SK5402003A3 - Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka spôsobov liečenia stavov súvisiacich s kinázami p38a a ρ38β a ďalej sa týka pyrolotriazínových zlúčenín, zvlášť pyrolotriazínkarboxamidových a benzamidových zlúčenín, použiteľných na liečbu stavov súvisiacich s kinázou p38.

Doterajší stav techniky

Vzťahujúce sa vynálezy:

Táto prihláška nadväzuje na U. S. predbežnú prihlášku č. 60/249,877, podanú 17. novembra 2000 a U. S. predbežnú prihlášku č. 60/310,561, podanú 7. augusta 2001, ktoré sú tu obe uvedené ako referencie.

Pri zápalovej odozve participuje veľké množstvo cytokínov, vrátane IL-1, IL-6, IL-8 a TNF -a. Nadprodukcia cytokínov ako je IL-1 a TNF-α spolupôsobia pri vzniku mnohých ochorení, vrátane ochorení ako je zápalové črevné ochorenie, reumatoidná artritída, psoriáza, roztrúsená skleróza, endotoxínový šok, osteoporóza, Alzheimerova choroba, a kongestívne zlyhanie srdca a ďalších [Henry a kol., Drugs Fut., 24: 1345-1354 (1999); Salituro a koľ, Curr. Med. Chem., 6: 807-823 (1999)]. Existujú dôkazy naznačujúce, že u ľudských pacientov sú proteínoví antagonisty cytokínov účinní pri liečbe chronických zápalových ochorení, ako sú napríklad monoklonálne protilátky proti TNF-α (Enbrel) [Rankin a kol., Br. J. Rheumatoľ, 34:334-342 (1995)], a rozpustné fúzované proteíny TNF-α receptor-Fc (Etanercept) [Moreland a koľ, Ann. Intern. Med., 130: 478-486 (1999)].

K biosyntéze TNF-α dochádza v mnohých typoch buniek v odozve na vonkajšie stimuly ako sú napríklad mitogén, infekčný organizmus alebo trauma. Dôležité mediátory tvorby TNF-α sú mitogénne aktivované proteínové (MAP) kinázy a zvlášť kináza p38. Tieto kinázy sú aktivované v odozve na rôzne stresové stimuly, vrátane, ale neobmedzujúcim spôsobom, prozápalových cytokinov, endotoxínov, ultrafialového žiarenia a osmotického šoku. Aktivácia p38 vyžaduje dvojitú fosforyláciu predchádzajúcich MAP kináz (MKK3 a MKK6) na treoníne a tyrozíne v Thr-Gly-Tyr motíve, charakteristickom pre p38 izozýmy.

Sú známe štyri izoformy p38, to jest ρ38-α, ρ38-β, ρ38-γ a ρ38-δ. a a β izoformy sú exprimované v zápalových bunkách a sú kľúčovými mediátormi tvorby TNF-a. Inhibícia enzýmov p38-a a ρ38-β v bunkách vedie k zníženiu úrovne expresie TNF-a. Bolo tiež dokázané podávaním p38-a a β inhibítorov vo zvieracích modeloch zápalových ochorení, že také inhibítory sú účinné pri takých ochoreniach. V dôsledku toho p38 enzýmy hrajú dôležitú úlohu v zápalových procesoch ovplyvňovaných IL-1 a TNF -a. Zlúčeniny, u ktorých bolo dokázané, že inhibujú kinázu p38 a cytokíny ako je IL-1 a TNF-α, na použitie v zápalových ochoreniach, sú opísané v US patentoch č. 6,277,989 a 6,130,235, prihlasovateľ Scios, Inc; US patentoch č. 6,147,080 a 5,945,418, prihlasovateľ Vertex Pharmaceuticals Inc; US patentoch č. 6,251,914, 5,977,103 a 5,658,903, prihlasovateľ Smith-Kline Beecham Corp; US patentoch č. 5,932,576 a 6,087,496, prihlasovateľ G. D. Searle & Co; WO 00/56738 a WO 01/27089, prihlasovateľ Astra Zeneca; WO 01/34605, prihlasovateľ Johnson & Johnson; WO 00/12497 (chinazolínové deriváty ako inhibítory kinázy p38); WO 00/56738 (pyridínové a pyrimidínové deriváty na rovnaký účel); WO 00/12497 (diskutuje vzťah medzi inhibítormi kinázy p38); a WO 00/12074 (piperazínové a piperidínové zlúčeniny, použiteľné ako p38 inhibítory).

Predložený vynález sa týka spôsobov liečenia stavov súvisiacich s aktivitou kinázy p38, ktoré zahrňujú podávanie istých pyrolotriazínových zlúčenín pacientovi, ktorý ich potrebuje. Predložený vynález sa ďalej týka vybraných pyrolotriazínových zlúčenín, vrátane 5-metyl a 5-trifluórmetyl-pyrolotriazín-6-karboxamidových zlúčenín, použiteľných ako inhibítory kinázy, zvlášť kináz p38-a a ρ38-β.

Pyrolotriazínové zlúčeniny použiteľné ako inhibítory tyrozínových kináz sú opísané v US patentovej prihláške č. 09/573,829, podanej 18. mája 2000 prihlasovateľom tejto prihlášky. Pyrolotriazínové zlúčeniny substituované kyslou skupinou, u ktorých je opísaná sPLA2-inhibičná aktivita, sú opísané vo WO 01/14378 Al, prihlasovateľ

Shionogi & Co., Ltd, publikovanej 1. marca 2001 v japončine. Všetky tu uvedené patentové prihlášky, patenty a publikácie sú tu zahrnuté ako referencie.

Podstata vvnálezu

Predložený vynálezu sa týka spôsobov liečenia jedného alebo viacerých stavov súvisiacich s aktivitou kinázy p38, ktorý zahrňuje podávanie pacientovi, ktorý ich potrebuje, jednej alebo viacerých farmaceutický účinných zlúčenín všeobecného vzorca (I);

alebo ich farmaceutický prijateľných solí, prekurzorov alebo solvátov, kde:

R₃ je atóm vodíka, metyl, perfluórmetyl, metoxy, atóm halogénu, kyano alebo NH₂;

X je zvolený zo súboru zahrňujúceho -0-, -OC(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO₂-, -C(=O)-, -CO₂-, -NR₁₀-, -NR₁₀C(=O)-, -NR₁₀C(=O)NR₁₁-, -NRi₀CO₂-, -NRi₀SO₂-, -NR₁₀SO₂NRh-, -S0₂NR-io-, -C(=O)NR₁₀-, atóm halogénu, nitro a kyano alebo X je neprítomný,

Zje zvolený zo súboru, zahrňujúceho O, S, N a CR₂o, kde pokiaľ Zje CR₂₀, uvedený uhlíkový atóm môže vytvárať prípadne substituovaný bicyklický aryl alebo heteroaryl s R₄ a R₅;

R! je atóm vodíka, -CH₃, -OH, -0CH₃, -SH, -SCH₃, -OC(=O)R₂i, -S(=O)R₂₂, -SO₂R₂₂, -SO₂NR₂4R₂5, -CO₂R₂i, -C(=O)NR₂4R₂5, -NH_2i NR₂₄R₂5, -NR₂iSO₂NR₂4R₂₅, -NR₂iSO₂R₂₂, -NR₂₄C(=O)R₂5, -NR₂4CO₂R₂5, -NR₂iC(=O)NR₂4R₂5, atóm halogénu, nitro alebo kyano;

R₂ je zvolený zo súboru, zahrňujúceho:

a) atóm vodíka, s podmienkou, že R₂ nie je atóm vodíka ak X je -S(=O)-, -SO₂-, -NR₁₀CO₂- alebo -NR-ioS0₂-;

b) alkyl, alkenyl a alkinyl prípadne substituovaný až štyrmi R₂₆;

c) aryl a heteroaryl pripadne substituovaný až tromi R₂₇; a

d) heterocyklus a cykloalkyl prípadne substituovaný skupinami (=0), až tromi R₂₇, a/alebo obsahujúci mostík uhlík-uhlík s 3 až 4 uhlíkovými atómami; alebo

e) R₂ je neprítomný, ak X je atóm halogénu, nitro alebo kyano;

(i) R₄ je substituovaný aryl, aryl substituovaný skupinou NHSO₂alkyl, substituovaný heteroaryl alebo prípadne substituovaný bicyklický 7-11-členný nasýtený alebo nenasýtený karbocyklický alebo heterocyklický kruh, a

R₅ je atóm vodíka, alkyl alebo substituovaný alkyl, s výnimkou pokiaľ Z je O alebo S, R₅ je neprítomný alebo alternatívne (ii) R₄ a R₅ spolu so Z vytvárajú prípadne substituovaný bicyklický 7-11-členný aryl alebo heteroaryl;

R6 je atóm vodíka, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, heterocyklus, substituovaný heterocyklus, -NR₇R₈, -OR7 alebo atóm halogénu;

R10 a R11 sú nezávisle zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, heterocyklus a substituovaný heterocyklus;

R₇, R₈, R_21i R₂₄ a R₂5 sú nezávisle zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, heterocyklus a substituovaný heterocyklus;

R₂₀ je atóm vodíka, nižší alkyl alebo substituovaný alkyl alebo R₂₀ môže byť neprítomný, ak uhlíkový atóm, ku ktorému je viazaný spoločne s R₄ a R₅ je časť nenasýteného bicyklického arylu alebo heteroarylu;

R₂₂ je alkyl, substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, heterocyklus alebo substituovaný heterocyklus;

R₂₆ je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm halogénu, trifluórmetyl, halogénalkoxy, keto(=O), nitro, kyano, -SR₂₈, -OR₂₈, -NR₂₈R₂g, -NR₂₈SO₂, -NR₂₈SO₂R₂g, -SO₂R₂₈, -SO₂NR₂₈R_2g, -CO₂R₂₈, -C(=O)R₂₈, -C(⁼O)NR28R2g, -OC(=O)R28, -OC(⁼O)NR28R₂g, -NR₂₈C(=O)R₂₉, -NR₂₈CO₂R₂₉, =N-OH, =N-O-alkyl; aryl prípadne substituovaný jedným až troma R₂7; cykloalkyl prípadne substituovaný skupinou keto(=O), jedným až troma R27 alebo obsahujúci mostík uhlík-uhlík s 3 až 4 uhlíkovými atómami; a heterocyklus prípadne substituovaný skupinou keto(=O), jedným až troma R₂7 alebo obsahujúci mostík uhlík-uhlík s 3 až 4 uhlíkovými atómami; kde R28 a R29 sú každý nezávisle zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, C3-C₇-cykloalkyl, a C3-C7-heterocyklus alebo môžu spoločne vytvárať C₃-C₇heterocyklus; a kde každý R₂e a R₂g je sám prípadne substituovaný až dvoma skupinami alkyl, alkenyl, atóm halogénu, halogénalkyl, halogénalkoxy, kyano, nitro, amino, hydroxy, alkoxy, alkyltio, fenyl, benzyl, fenyloxy, a benzyloxy; a R27 je zvolený zo súboru; zahrňujúceho alkyl, R32, a Ci.C₄-alkyl substituovaný jedným až troma R₃₂, kde každá skupina R32 je nezávisle zvolená zo súboru, zahrňujúceho atóm halogénu, halogénalkyl, halogénalkoxy, nitro, kyano, -SR₃₀, -OR30, -NR30R31, -NR₃oS0_2l -NR30SO2R3I1 -SO2R30. -SO2NR30R3I, -CO₂R30> C(=O)R30, -C(=O)NR₃₀R31. -OC(=0)R3o, -OC(=0)NR3oR3i, -NR₃oC(=0)R₃i, -NR30CO2R311 a 3 až 7- členný karbocyklický alebo heterocyklický kruh prípadne substituovaný skupinami alkyl, atóm halogénu, hydroxy, alkoxy, halogénalkyl, halogénalkoxy, nitro, amino alebo kyano, kde R₃o a R₃₁ sú každý nezávisle zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, C3-C7-cykloalkyl a heterocyklus alebo môžu spolu vytvárať C₃-C₇-heterocyklus.

Predložený vynález sa ďalej týka zlúčenín, ktoré majú prekvapivo výhodný účinok ako inhibítory kináz p38 a a β a TNF-α, ktoré zahrňujú zlúčeniny všeobecného vzorca (II):

a ich farmaceutický prijateľné soli, prekurzory alebo solváty, kde: R3 je metyl alebo CF3;

Rs je atóm vodíka alebo alkyl;

Y je -C(=O)NR₂₃, -NR2₃C(=O)NR₂3-, -NR₂₃SO₂- alebo -SO2NR23-;

Ris a R23 sú zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, alkyl, alkoxy, aryl, a aryl substituovaný jedným až tromi R19, s výnimkou pokiaľ Y je -NR23SO2, Rw je C1-C4alkyl alebo aryl pripadne substituovaný jedným až tromi R19;

R₁₃ a R19 vo všetkých svojich výskytoch sú nezávisle zvolené zo súboru, zahrňujúceho alkyl, atóm halogénu, trifluórmetoxy, trifluórmetyl, hydroxy, alkoxy, alkanoyl, alkanoyloxy, tiol, alkyltio, ureic'o, nitro, kyano, karboxy, karboxyalkyl, karbamyl, alkoxykarbonyl, alkyltiono, aryltiono, arylsulfonylamín, alkylsulfonylamín, sulfónová kyselina, alkylsulfonyl, sulfónamido a aryloxy, kde každá skupina R₁₃ a/alebo R₁₉ môže byť ďalej substituovaná skupinami hydroxy, alkyl, alkoxy, aryl alebo aralkyl; a X, R1, R₂, a R6 sú ako bolo definované vyššie pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I).

Opis predloženého vynálezu

V ďalšom texte sú uvedené definície rôznych výrazov, používaných na opis predloženého vynálezu. Tieto definície sa týkajú výrazov, ktoré sú používané v opisnej časti, pokiaľ nie je uvedené inak v konkrétnych prípadoch, buď jednotlivo alebo ako súčasť väčšej skupiny.

Výraz alkyl” znamená nesubstituovanú uhľovodíkovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcim 1 až 20 uhlíkových atómov, výhodne 1 až 7 uhlíkových atómov. Výraz nižší alkyl” znamená nesubstituovanú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy.

Pokiaľ je použitý index pri opise alkylovej alebo inej skupiny, potom index znamená počet uhlíkových atómov, ktoré môže skupina obsahovať. Výraz ”Co-C₄-alkyl” zahrňuje väzbu a alkylové skupiny obsahujúce 1 až 4 uhlíkové atómy.

Výraz substituovaný alkyl” znamená alkylovú skupinu substituovanú jedným až štyrmi substituentami, zvolenými zo súboru, zahrňujúceho atóm halogénu, skupiny hydroxy, alkoxy, oxo (=0), alkanoyl, aryloxy, alkanoyloxy, amino, alkylamíno, arylamino, aralkylamino, disubstituované amíny, v ktorých 2 amínové substituenty sú zvolené zo súboru, zahrňujúceho alkyl, aryl alebo aralkyl; alkanoylamino, aroylamino, aralkanoylamino, substituovaný alkanoylamino, substituovaný arylamino, substituovaný aralkanoylamino, tiol, alkyltio, aryltio, aralkyltio, alkyltiono, aryltiono, aralkyltiono, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aralkylsulfonyl, sulfónamido, napríklad SO₂NH₂, substituovaný sulfónamido, nitro, kyano, karboxy, karbamyl, napríklad CONH₂, substituovaný karbamyl napríklad CONHalkyl, CONHaryl, CONHaralkyl alebo prípady, keď sú dva substituenty dusíkového atómu zvolené zo súboru, zahrňujúceho alkyl, aryl alebo aralkyl; alkoxykarbonyl, aryl, substituovaný aryl, guanidino a prípadne substituované heterocykly, ako je indolyl, imidazolyl, furyl, tienyl, tiazolyl, pyrolidyl, pyridyl, pyrimidyl a podobne. Pokiaľ substituent skupiny alkyl je ďalej substituovaný, potom je substituovaný skupinami alkyl, alkoxy, aryl alebo aralkyl.

Pokiaľ je výraz alkyl použitý v súvislosti s inou skupinou, ako napríklad heterocykloalkyl alebo cykloalkylalkyl, potom to znamená, že identifikovaná skupina je viazaná priamo prostredníctvom alkylovej skupiny, ktorá môže mať rozvetvený alebo priamy reťazec. V prípade substituentov, ako v prípade substituovaného cykloalkylalkylu” môže byť aíkylová časť skupiny, okrem toho, že má rozvetvený alebo priamy reťazec, substituovaná ako bolo uvedené vyššie pre substituované alkylové skupiny a/alebo pripojená skupina môže byť substituovaná spôsobom, ktorý je tu uvedený pre túto skupinu.

Výraz halogén alebo atóm halogénu” znamená atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu.

Výraz aryl” znamená monocyklickú alebo bicyklickú aromatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá má 6 až 12 uhlíkových atómov vo svojej kruhovej časti, ako sú skupiny fenyl, naftyl, bifenyl a difenyl. Pokiaľ je aryl substituovaný, každý kruh arylu môže byť substituovaný.

Výraz substituovaný aryl” znamená arylovú skupinu, substituovanú jedným až štyrmi substituentami, zvolenými zo súboru, zahrňujúceho alkyl, substituovaný alkyl, atóm halogénu, trifluórmetoxy, trifluórmetyl, hydroxy, alkoxy, alkanoyl, alkanoyloxy, amino, alkylamino, aralkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, tiol, alkyltio, ureido, nitro, kyano, karboxy, karboxyalkyl, karbamyl, alkoxykarbonyl, alkyltiono, aryltiono, arylsulfonylamín, sulfónovú kyselinu, alkylsulfonyl, sulfónamido a aryloxy. Substituent môže byť ďalej substituovaný skupinami hydroxy, alkyl, alkoxy, aryl, substituovaný aryl, substituovaný alkyl alebo aralkyl.

Výraz aralkyl” znamená arylovú skupinu, viazanú priamo cez alkylovú skupinu, ako je benzyl, kde alkylová skupina môže mať rozvetvený alebo priamy reťazec. V prípade substituovaného aralkylu” alkylová časť skupiny môže, okrem toho že má rozvetvený alebo priamy reťazec, byť substituovaná ako bolo uvedené vyššie pre substituovanú alkylovú skupinu a/alebo arylová časť môže byť substituovaná ako je uvedené pre substituovaný aryl. Tak napríklad výraz prípadne substituovaný benzyl” znamená skupinu

v ktorej každá skupina R môže byť atóm vodíka alebo môže byť tiež zvolená zo súboru, zahrňujúceho alkyl, atóm halogénu, kyano, nitro, amino, hydroxy, alkoxy, alkyltio, fenyl, benzyl, fenyloxy a benzyloxy a ďalšie skupiny uvedené vyššie. Aspoň dve z týchto skupín ”R” by mali byť atóm vodíka a výhodne aspoň päť skupín R” je atóm vodíka. Výhodná benzylová skupina zahrňuje alkylovú časť, ktorá je rozvetvená a má preto všeobecný vzorec

Výraz heteroaryl” znamená aromatickú skupinu, ktorou je napríklad 4 až 7-členný monocyklický, 7 až 11-členný bicyklický alebo 10 až 15-členný tricyklický systém kruhov, ktorý má aspoň jeden heteroatóm a aspoň jeden uhlíkový atóm. Každý kruh heteroarylovej skupiny obsahujúci heteroatóm môže obsahovať jeden alebo dva atómy kyslíka alebo atómy síry a/alebo jeden až štyri atómy dusíka, s tým, že celkový počet heteroatómov v každom kruhu je štyri alebo menej a každý kruh má aspoň jeden uhlíkový atóm. Kondenzované kruhy doplňujúce bicyklické a tricyklické skupiny môžu obsahovať iba uhlíkové atómy a môžu byť nasýtené, čiastočne nasýtené alebo nenasýtené. Atómy dusíka a síry môžu prípadne byť oxidované a atóm dusíka môže byť prípadne kvarternizovaný. Heteroarylové skupiny, ktoré sú bicyklické alebo tricyklické, musia zahrňovať aspoň jeden plne aromatický kruh, ale ďaíší kondenzovaný kruh alebo kruhy môžu byť aromatické alebo nearomatické. Heteroarylová skupina môže byť viazaná v mieste ľubovoľného dusíkového alebo uhlíkového atómu ľubovoľného kruhu.

Substituovaný heteroaryl” má jeden až štyri substituenty na ľubovoľnom jednom alebo viacerých kruhoch, ktoré sú obsiahnuté v heteroarylovej skupine. Substituenty môžu byť zvolené zo súboru, zahrňujúceho substituenty uvedené vyššie pre heterocyklové skupiny.

Príklady monocyklických heteroarylových skupín zahrňujú pyrolyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, imidazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl (to znamená tiadiazolyl, izotiazolyl, furanyl, tienyl, oxadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl a podobne.

Príklady bicyklických heteroarylových skupín zahrňujú indolyl, benzotiazolyl, benzodioxolyl, benzoxazolyl, benzotienyl, chinolinyl, tetrahydroizochinolinyl, izochinolinyl, benzimidazolyl, benzopyranyl, indolizinyl, benzofuranyl, chromonyl, kumarinyl, benzopyranyl, cinolinyl, chinoxalinyl, indazolyl, pyrolopyridyl, furopyridinyl, dihydroizoindolyl, tetrahydrochinolinyl a podobne.

Príklady tricyklických heteroarylových skupín zahrňujú karbazolyl, benzidolyl, fenantrolinyl, akridinyl, fenantridinyl, xantenyl a podobne.

Výraz alkenyl” znamená uhľovodíkovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcim 2 až 20 uhlíkových atómov, výhodne 2 až 15 uhlíkových atómov a najvýhodnejšie 2 až 8 uhlíkových atómov, ktorá má jednu až štyri dvojité väzby.

Výraz substituovaný alkenyl” znamená alkenylovú skupinu substituovanú jedným až dvoma substituentami, zvolenými zo súboru, zahrňujúceho atóm halogénu, hydroxy, alkoxy, alkanoyl, alkanoyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, tiol, alkyltio, alkyltiono, alkylsulfonyl, sulfónamido, nitro, kyano, karboxy, karbamyl, substituovaný karbamyl, guanidino a substituované a nesubstituované heterocykly, do toho sa počíta indolyl, imidazolyl, furyl, tienyl, tiazolyl, pyrolidyl, pyridyl, pyrimidyl a podobne.

Výraz alkinyl” znamená uhľovodíkovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcu 2 až 20 uhlíkových atómov, výhodne 2 až 15 uhlíkových atómov a najvýhodnejšie 2 až 8 uhlíkových atómov, ktorá má jednu až štyri trojité väzby.

Výraz substituovaný alkinyl” znamená alkinylovú skupinu substituovanú substituentom, zvoleným zo súboru, zahrňujúceho atóm halogénu, skupiny hydroxy, alkoxy, alkanoyl, alkanoyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, tiol, alkyltio, alkyltiono, alkylsulfonyl, sulfónamido, nitro, kyano, karboxy, karbamyl, substituovaný karbamyl, guanidino a prípadne substituovaný heterocyklus, napríklad imidazolyl, furyl, tienyl, tiazolyl, pyrolidyl, pyridyl, pyrimidyl a podobne.

Výraz cykloalkyl” znamená nasýtený alebo čiastočne nenasýtený nearomatický cyklický uhľovodíkový systém kruhov, výhodne obsahujúci 1 až 3 kruhy a 3 až 7 atómov uhlíka v kruhu, ktorý môže byť ďalej kondenzovaný s nenasýteným C3-C7karbocyklickým kruhom. Príklady skupín zahrňujú cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cykloktyl, cyklodecyl, cyklododecyl a adamantyl. Substituovaný cykloalkyl” je substituovaný jedným alebo viacerými alkylovými alebo substituovanými alkylovými skupinami, ako je uvedené vyššie alebo jednou alebo viacerými skupinami, ako je uvedené vyššie vo výpočte substituentov alkylu.

Výrazy heterocyklický” a heterocyklus znamenajú nasýtenú alebo nenasýtenú, aromatickú alebo nearomatickú cyklickú skupinu, ktorou je napríklad 4 až 7-členný monocyklický, 7 až 11-členný bicyklický alebo 10 až 15-členný tricyklický systém kruhov, ktorý má aspoň jeden heteroatóm v aspoň jednom kruhu obsahujúcom uhlíkový atóm. Výraz heterocyklus” teda zahrňuje heteroarylové skupiny, ako je uvedené vyššie. Každý kruh heterocyklickej skupiny, obsahujúcej heteroatóm, môže mať 1, 2 alebo 3 heteroatómy, zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, kde dusíkové a sírové heteroatómy môžu tiež prípadne byť oxidované a dusíkové heteroatómy môžu tiež prípadne byť kvarternizované. Heterocyklická skupina môže byť pripojená v mieste ľubovoľného heteroatómu alebo uhlíkového atómu.

Príklady monocyklických heterocyklických skupín zahrňujú pyrolidinyl, pyrolyl, indolyl, pyrazolyl, oxetanyl, pyrazolinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, izoxazolinyl, izoxazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, tiazolidinyl, izotiazolyl, izotiazolidinyl, furyl, tetra hydrof u ryl, tienyl, oxadiazolyl, piperidinyl, piperazinyl, 2oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrolidínyl, 2-oxazepinyl, azepinyl, 4piperidonyl, pyridyl, N-oxo-pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, tetrahydropyranyl, morfolinyl, tiamorfolinyl, tiamorfolinyl sulfoxid, tiamorfolinyl sulfón,

1,3-dioxolan a tetrahydro-1,1-dioxotienyl, dioxanyl, izotiazolidinyl, tietanyl, tiiranyl, triazinyl a triazolyl a podobne.

Príklady bicyklických heterocyklických skupín zahrňujú 2,3-dihydro-2-oxo-1H-indolyl, benzotiazolyl, benzoxazolyl, benzotienyl, chinuklidinyl, chinolinyl, chinolinyl-N-oxid, tetrahydroizochinolinyl, izochinolinyl, benzimidazolyl, benzopyranyl, indolizinyl, benzofuryl, chromonyl, kumarinyl, cinolinyl, chinoxalinyl, indazolyl, pyrolopyridyl, furopyridinyl (ako je furo[2,3-c]pyridinyl, furo[3,1 -bjpyridinyl alebo furo[2,3-b]pyridinyl), dihydroizoindolyl, dihydrochinozalinyl (ako je 3,4-dihydro-4-oxo-chinazolinyl), benzizotiazolyl, benzizoxazolyl, benzodiazinyl, benzofurazanyl, benzotiopyranyl, benzotriazolyl, benzpyrazolyl, dihydrobenzofuryl, dihydrobenzotienyl, dihydrobenzotiopyranyl, dihydrobenzotiopyranyl sulfón, dihydrobenzopyranyl, indolinyl, izochromanyl, izoindolinyl, naftyridinyl, ftalazinyl, piperonyl, purinyl, pyridopyridyl, chinazolinyl, tetrahydrochinolinyl, tienofuryl, tienopyridyl, tienotienyl a podobne.

Zahrnuté sú tiež malé heterocykly ako sú epoxidy a aziridiny.

Substituovaný heterocyklus” je substituovaný jednou alebo viacerými alkylovými alebo aralkylovými skupinami, ako je uvedené vyššie a/alebo jednou alebo viacerými skupinami, ako je uvedené vyššie pre alkylové substituenty.

Pokiaľ nie je uvedené inak, ak je uvedená referencia na konkrétne pomenovaný heterocyklus alebo heteroaryl, potom referencia je zamýšľaná tak, že zahrňuje tie systémy, ktoré majú maximálny počet nekumulatívnych dvojitých väzieb alebo menej ako maximálny počet dvojitých väzieb. Tak napríklad výraz izochinolín” znamená izochinolín a tetrahydroizochinolín. Výraz diazepín” znamená heterocyklický kruh, ktorý má aspoň jeden sedematómový kruh s dvoma dusíkovými atómami v sedemčlennom kruhu, vrátane plne nasýteného alebo nenasýteného diazepínu. Výraz heteroatóm” zahrňuje kyslík, síru a dusík.

Výraz halogénalkyl” znamená alkyl, ktorý má jeden alebo viac substituentov tvorených atómami halogénu.

Výraz perfluórmetyl” znamená metylovú skupinu substituovanú jedným, dvoma alebo troma atómami fluóru, to znamená CH₂F, CHF₂ a CF₃. Výraz perfluóralkyľ znamená alkylovú skupinu, ktorá má od jedného do päť atómov fluóru, ako je pentafluóretyl.

Výraz halogénalkoxy” znamená alkoxy skupinu, ktorá má jeden alebo viac substituentov, tvorených atómami halogénu. Halogénalkoxy zahrňuje napríklad

-OCF₃.

Výraz karbocyklický” znamená nasýtený alebo nenasýtený monocyklický alebo bicyklický kruh, v ktorom všetky atómy kruhu sú uhlík. Výraz teda zahrňuje cykloalkylové a arylové kruhy. Karbocyklický kruhový systém môže byť substituovaný a v takom prípade sú substituenty zvolené zo súboru, zahrňujúceho substituenty uvedené vyššie pre cykloalkylové a arylové skupiny.

Pokiaľ je tu použitý výraz nenasýtený”, potom znamená kruh alebo skupinu, kde kruh alebo skupina môže byť plne nenasýtená alebo čiastočne nenasýtená.

Definícia rôznych skupín, ktoré sú tu uvedené v súvislosti so skupinami substituovaný alkyl, substituovaný alkenyl, substituovaný alkinyl, substituovaný aryl, substituovaný heterocyklus, substituovaný cykloalkyl a tak ďalej, sú nasledujúce:

alkoxy je -OR^a, alkanoyl je -C(=O)R^a, aryloxy je -OAr, alkanoyloxy je -OC(=O)R^a, amino je -NH2, alkylamino je -NHR^a, arylamino je -HNAr, aralkylamino je -NH-R^b-Ar, disubstituovaný amín alebo diaikylamín je -NR^cR^d, alkanoylamino je -NH-C(=O)R^a, aroylamino je -NH-C(=O)Ar, aralkanoylamino je -NH-C(=O)R^b-Ar, tiol je -SH, alkyltio je -SR^a, aryltio je -SAr, aralkyltio je -S-R^b-Ar, alkyltiono je -S(=O)R^a, aryltiono je -S(=O)Ar, aralkyltiono je -S(=O)R^b-Ar, alkylsulfonyl je -SO(q)R^a, arylsulfonyl je -SO(q)Ar, arylsulfonylamín je -NHSO(q)Ar, alkylsulfonylamín je -NHSO2R^a, aralkylsulfonyl je -SO(q)R^bAr, sulfónamido je -SO2NH2, nitro je -NO2, karboxy je -CO2H, karbamyl je -CONH2, substituovaný karbamyl je -C(=O)NHR alebo -C(=O)NR^cR^d, alkoxykarbonyl je -C(=O)OR^a, karboxyalkyl je -R^b-CO2H, sulfónová kyselina je -SO₃H, arylsulfonylamín je -NHSO_(q)Ar, guanidino je

NH —N— C—NH₂ H ureido je

O —N—Č—NH₂ H kde R^a je alkyl, ako bol definovaný vyššie, R^b je alkylén ako bol definovaný vyššie, R^c a R^d sú zvolené zo súboru, zahrňujúceho alkyl, aryl a aralkyl, Ar je aryl ako bol definovaný vyššie a q je 2 alebo 3.

