CS214698B2 - Method of making the 9-aminoalcylfluorenes - Google Patents

Method of making the 9-aminoalcylfluorenes Download PDF

Info

Publication number
CS214698B2
CS214698B2 CS807587A CS758780A CS214698B2 CS 214698 B2 CS214698 B2 CS 214698B2 CS 807587 A CS807587 A CS 807587A CS 758780 A CS758780 A CS 758780A CS 214698 B2 CS214698 B2 CS 214698B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
formula
carbon atoms
group
Prior art date
Application number
CS807587A
Other languages
English (en)
Inventor
William B Lacefield
Richard L Simon
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of CS214698B2 publication Critical patent/CS214698B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A41—WEARING APPAREL
    • A41D—OUTERWEAR; PROTECTIVE GARMENTS; ACCESSORIES
    • A41D31/00—Materials specially adapted for outerwear
    • A41D31/04—Materials specially adapted for outerwear characterised by special function or use
    • A41D31/10—Impermeable to liquids, e.g. waterproof; Liquid-repellent
    • A41D31/102—Waterproof and breathable
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A41—WEARING APPAREL
    • A41D—OUTERWEAR; PROTECTIVE GARMENTS; ACCESSORIES
    • A41D31/00—Materials specially adapted for outerwear
    • A41D31/04—Materials specially adapted for outerwear characterised by special function or use
    • A41D31/18—Elastic
    • A41D31/185—Elastic using layered materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Textile Engineering (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby fluorenů nesoucích v poloze 9 aminoalkylový substituent. Tyto· sloučeniny jsou užitečné · jako antiarytmika.
Kardiovaskulární poruchy jscu odpovědné každoročně za tisíce úmrtí. Srdeční arytmie jsou jednou z těchto poruch přispívající k těmto úmrtím. I když skutečné příčiny arytmií jsou neznámé, předpokládá se, že jsou způsobovány některými abnormalitami v rychlosti, pravidelnosti nebo místě · vzniku srdečních impulsů nebo poruchami ovlivňujícími pořadí aktivace předsíní a komor.
K léčbě arytmií se v současné době používá několik léčiv, z nichž je třeba jmenovat zejména chinidin, prokainamid, lidokain a digitalis. Naneštěstí však většina, pokud ne všechna dosavadní léčiva, má nežádoucí vedlejší účinky, a proto existuje neustálá potřeba nových léčiv, která by bylo možno použít při léčbě· arytmií a jejichž aplikace by byla provázena, sníženým· výskytem nežádoucích vedlejších účinků.
Určité 9-dialkylam.inopropyl-9-hydroxyfluoreny již byly popsány [viz například J. Org. Chern. 26, 2383-2392 (1962)]. O těchto sloučeninách je uváděno, že vykazují trankvilizační vlastnosti. Dále je možno .poukázat na britský patent č. 960 758, kde je rovněž popsán tento typ terciárních aminoderivátů, pro které jsou rovněž udávány psychoterapeutické vlastnosti. Je třeba · zdůraznit, že v žádné z těchto prací není pro tento typ sloučenin udávána antiarytmická účinnost.
'•Předmětem · vynálezu · je způsob výroby 9-aminoalkylfluorenů obecného vzorce I,
ve kterém
R1 znamená hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu nebo zbytek obecného vzorce CONR6R7, · kde RG a R, nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
n. je číslo o hodnotě 3 až 5,
R2 a R3 buď nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, skupinu CH2-alkenyl, kde alkenyl obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku, nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlí214698 ku v alkylové části, nebo společně se sousedícím dusíkovým atomem tvoří tyto symboly heterocyklický zbytek obsahující 5 až 7 atomů v kruhu, popřípadě substituovaný až dvěma alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, a
R4 a R5 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu, s tím, že znamená-li R1 hydroxylovou skupinu, představuje- R2 atom vodíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí.
Výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří ty látky shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém
Ri znamená hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu nebo -zbytek obecného vzorce CONR6R7, kde -R6 a R7 nezávisle na sobě představují vždy atom· vodíku nebo- alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, n má hodnotu 3 nebo 4,
R2 a R3 buď nezávisle - na sobě znamenají vždy - atom vodíku, alkylovou skupinu s· - 1 až 6 atomy uhlíku, -skupinu- CHzaíkenyl, kde alkenylová ' část obsahuje 2 až S atomů uhlíku, nebo fenylalkylovou skupinu -s 1 až 3- atomy uhlíku v alkylové části, nebo oba tyto symboly společně tvoří alkylenový zbytek se 4 nebo 5 -atomy uhlíku, a
R4 a R5 znamenají atomy vodíku.
Další výhodné -sloučeniny obecného vzorce I vyhovují jednomu nebo- několika následujícím požadavkům:
1} n má 'hodnotu 3, ) R1 znamená kyanoskupinu,
3) R1 znamená - zbytek CONH2,
4) R2 představuje atom vodíku a R3 zna- mená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy- uhlíku,
5) - R2 představuje - atom vodíku a - R3 - zna- mená - isopropylovou skupinu, a
6) R4 a R5 představují atomy vodíku.
Nejvýhodnější látkou je v -současné době sloučenina- shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém -R1 znamená zbytek CONH2, n má hodnotu 3, R2 představuje atom vodíku, R3 znamená isopropylovou -skupinu -a R4 a R5 představují atomy vodíku.
