DE60117607T2

DE60117607T2 - Verfahren zur Behandlung von mit p38-Kinase assoziierten Leiden und Pyrrolotriazin-Verbindungen als Kinaseinhibitoren.

Info

Publication number: DE60117607T2
Application number: DE60117607T
Authority: DE
Inventors: Katerina Skillman LEFTHERIS; Joel Richboro BARRISH; John Washington Crossing HYNES; T. Stephen Whitehouse Station WROBLESKI
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2000-11-17
Filing date: 2001-11-07
Publication date: 2007-01-25
Anticipated expiration: 2021-11-08
Also published as: WO2002040486A3; ATE318820T1; EE200300227A; KR100847605B1; DE60117607D1; HRP20030485A2; JP2004522713A; MY127066A; GEP20063915B; AU2002232760C1; CA2429628A1; AU2002232760B2; AR032637A1; CN1622946A; SK5402003A3; NO20032229D0; BR0115446A; PL366376A1; PT1363910E; EP1363910A2

Description

Diese Erfindung betrifft die Verwendung von Pyrrolotriazin-Verbindungen zur Behandlung von Zuständen im Zusammenhang mit p38α- und -β-Kinasen und Pyrrolotriazin-Verbindungen, genauer gesagt, Pyrrolotriazincarbamid- und -benzamid-Verbindungen, die zur Behandlung von p38-Kinase assoziierten Zustände nützlich sind.
Eine große Anzahl von Zytokinen sind an der Entzündungsreaktion beteiligt, einschließlich IL-1, IL-6, IL-8 und TNF-α. Überproduktion von Zytokinen, wie z.B. IL-1 und TNF-α, sind an vielen verschiedenen Krankheiten, einschließlich, unter anderen, entzündlicher Darmerkrankung, rheumatoider Arthritis, Psoriasis, multipler Sklerose, Endotoxinschock, Osteoporose, Alzheimer-Krankheit und dekompensierter Herzinsuffizienz, beteiligt [Henry et al., Drugs Fut., 24: 1345–1354 (1999); Salituro et al., Curr. Med. Chem., 6: 807–823 (1999)]. Hinweise bei menschlichen Patienten deuten darauf hin, dass Protein-Zytokinantagonisten beim Behandeln chronischer entzündlicher Krankheiten wirksam sind, wie z.B. der monoklonale Antikörper gegen TNF-α (Enbrel) [Rankin et al., Br. J. Rheumatol., 34: 334–342 (1995)] und das lösliche TNF-α-Rezeptor-Fc-Fusionsprotein (Etanercept) [Moreland et al., Ann. Intern. Med., 130: 478–486 (1999)].
Die TNF-α-Biosynthese kommt in vielen Zellarten als Reaktion auf einen externen Stimulus, wie z.B. ein Mitogen, ein infektiöser Organismus oder ein Trauma, vor. Wichtige Mediatoren der TNF-α-Produktion sind die mitogen-aktivierten Protein (MAP)-Kinasen und im Besonderen p38-Kinase. Diese Kinasen werden als Reaktion auf verschiedene Stressstimuli, einschließlich, aber nicht beschränkt auf proinflammatorische Zytokine, Endotoxin, ultraviolettes Licht und osmotischen Schock, aktiviert. Aktivierung von p38 erfordert zweifache Phosphorylierung durch upstream MAP-Kinase-Kinasen (MKK3 und MKK6) an Threonin und Tyrosin innerhalb eines Thr-Gly-Tyr-Motivs, das für p38-Isoenzyme charakteristisch ist.
Es gibt vier bekannte Isoformen von p38, d.h. p38-α, p38β, p38γ und p38δ. Die α- und β-Isoformen werden in Entzündungszellen exprimiert und sind Schlüsselmediatoren der TNF-α-Produktion. Das Hemmen der p38α- und -β-Enzyme in Zellen führt zu einem verminderten Niveau der TNF-α-Exprimierung. Auch hat das Verabreichen von p38α- und -β-Inhibitoren in Tiermodellen für entzündliche Krankheiten bewiesen, dass derartige Inhibitoren beim Behandeln dieser Krankheiten wirksam sind. Demgemäß erfüllen die p38-Enzyme eine wichtige Rolle in durch IL-1 und TNF-α vermittelten entzündlichen Prozessen. Verbindungen, die Berichten zufolge p38-Kinase und Zytokine, wie z.B. IL-1 und TNF-α, hemmen, zur Verwendung bei der Behandlung entzündlicher Krankheiten werden offenbart in US-Pat. Nrn. 6,277,989 und 6,130,235 für Scios, Inc; US-Pat. Nrn. 6,147,080 und 5,945,418 für Vertex Pharmaceuticals Inc; US-Pat. Nrn. 6,251,914, 5,977,103 und 5,658,903 für Smith-Kline Beecham Corp.; US-Pat. Nrn. 5,932,576 und 6,087,496 für G. D. Searle & Co.; WO 00/56738 und WO 01/27089 für Astra Zeneca; WO 01/34605 für Johnson & Johnson; WO 00/12497 (Chinazolinderivate als p38-Kinaseinhibitoren); WO 00/56738 (Pyridin- und Pyrimidinderivate für den gleichen Zweck); WO 00/12497 (diskutiert die Beziehung zwischen p38-Kinaseinhibitoren); und WO 00/12074 (Piperazin- und Piperidinverbindungen, die als p38-Inhibitoren nützlich sind).
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung bestimmter Pyrrolotriazinverbindungen zur Behandlung von Zuständen, die mit p38-Kinase-Aktivität in Zusammenhang stehen. Die Erfindung stellt ferner ausgewählte Pyrrolotriazin-Verbindungen, einschließlich 5-Methyl- und 5-Trifluormethylpyrrolotriazin-6-carbamid-Verbindungen, bereit, die als Kinaseinhibitoren, insbesondere der Kinasen p38α und β, nützlich sind.
Pyrrolotriazin-Verbindungen, die als Tyrosinkinaseinhibitoren nützlich sind, werden in der US-Patentanmeldung, Seriennr. 09/573,829, eingereicht am 18. Mai 2000, übertragen an den vorliegenden Inhaber, und in WO 00/71129 offenbart. Pyrrolotriazin-Verbindungen, substituiert mit einem sauren Rest, die Berichten zufolge sPLA₂-inhibitorische Wirkung aufweisen, werden in WO 01/14378 A1 für Shionogi & Co., Ltd, am 1. März 2001 auf japanisch veröffentlicht, offenbart. Jede der Patentanmeldungen, jedes der Patente und jede der Veröffentlichungen, auf die hier verwiesen wird, wird hier durch Bezugnahme aufgenommen.
Die vorliegende Erfindung ist auf die Verwendung einer oder mehrerer pharmazeutisch wirksamer Verbindungen der Formel (I):
oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, eines Prodrugs oder eines Solvats davon, wobei:
R₃ Wasserstoff, Methyl, Perfluormethyl, Methoxy, Halogen, Cyano oder NH₂ ist;
X ausgewählt ist aus -O-, -OC(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO₂-, -C(=O)-, -CO₂-, -NR₁₀-, -NR₁₀C(=O)-, -NR₁₀C(=O)NR₁₁-, -NR₁₀CO₂-, -NR₁₀SO₂-, -NR₁₀SO₂NR₁₁-, -SO₂NR₁₀-, -C(=O)NR₁₀-, Halogen, Nitro und Cyano oder X abwesend ist;
Z ausgewählt ist aus O, S, N und CR₂₀, wobei wenn Z gleich CR₂₀ ist, das Kohlenstoffatom mit R₄ und R₅ ein gegebenenfalls substituiertes bicyclisches Aryl oder Heteroaryl bilden kann;
R₁ Wasserstoff, -CH₃, -OH, -OCH₃, -SH, -SCH₃, -OC(=O)R₂₁, -S(=O)R₂₂, -SO₂R₂₂, -SO₂NR₂₄R₂₅, -CO₂R₂₁, -C(=O)NR₂₄R₂₅, -NH₂, -NR₂₄R₂₅, -NR₂₁SO₂NR₂₄R₂₅, -NR₂₁SO₂R₂₂, -NR₂₄C(=O)R₂₅, -NR₂₄CO₂R₂₅, -NR₂₁C(=O)NR₂₄R₂₅, Halogen, Nitro oder Cyano ist;
R₂ ausgewählt ist aus:

a) Wasserstoff, mit der Maßgabe, dass R₂ nicht Wasserstoff ist, wenn X gleich -S(=O)-, -SO₂-, -NR₁₀CO₂- oder -NR₁₀SO₂- ist;
b) Alkyl, Alkenyl und Alkinyl, gegebenenfalls substituiert mit bis zu vier R₂₆;
c) Aryl und Heteroaryl, gegebenenfalls substituiert mit bis zu drei R₂₇; und
d) einem Heterocyclus und Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit Keto (=O), bis zu drei R₂₇ und/oder mit einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Brücke mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen; oder
e) R₂ abwesend ist, wenn X Halogen, Nitro oder Cyano ist;
(i) R₄ substituiertes Aryl, Aryl, substituiert mit NHSO₂-Alkyl, substituiertes Heteroaryl oder ein gegebenenfalls substituierter bicyclischer, 7- bis 11-gliedriger, gesättigter oder ungesättigter, carbocyclischer oder heterocyclischer Ring ist; und R₅ Wasserstoff, Alkyl oder substituiertes Alkyl ist, mit der Ausnahme, dass wenn Z gleich O oder S ist, dann R₅ abwesend ist; oder alternativ
(ii) R₄ und R₅ zusammengenommen mit Z ein gegebenenfalls substituiertes bicyclisches, 7- bis 11-gliedriges Aryl oder Heteroaryl bilden;

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Die Erfindung ist ferner auf Verbindungen gerichtet, die überraschend vorteilhafte Wirkung als Inhibitoren der p38-Kinasen α und β und TNF-α aufweisen, umfassend Verbindungen der Formel (II):
und pharmazeutisch verträgliche Salze, Prodrugs oder Solvate davon, wobei:
R₃ Methyl, -CF₃ oder -OCH₃ ist;
R₅ Wasserstoff oder Alkyl ist;
Y -C(=O)NR₂₃-, -NR₂₃C(=O)NR₂₃-, -NR₂₃SO₂- oder -SO₂NR₂₃- ist;
R₁₈ und R₂₃ ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Aryl und Aryl, substituiert mit einem bis drei R₁₉, mit der Ausnahme, dass wenn Y -NR₂₃SO₂- ist, R₁₈ C_1-4-Alkyl oder Aryl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei R₁₉, ist;
R₁₃ und R₁₉ bei jedem Vorkommen unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Alkyl, Halogen, Trifluormethoxy, Trifluormethyl, Hydroxy, Alkoxy, Alkanoyl, Alkanoyloxy, Thiol, Alkylthio, Ureido, Nitro, Cyano, Carboxy, Carboxyalkyl, Carbamoyl, Alkoxycarbonyl, Alkylthiono, Arylthiono, Arylsulfonylamin, Alkylsulfonylamin, Sulfonsäure, Alkylsulfonyl, Sulfonamido und Aryloxy, wobei jeder Rest R₁₃ und/oder R₁₉ weiter mit Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Aryl oder Aralkyl substituiert sein kann; und
X, R₁, R₂ und R₆ die vorstehend für Verbindungen der Formel (I) angegebene Bedeutung haben; außer 4-[[3-(Aminosulfonyl)-4-methylphenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester.
Nachstehend sind Definitionen verschiedener Begriffe aufgeführt, die verwendet werden, um diese Erfindung zu beschreiben. Diese Definitionen gelten für die Begriffe, wie sie in dieser ganzen Beschreibung verwendet werden, sofern sie nicht in spezifischen Fällen anderweitig eingeschränkt sind, entweder einzeln oder als Teil eines größeren Rests.
Der Begriff „Alkyl" bezeichnet geradkettige oder verzweigte, unsubstituierte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 7 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck „Niederalkyl" bezeichnet unsubstituierte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Wenn eine Tiefstellung mit Bezug auf einen Alkyl- oder anderen Rest verwendet wird, bezeichnet die Tiefstellung die Anzahl der Kohlenstoffatome, die der Rest enthalten kann. Der Begriff „C_0-4-Alkyl" schließt eine Bindung und Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ein.
Der Begriff „substituiertes Alkyl" bezeichnet einen Alkylrest, substituiert mit ein bis vier Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Oxo (=O), Alkanoyl, Aryloxy, Alkanoyloxy, Amino, Alkylamino, Arylamino, Aralkylamino, disubstituierten Aminen, bei denen die 2 Aminosubstituenten ausgewählt sind aus Alkyl, Aryl oder Aralkyl; Alkanoylamino, Aroylamino, Aralkanoylamino, substituiertem Alkanoylamino, substituiertem Arylamino, substituiertem Aralkanoylamino, Thiol, Alkylthio, Arylthio, Aralkylthio, Alkylthiono, Arylthiono, Aralkylthiono, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Aralkylsulfonyl, Sulfonamido, z.B. SO₂NH₂, substituiertem Sulfonamido, Nitro, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, z.B. CONH₂, substituiertem Carbamoyl, z.B. CONH-Alkyl, CONH-Aryl, CONH-Aralkyl oder Fälle in denen es zwei Substituenten an dem Stickstoff, ausgewählt aus Alkyl, Aryl oder Aralkyl, gibt; Alkoxycarbonyl, Aryl, substituiertem Aryl, Guanidino und substituierten oder unsubstituierten Heterocyclen, wie z.B. Indolyl, Imidazolyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyrrolidyl, Pyridyl, Pyrimidyl und dergleichen. Wo der Substituent an dem Alkyl weiter substituiert ist, wird es mit Alkyl, Alkoxy, Aryl oder Aralkyl sein.
Wenn der Begriff Alkyl in Verbindung mit einem anderen Rest verwendet wird, wie in Heterocycloalkyl oder Cycloalkylalkyl, bedeutet dies, dass der gekennzeichnete Rest direkt durch einen Alkylrest, der verzweigt oder geradkettig sein kann, gebunden ist. Im Fall von Substituenten, wie in „substituiertes Cycloalkylalkyl", kann der Alkyl-Anteil des Rests, außer dass er verzweigt oder geradkettig ist, substituiert sein, wie vorstehend für substituierte Alkylreste aufgezählt, und/oder der verbundene Rest kann substituiert sein, wie hier für diesen Rest aufgezählt.
Der Begriff „Halogen" bezeichnet Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Der Begriff „Aryl" bezeichnet monocyclische oder bicyclische aromatische Kohlenwasserstoffreste, die 6 bis 12 Kohlenstoffatome im Ring-Anteil aufweisen, wie z.B. Phenyl-, Naphthyl-, Biphenyl- und Diphenylreste. Wenn das Aryl substituiert ist, kann jeder Ring des Aryls substituiert sein.
Der Begriff „substituiertes Aryl" bezeichnet einen Arylrest, substituiert mit ein bis vier Substituenten, ausgewählt aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Halogen, Trifluormethoxy, Trifluormethyl, Hydroxy, Alkoxy, Alkanoyl, Alkanoyloxy, Amino, Alkylamino, Aralkylamino, Dialkylamino, Alkanoylamino, Thiol, Alkylthio, Ureido, Nitro, Cyano, Carboxy, Carboxyalkyl, Carbamoyl, Alkoxycarbonyl, Alkylthiono, Arylthiono, Arylsulfonylamin, Sulfonsäure, Alkylsulfonyl, Sulfonamido und Aryloxy. Der Substituent kann weiter substituiert sein mit Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Aryl, substituiertem Aryl, substituiertem Alkyl oder Aralkyl.
Der Begriff „Aralkyl" bezeichnet einen Arylrest, der direkt durch einen Alkylrest gebunden ist, wie z.B. Benzyl, wobei der Alkylrest verzweigt oder geradkettig sein kann. Im Fall eines „substituierten Aralkyls" kann der Alkyl-Anteil des Rests, außer dass er verzweigt oder geradkettig ist, substituiert sein, wie vorstehend für substituierte Alkylreste aufgezählt, und/oder der Aryl-Anteil kann substituiert sein, wie für substituiertes Aryl aufgezählt. Somit bezeichnet der Begriff „gegebenenfalls substituiertes Benzyl" den Rest
wobei jeder Rest R Wasserstoff sein kann oder auch ausgewählt sein kann aus Alkyl, Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Phenyl, Benzyl, Phenyloxy und Benzyloxy und anderen vorstehend aufgezählten Resten. Mindestens zwei dieser Reste „R" sollten Wasserstoff sein und vorzugsweise sind mindestens fünf der Reste „R" Wasserstoff. Ein bevorzugter Benzylrest bezieht den Alkyl-Anteil, der verzweigt ist, ein, um
zu definieren.
Der Begriff „Heteroaryl" bezeichnet beispielsweise einen aromatischen Rest, der ein 4- bis 7-gliedriges monocyclisches, 7- bis 11-gliedriges bicyclisches oder 10- bis 15-gliedriges tricyclisches Ringsystem ist, das mindestens ein Heteroatom und mindestens einen Kohlenstoffatom-haltigen Ring aufweist. Jeder Ring des Heteroarylrests, der ein Heteroatom enthält, kann ein oder zwei Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein bis vier Stickstoffatome enthalten, mit der Maßgabe, dass die Gesamtzahl der Heteroatome in jedem Ring vier oder weniger beträgt und jeder Ring mindestens ein Kohlenstoffatom aufweist. Die kondensierten Ringe, die die bicyclischen und tricyclischen Reste vervollständigen, können nur Kohlenstoffatome enthalten und können gesättigt, teilweise gesättigt oder ungesättigt sein. Die Stickstoff- und Schwefelatome können gegebenenfalls oxidiert sein und die Stickstoffatome können gegebenenfalls quaternisiert sein. Heteroarylreste, die bicyclisch oder tricyclisch sind, müssen mindestens einen vollständig aromatischen Ring einschließen, aber der andere kondensierte Ring oder die Ringe kann/können aromatisch oder nicht-aromatisch sein. Der Heteroarylrest kann an jedes beliebige verfügbare Stickstoff- oder Kohlenstoffatom jedes beliebigen Rings gebunden sein.
Ein „substituiertes Heteroaryl" weist ein bis vier Substituenten an jedem beliebigen oder an mehreren der Ringe, aus denen der Heterarylrest besteht, auf. Die Substituenten können ausgewählt sein aus den nachstehend für Heterocyclus-Reste aufgezählten.
Beispielhafte monocyclische Heteroarylreste schließen Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl
Thiadiazolyl, Isothiazolyl, Furanyl, Thienyl, Oxadiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Triazinyl und dergleichen ein.
Beispielhafte bicyclische Heteroarylreste schließen Indolyl, Benzothiazolyl, Benzodioxolyl, Benzoxazolyl, Benzothienyl, Chinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Isochinolinyl, Benz imidazolyl, Benzopyranyl, Indolizinyl, Benzofuranyl, Chromonyl, Cumarinyl, Benzopyranyl, Cinnolinyl, Chinoxalinyl, Indazolyl, Pyrrolopyridyl, Furopyridinyl, Dihydroisoindolyl, Tetrahydrochinolinyl und dergleichen ein.
Beispielhafte tricyclische Heteroarylreste schließen Carbazolyl, Benzidolyl, Phenanthrolinyl, Acridinyl, Phenanthridinyl, Xanthenyl und dergleichen ein.
Der Begriff „Alkenyl" bezeichnet geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2 bis 15 Kohlenstoffatomen und am meisten bevorzugt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, die ein bis vier Doppelbindungen aufweisen.
Der Begriff „substituiertes Alkenyl" bezeichnet einen Alkenylrest, substituiert mit ein bis zwei Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Alkanoyl, Alkanoyloxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkanoylamino, Thiol, Alkylthio, Alkylthiono, Alkylsulfonyl, Sulfonamido, Nitro, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, substituiertem Carbamoyl, Guanidino und substituierten und unsubstituierten Heterocyclen, einschließlich Indolyl, Imidazolyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyrrolidyl, Pyridyl, Pyrimidyl und dergleichen.
Der Begriff „Alkinyl" bezeichnet geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2 bis 15 Kohlenstoffatomen und am meisten bevorzugt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, die ein bis vier Dreifachbindungen aufweisen.
Der Begriff „substituiertes Alkinyl" bezeichnet einen Alkinylrest, substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Alkanoyl, Alkanoyloxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkanoylamino, Thiol, Alkylthio, Alkylthiono, Alkylsulfonyl, Sulfonamido, Nitro, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, substituiertem Carbamoyl, Guanidino und einem substituierten oder unsubstituierten Heterocyclus, z.B. Imidazolyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyrrolidyl, Pyridyl, Pyrimidyl und dergleichen.
Der Begriff „Cycloalkyl" bezeichnet ein gesättigtes oder teilweise ungesättigtes, nicht-aromatisches, cyclisches Kohlenwasserstoffringsystem, das vorzugsweise 1 bis 3 Ringe und 3 bis 7 Kohlenstoffe pro Ring enthält, das weiter mit einem ungesättigten carbocyclischen C₃-C₇-Ring kondensiert sein kann. Beispielhafte Reste schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclodecyl, Cyclododecyl und Adamantyl ein. Ein „substituiertes Cycloalkyl" ist mit einem oder mehreren Alkyl- oder substituierten Alkylresten, wie vorstehend beschrieben, oder einem oder mehreren Resten, vorstehend als Alkyl-Substituenten beschrieben, substituiert.
Die Begriffe „Heterocyclus", „heterocyclisch" und „Heterocyclo" bezeichnen jeder einen vollständig gesättigten oder ungesättigten, aromatischen oder nicht-aromatischen, cyclischen Rest, der beispielsweise ein 4- bis 7-gliedriges monocyclisches, 7- bis 11-gliedriges bicyclisches oder 10- bis 15-gliedriges tricyclisches Ringsystem ist, das mindestens ein Heteroatom in mindestens einem Kohlenstoffatom-haltigen Ring aufweist. Somit schließt der Begriff „Heterocyclus" Heteroarylreste, wie vorstehend beschrieben, ein. Jeder Ring des heterocyclischen Rests, der ein Heteroatom enthält, kann 1, 2 oder 3 Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoffatomen, Sauerstoffatomen und Schwefelatomen, aufweisen, wobei die Stickstoff- und Schwefelheteroatome auch gegebenenfalls oxidiert sein können und die Stickstoffheteroatome auch gegebenenfalls quaternisiert sein können. Der heterocyclische Rest kann an jedes beliebige Heteroatom oder Kohlenstoffatom gebunden sein.
Beispielhafte monocyclische heterocyclische Reste schließen Pyrrolidinyl, Pyrrolyl, Indolyl, Pyrazolyl, Oxetanyl, Pyrazolinyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Isoxazolinyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thiazolidinyl, Isothiazolyl, Isothiazolidinyl, Furyl, Tetrahydrofuryl, Thienyl, Oxadiazolyl, Piperidinyl, Piperazinyl, 2-Oxopiperazinyl, 2-Oxopiperidinyl, 2-Oxopyrrolidinyl, 2-Oxazepinyl, Azepinyl, 4-Piperidonyl, Pyridyl, N-Oxo-pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Tetrahydropyranyl, Morpholinyl, Thiamorpholinyl, Thiamorpholinylsulfoxid, Thiamorpholinylsulfon, 1,3-Dioxolan und Tetrahydro-1,1-dioxothienyl, Dioxanyl, Isothiazolidinyl, Thietanyl, Thiiranyl, Triazinyl und Triazolyl und dergleichen ein.
Beispielhafte bicyclische hetrocyclische Reste schließen 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzothienyl, Chinuclidinyl, Chinolinyl, Chinolinyl-N-oxid, Tetrahydroisochinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Benzopyranyl, Indolizinyl, Benzofuryl, Chromonyl, Cumarinyl, Cinnolinyl, Chinoxalinyl, Indazolyl, Pyrrolopyridyl, Furopyridinyl (wie z.B. Furo[2,3-c]pyridinyl, Furo[3,1-b]pyridinyl oder Furo[2,3-b]pyridinyl), Dihydroisoindolyl, Dihydrochinazolinyl (wie z.B. 3,4-Dihydro-4-oxochinazolinyl), Benzisothiazolyl, Benz isoxazolyl, Benzodiazinyl, Benzofurazanyl, Benzothiopyranyl, Benzotriazolyl, Benzpyrazolyl, Dihydrobenzofuryl, Dihydrobenzothienyl, Dihydrobenzothiopyranyl, Dihydrobenzothiopyranylsulfon, Dihydrobenzopyranyl, Indolinyl, Isochromanyl, Isoindolinyl, Naphthyridinyl, Phthalazinyl, Piperonyl, Purinyl, Pyridopyridyl, Chinazolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Thienofuryl, Thienopyridyl, Thienothienyl und dergleichen ein.
Auch eingeschlossen sind kleinere Heterocyclen, wie z.B. Epoxide und Aziridine.
Ein „substituierter Heterocyclus" wird mit einem oder mehreren Alkyl- oder Aralkylresten, wie vorstehend beschrieben, und/oder einem oder mehreren Resten, vorstehend als Alkyl-Substituenten beschrieben, substituiert sein.
Sofern nicht anders angegeben soll, wenn auf einen ausdrücklich genannten Heterocyclus oder ein Heteroaryl Bezug genommen wird, die Bezugnahme diejenigen Systeme einschließen, die die maximale Anzahl nicht-kumulativer Doppelbindungen oder weniger als diese maximale Anzahl an Doppelbindungen aufweisen. Somit bezeichnet beispielsweise der Begriff „Isochinolin" Isochinolin und Tetrahydroisochinolin. Der Begriff „Diazepin" bezeichnet einen Heterocyclus-Ring, der mindestens einen Siebenring mit zwei Stickstoffatomen in dem siebengliedrigen Ring aufweist, einschließlich eines vollständig gesättigten oder ungesättigten Diazepins.
Der Begriff „Heteroatome" soll Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff einschließen.
Der Begriff „Halogenalkyl" bedeutet ein Alkyl, das einen oder mehrere Halogen-Substituenten aufweist.
Der Begriff „Perfluormethyl" bedeutet eine Methylgruppe, substituiert mit ein, zwei oder drei Fluoratomen, d.h. CH₂F, CHF₂ und CF₃. Der Begriff „Perfluoralkyl" bedeutet einen Alkylrest, der von ein bis fünf Fluoratome aufweist, wie z.B. Pentafluorethyl.
Der Begriff „Halogenalkoxy" bedeutet einen Alkoxyrest, der einen oder mehrere Halogen-Substituenten aufweist. Beispielsweise schließt „Halogenalkoxy" -OCF₃ ein.
Der Begriff „carbocyclisch" bedeutet einen gesättigten oder ungesättigten, monocyclischen oder bicyclischen Ring, bei dem alle Atome aller Ringe Kohlenstoffe sind. Somit schließt der Begriff Cycloalkyl- und Arylringe ein. Der carbocyclische Ring kann substituiert sein, in welchem Fall die Substituenten aus den vorstehend für Cycloalkyl und Arylreste aufgezählten ausgewählt sind.
Wenn der Begriff „ungesättigt" verwendet wird, um einen Ring oder Rest zu bezeichnen, kann der Ring oder Rest vollständig ungesättigt oder teilweise ungesättigt sein.
Definitionen für die verschiedenen anderen Reste, die vorstehend in Verbindung mit substituiertem Alkyl, substituiertem Alkenyl, substituiertem Alkinyl, substituiertem Aryl, substituiertem Heterocyclus, substituiertem Cycloalkyl und so weiter aufgezählt werden, sind folgendermaßen: Alkoxy ist -OR^a, Alkanoyl ist -C(=O)R^a, Aryloxy ist -OAr, Alkanoyloxy ist -OC(=O)R^a, Amino ist -NH₂, Alkylamino ist -NHR^a, Arylamino ist -NHAr, Aralkylamino ist -NH-R^b-Ar, disubstituiertes Amin oder Dialkylamino ist -NR^cR^d, Alkanoylamino ist -NH-C(=O)R^a, Aroylamino ist -NH-C(=O)-Ar, Aralkanoylamino ist -NH-C(=O)R^b-Ar, Thiol ist -SH, Alkylthio -SR^a, Arylthio ist -SAr, Aralkylthio ist -S-R^b-Ar, Alkylthiono ist -S(=O)R^a, Arylthiono ist -S(=O)-Ar, Aralkylthiono ist -S(=O)R^b-Ar, Alkylsulfonyl ist -SO_(q)R^a, Arylsulfonyl ist -SO_(q)-Ar, Arylsulfonylamin ist -NHSO_(q)-Ar, Alkylsulfonylamin ist -NHSO₂R^a, Aralkylsulfonyl ist -SO_(q)R^b-Ar, Sulfonamido ist -SO₂NH₂, Nitro ist -NO₂, Carboxy ist -CO₂H, Carbamoyl ist -CONH₂, substituiertes Carbamoyl ist -C(=O)NHR^c oder -C(=O)NR^cR^d, Alkoxycarbonyl ist -C(=O)OR^a, Carboxyalkyl ist -R^b-CO₂H, Sulfonsäure ist -SO₃H, Arylsulfonylamin ist -NHSO_(q)-Ar, Guanidino ist
und Ureido ist
wobei R^a Alkyl, wie vorstehend definiert, ist, R^b Alkylen, wie vorstehend definiert, ist, R^c und R^d ausgewählt sind aus Alkyl, Aryl und Aralkyl, Ar ein Aryl, wie vorstehend definiert, ist und q gleich 2 oder 3 ist.
In der ganzen Beschreibung können Reste und Substituenten davon von Fachleuten ausgewählt werden, um stabile Einheiten und Verbindungen zu liefern.
Die Verbindungen der Formel (I) können Salze bilden, die auch innerhalb des Umfangs dieser Erfindung liegen. Pharmazeutisch verträgliche (d.h. ungiftige, physiologisch verträgliche) Salze sind bevorzugt, obwohl andere Salze auch nützlich sind, z.B., beim Isolieren oder Reinigen der erfindungsgemäßen Verbindungen. Alle Bezugnahmen auf Verbindungen der Formel (I) sollen ohne Einschränkung Verbindungen der Formeln (Ia) bis (Ii), sowie Verbindungen der Formel (II) und (IIa)–(IIh) einschließen. Alle Bezugnahmen auf Verbindungen der Formel (II) sollen Verbindungen der Formeln (IIa) bis (IIh) einschließen.
Die Verbindungen der Formel (I) können mit Alkalimetallen, wie z.B. Natrium, Kalium und Lithium, mit Erdalkalimetallen, wie z.B. Calcium und Magnesium, mit organischen Basen, wie z.B. Dicyclohexylamin, Tributylamin, Pyridin und Aminosäuren, wie z.B. Arginin, Lysin und dergleichen, Salze bilden. Derartige Salze können gebildet werden, wie Fachleuten bekannt.
Die Verbindungen der Formel (I) können mit verschiedenen organischen und anorganischen Säuren Salze bilden. Derartige Salze schließen die mit Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Methansulfonsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure gebildeten ein und verschiedene andere (z.B. Nitrate, Phosphate, Borate, Tartrate, Citrate, Succinate, Benzoate, Ascorbate, Salicylate und dergleichen). Derartige Salze können gebildet werden, wie Fachleuten bekannt.
Salzformen der Verbindungen können zur Verbesserung der Lösungsgeschwindigkeit und der oralen Bioverfügbarkeit der Verbindung vorteilhaft sein. Für ausgewählte Verbindungen der Formel (I) wurden Mesylat- und/oder Bisulfatsalze erfolgreich erhalten (siehe z.B. Beispiel 125). Sowohl von Mesylat- als auch von Bisulfatsalzen wurde festgestellt, dass sie nicht-hygroskopisch, leicht wasserlöslich und in festem Zustand stabil sind.
Außerdem können Zwitterionen („innere Salze") gebildet werden.
Alle Stereoisomere der erfindungsgemäßen Verbindungen werden erwogen, entweder vermischt oder in reiner oder im Wesentlichen reiner Form. Die Definition der erfindungsgemäßen Verbindungen umschließt alle möglichen Stereoisomere und deren Gemische. Sie umschließt die Racemformen und die isolierten optischen Isomere, die die spezifizierte Wirkung aufweisen. Die Racemformen können mit physikalischen Methoden, wie z.B. fraktionierte Kristallisation, Trennung oder Kristallisation diastereomerer Derivate oder Trennung durch chirale Säulenchromatographie, aufgespaltet werden. Die einzelnen optischen Isomere können mit herkömmlichen Methoden, wie z.B. Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure, gefolgt von Kristallisation, aus den Razematen erhalten werden.
Verbindungen der Formel (I) können auch als Prodrugs vorliegen. Jegliche Verbindung, die in vivo umgewandelt wird und den bioaktiven Stoff (d.h., die Verbindung der Formel (I)) liefert, ist ein Prodrug innerhalb des Umfangs und Wesens der Erfindung.
Verschiedene Formen von Prodrugs sind auf dem Fachgebiet gut bekannt. Für Beispiele für derartige Prodrug-Derivate siehe:

a) Design of Prodrugs, herausgegeben von H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) und Methods in Enzymology, Bd. 42, S. 309–396, herausgegeben von K. Widder, et al. (Acamedic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, herausgegeben von Krosgaard-Larsen und H. Bundgaard, Kapitel 5, „Design and Application of Prodrugs", von H. Bundgaard, S. 113–191 (1991); und
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1–38 (1992), von denen jedes hier durch Bezugnahme aufgenommen ist.

Es sollte ferner selbstverständlich sein, dass sich Solvate (z.B. Hydrate) der Verbindungen der Formel (I) auch innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung befinden. Methoden der Solvatisierung sind auf dem Fachgebiet allgemein bekannt.
Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung umfassen bevorzugte Verbindungen der Formeln (I) und (II) und deren Verwendung zur Behandlung von Zuständen, die mit p38-Kinase-Aktivität in Zusammenhang stehen. Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen der Formel (I),
und pharmazeutisch verträgliche Salze, Prodrugs oder Solvate davon, wobei:
R₃ Methyl, -CF₃ oder -OCF₃ ist;
X ausgewählt ist aus -C(=O)-, -CO₂-, -NR₁₀C(=O)- und -C(=O)NR₁₀-, oder X abwesend ist;
Z gleich N ist;
R₁ Wasserstoff, -CH₃, -OH, -OCH₃, -SH, -SCH₃, -OC(=O)R₂₁, -S(=O)R₂₂, -SO₂R₂₂, -SO₂NR₂₄R₂₅, -CO₂R₂₁, -C(=O)NR₂₄R₂₅, -NH₂, -NR₂₁SO₂NR₂₄R₂₅, -NR₂₁SO₂R₂₂, -NR₂₄C(=O)R₂₅, -NR₂₄CO₂R₂₅, -NR₂₁C(=O)NR₂₄R₂₅, Halogen, Nitro oder Cyano ist;
R₂ Wasserstoff, C_2-6-Alkyl, substituiertes C_1-4-Alkyl, Aryl, Aralkyl, substituiertes Aryl, substituiertes Aralkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, ein Heterocyclus oder substituierter Heterocyclus oder gegebenenfalls substituiertes Cycloalkylalkyl oder Heterocycloalkyl ist;
R₄ Aryl oder Heteroaryl, substituiert mit einem R₁₂ und null bis drei R₁₃, ist;
R₅ und R₁₀ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und Niederalkyl;
R₆ Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, ein Heterocyclus, ein substituierter Heterocyclus, -NR₇R₈, -OR₇ oder Halogen ist;
R₁₂ Carbamoyl, Sulfonamido, Arylsulfonylamin oder Ureido ist, von denen jedes gegebenenfalls mit bis zu zwei Resten aus Hydroxy, Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkoxy, Aryl, substituiertem Aryl und Aralkyl substituiert ist, oder R₁₂ Alkylsulfonylamin ist;
R₁₃ bei jedem Vorkommen unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Halogen, Trifluormethoxy, Trifluormethyl, -OR₁₄, -C(=O)-Alkyl, -OC(=O)-Alkyl, -NR₁₅R₁₆, -SR₁₅, -NO₂, -CN, -CO₂R₁₅, -CONH₂, -SO₃H, -S(=O)-Alkyl, -S(=O)-Aryl, -NHSO₂-Aryl-R₁₇, -NHSO₂-Alkyl, -SO₂NHR₁₇, -CONHR₁₇ und -NHC(=O)NHR₁₇;
R₁₄ Wasserstoff, Alkyl oder Aryl ist;
R₁₅ Wasserstoff oder Alkyl ist;
R₁₆ Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl oder Alkanoyl ist;
R₁₇ Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkoxy, Aryl, substituiertes Aryl oder Aralkyl ist;
R₇, R₈, R₁₀, R₁₁, R₂₁, R₂₄ und R₂₅ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und Alkyl; und R₂₂ Alkyl oder substituiertes Alkyl ist.
In Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R₃ vorzugsweise Methyl, Trifluormethyl oder Methoxy, am meisten bevorzugt Methyl; X ist vorzugsweise -CO₂-, -NR₁₀C(=O)- oder -C(=O)NR₁₀-, stärker bevorzugt -C(=O)NH-; Z ist vorzugsweise gleich N; R₄ ist vorzugsweise substituiertes Aryl oder substituiertes Heteroaryl, stärker bevorzugt Phenyl, substituiert mit mindestens einem aus Carbamoyl, substituiertem Carbamoyl, Arylsulfonylamido, substituiertem Arylsulfonylamido, Ureido oder substituiertem Ureido, und gegebenenfalls substituiert mit ein oder zwei C_1-4-Alkyl oder Halogen. Am meisten bevorzugt ist R₄ Phenyl, substituiert mit mindestens einem aus -C(=O)NHO(C_1-4-Alkyl) oder -C(=O)NH (gegebenenfalls substituiertes Phenyl) und ist auch gegebenenfalls substituiert mit C_1-4-Alkyl. R₅ ist vorzugsweise Wasserstoff oder Niederalkyl, stärker bevorzugt Wasserstoff.
In bevorzugten Verbindungen können R₁ und R₆ aus Substituentengruppen, wie hier definiert; ausgewählt sein; jedoch werden sie vorteilhafterweise ausgewählt aus Wasserstoff, -CH₃, -OH, -OCH₃, Halogen, Nitro und Cyano und am meisten bevorzugt sind R₁ und R₆ Wasserstoff. R₂ ist vorzugsweise Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Aralkyl, substituiertes Aralkyl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl, stärker bevorzugt geradkettiges oder verzweigtes C_2-6-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzyl. Das Mesylatsalz ist die bevorzugte Form des Salzes.
Demgemäß umfassen bevorzugte Verbindungen ferner diejenigen der Formel (II),
und pharmazeutisch verträglich Salze, Prodrugs oder Solvate davon, wobei:
R₃ Methyl, -CF₃ oder -OCF₃ ist;
X -C(=O)NR₁₀-, -NR₁₀C(=O)-, -C(=O)- oder -CO₂- ist;
Y -C(=O)NH-, -NHC(=O)NH- oder -NHSO₂- ist;
R₁₀ Wasserstoff oder Niederalkyl ist;
R₁₈ ausgewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Aryl und Aryl, substituiert mit einem bis drei R₁₉, mit der Ausnahme, dass wenn Y -NHSO₂- ist, R₁₈ -C_1-4-Alkyl, Aryl oder Aryl, substituiert mit R₁₉, ist;
R₁₃ an jedes beliebige verfügbare Kohlenstoffatom des Phenylrings A gebunden ist und bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Halogen, Trifluormethoxy, Trifluormethyl, -OR₁₄, -C(=O)-Alkyl, -OC(=O)-Alkyl, -NR₁₅R₁₆, -SR₁₅, -NO₂, -CN, -CO₂R₁₅, -CONH₂, -SO₃H, -S(=O)-Alkyl, -S(=O)-Aryl, -NHSO₂-Aryl-R₁₇, -SO₂NHR₁₇, -CONHR₁₇ und -NHC(=O)NHR₁₇;
R₁₄, R₁₅, R₁₆ und R₁₇ Wasserstoff oder Alkyl sind;
R₁₉ bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus Alkyl, Halogen, Trifluormethoxy, Trifluormethyl, Hydroxy, Alkoxy, Alkanoyl, Alkanoyloxy, Thiol, Alkylthio, Ureido, Nitro, Cyano, Carboxy, Carboxyalkyl, Carbamoyl, Alkoxycarbonyl, Alkylthiono, Arylthiono, Arylsulfonylamin, Sulfonsäure, Alkysulfonyl, Sulfonamido und Aryloxy, wobei jeder Rest R₁₉ weiter mit Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Aryl oder Aralkyl substituiert sein kann;
n gleich 0, 1 oder 2 ist; und
R₁, R₂ und R₆ die vorstehend für Verbindungen der Formel (I) angegebene Bedeutung haben.
Stärker bevorzugt sind Verbindungen der Formel (IIa) oder (IIb):
und pharmazeutisch verträgliche Salze, Prodrugs oder Solvate davon, wobei:
R₃ Methyl ist;
R₁ und R₁₀ Wasserstoff oder -CH₃ sind.
R₂ ausgewählt ist aus Wasserstoff; geradkettigem oder verzweigtem C_2-6-Alkyl; Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit Keto und/oder bis zu zwei R₂₇; Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit bis zu zwei R₂₇; einem Heterocyclus, gegebenenfalls substituiert mit Keto und/oder bis zu zwei R₂₇; und C_1-4-Alkyl, substituiert mit bis zu drei aus Halogen, Trifluormethyl, Cyano, -OR₂₈, -NR₂₈R₂₉, -CO₂R₂₈, Aryl, einem Heterocyclus und/oder Cycloalkyl, wobei das Aryl, der Heterocyclus und/oder das Cycloalkyl wiederum gegebenenfalls mit bis zu zwei aus Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Nitro, Cyano und Alkyl substituiert sind;
R₁₈ Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Phenyl oder Phenyl, substituiert mit ein oder zwei R₁₉, ist;
R₁₃ und R₁₉ ausgewählt sind aus Niederalkyl, Halogen, Trifluormethoxy, Trifluormethyl, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Nitro und Cyano;
R₂₇ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Alkoxy, Phenyl, Benzyl, Phenyloxy und Benzyloxy;
R₂₈ und R₂₉ bei jedem Vorkommen unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Phenyl und Benzyl; und
n gleich 0, 1 oder 2 ist.
Wenn R₂ ein Heterocyclus ist, ist er vorteilhafterweise ausgewählt aus Diazepinyl, Morpholinyl, Piperidinyl und Pyrrolidinyl, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls mit C_1-4-Alkyl, Phenyl und/oder Benzyl substituiert ist.
Am meisten bevorzugt sind Verbindungen der Formel
bei der R_13a und R_13b Wasserstoff, -CH₃, -OH, -OCH₃, -CF₃, Cyano oder Halogen sind, R₂ C_2-6-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzyl ist, R₃₃ Niederalkyl ist und n gleich 0 oder 1 ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind selektive Inhibitoren der p38-Kinase-Aktivität und im Besonderen der Isoformen p38α und p38β. Demgemäß weisen Verbindungen der Formel (I) beim Behandeln von Zuständen, die mit p38-Kinase-Aktivität in Zusammenhang stehen, einen Nutzen auf. Derartige Zustände schließen Krankheiten ein, bei denen infolge von intrazellulärem Signalisieren über p38 die Zytokinspiegel moduliert werden, und im Besonderen Krankheiten, die mit einer vermehrten Bildung der Zytokine IL-1, IL-4, IL-8 und TNF-α im Zusammenhang stehen. Wie hier verwendet, umfassen die Begriffe „Behandeln" oder „Behandlung" entweder behandelnde oder prophylaktische Maßnahmen oder beide, die z.B. dazu gedacht sind, dass sie den Ausbruch der Krankheit oder der Störung hemmen oder verzögern, eine vollständige oder teilweise Verminderung der Symptome oder des Krankheitszustands erreichen und/oder die Krankheit oder Störung und/oder deren Symptome lindern, bessern, verringern oder heilen. Wenn auf die Hemmung der „p-38α/β-Kinase" Bezug genommen wird, bedeutet dies, dass entweder die p38α- und/oder die p38β-Kinase gehemmt wird. Somit bedeutet Bezugnahme auf einen IC₅₀-Wert für das Hemmen der p-38α/β-Kinase, dass die Verbindung eine derartige Wirksamkeit für das Hemmen mindestens einer der beiden, oder beider, p38α- und p38β-Kinasen aufweist.
In Anbetracht ihrer Wirkung als Inhibitoren der p-38α/β-Kinase, sind Verbindungen der Formel (I) nützlich beim Behandeln p-38-assoziierter Zustände, einschließlich, aber nicht beschränkt auf entzündliche Krankheiten, Autoimmunkrankheiten, destruktive Knochenstörungen, proliferative Störungen, angiogenetische Störungen, Infektionskrankheiten, neurodegenerative Krankheiten und Viruserkrankungen.
Genauer gesagt, schließen die spezifischen Zustände oder Krankheiten, die mit den Erfindungsverbindungen behandelt werden können, ohne Einschränkung Pankreatitis (akut oder chronisch), Asthma, Allergien, Schocklunge, chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, Glomerulonephritis, rheumatoide Arthritis, systemischen Lupus erythematodes, Skleroderm, chronische Schilddrüsenentzündung, Basedow-Krankheit, Autoimmungastritis, Diabetes, autoimmunhämolytische Anämie, Autoimmun-Neutropenie, Thrombozytopenie, atopische Dermatitis, chronisch-aktive Hepatitis, Myasthenia gravis, multiple Sklerose, entzündliche Darmerkrankung, Colitis ulcerosa, Crohn-Krankheit, Psoriasis, Transplantat-Wirt-Abstoßung, durch Endotoxin induzierte Entzündungsreaktion, Tuberkulose, Atherosklerose, Muskeldegeneration, Kachexie, psoriatische Arthritis, Reiter-Syndrom, Gicht, traumatische Arthritis, Rötelnarthritis, akute Synovitis, pankreatische β-Zellkrankheit; durch massive Neutrophileninfiltration gekennzeichnete Krankheiten; rheumatoide Spondylitis, Gichtarthritis und andere arthritische Zustände, zerebrale Malaria, chronische Lungenentzündung, Silikose, pulmonale Sarkoidose, Knochenresorptionskrankheit, Allotransplantatabstoßungen, Fieber und Myalgien bedingt durch Infektionen, Kachexie infolge von Infektion, Keloidbildung, Bildung von Narbengewebe, Colitis ulcerosa, Pyresis, Influenza, Osteoporose, Osteoarthritis und multiple Knochenstörung im Zusammenhang mit Myelom, akute myelogene Leukämie, chronische myelogene Leukämie, metastasierendes Melanom, Kaposi-Sarkom, multiples Myelom, Sepsis, septischen Schock und Shigellose; Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, zerebrale Ischämien oder neurodegenerative Krankheit, verursacht durch traumatische Verletzung; angiogenetische Störungen einschließlich solider Tumore, okularer Gefäßneubildung und infantiler Hämangiome; Viruserkrankungen einschließlich akuter Hepatitisinfektion (einschließlich Hepatitis A, Hepatitis B und Hepatitis C), HIV-Infektion und CMV-Retinitis, AIDS < ARC oder Malignität und Herpes; Schlaganfall, Herzmuskelischämie, Ischämie bei Angina-pectoris-Anfällen, Organhypoxie, Gefäßhyperplasie, kardiale und renale Reperfusionsverletzung, Thrombose, Herzhypertrophie, thrombin-induzierte Plättchenaggregation, Endotoxämie und/oder toxisches Schocksyndrom und Zustände im Zusammenhang mit Prostaglandin-Endoperoxidase-Synthase-2 ein.
Außerdem hemmen erfindungsgemäße p38-Inhibitoren die Exprimierung induzierbarer proinflammatorischer Proteine, wie z.B. Prostaglandin-Endoperoxidsynthase-2 (PGHS-2), auch als Cyclooxygenase-2 (COX-2) bezeichnet. Demgemäß schließen zusätzliche p38-assoziierte Zustände Ödem, Analgesie, Fieber und Schmerz, wie z.B. neuromuskulärer Schmerz, Kopfschmerz, Schmerz, verursacht durch Krebs, Zahnschmerz und Arthritisschmerz, ein. Die Erfindungsverbindungen können auch verwendet werden, um tiermedizinische Virusinfektionen, wie z.B. Lentivirusinfektionen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf das Infektiöse-Anämie-Virus der Pferde; oder Retrovirusinfektionen, einschließlich felines Immundefizienzvirus, bovines Immundefizienzvirus und canines Immundefizienzvirus, zu behandeln.
Wenn die Begriffe „p38-assoziierter Zustand" oder „p38-assoziierte Krankheit oder Störung" verwendet werden, soll jeder alle der vorstehend gekennzeichneten Zustände umfassen, als ob sie ausführlich wiederholt würden, sowie jeden anderen Zustand, der durch p38-Kinase-Aktivität beeinflusst wird.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich somit auf die Verwendung von mindestens einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon zur Behandlung derartiger Zustände. Die Behandlung von p38-Kinase assoziierten Zuständen kann das Verabreichen von Verbindungen der Formel (I) alleine oder in Kombination miteinander und/oder mit anderen geeigneten Therapeutika, die beim Behandeln derartiger Zustände nützlich sind, umfassen. Beispiele für derartige andere Therapeutika schließen Corticosteroide, Rolipram, Calphostin, CSAIDs, 4-substituierte Imidazo[1,2-a]chinoxaline, wie in US-Pat. Nr. 4,200,750 und in S. Ceccarelli et al., „Imidazo[1,2-a]chinoxalin-4-amines: A Novel Class of Nonxanthine A1-Adenosine Receptor Antagonists", European Journal of Medicinal Chemistry Bd. 33, (1998), auf S. 943–955, offenbart; Interleukin-10, Glucocorticoide, Salicylate, Stickstoffmonoxid und andere Immunsuppressiva; Inhibitoren der nukleären Translokation, wie z.B. Deoxyspergualin (DSG); nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAIDs), wie z.B. Ibuprofen, Celecoxib und Rofecoxib; Steroide wie z.B. Prednison oder Dexamethason; antivirale Mittel, wie z.B. Abacavir; antiproliferative Mittel, wie z.B. Methotrexat, Leflunomid, FK506 (Tacrolimus, Prograf); cytotoxische Arzneistoffe, wie z.B. Azathioprin und Cyclophosphamid; TNF-α-Inhibitoren, wie z.B. Tenidap, anti-TNF-Antikörper oder löslicher TNF-Rezeptor und Rapamycin (Sirolimus oder Rapamune) oder Derivate davon, ein.
Die vorstehenden anderen Therapeutika können, wenn sie in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt werden, beispielsweise in den im Physicians' Desk Reference (PDR) angegebenen Mengen oder wie anderweitig von einem Durchschnittsfachmann festgelegt, verwendet werden. In den erfindungsgemäßen Methoden kann ein derartiges anderes Therapeutikum(a) vor, gleichzeitig mit oder im Anschluß an die Verabreichung der Erfindungsverbindungen verabreicht werden.
Die vorliegende Erfindung stellt auch Arzneimittel bereit, die fähig sind, p38-Kinase assoziierte Zustände, einschließlich durch TNF-α, IL-1 und/oder IL-8 vermittelter Zustände, wie vorstehend beschrieben, zu behandeln. Die Erfindungszusammensetzungen können andere Therapeutika, wie vorstehend beschrieben, enthalten und können beispielsweise durch Einsatz herkömmlicher fester oder flüssiger Vehikel oder Diluenten, sowie pharmazeutischer Zusatzstoffe einer Art, die für die Weise der gewünschten Verabreichung geeignet ist (z.B. Exzipienten, Bindemittel, Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Geschmackstoffe, etc.), gemäß Verfahren, wie z.B. den auf dem Fachgebiet der pharmazeutischen Formulierung gut bekannten, formuliert werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können auf jede Art und Weise verabreicht werden, die für den zu behandelnden Zustand geeignet ist, wobei die Art und Weise von der Notwendigkeit ortsspezifischer Behandlung oder der Menge des abzugebenden Arzneistoffs abhängen kann. Topische Verabreichung ist im Allgemeinen bei Haut-bezogenen Krankheiten bevorzugt und systemische Behandlung ist bei kanzerösen oder präkanzerösen Zuständen bevorzugt, obwohl andere Abgabeweisen erwogen werden. Beispielsweise können die Verbindungen oral abgegeben werden, wie z.B. in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulvern oder flüssigen Zubereitungen, einschließlich Sirupen; topisch, wie z.B. in Form von Lösungen, Suspensionen, Gelen oder Salben; sublingual; bukkal; parenteral, wie z.B. durch subkutane, intravenöse, intramuskuläre oder intrasternale Injektions- oder Infusionsverfahren (z.B. als sterile, injizierbare, wäss. oder nicht-wäss. Lösungen oder Suspensionen); nasal, wie z.B. durch ein Inhalationsspray; topisch, wie z.B. in Form einer Creme oder Salbe; rektal, wie z.B. in Form von Zäpfchen; oder liposomal. Dosierungseinheit-Formulierungen, die ungiftige, pharmazeutisch verträgliche Vehikel oder Diluenten enthalten, können verabreicht werden. Die Verbindungen können in einer Form, die zur sofortigen Wirkstofffreigabe oder zur verlängerten Wirkstofffreigabe geeignet ist, verabreicht werden. Sofortige Wirkstofffreigabe oder verlängerte Wirkstofffreigabe kann mit geeigneten Arzneimitteln erreicht werden oder, insbesondere im Fall von verlängerter Wirkstofffreigabe, mit Vorrichtungen, wie z.B. subkutanen Implantaten oder osmotischen Pumpen.
Beispielhafte Zusammensetzungen für topische Verabreichung schließen einen topischen Träger, wie z.B. PLASTIBASE^® (Mineralöl, geliert mit Polyethylen), ein.
Beispielhafte Zusammensetzungen für orale Verabreichung schließen Suspensionen, die beispielsweise mikrokristalline Cellulose, um Masse zu verleihen, Alginsäure oder Natriumalginat als Suspendiermittel, Methylcellulose als Viskositätserhöher und Süßungsmittel oder Geschmackstoffe, wie z.B. die auf dem Fachgebiet bekannten, enthalten können, ein; und Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreigabe, die beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Dicalciumphosphat, Stärke, Magnesiumstearat und/oder Lactose und/oder andere Exzipienten, Bindemittel, Streckmittel, Sprengmittel, Diluenten und Schmiermittel, wie z.B. die auf dem Fachgebiet bekannten, enthalten können. Die Erfindungsverbindungen können auch durch sublinguale und/oder bukkale Verabreichung peroral abgegeben werden, z.B. mit formgepressten, komprimierten oder gefriergetrockneten Tabletten. Beispielhafte Zusammensetzungen können schnelllösliche Diluenten, wie z.B. Mannit, Lactose, Saccharose und/oder Cyclodextrine einschließen. Auch können in derartigen Formulierungen hochmolekulare Exzipienten, wie z.B. Cellulosen (AVICEL^®) oder Polyethylenglykole (PEG); ein Exzipient zur Förderung der Schleimhautadhäsion, wie z.B. Hydroxypropylcellulose (HPC), Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Natriumcarboxymethylcellulose (SCMC) und/oder Maleinsäureanhydrid-Copolymer (z.B. GANTREZ^®); und Mittel zur Steuerung der Wirkstofffreigabe, wie z.B. Polyacryl-Copolymer (z.B. CARBOPOL 934^®), eingeschlossen sein. Schmiermittel, Gleitmittel, Geschmackstoffe, Farbstoffe und Stabilisatoren können zur Erleichterung der Herstellung und des Gebrauchs auch zugesetzt werden.
Beispielhafte Zusammensetzungen für die nasale Verabreichung als Aerosol oder Inhalation schließen Lösungen ein, die beispielsweise Benzylalkohol oder andere geeignete Konservierungsmittel, Absorptionsverstärker zur Erhöhung der Absorption und/oder Bioverfügbarkeit und/oder andere Lösungsvermittler oder Dispergiermittel, wie z.B. die auf dem Fachgebiet bekannten, enthalten können.
Beispielhafte Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung schließen injizierbare Lösungen oder Suspensionen ein, die beispielsweise geeignete ungiftige, parenteral verträgliche Diluenten oder Lösungsmittel, wie z.B. Mannit, 1,3-Butandiol, Wasser, Ringer-Lösung, eine isotone Natriumchloridlösung, oder andere geeignete Dispergier- oder Netz- und Suspendiermittel, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride, und Fettsäuren, einschließlich Ölsäure, enthalten können.
Beispielhafte Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung schließen Zäpfchen ein, die beispielsweise geeignete nicht-reizende Exzipienten, wie z.B. Kakaobutter, synthetische Glyceridester oder Polyethylenglykole, enthalten können, die bei normalen Temperaturen fest sind, sich aber im Rektum verflüssigen und/oder auflösen und den Arzneistoff freigeben.
Die wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung kann von einem Durchschnittsfachmann mit normalen Kenntnissen festgelegt werden, und schließt beispielhafte Dosierungsmengen für einen Säuger von etwa 0,05 bis 100 mg/kg Körpergewicht der Wirkverbindung pro Tag ein, die als Einzeldosis verabreicht werden können oder in Form einzelner aufgeteilter Dosen, wie z.B. 1 bis 4 Mal pro Tag. Es ist selbstverständlich, dass die spezifische Dosishöhe und die Häufigkeit der Dosierung für jeden einzelnen Patienten variiert werden kann und von einer Vielzahl von Faktoren, einschließlich der Wirkung der eingesetzten spezifischen Verbindung, der metabolischen Stabilität und der Wirkdauer dieser Verbindung, der Spezies, dem Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht und der Ernährung des Patienten, der Verabreichungsweise und dem Zeitpunkt, der Ausscheidungsgeschwindigkeit, der Arzneistoffkombination und der Schwere des einzelnen Zustands, abhängen wird. Bevorzugte Patienten für die Behandlung schließen Tiere ein, am meisten bevorzugt Säugerspezies, wie z.B. Menschen, und Haustiere, wie z.B. Hunde, Katzen, Pferde und dergleichen. Somit soll, wenn der Begriff „Patient" verwendet wird, dieser Begriff alle Patienten einschließen, am meisten bevorzugt Säugerspezies, die von der Vermittlung der p38-Enzymspiegel betroffen sind.
Verbindungen der Formel (I), einschließlich der in den Beispielen hiervon beschriebenen Verbindungen, sind in einem oder mehreren der nachstehend beschriebenen Tests getestet worden und haben als Inhibitoren der p38α/β-Enzyme und TNF-α Wirkung gezeigt.
Biologische Assays
Erzeugung der p38-Kinasen
cDNAs humaner p38α-, -β- und -γ-Isozyme wurden mit PCR geklont. Diese cDNAs wurden in dem pGEX-Expressionsvektor subgeklont (Pharmacia). Das GST-p38-Fusionsprotein wurde in E. Coli exprimiert und durch Affinitätschromatographie unter Verwendung von Glutathionagarose aus Bakterienpellets gereinigt. Das p38-Fusionsprotein wurde durch Inkubation mit konstitutiv aktiver MKK6 aktiviert. Aktives p38 wurde durch Affinitätschromatographie von MKK6 getrennt. Konstitutiv aktive MKK6 wurde gemäß Raingeaud et al. [Mol. Cell. Biol., 1247–1255 (1996)] erzeugt.
TNF-α-Produktion von LPS-stimulierten PBMCs
Heparinisiertes humanes Vollblut wurde von gesunden Freiwilligen erhalten. Periphere mononukleäre Zellen (PBMCs) wurden durch Ficoll-Hypaque-Dichtegradienten-Zentrifugation aus humanem Vollblut gereinigt und mit einer Konzentration von 5 × 10⁶/ml in Testmedium (RPMI-Medium, das 10% fötales Rinderserum enthielt) resuspendiert. 50 μl der Zellsuspension wurden mit 50 μl der Testverbindung (4× Konzentration in Assaymedium, das 0,2% DMSO enthielt) in 96-well-Gewebekulturplatten für 5 Minuten bei RT inkubiert. 100 μl LPS (200 ng/ml-Vorratslösung) wurden danach zu der Zellsuspension zugegeben und die Platte wurde für 6 Stunden bei 37°C inkubiert. Im Anschluß an die Inkubation wurde das Kulturmedium gesammelt und bei –20°C gelagert. Die TNF-α-Konzentration im Medium wurde unter Verwendung eines Standard-ELISA-Kits (Pharmingen-San Diego, CA) quantifiziert. Die TNF-α-Konzentrationen und die IC₅₀-Werte für die Testverbindungen (Konzentration der Verbindung, die die LPS-stimulierte TNF-α-Produktion um 50% hemmte) wurden mit linearer Regressionsanalyse berechnet.
p38-Assay
Die Assays wurden in 96-well-Platten mit V-förmigem Boden ausgeführt. Das End-Assayvolumen betrug 60 μl, hergestellt aus drei 20 μl-Zugaben des Enzyms, der Substrate (MBP und ATP) und der Testverbindungen in Assaypuffer (50 mM Tris, pH-Wert 7,5, 10 mM MgCl₂, 50 mM NaCl und 1 mM DTT). Bakteriell exprimiertes, aktiviertes p38 wurde vor dem Start der Umsetzung mit Substraten für 10 Min. mit Testverbindungen vorinkubiert. Die Reaktion wurde bei 25°C für 45 Min. inkubiert und durch Zugabe von 5 μl 0,5 M EDTA zu jeder Probe beendet. Das Reaktionsgemisch wurde unter Verwendung eines Skatron Micro96-Zell-Harvester (Skatron, Inc.) auf eine vorher angefeuchtete Filtermatte angesaugt, danach mit PBS gewaschen. Die Filtermatte wurde danach für 1 Min. in einem Mikrowellenofen getrocknet, mit MeltilLex A-Szintillationswachs (Wallac) versetzt und in einem Mikrobeta-Szintillationszähler, Modell 1450 (Wallac), gezählt. Die Hemmdaten wurden durch nicht-lineare least-squares Regression unter Verwendung von Prizm (GraphPadSoftware) analysiert. Die Endkonzentration der Reagenzien in den Tests beträgt: ATP 1 μM; [γ-³³P]ATP 3 nM; MBP (Sigma, #M1891) 2 μg/Well; p38 10 nM; und DMSO 0,3%.
TNF-α-Produktion von LPS-stimulierten Mäusen
Mäusen (Balb/c weiblich, 6–8 Wochen alt, Harlan Labs; n = 8/Behandlungsgruppe) wurde 50 μg/kg Lipopolysaccharid (LPS; E coli, Stamm 0111:B4, Sigma), suspendiert in steriler physiologischer Kochsalzlösung, intraperitoneal injiziert. Neunzig Minuten später wurden die Mäuse durch CO₂:O₂-Inhalation sediert und eine Blutprobe wurde entnommen. Das Serum wurde abgetrennt und mit einem handelsüblichen ELISA-Test nach der Gebrauchsanweisung (R&D Systems, Minneapolis, MN) auf TNF-alpha-Konzentrationen analysiert.
Die Testverbindungen wurden zu verschiedenen Zeitpunkten vor der LPS-Injektion peroral verabreicht. Die Verbindungen wurden entweder als Suspensionen oder als Lösungen in verschiedenen Vehikeln oder Lösungsvermittlern gegeben.
Abkürzungen
Zur Erleichterung der Bezugnahme werden hier, einschließlich der folgenden Herstellungsmethoden und der Beispiele, die folgenden Abkürzungen eingesetzt:

Ph: = Phenyl
Bz: = Benzyl
t-Bu: = tertiäres Butyl
Me: = Methyl
Et: = Ethyl
Pr: = Propyl
Iso-P: = Isopropyl
MeOH: = Methanol
EtOH: = Ethanol
EtOAc: = Ethylacetat
Boc: = tert-Butyloxycarbonyl
CBZ: = Carbobenzyloxy oder Carbobenzoxy oder Benzyloxycarbonyl
DCM: = Dichlormethan
DCE: = 1,2-Dichlorethan
DMF: = Dimethylformamid
DMSO: = Dimethylsulfoxid
TFA: = Trifluoressigsäure
THF: = Tetrahydrofuran
HATU: = O-(7-Azabenzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat
KOH: = Kaliumhydroxid
K₂CO₃: = Kaliumcarbonat
POCl₃: = Phosphoroxychlorid
KOtBu: = Kalium-t-butoxid
EDC oder EDCI: = 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid
DIPEA: = Diisopropylethylamin
HOBt: = 1-Hydroxybenzotriazol-Hydrat
m-CPBA: = m-Chlorperbenzoesäure
NaH: = Natriumhydrid
NaOH: = Natriumhydroxid
Na₂S₂O₃: = Natriumthiosulfat
Pd: = Palladium
Pd/C: = Palladium an Kohle
min: = Minute(n)
L: = Liter
mL: = Milliliter
μL: = Mikroliter
g: = Gramm
mg: = Milligramm
mol: = Mol
mmol: = Millimol
mÄq: = Milliäquivalent
RT oder rt: = Raumtemperatur
ret. t.: = HPLC-Retentionszeit (Minuten)
ges.: = gesättigt
wäss.: = wässrig
DSC: = Dünnschichtchromatographie
HPLC: = Hochdruckflüssigkeitschromatographie
RP-HPLC: = Umkehrphasen-HPLC
LC/MS: = Hochdruckflüssigkeitschromatographie/Massenspektrometrie
MS: = Massenspektrometrie
NMR: = Magnetische Kernresonanz
Smp: = Schmelzpunkt

