CS214696B2 - Method of making the 9-aminoalcylfluorenes - Google Patents

Method of making the 9-aminoalcylfluorenes Download PDF

Info

Publication number
CS214696B2
CS214696B2 CS801664A CS166480A CS214696B2 CS 214696 B2 CS214696 B2 CS 214696B2 CS 801664 A CS801664 A CS 801664A CS 166480 A CS166480 A CS 166480A CS 214696 B2 CS214696 B2 CS 214696B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
hydrogen
formula
alkenyl
Prior art date
Application number
CS801664A
Other languages
English (en)
Inventor
William B Lacefield
Richard L Simon
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of CS214696B2 publication Critical patent/CS214696B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A41—WEARING APPAREL
    • A41D—OUTERWEAR; PROTECTIVE GARMENTS; ACCESSORIES
    • A41D31/00—Materials specially adapted for outerwear
    • A41D31/04—Materials specially adapted for outerwear characterised by special function or use
    • A41D31/10—Impermeable to liquids, e.g. waterproof; Liquid-repellent
    • A41D31/102—Waterproof and breathable
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A41—WEARING APPAREL
    • A41D—OUTERWEAR; PROTECTIVE GARMENTS; ACCESSORIES
    • A41D31/00—Materials specially adapted for outerwear
    • A41D31/04—Materials specially adapted for outerwear characterised by special function or use
    • A41D31/18—Elastic
    • A41D31/185—Elastic using layered materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Textile Engineering (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby fluorenů nesoucích v poloze 9 aminoalkylový substituční. Tyto sloučeniny jsou užitečné jako antiarytmika.
Kardiovaskulární poruchy jsou odpovědné každoročně za tisíce úmrtí. Srdeční arytmíe jsou jednou z těchto poruch přispívající k těmto úmrtím. I když skutečné příčiny arytmií jsou neznámé, předpokládá se, že jsou způsobovány některými abnormalitami v rychlosti, pravidelnosti nebo místě vzniku srdečních impulsů nebo poruchami ovlivňujícími pořadí aktivace předsíní a komor
К léčbě arytmií se v současné době používá několik léčiv, z nichž je třeba jmenovat zejména chinidin, prokainamid, lidokain a digitalis. Naneštěstí však většina, pokud ne všechna dosavadní léčiva, má nežádoucí vedlejší účinky, a proto existuje neustálá potřeba nových léčiv, která by bylo možno použít při léčbě arytmií a jejichž aplikace by byla provázena sníženým výskytem nežádoucích vedlejších účinků.
Určité g-dialkylaminopropyl-S-hydroxyfluoreny již byly popsány (viz například J. Org. Chem, 26, 2383—2392 (1961)]. O těchto sloučeninách je uváděno, že vykazují trankvilizační vlastnosti. Dále je možno poukázat na britský patent č. 960 758, kde je rovněž popsán tento typu terciárních aminoderivá tů, pro které jsou rovněž udávány psychoterapeutické vlastnosti. Je třeba zdůraznit, že v žádné z těchto prací není pro tento typ sOučenin udávána antiarytmická účinnost.
Předmětem vynálezu je způsob výroby 9-aminoalkylfluorenů obecného vzorce I,
(I) ve kterém
R1 znamená hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu nebo zbytek obecného vzorce CONR6R7, kde R6 a R7 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, n je číslo o hodnotě 3 až 5,
R2 a R3 buď nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, skupinu CH2-alke:nyl, kde alkenyl obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku, nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, nebo společně se sousedícím dusíkovým atomem tvoří tyto symboly heterocyklický zbytek obsahující 5 až 7 atomů v kruhu, popřípadě substituovaný až dvěma alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, a
R4 a R5 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu, s tím, že znamená-li Ri hydroxylovou skupinu, představuje R2 atom vodíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí.
Výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří ty látky shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém
Ri znamená hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu nebo zbytek obecného vzorce CONReR7, kde R6 a R7 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, η má . hodnotu 3 nebo 4, .
R2 a R3 buď nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 .atomy uhlíku, Skupinu ' CHz-aUke-nyl, kde alkenylová část obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku, nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, nebo oba tyto symboly společně tvoří . alkylenový zbytek se 4 nebo 5 atomy uhlíku, a
R4 a R5 znamenají atomy vodíku.
Další výhodné sloučeniny obecného vzorce I vyhovují jednomu nebo několika následujícím požadavkům:
lj n má hodnotu 3, .
2) R1 znamená kyanoskupinu,
3) R1 znamená zbytek CONH2,
4) R2 představuje atom vodíku a R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
5) R2 představuje atom vodíku a R3 znamená isopropylovou skupinu, ] R4aR5 představuj atomy vvdíku.
Nejvýhodnější látkou je v současné době sloučenina shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená zbytek CONH2, n má hodnotu 3, R2 představuje atom vodíku, R3 znamená isopropylovou skupinu a R4 a. R5 představují atomy vodíku.