V opise predloženého vynálezu skupiny a substituenty môžu byť zvolené odborníkom v odbore za získania stabilných molekúl a zlúčenín.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu vytvárať soli, ktoré spadajú tiež do rozsahu predloženého vynálezu. Farmaceutický prijateľné (to znamená netoxické, fyziologicky prijateľné) soli sú výhodné, i keď ďalšie soli sú tiež použiteľné, napríklad na izoláciu alebo čistenie zlúčenín podľa predloženého vynálezu. Všetky referencie na zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú zamýšľané tak, že zahrňujú neobmedzujúcim spôsobom zlúčeniny všeobecných vzorcov (la) až (li) rovnako tak ako zlúčeniny všeobecného vzorca (II) a (lla)-(llh). Všetky referencie na zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sú zamýšľané tak, že zahrňujú zlúčeniny všeobecných vzorcov (lla) až (IIh).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu vytvárať soli s alkalickými kovmi ako je sodík, draslík a lítium, s kovmi alkalických zemín ako je vápnik a horčík, s organickými bázami ako je dicyklohexylamín, tributylamín, pyridín a aminokyselinami ako je arginín, lyzín a podobne. Také soli môžu byť vytvorené spôsobmi známymi odborníkom v odbore.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu vytvárať soli s radom organických a anorganických kyselín. Takéto soli zahrňujú soli vytvorené s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou sírovou, kyselinou octovou, kyselinou trifluóroctovou, kyselinou šťavelovou, kyselinou maleínovou, kyselinou benzénsulfónovou, kyselinou toluénsulfónovou a mnohými ďalšími (a vytvárať napríklad, dusičnany, fosforečnany, boritany, vínany, citrónany, jantarany, benzoáty, askorbáty, salicyláty a podobne). Také soli môžu byť vytvorené spôsobmi známymi odborníkom v odbore.

Zlúčeniny vo forme solí môžu byť výhodné na zlepšenie rýchlosti rozpúšťania zlúčeniny a orálnej biologickej dostupnosti. Pre voľbu zlúčenín všeobecného vzorca (I) boli úspešne získané mesylátové a/alebo bisulfátové soli (pozri napríklad Príklad 125 uvedený ďalej). Bolo zistené, že mesylátové a bisulfátové soli nie sú hygroskopické, sú vysoko rozpustné vo vode a stabilné v pevnom stave. Okrem tohto môžu byť vytvorené zwitterióny (vnútorné soli).

Do rozsahu predloženého vynálezu spadajú všetky stereoizoméry zlúčenín podľa predloženého vynálezu, a to ako zmesi alebo v čistej alebo v zásade čistej forme. Definícia zlúčenín podľa predloženého vynálezu zahrňuje všetky možné stereoizoméry a ich zmesi. Zahrnuté sú racemické formy a izolované optické izoméry, ktoré majú špecifikovanú aktivitu. Racemické formy môžu byť separované fyzikálnymi spôsobmi ako je napríklad frakčná kryštalizácia, separácia alebo kryštalizácia diastereoménych derivátov alebo separácia chirálnou stĺpcovou chromatografiou. Jednotlivé optické izoméry môžu byť získané z racemátov obvyklými spôsobmi, ako je napríklad tvorba solí s opticky aktívnou kyselinou, nasledovaná kryštalizáciou.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu tiež mať formu prekurzora. Ľubovoľná zlúčenina, ktorá je premenená in vivo za získania biologicky účinného činidla (to znamená zlúčeniny všeobecného vzorca I) je prekurzor, ktorý spadá do podstaty a rozsahu predloženého vynálezu.

Rôzne formy prekurzorov sú dobre známe v odbore. Príklady takýchto prekurzorových derivátov, pozri:

a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) a Methods in Enzymology, zv. 42, str. 309-396, editori K. Widder a kol. (Academic Press, 1985);

b) A Textbook of Drug Design and Development, editori Krosgaard-Larsen a H. Bundgaard, kap. 5, Design and Application of Progrugs,” autor H. Bundgaard, str. 113-191 (1991); a

c) H. Bundgaard, Advanced Drug administration Reviews, 8, 1-38 (1992), ktoré sú tu všetky uvedené ako referencie.

Ďalej je potrebné uviesť, že solváty (napríklad hydráty) zlúčenín všeobecného vzorca (I) spadajú tiež do rozsahu predloženého vynálezu. Spôsoby solvatácie sú všeobecne známe v odbore.

Výhodné zlúčeniny

Výhodné uskutočnenia predloženého vynálezu zahrňujú výhodné zlúčeniny všeobecných vzorcov (I) a (II) a spôsoby liečenia stavov súvisiacich s aktivitou kinázy p38, ktoré zahrňujú podávanie výhodných zlúčenín všeobecných vzorcov (I) a (II).

Výhodné zlúčeniny sú tie, ktoré majú všeobecný vzorec (I) a ich farmaceutický prijateľné soli, prekurzory alebo solváty, kde:

R₃ je metyl, -CF₃ alebo -OCF₃,

X je zvolené zo súboru, zahrňujúceho -C(=O)-, -CO2-, -NR₁₀C(=O)-, a -C(=O)NR-|₀alebo X je neprítomný;

Zje N;

R1 je atóm vodíka, -CH₃, -OH, -OCH₃, -SH, -SCH₃, -OC(=O)R₂i, -S(=O)R₂₂, -SO₂R₂₂, -SO₂NR₂4R₂₅, -CO₂R₂i, -C(=O)NR₂4R₂5, -NH_2i -NR₂iSO₂NR₂4R₂5, -NR₂₁SO₂R_22i NR₂4C(=O)R₂₅, -NR₂4CO₂R₂5, -NR₂iC(=O)NR₂4R₂₅, atóm halogénu, nitro alebo kyano;

R₂ je atóm vodíka, C₂-C₆-alkyl, substituovaný Ci-C₄-alkyl, aryl, aralkyl, substituovaný aryl, substituovaný aralkyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, heterocyklus alebo substituovaný heterocyklus alebo prípadne substituovaný cykloalkylalkyl alebo heterocykloalkyl;

R₄ je aryl alebo heteroaryl substituovaný jedným Ri₂ a až troma Ri_3;

Rs a R10 sú nezávisle zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka a nižší alkyl;

Re je atóm vodíka, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, heterocyklus, substituovaný heterocyklus, -NR7R8, -OR7 alebo atóm halogénu;

Ri₂ je karbamyl, sulfónamido, arylsulfonylamín alebo ureido, z ktorých každý je prípadne substituovaný až dvoma skupinami hydroxy, alkyl, substituovaný alkyl, alkoxy, aryl, substituovaný aryl a aralkyl alebo Ri₂ je alkylsulfonylamín;

Ri₃ je vo všetkých svojich výskytoch nezávisle zvolený zo súboru zahrňujúceho alkyl, substituovaný alkyl, atóm halogénu, trifluórmetoxy, trifluórmetyl, -OR₁₄, -C(=O)alkyl, OC(=O)alkyl, -NR₁₅R₁₆, -SR15, -NO₂, -CN, -CO₂Ri₅, -CONH₂, -SO₃H, -S(=O)alkyl, 16

S(=O)aryl, -NHSO₂-aryl-R₁₇, -NHSO₂-alkyl, -SO₂NHR₁₇, -CONHR₁₇ a NHC(=O)NHR₁₇;

Ruje atóm vodíka, alkyl alebo aryl;

R15 je atóm vodíka alebo alkyl;

R16 je atóm vodíka, alkyl, aralkyl alebo alkanoyl;

Ri₇ je atóm vodíka, hydroxy, alkyl, substituovaný alkyl, alkoxy, aryl, substituovaný aryl alebo aralkyl;

R₇, R_s, R₁₀, R„, R_21i R₂₄ a R₂₅ sú nezávisle zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka a alkyl; a

R₂₂ je alkyl alebo substituovaný alkyl.

V zlúčeninách všeobecného vzorca (I) je výhodné, keď

R3 je metyl, trifluórmetyl alebo metoxy, najvýhodnejšie metyl;

X je výhodne -CO₂-, -NRi₀C(=O)- alebo -C(=O)NR₁₀-, výhodnejšie -C(=O)NH-;

Zje výhodne N;

R4 je výhodne substituovaný aryl alebo substituovaný heteroaryl, výhodnejšie fenyl substituovaný aspoň jednou skupinou karbamyl, substituovaný karbamyl, arylsulfonylamino, substituovaný arylsulfonylamino, ureido alebo substituovaný ureido, a prípadne substituovaný jedným alebo dvoma Ci-C₄-alkylmi alebo atómami halogénu.

Najvýhodnejšie je R₄ fenyl substituovaný aspoň jednou skupinou -C(=O)NH0(C₁-C₄alkyl) alebo -C(=O)NH (prípadne substituovaný fenyl) a tiež je prípadne substituovaný skupinou C-|-C₄-alkyl.

R₅ je výhodne atóm vodíka alebo nižší alkyl, výhodnejšie atóm vodíka.

Vo výhodných zlúčeninách R; a R₆ môžu byť zvolené zo súboru, zahrňujúceho skupiny substituentov, ako boli definované vyššie; výhodne sú však zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, CH₃, -OH, -OCH₃, atóm halogénu, nitro, a kyano, a najvýhodnejšie sú R₁ a R₆ atóm vodíka. R₂ je výhodne alkyl, aryl, substituovaný aryl, aralkyl, substituovaný aralkyl, heteroaryl alebo substituovaný heteroaryl, výhodnejšie priamy alebo rozvetvený C₂-C6-alkyl alebo prípadne substituovaný benzyl. Mesylátová soľ je výhodná forma soli.

V súlade s tým výhodné zlúčeniny ďalej zahrňujú zlúčeniny všeobecného vzorca (II),

(Π), a ich farmaceutický prijateľné soli, prekurzory alebo solváty, kde:

R3 je metyl, -CF₃, alebo -OCH₃;

X je -C(O)NR₁₀-, -NR₁₀C(=O)-, -C(=O)- alebo -CO₂-;

Y je -C(=O)NH-, -NHC(=O)NH- alebo -NHSO₂-;

R10 je atóm vodíka alebo nižší alkyl;

R₁₈ je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, alkyl, alkoxy, aryl a aryl substituovaný jedným až troma R19, s tou výnimkou, že pokiaľ Y je -NHSO₂-, Ri₈ je Ci-C₄-alkyl, aryl alebo aryl substituovaný skupinou R-i₉;

R_í3 je viazaný k ľubovoľnému dostupnému uhlíkovému atómu fenylového kruhu A a vo všetkých svojich výskytoch je nezávisle zvolený zo súboru, zahrňujúceho alkyl, substituovaný alkyl, atóm halogénu, trifluórmetoxy, trifluórmetyl, -OR14, -C(=O) alkyl, OC(=O) alkyl, -NR15R16, -SR15, -NO₂, -CN, -CO₂Ri₅, -CONH₂, -SO₃H, -S(=O)alkyl, S(=O)aryl, -NHSO₂-aryl-Ri₇, -SO₂NHR₁₇, -CONHR₁₇ a -NHC(=O)NHRi_?;

R14, R15, Rio a R17 sú atóm vodíka alebo alkyl;

R19 vo všetkých svojich výskytoch je zvolený zo súboru, zahrňujúceho alkyl, atóm halogénu, trifluórmetoxy, trifluórmetyl, hydroxy, alkoxy, alkanoyl, alkanoyloxy, tiol, alkyltio, ureido, nitro, kyano, karboxy, karboxyalkyl, karbamyl, alkoxykarbonyl, alkyltiono, aryltiono, arylsulfonylamín, sulfónovú kyselinu, alkylsulfonyl, sulfónamido a aryloxy, kde každá skupina R_ig môže byť ďalej substituovaná skupinou hydroxy, alkyl, alkoxy, aryl alebo aralkyl;

n je 0, 1 alebo 2, a

R1, R₂ a Rg sú ako bolo definované vyššie pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I).

Výhodnejšie sú zlúčeniny všeobecného vzorca (Ila) alebo (llb):

(K-13)n

a ich farmaceutický prijateľné soli, prekurzory alebo solváty, kde:

R₃ je metyl;

Ri a R10 sú atóm vodíka alebo -CH₃;

R₂ je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka; priamy alebo rozvetvený C₂-C₆alkyl; cykloalkyl prípadne substituovaný skupinou keto a/alebo až dvoma skupinami R27; fenyl prípadne substituovaný až dvoma skupinami R₂7l heterocyklus prípadne substituovaný skupinou keto a/alebo až dvoma skupinami R₂₇; a Ci-C₄-alkyl substituovaný až troma atómami halogénu, skupinami trifluórmetyl, kyano, OR₂₈, NR₂₈R₂₉, CO₂R_28i aryl, heterocyklus a/alebo cykloalkyl, kde aryl, heterocyklus a/alebo cykloalkyl sú samy prípadne substituované až dvoma atómami halogénu, skupinami hydroxy, alkoxy, halogénalkyl, halogénalkoxy, nitro, kyano a alkyl;

Ris je hydroxy, Ci-C₄-alkoxy, fenyl alebo fenyl substituovaný jedným alebo dvoma skupinami R₁₉;

R₁₃ a R₁₉ sú zvolené zo súboru, zahrňujúceho nižší alkyl, atóm halogénu, trifluórmetoxy, trifluórmetyl, hydroxy, C₁-C₄-alkoxy, nitro a kyano;

R27 je vo všetkých svojich výskytoch nezávisle zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, alkyl, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, atóm halogénu, kyano, nitro, amino, hydroxy, alkoxy, fenyl, benzyl, fenyloxy a benzyloxy;

R₂8 a R29 sú vo všetkých svojich výskytoch nezávisle zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, alkyl, alkenyl, fenyl a benzyl; a n je 0, 1 alebo 2.

Pokiaľ R₂ je heterocyklus, je výhodne zvolený zo súboru, zahrňujúceho diazepinyl, morfolinyl, piperidinyl a pyrolidinyl, kde uvedené heterocykly sú prípadne substituované skupinami Ci-C₄-alkyl, fenyl a/alebo benzyl.

Najvýhodnejšie sú zlúčeniny všeobecného vzorca

v ktorom

Rna a R_13b sú atóm vodíka, CH_3l OH, OCH₃, CF₃, kyano alebo atóm halogénu, R₂ je C₂-C₆-alkyl alebo prípadne substituovaný benzyl,

R₃₃ je nižší alkyl, a n je 0 alebo 1.

Použitie

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú selektívne inhibítory aktivity kinázy p38 a obzvlášť izoforiem p38-a a ρ38-β. V súlade s tým sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) použiteľné na liečbu stavov súvisiacich s aktivitou kinázy p38. Takéto stavy zahrňujú ochorenia, v ktorých hladiny cytokínov sú modulované ako následok vnútrobunkovej signalizácie prostredníctvom p38 a zvlášť ochorenia, ktoré súvisia s nadprodukciou cytokinov IL-1, IL-4, IL-8 a TNF-α. Ako sú tu používané, výrazy liečba” alebo liečenie” zahrňujú responzívne a profylaktické opatrenia alebo oboje, napríklad sú navrhnuté na inhibíciu alebo spomalenie vzniku ochorenia alebo poruchy, dosiahnutie úplného alebo čiastočného obmedzenia symptómov alebo chorobného stavu a/alebo úľavy, zlepšenie, obmedzenie alebo vyliečenie ochorenia alebo poruchy a/alebo ich symptómov. Pokiaľ tu je zaznamená referencia na inhibíciu ”ρ-38α/β kinázy,” znamená to, že je inhibovaná kináza p38-a a/alebo kináza ρ38-β. Referencia na hodnotu IC₅₀ inhibície ρ38α/β kinázy znamená, že zlúčenina má takýto inhibičný účinok na aspoň jednu alebo obidve kinázy p38-a a ρ38-β.

Vzhľadom na aktivitu inhibície ρ-38α/β kinázy sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) použiteľné na liečenie stavov súvisiacich s kinázou p-38, ktoré zahrňujú neobmedzujúcim spôsobom zápalové ochorenia, autoimunitné ochorenia, deštruktívne kostné poruchy, proliferatívne poruchy, angiogénne poruchy, infekčné ochorenia, neurodegeneratívne ochorenia a vírusové ochorenia.

Špecifické stavy alebo ochorenia, ktoré môžu byť liečené zlúčeninami podľa predloženého vynálezu zahrňujúceho obzvlášť a neobmedzujúcim spôsobom pankreatitídu (akútnu alebo chronickú), astmu, alergie, syndróm dychovej tiesne dospelých, chronické obštrukčné pľúcne ochorenie, glomerulonefritídu, reumatoidnú artritídu, systémový lupus erythematosis, sklerodermu, chronickú tyroiditídu, Graveovu chorobu, autoimunitnú gastritídu, diabetes, autoimunitnú hemolytickú anémiu, autoimunitnú neutropéniu, trombocytopéniu, atopickú dermatitídu, chronickú aktívnu hepatitídu, myasténiu gravis, roztrúsenú sklerózu, zápalové črevné ochorenie, vredovú kolitídu, Crohnovu chorobu, psoriázu, odmietanie implantátu príjemcom, zápalové reakcie indukované endotoxínom, tuberkulózu, aterosklerózu, svalovú degeneráciu, kachexiu, psoriatickú artritídu, Reiterov syndróm, dnu, traumatickú artritídu, ružienkovú artritídu, akútnu synovitídu, ochorenie β-buniek pankreasu; ochorenie charakterizované masívnou infiltráciou neutrofilov; reumatoidnú spondylitídu, dnovú artritídu a ďalšie artritické stavy, mozgovú maláriu, chronické pľúcne zápalové ochorenie, silikózu, pľúcnu sarkoidózu, kostné resorpčné ochorenie, odmietanie aloimplantátu, horúčku a myalgie spôsobené infekciou, sekundárnu kachexiu po infekcii, tvorbu meloidov, tvorbu jazvového tkaniva, vredovú kolitídu, pyrexiu, chrípku, osteoporózu, osteoartritídu a mnohonásobné kostné poruchy vzťahujúce sa na myelóm, akútnu myelogénnu leukémiu, chronickú myelogénnu leukémiu, metastatický melanóm, Kaposiho sarkóm, mnohonásobné myelómy, sepsy, septický šok a Shigeloidu; Alzheimerovu chorobu, Parkinsonovu chorobu, mozgové ischémie alebo neurodegeneratívne ochorenie spôsobené traumatickým poškodením; angiogénne poruchy zahrňujúce pevné nádory, očnú neovaskulizáciu a infantilné haemangiómy; vírusové ochorenia vrátane akútnej hepatitídy (hepatitída A, hepatitída B a hepatitída C), HIV infekcie a CMV retinitídy, AIDS < ARC alebo malígne ochorenia a herpes; mŕtvicu, ischémiu myokardu, ischémiu pri mŕtvici a srdcovom záchvate, hyposiu orgánu, vaskulárnu hyperpláziu, srdcové a obličkové reperfúzne poškodenie, trombózu, srdcovú hypertrofiu, trombínovo indukovanú agregáciu doštičiek, endotoxémiu a/alebo syndróm toxického šoku a stavy súvisiace s prostaglandín endoperoxidáza syntázou-2.

Okrem toho inhibítory p38 podľa predloženého vynálezu inhibujú expresiu indukovateľných prozápalových proteínov ako je prostaglandín endoperoxid syntáza2 (PGHS-2), tiež označovaná ako cykloxygenáza-2 (COX-2). V súvislosti s tým ďalšie stavy súvisiace s p38 zahrňujú edém, analgéziu, horúčku a bolesť, ako je neuromuskulárna bolesť, bolesť hlavy, bolesť spôsobenú rakovinou, dentálnu bolesť a bolesť súvisiacu s artritídou. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu tiež môžu byť použité na liečbu veterinárnych vírusových infekcií ako sú infekcie lentivírusmi, zahrňujúce neobmedzujúcim spôsobom konský infekčný anemický vírus; alebo retrovírusové infekcie, zahrňujúce konský vírus imunitnej nedostatočnosti, hovädzí vírus imunitnej nedostatočnosti a psí vírus imunitnej nedostatočnosti.

Pokiaľ sú používané výrazy stav súvisiaci s p38 alebo ochorenie alebo porucha súvisiaca s p38”, každý z nich zahrňuje stavy uvedené vyššie, ako by boli úplne zopakované, rovnako tak ako akýkoľvek iný stav, ktorý je ovplyvnený aktivitou kinázy p38.

Predložený vynález sa teda týka spôsobu liečby takých stavov, ktoré zahrňujú podávanie subjektu, ktorý má ich potrebu, účinného množstva aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej soli. Spôsoby liečby stavov, súvisiacich s kinázou p38, môžu zahrňovať podávanie zlúčenín všeobecného vzorca (I) samotných alebo v kombinácii s ďalšími a/alebo inými vhodnými terapeutickými činidlami, použiteľnými na liečenie takých stavov. Príklady takýchto ďalších terapeutických činidiel zahrňujú kortikosteroidy, rolipram, calphostin, CSAID, 4-substituované imidazo[1,222

Ajchinoxalíny, opísané v US patente č. 4,200,750 a v S. Ceccarelli a kol., Imidazo[1,2-a]quinoxalin-4-amines: A Novel Class of Nonxanthine A1-Adenosine Receptor Antagonists”, European Journal of Medicinal Chemistry, zv. 33, (1998), str. 943-955; lnterleukín-10, glukokortikoidy, salicyláty, oxid dusičný, a ďalšie imunosupresíva; inhibítory jadrových translokácií, ako je deoxyspergualín (DSG); nesteroidné protizápalové liečivá (NSAID) ako je ibuprofén, celecoxib a rofecoxib; steroidy ako je prednison alebo dexamethason; protivírusové činidlá ako je abacavir; antiproliferatívne činidlá ako je methotrexát, leflunomid, FK5,06 (tacrolimus, Prograf); cytotoxicné látky ako je azathiprin a cyklofosfamid; TNF-α inhibítory ako je tenidap, anti-TNF protilátky alebo rozpustné TNF receptory a rapamycín (sirolimus alebo Rapamune) alebo ich deriváty.

Vyššie uvedené ďalšie terapeutické činidlá, pokiaľ sú používané v kombinácii so zlúčeninami podľa predloženého vynálezu, môžu byť použité napríklad v množstvách, ktoré sú uvedené v Physicians” Desk Reference” (PDR) alebo iným spôsobom určené bežným odborníkom v odbore. V spôsoboch podľa predloženého vynálezu môžu byť tiež ďalšie terapeutické činidlá podávané pred, súčasne s alebo po podaní zlúčenín podľa predloženého vynálezu.

Predložený vynález sa tiež týka farmaceutických kompozícií, použiteľných na liečbu stavov súvisiacich s p38-kinázou, vrátane stavov ovplyvňovaných TNF-α, IL-1 a/alebo IL-8, ako je uvedené vyššie. Kompozície podľa predloženého vynálezu môžu obsahovať ďalšie terapeutické činidlá ako boli uvedené vyššie a môžu byť pripravené napríklad s obvyklými pevnými alebo kvapalnými vehikulami alebo riedidlami, rovnako tak ako s farmaceutickými aditívami typu zodpovedajúceho požadovanému spôsobu podávania (napríklad excipienty, väzbové činidlá, konzervačné činidlá, stabilizátory, chuťové činidlá a podobne) spôsobmi, ktoré sú dobre známe v odbore farmaceutických prípravkov.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu byť podávané ľubovoľným spôsobom vhodným pre stav, ktorý je liečený, ktorý môže závisieť od potreby miestnej špecifickej liečby alebo množstva liečiva, ktoré má byť podané. Topické podávanie je všeobecne výhodné pre ochorenia súvisiace s kožou a systémová liečba je výhodná pre rakovinové alebo prerakovinové stavy, aj keď sa môže uvažovať aj o ďalších spôsoboch podávania. Zlúčeniny napríklad môžu byť podávané orálne, ako vo forme tabliet, kapsúl, granúl, práškov alebo kvapalných prípravkov zahrňujúcich sirupy;

topicky, ako vo forme roztokov, suspenzií, gélov alebo mastí; sublingválne; bukálne; parenterálne, ako formou subkutánnej, intravenóznej, intramuskulárnej alebo intrasternálnej injekcie alebo infúziou (napríklad ako sterilný injektovateľný vodný alebo bezvodý roztok alebo suspenzia); nazálne ako formou inhalačného spreja; topicky, ako formou krému alebo masti; rektálne ako formou čapíkov; alebo lipozomálne. Môžu byť podávané jednotkové dávkové prípravky obsahujúce netoxické a farmaceutický prijateľné vehikulá alebo riedidlá. Zlúčeniny môžu byť podávané vo forme vhodnej na okamžité uvoľňovanie alebo predĺžené uvoľňovanie. Okamžité uvoľňovanie alebo predĺžené uvoľňovanie môže byť dosiahnuté použitím vhodných farmaceutických kompozícií alebo, obzvlášť v prípade predĺženého uvoľňovania, zariadeniami ako sú subkutánne implantáty alebo osmotické pumpy.

Príklady kompozícií na topické podávanie zahrňujú topické nosiče ako je PLASTIBASE® (minerálny olej gélovaný s polyetylénom).

Príklady kompozícií na orálne podávanie zahrňujú suspenzie, ktoré môžu obsahovať napríklad mikroryštalickú celulózu, kyselinu algínovú alebo alginát sodný ako suspenzné činidlo, metylcelulózu na zlepšenie viskozity a sladidlá alebo chuťové činidlá ako sú činidlá dobre známe v odbore; a tablety na okamžité uvoľňovanie, ktoré môžu obsahovať napríklad mikrokryštalickú celulózu, hydrogenfosforečnan vápenatý, škrob, stearan horečnatý a/alebo laktózu a/alebo ďalšie excipienty, väzbové činidlá, extendery, dezintegračné činidlá, riedidlá a lubrikanty ako sú činidlá dobre známe v odbore. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť tiež podávané orálne sublingválnym a/alebo bukálnym podávaním, napríklad použitím odlievaných lisovaných alebo vymrazovaním sušených tabliet. Príklady kompozícií môžu zahrňovať rýchle sa rozpúšťajúce riedidlá ako je manitol, laktóza, sacharóza a/alebo cyklodextríny. V takýchto prípravkoch sú tiež použité excipienty s vysokou molekulárnou hmotnosťou ako sú celulózy (AVICEL®) alebo polyetylénglykoly (PEG); excipienty na uľahčenie mukozálnej adhézie ako je hydroxypropylcelulóza (HPC), hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC), sodná soľ karboxymetylcelulózy (SCMC) a/alebo kopolymér anhydridu kyseliny maleínovej (napríklad GANTREZ®); a činidlá pre riadené uvoľňovanie ako je polyakrylový kopolymér (napríklad CARBOPOL 934®). Na uľahčenie výroby a použitie môžu tiež byť pridané lubrikanty, glidanty, chuťové činidlá, farbivá a stabilizátory.

Príklady kompozícií pre nazálne aerosóly alebo inhalačné podávanie zahrňujú roztoky, ktoré môžu obsahovať napríklad benzylalkohol alebo ďalšie vhodné konzervačné činidlá, promótory absorpcie na zlepšenie absorpcie a/alebo biologickej dostupnosti a/alebo ďalšie solubilizačné alebo disperzné činidlá ako sú činidlá známe v odbore.

Príklady kompozícií na parenterálne podávanie zahrňujú injektovateľné roztoky alebo suspenzie, ktoré môžu obsahovať napríklad vhodné netoxické a parenterálne prijateľné riedidlá alebo rozpúšťadlá, ako je manitol, 1,3-butándiol, voda, Ringerov roztok, izotonický roztok chloridu sodného alebo ďalšie vhodné disperzné alebo namáčacie a suspenzné činidlá, vrátane syntetických mono- alebo diglyceridov a mastné kyseliny, vrátane kyseliny olejovej.

Príklady kompozícií na rektálne podávanie zahrňujú čapíky, ktoré môžu obsahovať napríklad vhodné nedráždivé excipienty ako je kakaové maslo, syntetické glyceridové estery alebo polyetylénglykoly, ktoré sú pevné pri obvyklých teplotách, ale menia sa na kvapalinu a/alebo sa rozpúšťajú v rektálnej dutine na uvoľnenie liečiva.

Účinné množstvo zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môže byť určené bežným odborníkom v odbore a zahrňuje ako príklad dávkové množstvá pre cicavce od približne 0,05 do 100 mg na kg telesnej hmotnosti účinnej zlúčeniny denne, ktoré môže byť podávané v jednoduchej dávke alebo vo forme jednotlivých rozdelených dávok, ako je jeden až štyrikrát denne. Je zrejmé, že špecifická veľkosť dávkovania a jeho frekvencia pre každý jednotlivý subjekt sa môže meniť a závisí od mnohých faktorov zahrňujúcich účinnosť konkrétnej použitej zlúčeniny, metabolickú stabilitu a čas pôsobenia tejto zlúčeniny, druh, vek, telesnú hmotnosť, všeobecný zdravotný stav, pohlavie a stravu subjektu, spôsob a čas podávania, rýchlosť exkrécie, kombináciu liečiv a závažnosť konkrétneho stavu. Výhodné subjekty na liečenie zahrňujú zvieratá, najvýhodnejšie cicavce, ako je človek a domáce zvieratá ako sú psy, mačky, kone a podobne. Preto pokiaľ je tu použitý výraz pacient”, tento výraz zahrňuje všetky subjekty, najvýhodnejšie cicavce, ktoré sú ovplyvnené zmenou hladiny enzýmu p38.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), vrátane zlúčenín uvedených ďalej v príkladoch, boli testované v jednom alebo viacerých testoch opísaných ďalej a vykazovali účinnosť ako inhibítory enzýmu ρ38α/β a TNF-a.

