SU940645A3 - Способ получени производных 1,1 @ -бифенил-2-илалкиламина - Google Patents

Description

в перемешиваемый раствор 3,5 г амида натри  в 250 мл сухого толуол по капл м в течение 30 мин добавл ю раствор 16,7 г (1,1 -бифенил-2-ил) ацетонитрила в 200 мл толуола. Реак ционную смесь нагревают до температуры дефлегмировани  и перемешивают в течение 3 ч после того, как добав ление нитрила закончено. Реакционну смесь далее охлаждают до комнатной температуры, и в перемешиваемый рас вор по капл м добавл ют в течение 1ч раствор иЛ г М,М-диметил-3 -хлорпропиламина в 200 мл сухого то луола. После того, как добавление закончено, реакционную смесь нагревают до температуры дефлегмировани  и перемешивание продолжают в течени 16 ч. После охлаждени  реакционной смеси до комнатной температуры ее добавл ют в 500 мл лед ной воды. Продукт экстрагируют из водной смес в диэтиловом простом эфире, эфирные экстракты,соедин ют и промывают водой , а затем экстрагируют несколько раз 6 н. раствором сол ной кислоты. Кислотные экстракты соедин ют, промывают свежим диэтиловым простым эфиром, а затем подщелачивают при помощи 10 -ного раствора гидрата ок си .натри . Щелочной раствор экстрагируют свежим диэтиловым простым эф ром, эфирные экстракты соедин ют, промывают водой и сушат. После удалени  растворител  выпариванием при пониженном давлении и перегонки полученного продукта получают 11,3 г N,N-димeтил-4-циaнo- -(1,1 -бифенил -2-ил)-бутиламина; т.кип. 157-1б2°С при 0,5 мм рт.ст. Найдено, С 81, Н 7,71; N 9,89 C gHrtnNn Рассчитано,: С 81,97; Н 7,97) N 10,06. 2-3. В соответстмеры вии с примером 1 получают следующие циано-аралкиламины: N,М-диизопропил - -циано- -(1,1 -бифёнил-2-ил)-бутиламин . Т, кип. 75 185°С при 0,3 мм рт.ст. М ЗЗ. М-Бензил-М-изопропил-4-циано- - (1,1 -бифенил-2-ил)-бутиламин. Т.кип. 195-20 °С при 0,1 мм рт.ст. М+ 382, П- р и м е р . N ,М-Диметил-+-аминокарбонил-4- (1,1 -бифенил-2-ил -бутиламин. 54 Раствор 2,4 г N,N-димeтил- -циaнo- (1,1 -бифенил-2-ил)-бутиламина в 20 мл концентрированной серной кислоты , содержащей 5 мл воды, нагревают на паровой бане в течение 4 ч. Реакционную смесь затем охлаждают до 5°С и подщелачивают добавлением 10 -ного раствора гидрата окиси натри . Водный щелочной раствор экстрагируют несколько раз диэтиловым простым эфиром. Эфирные экстракты соедин ют , промывают водой и сушат. .После выпаривани  растворител  при пониженном давлении образуетс  твердое вещество, которое после перекристаллизации из бензола и растворител  Скелли-Е дает 600 мг М,М-диметил-1-аминокарбонил- - (1,1 -бифенил-2-ил )-бутиламина. Т.пл. 108ПО С . С 76,70; н 7, Найдено,9 ,2i Рассчитано,%: С 75,99; Н 8,1б; 9,55-6 . В соответстПример вии с примером 4 в результате кислотного гидролиза соответствующих нитрилов полумают следующие амиды: N ,Ы-диизопропил-4-аминокарбонил-й- (1,1 -бифенил-2-ил)-бутиламин. Т. пл. 70-72°С. Найдено,: С 78,08; Н 8,89; N 7,7t Рассчитано,%: С 78,Зб; Н 9,15; N 7,95 Н-Бензил-Ы-изопропил-3 аминокарбонил3 (1,l -бифеиил-2-ил)-бутиламин. Пример 7. М,М-Диметил- -оксикарбрнил- - (1,1 -бифенил-2-ил)-бутиламин . Раствор 6,0 г Ы,М-диметил- -циано-t-d , -бифенил-2-ил)-бутиламина в б5 мл 90 -ного раствора серной кислоты нагревают на паровой бане в течение 8 ч. После охлаждени  реакционной смеси до 5 С и подщелачивани  ее добавлением 0%-ного раствора гидрата окиси натри  продукт экстрагируют из нее в диэтиловом простом эфире. Эфирные экстракты промывают водой и сушат. Через эфирный раствор барботируют избыточное количество хлористого водорода, при этом выпадает осадок, который отдел ют фильтрацией. В результате кристаллизации осадка из этанола образуетс  2,9 г Ы,М-диметил- -оксикарбонил- - (1,1 -бифенил-2-ил )-бутиламиний хлорида.