Ja'k již bylo uvedeno výše, do rozsahu vynálezu spadají rovněž farmaceuticky upotřebitelné soli sloučenin obecného vzorce I, včetně kvartérních amoniových solí, jako· solí vzniklých působením alkylačních činidel s alkylovými zbytky obsahujícími 1 až 6 ato mů uhlíku v případě, že oba .symboly R2 a R3 mají jiný význam, než atom vodíku.
Používaným výrazem „alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku“ se míní alkylové skupiny jak s přímým, tak s rozvětveným řetězcem, jako skupina methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, isobutylová, terc.butylová, n-pentylová, isopentylová, n-hexylová, 2-methylbutylová nebo 2-ethylbutylová. Výhodnými .alkylovými skupinami jsou alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, jako skupina methylová, ethylová a isopropylová.
Výrazem „CHž-aakenyl .s 2 až 5 atomy uhlíku v alkenylové části“ se označují nenasycené uhlovodíkové řetězce, jako skupina allyová, 2-butenylová, 2-pentenylová, 2-hexenylová, 2-methyl-2-pentenylová, 3-hexenylo,vá a 4-methyl-2-pentenylová. Typickými příklady fenylalkylových skupin .s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové částí jsou skupina benzylová, 2-fenethylová a 3-fenylpropylová.
Symboly R2 a R3 společně se sousedícím dusíkovým atomem mohou tvořit heterocykliciký . kruh ' obsahující 5 až 7 atomů v kruhu. Jako příklady těchto zbytků je možno uvést zbytek pyrrolidinový a piperidinový.
V .souhlase s vynálezem je možno sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce . I připravovat tak, že se redukuje aminoalkin obecného vzorce II,
(II) ve kterém jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam, načež se popřípadě získaný produkt obecného vzorce I převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
Sloučeniny shora uvedeného· obecného· vzorce II, ve kterém R1 znamená hydroxylovou skupinu, je možno připravit reakcí fluorenu-9-onu s aminoalkinem v přítomnosti silné báze. Výše zmíněné sloučeniny paik hydrogenaci poskytnou odpovídající 9-aminoalkyl-9-hydroxyfluoreny podle vynálezu.
Shora uvedený postup je možno popsat reakčním schématem:
fr
Alkinylaci je možno uskutečnit tak, že se smísí zhruba ekvimolární množství · silné báze a aminoalkinu. Mezi obvykle používané silné báze náležejí nižší alkylderiváty alkalických kovů, jako methyllithium, n-butyllithlum a methylnatrium, amidy alkalických kovů, jako amid sodný, amid draselný a lithiumdiisopropylamid, ' jakož i hydridy alkalických kovů, jako· hydrid sodný a hydrid draselný. · Jako příklady použitelných aminoalkinů se uvádějí 3-methylaminopropin, 4-diethylaminobutin, 4-pyrrolidinobutin, 3-lsopropylaminopropin a 3-piperidinopropin, jakož i 3-terc.butylaminopropin.
Obvykle se postupuje tak, že se silná báze a aminoalkin smísí v nereaktivním organickém rozpouštědle, jako v diethyletheru, tetrahydrofuranu, toluenu, 1,2-dimethoxyethanu nebo xylenu, a reakční směs se zhruba 1 hodinu míchá při snížené teplotě pohybující se zhruba od —40 do —80 °C. K studené reakční směsi se pak přidá příslušná výchozí látka, směs se zhruba 1 hodinu míchá při teplotě pod 0 °C, načež se zahřeje zhruba na 30 až 80 °C a míchá se dalších · 8 až 16 hodin. Po ukončení reakce se výsledná směs zředí vodou, čímž se rozloží zbylá silná báze, a produkt se extrahuje vhodným rozpouštědlem nemísitelným s vodou, jako diethyletherem nebo benzenem·. Odstraněním rozpouštědla, například odpařením za sníženého tlaku, se získá odpovídající 9-aminoalkinyl-9- [ R1) f luoren.
Takto získanou sloučeninu obecného vzorce II je možno převést na odpovídající 9-aminoalkyl-9- (R1 )fluoren hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru, · jako platiny nebo paládia na uhlí. Tato hydrogenační reakce se obecně provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako v ethylacetátu nebo ethanolu, a provádí-li se za tlaku vodíku cca 0,42 MPa, je normálně ukončena zhruba po· 2 až 10 hodinách. Redukce se s výhodou provádí při teplotě od —25 do 110 °C, obvykle při teplotě místnosti nebo· v okolí této teploty. Produkt je možno izolovat jednoduchým odfiltrováním· katalyzátru a odstraněním reakčního rozpouštědla, například odpařením. Produkt je možno v případě potřeby dále čistit běžnými metodami, jako destilací nebo přípravou soli.