Jak již bylo uvedeno výše, -do rozsahu vynálezu -spadají rovněž farmaceuticky upotřebitelné soli sloučenin -obecného vzorce I, včetně -kvartérních amoniových solí, jako solí vzniklých působením alkylačních činidel s alkylovými -zbytky -obsahujícími 1 -až 6 atomů uhlíku c - -případě, že oba .-symboly R2 a R3 -mají jiný význam než atom vodíku.
Používaným výrazem „alkylová skupina s. 1 až 6 atomy uhlíku” se míní alkylové skupiny jak - s přímým, tak -s rozvětveným řetězcem, j-ako -skupina methylová, ethylová, n-propylová, - isopropylová, n-butylová, Isobutylová, iterc.butylová, n-pentylová, isopentylová, n-he!xylová, 2-.-methylbutylová nebo 2-ethylbutylová. Výhodnými - alkylovými skupinami jsou alkylové skupiny s 1 až 3 ato my uhlíku, jako skupina methylová, ethylová a isopropylová,
Výrazem „CHz-alkenyl s 2 až 5 atomy uhlíku v alkenylové části” se -označují nenasycené uhlovodíkové řetězce, jako -skupina allylová, 2-butenylová, 2-pe-ntenyIová,
2-hexenylová, 2-methyl-2-pentenylová, 3-hexenylová -a 4-Tnethyll2-pentenylová.Typickými příklady fenylalkylových skupin s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové -části jsou skupina benzylová, 2-fenethylová a 3-fenylpropyloivá.
Symboly R2 a R3 společně se sousedícím dusíkovým atomem mohou tvořit heterocyklický kruh obsahující 5 až 7 atomů v kruhu. Jako příklady těchto zbytků je možno- uvést zbytek pyrrolidinový a -piperidinový.
V souhlase -s vynálezem- je možno sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I připravovat -tak, že se sloučenina obecného vzorce IV,
(IV) ve kterém
R1, R4 a R5 mají shora uvedený význam, alkyluje -působením aminoalkylačního činidla zavádějícího shora definovaný zbytek —(CH2jn-NR2R3, načež se popřípadě získaný produkt obecného vzorce I převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
Alkylační činidla používaná při práci způsobem podle vynálezu je - -možno - popsat obecným vzorcem
R2 Z A—(CH2)„—N \
R3 ve kterém
A znamená -odštěpující -se skupinu, jako atom- chloru, bromu nebo jodu, azidoskupinu nebo methansulf-onylovou skupinu.
Mezi typická alkylační činidla náležejí a-mlnoal’kylhalogentdy, jako 3-methyla-minopropylchl-orid, 3-isopropylaminopropylbromid, 3-diethyIamtnopropyljodtd, 3-ethyUsoÍbutyla-minopropylchlori-d, 4-iscpropylaminobutyljodid a 3-di-n-hexylaminopropylbr-omid. Alkylační reakci je -možno uskutečnit mícháním- zhruba -ekvimolárních množství -sloučeniny- obecného vzorce IV a ami-noalkylovéhoalkylačního činidla ve vhodném- nereaktivním rozpouštědle, jako- v toluenu nebo benzelnu, a v- přítomnosti zhruba ekvimolárního množství silné báze, jako natriumamidu, lithiumamidu, n-butyllithia, methoxidu - sodné214698
S ho, terc.butoxidu draselného apod. Alkylace je v případě, pracuje-li se při teplotě zhruba od 30 do 100 °C, normálně prakticky úplně ukončena zhruba po 10 až 12 hodinách, je však možno pracovat i při vyšší teplotě, a to až do 150 °C.
Alkylovaný fluoren je možno izolovat jednoduchým zředěním reakční směsi vodou a extrakcí produktu rozpouštědlem nemísitelným. -s vodou, jako benzenem, diethyletherem apod. Odstraněním- rozpouštědla se pak získá 9-kyanfluoren podle vynálezu, který je možno v případě potřeby dále čistit běžným způsobem, včetně destilace a. tvorby soli. - Tento· postup je zvlášť vhodný pro přípravu sloučenin uvedeného· obecného- vzorce, v nichž R1 znamená kyanoskupinu, není však vždy vhodný pro přípravu těch slou čenin uvedeného obecného vzorce, v nichž R1 představuje hydroxylovou skupinu, protože tyto sloučeniny .mají tendenci podléhat O-alkylaci.
které je možno- připravit -shora popsaným- způsobem, jsou cennými· antiarytmiky a mimoto slouží jakomeziprodukty pro přípravu primárních 9-karboxamidů podle vynálezu, tj. sloučenin shora uvedeného -vzorce, v němž R1 představuje zbytek CONR6R7, kde R6 a R7 znamenají atomy vodíku, hydrolýzou.
Primární -nebo sekundární aminy obecného vzorce I je -možno popřípadě alkylovat. Tento postup znázorňuje následující reakční schéma, v němž mají symboly n, R1, R2 a R3 shora uvedený -význam a χ2 -představuje- odštěpující se skupinu, jako atom' halogenu:
Alkylace primárních aminů - je v daném oboru dobře známá a obvykle se provádí tak, že se amin a alkylační činidlo smísí v přítomnosti báze, jako- hydrogenuhličítanu sodného nebo- triethylaminu, působící . jako ak-ceptor kyseliny. Tyto reakce se normálně provádějí v organických rozpouštědlech, jako v' · toluenu, dímethylsulfoxidu, -ethanolu ne-bo- methanolu.
