PL122643B1 - Process for preparing 9-aminoalkylfluorenes - Google Patents
Process for preparing 9-aminoalkylfluorenesInfo
- Publication number
- PL122643B1 PL122643B1 PL1980222600A PL22260080A PL122643B1 PL 122643 B1 PL122643 B1 PL 122643B1 PL 1980222600 A PL1980222600 A PL 1980222600A PL 22260080 A PL22260080 A PL 22260080A PL 122643 B1 PL122643 B1 PL 122643B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- carbon atoms
- hydrogen atoms
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 52
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 33
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 10
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 10
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- UCEWGESNIULAGX-UHFFFAOYSA-N indecainide Chemical compound C1=CC=C2C(CCCNC(C)C)(C(N)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UCEWGESNIULAGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 20
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 16
- -1 alkenyl radical Chemical class 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- CJVMCKCMPQEKPZ-UHFFFAOYSA-N 9h-fluorene-9-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(C#N)C3=CC=CC=C3C2=C1 CJVMCKCMPQEKPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTNPHHZPAJYPFO-PDXBGNJTSA-N (3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-[(2r,4s,5r,6r)-5-[(2r,3s,4s,5r,6s)-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-4-methoxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-5,14-dihydroxy-13-methyl-17-(5-oxo-2h-furan Chemical compound C1([C@@H]2[C@@]3(C)CC[C@@H]4[C@@]5(C=O)CC[C@@H](C[C@@]5(O)CC[C@H]4[C@@]3(O)CC2)O[C@H]2C[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)O2)O[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H](CO)O2)O)OC)=CC(=O)OC1 CTNPHHZPAJYPFO-PDXBGNJTSA-N 0.000 description 2
- SDGKUVSVPIIUCF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpiperidine Chemical compound CC1CCCC(C)N1 SDGKUVSVPIIUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- KVMQBCHLEIGTSV-UHFFFAOYSA-N 9-[3-(propan-2-ylamino)propyl]fluorene-9-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(CCCNC(C)C)(C#N)C3=CC=CC=C3C2=C1 KVMQBCHLEIGTSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHIREUBIEIPPMC-UHFFFAOYSA-N K-Strophanthin-beta Natural products O1C(C)C(OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)C(OC)CC1OC(CC1(O)CCC2C3(O)CC4)CCC1(C=O)C2CCC3(C)C4C1=CC(=O)OC1 FHIREUBIEIPPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 150000003858 primary carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZKFBZOAIGFZSU-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methylpentane Chemical compound CC(C)CCCBr XZKFBZOAIGFZSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBUPWCHXRSTTNO-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpiperidine Chemical compound CC1(C)CCCCN1 LBUPWCHXRSTTNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 3-Bromo-1-propanol Chemical compound OCCCBr RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 125000006051 4-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- FASDRUDRUNLBGO-UHFFFAOYSA-N 9-(3-piperidin-1-ylpropyl)fluorene-9-carboxamide Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1(C(=O)N)CCCN1CCCCC1 FASDRUDRUNLBGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWNGRXDBDYMZAN-UHFFFAOYSA-N 9-[3-(2,6-dimethylpiperidin-1-yl)propyl]fluorene-9-carbonitrile Chemical compound CC1CCCC(C)N1CCCC1(C#N)C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 MWNGRXDBDYMZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNZMQFVJQIYOBJ-UHFFFAOYSA-N 9-[3-(diethylamino)propyl]fluorene-9-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(CCCN(CC)CC)(C(N)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UNZMQFVJQIYOBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUIPMJJARAYJLE-UHFFFAOYSA-N 9-[3-(dimethylamino)propyl]fluorene-9-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(CCCN(C)C)(C#N)C3=CC=CC=C3C2=C1 WUIPMJJARAYJLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZXWADIYMGFFQR-UHFFFAOYSA-N 9-[3-(dimethylamino)propyl]fluorene-9-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(CCCN(C)C)(C(N)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 RZXWADIYMGFFQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 240000001879 Digitalis lutea Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002763 arrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- NQGOBYNGLGBVDL-UHFFFAOYSA-N bromomethane;hydrochloride Chemical compound Cl.BrC NQGOBYNGLGBVDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 150000002220 fluorenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N o-biphenylenemethane Natural products C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N procainamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000244 procainamide Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-N sodium;5-ethyl-5-pentan-2-yl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A41—WEARING APPAREL
- A41D—OUTERWEAR; PROTECTIVE GARMENTS; ACCESSORIES
- A41D31/00—Materials specially adapted for outerwear
