CS214699B2 - Method of making the 9-aminoalcylfluorenes - Google Patents

Method of making the 9-aminoalcylfluorenes Download PDF

Info

Publication number
CS214699B2
CS214699B2 CS807588A CS758880A CS214699B2 CS 214699 B2 CS214699 B2 CS 214699B2 CS 807588 A CS807588 A CS 807588A CS 758880 A CS758880 A CS 758880A CS 214699 B2 CS214699 B2 CS 214699B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
alkyl
carbon atoms
hydrogen
amine
Prior art date
Application number
CS807588A
Other languages
English (en)
Inventor
William B Lacefield
Richard L Simon
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of CS214699B2 publication Critical patent/CS214699B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A41—WEARING APPAREL
    • A41D—OUTERWEAR; PROTECTIVE GARMENTS; ACCESSORIES
    • A41D31/00—Materials specially adapted for outerwear
    • A41D31/04—Materials specially adapted for outerwear characterised by special function or use
    • A41D31/10—Impermeable to liquids, e.g. waterproof; Liquid-repellent
    • A41D31/102—Waterproof and breathable
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A41—WEARING APPAREL
    • A41D—OUTERWEAR; PROTECTIVE GARMENTS; ACCESSORIES
    • A41D31/00—Materials specially adapted for outerwear
    • A41D31/04—Materials specially adapted for outerwear characterised by special function or use
    • A41D31/18—Elastic
    • A41D31/185—Elastic using layered materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Textile Engineering (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby fluc-renů nesoucích v poloze 9 aminoalkylový substituent. Tyto* sloučeniny jsou užitečné jako antiarytmika.
Kardiovaskulární poruchy jsou odpovědné každoročně za tisíce úmrtí. Srdeční arytmie jsou jednou z těchto poruch přispívající k těmto úmrtím. I když skutečné příčiny arytmií jsou neznámé, předpokládá se, že jsou způsobovány některými abnormalitami v rychlosti, pravidelnosti nebo místě vzniku srdečních impulsů, nebo poruchami ovlivňujícími pořadí aktivace předsíní a komor.
К léčbě arytmií se v současné době používá několik léčiv, z nichž je třeba jmenovat zejména chinidin, prokainamid, lidokain a digitalis. Naneštěstí však většina, pokud ne všechna dosavadní léčiva, mají nežádoucí vedlejší účinky a proto existuje neustálá potřeba nových léčiv, která by bylo možno použít při léčbě arytmií a jejichž aplikace by byla provázena sníženým výskytem nežádoucích (vedleijších účinků.
Určité 9-dialkylaminQpropyl-9-hydroxyfluoreny již byly popsány [viz například J. Org. Chem. 26, 2383—2392 (1961)]. O těchto sloučeninách je uváděno, že vykazují trankvilizační vlastnosti. Dále je možno poukázat na britský patent č. 960 758, kde je rovněž popsán tento typ terciárních aminoderivátů, pro které jsou rovněž udávány psychoterapeutické vlastnosti. Je třeba zdůraznit, že v žádné z těchto prací není pro tento typ sloučenin udávána antiarytmická účinnost.
Předmětem vynálezu je způsob výroby 9-aminoalkylfluorenů obecného vzorce I,
ve kterém
R1 znamená zbytek obecného vzorce CONR6R7, kde R6 a R7 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, n je číslo o hodnotě 3 až 5,
R2 a R3 buď nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CH2-alkenyl, kde alkenyl obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku, nebo· fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, nebo společně se sousedícím dusíkovým atomem tvoří tyto symboly heterocyklický zbytek obsahující 5 až 7 atomů v kruhu, popřípadě substituovaný až dvěma -alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, a
R4 a R5 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí.
Výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří ty látky shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém
R1 znamená zbytek obecného· vzorce GONR6R7, kde R6 a R7 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, n má hodnotu 3 nebo 4,
R2 a R3 buď nezávisle na sobě- znamenají vždy atom- vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu G№-aUcenyl, kde alkenyloyá - část obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku, - - -něto fenylalkylovou- -skupinu s 1 až 3 -atomy uhlíku v alkylové části, nebo oba tyto symboly společně tvoří alkylenový zbytek se 4 nebo 5 atomy uhlíku, a
R4 a R5 - znamenají atomy vodíku.
Další výhodné sloučeniny obecného vzorce I vyhovují jednomu nebo- několika následujícím požadavkům:
1J n má hodnotu 3,
2) R1- znamená zbytek GONH2
3) R2 představuje atom- vodíku a R3 znamená alkylovou skupinu -s 1 až 4 atomy uhlíku,,
4) R2 - představuje atom - vodíku a R3 znamená - isopropylovou skupinu, a
5) R4 a R5 představují atomy vodíku.