9-Aminoalkyl-9-kaanuhioreny, které je možno připravit shora popsaným způsobem, jsou cennými antiarytmiky a mimoto slouží jako meziprodukty pro přípravu primárních 9-karboxamidů podle vynálezu, tj. sloučenin shora uvedeného obecného vzorce, v němž R1 představuje zbytek CONR6R7, kde R6 a R7 znamenají atomy vodíku, hydrolýzou.
Primární nebo sekundární aminy obecného vzorce I je možno popřípadě alkylovat. Tento postup znázorňuje následující reakční schéma, v němž mají symboly n, R1, R2 a R3 shora uvedený význam a X2 představuje odštěpující se skupinu, jako atom halogenu:
ne odpovídající 9-karboxamidoderivát.
Různé ze , sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu jsou užitečné jako meziprodukty, přičemž jsou rovněž cennými antiarytmickými činidly. Tak například N-benzylaminoalkylfluoreny shora uvedeného obecného vzorce je možno debenzylovat hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru, jako paládia. Analogicky je možno demethylovat Nmethylaminoalkylfluoreny. Tak například
9- (4-N-n-pro-py 1-N-me thy laminobut у I) -9-kyanfluoren je možno podrobit reakci s halogenformiátem, jako fenylchlorformiátem, za vzniku karbamátu, který se pak působením alkalického činidla hydrolyzuje . na odpovídající sekundární amin, jmenovitě 9-(4-N-n-propylaminobutyl ) -9-kyanf luoren. Posledně zmíněná sloučenina je cenným antiarytmlkem a mimoto ji lze použít jako meziprodukt pro· přípravu dalších antiarytmicky působících sloučenin.
Esterové a karboxylované analogy sloučenin obecného vzorce I, tj. látky, v nichž R1 představuje zbytek CO2R8, kde R8 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu -s 1 až 4 atomy uhlíku, vykazují rovněž antiarytmické vlastnosti. Tyto látky lze připravit přípravou aniontu sloučeniny obecného vzorce
Alkylace primárních aminů je v daném oboru dobře známá a obvykle se provádí tak, že se amin a alkylační činidlo smísí v přítomnosti báze, jako hydrogenuhličitanu sodného nebo triethylaminu, působící jako akceptor kyseliny. Tyto -reakce se normálně provádějí v organických rozpouštědlech, jako v toluenu, dimethylsulfoxidu, ethanolu nebo methanolu. K ilustraci této metody je možno uvést tento postup: -derivát fluorenu, jako 9-(3-aminopropyl)-9-kyanfluoren, je -možno smísit s cca ekvimolárním množstvím al(ку^стЬ» činidla, jako allylbnomidu, v rozpouštědle, jako benzenu, v přítomnosti triethylaminu. Reakční směs je možno zahřát zhruba na 50 °C a cca 2 hodiny míchat, čímž se získá - odpovídající alkylovaný aminopropylfluorenový derivát, ve kterém R2 znamená allylovou skupinu, jmenovitě 9-(3-allylaminopropyl)-9-kyanf luoren. Další alky lácí tohoto sekundárního -aminu ještě - dalším, odlišným alkylačním činidlem, například sloučeninou vzorce R3X2, kde R3 znamená benzy,lovou skupinu, se získá příslušný -terciární amin, konkrétně 9-(3-N-allyl-N-benzylaminopropyl)-9-kyanf luoren. Současně je třeba mít na zřeteli, že hydrolýzou kyanoskupiny vznik ve kterém žádný ze symbolů R2 a R3 neznamená atom vodíku, působením silné báze, jako natriumhydridu, a pak reakcí takto vzniklého aniontu s alkylhalogenformiátem, v němž alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou s alkylchlorformiátem, v němž alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, jako s ethylchlorformlátem. Tato reakce se s výhodou provádí v aprotickém rozpouštědle, jako v dimethylsulfoxidu. Má-li se připravit sloučenina obecného vzorce I, ve kterém jeden nebo oba symboly R2 a R3 představují atomy vodíku, - je třeba nejprve chránit aminoskupinu pomocí snadno -odštěpitelných skupin, jako· -skupiny methylové nebo benzylové, kteréžto skupiny -se po provedené reakci odštěpí za vzniku žádaného· produktu.
Estery obecného -vzorce I je -možno hydrolyzovat vodnými bázemi na odpovídající kyselinu (R1 = COOH). Tyto kyseliny lze rovněž získat kyselou hydrolýzou -odpovídajících nitrilů.
