FI69299C - Saosom mellanprodukter vid framstaellning av 9-aminoalkyl-9-aminokarbonylfluorenderivat anvaendbara 9-aminoalkyl-9-cyanfluorener - Google Patents
Saosom mellanprodukter vid framstaellning av 9-aminoalkyl-9-aminokarbonylfluorenderivat anvaendbara 9-aminoalkyl-9-cyanfluorener Download PDFInfo
- Publication number
- FI69299C FI69299C FI840920A FI840920A FI69299C FI 69299 C FI69299 C FI 69299C FI 840920 A FI840920 A FI 840920A FI 840920 A FI840920 A FI 840920A FI 69299 C FI69299 C FI 69299C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- aminoalkyl
- formula
- cyanofluorene
- cyanfluorener
- aminocarbonylfluorenderivat
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A41—WEARING APPAREL
- A41D—OUTERWEAR; PROTECTIVE GARMENTS; ACCESSORIES
- A41D31/00—Materials specially adapted for outerwear
- A41D31/04—Materials specially adapted for outerwear characterised by special function or use
- A41D31/10—Impermeable to liquids, e.g. waterproof; Liquid-repellent
- A41D31/102—Waterproof and breathable
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A41—WEARING APPAREL
- A41D—OUTERWEAR; PROTECTIVE GARMENTS; ACCESSORIES
- A41D31/00—Materials specially adapted for outerwear
- A41D31/04—Materials specially adapted for outerwear characterised by special function or use
- A41D31/18—Elastic
- A41D31/185—Elastic using layered materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
- C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
- C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
- C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Textile Engineering (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Birds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
69299 Välituotteina 9-aminoalkyyli-9-aminokarbonyylifluoreeni-johdannaisten valmistuksessa käyttökelpoiset 9-amino-alkyy1i-9-syaani fluoreenit 5 Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 800 735 Tämän keksinnön kohteena ovat välituotteina 9-amino-alkyyli-9-aminokarbonyylifluoreenien, joilla on kaava I, I z n
1 ς N
o2'
R R
tai niiden suolojen valmistuksessa käyttökelpoiset 9-amino-alkyyli-9-syaanifluoreenit, joilla on kaava 1' 20 (YYX! \/\/\/ (f) (CHa)^ 25 Λ 2 3 joissa kaavoissa n on kokonaisluku 3-5; ja R ja R ovat toisistaan riippumatta vety, C^-C^-alkyyli tai bentsyyli tai yhdessä viereisen typpiatomin kanssa piperidinoryhmä, 30 joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai kahdella C^-C^-alkyyliryhmällä.
Kaavan I mukaiset 9-aminoalkyyli-9-aminokarbonyyli-fluoreenit ovat käyttökelpoisia sydämen rytmihäiriöiden vastaisia aineita. Niitä ja niiden ominaisuuksia käsitel-35 lään lähemmin FI-patenttihakemuksessa 800 735.
Aikaisemmin on kuvattu eräitä 9-dialkyyliamino- 2 69299 propyyli-9-hydroksifluoreeneja, ks. esim. J. Org. Chem. 26 (1961) 2383-2392, jossa on kuvattu tällaisten yhdisteiden omaavan rauhoittavia ominaisuuksia. Voidaan myös viitata GB-patenttijulkaisuun 960 758, jossa on kuvattu tämänkin 5 tyyppisten tertiääristen aminojohdannaisten omaavan psyykkisesti hoidollisia ominaisuuksia.
Edullisilla kaavan 1' mukaisilla yhdisteillä on yksi tai useampi seuraavista erikoispiirteistä: 1) n on 3, 2 3 10 2) R on vety ja R on C.-C .-alkyyli, 2 3 1 4 3) R on vety ja R on isopropyyli.
Tässä käytettynä sanonnalla "C^-C4-alkyyli" tarkoitetaan sekä suoraketjuisia että haarautuneita alkyyliryhmiä kuten metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, isopropyyliä, n-butyy-15 liä, isobutyyliä tai tert.-butyyliä, edullisesti metyyliä, etyyliä tai isopropyyliä.
Kaavan 1' mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esim.
a) alkyloimalla yhdiste, joka on kaavaa IV
20 / \ / V (IV) 1 II—S t \ A /\ / • · ·
H CN
25 aminoalkyloimisaineella, tai
b) kondensoimalla yhdiste, joka on kaavaa V
/\__/\ i 1! !! \ tv) 30 s / \/ \/
' A
(CH )„CN
V
2 3 jossa Q on poistuva ryhmä, kaavaa HNR R olevalla amii-2 3 35 nilla, kun n, R ja R merkitsevät samaa kuin edellä.