Nejvýhodnější látkou je v současné době sloučenina shora uvedeného obecného vzorce I, -ve -kterém' - R1 znamená zbytek GONH2, n má hodnotu 3, R2 představuje atom vodíku, R3 znamená isopropylovou skupinu a R4 a R5 představují -atomy vodíku.
Jak již bylo uvedeno výše, do rozsahu vynálezu spadají rovněž farmaceuticky upotřebitelné soli sloučenin- obecného vzorce I, včetně kvartérních amonlových solí, jako solí vzniklých' působením -alkylačních činidel s alkylovými zbytky obsahujícími 1 až 6 -atomů uhlíku v- případě, že oba symboly R2 a R3 mají jiný význam než atom vodíku.
Používaným výrazem· „alkylová skupina s 1 až 6 -atomy- uhlíku” se míní alkylové skupiny jak s přímým, tak s rozvětveným řetězcem, jako skupina methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, isobutylová, terc.butylová, n-pentylová, isopentylová, n-hexylová, 2-methylbutyl-ová nebo 2-ethylbutylová. Výhodnými alkylovými skupinami jsou alkylové skupiny -s 1 až 3- atomy uhlíku, -jako -skupina methylová, ethylová a isopropylová.
Výrazem „GH2-alkenyl -s 2 až 5 -atomy uhlíku v -alkenylové části” se označují nenasycené uhlovodíkové řetězce, jako skupina allylová, 2-buitenylová, 2-pentenylová, 2-hexenylová, 2-methyl-2-pentenylová, 3-hexenylová a 4-methyl-2-pentenylová. Typickými příklady fenylalkylových skupin s 1- až 3 atomy uhlíku v alkylové části jsou skupina benzylová, 2-fenethylová a 3-fenylpropylová.
Symboly R2 a R3 společně se -sousedícím dusíkovým atomem mohou tvořit heterocyklický kruh obsahující 5 až 7 atomů v kruhu. Jako příklady těchto zbytků je možno- uvést zbytek pyrrolidinový a piperidinový.
V souhlase- s vynálezem je možno^ sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I připravit tak, že se amin obecného vzorce VI,
(VI) ve kterém
X1 znamená atom halogenu nebo alkylesterový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam, nechá reagovat s aminem obecného vzorce
HNRSR7 ve kterém
R6 a -R7 mají shora uvedený význam, načež se popřípadě získaný produkt obecného vzorce I převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
V -souhlase s vynálezem je tedy možno sloučeniny- shora uvedeného obecného vzorce I -vyrobit reakcí halogenidu nebo nižšího alkylesťeru 9-aminoalkyl-9-fluorenylkarboxylové kyseliny s -primárním nebo- sekundárním aminem obecného vzoce HNR6R7. Tak například fluorenylkarboxylovou -kyselinu, jako- 9-(3-N'-benzyl-N-isopropylaminopropyl)-9-hydroxykarbonylfluoren je možno podrobit reakci s chloridem kyseliny šťavelové za vzniku -odpovídajícího chloridu -kyseliny, jmenovitě 9- [ 3-N-benzyl-N-isopropylaminopropyl)-9-chlorkarbonylfluorenu. Reakcí posledně: zmíněné sloučeniny s aminem, jako meiihylaiminem, -se získá odpovídající methylsubstituovaný karboxamid, konkrétně 9-(3-N-benzyl-N-isopropylaminoprppyl) -9-methylaminokarbonylfluoren.
Substituované karboxamidy podle vynálezu je možno alternativně připravit reakcí
S
2'14'6'9 9 substituovaného, .aminu s esterem· 9-flu.orenkarboxyloyé kyseliny. Tento postup je analogický postupu popsanému v americkém· patentu č. 3· 6Θ0 485. Tak například eister, jako· 9- (3-ethyIaminopropy 1)-9-me;thoxykarbonylfluoren, je možno podrobit reakci s nadbytkem aminu, jako isopropylaminu, ve vhodném rozpouštědle, jako v toluenu, za vzniku příslušného· karboxamidu, jmenovitě
9- (3-ethylaminopr opyl j -9-isop-r opylaminokarbonylfluorenu.
Primární nebo sekundární aminy obecného vzorce I jo možno popřípadě alkylovat. Tento· postup znázorňuje · následující reakční schéma, v němž mají symboly n, R1, R2 a R3 shora uvedený význam, a X2 představuje odštěpující se skupinu, jako atom halogenu:
Alkylace primárních aminů · je v daném oboru dobře známá a obvykle se provádí -tak, že se amin a· alkylační činidlo smísí v ' přítomnosti báze, jako hydrogenuhličitanu sodného nebo, triethylaminu, působící jako· akceptor kyseliny. Tyto reakce se normálně provádějí v organických rozpouštědlech, jako· v toluenu, 'dimethylsulloxidu, ethanolu nebo methanolu.
