KR840001836B1 - 9-아미노알킬플루오렌의 제조방법 - Google Patents

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KR840001836B1
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브리안트 레이스필드 윌리암
리이 시몬 리챠드
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일라이 릴리 앤드 캄파니
아더 알. 웨일
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Abstract

내용 없음.

Description

9-아미노알킬플루오렌의 제조방법
본 발명은 부정맥 치료제로 유효한, 9-위치에 아미노 알킬 치환기를 가진 플루오렌을 제조하는 방법에 관한 것이다.
심장 혈관계질환으로 매년 수천명이 사망한다. 심장부 정맥은 사망의 원인이 되는 질환중의 하나이다. 부정맥의 정확한 원인은 밝혀지지 않고 있으나, 심박동의 속도, 규칙성 또는 시작지점에 어떤 이상이 있거나, 심방 및 심실의 활성화 순서에 영향을 미치는 장해 때문으로 믿어진다.
최근에 부정맥 치료에 수종의 약물이 사용되고 있으며 퀴니딘, 프로카인아마이드, 리도카인과 디기탈리스가 대표적이다. 불행하게도, 양물의 거의 전부가 바람직하지 못한 부작용을 나타내므로, 부정맥 치료에 효과적으로 사용할 수 있으며 부작용의 빈도가 감소된 신약의 개발의 필요성이 강조되어 왔다.
9-디알킬아미노프로필-9-하이드록시 플루오렌이 이미 선행문헌에 기술되었는데(J, Org. Chem. 26, 23 83내지 92(1961)),
이들 화합물은 진정작용을 갖고 있다고 설명되었다. 다른 참조 문헌, 영국특허 제960,758호에도, 이런 형의 3급 아미노 유도체는 정신요법적 특징을 갖고 있다고 설명하고 있다. 상기의 참조문헌에서 이런 형의 화합물의 부정맥치료 활성을 언급하지 않은 사실을 주목해야 한다.
본 발명은 일반식(Ⅶ)의 화합물을 일반식(Ⅷ)의 알킬화제로 알킬화시켜 일반식(Ⅰ)의 9-아미노알킬플루오렌 또는 그의 약학적으로 무독한 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
Figure kpo00002
상기식에서
R1은 하이드록시, 시아노, CONR6R7이며 R6및 R7은 독립적으로 수소 또는 탄소수 1내지 6의 알킬이고 ;
n은 3,4 또는 5이며 ;
R2는 수소 또는 탄소수 1내지 6의 알킬이고 ;
R3는 탄소수 1내지 6의 알킬이며;
R4및 R5는 독립적으로 수소, 탄소수 1내지 4의 알킬 또는 할로겐이고 ;
X2는 이탈그룹이며 ;
단, R1이 하이드록시일때 R2는 수소이다.
바람직한 일반식(Ⅰ)화합물로는 R1이 하이드록시, 시아노 또는 R6및 R7이 각각 수소 또는 탄소수 1내지 6의 알킬인
CONR6R7이며 n은 3또는 4이고 R4및 R5는 수소인 화합물이다.
바람직한 또다른 일반식(Ⅰ)의 화합물은 다음의 특징중 하나 또는 그 이상을 갖는 화합물이다 ;
1. n은 3이고,
2. R1은 시아노이며,
3. R1은 CONH2이고,
4. R2는 수소이며 R3는 탄소수 1내지 4의 알킬이고,
5. R2는 수소이며 R3는 이소프로필이고,
6. R4및 R5는 수소이다.
가장 바람직한 화합물은, R1이 CONH2이고 n은 3이며 R2는 수소이고 R3은 이소프로필이며 R4및 R5는 수소인 화합물이다.
상기한 바와같이 본 발명에는 R2및 R3가 둘다 수소가 아닐때, 탄소수 1내지 6의 알킬화제와 반응시켜 생성한 4급 암모늄염을 포함한 일반식(Ⅰ)화합물의 약제학적으로 무독한 염도 포함된다.
"탄소수 1내지 6의 알킬"에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, n-헥실, 2-메틸부틸 또는 2- 에틸부틸같은 직쇄 및 측쇄의 알킬 그룹등을 가리킨다. 바람직한 알킬 그룹은 메틸, 에틸 및-이소-프로필 같은 탄소수 1내지 3의 알킬그룹이다.
출발물질인 일반식(Ⅶ)화합물은 다음과 같이 제조한다 :
(a) 일반식의 아미노알킨을 환원하거나 ;
Figure kpo00003
(b) 일반식(Ⅲ)의 케톤을 X가 염소, 브롬 또는 요드인 R2HN(CH2)nMgX의 그리그나드 시약과 반응시켜 R1이 하이드록시인 일반식(Ⅰ)화합물을 생성하거나 ;
Figure kpo00004
(c) 일반식 (Ⅳ)화합물을 아미노알킬화제로 알킬화하거나 ;
Figure kpo00005
(d) Q가 이탈 그룹인 일반식(Ⅴ)화합물을 H2NR2의 아민으로 축합시키거나 ;
Figure kpo00006
(e) X1이 할로 또는 탄소수 1내지 4의 알킬에스테르 그룹인 일반식(Ⅵ)의 아민을 HNR6R7의 아민과 반응시키거나 ;
Figure kpo00007
(f) R1이 1급 아미도인 CONH2를 나타내는 일반식(Ⅰ)화합물은, R1이 CN인 상응하는 화합물을 가수분해 하여 제조할 수 있다.
