JP4838121B2 - ５員ヘテロ環を基礎とするｐ３８キナーゼ阻害剤 - Google Patents

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Description

発明の詳細な説明
（発明の分野）
本明細書ではサイトカイン阻害活性を有するピラゾールまたはイミダゾールを含む５員ヘテロ環を基礎とする化合物を提供する。ｐ３８αおよびβキナーゼに関連する症状を処置するため、ならびにｐ３８キナーゼ関連症状を処置するための化合物の使用もまた提供する。
（発明の背景）
ＩＬ−１、ＩＬ６、ＩＬ−８およびＴＮＦ−αを含む多数のサイトカインが炎症応答に参加する。ＩＬ−１およびＴＮＦ−αの過剰生産はとりわけ炎症性腸疾患、リウマチ性関節炎、乾癬、多発性硬化症、エンドトキシンショック、骨粗鬆症、アルツハイマー病、およびうっ血性心不全を含む多様な疾患に関係している（Henry et al., Drugs Fut., 24:1345-1354 (1999)； Salituro et al., Curr. Med. Chem., 6:807-823 (1999)）。ヒト患者の証拠により、例えばＴＮＦ−αに対するモノクローナル抗体（Remicade）（Rankin et al., Br. J. Rheumatol., 34:334-342 (1995)）および可溶性ＴＮＦ−α受容体Ｆｃ融合タンパク質（Etanercept）（Moreland et al., 25 Ann. Intern. Med., 130:478-486 (1999)）のようなサイトカインのタンパク質アンタゴニストは慢性炎症疾患の処置に有効であることが示されている。
ＴＮＦ−αの生合成は多くの細胞型において、例えばマイトジェン、感染性生物、または外傷のような外部刺激に応答して生じる。ＴＮＦ−αの生成の重要なメディエーターはマイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ、および特にｐ３８キナーゼである。これらのキナーゼは、限定するものではないが炎症誘発性サイトカイン、エンドトキシン、紫外光、および浸透圧ショックを含む種々のストレス刺激に応答して活性化される。ｐ３８の活性化は上流ＭＡＰキナーゼキナーゼ（ＭＫＫ３およびＭＫＫ６）による、ｐ３８アイソザイムに特徴的なＴｈｒ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒモチーフ内のスレオニンおよびチロシンの二重リン酸化を必要とする。
ｐ３８の４つの公知のアイソフォーム、すなわちｐ３８α、ｐ３８β、ｐ３８γおよびｐ３８δがある。αおよびβアイソフォームは炎症細胞において発現され、そしてＴＮＦ−α生成の中心的なモジュレーターである。細胞におけるｐ３８αおよびβ酵素の阻害はＴＮＦ−α発現レベルの低下に至る。また、炎症疾患の動物モデルにおけるｐ３８αおよびβの阻害剤の投与により、かかる阻害剤がこれらの疾患の処置に有効であることが判明している。したがって、ｐ３８酵素はＩＬ−１およびＴＮＦ−αにより仲介される炎症過程において重要な役割を提供する。例えば米国特許第６２７７９８９号、第６１３０２３５号、第６１４７０８０号、第５９４５４１８号、第６２５１９１４号、第５９７７１０３号、第５６５８９０３号、第５９３２５７６号、および第６０８７４９６号；ならびに国際特許出願公開第ＷＯ００／５６７３８号、第ＷＯ０１／２７０８９号、第ＷＯ０１／３４６０５号、第ＷＯ００／１２４９７号、第ＷＯ００／５６７３８号、第ＷＯ００／１２４９７号および第ＷＯ００／１２０７４号を参照されたい。また、米国特許第６３７６５２７号；第６３１６４６６号および第６４４４６９６号；ならびに国際特許出願公開第ＷＯ９９／５７１０１号、第ＷＯ０２／４０４８６号、第ＷＯ０３／０３２９７０号、第ＷＯ０３／０３３４８２号、第ＷＯ０３／０３２９７１号、第ＷＯ０３／０３２９８６号、第ＷＯ０３／０３２９８０号、第ＷＯ０３／０３２９８７号、第ＷＯ０３／０３３４８３号、第ＷＯ０３／０３３４５７号および第ＷＯ０３／０３２９７２号を参照されたい。
このように、ｐ３８キナーゼ活性に関連する疾患および障害の１つまたはそれより多い症状の処置、予防または改善のためのｐ３８ａおよびｐ３８ｂキナーゼを含むｐ３８キナーゼの阻害剤が必要とされている。
（発明の要旨）
本明細書ではｐ３８キナーゼ活性に関連する症状の１つまたはそれより多い症状の処置、予防または改善のための化合物、組成物および方法を提供する。１つの実施態様では、組成物および方法において使用するための化合物はピラゾールまたはイミダゾールを基礎とする化合物である。別の実施態様では、ピラゾールまたはイミダゾールを基礎とする化合物はｐ３８αおよびｐ３８βキナーゼを含むキナーゼ阻害剤として有用である。
１つの実施態様では、式：
Figure 0004838121
 〔式中：
Ｒ１は水素、アシルまたは−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｒ２は水素、ハロ、場合によっては置換されていてよいアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、場合によっては置換されていてよいアルコキシ、場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルオキシまたはアルキルアミノであり；
Ｇはアリール、アルアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルアルキルもしくは、場合によってはフェニル環に縮合していてよいヘテロシクリル環であり、そしてＲ３およびＲ４で置換されている（ただし、該ヘテロシクリル環は炭素環原子を介してカルボニル基に結合している）、またはＧはＯＲ８３もしくはＮＲ８０Ｒ８１であり；
Ｂはアリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｃは環に１または２個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール環であり；
Ｄはヘテロアリール、場合によっては置換されていてよいヘテロアリールまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８１であり；
Ｒ８０およびＲ８１の各々は別個に水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロアリールまたは場合によっては置換されていてよいヘテロアリールであり；
Ｒ８３は水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは場合によっては置換されていてよいヘテロアリールであり；
Ｒ３は：
（ａ）アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ；
（ｂ）アシルアミノ；
（ｃ）場合によっては置換されていてよいヘテロシクリル；
（ｄ）場合によっては置換されていてよいアリールまたはヘテロアリール；
（ｅ）ヘテロアルキル；
（ｆ）ヘテロアルケニル；
（ｇ）ヘテロアルキニル；
（ｈ）ヘテロアルコキシ；
（ｉ）ヘテロアルキルアミノ；
（ｊ）場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキル；
（ｋ）場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルケニル；
（ｌ）場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキニル；
（ｍ）場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルコキシまたはヘテロシクリルオキシ；
（ｎ）場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルアミノ；
（ｏ）場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルカルボニル；
（ｐ）ヘテロアルキルカルボニル；
（ｑ）−ＮＨＳＯ２Ｒ６、ここでＲ６はアルキル、ヘテロアルキルまたは場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルである；
（ｒ）−ＮＨＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ここでＲ７およびＲ８は互いに別個に水素、アルキルまたはヘテロアルキルである；
（ｓ）−Ｙ−（アルキレン）−Ｒ９、ここでＹは単結合、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここでｎは０から２までの整数である）であり；そしてＲ９はハロ、シアノ、場合によっては置換されていてよいアリール、場合によっては置換されていてよいヘテロアリール、場合によっては置換されていてよいヘテロシクリル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２Ｒ１７または−ＮＨＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１９であり、ここでＲ１０はアルキルまたは場合によっては置換されていてよいヘテロ環であり、Ｒ１１はアルキルであり、そしてＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９は互いに別個に水素、アルキルまたはヘテロアルキルである；
（ｔ）−Ｃ(＝ＮＲ２０)(ＮＲ２１Ｒ２２)、ここでＲ２０、Ｒ２１およびＲ２２は別個に水素、アルキルもしくはヒドロキシを表すか、またはＲ２０およびＲ２１は一緒に−(ＣＨ２)ｎ−であり、ここでｎは２または３であり、そしてＲ２２は水素またはアルキルである；
（ｕ）−ＮＨＣ(Ｘ)ＮＲ２３Ｒ２４、ここでＸは−Ｏ−または−Ｓ−であり、そしてＲ２３およびＲ２４は互いに別個に水素、アルキルまたはヘテロアルキルである；
（ｖ）−ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、ここでＲ２５およびＲ２６は別個に水素、アルキル、ヘテロアルキルもしくは場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルであるか、またはＲ２５およびＲ２６はそれらが結合する窒素と一緒に場合によっては置換されていてよいヘテロシクリル環を形成する；
（ｗ）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２７、ここでｎは０から２までの整数であり、そしてＲ２７はアルキル、ヘテロアルキル、場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルまたは−ＮＲ２８Ｒ２９であり、ここでＲ２８およびＲ２９は互いに別個に水素、アルキルまたはヘテロアルキルである；
（ｘ）全て場合によってはアルキル、ハロ、ヒドロキシまたはアミノで置換されていてよい、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニルおよびシクロアルキルアルキニル；
（ｙ）アリールアミノアルキレンまたはヘテロアリールアミノアルキレン；
（ｚ）Ｚ−アルキレン−ＮＲ３０Ｒ３１またはＺ−アルキレン−ＯＲ３２、ここでＺは−ＮＨ−、−Ｎ（低級アルキル）−または−Ｏ−であり、そしてＲ３０、Ｒ３１およびＲ３２は互いに別個に水素、アルキルまたはヘテロアルキルである；
（ａａ）−ＯＣ(Ｏ)−アルキレン−ＣＯ２Ｈまたは−ＯＣ(Ｏ)−ＮＲ'Ｒ”（ここでＲ'およびＲ”は別個に水素またはアルキルである)；
（ｂｂ）ヘテロアリールアルケニレンまたはヘテロアリールアルキニレン；
（ｃｃ）水素；
（ｄｄ）ハロ；
（ｅｅ）擬ハロ；
（ｆｆ）ヒドロキシ；
（ｇｇ）場合によっては置換されていてよいアルコキシ；
（ｈｈ）Ｃ（Ｌ）Ｒ４０、ここでＬはＯ、ＳまたはＮＲ５５であり；Ｒ４０は水素、場合によっては置換されていてよいアルキル、場合によっては置換されていてよいアルケニル、場合によっては置換されていてよいアルキニル、場合によっては置換されていてよいアリール、場合によっては置換されていてよいヘテロアリール、場合によっては置換されていてよいヘテロアリーリウム、場合によっては置換されていてよいシクロアルキル、場合によっては置換されていてよいヘテロシクリル、Ｃ（Ｌ）Ｒ５６、ハロ、擬ハロ、ＯＲ５５、ＳＲ５５、ＮＲ５７Ｒ５８またはＳｉＲ５２Ｒ５３Ｒ５４であり；ここでＲ５２、Ｒ５３およびＲ５４を以下の（ｉ）Ｒ５２、Ｒ５３およびＲ５４は各々別個に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＯＲ５５もしくはＮＲ６２Ｒ６３であるか；または（ｉｉ）Ｒ５２、Ｒ５３およびＲ５４の任意の２つは一緒にアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し、そしてその他を（ｉ）のように選択する、のような（ｉ）または（ｉｉ）のように選択し；Ｒ５５は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；Ｒ５６は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＯＲ５５またはＮＲ６４Ｒ６５であり；ここでＲ６４およびＲ６５は各々別個に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＯＲ６６もしくはＮＲ６２Ｒ６３であるかまたは、Ｒ６４およびＲ６５は一緒にアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し、ここでＲ６６は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；Ｒ５７およびＲ５８を以下の（ｉ）Ｒ５７およびＲ５８は各々別個に水素、場合によっては置換されていてよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＯＲ５５、ＮＲ６７Ｒ６８またはＣ(Ｌ)Ｒ６９であり、ここでＲ６７およびＲ６８は各々別個に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルであるか、または一緒にアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；そしてＲ６９は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＯＲ７０またはＮＲ６２Ｒ６３であり、ここでＲ７０はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか；または（ｉｉ）Ｒ５７およびＲ５８は一緒にアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンもしくはアルキレンオキシアルキレンを形成するような（ｉ）または（ｉｉ）のように選択し；Ｒ６２およびＲ６３は各々別個に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか、またはＲ６２およびＲ６３は一緒にアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成する；ならびに
（ｉｉ）場合によっては置換されていてよいアルキル；
からなる群から選択され；
Ｒ４は：
（ａ）水素；
（ｂ）ハロ；
（ｃ）アルキル；
（ｄ）アルコキシ；および
（ｅ）ヒドロキシ；
からなる群から選択され；
Ｒ５は：
（ａ）水素；
（ｂ）ハロ；
（ｃ）アルキル；
（ｄ）ハロアルキル；
（ｅ）チオアルキル；
（ｆ）ヒドロキシ；
（ｇ）アミノ；
（ｈ）アルキルアミノ；
（ｉ）ジアルキルアミノ；
（ｊ）ヘテロアルキル；
（ｋ）場合によっては置換されていてよいヘテロ環；
（ｌ）場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキル；
（ｍ）場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルコキシ；
（ｎ）アルキルスルホニル；
（ｏ）アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニルまたはジアルキルアミノスルホニル；
（ｐ）ヘテロアルコキシ；および
（ｑ）カルボキシ；
からなる群から選択され；
Ｒ６は：
（ａ）水素；
（ｂ）ハロ；
（ｃ）アルキル；および
（ｄ）アルコキシ；
からなる群から選択される〕
を有する化合物またはその薬学的に許容される誘導体が提供される。
本明細書では、本明細書で提供する化合物を薬学的に許容される担体と組合せて含有する医薬組成物もまた提供される。
かかる処置を必要とする哺乳動物患者に式Ｉの化合物を投与することにより、哺乳動物におけるサイトカインが関わる疾患の１つまたはそれより多い症状を処置、予防または改善する方法を提供する。処置、予防される、またはその症状が改善される疾患および障害には、限定するものではないが慢性炎症疾患、炎症性腸疾患、リウマチ性関節炎、乾癬、多発性硬化症、エンドトキシンショック、骨粗鬆症、アルツハイマー病、およびうっ血性心不全が挙げられる。
本明細書で提供する化合物および組成物を用いて炎症応答を予防または阻害する方法もまた提供される。
さらに本明細書で提供される化合物および組成物を用いてｐ３８αおよびｐ３８βキナーゼを含むｐ３８キナーゼを阻害する方法もまた提供される。
包装材料、ｐ３８キナーゼが関わる疾患または障害の１つまたはそれより多い症状を処置、予防または改善するために有用である本明細書で提供する化合物または組成物、ならびに該化合物または組成物がｐ３８キナーゼが関わる疾患または障害の１つまたはそれより多い症状を処置、予防または改善するために有用であることを示すラベルを含有する製品もまた提供される。
（詳細な説明）
Ａ．定義
特記されない限り、本明細書で用いる全ての技術的および科学的用語は（複数の）発明が属する分野の当業者により一般的に理解されるのと同一の意味を有する。全ての特許、特許出願、公開された出願および出版物、ジェンバンク配列、データベース、ウェブサイトおよび本明細書の全ての開示全体にわたって言及されるその他の公開されている材料は、特記しない場合、その全てを出典明示により本明細書の一部とする。本明細書において用語に関して複数の定義が存在するとき、このセクションの定義が優先される。ＵＲＬまたはその他のかかる識別子またはアドレスに対して参照が為されるとき、かかる識別子は変更されることがあり、そしてインターネット上の特定の情報は現れては消えることがあるが、インターネットを検索することにより同等の情報を見出すことができることは理解されよう。その参照はかかる情報の利用性および公的な普及を証明する。
本明細書で用いるｐ３８αとは、Han et al. (1995) Biochim. Biophys. Acta 1265(2-3):224-7で開示される酵素を意味する。本明細書で用いるｐ３８βとは、Jiang et al. (1996) J. Biol. Chem. 271(30):17920-6で開示される酵素を意味する。本明細書で用いるｐ３８γとは、Li et al. (1996) Biochem. Biophys. Res. Commun. 228: 334-340で開示される酵素を意味する。本明細書で用いるｐ３８δとは、Wang et al. (1997) J. Biol. Chem. 272(38):23668-74で開示される酵素を意味する。
本明細書で用いる薬学的に許容される化合物の誘導体には、その塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、酸、塩基、溶媒和物、水和物、またはそのプロドラッグが挙げられる。かかる誘導体をかかる誘導体化のための公知の方法を用いて当業者が容易に製造することができる。生成した化合物を実質的な毒性効果なしに動物またはヒトに投与することができ、そして医薬的に活性であるか、またはプロドラッグであるかのいずれかである。限定するものではないが、薬学的に許容される塩には、限定するものではないが、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミンおよびその他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチラミン、１−パラクロロベンジル−２−ピロリジン−１'−イルメチル−ベンズイミダゾール、ジエチルアミンおよびその他のアルキルアミン、ピペラジンおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノエタンのようなアミン塩；限定するものではないが、リチウム、カリウムおよびナトリウムのようなアルカリ金属塩；限定するものではないが、バリウム、カルシウムおよびマグネシウムのようなアルカリ土類金属塩；限定するものではないが、亜鉛のような遷移金属塩；および限定するものではないが、リン酸水素ナトリウムおよびリン酸ジナトリウムのようなその他の金属塩が挙げられ；ならびに限定するものではないが、硝酸塩、ホウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、限定するものではないが塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩および硫酸塩のような鉱酸塩；および限定するものではないが、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩およびフマル酸塩のような有機酸の塩もまた挙げられる。加えて、両性イオン（「分子内塩」）を形成することができる。特定の実施態様では、化合物の塩形態は化合物の溶解速度および経口生体利用能を改善する。薬学的に許容されるエステルには、限定するものではないがカルボン酸、リン酸、ホスフィン酸、スルホン酸塩、スルフィン酸塩およびボロン酸塩を含む酸性基の、限定するものではないがアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルアルキル、ヘテロアルアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルエステルが挙げられる。薬学的に許容されるエノールエーテルには、限定するものではないが式Ｃ＝Ｃ（ＯＲ）（式中Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルアルキル、ヘテロアルアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである）の誘導体が挙げられる。薬学的に許容されるエノールエステルには、限定するものではないが式Ｃ＝Ｃ（ＯＣ（Ｏ）Ｒ）（式中Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルアルキル、ヘテロアルアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである）の誘導体が挙げられる。薬学的に許容される溶媒和物および水和物は化合物と１つもしくはそれより多い溶媒または水分子、すなわち１から約１００、または１から約１０または１から約２、３もしくは４個の溶媒または水分子との複合体である。
「アルキル」は１から６個の炭素原子の一価の直鎖状の飽和炭化水素ラジカル（基）または３から６個の炭素原子の一価の分岐した飽和炭化水素ラジカル、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ペンチル等を意味する。
「シクロアルキル」なる用語は、不飽和Ｃ３−Ｃ７炭素環とさらに縮合し得る、好ましくは１から３個の環および環あたり３から７個の炭素を含有する飽和または部分的不飽和の非芳香族環式炭化水素環系を意味する。基の例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシルおよびアダマンチルが挙げられる。「置換されたシクロアルキル」は１つもしくはそれより多い前記のアルキルもしくは置換されたアルキル基またはアルキル置換基として前記した１つもしくはそれより多い基で置換されている。「低級シクロアルキル」なる表現は３から５個の炭素原子を含有する置換されていない飽和または不飽和非芳香族環式炭化水素環系を意味する。
「アルキレン」は１から６個の炭素原子の二価の直鎖状の飽和炭化水素ラジカルまたは３から６個の炭素原子の二価の分岐した飽和炭化水素ラジカル、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレン等を意味する。
「アルケニル」は少なくとも１つの二重結合を含有する２から６個の炭素原子の直鎖状の一価の炭化水素ラジカルまたは３から６個の炭素原子の分岐した一価の炭化水素ラジカル、例えばエテニル、プロペニル等を意味する。
「アルケニレン」は少なくとも１つの二重結合を含有する２から６個の炭素原子の直鎖状の二価の炭化水素ラジカルまたは３から６個の炭素原子の分岐した二価の炭化水素ラジカル、例えばエテニレン、プロペニレン等を意味する。
「アルキニル」は少なくとも１つの三重結合を含有する２から６個の炭素原子の直鎖状の一価の炭化水素ラジカルまたは３から６個の炭素原子の分岐した二価の炭化水素ラジカル、例えばエチニル、プロピニル等を意味する。
「アルキニレン」は少なくとも１つの三重結合を含有する２から６個の炭素原子の直鎖状の二価の炭化水素ラジカルまたは３から６個の炭素原子の分岐した一価の炭化水素ラジカル、例えばエチニレン、プロピニレン等を意味する。
「アルコキシ」はラジカル−ＯＲ（ここでＲは前記で定義したようなアルキルである）、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ等を意味する。
「アシル」はラジカル−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここでＲはアルキルまたはハロアルキルである）、例えばアセチル、トリフルオロアセチル等を意味する。
「アシルアミノ」はラジカル−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ'（ここでＲは水素またはアルキルであり、そしてＲ'はアルキル、ヘテロアルキル、または場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルである）、例えばアセチルアミノ、２−アミノ−２−メチルプロピオンアミド等を意味する。
「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、一般的にはフルオロおよびクロロを意味する。
「ハロアルキル」は１つまたはそれより多い同一の、または異なるハロ原子で置換されたアルキル、例えば−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣ１３等を意味する。
「アリール」は６から１０個の環状原子の一価の単環式または二環式芳香族炭化水素ラジカル、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等を意味する。場合によってはアリール環は、場合によっては別個に酸素、窒素またはイオウから選択される１または２個のヘテロ原子を含有し、かつ残りの環原子はＣであり、ここで１または２個のＣ原子は場合によってはカルボニル基により置換されていてよい５−、６−または７−員単環式飽和環に縮合されていてよい。縮合環を有する代表的なアリールラジカルには、限定するものではないが２,３−ジヒドロベンゾ［１,４］ジオキサン、クロマン、イソクロマン、２,３−ジヒドロベンゾフラン、１,３−ジヒドロイソベンゾフラン、ベンゾ［１,３］ジオキソール、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン、１,２,３,４−テトラヒドロキノリン、２,３−ジヒドロ−ｌＨ−インドール、２,３−ジヒドロ−ｌＨ−イソインドール、ベンズイミダゾール−２−オン、３Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン等が挙げられる。
「ヘテロアリール」はＮ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含有し、かつ残りの環原子はＣである５から１０個の環原子の一価の単環式または二環式芳香族ラジカルを意味する。その用語はまた、例えばＮ−オキシドまたは４級塩を形成するために、環内のヘテロ原子が酸化されているか、または四級化されているこれらのラジカルを含む。代表例には、限定するものではないが、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、キノキサリニル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チアゾリル、イソキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、２−ピリドニル、４−ピリドニル、Ｎ−アルキル−２−ピリドニル、ピラジノニル、ピリダジノイル、ピリミジノニル、オキサゾロニルおよびその対応するＮ−オキシド（例えばピリジルＮ−オキシド、キノリニルＮ−オキシド）、その４級塩等が挙げられる。
「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル」は、１または２個の環原子がＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｎ（ここでｎは０から２までの整数である）から選択されるへテロ原子であり、かつ残りの環原子がＣである３から８個の環原子の環式非芳香族ラジカルを意味し、ここで１または２個のＣ原子は場合によってはカルボニル基により置換されていてよい。本用語はまた例えばＮ−オキシドまたは４級塩を形成するために、環窒素原子が酸化されているか、または四級化されているこれらのラジカルを含む。代表例には、限定するものではないが、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、ピロリジノ、オキシラニル、ジオキサン、１,３−ジオキソラニル、２,２−ジメチル−１,３−ジオキサラニル、スルホラニル、２−オキサゾリドニル、２−イミダゾリドニル、Ｓ,Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ等が挙げられる。
「ヘテロシクロアミノ」は４から８個の環原子の一価の飽和環式基を意味し、ここで少なくとも１つの 環原子はＮであり、そして場合によってはＮまたはＯから選択される１つのさらなる環原子を含有してよく、残りの環原子はＣである。用語はピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ等のような基を含む。
「場合によっては置換されていてよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはシクロアルキル」は前記で定義されたようなアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはシクロアルキル基を意味し、これは場合によっては、アルキル、フェニル、ベンジル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、ヘテロシクリル、アシル、−ＯＲ（ここでＲは水素またはアルキルである）、−ＮＲＲ'（ここでＲおよびＲ'は水素、アシルまたはアルキルから別個に選択され、これは場合によってはヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ハロまたはヘテロシクリルで置換されていてよい）、−ＮＨＣＯＲ（Ｒはアルキルであり、これは場合によってはヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ハロまたはヘテロシクリルで置換される）、−ＮＲＳ（Ｏ）ｎＲ'（ここでＲは水素またはアルキルであり、ｎは０から２までの整数であり；そしてＲ'は水素、アルキルまたはヘテロアルキルであり、そして場合によってはヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ハロまたはヘテロシクリルで置換されていてよい）、−ＮＲＳ（Ｏ）ｎＮＲ'Ｒ”（ここでＲは水素またはアルキルであり、ｎは０から２までの整数であり；そしてＲ'およびＲ”は別個に水素、アルキルまたはヘテロアルキルであり、そして場合によってはヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ハロまたはヘテロシクリルで置換されていてよい）、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここでｎは０から２までの整数であり；そしてＲは水素、アルキルまたはヘテロアルキルであり、そして場合によってはヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ハロまたはヘテロシクリル置換されていてよい）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＲ'（ここでｎは０から２までの整数であり；そしてＲ'およびＲ”は別個に水素、アルキルまたはヘテロアルキルであり、そして場合によってはヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ハロまたはヘテロシクリルで置換されていてよい）、−ＣＯＯＲ、−（アルキレン）ＣＯＯＲ（ここでＲは水素またはアルキルである）、−ＣＯＮＲ'Ｒ”または−（アルキレン）ＣＯＮＲ'Ｒ”（ここでＲ'およびＲ”は別個に水素もしくはアルキルであるか、またはそれが結合する窒素原子と一緒にヘテロシクリル環を形成する）から選択される１または２個の置換基で別個に置換されていてよい。
「場合によっては置換されていてよいアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル」は場合によっては、アルキル、フェニル、ベンジル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、アシル、−ＯＲ（ここでＲは水素またはアルキルである）、−ＮＲＲ'（ここでＲおよびＲ'は別個に水素、アルキルまたはアシルから選択される）、−ＮＨＣＯＲ（ここでＲはアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）ｎＲ'（ここでＲは水素またはアルキルであり、ｎは０から２までの整数であり、そしてＲ'は水素、アルキルまたはヘテロアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）ｎＮＲ'Ｒ”（ここでＲは水素またはアルキルであり、ｎは０から２までの整数であり、そしてＲ'およびＲ”は別個に水素、アルキルまたはヘテロアルキルである）、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここでｎは０から２までの整数であり、そしてＲは水素、アルキルまたはヘテロアルキルである）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＲ'（ここでｎは０から２までの整数であり、そしてＲおよびＲ'は別個に水素、アルキルまたはヘテロアルキルである）、−ＣＯＯＲ、−（アルキレン）ＣＯＯＲ（ここでＲは水素またはアルキルである）、−ＣＯＮＲ'Ｒ”または−（アルキレン）ＣＯＮＲ'Ｒ”（ここでＲ'およびＲ”は別個に水素またはアルキルである）から選択される１または２個の置換基で別個に置換されていてよい、前記で定義したようなアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環を意味する。
「ヘテロアルキル」は、−ＮＲａＲｂ、−ＯＲｃ（ここでＲａ、ＲｂおよびＲｃは互いに別個に水素、アルキルもしくはアシルであるか、またはＲａおよびＲｂは一緒にヘテロシクロアミノ基を形成する）から選択される１、２または３個の置換基を担持する、前記で定義したようなアルキルラジカルを意味する。代表例には、限定するものではないが、ヒドロキシメチル、アセトキシメチル、３−ヒドロキシプロピル、１,２−ジヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−アミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、２−アセチルアミノエチル、３−［ピロリジン−１−イル］エチル等が挙げられる。
「ヘテロアルケニル」は−ＮＲａＲｂ、−ＯＲｃまたは−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここでＲａ、ＲｂおよびＲｃは互いに別個に水素またはアルキルであり、そしてＲｄはアルキルまたは−ＮＲＲ'（ここでＲおよびＲ'は互いに別個に水素またはアルキルである）である）から選択される１または２個の置換基を担持する前記で定義したようなアルケニルラジカルを意味する。代表例には、限定するものではないが、３−ヒドロキシ−１−プロペニル、３−アミノプロポ−１−エニル、２−アミノスルホニルエテニル、２メチルスルホニルエテニル等が挙げられる。
「ヘテロアルキニル」は−ＮＲａＲｂ、−ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄまたは−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＲ'（ここでＲおよびＲ'は互いに別個に水素またはアルキルである）（ここでＲａ、ＲｂおよびＲｃは互いに別個に水素またはアルキルであり、そしてＲｄはアルキルであり、そしてｎは０から２までの整数である）から選択される１または２個の置換基を担持する前記で定義したようなアルキニルラジカルを意味する。代表例には、限定するものではないが、３−ヒドロキシ−１−プロピニル、３ジメチルアミノプロポ−１−イニル等が挙げられる。
「ヘテロアルコキシ」はラジカル−ＯＲ（ここでＲは前記で定義したようなヘテロアルキ基である）、例えば２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２,３−ジヒドロキシプロポキシ、２−アミノエトキシ等を意味する。
「ヘテロアルキルアミノ」はラジカル−ＮＲａＲｂ（ここでＲａは水素またはアルキルであり、そしてＲｂは前記で定義したようなヘテロアルキル基である）、例えば２−ヒドロキシエチルアミノ、３−ジメチルアミノプロピルアミノ等を意味する。
「場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキル」はラジカル−ＲａＲｂ（ここでＲａはアルキレン基であり、そしてＲｂは場合によっては置換されていてよい前記で定義したようなヘテロシクリル基である）、例えば２−（モルホリン−４−イル）エチル、３（ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロピル等を意味する。
「場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルケニル」はラジカル−ＲａＲｂ（ここでＲａはアルケニレン基であり、そしてＲｂは場合によっては置換されていてよい前記で定義したようなヘテロシクリル基である）、例えば３−（モルホリン−４−イル）プロポ−１−エニルｌ,３−（ピペリジン−１−イル）プロポ−１−エニル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポ−１−エニル等を意味する。
「場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキニル」はラジカル−ＲａＲｂ（ここでＲａはアルキニル基であり、そしてＲｂは場合によっては置換されていてよい前記で定義したようなヘテロシクリル基である）、例えば３−（モルホリン−４−イル）プロポ−１−イニル、３−（ピペリジン−１−イル）プロポ−１−イニル等を意味する。
「場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルコキシ」はラジカル−ＯＲ（ここでＲは場合によっては置換されていてよい前記で定義したようなヘテロシクリルアルキル基である）、例えば２−（モルホリン−４−イル）−エトキシ、３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−［２−オキソピロリジン−１−イル］エトキシ等を意味する。
「場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルアミノ」はラジカル−ＮＲａＲｂ（ここでＲａは水素またはアルキルであり、そしてＲｂは場合によっては置換されていてよい前記で定義したようなヘテロシクリルアルキル基である）、例えば２−（ピロリジン−２−イル）エチルアミノ、３−（ピペリジン−１−イル）プロピルアミノ等を意味する。
「場合によっては置換されていてよいヘテロアルアルキルオキシ」はラジカル−Ｏ−Ｒａ（ここでＲａはヘテロアルアルキルラジカルである）、例えば２−（ピリジン−３−イル）エトキシ、２−［３（２Ｈ）−ピリダゾン−１−イル］エトキシ等を意味する。
「場合による」または「場合によって」は続いて記載される事象または状況が起こり得るが、起こらなくてもよく、そしてその記載が、事象または状況が起こる事例および起こらない事例を含むことを意味する。例えば「場合によってアルキル基でモノまたはジ置換されていてよいアリール基」は、アルキルが存在し得るが、存在しなくてもよく、そしてその記載はアリール基がアルキル基でモノまたはジ置換されている状態およびヘテロシクロ基がアルキル基で置換されていない状態を含むことを意味する。
「アミノ保護基」とは合成手順の間に望ましくない反応から窒素原子を保護することを意図されるこれらの有機基、例えばベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリフルオロアセチル等を意味する。
明細書全体にわたって、安定した部分および化合物を提供するために当業者は基およびその置換基を選択することができる。本明細書で記載するように、必要に応じておよび望ましい場合、化学基は置換されているかまたは置換されていなくてよく、分岐したまたは分岐していなくてよいことも理解される。
本明細書で提供する化合物の全ての立体異性体は混合物で、または純粋なもしくは実質的に純粋な形態のいずれかであることが意図される。本明細書で提供する化合物の定義は全ての可能な立体異性体およびその混合物を包含する。これはラセミ体および特定の活性を有する単離された光学異性体を包含する。例えば分別結晶、ジアステレオマー誘導体の分離もしくは結晶化、またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離のような物理的な方法によりラセミ体を分離することができる。例えば光学的に活性な酸での塩の形成、続く結晶化のような従来の方法から、ラセミ化合物から個々の光学異性体を得ることができる。
本明細書で提供する化合物はまたプロドラッグの形態を有することもできる。生物活性物質を提供するためにインビボで変換される任意の化合物がプロドラッグである。プロドラッグの種々の形態が技術分野で周知である。かかるプロドラッグ誘導体の例に関しては、例えば：
（ａ） Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, （Elsevier, 1985）および
Methods in Enzymology, Vol.42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. （Acamedic Press, 1985）；
（ｂ） A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard, p. 113-191 （1991）；ならびに
（ｃ） H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 （1992）；
（各々出典明示により本明細書の一部とする）を参照されたい。
本明細書で用いる処置は、疾患または障害の１つもしくはそれより多い症状が改善されるか、または他の方法で有利に変化する任意の様式を意味する。処置はまた、ｐ３８キナーゼが関わる疾患もしくは障害、またはｐ３８αおよびｐ３８βキナーゼ活性を含むｐ３８キナーゼ活性が関係する疾患もしくは障害を処置するための使用のような本明細書の化合物および組成物の任意の医薬的使用をも包含する。