Biologické testy

Generácie cDNA kinázy p38 ľudských izozýmov ρ38α, β, γ boli klonované pomocou PCR. Tieto cDNA boli subklonované do vektora expresie pGEX (Pharmacia). Fúzovaný proteín GST-p38 bol exprimovaný v E.coli a čistený z bakteriálnych peliet afinitnej chromatografie použitím glutatión-agarózy. Fúzovaný proteín p38 bol aktivovaný inkubáciou s konštitučné aktívnym MKK6. Aktívna p38 bola separovaná z MKK6 afinitnou chromatografiou. Konštitučné aktívny MKK6 bol generovaný postupom, ktorý opísali Raingeaud a kol., [Mol. Celí, Biol., 1247-1255 (1996)].

Tvorba TNF-α pomocou LPS-stimulovaných PBMC

Heparinizovaná úplná ľudská krv bola získaná od zdravých dobrovoľníkov. Mononukleárne bunky z periférnej krvi (peripheral blood mononucklear celíš - PBMC) boli purifikované z úplnej ľudskej krvi hustotnou gradientovou centrifugáciou FicollHypaque a resuspendované v koncentrácii 5 x 10⁶/ml v testovacom médiu (RPMI médium obsahujúce 10 % fetálneho hovädzieho séra). 50 μΙ bunkovej suspenzie bolo inkubované s 50 μΙ testovanej zlúčeniny (4 x koncentrácia v testovacom médiu obsahujúca 0,2 % DMSO) v 96 jamkových doštičkách na tkanivové kultúry počas 5 minút pri teplote okolia. Potom bolo do bunkovej suspenzie pridaných 100 μΙ LPS (200 ng/ml zásobného roztoku) a doštičky boli inkubované počas 6 hodín pri teplote 37 °C. Po inkubácii bolo kultivačné médium zobrané a uchované pri teplote -20 °C. Koncentrácia TNF-α v médiu bola meraná použitím štandardnej súpravy ELISA (Pharmingen, San Diego, CA, USA). Koncentrácie TNF-α a hodnoty IC₅₀ pre testované zlúčeniny (koncentrácia zlúčeniny, ktorá inhibuje LPS-stimulovanú produkciu TNF-α o 50 %) boli vypočítané lineárnou regresívnou analýzou.

Test p38

Testy boli uskutočňované na 96 jamkových doštičkách s dnom v tvare písmena V. Konečný testovací objem bol 60 μΙ a skladal sa z troch 20 μΙ adícií enzýmu, substrátov (MBP a ATP) a testovaných zlúčenín v testovacom pufri (50 mM Tris pH 7,5, 10 mM MgCb, 50 mM NaCl a 1 mM DTT). Bakteriálne exprimovaná a aktivovaná kináza p38 bola pre-inkubovaná s testovanými zlúčeninami počas 10 minút pred iniciáciou reakcie so substrátmi. Reakčná zmes bola inkubovaná pri teplote 25 °C počas 45 minút a ukončenie sa uskutočnilo pridaním 5 pl 0,5 M EDTA do každej vzorky. Reakčná zmes bola nasatá na vopred navlhčený filter použitím prístroja Skatron Micro 96 Cll Harbester (Skatron, Inc.) a potom premývaná pomocou PBS. Filter bol potom sušený v mikrovlnnej rúre počas 1 minúty, spracovaný scintilačným voskom MeltilLex A (Wallac) a počítanie bolo uskutočnené čítačom Microbeta Model 1450 (Wallac). Inhibičné údaje boli analyzované nelineárnou regresiou metódou najmenších štvorcov použitím programu Prizm (Graphpadsoftware). Konečné koncentrácie činidiel v testoch sú ATP 1 μΜ; [γ-³³Ρ] ATP 3 nM; MBP (Sigma, #M1891) 2 μg/jamku; p38 10 nM; a DMSO 0,3 %.

Tvorba TNFa u LPS-stimulovaných myší

Myšiam (Balb/c samice, vo veku 6-8 týždňov, Harlan Laboratories; n = 8/skupinu) bolo intraperitoneálne injikované 50 pg/kg lipopolysacharidov (LPS; E. coli kmeň 0111:B4, Sigma) suspendovaného v sterilnom soľnom roztoku. Po deväťdesiatich minútach sa myši uspali inhaláciou CO₂:O₂ a bola získaná vzorka krvi. Sérum bolo separované a analyzované na koncentrácie TNFa komerčným testom ELISA postupom podľa inštrukcií výrobcu (R & D Systems, Minneapolis, MN, USA).

Testované zlúčeniny boli podávané orálne v rôznych dobách pred injekciou LPS. Zlúčeniny boli dávkované buď ako suspenzie alebo ako roztoky rôznych vehikúl alebo solubilizačných činidiel.

Skratky

Na uľahčenie opisu sú používané nasledujúce skratky, vrátane opisu spôsobu prípravy a príkladov:

Ph = fenyl

Bz = benzyl t-Bu = terc-butyl

Me = metyl

Et = etyl

Pr	= propyl
Izo-P	= izopropyl
MeOH	= metanol
EtOH	= etanol
EtOAc	= etylacetát
Boe	= terc-butyloxykarbonyl
CBZ	= karbobenzyloxy alebo karbobenzoxy alebo benzyloxykarbonyl
DCM	= dichlórmetán
DCE	= 1,2-dichlóretán
DMF	= dimetylformamid
DMSO	= dimetylsulfoxid
TFA	= kyselina trifluóroctová
THF	= tetrahydrofurán
HATU	= O-(7-Azabenzotriazol-1-yl-N,N,N',N'- tetrametylurónium hexafluórfosfát
KOH	= hydroxid draselný
K2CO3	= uhličitan draselný
POCI3	= fosforoxychlorid
KOtBu	= terc-butoxid draselný
EDC alebo EDCI	= hydrochlorid 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu
DIPEA	= diizopropyletylamín
HOBt	= hydrát 1-hydroxybenzotriazolu
m-CPBA	= m-chlórperbenzoová kyselina
NaH	= hydrid sodný
NaOH	= hydroxid sodný
Na2S2O3	= tiosulfát sodný

Pd

Pd/C min ml μΙ g

mg mmol mekv ret.t.

aq.

TLC

HPLC

RP HPLC

LC/MS

MS

NMR = paládium = paládium na uhlí = minúta = liter = mililiter = mikroliter = gram = miligram = milimol = miliekvivalent = HPLC retenčný čas (minúty) = vodný = chromatografia na tenkej vrstve = vysokovýkonná kvapalinová chromatografia = HPLC s obrátenými fázami = vysokovýkonná kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria = hmotnostná spektrometria = nukleárna magnetická rezonancia

V príkladoch označenia HPLC Podmienky A” znamená YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm balistickú kolónu, prietok 4 ml/minútu, 4 minúty lineárne gradientové vymývanie (východiskové rozpúšťadlo % B = 0; konečné rozpúšťadlo % B = 100), rozpúšťadlo A = 10 % MeOH / 90 % H₂O / 0,2 % H₃PO₄.

Spôsoby prípravy

Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť všeobecne pripravené postupom podľa nasledujúcich schém, využívajúc znalosti bežného odborníka v odbore. V schémach majú skupiny Ri-R₆, R10, R13, Ríš, R23, X a Z významy uvedené vyššie pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I).

Schéma 1

7

Prípadne substituovaný 2-formylpyrol (1) sa nechá reagovať s aminačným činidlom ako je hydroxylamín-O-sulfónová kyselina vo vodnom rozpúšťadle pri teplote okolia, s následným spracovaním po ochladení bázou ako je KOH za vytvorenia zlúčeniny (2).

Zlúčenina (2) sa nechá reagovať s vodnou bázou ako je KOH pri teplote okolia za vytvorenia zlúčeniny (3). Zlúčenina (3) sa nechá reagovať s acylačným činidlom ako je kyselina mravčia vo vodnom rozpúšťadle za vytvorenia zlúčeniny (4). Zlúčenina (4) sa cyklizuje s bázou ako je metoxid sodný v MeOH so zahrievaním za vytvorenia zlúčeniny (5). Zlúčenina (5) sa halogenuje napríklad fosforoxybromidom za zvýšenej teploty za vytvorenia zlúčeniny (6). Zlúčenina (6) sa nechá reagovať s amínom ako je anilín v organickom rozpúšťadle ako je acetonitril za vytvorenia produktu (7) Schémy 1.

Zlúčenina (7) Schémy, v ktorej R-ι = atóm halogénu, môže byť pripravená zo zlúčeniny (7) Schémy 1, v ktorej Ri = atóm vodíka, reakciou s halogenujúcim činidlom ako je bróm vo vhodnom rozpúšťadle ako je kyselina octová.

Zlúčeniny (1) môžu byť získané zo substituovaných pyrolov formyláciou, napríklad reakciou s fosforoxychloridom a DMF. Metylpyrol môže byť získaný redukciou formylpyrolu, napríklad reakciou s hydridom lítno-hlinitým.

Schéma 2

E = elektrón odoberajúca skupina ako je ester, nitro alebo ketón,

X1 = atóm halogénu

Reakcia aniónu tosylmetyl izokyanidu (TosMIC) (1) s Michaelovým akceptorom ako je etyl-krotonát dáva disubstituovaný pyrol (2). Spracovanie pyrolu (2) acylačným činidlom ako je trichlóracetylchlorid za prítomnosti Lewisovej kyseliny ako je chlorid hlinitý pri teplote od teploty okolia do 50 °C, nasledované spracovaním metoxidom sodným dáva trisubstituovaný pyrol (3). Zlúčenina (3) môže byť získaná zahrievaním aldehydu, ako je acetaldehyd, s 2 ekvivalentmi etyl-izokyanoacetátu za prítomnosti bázy ako je DBU v organickom rozpúšťadle ako je THF. Alternatívne zlúčenina (3) môže byť získaná spôsobom, ktorý opísali M. Suzuku, M. Miyoshi a K. Matsumoto J.

Org. Chem. 1974, 39 (1980).

Pyrol (3) môže byť amínovaný aminačným činidlom ako je difenylfosforyl hydroxylamín za prítomnosti bázy ako je NaH pri teplote okolia v organickom rozpúšťadle ako je DMF za vytvorenia N-aminovaného pyrolu (4). Zlúčenina (4) sa cyklizuje zahrievaním pri teplote od 120 do 195 °C s formamidom za získania 1,2,4triazínu (5). Spracovanie zlúčeniny (5) halogenačným činidlom ako je fosforoxybromid pri teplote od 60 do 115 °C za prítomnosti alebo neprítomnosti korozpúšťadla ako je DCE poskytuje zlúčeninu (6).

Zlúčenina (6) sa nechá reagovať s amínom ako je anilín v organickom rozpúšťadle ako je DMF za získania zlúčeniny (7). Alternatívne zlúčenina (7) môže byť získaná spracovaním zlúčeniny (6) aniónom heterocyklickej zlúčeniny ako je oxindol v organickom rozpúšťadle ako je THF.

Anión TosMIC (1) môže byť vytvorený spracovaním jeho roztoku v DMSO bázou ako je NaH pri teplote okolia alebo jeho roztoku v THF hexametyldisilazom lítnym pri teplote -78 °C.

Schéma 3

R^bOOC

R^bOOC^ /C00R^b

P*

COOR’

R^bOOG

OH

I

OCH,

R^bOOC

OCH,

N

H

N kde P* = ochranná skupina, Rb = R6 ako je opísaný vyššie.

Vhodne N-chránený ester glycínu, ako je benzylová skupina, môže byť pridaný k dialkyl-metylén-malonátu pri teplote v rozmedzí od teploty okolia do 80 °C na získanie zlúčeniny (1).

Zlúčenina (1) sa cyklizuje za vytvorenia pyrolu (2) po spracovaní silnou bázou, ako je hexametyldisilazan lítny, pri teplote od -78 °C do teploty okolia v organickom rozpúšťadle ako je THF. Pyrol (2) sa alkyluje spracovaním alkylačným činidlom ako je jódmetán alebo dimetylsulfát, za prítomnosti bázy ako je K₂CO₃ v organickom rozpúšťadle ako je acetón alebo DMF za získania zlúčeniny (3).

Deprotekcia zlúčeniny (3) môže byť dosiahnutá, pokiaľ je prípadne chránená skupinami ako je benzyl, hydrogenáciou s katalyzátorom ako je Pd za prítomnosti mravčanu amónneho. Zlúčenina (4) sa premení na zlúčeninu (5) cyklizáciou, ako je uvedené pre zlúčeninu (5) Schémy 2.

Hydrolýza esterovej skupiny zlúčeniny (5) môže byť dosiahnutá spracovaním bázou ako je vodný KOH. Výsledná kyselina môže byť kopulovaná s amínom za prítomnosti kopulačného činidla ako je DCC alebo PyBrop.

Schéma 4

v ktorom X = NR₁₀, NR₁₀CO, NRwCONRn, NRwCOO, NR_WSO₂, NR_wSO₂NRn, ako je uvedené vyššie.

Zlúčenina (5) so Schémy 3 môže byť premenená na karboxylovú kyselinu (1) (kde R₃ je metoxy alebo je ako je uvedené vyššie) spracovaním bázou ako je vodný KOH.

Táto kyselina podstúpi Curtisov prešmyk spracovaním difenylfosforylazidom za prítomnosti alkoholu, ako je benzylalkohol, v organickom rozpúšťadle ako je 1,4dioxán za získania zlúčeniny (2).

Karbamátová skupina zlúčeniny (2) môže byť zbavená ochrany, pokiaľ je prípadne chránená skupinami ako je CBZ, hydrogenáciou na katalyzátore, ako je Pd, za získania zlúčeniny (3). Amínová skupina zlúčeniny (3) môže byť acylovaná za vytvorenia zlúčeniny (4) napríklad spracovaním karboxylovou kyselinou za prítomnosti kopulačného činidla ako je DCC alebo sulfonylovaná napríklad spracovaním sulfonylchloridom.

Alternatívne amínová skupina zlúčeniny (3) môže byť alkylovaná alkylhalogenidmi alebo môže podstúpiť redukčnú amináciu aldehydmi za prítomnosti redukčného činidla ako je kyanobórhydrid sodný.

Schéma 5

v ktorom P* = ochranná skupina; Rc, Rd = R₆; a Ri= H alebo COOR21 ako je uvedené vyššie.

Vhodne chránená zlúčenina (1) (iminodikarboxylát) môže byť cyklizovaná spracovaním dialkyloxalátom za prítomnosti bázy ako je metoxid sodný v organickom rozpúšťadle ako je MeOH. Zlúčenina (2) po selektívnej deprotekcii ako napríklad pomocou TFA, pokiaľ je prípadne chránená terc-butylesterom, podstúpi dekarboxyláciu za získania zlúčeniny (3), kde F6= H. Tento krok sa vynechá za vytvorenia zlúčeniny (3) v prípade, že R-ι = COOR₂i.

Hydroxylová skupina zlúčeniny (3) môže byť éterifikovaná reakciou s alkylačným činidlom ako je dimetylsulfát. Zlúčenina (4) môže byť zbavená ochrany hydrogenáciou, pokiaľ je prípadne chránená napríklad benzylovou skupinou, na získanie zlúčeniny (5). Zlúčenina (5) sa potom premení na zlúčeninu (6) spôsobom analogickým spôsobu, ktorý bol opísaný pre zlúčeninu (4) Schémy 3 a zlúčeniny (4) až (7) Schémy 2.

Schéma 6

X¹ = atóm halogénu.

Zlúčenina (6) Schémy 2 môže byť éterifikovaná v polohe 4, napríklad spracovaním fenoxidovým aniónom za vytvorenia zlúčeniny (1). Redukcia zlúčeniny (1) redukčným činidlom ako je DIBAL v organickom rozpúšťadle ako je toluén dáva alkohol (2). Oxidácia alkoholu (2) môže byť dosiahnutá spracovaním pomocou MNO₂ za zvýšenej teploty v organickom rozpúšťadle ako je toluén za vytvorenia zlúčeniny (3). Spracovanie zlúčeniny (3) oxidantom ako je m-CPBA v organickom rozpúšťadle ako je DCM, nasledované vodnou hydrolýzou bázou ako je hydrogenuhličitan draselný dáva hydroxylovú zlúčeninu (4).

Alkylácia fenolovej skupiny zlúčeniny (4) činidlom ako je jódmetán za prítomnosti bázy ako je NaH pri teplote od teploty okolia do 100 °C dáva zlúčeninu (5). Hydrolýza zlúčeniny (5) môže byť dosiahnutá spracovaním kyselinou ako je vodná HCI pri zvýšenej teplote za získania (6). Zlúčenina (6) môže byť premenená na zlúčeninu (7) spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v schéme 2.

Schéma 7

Zlúčenina 3 Schémy 6

v ktorom Rf, Rg = R₂ ako je uvedené vyššie.

Zlúčenina (3) Schémy 6 môže podstúpiť Wittigovu reakciu napríklad s fosfonátmi ako je metyl-dietylfosfonoacetát, v organickom rozpúšťadle ako je DCE za prítomnosti bázy ako je NaH za získania zlúčeniny (1). Dvojitá väzba zlúčeniny (1) môže byť hydrogénovaná spracovaním vodíkom za prítomnosti katalyzátora, ako je Pd. Zlúčenina (2) môže byť premenená na (3) spôsobmi opísanými v schéme 2.

Hydrolýza esteru, ako je uvedené vyššie, nasledovaná kopuláciou výslednej kyseliny s amínom za prítomnosti kopulačného činidla ako je DCC dáva zlúčeninu (4).

Schéma 8

Komerčne dostupná zlúčenina (1) sa môže nechať reagovať s oxalylchloridom za zahrievania a potom koncentrovaná vo vákuu sa môže nechať reagovať s amínom R₁₈NH₂ za prítomnosti bázy ako je diizopropylamín, v organickom rozpúšťadle ako je DCM za získania zlúčeniny (2). Zlúčenina (2) môže byť ponechaná reagovať s vodíkom za prítomnosti katalyzátora ako je Pd, v alkoholovom rozpúšťadle ako je EtOH pri teplote okolia za získania zlúčeniny (3). Zlúčenina (3) môže potom byť použitá v schéme 9 za získania zlúčeniny (6) Schémy 9.

3-metylpyrol2,4-dietylester

Schéma 9

O

3-metyl-1-pyrol-2,4-dietylester môže byť ponechaný reagovať s chlóramínom v éteri za získania zlúčeniny (1). Reakcia zlúčeniny (1) vo formamide s kyselinou octovou dáva zlúčeninu (2). Zlúčenina (2) môže byť ponechaná reagovať s DIPEA a POCI₃ v toluéne za získania zlúčeniny (3). Zlúčenina (3) môže byť ponechaná reagovať s DIPEA a zlúčeninou (4) v DMF za získania zlúčeniny (5). Zlúčenina (5) môže byť ponechaná reagovať v THF s NaOH za získania kyslého medziproduktu, ktorý po spracovaní HOBt, ECDI a vhodným amínom (NR₂Rio) v DMF prináša zlúčeniny (6). Zlúčenina (4) môže byť pripravená

1) reakciou komerčne dostupnej kyseliny 4-amino-3-metylbenzoovej a N-(tercbutoxykarbonyl)anhydridu v THF za získania BOC-chráneného anilínového medziproduktu;

2) reakciou anilínového medziproduktu s hydrochloridom (3-dimetylaminopropyl)-3etylkarbodiimidu, HOBt, a DMF, nasledovanou pridaním hydrochloridu metoxyamínu a DIPEA za získania BOC-chráneného N-metoxyamidového medziproduktu; a

3) reakciou tohto metoxyamidového medziproduktu v roztoku HCI v dioxáne za získania zlúčeniny (4) vo forme hydrochloridovej soli.

Alternatívne zlúčenina (4) môže byť pripravená ako je znázornené v schéme 8.

Schéma 10

Substituovaný hydroxamát (1) môže byť ponechaný reagovať s kyselinou ako je HCI v bezvodom MeOH za získania zlúčeniny (2). Zlúčenina (2) môže byť ponechaná reagovať s vodnou bázou ako je KOH za zahrievania za vytvorenia zlúčeniny (3). Zlúčenina (3) sa ponechá reagovať s amínom Ri₈NH₂ za prítomnosti kopulačného činidla ako je HATU a bázy ako je diizopropylamín v organickom rozpúšťadle ako je N-metylpyrolidinon za získania zlúčenín (4). Alternatívne zlúčeniny (4) môžu byť všeobecne pripravené ako je naznačené v schémach 8 a 9.

Schéma 11

s' n 'r H

1<

kopulácia ->

r₂nh₂ vodný KOH

n

Komerčne dostupná zlúčenina (la) môže byť ponechaná reagovať so sulfonylchloridom za prítomnosti bázy ako je TEA v organickom rozpúšťadle ako je DCM za získania zlúčeniny (2). Reakcia zlúčeniny (2) s vodíkom za prítomnosti katalyzátora ako je Pd v rozpúšťadle ako je MeOH prináša zlúčeninu (3). Reakcia zlúčeniny (3) s chloridom (5) (zlúčenina 3 schémy 9) v organickom rozpúšťadle ako je DMF pri teplote okolia dáva zlúčeninu (6). Reakcia zlúčeniny (6) s vodným KOH za zahrievania prináša zlúčeninu (7).

Zlúčenina (7) môže byť ponechaná reagovať s amínom R₂NH₂ za prítomnosti kopulačného činidla ako je EDCI a bázy ako je diizopropylamín v organickom rozpúšťadle ako je DMF za získania zlúčeniny (8).

Schéma 12

Chlórpyrolotriazín (1) (zlúčenina 3 Schémy 9) môže byť ponechaný reagovať s anilínom (1a) (napríklad zlúčenina 1 Schémy 11) v bezvodom DMF pri teplote okolia za získania zlúčeniny (2). Reakcia zlúčeniny (2) s vodnou bázou ako je NaOH za zahrievania prináša zlúčeninu (3). Zlúčenina (3) môže byť ponechaná reagovať s amínom R₂NH₂ za prítomnosti kopulačného činidla ako je HOBt s alebo bez bázy ako je diizopropylamín v organickom rozpúšťadle ako je DMF za získania zlúčeniny (4).

Zlúčenina (4) môže byť ponechaná reagovať s vodíkom za prítomnosti katalyzátora ako je Pd/C, v organickom rozpúšťadle ako je MeOH, za získania zlúčeniny (5). Reakcia zlúčeniny (5) s izokyanátom v organickom rozpúšťadle ako je DCE dáva zlúčeninu (6).

Ο,Ν

Schéma 13

CDI

NH, potom RisNH₂ o₂n o

N

H

⁴ (zlúčenina 3 Schémy 9)

Komerčne dostupná zlúčenina (1a) (zlúčenina 1a Schémy 11 a 12) môže byť ponechaná reagovať s karbonyldiimidazolom a s amínom Ri₈NH₂ v organickom rozpúšťadle ako je DCE za získania zlúčeniny (8). Reakcia zlúčeniny (8) s vodíkom za prítomnosti katalyzátora ako je Pd, v alkoholovom rozpúšťadle ako je EtOH prináša zlúčeninu (9). Reakcia (9) s chloridom (1) v organickom rozpúšťadle ako je DMF dáva zlúčeninu (10). Reakcia (10) s vodným NaOH za zahrievania dáva produkt (11). Produkt (11) môže byť ponechaný reagovať s amínom R₂NH₂ za prítomnosti kopulačného činidla ako je EDCI a bázy ako je diizopropylamín v organickom rozpúšťadle ako je DMF za získania zlúčeniny (7).

V^V^COOR⁰ R^bOOC. /CN

Schéma 14

R^bOOCk /CN

OEt

N COOR 1 H báza

R OOC nh₂

COOR^b

Sandmeyer Rxn

R^bOOC x¹

R^bOOC

CN //

N 3 H

COOR⁰

CuCN

NMP ^_N^COOR^b 4 H

X¹ = atóm halogénu.

Glycínový etylester môže byť pridaný do alkyl alkoxy metylén kyanoacetátu pri teplote v rozmedzí od teploty okolia do 80 °C za získania zlúčeniny (1). Zlúčenina (1) sa cyklizuje za vytvorenia pyrolu (2) po spracovaní silnou bázou ako je hexametyldisilazan lítny, pri teplote od -78 °C do teploty okolia v organickom rozpúšťadle ako je THF.

Pyrol (2) sa premení na halogenid použitím dusičnanu sodného v organickom rozpúšťadle ako je DMF a zdroja halogenidu, ako je CuBr, za získania zlúčeniny (3). Zlúčenina (3) môže byť premenená na zlúčeninu (4) použitím CuCN v organickom rozpúšťadle ako je NMP pri zvýšenej teplote. Alternatívne zlúčenina (2) môže byť priamo premenená na zlúčeninu (4) použitím dusitanu sodného v organickom rozpúšťadle ako je DMF a zdroja kyanidu, ako je CuCN. Zlúčeniny (3) a (4) môžu potom byť použité ako je uvedené v predchádzajúcich schémach (napríklad ako zlúčenina 3 Schémy 2) za vytvorenia zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom R3 je atóm halogénu alebo skupina kyano.

Okrem toho môžu byť zlúčeniny všeobecného vzorca I pripravené použitím spôsobov, ktoré sú všeobecne známe odborníkom v odbore. Konkrétne nasledujúce príklady poskytujú dodatočné množstvo spôsobov prípravy zlúčenín podľa predloženého vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Predložený vynález bude teraz ďalej opísaný pomocou nasledujúcich pracovných príkladov, ktoré predstavujú výhodné uskutočnenia predloženého vynálezu. Čistenie pomocou HPLC bolo uskutočňované na C 18 kolónach s obrátenými fázami (RP) použitím zmesi vody a MeOH a TFA ako pufrovacieho roztoku. Tieto príklady sú ilustratívne, ale nie obmedzujúce. Môžu existovať iné uskutočnenia, ktoré tiež prináležia do rozsahu predloženého vynálezu, ako je definovaný priloženými patentovými nárokmi.

Príklad 1

1-[2,3-Dihydro-6-(pyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín-4-ylamino)-1H-indol-1-yl]etanón

A. 4-Bróm-pyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín

Zmes 50 mg (0,37 mmol) pyrolo[2,1 -f][1,2,4]triazín-4(3H)-ónu [pripravený ako je uvedené v S. A. Pätil, B. A. Otter a R. S. Klein, J. Het. Chem., 31, 781-789 (1994)] a 0,5 g fosforoxybromidu bola zahrievaná a udržiavaná na teplote 60 °C počas 20 minút pod argónovou atmosférou. Najskôr bola získaná číra oranžová tavenina, ktorá tuhla na žltú pevnú látku počas pokračovania zahrievania. Pridaný bol ľad za intenzívneho miešania. Zmes bola extrahovaná dvakrát EtOAc. Skombinované extrakty boli premývané nasýteným NaHCO₃ a soľným roztokom, sušené (MgSO₄) a rozpúšťadlo bolo odstránené za získania 63 mg surovej Zlúčeniny A vo forme oranžového oleja, ktorý v pokoji kryštalizoval.

(M+H)⁺= 198+, 200+.

B. Príklad 1

Roztok 60 mg (0,3 mmol) zlúčeniny A a 1-acetyl-6-aminoindolínu v 1,5 ml acetonitrilu bol miešaný cez noc pri teplote okolia pod argónovou atmosférou. Získaný bol biely precipitát, ktorý bol odstránený filtráciou. Filtračný koláč bol suspendovaný v 10 % zmesi izopropanol/metylénchlorid na extrakciu. Pridaný bol nasýtený NaHCO₃ a zmes sa miešala pokiaľ nebol získaný roztok. Organická vrstva bola separovaná a premývaná soľným roztokom, sušená (MgSO₄) a rozpúšťadlo bolo odstránené. Čistenie chromatografiou na silikagéli pomocou EtOAc poskytlo 4 % Príkladu 1 vo forme bielej pevnej látky.

(M+H)⁺ = 294.

Príklad 2

Metylester kyseliny 4-(2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-5-metylpyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín-6karboxylovej

A. Metylester kyseliny metylpyrol-3-karboxylovej

Do 1,0 M roztoku hexametyldisilazidu lítneho v THF (41 ml, 41 mmol) bol pri teplote 78 °C pridaný po kvapkách v priebehu 45 minút roztok tosylmetylizokyanidu (8,1 g, 41 mmol) v THF. Po miešaní reakčnej zmesi ďalších 45 minút bol pridaný roztok metylkrotonátu v THF v priebehu 40 minút. Reakčná zmes bola zahriata na teplotu 25 °C a miešaná počas 5 hodín. Reakčná zmes bola zriedená EtOAc a premývaná nasýteným vodným NaHCO₃. Vodná vrstva bola extrahovaná trikrát pomocou EtOAc, sušená (Na₂SO₄), koncentrovaná a čistená chromatografiou na silikagéli vymývajúc gradientom 20-30 % EtOAc v hexáne za získania Zlúčeniny A.

B. Dimetylester kyseliny 3-metylpyrol-2,4-dikarboxylovej

Do suspenzie chloridu hlinitého (106,4 g, 798 mmol) v DCE (700 ml) bol pridaný po kvapkách pri teplote -40 °C pod dusíkovou atmosférou trichlóracetylchlorid (89 ml, 798 mmol). Pridaný bol roztok zlúčeniny A (37 g, 266 mmol) v DCE (200 ml). Reakčná zmes bola postupne zahriata na teplotu okolia a miešaná cez víkend (65 hodín). Do reakčnej zmesi bola pridaná vopred pripravená zmes chloridu hlinitého (53,2 g) a trichlóracetylchloridu (44,6 g) v DCE (450 ml). Po ďalších 24 hodinách bola zmes opatrne vliata do ľadového vodného kúpeľa (2 I) a pH roztoku bolo upravené na 2,0. Organická vrstva bola separovaná a vodná vrstva bola extrahovaná DCM. Spojené organické extrakty boli premývané 3 N HCl, soľným roztokom, sušené (Na₂SO₄) θ koncentrované vo vákuu za získania tmavého oleja. Tento olej bol rozpustený v MeOH (400 ml) a výsledný roztok bol ochladený na teplotu 0 °C pod dusíkovou atmosférou. Do tohto roztoku bol pridávaný metoxid sodný (25 % v MeOH) pokiaľ pH roztoku nebolo 10. Po 1 hodine bola zmes koncentrovaná a potom zriedená ľadom a vodou (1 I) a pH zmesi bolo upravené na 6.