K ilustraci této- metody je -možno uvést tento postup: derivát fluorenu, jako 9-(3-aminopropyl)-9-kyanfluoren, je možno smísit s cca ekv.imolárním množstvím alkylačního činidla, jako -allylbromidu, v rozpouštědle, jako benzenu, v přítomnosti triethylaminu. Reakční směs je možno zahřát zhruba na 50 stupňů Celsia a cca 2 hodiny míchat, čímž se získá odpovídající alkylovaný aminopro pylfluorenový -derivát, ve -kterém R2 znamená allylovou skupinu, jmenovitě- 9-(3-allylaminopr-opyl) -9-kyanfluoren.
Další alkylací tohoto sekundárního- aminu ještě -dalším, odlišným alkylačním -činidlem, například sloučeninou vzorce R3X2, kde R3 znamená benzylovou skupinu, se získá příslušný terciární amin, konkrétně 9-(3-Nallyl-N-benzylaminopropyl) -9-kyanfluoren. Současně- je třeba mít na zřeteli, -že hydrolýzou -kyanoskupiny vznikne -odpovídající 9-karboxamidoderivát.
Různé ze sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu jsou užitečné jako meziprodukty, -přičemž jsou rovněž cennými antiarytmickými činidly. Tak například N-benzylaminoalkylfluoreny shora uvedeného -o214698 becného vzorce je možno debenzylovat hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru, jako paládia. Analogicky je možno· demethylovat N-rnethylaminoialkylfluoreny. Tak například 9- (4-N-n-pr opyl-N-methhlaminobutyl) -9-kyainffuoren je možno podrobit reakci s halogen.for mlátem, jako fenylchlorformiátem, za vzniku karbamátu, který se pak působením alkalického činidla hydrolyzuje· na odpovídající sekundární amin, jmenovitě 9- ( 4-N-n-propyIamin-obutyl) -9-kya-nf luor en.
Posledně zmíněná sloučenina je cenným antiarytmikem a mimoto· ji lze použít jako meziprodukt pro· přípravu dalších antiarytmicky působících •sloučenin.
Esterové a karboxylované analogy sloučenin obecného vzorce I, tj. látky, v nichž R1 představuje zbytek CO2R8, kde R8 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, vykazují rovněž antiarytmické vlastnosti. Tyto· látky lze připravit přípravou aniontu sloučeniny obecného vzorče
H
N ve kterém žádný ze symbolů R2 a R3 neznamená atom vodíku, působením silné báze, jako· natriumhydridu, a pak reakcí takto vzniklého^ aniontu s alkylhalogenformiátem, v němž alkylová část· obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou s alkylchlorformiátem, · v němž alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, jako s ethylchlorformiátem.
Tato· reakce se s výhodou provádí v aprotickém rozpouštědle, jako v dimethylsulfoxidu. Má-li se připravit sloučenina obecného vzorce I, ve kterém jeden nebo oba symboly R2 a R3 představují atomy vodíku, je třeba nejprve chránit aminoskupinu pomocí snadno odštěpitelných skupin, jako skupiny methylové nebo benzylové, kteréžto skupiny se po provedené reakci odštěpí za vzniku žádaného produktu.
Esitery obecného· vzorce 1 je možno hydrolyzovat vodnými bázemi na odpovídající kyselinu (R1 = COOH). Tyto· kyseliny lze rovněž získat kyselou hydrolýzou odpovídajících nitrilů.
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu jsou, vzhledem k přítomnosti dusíkového atomu 9-aminoalkylového substituentu, zásadité povahy a v souladu s tím· reagují s řadou kyselin za vzniku solí. Vynález rovněž zahrnuje farmaceuticky upotřebitelné soli sloučenin definovaných výše, jimiž jsou ty soli, které nijak významně nepřispívají k toxicitě volných bází, od nichž jsou odvozeny. Výše zmíněné farmaceuticky upo třebitelné adiční soli s kyselinami se připravují reakcí 9-aminoalkylfluorenu podle vynálezu s libovolnou z řady kyselin.
Mezi běžně používané anorganické kyseliny náležejí kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, sírová, dusičná, chloristá a podobné kyseliny. Mezi organické kyseliny často používané k přípravě farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami náležejí kyselina octová, jantarová, maleincvá, methansulfonová, citrónová, fumarová, p-toluensulfonová a příbuzné organické kyseliny.
Vynález rovněž zahrnuje kvartérní amoniové soli obsahující nižší alkylový zbytek, které je možno připravovat z těch sloučenin obecného vzorce 1, ve kterém oba symboly R2 a R3 mají jiný význam než atom· vodíku. Tak například normální alkylací terciárního aminu, jako 9- ( 3-N-methyl-N--sopropylaminopropyl) -9-aminokarbonylf luorenu reakcí s alkylačním činidlem zavádějícím alkylovou skupinu s 1 až 6 · atomy uhlíku, jako s · methylchloridem, ethylbromidem, n-butyljodidem nebo isohexylbromidem, se získá odpovídající kvartérní amoniová · sůl. Tyto soli obecně představují vysoce krystalické pevné látky a lze je čistit překrystalováním z rozpouštědel, jako· z ethanolu nebo vody.