R1이 하이드록시인 일반식(Ⅱ)화합물은, 플루오렌, 플루오렌-9-온을 강염기의 존재하에 아미노알킬과 반응시켜 제조하며, 이를 수소화하면 상응하는 본 발명의 9-아미노알킬-9-하이드록시플루오렌이 생성된다. 이 과정은 다음과 같이 설명할 수 있다 :
Figure kpo00008
알킬니화는 강염기와 아미노알킨을 거의 동량으로 사용하여 수행할 수 있다. 통상 사용되는 강염기에는, 나트륨 하이드라이드 및 칼륨 하이드라이드 같은 알칼리 금속 하이드라이드 뿐만 아니라 메틸리튬, n-부틸리튬, 메틸나트륨 같은 알칼리금속 저급 알킬 금속화물 ; 나트륨 아마이드, 칼륨 아마이드 및 리튬디이소프로필 아마이드 같은 알칼리 금속 아마이드가 포함된다. 사용가능한 아미노 알킨의 예로는, 3-메틸 아미노 프로핀, 4-디에틸아미노부틴, 4-피롤리디노부틴, 3-이소프로필아미노프로핀 및 3-피페리디노프로핀 및 3-3급-부틸아미노프로핀을 들 수 있다. 보통 강염기와 아미노알킨을, 디에틸에테르, 테트라하이드로 푸란, 톨루엔, 1,2-디메톡시에탄 또는 크실렌과 같은 불활성 유기용매 중에서 혼합해, 약-40내지 80℃의 온도에서 약 1시간 교반한다. 이 방법에서, 일반식(Ⅱ)화합물을 냉각한 반응 혼합물에 가하고, 0
Figure kpo00009
이하의 온도에서 약 1시간 교반을 계속한 후, 약 30내지 80℃로 혼합액을 가열하고, 8내지 16시간 더 교반한다. 반응이 완결된후, 혼합물을 물로 희석하여, 잔류한 강염기를 분해하고, 디에틸에테르나 벤젠같은 적절한 수불혼화성 용매로 생성물을 추출한다. 감압하의 증발등으로 용매를 제거하면, 상응하는 9-아미노알키닐-9-(R1)플루오렌이 생성된다.
이와같이하여 얻어진 일반식(Ⅱ)화합물은, 백금이나 탄소상 팔라듐 같은 촉매 존재하에 수소화시켜 상응하는 9-아미노알킬-9-(R1)플루오렌으로 전환시킬 수 있다. 수소화 반응은 일반적으로 에틸 아세테이트나 에탄올 같은 불활성 유기용매 중에서 이루어지며, 약 60psi의 수소압하에서는 약 2내지 10시간후에 완결되는 것이 보통이다. 환원반응은 -25
Figure kpo00010
내지 110℃의 범위, 보통은 상온 정도에서 바람직하게 이루어진다. 촉매를 여과하고, 반응용매를 증발등의 방법으로 제거하면, 생성물을 쉽게 분리할 수 있다. 필요하면, 증류 또는 염생성같은 공지의 방법으로 생성물을 정제할 수 있다.
9-아미노-알킬-9-하이드록시플루오렌은, 플루오렌-9-온을 아미노알킬 그리그나드 시약과 반응시켜, 즉 방법(b)에 의해서도 제조할 수 있다. 그리그나드 반응은 대표적으로 디에틸 에테르나 테트라하이드로푸란 같은 에테르성 용매중에서 -25
Figure kpo00011
내지 110℃의 온도범위에서 이루어진다.
플루오렌-9-3-온을디이소프로필아미노-프로필마그네슘 클로라이드 같은 그리그나드 시약과 반응시켜 표준 과정에 따라 완결하고, 분리하여 상응하는 9-아미노알킬-9-하이드록시플루오렌, 즉 9-(3-디이소프로필아미노프로필)-9-하이드록시 플루오렌을 생성한다.
본 발명의 일반식(Ⅶ)화합물은, 방법(c)에 의해 즉 일반식(Ⅳ) 화합물을 아미노알킬 알킬화제로 알킬화하여 제조할 수도 있다. 알킬화제는 다음 일반식으로 나타낼 수 있다.
Figure kpo00012
상기 일반식에서
A는 클로로, 브로모, 요도, 아자이도 또는 에탄설포닐 같은 이탈기를 나타낸다.