In den Beispielen bezeichnet „HPLC-Bedingung A" eine YMC S5 ODS 4,6 × 50 mm, ballistische Säule, 4 mL/min Fließgeschwindigkeit, lineare 4-min-Gradientenelution (Start- Lösungsmittel %B = 0; End-Lösungsmittel %B = 100), Lösungsmittel A = 10% MeOH/90% H₂O/0,2% H₃PO₄.
Herstellungsmethoden
Verbindungen der Formel I können im Allgemeinen gemäß den folgenden Schemata und dem Wissen eines Fachmanns hergestellt werden. In den Schemata sind die Reste R₁–R₆, R₁₀, R₁₃, R₁₈, R₂₃, X und Z wie für Verbindungen der Formel (I) beschrieben.
Schema 1
Ein gegebenenfalls substituiertes 2-Formylpyrrol (1) wird mit einem Aminierungsreagenz, wie z.B. Hydroxylamin-O-sulfonsäure, in einem wäss. Lösungsmittel bei RT umgesetzt, gefolgt von Behandlung unter Kühlung mit einer Base, wie z.B. KOH, um Verbindung (2) zu bilden.
Verbindung (2) wird mit einer wäss. Base, wie z.B. KOH, bei RT umgesetzt, um Verbindung (3) zu bilden. Verbindung (3) wird mit einem Acylierungsmittel, wie z.B. Ameisensäure, in einem wäss. Lösungsmittel umgesetzt, um Verbindung (4) zu bilden. Verbindung (4) wird mit einer Base, wie z.B. Natriummethoxid in MeOH, unter Erhitzen cyclisiert, um Verbindung (5) zu bilden. Verbindung (5) wird z.B. mit Phosphoroxybromid bei erhöhter Temperatur halogeniert, um Verbindung (6) zu bilden. Verbindung (6) wird mit einem Amin, wie z.B. einem Anilin in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Acetonitril, umgesetzt, um Produkt (7) von Schema 1 zu bilden.
Verbindung (7) von Schema 1, worin R₁ = Halogen, kann durch Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel, wie z.B. Brom, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Essigsäure, aus Verbindung (7) von Schema 1, worin R₁ = Wasserstoff, hergestellt werden.
Verbindungen (1) können durch Formylierung, z.B. durch Umsetzung mit Phosphoroxychlorid und DMF, aus substituierten Pyrrolen erhalten werden. Ein Methylpyrrol kann durch Reduktion eines Formylpyrrols, z.B. durch Umsetzung mit Lithiumaluminiumhydrid, erhalten werden.
Schema 2
Das Umsetzen eines Anions von Tosylmethylisocyanid (TosMIC) (1) mit einem Michael-Akzeptor, wie z.B. Ethylcrotonat, liefert das disubstituierte Pyrrol (2). Behandlung von Pyrrol (2) mit einem Acylierungsmittel, wie z.B. Trichloracetylchlorid, in Gegenwart einer Lewissäure, wie z.B. Aluminiumchlorid, bei RT bis 50°C, gefolgt von Behandlung mit Natriummethoxid, gibt das trisubstituierte Pyrrol (3). Verbindung (3) kann durch Erwärmen eines Aldehyds, wie z.B. Acetaldehyd, mit 2 Äquivalenten Ethylisocyanoacetat in Gegenwart einer Base, wie z.B. DBU, in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. THF, erhalten werden. Alternativ kann Verbindung (3) der Verfahrensweise von M. Suzuki, M. Miyoshi und K. Matsumoto J. Org. Chem. 1974, 39 (1980) folgend erhalten werden.
Pyrrol (3) kann mit einem Aminierungsreagenz, wie z.B. Diphenylphosphorylhydroxylamin, in Gegenwart einer Base, wie z.B. NaH, bei RT in organischen Lösungsmitteln, wie z.B. DMF, aminiert werden, um das N-aminierte Pyrrol (4) zu bilden. Verbindung (4) wird durch Erhitzen bei 120 bis 195°C mit Formamid cyclisiert, um das 1,2,4-Triazin (5) zu geben. Behandlung von Verbindung (5) mit einem Halogenierungsmittel, wie z.B. Phosphoroxybromid, bei 60 bis 115°C, in Gegenwart oder Abwesenheit eines Co-Lösungsmittels, wie z.B. DCE, gibt Verbindung (6).
Verbindung (6) wird mit einem Amin, wie z.B. einem Anilin, in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. DMF, umgesetzt, um Verbindung (7) zu erhalten. Alternativ kann Verbindung (7) durch Behandeln von (6) mit einem Anion einer heterocyclischen Verbindung, wie z.B. Oxindol, in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. THF, erhalten werden.
Ein Anion von TosMIC (1) kann durch Behandeln einer Lösung davon in DMSO mit einer Base, wie z.B. NaH, bei RT oder einer Lösung davon in THF mit Lithiumhexamethyldisilazan bei –78°C hergestellt werden.
Schema 3
Ein geeignet N-geschützter Glycinester, wie z.B. mit einer Benzylgruppe, kann zu Dialkylmethylenmalonat bei RT bis 80°C zugegeben werden, um Verbindung (1) zu erhalten. Verbindung (1) wird auf Behandlung mit einer starken Base, wie z.B. Lithiumhexamethyldisilazan, hin, bei –78°C bis RT in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. THF, cyclisiert, um Pyrrol (2) zu bilden. Pyrrol (2) wird durch Behandlung mit einem Alkylierungsmittel, wie z.B. Iodmethan oder Dimethylsulfat, in Gegenwart einer Base, wie z.B. K₂CO₃, in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Aceton oder DMF, alkyliert, um Verbindung (3) zu erbringen.
Entschützen von Verbindung (3) kann, wenn sie gegebenenfalls mit Resten, wie z.B. Benzyl, geschützt ist, durch Hydrierung über einem Katalysator, wie z.B. Pd, in Gegenwart von Ammoniumformiat erreicht werden. Verbindung (4) wird über Cyclisierung, wie für Verbindung (5) von Schema 2 beschrieben, in Verbindung (5) umgewandelt.
Hydrolyse des Esterrests in Verbindung (5) kann durch Behandlung mit einer Base, wie z.B. wäss. KOH, erreicht werden. Die so erhaltene Säure kann in Gegenwart eines Kupplungsmittels, wie z.B. DCC oder PyBrop, mit einem Amin gekuppelt werden.
Schema 4
Verbindung (5) aus Schema 3 kann durch Behandlung mit einer Base, wie z.B. wäss. KOH, in die Carbonsäure (1) (wobei R₃ Methoxy ist oder wie hier anderweitig definiert ist) umgewandelt werden. Diese Säure erfährt durch Behandlung mit Diphenylphosphorylazid in Gegenwart eines Alkohols, wie z.B. Benzylalkohol, in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. 1,4-Dioxan, eine Curtis-Umlagerung, um Verbindung (2) zu geben.
Der Carbamatrest von Verbindung (2) kann, wenn er gegebenenfalls mit Resten, wie z.B. CBZ, geschützt ist, durch Hydrierung über einem Katalysator, wie z.B. Pd, entschützt werden, um Verbindung (3) zu erhalten. Die Aminogruppe von Verbindung (3) kann z.B. durch Behandlung mit einer Carbonsäure in Gegenwart eines Kupplungsmittels, wie z.B. DCC, acyliert oder z.B. durch Behandlung mit einem Sulfonylchlorid sulfonyliert werden, um Verbindung (4) zu bilden. Alternativ kann die Aminogruppe von Verbindung (3) mit Alkylhalogeniden alkyliert werden oder wird mit Aldehyden in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie z.B. Natriumcyanoborhydrid, reduktiv aminiert.
Schema 5
Die geeignet geschützte Verbindung (1) (Iminodicarboxylat) kann durch Behandlung mit Dialkyloxalat in Gegenwart einer Base, wie z.B. Natriummethoxid, in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. MeOH, cyclisiert werden. Verbindung (2) wird, wenn sie gegebenenfalls mit tert-Butylester geschützt ist, auf selektives Entschützen hin, wie z.B. mit TFA, decarboxyliert, um Verbindung (3), worin R¹ = H, zu geben. Dieser Schritt wird ausgelassen, um Verbindung (3), worin R¹ = COOR²¹, zu bilden.
Die Hydroxygruppe von Verbindung (3) kann durch Umsetzung mit einem Alkylierungsmittel, wie z.B. Dimethylsulfat, verethert werden. Verbindung (4) kann, wenn sie gegebenenfalls geschützt ist, wie z.B. mit einer Benzylgruppe, durch Hydrierung entschützt werden, um Verbindung (5) zu erhalten. Verbindung (5) wird danach auf analoge Weise zu der für Verbindung (4) von Schema 3 und Verbindungen (4) bis (7) von Schema 2 beschriebenen in Verbindung (6) umgewandelt.
Schema 6
Verbindung (6) von Schema 2 kann z.B. durch Behandlung mit einem Phenoxidanion an der 4-Stellung verethert werden, um Verbindung (1) zu bilden. Reduktion von Verbindung (1) mit einem Reduktionsmittel, wie z.B. DIBAL, in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Toluol, gibt den Alkohol (2). Oxidation des Alkohols (2) kann mit Behandlung mit MnO₂ bei erhöhter Temperatur in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Toluol, erreicht werden, um (3) zu bilden. Behandlung von Verbindung (3) mit einem Oxidans, wie z.B. m-CPBA, in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. DCM, gefolgt von wäss. Hydrolyse mit einer Base, wie z.B. Kaliumbicarbonat, gibt die Hydroxyverbindung (4).
Alkylierung des phenolischen Rests von Verbindung (4) mit einem Mittel, wie z.B. Iodmethan, in Gegenwart einer Base, wie z.B. NaH, bei RT bis 100°C, gibt Verbindung (5). Hydrolyse von Verbindung (5) kann durch Behandlung mit einer Säure, wie z.B. wäss. HCl, bei erhöhter Temperatur erreicht werden, um (6) zu geben. Verbindung (6) kann mit Verfahrensweisen, analog zu den in Schema 2 beschriebenen, in Verbindung (7) umgewandelt werden.
Schema 7
Verbindung (3) aus Schema 6 kann z.B. mit Phosphonaten, wie z.B. Methyldiethylphosphonoacetat, in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. DCE, in Gegenwart einer Base, wie z.B. NaH, einer Wittig-Reaktion eingehen, um Verbindung (1) zu geben. Die Doppelbindung von Verbindung (1) kann durch Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie z.B. Pd, hydriert werden. Verbindung (2) kann mit in Schema 2 beschriebenen Verfahrensweisen in (3) umgewandelt werden.
Hydrolyse des Esters, wie hier vorstehend beschrieben, gefolgt von Kuppeln der so erhaltenen Säure mit einem Amin in Gegenwart eines Kupplungsmittels, wie z.B. DCC, gibt Verbindung (4).
Schema 8
Die im Handel erhältliche Verbindung (1) kann mit Oxalylchlorid unter Erhitzen umgesetzt werden und danach in vacuo konzentriert und mit einem Amin R₁₈NH₂ in Gegenwart einer Base, wie z.B. Diisopropylamin, in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. DCM, umgesetzt werden, um Verbindung (2) zu erbringen. Verbindung (2) kann mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie z.B. Pd, in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie z.B. EtOH, bei RT umgesetzt werden, um Verbindung (3) zu geben. Verbindung (3) kann danach wie in Schema 9 verwendet werden, um Verbindungen (6) von Schema 9 herzustellen.
Schema 9
3-Methyl-1-pyrrol-2,4-diethylester kann mit Chloramin in Ether umgesetzt werden, um Verbindung (1) herzustellen. Umsetzen von Verbindung (1) in Formamid mit Essigsäure stellt Verbindung (2) her. Verbindung (2) kann mit DIPEA und POCl₃ in Toluol umgesetzt werden, um Verbindung (3) herzustellen. Verbindung (3) kann mit DIPEA und Verbindung (4) in DMF umgesetzt werden, um Verbindung (5) herzustellen. Verbindung (5) kann in THF mit NaOH umgesetzt werden, um eine Säure-Zwischenstufe herzustellen, die auf Behandlung mit HOBt, EDCI und dem geeigneten Amin (NR₂R₁₀) in DMF hin Verbindungen (6) herstellt.
Verbindung (4) kann hergestellt werden durch 1) Umsetzen von im Handel erhältlicher 4-Amino-3-methylbenzoesäure und N-(tert-Butoxycarbonyl)anhydrid in THF, um eine BOC-geschützte Anilin-Zwischenstufe herzustellen; 2) Umsetzen der Anilin-Zwischenstufe mit (3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid, HOBt und DMF, gefolgt von Zugabe von Methoxyamin-Hydrochlorid und DIPEA, um eine BOC-geschützte N-Methoxyamid-Zwischenstufe herzustellen; und 3) Umsetzen dieser Methoxyamid-Zwischenstufe in einer Lösung von HCl in Dioxan, um Verbindung (4) als Hydrochloridsalz herzustellen. Alternativ kann Verbindung (4) hergestellt werden, wie in Schema 8 gezeigt.
Schema 10
Ein substituiertes Hydroxamat (1) kann mit Säure, wie z.B. HCl, in wasserfreiem MeOH umgesetzt werden, um Verbindung (2) zu geben. Verbindung (2) kann mit einer wäss. Base, wie z.B. KOH, unter Erhitzen umgesetzt werden, um Verbindung (3) zu bilden. Verbindung (3) wird mit einem Amin R₁₈NH₂ in Gegenwart eines Kupplungsreagenz, wie z.B. HATU, und einer Base, wie z.B. Diisopropylamin, in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. N-Methylpyrrolidinon, umgesetzt, um Verbindungen (4) zu geben. Alternativ können Verbindungen (4) im Allgemeinen hergestellt werden, wie in Schemata 8 und 9 umrissen.
Schema 11
Die im Handel erhältliche Verbindung (1a) kann mit einem Sulfonylchlorid in Gegenwart einer Base, wie z.B. TEA, in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. DCM, umgesetzt werden, um Verbindung (2) zu erbringen. Umsetzung von Verbindung (2) mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie z.B. Pd, in einem Lösungsmittel, wie z.B. MeOH, erbringt Verbindung (3). Umsetzung von Verbindung (3) mit dem Chlorid (5) (Verbindung 3 von Schema 9) in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. DMF, bei RT gibt Verbindung (6).
Umsetzung von Verbindung (6) mit wäss. KOH unter Erhitzen gibt Verbindung (7). Verbindung (7) kann mit einem Amin R₂NH₂ in Gegenwart eines Kupplungsreagenz, wie z.B. EDCI, und einer Base, wie z.B. Diisopropylamin, in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. DMF, umgesetzt werden, um Verbindung (8) zu geben.
Schema 12
Chlorpyrrolotriazin (1) (Verbindung 3 von Schema 9) kann mit einem Anilin (1a) (z.B. Verbindung 1 von Schema 11) in wasserfreiem DMF bei RT umgesetzt werden, um Verbindung (2) zu geben. Umsetzung von Verbindung (2) mit einer wäss. Base, wie z.B. NaOH, unter Erhitzen gibt Verbindung (3). Verbindung (3) kann mit einem Amin R₂NH₂ in Gegenwart eines Kupplungsreagenz, wie z.B. HOBt, mit oder ohne eine Base, wie z.B. Diisopropylamin, in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. DMF, umgesetzt werden, um Verbindung (4) zu geben. Verbindung (4) kann mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie z.B. Pd/C, in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. MeOH, umgesetzt werden, um Verbindung (5) zu geben. Umsetzung von Verbindung (5) mit einem Isocyanat in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. DCE, gibt Verbindung (6).
Schema 13
Die im Handel erhältliche Verbindung (1a) (Verbindung 1a von Schemata 11 und 12) kann mit Carbonyldiimidazol und mit einem Amin R₁₈NH₂ in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. DCE, umgesetzt werden, um Verbindung (8) zu erbringen. Umsetzung von Verbindung (8) mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie z.B. Pd, in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie z.B. EtOH, gibt Verbindung (9). Umsetzung von (9) mit dem Chlorid (1) in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. DMF, gibt Verbindung (10). Umsetzung von (10) mit wäss. NaOH unter Erhitzen gibt Produkt (11). Produkt (11) kann mit einem Amin R₂NH₂ in Gegenwart eines Kupplungsreagenz, wie z.B. EDCI, und einer Base, wie z.B. Diisopropylamin, in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. DMF, umgesetzt werden, um Verbindung (7) zu geben.
Schema 14
Glycinethylester kann zu einem Alkylalkoxymethylencyanoacetat bei RT bis 80°C zugegeben werden, um Verbindung (1) zu erhalten. Verbindung (1) wird auf Behandlung mit einer starken Base, wie z.B. Lithiumhexamethyldisilazan, bei –78°C bis RT in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. THF, hin cyclisiert, um Pyrrol (2) zu bilden. Pyrrol (2) wird unter Verwendung von Natriumnitrit in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. DMF, und einer Halogenidquelle, wie z.B. CuBr, in ein Halogenid umgewandelt, um Verbindung (3) zu erbringen. Verbindung (3) kann unter Verwendung von CuCN in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. NMP, bei erhöhten Temperaturen in Verbindung (4) umgewandelt werden. Alternativ kann Verbindung (2) unter Verwendung von Natriumnitrit in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. DMF, und einer Cyanidquelle, wie z.B. CuCN, direkt in Verbindung (4) umgewandelt werden. Verbindungen (3) und (4) können danach verwendet werden, wie in vorhergehenden Schemata beschrieben (z.B. als Verbindung 3 von Schema 2), um Verbindungen der Formel (I), wobei R₃ Halogen oder Cyano ist, zu bilden.
Außerdem können andere Verbindungen der Formel (I) unter Verwendung von Fachleuten allgemein bekannten Verfahrensweisen hergestellt werden. Im Besonderen stellen die folgenden Beispiele zusätzliche Methoden zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen bereit.
Die Erfindung wird nun durch die folgenden Arbeitsbeispiele, die bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind, weiter beschrieben. HPLC-Reinigungen wurden an C18-Umkehrphasen (RP)-Säulen unter Verwendung von Wasser/MeOH-Gemischen und TFA als Pufferlösung ausgeführt. Diese Beispiele sind veranschaulichend und nicht einschränkend. Es kann andere Ausführungsformen geben, die innerhalb des Wesens und Umfangs der Erfindung, wie durch die angefügten Ansprüche definiert, liegen.
Beispiel 1 1-[2,3-Dihydro-6-(pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ylamino)-1H-indol-1-yl]ethanon
A. 4-Brom-pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin
Ein Gemisch aus 50 mg (0,37 mmol) Pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-on [hergestellt wie in S. A. Patil, B. A. Otter und R. S. Klein, J. Het. Chem., 31, 781–786 (1994) beschrieben] und 0,5 g Phosphoroxybromid wurde erhitzt und für 20 min. unter Argon bei 60°C gehalten. Anfangs wurde eine klare orangefarbene Schmelze erhalten, die sich bei fortgesetztem Erhitzen zu einem gelben Feststoff verfestigte. Eis wurde unter kräftigem Rühren zugegeben. Das Gemisch wurde zweimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit ges. NaHCO₃-Lösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel entfernt, was 63 mg rohe Verbindung A als orangefarbenes Öl gab, das beim Stehen kristallisierte. (M + H)⁺ = 198⁺, 200⁺.
B. Beispiel 1
Eine Lösung von 60 mg (0,3 mmol) Verbindung A und 1-Acetyl-6-aminoindolin in 1,5 ml Acetonitril wurde über Nacht bei RT unter Argon gerührt. Ein weißer Niederschlag wurde erhalten, der durch Filtration entfernt wurde. Der Filterkuchen wurde zur Extraktion in 10% Isopropanol/Methylenchlorid suspendiert. Ges. NaHCO₃-Lösung wurde zugegeben und das Gemisch gerührt bis eine Lösung erhalten wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel entfernt. Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel mit EtOAc erbrachte 4% Beispiel 1 als weißen Feststoff. (M + H)⁺ = 294.
Beispiel 2 4-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
A. Methylpyrrol-3-carbonsäuremethylester
Zu einer 1,0 M-Lösung von Lithiumhexamethyldisilazid in THF (41 mL, 41 mmol) bei –78°C wurde über 45 min. eine Lösung von Tosylmethylisocyanid (8,1 g, 41 mmol) in THF zugetropft. Nachdem der Reaktionsansatz für zusätzliche 45 min. gerührt worden war, wurde eine Lösung von Methylcrotonat in THF über 40 min zugegeben. Der Reaktionsansatz wurde auf 25°C erwärmt und für 5 h gerührt. Der Reaktionsansatz wurde mit EtOAc verdünnt und mit ges., wäss. NaHCO₃-Lösung gewaschen. Die wässrige Schicht wurde dreimal mit EtOAc extrahiert, getrocknet (Na₂SO₄), konzentriert und durch Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit einem Gradienten von 20–30% EtOAc in Hexan gereinigt, was Verbindung A lieferte.
B. 3-Methylpyrrol-2,4-dicarbonsäuredimethylester
Zu einer Suspension von Aluminiumchlorid (106,4 g, 798 mmol) in DCE (700 mL) bei –40°C unter Stickstoff wurde Trichloracetylchlorid (89 mL, 798 mmol) zugetropft. Eine Lösung von Verbindung A (37 g, 266 mmol) in DCE (200 mL) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach und nach auf RT erwärmt und über das Wochenende (65 Std) gerührt. Ein kaltes und zuvor hergestelltes Gemisch aus Aluminiumchlorid (53,2 g) und Trichloracetylchlorid (44,6 g) in DCE (450 mL) wurde zu dem Reaktionsgemisch zugegeben. Nach zusätzlichen 24 Std wurde das Gemisch vorsichtig in ein Eis-Wasser-Bad (2 L) gegossen und der pH-Wert der Lösung auf 2,0 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 3 N HCl, Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und in vacuo konzentriert, was ein dunkles Öl ergab. Dieses Öl wurde in MeOH (400 mL) gelöst und die so erhaltene Lösung wurde unter Stickstoff auf 0°C abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde Natriummethoxid (25% in MeOH) zugegeben, bis der pH-Wert der Lösung 10 betrug. Nach 1 Std wurde das Gemisch konzentriert und danach mit Eiswasser (1 L) verdünnt und der pH-Wert des Gemischs wurde auf 6 eingestellt. Das Gemisch wurde mit DCM (3 × 1 L) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit NaHCO₃-Lösung, Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und in vacuo konzentriert. Der erhaltene braune Feststoff wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit EtOAc in Hexan gereinigt, was 44,3 g (84%) Verbindung B lieferte. MS: [M + H]^– = 196.
C. 1-Amino-3-methylpyrrol-2,4-dicarbonsäuredimethylester
Zu einer Suspension von NaH (60% in Öl, 33 mg, 0,83 mmol) in DMF (5 mL) bei 0°C wurde Verbindung B (46 g, 213 mmol) in DMF (3 mL) zugegeben. Nach 10 min. bei 0°C wurde pures Diphenylphosphorylhydroxylamin (0,19 g, 0,83 mmol) zugegeben, gefolgt von DMF (3 mL). Das Reaktionsgemisch wurde für 2 Std bei 25°C gerührt und danach mit pH 7-Phosphatpuffer (15 mL) gequencht. Das Gemisch wurde mit EtOAc (4 × 20 mL) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) und nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit 25–30% EtOAc in Hexan wurden 38 g (84%) Verbindung C als weißer Feststoff erhalten. ESI [M + H]^– = 213,1.