本明細書で用いる特定の化合物または医薬組成物の投与による特定の障害の症状の改善とは、永続的であろうと一時的であろうと、持続的であろうと一過性であろうと、組成物の投与が寄与し得るかまたは関連し得る任意の軽減を意味する。
本明細書で用いるＩＣ５０とは、ｐ３８ａキナーゼ活性の調節のようなかかる応答を、測定するアッセイにおいて最大応答の５０％阻害を達成する特定の被験化合物の量、濃度または用量を意味する。
化合物
組成物および方法において使用するために本明細書で提供する化合物は、限定するものではないが、ｐ３８αおよびｐ３８βキナーゼ活性を含むｐ３８キナーゼ活性を測定するアッセイにおいて活性を有する。１つの実施態様では、本明細書は式Ｉ：
Figure 0004838121
 〔式中、
Ｒ１は水素、アシルまたは−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｒ２は水素、ハロ、アルキルまたはアルキルチオであり；
Ａはアリール、ヘテロアリールまたは場合によってはフェニル環に縮合していてよいヘテロシクリル環であり（ただし、該ヘテロシクリル環は炭素環原子を介してカルボニル基に結合している）；
Ｂはアリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｃは環に１または２個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール環であり；
Ｄはヘテロアリール、場合によっては置換されていてよいヘテロアリールまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８１であり、ここでＲ８０およびＲ８１は別個に水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロアリールまたは場合によっては置換されていてよいヘテロアリールであり；
Ｒ３は：
（ａ）アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ；
（ｂ）アシルアミノ；
（ｃ）場合によっては置換されていてよいヘテロシクリル；
（ｄ）場合によっては置換されていてよいアリールまたはヘテロアリール；
（ｅ）ヘテロアルキル；
（ｆ）ヘテロアルケニル；
（ｇ）ヘテロアルキニル；
（ｈ）ヘテロアルコキシ；
（ｉ）ヘテロアルキルアミノ；
（ｊ）場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキル；
（ｋ）場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルケニル；
（ｌ）場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキニル；
（ｍ）場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルコキシまたはヘテロシクリルオキシ；
（ｎ）場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルアミノ；
（ｏ）場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルカルボニル；
（ｐ）ヘテロアルキルカルボニル；
（ｑ）−ＮＨＳＯ２Ｒ６、ここでＲ６はアルキル、ヘテロアルキルまたは場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルである；
（ｒ）−ＮＨＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ここでＲ７およびＲ８は互いに別個に水素、アルキルまたはヘテロアルキルである；
（ｓ）−Ｙ−（アルキレン）−Ｒ９、ここでＹは単結合、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここでｎは０から２までの整数である）であり；そしてＲ９はハロ、シアノ、場合によっては置換されていてよい、アリール、場合によっては置換されていてよいヘテロアリール、場合によっては置換されていてよいヘテロシクリル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２Ｒ１７または−ＮＨＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１９であり、ここでＲ１０はアルキルまたは場合によっては置換されていてよいヘテロ環であり、Ｒ１１はアルキルであり、そしてＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９は互いに別個に水素、アルキルまたはヘテロアルキルである；
（ｕ）−Ｃ（＝ＮＲ２０）（ＮＲ２１Ｒ２２）、ここでＲ２０、Ｒ２１およびＲ２２は別個に水素、アルキルもしくはヒドロキシを表すか、またはＲ２０およびＲ２１は一緒に−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここでｎは２または３であり、そしてＲ２２は水素またはアルキルである；
（ｕ）−ＮＨＣ（Ｘ）ＮＲ２３Ｒ２４、ここでＸは−Ｏ−または−Ｓ−であり、そしてＲ２３およびＲ２４は互いに別個に水素、アルキルまたはヘテロアルキルである；
（ｖ）−ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、ここでＲ２５およびＲ２６は別個に水素、アルキル、ヘテロアルキルもしくは場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルであるかまたはＲ２５およびＲ２６はそれらが結合する窒素と一緒に場合によっては置換されていてよいヘテロシクリル環を形成する；
（ｗ）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２７、ここでｎは０から２までの整数であり、そしてＲ２７はアルキル、ヘテロアルキル、場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルまたは−ＮＲ２８Ｒ２９であり、ここでＲ２８およびＲ２９は互いに別個に水素、アルキルまたはヘテロアルキルである；
（ｘ）全て場合によってはアルキル、ハロ、ヒドロキシまたはアミノで置換されていてよい、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニルおよびシクロアルキルアルキニル；
（ｙ）アリールアミノアルキレンまたはヘテロアリールアミノアルキレン；
（ｚ）Ｚ−アルキレン−ＮＲ３０Ｒ３１またはＺ−アルキレン−ＯＲ３２、ここでＺは−ＮＨ−、−Ｎ（低級アルキル）−または−Ｏ−であり、そしてＲ３０、Ｒ３１およびＲ３２は互いに別個に水素、アルキルまたはヘテロアルキルである；
（ａａ）−ＯＣ（Ｏ）−アルキレン−ＣＯ２Ｈまたは−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ'Ｒ”（ここでＲ'およびＲ”は別個に水素またはアルキルである）；
（ｂｂ）ヘテロアリールアルケニレンまたはヘテロアリールアルキニレン；
（ｃｃ）水素；
（ｄｄ）ハロ；
（ｅｅ）擬ハロ；
（ｆｆ）ヒドロキシ；
（ｇｇ）場合によっては置換されていてよいアルコキシ；
（ｈｈ）Ｃ（Ｌ）Ｒ４０、ここでＬはＯ、ＳまたはＮＲ５５であり；Ｒ４０は水素、場合によっては置換されていてよいアルキル、場合によっては置換されていてよいアルケニル、場合によっては置換されていてよいアルキニル、場合によっては置換されていてよいアリール、場合によっては置換されていてよいヘテロアリール、場合によっては置換されていてよいヘテロアリーリウム、場合によっては置換されていてよいシクロアルキル、場合によっては置換されていてよいヘテロシクリル、Ｃ（Ｌ）Ｒ５６、ハロ、擬ハロ、ＯＲ５５、ＳＲ５５、ＮＲ５７Ｒ５８またはＳｉＲ５２Ｒ５３Ｒ５４であり；ここでＲ５２、Ｒ５３およびＲ５４を以下の（ｉ）Ｒ５２、Ｒ５３およびＲ５４は各々別個に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＯＲ５５もしくはＮＲ６２Ｒ６３であるか；または（ｉｉ）Ｒ５２、Ｒ５３およびＲ５４の任意の２つは一緒にアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し、そしてその他を（ｉ）のように選択する、ような（ｉ）または（ｉｉ）のように選択し；Ｒ５５は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；Ｒ５６は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＯＲ５５またはＮＲ６４Ｒ６５であり；ここでＲ６４およびＲ６５は各々別個に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＯＲ６６もしくはＮＲ６２Ｒ６３であるかまたは、Ｒ６４およびＲ６５は一緒にアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し、ここでＲ６６は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；Ｒ５７およびＲ５８を以下の（ｉ）Ｒ５７およびＲ５８は各々別個に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＯＲ５５、ＮＲ６７Ｒ６８またはＣ（Ｌ）Ｒ６９であり、ここでＲ６７およびＲ６８は各々別個に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルであるか、または一緒にアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；そしてＲ６９は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＯＲ７０またはＮＲ６２Ｒ６３であり、ここでＲ７０はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか；または（ｉｉ）Ｒ５７およびＲ５８は一緒にアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成する、；Ｒ６２およびＲ６３は各々別個に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、のような（ｉ）または（ｉｉ）のように選択し；ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか、またはＲ６２およびＲ６３は一緒にアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成する；ならびに
（ｉｉ）場合によっては置換されていてよいアルキル；
からなる群から選択され；
Ｒ４は：
（ａ）水素；
（ｂ）ハロ；
（ｃ）アルキル；
（ｄ）アルコキシ；および
（ｅ）ヒドロキシ；
からなる群から選択され；
Ｒ５は：
（ａ）水素；
（ｂ）ハロ；
（ｃ）アルキル；
（ｄ）ハロアルキル；
（ｅ）チオアルキル；
（ｆ）ヒドロキシ；
（ｇ）アミノ；
（ｈ）アルキルアミノ；
（ｉ）ジアルキルアミノ；
（ｊ）ヘテロアルキル；
（ｋ）場合によっては置換されていてよいヘテロ環；
（ｌ）場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキル；
（ｍ）場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルコキシ；
（ｎ）アルキルスルホニル；
（ｏ）アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニルまたはジアルキルアミノスルホニル；
（ｐ）ヘテロアルコキシ；および
（ｑ）カルボキシ；
からなる群から選択され；
Ｒ６は：
（ａ）水素；
（ｂ）ハロ；
（ｃ）アルキル；および
（ｄ）アルコキシ；
からなる群から選択される〕
を有する化合物または薬学的に許容されるその誘導体を提供する。
１つの実施態様では、Ｃは環に１または２個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール環である。別の実施態様ではＣはピラゾール、イミダゾール、ピロール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、フランおよびチオフェン環から選択される。別の実施態様ではＣはピラゾールまたはイミダゾール環である。別の実施態様ではＣはイミダゾール環である。別の実施態様ではＣはピラゾール環である。
１．ピラゾールを基礎とする化合物
１つの実施態様では、Ｃはピラゾール環であり、そして本明細書では式ＩＩ：
Figure 0004838121
 （ここで可変基は本明細書の他の場所で定義するとおりである）を有する化合物または薬学的に許容されるその誘導体を提供する。この実施態様では、環ＮＨ基の水素を構造に示す置換基（すなわち−Ｃ（Ｏ）−Ａ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｒ２または−Ｂ（Ｄ）（Ｒ６）（Ｒ５））の１つで置換することができる。
別の実施態様では、本明細書では式ＩＩＩ：
Figure 0004838121
 （ここで可変基は本明細書の他の場所で定義するとおりである）を有する化合物または薬学的に許容されるその誘導体を提供する。
別の実施態様では、本明細書では式ＩＶ：
Figure 0004838121
 （ここで可変基は本明細書の他の場所で定義するとおりである）を有する化合物または薬学的に許容されるその誘導体を提供する。
別の実施態様では、本明細書では式Ｖ：
Figure 0004838121
 （ここで可変基は本明細書の他の場所で定義するとおりである）を有する化合物または薬学的に許容されるその誘導体を提供する。
別の実施態様では、本明細書では式Ｖａ：
Figure 0004838121
 （ここでＡ、Ｄ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は本明細書の他の場所で定義するとおりである）を有する化合物または薬学的に許容されるその誘導体を提供する。
２．イミダゾールを基礎とする化合物
別の実施態様では、化合物は式ＶＩ：
Figure 0004838121
 （ここで可変基は本明細書の他の場所で定義するとおりである）のイミダゾールを基礎とする化合物またはまたは薬学的に許容されるその誘導体である。この実施態様では、環ＮＨ基の水素は、構造式（すなわち−Ｃ（Ｏ）−Ａ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｒ２または−Ｂ（Ｄ）（Ｒ６）（Ｒ５））で示される置換基の１つで置換することができる。
別の実施態様では、本明細書では式ＶＩＩ：
Figure 0004838121
 （ここで可変基は本明細書の他の場所で定義するとおりである）を有する化合物または薬学的に許容されるその誘導体を提供する。
別の実施態様では、本明細書では式ＶＩＩＩ：
Figure 0004838121
 （ここで可変基は本明細書の他の場所で定義するとおりである）を有する化合物または薬学的に許容されるその誘導体を提供する。
３．その他の実施態様
その他の実施態様では、本明細書で提供する組成物および方法で使用するための化合物は、Ｒ１が水素である前記の式を有する化合物または薬学的に許容されるその誘導体である。別の実施態様では、Ｒ２は水素または低級アルキルである。別の実施態様では、Ｒ２は水素である。
別の実施態様では、ＧはＯＲ８３またはＮＲ８０Ｒ８１である。別の実施態様ではＲ８３はアルキルまたはシクロアルキルである。別の実施態様ではＲ８３はアルキルである。別の実施態様ではＲ８３はエチルである。別の実施態様ではＲ８０およびＲ８１は各々別個に水素、アルキルまたはシクロアルキルである。別の実施態様ではＲ８０およびＲ８１は各々別個に水素またはシクロアルキルである。別の実施態様ではＲ８０およびＲ８１は各々別個に水素またはシクロヘキシルである。別の実施態様ではＧはＮＨ２またはＮＨ（シクロヘキシル）である。
別の実施態様では、Ｇはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または場合によってはフェニル環に縮合していてよいヘテロシクリルであり、そして、Ｒ３およびＲ４で置換されている（ただし、該ヘテロシクリル環は炭素環原子を介してカルボニル基に結合しているいる）。別の実施態様ではＧはフェニル、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはベンジルであり、そしてＲ３およびＲ４で置換されている。別の実施態様ではＧはフェニルであり、そしてＲ３およびＲ４で置換されている。
別の実施態様ではＡはアリール環である。別の実施態様ではＡはフェニル環である。
別の実施態様ではＢはアリール環である。別の実施態様ではＢはフェニル環である。
別の実施態様ではＤは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８１である。別の実施態様ではＲ８０およびＲ８１は各々別個に水素、シクロアルキルまたはアルコキシである。別の実施態様ではＲ８０は水素である。別の実施態様ではＲ８１はシクロアルキルまたはアルコキシである。別の実施態様ではＲ８１はＣ３−６シクロアルキルまたはＣ１−６アルコキシである。別の実施態様ではＲ８１はシクロプロピルまたはメトキシである。
別の実施態様では、Ｄは場合によっては置換されていてよいヘテロアリールである。別の実施態様では、Ｄは場合によっては置換されていてよいトリアゾリルである。別の実施態様では、Ｄは１,２,４−トリアゾール−３−イルである。
別の実施態様ではＲ３は水素、場合によっては置換されていてよいヘテロシクリル、場合によっては置換されていてよいアルキル、Ｃ（Ｌ）Ｒ４０、ハロ、擬ハロまたはＯＲ４１であり；ここでＬはＯ、ＳまたはＮＲ５５であり；Ｒ４０は水素、場合によっては置換されていてよいアルキル、場合によっては置換されていてよいアルケニル、場合によっては置換されていてよいアルキニル、場合によっては置換されていてよいアリール、場合によっては置換されていてよいヘテロアリール、場合によっては置換されていてよいヘテロアリーリウム、場合によっては置換されていてよいシクロアルキル、場合によっては置換されていてよいヘテロシクリル、Ｃ（Ｌ）Ｒ５６、ハロ、擬ハロ、ＯＲ５５、ＳＲ５５、ＮＲ５７Ｒ５８またはＳｉＲ５２Ｒ５３Ｒ５４であり；Ｒ４１は水素、場合によっては置換されていてよいアルキル、場合によっては置換されていてよいアルケニル、場合によっては置換されていてよいアルキニル、場合によっては置換されていてよいアリール、場合によっては置換されていてよいヘテロアリール、場合によっては置換されていてよいヘテロアリーリウム、場合によっては置換されていてよいシクロアルキル、場合によっては置換されていてよいヘテロシクリル、Ｃ（Ｌ）Ｒ５９、ＮＲ６０Ｒ６１またはＳｉＲ５２Ｒ５３Ｒ５４であり；ここでＲ５２、Ｒ５３およびＲ５４を以下の（ｉ）Ｒ５２、Ｒ５３およびＲ５４は各々別個に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＯＲ５５もしくはＮＲ６２Ｒ６３であるか；または（ｉｉ）Ｒ５２、Ｒ５３およびＲ５４の任意の２つは一緒にアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し、そしてその他を（ｉ）のように選択する、のような（ｉ）または（ｉｉ）のように選択し；Ｒ５５は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；Ｒ５６は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＯＲ５５またはＮＲ６４Ｒ６５であり；ここでＲ６４およびＲ６５は各々別個に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＯＲ６６もしくはＮＲ６２Ｒ６３であるかまたは、Ｒ６４およびＲ６５は一緒にアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し、ここでＲ６６は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；Ｒ５７およびＲ５８を以下の（ｉ）Ｒ５７およびＲ５８は各々別個に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＯＲ５５、ＮＲ６７Ｒ６８またはＣ（Ｌ）Ｒ６９であり、ここでＲ６７およびＲ６８は各々別個に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルであるか、または一緒にアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；そしてＲ６９は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＯＲ７０またはＮＲ６２Ｒ６３であり、ここでＲ７０はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか；または（ｉｉ）Ｒ５７およびＲ５８は一緒にアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成する、のような（ｉ）または（ｉｉ）のように選択し；Ｒ５９は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＯＲ７０またはＮＲ６２Ｒ６３であり；Ｒ６２およびＲ６３は各々別個に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはＣ（Ｌ）Ｒ７１であり、ここでＲ７１はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＯＲ５５またはＮＲ６２Ｒ６３であるか；またはＲ６０およびＲ６１は一緒にアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；Ｒ６２およびＲ６３は各々別個に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか、またはＲ６２およびＲ６３は一緒にアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成する。
別の実施態様ではＲ３は水素、場合によっては置換されていてよいヘテロシクリル、場合によっては置換されていてよいアルキル、Ｃ（Ｌ）Ｒ４０、ハロ、擬ハロまたはＯＲ４１である。別の実施態様ではＲ３は水素、場合によっては置換されていてよいヘテロシクリル、場合によっては置換されていてよいアルキル、Ｃ（Ｌ）Ｒ４０、ヨード、クロロまたはＯＲ４１である。別の実施態様ではＲ３は水素、場合によっては置換されていてよいジオキソラニル、場合によっては置換されていてよいメチル、Ｃ（Ｌ）Ｒ４０、ヨード、クロロまたはＯＲ４１である。別の実施態様ではＲ３は水素、２−ジオキソラニル、場合によっては置換されていてよいメチル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、ヨード、クロロまたはＯＲ４１である。別の実施態様ではＲ３は水素、２−ジオキソラニル、場合によっては置換されていてよいメチル、ＣＨＯ、ヨード、クロロまたはＯＲ４１である。別の実施態様ではＲ３は水素である。
別の実施態様ではＲ３は場合によっては置換されていてよいメチルである。別の実施態様ではＲ３は場合によってはヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルアルキルアミノまたはヘテロシクリルアルキルアミノで置換されていてよいメチルである。別の実施態様ではＲ３はＮ−モルホリニルメチル、ヒドロキシメチル、Ｎ−（２−（３−クロロフェニル）−１−エチル）アミノメチル、Ｎ−（２−モルホリニル−１−エチル）アミノメチルまたは４−４−ピペリジニルメチルである。
別の実施態様ではＡはＯである。別の実施態様ではＲ４０は水素、場合によっては置換されていてよいアルキルまたはシクロアルキルである。別の実施態様ではＲ４０は水素またはアルキルである。別の実施態様ではＲ４０は水素である。
別の実施態様ではＲ４１は水素または場合によっては置換されていてよいアルキルである。別の実施態様ではＲ４１は水素、または場合によってはヘテロシクリル、アリール、ジアルキルアミノ、ハロもしくはヒドロキシで置換されていてよいアルキルである。別の実施態様ではＲ４１は水素、または場合によってはヘテロシクリル、フェニル、ジアルキルアミノ、ハロもしくはヒドロキシで置換されていてよいＣ１−３アルキルである。別の実施態様ではＲ４１は水素、２−（Ｎ−モルホリニル）エチ−１−イル、ベンジル、２−（Ｎ,Ｎ−ジ−（２−ヒドロキシ−１−エチル）アミノ）−１−エチル、２−ブロモ−１−エチル、２,２−ジオキソラン−４−イルメチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−エチルまたは２,３−ジヒドロキシ−１−プロピルである。別の実施態様ではＲ４１は（Ｓ）−２,３−ジヒドロキシ−１−プロピルである。
別の実施態様ではＲ４は水素である。別の実施態様ではＲ５はアルキルである。別の実施態様ではＲ５はメチルである。別の実施態様ではＲ６は水素である。
別の実施態様では、本明細書で提供する組成物および方法において使用する化合物は式Ｉ−ＶＩＩＩを含む前記の式（ここで：
Ｒ１は水素、アシルまたは−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｒ２は水素、ハロ、アルキル、またはアルキルチオであり；
Ａはアリール、ヘテロアリール、または場合によってはフェニル環に縮合していてよいヘテロシクリル環であり（ただし、該ヘテロシクリル環は炭素環原子を介してカルボニル基に結合している）；
Ｂはアリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｄはヘテロアリール、場合によっては置換されていてよいヘテロアリールまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８１（ここでＲ８０およびＲ８１の各々は別個に水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロアリールまたは場合によっては置換されていてよいヘテロアリールである）であり；
Ｒ３は：
（ａ）アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ；
（ｂ）アシルアミノ；
（ｃ）場合によっては置換されていてよいヘテロシクリル；
（ｄ）場合によっては置換されていてよいアリールまたはヘテロアリール；
（ｅ）ヘテロアルキル；
（ｆ）ヘテロアルケニル；
（ｇ）ヘテロアルキニル；
（ｈ）ヘテロアルコキシ；
（ｉ）ヘテロアルキルアミノ；
（ｊ）場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキル；
（ｋ）場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルケニル；
（ｌ）場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキニル；
（ｍ）場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルコキシまたはヘテロシクリルオキシ；
（ｎ）場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルアミノ；
（ｏ）場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルカルボニル；
（ｐ）ヘテロアルキルカルボニル；
（ｑ）−ＮＨＳＯ２Ｒ６、ここでＲ６はアルキル、ヘテロアルキルまたは場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルである；
（ｒ）−ＮＨＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ここでＲ７およびＲ８は互いに別個に水素、アルキルまたはヘテロアルキルである；
（ｓ）−Ｙ−（アルキレン）−Ｒ９、ここでＹは単結合、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ（Ｏ）ｎ（ここでｎは０から２までの整数である）であり；そしてＲ９はシアノ、場合によっては置換されていてよいヘテロアリール、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２Ｒ１７または−ＮＨＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１９であり、ここでＲ１０はアルキルまたは場合によっては置換されていてよいヘテロ環であり、Ｒ１１はアルキルであり、そしてＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９は互いに別個に水素、アルキルまたはヘテロアルキルである；
（ｖ）−Ｃ（＝ＮＲ２０）（ＮＲ２１Ｒ２２）、ここでＲ２０、Ｒ２１およびＲ２２は別個に水素、アルキルもしくはヒドロキシを表すか、またはＲ２０およびＲ２１は一緒に−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここでｎは２または３であり、そしてＲ２２は水素またはアルキルである；
（ｕ）−ＮＨＣ（Ｘ）ＮＲ２３Ｒ２４、ここでＸは−Ｏ−または−Ｓ−であり、そしてＲ２３およびＲ２４は互いに別個に水素、アルキルまたはヘテロアルキルである；
（ｖ）−ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、ここでＲ２５およびＲ２６は別個に水素、アルキル、ヘテロアルキルもしくは場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルを表すか、またはＲ２５およびＲ２６はそれらが結合する窒素と一緒に場合によっては置換されていてよいヘテロシクリル環を形成する；
（ｗ）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２７、ここでｎは０から２までの整数であり、そしてＲ２７はアルキル、ヘテロアルキル、場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルまたは−ＮＲ２８Ｒ２９であり、ここでＲ２８およびＲ２９は互いに別個に水素、アルキルまたはヘテロアルキルである；
（ｘ）全て場合によってはアルキル、ハロ、ヒドロキシまたはアミノで置換されていてよい、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニルおよびシクロアルキルアルキニル；
（ｙ）アリールアミノアルキレンまたはヘテロアリールアミノアルキレン；
（ｚ）Ｚ−アルキレン−ＮＲ３０Ｒ３１またはＺ−アルキレン−ＯＲ３２、ここでＺは−ＮＨ−、−Ｎ（低級アルキル）−または−Ｏ−であり、そしてＲ３０、Ｒ３１およびＲ３２は互いに別個に水素、アルキルまたはヘテロアルキルである；
（ａａ）−ＯＣ（Ｏ）−アルキレン−ＣＯ２Ｈまたは−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ'Ｒ”（ここでＲ'およびＲ”は別個に水素またはアルキルである）；ならびに
（ｂｂ）ヘテロアリールアルケニレンまたはヘテロアリールアルキニレン；
からなる群から選択され；
Ｒ４は：
（ａ）水素；
（ｂ）ハロ；
（ｃ）アルキル；
（ｄ）アルコキシ；および
（ｅ）ヒドロキシ；
からなる群から選択され；
Ｒ５は：
（ａ）水素；
（ｂ）ハロ；
（ｃ）アルキル；
（ｄ）ハロアルキル；
（ｅ）チオアルキル；
（ｆ）ヒドロキシ；
（ｇ）アミノ；
（ｈ）アルキルアミノ；
（ｉ）ジアルキルアミノ；
（ｊ）ヘテロアルキル；
（ｋ）場合によっては置換されていてよいヘテロ環；
（ｌ）場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキル；
（ｍ）場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルコキシ；
（ｎ）アルキルスルホニル；
（ｏ）アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニルまたはジアルキルアミノスルホニル；
（ｐ）ヘテロアルコキシ；および
（ｑ）カルボキシ；
からなる群から選択され；
Ｒ６は：
（ａ）水素；
（ｂ）ハロ；
（ｃ）アルキル；および
（ｄ）アルコキシ；
からなる群から選択される）
を有する化合物またはその薬学的に許容される誘導体、プロドラッグ、個々の異性体、異性体の混合物および薬学的に許容されるその塩である。
別の実施態様では、その化合物は：
Ｒ１が水素またはアシルであり；
Ｒ２が水素またはアルキルであり；
Ａがアリールまたはヘテロアリール環である；
化合物である。
別の実施態様では、その化合物は：
Ｒ１が水素、アシルまたは−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｒ２が水素、ハロ、アルキル、またはアルキルチオであり；
Ａがアリール、ヘテロアリールまたは、場合によってはフェニル環に縮合していてよいヘテロシクリル環であり（ただし、該ヘテロシクリル環は炭素環原子を介してカルボニル基に結合している）；
Ｂがアリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｒ３が：
（ａ）アミノ；
（ｂ）アシルアミノ；
（ｃ）場合によっては置換されていてよいヘテロ環；
（ｄ）場合によってはハロ、アルキルまたはアルコキシから選択される置換基で置換されていてよいヘテロアリール；
（ｅ）ヘテロアルキル；
（ｆ）ヘテロアルケニル；
（ｇ）ヘテロアルキニル；
（ｈ）ヘテロアルコキシ；
（ｉ）ヘテロアルキルアミノ；
（ｊ）場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキル；
（ｋ）場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルケニル；
（ｌ）場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキニル；
（ｍ）場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルコキシ；
（ｎ）場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルアミノ；
（ｏ）場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルカルボニル；
（ｐ）ヘテロアルキルカルボニル；
（ｑ）−ＮＨＳＯ２Ｒ６、ここでＲ６はアルキル、ヘテロアルキルまたは場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルである；
（ｒ）−ＮＨＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ここでＲ７およびＲ８は互いに別個に水素、アルキルまたはヘテロアルキルである；
（ｓ）−Ｙ−（アルキレン）−Ｒ９、ここでＹは単結合、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ（Ｏ）ｎ（ここでｎは０から２までの整数である）であり；そしてＲ９はシアノ、ヘテロアリール、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２Ｒ１７または−ＮＨＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１９であり、ここでＲ１０はアルキルまたは場合によっては置換されていてよいヘテロ環であり、Ｒ１１はアルキルであり、そしてＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９は互いに別個に水素、アルキルまたはヘテロアルキルである；
（ｔ）−Ｃ（＝ＮＲ２０）（ＮＲ２１Ｒ２２）、ここでＲ２０、Ｒ２１およびＲ２２は別個に水素、アルキルもしくはヒドロキシを表すか、またはＲ２０およびＲ２１は一緒に−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここでｎは２または３であり、そしてＲ２２は水素またはアルキルである；
（ｕ）−ＮＨＣ（Ｘ）ＮＲ２３Ｒ２４、ここでＸは−Ｏ−または−Ｓ−であり、そしてＲ２３およびＲ２４は互いに別個に水素、アルキルまたはヘテロアルキルである；
（ｖ）−ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、ここでＲ２５およびＲ２６は別個に水素、アルキル、ヘテロアルキルもしくは場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルを表すか、またはＲ２５およびＲ２６はそれらが結合する窒素と一緒に場合によっては置換されていてよいヘテロシクリル環を形成する；
（ｗ）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２７、ここでｎは０から２までの整数であり、そしてＲ２７はアルキル、ヘテロアルキル、場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルまたは−ＮＲ２８Ｒ２９であり、ここでＲ２８およびＲ２９は互いに別個に水素、アルキルまたはヘテロアルキルである；
からなる群から選択され；
Ｒ４が：
（ａ）水素；
（ｂ）ハロ；
（ｃ）アルキル；および
（ｄ）アルコキシ；
からなる群から選択され；
Ｒ５が：
（ａ）水素；
（ｂ）ハロ；
（ｃ）アルキル；
（ｄ）ハロアルキル；
（ｅ）チオアルキル；
（ｆ）ヒドロキシ；
（ｇ）アミノ；
（ｈ）アルキルアミノ；
（ｉ）ジアルキルアミノ；
（ｊ）ヘテロアルキル；
（ｋ）場合によっては置換されていてよいヘテロ環；
（ｌ）場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキル；
（ｍ）場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルコキシ；
からなる群から選択され；
Ｒ６が：
（ａ）水素；
（ｂ）ハロ；
（ｃ）アルキル；および
（ｄ）アルコキシ；
からなる群から選択される；
化合物である。
別の実施態様では、化合物はＲ３が：
（ａ）場合によっては置換されていてよいヘテロシクリル；
（ｂ）場合によっては双方共にハロ、アルキル、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシ、カルボニル、ＳＯ２Ｒ'（ここでＲ'はアルキルである）または−Ｏ２ＮＨＲ'Ｒ”（ここでＲおよびＲ'は別個に水素またはアルキルである）から選択される置換基で置換されていてよいアリールまたはヘテロアリール；
（ｃ）ヘテロアルキル；
（ｄ）ヘテロアルケニル；
（ｅ）ヘテロアルキルアミノ；
（ｆ）ヘテロアルコキシ
（ｇ）場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルまたはヘテロシクリルオキシ；
（ｈ）場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルケニル；
（ｉ）場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキニル；
（ｊ）場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルコキシ；
（ｋ）場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルアミノ；
（ｌ）場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルカルボニル；
（ｓ）−Ｙ−（アルキレン）−Ｒ９、ここでＹは単結合、−Ｏ−もしくは−ＮＨ−であり、そしてＲ９は場合によっては置換されていてよいヘテロアリール、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２Ｒ１７もしくは−ＮＨＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１９であり、ここでＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９は互いに別個にヘテロアルキル；水素、アルキルもしくはヘテロアルキルである；
（ｘ）全て場合によってはアルキル、ハロ、ヒドロキシもしくはアミノで置換されていてよい、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニルおよびシクロアルキルアルキニル；
（ｍ）アリールアミノアルキレンもしくはヘテロアリールアミノアルキレン；または
（ｎ）Ｚ−アルキレン−ＮＲ３０Ｒ３１、ここでＺは−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−もしくは−Ｏ−であり、そしてＲ３０およびＲ３１は互いに別個に水素、アルキルまたはヘテロアルキルである。
さらに別の実施態様では化合物は、Ｒ１およびＲ２が水素であり、そしてＢがフェニルである化合物である。さらなる実施態様では化合物はＲ４が水素であり、そしてＲ５がハロまたはアルキルである化合物である。別の実施態様では化合物は、Ｒ５がクロロ、フルオロまたはメチルであり、そしてＲ６が水素、クロロ、フルオロ、メチルまたはメトキシである化合物である。別の実施態様では化合物はＲ３が場合によっては置換されていてよいヘテロアリールである化合物である。
さらに別の実施態様では化合物は、Ｒ３が全て場合によっては置換されていてよいピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、Ｎ−オキシドピリジン−２−イル、Ｎ−オキシドピリジン−３−イル、Ｎオキシドピリジン−４−イルまたはピリドン−２−イルである化合物である。別の実施態様では化合物は、Ｒ３が３位である化合物である。さらに別の実施態様では化合物は、Ｒ５が４−Ｆまたは２−Ｍｅであり、そしてＲ６が水素である化合物である。別の実施態様では化合物は、Ｒ３が場合によっては置換されていてよいフェニルである化合物である。
別の実施態様では化合物は、Ｒ３が３−スルファモイルフェニル、３−メチルスルホニルフェニル、３−カルボキシフェニルまたは３−エトキシカルボニルフェニルである化合物である。さらに別の実施態様では化合物は、Ｒ５が４−Ｆであり、そしてＲ６が水素である化合物である。
別の実施態様では化合物は、Ｒ３が：
（ａ）ヘテロアルキル；
（ｂ）ヘテロアルコキシ；
（ｃ）ヘテロアルキルアミノ；
（ｄ）場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキル；
（ｅ）場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルコキシ；
（ｆ）場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルアミノ；
（ｇ）−Ｙ−（アルキレン）−Ｒ９、ここでＹは単結合、−Ｏ−もしくは−ＮＨ−であり；そしてＲ９は場合によっては置換されていてよいヘテロアリール、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２Ｒ１７もしくは−ＮＨＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１９であり、ここでＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９は互いに別個に水素、アルキルもしくはヘテロアルキルである；または
（ｈ）Ｚ−アルキレン−ＮＲ３０Ｒ３１、ここでＺは−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−もしくは−Ｏ−であり、そしてＲ３０およびＲ３１は互いに別個に水素、アルキルもしくはヘテロアルキルである；
である化合物である。
別の実施態様では化合物は、Ｒ３がヘテロアルキルである化合物である。別の実施態様では化合物は、Ｒ３が３位であり、そして２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチル、２−ジメチルアミノエチルアミノ、３−ジメチルアミノプロピルアミノ、ヒドロキシメチル、１,２−ジヒドロキシエチル、３−ヒドロキシ−３−メチル−ｌ−ブチルまたは３−ヒドロキシブチルからなる群から選択される化合物である。さらに別の実施態様では化合物は、Ｒ５が２−Ｆであり、そしてＲ６が４−Ｆである化合物である。