K ilustraci této metody je možno uvést tento postup: Derivát fluorenu, jako 9-(3-aminopropylj-9-kyanf luoren, je možno· smísit s cca· ekvimolárním množstvím alkylačního činidla, jako allylbromidu, v rozpouštědle, jako benzenu, v přítomnosti triethylaminu. Reakční směs je m-ožno zahřát zhruba na· 50.· °C a cca 2 hodiny míchat, čímž se získá odpovídající alkylovaný aminopropylfluorenový derivát, ve kterém R2 znamená allylovou skupinu, jmenovitě 9-(3-a.llylaminopropyl) -9-kyanf luoren.
Další alkylací tohoto sekundárního· aminu ještě dalším, odlišným alkylačním činidlem, například sloučeninou vzorce R3X2, kde R3 znamená benzylovou skupinu, se získá příslušný terciární amin, konkrétně 9-[3-N-al lyl-N-benz.ylaιminopropyl)-9-kyanlluoren.
Současně· je třeba mít na · zřeteli, že hydrolýzou kyanoskupiny vznikne odpovídající 9-karboxamidoderivát.
Různé ze sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu jsou užitečné jako meziprodukty, přičemž jsou rovněž cennými antiarytmickými činidly. Tak například N-benzylaminoalkylfluioreny shora uvedeného obecného vzorce je možno debenzylovat hydrogenací · v přítomnosti katalyzátoru, jako paládla.
Analogicky je možno demethylovat N-methylaminioalkylfluoreny. Tak například 9-(4-N - propyl-IN-mehy la n riiw bu t yl) -9-kyanfluoren je možno podrobit reakci s halogenfonmiátem, jako lenylchlorlormiátem, za vzniku karbamátu, který se pak působením alkalického činidla hydrolyzuje na odpovídající sekundární amin, jmenovitě 9-(4-N-n-prop ykiímnnbiuty) -9-kyanf luoren.
Posledně zmíněná sloučenina je cenným antiarytmikem a mimoto ji lze použít jako, meziprodukt pro· přípravu dalších antiarytmicky působících sloučenin.
214B99
Esterové a karboxylované analogy sloučenin obecného vzorce I, tj. látky, v nichž R1 představuje· zbytek CO2R8, kde R8 znamená atom· vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, vykazují rovněž antiarytmické vlalstnosti. Tyto látky lze připravit přípravou aniontu sloučeniny obecného· vzorce
ve kterém žádný ze symbolů R2 a R3 neznamená atom, vodíku, působením silné báze, jako natriumhydridu, a pak reakcí takto vzniklého aniontu s alkylhalogenformiátem, v němž alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou s alkylchlorformiátem, v němž alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, jako s ethylchlorformiátem. Tato reakce se s výhodou provádí v aprotickém rozpouštědle, jako v dimethylsulfoxldu. Má-li se připravit sloučenina obecného vzorce I, ve kterém jeden nebo oba symboly R2 a R3 představují atomy vodíku, je třeba nejprve chránit aminoskupinu pomocí snadno odštěpitelných skupin, jako skupiny methylové nebo benzylové, kteréžto skupiny se po provedené reakci odštěpí za vzniku žádaného produktu. .
Estery obecného· vzorce I je možno hydrolyzovat vodnými bázemi na odpovídající kyselinu · (R1 = · COO-H). · Tyto kyseliny lze rovněž- získat kyselou hydrolýzou odpovídajících nitrilů.
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu ·’ jsou, vzhledem k přítomnosti dusíkového· · atomu 9-aminoalkylového substituentu, zásadité povahy a v souladu s tím· reagují · s · řadou · kyselin za vzniku solí. Vynález rovněž zahrnuje farmaceuticky upotřebitelné soli · sloučenin definovaných výše, jimiž jsou ty soli, které nijak významně nepřispívají k toxicitě volných bází, od nichž jsou odvozeny. · Výše zmíněné farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami se připravují reakcí O-aminoalkylfluorenu podle vynálezu s · libovolnou z řady kyselin. Mezi běžně používané anorganické kyseliny náležejí kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, sírová, dusičná, chloristá a podobné kyseliny. Mezi organické kyseliny často· používané k přípravě farmaceuticky upotřebitelných adlčních solí s kyselinami náležejí kyselina octová, jantarová, maleinová, methansulfonová, citrónová, fumarová, p-toluensulfonová a příbuzné · organické kyseliny.
