JP2022506351A - Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）に対して活性を有する新規ウレア６，７－ジヒドロ－４ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン - Google Patents

Abstract

本発明は、概して、新規抗ウイルス薬に関する。詳細には、本発明は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）によりコードされたタンパク質を阻害またはＨＢＶ複製サイクルの機能を妨げることができる化合物、かかる化合物を含む組成物、ＨＢＶウイルス複製の阻害方法、ＨＢＶ感染症の治療または予防方法、ならびに該化合物の製造方法および該化合物の製造のための中間体に関する。

Description

本発明は、概して、新規抗ウイルス薬に関する。詳細には、本発明は、B型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）によりコードされたタンパク質を阻害またはＨＢＶ複製サイクルの機能を妨げることができる化合物、かかる化合物を含む組成物、ＨＢＶウイルス複製の阻害方法、ＨＢＶ感染症の治療または予防方法、ならびに該化合物の製造方法に関する。

慢性ＨＢＶ感染症は、世界人口の５％を超える世界の重大な健康問題である（世界的に３５０百万人を超え、米国で１．２５百万人）。予防ＨＢＶワクチンの利用にもかかわらず、慢性ＨＢＶ感染症の負荷は、最善でない治療の選択肢および発展途上世界の大部分における新しい感染症の持続率のせいで未だ対処されていない重大な世界的医療問題であり続けている。現在の治療は治癒を提供せず、２種類の薬剤（インターフェロンαおよびウイルスポリメラーゼのヌクレオシド類似体／阻害剤）のみに限定され；薬剤耐性、低有効性、および耐容性問題はその効果を限定する。

ＨＢＶの低治癒率は、少なくとも部分的に、ウイルス産生の完全抑制が単一抗ウイルス薬で達成するのが困難である事実、ならびに感染肝細胞の核内の共有結合性閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）の存在および持続に起因する。しかしながら、ＨＢＶ ＤＮＡの持続的抑制は、肝疾患進行を遅延し、肝細胞がん（ＨＣＣ）の予防を助ける。

ＨＢＶ感染患者のための現在の治療目標は、血清ＨＢＶ ＤＮＡを低レベルまたは検出できないレベルまで低下させること、ならびに硬変症およびＨＣＣの発症を極めて低減または予防することを対象とする。

ＨＢＶは、ヘパドナウイルスファミリー（ヘパドナウイルス科（Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ））のエンベロープ、部分的二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）ウイルスである。ＨＢＶカプシドタンパク質（ＨＢＶ－ＣＰ）は、ＨＢＶ複製において必要不可欠な役割を果たす。ＨＢＶ－ＣＰの主な生物機能は、プレゲノムＲＮＡをカプシド形成し、細胞質においてカプシドタンパク質二量体の多数の複製物から自然に自己集合する未成熟カプシド粒子を形成する構造タンパク質として働くことである。

ＨＢＶ－ＣＰはまた、そのＣ末端リン酸化部位の示差的リン酸化により、ウイルスＤＮＡ合成を調節する。ＨＢＶ－ＣＰは、ＨＢＶ－ＣＰのＣ末端領域のアルギニンリッチドメインに位置する核内移行シグナルによって、ウイルス弛緩型環状ゲノムの核移行を促進する可能性がある。

核内では、ウイルスｃｃｃＤＮＡミニ染色体の成分として、ＨＢＶ－ＣＰは、ｃｃｃＤＮＡミニ染色体の機能性における構造的および規則的役割を果たすことができる。ＨＢＶ－ＣＰは、小胞体（ＥＲ）におけるウイルスの大きいエンベロープタンパク質と相互作用し、肝細胞からのインタクトなウイルス粒子の遊離を引き起こす。

ＨＢＶ－ＣＰ関連抗ＨＢＶ化合物が報告されている。例えば、ＡＴ－６１およびＡＴ－１３０と名付けられた化合物を含むフェニルプロペンアミド誘導体（Ｆｅｌｄ Ｊ．ら．Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．２００７，７６，１６８）、ならびにＶａｌｅａｎｔ（国際公開第２００６／０３３９９５号）からのチアゾリジン－４－オンの分類は、プレゲノムＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）パッケージングを阻害することが分かった。

Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ－ＬＡ Ｒｏｃｈｅ ＡＧは、ＨＢＶ治療のための一連の３－置換テトラヒドロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンを開示した（国際公開第２０１６／１１３２７３号、国際公開第２０１７／１９８７４４号、国際公開第２０１８／０１１１６２号、国際公開第２０１８／０１１１６０号、国際公開第２０１８／０１１１６３号）。

ヘテロアリールジヒドロピリミジン（ＨＡＰ）は、組織培養ベーススクリーニングにおいて発見された（Ｗｅｂｅｒら，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．２００２，５４，６９）。これらのＨＡＰ類似体は、合成アロステリックアクチベーターとして働き、ＨＢＶ－ＣＰの分解をもたらす異常カプシド形成を誘発することができる（国際公開第９９／５４３２６号、国際公開第００／５８３０２号、国際公開第０１／４５７１２号、国際公開第０１／６８４０号）。さらなるＨＡＰ類似体が記載されている（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１６，５９（１６），７６５１－７６６６）。

Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎ－Ｌａ ＲｏｃｈｅからのＨＡＰのサブクラスも、ＨＢＶに対する活性を示す（国際公開第２０１４／１８４３２８号、国際公開第２０１５／１３２２７６号、および国際公開第２０１６／１４６５９８号）。Ｓｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａからの同様なサブクラスも、ＨＢＶに対する活性を示す（国際公開第２０１５／１４４０９３号）。さらなるＨＡＰも、ＨＢＶに対する活性を有し（国際公開第２０１３／１０２６５５号、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１７，２５（３）ｐｐ．１０４２－１０５６）、Ｅｎａｎｔａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓからの同様なサブクラスは同様な活性を示す（国際公開第２０１７／０１１５５２号）。Ｍｅｄｓｈｉｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙからのさらなるサブクラスは、同様な活性を示す（国際公開第２０１７／０７６２８６号）。さらなるサブクラス（Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａ）は、同様な活性を示す（国際公開第２０１３／１０２６５５号）。

ピリダゾン類およびトリアジノン類のサブクラス（Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎ－Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）も、ＨＢＶに対する活性を示し（国際公開第２０１６／０２３８７７号）、テトラヒドロピリドピリジン類のサブクラスもＨＢＶに対する活性を示す（国際公開第２０１６／１７７６５５号）。Ｒｏｃｈｅからの三環式４－ピリドン－３－カルボン酸誘導体のサブクラスも同様な抗ＨＢＶ活性を示す（国際公開第２０１７／０１３０４６号）。

Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（現Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｉｎｃ．の一部門）からのスルファモイル－アリールアミドのサブクラスもＨＢＶに対して活性を示す（国際公開第２０１３／００６３９４号、国際公開第２０１３／０９６７４４号、国際公開第２０１４／１６５１２８号、国際公開第２０１４／１８４３６５号、国際公開第２０１５／１０９１３０号、国際公開第２０１６／０８９９９０号、国際公開第２０１６／１０９６８４号、国際公開第２０１６／１０９６８９号、国際公開第２０１７／０５９０５９号）。

チオエーテル－アリールアミドの同様なサブクラス（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓから）は、ＨＢＶに対する活性を示す（国際公開第２０１６／０８９９９０号）。加えて、アリール－アゼパンのサブクラス（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓから）は、ＨＢＶに対する活性を示す（国際公開第２０１５／０７３７７４号）。Ｅｎａｎｔａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓからのアリールアミドの同様なサブクラスは、ＨＢＶに対する活性を示す（国際公開第２０１７／０１５４５１号）。

Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａからのスルファモイル誘導体も、ＨＢＶに対する活性を有することが分かった（国際公開第２０１４／０３３１６７号、国際公開第２０１４／０３３１７０号、国際公開第２０１７００１６５５号、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，２０１８，６１（１４）６２４７－６２６０）。

Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａからのグリオキサミド置換ピロールアミド誘導体のサブクラスも、ＨＢＶに対する活性を有することが分かった（国際公開第２０１５／０１１２８１号）。Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓのグリオキサミドの同様なクラスもＨＢＶに対する活性を有する（国際公開第２０１８／０３９５３１号）。

Ｅｎａｎｔａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓからのスルファモイル－およびオキサリル－ヘテロビアリールのサブクラスも、ＨＢＶに対する活性を示す（国際公開第２０１６／１６１２６８号、国際公開第２０１６／１８３２６６号、国際公開第２０１７／０１５４５１号、国際公開第２０１７／１３６４０３号および米国特許出願公開第２０１７／０２５３６０９号）。

Ａｓｓｅｍｂｌｙ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓからのアニリン－ピリミジン類のサブクラスも、ＨＢＶに対する活性を示す（国際公開第２０１５／０５７９４５号、国際公開第２０１５／１７２１２８号）。Ａｓｓｅｍｂｌｙ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓからの融合三環類のサブクラス（ジベンゾ－チアゼピノン類、ジベンゾ－ジアゼピノン類、ジベンゾ－オキサゼピノン類）は、ＨＢＶに対する活性を示す（国際公開第２０１５／１３８８９５号、国際公開第２０１７／０４８９５０号）。

一連の環式スルファミドは、Ａｓｓｅｍｂｌｙ ＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓによりＨＢＶ－ＣＰ機能のモジュレーターとして記載されている（国際公開第２０１８／１６０８７８号）。

Ａｒｂｕｔｕｓ Ｂｉｏｐｈａｒｍａは、ＨＢＶ治療のための一連のベンゾアミド類を開示した（国際公開第２０１８／０５２９６７号、国際公開第２０１８／１７２８５２号）。

小分子ビスＡＮＳは、分子「楔」として働き、正常なカプシドタンパク質の幾可学的形状およびカプシド形成を妨げることも分かった（Ｚｌｏｔｎｉｃｋ Ａら．Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．２００２，４８４８）。

ＨＢＶ直接作用抗ウイルス薬が出会う問題は、有害性、変異原性、選択性の欠如、有効性不良、バイオアベイラビリティ不良、低溶解性および合成の難しさである。したがって、これらのデメリットの少なくとも１つを克服または作用強度の増強もしくは安全性ウインドウの増大などさらなる利点を有し得るＨＢＶの治療、寛解または予防のためのさらなる阻害薬に対する必要性がある。

単剤療法または他のＨＢＶ治療もしくは補助治療との組合せのいずれかとして、ＨＢＶ感染患者へのかかる治療薬の投与は、著しいウイルス負荷低減、予後改善、疾病進行減少および／または血清変換率増強をもたらすだろう。

本明細書では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染症の治療または予防に有用な化合物、およびその製造に有用な中間体を提供する。本発明の主題は、式Ｉ：

の化合物であって、前記式中、
－Ｒ１は、ハロ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルまたはＣ≡Ｎにより１回、２回、または３回置換されていてもよい、フェニルまたはピリジルであり；
－Ｒ２は、Ｈまたはメチルであり；
－Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６－アミノアルキル、ＳＯ₂－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ＳＯ₂－Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、ＳＯ₂－Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、ＳＯ₂－Ｃ２～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、ＳＯ₂－Ｃ２～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ＳＯ₂－Ｃ１～Ｃ４－カルボキシアルキル、ＳＯ₂－アリール、ＳＯ₂－ヘテロアリール、ＳＯ₂－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、およびＣ２～Ｃ６－ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、これらの基は、ＯＨ、ハロ、ＮＨ₂、アシル、ＳＯ₂ＣＨ₃、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、Ｃ６－アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびＣ２～Ｃ６－アルケニルオキシ、好ましくは、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキルおよびＣ２～Ｃ６－ヒドロキシアルキルから各々独立して選択される１、２、または３個の基で置換されていてもよく；
－Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４－カルボキシアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－アリール、およびヘテロアリールを含む基から選択され、これらの基は、ＯＨ、ハロ、ＮＨ₂、アシル、ＳＯ₂ＣＨ₃、ＳＯ₃Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、Ｃ６－アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびＣ２～Ｃ６－アルケニルオキシから各々独立して選択される１、２、または３個の基で置換されていてもよく；
－Ｒ１２およびＲ１３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ２～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ２～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４－カルボキシアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－アリール、およびヘテロアリールを含む群から独立して選択され、これらの基は、ＯＨ、ハロ、ＮＨ₂、アシル、ＳＯ₂ＣＨ₃、ＳＯ₃Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、Ｃ６－アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびＣ２～Ｃ６アルケニルオキシから各々独立して選択される１、２、または３個の基で置換されていてもよく；
－Ｒ１２およびＲ１３は連結して、１または２個の窒素、硫黄または酸素原子を含むＣ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル環を形成してもよい、
式Ｉの化合物である。

本発明の１つの実施形態では、本発明の主題は、式Ｉの化合物であって、前記式中、
－Ｒ１は、ハロ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルまたはＣ≡Ｎにより１回、２回、または３回置換されていてもよい、フェニルまたはピリジルであり；
－Ｒ２は、Ｈまたはメチルであり；
－Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６－アミノアルキル、ＳＯ₂－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ＳＯ₂－Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、ＳＯ₂－Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、ＳＯ₂－Ｃ２～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、ＳＯ₂－Ｃ２～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ＳＯ₂－Ｃ１～Ｃ４－カルボキシアルキル、ＳＯ₂－アリール、ＳＯ₂－ヘテロアリール、ＳＯ₂－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、およびＣ２～Ｃ６－ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、これらの基は、ＯＨ、ハロ、ＮＨ₂、アシル、ＳＯ₂ＣＨ₃、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、Ｃ６－アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびＣ２～Ｃ６－アルケニルオキシ、好ましくは、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキルおよびＣ２～Ｃ６－ヒドロキシアルキルから各々独立して選択される１、２、または３個の基で置換されていてもよく；
－Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４－カルボキシアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－アリール、およびヘテロアリールを含む基から選択され、これらの基は、ＯＨ、ハロ、ＮＨ₂、アシル、ＳＯ₂ＣＨ₃、ＳＯ₃Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、Ｃ６－アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびＣ２～Ｃ６－アルケニルオキシから各々独立して選択される１、２、または３個の基で置換されていてもよく；
－Ｒ１２およびＲ１３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ２～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ２～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４－カルボキシアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－アリール、およびヘテロアリールを含む群から独立して選択され、これらの基は、ＯＨ、ハロ、ＮＨ₂、アシル、ＳＯ₂ＣＨ₃、ＳＯ₃Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、Ｃ６－アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびＣ２～Ｃ６アルケニルオキシから各々独立して選択される１、２、または３個の基で置換されていてもよい、
式Ｉの化合物である。

１つの実施形態では、本発明の主題は、式中、Ｒ１は、ハロ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルまたはＣ≡Ｎにより１回、２回、または３回置換されていてもよい、フェニルまたはピリジルである、式Ｉに記載の化合物である。

１つの実施形態では、本発明の主題は、式中、Ｒ２は、Ｈまたはメチルである、式Ｉに記載の化合物である。

１つの実施形態では、本発明の主題は、式中、Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６－アミノアルキル、ＳＯ₂－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ＳＯ₂－Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、ＳＯ₂－Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、ＳＯ₂－Ｃ２～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、ＳＯ₂－Ｃ２～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ＳＯ₂－Ｃ１～Ｃ４－カルボキシアルキル、ＳＯ₂－アリール、ＳＯ₂－ヘテロアリール、ＳＯ₂－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、およびＣ２～Ｃ６－ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、これらの基は、ＯＨ、ハロ、ＮＨ₂、アシル、ＳＯ₂ＣＨ₃、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、Ｃ６－アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびＣ２～Ｃ６－アルケニルオキシ、好ましくは、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキルおよびＣ２～Ｃ６－ヒドロキシアルキルから各々独立して選択される１、２、または３個の基で置換されていてもよい、式Ｉに記載の化合物である。

