SU1022656A3 - Способ получени производных 9-аминоалкилфлуорена или их солей - Google Patents

Abstract

Способ получени  производных 9-аминоалкилфлуорена общей формулы где К 4 - цианогруппа, , и RJ- водород, С,-С -алкил, или С|-С -фенилалкил, или вместе с соседним атомом азота пиперидиногруппа, котора  может быть заМеиена С -С -алкилом в положении 2 и 6; 5 водород, или их солей, отличающийс  .тем, что соединение общей формулы И BI где R,} , R и Rj имеют указанные выше значени , алкнпируют амиНоалкилг О) галогенидом общей формулы , Т 3 to го где 1 I -, , пимеют значеК ) ни , указанные atone, X - хлор. ф

Description

Изобретение отно|ситс  к способу 9-амин про i3 водных получени  новых формулы алхилфлуорвна общей К I «2 S где R1 - цианогруппа - водород, , феиила1кил или вместе апкил, га пиперидиногр соседним атомом азо па, котора  может 6ijTb замещена C ал килом в положен и |i 2 и б, Ч и RS водород, или их солей. Данные соединени  об дают биологической активностью и м гут бить эффективными при лечении в, особенно се сердечных расстройс дечной аритмии. . Известны производные 9-диапкила нопропил-9-оксифлуо зенов, оказываю щие успокаиваюпее Д1йствие l . соединени  не Однако указанные мической актив обладают противоари ностью. Известен способ Получени  произ водных 2-аминоиндан i путем взаимод стви  соответствуквд| го Н -фенил-2м натри  и соот -аминоиндана с амид 1мещенным амином ветствуквдим галоида :реде органичес Процесс провод т в кипении реакго растворител  при пион ной массы 2 . Цель изобретени  - получение новых соединений на oi нове известного метода. Поставленна  цел1 достигаетс  описанным способом i олучени  соедиI путем алкили нений общей формулы рованй  цианопроиз соответствупщего ы II , водного общей форму н 4i аминоалкилгалогенидом формулы 111 Ri TJ((Jl4)nX , значени  R t указаны вьш X - хлор. Э-Аминоалкйлфлуофены используют полезными в качество противоаритмических агентов. Соединени  по изобр тению подвергают биологическим испы тани м, измер   проивоаритмическую активность. Одна из таких испытаний включает введение соединени  с неиз вестной биологической активностью собакам с вызванной экспериментальн Затем наблюдают . сердечной ариткшей. как вли ет соединен1|{е на аритмию, приведение к нормальному ритму синуса и, если йли ет, то как долго. В опыте по определению активности соединений одну или несколько нечистокровных собак любого пола анестезируют пентобарбиталом натри . Иглой дл  инъекции Butterfly разме- , ра 23 через радиальную вену собаке ввод т достаточное дл  наступлени  аритмии количество оуабаина. Собака находитс  под наблюдением в течение эксперимента со сн тием электрокардиограммы . Через 30 мин после начала аритмии ввод т соединение формулы I в дозе 200 мкг на кг веса тела собаки в минуту . Если нормальный рост синуса в течение 10 мин от начала введени : испытуеможо соединени  не наблкщаетс , что исследуют с. помощью электрокардиограммы , дозу вводимого соединени  увеличивают до 500 мкг на кг веса в минуту. Количество соединени , приведшее к нормальному ритму синуса, регистрируют в качестве лечебной дозы . По окончании введени  испытуемого соединени  сердце собаки провер ют с помощью электрокардиограмма. Продолжительность нормсшьного ритма регистрируют в минутах. Результаты определени  противоаритмической активности приведены в таблице. Большинство соединений оценивают более чем один раз, как показано В колонке Число собак. Средн   Л€ чебна  доза даетс  в милиграммах на килограмм веса животного. Среднюю продолжи ельность лечени  или приведени  в нормальное состо ние регистрируют в минутах. Соединени  формулы I , а также их сложноэфирные и кислотние ангьпоги (R -группа , где Кд водород или сшкил с 1-4 атомами углерода ) могут примен тьс  дл  лечени  кардиальной аритмии животных. Соединени  эффективны в качестве протнвоаритмических агентов при введении в сердечнососудистую систему животного . Парэнтеральное введение осуществл ют внутрибрюшинно, подкожно или внутривенно. Соединени  могут Назначатьс  также орально в виде тг1блеток, капсул, эликсиров, сирюпов,, буккальных герметических препаратов. Амнноалкнлфлуорвны по изобретению обладают хорошей противоаритмической активностью как в терапевтическом например, при назначенни животным, стр адающим аритмией и нуждакжчимс  в лечении, так и в профилактическом отношении {при назначении животным с подоэреванием на развитие аритмии, а также дл  за11шты от повторного возникновени  аритмии). чЭ-Аминоалкн флуорены могут назначатьс  страдаюгпим аритмией и нуждаюцимс  в лечении, а также при подозрении .на аритмию и профилактическом лечении. Дл  тех, кто страдает арит лией с угрозой дл  жизни предпочтительным  вл етс  парэнтеральное введение.Ора льное введение предпочтительно дл  профилактического лечени . В типичном случае доза составл ет 0,05-25 мг/кг.Например , типична  оральна  доза дл  лечени  пациента, страдающего аритмией , составл ет от 1 до 200 мг препарата аминосшкилфлуорена (например, 9-изопропиламинопропил-9-аминокарСотнилфлуорен предпочтительно в форме фармацевтически приемлемой соли, такой как 1ИДрохлоридна  соль) , от 1 до 4 раз в день в зависимости от особенностей конкретного пациента и его состо ни . Флубрен можно назначать парэнтеральное например, в виде внут ривеннмх вливаний. Такие форки препарата приготавливают, раствор   примерно 500 мг названного соединени  в подход щем разбавителе, например 1000 мл 5%-ной глюкозы. Полученные растворы В9ОДЯТ в количестве около 1 МП/мин пациенту, страдающему аритмией .