Vynález rovněž zahrnuje kvartérní amoniové soli obsahující nižší alkylový zbytek, které je možno připravovat z těch sloučenin obecného1 vzorce I, ve kterém oba symboly · R2 a R3 mají jiný význam než · atom vodíku. Tak například normální alkylací terciárního· aminu, jako 9-(3-N-methyl-N-isopropylamiinopropyl) -9-aminokarbonylf luorenu reakcí s alkylačním činidlem zavádějícím alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jako s methylchloridem, ethyl-bromidem·, n-butyljodidem nebo isohexylbromidem, se získá odpovídající kvartérní amoniová sůl. Tyto isoll obecně představují vysoce krystalické pevné látky a lze je čistit překrystalováním z rozpouštědel, jako· z ethanolu nebo vody.
9-Aminoalkylfluoreny vyráběné způsobem podle vynálezu jsou užitečné jako· antiarytmika. Tato jejich · upotřebitelnost byla prokázána hodnocením účinnosti reprezentativních sloučenin podle vynálezu testy určenými k měření antiarytmické účinnosti. Jeden z těchto testů se provádí tak, že se psu, u něhož byla experimentálně vyvolána srdeční arytmie, podá sloučenina o· neznámé biologické účinnosti a pozoruje se, · zda tato· · sloučenina způsobila zvrat arytmie na normální sinusový rytmus a v kladném případě pak, jak dlouho· tento· zvrat přetrvával.
V souhlase s typickým testem' sloužícím k stanovení účinnosti sloučenin podle vynálezu se postupuje tak, že se jeden nebo několik nečiistokrevných psů libovolného pohlaví anestetizuje nátriumpentobarbitalem. Do radiální žíly každého psa se pak zavede křídlová infusní jehla č. 23, jíž se psu podává uabain k vyvolání arytmie, a testovaná sloučenina.
Každý pokusný pes se · v průběhu pokusu neustále sleduje pomocí elektrokardiografu. jakmile srdeční arytmie vyvolaná uabainem přetrvává .· · 30· , minut, · začne se · pomocí křídlové infiusní ·· ·jehly podávat sloučenina podle vynálezu rychlostí 200 ^g/kg tělesné hmotnosti psa za minutu. Pokud arytmie · v průběhu 10 minut od začátku podávání testované · sloučeniny nepřejde zpět na normální sinusový rytmus (podle · sledování · elektrckardiografem), zvýší · se rychlos infuse testované sloučeniny na 500 ^g/k-g za minutu. Množství testované · sloučeniny potřebné k zvratu arytmie na normální rytmus se zaznamená jako „dávka vyvolávající zvrat”. · Po ukončení podávání testované sloučeniny se srdce psa sleduje pomocí elektrokardiografu až do chvíle, než znovu dojde k arytmii, nebo maximálně 2 hodiny, kdy se pokus ukončí. Doba přetrvávání normálního rytmu se zaznamenává v minutách.
Výsledky několika takovýchto pokusů jsou uvedeny dále v tabulce. Většina sloučenin byla testována více než jednou, jak vyplývá z údajů ve sloupci označeném „počet psů”. Průměrná dávka vyvolávající zvrat je uvedena v mg/kg tělesné hmotnosti zvířete. Průměrná doba přetrvávání zvratu je uvedena v minutách.
R1 R2 R3
CONH2 Η —1—Сз-Н7
CONH2 СНз СНз
Sloučeniny obecného vzorce I, jakož i jejich esterové a kyselinové analogy (R1 1= = . CO2R8, kde. R8 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku), je možno používat k léčbě srdečních arytmií u zvířat. Tyto sloučeniny jsou jako anitiarytmika účinné v případě, že jsou zvířeti podány vnitřně, takže dojde k zavedení účinné látky do kardiovaskulárního systému zvířete. Parenterální aplikaci těchto sloučenin lze uskutečnit intraperitoneálními, subkutánními nebo· intravenózními injekcemi. Alternativně je .možno sloučeniny podle vynálezu podávat orálně ve formě tablet, kapslí, elixírů, sirupů, bukálních preparátů apod.
V souhlase s tím popisuje vynález farmaceutický prostředek .obsahující sloučeninu shora . uvedeného obecného vzorce I nebo její analog, v němž R1 znamená zbytek CO3R8, kde R8 představuje. atom vodíku nebo· alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo její farmaceuticky upotřebitelnou sůl, v kombinaci s farmaceuticky upotřebitelným nosičem.
Aminoalkylfluoreny podíle vynálezu mají dobrou antiarytmickou účinnost jak při terapeutické aplikaci, například jsou-li podávány živočichovi trpícímu arytmií a potřebujícímu ošetření, tak při profylaktické aplikaci, jsou-li podávány živočichovi, u něhož je podezření na možný vznik .arytmie, čímž se živočich chrání před výskytem nebo opakovaným výškytem .arytmie.