１つの実施形態では、本発明の主題は、式中、Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４－カルボキシアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－アリール、およびテロアリールを含む基から選択され、これらの基は、ＯＨ、ハロ、ＮＨ₂、アシル、ＳＯ₂ＣＨ₃、ＳＯ₃Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、Ｃ６－アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびＣ２～Ｃ６－アルケニルオキシから各々独立して選択される１、２、または３個の基で置換されていてもよい、式Ｉに記載の化合物である。

１つの実施形態では、本発明の主題は、式中、Ｒ１２およびＲ１３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ２～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ２～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４－カルボキシアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－アリール、およびヘテロアリールを含む基から選択され、これらの基は、ＯＨ、ハロ、ＮＨ₂、アシル、ＳＯ₂ＣＨ₃、ＳＯ₃Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、Ｃ６－アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびＣ２～Ｃ６－アルケニルオキシから各々独立して選択される１、２、または３個の基で置換されていてもよい、式Ｉに記載の化合物である。

１つの実施形態では、本発明の主題は、式中、Ｒ１２およびＲ１３は連結して、１または２個の窒素、硫黄または酸素原子を含むＣ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル環を形成してもよい、式Ｉに記載の化合物である。

本発明の１つの実施形態は、対象のＨＢＶ感染症の予防または治療で使用するための、本発明に記載の式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩である。

本発明の１つの実施形態は、薬剤的に許容可能な担体と共に、本発明に記載の式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を含む医薬組成物である。

本発明の１つの実施形態は、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染症の治療方法であって、本発明に記載の式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩の治療有効量を該個体に投与することを含む、方法である。

本発明のさらなる実施形態は、それを必要とする対象のＨＢＶ感染症の予防または治療で使用するための、本発明に記載の式ＩＩ：

の化合物であって、前記式中、
－Ｒ１は、ハロ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルまたはＣ≡Ｎにより１回、２回、または３回置換されていてもよい、フェニルまたはピリジルであり；
－Ｒ２は、Ｈまたはメチルであり；
－Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４－カルボキシアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－アリール、およびヘテロアリールを含む基から選択され、これらの基は、ＯＨ、ハロ、ＮＨ₂、アシル、ＳＯ₂ＣＨ₃、ＳＯ₃Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、Ｃ６－アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびＣ２～Ｃ６－アルケニルオキシから各々独立して選択される１、２、または３個の基で置換されていてもよく、
式ＩＩの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩である。

１つの実施形態では、本発明の主題は、式中、Ｒ１は、ハロ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルまたはＣ≡Ｎにより１回、２回、または３回置換されていてもよい、フェニルまたはピリジルである、式ＩＩに記載の化合物である。

１つの実施形態では、本発明の主題は、式中、Ｒ２は、Ｈまたはメチルである、式ＩＩに記載の化合物である。

１つの実施形態では、本発明の主題は、式中、Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４－カルボキシアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－アリール、またはヘテロアリールであり、これらの基は、ＯＨ、ハロ、ＮＨ₂、アシル、ＳＯ₂ＣＨ₃、ＳＯ₃Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、Ｃ６－アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびＣ２～Ｃ６－アルケニルオキシから各々独立して選択される１、２、もしくは３個の基で置換されていてもよい、式ＩＩに記載の化合物である。

本発明の１つの実施形態は、対象のＨＢＶ感染症の予防または治療で使用するための、本発明に記載の式ＩＩの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩である。

本発明の１つの実施形態は、薬剤的に許容可能な担体と共に、本発明に記載の式ＩＩの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を含む医薬組成物である。

本発明の１つの実施形態は、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染症の治療方法であって、本発明に記載の式ＩＩの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩の治療有効量を該個体に投与することを含む、方法である。

本発明のさらなる実施形態は、それを必要とする対象のＨＢＶ感染症の予防または治療で使用するための、本発明に記載の式ＩＩＩ：

の化合物であって、前記式中、
－Ｒ１は、ハロ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルまたはＣ≡Ｎにより１回、２回、または３回置換されていてもよい、フェニルまたはピリジルであり；
－Ｒ２は、Ｈまたはメチルであり；
－Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ２～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ２～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４－カルボキシアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－アリール、およびヘテロアリールを含む基から選択され、これらの基は、ＯＨ、ハロ、ＮＨ₂、アシル、ＳＯ₂ＣＨ₃、ＳＯ₃Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、Ｃ６－アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびＣ２～Ｃ６－アルケニルオキシから各々独立して選択される１、２、または３個の基で置換されていてもよい、
式ＩＩＩの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩である。

１つの実施形態では、本発明の主題は、式中、Ｒ１は、ハロ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルまたはＣ≡Ｎにより１回、２回、または３回置換されていてもよい、フェニルまたはピリジルである、式ＩＩＩに記載の化合物である。

１つの実施形態では、本発明の主題は、式中、Ｒ２は、Ｈまたはメチルである、式ＩＩＩに記載の化合物である。

１つの実施形態では、本発明の主題は、式中、Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ２～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ２～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４－カルボキシアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－アリール、またはヘテロアリールであり、これらの基は、ＯＨ、ハロ、ＮＨ₂、アシル、ＳＯ₂ＣＨ₃、ＳＯ₃Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、Ｃ６－アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびＣ２～Ｃ６－アルケニルオキシから各々独立して選択される１、２、もしくは３個の基で置換されていてもよい、式ＩＩＩに記載の化合物である。

本発明の１つの実施形態は、対象のＨＢＶ感染症の予防または治療で使用するための、本発明に記載の式ＩＩＩの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩である。

本発明の１つの実施形態は、薬剤的に許容可能な担体と共に、本発明に記載の式ＩＩＩの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を含む医薬組成物である。

本発明の１つの実施形態は、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染症の治療方法であって、本発明に記載の式ＩＩＩの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩の治療有効量を該個体に投与することを含む、方法である。

本発明のさらなる実施形態は、それを必要とする対象のＨＢＶ感染症の予防または治療で使用するための、本発明に記載の式ＩＶ：

の化合物であって、前記式中、
－Ｒ１は、ハロ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルまたはＣ≡Ｎにより１回、２回、または３回置換されていてもよい、フェニルまたはピリジルであり；
－Ｒ２は、Ｈまたはメチルであり；
－Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ５－ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ５－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ５－アルキル、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ３－カルボキシアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－アリール、およびヘテロアリールを含む群から独立して選択され、Ｃ１～Ｃ５－アルキル、Ｃ１～Ｃ５－ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ５－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルおよびＣ１～Ｃ３－カルボキシアルキルは、ＯＨ、ハロ、ＮＨ₂、アシル、ＳＯ₂ＣＨ₃、ＳＯ₃Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、Ｃ６－アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびＣ２～Ｃ６アルケニルオキシから各々独立して選択される１、２、または３個の基で置換されていてもよく；
－Ｒ９およびＲ１０は連結して、１または２個の窒素、硫黄または酸素原子を含むＣ３～Ｃ７－シクロアルキル環、またはＣ４～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル環を形成する、
式ＩＶの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩である。

１つの実施形態では、本発明の主題は、式中、Ｒ１は、ハロ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルまたはＣ≡Ｎにより１回、２回、または３回置換されていてもよい、フェニルまたはピリジルである、式ＩＶに記載の化合物である。

１つの実施形態では、本発明の主題は、式中、Ｒ２は、Ｈおよびメチルを含む群から独立して選択される、式ＩＶに記載の化合物である。

１つの実施形態では、本発明の主題は、式中、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ５－ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ５－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ５－アルキル、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ３－カルボキシアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－アリール、およびヘテロアリールを含む群から独立して選択され、Ｃ１～Ｃ５－アルキル、Ｃ１～Ｃ５－ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ５－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルおよびＣ１～Ｃ３－カルボキシアルキルは、ＯＨ、ハロ、ＮＨ₂、アシル、ＳＯ₂ＣＨ₃、ＳＯ₃Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、Ｃ６－アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびＣ２～Ｃ６－アルケニルオキシから各々独立して選択される１、２、または３個の基で置換されていてもよい、式ＩＶに記載の化合物である。

１つの実施形態では、本発明の主題は、式中、Ｒ９およびＲ１０は連結して、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル環、または１または２個の窒素、硫黄または酸素原子を含むＣ４～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル環を形成してもよい、式ＩＶに記載の化合物である。

本発明の１つの実施形態は、対象のＨＢＶ感染症の予防または治療で使用するための、本発明に記載の式ＩＶの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩である。

本発明の１つの実施形態は、薬剤的に許容可能な担体と共に、本発明に記載の式ＩＶの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を含む医薬組成物である。

本発明の１つの実施形態は、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染症の治療方法であって、本発明に記載の式ＩＶの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩の治療有効量を該個体に投与することを含む、方法である。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物の投与量は、約１ｍｇ～約２，５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている組成物において使用される本発明の化合物の投与量は、約１０，０００ｍｇ未満、または約８，０００ｍｇ未満、または約６，０００ｍｇ未満、または約５，０００ｍｇ未満、または約３，０００ｍｇ未満、または約２，０００ｍｇ未満、または約１，０００ｍｇ未満、または約５００ｍｇ未満、または約２００ｍｇ未満、または約５０ｍｇ未満である。同様に、いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている第二化合物（すなわち、ＨＢＶ治療のための別の薬剤）は、約１，０００ｍｇ未満、または約８００ｍｇ未満、または約６００ｍｇ未満、または約５００ｍｇ未満、または約４００ｍｇ未満、または約３００ｍｇ未満、または約２００ｍｇ未満、または約１００ｍｇ未満、または約５０ｍｇ未満、または約４０ｍｇ未満、または約３０ｍｇ未満、または約２５ｍｇ未満、または約２０ｍｇ未満、または約１５ｍｇ未満、または約１０ｍｇ未満、または約５ｍｇ未満、または約２ｍｇ未満、または約１ｍｇ未満、または約０．５ｍｇ未満、ならびにそのいずれかおよび全ての増分全体または部分的増分である。全ての前述の投与量は、患者当たりの一日の投与量を表す。

概して、一日の抗ウイルス効果量は、約０．０１～約５０ｍｇ／体重ｋｇ、または約０．０１～約３０ｍｇ／体重ｋｇであろうと考えられる。おそらく、１日を通して適切な間隔をおいて２回、３回、４回以上のサブ用量として必要な投与量を投与することが適切であるかもしれない。前記サブ用量を、例えば、単位剤形当たり、約１～約５００ｍｇ、または約１～約３００ｍｇ、または約１～約１００ｍｇ、または約２～約５０ｍｇの有効成分を含む単位剤形として製剤してよい。

本発明の化合物は、その構造に依存して、塩、溶媒和物または水和物として存在し得る。したがって、本発明は、塩、溶媒和物または水和物およびそのそれぞれの混合物も包含する。

本発明の化合物は、その構造に依存して、互変異性体または立体異性体（鏡像異性体、ジアステレオマー）で存在し得る。したがって、本発明は、互変異性体、鏡像異性体またはジアステレオマーおよびそのそれぞれの混合物も包含する。立体異性体的に均一な成分を、かかる鏡像異性体および／またはジアステレオマーの混合物から公知の方法で単離することができる。

（原文記載なし）

定義
本発明を説明するために使用される様々な用語の定義を下記に示す。これらの定義は、個別あるいはより大きな群の一部として特定の場合に別段に限定されない限り、本明細書およびクレームの全体を通して使用される用語に適用する。

特に定義されない限り、本明細書で使用される図部手の技術用語および科学用語は、概して、本発明が属する技術分野の当業者により共通に理解されるのと同じ意味を有する。概して、本明細書で使用される命名法および細胞培養、分子遺伝学、有機化学およびペプチド化学における実験手順は、周知のものであり、当技術分野において通常に使用される。

本明細書で使用されるとき、冠詞「ａ」および「ａｎ」は、冠詞の客語の１つまたは１つより多く（すなわち、少なくとも１つ）を表す。一例として、「ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ（要素）」は、１つの要素または１つより多い要素を意味する。さらに、用語「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含む）」、ならびに「ｉｎｃｌｕｄｅ（含む）」、「ｉｎｃｌｕｄｅｓ（含む）」および「ｉｎｃｌｕｄｅｄ（含まれた）」などの他の形式の使用は限定されない。

本明細書で使用されるとき、用語「カプシドアセンブリモジュレーター」は、正常カプシドの集合（例えば、成熟中）もしくは正常カプシドの分解（例えば、感染中）を破壊もしくは促進もしくは阻害もしくは妨害もしくは遅延もしくは低減もしくは変更またはカプシドの安定性を撹乱させて、それにより、異常なカプシドの形態もしくは異常なカプシドの機能を誘発する化合物を表す。１つの実施形態では、カプシドアセンブリモジュレーターは、カプシド集合または分解を促進し、それにより、異常なカプシド形態を誘発する。別の実施形態では、カプシドアセンブリモジュレーターは、主要カプシドアセンブリタンパク質（ＨＢＶ－ＣＰ）と相互作用（例えば、活性部位において結合、アロステリック部位において結合またはフォールディングを変更および／もしくは妨害など）し、それにより、カプシド集合もしくは分解を撹乱する。さらに別の実施形態では、カプシドアセンブリモジュレーターは、ＨＢＶ－ＣＰの構造または機能（例えば、ＨＢＶ－ＣＰが集合、分解、基質と結合、適切な高次構造へフォールドする能力またはウイルス感染を減弱するおよび／またはウイルスに対して致命的である同様の能力）の撹乱を引き起こす。

本明細書で使用されるとき、用語「ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（治療）」または「ｔｒｅａｔｉｎｇ（治療すること）」は、ＨＢＶ感染症、ＨＢＶ感染症の症状またはＨＢＶ感染症に罹る可能性を治癒（ｃｕｒｅ）、治癒（ｈｅａｌ）、緩和、解放、変更、治療、寛解、改善または影響する目的で、治療薬、すなわち、本発明の化合物（単独または別の医薬品と組み合わせて）を患者に適用または投与すること、または治療薬をＨＢＶ感染症、ＨＢＶ感染症の症状に罹患している、もしくはＨＢＶ感染症に罹る可能性がある患者由来の単離組織もしくはセルライン（例えば、診断または生体外適用のため）に治療薬を適用もしくは投与することと定義される。かかる治療は、薬理ゲノミクス分野から得られる知見に基づいて特別に目的に合わせたり、変更したりしてよい。

本明細書で使用されるとき、用語「ｐｒｅｖｅｎｔ（予防する）」または「ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ（予防）」は、何も起こらなかった場合、障害にも疾病にも罹らない、または障害もしくは疾病に既に罹っている場合、さらに障害にも疾病にも罹らないことを意味する。障害または疾病に関連する症状のいくつかまたは全てを予防する能力とも考えられる。

本明細書で使用されるとき、用語「患者」、「個体」または「対象」は、ヒトまたは非ヒト哺乳類を表す。非ヒト哺乳類としては、例えば、ヒツジ、ウシ、ブタ、ネコ、およびマウス哺乳類などの家畜およびペットが挙げられる。好ましくは、患者、対象、または個体は、ヒトである。