さらに別の実施態様では化合物は、Ｒ５が２−Ｍｅであり、そしてＲ６が水素である化合物である。さらなる実施態様では化合物は、Ｒ９がヘテロアルコキシまたはヘテロアルキルアミノである化合物である。さらに別の実施態様では化合物は、Ｒ３が３位であり、そして３−ジメチルアミノプロポキシ、２ジメチルアミノエトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２,３−ジヒドロキシプロポキシ、２−ジメチルアミノエチルアミノおよび３−ジメチルアミノプロピルアミノからなる群から選択される化合物である。
さらに別の実施態様では化合物は、Ｒ３が場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルコキシまたは場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルアミノである化合物である。さらに別の実施態様では化合物は、Ｒ３が３位であり、そして３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ、３（モルホリン−４−イル）プロピル、２−（モルホリン−４−イル）エチル、４−（モルホリン−４イル）ブチル、３−（モルホリン−４−イル）プロピルアミノ、２−（モルホリン−４イル）エチルアミノ、４−ヒドロキシピペリジニルメチル、２−（Ｓ,Ｓ−ジオキソチアモルホリン−４−イル）エチル、３−（Ｓ,Ｓ−ジオキソチアモルホリン−４−イル）プロピルおよびＮ−メチルピペラジニルメチルからなる群から選択される化合物である。
さらなる実施態様では化合物は、Ｒ３が−Ｙ−（アルキレン）−Ｒ９であり、ここでＹは単結合、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、そしてＲ９は場合によっては置換されていてよいヘテロアリール、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、 −ＮＨＳＯ２Ｒ１７または−ＮＨＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１９であり、ここでＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９は別個に互いに水素、アルキルまたはヘテロアルキルである化合物である。別の実施態様では化合物は、Ｙが単結合であり、そしてＲ９が−ＳＯ２ＮＲ１４または−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６である化合物である。
さらなる実施態様では化合物は、Ｒ３が５−メチルスルホニルエチルまたはスルファモイルエチルである化合物である。
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−［３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンゾイル］ピラゾール、５−アミノ−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−４−［３−（３−モルホリン−４イルプロピル）ベンゾイル］ピラゾール、５−アミノ−４−（３−アミノベンゾイル）−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール、５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−［３−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ベンゾイル］ピラゾール、５−アミノ−４−［３−（２−アミノスルホニルエテニル）ベンゾイル］−１−（４フルオロフェニル）ピラゾール、５−アミノ−４−（３−アセチルアミノベンゾイル）−１−フェニルピラゾール、５−アミノ−４−［３−（２−アミノエチル）ベンゾイル］−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール、５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−［３−（３−モルホリン−４−イルプロピルアミノ）ベンゾイル］ピラゾール、５−アミノ−４−［３−（２−アミノスルホニルエチル）ベンゾイル］−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾールおよび５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−（３−ピリジン−３−イルベンゾイル）ピラゾール：からなる群から選択される化合物もまた本明細書にて提供される。
５−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−４−［３−ピリジン−３−イル）ベンゾイル］ピラゾール、５−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−４−［３−（Ｎ−オキシドピリジン−３−イル）ベンゾイル］ピラゾール、５−アミノ−４−［３−（２,３−ジヒドロキシプロポキシ）ベンゾイル］−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール、５−アミノ−４−［３−（１,２−ジヒドロキシエチル）ベンゾイル］−1−（４−フルオロフェニル）ピラゾール、５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−［３−（スルファモイルベンゾイル］ピラゾール、５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−［３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ベンゾイル］ピラゾール、５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−［３−（２−（1−ヒドロキシシクロペンチル）エチル）ベンゾイル］ピラゾール、５−アミノ−４−［３−（２−メチルスルホニルエチル）ベンゾイル］−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾールおよび５−アミノ−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−４−［３−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）ベンゾイル］ピラゾール：からなる群から選択される化合物もまた本明細書にて提供される。
さらに：３−［５−アミノ−４−（３−ヨード−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−メトキシ−４−メチル−ベンズアミド；３−（５−アミノ−４−ベンゾイル−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メトキシ−４−メチル−ベンズアミド；３−（５−アミノ−４−ベンゾイル−ピラゾール−１−イル）−４−メチル−安息香酸；３−（５−アミノ−４−ベンゾイル−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；３−［５−アミノ−４−（３−ヨード−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−４−メチル−安息香酸；３−［５−アミノ−４−（３−ヨード−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；｛５−アミノ−１−［２−メチル−５−（４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−フェニル−メタノン；３−［５−アミノ−４−（３−［１,３］ジオキソラン−２−イル−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；３−［５−アミノ−４−（３−ホルミル−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；３−［５−アミノ−４−（３−ヒドロキシメチル−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；３−｛５−アミノ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイル］−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；３−［５−アミノ−４−（３−モルホリン−４−イルメチル−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；３−［５−アミノ−４−（３−モルホリン−４−イルメチル−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；３−［５−アミノ−４−（３−ベンジルオキシ−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；３−［５−アミノ−４−（３−ヒドロキシ−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；３−［５−アミノ−４−（４−メチル−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；および３−（５−アミノ−４−ベンゾイル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド：から選択される化合物もまた本明細書にて提供される。
３−［５−アミノ−４−（３−ヨード−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−メトキシ−４−メチル−ベンズアミド；３−（５−アミノ−４−ベンゾイル−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メトキシ−４−メチル−ベンズアミド；３−（５−アミノ−４−ベンゾイル−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；３−［５−アミノ−４−（３−ヨード−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；｛５−アミノ−１−［２−メチル−５−（４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−フェニル−メタノン；３−［５−アミノ−４−（３−［１,３］ジオキソラン−２−イル−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；３−［５−アミノ−４−（３−ホルミル−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；３−［５−アミノ−４−（３−ヒドロキシメチル−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；３−｛５−アミノ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイル］−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；３−［５−アミノ−４−（３−モルホリン−４−イルメチル−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；３−［５−アミノ−４−（３−モルホリン−４−イルメチル−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；３−［５−アミノ−４−（３−ベンジルオキシ−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；３−［５−アミノ−４−（３−ヒドロキシ−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；３−［５−アミノ−４−（４−メチル−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；または３−（５−アミノ−４−ベンゾイル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミドから選択される化合物もまた本明細書にて提供される。
３−｛５−アミノ−４−［３−（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−ベンゾイル］−イミダゾール−１−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；
３−［５−アミノ−４−（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；
３−［５−アミノ−４−（３−ヒドラジノカルボニル−ベンゾイル）−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；
３−（５−アミノ−４−シクロヘキサンカルボニル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；
３−（５−アミノ−４−シクロペンタンカルボニル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；
３−（５−アミノ−４−フェニルアセチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；
３−［５−アミノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；
３−［５−アミノ−４−（３−エチルカルバモイル−ベンゾイル）−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；および
３−［５−アミノ−４−（３−イソプロピルカルバモイル−ベンゾイル）−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド：
から選択される化合物もまた提供される。
５−アミノ−１−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル；
５−アミノ−１−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル；
３−（５−アミノ−４−シクロペンタンカルボニル−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；
３−［５−アミノ−４−（３−ヒドラジノカルボニル−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；
５−アミノ−１−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ベンジルアミド；
３−（５−アミノ−４−シクロヘキサンカルボニル−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；および
５−アミノ−１−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド：
から選択される化合物もまた提供される。
５−アミノ−１−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニル）−３−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド；
５−アミノ−１−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニル）−３−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド；
５−アミノ−１−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニル）−３−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル；
５−アミノ−３−［（３−クロロ−ベンジルカルバモイル）−メトキシ］−１−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル；
３−［５−アミノ−４−ベンゾイル−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；
３−（５−アミノ−４−ベンゾイル−３−メタンスルホニル−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；
３−（５−アミノ−４−ベンゾイル−３−メトキシ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；
５−アミノ−１−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル；
４−［５−アミノ−４−ベンゾイル−１−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−（５−アミノ−４−ベンゾイル−３−メチルスルファニル−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；および
３−［５−アミノ−４−ベンゾイル−３−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；
から選択される化合物もまた提供される。
３−［５−アミノ−４−（３−ヨード−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−メトキシ−４−メチル−ベンズアミド；
３−（５−アミノ−４−ベンゾイル−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メトキシ−４−メチル−ベンズアミド；
３−（５−アミノ−４−ベンゾイル−ピラゾール−１−イル）−４−メチル−安息香酸；
３−（５−アミノ−４−ベンゾイル−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；
３−［５−アミノ−４−（３−ヨード−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−４−メチル−安息香酸；
３−［５−アミノ−４−（３−ヨード−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；
｛５−アミノ−１−［２−メチル−５−（４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−フェニル−メタノン；
３−［５−アミノ−４−（３−［１,３］ジオキソラン−２−イル−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；
３−［５−アミノ−４−（３−ホルミル−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；
３−［５−アミノ−４−（３−ヒドロキシメチル−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；
３−｛５−アミノ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイル］−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；
３−［５−アミノ−４−（３−モルホリン−４−イルメチル−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；
３−｛５−アミノ−４−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンゾイル］−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；
３−［５−アミノ−４−（３−ベンジルオキシ−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；
３−［５−アミノ−４−（３−ヒドロキシ−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；
３−［５−アミノ−４−（４−メチル−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；
３−（５−アミノ−４−ベンゾイル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；
３−（５−アミノ−４−シクロヘキサンカルボニル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；
３−（５−アミノ−４−シクロペンタンカルボニル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；
３−（５−アミノ−４−フェニルアセチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；
３−［５−アミノ−４−（３−イソプロピルカルバモイル−ベンゾイル）−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；
３−｛５−アミノ−４−［３−（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−ベンゾイル］−イミダゾール−１−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；
３−［５−アミノ−４−（３−エチルカルバモイル−ベンゾイル）−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；
３−［５−アミノ−４−（３−メチルカルバモイル−ベンゾイル）−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；
３−［５−アミノ−４−（３−シクロプロピルカルバモイル−ベンゾイル）−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；
３−［５−アミノ−４−（３−シクロペンチルカルバモイル−ベンゾイル）−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；
３−｛５−アミノ−４−［３−（モルホリン−４−カルボニル）−ベンゾイル］−イミダゾール−１−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；
３−｛５−アミノ−４−［３−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ベンゾイル］−イミダゾール−１−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；
３−［５−アミノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；
３−（５−アミノ−４−ベンゾイル−３−メトキシ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；
３−（５−アミノ−４−ベンゾイル−３−エトキシ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；
３−［５−アミノ−４−ベンゾイル−３−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；
３−［５−アミノ−４−ベンゾイル−３−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；
4−［５−アミノ−４−ベンゾイル−１−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−［５−アミノ−４−ベンゾイル−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド、トリフルオロ酢酸塩；
３−（５−アミノ−４−ベンゾイル−３−メチルスルファニル−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；
３−（５−アミノ−４−ベンゾイル−３−メタンスルホニル−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；
５−アミノ−１−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニル）−３−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド；
５−アミノ−１−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニル）−３−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド；および
５−アミノ−１−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニル）−３−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル；
から選択される化合物もまた提供される。
Ｃ．化合物の製造
式（Ｉ）の化合物を製造する方法もまた本明細書にて提供され、その方法は：
（ｉ） 式１：
Figure 0004838121
 の２−ケト−３−フェニルアミノアクリロニトリルを式２：
Figure 0004838121
 （ここでＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は本明細書で定義したとおりである）
のヒドラジンと反応させて式（Ｉ）（ここでＲ１は水素である）の化合物を得ること；または
（ｉｉ） 式３：
Figure 0004838121
 （ここでＺはヒドロキシ、ニトロまたはハロ基のいずれかであり、そしてＲ４は本明細書で定義したとおりである）の２−ケト−３−フェニルアミノアクリロニトリルを式２のヒドラジンと反応させて式４：
Figure 0004838121
 の化合物を得て、続いてＺ基を望ましいＲ３基に変換して式（Ｉ）（ここでＲ１は水素である）の化合物を得ること；
（ｉｉｉ） 場合によってはＲ１、Ｒ３、Ｒ ４ 、Ｒ５またはＲ６基のいずれかを修飾すること；
（ｉｖ） 場合によっては酸との処理により、前記の工程（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）で製造した式（Ｉ）の化合物を対応する酸付加塩に変換すること；
（ｖ） 場合によっては塩基との処理により、前記の工程（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）で製造した式（Ｉ）の化合物を対応する遊離塩基に変換すること；および
（ｖｉ） 場合によっては前記の工程（ｉ）から（ｖ）で製造した式（Ｉ）の化合物の立体異性体の混合物を分離して単一の立体異性体を得ること；
の工程を含む。

式（Ｉ）の化合物を製造する方法もまた本明細書にて提供され、その方法は式５：
Figure 0004838121
 （ここでＲ５またはＲ６は本明細書で定義したとおりであり、そしてＬは有機金属置換反応条件下で離脱基であり、限定するものではないがハロ、擬ハロ、アリールオキシ、ペルフルオロアリールオキシ、Ｎ−メトキシアミノを含むＮ−アルコキシアミノを含む）
の化合物を式：
Figure 0004838121
 （ここでＲ３およびＲ４は本明細書で定義したとおりであり、そしてＭは金属部分であり、限定するものではないがアルカリ金属、アルカリ土類金属、ならびにＬｉ、ＫおよびＭｇのような遷移金属を含む）
の有機金属試薬と反応させて式（Ｉ）の化合物（ここでＲ１は水素である）を得ること；
（ｉｉ） 場合によってはＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６基のいずれかを修飾すること；
（ｉｉｉ） 場合によっては酸との処理により、前記の工程（ｉ）または（ｉｉ）で製造した式（Ｉ）の化合物を対応する酸付加塩に変換すること；
（ｉｖ） 場合によっては塩基との処理により、前記の工程（ｉ）または（ｉｉ）で製造した式（Ｉ）の化合物を対応する遊離塩基に変換すること；および場合によっては前記の工程（ｉ）または（ｉｖ）で製造した式（Ｉ）の化合物の立体異性体の混合物を分離して単一の立体異性体を得ること；
を含む。
本明細書で開示する化合物は単なる例示であり、そして当業者は本明細書に例示したものに類似する方法を含む周知の化学合成の方法を用いて本明細書に開示するのと同一の様式で容易に化合物を製造することができる。
一般的には以下のスキームおよび当業者の知識に従って本明細書で提供する化合物を製造することができる。さらなる合成方法は例えば米国特許第６３７６５２７号；第６３１６４６６号および第６４４４６９６号ならびに国際特許出願公開番号第ＷＯ９９／５７１０１号（その各々を出典明示により本明細書の一部とする）に記載されている。
出典明示により本明細書の一部とした文献に加えて、本明細書で提供する化合物の生成に有用な以下の非限定的な方法の例を開示する（以下のスキーム１−８を参照）。
アリールまたはヘテロアリール環系に結合したアミンは本明細書で提供する化合物の製造における中間物質として有用である。有機化学の分野で当業者に公知のかかる中間物質を製造する多くの方法がある。本明細書で提供する化合物の製造に有用なアミンを製造するいくつかの方法をスキーム１−７で説明する。
本明細書で有用な（ＩＩ）型の置換アニリンを国際特許出願公開番号第ＷＯ０２／４０４８６号に開示されるものに類似した方法を用いて、スキーム１で表すように市販の３−アミノ−４−メチル安息香酸から製造することができる。アニリンはＢｏｃ基により保護される。これに続いて、カップリング試薬ＥＤＣおよびＨＯＢｔを用いてメチルアミンと縮合する。次いでジオキサン中ＨＣｌによりＢｏｃ基を除去して望ましい（ＩＩ）型の置換アニリンが塩酸塩として得られる。
スキーム１
Figure 0004838121
本明細書で有用な（ＩＩＩ）型の置換アニリンをスキーム２で表すように市販の３−アミノ−４−メチル安息香酸から製造することができる。カップリング試薬ＥＤＣを用いてシクロプロピルアミンとの縮合により（ＩＩＩ）型のアニリンが得られる。
スキーム２
Figure 0004838121
本明細書で有用な（ＩＶ）型の置換アニリンを国際特許出願公開番号第ＷＯ０３／０３３４８２号に開示されるものに類似した方法を用いて、スキーム３で表すように市販の４−メチル−３−ニトロ安息香酸から製造することができる。カップリング試薬ＨＢＴＵおよびＨＯＢｔを用いてｔ−ブトキシ−カルボニルヒドラジドとの酸の縮合により保護されたアシルヒドラジドが得られる。ＴＦＡで脱保護し、続いてオルトギ酸トリエチルとの縮合により、オキサジアゾリル置換ニトロトルエンを生じる。ニトロ基の水素化により望ましい（ＩＶ）型のアニリンが得られる。
スキーム３
Figure 0004838121
本明細書で有用な（Ｖ）型の置換アニリンをHan et al.（J. Med. Chem., 41, 2019-2028 (1998)）に記載される方法を用いて、スキーム４で表すように市販の４−メチル−３−ニトロベンズアミドから製造することができる。示されたアリールカルボキシアミドをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタールと縮合した。これを続いて酢酸中ヒドラジンと反応させてトリアゾリル置換ニトロトルエンを形成した。ニトロ基の水素化により望ましい（Ｖ）型のアニリンが得られる。
スキーム４
Figure 0004838121
本明細書で有用な（ＶＩ）型の置換アニリンをスキーム５で表すように市販の４−ヨード安息香酸メチルから製造することができる。芳香族前駆体のニトロ化、続いてニトロ基の還元によりアニリンを生じる。パラジウム触媒によるエチニルトリメチルシランとのカップリング、続く脱シリル化および鹸化により望ましいエチニル置換アミノ安息香酸が得られる。カップリング試薬ＥＤＣを用いてメトキシアミンとカップリングすることにより望ましいアニリン（ＶＩ）が得られる。例えばEur. J. Org. Chem., 4607 (2001)を参照のこと。
スキーム５
Figure 0004838121
また別に、本明細書で有用な（ＶＩ）型の置換アニリンをスキーム６で表すように４−アミノ−３−ニトロ安息香酸から製造することができる。アリールジアゾニウム塩のヨウ化物置換、続くメタノールでのエステル化により４−ヨード−３−ニトロ安息香酸メチルが得られる。ＳｎＣｌ２によりニトロ基を還元して、望ましいアニリンを得ることができる。パラジウム触媒によるエチニルトリメチルシランとのカップリング、続く脱シリル化および鹸化によりエチニル置換アミノ安息香酸を生じる。カップリング試薬ＥＤＣを用いてメトキシアミンとカップリングすることによりアニリン（ＶＩ）が得られる。例えばEur. J. Org. Chem., 4607 (2001)を参照のこと。
スキーム６
Figure 0004838121
本明細書で有用な（ＶＩＩ）型の置換アニリンをスキーム６で示すように合成することができる中間物質４−ヨード−３−ニトロ安息香酸メチルからスキーム７で示すように製造することができる。パラジウム触媒によるビニルトリブチルスズとのカップリング、続く得られたスチレン二重結合へのカルベン付加によりシクロプロピル置換ニトロ安息香酸メチルが得られる。ニトロ基の還元、続くＢｏｃ保護および鹸化により保護された３−アミノ−４−シクロプロピル安息香酸が得られる。カップリング試薬ＥＤＣを用いてアルコキシアミンとカップリングすることにより望ましいアニリン（ＶＩＩ）が得られる。例えば国際特許出願公開番号第ＷＯ０２／０９２０８７号および第ＷＯ０２／４０４８６号を参照のこと。
スキーム７
Figure 0004838121
アリールまたはヘテロアリール環系に結合したヒドラジンは本明細書で中間物質として有用である。有機化学の分野で当業者に公知のかかる中間物質を製造する多くの方法がある。本明細書で有用なヒドラジンのいくつかを製造する１つの方法をスキーム８で説明する。
本明細書で有用な（ＶＩＩＩ）型のアリールヒドラジンを塩酸３−アミノ−Ｎ−メトキシ−４−メチルベンズアミド（それ自体は国際特許出願公開番号第ＷＯ０２／４０４８６号に開示された方法に従って製造することができる）から製造することができる。アリールジアゾニウム塩の形成およびそれに続くＳｎＣｌ２による還元により、望ましい（ＶＩＩＩ）型のヒドラジンが得られる。
またスキーム８にも表されるように、本明細書で有用な（ＩＸ）型のアリールヒドラジンを３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド（それ自体はスキーム２に表された方法に従って製造することができる）から製造することができる。アリールジアゾニウム塩の形成およびそれに続くＳｎＣｌ２による還元により、望ましい（ＩＸ）型のヒドラジンが得られる。
同様に、その他のヒドラジンをスキーム１−７に前記したようなアミンから製造することもできる。
スキーム８
Figure 0004838121
またスキーム９に表すように、本明細書で有用な（Ｘ）型のアクリロニトリルをアリールエステルおよびアセトニトリルから製造することができる。アセトニトリルをＴＨＦ中−７８℃でリチウムジイソプロピルアミドと処理し、続いてアリールエステルを添加して対応するアリーロイルアセトニトリルを得ることができる。次いでこの中間物質をトルエンのような溶媒中還流温度でＮ,Ｎ'−ジフェニルホルムアミジンと反応させて望ましい対応する（Ｘ）型のアクリロニトリルが得られる。
スキーム９
Figure 0004838121
またスキーム１０に表すように、本明細書で有用な（ＸＩ）型のアミノピラゾールを（Ｘ）型のアクリロニトリル（それ自体はスキーム９に表された方法に従って製造することができる）ならびに（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）型のもののようなヒドラジン（それら自体はスキーム８に表された方法に従って製造することができる）から製造することができる。アクリロニトリルおよびヒドラジンをＤＭＦまたはエタノールのような溶媒中６０から１００℃まで加熱して望ましい（ＸＩ）型のアミノピラゾールが得られる。
スキーム１０
Figure 0004838121
またスキーム１１に表すように、本明細書で有用な（ＸＩＩＩ）型のアミノピラゾールを（ＸＩＩ）型のアクリロニトリル（それ自体はスキーム９に表された方法に従って製造された（Ｘ）型のアクリロニトリルを水素化ナトリウムおよび二硫化炭素と処理し、続いてヨードメタン、および（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）型のもののようなヒドラジン（それ自体はスキーム８に表された方法に従って製造することができる）と処理することにより製造することができる）から製造することができる。アクリロニトリルおよびヒドラジンをＤＭＦまたはエタノールのような溶媒中６０から１００℃まで加熱して望ましい（ＸＩＩＩ）型のアミノピラゾールが得られる。
スキーム１１
Figure 0004838121
またスキーム１２に表すように、本明細書で有用な（ＸＩＶ）型のアミノピラゾールを（ＸＩＩ）型のアクリロニトリル（それ自体はスキーム１１に表された方法に従って製造することができる）ならびに（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）型のもののようなヒドラジン（それ自体はスキーム８に表された方法に従って製造することができる）から製造することができる。この中間物質（ＸＩＩ）をアルコールアルコキシドと処理した後、ＤＭＦまたはエタノールのような溶媒中ヒドラジンと共に６０から１００℃まで加熱して望ましい（ＸＩＩＩ）型のアミノピラゾールが得られる。
スキーム１２
Figure 0004838121
またスキーム１３に表すように、本明細書で有用な（ＸＶ）型のアミノイミダゾールを（ＩＩＩ）型の置換アニリン（それ自体はスキーム２に表された方法に従って製造することができる）から製造することができる。アニリンをオルトギ酸トリエチル中で加熱する。真空下で溶媒を除去した後、生成物を酢酸中、ｐ−トルエンスルホン酸アミノマロノニトリルおよび酢酸ナトリウムと反応させてアミノシアノイミダゾール中間物質が得られた。この中間物質をグリニャール試薬と反応させて望ましい（ＸＶ）型のアミノイミダゾールが得られる。
スキーム１３
Figure 0004838121
本明細書で提供する化合物を米国特許第６３１６４６６号、第６３７６５２７号および第６４４４６９６号に開示される方法を用いてアリールまたはヘテロアリール環系に結合したヒドラジンから製造することができる。
本明細書で提供する化合物の合成に有用なさらなる合成方法は以下に開示されており、その開示はその全てを出典明示により本明細書の一部とする：
１） J. Heterocyclic Chem. 17, 631 (1980)
２） Tetrahedron 55(48), 13703 (1999)
３） European Patent No. EP 0 713 876
４） Chemische Berichte 126(10), 2317 (1993)
５） Journal of Organic Chem. 58(24), 6620 (1993)
６） Tetrahedron Letters 35, 3239 (1973)
７） Journal of Chemical Research, Synopses 1, 2 (1997)
８） Boletin de la Sociedad Quimica del Peru 53(3), 150 (1987)
９） Journal of the Chemical Society, Chemical Communications 2, 35 (1973)
１０） Comptes Rendus des Seances de l'Academie des Sciences, Series C: Sciences Chimiques 274(20), 1703 (1972)。
本明細書に開示された方法に従って製造された化合物もまた本明細書で提供される。
Ｄ．医薬組成物の処方
本明細書で提供する化合物を含む医薬組成物もまた本明細書にて提供される。組成物を例えば医薬品として用いることができる。組成物は例えば薬学的に許容される賦形剤または担体を含有することができる。本明細書で提供する組成物または医薬品を炎症疾患を含むｐ３８キナーゼが関わる疾患または障害の１つまたはそれより多い症状の処置、予防または改善のために用いることができる。
したがって、前記したようなＴＮＦ−α、ＩＬ−１および／またはＩＬ−８が関わる症状を含むｐ３８キナーゼ関連症状を処置することができる医薬組成物もまた提供される。組成物は本明細書で記載するようなその他の治療薬を含有することができ、そして例えば従来の固体もしくは液体ベヒクルまたは希釈剤および望ましい投与の様式に適切な型の医薬用添加物（例えば賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、香味剤等）を用いることにより、医薬製剤の分野で周知の技術に従って製剤することができる。
本明細書で提供する化合物を処置される症状に適当な任意の手段により投与することができ、これは部位特異的処置の必要性または送達すべき薬物の量に依存し得る。局所投与は一般的に皮膚関連疾患に有用であり、そして全身処置は一般的に癌または前癌症状に用いられるが、その他の送達様式も意図される。例えば化合物を錠剤、カプセル、顆粒、粉末またはシロップを含む液体処方の形態でのような経口的に；溶液、懸濁液、ゲルもしくは軟膏の形態でのような局所的に；舌下的に；口腔内に；皮下、静脈内、筋肉内もしくは胸骨内注射または注入技術（例えば滅菌注射用水性もしくは非水性溶液または懸濁液）によるような非経口的に；吸入スプレーによるような経鼻的に；クリームもしくは軟膏の形態でのような局所的に；坐剤の形態でのような経直腸的に；またはリポソームで送達することができる。無毒性の薬学的に許容されるベヒクルまたは希釈剤を含有する投与単位製剤を投与することができる。即時放出または持続放出に適当な形態で化合物を投与することができる。即時放出または持続放出を、適当な医薬組成物で、または特に持続放出の場合、皮下インプラントもしくは浸透圧ポンプのような装置を用いて達成することができる。局所投与のための組成物の例には、PLASTIBASE（登録商標）（ポリエチレンでゲル化した鉱物油）のような局所用担体が挙げられる。
経口投与のための組成物の例には、例えば体積を付与するための微晶性セルロース、懸濁化剤としてアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、粘性増強剤としてメチルセルロース、および技術分野で公知のもののような甘味剤または香味剤を含有できる懸濁液；ならびに例えば微晶性セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび／もしくはラクトースおよび／または技術分野で公知のもののようなその他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤を含有できる即時放出錠剤が挙げられる。本発明の化合物はまた舌下および／または口腔内投与により、例えば成形、圧縮、または凍結乾燥錠剤で経口的に分配することもできる。組成物の例には、マンニトール、ラクトース、スクロースおよび／またはシクロデキストリンのような速溶性希釈剤が挙げられる。セルロース（AVICEL（登録商標））またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のような高分子量賦形剤；ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＳＣＭＣ）および／またはマレイン酸無水共重合体（例えばGANTREZ（登録商標））のような粘膜付着を助ける賦形剤；ならびにポリアクリル酸共重合体（例えばCARBOPOL 934（登録商標））のような放出を制御する薬剤もまたかかる処方に含むことができる。製造および使用を容易にするために滑沢剤、流動促進剤、香味剤、着色剤および安定剤を加えることもできる。