9-Aminoalky.Шuoreny vyráběné způsobem podle vynálezu jsou užitečné jako antiarytmika. Tato jejich upotгtbittlnost byla prokázána hodnocením účinnosti reprezentativních sloučenin podle vynálezu testy určenými k měření antiarytmické účinnosti. Jeden · z těchto· testů se provádí tak, že se psu, u něhož byla experimentálně vyvolána srdeční arytmie, podá sloučenina o neznámé biologické účinnosti a pozoruje se, zda tato sloučenina způsobila zvrat arytmie na normální sinusový rytmus a v kladném případě pak, jak dlouho tento zvrat přetrvával.
V souhlase s typickým· testem sloužícím k stanovení účinnosti sloučenin podle vynálezu se postupuje tak, že se jeden nebo několik nečistokrevných psů libovolného pohlaví anestetizuje natriumpentobarbitalem. Do radiální žíly každého psa' se pak zavede křídlová infusní jehla č. 23, jíž se psu podává uabain k vyvolání arytmie, a testovaná sloučenina. Každý pokusný pes se v průběhu pokusu neustále sleduje pomocí elektrokardiografu.
Jakmile· srdeční arytmie vyvolaná uabainem přetrvává 30 minut,· začne se pomocí křídlové infusní jehly podávat · sloučenina podle· vynálezu rychlostí 200 ^g/kg tělesné hmotnosti psa za minutu. Jestliže arytmie v průběhu 10· minut od začátku podávání testované sloučeniny nepřejde zpět na normální sinusový rytmus (podle sledování, elektrokardiografem), zvýší se rychlost infuse testované sloučeniny na 500 za minutu. Množství testované sloučeniny · potřebné k zvratu arytmie na· normální · rytmus se zaznamená jako „dávka vyvolávající zvrat”.
Po ukončení podávání testované sloučeniny se srdce psa sleduje pomocí elektrokardiografu až do· chvíle, než znovu dojde k arytmii, nebo maximálně 2 hodiny, kdy se pokus ukončí. Doba přetrvávání normálního se zaznamenává v minutách.
Výsledky několika takovýchto· pokusů jsou uvedeny dále v tabulce. Většina sloučenin byla testována více než jednou, jak vyplývá z údajů ve sloupci označeném· „počet psů”. Průměrná · dávka vyvolávající zvrat je uvedena v mg/kg tělesné hmotnosti zvířete. Průměrná doba přetrvávání zvratu je uvedena v minutách.
R1 R2
R3 počet psů dávka trvání zvratu vyvolávající (mfanuty) Zvrat (mg/kg)
coNHa H 1—C3H7 3 0,7 120
OH H i—C3H7 4 2,1 104
C0NH2 CH3 CH3 a 3,2 80
OH H +-O 2 1,9 18
Sloučeniny obecného vzorce I, jakož i jejich esterové a kyselinové analogy (R1 = =' COzR8, kde R8 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku) je možno používat k léčbě srdečních arytmií u zvířat. Tyto sloučeniny jsou jako antiarytmika účinné v případě, že jsou zvířeti podány vnitřně, takže dojde k zavedení úoinné látky do· kardiovaskulárního systému zvířete.
Parenterální aplikaci těchto· sloučenin lze uskutečnit intraperitoneálními, subkutánními nebo· intravenózn-mi injekcemi. Alternativně je možno sloučeniny podle vynálezu podávat orálně ve formě tablet, kapslí, elixírů, sirupů, bukálních preparátů apod.
V souhlase s tím popisuje vynález farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu shora uvedeného obecného vzorce I nebo její analog, v němž R1 znamená zbytek COzR8, kde R8 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo její farmaceuticky upotřebitelnou · sůl, v kombinaci s farmaceuticky upotřebitelným nosičem.
Aminoalkylfluoreny podle vynálezu mají dobrou antiarytmickou účinnost jak při terapeutické aplikaci; například jsou-li podávány živočichovi trpícímu arytmií a potřebujícímu '-oetření, tak při profylaktické aplikaci, jsou-li podávány živočichovi, u něhož je podezření na možný vznik · arytmie, čímž se živočich chrání před výskytem nebo opakovaným. výskytem arytmie.
Jak již bylo uvedeno výše, používají se sloučeniny podle vynálezu obecně· ve formě farmaceutických prostředků. Tyto· prostředky ideálně obsahují zhruba od 1 do 50 Ψο hmotnostních aminoalkylfluorenu v kombinaci s vhodným· ředidlem, nosičem nebo pomocnou látkou. Mezi ředidla obvykle používaná k úpravě sloučenin na pevné lékové formy vhodné k orálnímu podání náležejí škrob, laktčza, želatina, silikagel, rýžová mouka, karboxýmethylcelulčza apod. Mezi nosiče v kapalných prostředcích vhodných k parenterálnímu podání intravenózní, intramuskulární nebo subkutánní cestou náležejí voda, roztok chloridu sodného, glukčzový sirup, ethanol, kukuřičný olej apod.