本明細書で使用されるとき、用語「有効量」、「薬剤的有効量」、および「治療有効量」は、無毒であるが、所望の生物学的結果を得るのに充分な薬剤量を表す。この結果は、疾病の徴候、症状、もしくは原因の低減および／もしくは緩和、または生物システムの他の所望の変更であってよい。いずれかの個体の症例における適切な治療用の量を、日常実験を使用して当業者によって決定してよい。

本明細書で使用されるとき、用語「薬剤的に許容可能な」は、化合物の生物活性または特性を抑制せず、比較的無毒性である担体または希釈剤などの物質を表し、すなわち、該物質を、望ましくない生物学的作用を引き起こさず、それに含まれる組成物の成分のいずれかと有害に相互作用しないで個体に投与することができる。

本明細書で使用されるとき、用語「薬剤的に許容可能な塩」は、親化合物が存在する酸または塩基部分がその塩形態へ転換することによって修飾される本開示の化合物の誘導体を表す。薬剤的に許容可能な塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩；および同様のものが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の薬剤的に許容可能な塩としては、例えば、無毒性無機酸または有機酸から生成された親化合物の従来の無毒性塩が挙げられる。本発明の薬剤的に許容可能な塩を、従来の化学的方法による塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。概して、水もしくは有機溶媒または２つの混合物；エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、もしくはアセトニトリルのような一般的に非水性の媒体が好ましい；中において、これらの化合物の遊離酸または遊離塩基の形態と、適切な塩基または酸の化学量論量とを反応させることによって、かかる塩を製造することができる。適切な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １７^th ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５ ｐ．１４１８およびＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）において見ることができ、これらの参考文献の各々はその全文を参照することによって本明細書に組み入れられる。

本明細書で使用されるとき、用語「組成物」または「医薬組成物」は、本発明内で有用な少なくとも１つの化合物と薬剤的に許容可能な担体との混合物を表す。医薬組成物は、化合物の患者または対象への投与を容易にする。化合物投与の多くの技術が当該技術分野に存在し、静脈内、経口、エアロゾル、直腸、非経口、眼内、肺内および局所投与が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用されるとき、用語「薬剤的に許容可能な担体」は、液体または固体フィラー、安定剤、分散剤、懸濁剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、その目的機能を行うように本発明内で有用な化合物を患者内もしくは患者へ運搬または輸送することに関連する溶媒またはカプセル化物質などの、薬剤的に許容可能な物質、組成物または担体を意味する。通常、１つの臓器または身体の部分から、別の臓器または身体の部分へ、かかる構築物を運搬または輸送する。各担体は、本発明内で使用される化合物を含む製剤の他の成分と混合可能であり、患者に対して有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。薬剤的に許容可能な担体の役割をし得る物質のいくつかの例としては：ラクトース、グルコースおよびショ糖などの糖類；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン類；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；トラガント末；麦芽、ゼラチン、タルク；カカオ脂および坐薬用ワックスなどの賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油などの油類；プロピレングリコールなどのグリコール類；グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール類；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル類；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；界面活性剤；アルギニン酸；発熱性物質除去水；等張性食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸バッファーならびに医薬製剤に使用される他の無毒性適合性物質が挙げられる。

本明細書で使用されるとき、「薬剤的に許容可能な担体」は、いずれかおよび全てのコーティング、抗菌および抗真菌薬ならびに吸収遅延剤ならびに本発明内で有用な化合物の活性に適合し、患者に対して生理的に許容可能である同様のものも挙げられる。補足活性化合物を組成物中に混合してもよい。「薬剤的に許容可能な担体」としては、本発明内で有用な化合物の薬剤的に許容可能な塩をさらに挙げることができる。本発明の実施において使用される医薬組成物中に含有させてよい他の追加成分は当技術分野で公知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｇｅｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５）に記載されており、該参考文献は参照することにより本明細書に組み入れられる。

本明細書で使用されるとき、用語「ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ（置換された）」は、原子または原子の基が別の基と結合した置換基として水素を置き換えていることを意味する。

本明細書で使用されるとき、用語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」は、選択肢「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ（から成る）」も包含する。

本明細書で使用されるとき、用語「アルキル」は、それ自体または別の置換基の一部として、特に明記されない限り、指定された炭素原子数（すなわち、Ｃ１～Ｃ６－アルキルは１～６個の炭素原子を意味する）を有する直鎖または分岐鎖炭化水素を意味し、直鎖および分岐鎖を含む。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ネオペンチル、およびヘキシルが挙げられる。加えて、用語「アルキル」は、それ自体または別の置換基の一部として、Ｃ３～Ｃ５炭素環で置換されたＣ１～Ｃ３直鎖炭化水素も意味し得る。例としては、（シクロプロピル）メチル、（シクロブチル）メチルおよび（シクロペンチル）メチルが挙げられる。誤解を避けるために、２つのアルキル部分が基中に存在する場合、アルキル部分は同じでも異なっていてもよい。

本明細書で使用されるとき、用語「アルケニル」は、少なくとも２つの炭素原子および少なくとも１つのＥまたはＺ立体化学のいずれかの炭素－炭素二重結合を含む炭化水素部分から誘導される一価基を意味する。二重結合は、別の基との結合点であってもよく、なくてもよい。アルケニル基（例えば、Ｃ２～Ｃ８－アルケニル）としては、例えば、エテニル、プロペニル、プロパ－１－エン－２－イル、ブテニル、メチル－２－ブテン－１－イル、ヘプテニルおよびオクテニルが挙げられるが、これらに限定されない。誤解を避けるために、２つのアルケニル部分が基中に存在する場合、アルキル部分は同じでも異なっていてもよい。

本明細書で使用されるとき、Ｃ２～Ｃ６－アルキニル基または部分は、２～６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルキニル基または部分、例えば、２～４個の炭素原子を含むＣ２～Ｃ４アルキニル基または部分である。例示的アルキニル基としては、－Ｃ≡ＣＨまたは－ＣＨ₂－Ｃ≡Ｃ、ならびに１－および２－ブチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、４－ヘキシニルおよび５－ヘキシニルが挙げられる。誤解を避けるために、２つのアルキニル部分が基中に存在する場合、２つのアルキニル部分は同じでも異なっていてもよい。

本明細書で使用されるとき、用語「ハロ」または「ハロゲン」は、単独または別の置換基の一部として、特に明記されない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子、好ましくはフッ素、塩素、または臭素、より好ましくはフッ素または塩素を意味する。誤解を避けるために、２つのハロ部分が基中に存在する場合、２つのハロ部分は同じでも異なっていてもよい。

本明細書で使用されるとき、通常、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ基またはＣ２～Ｃ６－アルケニルオキシ基は、それぞれ、酸素原子と結合している前記Ｃ１～Ｃ６－アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ４アルキル）基または前記Ｃ２～Ｃ６－アルケニル基（例えば、Ｃ２～Ｃ４アルケニル）基である。

本明細書で使用されるとき、単独または他の用語と組み合わせて使用される用語「アリール」は、特に明記されない限り、１つ以上の環（典型的には１つ、２つまたは３つの環）を含む炭素環式芳香族系を意味し、かかる環はビフェニルのようにペンダント方式で結合してもよく、ナフタレンのように縮合していてもよい。アリール基の例としては、フェニル、アントラシル、およびナフチルが挙げられる。好ましい例は、フェニル（例えば、Ｃ６－アリール）およびビフェニル（例えば、Ｃ１２－アリール）である。いくつかの実施形態では、アリール基は、６～１６個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アリール基は、６～１２個の炭素原子（例えば、Ｃ６～Ｃ１２－アリール）を有する。いくつかの実施形態では、アリール基は、６個の炭素原子（例えば、Ｃ６－アリール）を有する。

本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロアリール」および「複素環式芳香族」は、１つ以上の環（通常、１つ、２つまたは３つの環）を含む芳香族性を有する複素環を表す。ヘテロアリール置換基を炭素原子数によって定義してもよく、例えば、Ｃ１～Ｃ９－ヘテロアリールはヘテロ原子数を含まないヘテロアリール基中に含まれる炭素原子数を示す。例えば、Ｃ１～Ｃ９－ヘテロアリールは、さらに１～４個のヘテロ原子を含むだろう。多環式ヘテロアリールは、部分的に飽和している１つ以上の環を含んでよい。ヘテロアリールの非限定的例としては：

が挙げられる。

さらなるヘテロアリール基の非限定的例としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル（例えば、２－および４－ピリミジニルを含む）、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル（例えば、２－ピロリルを含む），イミダゾリル、チアゾリル，オキサゾリル、ピラゾリル（例えば、３－および５－ピラゾリルを含む）、イソチアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、ｌ，２，４－トリアゾリル、１，３，４－トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル，１，３，４－チアジアゾリルおよび１，３，４－オキサジアゾリルが挙げられる。多環式ヘテロ環およびヘテロアリールの非限定的例としては、インドリル（３－、４－、５－、６－および７－インドリルを含む）、インドリニル、キノリル，テトラヒドロキノリル，イソキノリル（例えば、１－および５－イソキノリルを含む），１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリル，シンノリニル、キノキサリニル（例えば、２－および５－キノキサリニルを含む）、キナゾリニル，フタラジニル、１，８－ナフチリジニル、１，４－ベンゾジオキサニル、クマリン、ジヒドロクマリン、１，５－ナフチリジニル、ベンゾフリル（例えば、３－、４－、５－、６－、および７－ベンゾフリルを含む）、２，３－ジヒドロベンゾフリル、１，２－ベンゾイソオキサゾリル，ベンゾチエニル（例えば、３－、４－、５－、６－，および７－ベンゾチエニルを含む），ベンゾオキサゾリル，ベンゾチアゾリル（例えば、２－ベンゾチアゾリルおよび５－ベンゾチアゾリルを含む）、プリニル、ベンゾイミダゾリル（例えば、２－ベンゾイミダゾリルを含む）、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニルおよびキノリジジニルが挙げられる。

本明細書で使用されるとき、用語「ハロアルキル」は、通常、１個以上の炭素原子が上記１個以上の前記ハロ原子で置換されている、それぞれ、前記アルキル、アルケニル、アルコキシまたはアルケノキシ基である。ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、およびポリハロアルキルラジカルを包含する。用語「ハロアルキル」としては、フルオロメチル、１－フルオロエチル、ジフルオロメチル、２，２－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、およびトリフルオロメトキシが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用されるとき、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル基は、１つ以上のヒドロキシ基で置換されている前記Ｃ１～Ｃ６アルキル基である。通常、１つ、２つまたは３つのヒドロキシル基で置換されている。好ましくは、１つのヒドロキシ基で置換されている。

本明細書で使用されるとき、Ｃ１～Ｃ６－アミノアルキル基は、１つ以上のアミノ基で置換されている前記Ｃ１～Ｃ６アルキル基である。通常、１つ、２つまたは３つのアミノ基で置換されている。好ましくは、１つのアミノ基で置換されている。

本明細書で使用されるとき、Ｃ１～Ｃ４－カルボキシアルキル基は、カルボキシル基で置換されている前記Ｃ１～Ｃ４アルキル基である。

本明細書で使用されるとき、Ｃ１～Ｃ４－カルボキサミドアルキル基は、置換または非置換カルボキサミド基で置換されている前記Ｃ１～Ｃ４アルキル基である。

本明細書で使用されるとき、Ｃ１～Ｃ４－アシルスルホンアミド－アルキル基は、一般式Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ₂ＣＨ₃またはＣ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ₂－ｃ－Ｐｒのアシルスルホンアミド基で置換されている前記Ｃ１～Ｃ４アルキル基である。

本明細書で使用されるとき、用語「シクロアルキル」は、環を形成する原子（すなわち、骨格原子）の各々が炭素原子である単環式または多環式非芳香族基を表す。１つの実施形態では、シクロアルキル基は、飽和または部分飽和である。別の実施形態では、シクロアルキル基は、芳香族環と縮合している。シクロアルキル基としては、３～１０環原子を有する基（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル）、３～８環原子を有する基（Ｃ３～Ｃ８－シクロアルキル）、３～７環原子を有する基（Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル）および３～６環原子を有する基（Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル）が挙げられる。シクロアルキル基の例証的例としては、以下の部分：

が挙げられるが、これらに限定されない。

単環式シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。二環式シクロアルキルとしては、テトラヒドロナフチル、インダニル、およびテトラヒドロペンタレンが挙げられるが、これらに限定されない。多環式シクロアルキルとしては、アダマンチンおよびノルボルナンが挙げられる。用語シクロアルキルは、「不飽和非芳香族カルボシクリル」または「非芳香族不飽和カルボシクリル」基を含み、これらの両方は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合または炭素－炭素三重結合を含む本明細書で定義されている非芳香族炭素環を表す。

本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロシクリル」は、各々酸素、硫黄および窒素から選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む１つ以上の環（通常、１つ、２つまたは３つの環）を含むヘテロ脂環式基を表す。１つの実施形態では、各ヘテロシクリル基は、その環系中に３～１０個の原子を有するが、但し、前記基の環は２個の隣接する酸素原子も硫黄原子も含まない。１つの実施形態では、各ヘテロシクリル基は、その環系中に３～１０個の原子を有する縮合二環式環系を有するが、但し、前記基の環は２個の隣接する酸素原子も硫黄原子も含まない。１つの実施形態では、各ヘテロシクリル基は、その環系中に３～１０個の原子を有する架橋二環式環系を有するが、但し、前記基の環は２個の隣接する酸素原子も硫黄原子も含まない。１つの実施形態では、各ヘテロシクリル基は、その環系中に３～１０個の原子を有するスピロ二環式環系を有するが、但し、前記基の環は２個の隣接する酸素原子も硫黄原子も含まない。ヘテロシクリル置換基を炭素原子数によって代わりに定義してもよく、例えば、Ｃ２～Ｃ８－ヘテロシクリルはヘテロ原子数を含まないヘテロシクリル基中に含まれる炭素原子数を示す。例えば、Ｃ２～Ｃ８－ヘテロシクリルは、さらに１～４個のヘテロ原子を含むだろう。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、芳香族環と縮合している。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、ヘテロアリール環と縮合している。１つの実施形態では、窒素および硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよく、窒素原子は四級化されていてもよい。複素環系は、特に明記されない限り、安定構造を提供するいずれかのヘテロ原子または炭素原子と結合してよい。３員ヘテロシクリル基の例としては、アジリジンが挙げられるが、これに限定されない。４員ヘテロシクリル基の例としては、アゼチジンおよびβ－ラクタムが挙げられるが、これらに限定されない。５員ヘテロシクリル基の例としては、ピロリジン、オキサゾリジンおよびチアゾリジンジオンが挙げられるが、これらに限定されない。６員ヘテロシクリル基の例としては、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、Ｎ－アシルピペラジンおよびＮ－アセチルモルホリンが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル基の他の非限定的例は、