鼻用エアロゾルまたは吸入投与のための組成物の例には例えばベンジルアルコールまたはその他の適当な保存剤、吸収および／もしくは生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、ならびに／または当分野において公知なもののようなその他の可溶化剤もしくは分散剤を含有できる溶液が挙げられる。
非経口投与のための組成物の例には、例えばマンニトール、１,３−ブタンジオール、水、リンガー液、等張塩化ナトリウム溶液のような適当な無毒性の、非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒、または合成モノもしくはジグリセリド、およびオレイン酸を含む脂肪酸を含むその他の適当な分散もしくは湿潤および懸濁剤を含有できる注射用溶液または懸濁液が挙げられる。
直腸投与のための組成物の例には、例えば、通常の温度では固体であるが、直腸腔内で液化および／または溶解して薬物を放出するカカオバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールのような適当な非刺激性賦形剤を含有できる坐剤が挙げられる。
本明細書で提供する化合物の有効量を当業者は決定することができ、そして哺乳動物用に例示的には１日あたり約０.０５から１００ｍｇ／ｋｇ体重の活性化合物の用量を含み、これを１回用量または１日１から４回のような個々の分割用量の形態で投与することができる。任意の特定の対象に関して特定の用量レベルおよび投与頻度を変えることができ、そして用いる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、種、年齢、体重、一般的な健康状態、対象の性別および食事、投与の様式および時期、***速度、薬物の組合せ、ならびに特定の症状の重篤度を含む種々の因子に依存する。処置のための対象には動物、一般的にはヒト、およびイヌ、ネコ、ウマ等のような家畜のような哺乳動物種が挙げられる。したがって、本明細書で「患者」なる用語を用いるとき、この用語はｐ３８酵素レベルの介在により影響を受ける全ての対象、特にヒトを含む哺乳動物種を含むことを意図する。
１つの実施態様では、本明細書で提供する化合物を薬学的に許容される賦形剤と一緒にすること、および混合物を製剤学的な投与形態にすることを含む、医薬品の製造のための方法もまた提供される。
Ｅ．化合物および組成物の使用方法
別の実施態様では、本明細書で提供する化合物を炎症疾患の１つまたはそれより多い症状の処置、予防または改善に用いることができる。本明細書で提供する化合物を別の実施態様で、炎症疾患の処置または予防のための医薬品の製造のために用いることができる。
本明細書で提供する化合物はｐ３８キナーゼ活性、および特に、アイソフォームｐ３８αおよびｐ３８βの選択的阻害剤である。したがって、本明細書で提供する化合物はｐ３８キナーゼ活性に関連する症状の処置に有用である。かかる症状には、ｐ３８を介する細胞内シグナリングの結果としてサイトカインレベルが調節される疾患、および特にサイトカインＩＬ−１、ＩＬ−４、ＩＬ−８およびＴＮＦ−αの過剰生産に関連する疾患が挙げられる。ｐ３８キナーゼ活性を阻害する本明細書で提供する化合物を投与することにより疾患を処置する方法が本明細書にて提供される。また本明細書で提供する化合物を投与することにより疾患または障害の発症を阻害または遅延させる方法もまた本明細書にて提供される。本明細書で提供する方法を用いて疾患の症状または疾患状態の全部または一部の低減を達成する、ならびに／または疾患もしくは障害および／もしくはその症状を緩和、改善または軽減することができる。本明細書にて「ｐ３８α／βキナーゼ」の阻害に言及するとき、これはｐ３８αおよび／またはｐ３８βキナーゼのいずれかが阻害されることを意味する。したがってｐ３８α／βキナーゼの阻害に関するＩＣ５０値に対する言及は、ｐ３８αおよびｐ３８βキナーゼの少なくとも１つのまたは双方を阻害するためのかかる有効性を化合物が有していることを意味する。
ｐ３８α／βキナーゼの阻害剤としてのその活性に鑑みて、本明細書で提供する化合物は、限定するものではないが炎症疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、増殖障害、血管形成障害、感染性疾患、神経変性疾患およびウイルス疾患を含むｐ３８関連症状を処置するのに有用である。
さらにとりわけ、本発明の化合物で処置できる特定の症状または疾患には、限定するものではないが、膵炎（急性または慢性）、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主疾患、エンドトキシンにより誘起される炎症反応、結核、アテローム性硬化症、筋肉変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター病、通風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、膵臓β細胞疾患；多量の好中球浸潤を特徴とする疾患；リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎およびその他の関節炎症状、脳マラリア、慢性肺炎症疾患、珪肺、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、同種移植の拒絶反応、感染による発熱および筋肉痛、感染による続発性悪液質、ケロイド形成（meloid formation）、瘢痕組織形成、潰瘍性大腸炎、熱病（pyresis）、インフルエンザ、骨粗鬆症、骨関節炎および多発性骨髄腫関連障害、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症ショック、および細菌性赤痢；アルツハイマー病、パーキンソン病、外傷により引き起こされる脳虚血または神経変性疾患；充実性腫瘍を含む血管形成障害、眼新血管形成、および乳児性血管腫；急性肝炎感染（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む）を含むウイルス疾患、ＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳ、ＳＡＲＳ、ＡＲＣまたは悪性腫瘍、およびヘルペス；脳梗塞、心筋虚血、心臓発作時の虚血、臓器低酸素症（organ hyposia）、血管肥厚、心臓および腎臓再灌流傷害、血栓症、心肥大、トロンビン誘起の血小板凝集、内毒血症および／または毒素性ショック症候群、ならびにプロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ−２に関連する症状が挙げられる。
加えて、本明細書で提供するｐ３８阻害剤はシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）とも称されるプロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２）のような誘導性炎症促進タンパク質の発現を阻害する。したがって、さらなるｐ３８関連症状には、浮腫、無痛覚症、発熱および神経筋疼痛のような疼痛、頭痛、癌により引き起こされる疼痛、歯痛および関節炎痛が挙げられる。また本発明の化合物を用いて、限定するものではないが、ウマ感染性貧血ウイルスを含むレンチウイルス感染；またはネコ免疫不全ウイルス、ウシ免疫不全ウイルス、およびイヌ免疫不全ウイルスを含むレトロウイルス感染のような動物のウイルス感染を処置することができる。「ｐ３８関連症状」または「ｐ３８関連疾患または障害」なる用語を本明細書にて用いるとき、各々は、前記で定義した症状をすべて繰り返したのと同程度、およびｐ３８キナーゼ活性により影響を受ける任意のその他の症状のすべてを包含することを意図する。
したがって、それを必要とする対象に有効量の、本明細書で提供する少なくとも１つの化合物または薬学的に許容されるその誘導体を投与することを含む、かかる症状を処置するための方法が本明細書にて提供される。ｐ３８関連症状を処置する方法は、本明細書で提供する化合物を単独で、または互いにおよび／もしくはその他の、かかる症状を処置するのに有用な適当な治療薬と組合せて投与することを含むことができる。かかるその他の治療薬の例には、コルチコステロイド、ロリプラム、カルフォスチン、ＣＳＡＩＤ、米国特許第４２００７５０号およびS. Ceccarelli et al. (1998) European Journal of Medicinal Chemistry 33:943-955で開示される４−置換イミダゾ［１,２−Ａ］キノキサリン；インターロイキン−１０、糖質コルチコイド、サリチル酸塩、一酸化窒素、およびその他の免疫抑制剤；デオキシスペルグアリン（ＤＳＧ）のような核転座阻害剤；イブプロフェン、セレコキシブおよびロフェコキシブのような非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）；プレドニゾンまたはデキサメタゾンのようなステロイド；アバカビルのような抗ウイルス剤；メトトレキセート、レフルノミド、ＦＫ５０６（タクロリムス、Prograf）のような抗増殖剤；アザチオプリンおよびシクロホスファミドのような細胞毒性剤；テニダップ、抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体、およびラパマイシン（シロリムスまたはRapamune）またはその誘導体のようなＴＮＦ−α阻害剤が挙げられる。
前記のその他の治療薬は、本明細書で提供する化合物と組合せて用いたとき、例えばPhysisians' Desk Reference（ＰＤＲ）に示されるこれらの量で、または当業者により決定されるそれ以外の量で用いることができる。本明細書で提供する方法では、かかるその他の（複数の）治療薬を本発明の化合物の投与の前に、同時に、または後に投与することができる。
以下の実施例は本明細書の実施態様を説明し、そして請求の範囲を限定することを意図するものではない。実施例で用いた略語を以下に定義する。実施例の化合物はそれを製造する実施例および工程により（例えば「１Ａ」は実施例１の工程Ａの標題化合物を表す）、または化合物が実施例の標題化合物である実施例のみにより（例えば「２」は実施例２の標題化合物を表す）識別される。
略語
Ｐｈ＝フェニル
Ｂｚ＝ベンジル
ｔ−Ｂｕ＝ターシャリーブチル
Ｍｅ＝メチル
Ｅｔ＝エチル
Ｐｒ＝プロピル
Ｉｓｏ−Ｐまたはｉ−Ｐｒ＝イソプロピル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＥｔＯＡｃ＝ 酢酸エチル
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＣＢＺ＝カルボベンジルオキシまたはカルボベンゾキシまたはベンジルオキシカルボニル
ＤＣＭまたはＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン
ＤＣＥ＝１,２−ジクロロエタン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＨＡＴＵ＝Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニムヘキサフルオロリン酸
ＫＯＨ＝水酸化カリウム
Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム
ＰＯＣｌ３＝ オキシ塩化リン
ＫＯｔＢｕ＝カリウムｔ−ブトキシド
ＥＤＣまたはＥＤＣＩ＝塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ｍ−ＣＰＢＡ＝ｍ−クロロ過安息香酸
ＮａＨ＝水素化ナトリウム
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
Ｎａ２Ｓ２Ｏ３＝チオ硫酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム
Ｐｄ＝パラジウム
Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム炭素
ｍｉｎ＝（複数の）分
Ｌ＝リットル
ｍＬ＝ミリリットル
μＬ＝マイクロリットル
ｇ＝グラム
ｍｇ＝ミリグラム
ｍｏｌ＝モル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍｅｑ＝ミリ当量
ＲＴまたはｒｔ＝室温
ｒｅｔ.ｔ.またはｔＲ＝ＨＰＬＣ保持時間（分）
ｓａｔまたはｓａｔ'ｄ＝飽和した
一般法
Thermo Finnigan LCQ Duoイオントラップ質量分析器で質量分析データを得た。実施例において：「ＨＰＬＣ（６分間グラジエント）」とはKeystone Ｃ１８ベータベーシックカラム、流速０．４ｍｌ／分、６分間直線グラジエント溶出（出発溶媒％Ｂ＝０、最終溶媒％Ｂ＝１００）、溶媒Ａ：アセトニトリル＋０.０２５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝Ｈ２Ｏ＋０.０２５％ＴＦＡを意味する。「ＨＰＬＣ（４分間グラジエント）」とはKeystone Ｃ１８ベータベーシックカラム、流速０．５ｍｌ／分、４分間直線グラジエント溶出（出発溶媒％Ｂ＝０、最終溶媒％Ｂ＝１００）、溶媒Ａ：アセトニトリル＋０.０２５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝Ｈ２Ｏ＋０.０２５％ＴＦＡを意味する。
実施例１
３−［５−アミノ−４−（３−ヨード−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−メトキシ−４−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
Ａ．３−ヒドラジノ−Ｎ−メトキシ−４−メチル−ベンズアミド
水（５ｍｌ)中３−アミノ−Ｎ−メトキシ−４−メチル−ベンズアミド１（１０２ｍｇ、０.５６ミリモル、製造：国際特許出願公開番号第ＷＯ０２／４０４８６Ａ２、６６頁）の攪拌溶液に０℃で濃ＨＣｌ（５ｍｌ）を加え、続いて亜硝酸ナトリウム（４３ｍｇ、０.６２ミリモル）を添加した。反応混合物を０℃で４０分間攪拌し、次いで濃ＨＣｌ（１ｍｌ）中塩化スズ（ＩＩ）（２４１ｍｇ、１.２７ミリモル）の溶液を加え、そして混合物を１時間攪拌し、次いで−２０℃で２０時間放置した後、室温まで加温し、そして白色固体に濃縮した。固体をエタノールで粉砕し、固体をろ過し、そしてろ液を濃縮して白色固体（４８６ｍｇ）の３−ヒドラジノ−Ｎ−メトキシ−４−メチル−ベンズアミド２をスズ塩およびエタノールとの混合物として提供し、これをさらに精製することなく使用した。ＨＰＬＣ（６分間グラジエント）ｔＲ０.７８分；MSm/ｚ195.9 [M+H]+
Ｂ．３−［５−アミノ−４−（３−ヨード−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−メトキシ−４−メチル−ベンズアミド
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中３−ヒドラジノ−Ｎ−メトキシ−４−メチル−ベンズアミド２（１１６ｍｇ、推定値０.１４ミリモル）の攪拌溶液に２−（３−ヨード−ベンゾイル）−３−フェニルアミノ−アクリロニトリル３（５９ｍｇ、０.１４ミリモル、製造：国際特許出願公開番号第ＷＯ０２／５７１０１Ａ１、８４頁）を加え、そして混合物を４時間加熱し（浴温＝６５−７０℃）、そのときさらなる３−ヒドラジノ−Ｎ−メトキシ−４−メチル−ベンズアミド２（８０ｍｇ、０.１１ミリモル）を加え、そして混合物を同一温度で２７時間加熱した。これを室温まで冷却し、濃縮し、そしてＥｔＯＡｃに溶解した後、これを水および塩類溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して粗製半固体を得た。次いで混合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して不純物を除去し、次いで１００％ＥｔＯＡｃで灰白色固体として３−［５−アミノ−４−（３−ヨード−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−メトキシ−４−メチル−ベンズアミド４（３８ｍｇ、０.０８ミリモル、５５％）を得た。ＨＰＬＣ（６分間グラジエントｔＲ ３.４９分；MS m/z 476.96 [M+H]+; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.10 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 8.0, 1 H), 7.88 (d, J = 8.0, 1 H), 7.82 (m, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 8.0, 1 H), 7.33 (t, J = 7.8, 1 H), 5.02 (s. 3 H), 2.33 (s, 3 H) ppm; 13C NMR (DMSO-d6, 125MHz) δ 189.3, 154.3, 143.5, 143.3, 142.0, 138.3, 137.4, 133.5, 132.9, 132.0, 130.4, 128.8, 128.4, 104.8, 95.4, 64.8, 18.2 ppm.
実施例２
３−（５−アミノ−４−ベンゾイル−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メトキシ−４−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
水（２ｍ）中３−アミノ−Ｎ−メトキシ−４−メチル−ベンズアミド１（１０４ｍｇ、０．５８ミリモル）の攪拌溶液に０℃で濃ＨＣｌ（２ｍｌ）を加え、続いて亜硝酸ナトリウム（４４ｍｇ、０.６３ミリモル）を添加した。反応混合物を０℃で４０分間攪拌し、次いで濃ＨＣｌ（１ｍｌ）中塩化スズ（ＩＩ）（２４５ｍｇ、１.３０ミリモル）の溶液を加え、そして混合物を４０分間攪拌し、次いで−２０℃で２０時間放置した後、室温まで加温し、そして白色固体に濃縮した。固体をエタノールで粉砕し、固体を除去し、そして２−ベンゾイル−３−フェニルアミノ−アクリロニトリル５（１４４ｍｇ、０.５８ミリモル、製造：Grothaus, J. Am. Chem. Soc. 58, 1334 (1936)）を加え、そして混合物を１６時間加熱した（浴温＝６５−７０℃）。混合物をＲＴまで冷却し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して不純物を除去し、次いで１００％ＥｔＯＡｃで灰白色固体として３−（５−アミノ−４−ベンゾイル−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メトキシ−４−メチル−ベンズアミド６（４１ｍｇ、０.１２ミリモル、２８％)を得た。ＨＰＬＣ（４分間グラジエント）ｔＲ １.９３分; MS m/z 351.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11.88 (s 1 H, NH), 7.803 (m, 4 H), 7.56 (m, 4 H), 7.01 (s, 2 H, NH 2), 3.32 (s, 3 H), 2.162 (s, 3 H) ppm; 13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz) δ 187.6, 151.9, 141.2, 139.7, 139.6, 135.7, 131.4, 131.2, 130.9, 128.5, 128.1, 127.8, 126.4, 102.6, 63.2, 17.2 ppm.
実施例３
３−（５−アミノ−４−ベンゾイル−ピラゾール−１−イル）−４−メチル−安息香酸の製造
Figure 0004838121
Ａ．塩酸３−ヒドラジノ−４−メチル−安息香酸
ジオキサン１００ｍｌおよび水１００ｍｌ中３−アミノ−４−メチル安息香酸１（５.６４ｇ、３１.２ミリモル、１.０当量）の攪拌溶液に０℃で濃ＨＣｌ１００ｍｌを加え、続いて固体の亜硝酸ナトリウム（２.８２ｍｇ、４０.９ミリモル、１.１当量）を少しずつ気体発生および発泡を制御する速度で４５分かけて添加した。透明な褐色の溶液が得られた。無水塩化スズ（ＩＩ）（１５.６２ｍｇ、８３.７ミリモル、２.２５当量）を濃ＨＣｌ（２５ｍｌ）に溶解し、そして０℃で２５ｍｌにわたり滴下した。１時間後、沈殿をろ過し、そしてジオキサンで洗浄し、次いで真空下乾燥して黄褐色固体として塩酸３−ヒドラジノ−４−メチル−安息香酸２（４.９８ｇ、６６％）を提供した。：ＨＰＬＣ（４分間グラジエント）ｔＲ ０.９７分; MS m/z 167 [M+H]+; 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (s, 1 H, COOH), 7.89 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.27 (d, J = 8.0, 1 H), 3.38 (s, 3 H, NHNH 2), 2.23 (s, 3 H) ppm.
Ｂ．３−（５−アミノ−４−ベンゾイル−ピラゾール−１−イル）−４−メチル−安息香酸
エタノール２５ｍｌ中塩酸３−ヒドラジノ−４−メチル−安息香酸２（２４２ｍｇ、１.１９ミリモル、１.０当量）の攪拌溶液に２−ベンゾイル−３−フェニルアミノ−アクリロニトリル４（２９６ｍｇ、１.１９ミリモル、１.０当量、製造：Grothasu, Davis, J. Am. Chem. Soc., 58, 1334 (1936)）およびトリエチルアミン（１６１μｌ、１.１９ミリモル、１.０当量）を加え、そして混合物を６５℃まで加熱した。温度が６５℃に達したときに全固体が溶解した。３時間後、ＬＣ−ＭＳはヒドラジンの消費を示す。固体をろ過してベージュ色の固体として３−（５−アミノ−４−ベンゾイル−ピラゾール−１−イル）−４−メチル−安息香酸（９５ｍｇ、２５％）を提供した：ＨＰＬＣ（４分間グラジエント）ｔＲ ２.１０分; MS m/z 322 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.99 (d, J = 7.6, 1 H), 7.81 (s, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 7.57 (m, 4 H), 7.02 (s, 2 H, NH 2),.2.18 (s, 3 H) ppm; 13C NMR (DMSO-d6, 75 MHz) δ 187.6, 166.3, 152.0, 141.3, 141.2, 139.6, 135.9, 131.6, 131.2, 130.1, 129.8, 128.6, 127.8, 102.6, 17.4 ppm.
実施例４
３−（５−アミノ−４−ベンゾイル−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
 ＤＭＦ３０ｍｌ中３−（５−アミノ−４−ベンゾイル−ピラゾール−１−イル）−４−メチル−安息香酸５（実施例３、７００ｍｇ、２.１８ミリモル、１.０当量）の攪拌溶液にＥＤＣＩ（８５５ｍｇ、４.３５ミリモル、２.０当量）、ＨＯＢｔ（５８９ｍｇ、４.３５ミリモル、２.０当量）およびジイソプロピルエチルアミン（１.５９ｍｌ、８.７１ミリモル、４.０当量）を加え、そして溶液を室温で１５分間攪拌したとき、シクロプロピルアミン（３０２μｌ、４.３５ミリモル、２.０当量）を加え、そして反応物を１時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で希釈し、そして水（２×２５ｍｌ）および塩類溶液（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで８／２ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで溶出して生成物を精製して褐色油状の生成物を提供した。１／１／１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２で粉砕することにより生成物をさらに精製し、そして真空下で乾燥して白色粉末の３−（５−アミノ−４−ベンゾイル−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド６（３８７ｍｇ、５０％）を提供した：ＨＰＬＣ（４分間グラジエント）ｔＲ ２.１１分; MS m/z 361 [M+H]+; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.92 (d, J = 7.6, 1 H), 7.81 (m, 4 H), 7.54 (m, 4 H), 2.85 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 0.80 (d, J =5.7, 2 H), 0.63 (s, 2 H) ppm; 13C NMR (CD3OD, 75MHz) δ 191.2, 170.1, 153.8, 143.3, 142.0, 141.1, 136.9, 134.8, 132.9, 132.7, 130.1, 129.7, 129.2, 128.1, 104.8, 24.1, 17.7, 6.6 ppm.
実施例５
３−［５−アミノ−４−（３−ヨード−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−４−メチル−安息香酸の製造
Figure 0004838121
エタノール５０ｍｌおよびメタノール５ｍｌ中塩酸３−ヒドラジノ−４−メチル−安息香酸塩１（実施例３Ａ、３１４ｍｇ、１.５４ミリモル、１.０当量）の攪拌溶液に２−（３−ヨード−ベンゾイル）−３−フェニルアミノ−アクリロニトリル２（５７９ｍｇ、１.５４ミリモル、製造：国際特許出願公開番号第ＷＯ０２／５７１０１Ａ１、８４頁)を加えた。混合物を７５℃まで１８時間加熱した。沈殿した固体をフリットフィルター（fritted filter）上に収集し、そしてエタノールで洗浄して白色固体として３−［５−アミノ−４−（３−ヨード−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル]−４−メチル−安息香酸３（１５３ｍｇ、２２％）を提供した。MS m/z 448 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.18 (s, 3H), 7.05 (bs, 2H), 7.34 (dd, J1 = J2 = 7.7 Hz), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.94 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.03 (m, 1H) ppm.
実施例６
３−［５−アミノ−４−（３−ヨード−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
Ａ．３−（Ｎ'−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ）−４−メチル−安息香酸
塩酸３−ヒドラジノ−４−メチル−安息香酸１（実施例３Ａ、１３ｇ、６４.５ミリモル）をジオキサン（２００ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１００ｍｌ）に溶解した。ＮａＯＨ水溶液（Ｈ２Ｏ１００ｍｌ中ＮａＯＨ５.１６ｇ、２×６４.５ミリモル）を加え、続いて即座に（Ｂｏｃ）２Ｏ（１５．５ｇ、１.１×６４.５ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。ロータベーパー（rotavapor）で濃縮した。次いでＨ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２（多少のＭｅＯＨ）を加えた。強く攪拌しながら、Ｈ＋樹脂を加えて混合物をｐＨ＜２まで中和する。ろ過し、そして樹脂をＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨで洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（多少のＭｅＯＨを加えた）で２回洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４（多少のＥｔＯＡｃを加えた）上で乾燥した。ろ過および濃縮により白色固体として３−（Ｎ'−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ)−４−メチル−安息香酸４（１６ｇ、９４％）が得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.48 (s, 9H), 2.27 (s, 3H), 5.76 (s, 1H), 7.14 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H) ppm.
Ｂ．Ｎ'−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニル）−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（Ｎ'−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ）−４−メチル−安息香酸４（１４ｇ、５２.６ミリモル）をＤＭＦ（２５０ｍｌ）に溶解した。ＥＤＣＩ（２０ｇ、１０５.２ミリモル）およびＨＯＢｔ（１６ｇ、１０５.２ミリモル）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。シクロプロピルアミン（７.４ｍｌ、１０５.２ミリモル）、続いてＤＩＰＥＡ（３７ｍｌ、４×５２.６ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮した後、Ｈ２Ｏを加えた。次いで混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機層をＮａＣｌ水溶液で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して白色固体が得られた。粗製生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨに溶解し、そして次にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ、グラジエント２／１から１／１）、望ましい生成物が得られた。ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２から再結晶することにより生成物をさらに精製し；収集した固体をＥｔＯＡｃで洗浄してＮ'−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニル）−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５（１１ｇ、６９％）が得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.58 (m, 2H), 0.84 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 2.23 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 5.69 (bs, 1H), 6.17 (bs, 1H), 6.39 (brs, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.32 (s, 1H) ppm.
Ｃ．トリフルオロ酢酸Ｎ−シクロプロピル−３−ヒドラジノ−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ'−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニル）−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５を２％Ｈ２Ｏを含むＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ（２／１）に溶解し、そして混合物を室温で３時間攪拌した。真空下濃縮し、シロップが得られた。ＣＨ２Ｃｌ２およびトルエンを加え、そして再度真空下濃縮して、灰白色固体としてトリフルオロ酢酸Ｎ−シクロプロピル−３−ヒドラジノ−４−メチル−ベンズアミド６が得られた（収率：１００％）。MS m/z 206 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, D2O) δ 0.68 (m, 2H), 0.88(m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.79 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.36 (bs, 2H) ppm.
Ｄ．３−［５−アミノ−４−（３−ヨード−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド
エタノール２ｍｌ中トリフルオロ酢酸Ｎ−シクロプロピル−３−ヒドラジノ−４−メチル−ベンズアミド６（６４８ｍｇ、１.７４ミリモル、１.０当量）の攪拌溶液に２−（３−ヨード−ベンゾイル）−３−フェニルアミノ−アクリロニトリル２（５５０ｍｇ、１.７４ミリモル、製造：国際特許出願公開番号第ＷＯ０２／５７１０１Ａ１、８４頁）およびＤＩＥＡ（０.５０ｍｌ、２.９ミリモル）を加えた。電子レンジを用いて混合物を１６０℃まで４０分間加熱した。混合物を真空下濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ、グラジエント１／１から２／１）、白色固体として３−［５−アミノ−４−（３−ヨード−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド７（５８９ｍｇ、７０％）が得られた。MS m/z 497 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.60 (m, 2H), 0.86 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 5.81 (bs, 2H), 6.35 (bs, 1H), 7.25 (dd, J1 = J2 = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.80 (m, 3H), 7.89 (m, 1H), 8.00 (s, 1H) ppm.
実施例７
｛５−アミノ−１−［２−メチル−５−（４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−フェニル−メタノンの製造
Figure 0004838121
Ａ．Ｎ−ジメチルアミノメチレン−４−メチル−３−ニトロ−ベンズアミド
４−メチル−３−ニトロ−ベンズアミド１（１０ｇ、５６ミリモル）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール８０ｍｌに懸濁し、そして次に９５℃まで２時間加熱した。赤色の溶液を攪拌しながら室温まで冷却した。さらに２時間の後、得られた赤色沈殿をフリットフィルター上で収集し、そしてＥｔ２Ｏで３回洗浄して赤色固体としてＮ−ジメチルアミノメチレン−４−メチル−３−ニトロ−ベンズアミド２（８.７ｇ、６６％）が得られた。ＨＰＬＣ（４分間グラジエント）ｔＲ １.７６分; MS m/z 236.0 [M+H]+.
Ｂ．３−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール
酢酸２５０ｍｌ中Ｎ−ジメチルアミノメチレン−４−メチル−３−ニトロ−ベンズアミド２（８.６ｇ、３７ミリモル）の溶液に無水ヒドラジン（４.７ｍｌ、１８０ｍｌ）を滴下した。ここで薄橙色の溶液を９５℃まで１.５時間加熱した後に冷却し、そして室温で１８時間攪拌した。真空下酢酸を除去し、そして残留物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で２回洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥した。ろ過および真空下濃縮の後、残留物を温ＥｔＯＡｃで粉砕し、そして得られた灰白色の固体をフリットフィルター上に収集して３−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール３（５.８ｇ、７７％）が得られた。ＨＰＬＣ（４分間グラジエント）ｔＲ １.８２分; MS m/z 205.1 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (bs, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.12 (d, J = 7.9, 1 H), 7.56 (d, J = 7.9, 1 H), 2.5 (s, 3 H) ppm; 13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz) δ 149.1, 133.5, 130.1, 121.3, 19.5 ppm.
Ｃ．２−メチル−５−（４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−フェニルアミン
３−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール３（５.７５ｇ、２８.２ミリモル）を濃縮ＨＣｌ水溶液２.３５ｍｌ（約２８.２ミリモル）を含むエタノール２２０ｍｌに懸濁した。窒素下で１０％パラジウム活性炭（乾燥）９００ｍｇを注意深く加えた。シリンジ針に付着したバルーンを介して反応混合物に水素を５分間バブリングした。次いでバルーンにより維持された水素ガスの雰囲気下、室温で５時間、反応混合物を攪拌した。短いパッド、セライトを通してろ過することにより触媒を除去した。ろ液を真空下濃縮して、そして残留物をで飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。混合物をＥｔＯＡｃで６回抽出し、そして合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥した。ろ過および真空下濃縮の後、残留物をＥｔＯＡｃで再結晶して灰白色固体の２−メチル−５−（４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−フェニルアミン４（４.５ｇ、９２％）が得られた。ＨＰＬＣ（４分間グラジエント）ｔＲ ０.７９分; MS m/z 175.2 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, MeOH-d3) δ 8.10 (bs, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.29 (m, 2 H), 7.15 (d, J = 7.6, 2 H), 2.23 (s, 3 H) ppm.
Ｄ．［２−メチル−５−(４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−ヒドラジン
ジオキサン（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）中２−メチル−５−(４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−フェニルアミン４（２００ ｍｇ、１.１５ミリモル、製造）を０℃で濃ＨＣｌ（１０ｍｌ）に加え、続いて亜硝酸ナトリウム（８７ｍｇ、１.２６ミリモル）を加えた。反応混合物を０℃で４０分間攪拌し、次いで濃ＨＣｌ（１ｍｌ）中塩化（ＩＩ）スズ（４８１ｍｇ、２.５ミリモル）の溶液を滴下した。混合物を０℃で２時間攪拌し、白色固体沈殿を生じた。ろ過により固体を収集し、そして［２−メチル−５−(４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−ヒドラジン５（２６１ｍｇ)として同定し、これをさらに精製することなく使用した。ＨＰＬＣ（４分間グラジエント）ｔＲ ０.７１分; MS m/z 190.1 [M+H]+.
Ｅ．｛５−アミノ−１−［２−メチル−５−(４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル−フェニル−メタノン
ＥｔＯＨ（２５ｍｌ）中［２−メチル−５−(４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−ヒドラジン５（２６１ｍｇ、推定１.１５ミリモル）の攪拌溶液に２−ベンゾイル−３−フェニルアミノ−アクリロニトリル６（２８５ｍｇ、１.１５ミリモル、製造：Grothaus, J. Am. Chem. Soc. 58, 1334 (1936)）を加え、そして混合物を６５−７０℃まで１２−１６時間加熱した。それを室温まで冷却し、濃縮して粗製生成物が得られた。次いで混合物をフラッシュクロマトグラフィーにより１：１ ＥｔＯＡｃ/ヘキサンで溶出して精製して白色固体として｛５−アミノ−１−［２−メチル−５−(４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−フェニル−メタノン７（２１ｍｇ、０.０９ミリモル、８％）が得られた。ＨＰＬＣ（４分間グラジエント）ｔＲ １.８９分; MS m/z 345.2 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.40 (d, 1 H), 8.24 (bs, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.12 (d, 2 H), 7.34 (bs, 2 H), 7.92-7.85 (m, 4 H), 2.49 (s, 3 H) ppm; 13C NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 152.9, 142.2, 140.5, 137.1, 132.7 132.2, 129.4, 128.8, 127.6, 126.0, 103.6, 18.1 ppm.
実施例８
３−［５−アミノ−４−（３−［１,３］ジオキソラン−２−イル−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
Ａ．３−［１,３］ジオキソラン−２−イル−安息香酸メチルエステル
３−ホルミル−安息香酸メチルエステル１（６.０９ｇ、３７.２ミリモル）、エチレングリコール（２.２８ｍｌ、４０.９ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０.７８ｇ、４.０９ミリモル）の混合物をDean-Stark装置を用いて一晩還流した。ＴＬＣプレートにより出発材料が消失していることが示された。反応混合物を冷却したＮａＨＣＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃの混合物に注いだ。有機層を分離し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。ろ過および濃縮して粗製生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：８／１ヘキサン／酢酸エチル）により精製した。無色油状物として望ましい３−［１,３］ジオキソラン−２−イル−安息香酸メチルエステル２が得られた（６.４１ｇ、８３％）1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.92 (s, 3H), 4.01 (m, 2 H), 4.13 (m, 2 H), 5.85 (s, 1 H), 7.46 (dd, J1 = J2 = 7.7 Hz, 1H), 7.68 (dt, J1 = 7.7 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1 H), 8.05 (dt, J1 = 7.7 Hz, J2 = 1.5 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J1 = J2 = 1.5 Hz, 1H) ppm.