- A41D31/04—Materials specially adapted for outerwear characterised by special function or use
- A41D31/10—Impermeable to liquids, e.g. waterproof; Liquid-repellent
- A41D31/102—Waterproof and breathable
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A41—WEARING APPAREL
- A41D—OUTERWEAR; PROTECTIVE GARMENTS; ACCESSORIES
- A41D31/00—Materials specially adapted for outerwear
- A41D31/04—Materials specially adapted for outerwear characterised by special function or use
- A41D31/18—Elastic
- A41D31/185—Elastic using layered materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
- C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
- C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
- C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Textile Engineering (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Birds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia 9-aminoalkilofluorenów.Zaburzenia sercowo-naczyniowe sa kazdego roku przyczyna tysiecy zgonów. Arytmia serca jest jednym z zaburzen powodujacych te zgony.Prawdziwe przyczyny arytmii sa nieznane, uwaza sie jednak, ze powoduja ja niektóre nieprawidlo¬ wosci szybkosci, regularnosci lub polozenia po¬ czatku impulsów pracy serca lub zaburzenia, któ¬ re dotycza kolejnosci uczynniania sie przedsionka ikomór. ( W leczeniu arytmii stosuje sie obecnie kilka le¬ ków, przy czym najbardziej godne uwagi zawie¬ raja chinidyne, amid prokainy, lidokaine i napar¬ stnice. Niestety, wiekszosc z tych leków, jezeli nie wszystkie, ma niekorzystne dzialanie uboczne, w zwiazku z czym istnieje potrzeba znalezienia nowych leków, o obnizonym niekorzystnym dzia¬ laniu ubocznym, które moznaby stosowac w le¬ czeniu arytmii.W J. Org. Chem., 26, 2383-92 (1961) omówiono pewne 9-dwualkiloaminopropylo-9-hydroksyfluo- reny- jako zwiazki o wlasciwosciach uspakajaja¬ cych. Równiez brytyjski opis patentowy nr 960 758 ujawnia ten typ pochodnych amin trzeciorzedo¬ wych jako zwiazki o wlasciwosciach psychotera¬ peutycznych. W podanej literaturze brak jest jednak jakichkolwiek wzmianek na temat dziala¬ nia przeciwarytmicznego tego typu zwiazków. 10 15 25 30 Sposobem wedlug wnalazku wytwarza sie 9- -aminoalkilofluoreny o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R1 oznacza grupe o wzorze CONH2, n oznacza liczbe calkowita 3? 4 lub 5, R2 i R* sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, grupy alki¬ lowe 1—6 atomach wegla, grupy metylenoalkeny- lowe o 2—5 atomach wegla w rodniku alkenylo- wym lub grupy fenyloalkilowe o 1—3 atomach wegla w rodniku alkilowym, wzglednie R2 i R* wspólnie z atomem azotu, z którym sa zwiazane tworza grupe piperydynowa ewentualnie podsta¬ wiona jedna lub dwoma grupami alkilowymi o 1—4 atomach wegla, a R* i R5 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, grupy alkilowe o 1—4 atomach wegla lub atomy chlorowca, przy czym R2 oznacza atom wodoru wówczas gdy R1 oznacza grupe hydroksylowa, a takze farmakolo¬ gicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków.Korzystna grupe zwiazków o wzorze 1, sa zwiazki, w których n oznacza liczbe 3 lub 4, R2 i R8 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, grupy, alkilowe o 1—6 atomach wegla, grupy metylenoalkenylowe o 2—5 atomach wegla w rodniku alkenylowym lub grupy fenyloalkilowe o 1—3 atomach wegla w rodniku alkilowym, wzglednie R2 i R8 wspólnie z atomem azotu two¬ rza grupe piperydynowa, a R4 i R5 oznaczaja ato¬ my wodoru.Inna korzystna grupa zwiazków o wzorze l sa 122 6433 122 643 4 zwiazki, które maja jedna lub wiecej z nastepu¬ jacych cech: A oznacza liczbe 3, R2 oznacza atom j wodoru, a R8 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, l R2. oznacza t atom wodoru, a R8 oznacza grupe izopropylowa, R4 i R5 oznaczaja atomy wodoru.Najkorzystniejszy jest zwiazek o wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 3, R2 oznacza atom wodoru, R8 oznacza grupe izopropylowa, a R* i R5 oznaczaja atomy wodoru.Jak stwierdzono wyzej, przedmiotem niniejsze¬ go wynalazku jest równiez sposób wytwarzania farmakologicznie dopuszczalnych soli zwiazków o ogólnym wzorze 1, do których naleza czwarto¬ rzedowe sole aminowe takie jak utworzone pod¬ czas alkilowania za pomoca srodków alkilujacych zawierajacych grupe alkilowa o 1—6 atomach we¬ gla, gdy R2 i R8 oznaczaja podstawniki inne niz atomy wodoru.Stosowane tu okreslenie „grupa alkilowa o 1—6 atomach wegla" oznacza grupy alkilowe o pros¬ tych rozgalezionych lancuchach weglowych, takie jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izo¬ propylowa, n-butylowa, izobutylowa, Ill-rz. buty- lowa, n-pentylowa, izopentylowa, n-heksylowa, 2-metylobutylowa lub 2-etylobutylowa. Korzys¬ tnymi grupami alkilowymi sa grupy alkilowe o 1—3 atomach wegla, takie jak grupa metylowa, etylowa i izopropylowa.Okreslenie „grupa metylenoalkenowa o 2—5 atomach wegla w rodniku alkenylowym" oznacza grupy o nienasyconym lancuchu weglowym,, takie jak grupa allilowa, 2-butenylowa, 2-pentenylowa, 3-heksenylowa i 4-metylo-2-pentenylowa. Typo¬ wymi przykladami grup fenyloalkilowych o 1—3 atomach wegla w rodniku alkilowym sa grupy benzylowa, 2-fenyloetylowa i 