Т.пл. Найдено,: С 68,18; Н 7,19; N ,39; О 10,00 ,(Xi C 68,35; H 7,25; Рассчитано,: N ,20; О 9,58 Пример 8. К-Изопропил-5 -аминокарбонил-5 (1,1 -бифенил-2-ил )-пентиламин, хлоргидрат. 0) 5 Циано-5-(1 , 1 -бифенил-2-ил) -пентилхлорид. 1,1-Бифенил-2-ил ацетонитрил (19,3 г; 0,1 моль) нагревают вместе с 1-бром- -хлорбутаном (18,1 г; 0,11 моль) в присутствии амида натри  (4,3 г; 0,11 моль) в атмосфере азота с использованием сухого толуо ла (500 мл) в качестве растворител  в результате чего получают целевой продукт; т. кип. 141-65 С/О,6 мм, выход 1б,5 г. в) Н-Изопропил-5-циано-5-(1,1 -бифенил-2-ил )-пентиламин, хлоргидрат . 5-Циано-5-(1,1 -бифенил-2-ил)-пентилхлорид (13,7 г) подвергают взаимодействию с изопропиламином (100 мл) в автоклаве при в пр сутствии йодида кали  (2 г) в течение ночи. Полученное таким образом ам новоеоснование превращают в соль хл гидрата; т.пл. 1 3-5С (перекристал зовываютиз EtOH/EtiO); выход i,9 г с) Нитрил, полученный в пункте ( г), нагревают вместе с 90%-ным раствором серной кислоты (20,0 г), - в результате чего образуетс  производное аминокарбонила, который превращают в хлоргидрат, т.е. N-изопропил-5-аминокарбонил-5- (1,1 -бифенил-2-ил )-пентиламин, хлоргидрат т.пл. 215-217°С (EtOH/Et,j,0); выход 3,7 г. Пример 9- Композици  дл  стоматического применени  состава, Ы-Изопропил- -окси-k- (, -бифенил-2-ил)-бутиламин хлорид 25 Крахмал200 Сахароза275 Приведенные выше ингредиенты тща тельно перемешивают с подход щими смазочными материалами, и из полученной смеси изготавливают таблетки 19 S Пример 10. Композици  дл  внутреннего применени  состава, мг: N ,Н-Диэтил-+-аминокарбонил-4- (5-фтор-1 ,1 -бифенил-2-ил)бутиламин хлорид 250 Изотонический сол ной раствор 500 10%-ный водный раствор глюкозы 500 Приведенные выше ингредиенты смешивают , в результате чего образуетс  раствор дл  вливани . Предлагаемые бифенилилалкиламины используют в качестве препаратов дл  лечени  сердечной аритмии. Экспериментальные данные получены на собаках, у которых искусственным способом вызывают сердечную аритмию. В общем эксперименте одну или несколько дворн жек любого пола подвергают анестезии с использованием пентобарОитала натри . Иглу дл  введени  типа Баттерфл й ввод т в лучевую вену собаки и через нее в вену подают достаточное количество буайбайна , который стимулирует сердечную аритмию, через эту же иглу собаке ввод т также испытываемое соединение . В течение эксперимента каждую собаку непрерывно подвергают электрокардиографическому исследованию. После того, как искусственно вызванна  сердечна  аритми  продолжаетс  в течение 30 мин, через иглу типа Баттерфл й в вену ввод т соединение (1), скорость введени  составл ет 200 мг/кг веса собаки в минуту. Если сердечна  аритми  не прекращаетс  и нормальна  сердечна  де тельность не восстанавливаетс  в течение 10 мин после введени  испытываемого соединени  (этот факт устанавливаетс  наблюдением за электрокардиограммой), то скорость введени  испытываемого соединени  увеличивают до 500 мг/кг в минуту. После того, как замечены первые признаки ослаблени  сердечной аритмии, введение испытываемого соединени  в общем случае продолжают до тех пор, пока собаке не будет введено удвоенное количество этого соединени  по сравнению с тем количеством, которое вызывает первые признаки ослаблени  сердечной аритмии . После того, как введение данного количества испытываемого соединени  закончено, сердечную де тельность собаки исследуют при помощи электрокардиограммы в течение такогс времени, чтобы убедитьс , что нормальна  сердечна  де тельность собаки восстанавливаетс  окончательно S или в течение максимум 2 ч после чего испытание завершают. Результаты нескольких испытаний приведены в табл. 1 и 2. Таблица 1