ヘテロ環の例としては、アジリジン、オキシラン，チイラン、アゼチジン、オキセタン，チエタン、ピロリジン、ピロリン、ピラゾリジン、イミダゾリン，ジオキソラン、スルホラン、２，３－ジヒドロフラン、２，５－ジヒドロフラン，テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン，１，４－ジヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン，ピラン，２，３－ジヒドロピラン，テトラヒドロピラン，１，４－ジオキサン、１，３－ジオキサン、１，３－ジオキソラン、ホモピペラジン、ホモピペリジン、１，３－ジオキセパン、４，７－ジヒドロ－ｌ，３－ジオキセピン、およびヘキサメチレンオキシドなどの単環式基が挙げられる。

本明細書で使用されるとき、用語「芳香族」は、１つ以上の多価不飽和環および芳香族性を有する、すなわち、（４ｎ＋２）非局在化π（パイ）電子（ｎは整数である）を有する炭素環または複素環を表す。

本明細書で使用されるとき、単独または他の用語と組み合わせて使用される用語「アシル」は、特に明記されない限り、カルボニル基を介して結合しているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を意味する。

本明細書で使用されるとき、単独または他の用語と組み合わせて使用される用語「カルバモイル」および「置換カルバモイル」は、特に明記されない限り、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールにより一置換または二置換されていてもよいアミノ基と結合しているカルボニル基を意味する。いくつかの実施形態では、窒素置換基を連結して上記定義されているヘテロシクリル環を形成するだろう。

本明細書で使用されるとき、用語「カルボキシ」は、それ自体または別の置換基の一部として、特に明記されない限り、式Ｃ（＝Ｏ）ＯＨの基を意味する。

本明細書で使用されるとき、用語「カルボキシルエステル」は、それ自体または別の置換基の一部として、特に明記されない限り、式Ｃ（＝Ｏ）ＯＸ（式中、ＸはＣ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、およびアリールから成る群から選択される）の基を意味する。

本明細書で使用されるとき、用語「プロドラッグ」は、いったん投与されたならば、インビボで式Ｉまたは式ＩＩまたは式ＩＩＩまたは式ＩＶの活性代謝物に代謝される形態で投与される式Ｉまたは式ＩＩまたは式ＩＩＩまたは式ＩＶの化合物の誘導体を表す。

プロドラッグの様々な形態は、当技術分野において公知である。かかるプロドラッグの例については：Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５） ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９－３９６，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ ５ “Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ” ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｐ．１ｌ３－１９１ （１９９１）；Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ ８，１－３８ （１９９２）；Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７，２８５ （１９８８）；およびＮ．Ｋａｋｅｙａら，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２，６９２ （１９８４）参照。

プロドラッグの例としては、式Ｉまたは式ＩＩまたは式ＩＩＩまたは式ＩＶの化合物の切断可能なエステルが挙げられる。カルボキシ基を含む本発明の化合物のインビボ切断可能なエステルは、例えば、ヒトまたは動物内において切断されて親酸を生成する薬剤的に許容可能なエステルである。カルボキシに適切な薬剤的に許容可能なエステルとしては、Ｃ１～Ｃ６アルキルエステル、例えば、メチルまたはエチルエステル；Ｃ１～Ｃ６アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチルエステル；Ｃ１～Ｃ６アシルオキシメチルエステル；フタリジルエステル；Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１～Ｃ６アルキルエステル、例えば、１－シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１－３－ジオキソラン－２－イルメチルエステル、例えば、５－メチル－１，３－ジオキソラン－２－イルメチル；Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば、１－メトキシカルボニルオキシエチル；アミノカルボニルメチルエステルおよびそのモノ－もしくはジ－Ｎ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）変種、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニルメチルエステルおよびＮ－エチルアミノカルボニルメチルエステルが挙げられ、本発明の化合物中のいずれかのカルボキシ基において生成してよい。

ヒドロキシ基を含む本発明の化合物のインビボ切断可能なエステルは、例えば、ヒトまたは動物内において切断されて親ヒドロキシ基を生成する薬剤的に許容可能なエステルである。ヒドロキシに適切な薬剤的に許容可能なエステルとしては、Ｃ１～Ｃ６－アシルエステル、例えば、アセチルエステル；ならびにフェニル基がアミノメチルまたはＮ置換モノ－もしくはジ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノメチルで置換されていてよいベンゾイルエステル、例えば、４－アミノメチルベンゾイルエステルおよび４－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノメチルベンゾイルエステルが挙げられる。

本発明の好ましいプロドラッグとしては、アセチルオキシ誘導体およびカルボネート誘導体が挙げられる。例えば、式Ｉまたは式ＩＩまたは式ＩＩＩまたは式ＩＶの化合物のヒドロキシ基は、－Ｏ－ＣＯＲⁱまたは－Ｏ－Ｃ（Ｏ）ＯＲⁱ（式中、Ｒⁱは非置換または置換Ｃ１～Ｃ４アルキルである）としてプロドラッグ中に存在することができる。アルキル基上の置換基は、上記定義の通りである。好ましくは、Ｒⁱ中のアルキル基は非置換であり、好ましくはメチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルである。

本発明の他の好ましいプロドラッグとしては、アミノ酸誘導体が挙げられる。適切なアミノ酸としては、これらのＣ（Ｏ）ＯＨ基を介して式Ｉまたは式ＩＩまたは式ＩＩＩまたは式ＩＶの化合物と結合したα－アミノ酸が挙げられる。かかるプロドラッグは、インビボで切断して、ヒドロキシ基を有する式Ｉの化合物を生成する。したがって、好ましくは、かかるアミノ酸基は、ヒドロキシ基が最終的に必要とされる式Ｉまたは式ＩＩまたは式ＩＩＩまたは式ＩＶの位置に使用される。したがって、本発明のこの実施形態の例示的プロドラッグは、式－ＯＣ（Ｏ）－ＣＨ（ＮＨ₂）Ｒⁱⁱ（式中、Ｒⁱⁱはアミノ酸側鎖である）の基を有する式Ｉまたは式ＩＩまたは式ＩＩＩまたは式ＩＶの化合物である。好ましいアミノ酸としては、グリシン、アラニン、バリンおよびセリンが挙げられる。アミノ酸を官能化することもでき、例えば、アミノ基をアルキル化することができる。適切な官能化アミノ酸は、Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシンである。好ましくは、アミノ酸は、バリンである。

本発明の他の好ましいプロドラッグとしては、ホスホロアミデート誘導体が挙げられる。ホスホロアミデートプロドラッグの様々な形態は、当技術分野において公知である。かかるプロドラッグの例については、Ｓｅｒｐｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｒｏｔｏｃ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｃｈｅｍ．２０１３，Ｃｈａｐｔｅｒ １５，Ｕｎｉｔ １５．５およびＭｅｈｅｌｌｏｕら，ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ，２００９，４ ｐｐ．１７７９－１７９１参照。適切なホスホロアミデートとしては、これらの－ＯＨ基を介して式Ｉまたは式ＩＩまたは式ＩＩＩまたは式ＩＶの化合物と結合した（フェノキシ）－α－アミノ酸が挙げられる。かかるプロドラッグは、インビボで切断して、ヒドロキシ基を有する式Ｉの化合物を生成する。したがって、好ましくは、かかるホスホロアミデート基は、ヒドロキシ基が最終的に必要とされる式Ｉまたは式ＩＩまたは式ＩＩＩまたは式ＩＶの位置に使用される。したがって、本発明のこの実施形態の例示的プロドラッグは、式－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲⁱⁱⁱ）Ｒ^ivの基を有する式Ｉまたは式ＩＩまたは式ＩＩＩまたは式ＩＶの化合物であって、前記式中、Ｒⁱⁱⁱはアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ^ivは、式－ＮＨ－ＣＨ（Ｒ^v）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^vi（式中、Ｒ^vはアミノ酸側鎖であり、Ｒ^viはアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルである）の基である。好ましいアミノ酸としては、グリシン、アラニン、バリンおよびセリンが挙げられる。好ましくは、アミノ酸は、アラニンである。Ｒ^vは、好ましくはアルキルであり、最も好ましくはイソプロピルである。

本発明の主題は、本発明の化合物の製造方法である。したがって、本発明の主題は、下式Ｖの化合物と下式ＶＩの化合物との反応による、本発明に記載の式Ｉの化合物の製造方法である。

式中、Ｒ１は上記に定義される。

式中、Ｒ２およびＲ３は、上記定義の通りである。

以下の実施例を参照して、本発明を説明する。これらの実施例は、例証する目的だけで提供し、本発明はこれらの実施例に限定されないが、本明細書に提供されている教示の結果として明白である全ての変化形をむしろ包含する。

ＨＢＶコアタンパク質モジュレーターを、いくつかの方法で製造することができる。スキーム１～９は、この応用の目的のためこれらの製造に使用される主要経路を図示する。当業者にとって、これらの中間体の製造および実施例を達成するだろう他の方法があることは明白であろう。

次の略語を使用する：
Ａ － ＤＮＡ 核酸アデニン
ＡＣＮ － アセトニトリル
Ａｒ － アルゴン
ＢＯＤＩＰＹ－ＦＬ － ４，４－ジフルオロ－５，７－ジメチル－４－ボラ－３ａ，４ａ－ジアザ－ｓ－インダセン－３－プロピオン酸（蛍光色素）
Ｂｏｃ － ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
ＢｎＯＨ － ベンジルアルコール
ｎ－ＢｕＬｉ － ｎ－ブチルリチウム
ｔ－ＢｕＬｉ － ｔ－ブチルリチウム
Ｃ － ＤＮＡ 核酸シトシン
ＣＣ₅₀ － ５０％細胞毒性濃度
ＣＤＩ － １，１’－カルボニルジイミダゾール
ＣＯ₂ － 二酸化炭素
ＣｕＣＮ － シアン化銅（Ｉ）
ＤＣＥ － ジクロロエタン
ＤＣＭ － ジクロロメタン
デス－マーチンペルヨージナン － １，１，１－トリアセトキシ－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンゾヨードキソール－３（１Ｈ）－オン
ＤＩＰＥＡ － ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＰＥ － ジイソプロピルエーテル
ＤＭＡＰ － ４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ － Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ － デス－マーチンペルヨージナン
ＤＭＳＯ － ジメチルスルホキシド
ＤＮＡ － デオキシリボ核酸
ＤＰＰＡ － ジフェニルホスホリルアジド
ＤＴＴ － ジチオスレイトール
Ｅｃ₅₀ － ５０％効果濃度
ＥＤＣＩ － Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ′－エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ₂Ｏ － ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ － 酢酸エチル
ＥｔＯＨ － エタノール
ＦＬ － － フルオレセイン標識化５’末端
ＮＥｔ₃ － トリエチルアミン
ＥＬＳ － 蒸発光散乱
ｇ － グラム
Ｇ － ＤＮＡ 核酸塩基グアニン
ＨＢＶ － Ｂ型肝炎ウイルス
ＨＡＴＵ － ヘキサフルオロリン酸２－（１Ｈ－７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム
ＨＣｌ － 塩酸
ＨＥＰＥＳ － ４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＯＡｔ － １－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ － １－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ － 高速液体クロマトグラフィー
ＩＣ₅₀ － ５０％阻害濃度
ＬＣ６４０－ － 蛍光色素ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ（登録商標） Ｒｅｄ ６４０を用いた３’末端修飾
ＬＣ／ＭＳ － 液体クロマトグラフィー／質量分析
ＬｉＡｌＨ₄ － 水素化アルミニウムリチウム
ＬｉＯＨ － 水酸化リチウム
ＭｅＯＨ － メタノール
ＭｅＣＮ － アセトニトリル
ＭｇＳＯ₄ － 硫酸マグネシウム
ｍｇ － ミリグラム
ｍｉｎ － 分
ｍｏｌ － モル
ｍｍｏｌ － ミリモル
ｍＬ － ミリリットル
ＭＴＢＥ － メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
Ｎ₂ － 窒素
Ｎａ₂ＣＯ₃ － 炭酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ₃ － 炭酸水素ナトリウム
Ｎａ₂ＳＯ₄ － 硫酸ナトリウム
ＮｄｅＩ － ＣＡ＾ＴＡＴＧ部位を認識する制限酵素
ＮＥｔ₃ － トリエチルアミン
ＮａＨ － 水素化ナトリウム
ＮａＯＨ － 水酸化ナトリウム
ＮＨ₃ － アンモニア
ＮＨ₄Ｃｌ － 塩化アンモニウム
ＮＭＲ － 核磁気共鳴
ＰＡＧＥ － ポリアクリルアミドゲル電気泳動
ＰＣＲ － ポリメラーゼ連鎖反応
ｑＰＣＲ － 定量的ＰＣＲ
Ｐｄ／Ｃ － パラジウム炭素
－ＰＨ － ３’末端リン酸修飾
ｐＴＳＡ － ４－トルエンスルホン酸
Ｒｔ － 保持時間
ｒ．ｔ． － 室温
ｓａｔ． － 飽和水溶液
ＳＤＳ － ドデシル硫酸ナトリウム
ＳＩ － 選択指数（＝ＣＣ₅₀／ＥＣ₅₀）
ＳＴＡＢ － トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
Ｔ － ＤＮＡ 核酸塩基チミン
ＴＢＡＦ － フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＦＡ － トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ － テトラヒドロフラン
ＴＬＣ － 薄層クロマトグラフィー
Ｔｒｉｓ － トリス（ヒドロキシメチル）－アミノメタン
ＸｈｏＩ － Ｃ＾ＴＣＧＡＧ部位を認識する制限酵素

好ましい実施形態では、式Ｉの化合物を、下記一般的スキーム１に示されているように製造することができる。

文献（Ｐｅａｒｓｏｎ，Ａ．Ｊ．；Ｒｏｕｓｈ，Ｗ．Ｒ．；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ）において公知の方法を用いた、例えば、フェニルイソシアネートを用いた、イソシアネートと適切なアミン（例えば、適切に置換された４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－［１，３］チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン）とのカップリングは、式Ｉの化合物をもたらす。

好ましい実施形態では、式Ｉの化合物を、下記一般的スキーム２に示されているように製造することができる。

文献（Ｐｅａｒｓｏｎ，Ａ．Ｊ．；Ｒｏｕｓｈ，Ｗ．Ｒ．；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ）において公知の方法を用いた、例えば、Ｎ－フェニルカルバミン酸フェニルを用いた、カルバミン酸フェニルと適切なアミン（例えば、適切に置換された４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－［１，３］チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン）とのカップリングは、式Ｉの化合物をもたらす。

さらなる実施形態では、式ＩＩの化合物の合成は、一般的スキーム３に従う。

文献の公知の方法により、工程１において、一般的スキーム３に記載されている一般構造１を有する化合物をアシル化する（Ｐ．Ｎ．Ｃｏｌｌｉｅｒら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１５，５８，５６８４－５６８８）。窒素保護基の工程２の脱保護基（Ａ．Ｉｓｉｄｒｏ－Ｌｌｏｂｅｔら，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，２００９，１０９，２４５５－２５０４）は、例えば、ＨＣｌを用いて、これに限定されないがＢｏｃとして引き抜かれ、一般構造物３のアミンを得る。文献（Ｐｅａｒｓｏｎ，Ａ．Ｊ．；Ｒｏｕｓｈ，Ｗ．Ｒ．；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ）において公知の方法を用いて、例えば、ソシアネートまたは活性カルバメートを用いた工程３におけるカップリングにより、式ＩＩの化合物を得る。