3-fenylopropylowa.Zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania 9-aminoalkUofluorenów polega na tym, ze zwiazek q ogólnym wzorze 2, w którym R2, R8, R4, R6 i n maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie hydro¬ lizie i ewentualnie przeprowadza w farmakolo¬ gicznie dopuszczalna sól. 9-aminoalkilo-9-cyjanofluoreny o wzorze 2 mo¬ zna hydrolizowac do odpowiedniego pierwszorze- dowego karboksyamidu o wzorze 1 poddajac je re¬ akcji z którymkolwiek z takich kwasów, jak ste¬ zony kwas siarkowy, kwas octowy, trójfluorek boru lub bezwodny chlorowodór lub, alternatyw¬ nie, poddajac je reakcji z nadtlenkiem wodoru i zasada, taka jak wodorotlenek sodowy lub z dwutlenkiem manganu w dwuchloroetanie.Hydroliza zachodzi najwydajniej w temperaturze 20—110°C.Korzystny sposób hydrolizy polega po prostu ria ogrzaniu roztworu 9-cyjanofluorenu w kwasie siarkowym w ciagu 1 godziny w temperaturze okolo 90—100°C. Utworzony odpowiedni karbo- ksyamid latwo wydziela sie poprzez doprowadze¬ nie mieszaniny reakcyjnej do odczynu alkaliczne¬ go, np. przez dodanie wodorotlenku sodowego do momentu doprowadzenia odczynu mieszaniny do wartosci pH okolo 10, a nastepnie ekstrahowanie pierwszorzedowego karboksyamidu odpowiednim rozpuszczalnikiem nie mieszajacym sie & woda, takim jak eter etylowy lub benzen. W wyniku, odparowania rozpuszczalnika organicznego otrzy- 5 muje sie zadany 9-aminoalkilo-9-aminokarbonylo- fluoren.W razie potrzeby zwiazek ten mozna dalej oczyszczac przez krystalizacje lub utworzenie soli.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku maja charakter zasadowy w wyniku obec¬ nosci atomu azotu w podstawniku 9-aminoalkilo- wym, a tym samym reaguja z pewnymi kwasami tworzac sole.Przedmiotem wynalazku jest takze sposób wy¬ twarzania farmakologicznie dopuszczalnych soli zwiazków o wzorze 1, które to sole zasadniczo nie sa bardziej toksyczne niz wolna zasada, od której pochodza. Farmakologicznie dopuszczalne sole kwasów wytwarza sie poddajac 9-aminoalki- lofluoren wytworzony sposobem wedlug wynalaz¬ ku reakcji z jakimkolwiek odpowiednim kwasem.Do zwykle stosowanych kwasów nieorganicz¬ nych naleza kwas solny, bromowodorowy, fosfo¬ rowy, sierkowy, azotowy, nadchlorowy i podobne.Do czesto stosowanych kwasów organicznych sluzacych do wytwarzania farmakologicznie do¬ puszczalnych soli kwasów naleza kwas octowy, bursztynowy, maleinowy, metanosulfonowy, cy¬ trynowy, fumarowy, p-metylobenzenosulfonowy i odpowiednie inne kwasy organiczne.Otrzymywac mozna takze czwartorzedowe alki¬ lowe sole amoniowe, zwiazków o wzorze 1, które powstaja wówczas, gdy R2 i R8 we wzorze 1 maja znaczenie inne niz atomy wodoru. Np. w wyniku zwyklego alkilowania trzeciorzedowej aminy, ta¬ kiej jak 9-/3-N-metylo-N-izopropyloaminopropylo/ /-9-aminokarbonylofluoren, za pomoca reakcji ze srodkiem alkilujacym o 1—6 atomach wegla, ta¬ kim jak chlorek metylu, bromek etylu, jodek n- ¦rbutylu lub bromek izoheksylu, otrzymuje sie od¬ powiednia czwartorzedowa sól amoniowa.Cecha charkterystyczna takich soli jest to, ze sa one cialami stalymi wysokokrystalicznymi i mozna je oczyszczac za pomoca rekrystalizacji z takich rozpuszczalników jak alkohol etylowy lub woda.Przykladami zwiazków otrzymywanych sposo¬ bem wedlug wynalazku sa: 9-/3-n-pentyloaminopropyl/-9-aminokarbony- lofluoren, wodorofosforan 9-/3-izopropyloamino- propylo/-9-aminokarbonylofluoren, 9-/3-N-metylo-N-t-butyloaminopropylo/-9-ami- nokarbonylofluoren, 9-{4-/2-haksenyloamino/butylo]-9-aminokarbo- nylofluoren, 9-{3-N-/2-fenyloetylo/-N-izobutyloaminopropy- lo]-9-aminokarbonylofluoren, 9-3-N, N'-dwu-n-heksyloaminopropylo/-9-amino- karbonylofluoren, 9-[3-N-/2-metylopentylo/-J^-etyloaminopropylo] -9-aminokarbonylofluoren, jodek 9-/3-N-benzylo-N-izobutylo-N-n-propylo- amoniopropylo/-9-aminokarbonylofluoren, octan 9-/3-izopropyloamoniopropylo/-9-aminokar- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60122 643 bonylofluoren i 9[3-N-/2-butenylo/-N-/2-hekseny- lo/aminopropylo]-9-aminokarbonylofluoren. 9-aminoalkilofluoreny wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku sa uzyteczne jako srodki przeciw- arytmiczne. Dowodem tej cechy tych zwiazków sa wyniki testów przykladowych zwiazków wytwarza¬ nych sposobem wedlug wynalazku, które to tes¬ ty pozwalaja na ocene dzialania przeciwarytmicz- nego. Jeden z takich testów polega na podawaniu zwiazku o nieznanym dzialaniu biologicznym psu cierpiacemu na doswiadczalnie wywolana arytmie serca i obserwacji czy zwiazek powoduje zmiane arytmii na normalny rytm sinsuoidalny, czy nie, a jezeli tak, to jak dlugo trwa ta zmiana.W typowym doswiadczeniu sluzacym do okre¬ slenia dzialania przeciwarytmicznego zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku jed¬ nego lub wiecej psów nierasowych róznej plci us¬ piono za pomoca pentabarbitalu sodu. Igle do wle¬ wów typu Butterfly nr 23 umieszczono w zyle od- promieniowej w celu wprowadzenia do organizmu psa odpowiedniej ilosci strofantyny wywolujacej arytmie oraz w celu wprowadzenia do organizmu psa badanego zwiazku. Podczas doswiadczenia kazdego psa nieprzerwanie konarolowano za po¬ moca elektrokardiogramu, Po uplywie 30 minut od