대표적인 알킬화제에는 3-메틸아미노프로필 클로라이드, 3-이소-프로필아미노프로필브로마이드, 3-디에틸아미노프로필요다이드, 3-에틸이소부틸아미도 프로필 클로라이드, 4-이소프로필아미노 부틸요다이드, 및 3-디-n-헥실아미노프로필 브로마이드 같은 아미노알킬 할라이드가 포함된다. 알킬화 반응은 톨루엔 또는 벤젠같은 적절한 비반응성 용매중에서 나트륨 아마이드, 리튬 아마이드, n-부틸리튬, 나트륨 메톡사이드, 칼륨 3-급-부톡사이드 등과 같은 강염기 거의 동몰량의 존재하에, 일반식(Ⅳ)화합물 및 아미노알킬알킬화제 거의 동몰량씩을 혼합하여 이루어질 수 있다. 약 30
Figure kpo00013
내지 100℃의 온도에서 약 10내지 20시간후에 알킬화가거의 완결되는 것이 보통인데, 150℃정도로 높은 온도를 사용하기도 한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 벤젠, 디에틸에테르 등과 같은 수불혼화성 용매로 생성물을 추출하면, 알킬화된 풀루오렌을 쉽게 분리할 수 있다. 용매를 제거하면, 본 발명의 9-시아노플루오렌이 생성되는데, 필요하면 증류및 염형성을 포함한 공지의 방법으로 정제할 수 있다. 이 방법은 특히 R1이 시아노인 화합물의 제조에 적절하며, R1이 하이드록시인 화합물의 경우에는 항상 만족스런 것은 아닌데, 그런 화합물은 0-알킬화를 일으키기 때문이다.
이와같이 해서 제조할 수 있는 9-아미노알킬-9-시아노 플루오렌은 부정맥치료제로 유효하며, 본 발명의 1급 9-카복사미드 즉 R1이 CONR6R7이며 R6및 R7은, 다 수소인 상기 일반식의 화합물을 제조하는 중간체로도 유용하다. 9-아미노알킬-9-시아노플루오렌은, 농황산, 아세트산, 보론트리플루오라이드, 무수 염화수소 같은 여러종류의 산과 반응시키거나,수산화나트륨 같은 염기 및 과산화수소와 반응시키거나, 디클로로 메탄중에서 이산화망간과 반응시키므로써 상응하는 1급 카복사미드로 가수분해할 수 있다. 가수분해는 20내지 110℃의 범위에서 편리하게 이루어진다. 9-시아노플루오렌의 황산용액을 약 90내지 100℃의 온도에서 약 1시간 가열하기만하면 바람직하게 가수분해된다. 생성된 상응하는 1급 카복사미드는, pH가 약 10이 될때까지 수산화나트륨을 가하는 등의 방법으로 반응 혼합물을 알칼리성이 되게하고 디에틸 에테르나 벤젠같은 적절한 수불혼화성 용매로 추출하면 쉽게 분리된다. 유기용매를 증발시키면, 목적하는 9-아미노알킬-9-아미노 카보닐플루오렌이 생성된다. 이 화합물을 필요하면, 결정화 또는 염형성에 의해 정제할 수 있다.
방법(d), 즉, 일반식(V)화합물을 아민 H2NR2과 축합시키는 반응은, 산제거제의 존재하에 과량의 아민을 용매로 사용하여 일반식(V)화합물을 환류시키거나 압력하에 가열하면 바람직하게 이루어진다. Q는 염소같은 할로겐 원소가 바람직하다. 일반식(Ⅴ)화합물은, 톨루엔 또는 벤젠같은 불활성 유기용매중에서 일반식(Ⅳ)화합물을, 일반식 Br(CH2)nQ의 알킬화제와 반응시켜 제조할 수 있다.
R1이 CONR6R7이며 R6및 R7의 하나 또는 전부가 알킬인 본발명 화합물은, 방법(e)에 의해 즉, 9-아미노알킬-9-플루오레닐카복실산 할라이드 또는 저급 알킬 에스테르, 일반식 HNR6R7의 1급 또는 2급 아민과 반응시켜 제조할 수 있다. 예를들어, 9-(3-N-벤질-N-이소프로필아미노프로필)-9-하이드록시카보닐플루오렌같은 플루오레닐카복실산을 옥살릴 클로라이드와 반응시켜 상응하는 산클로라이드, 즉 9-(3-N-벤질-N-이소프로필아미노프로필)-9-클로로카보닐 플루오렌을 생성할 수 있다. 후자의 화합물을 메틸아민같은 아민과 반응시켜 상응하는 메틸-치환 카복사미드, 즉, 9-(3-N-벤질-N-이소프로필 아미노프로필)-9-메틸아미노카보닐플루오렌을 생성한다. 본 발명의 치환된 카복사미드는 치환된 아민을 플루오렌 9-카복실산의 에스테르와반응시켜도 제조할 수 있다. 이 방법은 미국특허 제3,660,485호에 설명된 방법과 비슷하다. 예를들면, 9-(3-에틸 아미노프로필)-9-메톡시카보닐플루오렌 같은 에스테르를 톨루엔같은 적절한 용매중에서 이소프로필 아민 같은 아민 과량과 반응시켜,상응하는 카복사미드, 즉 9-(3-에틸아미노프로필)-9-이소프로필아미노카로닐플루오렌을 생성할 수 있다.
본 발명에 따라 일반식(Ⅶ)의 1급 또는 2급 아민을 알킬화한다. 그런 방법은 다음 도식으로 설명된다.