別の実施形態では、式ＩＩの化合物の代替合成は、一般的スキーム４に従う。

文献の公知の方法により、工程１において、一般的スキーム４に記載されている一般構造１を有する化合物を、例えば、イソシアネートを用いて誘導して（Ｐｅａｒｓｏｎ，Ａ．Ｊ．；Ｒｏｕｓｈ，Ｗ．Ｒ．；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ）、一般構造２の化合物を得る。工程２において、例えば、酸塩化物を用いたアシル化（Ｐ．Ｎ．Ｃｏｌｌｉｅｒら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１５，５８，５６８４－５６８８）により、式ＩＩの化合物を得る。

別の実施形態では、式ＩＩＩの化合物の代替合成は、一般的スキーム５に従う。

文献の公知の方法により、工程１において、一般的スキーム５に記載されている一般構造１を有する化合物をアシル化する（Ｊ．Ｉｎｏｕｅら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００，８，２１６７－２１７３）。工程２において、窒素保護基の脱保護（Ａ．Ｉｓｉｄｒｏ－Ｌｌｏｂｅｔら，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，２００９，１０９，２４５５－２５０４）は、例えば、ＨＣｌを用いて、これに限定されないがＢｏｃとして引き抜かれ、一般構造物３のアミンを得る。文献（Ｐｅａｒｓｏｎ，Ａ．Ｊ．；Ｒｏｕｓｈ，Ｗ．Ｒ．；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ）において公知の方法を用いて、例えば、ソシアネートまたは活性カルバメートを用いた工程３におけるカップリングにより、式ＩＩＩの化合物を得る。

別の実施形態では、式ＩＩＩの化合物の代替合成は、一般的スキーム６に従う。

文献の公知の方法により、工程１において、一般的スキーム６に記載されている一般構造１を有する化合物を、例えば、イソシアネートを用いて文献（Ｐｅａｒｓｏｎ，Ａ．Ｊ．；Ｒｏｕｓｈ，Ｗ．Ｒ．；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ）において公知の方法でカップリングして、一般構造２の化合物を得る。工程２において、例えば、塩化スルホニルを用いたスルホン化（Ｊ．Ｉｎｏｕｅら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００，８，２１６７－２１７３）により、式ＩＩＩの化合物を得る。

別の実施形態では、式ＩＶの化合物の合成は、一般的スキーム７に従う。

一般的スキーム７に示されている化合物１を、ザントマイヤー反応で臭化物２に転化する（Ｘ．Ｃａｏら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１４，５７，３６８７－３７０６）。工程２において、窒素保護基の脱保護（Ａ．Ｉｓｉｄｒｏ－Ｌｌｏｂｅｔら，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，２００９，１０９，２４５５－２５０４）は、例えば、ＴＦＡを用いて、（これに限定されないがＢｏｃとして）引き抜かれ、一般構造物３のアミンを得る。文献（Ｐｅａｒｓｏｎ，Ａ．Ｊ．；Ｒｏｕｓｈ，Ｗ．Ｒ．；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ）において公知の方法を用いて、例えば、フェニルイソシアネートを用いた工程３におけるカップリングにより、一般構造４を有する化合物を得る。文献の公知の方法により、一般構造４を有する化合物を、工程４において、アミノ化して（国際公開第２０１４／１１３１９１号）、式ＩＶの化合物を得る。

別の好ましい実施形態では、式ＩＶの化合物の合成は、一般的スキーム８に従う。

一般的スキーム８に示されている化合物１を、ザントマイヤー反応で一般構造２の臭化物に転化する（Ｘ．Ｃａｏら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１４，５７，３６８７－３７０６）。一般的スキーム８に記載されている化合物２を、工程２においてアミノ化して（国際公開第２０１４／１１３１９１号）、一般構造３を有する化合物を得る。工程３において、窒素保護基の脱保護（Ａ．Ｉｓｉｄｒｏ－Ｌｌｏｂｅｔら，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，２００９，１０９，２４５５－２５０４）は、例えば、ＨＣｌを用いて、これに限定されないがＢｏｃとして引き抜かれ、一般構造物３のアミンを得る。文献（Ｐｅａｒｓｏｎ，Ａ．Ｊ．；Ｒｏｕｓｈ，Ｗ．Ｒ．；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ）において公知の方法を用いて、例えば、フェニルイソシアネートを用いた工程４におけるカップリングにより、式ＩＶの化合物を得る。

別の好ましい実施形態では、式ＩＶの化合物の合成は、一般的スキーム９に従う。

一般的スキーム９に示されているケトン１を臭素化して、一般構造２のα－ブロモ－ケトンを得る（Ｐｒｏｖｉｎｓら，ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ ２０１２，７（１２）ｐｐ．２０８７－２０９２）。工程２において、チオウレアとの縮合により、一般構造３の化合物を得る。工程３において、窒素保護基の脱保護（Ａ．Ｉｓｉｄｒｏ－Ｌｌｏｂｅｔら，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，２００９，１０９，２４５５－２５０４）は、例えば、ＨＣｌを用いて、これに限定されないがＢｏｃとして引き抜かれ、一般構造物４のアミンを得る。文献（Ｐｅａｒｓｏｎ，Ａ．Ｊ．；Ｒｏｕｓｈ，Ｗ．Ｒ．；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ）において公知の方法を用いて、例えば、フェニルイソシアネートを用いた工程４におけるカップリング反応により、式ＩＶの化合物を得る。

一般手順－チオウレア類の合成

０℃（氷浴）において無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中アルゴン雰囲気下、対応するアミン塩酸塩（６．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、トリエチルアミン（７．６６ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。得られた混合物を１０分間撹拌し、次いで、ベンゾイルイソチオシアネート（７．６６ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。氷浴を取り除いた後、反応混合物を室温まで温まるままにして、一夜撹拌した。反応完了後、溶液を減圧下で濃縮し、残渣を水（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）の混合物中に再懸濁した。炭酸カリウム（１５．３３ｍｍｏｌ、２．２当量）を得られた懸濁液に添加した。混合物を室温で一夜撹拌し、減圧下で濃縮（酢酸エチルとの共沸蒸発）した。得られた固体を、１：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に再懸濁して、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗チオウレアを得て、これをＲＰ－ＨＰＬＣによりさらに精製した。

次のチオウレアを、上記のように製造した。
１－（３，３－ジフルオロシクロブチル）チオウレア

収率７２５．０ｍｇ（６２．６％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）２．４８（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｍ／ｚ：計算値１６７．０；実測値１６７．２；Ｒｔ＝０．７２分。

１－（（１ｒ，３ｒ）－３－フルオロシクロブチル）チオウレア

収率１２０．７ｍｇ（１６．８％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）２．２８（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｍ／ｚ：計算値１４９．０；実測値１４９．０；Ｒｔ＝０．４９分。

１－（２，２－ジフルオロシクロブチル）チオウレア

収率５０．４ｍｇ（４１．４％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１．５６（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｍ／ｚ：計算値１６７．０；実測値１６６．９；Ｒｔ＝０．７１分。

１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルシクロブチル）チオウレア

収率４１５．０ｍｇ（７２％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１．５９（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｑ，２Ｈ），６．７８（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｍ／ｚ：計算値１８１．０；実測値１８１．２；Ｒｔ＝０．８７分。

１－（３，３－ジフルオロ－１－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）チオウレア

収率１８４．０ｍｇ（３６．２％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）２．７５（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），５．２２（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｍ／ｚ：計算値１９７．０；実測値１９７．２；Ｒｔ＝０．７９分。

１－（３，３－ジフルオロ－１－（メトキシメチル）シクロブチル）チオウレア

収率３２５．０ｍｇ（３８．７％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）２．７８（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｍ，３Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｍ／ｚ：計算値２１１．０；実測値２１１．０；Ｒｔ＝０．９０分。

１－（１－（トリフルオロメチル）シクロブチル）チオウレア

収率９４．０ｍｇ（８３．２％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１．８９（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｍ／ｚ：計算値１９９．０；実測値１９９．０；Ｒｔ＝０．６９分。

１－（１－（メトキシメチル）シクロブチル）チオウレア

収率５１５．０ｍｇ（４４．８％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１．７９（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｍ／ｚ：計算値１７５．０；実測値１７５．２；Ｒｔ＝０．７９分。

１－（１－（メトキシメチル）シクロプロピル）チオウレア

収率１．１１ｇ（９４．９％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）０．７９（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｍ／ｚ：計算値１６１．１；実測値１６１．１；Ｒｔ＝０．６２分。

１－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）チオウレア

収率４０５．０ｍｇ（３５．５％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１．１１（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｍ／ｚ：計算値１８５．０；実測値１８５．２；Ｒｔ＝０．６３分。

１－（（３，３－ジフルオロ－１－ヒドロキシシクロブチル）メチル）チオウレア

収率３５．７％。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）２．４２（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｍ／ｚ：計算値１９７．０；実測値１９７．０；Ｒｔ＝０．６９分。

１－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル）チオウレア

収率１６９．１ｍｇ（２４．７％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）２．２９（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），５．８０（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｍ／ｚ：計算値１８１．０；実測値１８１．０；Ｒｔ＝０．８１分。

Ｎ－メチル－１－（チオウレイドメチル）シクロブタンカルボキサミド

収率７９．２ｍｇ（１７．６％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１．７０（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｍ／ｚ：計算値２０２．１；実測値２０２．２；Ｒｔ＝０．６８分。

１－（（１－メトキシシクロブチル）メチル）チオウレア

収率９７．０ｍｇ（６４．１％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１．５６（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｄ，２Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｍ／ｚ：計算値１７５．１；実測値１７５．２；Ｒｔ＝０．８７分。

１－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）チオウレア

収率１９２．５ｍｇ，（４０．４％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）２．０５（ｓ，６Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｍ／ｚ：計算値１４３．０；実測値１４３．０；Ｒｔ＝０．７７分。

１－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）チオウレア

収率１９０．０ｍｇ（３２．６％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１．８９（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｍ，３Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｍ／ｚ：計算値１６１．０；実測値１６１．１；Ｒｔ＝０．４９分。

１－（（１ｒ，３ｒ）－３－メトキシシクロブチル）チオウレア

収率５７．８ｍｇ（４９．８％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）２．１８（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｍ／ｚ：計算値１６１．０；実測値１６１．２；Ｒｔ＝０．６２分。

１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メトキシシクロブチル）チオウレア

収率５７．８ｍｇ（４９．８％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）２．５８（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｍ／ｚ：計算値１６１．０；実測値１６１．０；Ｒｔ＝０．６８分。

１－（３－（ジフルオロメトキシ）シクロブチル）チオウレア

収率１２１．０ｍｇ（１４．４％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）２．０６（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｍ／ｚ：計算値１９７．０；実測値１９７．０；Ｒｔ＝０．８１分。

１－（３－シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）チオウレア

収率７８．４ｍｇ（１１．２％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）２．５６（ｍ，６Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｍ／ｚ：計算値１６８．０；実測値１６８．０；Ｒｔ＝０．７５分。

１－（２－シクロプロピル－２，２－ジフルオロエチル）チオウレア

収率１１０．０ｍｇ（２０．５％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）０．６４（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｍ／ｚ：計算値１８１．０；実測値１８１．０；Ｒｔ＝０．９０分。

化合物同定－ＮＭＲ
いくつかの化合物について、プロトン用に４００ＭＨｚおよび炭素用に１００ＭＨｚで運転して５ｍｍ逆三重共鳴プローブヘッドを装備したＢｒｕｋｅｒ ＤＰＸ４００分光計を用いて、ＮＭＲスペクトルを記録した。重水素化溶媒は、クロロホルム－ｄ（重水素化クロロホルム、ＣＤＣｌ₃）またはｄ６－ＤＭＳＯ（重水素化ＤＭＳＯ、ｄ６－ジメチルスルホキシド）であった。化学シフトは、内部標準として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で報告している。

化合物同定－ＨＰＬＣ／ＭＳ
いくつかの化合物について、次の分析方法を用いて、ＬＣ－ＭＳスペクトルを記録した。

方法Ａ
カラム－逆相Ｗａｔｅｒｓ Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ、３．５ミクロン）
流量－０．８ｍＬ／分、２５℃
溶離液Ａ－９５％アセトニトリル＋５％ １０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液（ｐＨ９）
溶離液Ｂ－１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液（ｐＨ９）
直線勾配 ｔ＝０分 ５％Ａ、ｔ＝３．５分 ９８％Ａ、ｔ＝６分 ９８％Ａ
方法Ａ２
カラム－逆相Ｗａｔｅｒｓ Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ、３．５ミクロン）
流量－０．８ｍＬ／分、２５℃
溶離液Ａ－９５％アセトニトリル＋５％ １０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液（ｐＨ９）
溶離液Ｂ－１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液（ｐＨ９）
直線勾配 ｔ＝０分 ５％Ａ、ｔ＝４．５分 ９８％Ａ、ｔ＝６分 ９８％Ａ
方法Ｂ
カラム－逆相Ｗａｔｅｒｓ Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ、３．５ミクロン）
流量－０．８ｍＬ／分、３５℃
溶離液Ａ－アセトニトリル中の０．１％ギ酸溶液
溶離液Ｂ－０．１％ギ酸水溶液
直線勾配 ｔ＝０分 ５％Ａ、ｔ＝３．５分 ９８％Ａ、ｔ＝６分 ９８％Ａ
方法Ｂ２
カラム－逆相Ｗａｔｅｒｓ Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ、３．５ミクロン）
流量－０．８ｍＬ／分、４０℃
溶離液Ａ－アセトニトリル中の０．１％ギ酸溶液
溶離液Ｂ－０．１％ギ酸水溶液
直線勾配 ｔ＝０分 ５％Ａ、ｔ＝４．５分 ９８％Ａ、ｔ＝６分 ９８％Ａ
方法Ｃ
カラム－逆相Ｗａｔｅｒｓ Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ、３．５ミクロン）
流量－１ｍＬ／分、３５℃
溶離液Ａ－アセトニトリル中の０．１％ギ酸溶液
溶離液Ｂ－０．１％ギ酸水溶液
直線勾配 ｔ＝０分 ５％Ａ、ｔ＝１．６分 ９８％Ａ、ｔ＝３分 ９８％Ａ
方法Ｄ
カラム－Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ Ｃ１８（５０×２．０ｍｍ、３．０ミクロン）
流量－０．８ｍＬ／分、３５℃
溶離液Ａ－９５％アセトニトリル＋５％ １０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液
溶離液Ｂ－１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液 ｐＨ＝９．０
直線勾配 ｔ＝０分 ５％Ａ、ｔ＝３．５分 ９８％Ａ、ｔ＝６分 ９８％Ａ
方法Ｅ
カラム－Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ Ｃ１８（５０×２．０ｍｍ、３．０ミクロン）
流量－０．８ｍＬ／分、２５℃
溶離液Ａ－９５％アセトニトリル＋５％ １０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液
溶離液Ｂ－１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液（ｐＨ９）
直線勾配 ｔ＝０分 ５％Ａ、ｔ＝３．５分 ３０％Ａ、ｔ＝７分 ９８％Ａ、ｔ＝１０分 ９８％Ａ
方法Ｆ
カラム－Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＨＳＳ Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５ミクロン）
流量－１．０ｍＬ／分、２５℃
溶離液Ａ－アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡ溶液
溶離液Ｂ－０．１％ＴＦＡの水溶液
直線勾配 ｔ＝０分 ２％Ａ、ｔ＝１分 ２％Ａ、ｔ＝１５分 ６０％Ａ、ｔ＝２０分 ６０％Ａ
方法Ｇ
カラム－Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ－Ｃ１８ １．８μｍ ４．６×１５ｍｍ Ｒａｐｉｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎカートリッジ（ＰＮ８２１９７５－９３２）
流量－３ｍＬ／分
溶離液Ａ－アセトニトリル中の０．１％ギ酸溶液
溶離液Ｂ－０．１％ギ酸水溶液
直線勾配 ｔ＝０分 ０％Ａ、ｔ＝１．８分 １００％Ａ
方法Ｈ
カラム－Ｗａｔｅｒｓ Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ、２．５ミクロン）
流量－０．６ｍＬ／分
溶離液Ａ－アセトニトリル中の０．１％ギ酸溶液
溶離液Ｂ－０．１％ギ酸水溶液
直線勾配 ｔ＝０分 ５％Ａ、ｔ＝２．０分 ９８％Ａ、ｔ＝２．７分 ９８％Ａ
方法Ｊ
カラム－逆相Ｗａｔｅｒｓ Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ、２．５ミクロン）
流量－０．６ｍＬ／分
溶離液Ａ－１００％アセトニトリル
溶離液Ｂ－１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液（ｐＨ７．９）
直線勾配 ｔ＝０分 ５％Ａ、ｔ＝２．０分 ９８％Ａ、ｔ＝２．７分 ９８％Ａ

