-10元杂环烷基的取代基选自C1-8羟基烷基、C1-8卤代烷基、-OH、-COORe、-C(O)NReRf、C1-8烷基、-C(O)Re、-S(O)2Rg；
R17选自-H、氘、卤素、-OH、-CN、-NReRf、-COORe、-C(O)NReRf、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、C2-8炔基、C1-8羟基烷基、C1-8烷氧基C1-8烷基、C3-8环烷基、未取代或被1个或多个相同或不同的取代基取代的5-6元杂芳基、未取代或被1个或多个相同或不同的取代基取代的4-6元杂环烷基；所述5-6元杂芳基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述4-6元杂环烷基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述5-6元杂芳基的取代基选自C1-8烷基、卤素、-NReRf、-OH、C1-8卤代烷基、C1-8氘代烷基；所述4-6元杂环烷基的取代基选自C1-8烷基、-OH、-S(O)2Rg；
Re、Rf、Rg各自独立地选自-H、C1-4烷基。
13.根据权利要求12所述的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其特征在于：R11选自-H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氘代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、卤素、氰基；
优选的，R11选自C1-6烷基、C3-4环烷基、C1-6氘代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、卤素；
进一步的，R11选自C1-4烷基、环丙基、C1-4氘代烷基、C1-4烷氧基、C1-4氘代烷氧基、卤素；
进一步的，R11选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、-F、-Cl、-Br、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代丁基、氘代戊基、氘代己基、氘代甲氧基、氘代乙氧基、氘代丙氧基、氘代丁氧基、氘代戊氧基、氘代己氧基；
进一步的，R11选自甲基、甲氧基、-CD3、-O-CD3、-F、-Cl、-Br、-CF3；
进一步的，R11选自甲基、-CD3、-F、-Cl、-Br、-CF3；
最优选的，R11选自甲基。
14.根据权利要求12或13所述的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其特征在于：R12选自-H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C1-6氘代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6炔基；
优选的，R12选自-H、C1-6烷基、C3-4环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氘代烷基、
进一步的，R12选自-H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代丁基、氘代戊基、氘代己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、卤代甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代丁基、卤代戊基或卤代己基；
进一步的，R12选自-H、C1-4烷基、C1-4氘代烷基、环丙基、C1-4卤代烷基；
进一步的，R12选自-H、甲基、乙基、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CD3；
进一步的，R12选自-H、甲基、-CHF2、-CF3、-CD3；
进一步的，R12选自甲基、-CD3；
最优选的，R12选自甲基。
15.根据权利要求12-14任一项所述的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其特征在于：
R13选自未取代或被1个或多个相同或不同的取代基取代的苯基、未取代或被1个或多个相同或不同的取代基取代的吡啶基、所述苯基的取代基选自卤素、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8卤代烷氧基、-CN；所述吡啶基的取代基选自卤素、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8卤代烷氧基、-CN；
优选的，R13选自未取代或被1个、2个、3个或4个相同或不同的取代基取代的苯基、未取代或被1个、2个、3个或4个相同或不同的取代基取代的吡啶基、所述苯基的取代基选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-CN；所述吡啶基的取代基选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-CN；
进一步的，R13选自未取代或被1个、2个或3个相同或不同的取代基取代的苯基、未取代或被1个、2个或3个相同或不同的取代基取代的吡啶基、所述苯基的取代基选自-F、-Cl、-Br、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-CN；所述吡啶基的取代基选自-F、-Cl、-Br、C1-4烷基；