Tämän keksinnön yhdisteet voidaan valmistaa mene- 3 69299 telmämuunnelman a) mukaan eli alkyloimalla kaavan IV mukainen yhdiste aminoalkyyli-alkyloimisaineella. Tällaiset alkyloimisaineet ovat kaavaa: R2 5 A-(CH2)n'N\ \r3 jossa A on poistuva ryhmä kuten kloori, bromi, jodi, atsi-10 do tai metaanisulfonyyli.
Tyypillisiä alkyloimisaineita ovat aminoalkyyli-halogenidit kuten 3-metyyliaminopropyylikloridi, 3-iso-propyyliaminopropyylibromidi, 3-dietyyliaminopropyylijodidi, 3-etyyli-isobutyyliaminopropyylikloridi, 4-isopropyyli-15 aminobutyylijodidi ja 3-di-n-heksyyliaminopropyylibromidi. Alkylointireaktio voidaan suorittaa sekoittamalla suunnilleen ekvimolaarisia määriä kaavan IV yhdistettä ja amino-alkyyli-alkyloimisainetta sopivassa inertissä liuottimessa kuten tolueenissa tai bentseenissä, kun mukana on suunnil-20 leen ekvimolaari-nen määrä vahvaa emästä kuten natrium- amidia, litiumamidia, n-butyylilitiumia, natriummetoksidia, kalium-tert.-butoksidia ja vastaavia. Normaalisti alky-lointi päättyy noin 10-20 tunnissa suoritettaessa lämpötilassa noin 30° - noin 100°C, joskin voidaan käyttää 25 lämpötilaa jopa 150°C. Alkyloitu fluoreeni voidaan eristää yksinkertaisesti laimentamalla reaktioseosta vedellä ja uuttamalla sitten tuote seoksesta veteen sekoittumattomaan liuottimeen kuten bentseeniin, dietyylieetteriin tai vastaavaan. Poistamalla sitten liuotin saadaan tämän keksin-30 nön 9-syaanifluoreeni, jota haluttaessa voidaan puhdistaa edelleen vakiomenetelmin esim. tislaamalla tai muodostamalla suola.
Näin valmistettavissa olevat 9-aminoalkyyli-9-syaani-fluoreenit ovat arvokkaita sydämen rytmihäiriöiden vastai-35 siä aineita ja niiden käyttöä välituotteina, 9-aminoalkyyli- 9-aminokarbonyylifluoreenien valmistuksessa on kuvattu 4 69299 kantahakemuksessa sekä seuraavassa esimerkeissä 6-10 ja 12.
Menetelmämuunnelma b), so. kaavan V yhdisteen kon-2 3 densointi kaavan HNR R amiinilla, toteutetaan mieluiten kuumentamalla pystyjäähdyttäen tai kuumentamalla paineessa 5 kaavan V yhdistettä happoakseptorin läsnäollessa käyttäen amiinin ylimäärää liuottimena. Q on mieluiten halogeeni-atomi kuten kloori. Kaavan V yhdisteet voidaan valmistaa antamalla kaavan IV yhdisteen reagoida kaavan BrlCi^^Q alkyloimisaineen kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa 10 kuten tolueenissa tai bentseenissä.
Haluttaessa kaavan 1' mukaiset primääriset tai sekundääriset amiinit voidaan alkyloida. Tällaista menetelmää voidaan kuvata seuraavan kaavion avulla:
,/% /*V
^ f * π " Γ n ? ? * ti i
% /\ % /\ /\ ✓ % V
* /\ * Raxa\ * /f'x * R*'/Z y / \
(CH2) n CN ' (CH2)n CN ^ (CHa) n CN
NHa A e A n rz/\ r2/xr3 20 2 3 2 jossa n, R ja R merkitsevät kuten yllä ja X on poistuva ryhmä kuten halogeeni. Primääristen amiinien alkylointi tunnetaan tekniikassa hyvin ja tyypillisesti se suoritetaan yhdistämällä amiini ja alkyloimisaine emäksen kuten natrium-25 bikarbonaatin tai trietyyliamiinin läsnäollessa, joka toimii happoa sitovana aineena. Normaalisti reaktiot suoritetaan orgaanisessa liuottimessa kuten tolueenissa, dimetyyli-sulfoksidissa, etanolissa tai metanolissa. Esimerkkinä menetelmästä voidaan sekoittaa keskenään fluoreenijohdan-30 nainen kuten 9-(3-aminopropyyli)-9-syaanifluoreeni ja noin ekvimolaarinen määrä alkyloimisainetta kuten allyylibromi-dia liuottimessa kuten bentseenissä trietyyliamiinin läsnäollessa. Reaktioseos voidaan kuumentaa noin 50°C:seen ja sekoittaa noin kaksi tuntia, jolloin saadaan vastaava 2 35 alkyloitu aminopropyylifluoreenijohdannainen, jossa R on allyyli, eli 9-(3-allyyliaminopropyyli)-9-syaanifluoreeni.