Н ,, СН,, Н СНпСНпСНо З з, CONHf

Каждое соединение, приведенное в таблице,и его соответствующа  биологическа  оценка обозначены буквой латинского алфавита, котора  расположена в колонке соединение. Большую часть соединений испытывают несколько раз. Количество буайбайна которое необходимо дл  того, чтобы вызвать аритмию, приведено в миллиграммах на килограмм веса собаки. Доза, вызывающа  нормализацию сердечной де тельности, а также обща  доза испытываемого соединени  приведены в миллиграммах на килограмм веса животного. Врем  нормализации сердечной де тельности приведено в минутах

кс - г - ыС

Е В

В общем случае активный ингредиент составл ет 1-50 вес. таких препаратов . Соединени  (|) примен ют

Таблица 2

парентерально, например, в форме жидких растворов или суспензий дл  инъекций, или стоматически в форме твердых композиций, имеющих форму таблетки или заключенных в желатиновую капсулу. К приемлемым с фармацевтической точки зрени  носител  разбавител м и наполнител м, которые в общем случае используют дл  изготовлени  твердых композиций, относ тс  крахмал, глюкоза, лактоза, желатин, солод, рисова  мука, силикагель, оксиэтилцеллюлоза, карбонат магни , бензоат натри  и соответствующие носители. К носител м, которые используют при приготовлении жидких композиций, относ тс  этанол, сол ной раствор, стерильна  вода, сироп глюкозы, сироп из акации, арахисовое масло, масло пшеничных зерен, сор битан триолеат, этилолеат, лецитин и т.п. Композиции дл  инъекций приготавливают дл  парентерального применени  при помощи внутримышечного, подкожного или, предпочтительно внутривенного введени .

Claims (1)

1. Эффективное количество препарата, которое используют дл  лечени  сер2 9Э Об+Б дечной аритмии, сильно зависит от способа применени , от того, протекает ли у пациента а момент применени  приступ сердечной аритмии, от т жести заболевани , а также от других факторов. Если в момент применени  препарата у пациента протекает приступ сердечной аритмии, то в общем случае примен етс  доза, достаточна  дл  восстановлени  нормальной сердечной де тельности. Соединение (|) в общем случае используют дл  парентерального применени  и ввода внутривенным способом в дозе, достаточной дл  восстановлени  нормаль- is ной сердечной де тельности. Кроме того, дл  поддержани  нормальной сердечной де тельности предлагаемое соединение примен ют либо парентерально , либо стоматически. Доза ак- 20 тивного соединени , которую в общем случае используют дл  восстановлени  нормальной сердечной де тельности , измен етс  в области 0,1-50мг/кг веса животного. Доза, которую исполь- js зуют в этом случае при внутривенном введении, составл ет 0,5-20 мг/кг. Терапи  поддержан 1  нормальной сердечной де тельности заключаетс  в применении активного соединени  (I) в дозах 0,1-35 мг/кг веса животного. Таблетка, предназначенна  дл  стоматического применени  с целью поддержани  нормальной сердечной де -тельности или профилактического лечени  человека, может содержать, например , мг бифенилил алкиламина в комбинации с подход щим носителем . Такие таблетки принимают 3 раза в день с целью профилактики приступов сердечной аритмии. мул где R или с   пы где гид вой де и при кл. 1 О Формула изобретени  пособПолучени  производных 1,1енил-2-ил-алкиламина общей фор (I) Г -. R в X -водород; R -CONHrj, СООН; -водород, метил; Z --(CH,j) % R - независимо друг от друга водород, метил, изопропил или бензил, их солей, отли чающийтем , что нитрил общей формуI I) , X и Z - как указано выше, олизуют в кислой среде, и целепродукт выдел ют в свободном вили в виде соли. Источники информации,  тые во внимание при экспертизе . Патент СССР № 706022, С 07 С 102/08, 06.06.77.