以下の例は、本発明のいくつかの具体的な化合物の製造および特性を例証する。

実施例１
２－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－［１，３］チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－カルボキサミド

Ｒｔ（方法Ａ）２．９５分、ｍ／ｚ ３２７／３２９［Ｍ＋Ｈ］^+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，４．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，２Ｈ），４．４７－４．４０（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．６７（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．５１（ｍ，２Ｈ）。

実施例２
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－｛［（１ｒ，３ｒ）－３－ヒドロキシシクロブチル］アミノ｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－［１，３］チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－カルボキサミド

工程１：２－（（（１ｒ，３ｒ）－３－ヒドロキシシクロブチル）アミノ）－６，７－ジヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．７７ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、真空で濃縮した。残渣をトルエン（２回）およびＣＨ₂Ｃｌ₂でストリップして、１．５４グラムの白色固体を得て、これをさらに精製することなく使用した。

工程２：無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の（１ｒ，３ｒ）－３－（（４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピラジン－２－イル）アミノ）シクロブタン－１－オール塩酸塩（５０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１６７ｍＬ、０．９５５ｍｍｏｌ）の溶液に、２－クロロ－１－フルオロ－４－イソシアナトベンゼン（０．０２４ｍＬ、０．１９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、水を添加した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×４ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮して、褐色油状物を得た。Ｅｔ₂Ｏで粉砕して、オフホワイトの固体を得て、これをＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－｛［（１ｒ，３ｒ）－３－ヒドロキシシクロブチル］アミノ｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－［１，３］チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－カルボキサミドを白色固体（１２ｍｇ、収率１６％）として得た。

Ｒｔ（方法Ｂ）２．３７分、ｍ／ｚ ３９７／３９９［Ｍ＋Ｈ］^+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８０（ｓ，１Ｈ），７．７９－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，４．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，４Ｈ）。

実施例３
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－｛［１－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］アミノ｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－［１，３］チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－カルボキサミド

Ｒｔ（方法Ａ）３．１５分、ｍ／ｚ ４１１／４１３［Ｍ＋Ｈ］^+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８１（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．４６－４．４１（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．５５－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．０４（ｍ，４Ｈ），１．８９－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６５（ｍ，１Ｈ）。

実施例４
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－［（オキソラン－３－イル）アミノ］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－［１，３］チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－カルボキサミド

Ｒｔ（方法Ａ）３．０１分、ｍ／ｚ ３９７／３９９［Ｍ＋Ｈ］^+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８１（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４８－４．４２（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｓ，１Ｈ），３．８４－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．６４（ｍ，３Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６０－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．７４（ｍ，１Ｈ）。

実施例５
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－｛［（オキソラン－３－イル）メチル］アミノ｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－［１，３］チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－カルボキサミド

Ｒｔ（方法Ａ）３．０６分、ｍ／ｚ ４１１／４１３［Ｍ＋Ｈ］^+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８１（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２５（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．４１（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．６５（ｍ，４Ｈ），３．６５－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１９－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．５９－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．４３（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．４９（ｍ，１Ｈ）。

実施例６
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－｛［（１－ヒドロキシシクロブチル）メチル］アミノ｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－［１，３］チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－カルボキサミド

Ｒｔ（方法Ｂ）２．５１分、ｍ／ｚ ４１１／４１３［Ｍ＋Ｈ］^+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５６－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．８５（ｍ，４Ｈ），１．６８－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．３９（ｍ，１Ｈ）。

実施例７
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－｛［（１ｓ，４ｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－［１，３］チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－カルボキサミド

Ｒｔ（方法Ｂ）２．４４分、ｍ／ｚ ４２５／４２７［Ｍ＋Ｈ］^+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８１（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｍ，３Ｈ），３．７８－３．４３（ｍ，４Ｈ），２．５３－２．５１（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．３３（ｍ，８Ｈ）。

実施例８
Ｎ－｛５－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－［１，３］チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル｝－１－メチルピペリジン－４－カルボキサミドギ酸塩

Ｒｔ（方法Ｂ）２．３９分、ｍ／ｚ ４５２／４５４［Ｍ＋Ｈ］^+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．００（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ）。

実施例９
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－｛［（３，３－ジフルオロ－１－ヒドロキシシクロブチル）メチル］アミノ｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－［１，３］チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－カルボキサミド

工程１：エタノール（２ｍＬ）中の１－（（３，３－ジフルオロ－１－ヒドロキシシクロブチル）メチル）チオウレア（０．０５０ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）の溶液を、３－ブロモ－４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．０７１ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（０．０３２ｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を７５℃で撹拌した。混合物を室温まで冷却して、濃縮した。残渣を、水とジクロロメタンにより分配した。有機層を相分離器により集め、濃縮して、２－｛［（３，３－ジフルオロ－１－ヒドロキシシクロブチル）メチル］アミノ｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－［１，３］チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを白色固体（１０４ｍｇ、収率約１００％）として得た。

工程２：２－（（（３，３－ジフルオロ－１－ヒドロキシシクロブチル）メチル）アミノ）－６，７－ジヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１０４ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）に溶解し、１時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．１５４ｍＬ、１．１０８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、２－クロロ－１－フルオロ－４－イソシアナトベンゼン（０．０３５ｍｌ、０．２７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をろ過し、ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－｛［（３，３－ジフルオロ－１－ヒドロキシシクロブチル）メチル］アミノ｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－［１，３］チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－カルボキサミドをオフホワイトの固体（４９ｍｇ、収率４０％）として得た。

Ｒｔ（方法Ｈ）１．１分、ｍ／ｚ ４４６／４４８［Ｍ＋Ｈ］^+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８１（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，４．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），４．４８－４．４０（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．４７（ｍ，４Ｈ）。

実施例１０
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（オキソラン－３－アミド）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－［１，３］チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－カルボキサミド

Ｒｔ（方法Ａ）２．９８分、ｍ／ｚ ４２５／４２７［Ｍ＋Ｈ］^+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１４（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７－３．５９（ｍ，５Ｈ），３．２９－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．２３－１．９６（ｍ，２Ｈ）。

実施例１１
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（オキサン－４－アミド）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－［１，３］チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－カルボキサミド

工程１：塩化チオニル（２ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）中のテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸（１００ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間還流（７５℃）加熱した。次いで、混合物を濃縮し、残渣をトルエン（１ｍＬ）に再溶解した。チオウレア（２９２ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間加熱（１１０℃）した。混合物を冷却し、室温で一夜撹拌し、次いで、濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮して、（オキサン－４－カルボニル）チオウレアを黄色固体（８８ｍｇ、収率２８％）として得た。

工程２：エタノール（５ｍＬ）中の３－ブロモ－４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９１ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）および（オキサン－４－カルボニル）チオウレア（１２９ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）の混合物に、重炭酸ナトリウム（８６ｍｇ、１．０２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で一夜撹拌し、冷却し、真空で濃縮した。ＣＨ₂Ｃｌ₂を添加し、固形物をろ過により取り出し、ＣＨ₂Ｃｌ₂でリンスした。ろ液を真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中３０～１００％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、２－（オキサン－４－アミド）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－［１，３］チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色泡状物（１０３ｍｇ、収率４１％）として得た。

工程３：２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド）－６，７－ジヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０３ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）およびジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２ｍｌ、８．００ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した（ｓ１）。混合物を真空で濃縮し、トルエン（２回）およびＥｔＯＡｃでストリップした。残渣（Ｎ－（４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピラジン－２－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド塩酸塩、８８ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）に、無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）、２－クロロ－１－フルオロ－４－イソシアナトベンゼン（０．０３６ｍＬ、０．２９０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２０２ｍＬ、１．４４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一夜撹拌した。数滴の水を添加し、得られた溶液を逆相クロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（オキサン－４－アミド）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－［１，３］チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－カルボキサミドを白色固体（３３ｍｇ、収率２５％）として得た。
Ｒｔ（方法Ｂ）３．１２分、ｍ／ｚ ４３９／４４１［Ｍ＋Ｈ］^+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０２（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．９６－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４１－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．１９（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．６４（ｍ，３Ｈ），１．７９－１．５３（ｍ，４Ｈ）。

実施例１２
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－｛［（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル］アミノ｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－［１，３］チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－カルボキサミド

Ｒｔ（方法Ｂ）２．４６分、ｍ／ｚ ３９７／３９９［Ｍ＋Ｈ］^+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，４．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），４．４６－４．４１（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．５１（ｍ，２Ｈ），０．５８－０．４９（ｍ，４Ｈ）。

実施例１３
Ｎ－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－｛［（１－ヒドロキシシクロブチル）メチル］アミノ｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－［１，３］チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－カルボキサミド

Ｎ₂下のジクロロメタン（１ｍＬ）中のＣＤＩ（０．０５９ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の４－フルオロ－３－メチルアニリン（０．０４５ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を２時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の１－（（（４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピラジン－２－イル）アミノ）メチル）シクロブタン－１－オール塩酸塩（０．１００ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、次いで、トリエチルアミン（０．１１１ｍＬ、０．７９８ｍｍｏｌ）を添加した。窒素流下溶媒を除去し、残渣をＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（３－メチル－４－フルオロフェニル）－２－｛［（１－ヒドロキシシクロブチル）メチル］アミノ｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－［１，３］チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－カルボキサミドを淡黄色固体（５９ｍｇ、収率４２％）として得た。

Ｒｔ（方法Ｂ）２．４２分、ｍ／ｚ ３９１［Ｍ＋Ｈ］^+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），４．４６－４．３８（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．１４（ｍ，３Ｈ），２．０５－１．８５（ｍ，４Ｈ），１．６７－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．３８（ｍ，１Ｈ）。

実施例１４
Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－２－｛［（１－ヒドロキシシクロブチル）メチル］アミノ｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－［１，３］チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－カルボキサミド

Ｎ₂下のジクロロメタン（１ｍＬ）中のＣＤＩ（０．０５９ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の５－アミノ－２－フルオロベンゾニトリル（０．０４９ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を２時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の１－（（（４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピラジン－２－イル）アミノ）メチル）シクロブタン－１－オール塩酸塩（０．１００ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、次いで、トリエチルアミン（０．１１１ｍＬ、０．７９８ｍｍｏｌ）を添加した。窒素流下溶媒を除去し、残渣をＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－２－｛［（１－ヒドロキシシクロブチル）メチル］アミノ｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－［１，３］チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－カルボキサミドを淡黄色固体（５０ｍｇ、収率３４％）として得た。

Ｒｔ（方法Ｂ）２．３７分、ｍ／ｚ ４０２［Ｍ＋Ｈ］^+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．３８（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），４．４８－４．４２（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．３４－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．５９－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．８６（ｍ，４Ｈ），１．６７－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．３９（ｍ，１Ｈ）。

実施例１５
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（４－ヒドロキシシクロヘキサンアミド）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－［１，３］チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－カルボキサミド

工程１：無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の４－ヒドロキシシクロヘキサン－１－カルボン酸（１ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（１．１２５ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）、次いで、チオウレア（１．０５６ｇ、１３．８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間、次いで、５０℃で３時間、次いで、８０℃で一夜撹拌した。ＮａＨＣＯ₃およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮して、湿った黄色固体物を得た。ＣＨ₂Ｃｌ₂を添加し、生成された沈殿物をろ過により取り除いた。ろ液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中０～１０％ＭｅＯＨ）により精製して、（４－ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル）チオウレアを白色固体（７４ｍｇ、収率５％）として得た。

工程２：３－ブロモ－４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）、（４－ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル）チオウレア（８７ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（５４．２ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で７時間撹拌した。反応混合物を冷却して、次いで、真空で濃縮した。ＣＨ₂Ｃｌ₂を添加し、溶液をろ過した。ろ液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中０～１０％ＭｅＯＨ）により精製して、２－（４－ヒドロキシシクロヘキサンアミド）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－［１，３］チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを無色泡状物（８５ｍｇ、収率４６％）として得た。

工程３：２－（４－ヒドロキシシクロヘキサン－１－カルボキサミド）－６，７－ジヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８５ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、真空で濃縮し、トルエン（２回）およびＥｔＯＡｃと共沸蒸発させた。無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の得られた残渣（４－ヒドロキシ－Ｎ－（４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド塩酸塩）（６３ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）に、２－クロロ－１－フルオロ－４－イソシアナトベンゼン（０．０２５ｍＬ、０．１９８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２９７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一夜撹拌した。ＮａＨＣＯ₃およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中１０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（４－ヒドロキシシクロヘキサンアミド）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－［１，３］チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－カルボキサミドを白色固体（１０ｍｇ、収率１１％）として得た。

Ｒｔ（方法Ａ）２．９４分、ｍ／ｚ ４５３／４５５［Ｍ＋Ｈ］^+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．９２（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．９２－４．２４（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，２Ｈ），３．４９－３．３６（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，２Ｈ），２．４３－２．２９（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．６９（ｍ，４Ｈ），１．５２－１．３６（ｍ，２Ｈ），１．２１－１．０６（ｍ，２Ｈ）。

実施例１６
Ｎ－［２－（ジフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－２－｛［（１ｒ，３ｒ）－３－ヒドロキシシクロブチル］アミノ｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－［１，３］チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－カルボキサミド

Ｒｔ（方法Ａ２）２．６２分、ｍ／ｚ ３９６［Ｍ＋Ｈ］^+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３２（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝５５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５２－４．４５（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｐ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，４Ｈ）。

実施例１７
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－シクロプロパンスルホンアミド－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－［１，３］チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－カルボキサミド

Ｒｔ（方法Ｈ）１．３７分、ｍ／ｚ ４３１／４３３［Ｍ＋Ｈ］^+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４８（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４６－４．３４（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６１－２．５２（ｍ，３Ｈ），０．９４－０．８２（ｍ，４Ｈ）。

実施例１８
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（１－メチルシクロプロパンスルホンアミド）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－［１，３］チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－カルボキサミド