Пример 1. 9-(3-Диметилами . Нопропил)-9-Цианофлуорён.

К перемешиваемому раствору 2,6 гг1мида натри  в 200 мл тетрагидрофурана добавл ют по капл м в течение 30 МИН раствор 12,7 г 9-цианофлуорена в 300 мл тетрагидрофурана. Затем реакционную смесь нагревают до температуры дефлегмации в течение 3 ч и охлаждают до комнатной температуры.

К перемешиваемой при комнатной температуре реакционной смеси на прот жении часа по капл м добавл ют раствор 14,2 г З-диметилгвдинопропилхлорида в 500 МП тетрагидрофурана. г После полного добавлени  реакционную C3«iecb снова нагревают до кипени  и перем аивают в течение 16 ч. После охлаждени  до комнатной температуры к смеси добавл ют 500 мл воды. Продукт экстрагируют в диэтиловый эфир, эфирные экстракты объедин ют, промывают водой и суюат. После удалени  раствснритвл  упариванием при пониженном давлений после персегонки получают 2,3 г 9- 3-диметиламинопропил -9-«иги1рф 1уорйна ; т. кип. 195-201 С при .0,1 торр (0,1 №« рт.ст.).

.1 ..

Примеры 2-5. Следующие 9 аминоалкил-д-цианофлуорены п ри го тавливгтт пО: реакции 9-цианофлуорена с соотввтствуюввим аминоалкилгалогеиидсм аналогично примеру 1:

, 9-(3-п«перидинопропил)-9-цианофлуорен , т.кип. 200-208 С при 0,18 торр,

, 9-(3-диэтиламинопрооил)-9-цианоф уорен ., т.кип.182-195 С при 0,18 торр;

9- 3-N-бензил-М-изопропиламинопропил )-9-цианофлуорен; т.кип.200-245°С , при О ,18 торр,J;,

9- (3-изопропиламинопропил)-9-цианофлуорен .

Пример 6. 2,6-Диметилпиперидино пропилЗ-9-цианофлуорен . А. 2,6- Диметил-1-(3-хлорпропил пиперидин}гидрохлорид.

2,6-Дйметилпиперидин (169,5 г

1,5 моль) ввод т в реакцию в атмосфе. ре азота с З-бромпропанолом |il95 r, 1,4 моль) в 800 мл сухого тетрагидрофурана в качестве растворител , получа  2,6-диметил-1-(3-оксипропил)

пиперидин. Данную жидкость (95,2 г, О,55 моль) затем хлорируют тионилхлоридом (178,5 г, 1,5 моль) с использованием хлороформа (1 л) в качестве растворител  и в присутствии-

газообразного НС1, получа  целевой продукт в виде серых кристаллов (67,8 г) , т.пл. 169-171 0.

В. 9- 3-(2,6-Диметилпиперидино) пропилJ-9-цианофлуорен (19,1 г,

0,1 моль) и амид натри  (4,7 г,

0,12 моль) нагревают с обратным холо- дильником в сухом толуоле в 1 литровой трехгорлой колбе в течение 2 it. 2,6-диметил-1-(3-хлорпропил)пиперидин

(22,7 г, 0,12 моль) нагревакгг также в сухом толуоле, добавл ют в колбу, смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают, добавл ют по капл м воду, выливают в лед ную воду и экстрагируют диэтиловым зфиром. После дальнейшей общеприн той обработки и перекристаллизации из Skelly В получают светло-коричневые кристаллы целевого продукта(22,2 гЬт.пл 78-81 С,

Пример 7. 9-{4-Изопропиламинопропил -9-цианофпуорен-гидрохлорид . А. 9- 3-хлорпропил)-9-цианофлуорен, 9-Дианофлуорен (19,1 г, 0,1 моль) и амид натри  (4,3 г, 0,11 моль) нагревают с обратньм холодильником в течение 2 ч в литровой колбе, использу  толуол в качестве рах:творител . Затем добавл ют З-брюмпропнлхлорид (17;3 г, 0,11 моль) в толуоле и реак

ционную смесь нагревают с обратные холодильником в течение ночи. После обработки и перекристаллизации из этилацетата и Skelly В получают названное соединение в виде твердого

вещества, т.пл. 75-77 С.

В, 9-(4-1 зопропилакмнопропил)-9-цианофлуорен-гидрохлорид .

9-(3-хлорпропил)-9-цианофлуорен (б7,5 г) ввод т в реакцию с изопро- пнламином (300 г) при в присутствии йодистого кали  (4-г).Реакционную смесь концентрируют,добавл ют в лед ную воду и подкисл ют 6 н.сол ной кислотой.После обычной обработки йолу-чают названное соединение в внде твердо

JTO вещества:т.пл. 183-186 С,выход .

Claims (1)

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 9-АМИНОАЛКИЛФЛУОРЕНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ.

   (57) Способ получения производных 9-аминоалкилфлуорена общей формулы где - цианогруппа,

   П =3,

   Rj- водород, С^-С^-алкил, или С^-С^-фенилалкил, или вместе с соседним атомом азота пиперидиногруппа, которая может быть замещена С^-С^-алкилом в положении 2 и 6} · йд и ί?5 - водород, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы где Rj , Йд и R5 имеют указанные выше значения, алкилируют амиНоалкил^ галогенидом общей формулы где НИЯ , сл с ®>«!И_г)_лХ, , R3 , η имеют эначеуказанные вше, X - хлор.

   >

   1 102265$