D. 5-Methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-on-6-carbonsäuremethylester
Verbindung C (38 g, 179 mmol) wurde mit Formamid (400 mL) vereinigt und für 6 Std auf 165°C erhitzt. Der Reaktionsansatz wurde mit Wasser (5 mL) verdünnt, mit EtOAc (3 × 10 mL) extrahiert, getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert. Die Rohsubstanz wurde durch Waschen mit Ether/Hexan (7/3) gereinigt, was 33,4 g (90%) Verbindung D als weißen Feststoff lieferte. ESI MS: [M – H]^– = 206,0
E. 4-Chlor-5-methyl-6-carbomethoxypyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin
Phosphoroxychlorid (2,5 mL) wurde mit Verbindung D (100 mg, 0,483 mmol) vereinigt und bei 100°C über Nacht erhitzt. Man ließ die Schmelze auf RT abkühlen und löste in EtOAc. Das Gemisch wurde mit wäss. NaHCO₃-Lösung neutralisiert und zweimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Waschflüssigkeiten wurden getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert, was 101 mg (93%) Verbindung E lieferte. MS: (M + H)⁺ = 226,6.
F. Beispiel 2
Ein Gemisch aus Verbindung E (20 mg, 0,09 mmol) und Indolin (21 mg, 0,177 mmol) in CH₃CN (1 mL) wurde für 4 Std geschüttelt. Danach wurde DMF (0,2 mL) zugegeben und das rohe Gemisch wurde durch präparative HPLC gereinigt, was 12,2 mg (45%) Beispiel 2 als weißen Feststoff lieferte. [M + H]⁺ = 309,2; ¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,06 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,93–6,91 (m, 2H), 4,15 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,09 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H).
Beispiele 3–6
Verbindungen der Formel (Id), wobei der Rest R₄ die in Tabelle 1 aufgeführten Werte hat, wurden der Methode von Beispiel 2 folgend, unter Verwendung einer geeignet ausgewählten Aminverbindung anstelle von Indolin in Schritt F, hergestellt.
TABELLE 1
Beispiel 7 4-(1H-Indazol-6-ylamino)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
Ein Gemisch aus Verbindung E aus Beispiel 2 (20 mg, 0,09 mmol) und Aminoindazol (18 mg, 0,13 mmol) in CH₃CN (1 mL) und DMSO (0,5 mL) wurde für 4 Std geschüttelt. Das Gemisch wurde filtriert, mit CH₃CN gewaschen und die Rohsubstanz wurde durch präparative HPLC gereinigt, was Beispiel 7 als weißen Feststoff lieferte (13 mg, 45%). [M + H]⁺ = 323,1; ¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,37 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,94 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 7,4, 4,2 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,91 (s, 3H).
Beispiel 8 5-Methyl-4-[[3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
Verbindung E von Beispiel 2 wurde in DMF (2 mL) gelöst und danach wurde 3-(Methylsulfonylamino)anilin (54 mg, 0,3 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 4 Std unter Argon bei 25°C gerührt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde durch präparative HPLC gereinigt. Das erhaltene Material schien ein Salz der gewünschten Verbindung zu sein. Das Material wurde in EtOAc gelöst und mit ges. NaHCO₃-Lösung gewaschen. Das Abziehen des Lösungsmittels ergab 24 mg (40%) Beispiel 8. MS: [M + H]⁺ = 376,2; ¹H-NMR (d-DMSO): δ 8,89 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,34–7,32 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,82 (s, 3H).
Beispiel 9 4-[[3-(Aminosulfonyl)phenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
Verbindung E aus Beispiel 2 (20 mg, 0,09 mmol) wurde mit 3-Aminobenzolsulfonamid (23 mg, 0,13 mmol) in DMF (1 mL) gemischt und für 4 Std geschüttelt. Das Abziehen des Extraktionslösungsmittels und Reinigung durch präparative HPLC ergab 8,6 mg (58%) Beispiel 9 als Feststoff. MS: [M + H]⁺ = 362; ¹H-NMR (d-DMSO): δ 9,08 (s, 1H), 8,18 (s, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,91–7,89 (m, 1H), 7,62–7,58 (m, 2H), 7,42 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,84 (s, 3H).
Beispiele 10–14
Verbindungen der Formel (Ie), wobei die Reste Z, R₄ und R₅ zusammen die in Tabelle 2 aufgeführten Werte haben, wurden der Methode von Beispiel 9 folgend hergestellt, außer dass statt 3-Aminobenzolsulfonamid eine geeignet ausgewählte Aminoverbindung verwendet wurde.
TABELLE 2
Beispiel 16 4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6- carbonsäuremethylester
Aus einer Lösung von Oxindol (5,32 g, 40 mmol) in THF (150 ml) und DMF (35 ml) wurde durch Spülen mit Argon der Sauerstoff entfernt. Dieses Gemisch wurde in ein Eisbad gestellt und NaH (60% in Öl, 1,7 g, 42 mmol) wurde zugegeben. Nach 30 min wurde 4-Chlor-5-methyl-6-carbomethoxypyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin (Verbindung E von Beispiel 2) (3,38 g, 15 mmol) zugegeben. Nach 1 Std bei RT wurde das so erhaltene Gemisch mit Essigsäure neutralisiert. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde in DCM gelöst, mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Die Lösung wurde zu einem festen Rückstand konzentriert, der mit DCM und Diethylether verrieben wurde, was die Titelverbindung als orangefarbenen Feststoff gab (3,5 g, 72%). MS: [M + H]⁺ = 323,1; ¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,86 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,34 (s, 3H).
Beispiel 17 4-(2,3-Dihydro-3-oxo-1H-indazol-1-yl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
Vorstehendes Beispiel 17 wurde der Methode von Beispiel 16 folgend hergestellt, außer dass 3-Indazolinon anstelle von Oxindol verwendet wurde. [M + H]⁺ = 324; ¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,16 (s, 1H), 8,02–7,99 (m, 2H), 7,83–7,81 (m, 1H), 7,58–7,54 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,66 (s, 3H).
Beispiel 18 4-(2,3-Dihydro-1-methyl-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
Zu einem 0°C-kalten Gemisch aus NaH (60%, 5 mg, 0,106 mmol) in DMF (0,5 mL) wurde N-Methyloxindol (22 mg, 0,15 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 10 min. bei 0°C gerührt. Verbindung E von Beispiel 2 (22 mg, 0,10 mmol) in DMF (1 mL) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 45 min. bei 25°C gerührt und danach mit pH 7-Phosphatpuffer gequencht. Das Gemisch wurde mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) und durch präparative HPLC gereinigt, was Beispiel 18 als gelben Feststoff lieferte. MS: [M + H]⁺ = 337,2; ¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,90 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,02 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,28 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 2,37 (s, 3H).
Beispiele 19–24
Verbindungen der Formel (Ie), wobei die Reste Z, R₄ und R₅ zusammen die in Tabelle 3 aufgeführten Werte haben, wurden der Methode von Beispiel 18 folgend hergestellt, außer dass statt Oxindol ein geeignet substituiertes Oxindol verwendet wurde und für Beispiele 19 und 20 anstelle von Oxindol 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol (40,2 mg, 0,3 mmol) beziehungsweise (Methylsulfonyl)amino]-2-oxo-1H-indol (90 mg, 0,4 mmol) verwendet wurden. Nach Reinigung durch präparative HPLC kann das gewünschte Material aufgenommen, konzentriert und mit wäss. NaHCO₃-Lösung neutralisiert oder mit Tetrabutylammoniumfluorid desilyliert werden.
TABELLE 3
Beispiel 25 5-Methyl-4-(1,2,3,4-tetrahydro-3-oxo-1-chinoxalinyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6- carbonsäuremethylester
Beispiel 2, Verbindung E (23 mg, 0,1 mmol) wurde mit 1,2,3,4-Tetrahydrochinoxalin-2-on (44,4 mg, 0,3 mmol) in DMF (0,5 mL) für 1 Std bei 50°C gerührt. Wasser wurde zugegeben und das so erhaltene feste Material wurde aufgenommen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Material wurde mit MeOH verrieben, filtriert und wieder getrocknet, was 20 mg (59%) Beispiel 25 als weißen Feststoff lieferte. ¹H-NMR (d-DMSO): δ 8,30–8,25 (m, 2H), 7,12–7,03 (m, 2H), 6,83 (br s, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 1,72 (s, 3H).
Beispiel 26 4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäure
Zu einer Lösung von Beispiel 16 (3,3 g, 10,2 mmol) in MeOH (600 mL) wurde KOH (1 N wäss. Lösung, 200 mL) zugegeben und aus dem Gemisch wurde durch Spülen mit Argon der Sauerstoff entfernt. Das Reaktionsgemisch wurde für 20 Std auf 60°C erhitzt, danach abgekühlt und auf etwa 50 mL konzentriert. Der Rückstand wurde mit konzentrierter HCl auf pH-Wert 4 angesäuert. Der gelbe Feststoff wurde aufgenommen, mit Wasser gewaschen und in vacuo getrocknet, was die Titelverbindung gab (2,9 g, 92%). MS: [M + H]⁺ = 307,1; ¹H-NMR (CD₃OD): δ 7,94 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,18–7,10 (m, 2H), 6,94–6,86 (m, 2H), 2,45 (s, 3H).
Beispiel 27 4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methoxypyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6- carbonsäureethylester
A. [[(2-Ethoxy-2-oxoethyl)(phenylmethyl)amino]methylen]propandisäurediethylester
N-Benzylglycinethylester (5,79 g, 30 mmol) wurde mit Diethylethoxymethylenmalonat (6,48 g, 30 mmol) kombiniert und bei 120°C für 1 Std gerührt. Die Rohsubstanz wurde direkt für die nächste Umsetzung verwendet.
B. 1-Phenylmethyl-3-hydroxypyrrol-2,4-dicarbonsäurediethylester
Zu einer Suspension von NaH (60% in Öl, mit Hexan gewaschen, 500 mg, 12,5 mmol) in Toluol (10 mL) wurde Verbindung A (3,63 g, 10 mmol) in Toluol (30 mL) bei 50°C zugetropft. Nach 2 Std wurde das Gemisch in Eiswasser gegossen und mit 1 N wäss. HCl angesäuert. Das Gemisch wurde dreimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und in vacuo konzentriert. Die Rohsubstanz wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit 50% EtOAc in Hexan gereinigt, was 2,70 g (85%) Verbindung B als pinkfarbenes Öl lieferte.
C. 1-Phenylmethyl-3-methoxypyrrol-2,4-dicarbonsäurediethylester
Verbindung B (634 mg, 2 mmol) wurde für 10 Std bei RT in Aceton mit Methyliodid (300 mg, 2,1 mmol) und K₂CO₃ (500 mg) gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, konzentriert und durch Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit 33% EtOAc in Hexan gereinigt, was 470 mg (71%) Verbindung C als Gel lieferte.
D. 3-Methoxypyrrol-2,4-dicarbonsäurediethyl
Verbindung C (27 g, 81,5 mmol) in EtOH (1 L) wurde mit Pd/C (10%, 4 g) und Ammoniumformiat (28 g) gemischt und bei 40 psi bei 90°C für 18 Std hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT abgekühlt, filtriert und konzentriert. Die Rohsubstanz (braunes Öl) wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit 25% EtOAc in Hexan gereinigt, was 13 g (66%) eines gelbbraunen Feststoffs lieferte.
E. 1-Amino-3-methoxypyrrol-2,4-dicarbonsäurediethylester
Zu einer gerührten Suspension von NaH (60% in Öl, 1,76 g, 70 mmol) in DMF (350 mL) unter Stickstoff bei 0°C wurde eine Lösung von Verbindung D (13 g, 54 mmol) in DMF (200 mL) zugetropft. Nach 30 min wurde das Gemisch mit DMF (750 mL) verdünnt und danach wurde Diphenylphosphorylhydroxylamin (15,7 g, 67,4 mmol) zugegeben und man ließ das Reaktionsgemisch auf RT erwärmen. Nach 6 Std wurde das Gemisch konzentriert und der Rückstand mit Wasser (1 L) verdünnt und mit EtOAc (3 × 1 L) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄), konzentriert und durch Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit 20% EtOAc in Hexan gereinigt, was 13 g (93%) Feststoff lieferte.
F. 4-Hydroxy-5-methoxypyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester
Verbindung E (100 mg, 0,39 mmol) wurde mit Formamid (1 mL) kombiniert und bei 180°C für 6 Std erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT abgekühlt und mit Wasser (5 mL) verdünnt. Der Feststoff, der sich bildete, wurde aufgenommen, mit Wasser gewaschen und getrocknet, was 70 mg (76%) Verbindung F lieferte.
G. 4-Chlor-5-methoxypyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester
Phosphoroxychlorid (1 mL) wurde mit Verbindung F (23,7 mg, 0,1 mmol) kombiniert und für 2 Std unter Rückfluss erhitzt. Man ließ die Schmelze auf RT abkühlen und Phosphoroxychlorid wurde am Rotationsverdampfer entfernt.
H. Beispiel 27
Zu einer Suspension von NaH (60%, 44 mg, 1,1 mmol) in THF (1 mL) wurde Oxindol (133 mg, 1 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 20 min. bei RT gerührt und Verbindung G (0,1 mmol) wurde zugegeben. Der Reaktionsansatz wurde für 2 Std bei 25°C gerührt. Die Rohsubstanz wurde durch präparative HPLC, gefolgt von Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit EtOAc gereinigt, was 5,5 mg (16%) Beispiel 27 als gelben Feststoff lieferte. MS: [M + H]⁺ = 353; ¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,42 (s, 0,4H), 8,10 (s, 0,6H), 7,79 (s, 1H), 7,75–6,88 (m, 4H), 4,33 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 1,37 (m, 3H).
Beispiel 28 5-Methyl-4-[[4-methyl-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
Zu einer Lösung von Beispiel 6 (16 mg, 51 μmol) in Pyridin (1 mL) bei 0°C wurde 4-Methyl-3-(methylsulfonyl)anilin (4,4 μL, 87 μmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 Std bei 0°C gerührt und danach auf 25°C erwärmt und für 4 Std gerührt. Wasser (5 mL) wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit EtOAc (3 × 5 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (10 mL) und Salzlösung (10 mL) gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Die Rohsubstanz wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit 2% MeOH in Chloroform gereinigt, was 6,9 mg (30%) Feststoff lieferte. MS: [M + H]⁺ = 390,2; ¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,93 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 2,24 (s, 3H).
Beispiel 29 [4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl]carbaminsäurephenylmethylester
Zu einer Lösung von Beispiel 26 (29 mg, 0,09 mmol) in 1,4-Dioxan (0,6 mL) unter Ar mit pulverisierten 4 Å-Molekularsieben wurde TEA (10 μL, 71 μmol), Diphenylphosphorylazid (15 μL, 71 μmol) und Benzylalkohol (12 μL, 0,12 mmol) zugegeben. Der Reaktionsansatz wurde bei 50°C für 15 Std erwärmt. Das Gemisch wurde in vacuo konzentriert und direkt an Kieselgel unter Elution mit einem Gradienten von 2–5% MeOH in Chloroform chromatographiert, was 8 mg (50%) eines Zwischenprodukts als weißen Feststoff lieferte. Phosphoroxybromid (5 Äq.) wurde mit dieser Zwischenstufe (16 mg, 0,054 mmol) kombiniert und für 20 min auf 60°C erhitzt. Die Schmelze wurde in Eiswasser gegossen und mit EtOAc (4 × 5 mL) extrahiert. Die Extrakte wurden mit wäss. NaHCO₃-Lösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus CH₃CN (0,5 mL) und DMF (0,1 mL) gelöst und danach wurde 5-Amino-o-kresol (10 mg, 0,081 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter Argon bei 25°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und die Rohsubstanz wurde durch Rotationschromatographie an einer 1 mm-Kieselgelplatte unter Elution mit 2% MeOH in Chloroform gereinigt, was die Titelverbindung als gelbes Öl gab (5 mg, 13%). MS: [M + H]⁺ = 414; ¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,94 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,41–7,34 (m, 5H), 7,17–7,14 (m, 1H), 7,04–7,02 (m, 1H), 6,93–6,90 (m, 2H), 6,44 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 2,12 (s, 3H).
Beispiel 30 4-(2,3-Dihydro-6-methyl-2-oxo-1H-pyrazolo[2,3-d]pyrimidin-3-yl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
A. 6-Methyl-5,7-diazaoxindol
Zu einer Lösung von Ethyl-(4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)-acetat (WO 99/10349, 0,975 g, 5 mmol) in THF (30 ml) wurde langsam Kalium-t-butoxid (1 M in THF, 5 mL) zugegeben. Nach einer Stunde wurde das Gemisch mit Essigsäure auf pH-Wert 5 neutralisiert. Die flüchtigen Stoffe wurden in vacuo entfernt und der Rückstand durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, 5–8% MeOH in DCM) gereinigt, was einen gelben Feststoff gab (680 mg, 91%).
B. Methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
Zu einer Lösung von 6-Methyl-5,7-diazaoxindol (67 mg, 0,45 mmol) in DMF (2 ml) und THF (1 ml) wurde NaH (60% in Öl, 20 mg, 0,5 mmol) zugegeben. Nach Rühren für 20 min wurde Verbindung E von Beispiel 2 (34 mg, 0,15 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei RT über Nacht gerührt und danach mit Essigsäure neutralisiert. DCM (10 ml) wurde zugegeben und der so erhaltene Niederschlag wurde aufgenommen und mit kleinen Mengen an DCM und Wasser gewaschen und danach in vacuo getrocknet, was die Titelverbindung als orangefarbenen Feststoff ergab (32 mg, 63%). MS: (M + H) = 359.
Beispiel 31 4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-pyrazolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
Zu einer Lösung von 7-Azaoxindol (siehe Tetrahedron. Lett., Bd. 28 (1987), auf S. 4027) (60 mg, 0,45 mmol) in DMF (2 mL) und THF (1 mL) wurde NaH (60% in Öl, 20 mg, 0,5 mmol) zugegeben. Nach Rühren für 20 min wurde Verbindung E von Beispiel 2 (34 mg, 0,15 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde bei RT über Nacht gerührt. Die Lösung wurde mit Essigsäure neutralisiert und danach wurde DCM (10 ml) zu dem Gemisch zugegeben. Der so erhaltene Feststoff wurde aufgenommen, mit kleinen Mengen an DCM und Wasser gewaschen und in vacuo getrocknet, was einen gelben Feststoff ergab (35 mg, 72%). LC-MS: (M + H)⁺ = 324.
Beispiel 32 4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester
Man folgte Beispiel 2 unter Verwendung von 2-Methoxycarbonylpyrrol als Ausgangspyrrol, was 4-Chlor-6-carbomethoxypyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin gab, das danach unter Verwendung der gleichen oder ähnlichen Verfahrensweise von Beispiel 31 in Beispiel 32 umgewandelt wurde.
Beispiele 33–36
Verbindungen der Formel (If), wobei der Rest R₁₅ die in Tabelle 4 aufgeführten Werte hat, wurde der Verfahrensweise von Beispiel 32 folgend, unter Verwendung von geeigneten, in der Literatur bekannten Reagenzien (siehe WO 97/42187), hergestellt.
TABELLE 4
Beispiele 37–49
Zu Beispiel 26 (50 mg, 0,16 mmol) in DMF (1 mL) und DCM (0,5 mL) wurden PyBrop (113 mg, 0,24 mmol) und DIPEA (0,08 mL, 0,5 mL) zugegeben. Nach 10 min wurde ein geeignetes Amin zugegeben. Nach 15 h wurde das Reaktionsgemisch durch präparative RP-HPLC gereinigt, was die Verbindungen der Formel (Ig), vorstehend, lieferte, wobei R₂ und R₁₀ die in Tabelle 5 aufgeführten Werte haben.
TABELLE 5
Beispiele 50–52
Verbindungen der Formel (Ih), wobei R_15a und R_15b die in nachstehender Tabelle 6 aufgeführten Werte haben, wurden mit dem folgenden Verfahren, unter Verwendung des geeignet substituierten Oxindols in Schritt C, hergestellt.
A. 5-Methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-on-6-carbonsäure
Zu einer Lösung von 5-Methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-on-6-carbonsäuremethylester (Verbindung D aus Beispiel 2, 1,035 g, 5,00 mmol) in einem Gemisch aus THF/MeOH/Wasser (50 mL, 3:1:1) wurde Lithiumhydroxid (2,062 g, 49,1 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 55°C für 12 h gerührt, danach auf 0°C abgekühlt und mit 3 N HCl neutralisiert. Die organischen Lösungsmittel wurden entfernt und die wässrige Lösung mit 1 N HCl auf pH-Wert 4 gebracht. Der so erhaltene Niederschlag wurde filtriert, mit kaltem Wasser gespült und luftgetrocknet, was Verbindung A als schmutzig-weißen Feststoff gab (0,965 g, 100%).
B. 4-Chlor-5-methyl-N-[3-(4-morpholinyl)propyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbamid
Eine Suspension von Verbindung A (2,00 g, 10,4 mmol) in Phosphoroxychlorid (8 mL) wurde bei 100°C über 4 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Verwendung von Toluol, um die Entfernung zu unterstützen, in vacuo entfernt. Der so erhaltene grüne Feststoff wurde bei 0°C in Acetonitril (20 mL) suspendiert und mit ausreichend TEA (5 mL), um die Lösung auf pH-Wert 10 zu bringen, versetzt. 4-(3-Aminopropyl)morpholin (1,5 mL, 10,3 mmol) wurde zugegeben und man ließ die Lösung bei RT über 1 h rühren. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und die flüchtigen Stoffe wurden in vacuo entfernt, was Verbindung B als gelben Feststoff gab (1,75 g, 50%).
C. Beispiele 50–52