momentu powstania arytmii serca spowodowanej podaniem strofanty¬ ny podawano zwiazek o wzorze ogólnym 1 za po¬ moca igly do wlewów w ilosci 200 jug na kilogram wagi ciala psa w ciagu 1 minuty. Jezeli arytmia nie zmienila sie w prawidlowy rytm sinusoidalny w ciagu 10 minut od chwili podania badanego zwiazku, co obserwowano za pomoca elektrokar- diogrmau, ilosc wlewu badanego zwiazku zwiek¬ szano do 500^ na kilogram wagi ciala w ciagu 1 minuty. Ilosc badanego zwiazku konieczna do zmiany arytmii w rytm prawidlowy okreslano ja¬ ko „dawke przemiany": Po podaniu psu calkowitej ilosci badanego zwiazku jego serce kontrolowano za pomoca elek¬ trokardiogramu do chwili zmiany prawidlowego rytmu serca na arytmiczny lub w ciagu maksymal¬ nego czasu wynoszacego 2 godziny, po uplywie którego doswiadczenie konczono. Czas trwania 'prawidlowego rytmu oznaczono w minutach.Wyniki kilku doswiadczen przedstawia tablica.Wiekszosc zwiazków badano wiecej niz jeden raz, jak to. wskazuje kolumna „ilosc psów". Srednia dawka przemiany podana jest w mg na kilogram wagi ciala zwierzecia. Sredni czas trwania prze¬ miany oznzaczono w minutach. Próbom poddano zwiazek o wzorze 1, w którym R4 i R5 oznaczaja atomy wodoru, n wynosi 3, a R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, mozna stosowac 10 15 20 25 30 40 45 50 do zwalczania arytmii serca u zwierzat.. Zwiazki te sa skuteczne jako zwiazki przeciwarytmiczne, jezeli podaje sie je wewnetrznie do organizmu zwierzecia w ten sposób, ze zwiazek wprowadza sie do ukladu sercowo-naczyniowego zwierzecia.Podawanie pozajelitowe zwiazków mozna wyko¬ nywac za pomoca wstrzykiwania dootrzewnego, podskórnego lub dozylnego. Zwiazki mozna rów¬ niez podawac doustnie w postaci tabletek, kapsu¬ lek, w postaci plynnej w roztworze wodno-alko- holowym, w postaci syropów, tabletek podjezyko- wych i podobnych.Jeden z mozliwych preparatów farmaceutycz¬ nych zawiera np. zwiazek o ogólnym wzorzez 1 lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól, oraz dopuszczalny nosnik.Aminoalkilofluoreny, które wytwarza sie sposo¬ bem wedlug wynalazku maja dobre dzialanie przeciwarytmiczne zarówno lecznicze (np. kiedy podaje sie je zwierzeciu cierpiacemu na arytmie i wymagajacemu leczenia) i profilaktyczne (gdy podaje sie je zwierzeciu podejrzanemu o rozwija¬ jaca sie arytmie i w ten sposób chroni sie je przed wystapieniem lub nawrotem arytmii).Jak stwierdzono wyzej, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa na ogól stosowane w postaci preparatów farmaceutycznych. Takie preparaty zawieraja, najkorzystniej, okolo 1—50% wagowych aminoalkilofluorenu oraz odpowiedni rozcienczalnik, który stosuje sie jako dodatek lub nosnik. Stosowanymi zwykle rozcienczalnikami do wytwarzania preparatów w postaci ciala stalego odpowiedniego dla podawania doustnego sa skro¬ bia, katoza, zelatyna, zel krzemionkowy}. maczka ryzowa, karboksymetyloceluloza i podobne.Do nosników stosowanych w preparatach cieklych odpowiednich dla podawania pozajelito¬ wego droga wstrzykiwania dozylnego, sródmies- niowego lub podskórnego naleza woda, roztwór soli, syrop glikozowy, alkohol etylowy, olej kuku¬ rydziany i podobne. 9-aminoalkilofluoreny wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna podawac pacjentom cierpiacym na arytmie wymagajacym leczenia lub pacjentom podejrzanym o rozwijajaca sie arytmie i wymagajacym leczenia profilaktycznego. W sto¬ sunku do pacjentów z arytmia zagrazajaca ich zy¬ ciu korzystne moze byc podawanie pozajelitowe, natomiast podawanie doustne jest na ogól ko¬ rzystne w leczeniu pomocniczym lub profilaktycz¬ nym.Najkorzystniej zwiazkom o wzorze 1 nadaje sie postac takich preparatów by dawka skuteczna 9-aminoalkilofluorenu stanowila ilosc wystarcza¬ jaca do leczenia arytmii. Takie dawki beda wyno¬ sily 0,05—25 mg/kg. Typowa dawka w leczeniu Tabela Ri CONH* GONrf2 R* i H CH3 R3 izo-C3H7 CH3 Ilosc psów 3 1 Dawka przemiany mg/kg 0,7 3,2 Czas trwania (minuty) 120 80122 643 8 pacjenta cierpiacego na arytmie bedzie np. 1— —200 mg aminoalkilofluorenu w odpowiedniej po¬ staci np. 9-izopropyloamino-9-aminokarbonyloflu- orenu korzystnie jako farmakologicznzie dopusz¬ czalna sól, taka jak chlorowodorek. Lek mozna „ 5 stosowac doustnie 1—4 razy dziennie lub inaczej w zaleznosci od konkretnego pacjenta i warunków leczenia.Zwiazkom fluorenowym mozna oczywiscie na¬ dac postac odpowiednia dla podawania pozajeli- io towego np. wlewu dozylnego. Takie preparaty mozna wytwarzac rozpuszczajac okolo 500 mg wyzej opisanego zwiazku w dpowiednim rozcien¬ czalniku, takim jak 1000 ml 5°/o glukozy. Utworzo¬ ne w ten sposób roztwory mozna wlewac w ilos- 15 ci 1 ml w ciagu 1 minuty do organizmu pacjenta cierpiacego na arytmie.Wynalazek ilustruja nastepujace przyklady.Przyklad I. Wytwarzanie 9-/3-dwumetylo- aminopropylo/9-cyjanofluorenu. 