Ｂ．３−（３−［１,３］ジオキソラン−２−イル−フェニル）−３−オキソプロピオニトリル
ＴＨＦ（６０ｍｌ）中アセトニトリル（１.９０ｍｌ、３６.４ミリモル）の混合物にＬＤＡ（ＴＨＦ中１.８Ｍ、３３.９ｍｌ）を−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で２０分間攪拌した後、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中３−［１,３］ジオキソラン−２−イル−安息香酸メチルエステル２（６.０６ｇ、２９.１ミリモル）を全部一度に加えた。混合物を−７８℃で１.５時間攪拌し、そして次に０℃まで加温し、そしてこの温度で１時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを加えて反応をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。ろ過および真空下濃縮により残留物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２、次いで２０／１ ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル）で精製した。白色固体として望ましい３−（３−［１,３］ジオキソラン−２−イル−フェニル）−３−オキソプロピオニトリル３が得られた（５.７１ｇ、９６％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.12 (m, 6H), 5.86 (s, 1H), 7.55 (dd, J1 = J2 = 7.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1H) ppm.
Ｃ．２−（３−［１,３］ジオキソラン−２−イル−ベンゾイル）−３−フェニルアミノ−アクリロニトリル
トルエン中３−（３−［１,３］ジオキソラン−２−イル−フェニル）−３−オキソプロピオニトリル３（３.０７ｇ、１５.０ミリモル）およびＮ,Ｎ'−ジフェニルホルムアミジン（４.１０ｇ、２１ミリモル）の混合物を１８時間加熱還流した。真空下濃縮して残留物を得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３／１から２／１、次に１／１のグラジエント）により精製した。黄色固体として望ましい２−（３−［１,３］ジオキソラン−２−イル−ベンゾイル）−３−フェニルアミノ−アクリロニトリル４が得られた（３.８８ｇ、８１％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.12 (m, 4H), 5.92 (s, 1H), 7.26 (m, 4H), 7.47 (m, 3H), 7.65 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.94 (dt, J1 = 7.7 Hz, J2 = 1.3 Hz, 1H), 8.05 (m, 2H) ppm
Ｄ．３−［５−アミノ−４−（３−［１,３］ジオキソラン−２−イル−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド
ＤＭＦ（３ｍｌ）中２−（３−［１,３］ジオキソラン−２−イル−ベンゾイル）−３−フェニルアミノ−アクリロニトリル４（０.２０ｇ、０.６２ミリモル）、トリフルオロ酢酸Ｎ−シクロプロピル−３−ヒドラジノ−４−メチル−ベンズアミド８（実施例６Ｃ、０.２０ｇ、０.６２ミリモル）およびＤＩＥＡ（０.５ｍｌ）の混合物を電子レンジを用いて１６０℃まで４０分間加熱した。次いで混合物を室温まで冷却し、そして濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１／４ヘキサン／ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃまでのグラジエント)により精製した。橙色固体として望ましい３−［５−アミノ−４−（３−［１,３］ジオキソラン−２−イル−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド５が得られた（０.２６ｇ、１００％）。MS m/z 433.2 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.60 (m, 2H), 0.86 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 4.11 (m, 4H), 5.85 (m, 3H), 6.51 (bs, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J1 = J2 = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.82 (m, 3H), 7.95 (s, 1H), 8.00 (s, 1H) ppm.
実施例９
３−［５−アミノ−４−（３−ホルミル−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
３−［５−アミノ−４−（３−［１,３］ジオキソラン−２−イル−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド５（実施例８、１.１４ｇ、２.６ミリモル）の混合物をＡｃＯＨ水溶液（１０ｍｌ、Ｈ２Ｏ中１.５Ｍ）に懸濁した。透明な溶液が得られるまで氷酢酸を滴下した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させて残留物を得た。トルエンおよびＥｔＯＡｃを加えて、そして混合物を再度濃縮して粗製生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１／４）により精製できる。泡状の固体として望ましい３−［５−アミノ−４−（３−ホルミル−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド６が得られた（０.９１ ｇ、 ８９％）。MS m/z 389.1 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.61 (m, 2 H), 0.85 (dd, J1 = 6.9 Hz, J2 = 12.4 Hz, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 2.87 (m, 1 H), 5.95 (brs, 2 H), 6.57 (brs, 1 H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.67-7.78 (m, 4 H), 8.07 (s, 1 H), 8.09 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 10.12 (s, 1 H) ppm.
実施例１０
３−［５−アミノ−４−（３−ヒドロキシメチル−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
メタノール（３ｍｌ）中３−［５−アミノ−４−（３−ホルミル−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド６（３８ｍｇ、０.０９８ミリモル）の混合物にＮａＢＨ４（１１ｍｇ、０.２９ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。ＮａＯＨ水溶液を加えて反応をクエンチし、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、そして水および飽和したＮａＣｌ溶液で洗浄した。次いで有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して残留物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：１／４ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製できる。白色固体として望ましい３−［５−アミノ−４−（３−ヒドロキシメチル−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド７が得られた（２２ｍｇ、５８％）。MS m/z 391.2 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.56 (m, 2H), 0.82 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.82 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 5.91 (brs, 2H), 6.75 (brs, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.76 (m, 4H), 7.99 (s, 1H) ppm.
実施例１１
３−｛５−アミノ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイル］−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
等容量の１,２−ジクロロエタンおよびジクロロメタン中３−［５−アミノ−４−（３−ホルミル−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド６（実施例９、１.０当量）および１−メチル−ピペラジン（１.０９当量）の混合物にＡｃＯＨ（０．９６当量）を加え、次いでトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１.５当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。ＮａＯＨ水溶液を加えて反応をクエンチし、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、そして水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。次いで有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して残留物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：９／１ ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール次いで９／１／０.０５ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３Ｈ２Ｏ）により精製できる。収率６７％。MS m/z 473.3 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.61 (m, 2H), 0.86 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.52 (brs, 8 H), 2.90 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 5.87 (brs, 1H), 6.30 (brs, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.70 (m, 2H), 7.83 (m, 3H) ppm.
実施例１２
３−［５−アミノ−４−（３−モルホリン−４−イルメチル−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
1−メチル−ピペリジンの代わりにモルホリンを用いた以外は実施例１１と同様の手順。収率４５％。MS m/z 460.2 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.61 (m, 2H), 0.87 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.49 (m, 4H), 2.90 (m, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.72 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 5.85 (brs, 2H), 6.35 (brs, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.71 (m, 2H), 7.83 (m, 3H) ppm.
実施例１３
３−｛５−アミノ−４−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンゾイル］−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド
の製造
Figure 0004838121
Ａ．３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−安息香酸エチルエステル
炭酸カリウム（６.２ｇ、４５ミリモル）を３−ヒドロキシ安息香酸エチル１（３.３２ｇ、２０ミリモル）、塩酸４−（２−クロロエチル）−モルホリン（５.５８ｇ，３０ミリモル）および１８−クラウン−６（２０ｍｇ）のＤＭＦ溶液（１００ ｍｌ）に加えた。混合物を１００℃で２０時間攪拌した。溶媒を真空下除去し、そして残留物を酢酸エチルに懸濁した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、および次に塩類溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させて淡黄色油状物として生成物３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−安息香酸エチルエステル２を生じた。（５.３ｇ、９５％）。ＨＰＬＣ（４分間グラジエント）ｔＲ １.４７分; MS m/z 280.2 [M+H]+.
Ｂ．３−［３−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−オキソプロピオニトリル
リチウムジイソプロピルアミド（１６．４ｍｌ、２９.６ミリモル、ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中１.８Ｍ溶液）を乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中アセトニトリル（１.２ｇ、２９.６ミリモル）の溶液に窒素雰囲気下−７８℃で滴下した。反応混合物を３０分間攪拌した後、乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−安息香酸エチルエステル２（５.５ｇ、１９.７ミリモル）の溶液を滴下し、そして−７８℃で１時間攪拌した。水を加え、そして水層を分離し、そして希塩酸でｐＨ７まで酸性にした。生成物を酢酸エチルに抽出した。有機層を塩類溶液で洗浄し、そして次に硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空下溶媒を除去して淡黄色油状物として３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−オキソプロピオニトリル３が得られた（４.８ｇ)。ＨＰＬＣ（４分間グラジエント）ｔＲ １.１１分; MS m/z 275.2 [M+H]+.
Ｃ．２−［３−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンゾイル］−３−フェニルアミノ−アクリロニトリル
乾燥トルエン（１００ｍｌ）中３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−オキソプロピオニトリル３（４.８ｇ、１７.５ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジフェニルホルムアミジン（１.２ｇ、２４.５ミリモル）の混合物を窒素雰囲気下、１１０℃で３時間加熱した。溶媒を除去し、そして油状残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（グラジエント１００％ＥｔＯＡｃから１００／１０／１ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ）に供して淡黄色固体の２−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンゾイル］−３−フェニルアミノ−アクリロニトリル４（３.１ｇ、４７％）を生じた。ＨＰＬＣ（４分間グラジエント）ｔＲ ２.０４分; MS m/z 378.2 [M+H]+.
Ｄ．３−｛５−アミノ−４−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンゾイル］−ピラゾール−１−イル｝−４−メチル−安息香酸
２−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンゾイル］−３−フェニルアミノ−アクリロニトリル４（１８９ｍｇ、０.５ミリモル）および塩酸３−ヒドラジノ−４−メチル−安息香酸７（実施例３Ａ、１５２ｍｇ、０.７５ミリモル）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に懸濁し、そして電子レンジを用いて１６０℃で３０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ〜ＭｅＯＨ）に供した。淡黄色固体として生成物３−｛５−アミノ−４−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンゾイル］−ピラゾール−１−イル｝−４−メチル−安息香酸５が得られた（２００ｍｇ）。ＨＰＬＣ（４分間グラジエント）ｔＲ １.６０分; MS m/z 451.2 [M+H]+.
Ｅ．３−｛５−アミノ−４−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンゾイル］−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド
乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中３−｛５−アミノ−４−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンゾイル］−ピラゾール−１−イル｝−４−メチル−安息香酸５（４００ｍｇ、０.８９ミリモル）、シクロプロピルアミン（０.８９ミリモル）、ＥＤＣＩ（３４０ｍｇ、１.７８ミリモル）、ＨＯＢｔ（２７２ｍｇ、１.７８ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（４５９ｍｇ、３.５６ミリモル）の混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、そして残留物をＥｔＯＡｃに懸濁し、そして水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩類溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。カラムクロマトグラフィー（１００／１０／１ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ）による精製の後、淡黄色固体として生成物３−｛５−アミノ−４−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンゾイル］−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド６（４５ｍｇ、１０％）が得られた。ＨＰＬＣ（４分間グラジエント）ｔＲ １.６９分; MS m/z 490.24 [M+H]+.
実施例１４
３−［５−アミノ−４−（３−ベンジルオキシ−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
Ａ．３−ベンジルオキシ−安息香酸エチルエステル
Ｋ２ＣＯ３（６.９ｇ、５０ミリモル）および１８−クラウン−６をアセトン（１００ｍｌ）中３−ヒドロキシ−安息香酸エチルエステル１（８.３ｇ、５０ミリモル）の溶液に加え、そして混合物を室温で１８時間攪拌した。ろ過により固体を除去した。ろ液を真空下濃縮して無色液体として３−ベンジルオキシ−安息香酸エチルエステル２が得られた。
Ｂ．３−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル
ＴＨＦ（１００ｍｌ、乾燥）中アセトニトリル（４.１ｇ、１００ミリモル）の溶液に窒素下−７８℃でＬＤＡ（１.８Ｍ、１００ミリモル、５６ｍｌ）を加えた。混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。次いで無水ＴＨＦ５０ｍｌ中３−ベンジルオキシ−安息香酸エチルエステル２の溶液を反応混合物に滴下した。混合物を−７８℃で１時間攪拌した後、水を加えた。有機相を分離した。水相を塩酸でｐＨ〜２まで酸性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。ＴＨＦおよびＥｔＯＡｃ層を合わせ、そして水、塩類溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空下除去し、そして固体残留物をＥｔ２Ｏで粉砕し、そして真空下乾燥した。淡褐色固体として望ましい生成物３−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル３（１１.０ｇ、８７％）が得られた。
Ｃ．２−（３−ベンジルオキシ−ベンゾイル）−３−ジメチルアミノ−アクリロニトリル
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１０ｍｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ、乾燥）中３−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル３（２.５ｇ、１０ミリモル）の溶液に加え、そして混合物を１００℃で３時間攪拌した。溶媒を除去し、そして残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液としてＥｔＯＡｃ）により精製した。淡黄色固体として生成物２−（３−ベンジルオキシ−ベンゾイル）−３−ジメチルアミノ−アクリロニトリル４（２.６ｇ、９０％）が得られた。
Ｄ．３−［５−アミノ−４−（３−ベンジルオキシ−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド
２−（３−ベンジルオキシ−ベンゾイル）−３−ジメチルアミノ−アクリロニトリル４（１４７ｍｇ、０.５ミリモル）およびトリフルオロ酢酸Ｎ−シクロプロピル−３−ヒドラジノ−４−メチル−ベンズアミド８（実施例６Ｃ、２４０ｍｇ、０.７５ミリモル）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、そして電子レンジで、１６０℃で３０分間過熱した。溶媒を除去し、そして残留物をカラム（３：１ ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）により精製した。淡黄色固体として生成物３−［５−アミノ−４−（３−ベンジルオキシ−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド６（１２０ｍｇ、５２％）が得られた。
実施例１５
３−［５−アミノ−４−（３−ヒドロキシ−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
３−［５−アミノ−４−（３−ベンジルオキシ−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド６（２００ｍｇ、０．４３ミリモル）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解した。１０％パラジウム活性炭（乾燥）の触媒を加え、そして水素雰囲気下２時間攪拌した。ろ過により触媒を除去し、そして溶媒を真空下除去した。淡黄色固体として生成物３−［５−アミノ−４−（３−ヒドロキシ−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド７（１４０ｍｇ、８７％）が得られた。
実施例１６
３−［５−アミノ−４−（４−メチル−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
Ａ．２−（４−メチル−ベンゾイル）−３−フェニルアミノ−アクリロニトリル
乾燥トルエン（５０ｍｌ）中４−トルオイルアセトニトリル１（４.０ｇ、２５ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジフェニルホルムアミジン（４.９ｇ、２５ミリモル）の混合物を窒素下８５℃で１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、そしてヘキサン１７０ｍｌを加えた。混合物を室温で５分間攪拌した後、黄色の沈殿を形成した。フリットフラスコ（fritted flask）の固体を収集し、そしてヘキサンで洗浄して、純粋な２−（４−メチル−ベンゾイル）−３−フェニルアミノ−アクリロニトリル２（４.５ｇ、６８％）が得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 13.0, 1 H), 7.86 (d, J = 7.9, 2 H), 7.42 (t, J = 7.4, 1 H), 7.28-7.25 (m, 3 H), 7.19 (d, J = 7.6, 1 H), 2.41 (s, 3H) ppm.
Ｂ．３−［５−アミノ−４−（４−メチル−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド
エタノール８ｍｌ中２−（４−メチル−ベンゾイル）−３−フェニルアミノ−アクリロニトリル２（２０５ｍｇ、０.７８ミリモル）、トリフルオロ酢酸Ｎ−シクロプロピル−３−ヒドラジノ−４−メチル−ベンズアミド７（実施例６Ｃ、２５０ｍｇ、０.７８ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０.１４ｍｌ、０.７８ミリモル）の混合物を６５℃で１８時間加熱した。溶媒を除去し、そして残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／３から３／１のグラジエント）により精製した。生成物をＥｔ２Ｏで粉砕することによりさらに精製することができ、白色固体として３−［５−アミノ−４−（４−メチル−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド３（６４ｍｇ、２２％）が得られる。ＨＰＬＣ（４分間グラジエント）ｔＲ ２.２６分; MS m/z 375.2 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, J = 4.0, 1 H), 7.93 (d, J = 8.0, 1 H), 8.51 (d, J = 4.0, 1 H), 7.83 (bs, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 7.9, 2 H), 7.53 (d, J = 8.0, 1 H), 7.35 (d, J = 7.9, 2 H), 6.95 (bs, 2 H), 2.86 (m, 1 H), 2.40 (s, 3 H), 2.14 (s, 3 H), 0.68 (m, 2 H), 0.56 (m, 2 H); 13C NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 187.4, 166.0, 151.9, 141.3, 141.1, 139.2, 136.9, 135.6, 133.0, 131.2, 129.1, 128.3, 128.0, 126.5, 102.6, 23.1, 21.0, 17.2, 5.6 ppm.
実施例１７
３−（５−アミノ−４−ベンゾイル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
Ａ．３−（５−アミノ−４−シアノ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド
オルトギ酸トリエチル２.０ｍｌ中３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド１（３８０ｍｇ、２.０ミリモル）の混合物を電子レンジ内で、１２０℃で２０分間攪拌した。減圧下溶媒を除去した。残留物を酢酸５ｍｌに溶解し、そして次にｐ−トルエンスルホン酸アミノマロノニトリル（５０６ｍｇ、２.０ミリモル）および酢酸ナトリウム（１６４ｍｇ、２.０ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水２０ｍｌで希釈し、そして次にそのｐＨをＮａＯＨ水溶液で８.０に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍｌ）および塩類溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空下蒸発させて濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０／１、塩化メチレン：メタノール）により精製し、無色固体として３−（５−アミノ−４−シアノ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド（１７０ｍｇ、３０％）が得られた。ＨＰＬＣ（４分間グラジエント）ｔＲ ＝１.３９分; MS m/z 282 [M+H].
Ｂ．３−（５−アミノ−４−ベンゾイル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド
乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中３−（５−アミノ−４−シアノ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド３（５６.４ｍｇ、０.２ミリモル）の溶液に窒素下で室温で臭化フェニルマグネシウム（１Ｍ、１ｍｌ）を加えた。１時間後ＨＣｌ（３Ｎ、１０ｍｌ）を加え、そして混合物を一晩攪拌した。溶液を希ＮａＯＨ水溶液で中和した。混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で抽出し、水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を蒸発させて残留物を得て、それをＨＰＬＣにより精製して白色固体として３−（５−アミノ−４−ベンゾイル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド（５６ｍｇ、７８％）が得られた。ＬＣＭＳ（４分間グラジエント）ｔＲ ＝２.０７分; MS m/z 361.17 [M + H]+
実施例１８
３−（５−アミノ−４−シクロヘキサンカルボニル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
臭化フェニルマグネシウムの代わりに臭化シクロヘキシルマグネシウムを用いた以外は実施例１７に類似の手順。ＨＰＬＣ（４分間 １０−９０グラジエント）ｔＲ ２.０１ 分; MS m/z 367.29 [M+H]+.
実施例１９
３−（５−アミノ−４−シクロペンタンカルボニル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
臭化フェニルマグネシウムの代わりに臭化シクロペンチルマグネシウムを用いた以外は実施例１７に類似の手順。ＨＰＬＣ（４分間 １０−９０グラジエント）ｔＲ １.９２分; MS m/z 353.22 [M+H]+.
実施例２０
３−（５−アミノ−４−フェニルアセチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
臭化フェニルマグネシウムの代わりに臭化ベンジルマグネシウムを用いた以外は実施例１７に類似の手順。ＨＰＬＣ（４分間 １０−９０グラジエント）ｔＲ ２.１４分; MS m/z 375.20 [M+H]+.
実施例２１
３−［５−アミノ−４−（３−イソプロピルカルバモイル−ベンゾイル）−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
Ａ．３−［５−アミノ−１−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］−安息香酸
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中３−ヨード安息香酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４.６ｇ）の溶液にＮ２下−４０℃で塩化シクロヘキシルマグネシウム(ＴＨＦ中２Ｍ、８.５ｍｌ）を加えた。溶液を−４０℃から０℃まで２０分間維持し、そのとき３−（５−アミノ−４−シアノ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミドを加え、そして反応を室温で１時間維持した。次いでＨＣｌ（４Ｍ、１０ｍｌ）を加え、そして混合物を４０から４５℃まで一晩加熱した。混合物をＫ２ＣＯ３溶液で中和し、そしてＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝６：１）による粗製生成物の精製により望ましい生成物（０.４６ｇ）が得られた。
Ｂ．３−［５−アミノ−４−（３−イソプロピルカルバモイル−ベンゾイル）−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド
ＤＭＦ（２ｍｌ）中酸４（１６０ｍｇ）、ＥＤＣＩ（９０ｍｇ）およびＮ−ヒドロキシサクシンイミド（５３ｍｇ）の溶液を室温で一晩反応させた。水（１２ｍｌ）を加え、そして溶液をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を蒸発させて残留物が得られ、これにＥｔＯＡｃ（４ｍｌ）および２−プロピルアミン（１.２当量）を加えた。反応物を室温で１時間維持し、次いで濃縮し、そして粗製生成物をカラムクロマトグラフィーより精製して望ましい生成物が得られた（収率：８０％）。ＨＰＬＣ（４分間グラジエント）ｔＲ＝２.００分; MS m/z 446.19 [M + H]+.
３−｛５−アミノ−４−［３−（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−ベンゾイル］−イミダゾール−１−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミドの製造
実施例２２
Figure 0004838121
イソプロピルアミンの代わりに２−ジメチルアミノエチルアミンを用いた以外は実施例２１に類似の手順。ＨＰＬＣ（４分間 １０−９０グラジエント）ｔＲ ２.１８分; MS m/z 475.15 [M+H]+.
実施例２３
３−［５−アミノ−４−（３−エチルカルバモイル−ベンゾイル）−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
イソプロピルアミンの代わりにエチルアミンを用いた以外は実施例２１に類似の手順。ＨＰＬＣ（４分間 １０−９０グラジエント）ｔＲ １.７０分; MS m/z 432.18 [M+H]+.
実施例２４
３−［５−アミノ−４−（３−メチルカルバモイル−ベンゾイル）−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
イソプロピルアミンの代わりにメチルアミンを用いた以外は実施例２１に類似の手順。ＨＰＬＣ（４分間 １０−９０グラジエント）ｔＲ １.６１分; MS m/z 418.15 [M+H]+.
実施例２５
３−［５−アミノ−４−（３−シクロプロピルカルバモイル−ベンゾイル）−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
イソプロピルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを用いた以外は実施例２１に類似の手順。ＨＰＬＣ（４分間 １０−９０グラジエント）ｔＲ １.７４分; MS m/z 444.14 [M+H]+.
実施例２６
３−［５−アミノ−４−（３−シクロペンチルカルバモイル−ベンゾイル）−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
イソプロピルアミンの代わりにシクロペンチルアミンを用いた以外は実施例２１に類似の手順。ＨＰＬＣ（４分間 １０−９０グラジエント）ｔＲ １.９５分; MS m/z 472.24 [M+H]+.
実施例２７
３−｛５−アミノ−４−［３−(モルホリン−４−カルボニル）−ベンゾイル］−イミダゾール−１−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
イソプロピルアミンの代わりにモルホリンを用いた以外は実施例２１に類似の手順。ＨＰＬＣ（４分間 １０−９０グラジエント）ｔＲ １.６７分; MS m/z 474.17 [M+H]+.
実施例２８
３−｛５−アミノ−４−［３−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ベンゾイル］−イミダゾール−１−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
イソプロピルアミンの代わりにシクロプロピルメチルアミンを用いた以外は実施例２１に類似の手順。ＨＰＬＣ（４分間 １０−９０グラジエント）ｔＲ １.８６分; MS m/z 458.23 [M+H]+.
実施例２９
３−［５−アミノ−４−(テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
Ａ．４−ブロモ−テトラヒドロ−ピラン
テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オル（１.０ｇ、１０ミリモル）、四臭化炭素（３.６ｇ、１１ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（３.１ｇ、１２ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）に溶解し、そして室温で一晩攪拌した。粗製反応混合物を濃縮し、次いでシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：２０）により精製し、そして無色油状物として生成物（１.４ｇ、８７％）が得られた。
Ｂ．３−［５−アミノ−４−(テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド
乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中４−ブロモ−テトラヒドロ−ピラン（０.８２ｇ、５ミリモル）の溶液をＮ２下５０℃で乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中マグネシウム（１３２ｍｇ、５.５ミリモル）およびヨウ素（２５ｍｇ）の懸濁液に滴下した。混合物を添加後５０℃で３０分間攪拌し、次いで室温まで冷却した。次いで３−（５−アミノ−４−シアノ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド（９０ｍｇ、０.３２ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を反応混合物に加え、そしてそれを室温で３時間攪拌し、次いでＨＣｌ（２Ｎ）でクエンチし、そして室温で一晩攪拌した。溶液のｐＨを飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液でｐＨ〜８に調整し、そしてこれをＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水および塩類溶液で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮した。粗製生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ＝１００：１０：１）により精製し、そしてベージュ色の固体として生成物（３５ｍｇ、３０％）が得られた。ＨＰＬＣ（４分間グラジエント）ｔＲ＝３.０５分; MS m/z 369.18 [M + H]+.
実施例３０
３−（５−アミノ−４−ベンゾイル−３−メトキシ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
Ａ．２−ベンゾイル−３,３−ビス−メチルスルファニル−アクリロニトリル
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中ベンゾイルアセトニトリル１（７.５０ｇ、５１.７ミリモル）の攪拌溶液に０℃で乾燥水素化ナトリウム（２.６１ｇ、１０３ミリモル）を加えた。得られた懸濁液を０℃で４５分間攪拌した後、二硫化炭素（２.３９ｍｌ、５４.８ミリモル）を加えた。次いで反応物を室温２時間攪拌した。得られた赤色溶液を０℃まで冷却し、そしてヨードメタン（６.７５ｍｌ、１０９ミリモル）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌した。真空下溶媒を除去した。残留物をエーテルで希釈し、そして塩類溶液で洗浄した。水層をエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を５％チオ硫酸ナトリウムそして次に塩類溶液で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して黄色粉末として２−ベンゾイル−３,３−ビス−メチルスルファニル−アクリロニトリル２（９.５ｇ、７４％）が得られた。さらに精製することなく生成物を次の工程で使用した。
Ｂ．３−（５−アミノ−４−ベンゾイル−３−メトキシ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド
ナトリウム（３１７ｍｇ、１３.８ミリモル）を０℃でメタノール（１０ｍｌ）に加えた。全てのナトリウムを消費した後、このナトリウムメトキシドの溶液を０℃でジオキサン（３０ｍｌ）中２−ベンゾイル−３,３−ビス−メチルスルファニル−アクリロニトリル２（３.１２ｇ、１２.５ミリモル）の攪拌溶液に加えた。反応物を室温まで加温し、そして次に８０℃まで３時間加熱した。暗赤色溶液を室温まで冷却し、そしてジオキサン（１５ｍｌ）中トリフルオロ酢酸Ｎ−シクロプロピル−３−ヒドラジノ−４−メチル−ベンズアミド（４.００ｇ、１２.５ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（２.１８ｍｌ、１２.５ミリモル）の溶液に加えた。混合物を８５℃までさらに６時間加熱した。真空下溶媒を除去した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に希釈し、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの７５から９０％のグラジエント）およびＥｔＯＡｃからの再結晶によりにより精製し、白色固体として望ましい３−（５−アミノ−４−ベンゾイル−３−メトキシ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド３（９５０ｍｇ、１９％）が得られた。ＨＰＬＣ（４分間 １０−９０グラジエント）ｔＲ ２.３３分; MS m/z 391.2 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.50 (d, J = 3.4, 1 H), 7.91 (d, J = 7.9, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 6.9, 2 H), 7.41-7.62 (m, 4 H), 7.00 (bs, 2 H), 3.66 (s, 3 H), 2.87 (m. 1 H), 2.20 (s, 3 H), 0.70 (m, 2 H), 0.85 (m, 2 H) ppm; 13C NMR (DMSO-d6, 125MHz) δ 188.1, 166.0, 159.5, 152.8, 140.1, 139.5, 135.5, 132.9, 131.1, 130.6, 128.1, 128.0, 127.4, 126.8, 91.0, 55.2, 23.0, 15.1, 5.6 ppm.
実施例３１
３−（５−アミノ−４−ベンゾイル−３−エトキシ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
エタノール（０.４７ｍｌ、８.０ミリモル）をジオキサン（２ｍｌ）中乾燥水素化ナトリウム（４１ｍｇ、１.６ミリモル）の懸濁液に加えた。混合物を室温で１０分間攪拌した。２−ベンゾイル−３,３−ビス−メチルスルファニル−アクリロニトリル２（０.２０ｇ、０.８０ミリモル）を加え、そして混合物を８５℃で２.５時間攪拌した。混合物を室温まで冷却した。トリフルオロ酢酸Ｎ−シクロプロピル−３−ヒドラジノ−４−メチル−ベンズアミド（０.２６ｇ、０.８０ミリモル）を加え、そして反応物を８５℃までさらに３時間加熱した。真空下溶媒を除去した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に希釈し、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、７５から８５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント）により精製した。生成物をＥｔＯＡｃおよびヘキサンの温混合物で洗浄することによりさらに精製して、白色固体として望ましい３−（５−アミノ−４−ベンゾイル−３−エトキシ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド４（２７ｍｇ、８.３％）が得られた。ＨＰＬＣ（４分間 １０−９０グラジエント）ｔＲ ２.３７分; MS m/z 405.2 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.49 (d, J = 4.0, 1 H), 7.90 (d, J = 8.0, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 7.1, 2 H), 7.50 (d, J = 7.5, 2 H), 7.41-7.45 (m, 2 H), 6.99 (bs, 2 H), 4.05 (q, J = 7.0, 2 H), 2.87 (m. 1 H), 2.19 (s, 3 H), 1.09 (t, J = 7.0, 3 H), 0.69 (m, 2 H), 0.58 (m, 2 H) ppm; 13C NMR (DMSO-d6, 125MHz) δ 188.2, 166.0, 158.9, 152.6, 140.0, 139.5, 135.5, 132.9, 131.1, 130.6, 128.1, 127.2, 126.7, 91.2, 63.4, 23.0, 17.3, 14.2, 5.6 ppm.
実施例３２
３−［５−アミノ−４−ベンゾイル−３−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
乾燥水素化ナトリウム（２１ｍｇ、０.８４ミリモル）を０℃でジオキサン（２ｍｌ）中２−メトキシエタノール（０.６３ｍｌ、８.０ミリモル）の溶液に加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。２−ベンゾイル−３,３−ビス−メチルスルファニル−アクリロニトリル２（０.２０ｇ、０.８０ミリモル）を加え、そして混合物を８５℃で４時間攪拌した。混合物を室温まで冷却した。トリフルオロ酢酸Ｎ−シクロプロピル−３−ヒドラジノ−４−メチル−ベンズアミド（０.２６ｇ、０.８０ミリモル）、続いてジイソプロピルエチルアミン（０.１４ｍｌ、０.８０ミリモル）を加え、そして反応物を８５℃までさらに１１時間加熱した。真空下溶媒を除去した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に希釈し、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、７０から９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント）により精製した。生成物をＥｔＯＡｃおよびヘキサンの温混合物で洗浄することによりさらに精製して、白色固体をして望ましい３−［５−アミノ−４−ベンゾイル−３−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド５（６０ｍｇ、１７％）が得られた。ＨＰＬＣ（４分間 １０−９０グラジエント）ｔＲ ２.１７分; MS m/z 435.2 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.47 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 7.9, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 7.4, 2 H), 7.49 (d, J = 7.7, 2 H), 7.40-7.43 (m, 2 H), 6.99 (bs, 2 H), 4.12 (m, 2 H), 3.42 (m, 2 H), 3.12 (s, 3 H), 2.86 (m, 1 H), 2.07 (s, 3 H), 0.69 (m, 2 H), 0.56 (m, 2 H) ppm.