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu jsou, vzhledem k přítomnosti dusíkového atomu 9-aminoalkylového. -substituentu, zásadité povahy a v souladu s tím rea214698 gují s řadou kyselin za vzniku solí. Vynález rovněž zahrnuje farmaceuticky upotřebitelné soli sloučenin 'definovaných výše, jimiž jsou ty soli, které nijak významně nepřispívají k toxicitě volných bází, od nichž jsou odvozeny. Výše zmíněné farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami se připravují reakcí 9-aminoalkyIf.lorenu podle vynálezu s libovolnou z řady kyselin. Mezi běžně používané anorganické kyseliny náležejí kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, sírová, dusičná chloristá a podobné kyseliny. Mezi -organické kyseliny často používané k přípravě farmaceuticky upotřebitelných edičních solí s kyselinami náležejí kyselina octová, jantarová, maleinová, methansulfonová, citrónová, fumarová p-toluensulfonová a příbuzné organické kyseliny.
Vynález rovněž zahrnuje kvartérní amoniové soli obsahující nižší alkylový zbytek, které je možno- připravovat z těch sloučenin obecného vzorce I, ve kterém oba symboly R2 a R3 mají jiný význam než atom vodíku. Tak například normální .alkylací terciárníhoaminu, jako 9-(3-N-methyl-N-isopropylaminopropy 1) -9-aminokarbonylfluorenu reakcí s alkylačním· činidlem zavádějícím alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jako s methylchloridem, ethylbromidem, n-butyljodidem nebo isohexylbromidem, -se získá odpovídající kvartérní amoniová sůl. Tyto soli obecně představují vysoce krystalické pevné látky a lze je čistit překrystalováním z rozpouštědel, jako z ethanolu nebo vody.
9-Aminoalkylfluo-reny vyráběné způsobem podle vynálezu jsou užitečné jako antiarytmika. Tato jejich upotřebitelnost byla prokázána hodnocením účinnosti reprezentativních sloučenin podle vynálezu testy určenými k měření antiarytmické účinnosti. Jeden z těchto testů se provádí tak, že se psu, u něhož byla experimentálně vyvolána srdeč ní arytmie, podá sloučenina o neznámé biologické účinnosti a pozoruje se, zda tato sloučenina způsobila, zvrat arytmie na normální sinusový rytmus a v kladném případě -pak, jak dlouho tento zvrat přetrvával.
V souhlase s typickým testem sloužícím k stanovení účinnosti sloučenin podle vynálezu se postupuje tak, že se jeden nebo -několik nečistokrevných psů libovolného pohlaví anestetizuje natriumpentobarbitalem. Do radiální -žíly každéh.o psa -se pak zavede křídlová infusní jehla č. 23, jíž se psu -podává uabain k vyvolání arytmie, a. -testovaná sloučenina. Každý pokusný pes se v průběhu pokusu neustále sleduje pomocí elektrokardiografu. Jakmile srdeční arytmie vyvolaná uabainem přetrvává 30 minut, začne se pomocí křídlové infusní jehly podávat sloučenina podle vynálezu rychlostí 200 ^g/kg tělesné hmotnosti psa za minutu. Pokud arytmie v průběhu 10 minut od začátku podávání testované sloučeniny nepřejde zpět na ormální sinusový rytmus (podle sledování eleikrokardio-grafemj, zvýší se rychlost infuse testované sloučeniny na 500 ^g/kg za minutu. Množství testované sloučeniny -potřebné k zvratu arytmie na - normální rytmus se zaznamená jako „dávka -vyvolávající -zvrat“. Po ukončení podávání testované sloučeniny se srdce psa sleduje pomocí elektrokardiografu až do chvíle, -než znovu dojde - k arytmli, nebo maximálně 2 hodiny, kdy se pokus ukončí. Doba přetrvávání normální rytmu se zaznamenává v minutách.
Výsledky -několika takovýchto pokusů jsou uvedeny dále v tabulce. Většina sloučenin byla testována -více než jednou, jak vyplývá z údajů ve sloupci označeném „počet psů“. Průměrná dávka vyvolávající zvrat je uvedena v -mg/kg tělesné hmotnosti zvířete. Průměrná doba přetrvávání zvratu je uvedena v minutách.
R1 R3 R3 počet psů dávka vyvolávající zvrat (mg/kg') trvání zvratu (minuty)
CONH2 H i-C3H7 3 0,7 120
OH H I-C3H7 4 2,1 104
C0NH, CH3 CH3 1 3,2 80
OH H 2 1,9 18
Sloučeniny obecného vzorce I, jakož i jejich esterové a kyselinové analogy (R1 = = CO2.R8, kde R8 znamená atom vodíku nebo . alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku] je možno používat k léčbě srdečních arytmií u zvířat. Tyto sloučeniny jsou jako antiarytmika účinné v . případě, že jsou zvířeti podány vnitřně, takže dojde k zavedení účinné látky do kardiovaskulárního systému zvířete. Parenterální aplikaci těchto sloučenin lze uskutečnit intraperitoneálními, subkutánními nebo intravenózními injekcemi. Alternativně je možno sloučeniny podle vynálezu podávat orálně ve formě tablet, kapslí, elixírů, sirupů, bukálních preparátů apod.