20 Do mieszanego roztworu 2,6 g amidku sodowego w 200 ml czterowodorofuranu wkrapla sie w ciagu ponad 30 minut roztwór 12,7 g 9-cyjanoflu- orenu w 300 ml czterowodorofluoranu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie nastepnie w temperaturze 25 wrzenia pod chlodnica zwrotna i oziebia do tem¬ peratury pokojowej. Po mieszaniny reakcyjnej wkrapla sie podczas mieszania w temperaturze pokojowej roztwór 14,2 g chlorku 3-dwumetylo- aminopropylu w 500 ml czterowodorofuranu w 30 ciagu 1 godziny.Po zakonczeniu dodawania mieszanine reakcyj¬ na ogrzewa sie ponownie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna oraz miesza sie w ciagu 16 godzin. Po oziebieniu mieszaniny do temperatu- 35 ry pokojowej dodaje sie ja do 500 ml wody. Pro¬ dukt "ekstrahuje sie eterem etylowym i ekstrakty laczy sie, przemywa woda i suszy. Rozpuszczalnik usuwa sie poprzez odparowanie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem i otrzymuje sie po destylacji 2,3 g 40 9-/3-dwumetyloaminopropylo/-9-cyjanofluorenu o temperaturze wrzenia 195—201°C pod cisnie¬ niem.Przyklady II—IV. Stosujac tok postepowa¬ nia z przykladu I wytwarza sie nastepujace 9- 45 -aminoalkilofluoreny poddajac reakcji 9-cyjano- fluoreny z odpowiednim halogenkiem aminoal- kilu: 9-/3-piperydynopropylo/-9-cyjanofluorem o tem¬ peraturze wrzenia 200—208°C pod cisnieniem .50 24 Pa, 9-/3-dwuetyloaminopropylo/-9-cyjanofluoren o temperaturze wrzenia 182—195°C pod cisnieniem 24 Pa, 9-/3-N-benzylo^N-izopropyloaminopropylo/-9- 55 -cyjanoaminofluoren o .temperaturze wrzenia 220—245°C pod cisnieniem 24 Pa, 9-/3-izopropyloaminopropyl/-9-cyjanofluoren.Przyklad VI. Wytwarzanie 9-/3-izopropylo- aminopropylo/-9-aminokarbonylofluorenu. 60 Roztwór 2,5 g 9-/3-izopropyloaminopropylo/-9- cyjanofluorenu w 20 ml stezonego kwasu siarko¬ wego i 8 ml wody ogrzewa sie w temperaturze 100°C w ciagu 45 minut. Mieszanine reakcyjna dodaje sie nastepnie do 50 g lodu, po czym dodaje 65 sie lOtyo roztwór wodny wodorotlenku sodowego do chwili az odczyn roztworu ma wartosc pH równa 10. Mieszanie alkaliczna ekstrahuje sie kil¬ kakrotnie eterem etylowym. Ekstrakty eterowe laczy sie, przemywa woda i suszy. Rozpuszalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac cialo stale bialej barwy, które krysta¬ lizuje sie Skelly B. Otrzymuje sie 1,2 g 9-/3-izo- proplyoaminopropylo/-9-aminokarbonylofluorenu o temperaturze topnienia 94—95°C.Analiza elementarna dla C2oH24N20 Obliczono: C, 77,89; H, 7,84; N, 9,08; Stwierdzono: C, 78,17; H, 7,65; N, 9,08.Przyklady VII—X. Stosujac tok postepo¬ wania z przykladu VI wytwarza sie nastepujace karboksyamidy poddajac hydrolizie kwasowej od¬ powiednie nitryle fluorenu: 9-/3-piperydynopropylo/-9-aminokarbonyloflu- oren o temperaturze topnienia 155—156,5°C.Analiza elementarna dla C22H26N2O Obliczono: C, 79,00; H, 7,84; N, 8,38; Stwierdzono: C, 78,73; H, 7,70; N, 8,14. 9-/3-dwumetyloaminopropylo/-9-aminokarbo- nylofluoren o temperaturze topnienia 91—92°C.Analiza elementarna dla C19H22N2O Obliczono: C, 77,52; H, 7,53; N, 9, 52; Stwierdzono: C, 77,51; H, 7,50; N, 9,29; 9-/3-dwuetyloaminopropylo/-9-aminokarbony- lofluoren o temperaturze topnienia 78—79°C.Analiza elementarna dla C2oH26N20 Obliczono: C, 78,22; H, 8,13; N, 8,69; Stwierdzono: C, 78,43; H, 8,11; N, 8,59. 9-/3-N-benzylo-N-izopropyloaminopropylo/-9- -aminokarbonylofluoren.Przyklad XI. Wytwarzanie 9-[3-/2, 6-dwu- metylopiperydyno/propylo]-9-cyjanofluorenu. 169,5 g (1,5 mola) 2,6-dwumetylopiperydyny pod¬ daje sie reakcji w atmosferze azotu ze 195 g (1,4 mola) 3-bromopropanolu w 800 ml suchego cztero¬ wodorofuranu jako rozpuszczalnika, otrzymujac 2, 6-dwumetylo-l-(3-hydroksypropylo/piperydyne. 95,2 g (0,55 mola) powyzszego roztworu poddaje sie chlorowaniu za pomoca 178,5 g (1,5 mola) chlorku tionylu stosujac jako rozpuszczalnik 1 litr chloro¬ formu, w obecnosci gazowego chlorowodoru, otrzy¬ mujac 67,8 g tytulowego produktu w postaci krysz-^ talów szarej barwy o temperaturze topnienia 169— —171°C. (b) 9-[3-(2, 6-dwumetylopiperydyno)propyJo]-9-cy- janofluoren 19,1 g (0,1 mola) 9-cyjanofluorenu i 4,7 g (0,12 mola) amidku sodowego ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w temperaturze wrzenia w suchym toluenie w trójszyjnej kolbie o pojem¬ nosci 1 litra w ciagu 2 godzin. Nastepnie dodaje sie do kolby 22,7 g 0,12 mola) 2, 6-dwuetylo-l-(3- -chloropropylo) piperydyny równiez w suchym to¬ luenie, po czym mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w temperaturze wrzenia w cia¬ gu nocy. Mieszanine reakcyjna oziebia sie, wkra¬ pla wode, po czym wlewa sie ja do wody z lodem i ekstrahuje etereme etylowym. Po dalszej typor wej obróbce i rekrystalizacji z£ Skelly B. otrzy¬ muje sie 22,2 g 'tytulowego prpduktu w postaci krysztalów jasnobrazowej barwy o temperaturze topnienia 78—81°C.9 122 643 10 Przyklad XII. Wytwarzaznie maleinianu 9- -[3-C2-, 6-dwumetylopiperydyno/propylo]-9-amino- karbonylofluorenu. 5 g nitrylu z przykladu XI wprowadza sie do 100 mililitrowej kolby okraglodennej. 