9-Aminoalkylfluoreny podle vynálezu je možno podávat pacientům^ trpícím arytmií a vyžadujícím ošetření nebo pacientům· podezřelým z možného vzniku arytmie a vyžadujícím profylaktické -ošetření. U pacientů trpících arytmií ohro-upcí život může být výhodná parenterální aplikace. Orálnímu podání se obecně dává přednost v případě udržovací nebo· profylaktické terapie.
Popisované sloučeniny se nejvýhodněji upravují na prostředky, v nichž účinnou dávkou 9-aminoalkýlfluorenu je množství postačující k léčbě arytmie. Takovéto dávky -se pohybují obvykle od 0,05 do 25 mg/kg. Typická dávka k orálnímu podání při léčbě pacientů trpících arytmií činí například 1 až 200 mg vhodně upraveného aminoalkylfluorenu, například 9-isopropylaminopropyl-9-aiminokarbonylfluorenu, s výhodou ve formě farmaceuticky upotřebitelné soli, jako hydrochloriidu.
Prostředek к orálnímu podání se může aplikovat jednou až čtyřikrát denně nebo talk, jak je to vhodné v případě toho kterého pacienta a stavu onemocnění. Aminoalkylfluoreny je pochopitelně možno upravovat pro pareniterální podání, například intravenózní infusí. Takovéto prostředky je možno připravovat rozpuštěním cca 500 mg shora uvedené sloučeniny ve vhodném rozpouštědle, jako v 1 000 ml 5% glukózy. Takto připravené roztoky je možno podávat pacientovi trpícímu arytmií infusí, a to rychlostí cca 1 ml/min.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
9- ( 3-Diimethylaminopropyl) -9-kyanfluoren
К roztoku 2,6 g natriumamidu ve 200 ml tetrahydrofuranu se za míchání přikape během 30 minut roztok 12,7 g 9-kyanfluorenu ve 300 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs chladičem, pak se ochladí na teplotu místse 3 hodiny zahřívá к varu pod zpětným к ní během 1 hodiny přikape roztok 14,2 g nosti a za míchání při teplotě místnosti se
3-dimethylaminopropylchloridu v 500 ml tetrahydrofuranu. Po' skončeném přidávání se směs znovu zahřeje к varu pod zpětným chladičem a 16 hodin se míchá. Výsledná směs se ochladí na teplotu místnosti, vnese se do 500 ml vody a produkt se extrahuje diethyletherem. Etherické extrakty se spojí, promyjí se vodou a vysuší se. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku a destilaci zbytku se získá 2,3 g 9-(3-dimethylaminopropyl)-9-kyanfluorenu o teplotě varu 195 až 201 °C/13 Pa.
Příklady 2 až 4
Za použití postupu popsaného v příkladu 1 se reakcí 9-kyanfluorenu vždy s příslušným aminoalkylhalogenidem získají tyto 9-aminoarkyl-9-kyanfluoreny:
9- (3-pIperidinopr opyl) -9-kyanf luoren o teplotě varu 200 až 208 °C/24 Pa,
9- (3-dlethylaminopropyl)-9-kyanf luoren o teplotě varu 182 až 195 °C/24 Pa,
9- (3-N-benzyl-N-isopropylaminopropyl) -9-kyanfluoren o teplotě varu 220 až 245 stupňů Celsla/24 Pa.
P ř í к 1 a d 5
9-[ 3- (2,6-Dimethylpiperidino) propyl ] -9-kyanfluoren (a) 2,6-Dimethyl-l-(3-chlorpropyl)piperidinhydrochlorid
Reakcí 169,5 g (1,5 mol) 2,6-dimethylpiperidinu se 195 g (1,4 mol) 3-brompropanolu v 800 ml suchého tetrahydrofuranu v dusíkové atmosféře se získá 2,6-dimethyl-l-(2-hydroxypropyljpiperidin; 95,2 g (0,55 mol) tohoto kapalného produktu se pak chloruje
178,5 g (1,5 mol) thionylchloridu za použití 1 litru chloroformu jako rozpouštědla, v přítomnosti plynného chlorovodíku. Získá se 67,8 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedých krystalů o teplotě tání 169 až 171 °C.
(b) 9-[3-(2,6-Dimethylpiperidino)propyl]-9-kyanfluoren
V jednolitrové tříhrdlé baňce se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem 19,1 g (0,1 mol) 9-kyanfluorenu a 4,7 g (0,12 mol) natriumamidu v suchém toluenu. Do baňky se pak přidá 22,7 g 2,6-dimethyl-l-(3-c'hlorpropyl)piperidinu (0,12 mol), rozpuštěného v suchém toluenu, a směs se přes noc vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, přikape se к ní voda, výsledná směs se vylije do vody s ledem a extrahuje se dlethyletheretn. Po dalším běžném zpracování a překrystalování z n-hexanu se získá 22,2 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě nahnědlých krystalů o teplotě tání 78 až 81 stupňů Celsia.
Příklad 6
9- (4-Isoipropylaminopropyl) -9-kyan£luorenhydrochlorid (a) 9- (3-Chlorpropyl) -9-kyanfluoren
V jednolitrové baňce se v toluenu jako rozpouštědle 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem 19,1 g (0,1 mol) 9-kyanfluorenu a 4,3 g (0,11 mol) natriumamidu. Přidá se
17,3 g (0,11 mol) 3-brOmpropylchloridu v toluenu a reakční směs se vaří přes noc pod zpětným chladičem. Po zpracování a překrystalování z ethylacetátu a n-hexanu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě pevné látky o teplotě tání 75 až 77 °C.