Zmes bola extrahovaná DCM (3 x 1 I). Skombinované extrakty boli premývané NaHCO₃, soľným roztokom, sušené (Na₂SO₄) a koncentrované vo vákuu. Získaná hnedá pevná látka bola čistená chromatografiou na silikagéli, vymývajúc EtOAc v hexáne, za získania 44,3 g (84 %) zlúčeniny B.

MS: [M+H]'= 196.

C. Dimetylester kyseliny 1-amino-3-metylpyrol-2,4-dikarboxylovej

Do suspenzie NaH (60 % v oleji, 33 mg, 0,83 mmol) v DMF (5 ml) bola pri teplote 0 °C pridaná Zlúčenina B (46 g, 213 mmol) v DMF (3 ml). Po uplynutí 10 minút bol pridaný pri teplote 0 °C a bez rozpúšťadla difenyl fosforyl hydroxylamín (0,19 g, 0,83 mmol) nasledovaný DMF (3 ml). Reakčná zmes bola miešaná počas 2 hodín pri teplote 25 ’C a potom bola reakcia zastavená pH 7 fosfátovým pufrom (15 ml). Zmes bola extrahovaná EtOAc (4 x 20 ml). Skombinované extrakty boli sušené (Na₂SO₄) a po čistení chromatografiou na silikagéli vymývajúc 25-30 % EtOAc v hexáne bolo získané 38 g (84 %) zlúčeniny C vo forme bielej pevnej látky.

ESI [M+H]' = 213,1.

D. Metylester kyseliny 5-metylpyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín-4(3H)-ón-6-karboxylovej

Zlúčenina C (38 g, 179 mmol) bola skombinovaná s formamidom (400 ml) a zahrievaná na teplotu 165 °C počas 6 hodín. Reakčná zmes bola zriedená vodou (5 ml), extrahovaná EtOAc (3 x 10 ml), sušená (Na₂SO₄) a koncentrovaná. Surový materiál bol čistený premývaním zmesou éter/hexán (7/3) za získania 33,4 g (90 %) zlúčeniny D vo forme bielej pevnej látky.

ESI MS: [Μ-H]'= 206,0.

E. 4-Chlór-5-metyl-6-karbometoxypyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín

Cl

Fosforoxychlorid (2,5 ml) bol skombinovaný so Zlúčeninou D (100 mg, 0,483 mmol) a zahrievaný na teplotu 100 °C cez noc. Tavenina sa nechala ochladiť na teplotu okolia a bola rozpustená v EtOAc. Zmes bola neutralizovaná vodným NaHCO3 a extrahovaná dvakrát EtOAc. Skombinované organické premyté látky boli sušené (Na₂SO₄) a koncentrované za získania 101 mg (93 %) zlúčeniny E.

MS: (M+Hf = 226,6.

F. Príklad 2

Zmes zlúčeniny E (20 mg, 0,09 mmol) a indolínu (21 mg, 0,177 mmol) v CH₃CN (1 ml) bola pretrepávaná počas 4 hodín. Potom bol pridaný DMF (0,2 ml) a surová zmes bola čistená preparatívnou HPLC za získania 12,2 mg (45 %) zlúčeniny z názvu

Príkladu 2 vo forme bielej pevnej látky.

[M+H]⁺ = 309,2;

¹H NMR (CDCb): δ 8,06 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,93-6,91 (m, 2H), 4,15 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,09 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (ld), kde skupina R₄ má hodnoty uvedené v Tabuľke 1, boli pripravené spôsobom podľa Príkladu 2, použitím vhodne zvolenej amínovej zlúčeniny namiesto indolínu v kroku F.

Tabuľka 1

Pr.	r4	Meno zlúčeniny	Údaje
3	O	Metylester kyseliny 4-[[3- (hydrazinokarbonyl)- fenyl]amino]-5- metylpyrolo[2,1-f][1,2,4]- triazín-6-karboxylovej	MS: [M+H]+= 341,2; 1H NMR (d-DMSO): δ 7,79 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,11- 7,05 (m, 3H), 6,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,23 (brs, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,67 (s, 3H)

4	χΟγ5-™, O	Metylester kyseliny 4-[3- (acetylamino)- fenyl]amino]-5- metylpyrolo[2,1 -f][ 1,2,4]- triazín-6-karboxylovej	MS: [M+Hf = 340,2; 1H NMR (CDCI3): δ 7,81 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,20-7,07 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 1,90 (s, 3H)
5	Λ-, h3c	Metylester kyseliny 4-[(1- acetyl-2,3-di hyd ro-1 H- indol-6-yl)amino]-5- metylpyrolo[2,1 -f][1,2,4]- triazín-6-karboxylovej	MS: [M+H]+ = 366,2 1H NMR (CDCb): δ 8,14 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,95 (s, 1H), 7,82 (s, 1 H), 7,51 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 4,03 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,18 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,19 (s, 3H)
6	XVV™· H O	Metylester kyseliny 5- metyl-4-[[2-metyl-5- [(metylsulfonyl)amino]- fenyl]amino]pyrolo[2,1 - f][1,2,4]triazín-6- karboxylovej	MS: [M+Hf = 390,2 1H NMR (CDCb): δ 8,04 (br s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,09-6,99 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).

Príklad 7

Metylester kyseliny karboxylovej

4-(1 H-indazol-6-ylamino)-5-metylpyrolo[2,1 -f] [ 1,2,4]triazí n-6-

Zmes zlúčeniny E z Príkladu 2 (20 mg, 0,09 mmol) a 6-aminoindazolu (18 mg, 0,13 mmol), v CH₃CN (1 ml) a DMSO (0,5 ml) bola pretrepávaná počas 4 hodín. Zmes bola filtrovaná, premývaná a CH₃CN a surový materiál bol čistený preparatívnou HPLC za získania zlúčeniny z názvu Príkladu 7 vo forme bielej pevnej látky (13 mg, 45 %).

[M+H]⁺= 323,1;

¹H NMR (CDCI₃): δ 8,37 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,94 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 7,4, 4,2 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,91 (s, 3H).

Príklad 8

Metylester kyseliny 5-metyl-4-[3-[(metylsulfonyl)amino]fenyl]amino]pyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín-6-karboxylovej

Zlúčenina E z Príkladu 2 bola rozpustená v DMF (2 ml) a potom bol pridaný 3(metylsulfonylamino)anilín (54 mg, 0,3 mmol). Reakčná zmes bola miešaná počas 4 hodín pod argónovou atmosférou pri teplote 25 °C. Surová reakčná zmes bola čistená preparatívnou HPLC. Získaný materiál vyzeral ako soľ požadovanej zlúčeniny. Materiál bol rozpustený v EtOAc a bol premývaný nasýteným NaHCO₃. Odparenie rozpúšťadla dalo 24 mg (40 %) zlúčeniny z názvu Príkladu 8.

MS: [M+H]⁺ = 376,2;

¹H NMR (d-DMSO): δ 8,89 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,34-7,32 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,82 (s, 3H).

Príklad 9

Metylester kyseliny 4-[[3-(aminosulfonyl)fenyl]amino]-5-metylpyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín

-6-karboxylovej

Zlúčenina E z Príkladu 2 (20 mg, 0,09 mmol) bola zmiešaná s 3-aminobenzénsulfónamidom (23 mg, 0,13 mmol) v DMF (1 ml) a pretrepávaná počas 4 hodín. Odparenie extrakčného rozpúšťadla a čistenie preparatívnou HPLC dalo 8,6 mg (58 %) zlúčeniny z názvu Príkladu 9 vo forme pevnej látky.

MS: [M+Hf = 362;

¹H NMR (d-DMSO): δ 9,08 (s, 1H), 8,18 (s, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,91-7,89 (m, 1H), 7,627,58 (m, 2H), 7,42 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,84 (s, 3H).

Príklady 10-14

Zlúčeniny všeobecného vzorca (le), kde skupiny Z, R₄ a R₅ mali hodnoty uvedené v Tabuľke 2, boli pripravené spôsobom podľa Príkladu 9 stým, že namiesto 3aminobenzénsulfónamidu bola použitá vhodne zvolená amínová zlúčenina.

Tabuľka 2

Pr.	-ZR4R5	Meno zlúčeniny	Údaje
10	ľí 0^0	Metylester kyseliny 4- [[3-[(butylamino)- sulfonyl]fenyl]amino]-5- metylpyrolo[2,1- f][1,2,4]triazín-6- karboxylovej	MS: [M+1Hf = 418,2 1H NMR (CDCI3): δ 8,07 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,84-7,82 (m, 1H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49-7,45 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,93-2,89 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 1,44-1,18 (m, 4H), 0,84 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
11	_Oy HN /^NH2	Metylester kyseliny 4- [[3-aminosuifonyl)-4- metylfenyl]amino]-5- metylpyrolo[2,1- f][1,2,4]triazín-6- karboxylovej	MS: [M+Hf = 376,2 1H NMR (CDCI3): δ 8,05 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 6,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,23 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,22 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,84 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H).
12	H N .CH, r í -f HN _L	Metylester kyseliny 4- [[6-(acetylamino)3- pyridinyl]amino]-5- metylpyrolo[2,1- f][1,2,4]triazín-6- karboxylovej	MS: [M+H]+= 341,2 1H NMR (d-DMSO): δ 10,51 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,14-8,01 (m, 3H), 7,93 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
13	£X>. HN ~ ° I »V</W» 1	Metylester kyseliny 4- [(3,4-dimetoxyfenyl)- amino]-5-metylpyrolo- [2,1-f][1,2,4]triazín-6- karboxylovej	MS: [M+Hf = 343,2; 1H NMR (CDCI3): δ 7,91 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 8,6, 2,8, Hz, 1 H), 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,84-3,82 (3s, 9H), 2,88 (s, 3H)

14	X HNO hT	Λ ^=0	Metylester kyseliny 4- (2,3-dihydro-3-oxo-1 H- indazol-2-yl)-5- metylpyrolo[2,1-f] [1,2,4]triazín-6karboxylovej	MS: [M+Hf = 324,2; 1H NMR (CDCI3): δ 9,65 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,42-7,37 (m, 2H), 7,14-7,12 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,84 (s, 3H)
15				Metylester kyseliny 4-	MS: [M+Hf = 366,2;
	nzuwti			[5-(aminokarbonyl)-2,3-	1H NMR (CDCI3/CD3OH): δ
		nh2	dihydro-2-oxo-1 H-indol- 3-yl]-5-metylpyrolo[2,1 - f][1,2,4]triazín-6-	7,92 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25 (s, 1 H), 7,05 (d, J =
				karboxylovej	8,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).

Príklad 16

Metylester kyseliny 4-(2,3-dihydro-2-oxo-1 H-indol-3-yl)-5-metylpyrolo[2,1 -f][ 1,2,4]triazín-6-karboxylovej

Roztok oxindolu (5,32 g, 40 mmol) v THF (150 ml) a DMF (35 ml) bol deoxygenovaný prebublávaním argónom. Táto zmes bola umiestnená v ľadovom kúpeli a bol pridaný NaH (60 % v oleji, 1,7 g, 42 mmol). Po uplynutí 30 minút bol pridaný 4-chlór-5-metyl6-karbometoxypyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín (Zlúčenina E Príkladu 2) (3,38 g, 15 mmol). Po uplynutí 1 hodiny pri teplote okolia bola výsledná zmes neutralizovaná kyselinou octovou. Rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu. Rezídium bolo rozpustené v DCM, premývané soľným roztokom a sušené (MgSCU). Roztok bol koncentrovaný na pevné rezídium, ktoré bolo rozotrené s DCM a dietyléterom za získania zlúčeniny z názvu vo forme oranžovej pevnej látky (3,5 g, 72 %).

MS: [M+H]⁺ = 323,1;

¹H NMR (CDCI₃): δ 7,86 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,19, (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,34 (s, 3H).

Príklad 17

Metylester kyseliny 4-(2,3-dihydro-3-oxo-1 H)-indazol-1-yl)-5-metylpyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín-6-karboxylovej

Zlúčenina z Príkladu 17, uvedená vyššie, bola pripravená nasledujúcim spôsobom podľa Príkladu 16, s tým, že namiesto oxindolu bol použitý 3-indazolinón.

[M+H]⁺ = 324;

¹H NMR (CDCb): δ 8,16 (s, 1H), 8,02-7,99 (m, 2H), 7,83-7,81 (m, 1H), 7,58-7,54 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,66 (s, 3H).

Príklad 18

Metylester kyseliny 4-(2,3-dihydro-1 -metyl-2-oxo-1 H-indol-3-yl)-5-metylpyrolo[2,1 -fj[1,2,4]triazín-6-karboxylovej

ch₃

Do 0 °C zmesi NaH (60 %, 5 mg, 0,106 mmol) v DMF (0,5 ml) bol pridaný Nmetyloxindol (22 mg, 0,15 mmol). Reakčná zmes bola miešaná počas 10 minút pri teplote 0 °C. Bola pridaná zlúčenina E z Príkladu 2 (22 mg, 0,10 mmol) v DMF (1 ml). Reakčná zmes bola miešaná počas 45 minút pri teplote 25 °C a reakcia potom bola zastavená fosfátovým pufrom pH 7. Zmes bola extrahovaná EtOAc. Skombinované extrakty boli sušené (Na₂SO₄) a čistené preparativnou HPLC za získania zlúčeniny z názvu Príkladu 18 vo forme žltej pevnej látky.

MS: [M+Hf = 337,2;

¹H NMR (CDCI₃): δ 7,90 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,02 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,28 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 2,37 (s, 3H).

Príklady 19-24

(Ie)

Zlúčeniny všeobecného vzorca (Ie), kde skupiny Z, R₄ a R5 majú hodnoty uvedené v Tabuľke 3, boli pripravené spôsobom podľa Príkladu 18, stou výnimkou, že namiesto oxindolu bol použitý vhodne substituovaný oxindol a v Príkladoch 19 a 20 boli použité 2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol (40,2 mg, 0,3 mmol) respektíve (metylsulfonyl)amino]-2-oxo-1H-indol (90 mg, 0,4 mmol) namiesto oxindolu. Po čistení preparatívnej HPLC môže byť požadovaný materiál izolovaný, koncentrovaný a neutralizovaný vodným NaHCCb alebo desilylovaný tetrabutylamónium fluoridom.

Tabuľka 3

Pr.	-ZR4R5	Meno zlúčeniny	Údaje
19	HN—— ΑΛ,Λ/ν	Metylester kyseliny 4- (2,3-dihydro-2-oxo-1 H- benzimidazol-1 -y l)-5- metylpyrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-6- karboxylovej	1H NMR (CDCI3): δ 8,37 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,95 (br, s, 1H), 7,21-7,10 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 2,51 (s, 3H).
20	ľ/í\ °V° ^ch3 'Vyvv	Metylester kyseliny 4- [2,3-dihydro-5- [(metylsulfonyl)amino]-2- oxo-1 H-indol-3-yl]-5- metylpyrolo[2,1 -f][1,2,4]- triazín-6-karboxylovej	1H NMR (CD3OD); δ 7,99 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,04- 7,02 (m, 2H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,39 (s, 3H).
21	HN—O o~<V-VNHl -X, 0	Metylester kyseliny 4-[5- (aminosulfonyl)-2,3- dihydro-2-oxo-1 H-indol- 3-yl]-5-metylpyrolo[2,1 - f][1,2,4]triazín-6- karboxylovej	MS: [M+H]' = 400,1; 1H NMR (CD3OD): δ 8,05 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
22	ZAo 'VjW'	Metylester kyseliny 4- [2,3-dihydro-5-[[(2- hydroxyetyljamino]- sulfonyl]-2-oxo-1 H-indol- 3-yl]-5-metylpyrolo[2,1 - f][1,2,4]triazín-6- karboxylovej	MS: [M+H]+ = 446,2; 1H NMR (CDCI3/CD3OH): δ 7,84 (s, 1 H), 7,55 (s, 1H), 7,28 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7.20 (s, 1 H), 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,60 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H).

23	viCv °	Metylester kyseliny 4-[5- [(dimetylamino)sulfonyl]- 2,3-dihydro-2-oxo-1H- indol-3-yl]-5-metylpyrolo- [2,1-f][1,2,4]triazín-6- karboxylovej	MS: [M+Hf = 430. 1H NMR (CDCI3): δ 9,56 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,65- 7,54 (m, 3H), 7,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,73 (s, 6H), 2,43 (3H, s)
24	HN-_S Ί O J—VNH 0	Metylester kyseliny 4- [2,3-d i hyd ro-5-[(mety I- amino)sulfonyl]-2-oxo- 1 H-indol-3-yl]-5-metyl- pyrolo[2,1-f][1,2,4]- triazín-6-karboxylovej	MS: [M-H]’ = 414. 1H NMR (CDCI3/CD3OH): δ 7,98 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,31 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,82 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,21 (s, 3H).

Príklad 25

Metylester kyseliny 5-metyl-4-(1,2,3,4-tetrahydro-3-oxo-1-chinoxalinyl)pyrolo[2,1f][1,2,4]triazín-6-karboxylovej

Zlúčenina E z Príkladu 2 (23 mg, 0,1 mmol) bola miešaná s 1,2,3,4tetrahydrochinoxalín-2-ónom (44,4 mg, 0,3 mmol) v DMF (0,5 ml) počas 1 hodiny pri teplote 50 °C. Pridaná bola voda a výsledný pevný materiál bol izolovaný, premývaný vodou a sušený. Materiál bol rozotrený s MeOH, filtrovaný a sušený znovu za získania 20 mg (59 %) zlúčeniny z názvu Príkladu 25 vo forme bielej pevnej látky.

¹H NMR (d-DMSO); δ 8,30-8,25 (m, 2H), 7,12-7,03 (m, 2H), 6,83 (br s, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 1,72 (s, 3H).

Príklad 26

Kyselina 4-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-metylpyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín-6karboxylová

o.

o \

J. H

Do roztoku zlúčeniny z Príkladu 16 (3,3 g, 10,2 mmol) v MeOH (600 ml) bol pridaný KOH (1N vodný roztok, 200 ml) a zmes bola deoxygenovaná prebublávaním argónom. Reakčná zmes bola zahrievaná na teplotu 60 °C počas 20 hodín, potom ochladená a koncentrovaná na približne 50 ml. Rezídium bolo okyslené koncentrovaným HCI na pH 4. Žlté pevné látky boli izolované, premývané vodou a sušené vo vákuu za získania zlúčeniny z názvu (2,9 g, 92 %).

MS: [M+Hf = 307,1;

¹H NMR (CD₃OD): δ 7,94 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,18-7,10 (m, 2H), 6,94-6,86 (m, 2H), 2,45 (s, 3H).

Príklad 27

Etylester kyseliny 4-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-metoxypyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín-6-karboxylovej c

>

A. Dietylester kyseliny [[(2-etoxy-2-oxoetyl)(fenylmetyl)amino]metylén]propándiovej

N-benzylglycínetylester (5,79 g, 30 mmol) bol skombinovaný s dietyl-etoxymetylénmalonátom (6,48 g, 30 mmol) a miešaný pri teplote 120 °C počas 1 hodiny. Surový materiál bol použitý priamo v nasledujúcej reakcii.

B. Dietylester kyseliny 1-fenylmetyl-3-hydroxypyrol-2,4-dikarboxylovej

Do suspenzie NaH (60 % v oleji, premývaná hexánom, 500 mg, 12,5 mmol) v toluéne (10 ml) bola po kvapkách pri teplote 50 °C pridaná Zlúčenina A (3,63 g, 10 mmol) v toluéne (30 ml). Po uplynutí 2 hodín bola zmes vliata do ľadovej vody a okyslená 1 N vodným HCI. Zmes bola extrahovaná trikrát pomocou EtOAc. Spojené organické extrakty boli sušené (MgSO₄) a koncentrované vo vákuu. Surový materiál bol čistený chromatografiou na silikagéli vymývajúc 50 % EtOAc v hexáne za získania 2,70 g (85 %) zlúčeniny B vo forme ružového oleja.

C. Dietylester kyseliny 1-fenylmetyl-3-metoxypyrol-2,4-dikarboxylovej

Zlúčenina B (634 mg, 2 mmol) bola miešaná v acetóne počas 10 minút pri teplote okolia s metyljodidom (300 mg, 2,1 mmol) a K2CO3 (500 mg). Zmes bola filtrovaná, koncentrovaná a čistená chromatografiou na silikagéli vymývajúc 33 % EtOAc v hexáne za získania 470 mg (71 %) zlúčeniny C vo forme gélu.

D. Dietylester kyseliny 3-metoxypyrol-2,4-dikarboxylovej

Zlúčenina C (27 g, 81,5 mmol) v EtOH (1 I) bola zmiešaná s Pd/C (10 %, 4 g) s mravčanom amónnym (28 g) a hydrogénovaná za tlaku 40 psi a pri teplote 90 °C počas 18 hodín. Reakčná zmes bola ochladená na teplotu okolia, filtrovaná a koncentrovaná. Surový materiál (hnedý olej) bol čistený chromatografiou na silikagéli vymývajúc 25 % EtOAc v hexáne za získania 13 g (66 %) svetlohnedej pevnej látky.

E. Dietylester kyseliny 1-amino-3-metoxypyrol-2,4-dikarboxylovej

Do miešanej suspenzie NaH (60 % voleji, 1,76 g, 70 mmol), v DMF (350 ml) pod dusíkovou atmosférou bol pri teplote 0 °C pridaný po kvapkách roztok zlúčeniny D (13 g, 54 mmol) v DMF (200 ml). Po uplynutí 30 minút bola zmes zriedená DMF (750 ml) a potom bol pridaný difenyl-fosforyl-hydroxylamín (15,7 g, 67,4 mmol) a reakčná zmes sa nechala zohriať na teplotu okolia. Po uplynutí 6 hodín bola zmes koncentrovaná a rezídium bolo zriedené vodou (1 I) a extrahované EtOAc (3 χ1 I). Spojené organické extrakty boli sušené (MgSO₄), koncentrované a čistené chromatografiou na silikagéli vymývajúce 20 % EtOAc v hexáne za získania 13 g (93 %) pevnej látky.

F. Etylester kyseliny 4-hydroxy-5-metoxypyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín-6-karboxylovej

Zlúčenina E (100 mg, 0,39 mmol) bola skombinovaná s formamidom (1 ml) a zahrievaná na teplotu 180 °C počas 6 hodín. Reakčná zmes bola ochladená na teplotu okolia a zriedená vodou (5 ml). Vzniknutá pevná látka bola izolovaná, premývaná vodou a sušená za získania 70 mg (76 %) zlúčeniny F.

G. Etylester kyseliny 4-chlór-5-metoxypyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín-6-karboxylovej

Fosforoxychlorid (1 ml) bol skombinovaný so Zlúčeninou F (23,7 mg, 0,1 mmol) a zahrievaný na teplotu spätného toku počas 2 hodín. Tavenina sa nechala ochladiť na teplotu okolia a fosforoxychlorid bol odstránený v rotačnej odparke.

H. Príklad 27

Do suspenzie NaH (60 %, 44 mg, 1,1 mmol) v THF (1 ml) bol pridaný oxindol (133 mg, 1 mmol). Reakčná zmes bola miešaná počas 20 minút pri teplote okolia a bola pridaná Zlúčenina G (0,1 mmol). Reakčná zmes bola miešaná počas 2 hodín pri teplote 25 °C. Surový materiál bol čistený preparatívnou HPLC nasledovanou chromatografiou na silikagéli vymývajúc EtOAc za získania 5,5 mg (16 %) zlúčeniny z názvu Príkladu 27 vo forme žltej pevnej látky.

MS; [M+H]⁺ = 353;

¹H NMR (CDCfe): δ 8,42 (s, 0,4H), 8,10 (s, 0,6H), 7,79 (s, 1H), 7,75-6,88 (m, 4H),

4,33 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 1,37 (m, 3H).

Príklad 28

Metylester kyseliny 5-metyl-4-[[4-metyl-3-[(metylsulfonyl)amino]fenyl]amino]pyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín-6-karboxylovej

Do roztoku zlúčeniny z Príkladu 6 (16 mg, 51 pmol) v pyridíne (1 ml) bol pri teplote 0 °C pridaný 4-metyl-3-[(metylsulfonyl)anilín (4,4 μΙ, 87 pmol). Reakčná zmes bola miešaná počas 1 hodiny pri teplote 0 °C a potom zahriata na teplotu 25 °C a miešaná počas 4 hodín. Voda (5 ml) bola pridaná a zmes bola extrahovaná EtOAc (3x5 ml). Spojené organické extrakty boli premývané vodou (10 ml) a soľným roztokom (10 ml) a sušené (Na2SO₄). Surový materiál bol čistený chromatografiou na silikagéli vymývajúc 2 % MeOH v chloroforme za získania 6,9 mg (30 %) pevnej látky.

MS: [M+H]⁺ = 390,2;

¹H NMR (CDCfe): δ 7,93 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 2,24 (s, 3H).

Príklad 29

Fenylmetylester kyseliny [4-(2,3-dihydro-2-oxo-1 H-indol-3-yl)-5-metylpyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín-6-yl]karbamovej

Do roztoku zlúčeniny z Príkladu 26 (29 mg, 0,09 mmol) v 1,4-dioxáne (0,6 ml) pod atmosférou Ar s práškovými 4 A molekulárnymi sitami bol pridaný TEA (10 pl, 71 pmol), difenylfosforylazid (15 μΙ, 71 pmol) a benzylalkohol (12 μΙ, 0,12 mmol). Reakčná zmes bola zahrievaná na teplotu 50 °C počas 15 hodín. Zmes bola koncentrovaná vo vákuu a chromatografovaná priamo na silikagéli vymývajúca gradientom 2-5 % MeOH v chloroforme za získania 8 mg (50 %) medziproduktu vo forme bielej pevnej látky. Fosforoxybromid (5 ekv.) bol skombinovaný s týmto medziproduktom (16 mg, 0,054 mmol) a zahrievaný na teplotu 60 °C počas 20 minút. Tavenina bola vliata do ľadovej vody a extrahovaná EtOAc (4x5 ml). Extrakty boli premývané vodným NaHCO3, sušené (Na₂SO₄) a koncentrované vo vákuu. Rezídium bolo rozpustené v zmesi CH₃CN (0,5 ml) a DMF (0,1 ml) a potom bol pridaný 5amino-o-krezol (10 mg, 0,081 mmol). Reakčná zmes bola miešaná cez noc pod argónovou atmosférou pri teplote 25 °C. Rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu a surový materiál bol čistený rotačnou chromatografiou na 1 mm silikagélovej doštičke, vymývajúc 2 % MeOH chloroformu za získania zlúčeniny z názvu vo forme žltého oleja (5 mg, 13 %).

MS: [M+Hf = 414;

¹H NMR (CDCI₃): δ 7,94 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,41-7,34 (m, 5H), 7,17-7,14 (m, 1H), 7,04-7,02 (m, 1H), 6,93-6,90 (m, 2H), 6,44 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 2,12 (s, 3H).

Príklad 30

Metylester kyseliny 4-(2,3-dihydro-6-metyl-5-oxo-1 H-pyrazolo[2,3-d]pyrimidín-3-yl)-5metylpyrolo[2,1 -f] [ 1,2,4]triazín-6-karboxylovej

A. 6-metyl-5,7-diazaoxindol

Do roztoku etyl-(4-amino-2-metylpyrimidín-5-yl)acetátu (WO 99/10349, 0,975 g, 5 mmol) v THF (30 ml) bol pomaly pridaný terc-butoxid draselný (1 M v THF, 5 ml). Po uplynutí jednej hodiny bola zmes neutralizovaná kyselinou octovou na pH 5. Prchavé látky boli odstránené vo vákuu a rezídium bolo čistené okamžitou stĺpcovou chromatografiou (silikagél, 5-8 % MeOH v DCM) za získania žltej pevnej látky (680 mg, 91 %).

B. Metylester kyseliny metylpyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín-6-karboxylovej

Do roztoku 6-metyl-5,7-diazaoxindolu (67 mg, 0,45 mmol) v DMF (2 ml) a THF (1 ml) bol pridaný NaH (60 % v oleji, 20 mg, 0,5 mmol). Po miešaní počas 20 minút bola pridaná Zlúčenina E z Príkladu 2 (34 mg, 0,15 mmol). Zmes bola miešaná pri teplote okolia cez noc a potom neutralizovaná kyselinou octovou. Pridaný bol DCM (10 ml) a výsledný precipitát bol izolovaný a premývaný malými množstvami DCM a vody a potom sušený vo vákuu za získania zlúčeniny z názvu vo forme oranžovej pevnej látky (32 mg, 63 %).

MS: (M+H) = 359

Príklad 31

Metylester kyseliny 4-(2,3-dihydro-2-oxo-1 H-pyrazolo[2,3-b]pyridín-3-yl)-5metylpyrolo[2,1 -f] [ 1,2,4]triazín-6-karboxylovej

^Xch₃

Do roztoku 7-azaoxindolu (pozri Tetrahedron. Lett., zv. 28 (1987), str. 4027) (60 mg, 0,45 mmol) v DMF (2 ml) a THF (1 ml) bol pridaný NaH (60 % v oleji, 20 mg, 0,5 mmol). Po miešaní počas 20 minút bola pridaná Zlúčenina E z Príkladu 2 (34 mg, 0,15 mmol) a zmes bola miešaná pri teplote okolia cez noc. Roztok bol neutralizovaný kyselinou octovou a potom bol do zmesi pridaný DCM (10 ml).

Výsledná pevná látka bola izolovaná, premývaná malými množstvami DCM a vody a sušená vo vákuu za získania žltej pevnej látky (35 mg, 72 %).

LC-MS: (M+H)⁺ = 324.

Príklad 32

Metylester kyseliny 4-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)pyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín-6karboxylovej

Príklad 2 bol uskutočňovaný s použitím 2-metoxykarbonylpyrolu ako východiskového pyrolu na získanie 4-chlór-6-karbometoxypyrolo[2,1-f][1,2,4]triazínu, ktorý bol potom premenený na zlúčeninu Príkladu 32 použitím rovnakej alebo podobnej procedúry ako v Príklade 31.