V souhlase s tím popisuje vynález farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu shora uvedeného obecného vzorce I nebo její analog, v němž Ri znamená zbytek CO2R8, kde R8 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo její farmaceuticky upotřebitelnou sůl, v kombinaci s farmaceuticky upotřebitelným· nosičem.
Aminoalkylfluoreny podle vynálezu mají dobrou antiarytmickou účinnost jak při terapeutické aplikaci, například jsou-li dávány živočichovi trpícímu arytmií a potřebujícímu ošetření, tak při profylaktické aplikaci, jsou-li podávány živočichovi, u něhož je podezření na možný vznik arytmie, čímž se živočich chrání před výskytem nebo opakovaným výskytem arytmie.
Jak již, bylo uvedeno výše, používají se sloučeniny podle vynálezu obecně ve formě farmaceutických prostředků. Tyto prostředky ideálně obsahují zhruba od 1 do 50 '% hmotnostních aminoalkylfluorenu v kombinaci s vhodným ředidlem, nosičem nebo pomocnou látkou. Mezi ředidla obvykle používaná k úpravě sloučenin na pevné lékové formy vhodné k orálnímu podání náležejí škrob, laktóza, želatina, silikagel, rýžová . mouka, karboxymethylcelulóza apod. Mezi nosiče používané v kapalných prostředcích vhodných k parentorálnímu podání intravenózní, intramuskulární nebo subkutánní cestou náležejí voda, roztok chloridu sodného, glukózový sirup, ethanol, kukuřičný olej apod.
9-Aininoalkylfluoreny podle vynálezu je možno podávat pacientům trpícím arytmií a vyžadujícím ošetření nebo pacientům podezřelým z možného vzniku arytmie a vyžadujícím profylaktické ošetření. U pacientů trpících arytmií ohrožující život může být výhodná parenterální aplikace. Orálnímu podání se obecně dává přednost v případě udržovací nebo profylaktické terapie.
Popisované sloučeniny se nejvýhodněji upraví na prostředky, v nichž účinnou dávkou 9-aminoalkylfluorenu je množství postačující k léčbě arytmie. Takovéto dávky se pohybují obvykle od 0,05 do· 25 mg/kg. Typická dávka k orálnímu podání při léčbě pacientů trpících arytmií činí například až 200· mg vhodně upraveného aminoalkylfluorenu, například 9-isopropylaminopropyl-9-aminokarbonylfluorenu, s výhodou ve formě farmaceuticky upotřebitelné soli, jako hydrochloridu. Prostředek k orálnímu podání se může aplikovat jednou až čtyřikrát denně nebo tak, jak je to vhodné v případě toho kterého pacienta a stavu onemocnění. Aminoalkylfluorenyl je pochopitelně možno upravovat pro parenterální podání, například intravenózní infusí. Takovéto prostředky je možno připravovat rozpuštěním cca 500 mg shora uvedené sloučeniny ve vhodném rozpouštědle, jako v 1000 ml 5% glukózy. Takto připravené roztoky je možno podávat pacientovi trpícímu arytmií infusí, a to rychlostí cca 1 ml/ /min.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
9- (3-Isopropylaminopropyl ] -9-hydroxyfluoren
K roztoku 9,7 g 3-isopropylaminopropinu a 75 ml 1,6 M tetrahydrofuranového roztoku n-butyllithia v 500 ml tetrahydrofuranu, ochlazenému na —80 °C, se za míchání během 1 hodiny přikape roztok 9,0 gramu 9-fluorenonu v 500 ml tetrahydrofuranu. Po skončeném přidávání se reakční směs zahřeje na teplotu místnosti a pak se 16 . hodin vaří pod zpětným chladičem. Výsledná směs se ochladí na teplotu místnosti a zředí se přikapáním 200 ml vody. Vodná směs se několikrát extrahuje diethyletherem, etherické extrakty se spojí a přídavkem 300 ml 6-N kyseliny chlorovodíkové k etherickému roztoku se reakční produkt převede na hydrochlorid. Kyselá vodná vrstva obsahující reakční produkt se oddělí, jednou se promyje čerstvým diethyletherem a pak se zalkalizuje přídavkem 10% hydroxidu sodného, čímž se z hydrochloridu znovu uvolní volný amin. Tento volný amin se extrahuje čerstvým diethyletherem, etherické extrakty se spojí a po promytí vodou se vysuší. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 2,3 g 9- (3-isopr opylaminopropinyl ] -9-hydroxyfluorenu o teplotě tání 214 až 215 °C.
Roztok 2,3 g 9-(3-isopropylaminoproplnyl]’-9-hydroxyfluorenu ve 200 ml ethanolu, obsahující 3,0 g 5% paládia na uhlí, se při teplotě místnosti 6 hodin třepe ve vodíkové atmosféře . za tlaku 0,42 MPa. Z reakční směsi se odfiltruje katalyzátor a filtrát se odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku zahustí k suchu. Pevný zbytek poskytne po krystalizaci z ethylacetátu a n-hexanu 1,6 g 9-(3-isopropylaminopropyl]-9-hydroxyfluore-nu o teplotě tání 135 až 137 °C.