(b) 9- (4-Isopropylaminopropyl) -9-kyanfluorenhydrochlorid
67,5 g 9-(3-chlonpropyl)-9-kyanfluorenu se nechá reagovat s 300 g isopropylaminu při teplotě 160 °C v přítomnosti 4 g jodidu draselného. Reakční směs se zahustí, vnese se do vody s ledem a okyselí se 6 N kyselinou chlorovodíkovou. Po obvyklém zpracování se ve výtěžku 35,2 g získá sloučenina uvedená v názvu ve formě pevné látky o teplotě tání 183 až 186 °C.
Příklad 7
Tento příklad popisuje složení a přípravu tablety.
složka mg
9- (3-isopropylaíminopropyl )-9-aminokarbonylfluorenhydrochlorid 20
škrob 240
sacharóza 240
500
Shora uvedené složky se důkladně promísí s kluznou látkou a ze směsi se vylisuje tableta.
P ríklad 8
Tento· příklad popisuje složení a přípravu prostředku vhodného к intravenózní aplikaci.
složka
9- (3-Isopropylaminopr opyl) -9-aminokarbonylfluorenhydrochlorid 225 mg isotonický roztok chloridu sodného 450 ml
10% vodná glukóza 450 ml
Shora uvedené složky se smísí za vzniku roztoku vhodného к infusím pacientům trpícím arytmií.

Claims (3)

1. Způsob výroby 9-aminoalkylfluorenů obecného vzorce I, ve kterém
R1 znamená hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu nebo zbytek obecného' vzorce CONR6R7, kde R6 a R7 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alky levou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, n> je číslo o· hodnotě 3 až 5,
R2 a R3 buď nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atoímy uhlíku, skupinu CH2-alkenyl, kde alkenyl obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku, nebo fenylalkyloivou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, nebo společně se sousedícím dusíkovým atomem tvoří tyto symboly heterocyklický zbytek obsahující 5 až 7 atomů v kruhu, popřípadě substituovaný až dvěma alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, a
Rz‘ a R5 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu, přičemž, znamená-li R1 hydroxylovou skupinu, představuje R2 atom vodíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného· vzorce IV, ve kterém
R1, R4 a R5 mají shora uvedený význam, alkyluje působeními aminoalkylačního činidla zavádějícího shora definovaný zbytek — (CH2)n—NR2R3, načež se popřípadě získaný produkt obecného vzorce I převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí sloučenina obecného vzorce IV a aminoalkylační činidlo zavádějící zbytek — (CH2)n—NR2R3, přičemž v uvedeném obecném vzorci a zbytku
R1 znamená hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu nebo zbytek vzorce CONR6R7, kde R6 a R7 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, n má hodnotu 3 nebo 4,
R2 a R3 buď nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CH2-al'kenyl, kde alkenylová část obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku, nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, nebo oba •tyto symboly společně tvoří alkylenový zbytek se 4 nebo 5 atomy uhlíku, a
R4 a R5 znamenají atomy vodíku.
3. Způsob podle bodu 1 к výrobě 9-(3· -isopropylaminopropyl) -9-aminokarbonyl214698 fluorenu a jeho farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se jako výchozí látiky použijí sloučenina obecného vzorce IV, ve kterém R4 a R5 znamenají ato my vodíku a R1 představuje aminokarbonylovou skupinu, a aminoalkylační činidlo zavádějící 3-i‘SOipro.pylaminaproipylovou skupinu.
CS807587A 1979-03-12 1980-03-11 Method of making the 9-aminoalcylfluorenes CS214698B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1953379A 1979-03-12 1979-03-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS214698B2 true CS214698B2 (en) 1982-05-28

Family

ID=21793707

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS807588A CS214699B2 (en) 1979-03-12 1980-03-11 Method of making the 9-aminoalcylfluorenes
CS807587A CS214698B2 (en) 1979-03-12 1980-03-11 Method of making the 9-aminoalcylfluorenes
CS807589A CS214700B2 (en) 1979-03-12 1980-03-11 Method of making the 9-aminoalcylfluorenes
CS801664A CS214696B2 (en) 1979-03-12 1980-03-11 Method of making the 9-aminoalcylfluorenes

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS807588A CS214699B2 (en) 1979-03-12 1980-03-11 Method of making the 9-aminoalcylfluorenes