Zu einer Lösung eines geeignet substituierten Oxindols, d.h. 5-Fluoroxindol für Beispiel 50 (36 mg, 0,24 mmol) in DMF (1 mL) wurde NaH (5,9 mg, 0,23 mmol) zugegeben. Nach 30 min bei RT wurde eine Lösung von Verbindung B (24 mg, 0,072 mmol) in DMF (1 mL) zugegeben und das so erhaltene Gemisch wurde bei RT über 1 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und das Gemisch durch RP-HPLC gereinigt. Das MeOH in den gewünschten HPLC-Fraktionen wurde in vacuo entfernt und die so erhaltene wäss. Lösung unter Verwendung von ges. Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, danach mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und die flüchtigen Stoffe wurden in vacuo entfernt. Der erhaltene Feststoff wurde in Acetonitril/MeOH gelöst und mit 1 N HCl in Diethylether versetzt. Das Gemisch wurde bei RT über 1 h gerührt und die Lösungsmittel in vacuo entfernt. Das HCl-Salz der Titelverbindung wurde als orangefarbener Feststoff erhalten (18 mg, 51%).
TABELLE 6
Beispiel 53 4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6- propansäuremethylester
A. 4-Phenoxy-5-methyl-6-carbomethoxypyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin
Zu einer Lösung von Phenol (705 mg, 7,5 mmol) in einem Gemisch aus THF (10 mL) und DMF (10 mL) wurde NaH (60% in Öl, 300 mg, 7,5 mmol) zugegeben. Nach 30 min wurde 4-Chlor-5-methyl-6-carbomethoxypyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin (675 mg, 3,0 mmol – Verbindung E aus Beispiel 2) zugegeben. Nach 1 h wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand in 5%ige, wäss. K₂CO₃-Lösung gegossen. Der Niederschlag wurde aufgenommen, mit Wasser gewaschen und in vacuo getrocknet, was Verbindung A als weißen Feststoff gab (800 mg, 94%). MS: (M + H)⁺ = 284.
B. 4-Phenoxy-5-methyl-6-hydroxymethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin
Zu einer Lösung von Verbindung A (700 mg, 2,47 mmol) in Toluol (20 mL) bei –60°C wurde DIBAL (1,5 M in Toluol, 6 mmol) zugegeben. Nach Rühren bei 0°C für 1 h wurde wäss. 1 N HCl (30 mL) zugegeben und das Gemisch für 30 min gerührt. Das Gemisch wurde danach mit DCM verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, 2% MeOH in DCM) gereinigt, was Verbindung B als Feststoff gab (610 mg, 96%). MS: (M + H)⁺ = 256.
C. 4-Phenoxy-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbaldehyd
Ein Gemisch aus Verbindung B (500 mg, 1,96 mmol) und MnO₂ (3,0 g) in Toluol (30 mL) wurde bei 60°C für 1 h erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Gemisch durch eine Kieselgelschicht filtriert und mit EtOAc gewaschen. Nach Konzentration in vacuo wurde Verbindung C als weißer Feststoff erhalten (420 mg, 85%). MS: (M + H)⁺ = 254.
D. 4-Phenoxy-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-propensäuremethylester.
DBU (1,42 mL, 9,49 mmol) wurde zu einer Lösung von Verbindung C (600 mg, 2,37 mmol) und Methyl-diethylphosphonoacetat (1,74 mL, 9,49 mmol) in DCE (20 mL) zugegeben. Nach Rühren bei RT über Nacht wurde das Reaktionsgemisch mit DCM verdünnt und mit wäss., 2%iger Zitronensäure, Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert. Der organische Extrakt wurde konzentriert und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel und Elution mit 20% EtOAc/DCM gereinigt, was einen weißen Feststoff gab (710 mg, 97%). MS: (M + H)⁺ = 310.
E. 4-Hydroxy-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-propansäuremethylester.
Pd/C (10%, 70 mg) wurde zu einer Lösung von Verbindung D (710 mg, 2,30 mmol) in einem Lösungsmittelgemisch EtOAc/MeOH/THF/AcOH (100 mL/100 mL/20 mL/2 mL) zugegeben. Die Suspension wurde unter Wasserstoff für 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite gegeben, das Celite wurde mit MeOH gewaschen und das Filtrat wurde in vacuo konzentriert, was das Rohprodukt ergab. Verrreibung mit Hexan gab Verbindung E als weißen Feststoff (430 mg, 88%). MS: (M + H)⁺ = 236.
F. 4-Chlor-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-propansäuremethylester.
Ein Gemisch aus DIPEA (0,24 mL, 1,4 mmol), Verbindung E (220 mg, 0,94 mmol) und POCl₃ (3 mL) wurde in einer verschlossenen Flasche bei 80°C erhitzt. Nach 2 h wurde das Gemisch auf RT heruntergekühlt und in vacuo konzentriert, was einen Rückstand ergab. Der Rückstand wurde zwischen DCM und wäss. NaHCO₃-Lösung aufgeteilt. Die DCM-Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO₄) und in vacuo konzentriert, was einen dunkelgrünen Feststoff ergab. Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel und Elution mit 20% EtOAc/DCM gab Verbindung F als gelben Feststoff (220 mg, 92%). MS: (M + H)⁺ = 254.
G. 4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-propansäuremethylester.
NaH (60% in Öl, 28 mg, 0,71 mmol) wurde zu einer Lösung von Oxindol (94 mg, 0,71 mmol) in DMF (2 mL) unter Argon zugegeben. Das Gemisch wurde für 10 min. gerührt und Verbindung F (60 mg, 0,24 mmol) wurde zugegeben. Nach 1 h bei RT wurde die Umsetzung durch die Zugabe von Essigsäure gequencht und mit DCM verdünnt. Die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und in vacuo konzentriert, was das Rohprodukt ergab. Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel und Elution mit 20% EtOAc/DCM gab die Titelverbindung als reinen, gelben Feststoff (78 mg, 94%). MS: (M + H)⁺ = 351.
Beispiel 54 1,3-Dihydro-3-[5-methoxy-6-(phenylmethoxy)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl]-2H-indol-2-on
A. 4-Hydroxy-5-methoxypyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-methanol
4-Hydroxy-5-methoxypyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester (Verbindung F von Beispiel 27 – 3,56 g, 15 mmol) wurde mit Lithiumtri-tert-butoxyaluminiumhydrid (1 M Lösung in THF, 60 mL, 60 mmol) kombiniert und über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf RT abkühlen und quenchte mit 1 N wäss. HCl. Das Gemisch wurde konzentriert, um flüchtige Stoffe zu entfernen und das restliche Material wurde mit 100 g Kieselgel kombiniert und auf eine Flash-Kieselgelsäule aufgetragen, die mit EtOAc eluiert wurde, was 2,65 g (90%) Verbindung A lieferte. MS: [M + H]⁺ = 196.
B. 2,2-Dimethylpropansäure-[6-(hydroxymethyl)-5-methoxy-4-oxopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-3(4H)-yl]methylester
Verbindung A (195 mg, 1 mmol) wurde in 1,5 ml DMF gelöst. NaH (60% in Öl, 48 mg, 1,2 mmol) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei RT für 0,5 Std gerührt. Chlormethylpivalat (181 mg, 1,2 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde für 1 Std gerührt. Wasser wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit EtOAc (3 × 10 mL) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄), in vacuo konzentriert und durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit 33% EtOAc in Hexan gereinigt, was 260 mg (84%) Verbindung B als Feststoff lieferte. MS: [M + H]⁺ = 310.
C. 2,2-Dimethylpropansäure-[6-formyl-5-methoxy-4-oxopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-3(4H)-yl]methylester
Verbindung B (740 mg, 2,39 mmol) wurde in Toluol (10 mL) mit Mangandioxid (835 mg, 9,6 mmol) suspendiert und bei 100°C für 3 Std erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT abgekühlt, filtriert und der Niederschlag wurde mit EtOAc gewaschen. Das Filtrat wurde in vacuo konzentriert, was 660 mg (90%) Verbindung C als Feststoff lieferte. MS: [M + H]⁺ = 308.
D. 2,2-Dimethylpropansäure-[6-formyloxy-5-methoxy-4-oxopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-3(4H)-yl]methylester
Verbindung C (660 mg, 2,15 mmol) wurde in CH₂Cl₂ (10 mL) gelöst. M-Chlorperoxybenzoesäure (57%, 745 mg, 2,46 mmol) wurde mit MgSO₄ (2,0 g) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei RT für 5 Std gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat mit wäss. NaHCO₃-Lösung zweimal gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert, was 680 mg (98%) Verbindung D als Feststoff lieferte. MS: [M + H]⁺ = 324.
E. 2,2-Dimethylpropansäure-[5-methoxy-4-oxo-6-(phenylmethoxy)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-3(4H)-yl]methylester
Verbindung D (680 mg, 2,10 mmol, 1 Äq) wurde in Aceton (10 mL) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Benzylbromid (430 mg, 2,5 mmol) und K₂CO₃ (1,0 g, 7,25 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde bei 60°C für 10 Std gerührt, abgekühlt auf RT und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und durch Flash-Kieselgelchromatographie unter Elution mit 25% EtOAc in Hexan gereinigt, was 485 mg (60%) Verbindung E als Gel lieferte. MS: [M + H]⁺ = 386.
F. 5-Methoxy-6-(phenylmethoxy)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-on
Verbindung E (65 mg, 0,17 mmol) wurde bei RT in einem Gemisch aus MeOH (1 mL) und Ammoniumhydroxid (0,2 mL) für 6 Std gerührt. Das Gemisch wurde in vacuo konzentriert, in CH₂Cl₂ gelöst und durch Flash-Kieselgelchromatographie unter Elution mit 33% EtOAc in Hexan gereinigt, was 45 mg (97%) Verbindung F als Feststoff lieferte. MS: [M + H]⁺ = 272.
G. 4-Chlor-5-methoxy-6-(phenylmethoxy)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin
Verbindung F (44 mg, 0,16 mmol) wurde bei 60°C für 3 Std mit POCl₃ (0,5 mL) gerührt. Das Gemisch wurde in vacuo konzentriert, in CH₂Cl₂ (2 mL) gelöst und mit festem NaHCO₃ für 10 min gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und konzentriert, was 46 mg (99%) Verbindung G als Feststoff lieferte. MS: [M + H]⁺ = 286. (Der Cl-Substituent kann auf das Stehen in MeOH hin durch -OCH₃ ersetzt werden); R. T. = 3,265 min (YMC S5 ODS Säule 4,6 × 50 mm, 10–90% wäss. MeOH über 4 Minuten, das 0,2% Phosphorsäure enthält, 4 mL/min, Überwachen bei 220 nm); ¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,01 (s, 1H), 7,45–7,30 (m, 6H), 5,15 (s, 2H), 4,03 (s, 3H).
H. 1,3-Dihydro-3-[5-methoxy-6-(phenylmethoxy)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl]-2H-indol-2-on
Zu einer Suspension von NaH (60% in Öl, 19,2 mg, 0,48 mmol) in DMF (0,5 mL) wurde Oxindol (63,4 mg, 0,48 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 Std bei RT gerührt. Verbindung G (38 mg, 0,16 mmol, 1 Äq) wurde zugegeben und das Gemisch wurde für 1 Std gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und filtriert. Der so erhaltene Feststoff wurde mit MeOH verrieben und getrocknet, was 38 mg (62%) der Titelverbindung lieferte. MS: [M + H]⁺ = 387; ¹H-NMR (d-DMSO): δ 12,83 (br s, 1H), 10,64 (br s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,50–7,31 (m, 6H), 7,02–6,94 (m, 1H), 6,89–6,82 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,55 (s, 3H).
Beispiele 55–60
Verbindungen der Formel (Ii), wobei R_16a, R_16b und R_16c die in Tabelle 7, nachstehend, aufgeführten Werte haben, wurden der für Beispiel 54 beschriebenen Verfahrensweise folgend hergestellt, außer dass ein anderes Phenylamin verwendet wurde.
TABELLE 7
Beispiel 61 N-Cyclobutyl-4-[[5-[(methoxyamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbamid
Die Verbindung von Beispiel 61 wurde unter Verwendung des vorstehend beschriebenen Schemas 9 hergestellt, wie nachstehend dargelegt, wobei die Verbindungen (A)–(E) die nachstehend angegebenen Strukturen haben.
A.
Zu einer Lösung des 3-Methyl-1-pyrrol-2,4-diethylesters (100 mg) (J. Heterocyclic Chem. Bd. 34 (1997), auf S. 177–193; Heterocycles, Bd. 50 (1999), auf S. 853–866; Synthesis (1999), auf S. 479–482) in DMF (0,44 M) wurde entweder NaH oder KOtBu (1,2 Äquiv.) bei RT zugegeben. Diese Lösung wurde für 30–45 Minuten gerührt. Chloramin in Ether (ca. 0,15 M, 1 Äq.) wurde über eine Spritze zugegeben. Die Lösung wurde für 1,5 h gerührt oder bis die Ausgangssubstanz laut HPLC-Analyse in das Produkt umgewandelt war. Dann wurde die Umsetzung mit wäss. Na₂S₂O₃-Lösung gequencht und mit EtOAc oder Et₂O extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Nasser und Salzlösung gewaschen und danach über Natriumsulfat getrocknet. Verbindung A wurde in > 90%iger Ausbeute erhalten. NH₂Cl in Ether wurde gemäß der Verfahrensweise von Nunn, J. Chem. Soc. (C), (1971) auf S. 823, hergestellt.
B.
Zu einer Lösung von Verbindung A (2 g) in Formamid (8 mL) wurde Essigsäure (20 Gew.-%) zugegeben und das Gemisch wurde bei 120°C für 24 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und Wasser zugegeben (32 mL), um das Produkt auszufällen. Die Feststoffe wurden durch Filtration aufgenommen und mit EtOAc gewaschen, was Verbindung B als gelben Feststoff lieferte (90%).
C.
Zu einer Lösung von Verbindung B (10 g, 45,2 mmol) in Toluol (150 mL) wurde DIPEA (6,31 mL, 36,2 mmol, 0,8 Äquiv.) und POCl₃ (5,05 mL, 54,2 mmol, 1,2 Äquiv.) zugegeben und das Reaktionsgemisch bei 120–125°C (Ölbadtemp.) für 20 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und in eiskaltes ges. NaHCO₃-Wasser-Toluol (450 mL-450 mL-150 mL) gegossen und schnell gerührt, um das Quenchen des überschüssigen POCl₃ sicherzustellen. Die Schichten wurden getrennt (durch Celite filtriert, falls sich eine Suspension bildet) und die organische Schicht wurde wieder mit ges. NaHCO₃-Lösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, was Verbindung C als bräunlich-gelben Feststoff gab (9,9 g, 95%).
D.
Ein Gemisch aus im Handel erhältlicher 4-Amino-3-methylbenzoesäure (100 g, 0,66 mol) und N-(tert-Butoxycarbonyl)anhydrid (150 g, 0,68 mol) in THF (1000 mL) wurde über Nacht langsam auf 50°C erhitzt. Das so erhaltene Gemisch wurde auf RT abgekühlt und das Lösungsmittel wurde an einem Rotationsverdampfer entfernt. Die so erhaltenen Feststoffe wurden mit Hexan verrieben und in vacuo getrocknet, was 151 g (91%) der rohen, BOC-geschützten Anilin-Zwischenstufe als hellpinkfarbenen Feststoff gab.
Zu dem vorstehenden hellpinkfarbenen Feststoff wurde EDCI (127 g, 0,66 mol), HOBt (90 g, 0,66 mol), und DMF (1000 ml) zugegeben und das so erhaltene Gemisch wurde bei RT für 30 Minuten gerührt, gefolgt von Zugabe von Methoxyamin-Hydrochlorid (55 g, 0,66 mol) in einer Portion. Nach Rühren für 10 min wurde das Gemisch unter Verwendung eines Eisbades abgekühlt. DIPEA (250 ml, 1,4 mol) wurde in einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Innenreaktionstemperatur unter 25°C gehalten wurde. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde das Eisbad entfernt und der Reaktionsansatz wurde über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen 0,5 L Wasser und 1,5 L EtOAc aufgeteilt und die so erhaltenen Schichten wurden getrennt. Der wässrige Anteil wurde mit zusätzlichem EtOAc (400 mL × 3) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (300 mL × 3), kalter 0,5 N wäss. HCl (400 mL × 2) und Wasser (500 mL) gewaschen. Das Produkt wurde danach mit kalter 0,5 N wäss. NaOH (300 mL × 3) extrahiert und die vereinigten, basischen, wässrigen Extrakte wurden durch langsame Zugabe von kalter 0,5 N wäss. HCl auf pH-Wert = 8 neutralisiert. Der so erhaltene Feststoff, der ausfiel, wurde durch Filtration aufgenommen und mit kaltem Wasser gewaschen. Der feuchte Feststoff wurde in heißem EtOH mit Aktivkohle entfärbt, was 106 g weißen Feststoff als die BOC-geschützte N-Methoxyamid-Zwischenstufe ergab.
Zu einer Aufschlämmung des vorstehenden Feststoffs (91 g, 0,32 mol) in 1,4-Dioxan (400 mL) bei RT wurde eine 4 M HCl-Lösung in Dioxan (400 mL) zugegeben und das so erhaltene Gemisch wurde bei RT über Nacht gerührt. Diethylether (1000 mL) wurde zugegeben und der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtration aufgenommen und mit einem heißen EtOH/H₂O Gemisch (4:1 Vol/Vol) verrieben. Das Trocknen des so erhaltenen Feststoffs in vacuo gab 53 g des reinen Hydrochloridsalzes (Verbindung D) als weißen Feststoff. ¹H-NMR (d₆-DMSO): δ 9,5–9,9 (br. s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
E.
Zu einer Lösung der Verbindung D (41,2 g, 190 mmol) in DMF (230 mL) wurde DIPEA (33,1 mL, 180,7 mmol, 0,95 Äquiv.) zugegeben und das Reaktionsgefäß wurde auf 55°C (Ölbadtemp.) erhitzt. Die feste Verbindung C (45,6 g, 190 mmol) wurde in mehreren Anteilen über 10 Minuten zugegeben und der Kolben wurde mit DMF (150 mL) gespült und zu dem Reaktionsansatz zugegeben. Der Reaktionsansatz wurde für 10 Stunden bei 55°C erhitzt und auf RT abgekühlt. Dann wurde das Gemisch über 10 Minuten langsam in 1,5 L Wasser gegossen, verdünnt mit Eis auf 2,2 L. Der pH-Wert wurde auf 6 eingestellt und die Feststoffe wurden für 1 h gerührt. Die Feststoffe wurden filtriert, mit Wasser (2 × 200 mL) gewaschen und auf dem Filter getrocknet, was 71,9 g rohen Ester ergab. Der Feststoff wurde danach in Acetonitril (450 mL) suspendiert und unter Rühren bei 50°C für 1 h erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und filtriert, was 64,2 g Produkt ergab (> 99% Reinheit). Diese Feststoffe wurden danach in heißem EtOH (2,8 L) gelöst und Entfärbungskohle (6,4 g) wurde zugegeben, gefolgt von Erhitzen unter Rückfluss für 15 min. Das Gemisch wurde danach durch eine Celite-Schicht filtriert und der Reaktionskolben mit heißem EtOH (1 L) gespült. Das heiße Filtrat wurde danach durch Destillation auf ~1 L EtOH konzentriert, worauf das Produkt bei einem Volumen von 2,5 L aus der Lösung auszukristallisieren begann. Die Lösung wurde abgekühlt und für 40 h in einen kalten Raum gestellt, unter Rühren. Die Feststoffe wurden filtriert und mit 1/1 EtOH/Et₂O (500 mL) gespült, was 58,5 g Verbindung E als weißen Feststoff ergab (80%).
F. Beispiel 61
Zu einer Lösung des Esters, Verbindung E, (22,5 g, 58,7 mmol) in THF (205 mL) wurde 1 N NaOH (205 mL) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 16 h auf 50°C erhitzt. Das THF wurde in vacuo entfernt und das Gemisch wurde mit 1 N wäss. HCl auf pH-Wert 4–5 angesäuert, um das Produkt auszufällen. Das heterogene Gemisch wurde für 1 h gerührt, filtriert und mit Wasser (150 mL) und Ether (150 mL) gewaschen. Die aufgenommenen Feststoffe wurden auf dem Filter teilweise getrocknet, was die rohe Säure-Zwischenstufe als feuchten, weißen Feststoff ergab, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Zu einer Lösung der feuchten Säure in 300 ml DMF wurde HOBt (11,9 g, 88,0 mmol), EDCI (16,9 g, 88,0 mmol) und 1,3 Äquivalente (117 mmol) Cyclopropylamin als die freie Base oder als das Hydrochloridsalz zugegeben. Das Gemisch wurde für 30 min gerührt, um die Feststoffe zu solubilisieren, in ein kaltes Wasserbad gestellt und DIPEA (20,4 mL, 117 mmol) wurde langsam über eine Spritze zugegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch bei RT für 1 h rühren, danach wurde es in schnell gerührtes Eiswasser (1,2 L) gegossen, um das Produkt auszufällen. Nach Rühren für 3 h wurden die Feststoffe durch Saugfiltration aufgenommen, mit Wasser (150 mL) und Ether (2 × 100 mL) gewaschen und durch Saugfiltration an der Luft trocknen gelassen, was Beispiel 61 (92–98%) als weißen Feststoff ergab.
Beispiele 62–115
Verbindungen der Formel (IIc), wobei R₂ und R₁₀ die in Tabelle 8 aufgeführten Werte haben, wurden den gleichen wie vorstehend in Schema 9 und Beispiel 61 dargelegten Methoden folgend hergestellt, unter Verwendung von anderen Aminen (NR₂R₁₀) im letzten Schritt. Zusätzlich kann jede Verbindung unter Verwendung eines 7:1-EtOH/Wasser-Gemischs umkristallisiert werden, was analytisch reines Produkt als weißen, kristallinen Feststoff gibt.
TABELLE 8
Beispiele 116–119
Verbindungen der Formel (IId), wobei die Reste R₂ die in Tabelle 9 aufgeführten Werte haben, wurden den gleichen wie vorstehend in Schema 9 und Beispielen 62–115 dargelegten Methoden folgend hergestellt.
TABELLE 9
Beispiele 120–124
Verbindungen der Formel (IIe), wobei X und R₂ die in Tabelle 10 aufgeführten Werte haben, wurden der gleichen oder ähnlichen Verfahrensweise wie in Schema 9 und Beispiel 61 folgend hergestellt, außer dass im ersten Schritt im Handel erhältlicher 3-Trifluormethyl-1-pyrrol-2,4-diethylester verwendet wurde, statt des 3-Methyl-1-pyrrol-2,4-diethylesters.
TABELLE 10
Beispiel 125 N-Ethyl-4-[[5-[(methoxyamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbamid-Methansulfonsäure
Zu Beispiel 97 als freie Base wurde Aceton (10 ml/g Bsp. 106) zugefüllt und der Mantel wurde auf 50–60°C erhitzt. Der Rückfluss wurde bei 55–57°C begonnen und das Gemisch wurde für 30 min. bei 50–60°C gerührt. Methansulfonsäure (1,2 Äq.) wurde zugegeben und eine schwache Exotherme wurde beobachtet. Die Aufschlämmung wurde bei 50–60°C gerührt, bis DSC in zwei aufeinander folgenden Proben die vollständige Umwandlung der freien Base (Smp 220–222°C) in das Mesylatsalz (Smp 259–261°C) zeigte. Die Aufschlämmung wurde über etwa 30 min auf 20–25°C abgekühlt und danach für mindestens 30 min. gerührt, wobei die Temp. bei 20–25°C gehalten wurde. Die Aufschlämmung wurde danach filtriert, mit Aceton gewaschen und in vacuo bei 40–50°C zu einer Nachweisgrenze < 0,5% getrocknet, was Beispiel 125 als weißen, kristallinen Feststoff lieferte (Ausbeute 90–95%). [M + H]⁺ = 478,4. Die vorstehende Verfahrensweise kann verwendet werden, um Mesylatsalze von anderen Verbindungen der Formeln (I) und (II) herzustellen. Beispiel 126 N-Ethyl-5-methyl-4-[[2-methyl-5-[[[3-(trifluormethyl)phenyl]amino]carbonyl]phenyl]amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbamid

A. Zu einer Aufschlämmung von 2,0 g (4,2 mmol) von Verbindung (1) aus Schema 10, wobei R₂ Ethyl ist, in 12 ml wasserfreiem MeOH wurden 18 ml einer 4 N Lösung von wasserfreiem HCl in Dioxan bei RT zugegeben. Die so erhaltene klare Lösung wurde bei RT für 16 h gerührt und das Reaktionsgemisch wurde in vacuo konzentriert. Das so erhaltene Öl wurde in 16 ml 1,5 N wäss. KOH-Lösung gelöst und für 3 h auf 50°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit 50 ml Wasser verdünnt und 10%ige, wäss. HCl wurde zugegeben, bis der pH-Wert annähernd 3 oder 4 betrug. Das so erhaltene ausgefallene Produkt wurde durch Vakuumfiltration aufgenommen und mit 50 ml Wasser gewaschen und in vacuo getrocknet, was 1,47 g (99%) Verbindung (3) aus Schema 10 gab. Eine Analysenprobe von diesem Produkt wurde durch Umkristallisieren aus 10%igem, wäss. Acetonitril hergestellt. ¹H-NMR (CD₃OD): δ 8,21 (br s, 1H), 8,11 (br s, 1H), 7,89–7,91 (m, 2H), 7,67 (br s, 1H), 7,44 (d, 1H), 3,40 (q, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,25 (s, 3H). LCMS: (M + H⁺) = 354,2. HPLC (Bedingung A): 2,24 min.
B. Ein Gemisch aus Verbindung A (40 mg, 0,11 mmol), HATU (65 mg, 0,17 mmol), Diisopropylamin (20 μL, 0,11 mmol) und 3-Trifluormethylanilin (36 mg, 0,22 mmol) in 0,3 ml N-Methylpyrrolidinon wurde für 16 h bei 80°C erhitzt und das Reaktionsgemisch wurde durch präparative RP-HPLC gereinigt, was 41 mg (74%) Beispiel 126 als hellgelbbraunen Feststoff gab. ¹H-NMR (CD₃OD w/TFA): δ 8,28 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,58 (t, 2H), 7,47 (d, 1H), 3,44 (q, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,26 (t, 3H). LCMS: (M + H⁺) = 497,47. HPLC (Bedingung A): 3,30 min.