Analýza: pro C19H23NO vypočteno:
C 81,10 %, H 8,24 %, N 4,98 %;
nalezeno:
C 81,17 %, H 8,38 %, N 4,72 %.
Příklad 2
Tento příklad popisuje složení a přípravu tablety.
složkamg
9- (3-isopr opylaminopr opyl) -9-aminokarbonylfluorenhydrochlorid20 škrob240 sacharóza240
500
Shora uvedené složky se důkladně promísí s kluznou látkou a ze směsi se vylisuje tableta.
Příklad 3
Tento příklad popisuje složení a přípravu prostředku vhodného k Intravenózní aplikaci.
složka
9- [ 3-isoxjiOjjy laminoproipy 1) -9-aminokarbonylfluorenhydrochlorid 225 mg isotonický roztok chloridu sodného 450 ml 10% vodná glukóza 450 ml
Shora uvedené složky se smísí za vzniku roztoku vhodného k infusím pacientům trpícím arytmií.

Claims (3)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    1. Způsob výroby obecného vzorce I,
    9-aminoalkylfluorenů (D ve kterém
    R1 znamená hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu nebo zbytek obecného vzorce CONR6R7, kde R° a R7 nezávisle· na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, n je číslo o hodnotě 3 až 5,
    R2 a R3 buď nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CH2-alkenyl, kde alkenyl obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku, nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, nebo společně se sousedícím dusíkovým atomem tvoří tyto symboly heterocyklický zbytek obsahující 5 až 7 atomů v kruhu, popřípadě substituovaný až dvěma alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, a
    R4 a R5 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu, přičemž znamená-li R1 hydroxylovou skupinu, představuje R2 atom vodíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se red^u^k^ui- aminoalkin obecného vzorce II, (ID ve kterém jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam, načež se popřípadě získaný produkt obecného vzorce I převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky požijí sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce II, ve kterém
    R1 znamená hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu nebo zbytek obecného vzorce CONR6R7, kde R6 a R7 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, n má hodnotu 3 nebo 4,
    R2 a R3 buď nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CH2-alkenyl, kde alkenylová část obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku, nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, nebo oba tyto symboly společně tvoří alkylenový zbytek se 4 nebo 5 atomy uhlíku, a
    R4 a R3 znamenají atomy vodíku.
  3. 3. Způsob podle bodu 1 k výrobě 9-(3-isopropylaminopropyl)-9-aminokarbonylfluorenu a jeho farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka použije 9-(3-isopropylaminopr opinyl} -9-aminokarbonylf luoren.
CS801664A 1979-03-12 1980-03-11 Method of making the 9-aminoalcylfluorenes CS214696B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1953379A 1979-03-12 1979-03-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS214696B2 true CS214696B2 (en) 1982-05-28

Family

ID=21793707

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS807588A CS214699B2 (en) 1979-03-12 1980-03-11 Method of making the 9-aminoalcylfluorenes
CS807587A CS214698B2 (en) 1979-03-12 1980-03-11 Method of making the 9-aminoalcylfluorenes
CS807589A CS214700B2 (en) 1979-03-12 1980-03-11 Method of making the 9-aminoalcylfluorenes
CS801664A CS214696B2 (en) 1979-03-12 1980-03-11 Method of making the 9-aminoalcylfluorenes

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS807588A CS214699B2 (en) 1979-03-12 1980-03-11 Method of making the 9-aminoalcylfluorenes
CS807587A CS214698B2 (en) 1979-03-12 1980-03-11 Method of making the 9-aminoalcylfluorenes
CS807589A CS214700B2 (en) 1979-03-12 1980-03-11 Method of making the 9-aminoalcylfluorenes

Country Status (40)

Country Link
US (1) US4277495A (cs)