Jak již bylo uvedeno· výše, sloučeniny podle vynálezu se používají obecně ve formě farmaceutických prostředků. Tyto prostředky ideálně .obsahují zhruba od 1 do> 50 % hmotnostních aminoalkylfluorenu v kombinaci s vhodným ředidlem, nosičem nebo pomocnou látkou. Mezi ředidla obvykle používaná k úpravě sloučenin na pevné lékové formy vhodné k orálnímu podání náležejí škrob, lalktóza, želatina, silikagel, rýžová mouka, karboxy^ethylcelulóza apod. Mezi nosiče používané v kapalných prostředcích vhodných k parenterálnímu podání intravenózní, intramuskulární nebo subkutánní cestou náležejí voda, roztok chloridu sodné-
počet psů dávka vyvolávající zvrat (mg/kg) trvání zvratu (minuty)
3 0,7 120
1 3,2 80
ho, glukózový sirup, ethanol, kukuřičný olej apod. ' ^Aminoalkylfluoreny podle vynálezu je možno podávat pacientům- trpícím arytmií a vyžadujícím ošetření nebo· pacientům podezřelým z možného. vzniku arytmie a vyžadujícím profylaktické ošetření. U pacientů trpících arytmií ohrožující život může být výhodná parenterální aplikace. Orálnímu podání se obecně dává přednost v případě udržovací nebo. profylaktické terapie.
Popisované sloučeniny se nejvýhodněji upravují na prostředky, v . nichž účinnou dávkou 9-arninoalkylfluorenu je množství postačující k léčbě arytmie. Takovéto dávky se pohybují obvykle od 0,05 do. 25 .mg/kg. Typická dávka k orálnímu podání při léčbě pacientů trpících arytmií činí například 1 až 200. .mg vhodně upraveného. aminoalkylfluorenu, například 9-isopropylaminopropyl-9-aminokarbonylfluoreniu, s výhodou ve formě farmaceuticky upotřebitelné soli, jako hydrochloridu. Prostředek k orálnímu podání se může. aplikovat jednou až čtyřikrát denně nebo tak, jak je to vhodné v případě toho kterého pacienta, a podle stavu onemocnění.
Aminoalkylfluoreny je .pochopitelně možno· upravovat pro. parenterální podání, například intr^a^^v^e^nózní infusí. Takovéto . prostředky je možno připravovat rozpuštěním cca 500. mg shora uvedené. sloučeniny ve vhodném rozpouštědle, jako· v 1000 ml 5% glukózy. Takto připravené roztoky je možno podávat pacientovi trpícímu arytmií infusí, a to rychlostí cca 1 ml/min.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném. směru neomezuje.
Příklad 1
9- (4-N-Ethyl-N-isopropy laminobutyl) -9-ethylaminokarbonylfluoren
K roztoku 9-(4-N-ethyl-N-isopropylammobuiylJi9ihydroxykarbony'lfluorenu v benzenu
211699 se přidá chlorid kyseliny šťavelové. Reakční směs se několik hodin míchá, načež se rozpouštědlo odpaří. Získá se olejovitý 9-(4-N-eťhy 1-N-isopiropylaminobutyl) -9-chlorkarbonylfluoren, který se rozpustí v -dichlormethanu obsahujícím triethylamin, a do· roztoku se za míchání v jediné dávce přidá ethylamin. Reakční směs se několik hodin míchá, načež se -rozpouštědlo odpaří. Získá se odpovídající N-alkylamid, jmenovitě 9-(4-Ν-ethyl-N-isoipropylaminobuťyl) -9-ethylaminokarbonylfluoren.
Příklad 2
Tento· příklad popisuje složení a přípravu tablety:
složka mg
9- (3-isopropylaminopropyl j^-aminokárbonylfluorenhydrochlorid 20
Shora uvedené složky se důkladně promísí s kluznou -látkou a ze směsi se vylisuje tableta.
Příklad 3
Tento příklad popisuje složení a přípravu prostředku vhodného k intravenózní aplikaci:
složka
9- (3-isopropylami'nopropy 1) -9-amínokarbonylffluorenhydrochlorid 225 mg išotonický roztok chloridu sodného 452· ml
10% vodná glukóza
450 ml
Shora uvedené složky se smísí za vzniku roztoku vhodného k infusím pacientům trpícím arytmií.