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16.根据权利要求12-15任一项所述的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其特征在于：
R14选自C2-6炔基、未取代或被1个或多个相同或不同的取代基取代的苯基、未取代或被1个或多个相同或不同的取代基取代的C5-10桥环烷基、未取代或被1个或多个相同或不同的取代基取代的吡啶基、所述苯基的取代基选自卤素、-B(OH)2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-COOH；所述吡啶基的取代基选自卤素、C1-6烷基、-COOH、-C(O)NReRf、C1-6卤代烷基；所述C5-10桥环烷基的取代基选自-OH；
R15、R16各自独立地选自-H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基；或者R15、R16与它们连接的碳原子形成选自未取代或被1个或多个相同或不同的取代基取代的C3-10环烷基、未取代或被1个或多个相同或不同的取代基取代的3-8元杂环烷基；所述3-8元杂环烷基含有1至2个选自N、O和S的杂原子；所述C3-10环烷基的取代基选自氘、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、-C(O)NReRf、-NReRf、-COORe、卤素、-OH、C1-6烷氧基；所述3-8元杂环烷基的取代基选自C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、-OH、-COORe、-C(O)NReRf、C1-6烷基、-C(O)Re、-S(O)2Rg；
R17选自-H、氘、卤素、-OH、-CN、-NReRf、-COORe、-C(O)NReRf、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C2-6炔基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-6环烷基、未取代或被1个或多个相同或不同的取代基取代的5-6元杂芳基、未取代或被1个或多个相同或不同的取代基取代的4-6元杂环烷基；所述5-6元杂芳基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述4-6元杂环烷基含有1至2个选自N、O和S的杂原子；所述5-6元杂芳基的取代基选自C1-6烷基、卤素、-NReRf、-OH、C1-6卤代烷基、C1-6氘代烷基；所述4-6元杂环烷基的取代基选自C1-6烷基、-OH、-S(O)2Rg；
Re、Rf、Rg各自独立地选自-H、C1-4烷基；
进一步的，R14选自C2-6炔基、未取代或被1个或多个相同或不同的取代基取代的苯基、未取代或被1个或多个相同或不同的取代基取代的C5-10桥环烷基、未取代或被1个或多个相同或不同的取代基取代的吡啶基、所述苯基的取代基选自卤素、-B(OH)2；所述吡啶基的取代基选自卤素；所述C5-10桥环烷基的取代基选自-OH；
R15、R16各自独立地选自-H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基；或者R15、R16与它们连接的碳原子形成选自未取代或被1个或多个相同或不同的取代基取代的C3-10环烷基、未取代或被1个或多个相同或不同的取代基取代的3-8元杂环烷基；所述3-8元杂环烷基含有1至2个选自N、O和S的杂原子；所述C3-10环烷基的取代基选自卤素、-OH、C1-6烷氧基；所述3-8元杂环烷基的取代基选自C1-6烷基、-C(O)Re、-S(O)2Rg；
R17选自-H、-CN、-C(O)NReRf、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6炔基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-6环烷基、未取代或被1个或多个相同或不同的取代基取代的5-6元杂芳基、未取代或被1个或多个相同或不同的取代基取代的4-6元杂环烷基；所述5-6元杂芳基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述4-6元杂环烷基含有1至2个选自N、O和S的杂原子；所述5-6元杂芳基的取代基选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氘代烷基；所述4-6元杂环烷基的取代基选自C1-6烷基、-OH；
Re、Rf、Rg各自独立地选自-H、C1-4烷基；
更进一步的，R14选自C2-4炔基、未取代或被1个、2个或3个相同或不同的取代基取代的苯基、未取代或被1个、2个或3个相同或不同的取代基取代的吡啶基、/>所述苯基的取代基选自卤素、-B(OH)2；所述吡啶基的取代基选自卤素；
R15、R16各自独立地选自-H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基；或者R15、R16与它们连接的碳原子形成选自未取代或被1个、2个或3个相同或不同的取代基取代的C3-8环烷基、未取代或被1个、2个或3个相同或不同的取代基取代的3-8元杂环烷基；所述3-8元杂环烷基含有1至2个选自N、O和S的杂原子；所述C3-8环烷基的取代基选自卤素、-OH、C1-4烷氧基；所述3-8元杂环烷基的取代基选自C1-4烷基、-C(O)Re、-S(O)2Rg；