Príklady 33-36

Zlúčeniny všeobecného vzorca (lf), kde R15 má hodnoty uvedené v Tabuľke 4, boli pripravené postupom podľa spôsobu Príklad 32 použitím vhodných činidiel známych v literatúre (pozri, WO 97/42187).

Tabuľka 4

Pr.	Rl5	Meno zlúčeniny
33	F	Metylester kyseliny 4-[6-fluór-2-hydroxy-1 H-indol-3-y l]-5- metylpyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín-6-karboxylovej
34	Br	Metylester kyseliny 4-[6-bróm-2-hydroxy-1H-indol-3-yl]-5- metylpyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín-6-karboxylovej
35	cf3	Metylester kyseliny 4-[2,3-dihydro-2-oxo-6-(trifluórmetyl)-1H- indol-3-yl]-5-metylpyrolo[2,1 -f][ 1,2,4]triazín-6-karboxylovej
36	SO2Me	Metylester kyseliny 4-[2,3-dihydro-6-(metylsulfonyl)-2-oxo-1H- indol-3-yl]-5-metylpyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín-6-karboxylovej

Príklady 37-49

Do zlúčeniny z Príkladu 26 (50 mg, 0,16 mmol) v DMF (1 ml) a DCM (0,5 ml) boli pridané PyBrop (113 mg, 0,24 mmol) a DIPEA (0,08 ml, 0,5 ml). Po uplynutí 10 minút bol pridaný vhodný amín. Po uplynutí 15 hodín bola reakčná zmes čistená preparatívnou RP HPLC za získania zlúčenín všeobecného vzorca (Ig) uvedeného vyššie, v ktorom R₂ a Rio majú hodnoty uvedené v Tabuľke 5.

Tabuľka 5

Pr.	r2	Rio	Meno zlúčeniny
37		ch3	4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-N,5- dimetyl-N-[2-(1 -pyrolid inyl)etyl]pyrolo[2,1 - f][ 1,2,4]triazín-6-karboxamid
38		H	4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1 H-indol-3-yl)-5-metyl- N-[2-(1 -pyrolidinyl)etyl]pyrolo[2,1 -f][1,2,4]- triazín-6-karboxamid
39	Cl ,	H	4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-metyl- N-[3-(4-morfolinyl)propyl]pyrolo[2,1 -f][1,2,4]- triazín-6-karboxamid
40		H	4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-metyl- N-[2-(4-morfoiinyl)etyl]pyrolo[2,1 -f][ 1,2,4]- triazín-6-karboxamid
41		H	4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-metyl- N-[3-(4-metyl-1-piperazinyl)propyl]pyrolo- [2,1-f][1,2,4]triazín-6-karboxamid
42	rn x 'n	H	4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-metyl- N-[3-(1 H-1,2,3-triazol-1 -yl)propyl]pyrolo[2,1 - f][1,2,4]triazín-6-karboxamid
43	r”	H	4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-metyl- N-[3-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)propyl]pyrolo[2,1- f][1,2,4]triazín-6-karboxamid
44	/=N	H	4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-metyl- N-[3-(1 H-1,2,4-triazol-1 -yl)propyl]pyrolo[2,1 - f][ 1,2,4]-triazín-6-karboxamid
45	r=\ γκ^Λ ch3	H	4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-metyl- N-[3-(2-metyl-1 H-imidazol-1-yl)propyl]pyrolo- [2,1-f][1,2,4]triazín-6-karboxamid
46	o ,	H	4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-metylN-[4-(4-morfolinyl)butyl]pyrolo[2,1 -f][1,2,4]- triazín-6-karboxamid

47		ch3	4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-N,5- dimetyl-N-[3-(4-morfolinyl)propyl]pyrolo[2,1 - f][1,2,4]triazín-6-karboxamid
48	H	H	4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5- metylpyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín-6-karboxamid
49	H	ch3	4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-N,5- dimetylpyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín-6- karboxamid

Príklady 50-52

Zlúčeniny všeobecného vzorca (Ih), v ktorom Ris_a a Risb majú hodnoty uvedené v nasledujúcej Tabuľke 6, boli pripravené nasledujúcim spôsobom, použitím vhodne substituovaného oxindolu v kroku C.

A. Kyselina 5-metylpyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín-4(3H)-ón-6-karboxylová

Do roztoku metylesteru kyseliny 5-metylpyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín-4-3(H)-ón-6karboxylovej (Zlúčenina D z Príkladu 2, 1,035 g, 5,00 mmol) v zmesi

THF/MeOH/voda (50 ml, 3 : 1 : 1) bol pridaný hydroxid lítny (2,062 g, 49,1 mmol). Reakčná zmes bola miešaná pri teplote 55 °C počas 12 hodín, potom ochladená na teplotu 0 °C a neutralizovaná pomocou 3N HCI. Organické rozpúšťadlá boli odstránené a pH vodného roztoku upravené na 4 pomocou 1N HCI. Výsledný precipitát bol filtrovaný, prepláchnutý studenou vodou a sušený vzduchom za získania Zlúčeniny A vo forme šedobielej pevnej látky (0,965 g, 100 %).

B. 4-Chlór-5-metyl-N-[3-(4-morfolinyl)propyl]pyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín-6-karboxamid

Suspenzia zlúčeniny A (2,00 g, 10,4 mmol) vo fosforoxychloride (8 ml) bola miešaná pri teplote 100 °C počas 4 hodín. Rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu použitím toluénu na uľahčenie odstraňovania. Výsledná zelená pevná látka bola suspendovaná v acetonitrile (20 ml) pri teplote 0 °C a spracovávaná dostatočným množstvom TEA (5 ml) na úpravu pH roztoku na 10. Pridaný bol 4-(3-aminopropyl)morfolín (1,5 ml, 10,3 mmol) a roztok bol ponechaný za miešania pri teplote okolia počas 1 hodiny. Reakčná zmes bola vliata do nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahovaná EtOAc. Organická vrstva bola sušená (MgSO₄) a prchavé látky boli odstránené vo vákuu za získania Zlúčeniny B vo forme žltej pevnej látky (1,75 g, 50%).

C. Príklady 50-52

Do roztoku vhodne substituovaného oxindolu, to znamená 5-fluoroxindolu pre Príklad 50 (36 mg, 0,24 mmol) v DMF (1 ml) bol pridaný NaH (5,9 mg, 0,23 mmol). Po uplynutí 30 minút a pri teplote okolia bol pridaný roztok zlúčeniny B (24 mg, 0,072 mmol) v DMF (1 ml) a výsledná zmes bola miešaná pri teplote okolia počas 1 hodiny. Rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu a zmes bola čistená pomocou RP HPLC. MeOH v požadovaných HPLC frakciách bol odstránený vo vákuu a výsledný vodný roztok bol neutralizovaný použitím nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom extrahovaný pomocou EtOAc. Organická vrstva bola sušená (MgSO₄) a prchavé látky boli odstránené vo vákuu. Získaná pevná látka bola rozpustená v zmesi acetonitril/MeOH a spracovávaná 1 N HCl v dietyléteri. Zmes bola miešaná pri teplote okolia počas 1 hodiny a rozpúšťadlá boli odstránené vo vákuu. HCl soľ zlúčeniny z názvu bola získaná vo forme oranžovej pevnej látky (18 mg, 51 %).

Tabuľka 6

Pr.	Rl5a	Rl5b	Meno zlúčeniny	Údaje
50	F	H	4- (5-Fluór-2,3-dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)- 5- metyl-N-[3-(4-morfolinyl)propylj- pyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín-6-karboxamid	MS: (M+H)+ = 453.
51	H	F	4- (6-Fluór-2,3-dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)- 5- metyl-N-[3-(4-morfolinyl)propylj- pyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín-6-karboxamid;
52	-SO2NH2	H	4-[5-(Aminosulfonyl)-2,3-dihydro-2-oxo-1H- indol-3-ylj-5-metyl-N-[3-(4-morfolinyl)- propyl]pyrolo[2,1 -f][ 1,2,4]-t riazí n-6- karboxamid

Príklad 53

Metylester kyseliny 4-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-metylpyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín-6-propánovej

A. 4-Fenoxy-5-metyl-6-karbometoxy-pyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín

Do roztoku fenolu (705 mg, 7,5 mmol) v zmesi THF (10 ml) a DMF (10 ml) bol pridaný NaH (60 % v oleji, 300 mg, 7,5 mmol). Po uplynutí 30 minút bol pridaný 4-chlór-5metyl-6-karbometoxypyrolo[2,1-fj[1,2,4jtriazín (675 mg, 3,0 mmol, Zlúčenina E z Príkladu 2). Po uplynutí 1 hodiny bolo rozpúšťadlo odstránené a rezídium bolo vliate do 5 % vodného roztoku K2CO3. Precipitát bol izolovaný, premývaný vodou a sušený vo vákuu za získania Zlúčeniny A vo forme bielej pevnej látky (800 mg, 94 %).

MS: (M+H)⁺ = 284.

B. 4-Fenoxy-5-metyl-6-hydroxymetyl-pyrolo[2,1-f][1,2,4]triazin

Do roztoku zlúčeniny A (700 mg, 2,47 mmol) v toluéne (20 ml) bol pri teplote -60 °C pridaný DIBAL (1,5 M v toluéne, 6 mmol). Po miešaní pri teplote 0 °C počas 1 hodiny bol pridaný vodný 1N HCI (30 ml) a zmes bola miešaná počas 30 minút. Zmes bola potom zriedená DCM. Organická vrstva bola separovaná, sušená (MgSO₄) a koncentrovaná. Rezídium bolo čistené okamžitou stĺpcovou chromatografiou (silikagél, 2 % MeOH v DCM) za získania Zlúčeniny B vo forme pevnej látky (610 mg, 96 %).

MS: (M+H)⁺ = 256.

C. 4-Fenoxy-5-metylpyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín-6-karboxaldehyd

Zmes zlúčeniny B (500 mg, 1,96 mmol) a MNO₂ (3,0 g) v toluéne (30 ml) bola zahrievaná na teplotu 60 °C počas 1 hodiny. Po ochladení na teplotu okolia bola zmes filtrovaná cez vrstvu silikagélu a premývaná EtOAc. Po koncentrácii vo vákuu bola Zlúčenina C získaná vo forme bielej pevnej látky (420 mg, 85 %).

MS: (M+H)⁺ = 254

D. Metylester kyseliny 4-fenoxy-5-metylpyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín-6-propénovej

DBU (1,42 ml, 9,49 mmol) bol pridaný do roztoku zlúčeniny C (600 mg, 2,37 mmol) a metyl-dietylfosfonoacetátu (1,74 ml, 9,49 mmol) v DCE (20 ml). Po miešaní pri teplote okolia cez noc bola reakčná zmes zriedená DCM a premývaná vodnou 2 % kyselinou citrónovou, soľným roztokom, sušená (MgSO₄) a koncentrovaná. Organický extrakt bol koncentrovaný a rezídium bolo čistené chromatografiou na silikagéli a premývané 20 % EtOAc/DCM za získania bielej pevnej látky (710 mg, 97 %).

MS: (M+H)⁺ = 310.

E. Metylester kyseliny 4-hydroxy-5-metylpyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín-6-propánovej.

Pd/C (10 %, 70 mg) bolo pridané do roztoku zlúčeniny D (710 mg, 2,30 mmol) v zmesi rozpúšťadiel EtOAc/MeOH/THF/AcOH (100 ml/100 ml/20 ml/2 ml). Suspenzia bola miešaná pod vodíkovou atmosférou počas 2 hodín. Reakčná zmes bola filtrovaná cez celit, celit bol premývaný MeOH a filtrát bol koncentrovaný vo vákuu za získania surového produktu. Rozotrenie s hexánom poskytlo Zlúčeninu E vo forme bielej pevnej látky (430 mg, 88 %).

MS: (M+H)⁺ = 236.

F. Metylester kyseliny 4-chlór-5-metylpyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín-6-propánovej.

Zmes DIPEA (0,24 ml, 1,4 mmol), Zlúčeniny E (220 mg, 0,94 mmol) a POCb (3 ml) bola zahrievaná v uzavretej fľaši pri teplote 80 °C. Po uplynutí 2 hodín bola zmes ochladená na teplotu okolia a koncentrovaná vo vákuu za získania rezídua. Rezídium bolo rozdelené medzi DCM a vodný roztok NaHCC>3. DCM vrstva bola separovaná, sušená (MgSO₄) a koncentrovaná vo vákuu za získania tmavozelenej pevnej látky. Čistenie chromatografiou na silikagéli a vymývanie zmesou 20 % EtOAc/DCM poskytlo Zlúčeninu F vo forme žltej pevnej látky (220 mg, 92 %).

MS: (M+H)⁺ = 254.

G. Metylester kyseliny 4-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-metylpyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín-6-propánovej.

NaH (60 % voleji, 28 mg, 0,71 mmol) bol pod argónovou atmosférou pridaný do roztoku oxindolu (94 mg, 0,71 mmol) v DMF (2 ml). Zmes bola miešaná počas 10 minút a bola pridaná Zlúčenina F (60 mg, 0,24 mmol). Po uplynutí 1 hodiny pri teplote okolia bola reakcia zastavená pridaním kyseliny octovej a reakčná zmes bola zriedená DCM. Organický roztok bol premývaný vodou, sušený (MgSO₄) a koncentrovaný vo vákuu za získania surového produktu. Čistenie chromatografiou na silikagéli a premývanie pomocou 20 % EtOAc/DCM poskytlo zlúčeninu z názvu vo forme čisto žltej pevnej látky (78 mg, 94 %).

MS: (M+H)⁺= 351.

Príklad 54

1,3-Dihydro-3-[5-metoxy-6-(fenylmetoxy)pyrolo[2,1 -f][ 1,2,4]triazín-4-yl]-2H-indol-2-ón

A. 4-hydroxy-5-metoxypyrolo[2,1 -f][ 1,2,4]triazín-6-metanol

Etylester kyseliny 4-hydroxy-5-metoxypyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín-6-karboxylovej (Zlúčenina F z Príkladu 27, 3,56 g, 15 mmol) bol skombinovaný s tri-tercbutoxyaluminohydridom lítnym (1M roztok v THF, 60 ml, 60 mmol) a zahrievaný na teplotu spätného toku cez noc. Reakčná zmes bola zastavená 1N vodným HCI. Zmes bola koncentrovaná na odstránenie prchavých látok a zvyšný materiál bol skombinovaný so 100 g silikagélu a vložený do okamžitej silikagélovej kolóny, ktorá bola vymývaná EtOAc za získania 2,65 g (90 %) zlúčeniny A.

MS: [M+Hf = 196.

B. [6-(hydroxymetyl)-5-metoxy-4-oxopyrolo[2,1 -f][ 1,2,4]triazín-3(4H)-yl]metylester kyseliny 2,2-dimetylpropánovej

Zlúčenina A (195 mg, 1 mmol) bola rozpustená v 1,5 ml DMF. Pridaný bol NaH (60 % v oleji, 48 mg, 1,2 mmol) a reakčná zmes bola miešaná pri teplote okolia počas 0,5 hodiny. Pridaný bol chlórmetyl-pivalát (181 mg, 1,2 mmol) a zmes bola miešaná počas 1 hodiny. Pridaná bola voda a zmes bola extrahovaná EtOAc (3x10 ml). Skombinované extrakty boli sušené (Na₂SO₄), koncentrované vo vákuu a čistené okamžitou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli vymývajúc 33 % EtOAc v hexáne za získania 260 mg (84 %) zlúčeniny B vo forme pevnej látky.

MS: [M+Hf = 310.

C. [6-formyl-5-metoxy-4-oxopyrolo[2,1-fj[1,2,4]-triazín-3(4H)-yl]metylester kyseliny 2,2-dimetylpropánovej

Zlúčenina B (740 mg, 2,39 mmol) bola suspendovaná v toluéne (10 ml) s oxidom manganičitým (835 mg, 9,6 mmol) a zahrievaná na teplotu 100 °C počas 3 hodín.

Reakčná zmes bola ochladená na teplotu okolia, filtrovaná a precipitát bol premývaný EtOAc. Filtrát bol koncentrovaný vo vákuu za získania 660 mg (90 %) zlúčeniny C vo forme pevnej látky.

MS: [M+H]⁺ = 308.

D. [6-formyloxy-5-metoxy-4-oxopyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín-3(4H)-yl]metylester kyseliny 2,2-dimetylpropánovej

OHC1

Zlúčenina C (660 mg, 2,15 mmol) bola rozpustená v CH2CI2 (10 ml). Pridaná bola kyselina M-chlórperoxybenzoová (57 %, 745 mg, 2,46 mmol) s MgSO_4l (2,0 g) a reakčná zmes bola miešaná pri teplote okolia počas 5 hodín. Zmes bola filtrovaná a filtrát bol premývaný dvakrát vodným roztokom NaHCO₃, sušený (MgSO₄) a koncentrovaný za získania 680 mg (98 %) zlúčeniny D vo forme pevnej látky.

MS: [M+Hf = 324.

E. [5-metoxy-4-oxo-6-(fenylmetoxy)pyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín-3(4H)-yl]metylester kyseliny 2,2-dimetylpropánovej

Zlúčenina D (680 mg, 2,10 mmol, 1 ekv.) bola rozpustená v acetóne (10 ml) s následným pridaním benzylbromidu (430 mg, 2,5 mmol) a K2CO₃ (1,0 g, 7,25 mmol). Reakčná zmes bola miešaná pri teplote 60 °C počas 10 hodín, ochladená na teplotu okolia a filtrovaná. Filtrát bol koncentrovaný a čistený okamžitou silikagélovou chromatografiou, vymývajúc 25 % EtOAc v hexáne za získania 485 mg (60 %) zlúčeniny E vo forme gélu.

MS: [M+H]⁺ = 386;

F. 5-Metoxy-6-(fenylmetoxy)pyrolo[2,1 -f][ 1,2,4]triazín-4(3H)-ón

Zlúčenina E (65 mg, 0,17 mmol) bola miešaná pri teplote okolia v zmesi MeOH (1 ml) a hydroxidu amónneho (0,2 ml) počas 6 hodín. Zmes bola koncentrovaná vo vákuu, rozpustená v CH₂CI₂ a čistená okamžitou silikagélovou chromatografiou vymývajúc 33 % EtOAc v hexáne za získania 45 mg (97 %) zlúčeniny F vo forme pevnej látky. MS: [M+H]⁺ = 272.

G. 4-Chlór-5-metoxy-6-(fenylmetoxy)-pyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín

Zlúčenina F (44 mg, 0,16 mmol) bola miešaná s POCb (0,5 ml) pri teplote 60 °C počas 3 hodín. Zmes bola koncentrovaná vo vákuu, rozpustená v CH₂CI₂ (2 ml) a miešaná s pevným NaHCO₃ počas 10 minút. Zmes bola filtrovaná a koncentrovaná za získania 46 mg (99 %) zlúčeniny G vo forme pevnej látky.

MS: [M+H]⁺ = 286.

(Cl substituent môže byť nahradený skupinou OCH₃ na ponechanie v MeOH);

R.T. = 3,265 minút (YMC S5 ODS kolóna 4,6 x 50 mm, 10-90 % vodný MeOH v priebehu 4 minút obsahujúci 0,2 % kyselinu fosforečnú, 4 ml/minútu, monitorovanie na vlnovej dĺžke 220 nm);

¹H NMR (CDCb): δ 8,01 (s, 1H), 7,45-7,30 (m, 6H), 5,15 (s, 2H), 4,03 (s, 3H).

H. 1,3-Dihydro-3-[5-metoxy-6-(fenylmetoxy)-pyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín-4-yl]-2H-indol-2ón

Do suspenzie NaH (60 % v oleji, 19,2 mg, 0,48 mmol) v DMF (0,5 ml) bol pridaný oxindol (63,4 mg, 0,48 mmol). Reakčná zmes bola miešaná počas 1 hodiny pri teplote okolia. Pridaná bola zlúčenina G (38 mg, 0,16 mmol, 1 ekv.) a zmes bola miešaná počas 1 hodiny. Zmes bola zriedená vodou a filtrovaná. Výsledná pevná látka bola rozotretá s MeOH a sušená za získania 38 mg (62 %) zlúčeniny z názvu. MS: [M+Hf = 387;

¹H NMR (d-DMSO): δ 12,83 (br s, 1H), 10,64 (br s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,50-7,31 (m, 6H), 7,02-6,94 (m, 1H), 6,89-6,82 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,55 (s, 3H).

Príklady 55-60

Zlúčeniny všeobecného vzorca (li), v ktorom R_16a, Rwb a Ri6c majú hodnoty uvedené v nasledujúcej Tabuľke 7, boli pripravené nasledujúcim spôsobom opísaným pre Príklad 54, s tou výnimkou, že bol použitý iný fenylamín.

Tabuľka 7

Pr.	Rl6a	Rl6b	Rl6c	Meno zlúčeniny	Údaje
55	F	H	ch3	Metylester kyseliny 4- [(5-fluór-2-metylfenyl)- amino]-5-metylpyrolo- [2,1-f][1,2,4]triazín-6- karboxylovej	[M+H]+= 315,2; 1H NMR (CDCI3) δ 7,97 (br s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,13 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,77 (dt, J = 2,7, 8,3 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,27 (s, 3H)
56	í H /γΝ^Η3 O	H	ch3	Metylester kyseliny 4- [(5-[(etylamino)- karbonyl]-2- metylfenyl]amino]-5- metylpyrolo[2,1- f][1,2,4]triazín-6- karboxylovej	[M+Hf = 368,23; 1H NMR (CDCI3) δ 8,17 (br s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,46 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,7 Hz, 1H) 3,82 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,85 (m, 3H).

57	H	F	ch3	Metylester kyseliny 4- [(4-Fluór-2- metylfenyl)amino]-5- metylpyrolo[2,1- f][1,2,4]triazín-6- karboxylovej	[M+Hf 315,1; 1H NMR (CDCI3) δ 7.99 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,68 (br s, 1H), 6.99 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).
58	H	F	H	Metylester kyseliny 4- [(4-Fluórfenyl)amino]- 5-metylpyrolo[2,1- f][1,2,4]triazín-6- karboxylovej	[M+Hf = 301,1; 1H NMR (CDCI3) δ 7,94 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,05 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,82 (s, 3H).
59	/VvyV ° 77	H	ch3	Metylester kyseliny 4- [[5-[[3-Metoxyfenylf amino]karbonyl]-2- metylfenyl]amino]-5- metylpyrolo[2,1-f]- [1,2,4]triazín-6- karboxylovej	[M+Hf = 446,2.
60	Ζχ%Η3 O	H	ch3	Metylester kyseliny 5- metyl-4-[2-metyl-5- [(metylamino)karbonyl ]fenoxy]pyrolo[2,1- f][1,2,4]triazín-6- karboxylovej	[M+Hf = 355,1.

Príklad 61

N-Cyklobutyl-4-[[5-[(metoxyamino)karbonyl]-2-metylfenyl]amino]-5-metylpyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín-6-karboxamid h₃c.

.0 o

\ ch₃

Zlúčenina z Príkladu 61 bola pripravená ako je uvedené ďalej použitím Schémy 9 uvedenej vyššie, kde Zlúčeniny (A) - (E) mali štruktúry uvedené ďalej.

A.

Do roztoku 3-metyl-1-pyrol-2,4-dietylesteru (100 mg) (J. Heterocyclic Chem, zv. 34 (1997), str. 177-193; Heterocycles, zv. 50 (1999), str. 853-866; Synthesis (1999), str. 479-482 v DMF (0,44 M) bol pridaný buď NaH alebo KotBu (1,2 ekviv.) pri teplote okolia. Tento roztok bol miešaný počas 30-45 minút. Striekačkou bol pridaný chlóramín v éteri (cca 0,15 M, 1 ekviv.). Roztok bol miešaný počas 1,5 hodiny alebo pokiaľ východiskový materiál nebol premenený na produkt, ako bolo určené HPLC analýzou. Reakcia bola potom zastavená vodným Na₂S₂O₃ a extrahovaná EtOAc alebo Et₂O. Organické extrakty boli premývané vodou a soľným roztokom a potom sušené nad síranom sodným. Zlúčenina A bola získaná s > 90 % výťažkom. NH₂CI v éteri bol pripravený spôsobom, ktorý opísal Nunn, J. Chem. Soc. (C), (1971), str. 823.

B.

Do roztoku zlúčeniny A (2 g) vo formamide (8 ml) bola pridávaná kyselina octová (20 % hmotn.) a zmes bola zahrievaná na teplotu 120 °C počas 24 hodín. Reakčná zmes bola ochladená a bola pridaná voda (32 ml) do precipitovaného produktu. Pevné látky boli izolované filtráciou a premývané EtOAc za získania Zlúčeniny B vo forme žltej pevnej látky (90 %).

Do roztoku zlúčeniny B (10 g, 45,2 mmol) v toluéne (150 ml) bol pridaný DIPEA (6,31 ml, 36,2 mmol, 0,8 ekviv.) a POCI₃ (5,05 ml, 54,2 mmol, 1,2 ekviv.) a reakčná zmes bola zahrievaná na teplotu 120-125 °C (teplota olejového kúpeľa) počas 20 hodín. Reakčná zmes bola ochladená a vliata do ľadovej studenej zmesi nasýtený NaHCO₃voda-toluén (450 ml - 450 ml - 150 ml) a rýchlo miešaná na zaistenie neutralizácie prebytku POCI₃. Vrstvy boli separované (filtrované cez celit pokiaľ sa vytvorila suspenzia) a organická vrstva bola premývaná znovu nasýteným NaHCO₃. Organická vrstva bola sušená nad Na₂SO4, filtrovaná a koncentrovaná vo vákuu za získania Zlúčeniny C vo forme svetložltej pevnej látky (9,9 g, 95 %).

o

Zmes komerčne dostupnej kyseliny 4-amino-3-metylbenzoovej (100 g, 0,66 mmol) a N-(terc-butoxykarbonyl)anhydridu (150 g, 0,68 mmol) v THF (1000 ml) bola pomaly zahrievaná na teplotu 50 °C cez noc. Výsledná zmes bola ochladená na teplotu okolia a rozpúšťadlo bolo odstránené v rotačnej odparke. Výsledné pevné látky boli rozotreté hexánom a sušené vo vákuu za získania 151 g (91 %) surového BOCchráneného anilínového medziproduktu vo forme svetloružovej pevnej látky.

Do tejto svetloružovej pevnej látky boli pridané ECDI (127 g, 0,66 mmol), HOBt (90 g, 0,66 mmol) a DMF (1000 ml) a výsledná zmes bola miešaná pri teplote okolia počas 30 minút s následným pridaním hydrochloridu metoxyamínu (55 g, 0,66 mmol) v jednej dávke. Po miešaní počas 10 minút bola zmes ochladená použitím ľadového kúpeľa. DIPEA (250 ml, 1,4 mmol) bol pridaný takou rýchlosťou, aby vnútorná reakčná teplota bola udržiavaná pod 25 °C. Po ukončení adície bol ľadový kúpeľ odstránený a reakčná zmes bola miešaná cez noc pri teplote okolia. Reakčná zmes bola rozdelená medzi 0,5 I vody a 1,5 I EtOAc a výsledné vrstvy boli separované. Vodná zložka bola extrahovaná dodatočným EtOAc (400 ml x 3) a spojené organické extrakty boli premývané vodou (300 ml x 3), studeným 0,5 N vodným HCI (400 ml x 2) a vodou (500 ml). Produkt bol potom extrahovaný studeným 0,5 N vodným NaOH (300 ml x 3) a skombinované bázické vodné extrakty boli neutralizované na pH = 8 pomalým pridaním studeného 0,5 N vodného HCI. Výsledná pevná látka, ktorá precipitovala, bola izolovaná filtráciou a premývaná studenou vodou. Vlhká pevná látka bola dekolorizovaná v horúcom EtOH s aktívnym uhlím za získania 106 g bielej pevnej látky vo forme BOC-chráneného N-metoxyamidového medziproduktu.

Do kašovitej suspenzie vyššie uvedenej pevnej látky (91 g, 0,32 mmol) v 1,4-dioxáne (400 ml) bol pri teplote okolia pridaný 4M roztok HCI v dioxáne (400 ml) a výsledná zmes bola miešaná pri teplote okolia cez noc. Bol pridaný dietyléter (1000 ml) a precipitovaná pevná látka bola izolovaná filtráciou a rozotretá s horúcou zmesou EtOH/H₂O (4: 1 obj.). Sušenie výslednej pevnej látky vo vákuu poskytlo 53 g čistej hydrochloridovej soli (Zlúčenina D) vo forme bielej pevnej látky.

¹H NMR (d₆-DMSO): δ 9,5-9,9 (br s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).

E.

O

H

Do roztoku zlúčeniny D (41,2 g, 190 mmol) v DMF (230 ml) bol pridaný DIPEA (33,1 ml, 180,7 mmol, 0,95 ekviv.) a reakčná nádoba bola zahrievaná na teplotu 55 °C (temperovaný olejový kúpeľ). V niekoľkých dávkach bola v priebehu 10 minút pridaná pevná Zlúčenina C (45,6 g, 190 mmol) a banka bola prepláchnutá DMF (150 ml), ktorý bol pridaný do reakcie. Reakčná zmes bola zahrievaná počas 10 hodín pri teplote 55 °C a ochladená na teplotu okolia. Zmes bola potom vliata do 1,5 I vody zriedená na 2,2 I ľadom pomaly v priebehu 10 minút. pH bolo upravené na 6 a pevné látky boli miešané počas 1 hodiny. Pevné látky boli filtrované, premývané vodou (2 x 200 ml) a sušené na filtri za získania 71,9 g surového esteru. Pevná látka bola potom suspendovaná v acetonitrile (450 ml) a zahrievaná za miešania pri teplote 50 °C počas 1 hodiny. Zmes bola ochladená a filtrovaná za získania 64,2 g produktu (> 99 % čistota). Tieto pevné látky boli potom rozpustené v horúcom EtOH (2,8 I) a pridanie dekolorizačného uhlia (6,4 g) bolo nasledované zahrievaním na teplotu spätného toku počas 15 minút. Zmes bola potom filtrovaná cez vrstvu celitu a reakčná banka bola prepláchnutá horúcim EtOH (1 I). Horúci filtrát bol potom koncentrovaný na približne 1 I EtOH destiláciou, po ktorej produkt začal kryštalizovať z roztoku s objemom 2,5 I. Roztok bol ochladený a umiestnený v studenej miestnosti za miešania počas 40 hodín. Pevné látky boli filtrované a prepláchnuté 1/1 zmesou EtOH/Et₂O (500 ml) za získania 58,5 g zlúčeniny E vo forme bielej pevnej látky (80 %).