Claims (3)

1. Způsob výroby 9iaminbalkylfluorenů obecného vzorce I,
R1 znamená zbytek obecného vzorce CONR8R7, kde R6 a· R7 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, n je číslo o hodnotě- 3 až 5,
R2 -a R3 buď nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou -skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CH2-aakenyl, kde alkenyl obsahuje 2- až 5 atomů uhlíku, nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, nebo společně se sousedícím dusíkovým atomem- tvoří tyto symboly heterocyklický zbytek obsahující -5 až 7 atomů v kruhu, popřípadě substituovaný až dvěma alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, a
R4 a R5 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, - alkylovou skupinu s. -1 až 4 ato my uhlíku nebo atom halogenu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se amin obecného vzorce VI, (VI) ve kterém
X1 znamená atom halogenu nebo· alkylesterový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku a zbývající obecné symboly -mají shora uvedený význam, nechá reagovat s aminem obecného vzorce
HNR6R7 , ve kterém
R6 a R7 mají shora uvedený význam, načež se- popřípadě získaný produkt obecného vzorce I převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako- výchozí látky použijí amin obecného vzorce VI -a amin obecného vzorce
HNR6R7, v nichž
X1, R6 a R7 mají význam jako v bodě 1, n má hodnotu' 3 nebo· 4,
R2 a R3 buď nezávisle na 'sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu 'S 1 až 6 atomy uhlíku, 'Skupinu CH2-alkenyl, kde alkenylová část obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku, nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, nebo· oba tyto symboly společně tvoří alkylenový zbytek se 4 nebo 5 atomy uhlíku, a
R4 a R5 znamenají atomy vodíku.
3. Způsob podle bodu 1 k výrobě 9-(3-ísopropylaminopropyl ] -9-am.ino'karbonylfluorenu a jeho farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí 'sloučenina obecného vzorce VI, ve kterém
X1 má význam jako 'v bodě 1,
R3 znamená isopropylovou skupinu, n má hodnotu 3 a
R2, R4 a R5 znamenají atomy vodíku, a amoniak.
CS807588A 1979-03-12 1980-03-11 Method of making the 9-aminoalcylfluorenes CS214699B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1953379A 1979-03-12 1979-03-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS214699B2 true CS214699B2 (en) 1982-05-28

Family

ID=21793707

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS807588A CS214699B2 (en) 1979-03-12 1980-03-11 Method of making the 9-aminoalcylfluorenes
CS807587A CS214698B2 (en) 1979-03-12 1980-03-11 Method of making the 9-aminoalcylfluorenes
CS807589A CS214700B2 (en) 1979-03-12 1980-03-11 Method of making the 9-aminoalcylfluorenes
CS801664A CS214696B2 (en) 1979-03-12 1980-03-11 Method of making the 9-aminoalcylfluorenes

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS807587A CS214698B2 (en) 1979-03-12 1980-03-11 Method of making the 9-aminoalcylfluorenes
CS807589A CS214700B2 (en) 1979-03-12 1980-03-11 Method of making the 9-aminoalcylfluorenes
CS801664A CS214696B2 (en) 1979-03-12 1980-03-11 Method of making the 9-aminoalcylfluorenes

Country Status (40)

Country Link
US (1) US4277495A (cs)
EP (1) EP0018076B1 (cs)
JP (1) JPS55124743A (cs)
KR (2) KR840000279B1 (cs)
AR (6) AR228851A1 (cs)
AT (4) AT370407B (cs)
AU (1) AU527992B2 (cs)
BE (1) BE882166A (cs)
CA (1) CA1136624A (cs)
CH (1) CH643234A5 (cs)
CS (4) CS214699B2 (cs)
CY (1) CY1345A (cs)
DD (1) DD149511A5 (cs)
DE (1) DE3064872D1 (cs)
DK (1) DK158658C (cs)
EG (1) EG14592A (cs)
ES (5) ES8104186A1 (cs)
FI (3) FI67211C (cs)
FR (2) FR2460287A1 (cs)
GB (1) GB2046257B (cs)
GR (1) GR68035B (cs)
GT (1) GT198062477A (cs)