Il 5 69299
Alkyloimalla tätä sekundääristä amiinia vielä toisella 2 2 3 alkyloimisaineella, esim. R X :11a, jossa R on bentsyyli, saadaan vastaava tertiäärinen amiini eli 9-(3-N-allyyli-N-bentsyyli-aminopropyyli)-9-syaanifluoreeni.
5 Tämän keksinnön tarjoamat erilaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia välituotteita sen ohella, että ne ovat arvokkaita sydämen rytmihäiriöiden vastaisia aineita. Esim. yllä olevan kaavan N-bentsyyliaminoalkyylifluoreenit voidaan debentsyloida hydraamalla katalyytin kuten palladiumin 10 läsnäollessa. Samalla tavoin N-metyyliaminoalkyylifluoreenit voidaan demetyloida. Esim. voidaan antaa yhdisteen kuten 9-(4-N-n-propyyli-N-metyyliaminobutyyli)-9-syaanifluoreenin reagoida halogeeniformiaatin kuten fenyylikloroformiaatin kanssa karbamaatiksi, joka reagoidessaan emäksen kanssa 15 hydrolysoituu vastaavaksi sekundääriseksi amiiniksi eli 9-(4-N-n-propyyliaminobutyyli)-9-syaanifluoreeniksi. Jälkimmäinen yhdiste on voimakas sydämen rytmihäiriöiden vastainen aine ja lisäksi sitä voidaan käyttää valmistettaessa muita rytmihäiriöiden vastaisia aineita.
20 Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat luonteeltaan emäksisiä 9-aminoalkyylisubstituentin typpiatomista johtuen. Siten tällaiset yhdisteet reagoivat monien happojen kanssa muodostaen suoloja.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
25 Esimerkki 1 9-(3-dimetyyliaminopropyyli)-9-syaanifluoreeni (kaava I')
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2,6 g natrium-amidia 200 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin tiputtaen 30 30 minuutin aikana liuos, jossa oli 12,7 g 9-syaanifluo- reenia 300 ml:ssa tetrahydrofuraania. Sitten reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen kolme tuntia ja jäähdytettiin tämän jälkeen huoneen lämpötilaan. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa ja lisättiin tiputtaen 35 tunnin aikana liuos, jossa oli 14,2 g 3-dimetyyliamino-propyylikloridia 500 ml:ssa tetrahydrofuraania. Lisäyksen 69299 päätyttyä seosta kuumennettiin uudelleen palautusjäähdyttäen ja sekoitettiin 16 tuntia. Kun seos oli jäähtynyt huoneenlämpötilaan siihen lisättiin 500 ml vettä. Tuote uutettiin dietyylieetteriin, eetteriuutteet yhdistettiin, pestiin 5 vedellä ja kuivattiin. Poistamalla liuotin haihduttamalla vakuumissa saatiin tislauksen jälkeen 2,3 g 9-(3-dimetyyli-aminopropyyli)-9-syaanifluoreenia, kp. 195-201°C/0,1 Torr. Esimerkit 2-5
Valmistettiin seuraavat 9-aminoalkyyli~9-syaani-10 fluoreenit (kaava X') antamalla 9-syaanifluoreenin reagoida sopivan aminoalkyylihalogenidin kanssa esimerkin 1 menetelmän mukaan.
9-(3-piperidinopropyyli)-9-syaanifluoreeni, kp. 200-208°C/ 0,18 Torr, 15 9-(3-dietyyliaminopropyyli)-9-syaanifluoreeni, kp. 182- 195°C/0,18 Torr, 9-(3-N-bentsyyli-N-isopropyyliaminopropyyli)-9-syaani-fluoreeni, sp. 220-245°C/0,18 Torr ja 9-(3-isopropyyliaminopropyyli)-9-syaanifluoreeni, kp. 220-20 226°C/0,2 Torr.