F. Príklad 61

Do roztoku esteru Zlúčeniny E (22,5 g, 58,7 mmol) v THF (205 ml) bol pridaný 1 N NaOH (205 ml) a reakčná zmes bola zahrievaná na teplotu 50 °C počas 16 hodín. THF bol odstránený vo vákuu a zmes bola okyslená na pH 4-5 pridaním 1N vodného HCl do precipitovaného produktu. Heterogénna zmes bola miešaná počas 1 hodiny, filtrovaná a premývaná vodou (150 ml) a éterom (150 ml). Izolované pevné látky boli čiastočne sušené na filtri za získania surovej kyseliny ako medziproduktu vo forme vlhkej bielej pevnej látky, ktorá bola používaná bez ďalšieho čistenia.

Do roztoku vlhkej kyseliny v 300 ml DMF bol pridaný HOBt (11,9 g, 88,0 mmol), EDCI (16,9 g, 88,0 mmol) a 1,3 ekvivalentu (117 mmol) cyklopropylamínu vo forme voľnej bázy alebo ako hydrochloridová soľ. Zmes bola miešaná počas 30 minút na rozpustenie pevnej látky, umiestnená v studenom vodnom kúpeli a pomaly boí striekačkou pridaný DIPEA (20,4 ml, 117 mmol). Reakčná zmes bola ponechaná za miešania pri teplote okolia počas 1 hodiny, potom vliata do rýchlo miešanej ľadovej vody (1,2 I) na precipitáciu produktu. Po miešaní počas 3 hodín boli pevné látky izolované podtlakovou filtráciou, premývané vodou (150 ml) a éterom (2 x 100 ml) a nechali sa uschnúť na vzduchu po podtlakovej filtrácii za získania zlúčeniny z názvu Príkladu 61 (92-98 %) vo forme bielej pevnej látky.

Príklady 62-115

Zlúčeniny všeobecného vzorca (llc), v ktorom R₂ a R₁₀ majú hodnoty uvedené v Tabuľke 8, boli pripravené nasledujúcim rovnakým spôsobom ako bolo uvedené vyššie v schéme 9 a Príklade 61, použitím rôznych amínov (NR₂R₁₀) v poslednom kroku. Dodatočne každá zlúčenina môže byť rekryštalizovaná použitím zmesi 7:1 EtOH/voda za získania analyticky čistého produktu vo forme bielej kryštalickej pevnej látky.

Tabuľka 8

Pr.	R2	Rio	Meno zlúčeniny	Údaje MS/HPLC
62	-CH2-C(CH3)3	ch3	N-(2,2-Dimetylpropyl)-4-[[5- [(metoxyamino)-karbonylj- 2-metylfenyl]-amino]-N,5- dimetylpyrolo-[2,1- f][1,2,4]triazín-6- karboxamid	439,3; 3,43 minút

63	-CH-(CH3)2	H	4-[[5-[(Metoxyamino)- karbonyl]-2-metylfenyl]- amino]-5-metyl-N-(1- metyletyl)pyrolo[2,1- f][1,2,4]triazín-6- karboxamid	397,3; 2,79 minút.
64	ch3 —ch2- ch ch3	H	4-[[5-[(Metoxyamino)- karbonyl)-2-metylfenyl]- amino]-5-metyl-N-(2- metylpropyl)pyrolo][2,1 -f]- [1,2,4]triazín-6-karboxamid	411,4; 3,14 minút.
65	-CH2-C(CH3)3	H	N-(2,2-Dimetylpropyl)-4-[[5- [(metoxyamino)-karbonyl]- 2-metylfenyl]-amino]-5- metylpyrolo[2,1- f][1,2,4]triazín-6- karboxamid	425,3; 3,35 minút.
66	-(CH2)2CH3	H	4-[[5-[(Metoxyamino)- karbonyl]-2-metylfenyl]- amino]-5-metyl-N- propylpyrolo[2,1-f][1,2,4]- triazín-6-karboxamid	397,2; 2,88 minút.
67	-C(CH3)3	H	N-(1,1 -Dimetyletyl)-4-[[5- [(metoxyamino)karbonyl]- 2-metylfenyl]amino]-5- metylpyrolo[2,1-f][1,2,4]- triazín-6-karboxamid	411,2; 3,11 minút.
68	-(CH2)2-OCH3	H	4-[[5-[(metoxyamino)- karbonyl]-2-metylfenyl]- amino]-N-(2-metoxyetyl)-5- metylpyrolo[2,1 -f] [ 1,2,4]- triazín-6-karboxamid	413,2; 1,99 minút.

69	-ο	H	N-cyklohexyl-4-[[5- [(metoxyamino)karbonyl]- 2-metylfenyl]amino]-5- metylpyrolo[2,1-f][1,2,4]- triazín-6-karboxamid	437,4; 2,88 minút
70	CH3 '_ -š-O	H	4-[[5-[(Metoxyamino)- karbonyl]-2-metylfenyl]- amino]-5-metyl-N-[(1 R)-1 - fenyletyl]pyrolo[2,1 -f]- [1,2,4]triazín-6-karboxamid	459,3; 2,85 minút
71	’Ϊ7=\ ~íH_J	H	4-[[5-[(Metoxyamino)- karbonyl]-2-metylfenyl]- amino]-5-metyl-N-[(1S)-1- fenyletyl]pyrolo[2,1 -f]- [1,2,4]triazin-6-karboxamid	459,3; 2,85 minút.
72	~°H2_CXr	H	N-[(4-Fluórfenyl)metyl]-4- [[5-[(metoxyamino)- karbonyl]-2-metylfenyl]- amino]-5-metylpyrolo[2,1 - f][1,2,4]-triazín-6- karboxamid	463,4; 2,83 minút.
73	och3 —CHa-^y*	H	4-[[5-[(Metoxyamino)- karbonyl]-2-metylfenyl]- amino]-N-[(2-metoxyfenyl)- metyl]-5-metoxypyrolo[2,1 - f][1,2,4]-triazín-6- karboxamid	475,4; 2,83 minút.
74	-°η2Όν	H	4-[[5-[(Metoxyamino)- karbonyl]-2-metylfenyl]- amino]-5-metyl-N-(4- pyridinylmetyl)pyrolo[2,1 - f][1,2,4]triazín-6- karboxamid	446,2; 1,45 minút.

75	—(ch2)2-O/N	H	4-[[5-[(Metoxyamino)- karbonyl]-2-metylfenyl]- amino]-5-metyl-N-[2-(4- py rid i ny I )ety l]py rolo[2,1 -f]- [1,2,4]triazín-6-karboxamid	460,3; 1,81 minút.
76	—(CH2)2-t/	H	4-[[5-[(Metoxyamino)- karbonyl]-2-metylfenyl]- amino]-5-metyl-N-[2-(1 - p i pe rid i ny I) ety I] py ro lo [2,1 - f][1,2,4]triazín-6- karboxamid	466,4; 1,56 minút.
77	-(CH2)2-1/	H	4-[[5-[(Metoxyamino)- karbonyl]-2-metyifenyl]- amino]-5-metyl-N-[2-(4- morfolinyl)etyl]pyrolo[2,1 - f][1,2,4]triazín-6- karboxamid	468,3; 1,38 minút.
78	HO i	H	N-[(1R,2S)-2,3-Dihydro- 1 H-indén-1-yl]-4-[[5- [(metoxyamino)karbonyl]- 2-metylfenyl]amino]-5- metylpyrolo[2,1 -f][1,2,4]- triazín-6-karboxamid	487,4; 2,74 minút.
79	OH V/	H	N-[(1S,2R)-2,3-dihydro-1H- indén-1 -yl]-4-[[5- [(metoxyamino)karbonyl]- 2-metylfenyl]amino]-5- metylpyrolo[2,1 -f][1,2,4]- triazín-6-karboxamid	487,2; 2,74 minút.

80	—Ο	H	N-Cyklopropyl-4-[[5- [(metoxyamino)karbonyl]- 2-metylfenyl]amino]-5- metylpyrolo[2, 1 -f][ 1,2,4]- triazín-6-karboxamid	395,3; 2,64 minút.
81	Ο	H	N-Cyklopentyl-4-[[5- [(metoxyamino)karbonyl]- 2-metylfenyl]amino]-5- metylpyrolo[2,1-f][1,2,4]- triazín-6-karboxamid	423,0; 3,15 minút.
82	\ (CH2>2 i' F	H	N-2-(4-Fluórfenyl)etyl]-4- [[5-[(metoxyamino)- karbonyl]-2-metylfenyl]- amino]-5-metylpyrolo[2,1 - f][1,2,4]-triazín-6- karboxamid	477,3; 3,53 minút.
83	—CH.-O	H	N-(Cyklohexylmetyl)-4-[[5- [(metoxyamino)karbonyl]- 2-metylfenyl]amino]-5- metylpyrolo[2,1-f][1,2,4]- triazín-6-karboxamid	451,3; 3,70 minút.
84	—ch2-(^	H	4-[[5-[(Metoxyamino)- karbonyl]-2-metylfenyl]- amino]-5-metyl-N-[(tetra- hydro-2-furanyl)metyl]- pyrolo[2,1 -f][ 1,2,4]tr i azí n-6- karboxamid	439,3; 2,76 minút.
85	—(CHafc-ť^1 O	H	N-(2-1H-lndol-3-yletyl)-4- [[5-[(metoxyamino)- karbonyl]-2-metylfenyl]- amino]-5-metylpyrolo[2,1- f][1,2,4]triazín-6- karboxamid	498,3; 3,39 minút.

86	-(CH2)3-CH3	H	N-Butyl-4-[[5-[(metoxy- amino)karbonyl]-2-metyl- fenyl]amino]-5-metylpyrolo- [2,1 -f][1,2,4]triazín-6- karboxamid	411,2; 3,16 minút.
87	-ch2-<]	H	N-(Cyklopropylmetyl)-4-[[5- [(metoxyamino)karbonyl]- 2-metylfenyl]amino]-5- metylpyrolo[2,1 -f][ 1,2,4]- triazín-6-karboxamid	409,1; 2,90 minút;
88	ch3 xch3-ch h2c-ch3	H	4-[[5-[(Metoxyamino)- karbonyl]-2-metylfenyl]- amino]-5-metyl-N-(2-metyl- butyl)pyrolo[2,1-f][1,2,4]- triazín-6-karboxamid	425,3; 3,43 minút.
89	-ch2-O o	H	N-(2-Furanylmetyl)-4-[[5- [(metoxyamino)karbonyl]- 2-metylfenyl]amino]-5- metylpyrolo[2,1-f][1,2,4]- triazín-6-karboxamid	435,1; 2,95 minút.
90	S	H	4-[[5-[(Metoxyamino)- karbonyl]-2-metylfenyl]- amino]-5-metyl-N-(2- tienylmetyl)pyrolo[2,1 - f][1,2,4]triazín-6- karboxamid	451,2; 3,16 minút.
91	-(CH2)ž-O	H	4-[[5-[(Metoxyamino)- karbonyl]-2-metylfenyl]- amino]-5-metyl-N-(2- fenoxyetyl)pyrolo[2,1- f][1,2,4]triazín-6- karboxamid	475,3; 3,43 minút.

92	ch3 -t)	H	4-[[5-[(Metoxyamino)- karbonyl-2-metylfenyl]- amino]-5-metyl-N-(2- metylcyklohexyl)pyrolo[2,1 - f][1,2,4]triazín-6- karboxamid	451,2; 3,56 minút.
93	-CH2-CH3	ch3	N-Etyl-4-[[5-[(metoxy- amino)karbonyl]-2-metyl- fenyl]amino]-N,5-dimetyl- pyrolo[2,1 -f][ 1,2,4]-triazín- 6-karboxamid	397,2; 2,59 minút.
94	-CH2CF3	H	4-[[5-[(Metoxyamino)- karbonyl]-2-metylfenyl]- amino]-5-metyl-N-(2,2,2- trifluóretyl)pyrolo[2,1- f][1,2,4]triazín-6- karboxamid	437,1; 3,01 minút.
95	-CH2-CH2-F	H	N-(2-Fluóretyl)-4-[[5- [(metoxyamino)karbonyl]- 2-metylfenyl]amino]-5- metylpyrolo[2,1 -f][ 1,2,4]- triazín-6-karboxamid	437,1; 2,44 minút.
96	-00	H	N-(2,3-Dihydro-1 H-indén-2- yl)-4-[[5-[(metoxyamino)- karbonyl]-2-metylfenyl]- amino]-5-metylpyrolo[2,1- f][1,2,4]triazín-6- karboxamid	471,2; 3,56 minút
97	-CH2-CH3	H	N-Etyl-4-[[5-[(metoxy- amino)karbonyl]-2- metylfenyl]amino]-5- metylpyrolo[2,1 -f][ 1,2,4]- triazín-6-karboxamid	383,3; 2,58 minút.

98	h2c-cf2-cf3	H	4-[[5-[(metoxyamino)- karbonyl]-2-metylfenyl]- amino]-5-metyl-N- (2,2,3,3,3-pentafluór- propyl)pyrolo[2,1-f][1,2,4]- triazín-6-karboxamid	487,2; 3,40 minút.
99	-(CH2)2-N(CH3)2	-H	4-[[5-Metoxyamino- karbonyl]-2-metylfenyl]- amino]-5,7-dimetyl-N-(1- metyletyl)pyrolo[2,1 -f]- [1,2,4]triazín-6-karboxamid	426,5; 1,38 minút
100	xx	H	N-(4-Fluórfenyl)-4-[[5- [(metoxyamino)karbonyl]- 2-metylfenyl]amino]-5- metylpyrolo[2,1-f][1,2,4]- triazín-6-karboxamid	449,2; 2,92 minút.
101	H,CO	H	4- [[5-[(Metoxyamino)- karbonyl]-2-metylfenyl]- amino]-N-(2-metoxyfenyl)- 5- metylpyrolo[2,1 -f][ 1,2,4]- triazin-6-karboxamid	461,2; 2,97 minút.
102	och3	H	4-[[5-[Metoxyamino)- karbonyl]-2-metylfenyl]- amino]-N-[(3-metoxyfenyl)- metyl]-5-metylpyrolo[2,1- f][1,2,4]triazín-6- karboxamid	475,4; 2,75 minút.
103	cf3	H	4-[[5-Metoxyamino)- karbonyl]-2-metylfenyl]- amino]-5-metyl-N-[3- (trifluórmetyl)fenyl]pyrolo- [2,1 -f][1,2,4]triazín-6- karboxamid	499,1; 3,39 minút.

104	Cl —CH2— Cl	H	N-(2,6-Dichlórfenyl)metyl]- 4-[[5-(metoxyamino)- karbonyl]-2-metylfenyl]- amino]-5-metylpyrolo[2,1- f][1,2,4]triazín-6- karboxamid	513,1; 3,10 minút.
105	ZC—N	H	N-[(1S)-1-Kyano-2-fenyl- etyl]-4-[[5-[(metoxyamino)- karbonyl]-2-metylfenyl]- amino]-5-metylpyrolo[2,1 - f][1,2,4]triazín-6- karboxamid	484,3; 2,88 minút.
106	— <CH2)z-	H	4-[[5-[(Metoxyamino)- karbonyl]-2-metylfenyl]- amino]-5-metyl-N-(2- fenyletyl)pyrolo[2,1 -f]- [1,2,4]triazín-6-karboxamid	459,3; 2,91 minút.
107	-οκ2-θ	H	4-[5-[(Metoxyamino)- karbonyl-2-metylfenyl]- amino]-5-metyl-N-(2- pyridinylmetyl)pyrolo[2,1 -f]- [1,2,4]triazín-6-karboxamid	446,2; 1,51 minút.
108	- cHz_C-j	H	4-[[5-[(Metoxyamino)- karbonyl]-2-metylfenyl]- amino]-5-metyl-N-(fenyl- metyl)pyrolo[2,1-f]- [1,2,4]triazín-6-karboxamid	445,2; 2,69 minút.
109	N^CH3 -2'J	H	4-[[5-[(Metoxyamino)- karbonyl-2-metylfenyl]- amino]-5-metyl-N-(4-metyl- 2-tiazolyl)pyrolo[2,1 - f][1,2,4]triazín-6- karboxamid	452,3; 3,50 minút.

110	ch3 5 —ch-ch2—ch3	H	4-[[5-[(Metoxyamino)- karbonyl]-2-metylfenyl]- amino]-5-metyl-N-[(1 R)-1 - metylpropyl]pyrolo[2,1 -f]- [1,2,4]triazín-6-karboxamid	411,2; 3,20 minút.
111	^h3 —ČH-CH2—ch3	H	4-[[5-[(Metoxyamino)- karbonyl]-2-metylfenyl]- amino]-5-metyl-N-[(1 S)-1 - metylpropyl]pyrolo[2,1 -f]- [1,2,4]triazín-6-karboxamid	411,2; 3,20 minút.
112	F _ch2-^J>	H	N-[(3-Fluórfenyl)metyl]-4- [[5-[(metoxyamino)- karbonyl]-2-metylfenyl]- amino]-5-metylpyrolo[2,1 - f][1,2,4]triazín-6- karboxamid	463,2; 2,84 minút.
113	>h-CH3 Φ F	H	N-[ 1 -(4-Fluórfenyl)etyl]-4- [[5-[(metoxyamino)- karbonyl]-2-metylfenyl]- amino]-5-metylpyrolo[2,1 - f][1,2,4]triazín-6- karboxamid	477,3; 2,93 minút.
114	-chz-O-f F	H	N-[(2,4-Difluórfenyl)metyl]- 4-[[5-[(metoxyamino)- karbonyl]-2-metylfenyl]- amino]-5-metylpyrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-6- karboxamid	481,2; 2,92 minút.

Ν-[(2,6-Difluórfenyl)metyI]- 481,1; 4-[[5-[(metoxyamino)- 2,70 minút. karbonyl]-2-metylfenyl]amino]-5-metylpyrolo[2,1 f][1,2,4]triazín-6karboxamid

Príklady 116-119

Zlúčeniny všeobecného vzorca (lld), kde skupiny R₂ majú hodnoty uvedené v Tabuľke 9, boli pripravené nasledujúcim rovnakým spôsobom ako bolo uvedené vyššie v Schéme 9 a Príkladoch 62-115.

Tabuľka 9

Pr.	r2	Meno zlúčeniny	Údaje
116	*	3-[[6-[(Hexahydro-4-metyl-1 H-1,4- diazepín-1-yl)karbonyl]-5-metylpyrolo[2,1- f][1,2,4]triazín-4-yl]amino]-N-metoxy-4- metylbenzamid	452,1; 1,63 minút.
117	-hO i ZJ	N-Metoxy-4-metyl-3~[[5-metyl-6-(4- morfolinylkarbonyl)pyrolo[2,1 -f][ 1,2,4]- triazín-4-yl]amino]benzamid	425,2; 1,82 minút.

118	“O“	N-Metoxy-4-metyl-3-[[5-metyl-6-[[4- (fenylmetyl)-1-piperidinyl]karbonyl]- pyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín-4- yljaminojbenzamid	513,4; 3,45 minút.
119	-o	N-Metoxy-4-metyl-3-[[5-metyl-6-( 1 - pyrolidinylkarbonyl)pyrolo[2,1-f][1,2,4]- triazín-4-yl]amino]benzamid	409,2; 2,16 minút.

Príklady 120-124

(Ue)

Zlúčeniny všeobecného vzorca (lle), kde X a R₂ majú hodnoty uvedené v Tabuľke 10, boli pripravené nasledujúcim rovnakým alebo podobným spôsobom ako je uvedené v schéme 9 a Príklade 61, s tou výnimkou, že v prvom kroku bol použitý komerčne dostupný 3-trifluórmetyl-1-pyrol-2,4-dietylester namiesto 3-metyl-1-pyrol-2,4dietylesteru.

Tabuľka 10

Pr.	X	r2	Meno zlúčeniny	Údaje MS/HPLC
120	o w I	-CH2-CH3	Etylester kyseliny 4-[[5- [(Metoxyamino)karbonyl]-2- metylfenyl]amino]-5- (trifluórmetyl)pyrolo[2,1 -f]- [1,2,4]triazín-6-karboxylovej	438,2; 3,76 minút.

121	o w HN-0 I	-CH2-CH3	N-Etyl-4-[[5-[(metoxy- amino)karbonyl]-2- metylfenyl]amino]-5- (trifluórmetyl)pyrolo[2,1 -f]- [1,2,4]triazín-6-karboxamid	437,2; 2,99 minút.
122	0 i	-ch2-ch2-ch3	4-[[5-[(Metoxyamino)- karbonyl]-2-metylfenyl]- amino]-N-propyl-5-(trifluór- metyl)pyrolo[2,1-f][1,2,4]- triazín-6-karboxamid	451,3; 3,21 minút.
123	0 w I	ch3 1 —CH-CH2-CH3	4-[[5-[(Metoxyamino)- karbonyl]-2-metylfenyl]- amino]-N-[( 1 S)-1 -metyl- propyl]-5-(trilfuórmetyl)- pyrolo[2,1 -f][1,2,4]triazín-6- karboxamid	465,3; 3,36 minút.
124	I —z	ch3 -š-o	4- [[5-[(Metoxyamino)- karbonyl]-2-metylfenyl]- amino]-N-[(1 S)-1 -fenyletyl]- 5- (trifluórmetyl)pyrolof2,1 - f][1,2,4]triazín-6- karboxamid	513,2; 1,72 minút.

Príklad 125

N-Etyl-4-[[5-[(metoxyamino)karbonyl]-2-metylfenyl]amino]-5-metylpyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín-6-karboxamid metánsulfónovej kyseliny

Zlúčenina z Príkladu 97 vo forme voľnej bázy bola doplnená acetónom (10 ml/g Pr. 106) a plášť bol zahrievaný na teplotu 50-60 °C. Zahrievanie na teplotu spätného toku začalo pri teplote 55-57 °C a zmes bola miešaná počas 30 minút pri teplote 5060 °C. Pridaná bola kyseliny metánsulfonová (1,2 ekviv.) a bola pozorovaná mierna exoterma. Kašovitá suspenzia bola miešaná pri teplote 50-60 °C pokiaľ DSC neukázala vo dvoch po sebe nasledujúcich vzorkách ukončenie premeny voľnej bázy (teplota topenia 220-222 °C) na mesylátovú soľ (teplota topenia 259-261 °C). Kašovitá suspenzia bola ochladená na teplotu 20-25 °C v priebehu približne 30 minút a potom miešaná aspoň 30 minút s teplotou udržiavanou v rozmedzí 20-25 °C. Kašovitá suspenzia bola potom filtrovaná, premývaná acetónom a sušená vo vákuu pri teplote 40-50 °C na LOD < 0,5 % za získania zlúčeniny z názvu Príkladu 125 vo forme bielej kryštalickej pevnej látky (výťažok 90-95 %).

[M+H]⁺ = 478,4.

Vyššie uvedený spôsob môže byť použitý na prípravu mesylátových solí ďalších zlúčenín všeobecných vzorcov (I) a (II).

Príklad 126

N-Etyl-5-metyl-4-[[2-metyl-5-[[[3-(trifluórmetyl)fenyl]aminoJkarbonyl]fenyl]aminojpyrolo[2,1-f][1,2,4jtriazín-6-karboxamid

A. Do kašovitej suspenzie 2,0 g (4,2 mmol) zlúčeniny (1) zo Schémy 10, kde R₂ je etyl, v 12 ml bezvodého MeOH, bolo pridané 18 ml 4 N roztoku bezvodého HCl v dioxáne pri teplote okolia. Výsledný číry roztok bol miešaný pri teplote okolia počas 16 hodín a reakčná zmes bola koncentrovaná vo vákuu. Výsledný olej bol rozpustený v 16 ml 1,5 N vodného roztoku KOH a zahrievaný na teplotu 50 °C počas 3 hodín. Po ochladení na teplotu okolia bola zmes zriedená 50 ml vody a bol pridávaný 10 % vodný HCl pokiaľ pH nebolo približne 3 alebo 4. Výsledný precipitovaný produkt bol izolovaný vákuovou filtráciou a premývaný 50 ml vody a sušený vo vákuu za získania

1,47 g (99 %) zlúčeniny (3) zo Schémy 10. Analytická vzorka tohto produktu bola pripravená rekryštalizáciou z 10 % vodného acetonitrilu.

¹H NMR (CD₃OD): δ 8,21 (br s, 1H), 8,11 (br s, 1H), 7,89-7,91 (m, 2H), 7,67 (br s, 1H), 7,44 (d, 1H), 3,40 (q, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,25 (s, 3H). LCMS (M+H⁺) = 354,2.

HPLC (Podmienky A): 2,24 minút.

B. Zmes zlúčeniny A (40 mg, 0,11 mmol), HATU (65 mg, 0,17 mmol), diizopropylamínu (20 pl, 0,11 mmol) a 3-trifluórmetylanilínu (36 mg, 0,22 mmol) v 0,3 ml N-metylpyrolidinónu bola zahrievaná na teplotu 80 °C počas 16 hodín a reakčná zmes bola čistená RP preparativnou HPLC za získania 41 mg (74 %) zlúčeniny z názvu Príkladu 126 vo forme svetlohnedej pevnej látky.

¹H NMR (CD3OD s TFA): δ 8,28 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,58 (t, 2H), 7,47 (d, 1H), 3,44 (q, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,26 (t, 3H).

LCMS (M+H⁺) = 497,47.

HPLC (Podmienky A): 3,30 minút.

Príklady 127-129

Zlúčeniny všeobecného vzorca (llf) boli pripravené ako je uvedené v Príklade 126, s tou výnimkou, že vhodné substráty a amíny boli zvolené za získania zlúčenín, ktorých

R₂ a Rie majú hodnoty uvedené v Tabuľke 11.

Tabuľka 11

Pr.	r2	Rl8	Meno zlúčeniny	Údaje
127	Et		4-[[5-[[4-Kyanofenyl)- amino]karbonyl]-2- metylfenyl]amino]-N- etyl-5-metylpyrolo[2,1- f][1,2,4]triazín-6- karboxamid	1H NMR (CD3OD: δ 7,93 (br s, 1H), 7,84-7,86 (d, 3H), 7,74 (d, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 3,30 (q, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 1,14 (t, 3H). LCMS (M+H+) = 454,18. HPLC (Podmienky A): 2,86 minút.
128			5-metyl-4-[[2-metyl-5- [(fenylamino)karbonyl]- fenyl]amino]-N-[(1 S)-1 - fény lety l]pyrolo[2,1 -f]- [1,2,4]triazín-6- karboxamid	LCMS (M+H)+ = 505,27. HPLC (Podmienky A): 3,34 minút.
129	ch	^CN	4-[(5-[[4-Kyanofenyl)- amino]karbonyl]-2- metylfenyl]amino]-5- metyl-N-[(1S)-1- feny lety I] py rolo[2,1 -f]- [1,2,4]triazín-6- karboxamid	LCMS (M+H)+ = 530,23. HPLC (Podmienky A): 3,35 minút.

Príklad 130

N-Etyl-4-[[5-[[(3-fluórfenyl)sulfonyl]amino]-2-metylfenyl]amino]-5-metylpyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín-6-karboxamid

A.

Do roztoku 4-metyl-3-nitroanilínu (zlúčenina (11) zo Schémy 11) (3,72 g, 24,5 mmol) v 150 ml DCM bol striekačkou pri teplote okolia pridaný 3-fluórbenzénsulfonylchlorid (5,00 g, 25,7 mmol), nasledovaný TEA (7,0 ml, 50,2 mmol). Výsledná zmes bola miešaná počas 20 hodín a rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu. Rezídium bolo rozpustené v DCM (600 ml), premývané nasýteným vodným NaHCO₃, sušené nad síranom sodným, filtrované a koncentrované vo vákuu za získania 8,00 g tmavej pevnej látky, ktorá bola rozotretá s DCM za získania 5,46 g žltej pevnej látky. Časť tejto pevnej látky (1,63 g) bola rozpustená v 10 ml 1N vodnom NaOH a 20 ml THF a roztok bol miešaný pri teplote okolia počas 20 hodín. Rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu a rezídium bolo okyslené 3N HCl na pH = 2. Výsledná precipitovaná pevná látka bola izolovaná filtráciou za získania 1,02 g (94 %) svetložltej pevnej látky ako požadovanej Zlúčeniny A.

HPLC (Podmienky A) = 2,99 minút.

¹H NMR (CDCI₃) δ 7,67 (d, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 2,54 (s, 3H).

B.

Do 0,20 g (0,64 mmol) zlúčeniny A v MeOH (10 ml) bolo pridané 10 % Pd/C (20 mg) a zmes bola miešaná pod balónom s vodíkovou atmosférou počas 6 hodín pri teplote okolia. Roztok bol filtrovaný cez vrstvu celitu a rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu za získania 0,18 g (100 %) zlúčeniny B vo forme bezfarebnej sklovitej pevnej látky. HPLC (Podmienky A): 1,77 minút.

LCMS M+H⁺ (m/z) 281.

C.

Zlúčenina B (0,18 g, 0,64 mmol) a 0,15 g (0,64 mmol) 4-chlór-5-metylpyrolotriazín-6etylkarboxylátu (zlúčenina 8 zo Schémy 11) v bezvodom DMF bola miešaná pri teplote okolia počas 20 hodín. Reakcia bola zastavená pridaním studenej vody a nasýteného vodného NaHCO₃. Pevná látka bola izolovaná, premývaná vodou a sušená vo vákuu za získania 0,27 g (91 %) zlúčeniny C vo forme svetložltej pevnej látky.

HPLC (Podmienky A): 3,49 minút.

LCMS M+H⁺ (m/z) 484.

Roztok 0,27 g (56 mmol) zlúčeniny C v 1 ml 1N vodného NaOH a 3 ml MeOH bol zahrievaný na teplotu 60 °C počas 12 hodín. MeOH bol odstránený vo vákuu a vodná zložka bola okyslená 1N vodným chlorovodíkom na pH 2. Výsledná precipitovaná pevná látka bola izolovaná, premývaná vodou a sušená vo vákuu za získania 0,25 g (98 %) zlúčeniny D vo forme bledožltej pevnej látky.