20 g 90% kwasu siarkowego oziebia sie i dodaje powoli do nitrylu w kolbie. Mieszanine ogrzewa sie nastep¬ nie w lazni parowej w ciagu 45 minut. Utworzony w ten sposób roztwór dodaje sie do wody z lodem i alkalizuje za pomoca lOtyo roztworu wodnego wodorotlenku sodowego.Otrzymany zwiazek ekstrahuje sie octanem ety¬ lu i eterem etylowym a ekstrakty przemywa wo¬ da. Utworzone w ten sposób 5,4 g (0,015 mola) amidu suszy sie za pomoca Na2S04 i poddaje re¬ akcji z 1,7 g (0,015 mola) kwas maleinowego w 150 ml octanu etylu i 25 ml etanolu w 500 milili¬ trowej kolbie okraglodennej z jedna szyja. Sól re- krystalizuje sie z etanolu i octanu etylu otrzy¬ mujac 1,3 g tytulowego produktu o temperaturze topnienia 182—184°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 9-aminoalkilofluorenów o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe o wzorze CONH2, n oznacza liczbe calkowita 3, 4 lub 5, R2 i R8 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, grupy alkilowe o 1—6 atomach wegla, grupy metylenoalkenowe o 2—5 atomach wegla w rodniku alkenylowym lub grupy fenylo- alkilowe o 1—3 atomach wegla w rodniku alkilo¬ wym, wzglednie R2 i R8 wspólnie z atomem azotu, z którym sa zwiazane, tworza grupe piperydyno- wa ewentualnie podstawiona jedna lub dwoma gru¬ pami alkilowymi o 1—4 atomach wegla, a R4 i R5 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, grupy alkilowe o 1—4 atomach wegla lub atomy chlorowca, a takze farmakologicznie dopuszczalnych 5 soli tych zwiazków, znamienny tym, ze o wzorze 2, w którym R2, R8, R4, R5 i n maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie hydrolizie i ewentualnie przeprowadza w farmakologicznie dopuszczalna sól. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydrolizie poddaje sie zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym R2 oznacza atom wodoru, R8 oznacza grupe metylowa, R4 i R5 oznaczaja atomy wodoru, a n oznacza 3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydrolizie poddaje sie zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym R2 oznacza atom wodoru, R8 oznacza grupe etylowa, R4 i R5 oznaczaja atomy wodoru, a n oznacza 3. 4. Sposób wedlug zastrzz. 1, znamienny tym, ze hydrolizie poddaje sie zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym R2 oznacza atom wodoru, R8 oznacza grupe propylowa, R4 i R5 oznaczaja atomy wodoru, a n oznacza 3. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydrolizie poddaje sie zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym R2 oznacza atom wodoru, R8 oznacza grupe butylowa, R4 i R5 oznaczaja atomy wodoru, a n oznacza 3. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 9-(3-izopropyloamino- propylo)-9-aminokarbonylofluorenu lub jego fizjo¬ logicznie dopuszczalnej soli poddaje sie hydrolizie zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R2 ozna¬ cza grupe izopropylowa, R8, R4, R5 oznaczaja ato¬ my wodoru, a n oznacza 3. 15 20 25 30122 643 R4 (CH2)n R1 I N R2 R3 Wzór 1 R' R (CHz)n CN N Wzór 2 2GK Oddz. 2, zam. 6697-83 — 85 egz.Cena zl 100,— PL PL PL PL
Claims (6)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 9-aminoalkilofluorenów o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe o wzorze CONH2, n oznacza liczbe calkowita 3, 4 lub 5, R2 i R8 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, grupy alkilowe o 1—6 atomach wegla, grupy metylenoalkenowe o 2—5 atomach wegla w rodniku alkenylowym lub grupy fenylo- alkilowe o 1—3 atomach wegla w rodniku alkilo¬ wym, wzglednie R2 i R8 wspólnie z atomem azotu, z którym sa zwiazane, tworza grupe piperydyno- wa ewentualnie podstawiona jedna lub dwoma gru¬ pami alkilowymi o 1—4 atomach wegla, a R4 i R5 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, grupy alkilowe o 1—4 atomach wegla lub atomy chlorowca, a takze farmakologicznie dopuszczalnych 5 soli tych zwiazków, znamienny tym, ze o wzorze 2, w którym R2, R8, R4, R5 i n maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie hydrolizie i ewentualnie przeprowadza w farmakologicznie dopuszczalna sól.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydrolizie poddaje sie zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym R2 oznacza atom wodoru, R8 oznacza grupe metylowa, R4 i R5 oznaczaja atomy wodoru, a n oznacza 3.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydrolizie poddaje sie zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym R2 oznacza atom wodoru, R8 oznacza grupe etylowa, R4 i R5 oznaczaja atomy wodoru, a n oznacza
4. Sposób wedlug zastrzz. 1, znamienny tym, ze hydrolizie poddaje sie zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym R2 oznacza atom wodoru, R8 oznacza grupe propylowa, R4 i R5 oznaczaja atomy wodoru, a n oznacza 3.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydrolizie poddaje sie zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym R2 oznacza atom wodoru, R8 oznacza grupe butylowa, R4 i R5 oznaczaja atomy wodoru, a n oznacza 3.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 9-(3-izopropyloamino- propylo)-9-aminokarbonylofluorenu lub jego fizjo¬ logicznie dopuszczalnej soli poddaje sie hydrolizie zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R2 ozna¬ cza grupe izopropylowa, R8, R4, R5 oznaczaja ato¬ my wodoru, a n oznacza3. 15 20 25 30122 643 R4 (CH2)n R1 I N R2 R3 Wzór 1 R' R (CHz)n CN N Wzór 2 2GK Oddz. 2, zam. 6697-83 — 85 egz. Cena zl 100,— PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1953379A | 1979-03-12 | 1979-03-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL222600A1 PL222600A1 (pl) | 1980-12-15 |