HK (1) HK101086A (cs)
HU (1) HU179837B (cs)
IE (1) IE49553B1 (cs)
IL (1) IL59558A (cs)
IT (1) IT1140772B (cs)
LU (1) LU82236A1 (cs)
MA (1) MA18763A1 (cs)
MY (1) MY8700080A (cs)
NZ (1) NZ193078A (cs)
OA (1) OA06486A (cs)
PH (1) PH15594A (cs)
PL (1) PL122643B1 (cs)
PT (1) PT70927A (cs)
RO (2) RO79822A (cs)
SG (1) SG72286G (cs)
SU (2) SU1022656A3 (cs)
YU (1) YU65680A (cs)
ZA (1) ZA801422B (cs)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4212337A (en) * 1978-03-31 1980-07-15 Union Carbide Corporation Closure fastening device
US4452745A (en) * 1981-02-06 1984-06-05 Eli Lilly And Company 9-Aminoalkylfluorenes
US4484352A (en) * 1983-02-07 1984-11-20 Katzin Lawrence F Reclosable plastic bag
US4552982A (en) * 1983-08-01 1985-11-12 Eli Lilly And Company Synthesis of 9-carbamoyl-9-(3-aminopropyl)fluorenes
US4508735A (en) * 1983-09-21 1985-04-02 Eli Lilly And Company Anti-arrhythmic N-alkanoylaminoalkyl fluorenes
US4585894A (en) * 1983-10-19 1986-04-29 Eli Lilly And Company Process for producing 9-carbamoyl fluorene derivatives
US4486592A (en) * 1983-10-19 1984-12-04 Eli Lilly And Company 9-Carbamoylfluorene derivatives
IL73261A (en) * 1983-10-19 1988-03-31 Lilly Co Eli Process for producing 9-carbamoyl-9-aminoalkyl fluorene derivatives,and certain intermediates thereof
DE3444837A1 (de) * 1984-12-08 1986-06-12 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 10,11-dihydro-5h-dibenzo(a,d)cycloheptadien- derivate, ihre herstellung und verwendung
GB9304189D0 (en) * 1993-03-02 1993-04-21 Sturmey Archer Ltd Epicyclic change speed gear hubs
US5739135A (en) * 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5631203A (en) * 1995-05-04 1997-05-20 Phillips Petroleum Company Metallocene compounds and preparation thereof containing terminal alkynes
CN1209803A (zh) * 1996-01-16 1999-03-03 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 微粒体甘油三酯转移蛋白的构象限制性芳族抑制剂及方法
US5760246A (en) * 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB736372A (en) * 1953-05-06 1955-09-07 Miles Lab Fluorene derivatives
CH407092A (de) 1962-12-21 1966-02-15 Boehringer & Soehne Gmbh Verfahren zur Herstellung basischer Fluoren-Derivate
FR1345419A (fr) * 1962-12-21 1963-12-06 Boehringer & Soehne Gmbh Procédé pour la préparation de dérivés basiques du fluorène et des sels de ces dérivés
DE1203253B (de) * 1963-02-09 1965-10-21 Boehringer & Soehne Gmbh Verfahren zur Herstellung basischer Fluorenderivate und ihrer Salze
FR1482727A (fr) * 1965-06-10 1967-05-26 Upjohn Co 9-(2-amino-1-méthyléthyl) fluoren-9-ols et leur procédé de fabrication
GB1211459A (en) * 1967-05-10 1970-11-04 Abbott Lab Hydroxy amines
US3660485A (en) * 1970-10-05 1972-05-02 Searle & Co Fluorene-9-carboxylic acid hydrazides
US3843657A (en) * 1972-12-08 1974-10-22 Searle & Co 9-dialkylamin oalkyl-n-substituted fluorene-9-carboxamides

Also Published As

Publication number Publication date
KR840001836B1 (ko) 1984-10-22
CY1345A (en) 1987-01-16
FI840920A (fi) 1984-03-07
KR840000279B1 (ko) 1984-03-13
EG14592A (en) 1985-03-31
AR227318A1 (es) 1982-10-15
IL59558A (en) 1984-05-31
AT370407B (de) 1983-03-25
FI69299C (fi) 1986-01-10
AR228059A1 (es) 1983-01-14
IT1140772B (it) 1986-10-10
DD149511A5 (de) 1981-07-15
FR2460287B1 (cs) 1983-03-11
GB2046257A (en) 1980-11-12
GR68035B (cs) 1981-10-27
FI67211B (fi) 1984-10-31
FR2457278A1 (fr) 1980-12-19
FR2457278B1 (cs) 1984-06-29
ATA113981A (de) 1982-01-15
GB2046257B (en) 1983-10-19
FI840920A0 (fi) 1984-03-07
KR830001860A (ko) 1983-05-19
PL222600A1 (cs) 1980-12-15
IE800494L (en) 1980-09-12
EP0018076B1 (en) 1983-09-21
SU1015820A3 (ru) 1983-04-30
IE49553B1 (en) 1985-10-30
PT70927A (en) 1980-04-01
CS214698B2 (en) 1982-05-28
ES8201946A1 (es) 1982-01-01