EP (1) EP0018076B1 (cs)
JP (1) JPS55124743A (cs)
KR (2) KR840000279B1 (cs)
AR (6) AR228851A1 (cs)
AT (4) AT370407B (cs)
AU (1) AU527992B2 (cs)
BE (1) BE882166A (cs)
CA (1) CA1136624A (cs)
CH (1) CH643234A5 (cs)
CS (4) CS214699B2 (cs)
CY (1) CY1345A (cs)
DD (1) DD149511A5 (cs)
DE (1) DE3064872D1 (cs)
DK (1) DK158658C (cs)
EG (1) EG14592A (cs)
ES (5) ES8104186A1 (cs)
FI (3) FI67211C (cs)
FR (2) FR2460287A1 (cs)
GB (1) GB2046257B (cs)
GR (1) GR68035B (cs)
GT (1) GT198062477A (cs)
HK (1) HK101086A (cs)
HU (1) HU179837B (cs)
IE (1) IE49553B1 (cs)
IL (1) IL59558A (cs)
IT (1) IT1140772B (cs)
LU (1) LU82236A1 (cs)
MA (1) MA18763A1 (cs)
MY (1) MY8700080A (cs)
NZ (1) NZ193078A (cs)
OA (1) OA06486A (cs)
PH (1) PH15594A (cs)
PL (1) PL122643B1 (cs)
PT (1) PT70927A (cs)
RO (2) RO79822A (cs)
SG (1) SG72286G (cs)
SU (2) SU1022656A3 (cs)
YU (1) YU65680A (cs)
ZA (1) ZA801422B (cs)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4212337A (en) * 1978-03-31 1980-07-15 Union Carbide Corporation Closure fastening device
US4452745A (en) * 1981-02-06 1984-06-05 Eli Lilly And Company 9-Aminoalkylfluorenes
US4484352A (en) * 1983-02-07 1984-11-20 Katzin Lawrence F Reclosable plastic bag
US4552982A (en) * 1983-08-01 1985-11-12 Eli Lilly And Company Synthesis of 9-carbamoyl-9-(3-aminopropyl)fluorenes
US4508735A (en) * 1983-09-21 1985-04-02 Eli Lilly And Company Anti-arrhythmic N-alkanoylaminoalkyl fluorenes
US4585894A (en) * 1983-10-19 1986-04-29 Eli Lilly And Company Process for producing 9-carbamoyl fluorene derivatives
US4486592A (en) * 1983-10-19 1984-12-04 Eli Lilly And Company 9-Carbamoylfluorene derivatives
IL73261A (en) * 1983-10-19 1988-03-31 Lilly Co Eli Process for producing 9-carbamoyl-9-aminoalkyl fluorene derivatives,and certain intermediates thereof
DE3444837A1 (de) * 1984-12-08 1986-06-12 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 10,11-dihydro-5h-dibenzo(a,d)cycloheptadien- derivate, ihre herstellung und verwendung
GB9304189D0 (en) * 1993-03-02 1993-04-21 Sturmey Archer Ltd Epicyclic change speed gear hubs
US5739135A (en) * 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5631203A (en) * 1995-05-04 1997-05-20 Phillips Petroleum Company Metallocene compounds and preparation thereof containing terminal alkynes
CN1209803A (zh) * 1996-01-16 1999-03-03 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 微粒体甘油三酯转移蛋白的构象限制性芳族抑制剂及方法
US5760246A (en) * 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB736372A (en) * 1953-05-06 1955-09-07 Miles Lab Fluorene derivatives
CH407092A (de) 1962-12-21 1966-02-15 Boehringer & Soehne Gmbh Verfahren zur Herstellung basischer Fluoren-Derivate
FR1345419A (fr) * 1962-12-21 1963-12-06 Boehringer & Soehne Gmbh Procédé pour la préparation de dérivés basiques du fluorène et des sels de ces dérivés
DE1203253B (de) * 1963-02-09 1965-10-21 Boehringer & Soehne Gmbh Verfahren zur Herstellung basischer Fluorenderivate und ihrer Salze
FR1482727A (fr) * 1965-06-10 1967-05-26 Upjohn Co 9-(2-amino-1-méthyléthyl) fluoren-9-ols et leur procédé de fabrication
GB1211459A (en) * 1967-05-10 1970-11-04 Abbott Lab Hydroxy amines
US3660485A (en) * 1970-10-05 1972-05-02 Searle & Co Fluorene-9-carboxylic acid hydrazides
US3843657A (en) * 1972-12-08 1974-10-22 Searle & Co 9-dialkylamin oalkyl-n-substituted fluorene-9-carboxamides

Also Published As

Publication number Publication date
KR840001836B1 (ko) 1984-10-22
CY1345A (en) 1987-01-16
FI840920A (fi) 1984-03-07
KR840000279B1 (ko) 1984-03-13
EG14592A (en) 1985-03-31
AR227318A1 (es) 1982-10-15
IL59558A (en) 1984-05-31
AT370407B (de) 1983-03-25
FI69299C (fi) 1986-01-10
AR228059A1 (es) 1983-01-14
IT1140772B (it) 1986-10-10
DD149511A5 (de) 1981-07-15
FR2460287B1 (cs) 1983-03-11
GB2046257A (en) 1980-11-12
GR68035B (cs) 1981-10-27
FI67211B (fi) 1984-10-31
FR2457278A1 (fr) 1980-12-19
FR2457278B1 (cs) 1984-06-29