| PL122643B1 true PL122643B1 (en) | 1982-08-31 |
Family
ID=21793707
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1980222600A PL122643B1 (en) | 1979-03-12 | 1980-03-11 | Process for preparing 9-aminoalkylfluorenes |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4277495A (pl) |
| EP (1) | EP0018076B1 (pl) |
| JP (1) | JPS55124743A (pl) |
| KR (2) | KR840000279B1 (pl) |
| AR (6) | AR228851A1 (pl) |
| AT (4) | AT370407B (pl) |
| AU (1) | AU527992B2 (pl) |
| BE (1) | BE882166A (pl) |
| CA (1) | CA1136624A (pl) |
| CH (1) | CH643234A5 (pl) |
| CS (4) | CS214699B2 (pl) |
| CY (1) | CY1345A (pl) |
| DD (1) | DD149511A5 (pl) |
| DE (1) | DE3064872D1 (pl) |
| DK (1) | DK158658C (pl) |
| EG (1) | EG14592A (pl) |
| ES (5) | ES8104186A1 (pl) |
| FI (3) | FI67211C (pl) |
| FR (2) | FR2460287A1 (pl) |
| GB (1) | GB2046257B (pl) |
| GR (1) | GR68035B (pl) |
| GT (1) | GT198062477A (pl) |
| HK (1) | HK101086A (pl) |
| HU (1) | HU179837B (pl) |
| IE (1) | IE49553B1 (pl) |
| IL (1) | IL59558A (pl) |
| IT (1) | IT1140772B (pl) |
| LU (1) | LU82236A1 (pl) |
| MA (1) | MA18763A1 (pl) |
| MY (1) | MY8700080A (pl) |
| NZ (1) | NZ193078A (pl) |
| OA (1) | OA06486A (pl) |
| PH (1) | PH15594A (pl) |
| PL (1) | PL122643B1 (pl) |
| PT (1) | PT70927A (pl) |
| RO (2) | RO79822A (pl) |
| SG (1) | SG72286G (pl) |
| SU (2) | SU1022656A3 (pl) |
| YU (1) | YU65680A (pl) |
| ZA (1) | ZA801422B (pl) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4212337A (en) * | 1978-03-31 | 1980-07-15 | Union Carbide Corporation | Closure fastening device |
| US4452745A (en) * | 1981-02-06 | 1984-06-05 | Eli Lilly And Company | 9-Aminoalkylfluorenes |
| US4484352A (en) * | 1983-02-07 | 1984-11-20 | Katzin Lawrence F | Reclosable plastic bag |
| US4552982A (en) * | 1983-08-01 | 1985-11-12 | Eli Lilly And Company | Synthesis of 9-carbamoyl-9-(3-aminopropyl)fluorenes |
| US4508735A (en) * | 1983-09-21 | 1985-04-02 | Eli Lilly And Company | Anti-arrhythmic N-alkanoylaminoalkyl fluorenes |
| US4585894A (en) * | 1983-10-19 | 1986-04-29 | Eli Lilly And Company | Process for producing 9-carbamoyl fluorene derivatives |
| US4486592A (en) * | 1983-10-19 | 1984-12-04 | Eli Lilly And Company | 9-Carbamoylfluorene derivatives |
| IL73261A (en) * | 1983-10-19 | 1988-03-31 | Lilly Co Eli | Process for producing 9-carbamoyl-9-aminoalkyl fluorene derivatives,and certain intermediates thereof |
| DE3444837A1 (de) * | 1984-12-08 | 1986-06-12 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | 10,11-dihydro-5h-dibenzo(a,d)cycloheptadien- derivate, ihre herstellung und verwendung |
| GB9304189D0 (en) * | 1993-03-02 | 1993-04-21 | Sturmey Archer Ltd | Epicyclic change speed gear hubs |
| US5739135A (en) * | 1993-09-03 | 1998-04-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
| US5631203A (en) * | 1995-05-04 | 1997-05-20 | Phillips Petroleum Company | Metallocene compounds and preparation thereof containing terminal alkynes |
| CN1209803A (zh) * | 1996-01-16 | 1999-03-03 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 微粒体甘油三酯转移蛋白的构象限制性芳族抑制剂及方法 |
| US5760246A (en) * | 1996-12-17 | 1998-06-02 | Biller; Scott A. | Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB736372A (en) * | 1953-05-06 | 1955-09-07 | Miles Lab | Fluorene derivatives |
| CH407092A (de) | 1962-12-21 | 1966-02-15 | Boehringer & Soehne Gmbh | Verfahren zur Herstellung basischer Fluoren-Derivate |
| FR1345419A (fr) * | 1962-12-21 | 1963-12-06 | Boehringer & Soehne Gmbh | Procédé pour la préparation de dérivés basiques du fluorène et des sels de ces dérivés |
| DE1203253B (de) * | 1963-02-09 | 1965-10-21 | Boehringer & Soehne Gmbh | Verfahren zur Herstellung basischer Fluorenderivate und ihrer Salze |
| FR1482727A (fr) * | 1965-06-10 | 1967-05-26 | Upjohn Co | 9-(2-amino-1-méthyléthyl) fluoren-9-ols et leur procédé de fabrication |
| GB1211459A (en) * | 1967-05-10 | 1970-11-04 | Abbott Lab | Hydroxy amines |
| US3660485A (en) * | 1970-10-05 | 1972-05-02 | Searle & Co | Fluorene-9-carboxylic acid hydrazides |
| US3843657A (en) * | 1972-12-08 | 1974-10-22 | Searle & Co | 9-dialkylamin oalkyl-n-substituted fluorene-9-carboxamides |
-
1980
- 1980-03-04 MA MA18961A patent/MA18763A1/fr unknown
- 1980-03-09 IL IL59558A patent/IL59558A/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-03-10 CH CH186780A patent/CH643234A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-03-10 HU HU8080562A patent/HU179837B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-03-10 PT PT70927A patent/PT70927A/pt not_active IP Right Cessation
- 1980-03-10 YU YU00656/80A patent/YU65680A/xx unknown
- 1980-03-10 GR GR61386A patent/GR68035B/el unknown
- 1980-03-10 FR FR8005310A patent/FR2460287A1/fr active Granted
- 1980-03-10 PH PH23742A patent/PH15594A/en unknown
- 1980-03-10 RO RO80100428A patent/RO79822A/ro unknown
- 1980-03-10 LU LU82236A patent/LU82236A1/fr unknown
- 1980-03-10 AU AU56301/80A patent/AU527992B2/en not_active Ceased
- 1980-03-10 NZ NZ193078A patent/NZ193078A/xx unknown
- 1980-03-10 CA CA000347366A patent/CA1136624A/en not_active Expired
- 1980-03-11 IT IT20502/80A patent/IT1140772B/it active