実施例３３
３−［５−アミノ−４−ベンゾイル−３−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
乾燥水素化ナトリウム（２１ｍｇ、０.８４ミリモル）を０℃でジオキサン（２ｍｌ）中２−ベンジルオキシ−エタノール（１.１ｍｌ、８.０ミリモル）の溶液に加えた。混合物を室温で３５分間攪拌した。２−ベンゾイル−３,３−ビス−メチルスルファニル−アクリロニトリル２（０.２０ｇ、０.８０ミリモル）を加え、そして混合物を８０℃で２.５時間攪拌した。混合物を室温まで冷却した。トリフルオロ酢酸Ｎ−シクロプロピル−３−ヒドラジノ−４−メチル−ベンズアミド（０.２６ｇ、０.８０ミリモル）を加え、そして反応物を８０℃までさらに８.５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、真空下溶媒を除去した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に希釈し、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、６０から８５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント）により精製した。生成物を温ＥｔＯＡｃで洗浄することによりさらに精製して、灰白色固体として望ましい３−［５−アミノ−４−ベンゾイル−３−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド６（７４ｍｇ、１８％）が得られた。ＨＰＬＣ（４分間 １０−９０グラジエント）ｔＲ ２.５７分; MS m/z 511.2 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.49 (d, J = 4.0, 1 H), 7.90 (d, J = 8.0, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.66 (d, J = 7.1, 2 H), 7.49 (m, 2 H), 7.27-7.40 (m, 5 H), 7.22 (d, J = 6.7, 2 H), 7.02 (bs, 2 H), 4.34 (s, 2 H), 4.19 (m, 2 H), 3.57 (m, 2 H), 2.87 (m, 1 H), 2.17 (s, 3 H), 0.69 (m, 2 H), 0.59 (m, 2 H) ppm.
実施例３４
４−[５−アミノ−４−ベンゾイル−１−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
Figure 0004838121
乾燥水素化ナトリウム（４１.０ｍｇ、１.６０ミリモル）を０℃でジオキサン（２ｍｌ）中４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７（０.５６５ｇ、２.８１ミリモル）の溶液に加えた。混合物を室温で４５分間攪拌した。２−ベンゾイル−３,３−ビス−メチルスルファニル−アクリロニトリル２（０.２０ｇ、０.８０ミリモル）を加え、そして混合物を６５℃で４時間攪拌した。混合物を室温まで冷却した。トリフルオロ酢酸Ｎ−シクロプロピル−３−ヒドラジノ−４−メチル−ベンズアミド（０.２６ｇ、０.８０ミリモル）を加え、そして反応物を８０℃までさらに３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、真空下溶媒を除去した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に希釈し、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗製生成物をにフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６５から８５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント）より精製した。生成物を温ＥｔＯＡｃで洗浄することによりさらに精製して、灰白色固体として望ましい４−[５−アミノ−４−ベンゾイル−１−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル８（７０ｍｇ、１６％）が得られた。ＨＰＬＣ（４分間 １０−９０グラジエント）ｔＲ ２.６３分; MS m/z 559.9 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.49 (d, J = 3.6, 1 H), 7.90 (d, J = 8.1, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 7.7, 2 H), 7.40-7.51 (m, 4 H), 6.99 (bs, 2 H), 4.75 (m, 1 H), 3.18 (m, 2 H), 2.99 (m, 2 H), 2.87 (m, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 1.68 (m, 2 H), 1.43 (m, 2 H), 1.37 (s, 9 H), 0.71 (m, 2 H), 0.58 (m, 2 H) ppm.
実施例３５
トリフルオロ酢酸３−［５−アミノ−４−ベンゾイル−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
ジクロロメタン（２．０ｍｌ）中４−［５−アミノ−４−ベンゾイル−１−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル８（５.０ｍｇ、０.００８９ミリモルの溶液にトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。真空下揮発物質を除去し、そして残留物をエーテルおよび少量のＥｔＯＡｃで洗浄して、白色固体として望ましいトリフルオロ酢酸３−［５−アミノ−４−ベンゾイル−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド９（３.０ｍｇ、５９％）が得られた。ＨＰＬＣ（４分間 １０−９０グラジエント）ｔＲ １.７５分; MS m/z 460.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.50 (d, J = 4.0, 1 H), 8.33 (bs, 2 H), 7.90 (d, J = 8.0, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 7.0, 2 H), 7.44-7.52 (m, 4 H), 7.03 (bs, 2 H), 4.82 (m, 1 H), 2.97 (m, 2 H), 2.85 (m, 1 H), 2.73 (m, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 1.73 (m, 2 H), 0.71 (m, 2 H), 0.57 (m, 2 H) ppm.
実施例３６
３−（５−アミノ−４−ベンゾイル−３−メチルスルファニル−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
エタノール（５ｍｌ）中ベンゾイル−３,３−ビス−メチルスルファニル−アクリロニトリル２ （０.２１８ｇ、０.８７４ミリモル）の溶液にトリフルオロ酢酸Ｎ−シクロプロピル−３−ヒドラジノ−４−メチル−ベンズアミド（０.２４３ｇ、０.８７４ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０.１５２ｍｌ、０.８７４ミリモル）を加えた。混合物を６５℃まで１８時間加熱した。混合物を室温まで冷却した。真空下溶媒を除去した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に希釈し、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６５から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント）により精製した。生成物をＥｔＯＡｃおよびヘキサンの温混合物で洗浄することによりさらに精製して灰白色固体として望ましい３−（５−アミノ−４−ベンゾイル−３−メチルスルファニル−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド１０（５７ｍｇ、１６％）が得られた。ＨＰＬＣ（４分間 １０−９０グラジエント）ｔＲ ２.３４分; MS m/z 407.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.50 (d, J = 4.0, 1 H), 7.93 (dd, J = 1.2, 7.9, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.45-7.57 (m, 6 H), 6.85 (bs, 2 H), 2.88 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H), 0.69 (m, 2 H), 0.58 (m, 2 H) ppm; 13C NMR (DMSO-d6, 125MHz) δ 189.3, 165.9, 152.8, 148.0, 140.4, 139.3, 135.4, 132.9, 131.2, 130.6, 128.4, 128.1, 127.2, 126.6, 102.0, 23.0, 17.3, 13.4, 5.6 ppm.
実施例３７
３−（５−アミノ−４−ベンゾイル−３−メタンスルホニル−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
ジクロロメタン（１ｍｌ）中３−（５−アミノ−４−ベンゾイル−３−メチルスルファニル−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド１０ （４０ｍｇ、０.０９８ミリモル）の懸濁液に３−クロロペルオキシ安息香酸（７０−７５％、５３ｍｇ、０.２２ミリモル）を加えた。得られた溶液を室温で２時間攪拌し、そして次に４℃で一晩保存した。室温まで加温したときに、生成物は沈殿し始めた。白色固体をフリット漏斗（fritted funnel）に収集し、そしてジクロロメタンおよびエーテルで洗浄して望ましい３−（５−アミノ−４−ベンゾイル−３−メタンスルホニル−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド１１（２７ｍｇ、６３％）が得られた。ＨＰＬＣ（４分間 １０−９０グラジエント）ｔＲ １.９８分; MS m/z 439.08 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.53 (d, J = 3.7, 1 H), 7.97 (d, J = 8.1, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 7.2, 1 H), 7.48-7.64 (m, 5 H), 6.30 (bs, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 2.88 (m, 1 H), 2.17 (s, 3 H), 0.69 (m, 2 H), 0.58 (m, 2 H) ppm.
実施例３８
５−アミノ−１−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニル）−３−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドの製造
Figure 0004838121
エタノール（５ｍｌ）中２−シアノ−３,３−ビス−メチルスルファニル−アクリルアミド１２（１００ｍｇ、０.５７４ミリモル）の溶液にトリフルオロ酢酸Ｎ−シクロプロピル−３−ヒドラジノ−４−メチル−ベンズアミド（０.１８３ｇ、０.５７４ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０.１００ｍｌ、０.５７４ミリモル）を加えた。混合物を６５℃まで１８時間加熱した。混合物を室温まで冷却した。真空下溶媒を除去した。ＥｔＯＡｃを残留物に加え、そして固体が沈殿した。固体をフリット漏斗に収集し、そしてＥｔＯＡｃおよびエーテルで洗浄して、望ましい５−アミノ−１−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニル）−３−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド１３が得られた。ＨＰＬＣ（４分間 １０−９０グラジエント）ｔＲ １.９８ 分; MS m/z 439.08 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.47 (d, J = 3.7, 1 H), 7.90 (d, J = 7.9, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.49 (d, J = 8.0, 1 H), 6.81 (bs, 2 H), 6.30 (s, 2 H), 2.86 (m, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.11 (s, 3 H), 0.68 (m, 2 H), 0.57 (m, 2 H) ppm.
実施例３９
５−アミノ−１−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニル）−３−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドの製造
Figure 0004838121
ジクロロメタン（３ｍｌ）中５−アミノ−１−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニル）−３−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド１３（１００ｍｇ、０.２８９ミリモル）の懸濁液に３−クロロペルオキシ安息香酸（７０−７５％、１５７ｍｇ、０.６３７ミリモル）を加えた。得られた透明な溶液を室温で１６時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、そして混合物を数分間(f minutes)激しく攪拌した。得られた懸濁液をフリット漏斗でろ過し、そして収集した固体をＨ２Ｏで３回、およびエーテルで３回洗浄して白色固体として望ましい５−アミノ−１−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニル）−３−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド１４（８７ｍｇ、８０％）が得られた。ＨＰＬＣ（４分間 １０−９０グラジエント）ｔＲ １.６６分; MS m/z 378.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.49 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 7.6, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 7.8, 1 H), 7.46 (bs, 2 H), 6.74 (bs, 2 H), 3.40 (s, 3 H), 2.84 (m, 1 H), 2.09 (s, 3 H), 0.68 (m, 2 H), 0.55 (m, 2 H) ppm.
５−アミノ−１−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニル）−３−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの製造
実施例４０
Figure 0004838121
エタノール（３ｍｌ）中２−シアノ−３,３−ビス−メチルスルファニル−アクリル酸エチルエステル１５（７８.０ｍｇ、０.３５９ミリモル）の溶液にトリフルオロ酢酸Ｎ−シクロプロピル−３−ヒドラジノ−４−メチル−ベンズアミド（０.１００ｇ、０.３１３ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０.０６２６ｍｌ、０.３５９ミリモル）を加えた。混合物を６５℃まで２時間加熱した。混合物を室温まで冷却した。真空下溶媒を除去した。ＥｔＯＡｃおよびエーテルを残留物に加え、そして固体が沈殿した。固体をフリット漏斗に収集し、そしてＥｔＯＡｃおよびエーテルで洗浄して、白色固体として望ましい５−アミノ−１−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニル）−３−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル１６（８０ｍｇ、５９％）が得られた。ＨＰＬＣ（４分間 １０−９０グラジエント）ｔＲ ２.１８分; MS m/z 375.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.47 (d, J = 3.7, 1 H), 7.90 (d, J = 7.9, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.49 (d, J = 8.0, 1 H), 6.81 (bs, 2 H), 6.30 (s, 2 H), 2.86 (m, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.11 (s, 3 H), 0.68 (m, 2 H), 0.57 (m, 2 H) ppm. ＨＰＬＣ（４分間 １０−９０グラジエント）ｔＲ １.６６分; MS m/z 378.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.50 (d, J = 2.6, 1 H), 7.92 (d, J = 7.9, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.51 (d, J = 7.9, 1 H), 6.24 (bs, 2 H), 4.22 (q, J = 6.6, 2 H), 2.88 (m, 1 H), 2.35 (s, 3 H), 2.14 (s, 3 H), 1.29 (t, J = 6.7, 3 H), 0.72 (m, 2 H), 0.58 (m, 2 H) ppm; 13C NMR (DMSO-d6, 125MHz) δ 166.0, 163.1, 151.8, 148.5, 139.4, 135.8, 132.9, 131.1, 128.2, 126.7, 91.3, 58.9, 23.0, 17.2, 14.4, 12.3, 5.6 ppm..
実施例４１
３−［５−アミノ−４−（３−クロロベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
Ａ．２−（３−クロロベンゾイル）−３−フェニルアミノアクリロニトリル
トルエン２５ｍｌ中３−クロロベンゾイルアセトニトリル（４７６ｍｇ、２.６６ミリモル、１.０当量）およびジフェニルホルムアミジン（５２２ｍｇ、２.６６ミリモル、１.０当量）の溶液を室温で２時間攪拌し、次いで１００℃まで一晩加熱した。溶液を冷却し、そしてヘキサンで希釈した。得られた固体をろ過し、そして乾燥して望ましい生成物（５６６ｍｇ、７５％）を提供した。ＨＰＬＣ（４分間 １０−９５グラジエント）ｔＲ ２.９７分; MS m/z 283.2 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3), δ 8.06 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 7.85 (m, 2 H), 7.46 (m, 4 H), 7.27 (m, 4 H) ppm.
Ｂ．３−［５−アミノ−４−（３−クロロベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド
エタノール１０ｍｌ中２−（３−クロロベンゾイル）−３−フェニルアミノアクリロニトリル（６３ｍｇ、０.２２ミリモル、１.０当量）、トリフルオロ酢酸Ｎ−シクロプロピル−３−ヒドラジノ−４−メチルベンズアミド（７２ｍｇ、０.２２ミリモル、１当量）、およびトリエチルアミン（３１μｌ、０.２２ミリモル、１.０当量）の溶液を６５℃まで２０時間加熱した。冷却後、混合物を濃縮し、そして残留物をシリカゲル充填したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、そして７／３ ヘキサン／酢酸エチルで溶出して副産物を除去し、続いて３／２ 酢酸エチル／ヘキサンで、褐色固体として標題化合物（３３ｍｇ、３８％）を溶出した。ＨＰＬＣ（４分間 １０−９５グラジエント）ｔＲ ２.３５分; MS m/z 395.1 [M+H]+; 1H NMR (CD3OD), δ 7.92 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.77 (m, 4 H), 7.55 (m, 3 H), 2.85 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 0.80 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 0.63 (d, J = 2.0 Hz, 2 H) ppm; 13C NMR (CD3OD), δ 187.1, 168.1, 151.9, 141.0, 140.9, 140.0, 134.9, 133.8, 132.8, 130.9, 130.5, 129.4128.1, 127.0, 126.1, 125.6, 102.6, 22.1, 15.7, 4.6 ppm.
実施例４２
３−［５−アミノ−４−（３−メチル−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの製造
Figure 0004838121
３−クロロベンゾイルアセトニトリルの代わりに３−メチルベンゾイルアセトニトリルを用いた以外は実施例４１に類似の手順。ＨＰＬＣ（４分間 １０−９５グラジエント）ｔＲ ２.２７分; MS m/z 375.16 [M+H]+; 1H NMR (CD3OD), δ 7.92 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.57 (m, 3 H), 7.42 (m, 2 H), 2.85 (heptet, J = 3.6 Hz, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 0.80 (d, J = 5.4 Hz, 2 H), 0.64 (s, 2 H) ppm.
実施例４３
３−［５−アミノ−４−（２−メチルベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
３−クロロベンゾイルアセトニトリルの代わりに２−メチルベンゾイルアセトニトリルを用いた以外は実施例４１に類似の手順。ＨＰＬＣ（４分間 １０−９０グラジエント）ｔＲ ２.２１分; MS m/z 375.15 [M+H]+.
実施例４４
３−［５−アミノ−４−（２−メトキシ−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
３−クロロベンゾイルアセトニトリルの代わりに２−メトキシベンゾイルアセトニトリルを用いた以外は実施例４１に類似の手順。ＨＰＬＣ（４分間 １０−９０グラジエント）ｔＲ ２.０３分; MS m/z 391.16 [M+H]+.
実施例４５
３−［５−アミノ−４−（４−クロロベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
３−クロロベンゾイルアセトニトリルの代わりに３−メチルベンゾイルアセトニトリルを用いた以外は実施例４１に類似の手順。ＨＰＬＣ（４分間 １０−９０グラジエント）ｔＲ １.６５分; MS m/z 394.2 [M+H]+.
実施例４６
３−［５−アミノ−４−（２−クロロベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
Ａ．２−（２−クロロベンゾイル）−３−フェニルアミノアクリロニトリル
トルエン５０ｍｌ中２−クロロベンゾイルアセトニトリル（１.０ｇ、５.６ミリモル、１.０当量）およびジフェニルホルムアミジン（１.１０ｇ、５.６ミリモル、１.０当量）の溶液を８５℃まで一晩加熱した。熱源を除去し、そして望ましい生成物が溶液からゆっくりと沈殿し始めた。得られた固体をろ過し、そして乾燥して望ましい生成物（８２６ｍｇ、５２％）を提供した。ＨＰＬＣ（４分間 １０−９０グラジエント）ｔＲ ３.１３分; MS m/z 283.2 [M+H]+.
Ｂ．３−［５−アミノ−４−（２−クロロベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド
エタノール２０ｍｌ中２−（２−クロロベンゾイル）−３−フェニルアミノアクリロニトリル（９３ｍｇ、０.３３ミリモル、１.０当量）、トリフルオロ酢酸Ｎ−シクロプロピル−３−ヒドラジノ−４−メチルベンズアミド（１０４ｍｇ、０.３３ミリモル、１.０当量）およびトリエチルアミン（３１μｌ、０.２２ミリモル、１.０当量）の溶液を６０℃まで４８時間加熱した。冷却後、混合物を濃縮し、そして残留物を最少量の酢酸エチルに溶解した。ジエチルエーテル１００ｍｌを加え、そして沈殿物をろ過し、そして乾燥して望ましい生成物（５０ｍｇ、３９％）を提供した。ＨＰＬＣ（４分間 １０−９０グラジエント）ｔＲ ２.５１分; MS m/z 395.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO), δ 8.50 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.57 (m, 5 H) 7.32 (s, 1 H) , 7.01 (s, 2 H) 3.37 (m, 2 H), 2.86 (m, 1 H), 2.14 (s, 3 H), 1.09 (t, 2 H), 0.68 (m, 2 H), 0.58 (m, 2 H) ppm
実施例４７
３−［５−アミノ−４−（３−メトキシ−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−４,Ｎ−ジメチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
Ａ．３−メトキシベンゾイルアセトニトリル
ＴＨＦ５ｍｌ中３−メトキシ安息香酸エチル（３.０５ｍｌ、１８.６ ミリモル、１当量）およびアセトニトリル（１.１９ｍｌ、２２.９ミリモル、１.２３当量）の攪拌溶液にＮ２下５０℃で、カニューレを介して新たに製造したＬＤＡの溶液（ジイソプロピルアミン、５.３ｍｌ、３８.０ ミリモル、２.０４当量およびヘキサン中２.５Ｍ ｎ−ブチルリチウム、１５.２５ｍｌ、３８.０ミリモル、２.０４当量)を加えた。反応物をこの温度で３時間攪拌し、次いで０℃まで１時間加温した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ１０ｍｌでクエンチし、そして室温まで温めた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機層を水および塩類溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、灰白色固体として生成物を提供した。
Ｂ．２−（３−メトキシベンゾイル）−３−フェニルアミノ−アクリロニトリル
トルエン２５ｍｌ中３−メトキシベンゾイルアセトニトリル（１.２０ｇ、６８.５ミリモル、１.０当量）およびジフェニルホルムアミジン（１.３４ｇ、６８.５ミリモル、１.０当量）の溶液を室温で２時間攪拌し、次いで１００℃まで一晩加熱した。溶液を冷却し、そしてヘキサンで希釈した。得られた固体をろ過し、そして乾燥して望ましい生成物を提供した。ＨＰＬＣ（４分間 １０−９０グラジエント）ｔＲ ３.０５分; MS m/z 279.2 [M+H]+
Ｃ．３−［５−アミノ−４−（３−メトキシベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−４−メチル−安息香酸
エタノール１０ｍｌ中２−（３−クロロベンゾイル）−３−フェニルアミノアクリロニトリル（６３ｍｇ、０.２２ミリモル、１.０当量）、塩酸３−ヒドラジノ−４−メチル安息香酸（７２ｍｇ、０.２２ミリモル、１当量）およびトリエチルアミン（３１μｌ、０.２２ミリモル、１.０当量）の溶液を６５℃まで２０時間加熱した。冷却後、混合物を濃縮し、そして残留物を充填シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、そして７／３ ヘキサン／酢酸エチルで溶出して副産物を除去し、続いて３／２ 酢酸エチル／ヘキサンで褐色固体として標題化合物（１５ｍｇ、３２％）を溶出した。ＨＰＬＣ（４分間 １０−９０グラジエント）ｔＲ ２.１３分; MS m/z 352.2 [M+H]+.
Ｄ．３−［５−アミノ−４−（３−メトキシベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−４,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
ＤＭＦ１０ｍｌ中３−［５−アミノ−４−（３−メトキシベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−４−メチル安息香酸Ｃ（５０ｍｇ、０.１４ミリモル、１.０当量）の攪拌溶液にＥＤＣＩ（４１ｍｇ０.２１ミリモル、１.５当量）、ＨＯＢｔ（２９ｍｇ、１.５ミリモル２.０当量）、およびジイソプロピルエチルアミン（５５ｍｇ、０.４３ミリモル、３.０当量）を加え、そして溶液を室温で１５分間攪拌し、そのとき塩酸メチルアミン（１３ｍｇ、０.１９ミリモル、１.５当量）を加え、そして反応物を１時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で希釈し、そして水（２×２５ｍｌ）および塩類溶液（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、そして濃縮した。生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、褐色固体として本生成物を得た（１５ｍｇ、３２％）。ＨＰＬＣ（４分間 １０−９０グラジエント）ｔＲ １.９７分; MS m/z 365.2 [M+H]+.
実施例４８
５−アミノ−１−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの製造
Figure 0004838121
Ａ．５−アミノ−１−（５−カルボキシ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
エタノール２０ｍｌ中塩酸３−ヒドラジノ−４−メチル安息香酸（実施例３Ａ、４７８ｍｇ、２.３６ミリモル、１.０当量）の攪拌溶液にエチル(エトキシメチレン)シアノアクリラート（３９９ｍｇ、２３６ミリモル、１.０当量）およびトリエチルアミン（３２９μｌ、２.３６ミリモル、１.０当量）を加え、そして混合物を６５℃で５時間加熱した。室温で一晩放置した後、さらなる塩酸３−ヒドラジノ−４−メチル安息香酸（１５９ｍｇ、０.７８ミリモル、０.３当量）およびトリエチルアミン（１１０μｌ、０.７８ミリモル、０.３当量）を加え、そして２.５加熱した。混合物を室温まで冷却し、そして濃縮した。粗製残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（７／３ ヘキサン／ＥｔＯＡｃから１／１のグラジエント溶出で副産物を溶出し、続いてＥｔＯＡｃおよび９／１ ＥｔＯＡｃ/ＭｅＯＨで生成物を溶出）、褐色固体として生成物（４６４ｍｇ、６８％）を提供した。ＨＰＬＣ（４分間 １０−９５グラジエント）ｔＲ １.８７分; MS m/z 290.1 [M+H]+; 1H NMR (CD3OD), δ 8.08 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 1.35 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), ppm; 13C NMR (CD3OD), δ 166.5, 163.8, 150.4, 141.7, 139.9, 135.3, 130.8, 129.5, 128.6, 93.8, 58.8, 15.8, 12.9 ppm.
Ｂ．５−アミノ−１−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ（５ｍｌ）中５−アミノ−１−（５−カルボキシ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（４７ｍｇ、０.１６ミリモル、１.０当量）、ＥＤＣＩ（６２ｍｇ、０.３２ミリモル、２.０当量）、ＨＯＢｔ（４４ｍｇ、０.３２ミリモル、２.０当量）、およびジイソプロピルエチルアミン（１１９μｌ、０.３２ミリモル、２.０当量）の溶液を室温で１５分間攪拌し、これにシクロプロピルアミン（２３μｌ、０.３２ミリモル、２.０当量）を加えた。一晩攪拌した後、溶液をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、そして有機層を水および塩類溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。粗製残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより８／２ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製して、無色油状物として生成物（４２ｍｇ、７９％）を提供した。ＨＰＬＣ（４分間 １０−９５グラジエント）ｔＲ １.８４分; MS m/z 329.09 [M+H]+; 1H NMR (CD3OD), δ 7.96 (s, 1 H, NH), 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.83 (m, 1 H), 2.16 (s, 3 H), 1.35 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 0.78 (dd, J = 12.3, 7.0 Hz, 2 H), 0.63 (dd, J = 7.0, 4.5 Hz, 2 H) ppm; 13C NMR (CD3OD), δ 170.1, 165.8, 152.3, 142.1, 141.8, 137.2, 134.6, 132.8, 130.0, 128.2, 128.1, 95.8, 60.8, 24.1, 17.6, 14.9, 6.6 ppm.
実施例４９
５−アミノ−１−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの製造
Figure 0004838121
Ａ．５−アミノ−１−（５−カルボキシ−２−メチル−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
エタノール１５ｍｌ中塩酸３−ヒドラジノ−４−メチル安息香酸（実施例３Ａ、３５３ｍｇ、１.７４ミリモル、１.０当量）の攪拌溶液に２−シアノ−３−エトキシ−ブト−２−エン酸エチルエステル（Xia et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 4372により記載されるように製造）（３１９ｍｇ、１.７４６ミリモル、１.０当量）およびトリエチルアミン（２４２μｌ、１.７４ミリモル、１.０当量）を加え、そして混合物を６５℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、そして濃縮した。粗製残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより（ＣＨ２Ｃｌ２で負荷し、そして充填し、そして６／４ ヘキサン／ＥｔＯＡｃからのグラジエントで溶出して副産物を溶出し、続いて８／２ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよび８／２ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで生成物を溶出した）精製し、褐色固体として生成物（４６４ｍｇ、６８％）を提供した。ＨＰＬＣ（４分間 １０−９５グラジエント）ｔＲ １.９７分; MS m/z 304.1 [M+H]+
Ｂ．５−アミノ−１−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ（５ｍｌ）中５−アミノ−１−（５−カルボキシ−２−メチル−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１５０ｍｇ、０.４９ミリモル、１.０当量）、ＥＤＣＩ（１９０ｍｇ、０.９８ミリモル、２.０当量）、ＨＯＢｔ（１３４ｍｇ、０.９８ミリモル、２.０当量）、およびジイソプロピルエチルアミン（３６２μｌ、０.９８ミリモル、２.０当量）の溶液を室温で１５分間攪拌し、これにシクロプロピルアミン（６８μｌ、０.９８ミリモル、２.０当量）を加えた。一晩攪拌した後、溶液をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、そして有機層を水（２×）および塩類溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。粗製残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(グラジエント溶出、３／２ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン次いで１００％ＥｔＯＡｃ)により精製して、白色固体として生成物（２９ｍｇ、１７％）を提供した。ＨＰＬＣ（４分間 １０−９５グラジエント）ｔＲ １.９７分; MS m/z 343 [M+H]+; 1H NMR (CD3OD), δ 7 .87 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.29 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.84 (m, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 0.79 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 0.62 (s, 2 H) ppm; 13C NMR (CD3OD), δ 168.1, 164.4, 151.3, 149.8, 140.1, 135.2, 132.6, 130.7, 127.9, 126.3, 92.0, 58.6, 22.1, 15.7, 12.9, 12.6, 4.6 ppm.
実施例５０
５−アミノ−３−［（３−クロロベンジルカルバモイル）−メトキシ］−１−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの製造
Figure 0004838121
Ａ．５−アミノ−１−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
エタノール２０ｍｌ中シアノ−［１,３］ジオキソラン−２−イリデン−酢酸エチルエステル（Neidlein and Kikelj, Synthesis, 1988, 981により記載されるように製造、２６６ｍｇ、１.４５ミリモル、１.０当量）、トリフルオロ酢酸Ｎ−シクロプロピル−３−ヒドラジノ−４−メチル−ベンズアミド（実施例６Ｃ、４６３ｍｇ、１.４５ミリモル、１.０当量）およびトリエチルアミン（４０５μｌ、２.９ミリモル、２.０当量）の攪拌溶液を６５℃まで一晩加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、そして残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１／１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、続いて１００％ＥｔＯＡｃで溶出）により精製して黄褐色固体として望ましい化合物（３５０ｍｇ、６２％）を提供した。ＨＰＬＣ（４分間 １０−９５グラジエント）ｔＲ １.５９分; MS m/z 389.06 [M+H]+; 1H NMR (CD3OD), δ 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.29 (dd, J = 14.9, 6.9 Hz, 2 H), 4.19 (d, J = 4.3 Hz, 2 H), 3.84 (d, J = 4.4 Hz, 2 H), 2.84 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 1.35 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 0.81 (d, J = 5.3 Hz, 2 H), 0.63 (s, 2 H) ppm.
Ｂ．５−アミノ−３−カルボキシメトキシ−１−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
アセトニトリル５ｍｌ中アルコール５０Ａ（４８ｍｇ、０.１２ミリモル、１.０当量）の攪拌溶液に２,２',６,６'−テトラメチルピペリジニルオキシ（ＴＥＭＰＯ）（触媒）を加え、そして溶液を３５℃まで加熱した。次いで水２ｍｌ中亜塩素酸ナトリウム（１７ｍｇ、０.２４ミリモル、２.０当量）の溶液（２ｍｌ）および２％に希釈した次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を同時に滴下し、そして２４時間加熱を続けた。鮮やかなオレンジ色に発色した。反応物を室温まで冷却し、そして水で希釈し、次いで１Ｍ Ｎａ２ＳＯ３でクエンチし、そして３０分間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで水層のｐＨを３Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝８からｐＨ＝２に調整し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を乾燥し、そして濃縮して黄色固体として生成物を提供した。ＨＰＬＣ（４分間 １０−９５グラジエント）ｔＲ １.７０分; MS m/z 403.02 [M+H]+; 1H NMR (CD3OD), δ 7.83 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 4.73, (s, 2 H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.84 (m, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 0.78 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 0.62 (s, 2 H) ppm; 13C NMR (CD3OD), δ 171.1, 170.2, 168.4, 163.6, 159.7, 151.3, 140.5, 135.2, 132.5, 130.7, 127.6, 126.2, 80.9, 59.6, 58.7, 22.1, 15.8, 12.5, 4.6 ppm.
Ｃ．５−アミノ−３−[（３−クロロベンジルカルバモイル）−メトキシ]−１−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ３ｍｌ中酸５０Ｂ（２８ｍｇ、０.７ミリモル、１.０当量）、ＥＤＣＩ（３２ｍｇ、０.１７ミリモル、２.４当量）、ＨＯＢｔ（２２ｍｇ、０.１６ミリモル、２.４ミリモル）の攪拌溶液に室温で３−クロロベンジルアミン（１８μｌ、０.０７ミリモル、１.０当量）を加え、そして混合物を一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（×２)および塩類溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより９／１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、透明な油状物として生成物（１６ｍｇ、４４％）を提供した。ＨＰＬＣ（４分間 １０−９５グラジエント）ｔＲ ２.３４分; MS m/z 525.99 [M+H]+; 1H NMR (CD3OD), δ 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.25 (m, 3 H), 4.73, (s, 2 H), 4.45 (s, 2 H), 4.25 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.84 (m, 1 H), 2.17 (s, 3 H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 0.80 (dd, J = 12.3, 6.7 Hz, 2 H), 0.62 (d, J = 2.2 Hz, 2 H) ppm; 13C NMR (CD3OD), δ 168.9, 168.3, 163.4, 159.6, 151.1, 140.3, 140.1, 135.2, 133.6, 132.6, 130.8, 129.1, 127.7, 126.6, 126.4, 125.0, 66.3, 58.8, 41.1, 22.1, 15.9, 12.9, 4.6 ppm.