Esimerkki 6 9-(3-isopropyyliaminopropyyll)-9-aminokarbonyyli-fluoreeni (kaava I)
Liuosta, jossa oli 2,5 g (9-(3-isopropyyliamino-25 propyyli)-9-syaanifluoreenia 20 ml:ssa väkevää rikkihappoa ja 8 mlrssa vettä, kuumennettiin 45 minuuttia 100°:ssa. Sitten reaktioseos lisättiin 50 g:aan jäitä ja lisättiin 10 %:sta natriumhydroksidivesiliuosta pH-arvoon 10. Alkali-seosta uutettiin useita kertoja dietyylieetterillä. Eette-30 riuutteet yhdistettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Poistamalla liuotin haihduttamalla vakuumissa saatiin valkoinen kiintoaine, josta kiteyttämällä Skelly B:stä saatiin 1,2 g 9-(3-isopropyyliaminopropyyli)-9-amino-karbonyylifluoreenia, sp. 94-95°C.
35 Analyysi C20H24N2°
Laskettu: C 77,89, H 7,84, N 9,08 Saatu: C 78,17, H 7,65, N 9,00 7 69299
Esimerkit 7-10
Valmistettiin seuraavat 9-aninoalkvyli-9-amino-karbonyylifluoreenit (kaava I) happohydrolysoimalla vastaavia 9-aminoalkyyli-9-syaanifluoreeneja esimerkissä 6 5 kuvatulla tavalla:
9-(3-piperidinopropyyli)-9-aminokarbonyylifluoreeni, sp. 155-156,5°C
Analyys 1 C22H26N20:
Laskettu: C 79,00, H 7,84, N 8,38 10 Saatu: C 78,73, H 7,70, N 8,14
9-(3-dimetyyliaminopropyyli)-9-aminokarbonyylifluoreeni, sp. 91-92°C
Analyysi ci9H22N20:
Laskettu: C 77,52, H 7,53, N 9,52 15 Saatu: C 77,51, H 7,50, N 9,29
9-(3-dietyyliaminopropyyli)-9-aminokarbonyylifluoreeni, sp. 78-79°C
Analyys i C20H26N2O:
Laskettu: C 78,22, H 8,13, N 8,69 20 Saatu: C 78,43, H 8,11, N 8,59 9-(3-N-bentsyyli-N-isopropyyliaminopropyyli)-9-aminokarbonyylif luoreeni, sp. 165-167°C.
Esimerkki 11 9-Z.3- (2,6-dimetyylipiperidino) -propyyljy-9-syaani-25 fluoreeni (kaava I1 ) a) 2,6-dimetyyli-l-(3-klooripropyyli)-piperidiini-hydrokloridi
Annettiin reagoida typpisuojassa 169,5 g (1,5 moolia) 2,6-dimetyylipiperidiiniä ja 195 g (1,4 moolia) 30 3-bromipropanolia 800 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania liuottimena ja saatiin 2,6-dimetyyli-l-(3-hydroksipropyyli)-piperidiini. Sitten 95,2 g (0,55 moolia) tätä nestettä kloorattiin 178,5 g:11a (1,5 moolia) tionyylikloridia käyttäen 1 litraa kloroformia liuottimena ja HCl-kaasun läsnä-35 ollessa ja saatiin otsikkoyhdiste harmaina kiteinä, saanto 67,8 g, sp. 169-171°C.
69299 b) 9-/3-(2,6-dimetyylipiperidino)-propyyli/-9-syaanifluoreeni
Kuumennettiin palautusjäähdyttäen 19,1 g (0,1 moolia) 9-syaanifluoreenia ja 4,7 g (0,12 moolia) natriumamidia 5 kuivassa tolueenissa kaksi tuntia 1 litran kolmikaula-kolvissa. Sitten kolviin lisättiin 22,7 g (0,12 moolia) 2,6-dimetyyli-l-(3-klooripropyyli)-piperidiiniä myös kuivassa tolueenissa ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen yli yön. Sitten reaktioseos jäähdytettiin, lisättiin 10 vettä tiputtaen, seos kaadettiin jääveteen ja uutettiin dietyylieetterillä. Kun oli jatkotyöstetty tavalliseen tapaan ja kiteytetty uudelleen Skelly B:stä saatiin 22,2 g otsikkoyhdistettä vaalean ruskeina kiteinä, sp. 78-81°C. Esimerkki 12 15 9-/3-(2,6-dimetyylipiperidino)-propyylj7-9-amino- karbonyylifluoreenin maleiinihapposuola (kaava I) Lisättiin 5,0 g esimerkin 11 nitriiliä 100 ml:n pyörökolviin. Jäähdytettiin 20 g 90 %:stä rikkihappoa ja lisättiin hitaasti kolvissa.olevaan nitriiliin. Sitten 20 seosta kuumennettiin 45 minuuttia höyrykartiossa. Näin muodostunut liuos lisättiin jääveteen ja tehtiin emäksiseksi 10 %:lla natriumhydroksidivesiliuoksella. Tätä ainesta uutettiin etyyliasetaatilla ja dietyylieetterillä ja uutteita pestiin vedellä. Kun oli kuivattu natriumsulfaatin päällä 25 annettiin 5,4 g (0,015 moolia) näin muodostunutta amidia reagoida 1,7 g:n (0,015 moolia) kanssa maleiinihappoa 150 ml:ssa etyyliasetaattia ja 25 ml:ssa etanolia 500 ml:n yksikaulaisessa pyörökolvissa. Näin muodostunut suola kiteytettiin uudelleen etanolista ja etyyliasetaatista ja 30 saatiin 1,3 g, sp. 182-184°C.