HPLC (Podmienky A): 2,93 minút.

LCMS M+H⁺ (m/z) 456.

E. Príklad 130

Zmes 30 mg (66 pmol) zlúčeniny D, EDCI (19 mg, 98 pmol), HOBt (13 mg, 98 pmol) a Hunigovej Bázy (43 pl, 0,25 mmol), bola miešaná pri teplote okolia počas 0,5 hodín. Pridaný bol hydrochlorid etylamínu (10 mg, 0,13 mmol) a zmes bola miešaná počas 16 hodín. Surová zmes bola čistená RP preparativnou HPLC chromatografiou za získania zlúčeniny z názvu Príkladu 130.

HPLC (Podmienky A): 2,83 minút.

LCMS M+H⁺ (m/z) 483.

Príklady 131-132

Príklad 131 a 132, ako sú znázornené v Tabuľke 12, boli pripravené zo Zlúčeniny D Príkladu 130 a vhodného amínu, ako je uvedené v Príklade 130, krok E.

Tabuľka 12

Pr.	Zlúčenina	Meno zlúčeniny	Údaje
131	ΎΠι w	4-[[5-[[(3-Fluórfenyl)- sulfonyl]amino]-2-metyl- fenyl]amino]-N-[(1S)-2- metoxy-1 -metyletyl]-5- metylpyrolo[2,1-f][1,2,4]- triazín-6-karboxamid	HPLC (Podmienky A): 2,89 minút; MH+ (m/z) 527.
132		4-[[5-[[(3-Fluórfenyl)- sulfonyl]amino]-2-metyl- fenyl]amino]-5-metyl-N- [(1 S)-1 -fenyletyl]pyrolo[2,1 - f][1,2,4]-triazín-6-karboxamid	HPLC (Podmienky A): 3,23 minút; MH+ (m/z) 559.

Príklady 133-141

Zlúčeniny všeobecného vzorca (llg), kde X a R₂ majú hodnoty uvedené v Tabuľke 13, boli pripravené z komerčne dostupného dietyl-2,4-dimetylpyrol-3,5-dikarboxylátu nasledujúcim rovnakým alebo podobným spôsobom, ako bolo opísané pre prípravu

5-desmetyl-pyrolotriazínu.

Tabuľka 13

Pr.	X	r2	Meno zlúčeniny	Údaje
133	-CO2-	Et	Etylester kyseliny 4-[[5- [(Metoxyamino)karbonyl]-2- metylfenyl]amino]-5,7- dimetylpyrolo[2,1 -f][ 1,2,4]- triazín-6-karboxylovej	398,2, M+H, 3,13 minút, A
134	-C(=O)NH-	Et	N-Etyl-4-[[5-[(metoxyamino)- karbonyl]-2-metylfenyl]amino]- 5,7-dimetylpyrolo[2,1 -f] [ 1,2,4]- triazín-6-karboxamid	397,2, M+H, 1,70 minút, A
135	-C(=O)NH-	h3c ď	4-[[5-(Metoxyamino)karbonyl]-2- metylfenyl]amino]-5,7-dimetyl- N-[(1S)-1-fenyletyl]pyrolo[2,1- f][ 1,2,4]triazín-6-karboxamid	473,3, M+H, 2,51 minút, A
136	-C(=O)NH-	-CH(CH3)2	4-[[5-[(metoxyamino)karbonyl]- 2-metylfenyl]amino]-5,7-dimetyl- N-(1 -metyletyl)pyrolo[2,1 - f][ 1,2,4]triazín-6-karboxamid	411,2, M+H, 1,81 minút, A

137	-C(=O)NH-		4-[[5-[(Metoxyamino)karbonyl]- 2-metylfenyl]amino]-5,7-dimetyl- N-(2-pyridinylmetyl)pyrolo[2,1- f][1,2,4]triazín-6-karboxamid	460,2, M+H, 1,30 minút, A
138	CO2	H	4[[-5-[(Metoxyamino)karbonyl]- 2-metylfenyl]amino]-5,7- dimetylpyrolo[2,1-f][1,2,4]- triazín-6-karboxylová kyselina	370,2, M+H, 2,21 minút, A
139	-C(=O)NH-	o-	4-[[5-[(Metoxyamino)karbonyl]- 2-metylfenyl]amino]-5,7-dimetyl- N-[2-(4-morfolinyl)etyl]pyrolo- [2,1 -f][1,2,4]triazín-6- karboxamid	482,1, M+H, 1,21 minút, A
140	-C(=O)NH-	c-	4-[[5-[(Metoxyamino)karbonyl]- 2-metylfenyl]amino]-5,7-dimetyl- N-[2-(1-piperidinyl)etyl]pyrolo- [2,1-f][1,2,4]triazín-6- karboxamid	480,2, M+H, 1,39 minút, A
141	-C(=O)NH-	h3c h3cz	N-2-(Dimetylamino)etyl]-4-[[5- [(metoxyamino)karbonyl]-2- metylfenyl]amino]-5,7- dimetylpyrolo[2,1-f][1,2,4]- triazín-6-karboxamid	440,2, M+H, 1,09 minút, A

Príklad 142

4-[[5-[[(Etylamino)karbonyl]amino]-2-metylfenyl]amino]-5-metyl-N-propylpyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín-6-karboxamid

100

A. Etylester kyseliny 5-metyl-4-[(2-metyl-5-nitrofenyl)amino]pyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín6-karboxylovej

no₂

Suspenzia chlórpyrolotriazínu (zlúčenina 1 zo Schémy 12) (2,03 g, 8,47 mmol) a 3nitro-5-metylanilínu (1,41 g, 9,3 mmol) v DMF (25 ml) bola miešaná pri teplote okolia počas 24 hodín. Voda (125 ml) bola pridávaná v priebehu 30 minút a roztok bol miešaný počas 1 hodiny a potom bolo pH upravené na neutrálne nasýteným vodným NaHCO₃. Pevné látky boli filtrované, premývané vodou a sušené za získania zlúčeniny A (2,589 g, 85 % výťažok) vo forme svetlohnedej pevnej látky.

B. Kyselina 5-metyl-4-[(2-metyl-5-nitrofenyl)amino]pyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín-6karboxylová

no₂

Do roztoku zlúčeniny A (825 mg, 2,32 mmol) v THF (2 ml) a MeOH (1 ml) bol pridaný 1N NaOH (6 ml) a reakčná zmes bola zahrievaná na teplotu 60 °C počas 24 hodín. Reakčná zmes bola ochladená, koncentrovaná na odstránenie organických rozpúšťadiel a pH bolo upravené na neutrálne pridaním 1 N HCI. Pevné látky boli filtrované, premývané vodou a sušené za získania zlúčeniny B.

LCMS (M+H)⁺ = 328,1.

HPLC (Podmienky A): 3,40 minút.

101

C. 5-metyl-4-[(2-metyl-5-nitrofenyl)amino]-N-propylpyrolo[2,1 -f][1,2,4]triazín-6karboxamid

Roztok zlúčeniny B (2,32 mmol), ECDI (489 mg, 2,55 mmol) a HOBt (345 mg, 2,55 mmol) v DMF (6 ml) bol miešaný pri teplote okolia počas 1 hodiny a potom bol pridaný n-propylamín (0,38 ml, 6,4 mmol). Reakčná zmes bola miešaná počas 4 hodín a do precipitovaného produktu bola pridaná voda. Pevné látky boli filtrované a čistené stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom (33 % etylacetát/hexán) za získania zlúčeniny C (0,79 g, 93 % výťažok) vo forme bielej pevnej látky.

¹H NMR (CDCb): δ 9,11 (s, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,82 (br m, 1H), 3,34 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,58 (m, 2H), 1,16 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

LCMS (M+H⁺) = 369,3.

HPLC (Podmienky A): 3,42 minút.

D. 4-[(5-Amino-2-metylfenyl)amino]-5-metyl-N-propylpyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín-6karboxamid

Roztok zlúčeniny C (794 mg, 2,16 mmol) a 10 % Pd/C (250 mg, vlhké) v MeOH (20 ml) bol trikrát odplynený a znova nasýtený vodíkom a miešaný počas 2 hodín. Roztok bol filtrovaný a koncentrovaný za získania zlúčeniny D (691 mg, 95 % výťažok).

102 ¹H NMR (CDCI₃): δ 7,94 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,06 (d, J =

8,1 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H) 5,86 (br m, 1H), 3,43 (q, J = 6,6 Hz, 2H),

2,91 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,68 (m, 2H), 1,02 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

LCMS (M+H⁺) = 339,2.

HPLC (Podmienky A): 2,39 minút.

E. Príklad 142

Do suspenzie 25,6 g (0,076 mmol) zlúčeniny D v 0,3 ml DCE bolo pridané 22 μΙ etylizokyanátu pri teplote okolia. Reakčná zmes bola zahrievaná na teplotu 50 °C počas 12 hodín, potom ochladená a bol pridaný izopropanol (1 ml). Výsledný precipitovaný produkt bol izolovaný vákuovou filtráciou a premývaný 1 ml izopropanolu a sušený vo vákuu za získania 19,6 mg (63 %) zlúčeniny z názvu vo forme čistého produktu.

¹H NMR (CD₃OD): δ 7,94 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,23 (br s, 2H), 7,44 (d, 1H), 3,23 (q, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,66 (m, 2H), 1,16 (t, 3H), 1,02 (t, 3H). LCMS (M+H⁺) = 410,2.

HPLC (Podmienky A): 2,82 minút.

Príklady 143-148

Zlúčenina všeobecného vzorca (llh), kde Ríš má hodnoty uvedené v Tabuľke 14, boli pripravené nasledujúcim spôsobom, uvedeným pre Príklad 142, s použitím odlišných izokyanátov v poslednom kroku.

103

Tabuľka 14

Pr.	Rl8	Meno zlúčeniny	Údaje MS/HPLC
143	n	5-Metyl-4-[[2-metyl-5- [[(fenylamino)karbonyljamino]- fenyl]amino]-N-propylpyrolo[2,1-f]- [1,2,4]triazín-6-karboxamid	458,2 3,40 minút.
144	vQ.	5-Metyl-4-[[2-metyl-5-[[[(3-metyl- fenyl)amino]karbonyl]aminoj- fenyl]amino]-N-propylpyrolo[2,1- f][1,2,4]triazín-6-karboxamid	458,2 3,60
145	X’	4-[[5-[[[(4-Kyanofenyl)aminoj- karbonyl]amino]-2-metylfenyl]- amino]-5-metyl-N-propylpyrolo- [2,1-f][1,2,4]triazín-6-karboxamid	483,3 3,48
146	Cl	4-[[5-[[[(2,3-Dichlórfenyl)amino]- karbonyl]amino]-2-metylfenylj- amino]-5-metyl-N-propylpyrolo- [2,1 -f][ 1,2,4]triazín-6-karboxamid	526,2 3,98
147	,X'	4-[[5-[[[(4-Fluórfenyl)amino]- karbonyl]amino]-2-metylfenyl]- amino]-5-metyl-N-propylpyrolo- [2,1 -f][1,2,4]triazín-6-karboxamid	526,2 3,48
148	TX,	5-Metyl-4-[[2-metyl-5-[[[[3-(trifluór- metyl)fenyl]amino]karbonyl]- amino]fenyl]amino]-N-propyl- pyrolo[2,1 -f][1,2,4]triazín-6- karboxamid	526,2 3,87 minút.

Príklady 149-152

Zlúčeniny uvedené ďalej boli pripravené použitím spôsobov analogických spôsobom uvedeným vyššie:

104

149) 1,3-Dihydro-3-[5-metoxy-6-[[4-(4-metyl-1-piperazinyl)butyl]amino]pyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín-4-yl]-2H-indol-2-ón;

150) 1,3-Dihydro-3-[5-metoxy-6-[[4-(4-morfolinyl)butyl]amino]pyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín-4-yl]-2H-indol-2-ón;

151) 1-[3-[4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-metylpyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín-6-yl]-1 oxopropyl]-4-metylpiperazín; a

152) 2-metyl-5-[[5-metyl-6-[3-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)propoxy]pyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín4-yl]amino]fenol.

105

Claims (31)

1. γ?

   1. Použitie aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca (I):

   alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, prekurzora alebo solvátu, kde;

   R₃ je atóm vodíka, metyl, perfluórmetyl, metoxy, atóm halogénu, kyano alebo NH₂;

   X je zvolený zo súboru, zahrňujúceho -0-, -0C(=0)-, -S-, -S(=0)-, -S0₂-, -C(=0)-, -C0₂-, -NR₁₀-, -NRi₀C(=O)-, -NR₁₀C(=O)NRn-, -NRi₀CO₂-, -NR₁₀SO₂-, -NR₁₀SO₂NRn-, -S0₂NRio-, -C(=O)-NR₁₀-, atóm halogénu, nitro a kyano alebo X je neprítomný;

   Z je zvolený zo súboru, zahrňujúceho O, S, N a CR₂₀, kde pokiaľ Z je CR₂o, uvedený uhlíkový atóm môže vytvárať prípadne substituovaný bicyklieký aryl alebo heteroaryl s R₄ a R5;

   R1 je atóm vodíka, -CH₃, -OH, -OCH₃, -SH, -SCH₃, -OC(=O)R₂i, -S(=O)R₂₂, -SO₂R₂₂, -SO₂NR₂₄R₂5, -CO₂R₂i, -C(=O)NR₂₄R_25i -NH_2i -NR₂₄R₂₅, -NR₂iSO₂NR₂₄R₂5, -NR₂-|SO₂R_22i -NR₂₄C(=O)R₂₅, -NR₂₄CO₂R_25i -NR₂₁C(=O)NR₂₄R₂₅, atóm halogénu, nitro alebo kyano;

   R₂ je zvolený zo súboru, zahrňujúceho;

   a) atóm vodíka, s podmienkou, že R₂ nie je atóm vodíka pokiaľ X je -S(=O)-, -SO₂-, -NR₁₀CO₂- alebo -NRioS0₂-;

   b) alkyl, alkenyl a alkinyl prípadne substituovaný až štyrmi R₂₆ alebo pentafluóralkyl;

   c) aryl a heteroaryl prípadne substituovaný až troma R₂₇; a

   d) heterocyklus a cykloalkyl prípadne substituovaný skupinou keto (=0), až troma R₂₇, a/alebo obsahujúci mostík uhlík-uhlík s 3 až 4 uhlíkovými atómami; alebo

   106

   e) R₂ je neprítomný, ak X je atóm halogénu, nitro alebo kyano;

   (i) R₄ je substituovaný aryl, aryl substituovaný skupinou NHSO₂alkyl, substituovaný heteroaryl alebo prípadne substituovaný bicyklický 7-11-členný nasýtený alebo nenasýtený karbocyklický alebo heterocyklický kruh, a

   R₅ je atóm vodíka, alkyl alebo substituovaný alkyl, s výnimkou, že pokiaľ Z je O alebo S, R₅ je neprítomný alebo alternatívne (ii) R₄ a R₅ spolu so Z vytvárajú prípadne substituovaný bicyklický 7-11-členný aryl alebo heteroaryl;

   R₆ je atóm vodíka, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, heterocyklus, substituovaný heterocyklus, -NR₇R₈, -OR₇ alebo atóm halogénu;

   R₁₀ a Rn sú nezávisle zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, heterocyklus a substituovaný heterocyklus;

   R₇, Rs, R21, R24 3 R25 sú nezávisle zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, heterocyklus a substituovaný heterocyklus;

   R₂₀ je atóm vodíka, nižší alkyl alebo substituovaný alkyl alebo R₂o môže byť neprítomný, ak uhlíkový atóm, ku ktorému je viazaný spoločne s R₄ a R₅ je časť nenasýteného bicyklického arylu alebo heteroarylu;

   R₂₂ je alkyl, substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, heterocyklus alebo substituovaný heterocyklus;

   R₂₆ je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm halogénu, trifluórmetyl, halogénalkoxy, keto (=0), nitro, kyano, -SR₂₈, -OR₂8i -NR₂₈R29i -NR₂₈SO₂, -NR₂₈SO₂R₂9, -SO₂R₂₈i -SO₂NR₂₈R₂₉, -CO₂R₂₈, -C(=O)R₂₈, -C(=O)NR₂₈R₂9, -OC(=O)R₂₈, -OC(=O)NR₂₈R₂g, -NR₂₈C(=O)R₂g, -NR₂₈CO₂R₂9, =N-OH, -N-O-alkyl; aryl prípadne substituovaný jedným až troma R₂₇; cykloalkyl prípadne substituovaný skupinou keto (=0), jedným až troma R₂₇ alebo obsahujúci mostík uhlík-uhlík s 3 až 4 uhlíkovými atómami; a heterocyklus prípadne substituovaný skupinou keto (=0), jedným až troma R₂₇ alebo obsahujúci mostík uhlík-uhlík s 3 až 4 uhlíkovými atómami; kde R₂₈ a R₂₉ sú každý nezávisle zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, C₃-C₇-cykloalkyl a C₃-C₇-heterocyklus alebo môžu spoločne vytvárať C₃-C₇107 heterocyklus; a kde každý R₂₈ θ R29 je sám prípadne substituovaný až dvoma skupinami alkyl, alkenyl, atóm halogénu, halogénalkyl, halogénalkoxy, kyano, nitro, amino, hydroxy, alkoxy, alkyltio, fenyl, benzyl, fenyloxy a benzyloxy; a

   R₂7 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho alkyl, R₃₂ a CrC₄-alkyl substituovaný jedným až troma R₃₂, kde každá skupina R₃₂ je nezávisle zvolená zo súboru, zahrňujúceho atóm halogénu, halogénalkyl, halogénalkoxy, nitro, kyano, -SR₃o, -OR₃₀, -NR₃₀R₃i, -NR₃oS0₂, -NR₃₀SO₂R₃i, -SO₂R₃₀, -S0₂NR₃oR₃i, -C0₂R₃o, -C(=0)R₃o,

   -C(=O)NR₃₀R₃₁, -OC(=O)R_30i -OC(=O)NR₃₀R_31i -NR₃oC(=0)R₃₁, -NR₃₀CO₂R₃₁ a 3 až 7-členný karbocyklický alebo heterocyklický kruh prípadne substituovaný skupinou alkyl, atóm halogénu, hydroxy, alkoxy, halogénalkyl, halogénalkoxy, nitro, amino alebo kyano, kde R₃o a R₃i sú každý nezávisle zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, C₃-C7-cykloalkyl a heterocyklus alebo môžu spoločne vytvárať C₃-C₇-heterocyklus, na prípravu liečiva na liečenie jedného alebo viacerých stavov, súvisiacich s aktivitou kinázy p38.
2. 2. Použitie podľa nároku 1, aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, prekurzora alebo solvátu, kde:

   R₃ je metyl, -CF₃ alebo -OCH₃;

   X je zvolený zo súboru, zahrňujúceho -C(=O)-, -CO₂-, -NR₁₀-, -NRi₀C(=O)-, -NR₁₀CO₂-, -NR₁₀SO₂-, -SO₂NR₁₀- a -C(=O)NRi₀- alebo X je neprítomný;

   Zje N;

   R₂ je atóm vodíka, C₂-C₆-alkyl, Ci-C₄-alkyl substituovaný až štyrmi R₂6, pentafluóralkyl alebo aryl alebo heteroaryl prípadne substituovaný až dvoma R27;

   R₄ je fenyl substituovaný jedným R₁₂ a prípadne substituovaný až troma R₁₃;

   R₅ a Ri₀ sú nezávisle zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka a nižší alkyl;

   R12 je karbamyl, sulfónamido, arylsulfonylamín alebo ureido, pričom každý z nich je prípadne substituovaný až dvoma skupinami hydroxy, alkyl, substituovaný alkyl, alkoxy, aryl, substituovaný aryl a aralkyl alebo alkylsulfonylamín;

   Ri₃ vo všetkých svojich výskytoch je nezávisle zvolený zo súboru, zahrňujúceho alkyl, substituovaný alkyl, atóm halogénu, trifluórmetoxy, trifluórmetyl, -ORi₄, -C(=O)alkyt,

   108

   -OC(=O)alkyl, -NR₁₅R₁₆, -SR₁₅, -NO₂, -CN, -CO₂Ri₅, -CONH₂, -SO₃H, -S(=O)alkyl, S(=O)aryl, -NHSO₂-aryl-R₁₇, -NHSO₂-alkyl, -SO₂NHR₁₇, -CONHR₁₇ a

   -NHC(=O)NHRi₇;

   Ru je atóm vodíka, alkyl alebo aryl;

   R15 je atóm vodíka alebo alkyl;

   Ri₆ je atóm vodíka, alkyl, aralkyl alebo alkanoyl; a

   Ri₇ je atóm vodíka, hydroxy, alkyl, substituovaný alkyl, alkoxy, aryl, substituovaný aryl alebo aralkyl.
3. 3. Použitie aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca (I):

   alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, prekurzora alebo solvátu, kde:

   R₃ je atóm vodíka, metyl, perfluórmetyl, metoxy, atóm halogénu, kyano alebo NH₂;

   X je zvolený zo súboru, zahrňujúceho -0-, -0C(=0)-, -S-, -S(=0)-, -S0₂-, -C(=0)-,

   -C0₂-, -NR₁₀-, -NR₁₀C(=O)-, -NRioC(=0)NR₁₁-, -NR₁₀CO₂-, -NR₁₀SO₂-,

   -NRi₀SO₂NRh-, -SO₂NR₁₀-, -C(=O)NRw-, atóm halogénu, nitro a kyano alebo X je neprítomný;

   Zje O, S, N alebo CR₂o;

   R₁ je atóm vodíka, -CH₃, -OH, -OCH₃, -SH, -SCH₃, -OC(=O)R₂i, -S(=O)R₂₂, SO₂R₂₂,

   -SO₂NR₂₄R₂₅, -CO₂R₂i, -C(=O)NR₂₄R₂₅, -NH₂, -NR₂iSO₂NR₂₄R₂5, -NR₂iSO₂R₂₂, -NR₂₄C(=O)R₂₅, -NR₂₄CO₂R₂₅, -NR₂iC(=O)NR₂₄R₂5, atóm halogénu, nitro alebo kyano;

   R₂ je atóm vodíka, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, aryl, substituovaný aryl, heterocyklus, substituovaný

   109 heterocyklus, aralkyl, substituovaný aralkyl alebo heterocykloalkyl alebo substituovaný heterocykloalkyl alebo pokiaľ X je atóm halogénu, nitro alebo kyano, R₂ je neprítomný, s podmienkou, že R₂ nie je atóm vodíka, pokiaľ X je -S(=O)-, -SO₂-,

   -NRioC0₂- alebo -NRioSOľ^-;

   R₄ je substituovaný aryl, aryl substituovaný skupinou NHSO₂alkyl, substituovaný heteroaryl alebo prípadne substituovaný bicyklický 7-11-členný nasýtený alebo nenasýtený karbocyklický alebo heterocyklický kruhový systém;

   R₅ je atóm vodíka, alkyl alebo substituovaný alkyl, s tou výnimkou, že pokiaľ Z je O alebo S, potom R₅ je neprítomný;

   R₆ je atóm vodíka, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, heterocyklus, substituovaný heterocyklus, -NR7R8, -OR7 alebo atóm halogénu;

   R7. Re, R10, R11, R21, R24 a R25 sú nezávisle zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, heterocyklus a substituovaný heterocyklus;

   R_2o je atóm vodíka, nižší alkyl alebo substituovaný alkyl; a

   R₂₂ je alkyl, substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, heterocyklus alebo substituovaný heterocyklus, na prípravu liečiva na liečenie jedného alebo viacerých stavov súvisiacich s aktivitou kinázy p38.
4. 4. Použitie podľa nároku 3, aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R₄ a R5 spoločne so Z vytvárajú:

   alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, prekurzora alebo solvátu, kde:

   Ri₂ je viazaný k ľubovoľnému dostupnému uhlíkovému atómu fenylového kruhu A a je zvolený zo súboru, zahrňujúceho karbamyl, sulfónamido, arylsulfonylamín a ureido,

   110 pričom každý z nich je prípadne substituovaný jednou skupinou hydroxy, alkyl, substituovaný alkyl, alkoxy, aryl, substituovaný aryl a aralkyl alebo C1-C4alkylsulfonylamín;

   R₁₃ je viazaný k ľubovoľnému dostupnému uhlíkovému atómu fenylového kruhu A a vo všetkých svojich výskytoch je nezávisle zvolený zo súboru, zahrňujúceho alkyl, substituovaný alkyl, atóm halogénu, trifluórmetoxy, trifluórmetyl, -ORi₄, -C(=O)alkyl, -OC(=O)alkyl, -NR₁₅R₁₆, -SR₁₅, -NO₂, -CN, -CO₂Ri₅, -CONH₂, -SO₃H, -S(=O)alkyl, -S(=O)aryl, -NHSO₂-aryl-R₁₇, -NHSO₂C₁-C₄-alkyl, -SO₂NHR₁₇, -CONHRi₇ a -NHC(=O)NHR₁₇;

   Ri₄ je atóm vodíka, alkyl alebo aryl;

   R₁₅ je atóm vodíka alebo alkyl;

   R16 je atóm vodíka, alkyl, aralkyl alebo alkanoyl; a

   R₁₇ je atóm vodíka, hydroxy, alkyl, substituovaný alkyl, alkoxy, aryl, substituovaný aryl alebo aralkyl; a n je 0, 1,2 alebo 3.
5. 5. Použitie podľa nároku 3, aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca (II):

   συ, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, prekurzora alebo solvátu, kde:

   R₃ je metyl alebo CF₃;

   X je -C(=O)NR₁₀-, -NRi₀C(=O)-, -C(=O)- alebo -CO₂-;

   Ri je atóm vodíka, -CH₃, -OH, -OCH₃, atóm halogénu, nitro alebo kyano;

   111

   Y je -C(=O)NH-, -NHC(=O)NH-, -NHSO₂- alebo -SO₂NH-;

   R₁₀ je atóm vodíka alebo nižší alkyl;

   Ríš je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, alkyl, alkoxy, aryl a aryl substituovaný jedným až troma Ri_9l s tou výnimkou, že pokiaľ Y je -NHSO₂-, potom Ria je Ci-C₄-alkyl, aryl alebo aryl substituovaný skupinou R₁₉;

   R₁₃ je viazaný k ľubovoľnému dostupnému uhlíkovému atómu fenylového kruhu A a vo všetkých svojich výskytoch je nezávisle zvolený zo súboru, zahrňujúceho alkyl, substituovaný alkyl, atóm halogénu, trifluórmetoxy, trifluórmetyl, -ORi₄, -C(=O)alkyl, -OC(-O)alkyl, -NR₁₅Ri₆, -SR15, -NO₂, -CN, -CO₂R₁₅, -CONH₂, -SO₃H, -S(=O)alkyl, -S(=O)aryl, -NHSO₂-aryl-Ri₇, -NHSO₂Ci-C₄-alkyl, -SO₂NHRi₇, -CONHR₁₇ a -NHC(=O)NHR₁₇;

   R14, R15, R16 a R17 sú atóm vodíka alebo alkyl;

   R₁₉ vo všetkých svojich výskytoch je zvolený zo súboru, zahrňujúceho skupiny alkyl, atóm halogénu, trifluórmetoxy, trifluórmetyl, hydroxy, alkoxy, alkanoyl, alkanoyloxy, tiol, alkyltio, ureido, nitro, kyano, karboxy, karboxyalkyl, karbamyl, alkoxykarbonyl, alkyltiono, aryltiono, arylsulfonylamín, sulfónová kyselina, alkylsulfonyl, sulfónamido a aryloxy, kde každá skupina R19 môže byť ďalej substituovaná skupinou hydroxy, alkyl, alkoxy, aryl alebo aralkyl; a n je 0, 1 alebo 2.
6. 6. Použitie podľa nároku 3, aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca (la), (lb) alebo (lc):

   (la)

   112 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, prekurzora alebo solvátu, kde:

   R₃je metyl alebo CF₃;

   R_2a a R_2c sú nezávisle zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, C₂-C₆-alkyl, substituovaný C₁-C₄-alkyi, aryl, substituovaný aryl, benzyl a substituovaný benzyl;

   R_2b je heterocyklus alebo substituovaný heterocyklus; a

   R10 je atóm vodíka alebo nižší alkyl.
7. 7. Zlúčenina všeobecného vzorca (II):

   alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, prekurzor alebo solvát, kde:

   113

   R₃ je metyl, CF₃ alebo CH₃;

   R₅ je atóm vodíka alebo alkyl;

   Y je -C(=O)NR₂₃-, -NR₂₃C(=O)NR₂₃-, -SO₂NR₂₃ alebo -NR₂₃SO₂-;

   Rie a R₂₃ sú zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, alkyl, alkoxy, aryl a aryl substituovaný jedným až troma R₁₉, s výnimkou pokiaľ Y je -NR₂₃SO₂-, potom R₁₈ je Ci-C₄-alkyl alebo aryl prípadne substituovaný jedným až troma R₁₉;

   X je zvolený zo súboru, zahrňujúceho -0-, -0C(=0)-, -S-, -S(=0)-, -S0₂-, -C(=O)-, -C0₂-, -NR10-, -NR₁₀C(=O)-, -NR₁₀C(=O)NR₁₁-, -NR₁₀CO₂-, -NR₁₀SO₂-NR₁₀SO₂NR₁₁-, -SO₂NR₁₀- a -C(=O)NR₁₀- alebo X je neprítomný;

   R1 je atóm vodíka, -CH₃, -OH, -OCH₃, -SH, -SCH₃, -OC(=O)R₂₁, -S(=O)R₂₂, -SO₂R₂₂, -SO₂NR₂₄R₂₅, -CO₂R₂i, -C(=O)NR₂₄R₂5, -NH_2i -NR₂₄R₂5, -NR₂iSO₂NR₂₄R₂5, -NR₂₁SO₂R_22i -NR₂₄C(=O)R₂₅, -NR₂₄CO₂R₂₅, -NR₂₁C(=O)NR₂₄R₂5, atóm halogénu, nitro alebo kyano;

   R₂ je zvolený zo súboru, zahrňujúceho

   a) atóm vodíka, s podmienkou, že R₂ nie je atóm vodíka, pokiaľ X je -S(=0)-, -S0₂-, -NR₁₀CO₂- alebo -NR₁₀SO₂;

   b) alkyl, alkenyl a alkinyl prípadne substituovaný až štyrmi skupinami R₂₆, alebo pentafluóralkyl;

   c) aryl a heteroaryl prípadne substituovaný až troma skupinami R27; a

   d) heterocyklus a cykloalkyl prípadne substituovaný skupinou keto (=0), až troma R₂₇ a/alebo obsahujúci mostík uhlík-uhlík s 3 až 4 uhlíkovými atómami;

   R6 je atóm vodíka, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, heterocyklus, substituovaný heterocyklus, -NRyRe, -OR7 alebo atóm halogénu;

   R10 je atóm vodíka alebo alkyl;

   Ri₃ a R19 vo všetkých výskytoch sú nezávisle zvolené zo súboru, zahrňujúceho alkyl, atóm halogénu, trifluórmetoxy, trifluórmetyl, hydroxy, alkoxy, alkanoyl, alkanoyloxy, tiol, alkyltio, ureido, nitro, kyano, karboxy, karboxyalkyl, karbamyl, alkoxykarbonyl, alkyltiono, aryltiono, arylsulfonylamín, C-i-C₄-alkylsulfonylamín, sulfónovú kyselinu, alkylsulfonyl, sulfónamido a aryloxy, kde každá skupina Ri₃ a/alebo Ri₉ môže byť

   114 ďalej substituovaná skupinou hydroxy, alkyl, substituovaný alkyl, alkoxy, aryl alebo aralkyl;

   R₇, R_s, R_21i R₂4 a R₂₅ sú nezávisle zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, heterocyklus a substituovaný heterocyklus;

   R₂₂ je alkyl, substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, heterocyklus alebo substituovaný heterocyklus;

   R₂₆ je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm halogénu, trifluórmetyI, halogénalkoxy, keto (=O), nitro, kyano, -SR₂₈, -OR₂₈, -NR₂₈R₂₉, -NR₂₈SO₂, -NR₂₈SO₂R₂₉, -SO₂R₂₈, -SO₂NR₂₈R₂g, -CO₂R₂₈, -C(=O)R_28i -C(=O)NR₂₈R₂g, -OC(=O)R₂₈, -OC(=O)NR₂₈R₂g, -NR₂₈C(=O)R₂9, -NR₂₈CO₂R29, =N-OH, =N-O-alkyl; aryl prípadne substituovaný jedným až troma skupinami R₂₇; cykloalkyl prípadne substituovaný skupinou keto (=0), jedným až troma R₂₇ alebo obsahujúci mostík uhlík-uhlík s 3 až 4 uhlíkovými atómami; a heterocyklus prípadne substituovaný skupinou keto (=O), jedným až troma R₂₇ alebo obsahujúci mostík uhlík-uhlík s 3 až 4 uhlíkovými atómami; kde R₂₈ a R₂₉ sú každý nezávisle zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, C₃-C₇-cykloalkyl a C₃-C₇-heterocyklus alebo môžu spoločne vytvárať C₃C₇-heterocyklus; a kde každý R₂₈ a R₂₉ je sám prípadne substituovaný až dvoma skupinami alkyl, alkenyl, atóm halogénu, halogénalkyl, halogénalkoxy, kyano, nitro, amino, hydroxy, alkoxy, alkyltio, fenyl, benzyl, fenyloxy, a benzyloxy;

   R₂₇ je zvolený zo súboru, zahrňujúceho alkyl, R₃₂ a Ci-C₄-alkyl substituovaný jedným až troma R₃₂, kde každá skupina R₃₂ je nezávisle zvolená zo súboru, zahrňujúceho atóm halogénu, halogénalkyl, halogénalkoxy, nitro, kyano, -SR₃₀, -OR₃₀, -NR₃₀R₃i, -NR₃₀SO₂, NR₃₀SO₂R₃₁, -SO₂R₃₀, SO₂NR₃₀R₃i, -CO₂R₃₀, -C(=O)R₃₀, -C(=O)NR₃₀R₃i, -OC(=O)R₃₀, -OC(=O)NR₃₀R₃i, -NR₃₀C(=O)R₃i, -NR₃₀CO₂R₃₁ a 3 až 7-členný karbocyklický alebo heterocyklický kruh prípadne substituovaný skupinou alkyl, atóm halogénu, hydroxy, alkoxy, halogénalkyl, halogénalkoxy, nitro, amino alebo kyano, kde R₃o a R₃₁ sú každý nezávisle zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, C₃-C₇-cykloalkyl a heterocyklus alebo môžu spoločne vytvárať C₃-C₇-heterocyklus; a n je O, 1 alebo 2.