Ｒｔ（方法Ｈ）１．４４分、ｍ／ｚ ４４５／４４７［Ｍ＋Ｈ］^+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．７７－１２．１５（ｍ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．３６（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５６－２．５２（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．１９－１．１１（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．７１（ｍ，２Ｈ）。

実施例１９
Ｎ－［２－（ジフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－２－｛［（１－ヒドロキシシクロブチル）メチル］アミノ｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－［１，３］チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－カルボキサミド

Ｒｔ（方法Ａ２）２．８８分、ｍ／ｚ ４１０［Ｍ＋Ｈ］^+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３２（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝５５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），４．５０－４．４５（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３２－３．２９（ｍ，２Ｈ），２．５９－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．８５（ｍ，４Ｈ），１．６９－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．４０（ｍ，１Ｈ）。

実施例２０
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－［（１ｒ，３ｒ）－３－ヒドロキシシクロブタンアミド］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－［１，３］チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－カルボキサミド

Ｒｔ（方法Ｈ）１．３２分、ｍ／ｚ ４２５／４２７［Ｍ＋Ｈ］^+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．８７（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６４－４．５８（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１８－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４０－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．１２－２．０２（ｍ，２Ｈ）。

実施例２１
（６Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－メチル－２－［（１ｒ，３ｒ）－３－ヒドロキシシクロブタンアミド］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－［１，３］チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－カルボキサミド

Ｒｔ（方法Ｈ）１．３７分、ｍ／ｚ ４３９／４４１［Ｍ＋Ｈ］^+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．８７（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄ，１Ｈ），５．０２－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｐ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，３Ｈ）。

本発明の選択された化合物をカプシド集合およびＨＢＶ複製アッセイにおいて、下記に記載されているように評価し、これらの活性化合物の代表群を表１に示す。

生化学カプシドアセンブリアッセイ
アセンブリエフェクター活性のスクリーニングを、Ｚｌｏｔｎｉｃｋら．（２００７）により公開された蛍光消光アッセイに基づいて行った。１５０位の固有のシステイン残基と融合されたＮ末端アセンブリドメインの１４９アミノ酸を含むＣ末端切断コアタンパク質は、ｐＥＴ発現システム（Ｍｅｒｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、独国ダルムシュタット）を用いてＥ．Ｃｏｌｉ内で発現された。コア二量体タンパク質の精製を、一連のサイズ排除クロマトグラフィー工程を用いて行った。要するに、ＮｄｅＩ／ＸｈｏＩを発現プラスミドｐＥＴ２１ｂにクローン化されたコアタンパク質のコード配列を発現する１Ｌ ＢＬ２１（ＤＥ３）Ｒｏｓｅｔｔａ２培養液からの細胞ペレットを、氷上で１時間、天然溶解バッファー（nativelysisbuffer）（Ｑｐｒｏｔｅｏｍｅ Ｂａｃｔｅｒｉａｌ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｒｅｐ Ｋｉｔ；Ｑｉａｇｅｎ、独国ヒルデン）で処理した。遠心分離工程後、上澄み液を、氷上で２時間撹拌しながら、２３ｇ／ｍｌの固形硫酸アンモニウムで沈殿させた。さらに遠心分離後、得られたペレットをバッファーＡ（１００ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５；１００ｍＭ ＮａＣｌ；２ｍＭ ＤＴＴ）に溶解し、その後、バッファーＡ平衡ＣａｐｔｏＣｏｒｅ７００カラム（ＧＥ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ、独国フランクフルト）にロードした。集合ＨＢＶカプシドを含むカラムフロースルーをバッファーＮ（５０ｍＭ ＮａＨＣＯ₃ ｐＨ９．６；５ｍＭ ＤＴＴ）に対して透析を行った後、尿素を２Ｍの最終濃度に添加して、氷上１．５時間、カプシドをコア二量体に解離した。次いで、タンパク質様液を、１Ｌ Ｓｅｐｈａｃｒｙｌ Ｓ３００カラムにロードした。バッファーＮで溶離後、分画を含むコア二量体を、ＳＤＳ－ＰＡＧＥにより同定し、その後、プールして、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ ７．５；５ｍＭ ＤＴＴに対して透析を行った。精製されたコア二量体の集合能力を向上するため、５Ｍ ＮａＣｌの添加で始まり、上記サイズ排除クロマトグラフィーを含む集合および分解の第二回目を行った。最後のクロマトグラフィー工程から、分画を含むコア二量体をプールし、１．５～２．０ｍｇ／ｍｌの濃度の一定分量で－８０℃において貯蔵した。

標識化直前に、コアタンパク質を、２０ｍＭの最終濃度に新たに調製されたＤＴＴの添加によって還元した。氷上で４０分のインキュベーション後、保存用バッファーおよびＤＴＴをＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ－２５カラム（ＧＥ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ、独国フランクフルト）および５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５を用いて除去あ。標識化のため、１．６ｍｇ／ｍｌコアタンパク質を、１ｍＭの最終濃度のＢＯＤＩＰＹ－ＦＬマレイミド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、独国カールスルーエ）と共に４℃において暗所で一夜インキュベートした。標識化後、遊離染料を、Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ－２５カラムを用いて、さらなる脱塩工程によって除去した。標識化コア二量体を、４℃において一定分量で貯蔵した。二量体状態では、標識化コアタンパク質の蛍光シグナルは高く、コア二量体が高分子カプシド構造へ集合する間に消光する。５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５および１．０～２．０μＭ標識化コアタンパク質を用いて、１０μｌの総アッセイ体積でブラック３８４ウェルマイクロタイタープレートにおいて、スクリーニングアッセイを行った。各スクリーニング化合物を、１００μＭ、３１．６μＭまたは１０μＭの最終濃度において始まる０．５ログ単位段階希釈を用いて８つの異なる濃度で添加した。いずれの場合も、マイクロタイタープレート全体にわたるＤＭＳＯ濃度は０．５％であった。集合反応は、最大消光シグナルの約２５％まで集合過程を誘発する３００μＭの最終濃度までＮａＣｌを注入することによって開始した。反応開始６分後、Ｃｌａｒｉｏｓｔａｒプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ、独国オルテンベルク）を用いて、４７７ｎｍで励起して５２５ｎｍの発光の蛍光シグナルを測定した。１００％および０％集合として、２．５Ｍおよび０Ｍ ＮａＣｌを含むコントロールＨＥＰＥＳバッファーを使用した。三重反復で３回実験を行った。Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍ６ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、米国ラホヤ）を用いて、ＥＣ₅₀値を非線形回帰分析によって算出した。

ＨｅｐＡＤ３８細胞の上澄み液からのＨＢＶ ＤＮＡの決定
高レベルのＨＢＶウイルス粒子を分泌することが記載されている（Ｌａｄｎｅｒら．、１９９７）安定トランスフェクトされたセルラインＨｅｐＡＤ３８において、抗ＨＢＶ活性を分析した。要するに、ＨｅｐＡＤ３８細胞を、２００μｌ維持培地中、３７℃、５％ＣＯ₂および９５％湿度において培養し、該維持培地は５０μｇ／ｍｌペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ、独国カールスルーエ）、２ｍＭ Ｌ－グルタミン（ＰＡＮ Ｂｉｏｔｅｃｈ、独国アイデンバッハ）、４００μｇ／ｍｌ Ｇ４１８（ＡｐｐｌｉＣｈｅｍ、独国ダルムシュタット）および０．３μｇ／ｍｌテトラサイクリンを補足したダルベッコ変法イーグル培地／栄養混合物Ｆ－１２（Ｇｉｂｃｏ、独国カールスルーエ）、１０％ウシ胎仔血清（ＰＡＮ Ｂｉｏｔｅｃｈ、独国アイデンバッハ）であった。細胞を１：５比で週１回継代培養したが、通常１０回より多くは継代しなかった。アッセイのため、維持培地において、テトラサイクリンなしで、６０，０００細胞を９６ウェルプレートの各ウェルに播種し、試験化合物の半ログ段階希釈で治療した。辺縁効果を最小にするため、プレートの外側３６ウェルを使用しなかったが、アッセイ培地で充填した。各アッセイプレート上、ウイルスコントロール（未治療ＨｅｐＡＤ３８細胞）の６ウェルおよび細胞コントロール（０．３μｇ／ｍｌテトラサイクリンで治療されたＨｅｐＡＤ３８細胞）の６ウェルを、それぞれ、割り当てた。加えて、スクリーニング化合物の代わりにＢＡＹ４１－４１０９、エンテカビル、およびラミブジンなどの参照阻害剤を含む１つのプレートセットを、各実験において調製した。概して、三重反復で３回実験を行った。６日目、１００μｌのろ過された細胞培養上澄み液からのＨＢＶ ＤＮＡ（ＡｃｒｏＰｒｅｐ Ａｄｖａｎｃｅ ９６Ｆｉｌｔｅｒ Ｐｌａｔｅ、０．４５μＭ Ｓｕｐｏｒメンブレン、ＰＡＬＬ ＧｍｂＨ、独国ドライアイヒ）を、製造者説明書に従ってＭａｇＮＡ Ｐｕｒｅ９６ ＤＮＡおよびＶｉｒａｌ ＮＡ小容量キット（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、独国マンハイム）を用いてＭａｇＮａ Ｐｕｒｅ ＬＣ装置で自動的に精製した。ＨＢＶ ＤＮＡの相対複製数から、ＥＣ₅₀値を算出した。要するに、ＨＢＶ ＤＮＡを含む１００μｌの溶出物の５μｌを、１μＭアンチセンスプライマーｔｇｃａｇａｇｇｔｇａａｇｃｇａａｇｔｇｃａｃａ、０．５μＭセンスプライマーｇａｃｇｔｃｃｔｔｔｇｔｔｔａｃｇｔｃｃｃｇｔｃ、０．３μＭハイブリダイゼーションプローブａｃｇｇｇｇｃｇｃａｃｃｔｃｔｃｔｔｔａｃｇｃｇｇ－ＦＬおよび１２．５μｌの最終体積までのＬＣ６４０－ｃｔｃｃｃｃｇｔｃｔｇｔｇｃｃｔｔｃｔｃａｔｃｔｇｃ－ＰＨ（ＴＩＢＭｏｌＢｉｏｌ、独国ベルリン）と共にＰＣＲ ＬＣ４８０プローブマスターキット（Ｒｏｃｈｅ）に付した。下記のプロトコールを用いて、Ｌｉｇｈｔ Ｃｙｃｌｅｒ４８０レアルタイムシステム（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、独国マンハイム）で、ＰＣＲを行った：９５℃で１分間のプレインキュベーション、増幅：４０サイクル×（９５℃で１０秒、６０℃で５０秒、７０℃で１秒）、４０℃で１０秒間の冷却。ｐＣＨ－９／３０９１のＨＢＶプラスミドＤＮＡ（Ｎａｓｓａｌら，１９９０，Ｃｅｌｌ ６３：１３５７-１３６３）およびＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ４８０ＳＷ１．５ソフトウェア（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、独国マンハイム）を用いて、既知標準品に対してウイルス負荷を定量化し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ６（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、米国ラホヤ）を用いた非線形回帰分析を使用して、ＥＣ₅₀値を算出した。

細胞生存率アッセイ
ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ生存率アッセイを使用して、ＨＢＶゲノムの発現を遮断する０．３μｇ／ｍｌテトラサイクリンの存在下、ＨｅｐＡＤ３８細胞において細胞毒性を評価した。アッセイ条件およびプレートレイアウトは抗ＨＢＶアッセイと同様であったが、他のコントロールを使用した。各アッセイプレートにおいて、未治療ＨｅｐＡＤ３８細胞を含む６ウェルを１００％生存率コントロールとして使用し、アッセイ培地のみを充填された６ウェルを０％生存率コントロールとして使用した。加えて、６０μＭ最終アッセイ濃度において始まるシクロヘキシミドのゲノム濃度系列を、各実験におけるポジティブコントロールとして使用した。６日のインキュベーション期間後、Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ Ｐｒｅｓｔｏ細胞生存率試薬（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、独国ドライアイヒ）を、アッセイプレートの各ウェルに１／１１希釈で添加した。３７℃で３０～４５分間のインキュベーション後、生細胞数に比例する蛍光シグナルを、それぞれ、励起フィルター５５０ｎｍおよび発光フィルター５９５ｎｍを有するＴｅｃａｎ Ｓｐｅｃｔｒａｆｌｕｏｒ Ｐｌｕｓプレートリーダーを用いて読み取った。未治療コントロール（１００％生存率）およびアッセイ培地（０％生存率）のパーセンテージにデータを正規化した後、非線形回帰分析およびＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ６．０（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、米国ラホヤ）を用いて、ＣＣ₅₀値を算出した。平均ＥＣ₅₀値およびＣＣ₅₀値を使用して、各試験化合物の選択性指数（ＳＩ＝ＣＣ₅₀／ＥＣ₅₀）を算出した。

表１：生化学および抗ウイルス活性
表１では、「＋＋＋」は、ＥＣ₅₀＜１μＭを表し；「＋＋」は、１μＭ＜ＥＣ₅₀＜１０μＭを表し；「＋」は、ＥＣ₅₀＜１００μＭを表す（細胞活性アッセイ）。
表１では、「Ａ」は、ＩＣ₅₀＜５μＭを表し；「Ｂ」は、５μＭ＜ＩＣ₅₀＜１０μＭを表し；「Ｃ」は、ＩＣ₅₀＜１００μＭを表す（アセンブリアッセイ活性）。

インビボ有効性モデル
抗ウイルス薬のＨＢＶ研究および前臨床試験は、ウイルスの狭い種および組織親和性、入手可能な感染症モデルの不足ならびにＨＢＶ感染症に完全に罹り易い唯一の動物であるチンパンジーの使用により課せられる制限によって限定される。代替の動物モデルは、ＨＢＶ関連ヘパドナウイルスの使用に基づき、様々な抗ウイルス化合物は、ウッドチャック肝炎ウイルス（ＷＨＶ）感染マーモットまたはアヒルB型肝炎ウイルス（ＤＨＢＶ）感染アヒルまたはウーリーモンキーＨＢＶ（ＷＭ－ＨＢＶ）感染ツパイア属において試験されてきた（Ｄａｎｄｒｉら，２０１７，Ｂｅｓｔ Ｐｒａｃｔ Ｒｅｓ Ｃｌｉｎ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ ３１，２７３－２７９の概要）。しかしながら、代替のウイルスの使用は、いくつかの制限を有する。例えば、最も遠い関連のＤＨＢＶ間の配列相同性があり、ＨＢＶはほんの約４０％でしかなく、これは、ＨＡＰファミリーのコアタンパク質アセンブリモディファイヤーがＤＨＢＶおよびＷＨＶに対して不活性と思われるが、ＨＢＶを効果的に抑制したからである。マウスはＨＢＶを許容しないが、主な努力は、ヒトＨＢＶに対してトランスジェニックマウス（ＨＢＶ ｔｇマウス）の生成、マウスのＨＢＶゲノムの水圧注入（ＨＤＩ）またはヒト化肝臓および／もしくはヒト化免疫系を有するマウスの生成などのＨＢＶ複製および感染症のマウスモデルの開発、ならびに免疫コンピテントマウスへのＨＢＶゲノムを含むアデノウイルス（Ａｄ－ＨＢＶ）またはアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ－ＨＢＶ）に基づくウイルスベクターの静脈内注射に集中してきた（Ｄａｎｄｒｉら，２０１７，Ｂｅｓｔ Ｐｒａｃｔ Ｒｅｓ Ｃｌｉｎ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ ３１，２７３－２７９の概要）。完全ＨＢＶゲノムに対してトランスジェニックマウスを使用して、マウス肝細胞の感染性ＨＢＶウイルスを産生する能力を実証することができた（Ｇｕｉｄｏｔｔｉら，１９９５，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，６９：６１５８－６１６９）。トランスジェニックマウスはウイルスタンパク質に対して免疫寛容であり、ＨＢＶ産生マウスにおいて肝損傷は観察されておらず、これらの試験は、ＨＢＶそれ自体は細胞傷害性ではない。ポリメラーゼ阻害薬およびコアタンパク質アセンブリモディファイヤーなどのいくつかの抗ＨＢＶ薬の有効性を試験するために、ＨＢＶトランスジェニックマウスを使用し（Ｗｅｂｅｒら，２００２，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５４ ６９-７８；Ｊｕｌａｎｄｅｒら，２００３，Ａｎｔｉｖｉｒ．Ｒｅｓ．，５９：１５５－１６１）、したがって、ＨＢＶトランスジェニックマウスは多くのタイプの前臨床抗ウイルスインビボ試験に充分適している。