Figure kpo00014
상기에서 n, R1, R2및 R3는 상기한 바와같으며,
X2는 할로겐과 같은 이탈 그룹이다.
1급 아민의 알킬화는 이분야에서는 공지되어 있으며, 산제거체로 작용하는 나트륨 비카보네이트 또는 트리에틸아민 같은 염기의 존재하에, 아민과 알킬화제를 혼합하므로써 대표적으로 이루어진다. 이 반응은 보통 톨루엔, 디메틸설폭사이드, 에탄올 또는 메탄올 같은 유기 용매중에서 이루어진다. 예를들면, 트리에틸아민 존재하에, 벤젠 같은 용매중에서 9-(3-아미노프로필)-9-시아노플루오렌 같은 플루오렌 유도체를 알킬화제 거의 동량(물)과 혼합한다. 반응 혼합물을 약 50℃까지 가열하고 약 2시간 교반하면 상응하는 알킬화된 아미노프로필 플루오렌 유도체가 생성된다.
본 발명에 의한 여러 화합물은 부정맥 치료제로 유효할 뿐 아니라 중간체로도 유용하다. 예를들어, 상기 일반식의 N-벤질 아미노알킬 플루오렌을 팔라듐 같은 촉매 존재하에 수소화하여 탈벤질화할 수 있다. 마찬가지로 N-메틸 아미노알킬플루오렌을 탈메틸화할 수 있다. 예를들어, 9-(4-N-n-프로필-N-메틸아미노부틸)-9-시아노플루오렌 같은 화합물을 페닐 클로로포르메이트 같은 할로포르메이트와 반응시켜 카바메이트를 생성할 수 있는데, 이를 알칼리와 반응시키면 상응하는 2급 아민, 즉, 9-(4-N-n-프로필아미노부틸)-9-시아노플루오렌으로 가수분해된다. 후자 화합물은 강력한 부정맥 치료제이며, 다른 부정맥 치료제의 제조에서 중간체로 이용할 수도 있다.
일반식(Ⅰ)화합물의 에스테르 및 카복실산동족체 즉, R1이 CO2R8이며 R8은 수소 또는 탄소수 1내지 4의 알킬인 화합물도 부정맥 치료 효과를 갖고 있음이 밝혀졌다. 그들은 다음 일반식의 화합물을 나트륨하이드라이드같은 강염기와 반응시켜 음이온을 생성하고, 생성된 음이온을 탄소수 1내지 4는 알킬 할로포르메이트, 바람직하게는 에틸 클로로포르메이트 같은 탄소수 1내지 4의 알킬 클로로포르메이트와 반응시켜, 제조할 수 있다.
Figure kpo00015
상기 일반식에서 R2및 R3모두 수소가 아니다. 이 반응은, 디메틸 설폭사이드 같은 비양자성 용매중에서 바람직하게 이루어진다. R2및 R3중 하나 또는 모두 다 수소인 일반식(Ⅰ)화합물을 제조하고자 할때는, 메틸 또는 벤질같은 쉽게 분리되는 그룹으로 먼저 아미노그룹을 보호해야하며, 후에 보호그룹을 제거하여 목적화합물을 생성한다. 일반식(Ⅰ)의 에스테르를 수성 염기로 가수분해하여 상응하는 산(R1은 COOH이다)을 생성할 수 있다. 이들 산은, 상응하는 나이트릴의 산 가수분해에 의해서도 생성된다.
본 발명에 의해 제조된 화합물은, 9-아미노알킬 치환기상의 질소원소로 인해 염기성을 나타낸다. 따라서 본 화합물은 여러가지의 산과 반응하여 염을 생성한다. 본 발명은 또한, 상기 일반식으로 표시한 화합물의 약제학적으로 무독한 염을 제공하는데, 이들 염은 이들이 유도된 유리염기에 심각한 독성을 주가해서는 안된다. 약제학적으로 무독한 산부가염은, 본 발명의 9-아미노알킬 플루오렌을 여러종류의 산과 반응시켜 제조한다. 통상 사용하는 무기산에는, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 질산, 과염소산 및 이와 유사한 산이 포함된다. 약제학적으로 무독한 산부가염을 생성하는데 빈번히 사용하는 유기산에는, 아세트산, 숙신산, 말레산, 메탄설폰산, 시트르산, 푸마르산파라-톨루엔 설폰산 및 이와 관련된 유기산이 포함된다.
또한 본 발명에 따라 일반식(Ⅰ)에서 R2및 R3가 모두 수소가 아닌 저급 알킬 4급 암모늄염도 제조할 수 있다. 예를들어, 9-(3-N-메틸-N-이소프로필아미노프로필)-9-아미노카보닐플루오렌 같은 3급 아민을, 메틸클로라이드, 에틸 브로마이드, n-부틸 요다이드 또는 이소헥실브로마이드 같은 탄소수 1내지 6의 저급 알킬화제로 알킬화하여 상응하는 4급 암모늄염을 생성한다. 그염의 특징은 고도로 결정성인 고체라는 것이며, 에탄올 또는 물같은 용매로 부터 재결정하여 정제할 수 있다.