   115
8. 8. Zlúčenina podľa nároku 7, všeobecného vzorca (lla) alebo (llb), alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, prekurzor alebo solvát, kde:

   R! a Rio sú atóm vodíka alebo -CH₃;

   Rn je nižší alkyl, atóm halogénu, trifluórmetoxy, trifluórmetyl, hydroxy, C-i-C₄-alkoxy, nitro alebo kyano;

   Ríš je hydroxy, Ci-C₄-alkoxy, fenyl alebo fenyl substituovaný jednou alebo dvoma skupinami R₁₉;

   R₂₃ je atóm vodíka alebo nižší alkyl; a n je 0, 1 alebo 2.
9. 9. Zlúčenina podľa nároku 7 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, prekurzor alebo solvát, kde

   X je -C(=O)-, -CO₂-, -NR₁₀C(=O)- alebo -C(=O)NR₁₀-;

   Y je -C(=O)NH-, -NHC(=O)NH- alebo -NHSO₂-;

   Rs a Rio sú atóm vodíka alebo-CH₃;

   116

   R₁₃ a R₁₉ vo všetkých svojich výskytoch sú nezávisle zvolené zo súboru, zahrňujúceho nižší alkyl, atóm halogénu, trifluórmetoxy, trifluórmetyl, hydroxy, C^C^ alkoxy, nitro a kyano;

   R?, R_8i R₂i, R₂4 a R₂₅ sú nezávisle zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka a nižší alkyl;

   R₂₂ je nižší alkyl; a n je 0 alebo 1.
10. 10. Zlúčenina podľa nároku 7 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, prekurzor alebo solvát, v ktorej X-R₂ je:

    O

    R_2a je zvolený zo súboru, zahrňujúceho:

    a) atóm vodíka;

    b) priamy alebo rozvetvený C₂-C₆-alkyl;

    c) cykloalkyl prípadne substituovaný skupinou keto a/alebo až dvoma skupinami R₂₇;

    d) fenyl prípadne substituovaný až dvoma skupinami R₂₇; a

    e) heterocyklus prípadne substituovaný skupinou keto a/alebo až dvoma skupinami

    R27;

    f) pentafluóralkyl alebo Ci-C₄-alkyl substituovaný až troma atómami halogénu, skupinami trifluórmetyl, kyano, OR₂₈, NR₂₈R₂g, CO₂R₂₈, aryl, heterocyklus a/alebo cykloalkyl, kde aryl, heterocyklus a/alebo cykloalkyl sú samé prípadne substituované až dvoma atómami halogénu, skupinami hydroxy, alkoxy, halogénalkyl, halogénalkoxy, nitro, kyano a alkyl; a

    R_2b je monocyklický alebo bicyklický heterocyklus prípadne substituovaný až dvoma skupinami R₂₇;

    117

    R₂₇ je vo všetkých svojich výskytoch nezávisle zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, alkyl, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, atóm halogénu, kyano, nitro, amino, hydroxy, alkoxy, fenyl, benzyl, fenyloxy a benzyloxy; a

    R₂₈ a R₂₉ sú vo všetkých svojich výskytoch nezávisle zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, alkyl, alkenyl, fenyl a benzyl.
11. 11. Zlúčenina podľa nároku 7 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, prekurzor alebo solvát, v ktorej:

    R_2a je zvolený zo súboru, zahrňujúceho.

    a) priamy alebo rozvetvený C₂-C₆-alkyl;

    b) fenyl prípadne substituovaný až dvoma atómami halogénu alebo skupinami C!-C₄alkoxy a trifluórmetyl;

    c) C₃-C₆-cykloalkyl prípadne substituovaný až dvoma skupinami CrC₄-alkyl a/alebo hydroxy;

    d) priamy alebo rozvetvený CrC₄-alkyl substituovaný až troma skupinami

    i) atóm halogénu, ii) trifluórmetyl, iii) kyano, iv) Ci-C₄-alkoxy,

    v) fenyloxy, vi) benzyloxy, vii) NH₂, NH(C_rC₄-alkyl) a/alebo N(C_rC₄-alkyl)₂, viii) fenyl, ktorý je sám prípadne substituovaný až dvoma atómami halogénu a/alebo skupinami metoxy, ix) heterocyklus zvolený zo súboru, zahrňujúceho pyridinyl, indolyl, tiofenyl, furanyl, tiazolyl, tienyl, morfolinyl, tetrahydrofuranyl, triazinyl, piperazinyl, indenyl, a piperadinyl; uvedený heterocyklus je prípadne substituovaný jednou až dvoma skupinami C-i-C₄-alkyl,

    x) C₃-C₆-cykloalkyl; a

    118

    R₂b je päť- až sedemčlenný monocyklický heterocyklus zvolený zo súboru, zahrňujúceho diazepinyl, morfolinyl, piperidinyl a pyrolidinyl, uvedený heterocyklus je prípadne substituovaný skupinami Ci-C₄-alkyl, fenyl a/alebo benzyl.
12. 12. Zlúčenina podľa nároku 7 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, prekurzor alebo solvát, v ktorej R-ι a Ri₀ sú nezávisle atóm vodíka alebo CH₃.
13. 13. Zlúčenina podľa nároku 7 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, prekurzor alebo solvát, v ktorej R6 je atóm vodíka.
14. 14. Zlúčenina podľa nároku 7 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, prekurzor alebo solvát, v ktorej Y je -NHC(=O)NH- alebo -NHSO₂-; Ri₈ je aryl alebo aryl substituovaný skupinou alkyl, OCH₃, CF₃, kyano alebo atómom halogénu.
15. 15. Zlúčenina podľa nároku 7 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, prekurzor alebo solvát, v ktorej Y je -C(=O)NR₂₃-, R₂₃ je atóm vodíka alebo nižší alkyl a R₁₈ je C_rC₄alkoxy alebo aryl prípadne substituovaný skupinou alkyl, OCH₃, CF₃, kyano alebo atómom halogénu.
16. 16. Zlúčenina podľa nároku 7, všeobecného vzorca v ktorom R₃₃ je nižší alkyl.

    119
17. 17. Zlúčenina podľa nároku 16 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, prekurzor alebo solvát, v ktorej R₃ a R₃₃ sú metyl, Ri a Re sú atóm vodíka a R₂ je priamy alebo rozvetvený C2-C₆-alkyl alebo prípadne substituovaný benzyl.
18. 18. Zlúčenina podľa nároku 7, ktorá je zvolená zo súboru, zahrňujúceho (i) N-(2,2-Dimetylpropyl)-4-[[5-[(metoxyamino)karbonyl]-2-metylfenyl]amino]-N,5dimetylpyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín-6-karboxamid;

    3- [[6-[(Hexahydro-4-metyl-1H-1,4-diazepin-1-yl)karbonyl]-5-metylpyrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl]amino]-N-metoxy-4-metylbenzamid;

    4- [[5-[(Metoxyamino)karbonyl]-2-metylfenyl]amino]-5-metyl-N-(1-metyletyl)pyrolo[2,1f][ 1,2,4]triazín-6-karboxamid;

    4-[[5-[(Metoxyamino)karbonyl]-2-metylfenyl]amino]-5-metyl-N-(2-metylpropyl)pyrolo[2,1 -f][ 1,2,4]triazín-6-karboxamid;

    N-(2,2-Dimetylpropyl)-4-[[5-[(metoxyamino)karbonyl]-2-metylfenyl]amino]-5metylpyrolo[2,1 -f][ 1,2,4]triazín-6-karboxamid;

    4-[[5-[(Metoxyamino)karbonyl]-2-metylfenyl]amino]-5-metyl-N-propylpyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín-6-karboxamid;

    N-(1,1 -dimetyletyl)-4-[[5-[(metoxyamino)karbonyl]-2-metylfenyl]amino]-5-metylpyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín-6-karboxamid;

    4-[[5-[(Metoxyamino)karbonyl]-2-metylfenyl]amino]-N-(2-metoxyetyl)-5-metylpyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín-6-karboxamid;

    N-Metoxy-4-metyl-3-[[5-metyl-6-(4-morfolinylkarbonyl)pyrolo[2,1 -f][ 1,2,4]tríazí η-4-yl]aminojbenzamid;

    N-Cyklohexyl-4-[[5-[(Metoxyamino)karbonyl]-2-metylfenyl]amino]-5-metylpyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín-6-karboxamid;

    4-[[5-[(Metoxyamino)karbonyl]-2-metylfenyl]amino]-5-metyl-N-[(1R)-1-fenyletyl]pyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín-6-karboxamid;

    4-[[5-[(Metoxyamino)karbonyl]-2-metylfenyl]amino]-5-metyl-N-[(1S)-1-fenyletyl]pyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín-6-karboxamid;

    120

    N-[(4-Fluórfenyl)metyl]-4-[[5-[(metoxyamino)karbonyl]-2-metylfenyl]amino]-5-metylpyrolo[2,1 -f][1,2,4]triazín-6-karboxamid;

    4-[[5-((Metoxyamino)karbonyl]-2-metylfenyl]amino]-N-[(2-metoxyfenyl)metyl]-5metylpyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín-6-karboxamid;

    4-[[5-[(Metoxyamino)karbonyl]-2-metylfenyl]amino]-5-metyl-N-(4-pyridinylmetyl)pyrolo [2,1 -f][1,2,4]triazin-6-karboxamid;

    4-[[5-[(Metoxyamino)karbonyl]-2-metylfenyl]amino]-5-metyl-N-[2-(4-pyridinyl)etyl]pyrolo[2,1 -f][ 1,2,4]triazín-6-karboxamid;

    4-[[5-[(Metoxyamino)karbonyl]-2-metylfenyl]amino]-5-metyl-N-[2-(1-piperidinyl)etyl]pyrolo[2,1 -f][1,2,4]triazín-6-karboxamid;

    4-[[5-[(Metoxyamino)karbonyl]-2-metylfenyl]amino]-5-metyl-N-[2-(4-morfolinyl)etyl]pyrolo[2,1 -f][1,2,4]triazín-6-karboxamid;

    N-[(1R,2S)-2,3-Dihydro-1H-indén-1-yl]-4-[[5-[(metoxyamino)karbonyl]-2-metylfenyl]amino]-5-metylpyrolo[2,1 -f][ 1,2,4]triazín-6-karboxamid;

    N-[(1S,2R)-2,3-Dihydro-1H-indén-1-yl]-4-[[5-[(metoxyamino)karbonyl]-2-metylfenyl]amino]-5-metylpyrolo[2,1 -f][ 1,2,4]triazín-6-karboxamid;

    N-Metoxy-4-metyl-3-[[5-metyl-6-[[4-(fenylmetyl)-1-piperidinyl]karbonyl]pyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín-4-yl]amino]benzamid;

    N-Cyklopropyl-4-[[5-[(metoxyamino)karbonyl]-2-metylfenyl]amino]-5-metylpyrolo[2,1f][1,2,4]triazín-6-karboxamid;

    N-Cyklopentyl-4-[[5-[(metoxyamino)karbonyl]-2-metylfenyl]amino]-5-metylpyrolo[2,1f][ 1,2,4]triazín-6-karboxamid;

    N-[2-(4-Fluórfenyl)etyl]-4-[[5-[(metoxyamino)karbonyl]-2-metylfenyl]amino]-5metylpyrolo[2,1 -f][ 1,2,4]triazín-6-karboxamid;

    N-(Cyklohexylmetyl)-4-[[5-[(metoxyamino)karbonyl]-2-metylfenyl]amino]-5metylpyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín-6-karboxamid;

    4-[[5-[(Metoxyamino)karbonyl]-2-metylfenyl]amino]-5-metyl-N-[(tetrahydro-2-furanyl)metyl]pyrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid;

    N-(2-1H-lndol-3-yletyl)-4-[[5-[(metoxyamino)karbonyl]-2-metylfenyl]amino]-5metylpyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín-6-karboxamid;

    121

    N-Butyl-4-[[5-[(metoxyamino)karbonyl]-2-metylfenyl]amino]-5-metylpyrolo[2,1 -f] [ 1,2,4] triazín-6-karboxamid;

    N-(Cyklopropylmetyl)-4-[[5-[(metoxyamino)karbonyl]-2-metylfenyl]amino]-5metylpyrolo[2,1 -fj[ 1,2,4]triazín-6-karboxamid;

    4-[[5-[(Metoxyamino)karbonyl]-2-metylfenyl]amino]-5-metyl-N-(2-metylbutyl)pyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín-6-karboxamid;

    N-(2-Furanylmetyl)-4-[[5-[(metoxyamino)karbonyl]-2-metylfenyl]amino]-5metylpyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín-6-karboxamid;

    4-[[5-[(Metoxyamino)karbonyl]-2-metylfenyl]amino]-5-metyl-N-(2-tienylmetyl)pyrolo[2,1 -f] [ 1,2,4]triazín-6-karboxamid;

    4-[[5-[(Metoxyamino)karbonyl]-2-metylfenyl]amino]-5-metyl-N-(2-fenoxyetyl)pyrolo[2,1 -f][ 1,2,4]triazín-6-karboxamid;

    4-[[5-[(Metoxyamino)karbonyl]-2-metylfenyl]amino]-5-metyl-N-(2-metylcyklohexyl)pyrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid;

    N-Etyl-4-[[5-[(metoxyamino)karbonyl]-2-metylfenyl]amino]-N,5-dimetylpyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín-6-karboxamid;

    4-[[5-[(Metoxyamino)karbonyl]-2-metylfenyl]amino]-5-metyl-N-(2,2,2-trifluóretyl)pyrolo[2,1 -f][1,2,4]triazín-6-karboxamid;

    N-(2-Fluóretyl)-4-[[5-[(metoxyamino)karbonyl]-2-metylfenyl]amino]-5-metylpyrolo[2,1f][1,2,4]triazín-6-karboxamid;

    N-(2,3-Dihydro-1H-indén-2-yl)-4-[[5-[(metoxyamino)karbonyl]-2-metylfenyl]amino]-5mety Ipy rolo[2,1 -f][ 1,2,4 Jt r i az í η-6-karboxam id;

    N-Etyl-4-[[5-[(metoxyamino)karbonyl]-2-metylfenyl]amino]-5-metylpyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín-6-karboxamid;

    4-[[5-[(Metoxyamino)karbonyl]-2-metylfenyl]amino]-5-metyl-N-(2,2,3,3,3pentafluórpropyl)pyrolo[2,1 -f][ 1,2,4]triazín-6-karboxamid;

    4-[[5-[(Metoxyamino)karbonyl]-2-metylfenyl]amino]-5,7-dimetyl-N-(1-metyletyl)pyrolo[2,1 -f][ 1,2,4]triazín-6-karboxamid;

    N-(4-Fluórfenyl)-4-[[5-[(metoxyamino)karbonyl]-2-metylfenyl]amino]-5-metylpyrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-6-karboxamid;

    122

    4-[[5-[(Metoxyamino)karbonyl]-2-rnetylfenyl]amino]-N-(2-metoxyfenyl)-5metylpyrolo[2,1-f][1,2,4]tnazín-6-karboxamid;

    4-[[5-[(Metoxyamino)karbonyl]-2-metylfenyl]amino]-N-[(3-metoxyfenyl)metyl]-5metylpyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín-6-karboxamid;

    4-[[5-[(Metoxyamino)karbonyl]-2-metylfenyl]amino]-5-metyl-N-[3-(trifluórmetyl)fenyl] pyrolo[2,1 -f] [ 1,2,4]triazín-6-karboxamid;

    N-[(2,6-Dichlórfenyl)metyl]-4-[[5-[(metoxyamino)karbonyl]-2-metylfenyl]amino]-5metylpyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín-6-karboxamid;

    N-[(1S)-1-Kyano-2-fenyletyl]-4-[[5-[(metoxyamino)karbonyl]-2-metylfenyl]amino]-5metylpyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín-6-karboxamid;

    4-[[5-[(Metoxyamino)karbonyl]-2-metylfenyl]amino]-5-metyl-N-(2-fenyletyl)pyrolo[2,1 f][1,2,4]triazín-6-karboxamid;

    N-Metoxy-4-metyl-3-[[5-metyl-6-(1-pyrolidinylkarbonyl)pyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín-4-yl] amino]benzamid;

    4-[[5-[(Metoxyamino)karbonyl]-2-metylfenyl]amino]-5-metyl-N-(2-pyridinylmetyl)pyrolo[2,1 -f][ 1,2,4]triazín-6-karboxamid;

    4-[[5-[(Metoxyamino)karbonyl]-2-metylfenyl]amino]-5-metyl-N-(fenylmetyl)pyrolo[2,1 f][ 1,2,4]triazín-6-karboxamid;

    4-[[5-[(Metoxyamino)karbonylJ-2-metylfenyl]amino]-5-metyl-N-(4-metyl-2-tiazolyl)pyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín-6-karboxamid;

    4-[[5-[(Metoxyamino)karbonyl]-2-metylfenyl]amino]-5-metyl-N-[(1R)-1-metylpropyl]pyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín-6-karboxamid;

    4-[[5-[(Metoxyamino)karbonyl]-2-metylfenyl]amino]-5-metyl-N-[(1S)-1-metylpropyl]pyrolo[2,1 -f][ 1,2,4]tnazín-6-karboxamid;

    N-[(3-Fluórfenyl)metyl]-4-[[5-[(metoxyamino)karbonyl]-2-metylfenyl]amino]-5metylpyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín-6-karboxamid;

    N-[1-(4-Fluórfenyl)etyl]-4-[[5-[(metoxyamino)karbonyl]-2-metylfenyl]amino]-5metylpyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín-6-karboxamid;

    N-[(2,4-Difluórfenyl)metyl]-4-[[5-[(metoxyamino)karbonyl]-2-metylfenyl]amino]-5metylpyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín-6-karboxamid;

    123

    N-[(2,6-Difluórfenyl)metylj-4-[[5-[(metoxyamino)karbonyl]-2-metylfenyl]amino]-5metyipyrolo[2,1 -f][ 1,2,4]triazín-6-karboxamid;

    4-[[5-[[(4-Kyanofenyl)aminojkarbonyl]-2-metylfenyl]amino]-N-etyl-5-metylpyrolo[2,1-fj [1,2,4]triazín-6-karboxamid;

    4-[[5-[[(4-Kyanofenyl)amino]karbonyl]-2-metylfenyl]amino]-5-metyl-N-[(1S)-1fenyletyljpyrolo[2,1-f][1,2,4]triazín-6-karboxamid;

    4-[[5-[[[(4-Kyanofenyl)amino]karbonyl]amino]-2-metylfenyl]amino]-5-metyl-N-propylpyrolo[2,1 -f][ 1,2,4jtriazín-6-karboxamid; alebo je (ii) ich farmaceutický prijateľná soľ, hydrát alebo prekurzor.
19. 19. Zlúčenina podľa nároku 7, ktorá je zvolená zo súboru, zahrňujúceho

    N-Etyl-4-[[5-[(metoxyamino)karbonyl]-2-metylfenyl]amino]-5-metylpyrolo[2,1-fj[1,2,4]triazín-6-karboxamid;

    4~[[5-[(Metoxyamino)karbonyl]-2-metylfenyl]amino]-5-metyl-N-(1-metyletyl)pyrolo[2,1 f]-[ 1,2,4]triazin-6-karboxamid;

    4-[[5-[(Metoxyamino)karbonyl]-2-metylfenyl]amino]-5-metyl-N-propylpyrolo[2,1-fj[1,2,4]triazín-6-karboxamid;

    4-[[5-[(Metoxyamino)karbonyl]-2-metylfenyl]amino]-5-metyl-N-[1 -fenyletyljpyrolo[2,1 fj-[1,2,4jtriazín-6-karboxamid; a

    4-[[5-[(Metoxyamino)karbonyl]-2-metylfenyl]amino]-5-metyl-N-[1-metylpropyl]pyrolo[2,1 -f][ 1,2,4]triazín-6-karboxamid; a jej farmaceutický prijateľná soľ.
20. 20. Zlúčenina všeobecného vzorca (II):

    124

    R-18 συ, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, prekurzor alebo solvát, kde

    R₃ je metyl alebo CF₃;

    R₅ je atóm vodíka alebo nižší alkyl;

    Y je -C(=O)NR₂₃-, -NR₂₃C(=O)NR₂₃-, -NR₂₃SO₂- alebo -SO₂NH₂-;

    Ríš θ R23 sú zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, alkyl, alkoxy, aryl a aryl substituovaný jedným až troma R_ig, s výnimkou pokiaľ Y je -NR23SCV, Ri₈ je C1-C4alkyl alebo aryl prípadne substituovaný jedným až troma Ri₉;

    X je zvolený zo súboru, zahrňujúceho -0-, -0C(=0)-, -S-, -S(=0)-, -S0₂-, -C(=0)-, -C0₂-, -NR₁₀-, -NR₁₀C(=O)-, -NR₁₀C(=O)NRn-, -NR₁₀CO₂-, -NR₁₀SO₂-,

    -NRToSCbNRu-, -SO₂NR₁₀- a -C(=O)NRi₀- alebo X je neprítomný;

    R1 je atóm vodíka, -CH₃, -OH, -OCH₃, -SH, -SCH₃, -OC(=O)R₂₁, -S(=O)R₂₂, -SO₂R₂₂, -SO₂NR₂4R₂5, -CO₂R₂i, -C(=O)NR₂4R₂₅, -NH₂, -NR₂iSO₂NR₂4R25, -NR21SO2R221 -NR₂4C(=O)R₂₅, -NR₂4CO₂R₂5, -NR2iC(=O)NR₂₄R₂5, atóm halogénu, nitro alebo kyano;

    R₂ je alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, aryl, substituovaný aryl, heterocyklus, substituovaný heterocyklus, aralkyl, substituovaný aralkyl, heterocykloalkyl alebo substituovaný heterocykloalkyl;

    R6 je atóm vodíka, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, heterocyklus, substituovaný heterocyklus, -NR₇R₈, -0R₇ alebo atóm halogénu;

    Ri₃ a R-19 vo všetkých svojich výskytoch sú nezávisle zvolené zo súboru, zahrňujúceho alkyl, atóm halogénu, trifluórmetoxy, trifluórmetyl, hydroxy, alkoxy, alkanoyl, alkanoyloxy, tiol, alkyltio, ureido, nitro, kyano, karboxy, karboxyalkyl, karbamyl, alkoxykarbonyl, alkyltiono, aryltiono, arylsulfonylamín, C1-C4125 alkylsulfonylamín, sulfónovú kyselinu, alkylsulfonyl, sulfónamido a aryloxy, kde každá skupina R13 a Rig môže byť ďalej substituovaná skupinou hydroxy, alkyl, alkoxy, aryl alebo aralkyl;

    Rz, Re, R21, R24 a R₂5 sú nezávisle zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, heterocyklus a substituovaný heterocyklus;

    R22 je alkyl, substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, heterocyklus alebo substituovaný heterocyklus; a n je 0, 1 alebo 2.
21. 21. Zlúčenina podľa nároku 20, všeobecného vzorca:

    alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, prekurzor alebo solvát, kde

    Rta je alkoxy, aryl alebo aryl substituovaný skupinou R₁₉;

    R-ι a R₁₀ sú atóm vodíka alebo -CH₃; a

    R₁₃ je nižší alkyl, atóm halogénu, trifluórmetoxy, trifluórmetyl, hydroxy, CrC^alkoxy, nitro alebo kyano.
22. 22. Zlúčenina podľa nároku 20 všeobecného vzorca:

    126 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, hydrát alebo prekurzor, kde

    R₂ je priamy alebo rozvetvený C₂-Ce-alkyl alebo prípadne substituovaný benzyl, a

    Ri3a a Rnb sú zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, skupiny C-i-C₄-alkyl, hydroxy, atóm halogénu, kyano a trifluórmetyl.
23. 23. Zlúčenina podľa nároku 20, ktorou je N-Etyl-4-[[5-[(metoxyamino)karbonyl]-2metylfenyl]amino]-5-metylpyrolo[2,1-fj[1,2,4]triazín-6-karboxamid;

    alebo jej farmaceutický prijateľná soľ vrátane metánsulfónovej soli.
24. 24. Zlúčenina podľa nároku 20, ktorou je 4-[[5-[(Metoxyamino)karbonyl]-2metylfenyl]aminoj-5-metyl-N-(1-metyletyl)pyrolo[2,1-fj[1,2,4]triazín-6-karboxamid; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
25. 25. Zlúčenina podľa nároku 20, ktorou je 4-[[5-[(Metoxyamino)karbonyl]-2metylfenyljamino]-5-metyl-N-propylpyrolo[2,1-fj[1,2,4]triazín-6-karboxamid; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
26. 26. Zlúčenina podľa nároku 20, ktorou je 4-[[5-[(Metoxyamino)karbonylj-2metylfenyljaminoj-5-metyl-N-[1 -fenylety Ijpy rolo[2,1 -f][ 1,2,4]triazín-6-karboxamid; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
27. 27. Zlúčenina podľa nároku 20, ktorou je 4-[[5-[(metoxyamino)karbonylj-2-metylfenyljaminoj-5-metyl-N-[1-metylpropyl]pyrolo[2,1-fj[1,2,4]triazín-6-karboxamid; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
28. 28. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu podľa nároku 7 a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo.

    127
29. 29. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že zahrňuje aspoň jednu zlúčeninu podľa nároku 20 a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo.
30. 30. Použitie farmaceutickej kompozície podľa nároku 28 ako liečiva na liečbu zápalových porúch.
31. 31. Použitie podľa nároku 30, keď zápalová porucha je zvolená zo súboru, zahrňujúceho astmu, syndróm dychovej tiesne dospelých, chronické obštrukčné pľúcne ochorenie, chronické pľúcne zápalové ochorenie, diabetes, zápalové črevné ochorenie, osteoporózu, psoriázu, odmietanie štepu hostiteľom, aterosklerózu a artritídu vrátane reumatoidnej artritídy, psoriatickej artritídy, traumatickej artritídy, ružienkovej artritídy, dnovej artritídy a osteoartritídy.