ATA113981A (de) 1982-01-15
GB2046257B (en) 1983-10-19
FI840920A0 (fi) 1984-03-07
KR830001860A (ko) 1983-05-19
PL222600A1 (cs) 1980-12-15
IE800494L (en) 1980-09-12
EP0018076B1 (en) 1983-09-21
SU1015820A3 (ru) 1983-04-30
IE49553B1 (en) 1985-10-30
PT70927A (en) 1980-04-01
CS214698B2 (en) 1982-05-28
ES8201946A1 (es) 1982-01-01
ES8201947A1 (es) 1982-01-01
AR228851A1 (es) 1983-04-29
AT368131B (de) 1982-09-10
AU527992B2 (en) 1983-03-31
ATA114081A (de) 1982-01-15
ATA114181A (de) 1982-01-15
FI70006C (fi) 1986-09-12
LU82236A1 (fr) 1980-06-06
ES497301A0 (es) 1982-01-01
AT368125B (de) 1982-09-10
HU179837B (en) 1982-12-28
AR230983A1 (es) 1984-08-31
CA1136624A (en) 1982-11-30
PL122643B1 (en) 1982-08-31
HK101086A (en) 1987-01-02
IT8020502A0 (it) 1980-03-11
EP0018076A1 (en) 1980-10-29
RO79822A (ro) 1983-02-01
CS214700B2 (en) 1982-05-28
DK103380A (da) 1980-09-13
RO85074A (ro) 1984-08-17
OA06486A (fr) 1981-07-31
FI67211C (fi) 1985-02-11
AU5630180A (en) 1980-09-18
ES497303A0 (es) 1982-01-01
PH15594A (en) 1983-02-28
CH643234A5 (fr) 1984-05-30
MA18763A1 (fr) 1980-10-01
NZ193078A (en) 1981-11-19
ES489470A0 (es) 1981-04-16
MY8700080A (en) 1987-12-31
DK158658B (da) 1990-07-02
IL59558A0 (en) 1980-06-30
BE882166A (fr) 1980-09-11
JPS55124743A (en) 1980-09-26
GT198062477A (es) 1981-09-02
FI69299B (fi) 1985-09-30
CS214699B2 (en) 1982-05-28
DK158658C (da) 1990-12-31
ES8201943A1 (es) 1982-01-01
AT368130B (de) 1982-09-10
DE3064872D1 (en) 1983-10-27
ES8104186A1 (es) 1981-04-16
SG72286G (en) 1987-03-27
ES497302A0 (es) 1982-01-01
FI840921A0 (fi) 1984-03-07
US4277495A (en) 1981-07-07
FR2460287A1 (fr) 1981-01-23
ES8201945A1 (es) 1982-01-01
AR229402A1 (es) 1983-08-15
SU1022656A3 (ru) 1983-06-07
AR225526A1 (es) 1982-03-31
ATA134480A (de) 1982-08-15
FI70006B (fi) 1986-01-31
JPS6314702B2 (cs) 1988-04-01
FI800735A (fi) 1980-09-13
ES497300A0 (es) 1982-01-01
YU65680A (en) 1983-02-28
ZA801422B (en) 1981-10-28
FI840921A (fi) 1984-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0178874B1 (en) Alkylsulfonamidophenylalkylamines
US6288123B1 (en) Therapeutic guanidines
US4959373A (en) Bispidine derivatives as class III antiarrhythmic agents
CS214696B2 (en) Method of making the 9-aminoalcylfluorenes
FI112649B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten diamiiniyhdisteiden valmistamiseksi
EP0025111B1 (en) 3-aminopropoxyaryl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HU179745B (en) Process for preparing new phthalazine derivatives and pharmaceutical compositions containing these compounds
US3923815A (en) Derivatives of 2-aminoindane thereof
US4596827A (en) Alkylsulfonamidophenylalkylamine compounds used for treating arrhythmia
US4277501A (en) Para-nitrophenylalkylamines and pharmaceutical compositions
US3557127A (en) Substituted cyclohexenes,derivatives thereof and processes for obtaining same
EP0007184B1 (en) Urea derivatives, processes for preparing them and compositions containing them
US4197313A (en) Antiarrhythmic method
US3910871A (en) Novel glycylglycine amides
US4658061A (en) 9-aminoalkylfluorenes
IL43218A (en) 2-n-phenyl-n-aminoalkyl-aminoindanes their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PT87219B (pt) Processo para a preparacao de sulfonildeca-hidro-8h-isoquino{2,1-g} {1,6}naftiridinas, de seus isomeros opticos e de compostos afins
US4382093A (en) 9-Aminoalkylfluorenes
US4452745A (en) 9-Aminoalkylfluorenes
US7351743B1 (en) Therapeutic guanidines
JPH02258749A (ja) ポリヒドロキシベンジルオキシプロパノールアミン
US4508735A (en) Anti-arrhythmic N-alkanoylaminoalkyl fluorenes
US4016284A (en) Derivatives of 1,3-benzodioxole, the preparation and use thereof
EP0007716A1 (en) R-N-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)-3-phenylpropyl amines, their formulations, use and preparation
US3976771A (en) Glycylglycine amide preparations and method of use antiarrhythmic