본 발명에 의해 생성된 9-아미노알킬플루오렌은 부정맥 치료제로 유용하다. 이러한 사실은, 부정맥 치료 활성을 측정하도록 고안된 생물학적 시험방법에 의해 본 발명의 대표적인 화합물을 평가하므로써 입증된다. 그런 시험중 한가지는, 실험적으로 심부정맥을 유발한 개에게 생물학적 활성이 미지수인 화합물을 투여하여 부정맥이 정상적인 동율동(洞律動, sinus rhythm)으로 바꿔는지, 그리고, 얼마나 지속되는지를 관찰하는 것이다.
본 발명 화합물의 활성을 측정하는 대표적인 실험에서는, 암컷 또는 수컷 잡종개 1마리 이상을 나트륨 펜토바비탈로 마취시킨다. 부정맥을 유발시키기 위한 충분량의 우아바인(ouain)과 시험화합물을 개에게 투여하기 위해 요골정맥에 A23게이지 Butterfly주사침을 꽂는다. 실험기간을 통해 각각의 개의 심전도를 계속적으로 관찰한다. 우아바인에 의해 유발된 심부정맥이 30분간 계속될때, 일반식(Ⅰ)화합물을 개의 체중 kg당 1분에 200μg의 속도로 Butterfly주입침을 통해 투여한다. 심전도로 관찰할때, 시험화물을 투여한대로부터 10분 이내에 부정맥이 정상적인 동율동으로 바뀌지 않으면 시험화합물의 주입속도를 매분체중 kg당 500㎍까지 증가한다. 부정맥을 정상적인 율동으로 바꾸는데 필요한 시험화합물의 양을 "전환용량"으로 기록한다. 시험 화합물의 투여를 완결한 후, 심전도에 의해, 다시 부정맥이 나타낼때까지의 시간 또는 최대 2시간 동안 개의 심장상태를 심전도로 모니터한다. 정상적인 율동이 지속되는 시간(분)을 기록한다.
그 실험 결과가 다음표에 나와 있다. 대부분의 화합물은 "개의 마리 수 " 항에 나타나 있듯이 1회 이상 실험한다. 평균 전환용량은 동물체중 kg당, mg수로 표시한다. 전환의 평균지속 시간은 분으로 표시한다.
Figure kpo00016
일반식(Ⅰ)화합물 및 그의 에스테르 및 산 유도체(R1이 CO2R8이며 R8은 수소 또는 탄소수 1내지 4의 알킬이다)는 동물의 심부정맥 치료에 사용할 수 있다. 동물의 심순환계에 도입시키기 위해 화합물을 내부에 투여할때 부정맥 치료제로 유효하다. 복강내, 피하 또는 정맥주사로 화합물을 비경구 투여할 수 있는 정제 캅셀제, 엘릭서, 시럽제 구강정등으로 경구 투여할 수 있다. 본 발명에서는 또한 일반식(Ⅰ)화합물 또는, R1이 CO2R8이며 R8은 수소 또는 탄소수 1내지 4의 알킬인 유도체 또는 그것의 약제학적으로 무독한 염과 약제학적으로 무독한 담체로 이루어지는 약제학적 제형을 제공한다.
본 발명의 아미노알킬플루오렌은 우수한, 부정맥치료 및 예방활성을 갖고 있는데, 예를들어 부정맥으로 고통받고 있는 동물에 투여할 때는 치료효과를 나타내며, 부정맥이 염려되는 동물에 투여하면 부정맥의 발생 또는, 재발을 막을 수 있다.
상술한 바와같이, 본 발명의 화합물은 일반적으로 약제학적 제형으로 사용된다. 적절한 희석제, 부형제 또는 담체와 함께 아미노알킬 플루오렌을 약 1내지 50%(중량)로 함유하는 재형이 이상적이다. 본 화합물을 경구투여에 적절한 고형으로 제형화하는데,통상 사용되는 희석제에는 전분, 락토스, 젤라틴, 실리카겔, 미분, 카복시메틸 셀룰로즈 등이 포함된다. 정맥내, 근육내, 피하등으로 비경구 투여하는데 적절한 액제에 사용되는 담체는 물, 생리식염수, 포도당시럽, 에탄올, 옥수수 유등이 있다.
본 발명의 9-아미노알킬 플루오렌은, 부정맥으로 고통받는 환자나 부정맥이 염려되어 예방조처의 필요성이 있는 환자에 투여할 수 있다. 부정맥으로 생명의 위협을 받는 환자에는 비경구 투여가 바람직하다. 유지 또는 예방적 조치로써는 경구 투여가 일반적으로 바람직하다. 9-아미노 알킬 플루오렌의 유효용량이 부정맥을 치료하기에 충분한 양이 되도록 제형화하는 것이 이상적이다. 그런 용량은대표적으로 0.05내지 25mg/kg이다. 부정맥 환자의 치료에 대표적인 경구용량은, 적절히 제형화한 아미노알킬 플루오렌, 예를들면 9-이소프로필아미노프로필-9-아미노 카보닐플루오렌, 바람직하게는 하이드로클로라이드 같은 약제학적으로 무독한 염 1내지 200mg이다. 경구 용법은 1일에 1내지 4회로 할수 있으며, 개개의 환자 및 질병의 상태에 따라 결정한다. 플루오렌을 정맥주입등의 비경구 투여에 적절하게 제형화할 수도 있다. 그런 제형은, 약 500mg의 본 화합물을 1000ml의 5%포도당 같은 적절한 희석제에 녹여 제조할 수 있다. 그렇게 제조한 용액을 부정맥 환자에 대분당 약 1ml의 속도로 주입한다.