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS807589A CS214700B2 (en) 1979-03-12 1980-03-11 Method of making the 9-aminoalcylfluorenes
CS801664A CS214696B2 (en) 1979-03-12 1980-03-11 Method of making the 9-aminoalcylfluorenes

Country Status (40)

Country Link
US (1) US4277495A (cs)
EP (1) EP0018076B1 (cs)
JP (1) JPS55124743A (cs)
KR (2) KR840000279B1 (cs)
AR (6) AR228851A1 (cs)
AT (4) AT370407B (cs)
AU (1) AU527992B2 (cs)
BE (1) BE882166A (cs)
CA (1) CA1136624A (cs)
CH (1) CH643234A5 (cs)
CS (4) CS214699B2 (cs)
CY (1) CY1345A (cs)
DD (1) DD149511A5 (cs)
DE (1) DE3064872D1 (cs)
DK (1) DK158658C (cs)
EG (1) EG14592A (cs)
ES (5) ES8104186A1 (cs)
FI (3) FI67211C (cs)
FR (2) FR2460287A1 (cs)
GB (1) GB2046257B (cs)
GR (1) GR68035B (cs)
GT (1) GT198062477A (cs)
HK (1) HK101086A (cs)
HU (1) HU179837B (cs)
IE (1) IE49553B1 (cs)
IL (1) IL59558A (cs)
IT (1) IT1140772B (cs)
LU (1) LU82236A1 (cs)
MA (1) MA18763A1 (cs)
MY (1) MY8700080A (cs)
NZ (1) NZ193078A (cs)
OA (1) OA06486A (cs)
PH (1) PH15594A (cs)
PL (1) PL122643B1 (cs)
PT (1) PT70927A (cs)
RO (2) RO79822A (cs)
SG (1) SG72286G (cs)
SU (2) SU1022656A3 (cs)
YU (1) YU65680A (cs)
ZA (1) ZA801422B (cs)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4212337A (en) * 1978-03-31 1980-07-15 Union Carbide Corporation Closure fastening device
US4452745A (en) * 1981-02-06 1984-06-05 Eli Lilly And Company 9-Aminoalkylfluorenes
US4484352A (en) * 1983-02-07 1984-11-20 Katzin Lawrence F Reclosable plastic bag
US4552982A (en) * 1983-08-01 1985-11-12 Eli Lilly And Company Synthesis of 9-carbamoyl-9-(3-aminopropyl)fluorenes
US4508735A (en) * 1983-09-21 1985-04-02 Eli Lilly And Company Anti-arrhythmic N-alkanoylaminoalkyl fluorenes
US4585894A (en) * 1983-10-19 1986-04-29 Eli Lilly And Company Process for producing 9-carbamoyl fluorene derivatives
US4486592A (en) * 1983-10-19 1984-12-04 Eli Lilly And Company 9-Carbamoylfluorene derivatives
IL73261A (en) * 1983-10-19 1988-03-31 Lilly Co Eli Process for producing 9-carbamoyl-9-aminoalkyl fluorene derivatives,and certain intermediates thereof
DE3444837A1 (de) * 1984-12-08 1986-06-12 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 10,11-dihydro-5h-dibenzo(a,d)cycloheptadien- derivate, ihre herstellung und verwendung
GB9304189D0 (en) * 1993-03-02 1993-04-21 Sturmey Archer Ltd Epicyclic change speed gear hubs
US5739135A (en) * 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5631203A (en) * 1995-05-04 1997-05-20 Phillips Petroleum Company Metallocene compounds and preparation thereof containing terminal alkynes
CN1209803A (zh) * 1996-01-16 1999-03-03 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 微粒体甘油三酯转移蛋白的构象限制性芳族抑制剂及方法
US5760246A (en) * 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB736372A (en) * 1953-05-06 1955-09-07 Miles Lab Fluorene derivatives
CH407092A (de) 1962-12-21 1966-02-15 Boehringer & Soehne Gmbh Verfahren zur Herstellung basischer Fluoren-Derivate
FR1345419A (fr) * 1962-12-21 1963-12-06 Boehringer & Soehne Gmbh Procédé pour la préparation de dérivés basiques du fluorène et des sels de ces dérivés
DE1203253B (de) * 1963-02-09 1965-10-21 Boehringer & Soehne Gmbh Verfahren zur Herstellung basischer Fluorenderivate und ihrer Salze
FR1482727A (fr) * 1965-06-10 1967-05-26 Upjohn Co 9-(2-amino-1-méthyléthyl) fluoren-9-ols et leur procédé de fabrication
GB1211459A (en) * 1967-05-10 1970-11-04 Abbott Lab Hydroxy amines
US3660485A (en) * 1970-10-05 1972-05-02 Searle & Co Fluorene-9-carboxylic acid hydrazides
US3843657A (en) * 1972-12-08 1974-10-22 Searle & Co 9-dialkylamin oalkyl-n-substituted fluorene-9-carboxamides

Also Published As

Publication number Publication date
KR840001836B1 (ko) 1984-10-22
CY1345A (en) 1987-01-16
FI840920A (fi) 1984-03-07
KR840000279B1 (ko) 1984-03-13
EG14592A (en) 1985-03-31
AR227318A1 (es) 1982-10-15
IL59558A (en) 1984-05-31
AT370407B (de) 1983-03-25
FI69299C (fi) 1986-01-10
AR228059A1 (es) 1983-01-14
IT1140772B (it) 1986-10-10
DD149511A5 (de) 1981-07-15
FR2460287B1 (cs) 1983-03-11
GB2046257A (en) 1980-11-12
GR68035B (cs) 1981-10-27
FI67211B (fi) 1984-10-31