Esimerkki 13 9-(3-isopropyyliaminopropyyli)-9-syaanifluoreeni-hydrokloridi a) 9-(3-klooripropyyli)-9-syaanifluoreeni 35 Kuumennettiin pystyjäähdyttäen yhdessä 19,1 g (0,1 moolia) 9-syaanifluoreenia ja 4,3 g (0,11 moolia) 11 69299 natriumamidia kaksi tuntia 1 litran kolvissa käyttäen liuottimena tolueenia. Lisättiin 17,3 g (0,11 moolia) 3-bromi-propyylikloridia tolueenissa ja reaktioseosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen yli yön. Työstön ja etyyliasetaatista ja 5 Skelly B:stä uudelleen kiteyttämisen jälkeen saatiin otsikkoyhdiste kiintoaineena, sp. 75-77°C.
b) 9-(3-isopropyyliaminopropyyli)-9-syaanifluoreeni-hydrokloridi
Annettiin reagoida 67,5 g 9-(3-klooripropyyli)-9-10 syaanifluoreenia ja 300 g isopropyyliamiinia lämpötilassa 160°C kun mukana oli 4 g kaliumjodidia. Reaktioseos konsentroitiin, lisättiin jääveteen ja hapotettiin 6-n kloori-vetyhapolla. Tavanomaisen työstön jälkeen otsikkoyhdiste saatiin kiintoaineena, sp. 183-186°C, saanto 35,2 g.
Claims (3)
1. Välituotteina 9-aminoalkyyli-9-aminokarbonyyli-fluoreenien, joilla on kaava I 0^0 » ^H2}n CONH2
10 N R2/ ^r3 tai niiden suolojen valmistuksessa käyttökelpoiset 9-amino-alkyyli-9-syaanifluoreenit, joilla on kaava 1' 15 Ι/ΧΓΊ/ΧΙ VW (!·> (CHif)> 2A3
20 R^ RJ 2 3 joissa kaavoissa n on kokonaisluku 3-5; ja R ja R ovat toisistaan riippumatta vety, C^-C^-alkyyli tai bentsyyli tai yhdessä viereisen typpiatomin kanssa piperidinoryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai kahdella 25 C^-C^-alkyyliryhmällä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen välituote, t u n - .... 2 3 n e t t u silta, että n on
3, R on vety ja R on iso- propyyli. Il
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1953379A | 1979-03-12 | 1979-03-12 | |
| US1953379 | 1979-03-12 | ||
| FI800735A FI67211C (fi) | 1979-03-12 | 1980-03-11 | Foerfarande foer framstaellning av nya saosom antiarrytmimedelanvaendbara 9-aminoalkylfluorener |
| FI800735 | 1980-03-11 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI840920A FI840920A (fi) | 1984-03-07 |
| FI840920A0 FI840920A0 (fi) | 1984-03-07 |
| FI69299B FI69299B (fi) | 1985-09-30 |
| FI69299C true FI69299C (fi) | 1986-01-10 |
Family
ID=21793707
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI800735A FI67211C (fi) | 1979-03-12 | 1980-03-11 | Foerfarande foer framstaellning av nya saosom antiarrytmimedelanvaendbara 9-aminoalkylfluorener |
| FI840920A FI69299C (fi) | 1979-03-12 | 1984-03-07 | Saosom mellanprodukter vid framstaellning av 9-aminoalkyl-9-aminokarbonylfluorenderivat anvaendbara 9-aminoalkyl-9-cyanfluorener |
| FI840921A FI70006C (fi) | 1979-03-12 | 1984-03-07 | Saosom mellanprodukter vid framstaellning av n-alkylerade 9-aminoalkyl-9-aminokarbonylfluorenderivat anvaendbara 9-aminoalkyl-9-aminokarbonylfluorener |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI800735A FI67211C (fi) | 1979-03-12 | 1980-03-11 | Foerfarande foer framstaellning av nya saosom antiarrytmimedelanvaendbara 9-aminoalkylfluorener |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI840921A FI70006C (fi) | 1979-03-12 | 1984-03-07 | Saosom mellanprodukter vid framstaellning av n-alkylerade 9-aminoalkyl-9-aminokarbonylfluorenderivat anvaendbara 9-aminoalkyl-9-aminokarbonylfluorener |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4277495A (fi) |
| EP (1) | EP0018076B1 (fi) |
| JP (1) | JPS55124743A (fi) |
| KR (2) | KR840000279B1 (fi) |
| AR (6) | AR228851A1 (fi) |
| AT (4) | AT370407B (fi) |