본 발명을, 다음의 비한정 실시예로 구체적으로 설명한다.
[실시예 1]
9-(3-이소프로필아미노프로필)-9-하이드록시 플루오렌
9.7g의 3-이소프로필아미노프로핀과 n-부틸 리튬의 1.6M테트라하이드로 푸란 용액 75ml를 함유하는 500ml의 테트라하이드로푸란 용액을 냉각(-80℃)교반하고, 여기에 9.0g의 플루오렌-9-온을 500ml의 테트라하이드로푸란에 용해한 용액을 1시간에 걸쳐 적가한다. 다 가한뒤, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 16시간 동안 환류가열한다. 반응혼합물을 실온으로 냉각하고 200ml의 물을 적가하여희석한다. 수성 혼합물을 에틸 에테르로 수회 수출하고, 에테르성추출물을 합해 300ml의 6N염산을 가해, 반응생성물을 하이드로클로라이드 염으로 전환시킨다. 반응 생성물을 함유하는 수성산층을 분리하고, 새로운 디에틸에테르로 1회 세척하고, 10%수산화나트륨으로 알칼리성이 되게하면, 하이드로클로라이드염이 다시 유리아민으로 된다. 유리아민을 새로운 디에틸 에테르로 추출한다. 에테르성 추출물을 합해, 물로 세척하고 건조한다. 감압하에 용매를 증발시켜 제거하면, 2.3g의 9-(3-이소프로필아미노프로필)-9-하이드록시 플루오렌이 생성된다. 용점은 214내지 215℃이다.
5%의 탄소상 팔라듐 3.0g을 함유하는 200ml의 에탄올에 2.3g의 9-(3-이소프로필아미노프로피닐)-9-하이드록시 플루오렌을 용해한 용액을 상온에서, 60psi의 수소압하에 6시간 동안 진탕한다. 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고, 용매를 감압하에 증발시켜 여액을 농축건고한다. 이와같이하여 얻은 고체를 에틸아세레이트 및 스켈리 B로부터 결정화하여 1.6g의 9-(3-이소프로필아미노프로필)-9-하이드록시 플루오렌을 얻는다. 융점은 135내지 137℃이다.
C19H23NO의 분원소분석치
이론치 : C81.10, H8.24, N4.98
실측치 : C81.17, H8.38, N4.72
[실시예 2]
9-(3-디메틸아미노프로필)-9-시아노플루오렌 2.6g의 나트륨 아마이드를 200ml의 테트라하이드로 푸란에 용해한 용액을 교반하고, 여기에 12.7g의 9-시아노 플루오렌을 300ml의 테트라하이드로푸란에 용해한 용액을 30분에 걸쳐 적가한다. 반응혼합물을 3시간 동안 환류가열하고 실온으로 냉각한다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하면서, 14.2g의 3-디메틸아미노프로필 클로라이드를 500ml의 테트라하이드로푸란에 용해한 용액을 1시간에 걸쳐 적가한다. 다가한뒤, 반응 혼합물을 다시 환류 가열하고 16시간동안 교반한다.
혼합물을 실온으로 냉각한뒤, 이를 500ml의 물에 가한다. 생성물을 디에틸에테르로 추출해내고 에테르성추출물을 합해 물로 세척하고 건조한다.
용매를 감압하에 증발시켜 제거하고 증류하여 2.3g의 9-(3-디메틸아미노프로필)-9-시아노플루오렌을 얻는다. 비점은 0.1토르에서 195 내지 201℃이다.
[실시예 3 및 4]
다음 9-아미노알킬-9-시아노플루오렌은, 9-시아노플루오렌을 실시예 2에 따라 적절한 아미노알킬 할라이드와 반응시켜 제조한다.
9-(3-디에틸아미노프로필)-9-시아노 플루오렌, 비점은 0.18토르에서 182내지 185℃
9-(3-이소프로필 아미노프로필)-9-시아노플루오렌
[실시예 5]
9-(3-이소프로필 아미노프로필)-9-아미노카보닐플루오렌 2.5g의 9-(3-이소프로필 아미노프로필)-9-시아노플루오렌을 200ml의 농황산 및 8ml의 물에 용해한 용액을 100℃에서 45분간 가열한다. 반응 혼합물을 50g의 얼음에 가하고, 10%수산화나트륨 수용액을 가해 pH10이 되도록한다. 알칼리성 혼합물을 디에틸 에테르로 수회 추출한다. 에테르성 추출물을 합해 물로 세척하고 건조한다. 감압하에 용매를 증발시키면 백색 고체가 생성되는데, 스캘리 B로부터 결정화하여, 융점이 94내지 95℃인 9-(3-이소프로필 아미노프로필)-9-아미노카보닐플루오렌 1.2g을 얻는다.