Beispiele 127–129
Verbindungen der Formel (IIf) wurden hergestellt wie für Beispiel 126 beschrieben, außer dass geeignete Substrate und Amine ausgewählt wurden, was Verbindungen gab, in denen R₂ und R₁₈ die in Tabelle 11 aufgeführten Werte haben.
TABELLE 11
Beispiel 130 N-Ethyl-4-[[5-[[(3-fluorphenyl)sulfonyl]amino]-2-methylphenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbamid
A.
Zu einer Lösung von 4-Methyl-3-nitroanilin [Verbindung (11) aus Schema 11) (3,72 g, 24,5 mmol)] in 150 ml DCM bei RT wurde 3-Fluorbenzolsulfonylchlorid (5,00 g, 25,7 mmol), gefolgt von TEA (7,0 ml, 50,2 mmol), über eine Spritze zugegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde für 20 h gerührt und das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde in DCM (600 ml) gelöst, mit ges., wäss. NaHCO₃-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, was 8,00 g dunklen Feststoff ergab, der mit DCM verrieben wurde, was 5,46 g gelben Feststoff gab. Ein Anteil dieses Feststoffs (1,63 g) wurde in 10 ml 1 N wäss. NaOH und 20 ml THF gelöst und die Lösung wurde bei RT für 20 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der Rückstand mit 3 N HCl auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Der so erhaltene ausgefallene Feststoff wurde durch Filtration aufgenommen, was 1,02 g (94%) eines hellgelben Feststoffs als die gewünschte Verbindung A gab. HPLC (Bedingung A) = 2,99 min. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,67 (d, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 2,54 (s, 3H).
B.
Zu 0,20 g (0,64 mmol) Verbindung A in MeOH (10 ml) wurde 10% Pd/C (20 mg) zugegeben und das Gemisch unter einem Wasserstoffballon für 6 h bei RT gerührt. Die Lösung wurde durch eine Celite-Schicht filtriert und das Lösungsmittel in vacuo entfernt, was 0,18 g (100%) Verbindung B als farblosen, glasartigen Feststoff ergab. HPLC (Bedingungen A): 1,77 min. LCMS: M + H⁺ (m/z) 281.
C.
Verbindung B (0,18 g, 0,64 mmol) und 0,15 g (0,64 mmol) 4-Chlor-5-methylpyrrolotriazin-6-ethylcarboxylat (Verbindung 8 von Schema 11) in wasserfreiem DMF wurden bei RT für 20 h gerührt. Die Umsetzung wurde mit Zugabe von kaltem Wasser und ges. wäss. NaHCO₃-Lösung gequencht. Der Feststoff wurde aufgenommen, mit Wasser gewaschen und in vacuo getrocknet, was 0,27 g (91%) Verbindung C als hellgelben Feststoff ergab. HPLC (Bedingung A): 3,49 min. LCMS: M + H⁺ (m/z) 484.
D.
Eine Lösung von 0,27 g (56 mmol) Verbindung C in 1 ml 1 N wäss. NaOH und 3 ml MeOH wurde bei 60°C für 12 Std erhitzt. Das MeOH wurde in vacuo entfernt und der wässrige Anteil mit 1 N Salzsäure auf pH-Wert ~2 angesäuert. Der so erhaltene ausgefallene Feststoff wurde aufgenommen, mit Wasser gewaschen und in vacuo getrocknet, was 0,25 g (98%) Verbindung D als blassgelben Feststoff gab. HPLC (Bedingung A): 2,93 min. LCMS: M + H⁺ (m/z) 456.
E. Beispiel 130
Ein Gemisch aus 30 mg (66 μmol) Verbindung D, EDCI (19 mg, 98 μmol), HOBt (13 mg, 98 μmol) und Hünig-Base (43 μL, 0,25 mmol) wurde bei RT für 0,5 Std gerührt. Ethylamin-Hydrochlorid (10 mg, 0,13 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch für 16 Std gerührt. Das rohe Gemisch wurde durch präparative RP-HPLC-Chromatographie gereinigt, was Beispiel 130 ergab. HPLC (Bedingungen A): 2,83 min. LCMS: M + H⁺ (m/z) 483.
Beispiele 131–132
Beispiele 131 und 132, wie in Tabelle 12 gezeigt, wurden aus Verbindung D von Beispiel 130 und einem geeigneten Amin, wie in Beispiel 130, Schritt E beschrieben, hergestellt.
TABELLE 12
Beispiele 133–141
Verbindungen der Formel (IIg), wobei X und R₂ die in Tabelle 13 aufgeführten Werte haben, wurden aus im Handel erhältlichem Diethyl-2,4-dimethylpyrrol-3,5-dicarboxylat, der gleichen oder ähnlichen wie vorstehend zur Herstellung von 5-Desmethyl-pyrrolotriazin beschriebenen Verfahrensweise wie folgend, hergestellt.
TABELLE 13
Beispiel 142 4-[[5-[[(Ethylamino)carbonyl]amino]-2-methylphenyl]amino]-5-methyl-N-propylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbamid
A. 5-Methyl-4-[(2-methyl-5-nitrophenyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäureethylester
Eine Suspension von Chlorpyrrolotriazin (Verbindung 1 aus Schema 12) (2,03 g, 8,47 mmol) und 3-Nitro-5-methylanilin (1,41 g, 9,3 mmol) in DMF (25 mL) wurde bei RT für 24 h gerührt. Wasser (125 mL) wurde über 30 min zugegeben und die Lösung für 1 h gerührt, worauf der pH-Wert mit ges., wäss. NaHCO₃-Lösung auf neutral eingestellt wurde. Die Feststoffe wurden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, was Verbindung A (2,589 g, 85% Ausbeute) als blassgelbbraunen Feststoff ergab.
B. 5-Methyl-4-[(2-methyl-5-nitrophenyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäure
Zu einer Lösung von Verbindung A (825 mg, 2,32 mmol) in THF (2 mL) und MeOH (1 mL) wurde 1 N NaOH (6 mL) zugegeben und der Reaktionsansatz bei 60°C für 24 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, konzentriert, um die organischen Lösungsmittel zu entfernen, und der pH-Wert wurde mit 1 N HCl auf neutral eingestellt. Die Feststoffe wurden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, was Verbindung B ergab. LCMS: (M + H⁺) = 328,1. HPLC (Bedingung A): 3,40 min.
C. 5-Methyl-4-[(2-methyl-5-nitrophenyl)amino]-N-propylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbamid
Eine Lösung von Verbindung B (2,32 mmol), EDCI (489 mg, 2,55 mmol) und HOBt (345 mg, 2,55 mmol) in DMF (6 mL) wurde bei RT für 1 h gerührt und danach wurde n-Propylamin (0,38 mL, 6,4 mmol) zugegeben. Der Reaktionsansatz wurde für 4 h gerührt und Wasser wurde zugegeben, um das Produkt auszufällen. Die Feststoffe wurden filtriert und über Säulenchromatographie an Kieselgel (33% Ethylacetat\Hexan) gereinigt, was Verbindung C (0,79 g, 93% Ausbeute) als weißen Feststoff ergab. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 9,11 (s, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,82 (br m, 1H), 3,34 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,58 (m, 2H), 1,16 (t, J = 7,5 Hz, 3H). LCMS: (M + H⁺) = 369,3. HPLC (Bedingung A): 3,42 min.
D. 4-[(5-Amino-2-methylphenyl)amino]-5-methyl-N-propylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbamid
Eine Lösung von Verbindung C (794 mg, 2,16 mmol) und 10% Pd/C (250 mg, feucht) in MeOH (20 mL) wurde dreimal entgast und wieder mit Wasserstoff aufgefüllt und für 2 h gerührt. Die Lösung wurde filtriert und konzentriert, was Verbindung D ergab (691 mg, 95% Ausbeute). ¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,94 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 5,86 (br m, 1H), 3,43 (q, J = 6,6 Hz, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,68 (m, 2H), 1,02 (t, J = 7,3 Hz, 3H). LCMS: (M + H⁺) = 339,2. HPLC (Bedingung A): 2,39 min.
E. Beispiel 142
Zu einer Suspension von 25,6 g (0,076 mmol) Verbindung D in 0,3 ml DCE wurden 22 μL Ethylisocyanat bei RT zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 50°C für 12 h erhitzt, danach abgekühlt und Isopropanol wurde zugegeben (1 mL). Das so erhaltene, ausgefallene Produkt wurde durch Vakuumfiltration aufgenommen und mit 1 ml Isopropanol gewaschen und in vacuo getrocknet, was 19,6 mg (63%) der Titelverbindung als reines Produkt gab. ¹H-NMR (CD₃OD): δ 7,94 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,23 (br s, 2H), 7,44 (d, 1H), 3,23 (q, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,66 (m, 2H), 1,16 (t, 3H), 1,02 (t, 3H). LCMS: (M + H⁺) = 410,2. HPLC (Bedingung A): 2,82 min.
Beispiele 143–148
Verbindungen der Formel (IIh), wobei R₁₈ die in Tabelle 14 aufgeführten Werte hat, wurden der für Beispiel 142 umrissenen Verfahrensweise folgend unter Verwendung von verschiedenen Isocyanaten im letzten Schritt hergestellt.
TABELLE 14
Beispiele 149–152
Die nachstehend genannten Verbindungen wurden unter Verwendung von Methoden, analog zu den hier vorstehend beschriebenen Verfahrensweisen, hergestellt:
149) 1,3-Dihydro-3-[5-methoxy-6-[[4-(4-methyl-1-piperazinyl)butyl]amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl]-2H-indol-2-on,
150) 1,3-Dihydro-3-[5-methoxy-6-[[4-(4-morpholinyl)butyl]amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl]-2H-indol-2-on,
151) 1-[3-[4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-3-yl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl]-1-oxopropyl]-4-methylpiperazin und
152) 2-Methyl-5-[[5-methyl-6-[3-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)propoxy]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl]amino]phenol.