| AU (1) | AU527992B2 (fi) |
| BE (1) | BE882166A (fi) |
| CA (1) | CA1136624A (fi) |
| CH (1) | CH643234A5 (fi) |
| CS (4) | CS214699B2 (fi) |
| CY (1) | CY1345A (fi) |
| DD (1) | DD149511A5 (fi) |
| DE (1) | DE3064872D1 (fi) |
| DK (1) | DK158658C (fi) |
| EG (1) | EG14592A (fi) |
| ES (5) | ES8104186A1 (fi) |
| FI (3) | FI67211C (fi) |
| FR (2) | FR2460287A1 (fi) |
| GB (1) | GB2046257B (fi) |
| GR (1) | GR68035B (fi) |
| GT (1) | GT198062477A (fi) |
| HK (1) | HK101086A (fi) |
| HU (1) | HU179837B (fi) |
| IE (1) | IE49553B1 (fi) |
| IL (1) | IL59558A (fi) |
| IT (1) | IT1140772B (fi) |
| LU (1) | LU82236A1 (fi) |
| MA (1) | MA18763A1 (fi) |
| MY (1) | MY8700080A (fi) |
| NZ (1) | NZ193078A (fi) |
| OA (1) | OA06486A (fi) |
| PH (1) | PH15594A (fi) |
| PL (1) | PL122643B1 (fi) |
| PT (1) | PT70927A (fi) |
| RO (2) | RO79822A (fi) |
| SG (1) | SG72286G (fi) |
| SU (2) | SU1022656A3 (fi) |
| YU (1) | YU65680A (fi) |
| ZA (1) | ZA801422B (fi) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4212337A (en) * | 1978-03-31 | 1980-07-15 | Union Carbide Corporation | Closure fastening device |
| US4452745A (en) * | 1981-02-06 | 1984-06-05 | Eli Lilly And Company | 9-Aminoalkylfluorenes |
| US4484352A (en) * | 1983-02-07 | 1984-11-20 | Katzin Lawrence F | Reclosable plastic bag |
| US4552982A (en) * | 1983-08-01 | 1985-11-12 | Eli Lilly And Company | Synthesis of 9-carbamoyl-9-(3-aminopropyl)fluorenes |
| US4508735A (en) * | 1983-09-21 | 1985-04-02 | Eli Lilly And Company | Anti-arrhythmic N-alkanoylaminoalkyl fluorenes |
| US4585894A (en) * | 1983-10-19 | 1986-04-29 | Eli Lilly And Company | Process for producing 9-carbamoyl fluorene derivatives |
| US4486592A (en) * | 1983-10-19 | 1984-12-04 | Eli Lilly And Company | 9-Carbamoylfluorene derivatives |
| IL73261A (en) * | 1983-10-19 | 1988-03-31 | Lilly Co Eli | Process for producing 9-carbamoyl-9-aminoalkyl fluorene derivatives,and certain intermediates thereof |
| DE3444837A1 (de) * | 1984-12-08 | 1986-06-12 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | 10,11-dihydro-5h-dibenzo(a,d)cycloheptadien- derivate, ihre herstellung und verwendung |
| GB9304189D0 (en) * | 1993-03-02 | 1993-04-21 | Sturmey Archer Ltd | Epicyclic change speed gear hubs |
| US5739135A (en) * | 1993-09-03 | 1998-04-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
| US5631203A (en) * | 1995-05-04 | 1997-05-20 | Phillips Petroleum Company | Metallocene compounds and preparation thereof containing terminal alkynes |
| CN1209803A (zh) * | 1996-01-16 | 1999-03-03 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 微粒体甘油三酯转移蛋白的构象限制性芳族抑制剂及方法 |
| US5760246A (en) * | 1996-12-17 | 1998-06-02 | Biller; Scott A. | Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB736372A (en) * | 1953-05-06 | 1955-09-07 | Miles Lab | Fluorene derivatives |
| CH407092A (de) | 1962-12-21 | 1966-02-15 | Boehringer & Soehne Gmbh | Verfahren zur Herstellung basischer Fluoren-Derivate |
| FR1345419A (fr) * | 1962-12-21 | 1963-12-06 | Boehringer & Soehne Gmbh | Procédé pour la préparation de dérivés basiques du fluorène et des sels de ces dérivés |
| DE1203253B (de) * | 1963-02-09 | 1965-10-21 | Boehringer & Soehne Gmbh | Verfahren zur Herstellung basischer Fluorenderivate und ihrer Salze |
| FR1482727A (fr) * | 1965-06-10 | 1967-05-26 | Upjohn Co | 9-(2-amino-1-méthyléthyl) fluoren-9-ols et leur procédé de fabrication |
| GB1211459A (en) * | 1967-05-10 | 1970-11-04 | Abbott Lab | Hydroxy amines |