３−（５−アミノ−４−ベンゾイル−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミドの製造
実施例５１
Figure 0004838121
Ａ．塩酸３−ヒドラジノ−４−メチル安息香酸
水（１.７８ｌ）中３−アミノ−４−メチル 安息香酸１（１００ｇ、０.６６モル、１.０当量）の溶液を氷水を用いて０−５℃まで冷却した。濃ＨＣｌ（１.７８ｌ）および亜硝酸ナトリウム（６８.５ｇ、０.９９モル、１.５当量）を０−５℃で順序どおりに加えた。反応混合物を０−５℃で１時間攪拌した。濃ＨＣｌ（５４０ｍｌ）中塩化第一スズ二水和物（３３６ｇ、１.４８８モル、２.２５当量）を０−５℃で加えた。混合物を同一の温度で２時間攪拌した。反応の経過中に形成された固体をろ過し、そして水（３×５００ｍｌ）で洗浄した。真空下２５−３０℃で１５時間乾燥して、粗製材料を提供し、これを（１１０ｇ）エタノール（１ｌ）に溶解し、そして７０℃で１時間攪拌した。材料を熱ろ過し、そしてエタノール（５０ｍｌ）で洗浄し、そして空気乾燥して灰白色固体の純粋なヒドラジン２（６０ｇ、４５％）が得られた。
Ｂ．３−（５−アミノ−４−ベンゾイル−ピラゾール−１−イル）−４−メチル安息香酸
エタノール（４.５ｌ）中ヒドラジン２（５９ｇ、０.２９モル、１.０当量）の攪拌溶液に３（６５ｇ、０.２６２モル、０.９当量、製造：Grothasu, Davis, J. Am. Chem. Soc., 58, 1334 (1936)）およびトリエチルアミン（２９ｇ、０.２９モルモル、１.０当量）を加えた。混合物を６５℃まで加熱した。６５℃で反応混合物は均質になり、そして６５℃で４時間攪拌した。反応の間に生成物が沈殿した。固体を熱条件でろ過し、そして乾燥して灰白色結晶性固体として酸４（４５ｇ、５３％）を提供した。ＨＰＬＣ（Waters X-Terra ５ミクロンＣ１８カラム４.６ｍｍ×２５０ｍｍ、１．０ｍｌ／分、移動相：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル ４０／６０中０．１％ＴＥＡ、３０分溶出）ｔＲ ２.１２分、純度９６.６％；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）は実施例３と一致する。
Ｃ．３−（５−アミノ−４−ベンゾイル−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
ＤＭＦ（１.９ｌ）中酸４（４６ｇ、０.１４３モル、１.０当量）の攪拌溶液にＥＤＣＩ（５７.５ｇ、０.２９９モル、２.０９当量）、ＨＯＢｔ(４１.４ｇ、０.３０６、２.１４当量）およびジイソプロピルエチルアミン（７６.６ｇ、０.５９モル、４.１５当量）を加え、そして室温で３０分間攪拌した。次いでそれを１５−２０℃まで冷却し、そしてシクロプロピルアミン（２０.６ｇ、０.３６ｍｏｌ、２.５１当量）を加え、そして室温で攪拌した。ＴＬＣにより反応をモニタリングした。１４時間後、反応は完了しなかったので、そしてさらなるシクロプロピルアミン（９．３６ｇ、０．１６モル、１.１４当量）を加え、そして２時間攪拌を続けた。減圧下５０−５５℃でＤＭＦを除去した。残留物にＥｔＯＡｃ（１ｌ）および水（５００ｍｌ）を加え、そして混合物を１０分間攪拌した。混合物を抽出し、そして有機層を収集した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム（２×５００ｍｌ）および塩類溶液（２×５００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。残留物にＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン／ヘキサン（５０ｍｌ／５０ｍｌ／５０ｍｌ）を加え、混合物を１０分間攪拌し、そしてろ過して、灰白色結晶性固体として生成物（３４.１ｇ、６５.７％）を提供した。ＨＰＬＣ（Waters X-Terra ５ミクロンＣ１８カラム４.６ｍｍ×２５０ｍｍ、１.０ｍｌ／分、移動相：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル ５０／５０中０．１％ＴＥＡ、３０分溶出）ｔＲ ５.５３分、純度９９.３％； ＭＳｍ／ｚ３６０[Ｍ]＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）は実施例４に一致する。
実施例５２
３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの製造
Figure 0004838121
ＤＭＦ（５ｍｌ）中３−［５−アミノ−４−（３−ヨードベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド（１１０ｍｇ、０.２３ミリモル）の溶液にＣｕＣＮ（４０ｍｇ、０.４５ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン)パラジウム（触媒）を加え、そして混合物をＮ２下１００℃で一晩加熱した。溶媒を除去し、そして残留物をＥｔＯＡｃに懸濁し、そして固体をろ去した。ろ液を水、塩類溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮した。粗製生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した(ＥｔＯＡｃ)。生成物はベージュ色の固体として得られた（３０ｍｇ、３４％）。ＨＰＬＣ（４分間 １０−９０グラジエント）ｔＲ ２.０２分; MS m/z 386.13 [M+H]+.
実施例５３
３−［５−アミノ−４−（３−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの製造
Figure 0004838121
Ａ．３−［５−アミノ−１−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−安息香酸
ＣＨ３ＣＮ(２５ｍｌ）中３−［５−アミノ−４−（３−ホルミルベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド（９００ｍｇ）の攪拌溶液にＮａＨ２ＰＯ４（水２ｍｌ中５５ｍｇ）およびＨ２Ｏ２（１.３ｇ、水中３０％溶液）を加え、続いて１０℃でＮａＣｌＯ２（３６５ｍｇ）の水溶液を滴下した。混合物をこの温度で４時間攪拌した後、Ｎａ２ＳＯ３を加えた。溶媒を除去し、そして残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、有機層を水および塩類溶液で洗浄し、そして濃縮した。粗製生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃで、続いてＥｔＯＡｃ：ＡｃＯＨ＝１００：１で溶出して精製して、ベージュ色の泡状物として望ましい中間物質を提供した（３４５ｍｇ、３７％）。
Ｂ．３−［５−アミノ−４−（３−ヒドラジノカルボニルベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
化合物５３Ａ（５０ｍｇ、０.１２ミリモル）、ｔ−ブチルカルバザート（３３ｍｇ、０.２４ミリモル）、ＥＤＣＩ（４６ｍｇ、０.２４ミリモル）およびＨＯＢｔ（３７ｍｇ、０.２４ミリモル）をＤＭＦ（５ｍｌ、乾燥）に溶解し、そして室温一晩攪拌した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、そして有機層を水、Ｋ２ＣＯ３水溶液、塩類溶液で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。次いでＴＦＡ／ＤＣＥ（５ｍｌ、１：１）を加え、室温で３０分間攪拌した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｋ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を除去してベージュ色固体として化合物Ｂを提供した（４５ｍｇ、８８％）。
Ｃ．３−［５−アミノ−４−（３−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中化合物５３Ｂの溶液にオルトギ酸トリメチル（２ｍｌ）を加え、そして室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、固体残留物を１,４−ジオキサンに溶解し、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ溶液５滴を加え、そして混合物を電子レンジで１２０℃で３０分間加熱した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、そして有機層を水、塩類溶液で洗浄し、そして粗製生成物を製造用ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９５：５）により精製してベージュ色固体として生成物を提供した（２５ｍｇ、６３％）。ＨＰＬＣ（４分間 １０−９０グラジエント）ｔＲ １.８１分; MS m/z 429.13 [M+H]+.
実施例５４
３−｛５−アミノ−４−［３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゾイル］−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
オルトギ酸トリメチルの代わりにオルト酢酸トリメチルを用いた以外は実施例５３に類似の手順。ＨＰＬＣ（４分間 １０−９０グラジエント）ｔＲ １.８４分; MS m/z 443.15 [M+H]+.
実施例５５
３−｛５−アミノ−４−［３−(ピロリジン−１−カルボニル）−ベンゾイル］−イミダゾール−１−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
イソプロピルアミンの代わりにピロリジンを用いた以外は実施例２１に類似の手順。ＨＰＬＣ（４分間 １０−９０グラジエント）ｔＲ １.９３分; MS m/z 458.2 [M+H]+.
実施例５６
３−［５−アミノ−４−（３−シクロプロピルカルバモイル−ベンゾイル）−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
イソプロピルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを用いた以外は実施例２１に類似の手順。ＨＰＬＣ（４分間 １０−９０グラジエント）ｔＲ １.７４分; MS m/z 444.14 [M+H]+.
実施例５７
３−［５−アミノ−４−（３−カルバモイル−ベンゾイル）−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
イソプロピルアミンの代わりにアンモニアを用いた以外は実施例２１に類似の手順。ＨＰＬＣ（４分間 １０−９０グラジエント）ｔＲ １.５１分; MS m/z 404.2 [M+H]+.
実施例５８
３−［５−アミノ−４−（３−イソプロピルカルバモイルベンゾイル）−ピラゾール−１−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの製造
Figure 0004838121
３−［５−アミノ−１−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］−安息香酸の代わりに３−［５−アミノ−１−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−安息香酸を用いた以外は実施例２１Ｂに類似の手順。ＨＰＬＣ（４分間 １０−９０グラジエント）ｔＲ １.８９分; MS m/z 446.2 [M+H]+.
実施例５９−６９
イソプロピルアミンの代わりに適切なアミンを用いた以外は実施例５８に類似の手順で以下の実施例を製造した。
表１
Figure 0004838121
Figure 0004838121
Figure 0004838121
実施例７０−７５
１−メチルピペラジンの代わりに適切なアミンを用いた以外は実施例１１に類似の手順で以下の実施例を製造した。
表２
Figure 0004838121
Figure 0004838121
実施例７６−９３
臭化フェニルマグネシウムの代わりに適切なグリニャール試薬を用いた以外は実施例１７に類似の手順で以下の実施例を製造した。
表３
Figure 0004838121
Figure 0004838121
Figure 0004838121
Figure 0004838121
Figure 0004838121
実施例９４
３−（５−アミノ−４−ベンゾイル−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
オルトギ酸トリエチルの代わりにオルト酢酸トリエチルを用いた以外は実施例１７に類似の手順。ＨＰＬＣ（４分間 １０−９０グラジエント）ｔＲ １.５６分; MS m/z 375 [M+H]+.
実施例９５
３−（５−アミノ−４−ベンゾイル−２−プロピル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
オルトギ酸トリエチルの代わりにオルト酪酸トリエチルを用いた以外は実施例１７に類似の手順。ＨＰＬＣ（４分間 １０−９０グラジエント）ｔＲ ２.１４分; MS m/z 403 [M+H]+.
実施例９６
３−［５−アミノ−４−（３−カルバモイルメトキシ−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの製造
Figure 0004838121
Ａ．｛３−［５−アミノ−１−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−フェノキシ｝−酢酸
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中３−［５−アミノ−４−（３−ヒドロキシ−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド（４００ｍｇ、１.０６ミリモル）およびクロロ酢酸ｔ−ブチル（３１９ｍｇ、２.１２ミリモル）の攪拌溶液にＫ２ＣＯ３（２９２ｍｇ、２.１２ミリモル）を加え、そして混合物を１００℃で一晩加熱した。溶媒を除去し、そして残留物をＥｔＯＡｃに懸濁し、水、塩類溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮した。粗製生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して(ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝３：１）淡黄色油状物として生成物を提供した（１４０ｍｇ、２７％）。
Ｂ．｛３−［５−アミノ−１−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−フェノキシ｝−酢酸
最後の工程からの油状物（１８０ｍｇ、０.３７ミリモル）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（５ｍｌ）を加え、そして室温で一晩攪拌した。揮発性有機物を除去し、トルエンを加え、次いで真空下除去して白色固体として生成物を提供した（１４０ｍｇ、８８％）。
Ｃ．３−［５−アミノ−４−（３−カルバモイルメトキシ−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
前工程で得られた中間物質のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液にＳＯＣｌ２（１ｍｌ）を加え、そして混合物を室温で２時間攪拌した。揮発性物質を除去し、次いでＮＨ３（０.５Ｍジオキサン溶液)を加え、そして混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を除去し、そして残留物を製造用ＴＬＣ(ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ＝１００：１０：１）により精製し、そして次に製造用ＨＰＬＣによりベージュ色の固体として生成物を提供した（４.２ｍｇ、１０％）。ＨＰＬＣ（４分間 １０−９０グラジエント）ｔＲ １.７８分; MS m/z 434.14 [M+H]+.
実施例９７−１０５
アンモニアの代わりに適切なアミンを用いた以外は実施例９６に類似の手順で以下の実施例を製造した。
表４
Figure 0004838121
Figure 0004838121
Figure 0004838121
実施例１０６
３−［５−アミノ−４−（３−ピラジン−２−イル−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの製造
Figure 0004838121
ＤＭＦ(２ｍｌ）中３−［５−アミノ−４−（３−ヨード−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド（１３０ｍｇ、０.２７ミリモル）および２−トリブチルスタンニルピラジン（１１９ｍｇ、０.３２ミリモル）の攪拌溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（触媒）を加え、そして混合物を電子レンジで１６０℃で１５分間加熱した。溶媒を除去し、そして残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。有機層を水、塩類溶液で洗浄し、そして濃縮した。粗製材料を分取ＨＰＬＣにより精製してベージュ色固体として望ましい生成物を提供した（６.２ｍｇ、５％）。ＨＰＬＣ（４分間 １０−９０グラジエント）ｔＲ ２.１２分; MS m/z 439.19 [M+H]+.
実施例１０７
３−［５−アミノ−４−（３−ピリジン−２−イル−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの製造
Figure 0004838121
２−トリブチルスタンニルピラジンの代わりに２−トリブチルスタンニルピリジンを用いた以外は実施例１０６に類似の手順。ＨＰＬＣ（４分間 １０−９０グラジエント）ｔＲ １.９４分; MS m/z 438.26 [M+H]+.
実施例１０８
３−［５−アミノ−４−（ピリジン−２−カルボニル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
Ａ．３−（５−アミノ−４−シアノ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中トリフルオロ酢酸Ｎ−シクロプロピル−３−ヒドラジノ−４−メチル−ベンズアミド（８.４５ｇ、２６.５ミリモル）および２−エトキシメチレンマロノニトリル（３.２ｇ、２６.５ミリモル）の溶液にＤＩＰＥＡ（３.４ｇ、２６.５ミリモル）を加え、そして６５℃で３時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（〜１００ｍｌ）に懸濁し、そして水をこの懸濁液に加えた。固体生成物をろ過した。ろ液を水、塩類溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃで溶出して精製した。ろ過およびクロマトグラフィーから合わせて、ベージュ色固体として生成物が得られた（７.１ｇ、９６％）。
Ｂ．３−［５−アミノ−４−（ピリジン−２−カルボニル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド
塩化シクロヘキシルマグネシウム（５ｍｌ、Ｅｔ２Ｏ中２.０Ｍ）を２−ヨードピリジン（１.０３ｇ、５ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に−２０℃で滴下した。混合物をこの温度で２０分間攪拌した後、３−（５−アミノ−４−シアノ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド（１４０ｍｇ、０.５ミリモル）を加え、次いで室温で一晩攪拌した。Ｋ２ＣＯ３水溶液の添加により反応をクエンチし、次いで混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機層を水および塩類溶液で洗浄した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃで溶出して精製して、白色固体として生成物を提供した（６０ｍｇ、３３％）。ＨＰＬＣ（４分間 １０−９０グラジエント）ｔＲ ２.０９分; MS m/z 362.20 [M+H]+.
実施例１０８
３−（５−アミノ−４−シクロペンタンカルボニル−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの製造
Figure 0004838121
３−（５−アミノ−４−シアノ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミドの代わりに３−［５−アミノ−４−（３−シアノ−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミドを用い、そして臭化フェニルマグネシウムの代わりに臭化シクロペンチルマグネシウムを用いた以外は実施例１７Ｂに類似の手順。ＨＰＬＣ（４分間 １０−９０グラジエント）ｔＲ ２.５４分; MS m/z 353.19 [M+H]+.
実施例１１０−１２６
臭化シクロペンチルマグネシウムの代わりに適切なグリニャール試薬を用いた以外は実施例１０９に類似の手順で以下の実施例を製造した。
表５
Figure 0004838121
Figure 0004838121
Figure 0004838121
Figure 0004838121
実施例１２７
３−｛５−アミノ−４−［３−(［１,３,４］オキサジアゾール−２−イルメトキシ）−ベンゾイル］−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの製造
Figure 0004838121
Ａ．３−［５−アミノ−４−（３−ヒドラジノカルボニルメトキシ−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
化合物９７Ａ（３００ｍｇ、０.６９ミリモル）、カルバジン酸ｔ−ブチル（１８２ｍｇ、１.３８ミリモル）、ＥＤＣＩ（２６３ｍｇ、１.３８ミリモル）およびＨＯＢｔ（２１１ｍｇ、１.３８ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍｌ、乾燥）に溶解し、そして室温で２時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水、Ｋ２ＣＯ３水溶液、塩類溶液で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。次いでＴＦＡ／ＤＣＥ(５ｍｌ、１：１）を加え、そして室温で３０分間攪拌した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｋ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。粗製残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、そして白色固体として望ましい化合物が得られた(８８ｍｇ、２８％）。
Ｂ．３−｛５−アミノ−４−［３−(［１,３,４］オキサジアゾール−２−イルメトキシ）−ベンゾイル］−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
オルトギ酸トリメチル（３ｍｌ）をＭｅＯＨ（３ｍｌ）中化合物５２Ｂ（４８ｍｇ、０.１１ミリモル）の溶液に加え、そして室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、固体残留物を１,４−ジオキサンに溶解し、ジオキサン（４Ｍ）中ＨＣｌ５滴を加え、そして混合物を電子レンジで１２０℃で３０分間加熱した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水および塩類溶液で洗浄した。粗製生成物を製造溶ＨＰＬＣにより精製し、白色固体として生成物が得られ（３.３ｍｇ、６.７％）。ＨＰＬＣ（４分間 １０−９０グラジエント）ｔＲ ２.０７分; MS m/z 459.13 [M+H]+.
実施例１２８
５−アミノ−１−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２−メチル−シクロヘキシル）−アミド
Figure 0004838121
Ａ．５−アミノ−１−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
水／エタノール（１５ｍｌ／２０ｍｌ）中５−アミノ−１−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１.０ｇ、実施例４４参照）、ＬｉＯＨ（１.２ｇ）の溶液を５０℃で一晩加熱した。溶液を希ＨＣｌ（２Ｍ）で中和し、そして酢酸エチル（２００ｍｌ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。減圧下溶媒を蒸発させ、そして酢酸エチルおよびジエチルデーテルを加えた。得られた固体をろ過して望ましい５−アミノ−１−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸が得られた（０．８ｇ；収率：８８％）。
Ｂ．５−アミノ−１−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２−メチル−シクロヘキシル）−アミド
ＤＭＦ（０.７５ｍｌ）中５−アミノ−１−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２１ｍｇ）、２−メチルシクロヘキシルアミン（１０ｍｇ）、ＥＤＣＩ（２８ｍｇ）およびＨＯＢｔ（１２ｍｇ）の溶液を室温で２４時間反応させた。水（４ｍｌ）を加え、そして溶液を酢酸エチル（３ｍｌ×２）で抽出した。次いで有機相を水（３ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして蒸発させた。残留物を分取ＴＬＣプレートにより精製して、望ましい生成物５−アミノ−１−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２−メチルシクロヘキシル）−アミドが得られた（１９ｍｇ、７０％）。ＨＰＬＣ（４分間グラジエント）ｔＲ ２.３４分; MS m/z 396.31 [M+H]+.
実施例１２９−１５６
２−メチルシクロヘキシルアミンの代わりに適切なアミンを用いた以外は実施例１２８に類似の手順で以下の実施例を製造した。
表６
Figure 0004838121
Figure 0004838121
Figure 0004838121
Figure 0004838121
Figure 0004838121
Figure 0004838121
Figure 0004838121
実施例１５７
５−アミノ−１−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２,２−ジメチル−プロピル）−アミドの製造
Figure 0004838121
イソプロピルアミンの代わりにネオペンチルアミンを用いた以外は実施例１２８に類似の手順。ＨＰＬＣ（４分間 １０−９０グラジエント）ｔＲ ２.１９分; MS m/z 370.32 [M+H]+.
実施例１５８
５−アミノ−１−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミドの製造
Figure 0004838121
イソプロピルアミンの代わりに２−(アミノメチル）−１−エチルピロリジンを用いた以外は実施例１２８に類似の手順。ＨＰＬＣ（４分間 １０−９０グラジエント）ｔＲ １.４１分; MS m/z 411.25 [M+H]+.
実施例１５９
５−アミノ−１−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミドの製造
Figure 0004838121
イソプロピルアミンの代わりに１−（２−アミノエチル）ピロリジンを用いた以外は実施例１２８に類似の手順。ＨＰＬＣ（４分間 １０−９０グラジエント）ｔＲ １.３４分; MS m/z 397.22 [M+H]+.
実施例１６０
５−アミノ−１−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸シクロヘキシル−メチル−アミドの製造
Figure 0004838121
イソプロピルアミンの代わりにＮ−メチルシクロヘキシルアミンを用いた以外は実施例５７に類似の手順。ＨＰＬＣ（４分間 １０−９０グラジエント）ｔＲ ２.３７分; MS m/z 396.3 [M+H]+.
実施例１６１
３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの製造
Figure 0004838121
Ａ．３−［５−アミノ−４−（３−ヨードベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−４−メチル安息香酸
エタノール（３.６ｌ）中ヒドラジン２（３２.５ｇ、０.１６０モル、１.０当量）の攪拌溶液に１(６０ｇ、０.１６０モル、１.０当量、製造：国際特許出願公開第ＷＯ ０２／５７１０１ Ａ１号、８４頁）およびトリエチルアミン（１６.５６ｇ、０．１６モル、１.０当量）を加え、そして混合物を６５℃まで加熱した。温度が６５℃に達したときに全ての固体が溶解した。冷却後、固体をろ過し、淡褐色固体として酸３（２２ｇ、３０％）を提供した。ＨＰＬＣ（Waters X-Terra ５ミクロンＣ１８カラム４.６ｍｍ×２５０ｍｍ、１．０ｍｌ／分、移動相：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル ４０／６０中０.１％ＴＥＡ、３０分間溶出）ｔＲ ６.７４分、純度９５.２％；
Ｂ．３−［５−アミノ−４−（３−ヨードベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド
ＤＭＦ（３０ml)中酸３（２１ｇ、０.０４６９モル、１.０当量）の攪拌溶液にＥＤＣＩ（１７ｇ、０.０８８６モル、２.０当量）、ＨＯＢｔ（１２.６ｇ、０.０９３９、２.０当量）およびジイソプロピルエチルアミン（２４.２ｇ、０.１８モル、４.０当量）を加え、そして溶液を室温で１５分間攪拌し、そのときシクロプロピルアミン（１０.７ｇ、０.０９３９、２.０当量）を加え、そして反応物を１時間攪拌した。混合物を水に加え、そしてＥｔＯＡｃ（１ｌ）で抽出し、そして水（２×２００ｍｌ）および塩類溶液（２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、８／２ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して生成物を精製し、褐色油状物として生成物を提供した。イソプロピルエーテル（１ｌ）での粉砕により生成物をさらに精製し、そして真空下乾燥して、灰白色固体としてアミド４（１２ｇ、５０％）を提供した。
Ｃ．３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中ヨウ化物４（７.４ｇ、０.０１５モル、１.０当量）の攪拌溶液にＮ２下シアン化銅を加えた。得られた懸濁液を１時間還流した。ＴＬＣにより反応をモニタリングし、そして完了を確認した。加熱を中止し、そして反応混合物を８０℃まで冷却した。氷水（１５ｍｌ）、２５％アンモニア水（１５ｍｌ）、および酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えて反応をクエンチした。混合物をろ過して固体を除去した。ろ液から有機層を分離した。有機層を水、飽和塩類溶液で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下溶媒を除去し、そして粗製材料を高真空下６０℃で乾燥し、次いでカラムにより溶出液として酢酸エチルを用いて溶出して、灰白色固体として生成物（３ｇ、５１％）を提供した。ＨＰＬＣ（Waters X-Terra ５ミクロンＣ１８カラム４.６ｍｍ×２５０ｍｍ、１．０ｍｌ／分、移動相：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル ７０／３０中０.１％ＴＥＡ、３０分間溶出）ｔＲ ２３.７０分、純度９９.４％；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (t, J = 2.9 Hz, 1 H), 8.06 (t, J = 2.7 Hz, 1 H), 8.04 (m, 1 H), 7.85 (t, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.83 (m, 1 H), 7.81 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 5.94 (s, 2 H), 2.88 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 0.86 (dd, J = 6.9, 6.1 Hz, 2 H) 0.61 (m, 2 H) ppm; 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 186.6, 167.2, 151.5, 141.3, 140.7, 140.3, 135.1, 134.5, 134.0, 132.2, 131.8, 129.5, 128.7, 126.2, 118.1, 113.0, 103.7, 30.9, 23.2, 17.7, 6.8 ppm.
実施例１６２
３−［５−アミノ−４−（３−ピラジン−２−イル−ベンゾイル）−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの製造
Figure 0004838121
Ａ．３−［５−アミノ−４−（３−ブロモベンゾイル）−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの製造
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中３−ブロモ−１−ヨードベンゼン（２.８２ｇ）の溶液にＮ２下−４０℃で塩化シクロヘキシルマグネシウム（ＴＨＦ中２Ｍ、６ｍｌ）を加えた。溶液を−４０℃から０℃で２０分間維持し、次いで３−（５−アミノ−４−シアノ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド（０.１８ｇ)を加え、そして反応物を室温で１時間維持した。次いでＨＣｌ（４Ｍ、２０ｍｌ）を加え、そして混合物を室温で２日間維持した。混合物をＫ２ＣＯ３溶液で中和し、そしてＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ)による粗製生成物の精製により望ましい生成物（０.１５ｇ、５４％）が得られた。ＨＰＬＣ（４分間 １０−９０グラジエント）ｔＲ １.８５分; MS m/z 438.10, 441.07 [M+H]+.
Ｂ．３−［５−アミノ−４−（３−ピラジン−２−イル−ベンゾイル）−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの製造
１,４−ジオキサン（０.８ｍｌ）中３−［５−アミノ−４−（３−ブロモベンゾイル）−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド（６０ｍｇ）、２−トリブチルスズピラジン（１２０μｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン)パラジウム（０）（３０ｍｇ）の溶液をマイクロ波照射下で１６０℃で２５分間加熱した。水（３ｍｌ）を加え、そして混合物を酢酸エチル（４ｍｌ×２）で抽出した。溶媒の蒸発および分取ＴＬＣによる精製(ＥｔＯＡｃ:ＭｅＯＨ＝１０：１）により望ましい生成物（３８ｍｇ、６３％）が得られた。ＨＰＬＣ（４分間 １０−９０グラジエント）ｔＲ ２.１８分; MS m/z 439.27 [M+H]+.
実施例１６３
３−［５−アミノ−４−（３−ピリミジン−５−イル−ベンゾイル）−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
２−トリブチルスタンニルピラジンの代わりに４−トリブチルスタンニルピリミジンを用いた以外は実施例１６２に類似の手順。ＨＰＬＣ（４分間 １０−９０グラジエント）ｔＲ １.９３分; MS m/z 439.19 [M+H]+.
実施例１６４
３−［５−アミノ−４−（３−ピリミジン−５−イル−ベンゾイル）−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
２−トリブチルスタンニルピラジンの代わりに２−トリブチルスタンニルピリジンを用いた以外は実施例１６２に類似の手順。ＨＰＬＣ（４分間 １０−９０グラジエント）ｔＲ ２.０４分; MS m/z 438.25 [M+H]+.
実施例１６５
３−［５−アミノ−４−（３−ピリミジン−２−イル−ベンゾイル）−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
２−トリブチルスタンニルピラジンの代わりに２−トリブチルスタンニルピリミジンを用いた以外は実施例１６２に類似の手順。ＨＰＬＣ（４分間 １０−９０グラジエント）ｔＲ ２.４９分; MS m/z 439.24 [M+H]+.
実施例１６６
５−アミノ−１−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチルフェニル）−４−メチルスルホニルベンゾイル−１Ｈ−イミダゾールの製造
Figure 0004838121
水／メタノール（２ｍｌ／２ｍｌ）中５−アミノ−１−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチルフェニル）−４−メチルスルホニルベンゾイル−１Ｈ−イミダゾール（６４ｍｇ）およびOxone（登録商標）（２４２ｍｇ）の溶液を室温で２時間反応させた。溶液を蒸発させ、そしてＴＨＦ/ＭｅＯＨ（２ｍｌ／２ｍｌ）を加えた。混合物を加熱して有機物材料を溶解させ、そしてろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、そして残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物（１．６ｍｇ）を提供した。ＨＰＬＣ（４分間 １０−９０グラジエント）ｔＲ １.９０分; MS m/z 439.15 [M+H]+.
実施例１６７
５−アミノ−１−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチルフェニル）−４−［３−（５−メチル）オキサジアゾール−３−イルベンゾリ］−１Ｈ−イミダゾールの製造
Figure 0004838121
Ｎ−ヒドロキシ−３−ヨードベンズイミジン（１.３１ｇ）、無水酢酸(1ｍｌ）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の混合物を酢酸（１０ｍｌ）中９０℃で６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして水およびメタノール（１：１；１００ｍｌ）)を加えた。得られた沈殿をろ過して望ましい生成物（１.１ｇ）が得られた。
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中３−（３−ヨードフェニル）−５−メチルオキサジアゾール（０.２８６ｇ）の溶液にＮ２下−２０℃で臭化シクロペンチルマグネシウム（２Ｍ、１.１ｍｌ）を加えた。温度を５−１０℃まで徐々に上昇させた。それに約２０分かかった。次いで５−アミノ−１−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−メチルフェニル）−４−シアノイミダゾール（９６ｍｇ）を加え、そして反応物を室温で０.５時間維持した。次いで希ＨＣｌ（４Ｍ、１２ｍｌ）を加え、そして反応物を６０℃で３時間加熱した。水および酢酸エチル中に分配した後、最終生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１）により精製した。ＨＰＬＣ（４分間 １０−９０グラジエント）ｔＲ ２.０３分; MS m/z 443.20 [M+H]+.
実施例１６８
３−（５−アミノ−４−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ベンゾイル｝−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
Ａ．３−｛５−アミノ−４−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−ベンゾイル］−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
ＴＨＦ（乾燥、２０ｍｌ）中３−［５−アミノ−４−（３−ヒドロキシ−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド（４７２ｍｇ、１.２６ミリモル）の溶液に０℃で２−ブロモエタノール（７８５ｍｇ、６.３ミリモル）、ＰＰｈ３（１.３ｇ、５.０４ミリモル）およびアゾジカルボン酸ジエチル（８７７ｍｇ、５.０４ミリモル）を加え、そして混合物を室温で７２時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌの水溶液を加え、次いでＴＨＦ層を単離した。水層をＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機相を塩類溶液により洗浄し、分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体（３６０ｍｇ、５９％）として生成物を提供した。ＨＰＬＣ（４分間 １０−９０グラジエント）ｔＲ ２.７２分; MS m/z 483.14/485.09 [M+H]+.
Ｂ．３−（５−アミノ−４−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ベンゾイル｝−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
ＥｔＯＨ（１ｍｌ）中３−｛５−アミノ−４−［３−（２−ブロモエトキシ）−ベンゾイル］−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド（２４ｍｇ、０.０５ミリモル）の懸濁液に１−メチルピペラジン（１００ｍｇ、１ミリモル）を加え、そして混合物を８０℃で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を除去し、無色油状物として望ましい生成物（１８ｍｇ、７２％）が得られた。ＨＰＬＣ（４分間グラジエント）ｔＲ １.３３分; MS m/z 503.29 [M+H]+.
実施例１６９
３−［５−アミノ−４−（３−｛２−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エトキシ｝−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
1−メチルピペラジンの代わりに２−［ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ］−エタノールを用いた以外は実施例１６８に類似の手順で以下の実施例を製造した。ＨＰＬＣ（４分間 １０−９０グラジエント）ｔＲ １.３９分; MS m/z 508.24 [M+H]+.
実施例１７０
３−｛５−アミノ−４−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ベンゾイル］−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
1−メチルピペラジンの代わりに２−ジメチルアミノエタノールを用いた以外は実施例１６８に類似の手順で以下の実施例を製造した。ＨＰＬＣ（４分間 １０−９０グラジエント）ｔＲ １.５９分; MS m/z 448.22 [M+H]+.