Ｐａｕｌｓｅｎら，２０１５に記載されているように、２９１６／２９１７位にフレームシフト変異（ＧＣ）を有するＰＬＯＳｏｎｅ，１０：ｅ０１４４３８３ ＨＢＶトランスジェニックマウス（Ｔｇ［ＨＢＶ１．３ ｆｓＸ－３’５’］）を使用して、インビボでのコアタンパク質アセンブリモディファイヤーの抗ウイルス活性を実証することができる。要するに、ＨＢＶトランスジェニックマウスを、実験前のｑＰＣＲによって血清中のＨＢＶ特異的ＤＮＡについてチェックした（セクション“Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ＨＢＶ ＤＮＡ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｓｕｐｅｒｎａｔａｎｔｓ ｏｆ ＨｅｐＡＤ３８ ｃｅｌｌｓ”参照）。各治療群は、血清ｍｌ当たり１０⁷～１０⁸ウイルス粒子の力価を有する約１０週齢の５匹の雄および５匹の雌動物から成った。化合物を、２％ＤＭＳＯ／９８％チロース（０．５％メチルセルロース／９９．５％ＰＢＳ）または５０％ＰＥＧ４００などの適切な媒体中の懸濁液として製剤し、１０日間に１日１～３回、動物に経口投与した。媒体はネガティブコントロールとなるが、適切な媒体中の１μｇ／ｋｇエンテカビルはポジティブコントロールであった。イソフルラン気化器を使用して眼球後血液サンプリングによって血液を得た。最後の治療６時間後の末端心臓穿刺、血液または臓器を集めるため、マウスをイソフルランで麻酔し、その後、ＣＯ₂暴露により屠殺した。眼球後（１００～１５０μｌ）および心臓穿刺（４００～５００μｌ）血液サンプルを、それぞれ、Ｍｉｃｒｏｖｅｔｔｅ ３００ ＬＨまたはＭｉｃｒｏｖｅｔｔｅ ５００ ＬＨに集め、遠心分離（１０分、２０００ｇ、４℃）により血漿を分離した。肝組織を取り出し、液体Ｎ₂に急速凍結した。全サンプルを、さらに使用するまで、－８０℃で貯蔵した。ウイルスＤＮＡを、５０μｌ血漿または２５ｍｇ肝組織から抽出し、製造者説明書に従って、ＤＮｅａｓｙ ９６ Ｂｌｏｏｄ ＆ Ｔｉｓｓｕｅ Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ、独国ヒルデン）を使用して５０μｌのＡＥバッファー（血漿）またはＤＮｅａｓｙ Ｔｉｓｓｕｅ Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ、独国ヒルデン）を使用して３２０μｌ ＡＥバッファー（肝組織）に溶出した。溶出ウイルスＤＮＡを、製造者説明書に従って、ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ ４８０ Ｐｒｏｂｅｓ Ｍａｓｔｅｒ ＰＣＲ Ｋｉｔ（Ｒｏｃｈｅ、独国マンハイム）を使用してｑＰＣＲに付して、ＨＢＶ複製数を決定した。使用されたＨＢＶ特異的プライマーとしては、フォワードプライマー５’－ＣＴＧ ＴＡＣ ＣＡＡ ＡＣＣ ＴＴＣ ＧＧＡ ＣＧＧ－３’、リバースプライマー５’－ＡＧＧ ＡＧＡ ＡＡＣ ＧＧＧ ＣＴＧ ＡＧＧ Ｃ－３’およびＦＡＭ標識化プローブＦＡＭ－ＣＣＡ ＴＣＡ ＴＣＣ ＴＧＧ ＧＣＴ ＴＴＣ ＧＧＡ ＡＡＡ ＴＴ－ＢＢＱであった。２０μｌの総体積を有する１つのＰＣＲ反応サンプルは、５μｌのＤＮＡ溶出物および１５μｌのマスター混合物（フォワードプライマーの０．３μＭ、リバースプライマーの０．３μＭ、ＦＡＭ標識化プローブの０．１５μＭを含む）を含んでいた。下記のプロトコールを用いて、Ｒｏｃｈｅ ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ１４８０でｑＰＣＲを行った：９５℃で１分間プレインキュベーション、増幅：（９５℃で１０秒、６０℃で５０秒、７０℃で１秒）×４５サイクル、４０℃で１０秒間冷却。上記のように、標準曲線を作成した。全サンプルを二重反復で試験した。アッセイの検出限界は、約５０ＨＢＶ ＤＮＡ複製物である（２５０～２．５×１０⁷複製物数の範囲の標準物を使用して）。ＨＢＶ ＤＮＡ複製物／１０μｌ血漿またはＨＢＶ ＤＮＡ複製物／１００ｎｇ総肝臓ＤＮＡ（ネガティブコントロールに正規化）として結果を表す。

複数の試験において、トランスジェニックマウスがインビボでの新規化学成分の抗ウイルス活性を証明する適切なモデルであるだけでなく、マウスのＨＢＶゲノムの水圧注入の使用ならびにＨＢＶ陽性患者血清で感染された免疫不全ヒト肝臓キメラマウスの使用は、ＨＢＶを標的とする薬物をプロファイルするために使用することも多いことが分かった（Ｌｉら，２０１６，Ｈｅｐａｔ．Ｍｏｎ．１６：ｅ３４４２０；Ｑｉｕら，２０１６，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５９：７６５１－７６６６；Ｌｕｔｇｅｈｅｔｍａｎｎら，２０１１，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１４０：２０７４－２０８３）。加えて、慢性ＨＢＶ感染症は、ＨＢＶゲノムを含むアデノウイルス（Ｈｕａｎｇら，２０１２，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １４２：１４４７－１４５０）またはアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクターの低用量を接種することによって免疫コンピテントマウスにおいて首尾良く確証された（Ｄｉｏｎら，２０１３，Ｊ Ｖｉｒｏｌ．８７：５５５４－５５６３）。このモデルを使用して、新規抗ＨＢＶ薬剤のインビボ抗ウイルス活性を実証することができた。

Claims (8)

1. 対象におけるＨＢＶ感染症の予防または治療における使用のための、式Ｉ：
   

   

   の化合物であって、前記式中、
   －Ｒ１は、ハロ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルまたはＣ≡Ｎにより１回、２回、または３回置換されていてもよい、フェニルまたはピリジルであり；
   －Ｒ２は、Ｈまたはメチルであり；
   －Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６－アミノアルキル、ＳＯ₂－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ＳＯ₂－Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、ＳＯ₂－Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、ＳＯ₂－Ｃ２～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、ＳＯ₂－Ｃ２～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ＳＯ₂－Ｃ１～Ｃ４－カルボキシアルキル、ＳＯ₂－アリール、ＳＯ₂－ヘテロアリール、ＳＯ₂－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、およびＣ２～Ｃ６－ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、これらの基は、ＯＨ、ハロ、ＮＨ₂、アシル、ＳＯ₂ＣＨ₃、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、Ｃ６－アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびＣ２～Ｃ６－アルケニルオキシ、好ましくは、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキルおよびＣ２～Ｃ６－ヒドロキシアルキルから各々独立して選択される１、２、または３個の基で置換されていてもよく；
   －Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４－カルボキシアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－アリール、およびヘテロアリールを含む基から選択され、これらの基は、ＯＨ、ハロ、ＮＨ₂、アシル、ＳＯ₂ＣＨ₃、ＳＯ₃Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、Ｃ６－アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびＣ２～Ｃ６－アルケニルオキシから各々独立して選択される１、２、または３個の基で置換されていてもよく；
   －Ｒ１２およびＲ１３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ２～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ２～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４－カルボキシアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－アリール、およびヘテロアリールを含む群から独立して選択され、これらの基は、ＯＨ、ハロ、ＮＨ₂、アシル、ＳＯ₂ＣＨ₃、ＳＯ₃Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、Ｃ６－アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびＣ２～Ｃ６－アルケニルオキシから各々独立して選択される１、２、または３個の基で置換されていてもよく；
   －Ｒ１２およびＲ１３は連結して、１または２個の窒素、硫黄または酸素原子を含むＣ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル環を形成してもよい、
   式Ｉの化合物もしくはその薬剤的に許容可能な塩、または式Ｉの化合物もしくはその薬剤的に許容可能な塩の溶媒和物もしくは水和物、または式Ｉの化合物もしくはその薬剤的に許容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは水和物のプロドラッグ。
2. ＳＯ₂－アリールはＳＯ₂－Ｃ６－アリールであり、ならびに／またはＳＯ₂－ヘテロアリールはＳＯ₂－Ｃ１～Ｃ９－ヘテロアリールであり、ならびに／またはヘテロアリールはＣ１～Ｃ９－ヘテロアリールであり、そしてここで、ヘテロアリール、ＳＯ₂－ヘテロアリール、ＳＯ₂－ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは各々、Ｎ、ＯおよびＳから各々独立して選択される１～４個のヘテロ原子を環系中に有する、請求項１に記載の対象におけるＨＢＶ感染症の予防または治療における使用のための、式Ｉの化合物もしくはその薬剤的に許容可能な塩、または式Ｉの化合物もしくはその薬剤的に許容可能な塩の溶媒和物もしくは水和物、または式Ｉの化合物もしくはその薬剤的に許容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは水和物のプロドラッグ。
3. 前記プロドラッグは、エステル類、カーボネート類、アセチルオキシ誘導体、アミノ酸誘導体およびホスホロアミデート誘導体を含む群から選択される、請求項１または２に記載の対象におけるＨＢＶ感染症の予防または治療における使用のための、式Ｉの化合物もしくはその薬剤的に許容可能な塩、または式Ｉの化合物もしくはその薬剤的に許容可能な塩の溶媒和物もしくは水和物、または式Ｉの化合物もしくはその薬剤的に許容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは水和物のプロドラッグ。
4. 請求項１～３のいずれか一項に記載の対象におけるＨＢＶ感染症の予防または治療における使用のための、式ＩＩ：
   

   

   の化合物であって、前記式中、
   －Ｒ１は、ハロ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルまたはＣ≡Ｎにより１回、２回、または３回置換されていてもよい、フェニルまたはピリジルであり；
   －Ｒ２は、Ｈまたはメチルであり；
   －Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４－カルボキシアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－アリール、およびヘテロアリールを含む基から選択され、これらの基は、ＯＨ、ハロ、ＮＨ₂、アシル、ＳＯ₂ＣＨ₃、ＳＯ₃Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、Ｃ６－アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびＣ２～Ｃ６－アルケニルオキシから各々独立して選択される１、２、または３個の基で置換されていてもよい、
   式ＩＩの化合物である式Ｉの化合物もしくはその薬剤的に許容可能な塩、または式ＩＩの化合物もしくはその薬剤的に許容可能な塩の溶媒和物もしくは水和物、または式ＩＩの化合物もしくはその薬剤的に許容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは水和物のプロドラッグ。
5. 請求項１～３のいずれか一項に記載の対象におけるＨＢＶ感染症の予防または治療における使用のための、式ＩＩＩ：
   

   

   の化合物であって、前記式中、
   －Ｒ１は、ハロ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルまたはＣ≡Ｎにより１回、２回、または３回置換されていてもよい、フェニルまたはピリジルであり；
   －Ｒ２は、Ｈまたはメチルであり；
   －Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ２～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ２～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４－カルボキシアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－アリール、およびヘテロアリールを含む基から選択され、これらの基は、ＯＨ、ハロ、ＮＨ₂、アシル、ＳＯ₂ＣＨ₃、ＳＯ₃Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、Ｃ６－アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびＣ２～Ｃ６－アルケニルオキシから各々独立して選択される１、２、または３個の基で置換されていてもよい、
   式ＩＩＩの化合物である式Ｉの化合物もしくはその薬剤的に許容可能な塩、または式ＩＩＩの化合物もしくはその薬剤的に許容可能な塩の溶媒和物もしくは水和物、または式ＩＩＩの化合物もしくはその薬剤的に許容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは水和物のプロドラッグ。
6. 請求項１～３のいずれか一項に記載の対象におけるＨＢＶ感染症の予防または治療における使用のための、式ＩＶ：
   

   

   の化合物であって、前記式中、
   －Ｒ１は、ハロ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルまたはＣ≡Ｎにより１回、２回、または３回置換されていてもよい、フェニルまたはピリジルであり；
   －Ｒ２は、Ｈまたはメチルであり；
   －Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ５－ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ５－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ５－アルキル、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ３－カルボキシアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－アリール、およびヘテロアリールを含む群から独立して選択され、Ｃ１～Ｃ５－アルキル、Ｃ１～Ｃ５－ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ５－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルおよびＣ１～Ｃ３－カルボキシアルキルは、ＯＨ、ハロ、ＮＨ₂、アシル、ＳＯ₂ＣＨ₃、ＳＯ₃Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、Ｃ６－アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびＣ２～Ｃ６－アルケニルオキシから各々独立して選択される１、２、または３個の基で置換されていてもよく；
   －Ｒ９およびＲ１０は連結して、１または２個の窒素、硫黄または酸素原子を含むＣ３～Ｃ７－シクロアルキル環、またはＣ４～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル環を形成する、
   式ＩＶの化合物である式Ｉの化合物もしくはその薬剤的に許容可能な塩、または式ＩＶの化合物もしくはその薬剤的に許容可能な塩の溶媒和物もしくは水和物、または式ＩＶの化合物もしくはその薬剤的に許容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは水和物のプロドラッグ。
7. 対象におけるＨＢＶ感染症の予防または治療に使用するための、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬剤的に許容可能な塩、または前記化合物もしくはその薬剤的に許容可能な塩の溶媒和物もしくは水和物、または前記化合物もしくはその薬剤的に許容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは水和物のプロドラッグと、薬剤的に許容可能な担体と、を含む、医薬組成物。
8. それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染症の治療方法であって、前記方法は、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬剤的に許容可能な塩、または前記化合物もしくはその薬剤的に許容可能な塩の溶媒和物もしくは水和物、または前記化合物もしくはその薬剤的に許容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは水和物のプロドラッグの治療有効量を前記個体に投与することを含む、方法。