- 1980-03-11 DE DE8080300745T patent/DE3064872D1/de not_active Expired
- 1980-03-11 DK DK103380A patent/DK158658C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-03-11 ZA ZA00801422A patent/ZA801422B/xx unknown
- 1980-03-11 CS CS807588A patent/CS214699B2/cs unknown
- 1980-03-11 GB GB8008171A patent/GB2046257B/en not_active Expired
- 1980-03-11 IE IE494/80A patent/IE49553B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-03-11 CS CS807587A patent/CS214698B2/cs unknown
- 1980-03-11 EP EP80300745A patent/EP0018076B1/en not_active Expired
- 1980-03-11 FI FI800735A patent/FI67211C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-03-11 AT AT0134480A patent/AT370407B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-03-11 BE BE1/9746A patent/BE882166A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-03-11 CS CS807589A patent/CS214700B2/cs unknown
- 1980-03-11 GT GT198062477A patent/GT198062477A/es unknown
- 1980-03-11 JP JP3256780A patent/JPS55124743A/ja active Granted
- 1980-03-11 EG EG80144A patent/EG14592A/xx active
- 1980-03-11 CY CY1345A patent/CY1345A/xx unknown
- 1980-03-11 CS CS801664A patent/CS214696B2/cs unknown
- 1980-03-11 PL PL1980222600A patent/PL122643B1/pl unknown
- 1980-03-12 DD DD80219616A patent/DD149511A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-03-12 ES ES489470A patent/ES8104186A1/es not_active Expired
- 1980-03-12 KR KR1019800001022A patent/KR840000279B1/ko active
- 1980-03-12 AR AR280279A patent/AR228851A1/es active
- 1980-03-12 OA OA57051A patent/OA06486A/xx unknown
- 1980-04-17 US US06/141,228 patent/US4277495A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-09-01 FR FR8018884A patent/FR2457278A1/fr active Granted
- 1980-11-28 ES ES497300A patent/ES497300A0/es active Granted
- 1980-11-28 ES ES497303A patent/ES8201943A1/es not_active Expired
- 1980-11-28 ES ES497301A patent/ES497301A0/es active Granted
- 1980-11-28 ES ES497302A patent/ES497302A0/es active Granted
-
1981
- 1981-01-14 SU SU813229056A patent/SU1022656A3/ru active
- 1981-01-15 SU SU813229055A patent/SU1015820A3/ru active
- 1981-03-12 AT AT0114181A patent/AT368131B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-03-12 AT AT0113981A patent/AT368125B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-03-12 AT AT0114081A patent/AT368130B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-06-22 AR AR285808A patent/AR229402A1/es active
- 1981-06-22 AR AR285805A patent/AR227318A1/es active
- 1981-06-22 AR AR285806A patent/AR228059A1/es active
- 1981-06-22 AR AR285804A patent/AR225526A1/es active
- 1981-06-22 AR AR285807A patent/AR230983A1/es active
-
1983
- 1983-03-10 RO RO83108965A patent/RO85074A/ro unknown
- 1983-10-07 KR KR1019830004760A patent/KR840001836B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-03-07 FI FI840920A patent/FI69299C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-03-07 FI FI840921A patent/FI70006C/fi not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-09-06 SG SG722/86A patent/SG72286G/en unknown
- 1986-12-24 HK HK1010/86A patent/HK101086A/xx unknown
-
1987
- 1987-12-30 MY MY80/87A patent/MY8700080A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4051141A (en) | Thieno[3,2-c]pyridine derivatives | |
| PL122643B1 (en) | Process for preparing 9-aminoalkylfluorenes | |
| IE49701B1 (en) | Amides of acyl-carnitines,process for preparing same and pharmaceutical compositions containing such amides | |
| JPS607633B2 (ja) | ピリジン誘導体及びその製法 | |
| US3894040A (en) | 2,5,6,7-Tetrahydro-3H-imidazo(1,2-D)(1,4)benzodiazepine-5,6-dicarboxylic acid esters | |
| US4197313A (en) | Antiarrhythmic method | |
| US5070094A (en) | N-benzyltropaneamides | |
| US4075215A (en) | Thieno-pyridine derivatives | |
| US4071630A (en) | 1-Substituted-amino-3-(4-furo[3,2-c]pyridinyloxy)-2-propanols | |
| US4382093A (en) | 9-Aminoalkylfluorenes | |
| US4590209A (en) | Alkoxy-acyl carnitines and pharmaceutical compositions containing same | |
| US4452745A (en) | 9-Aminoalkylfluorenes | |
| US3446897A (en) | Compositions and methods for the control of cardiac arrhythmia with o-substituted pyrrolidinols and s-substituted thiopyrrolidinols | |
| US4508735A (en) | Anti-arrhythmic N-alkanoylaminoalkyl fluorenes | |
| US4605673A (en) | 7H-dibenzo(a,c,)cyclohepten-5-one-(7) derivatives | |
| US4719225A (en) | Thiophene ring-substituted α-(alkylaminopropionyl)-thiophenes and the method for preparing the same | |
| PL127999B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of indolyzine | |
| JPS6017789B2 (ja) | ５−（ω−アミノアシル）−３−カルボアルコキシアミノ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ−〔ｂ，ｆ〕−アゼピン、その塩及びそれらの製造方法 | |
| US3366660A (en) | Dibenzo cycloheptene thioiminoesters | |
| JPH0276882A (ja) | 光学活性ヒダントイン誘導体 | |
| CA1042438A (en) | Process for the preparation of new pyridine derivatives | |
| US3316258A (en) | 4-oxo-5-morpholino and phthalimido benzothiophenes | |
| US3377380A (en) | Dibenzocycloheptenyl carboxyhydrazides | |
| US3300381A (en) | Method of effecting diuretic therapy | |
| NO163328B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive fenyl-eller tiofen-substituerte aminometylbenzen-derivater. |