FR2457278A1 (fr) 1980-12-19
FR2457278B1 (cs) 1984-06-29
ATA113981A (de) 1982-01-15
GB2046257B (en) 1983-10-19
FI840920A0 (fi) 1984-03-07
KR830001860A (ko) 1983-05-19
PL222600A1 (cs) 1980-12-15
IE800494L (en) 1980-09-12
EP0018076B1 (en) 1983-09-21
SU1015820A3 (ru) 1983-04-30
IE49553B1 (en) 1985-10-30
PT70927A (en) 1980-04-01
ES8201946A1 (es) 1982-01-01
ES8201947A1 (es) 1982-01-01
AR228851A1 (es) 1983-04-29
AT368131B (de) 1982-09-10
AU527992B2 (en) 1983-03-31
ATA114081A (de) 1982-01-15
ATA114181A (de) 1982-01-15
FI70006C (fi) 1986-09-12
LU82236A1 (fr) 1980-06-06
ES497301A0 (es) 1982-01-01
AT368125B (de) 1982-09-10
HU179837B (en) 1982-12-28
AR230983A1 (es) 1984-08-31
CA1136624A (en) 1982-11-30
PL122643B1 (en) 1982-08-31
HK101086A (en) 1987-01-02
IT8020502A0 (it) 1980-03-11
EP0018076A1 (en) 1980-10-29
RO79822A (ro) 1983-02-01
CS214700B2 (en) 1982-05-28
DK103380A (da) 1980-09-13
RO85074A (ro) 1984-08-17
OA06486A (fr) 1981-07-31
FI67211C (fi) 1985-02-11
AU5630180A (en) 1980-09-18
ES497303A0 (es) 1982-01-01
PH15594A (en) 1983-02-28
CH643234A5 (fr) 1984-05-30
MA18763A1 (fr) 1980-10-01
CS214696B2 (en) 1982-05-28
NZ193078A (en) 1981-11-19
ES489470A0 (es) 1981-04-16
MY8700080A (en) 1987-12-31
DK158658B (da) 1990-07-02
IL59558A0 (en) 1980-06-30
BE882166A (fr) 1980-09-11
JPS55124743A (en) 1980-09-26
GT198062477A (es) 1981-09-02
FI69299B (fi) 1985-09-30
CS214699B2 (en) 1982-05-28
DK158658C (da) 1990-12-31
ES8201943A1 (es) 1982-01-01
AT368130B (de) 1982-09-10
DE3064872D1 (en) 1983-10-27
ES8104186A1 (es) 1981-04-16
SG72286G (en) 1987-03-27
ES497302A0 (es) 1982-01-01
FI840921A0 (fi) 1984-03-07
US4277495A (en) 1981-07-07
FR2460287A1 (fr) 1981-01-23
ES8201945A1 (es) 1982-01-01
AR229402A1 (es) 1983-08-15
SU1022656A3 (ru) 1983-06-07
AR225526A1 (es) 1982-03-31
ATA134480A (de) 1982-08-15
FI70006B (fi) 1986-01-31
JPS6314702B2 (cs) 1988-04-01
FI800735A (fi) 1980-09-13
ES497300A0 (es) 1982-01-01
YU65680A (en) 1983-02-28
ZA801422B (en) 1981-10-28
FI840921A (fi) 1984-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0178874B1 (en) Alkylsulfonamidophenylalkylamines
CS214698B2 (en) Method of making the 9-aminoalcylfluorenes
HRP20020177A2 (en) Sulfonyl carboxamide derivatives, method for their production and their use as medicaments
EP0025111A1 (en) 3-Aminopropoxyaryl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0022118A1 (fr) Nouveaux dérivés de sulfonyl-aniline, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
EP0484378B1 (en) Antiarrhythmic tertiary amine-alkenyl-phenyl-alkanesulfonamides
US5488151A (en) {(7S)-7-[(2R)-2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethylamino)-2-hydroxyethylamino]5,} acetic acid and its pharmaceutically acceptable salts
US3177211A (en) 10-[(aminocarbamyl-1-piperidyl)-loweralkyl]-phenothiazines
Tullar et al. Esters of N-tert-butylarterenol. Long-acting new bronchodilators with reduced cardiac effects
US4658061A (en) 9-aminoalkylfluorenes
US3910871A (en) Novel glycylglycine amides
JPH0441149B2 (cs)
US4452745A (en) 9-Aminoalkylfluorenes
US4382093A (en) 9-Aminoalkylfluorenes
US4215134A (en) 4-Hydroxy-2-benzimidazoline-thione compounds and pharmaceutical compositions containing them
FR2824559A1 (fr) Nouveaux derives 5-thio-beta-xylopyronasides, procede de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation en therapeutique
JPH02258749A (ja) ポリヒドロキシベンジルオキシプロパノールアミン
US4508735A (en) Anti-arrhythmic N-alkanoylaminoalkyl fluorenes
US4153696A (en) Dihydroxyphenylethylaminoalkyl theophyllines
US4016284A (en) Derivatives of 1,3-benzodioxole, the preparation and use thereof
EP1511728B1 (fr) Derives d oxophenyl-cyclohexyl-propanolamine, leur preparati on et leur application en therapeutique
SE448377B (sv) (3-alkylamino-2-hydroxipropoxi)-furan-2-karbonsyraanilider och syraadditionssalter derav samt beta-adrenolytiskt verksamt lekemedel vars aktiva substans utgores av nemnda foreningar
LU82237A1 (fr) (1,1-biphenyl-2-yl)-propyl- et butylamines, leur preparatin et leur utilisation therapeutique
US3377380A (en) Dibenzocycloheptenyl carboxyhydrazides
CS215053B2 (cs) Způsob výroby 1,1'-bifenyl-2-ylalkylaminoderivátů