| US3660485A (en) * | 1970-10-05 | 1972-05-02 | Searle & Co | Fluorene-9-carboxylic acid hydrazides |
| US3843657A (en) * | 1972-12-08 | 1974-10-22 | Searle & Co | 9-dialkylamin oalkyl-n-substituted fluorene-9-carboxamides |
-
1980
- 1980-03-04 MA MA18961A patent/MA18763A1/fr unknown
- 1980-03-09 IL IL59558A patent/IL59558A/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-03-10 CH CH186780A patent/CH643234A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-03-10 HU HU8080562A patent/HU179837B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-03-10 PT PT70927A patent/PT70927A/pt not_active IP Right Cessation
- 1980-03-10 YU YU00656/80A patent/YU65680A/xx unknown
- 1980-03-10 GR GR61386A patent/GR68035B/el unknown
- 1980-03-10 FR FR8005310A patent/FR2460287A1/fr active Granted
- 1980-03-10 PH PH23742A patent/PH15594A/en unknown
- 1980-03-10 RO RO80100428A patent/RO79822A/ro unknown
- 1980-03-10 LU LU82236A patent/LU82236A1/fr unknown
- 1980-03-10 AU AU56301/80A patent/AU527992B2/en not_active Ceased
- 1980-03-10 NZ NZ193078A patent/NZ193078A/xx unknown
- 1980-03-10 CA CA000347366A patent/CA1136624A/en not_active Expired
- 1980-03-11 IT IT20502/80A patent/IT1140772B/it active
- 1980-03-11 DE DE8080300745T patent/DE3064872D1/de not_active Expired
- 1980-03-11 DK DK103380A patent/DK158658C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-03-11 ZA ZA00801422A patent/ZA801422B/xx unknown
- 1980-03-11 CS CS807588A patent/CS214699B2/cs unknown
- 1980-03-11 GB GB8008171A patent/GB2046257B/en not_active Expired
- 1980-03-11 IE IE494/80A patent/IE49553B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-03-11 CS CS807587A patent/CS214698B2/cs unknown
- 1980-03-11 EP EP80300745A patent/EP0018076B1/en not_active Expired
- 1980-03-11 FI FI800735A patent/FI67211C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-03-11 AT AT0134480A patent/AT370407B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-03-11 BE BE1/9746A patent/BE882166A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-03-11 CS CS807589A patent/CS214700B2/cs unknown
- 1980-03-11 GT GT198062477A patent/GT198062477A/es unknown
- 1980-03-11 JP JP3256780A patent/JPS55124743A/ja active Granted
- 1980-03-11 EG EG80144A patent/EG14592A/xx active
- 1980-03-11 CY CY1345A patent/CY1345A/xx unknown
- 1980-03-11 CS CS801664A patent/CS214696B2/cs unknown
- 1980-03-11 PL PL1980222600A patent/PL122643B1/pl unknown
- 1980-03-12 DD DD80219616A patent/DD149511A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-03-12 ES ES489470A patent/ES8104186A1/es not_active Expired
- 1980-03-12 KR KR1019800001022A patent/KR840000279B1/ko active
- 1980-03-12 AR AR280279A patent/AR228851A1/es active
- 1980-03-12 OA OA57051A patent/OA06486A/xx unknown
- 1980-04-17 US US06/141,228 patent/US4277495A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-09-01 FR FR8018884A patent/FR2457278A1/fr active Granted
- 1980-11-28 ES ES497300A patent/ES497300A0/es active Granted
- 1980-11-28 ES ES497303A patent/ES8201943A1/es not_active Expired
- 1980-11-28 ES ES497301A patent/ES497301A0/es active Granted
- 1980-11-28 ES ES497302A patent/ES497302A0/es active Granted
-
1981
- 1981-01-14 SU SU813229056A patent/SU1022656A3/ru active
- 1981-01-15 SU SU813229055A patent/SU1015820A3/ru active
- 1981-03-12 AT AT0114181A patent/AT368131B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-03-12 AT AT0113981A patent/AT368125B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-03-12 AT AT0114081A patent/AT368130B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-06-22 AR AR285808A patent/AR229402A1/es active