Claims

Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel (I):
oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Prodrugs oder Solvats davon, wobei: R₃ Wasserstoff, Methyl, Perfluormethyl, Methoxy, Halogen, Cyano oder NH₂ ist; X ausgewählt ist aus -O-, -OC(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO₂-, -C(=O)-, -CO₂-, -NR₁₀-, -NR₁₀C(=O)-, -NR₁₀C(=O)NR₁₁-, -NR₁₀CO₂-, -NR₁₀SO₂-, -NR₁₀SO₂NR₁₁-, -SO₂NR₁₀-, -C(=O)NR₁₀-, Halogen, Nitro und Cyano oder X abwesend ist; Z ausgewählt ist aus O, S, N und CR₂₀, wobei wenn Z gleich CR₂₀ ist, das Kohlenstoffatom ein gegebenenfalls substituiertes bicyclisches Aryl oder Heteroaryl mit R₄ und R₅ bilden kann; R₁ Wasserstoff, -CH₃, -OH, -OCH₃, -SH, -SCH₃, -OC(=O)R₂₁, -S(=O)R₂₂, -SO₂R₂₂, -SO₂NR₂₄R₂₅, -CO₂R₂₁, -C(=O)NR₂₄R₂₅, -NH₂, -NR₂₄R₂₅, -NR₂₁SO₂NR₂₄R₂₅, -NR₂₁SO₂R₂₂, -NR₂₄C(=O)R₂₅, -NR₂₄CO₂R₂₅, -NR₂₁C(=O)NR₂₄R₂₅, Halogen, Nitro oder Cyano ist; R₂ ausgewählt ist aus: f) Wasserstoff, mit der Maßgabe, dass R₂ nicht Wasserstoff ist, wenn X gleich -S(=O)-, -SO₂-, -NR₁₀CO₂- oder -NR₁₀SO₂-; g) Alkyl, Alkenyl und Alkinyl, gegebenenfalls substituiert mit bis zu vier R₂₆, oder Pentafluoralkyl, h) Aryl und Heteroaryl, gegebenenfalls substituiert mit bis zu drei R₂₇; und i) einem Heterocyclus und Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit Keto (=O), bis zu drei R₂₇ und/oder mit einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Brücke mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen; oder j) R₂ abwesend ist, wenn X Halogen, Nitro oder Cyano ist; (i) R₄ substituiertes Aryl, Aryl, substituiert mit NHSO₂-Alkyl, substituiertes Heteroaryl oder ein gegebenenfalls substituierter bicyclischer 7- bis 11-gliedriger gesättigter oder ungesättigter carbocyclischer oder heterocyclischer Ring ist; und R₅ Wasserstoff, Alkyl oder substituiertes Alkyl ist, mit der Ausnahme, dass wenn Z gleich O oder S ist, dann R₅ abwesend ist; oder alternativ (ii) R₄ und R₅ zusammengenommen mit Z ein gegebenenfalls substituiertes bicyclisches 7- bis 11-gliedriges Aryl oder Heteroaryl bilden; R₆ Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, ein Heterocyclus, substituierter Heterocyclus, -NR₇R₈, -OR₇ oder Halogen ist; R₁₀ und R₁₁ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, einem Heterocyclus und substituiertem Heterocyclus; R₇, R₈, R₂₁, R₂₄ und R₂₅ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, einem Heterocyclus und substituiertem Heterocyclus; R₂₀ Wasserstoff, Niederalkyl oder substituiertes Alkyl ist oder R₂₀ abwesend sein kann, wenn das Kohlenstoffatom, an das es zusammen mit R₄ und R₅ gebunden ist, Teil eines ungesättigten bicyclischen Aryls oder Heteroaryls ist; R₂₂ Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, ein Heterocyclus oder substituierter Heterocyclus ist; R₂₆ ausgewählt ist aus Halogen, Trifluormethyl, Halogenalkoxy, Keto (=O), Nitro, Cyano, -SR₂₈, -OR₂₈, -NR₂₈R₂₉, -NR₂₈SO₂, -NR₂₈SO₂R₂₉, -SO₂R₂₈, -SO₂NR₂₈R₂₉, -CO₂R₂₈, -C(=O)R₂₈, -C(=O)NR₂₈R₂₉, -OC(=O)R₂₈, -OC(=O)NR₂₈R₂₉, -NR₂₈C(=O)R₂₉, -NR₂₈CO₂R₂₉, =N-OH, =N-O-Alkyl; Aryl, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei R₂₇; Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit Keto (=O), ein bis drei R₂₇, oder mit einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Brücke mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen; und einem Heterocyclus, gegebenenfalls substituiert mit Keto (=O), ein bis drei R₂₇, oder mit einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Brücke mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen; wobei R₂₈ und R₂₉ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl Alkenyl, Aryl, Aralkyl, C_3-7-Cycloalkyl und einem C_3-7-Heterocyclus, oder zusammengenommen einen C_3-7-Heterocyclus bilden können; und wobei jeder R₂₈ und R₂₉ wiederum gegebenenfalls mit bis zu zwei aus Alkyl, Alkenyl, Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Phenyl, Benzyl, Phenyloxy und Benzyloxy substituiert ist; und R₂₇ ausgewählt ist aus Alkyl, R₃₂ und C_1-4-Alkyl, substituiert mit ein bis drei R₃₂, wobei jeder Rest R₃₂ unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Nitro, Cyano, -SR₃₀, -OR₃₀, -NR₃₀R₃₁, -NR₃₀SO₂, -NR₃₀SO₂R₃₁, -SO₂R₃₀, -SO₂NR₃₀R₃₁, -CO₂R₃₀, -C(=O)R₃₀, -C(=O)NR₃₀R₃₁, -OC(=O)R₃₀, -OC(=O)NR₃₀R₃₁, -NR₃₀C(=O)R₃₁, -NR₃₀CO₂R₃₁ und einem 3- bis 7-gliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Nitro, Amino oder Cyano, wobei R₃₀ und R₃₁ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, C_3-7-Cycloalkyl und einem Heterocyclus, oder zusammengenommen einen C_3-7-Heterocyclus bilden können; zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines oder mehrerer Zustände, die mit p38-Kinase-Aktivität in Zusammenhang stehen.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei: R₃ Methyl, -CF₃ oder -OCH₃ ist; X ausgewählt ist aus -C(=O)-, -CO₂-, -NR₁₀-, -NR₁₀C(=O)-, -NR₁₀CO₂-, -NR₁₀SO₂-, -SO₂NR₁₀- und -C(=O)NR₁₀-, oder X abwesend ist; Z gleich N ist; R₂ Wasserstoff, C_2-6-Alkyl, C_1-4-Alkyl, substituiert mit bis zu vier R₂₆, Pentafluoralkyl oder Aryl oder Heteroaryl, gegebenenfalls substituiert mit bis zu zwei R₂₇, ist; R₄ Phenyl, substituiert mit einem R₁₂ und null bis drei R₁₃, ist; R₅ und R₁₀ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und Niederalkyl; R₁₂ Carbamyl, Sulfonamido, Arylsulfonylamin oder Ureido ist, von denen jedes gegebenenfalls mit bis zu zwei aus Hydroxy, Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkoxy, Aryl, substituiertem Aryl und Aralkyl oder Alkylsulfonylamin substituiert ist; R₁₃ bei jedem Vorkommen unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Halogen, Trifluormethoxy, Trifluormethyl, -OR₁₄, -C(=O)-Alkyl, -OC(=O)-Alkyl, -NR₁₅R₁₆, -SR₁₅, -NO₂, -CN, -CO₂R₁₅, -CONH₂, -SO₃H, -S(=O)-Alkyl, -S(=O)-Aryl, -NHSO₂-Aryl-R₁₇, -NHSO₂-Alkyl, -SO₂NHR₁₇, -CONHR₁₇ und -NHC(=O)NHR₁₇; R₁₄ Wasserstoff, Alkyl oder Aryl ist; R₁₅ Wasserstoff oder Alkyl ist; R₁₆ Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl oder Alkanoyl ist; und R₁₇ Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkoxy, Aryl, substituiertes Aryl oder Aralkyl ist.
Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel (I):
oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Prodrugs oder Solvats davon, wobei: R₃ Wasserstoff, Methyl, Perfluormethyl, Methoxy, Halogen, Cyano oder NH₂ ist; X ausgewählt ist aus -O-, -OC(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO₂-, -C(=O)-, -CO₂-, -NR₁₀-, -NR₁₀C(=O)-, -NR₁₀C(=O)NR₁₁-, -NR₁₀CO₂-, -NR₁₀SO₂-, -NR₁₀SO₂NR₁₁-, -SO₂NR₁₀-, -C(=O)NR₁₀-, Halogen, Nitro und Cyano, oder X abwesend ist; Z gleich O, S, N oder CR₂₀ ist; R₁ Wasserstoff, -CH₃, -OH, -OCH₃, -SH, -SCH₃, -OC(=O)R₂₁, -S(=O)R₂₂, -SO₂R₂₂, -SO₂NR₂₄R₂₅, -CO₂R₂₁, -C(=O)NR₂₄R₂₅, -NH₂, -NR₂₁SO₂NR₂₄R₂₅, -NR₂₁SO₂R₂₂, -NR₂₄C(=O)R₂₅, -NR₂₄CO₂R₂₅, -NR₂₁C(=O)NR₂₄R₂₅, Halogen, Nitro oder Cyano ist; R₂ Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Alkinyl, substituiertes Alkinyl, Aryl, substituiertes Aryl, ein Heterocyclus, substituierter Heterocyclus, Aralkyl, substituiertes Aralkyl oder Heterocycloalkyl oder substituiertes Heterocycloalkyl ist, oder wenn X Halogen, Nitro oder Cyano ist, R₂ abwesend ist, mit der Maßgabe, dass R₂ nicht Wasserstoff ist, wenn X gleich -S(=O)-, -SO₂-, -NR₁₀CO₂- oder -NR₁₀SO₂- ist, R₄ substituiertes Aryl, Aryl, substituiert mit NHSO₂-Alkyl, substituiertes Heteroaryl oder ein gegebenenfalls substituiertes bicyclisches 7- bis 11-gliedriges gesättigtes oder ungesättigtes carbocyclisches oder heterocyclisches Ringsystem ist; R₅ Wasserstoff, Alkyl oder substituiertes Alkyl ist, mit der Ausnahme, dass wenn Z gleich O oder S ist, R₅ abwesend ist; R₆ Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, ein Heterocyclus, substituierter Heterocyclus, -NR₇R₈, -OR₇ oder Halogen ist; R₇, R₈, R₁₀, R₁₁, R₂₁, R₂₄ und R₂₅ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, einem Heterocyclus und substituiertem Heterocyclus; R₂₀ Wasserstoff, Niederalkyl oder substituiertes Alkyl ist; und R₂₂ Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, ein Heterocyclus oder substituierter Heterocyclus ist; zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines oder mehrerer Zustände, die mit p38-Kinase-Aktivität in Zusammenhang stehen.
Verwendung nach Anspruch 3, wobei R₄ und R₅ zusammengenommen mit Z
bilden; R₁₂ an ein beliebiges verfügbares Kohlenstoffatom des Phenylrings A gebunden ist und ausgewählt ist aus Carbamyl, Sulfonamido, Arylsulfonylamin und Ureido, von denen jeder gegebenenfalls mit bis zu einem aus Hydroxy, Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkoxy, Aryl, substituiertem Aryl und Aralkyl oder C_1-4-Alkylsulfonylamin substituiert ist; R₁₃ an jedes beliebige verfügbare Kohlenstoffatom des Phenylrings A gebunden ist und bei jedem Vorkommen unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Halogen, Trifluormethoxy, Trifluormethyl, -OR₁₄, -C(=O)-Alkyl, -OC(=O)-Alkyl, -NR₁₅R₁₆, -SR₁₅, -NO₂, -CN, -CO₂R₁₅, -CONH₂, -SO₃H, -S(=O)-Alkyl, -S(=O)-Aryl, -NHSO₂-Aryl-R₁₇, -NHSO₂-C_1-4-Alkyl, -SO₂NHR₁₇, -CONHR₁₇ und -NHC(=O)NHR₁₇; R₁₄ Wasserstoff, Alkyl oder Aryl ist; R₁₅ Wasserstoff oder Alkyl ist; R₁₆ Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl oder Alkanoyl ist; und R₁₇ Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkoxy, Aryl, substituiertes Aryl oder Aralkyl ist; und n gleich 0, 1, 2 oder 3 ist.
Verwendung nach Anspruch 3, wobei die mindestens eine Verbindung die Formel (II) aufweist:
wobei: R₃ Methyl oder CF₃ ist; X gleich -C(=O)NR₁₀-, -NR₁₀C(=O)-, -C(=O)- oder -CO₂- ist; R₁ Wasserstoff, -CH₃, -OH, -OCH₃, Halogen, Nitro oder Cyano ist; Y gleich -C(=O)NH-, -NHC(=O)NH-, -NHSO₂- oder -SO₂NH- ist; R₁₀ Wasserstoff oder Niederalkyl ist; R₁₈ ausgewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Aryl und Aryl, substituiert mit ein bis drei R₁₉, mit der Ausnahme, dass wenn Y gleich -NHSO₂- ist, R₁₈ C_1-4-Alkyl, Aryl oder Aryl, substituiert mit R₁₉, ist; R₁₃ an jedes beliebige verfügbare Kohlenstoffatom des Phenylrings A gebunden ist und bei jedem Vorkommen unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Halogen, Trifluormethoxy, Trifluormethyl, -OR₁₄, -C(=O)-Alkyl, -OC(=O)-Alkyl, -NR₁₅R₁₆, -SR₁₅, -NO₂, -CN, -CO₂R₁₅, -CONH₂, -SO₃H, -S(=O)-Alkyl, -S(=O)-Aryl, -NHSO₂-Aryl-R₁₇, -NHSO₂-C_1-4-Alkyl, -SO₂NHR₁₇, -CONHR₁₇ und -NHC(=O)NHR₁₇; R₁₄, R₁₅, R₁₆ und R₁₇ Wasserstoff oder Alkyl sind; R₁₉ bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus Alkyl, Halogen, Trifluormethoxy, Trifluormethyl, Hydroxy, Alkoxy, Alkanoyl, Alkanoyloxy, Thiol, Alkylthio, Ureido, Nitro, Cyano, Carboxy, Carboxyalkyl, Carbamyl, Alkoxycarbonyl, Alkylthiono, Arylthiono, Arylsulfonylamin, Sulfonsäure, Alkylsulfonyl, Sulfonamido und Aryloxy, wobei jeder Rest R₁₉ weiter mit Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Aryl oder Aralkyl substituiert sein kann; und n 0, 1 oder 2 ist.
Verwendung nach Anspruch 3, wobei die mindestens eine Verbindung die Formel (Ia), (Ib) oder (Ic) aufweist:
wobei: R₃ Methyl oder CF₃ ist; R_2a und R_2c unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C_2-6-Alkyl, substituiertem C_1-4-Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Benzyl und substituiertem Benzyl; R_2b ein Heterocyclus oder substituierter Heterocyclus ist; und R₁₀ Wasserstoff oder Niederalkyl ist.
Verbindung der Formel (II):
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Prodrug oder Solvat davon, wobei: R₃ Methyl, -CF₃ oder -OCH₃ ist; R₅ Wasserstoff oder Alkyl ist; Y gleich -C(=O)NR₂₃-, -NR₂₃C(=O)NR₂₃-, -SO₂NR₂₃ oder -NR₂₃SO₂- ist; R₁₈ und R₂₃ ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Aryl und Aryl, substituiert mit ein bis drei R₁₉, mit der Ausnahme, dass wenn Y gleich -NR₂₃SO₂- ist, R₁₈ C_1-4-Alkyl oder Aryl, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei R₁₉, ist; X ausgewählt ist aus -O-, -OC(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO₂-, -C(=O)-, -CO₂-, -NR₁₀-, -NR₁₀C(=O)-, -NR₁₀C(=O)NR₁₁-, -NR₁₀CO₂-, -NR₁₀SO₂-, -NR₁₀SO₂NR₁₁-, -SO₂NR₁₀- und -C(=O)NR₁₀-, oder X abwesend ist; R₁ Wasserstoff, -CH₃, -OH, -OCH₃, -SH, -SCH₃, -OC(=O)R₂₁, -S(=O)R₂₂, -SO₂R₂₂, -SO₂NR₂₄R₂₅, -CO₂R₂₁, -C(=O)NR₂₄R₂₅, -NH₂, -NR₂₄R₂₅, -NR₂₁SO₂NR₂₄R₂₅, -NR₂₁SO₂R₂₂, -NR₂₄C(=O)R₂₅, -NR₂₄CO₂R₂₅, -NR₂₁C(=O)NR₂₄R₂₅, Halogen, Nitro oder Cyano ist; R₂ ausgewählt ist aus a) Wasserstoff, mit der Maßgabe, dass R₂ nicht Wasserstoff ist, wenn X gleich -S(=O)-, -SO₂-, -NR₁₀CO₂- oder -NR₁₀SO₂- ist; b) Alkyl, Alkenyl und Alkinyl, gegebenenfalls substituiert mit bis zu vier R₂₆, oder Pentafluoralkyl; c) Aryl und Heteroaryl, gegebenenfalls substituiert mit bis zu drei R₂₇; und d) einem Heterocyclus und Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit Keto (=O), bis zu drei R₂₇ und/oder mit einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Brücke mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen; R₆ Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, ein Heterocyclus, substituierter Heterocyclus, -NR₇R₈, -OR₇ oder Halogen ist; R₁₀ Wasserstoff oder Alkyl ist; R₁₃ und R₁₉ bei jedem Vorkommen unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Alkyl, Halogen, Trifluormethoxy, Trifluormethyl, Hydroxy, Alkoxy, Alkanoyl, Alkanoyloxy, Thiol, Alkylthio, Ureido, Nitro, Cyano, Carboxy, Carboxyalkyl, Carbamyl, Alkoxycarbonyl, Alkylthiono, Arylthiono, Arylsulfonylamin, C_1-4-Alkylsulfonylamin, Sulfonsäure, Alkylsulfonyl, Sulfonamido und Aryloxy, wobei jeder Rest R₁₃ und/oder R₁₉ weiter mit Hydroxy, Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkoxy, Aryl oder Aralkyl substituiert sein kann; R₇, R₈, R₂₁, R₂₄ und R₂₅ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, einem Heterocyclus und einem substituierten Heterocyclus; R₂₂ Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, ein Heterocyclus oder substituierter Heterocyclus ist; R₂₆ ausgewählt ist aus Halogen, Trifluormethyl, Halogenalkoxy, Keto (=O), Nitro, Cyano, -SR₂₈, -OR₂₈, -NR₂₈R₂₉, -NR₂₈SO₂, -NR₂₈SO₂R₂₉, -SO₂R₂₈, -SO₂NR₂₈R₂₉, -CO₂R₂₈, -C(=O)R₂₈, -C(=O)NR₂₈R₂₉, -OC(=O)R₂₈, -OC(=O)NR₂₈R₂₉, -NR₂₈C(=O)R₂₉, -NR₂₈CO₂R₂₉, =N-OH, =N-O-Alkyl; Aryl, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei R₂₇; Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit Keto (=O), ein bis drei R₂₇, oder mit einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Brücke mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen; und einem Heterocyclus, gegebenenfalls substituiert mit Keto (=O), ein bis drei R₂₇ oder mit einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Brücke mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen; wobei R₂₈ und R₂₉ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, C_3-7-Cycloalkyl und einem C_3-7-Heterocyclus oder zusammengenommen einen C_3-7-Heterocyclus bilden können; und wobei jeder Rest R₂₈ und R₂₉ wiederum gegebenenfalls substituiert ist mit bis zu zwei aus Alkyl, Alkenyl, Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Phenyl, Benzyl, Phenyloxy und Benzyloxy; R₂₇ ausgewählt ist aus Alkyl, R₃₂ und C_1-4-Alkyl, substituiert mit ein bis drei R₃₂, wobei jeder Rest R₃₂ unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Nitro, Cyano, -SR₃₀, -OR₃₀, -NR₃₀R₃₁, -NR₃₀SO₂, -NR₃₀SO₂R₃₁, -SO₂R₃₀, -SO₂NR₃₀R₃₁, -CO₂R₃₀, -C(=O)R₃₀, -C(=O)NR₃₀R₃₁, -OC(=O)R₃₀, -OC(=O)NR₃₀R₃₁, -NR₃₀C(=O)R₃₁, -NR₃₀CO₂R₃₁ und einem 3- bis 7-gliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Nitro, Amino oder Cyano, wobei R₃₀ und R₃₁ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, C_3-7-Cycloalkyl und einem Heterocyclus oder zusammengenommen einen C_3-7-Heterocyclus bilden können; und n 0, 1 oder 2 ist; unter Ausschluss von 4-[[3-(Aminosulfonyl)-4-methylphenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonsäuremethylester.
Verbindung nach Anspruch 7 der Formel (IIa) oder (IIb)
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Prodrug oder Solvat davon, wobei: R₁ und R₁₀ Wasserstoff oder -CH₃ sind; R₁₃ Niederalkyl, Halogen, Trifluormethoxy, Trifluormethyl, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Nitro oder Cyano ist; R₁₈ Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Phenyl oder Phenyl, substituiert mit ein oder zwei R₁₉, ist; R₂₃ Wasserstoff oder Niederalkyl ist; und n 0, 1 oder 2 ist.
Verbindung nach Anspruch 7 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Prodrug oder Solvat davon, wobei: X gleich -C(=O)-, -CO₂-, -NR₁₀C(=O)- oder -C(=O)NR₁₀- ist; Y gleich -C(=O)NH-, -NHC(=O)NH- oder -NHSO₂- ist; R₅ und R₁₀ Wasserstoff oder -CH₃ sind; R₁₃ und R₁₉ bei jedem Vorkommen unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Niederalkyl, Halogen, Trifluormethoxy, Trifluormethyl, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Nitro und Cyano; R₇, R₈, R₂₁, R₂₄ und R₂₅ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und Niederalkyl; R₂₂ Niederalkyl ist; und n 0 oder 1 ist.
Verbindung nach Anspruch 7 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Prodrug oder Solvat davon, wobei X-R₂ für folgende steht:
R_2a ausgewählt ist aus: a) Wasserstoff; b) geradkettigem oder verzweigtem C_2-6-Alkyl; c) Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit Keto und/oder bis zu zwei R₂₇; d) Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit bis zu zwei R₂₇; und e) einem Heterocyclus, gegebenenfalls substituiert mit Keto und/oder bis zu zwei R₂₇; f) Pentafluoralkyl oder C_1-4-Alkyl, substituiert mit bis zu drei aus Halogen, Trifluormethyl, Cyano, OR₂₈, NR₂₈R₂₉, CO₂R₂₈, Aryl, einem Heterocyclus und/oder Cycloalkyl, wobei das Aryl, der Heterocyclus und/oder das Cycloalkyl wiederum gegebenenfalls mit bis zu zwei aus Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Nitro, Cyano und Alkyl substituiert sind; und R_2b ein monocyclischer oder bicyclischer Heterocyclus ist, der gegebenenfalls mit bis zu zwei R₂₇ substituiert ist; R₂₇ bei jedem Vorkommen unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Alkoxy, Phenyl, Benzyl, Phenyloxy und Benzyloxy; und R₂₈ und R₂₉ bei jedem Vorkommen unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Phenyl und Benzyl.
Verbindung nach Anspruch 7 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Prodrug oder Solvat davon, wobei: R_2a ausgewählt ist aus: a) geradkettigem oder verzweigtem C_2-6-Alkyl; b) Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit bis zu zwei aus Halogen, C_1-4-Alkoxy und Trifluormethyl; c) C_3-6-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit bis zu zwei C_1-4-Alkyl und/oder Hydroxy; d) geradkettigem oder verzweigtem C_1-4-Alkyl, substituiert mit bis zu drei aus i) Halogen, ii) Trifluormethyl, iii) Cyano, iv) C_1-4-Alkoxy, v) Phenyloxy, vi) Benzyloxy, vii) NH₂, NH(C_1-4-Alkyl) und/oder N(C_1-4-Alkyl)₂, viii) Phenyl, wiederum gegebenenfalls substituiert mit bis zu zwei aus Halogen und/oder Methoxy, ix) einem Heterocyclus, ausgewählt aus Pyridinyl, Indolyl, Thiophenyl, Furanyl, Thiazolyl, Thienyl, Morpholinyl, Tetrahydrofuranyl, Triazinyl, Piperazinyl, Indenyl und Piperidinyl; wobei der Heterocyclus gegebenenfalls mit ein bis zwei C_1-4-Alkyl substituiert ist; x) C_3-6-Cycloalkyl; und R_2b ein 5- bis 7-gliedriger monocyclischer Heterocyclus ist, der ausgewählt ist aus Diazepinyl, Morpholinyl, Piperidinyl und Pyrrolidinyl, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls mit C_1-4-Alkyl, Phenyl und/oder Benzyl substituiert ist.
Verbindung nach Anspruch 7 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Prodrug oder Solvat davon, wobei R₁ und R₁₀ unabhängig Wasserstoff oder CH₃ sind.
Verbindung nach Anspruch 7 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Prodrug oder Solvat davon, wobei R₆ Wasserstoff ist.
Verbindung nach Anspruch 7 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Prodrug oder Solvat davon, wobei Y gleich -NHC(=O)NH- oder -NHSO₂- ist; R₁₈ Aryl oder Aryl, substituiert mit Alkyl, OCH₃, CF₃, Cyano oder Halogen, ist.
Verbindung nach Anspruch 7 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Prodrug oder Solvat davon, wobei Y gleich -C(=O)NR₂₃- ist, R₂₃ Wasserstoff oder Niederalkyl ist und R₁₈ C_1-4-Alkoxy oder Aryl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, OCH₃, CF₃, Cyano oder Halogen, ist.
Verbindung nach Anspruch 7 der Formel:
wobei R₃₃ Niederalkyl ist.
Verbindung nach Anspruch 16 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Prodrug oder Solvat davon, wobei R₃ und R₃₃ Methyl sind, R₁ und R₆ Wasserstoff sind und R₂ geradkettiges oder verzweigtes C_2-6-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzyl ist.
Verbindung nach Anspruch 7, welche ausgewählt ist aus (i) N-(2,2-Dimethylpropyl)-4-[[5-[(methoxyamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-N,5-dimethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 3-[[6-[(Hexahydro-4-methyl-1H-1,4-diazepin-1-yl)carbonyl]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl]amino]-N-methoxy-4-methylbenzamid; 4-[[5-[(Methoxyamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methyl-N-(1-methylethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 4-[[5-[(Methoxyamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methyl-N-(2-methylpropyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; N-(2,2-Dimethylpropyl)-4-[[5-[(methoxyamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 4-[[5-[(Methoxyanno)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methyl-N-propylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; N-(1,1-Dimethylethyl)-4-[[5-[(methoxyamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 4-[[5-[(Methoxyamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-N-(2-methoxyethyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; N-Methoxy-4-methyl-3-[[5-methyl-6-(4-morpholinylcarbonyl)pyrrolo[2,1-g][1,2,4]triazin-4-yl]amino]benzamid; N-Cyclohexyl-4-[[5-[(methoxyamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5- methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 4-[[5-[(Methoxyamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methyl-N-[(1R)-1-phenylethyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 4-[[5-[(Methoxyamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methyl-N-[(1S)-1-phenylethyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; N-[(4-Fluorphenyl)methyl]-4-[[5-[(methoxyamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 4-[[5-[(Methoxyanino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-N-[(2-methoxyphenyl)methyl]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 4-[[5-[(Methoxyamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methyl-N-(4-pyridinylmethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamd; 4-[[5-[(Methoxyamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methyl-N-[2-(4-pyridinyl)ethyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 4-[[5-[(Methoxyamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methyl-N-[2-(1-piperidinyl)ethyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 4-[[5-[(Methoxyamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methyl-N-[2-(4-morpholinyl)ethyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; N-[(1R,2S)-2,3-Dihydro-1H-inden-1-yl]-4-[[5-[(methoxyamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; N-[(1S,2R)-2,3-Dihydro-1H-inden-1-yl]-4-[[5-[(methoxyamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; N-Methoxy-4-methyl-3-[[5-methyl-6-[[4-(phenylmethyl)-1-piperidinyl]carbonyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl]amino]benzamid; N-Cyclopropyl-4-[[5-[(methoxyamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; N-Cyclopentyl-4-[[5-[(methoxyamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; N-[2-(4-Fluorphenyl)ethyl]-4-[[5-[(methoxyamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; N-(Cyclohexylmethyl)-4-[[5-[(methoxyamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 4-[[5-[(Methoxyamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methyl-N-[(tetrahydro-2-furanyl)methyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; N-(2-1H-Indol-3-ylethyl)-4-[[5-[(methoxyamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; N-Butyl-4-[[5-[(methoxyamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; N-(Cyclopropylmethyl)-4-[[5-[(methoxyamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 4-[[5-[(Methoxyamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methyl-N-(2-methylbutyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; N-(2-Furanylmethyl)-4-[[5-[(methoxyamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 4-[[5-[(Methoxyamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methyl-N-(2-thienylmethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 4-[[5-[(Methoxyamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methyl-N-(2-phenoxyethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 4-[[5-[(Methoxyamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methyl-N-(2-methylcyclohexyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; N-Ethyl-4-[[5-[(methoxyamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-N,5-dimethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 4-[[5-[(Niethoxyamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methyl-N-(2,2,2-trifluorethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; N-(2-Fluorethyl)-4-[[5-[(methoxyamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; N-(2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl)-4-[[5-[(methoxyamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; N-Ethyl-4-[[5-[(methoxyamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 4-[[5-[(Methoxyamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methyl-N-(2,2,3,3,3-pentafluorpropyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 4-[[5-[(Methoxyamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5,7-dimethyl-N-(1-methylethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; N-(4-Fluorphenyl)-4-[[5-[(methoxyamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 4-[[5-[(Methoxyamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-N-(2-methoxyphenyl)-5- methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 4-[[5-[(Methoxyamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-N-[(3-methoxyphenyl)methyl]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 4-[[5-[(Methoxyamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methyl-N-[3-(trifluormethyl)phenyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; N-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]-4-[[5-[(methoxyamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; N-[(1S)-1-Cyano-2-phenylethyl]-4-[[5-[(methoxyamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 4-[[5-[(Methoxyamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methyl-N-(2-phenylethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; N-Methoxy-4-methyl-3-[[5-methyl-6-(1-pyrrolidinylcarbonyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl]amino]benzamid; 4-[[5-[(Methoxyamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methyl-N-(2-pyridinylmethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamd; 4-[[5-[(Methoxyamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methyl-N-(phenylmethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 4-[[5-[(Methoxyamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methyl-N-(4-methyl-2-thiazolyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 4-[[5-[(Methoxyamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methyl-N-[(1R)-1-methylpropyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 4-[[5-[(Methoxyamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methyl-N-[(1S)-1-methylpropyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; N-[(3-Fluorphenyl)methyl]-4-[[5-[(methoxyamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; N-[1-(4-Fluorphenyl)ethyl]-4-[[5-[(methoxyamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; N-[(2,4-Difluorphenyl)methyl]-4-[[5-[(methoxyamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; und N-[(2,6-Difluorphenyl)methyl]-4-[[5-[(methoxyamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 4-[[5-[[(4-Cyanophenyl)amino]carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-N-ethyl-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 4-[[5-[[(4-Cyanophenyl)amino]carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methyl-N-[(1S)-1-phenylethyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 4-[[5-[[[(4-Cyanophenyl)amino]carbonyl]amino]-2-methylphenyl]amino]-5-methyl-N-propylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; oder (ii) ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Prodrug davon ist.
Verbindung nach Anspruch 7, welche ausgewählt ist aus N-Ethyl-4-[[5-[(methoxyamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 4-[[5-[(Methoxyamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methyl-N-(1-methylethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 4-[[5-[(Methoxyamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methyl-N-propylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; 4-[[5-[(Methoxyamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methyl-N-[1-phenylethyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; und 4-[[5-[(Methoxyamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methyl-N-[1-methylpropyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid; und ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Verbindung der Formel (II):
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Prodrug oder Solvat davon, wobei R₃ Methyl oder CF₃ ist; R₅ Wasserstoff oder Niederalkyl ist; Y gleich -C(=O)NR₂₃-, -NR₂₃C(=O)NR₂₃-, -NR₂₃SO₂- oder -SO₂NH₂- ist; R₁₈ und R₂₃ ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Aryl und Aryl, substituiert mit ein bis drei R₁₉, mit der Ausnahme, dass wenn Y gleich -NR₂₃SO₂- ist, R₁₈ C_1-4- Alkyl oder Aryl, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei R₁₉, ist; X ausgewählt ist aus -O-, -OC(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO₂-, -C(=O)-, -CO₂-, -NR₁₀-, -NR₁₀C(=O)-, -NR₁₀C(=O)NR₁₁-, -NR₁₀CO₂-, -NR₁₀SO₂-, -NR₁₀SO₂NR₁₁-, -SO₂NR₁₀- und -C(=O)NR₁₀- oder X abwesend ist; R₁ Wasserstoff, -CH₃, -OH, -OCH₃, -SH, -SCH₃, -OC(=O)R₂₁, -S(=O)R₂₂, -SO₂R₂₂, -SO₂NR₂₄R₂₅, -CO₂R₂₁, -C(=O)NR₂₄R₂₅, -NH₂, -NR₂₁SO₂NR₂₄R₂₅, -NR₂₁SO₂R₂₂, -NR₂₄C(=O)R₂₅, -NR₂₄CO₂R₂₅, -NR₂₁C(=O)NR₂₄R₂₅, Halogen, Nitro oder Cyano ist; R₂ Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Alkinyl, substituiertes Alkinyl, Aryl, substituiertes Aryl, ein Heterocyclus, substituierter Heterocyclus, Aralkyl, substituiertes Aralkyl, Heterocycloalkyl oder substituiertes Heterocycloalkyl ist; R₆ Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, ein Heterocyclus, substituierter Heterocyclus, -NR₇R₈, -OR₇ oder Halogen ist; R₁₃ und R₁₉ bei jedem Vorkommen unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Alkyl, Halogen, Trifluormethoxy, Trifluormethyl, Hydroxy, Alkoxy, Alkanoyl, Alkanoyloxy, Thiol, Alkylthio, Ureido, Nitro, Cyano, Carboxy, Carboxyalkyl, Carbamyl, Alkoxycarbonyl, Alkylthiono, Arylthiono, Arylsulfonylamin, C_1-4-Alkylsulfonylamin, Sulfonsäure, Alkylsulfonyl, Sulfonamido und Aryloxy, wobei jeder Rest R₁₃ und R₁₉ weiter mit Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Aryl oder Aralkyl substituiert sein kann; R₇, R₈, R₂₁, R₂₄ und R₂₅ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, einem Heterocyclus und einem substituierten Heterocyclus; R₂₂ Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, ein Heterocyclus oder ein substituierter Heterocyclus ist; und n 0, 1 oder 2 ist.
Verbindung nach Anspruch 20 der Formel:
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Prodrug oder Solvat davon, wobei: R₁₈ Alkoxy, Aryl oder Aryl, substituiert mit R₁₉, ist; R₁ und R₁₀ Wasserstoff oder -CH₃ sind; und R₁₃ Niederalkyl, Halogen, Trifluormethoxy, Trifluormethyl, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Nitro oder Cyano ist.
Verbindung nach Anspruch 20 der Formel:
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Prodrug davon, wobei R₂ ein geradkettiges oder verzweigtes C_2-6-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzyl ist und R_13a und R_13b ausgewählt sind aus Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Hydroxy, Halogen, Cyano und Trifluormethyl.
Verbindung nach Anspruch 20, bei welcher es sich um N-Ethyl-4-[[5-[(methoxyamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid handelt; oder ein Methansulfonsäuresalz umfassendes pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 20, bei welcher es sich um 4-[[5-[(Methoxyamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methyl-N-(1-methylethyl)-pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid handelt; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 20, bei welcher es sich um 4-[[5-[(Methoxyamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methyl-N-propylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid handelt; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 20, bei welcher es sich um 4-[[5-[(Methoxyamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methyl-N-[1-phenylethyl]-pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid handelt; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 20, bei welcher es sich um 4-[[5-[(Methoxyamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methyl-N-[1-methylpropyl]-pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamid handelt; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Arzneimittel umfassend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 7 bis 27 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel.
Verwendung eines Arzneimittels nach Anspruch 28 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer entzündlichen Störung.
Verwendung nach Anspruch 29, wobei die entzündliche Störung ausgewählt ist aus Asthma, Schocklunge, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung, chronischer Lungenentzündung, Diabetes, entzündlicher Darmerkrankung, Osteoporose, Psoriasis, Transplantat-Wirt-Abstoßung, Atherosklerose und Arthritis einschließlich rheumatoider Arthritis, psoriatischer Arthritis, traumatischer Arthritis, Rötelarthritis, Gichtarthritis und Osteoarthritis.