C20H24N2O의 원소분석치
이론치 : C77.89, H7.84, N9.08
실측치 : C78.17, H7.65, N9.00
[실시예 6 및 7]
다음 플루오렌 카복사미드는 실시예 5에 따라 상응하는 플루오렌 나이트릴을 산가수분해하여 제조한다.
9-(3-디메틸아미노프로필)-9-아미노카보닐플루오렌 융점 91내지 92℃
C19H22N2O의 원소분석치
이론치 : C77.52, H7.53, N9.52
실측치 : C77.51, H7.50, N9.29
9-(3-디메틸아미노프로필)-9-아미노카보닐플루오렌
융점 78내지 79℃
C20H26N2O의 원소분석치
이론치 : C78.22, H8.13, N8.69
실측치 : C78.43, H8.11, N8.59
[실시예 8]
9-(3-N-벤질-N-이소프로필 아미노프로필)-9-시아노플루오렌(27.5g)을 에탄올에 용해하고, 40℃에서 5%탄소상 팔라듐 3.0g의 존재하에 수소(60psi)로 16시간 처리하여 수소화하여, 23.4g의 9-(3-이소프로필아미노프로필)-9-시아노플루오렌을 얻는다.
M+290 : 이론치 290
[실시예 9]
9-(3-이소프로필아미노프로필)-9-아미노 카보닐플루오렌하이드로클로라이드
2.357g의 9-(3-이소프로필아미노프로필)-9-아미노 카보닐플루오렌을 100ml의 에탄올에 용해한 용액에, 염화수소를 용액이 포화될 때까지 통해준다. 반응 용매를 감압하에 증발시켜 제거하면, 오일이 생성된다. 오일을 새로운 에탄올 및 디에틸 에테르로 부터 결정화하여 융점이 203내지 204℃인 9-(3-이소프로필아미노프로필) -9-아미노카보닐플루오렌하이드로클로라이드 2.145g을 얻는다.
C20H25N2OCI의 원소분석치
이론치 : C69.65, H7.31, N8.12
실측치 : C69/94, H7.58, N8.39
[실시예 10]
9-(3-N-이소프로필-N-메틸아미노프로필)-9-하이드록시플루오렌 메티요다이드
2.7g의 9-(3-N-이소프로필-N-메틸아미노프로필)-9-하이드록시플루오렌을, 1.1g의 메틸 요다이드를 함유한 200ml의 에탄올에 용해한 용액을 주위 온도에서 30분간 교반한다. 침전된 고체를 여과하여 모으고, 새로운 에탄올로부터 재결정하여 융점이 217내지 219℃인, 9-(3-N-이소프로필-N-메틸아미노프로필)-9-하이드록시플루오렌 메티요다이드 2.5g을 얻는다.
C21H28NOI의 원소분석치
이론치 : C57.67, H6.45, N3.20
실측치 : C57.65, H6.30, N3.22
[실시예 11]
9-(3-이소프로필아미노프로필)-9-아미노카보닐플루오렌
9-(3-아미노프로필)-9-아미노카보닐 플루오렌을 1당량의 n-이소프로필 브로마이드 및 트리에틸아민을 함유한 벤젠에 용해한 용액을 수시간 동안 교반한다. 반응용매를 제거하고, 생성물을 증류하여, 융점이 94내지 95℃인 9-(3-이소프로필아미노프로필)-9-아미노카보닐플루오렌을 얻는다.
[실시예 12]
9-(4-이소프로필아미노프로필)-9-시아노플루오렌, 하이드로클로라이드
(a) 9-(3-클로로프로필)-9-시아노플루오렌
9-시아노플루오렌(19.1g, 0.1몰)과 소다마이드(4.3g, 0.11몰)를 1ℓ플라스크에서, 톨루엔을 용매로 하여 2시간 동안 환류한다. 톨루엔중의 3-브로모프로필 클로라이드(17.3g, 0.11몰)를 가하고, 반응혼합물을 밤새환류한다. 완결한 후, 에틸아세테이트 및 스캘리 B로부터 재결정하여, 표제 화합물을 융점이 75내지 77℃인 고체로 얻는다.
(b) 9-(4-이소프로필아미노프로필)-9-시아노플루오렌, 하이드로클로라이드
9-(3-클로로프로필)-9-시아노플루오렌(67.5g)을 160℃에서 칼륨 요다이드(4g)의 존재하에 이소프로필아민(300g)과 반응시킨다. 반응 혼합물을 농축하고, 빙수에 가하고, 6N염산으로 산성화한다. 통상적으로 완결하여, 표제 화합물 35.2g을 융점이 183내지 186℃인 고체로 얻는다.