- 1981-06-22 AR AR285805A patent/AR227318A1/es active
- 1981-06-22 AR AR285806A patent/AR228059A1/es active
- 1981-06-22 AR AR285804A patent/AR225526A1/es active
- 1981-06-22 AR AR285807A patent/AR230983A1/es active
-
1983
- 1983-03-10 RO RO83108965A patent/RO85074A/ro unknown
- 1983-10-07 KR KR1019830004760A patent/KR840001836B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-03-07 FI FI840920A patent/FI69299C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-03-07 FI FI840921A patent/FI70006C/fi not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-09-06 SG SG722/86A patent/SG72286G/en unknown
- 1986-12-24 HK HK1010/86A patent/HK101086A/xx unknown
-
1987
- 1987-12-30 MY MY80/87A patent/MY8700080A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI69299C (fi) | Saosom mellanprodukter vid framstaellning av 9-aminoalkyl-9-aminokarbonylfluorenderivat anvaendbara 9-aminoalkyl-9-cyanfluorener | |
| HU198033B (en) | Process for production of n-benzhydril-diaz-cycloalkilalcane-anilides and medical preparatives containing these compounds as active substance | |
| AU600582B2 (en) | A process for the preparation of substituted indolin-2-one derivatives | |
| JP2556722B2 (ja) | 新規なスルホンアミド化合物 | |
| JPH04235968A (ja) | ２−クロロピリジン誘導体の製造 | |
| AU2006314309B2 (en) | Process for the preparation of delmopinol and derivatives thereof | |
| US4254031A (en) | Synthesis for the preparation of tetracyclic compounds | |
| HU185975B (en) | Process forproducing new, benzoaxazolinone derivatives substituted with an aminoalkohol- or aminoketone chain at the 6 position and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| FI64372B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-substitueradaminometyl-1-etyl-indolo-(2,3-a)-kinolizidiner | |
| FI73201B (fi) | Foerfarande och mellanprodukter foer framstaellning av 3,3'-azo-bis-(6-hydroxibensoesyra). | |
| US5171752A (en) | Benzhydryl derivatives having calmodulin inhibitor properties | |
| CZ163797A3 (cs) | Způsob výroby dichloridu kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodisoftalové | |
| US3226446A (en) | Hydroxybenzyloxy-amine derivatives | |
| US6043371A (en) | Organic compound synthesis | |
| US4200759A (en) | Preparation of imidazo[2,1-a]isoindole compounds | |
| JPH0670064B2 (ja) | 二環性イミダゾ−ル誘導体 | |
| KR101603324B1 (ko) | 3-알킬티오-2-브로모피리딘 화합물의 제조방법 | |
| SU718011A3 (ru) | Способ получени производных 4-фенилтиено-(2,3-с)пиперидина или их солей | |
| DK149889B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af dibenzo(d,g)(1,3,6)dioxazocinderivater eller syreadditionssalte deraf | |
| WO2001044184A1 (en) | Synthesis of indole-containing spla2 inhibitors | |
| JPH0231075B2 (fi) | ||
| CZ282068B6 (cs) | 3-Methoxy-4-[1-methyl-5-(2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3-ylmethyl]-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamid, jeho farmaceuticky přijatelná sůl, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky tyto látky obsahující | |
| US3330825A (en) | Thiophene compounds | |
| US4374067A (en) | Intermediates for the preparation of 4-phenyl-1,3-benzodiazepins and methods for preparing the intermediates | |
| EP0131921B1 (en) | Ortho-(mono-substituted amino)phenylimines and production thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ELI LILLY AND COMPANY |