R17选自-H、-CN、-C(O)NReRf、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4炔基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-6环烷基、未取代或被1个、2个或3个相同或不同的取代基取代的5-6元杂芳基、未取代或被1个、2个或3个相同或不同的取代基取代的5-6元杂环烷基；所述5-6元杂芳基含有1至3个选自N和O的杂原子；所述5-6元杂环烷基含有1至2个选自N和O的杂原子；所述5-6元杂芳基的取代基选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氘代烷基；所述5-6元杂环烷基的取代基选自C1-4烷基、-OH；
Re、Rf、Rg各自独立地选自-H、C1-4烷基；
又进一步的，R14选自C2-4炔基、未取代或被1个或2个相同或不同的取代基取代的苯基、未取代或被1个或2个相同或不同的取代基取代的吡啶基、所述苯基的取代基选自-F、-Cl、-Br、-B(OH)2；所述吡啶基的取代基选自-F、-Cl、-Br；
R15、R16各自独立地选自-H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、-CF3、-CH2F、羟甲基；或者R15、R16与它们连接的碳原子形成选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、被1个或2个相同或不同的取代基取代的C4-7环烷基、未取代或被1个或2个相同或不同的取代基取代的4-8元杂环烷基；所述4-8元杂环烷基含有1个选自N、O和S的杂原子；所述C4-7环烷基的取代基选自-F、-Cl、-Br、-OH、甲氧基、乙氧基；所述4-8元杂环烷基的取代基选自甲基、乙基、-C(O)Re、-S(O)2Rg；
R17选自-H、-CN、-C(O)NReRf、甲基、乙基、-CF3、乙炔基、C1-4羟基烷基、甲氧基甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、未取代或被1个取代基取代的5元杂芳基、未取代或被1个或2个相同或不同的取代基取代的5-6元杂环烷基；所述5元杂芳基含有2至3个选自N的杂原子；所述5-6元杂环烷基含有1至2个选自O的杂原子；所述5元杂芳基的取代基选自甲基、乙基、异丙基、-CF3、-CD3；所述5-6元杂环烷基的取代基选自甲基、乙基、-OH；
Re、Rf、Rg各自独立地选自-H、甲基、乙基；
再进一步的，R14选自叔丁基、异丙基、/> 环丙基、环丁基、环己基、环戊基、/>/>
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17.根据权利要求12-15任一项所述的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其特征在于：具有式(2)所述结构：
其中，R11、R12和R13的定义如权利要求12-15任一项所示。
18.根据权利要求17所述的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其特征在于：具有式(2-A)所述结构：
其中，R13的定义如权利要求12或15所示。
19.根据权利要求18所述的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其特征在于：具有式(2-A-a)或(2-A-b)所述结构：
其中，R13的定义如权利要求12或15所示。
20.根据权利要求12或16所述的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其特征在于：具有式(3)所述结构：
其中，R14的定义如权利要求12或16所示。
21.根据权利要求12或16所述的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其特征在于：具有式(4)所述结构：
其中，R14的定义如权利要求12或16所示。
22.根据权利要求12或16所述的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其特征在于：具有式(5)所述结构：
其中，R14的定义如权利要求12或16所示。
23.根据权利要求12、15或16任一项所述的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其特征在于：具有式(6)所述结构：
其中，R13、R14的定义如权利要求12、15或16任一项所示。
24.根据权利要求1-23任一项所述的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其特征在于：选自下列化合物：
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25.药物组合物，其包含权利要求1-24任一项所述的化合物、其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的辅助性成分。
26.权利要求1-24任一项所述的化合物、其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体或权利要求25所述的药物组合物在制备用于抗HBV感染的药物中的用途。
27.抗HBV感染的方法，向有需要的患者施用权利要求1-24任一项所述的化合物、其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体或权利要求25所述的药物组合物。
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