[실시예 13]
9-(3-N-벤질-N-이소프로필아미노프로필)-9-하이드록시플루오렌
마그네슘 금속(19.2g, 0.8몰)과 소량의 요드를 질소대기하에 3ℓ플라스크에 넣는다. 이들 성분을 15분간 가열하여 교반하여, 수분을 완전히 제거한다. 플라스크를 실온으로 냉각하고, 마그네슘을 무수 테트라하이드로푸란으로 카버하고, 소량의 1,2-디브로모 에탄올 가한다. 무수 테트라하이드로푸란(280ml)에 용해한 3-1-N-벤질-N-이소프로필아미노)프로필 클로라이드(62.5g, 0.25몰)를 신속히 가하고, 반응 혼합물을 약 1시간 동안 환류한다. 반응 혼합물을 50℃로 냉각하고, 무수 테트라하이드로푸란(200ml)에 용해한 플루오렌-9-은(30.6g, 0.18몰)을 10분에 걸쳐 적가한다. 반응액을 1시간동안 환류하고, 실온으로 냉각하고, 2일정도 정치시킨다. 통상적인 방법으로 완결한 후에, 비점 200내지 220℃/0.2mm인 오일이 얻어지는데, 이를 결정화하여 융점이 68°내지 70℃인 고체를 얻는다.
[실시예 14]
실시예 13의 생성물을, 실시예 8에 따라 1수소첨가 분해하여 융점이 135내지 137℃인 9-(3-이소프로필아미노프로필)-9-하이드록시 플루오렌을 얻는다.
[실시예 15]
실시예 13및 14와 비슷하게하여, 2,7-디메틸-9-(3-이소프로필아미노프로필)-9-하이드록시플루오렌을 얻는다.
[실시예 16]
9-(3-N-벤질-N-이소프로필아미노프로필)-9-에톡시 카보닐플루오렌
1ℓ플라스크를 사용하여, 나트륨 하이드라이드, (8.6g, 0.18몰)를 분광광도 분석용 디메틸아세트 아마이드(100ml)에 용해한다. 디메틸아세트 아마이드(100ml)에 녹인 플루오렌(30g, 0.18몰)을 60분에 걸쳐 25℃에서 적가한다. 반응 혼합물을 25분간 교반하고, 디메틸아세트아마이드(30ml)에 용해한 3-N-벤질-N-이소프로필아미노)프로필 클로라이드(40.5g, 0.18몰)를 20℃에서 35분에 걸쳐 적가하고, 반응혼합물을 밤새 교반한다. 통상적인 방법으로 완결하면, 9-(3-N-벤질-N-이소프로필아미노프로필)플루오렌을 얻는다.
1ℓ플라스크를 사용하여 나트륨 하이드라이드(1.96g, 0.04몰)를 디메틸 설폭사이드(200ml)에 용해한다. 이 혼합물을 빙욕에서 17℃로 냉각하고, 디메틸설폭사이드(50ml)에 용해한 9-(3-N-벤질-N-이소프로필아미노프로필)플루오렌(14.7g, 0.041몰)을 40분에 걸쳐 적가한다. 이 혼합물을 105℃로 가열하고, 15℃로 냉각한다. 에틸클로로포르메이트(4.42g, 0.04몰)를 15분 동안 105℃로 가열하고, 밤새 교반한다. 통상적인 방법으로 완결하여, 비점이 237℃/0.3mm인 표제화합물을 25.1g얻는다.
[실시예 17]
9-(3-N-이소프로필아미노프로필)-9-에톡시 카보닐플루오렌 하이드로클로라이드
실시예 16의 생성물(9.6g, 0.022몰)을 에탄올(200ml)에 용해하고, 이를 5% Pd/c(2g)의 존재하에 수소첨가 분해하여 생성물의 벤질 그룹을 제거한다. 에테르성 용액(디에틸에테르)을 생성하고, HCl가스를 통해 주어, 하이드로클로라이드 염을 생성한다. 표제화합물의 융점이 177내지 179℃(아세톤)인 고체로 결정화한다.
[실시예 18]
Figure kpo00017
상기의 성분을 활제와 함께 완전히 혼합하고, 혼합물을 정제로 제형화한다.
[실시예 19]
정맥내 투여에 적절한 제형
성분
9-(3-이소프로필아미노프로필)-9-아미노
카보닐플루오렌 하이드로클로라이드 225mg
등장 생리식염수 450ml
10%수성포도당 450ml
상기 성분을 혼합하여, 부정맥 환자에 주입할 수 있는 용액을 제조한다.

Claims (1)

  1. 일반식(Ⅶ)화합물을 일반식(Ⅷ)의 알킬화제로 알킬화함을 특징으로 하여 일반식(Ⅰ)의 9-아미노알킬 플루오렌 또는 그의 약학적으로 무독한 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00018
    상기식에서
    R1은 하이드록시, 시아노, CONR6R7이며, R6및 R7은 독립적으로 수소 또는 탄소수 1내지 6의 알킬이고 ;
    n은 3,4 또는 5이며 ;
    R2는 수소 또는 탄소수 1내지 6의 알킬이고 ;
    R3는 탄소수 1내지 6의 알킬이며 ;
    R4및 R5는 독립적으로 수소, 탄소수 1내지 4의 알킬 또는 할로겐이고
    X2는 이탈 그룹이며 ;
    단 R1이 하이드록시일때 R2는 수소이다.
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