ES8201947A1 (es) 1982-01-01
AR228851A1 (es) 1983-04-29
AT368131B (de) 1982-09-10
AU527992B2 (en) 1983-03-31
ATA114081A (de) 1982-01-15
ATA114181A (de) 1982-01-15
FI70006C (fi) 1986-09-12
LU82236A1 (fr) 1980-06-06
ES497301A0 (es) 1982-01-01
AT368125B (de) 1982-09-10
HU179837B (en) 1982-12-28
AR230983A1 (es) 1984-08-31
CA1136624A (en) 1982-11-30
PL122643B1 (en) 1982-08-31
HK101086A (en) 1987-01-02
IT8020502A0 (it) 1980-03-11
EP0018076A1 (en) 1980-10-29
RO79822A (ro) 1983-02-01
CS214700B2 (en) 1982-05-28
DK103380A (da) 1980-09-13
RO85074A (ro) 1984-08-17
OA06486A (fr) 1981-07-31
FI67211C (fi) 1985-02-11
AU5630180A (en) 1980-09-18
ES497303A0 (es) 1982-01-01
PH15594A (en) 1983-02-28
CH643234A5 (fr) 1984-05-30
MA18763A1 (fr) 1980-10-01
CS214696B2 (en) 1982-05-28
NZ193078A (en) 1981-11-19
ES489470A0 (es) 1981-04-16
MY8700080A (en) 1987-12-31
DK158658B (da) 1990-07-02
IL59558A0 (en) 1980-06-30
BE882166A (fr) 1980-09-11
JPS55124743A (en) 1980-09-26
GT198062477A (es) 1981-09-02
FI69299B (fi) 1985-09-30
DK158658C (da) 1990-12-31
ES8201943A1 (es) 1982-01-01
AT368130B (de) 1982-09-10
DE3064872D1 (en) 1983-10-27
ES8104186A1 (es) 1981-04-16
SG72286G (en) 1987-03-27
ES497302A0 (es) 1982-01-01
FI840921A0 (fi) 1984-03-07
US4277495A (en) 1981-07-07
FR2460287A1 (fr) 1981-01-23
ES8201945A1 (es) 1982-01-01
AR229402A1 (es) 1983-08-15
SU1022656A3 (ru) 1983-06-07
AR225526A1 (es) 1982-03-31
ATA134480A (de) 1982-08-15
FI70006B (fi) 1986-01-31
JPS6314702B2 (cs) 1988-04-01
FI800735A (fi) 1980-09-13
ES497300A0 (es) 1982-01-01
YU65680A (en) 1983-02-28
ZA801422B (en) 1981-10-28
FI840921A (fi) 1984-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5352703A (en) Antitussive and mucus regulating agent, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing it
CS214699B2 (en) Method of making the 9-aminoalcylfluorenes
IE50186B1 (en) 3-aminopropoxy derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PT99394A (pt) Processo para a preparacao de uma combinacao sinergistica de inibidores da transcriptase reversa de hiv, contendo aminopiridonas e nucleosideos
DE69935331T2 (de) Verfahren und verbindungen zur behandlung der depression
RU2282627C2 (ru) Кумариновые производные с подавляющей комт активностью
US5036062A (en) Novel esters
US5488151A (en) {(7S)-7-[(2R)-2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethylamino)-2-hydroxyethylamino]5,} acetic acid and its pharmaceutically acceptable salts
KR100352899B1 (ko) 새로운3-페닐설포닐-3,7-디아자바이사이클로[3,3,1]노난-화합물을함유하는약제
EP0007184B1 (en) Urea derivatives, processes for preparing them and compositions containing them
FI67077B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av antidepressivt verksamma aralkylamider av aminosyror
US3910871A (en) Novel glycylglycine amides
IL43218A (en) 2-n-phenyl-n-aminoalkyl-aminoindanes their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4237311A (en) 2-Methyl-1-(substituted)phenyl-2-propyl esters of 2-aminopropanoic acid
JPH0633247B2 (ja) ３―アミノプロポキシフェニル誘導体およびその製法ならび用途
JPH0441149B2 (cs)
HU187706B (en) Process for preparing n-/aryl-oxy.alkyl/-n'-/amino-alkyl/-carbamide derivatives
US2927132A (en) 1-(4-amino-2-alkoxyphenoxy)-benzamidoalkanes
US4016284A (en) Derivatives of 1,3-benzodioxole, the preparation and use thereof
JPH02258749A (ja) ポリヒドロキシベンジルオキシプロパノールアミン
US4153696A (en) Dihydroxyphenylethylaminoalkyl theophyllines
KR20030002304A (ko) 3-페닐-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 화합물들과 이들의제조방법 및 이러한 화합물들을 포함하는 약제들
US3976771A (en) Glycylglycine amide preparations and method of use antiarrhythmic
KR820000520B1 (ko) N-＜3-알킬아미노프로필＞-n′-＜(치환된)페닐＞-요소의 제조방법
US4053603A (en) Benzylisoquinoline derivatives, and use as anti-arrhythmic drugs