実施例１７１
３−｛５−アミノ−４−［３−（２,３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの製造
Figure 0004838121
Ａ．３−｛５−アミノ−４−［３−（２,２−ジメチル−［１,３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−ベンゾイル］−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド
ＤＭＦ（４ｍｌ）に溶解した３−［５−アミノ−４−（３−ヒドロキシ−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド（７５ｍｇ、０.２ミリモル）および４−クロロメチル−２,２−ジメチル−［１,３］ジオキソラン（３６ｍｇ、０.２４ミリモル）の攪拌溶液にＫ２ＣＯ３を加え、そして混合物を１５０℃で２時間、電子レンジ内で攪拌した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水、塩類溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝３：１）により精製し、そして無色油状物として生成物（１８ｍｇ、１８％）が得られた。ＨＰＬＣ（４分間グラジエント）ｔＲ ２.５７分; MS m/z 491.11 [M+H]+.
Ｂ．３−｛５−アミノ−４−［３−（２,３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
化合物１７１Ａ（１０ｍｇ）をＨＯＡｃ（１ｍｌ）に溶解し、水０．５ｍｌを加え、そして混合物を５０℃で一晩攪拌した。溶媒を除去し、そして残留物を分取ＴＬＣ(ＥｔＯＡｃ)により精製し、淡黄色油状物として生成物（４.１ｍｇ、４５％）を提供した。ＨＰＬＣ（４分間 １０−９０グラジエント）ｔＲ １.７３分; MS m/z 451.21 [M+H]+.
実施例１７２
３−（５−アミノ−４−｛３−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−エトキシ］−ベンゾイル｝−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
ＤＭＦ（１ｍｌ）中３−｛５−アミノ−４−［３−（２−ブロモエトキシ）−ベンゾイル］−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド（２４ｍｇ、０.０５ミリモル）および４−クロロフェノール（１２８ｍｇ、１ミリモル）の攪拌溶液にＫ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１ミリモル）を加え、そして混合物を１００℃で２時間攪拌した。混合物を冷却し、そして固体をろ去した。ろ液を濃縮し、そして分取ＨＰＬＣにより精製し、ベージュ色の固体として生成物（１０ｍｇ、３８％）を提供した。ＨＰＬＣ（４分間 １０−９０グラジエント）ｔＲ ２.７７分; MS m/z 531.21 [M+H]+.
実施例１７３
３−｛５−アミノ−４−［３−(４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−ベンゾイル］−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
ＤＭＦ（２ｍｌ）中３−［５−アミノ−４−（３−カルバモイル−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド（１２０ｍｇ）の攪拌溶液にＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５ｍｌ）を加え、そして溶液を８０℃で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残留物をＡｃＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（３ｍｌ）を加え、そして混合物を９０℃で一晩攪拌した。溶液を塩酸でｐＨ〜１まで酸性にし、そして８０℃で一晩攪拌した。溶媒を除去し、そして残留物をＥｔＯＡｃに懸濁し、次いでＫ２ＣＯ３水溶液、水、および塩類溶液で洗浄し、そして濃縮した。粗製生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃで溶出して精製し、白色固体として生成物（６５ｍｇ、５１％）を提供した。ＨＰＬＣ（４分間 １０−９０グラジエント）ｔＲ １.５８分; MS m/z 428.18 [M+H]+.
実施例１７４
３−｛５−アミノ−４−［３−(４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−ベンゾイル］−イミダゾール−１−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121




３−［５−アミノ−４−（３−カルバモイル−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの代わりに３−［５−アミノ−４−（３−カルバモイル−ベンゾイル）−イミダゾール−１−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミドを用いた以外は実施例１７３に類似の手順。ＨＰＬＣ（４分間 １０−９０グラジエント）ｔＲ １.５８分; MS m/z 428.24 [M+H]+.
実施例１７５
本明細書で提供する化合物の、サイトカインの合成または活性を阻害する能力を、以下のインビトロアッセイを用いて実証することができる。
ｐ３８キナーゼの生成
ヒトｐ３８αおよびβのｃＤＮＡをＰＣＲによりクローニングした。αおよびβｃＤＮＡをＤＥＳＴ２プラスミド（Gateway, InVitrogen）にサブクローニングした。Ｈｉｓ６−ｐ３８融合タンパク質を大腸菌に発現させ、そしてＮｉ＋２−ＮＴＡ−アガロースを用いてアフィニティークロマトグラフィーにより細菌ライゼートから精製した。構成的に活性なＭＫＫ６と共にインキュベートすることにより、Ｈｉｓ６−ｐ３８タンパク質を活性化した。アフィニティクロマトグラフィーにより活性ｐ３８をＭＫＫ６から分離した。構成的に活性なＭＫＫ６をRaingeaud et al.(Mol. Cell. Biol., 1247-1255 (1996))に類似する様式で生成した。
ＬＰＳ刺激したＰＢＭＣによるＴＮＦ−α生成
ヘパリン処理したヒト全血を健常ボランティアより入手した。末梢血単核球（ＰＢＭＣ）をヒト全血からAccu-paque密度勾配遠心により精製し、そしてアッセイ培地（１０％ウシ胎仔血清を含有するＲＰＭＩ培地）に５×１０６／ｍｌの濃度で再懸濁した。細胞懸濁液１７５μｌを被験化合物（４％ＤＭＳＯ中）１０μｌと共に９６ウェル組織培養プレート中室温で３０分間インキュベートした。次いでＬＰＳ（１３.３３ｕｇ／ｍｌストック）１５μｌを細胞懸濁液に加え、そしてプレートを、５％ＣＯ２を含有する加湿環境で、３７℃で１８時間インキュベートした。インキュベーションの後、培養培地を収集し、そして−２０℃で保存した。
ＴＨＰ−１細胞（ＴＩＢ−２０２、ＡＴＣＣ)を洗浄し、そしてアッセイ培地（３％ウシ胎仔血清を含有するＲＰＭＩ培地）に１×１０５／ｍｌの濃度で再懸濁した。細胞懸濁液１７５μｌを被験化合物（４％ＤＭＳＯ中）１０μｌと共に９６ウェル組織培養プレート中室温で３０分間インキュベートした。次いでＬＰＳ（１３.３３ｕｇ／ｍｌストック）１５μｌを細胞懸濁液に加え、そしてプレートを、５％ＣＯ２を含有する加湿環境で、３７℃で１８時間インキュベートした。インキュベーションの後、培養培地を収集し、そして−２０℃で保存した。
培地のＴＮＦ−α濃度を標準ＥＬＩＳＡキット（BioSource International, Camarillo, CA）を用いて定量した。ＴＮＦ−αの濃度および被験化合物に関するＩＣ５０値（ＬＰＳ刺激されたＴＮＦ−α生成を５０％まで阻害する化合物の濃度）を４パラメーターロジスティック曲線（SigmaPlot, SPSS, Inc.）により算出した。
ｐ３８αアッセイ
用いたｐ３８αアッセイは、ピルビン酸キナーゼおよび乳酸デヒドロゲナーゼ反応との結合により得られたＮＡＤＨ酸化を介する、目的の反応において放出されたＡＤＰの測定に基づく。３８４ウェルＵＶプレートでアッセイを実施した。最終容量は、１０％ＤＭＳＯ中に溶解した化合物２.５μｌ、アッセイバッファー１７.５μｌおよびＡＴＰ５μｌの添加から調製された２５μｌであった。アッセイバッファーは以下の試薬を含有してアッセイ中最終濃度：２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２０ｍＭ ２−グリセロリン酸、ｐＨ７.６、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０.１Ｍオルトバナジウム酸ナトリウム、０.５ｍＭホスホエノールピルビン酸、０.１２ｍＭ ＮＡＤＨ、３.１ｍｇ／ｍｌ ＬＤＨ、６.６７ｍｇ／ｍｌピルビン酸キナーゼ、０.２５ｍＭ ペプチド基質、２ｍＭ ＤＴＴ、０.００５％ Tween 80および２０ｎＭ ｐ３８αキナーゼ（Upstate）が得られた。被験化合物をｐ３８αキナーゼと共に６０分間プレインキュベートし、そしてＡＴＰを最終濃度０.１５ｍＭまで添加することにより反応を開始した。SpectraMaxプレート読み取り分光光度計を用いて３４０ｎｍで、３７℃で１０分間反応速度を測定した。SigmaPlotを用いて非直線最小二乗回帰により阻害データを分析した。
ＬＰＳ刺激されたマウスによるＴＮＦ−α生成
マウス（Ｂａｌｂ／ｃ 雌、６−８週齢、Taconic Labs；ｎ＝８／処置群）を滅菌食塩水に懸濁したリポ多糖類（ＬＰＳ）（５０μｇ／ｋｇ 大腸菌株０１１１：Ｂ４、Sigma）で腹腔内注射した。９０分後、マウスをＣＯ２：Ｏ２吸入により鎮静化し、そして血液試料を入手した。血清を分離し、そして市販のＥＬＩＳＡアッセイにより、製造者の指示書（BioSource International）によってＴＮＦ−α濃度に関して分析した。ＬＰＳ注射の前に種々の時間で被験化合物を経口投与した。種々のベヒクルまたは可溶化剤中、懸濁液または溶液のいずれかとして化合物を投与した。
結果
本明細書で例示した化合物は全て前記のアッセイにおいてｐ３８キナーゼの阻害剤として活性を示した。本明細書で提供する特定の化合物のｐ３８阻害活性を以下の表で示す。ｐ３８キナーゼＩＣ５０値に関しては、「＋＋＋」は＜１μＭを表し、「＋＋」は１.０と１０μＭの間を表し、そして「＋」は＞１０μＭを表す。
Figure 0004838121
修飾は当業者に明らかであるので、請求される対象事象は添付の請求の範囲によってのみ限定されることが意図される。

Claims (31)

  1. 式：
    Figure 0004838121
    〔式中：
    Ｒ１は水素であり；
    Ｒ２は水素、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、場合によっては置換されていてよいアルコキシ（ただし、２個までの置換基が、−OR（ただし、Rはアルキルである）およびフェニルから選択される）、３−クロロベンゾイルアミノカルボニルメトキシ、場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルオキシ（ただし、ヘテロシクリルは１または２個の環原子がＮで残りの環原子がＣである、３から８個の環原子の環式非芳香族基を意味し、２個までの置換基が、−COOR（ただし、Rはアルキルである）から選択される）であり；
    Ｇはフェニル、ピリジル、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはベンジル（ここで、Ｇは、Ｒ３およびＲ４で置換されている（ただし、該ピリジル環は炭素環原子を介してカルボニル基に結合している））、またはＧはＯＲ８３もしくはＮＲ８０Ｒ８１であり；
    Ｂはフェニルであり；
    Ｃは式
    Figure 0004838121
    または
    Figure 0004838121
     のピラゾールまたはイミダゾール環であり（各々、式中、一番上の結合手はG-C(=O)に結合し、一番下の結合手は環Ｂに結合し、そして、真ん中の結合手はR 1 NHに結合する）；
    Ｄはヘテロアリール（ただし、該ヘテロアリールは、１、２または３個のＮヘテロ原子を含有し、かつ残りの環原子はＣである、５から１０個の環原子の一価の単環式基を意味する）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ８０ｘ Ｒ ８１ｘ （ただし、Ｒ ８０ｘ およびＲ ８１ｘ は水素、アルコキシまたは１個の環および３から７個の炭素原子を含むシクロアルキルである）であり；
    Ｒ８０およびＲ８１の各々は別個に水素、アルキル、不飽和Ｃ ３ −Ｃ ７ 炭素環とさらに縮合し得る、１から３個の環および環あたり３から７個の炭素原子を有する飽和非芳香族環式炭化水素系であるシクロアルキルであり、該シクロアルキルは、アルキル、１−エチニルシクロヘキシル、メトキシベンジル、ベンジル、３−クロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、シクロヘキシルメチル、３，４−ジクロロベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、フルオロベンジル、Ｎ−エチル−２−ピリジニルメチル、メチルベンジル、ピリジルメチル、モルホリニルエチル、１−シクロヘキシルエチル、１−フェニルエチルまたは２−ピリジニルエチルから独立に選択される１または２個の置換基で置換される、または置換されない；
    Ｒ８３は水素、アルキルまたは３から７個の炭素原子を有する飽和非芳香族炭化水素環であるシクロアルキルであり；
    Ｒ３は：
    （ａ）アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ；
    （ｂ）場合によっては置換されていてよいヘテロシクリル（ただし、該ヘテロシクリルは、１または２個の環原子がＮおよびＯから選択されるヘテロ原子で残りの環原子がＣである、３から８個の環原子の環式非芳香族基であり、該置換基は１または２個の独立に選択されるアルキル置換基であり得る）；
    （ｃ）場合によっては置換されていてよいヘテロアリール（ただし、該ヘテロアリールは、ＮおよびＯから選択される１、２または３個の環原子を有し残りの環原子がＣである、５から１０個の環原子の単環式基であり、該置換基は１または２個の独立に選択されるアルキル置換基であり得る）；
    （ｄ）場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキル（ただし、該ヘテロシクリルは、１または２個の環原子がＮおよびＯから選択されるヘテロ原子で残りがＣである、３から８個の環原子の環式非芳香族基であり、該置換基は２個の独立に選択されるアルキル置換基であり得る）；
    （ｅ）場合によってはモルホリノ−、ピペリジノ−、ピロリジノ−またはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−アルコキシで置換されていてよいアルキル；
    （ｆ）−Ｙ−（アルキレン）−Ｒ９、ここでＹは−Ｏ−であり；そしてＲ９は場合によっては置換されていてよいヘテロアリールであって、ＮおよびＯから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである、５から１０個の環原子の単環式芳香族基、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ１０、または−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３であり、ここでＲ１０はアルキルであり、そしてＲ１２ およびＲ１３は互いに別個に水素またはアルキルである；
    （ｇ）−ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、ここでＲ２５およびＲ２６は別個に水素またはアルキルを表すかまたはＲ２５およびＲ２６はそれらが結合する窒素と一緒にピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノまたはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノを形成する；
    （ｈ）水素；
    （ｉ）ハロ；
    （ｊ）シアノ；
    （ｋ）ヒドロキシ；
    （ｌ）場合によっては１または２個の置換基で置換されていてよいアルコキシであって、該置換基は、フェニル、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’およびＲ’’は一緒にピロリジノまたはモルホリノを形成する）、ＮＲＲ’（ここで、ＲおよびＲ’は独立して水素およびアルキルから選択される）および−ＯＲ（ここで、Ｒは水素またはアルキルである）から選択される；
    （ｍ）Ｃ（Ｌ）Ｒ４０ （ここでＬはＯであり；Ｒ４０は水素である）、ＯＲ５５ またはＮＲ５７Ｒ５８ （ここで、Ｒ５５は水素またはアルキルであり；Ｒ５７およびＲ５８は各々別個に水素または１個の環および３から７個の炭素原子を含むシクロアルキルである）；（ｎ）アルキルまたはヒドロキシアルキル；
    （ｏ）２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−exo−エトキシ、２−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ、２−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ、［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−カルバモイル]−メトキシ、［２−（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−メトキシ、［２−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−メトキシ、または４−ピペリジニルメチル；
    （ｐ）シクロプロポキシ；
    （ｑ）メチルチオ；および
    （ｒ）メチルスルホニル
    からなる群から選択され；
    Ｒ４は：
    （ａ）水素；
    （ｂ）ハロ；
    （ｃ）アルキル；
    （ｄ）アルコキシ；および
    （ｅ）ヒドロキシ；
    からなる群から選択されるか；
    または環の隣接する原子を置換するＲ３およびＲ４は一緒にアルキレンジオキシを形成し；
    Ｒ５ は水素であり；
    Ｒ６は：
    （ａ）水素；および
    （ｂ）アルキル
    からなる群から選択される〕
    を有する化合物、または、
    3-(5-アミノ-4-{3-[(3-クロロ-ベンジルアミノ)-メチル]-ベンゾイル}-ピラゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド、3-[5-アミノ-4-(3-{[2-(3-クロロ-フェニル)-エチルアミノ]-メチル}-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド、3-(5-アミノ-4-{3-[4-(3-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-ベンゾイル}-ピラゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド、3-[5-アミノ-4-(3-{[2-(2-ベンジルオキシ-5-クロロ-フェニル)-エチルアミノ]-メチル}-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド、3-(5-アミノ-4-{3-[(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-メチル]-ベンゾイル}-ピラゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド、3-(5-アミノ-4-{3-[(3-モルホリン-4-イル-プロピルアミノ)-メチル]-ベンゾイル}-ピラゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド, 3-[5-アミノ-4-(3-ビニルオキシ-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド、5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 フェニルアミド、3-{5-アミノ-4-[3-(4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-ベンゾイル]-ピラゾール-1-イル}-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド または 3-{5-アミノ-4-[3-(4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-ベンゾイル]-イミダゾール-1-イル}-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド、
    またはその薬学的に許容される塩。
  2. ＧがＯＲ８３またはＮＲ８０Ｒ８１である請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ８０およびＲ８１が各々別個に水素、シクロヘキシル、２−メチルシクロヘキシル、３−ペンチル、ビシクロ［２.２.１］ヘプチル、1−エチニルシクロヘキシル、メトキシベンジル、ベンジル、シクロプロピル、３−クロロベンジル、シクロペンチル、２,４−ジクロロベンジル、シクロヘキシルメチル、３,４−ジクロロベンジル、４−メチルシクロヘキシル、３−トリフルオロメチルベンジル、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル、ネオペンチル、フルオロベンジル、Ｎ−エチル−２−ピロリジニルメチル、メチルベンジル、ピリジルメチル、モルホリニルエチル、1−シクロヘキシルエチル、１−フェニルエチルもしくは２−ピロリジニルエチルである請求項１に記載の化合物。
  4. ＧがＮＨ２またはＮＨ（シクロヘキシル）である請求項１に記載の化合物。
  5. Ｇがフェニル、ピリジル、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはベンジルであり、そしてＲ３およびＲ４で置換されている請求項１に記載の化合物。
  6. Ｇがフェニルであり、そしてＲ３およびＲ４で置換されている請求項１に記載の化合物。
  7. 化合物が、請求項１に記載される式に含まれる式ＩＩＩ：
    Figure 0004838121
     （ただし、ＡはＧに相当し、そして、フェニル、ピリジル、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはベンジルである）
    を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  8. 化合物が、請求項１に記載される式に含まれる式ＶＩＩ：
    Figure 0004838121
     （ただし、ＡはＧに相当し、そして、フェニル、ピリジル、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはベンジルである）
    を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ１が水素である請求項１に記載の化合物。
  10. Ｒ２が水素または１から６個の炭素原子を有するアルキルである請求項１に記載の化合物。
  11. Ｒ２が水素、メチル、ｎ−プロピルまたは３−クロロベンジルアミノカルボニルメトキシである請求項１に記載の化合物。
  12. Ａがフェニル環である請求項７に記載の化合物。
  13. Ｂがフェニル環である請求項７に記載の化合物。
  14. Ｄが１,２,４−トリアゾール−３−イルである請求項７に記載の化合物。
  15. Ｒ３がシアノである請求項７に記載の化合物。
  16. Ｒ３が水素、ジオキソラニル、ピリミジニル、ピリジル、ピラジニル、シアノ、オキサジアゾリル、トリアゾリル、メチルチオまたはメタンスルホニルである請求項１に記載の化合物。
  17. Ｒ３がＮ−モルホリニルメチル、ヒドロキシメチル、カルバモイルメトキシまたは４−ピペリジニルメチルである請求項７に記載の化合物。
  18. Ｒ４が水素である請求項７に記載の化合物。
  19. Ａが請求項１に記載されている式のＧに相当する、下式ＩＩＩ
    Figure 0004838121
     またはＶＩＩ
    Figure 0004838121
     の１つをそれぞれ有し、
    Ｒ１が水素であり；
    Ｒ２が水素、アルキル、またはアルキルチオであり；
    Ａがフェニルであり；
    Ｂがフェニルであり；
    Ｄが１、２または３個のＮヘテロ原子を含有し、かつ残りの環原子はＣである、５から１０個の環原子の一価の単環式基を意味するヘテロアリール、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ８０ｘ Ｒ ８１ｘ （ここでＲ ８０ｘ およびＲ ８１ｘ は水素、アルコキシ、または１個の環および３から７個の炭素原子を含むシクロアルキルである）であり；
    Ｒ３が：
    （ａ）アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ；
    （ｂ）場合によっては置換されていてよいヘテロシクリル（ただし、該ヘテロシクリルは、１または２個の環原子がＮおよびＯから選択されるヘテロ原子で残りの環原子がＣである、３から８個の環原子の環式非芳香族基であり、該置換基は１または２個の独立に選択されるアルキル置換基であり得る）；
    （ｃ）場合によっては置換されていてよいヘテロアリール（ただし、該ヘテロアリールは、ＮおよびＯから選択される１、２または３個の環原子を有し残りの環原子がＣである、５から１０個の環原子の単環式基であり、該置換基は１または２個の独立に選択されるアルキル置換基であり得る）；
    （ｄ）場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキル（ただし、該ヘテロシクリルは、１または２個の環原子がＮおよびＯから選択されるヘテロ原子で残りがＣである、３から８個の環原子の環式非芳香族基であり、該置換基は２個の独立に選択されるアルキル置換基であり得る）；
    （ｅ）場合によってはモルホリノ−、ピペリジノ−、ピロリジノ−またはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−アルコキシで置換されていてよいアルキル；
    （ｆ）−Ｙ−（アルキレン）−Ｒ９ 、ここでＹは−Ｏ−であり、そしてＲ９は場合によっては置換されていてよいヘテロアリール（ただし、該ヘテロアリールは、ＮおよびＯから選択される１、２または３個の環原子を有し残りの環原子がＣである、５から１０個の環原子の単環式芳香族基である）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ１０ または−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３であり、ここでＲ１０はアルキルであり、そしてＲ１２ およびＲ１３は互いに別個に水素またはアルキルである；
    （ｇ）−ＣＯＮＲ２５Ｒ２６ （ここでＲ２５およびＲ２６は別個に水素またはアルキルを表すかまたはＲ２５およびＲ２６はそれらが結合する窒素と一緒にピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノまたはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノを形成する；
    （ｈ）水素；および
    （ｉ）シアノ；
    からなる群から選択され；
    Ｒ４が：
    （ａ）水素；
    （ｂ）ハロ；
    （ｃ）アルキル；
    （ｄ）アルコキシ；および
    （ｅ）ヒドロキシ；
    からなる群から選択され；
    Ｒ５が水素であり；
    Ｒ６は：
    （ａ）水素；および
    （ｂ）アルキル
    からなる群から選択される；
    請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  20. Ｒ１およびＲ２が水素であり、そしてＢがフェニルである請求項１９に記載の化合物。
  21. Ｒ３が３位である請求項７に記載の化合物。
  22. Ｒ３が３位であり、そして２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチル、２−ジメチルアミノエチルアミノ、３−ジメチルアミノプロピルアミノ、ヒドロキシメチル、１,２−ジヒドロキシエチル、３−ヒドロキシ−３−メチル−ｌ−ブチルまたは３−ヒドロキシブチルからなる群から選択される請求項７に記載の化合物。
  23. ３−［５−アミノ−４−（３−ヨード−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−メトキシ−４−メチル−ベンズアミド；３−（５−アミノ−４−ベンゾイル−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メトキシ−４−メチル−ベンズアミド；３−（５−アミノ−４−ベンゾイル−ピラゾール−１−イル）−４−メチル−安息香酸；３−（５−アミノ−４−ベンゾイル−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；３−［５−アミノ−４−（３−ヨード−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−４−メチル−安息香酸；３−［５−アミノ−４−（３−ヨード−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；｛５−アミノ−１−［２−メチル−５−（４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−フェニル−メタノン；３−［５−アミノ−４−（３−［１,３］ジオキソラン−２−イル−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；３−［５−アミノ−４−（３−ホルミル−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；３−［５−アミノ−４−（３−ヒドロキシメチル−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；３−｛５−アミノ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイル］−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；３−［５−アミノ−４−（３−モルホリン−４−イルメチル−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；3-{5-アミノ-4-[3-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンゾイル]-ピラゾール-1-イル}-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド；３−［５−アミノ−４−（３−ベンジルオキシ−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；３−［５−アミノ−４−（３−ヒドロキシ−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；３−［５−アミノ−４−（４−メチル−ベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；および３−（５−アミノ−４−ベンゾイル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド：から選択される請求項１に記載の化合物。
  24. 化合物が３−（５−アミノ−４−ベンゾイル−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミドである請求項７に記載の化合物。
  25. 薬学的に許容される塩の形態である、請求項２４に記載の化合物。
  26. 3-(5-アミノ-4-ベンゾイル-イミダゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-(5-アミノ-4-シクロヘキサンカルボニル-イミダゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-(5-アミノ-4-シクロペンタンカルボニル-イミダゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-(5-アミノ-4-フェニルアセチル-イミダゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-イソプロピルカルバモイル-ベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-{5-アミノ-4-[3-(2-ジメチルアミノ-エチルカルバモイル)-ベンゾイル]-イミダゾール-1-イル}-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-エチルカルバモイル-ベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-メチルカルバモイル-ベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-シクロプロピルカルバモイル-ベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-シクロペンチルカルバモイル-ベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-{5-アミノ-4-[3-(モルホリン-4-カルボニル)-ベンゾイル]-イミダゾール-1-イル}-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-{5-アミノ-4-[3-(シクロプロピルメチル-カルバモイル)-ベンゾイル]-イミダゾール-1-イル}-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(テトラヒドロ-ピラン-4-カルボニル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-(5-アミノ-4-ベンゾイル-3-メトキシ-ピラゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-(5-アミノ-4-ベンゾイル-3-エトキシ-ピラゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-ベンゾイル-3-(2-メトキシ-エトキシ)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-ベンゾイル-3-(2-ベンジルオキシ-エトキシ)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    4-[5-アミノ-4-ベンゾイル-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル;
    3-[5-アミノ-4-ベンゾイル-3-(ピペリジン-4-イルオキシ)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-(5-アミノ-4-ベンゾイル-3-メチルスルファニル-ピラゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-(5-アミノ-4-ベンゾイル-3-メタンスルホニル-ピラゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-3-メチルスルファニル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 アミド;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-3-メタンスルホニル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 アミド;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-3-メチルスルファニル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 エチル エステル;
    3-[5-アミノ-4-(3-クロロベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-メチル-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(2-メチルベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(2-メトキシ-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(4-クロロベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(2-クロロベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-メトキシ-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-4,N-ジメチル-ベンズアミド;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 エチル エステル;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 エチル エステル;
    5-アミノ-3-[(3-クロロ-ベンジルカルバモイル)-メトキシ]-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 エチル エステル;
    3-(5-アミノ-4-ベンゾイル-ピラゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド;
    3-{5-アミノ-4-[3-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ベンゾイル]-ピラゾール-1-イル}-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-{5-アミノ-4-[3-(ピロリジン-1-カルボニル)-ベンゾイル]-イミダゾール-1-イル}-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-シクロプロピルカルバモイル-ベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-カルバモイル-ベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-イソプロピルカルバモイルベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(4-メチルカルバモイル-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(4-シクロプロピルカルバモイル-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-カルバモイル-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-{5-アミノ-4-[3-(ピペラジン-1-カルボニル)-ベンゾイル]-ピラゾール-1-イル}-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-ジメチルカルバモイル-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-{5-アミノ-4-[3-(シクロプロピルメチル-カルバモイル)-ベンゾイル]-ピラゾール-1-イル}-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-エチルカルバモイル-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-メチルカルバモイル-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-シクロペンチルカルバモイル-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-イソプロピルカルバモイル-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-シクロプロピルカルバモイル-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-(5-アミノ-4-{3-[(3-クロロ-ベンジルアミノ)-メチル]-ベンゾイル}-ピラゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-{[2-(3-クロロ-フェニル)-エチルアミノ]-メチル}-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-(5-アミノ-4-{3-[4-(3-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-ベンゾイル}-ピラゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-{[2-(2-ベンジルオキシ-5-クロロ-フェニル)-エチルアミノ]-メチル}-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-(5-アミノ-4-{3-[(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-メチル]-ベンゾイル}-ピラゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-(5-アミノ-4-{3-[(3-モルホリン-4-イル-プロピルアミノ)-メチル]-ベンゾイル}-ピラゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(ピリジン-2-カルボニル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(2-メチル-ベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3,4-ジフルオロ-ベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-フルオロ-ベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3,4-ジクロロベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-メトキシ-ベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(4-フルオロ-ベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3,5-ジクロロベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(4-メトキシ-ベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-4-カルボニル]-安息香酸 tert-ブチル エステル;
    3-[5-アミノ-4-(3,5-ジフルオロ-ベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-カルボニル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(4-クロロ-ベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3,4-ジメトキシ-ベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-ベンジルオキシ-ベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(4-フルオロ-3-メチル-ベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド;
    {3-[5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-4-カルボニル]-フェノキシ}-酢酸 tert-ブチル エステル;
    3-[5-アミノ-4-(3-クロロ-ベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-(5-アミノ-4-ベンゾイル-2-メチル-イミダゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド:
    3-(5-アミノ-4-ベンゾイル-2-プロピル-イミダゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-カルバモイルメトキシ-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド;
    3-(5-アミノ-4-{3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エトキシ]-ベンゾイル}-ピラゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-{5-アミノ-4-[3-(2-オキソ-2-ピペラジン-1-イル-エトキシ)-ベンゾイル]-ピラゾール-1-イル}-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-(5-アミノ-4-{3-[2-(3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エトキシ]-ベンゾイル}-ピラゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-(5-アミノ-4-{3-[2-(3-メチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エトキシ]-ベンゾイル}-ピラゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-(5-アミノ-4-{3-[2-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エトキシ]-ベンゾイル}-ピラゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-{5-アミノ-4-[3-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エトキシ)-ベンゾイル]-ピラゾール-1-イル}-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-{[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-カルバモイル]-メトキシ}-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-{[2-(2-ベンジルオキシ-5-クロロ-フェニル)-エチルカルバモイル]-メトキシ}-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-{[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-エチルカルバモイル]-メトキシ}-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-ピラジン-2-イル-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-ピリジン-2-イル-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(ピリジン-2-カルボニル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-(5-アミノ-4-シクロペンタンカルボニル-ピラゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-カルボニル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(2-フルオロ-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-エトキシ-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-メトキシ-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-シクロプロポキシ-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(4-メトキシ-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3,4-ジメトキシ-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(4-メチルスルファニル-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-メチルスルファニル-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(4-フルオロ-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-フルオロ-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3,4-ジフルオロ-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3,5-ジフルオロ-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(4-フルオロ-3-メチル-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(4-フルオロ-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド
    3-(5-アミノ-4-シクロヘキサンカルボニル-ピラゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-ビニルオキシ-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-{5-アミノ-4-[3-([1,3,4]オキサジアゾール-2-イルメトキシ)-ベンゾイル]-ピラゾール-1-イル}-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (2-メチル-シクロヘキシル)-アミド;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 フェニルアミド;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (1-エチル-プロピル)-アミド;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イルアミド;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (1-エチニル-シクロヘキシル)アミド;
    3-[5-アミノ-4-(2,5-ジメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 インダン-1-イルアミド;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 ベンジルアミド;
    3-[5-アミノ-4-(ピペリジン-1-カルボニル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 シクロヘキシルアミド;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 シクロプロピルアミド;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 3-クロロベンジルアミド;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 シクロペンチルアミド;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 2,4-ジクロロベンジルアミド;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 シクロヘキシルメチル-アミド;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 3,4-ジクロロベンジルアミド;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (4-メチル-シクロヘキシル)-アミド;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 3-トリフルオロメチル-ベンジルアミド;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (4-tert-ブチル-シクロヘキシル)-アミド;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (2,2-ジメチル-プロピル)-アミド;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (1-エチル-ピロリジン-2-イルメチル)-アミド;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 2-メチル-ベンジルアミド;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (ピリジン-2-イルメチル)-アミド;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミド;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (1-シクロヘキシル-エチル)-アミド;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (1-フェニル-エチル)-アミド;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (2,2-ジメチル-プロピル)-アミド;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (1-エチル-ピロリジン-2-イルメチル)-アミド;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミド;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 シクロヘキシル-メチル-アミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-ピラジン-2-イル-ベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-ピリミジン-5-イル-ベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-ピリミジン-5-イル-ベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-ピリミジン-2-イル-ベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチルフェニル)-4-メチルスルホニルベンゾイル-1H-イミダゾール;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチルフェニル)-4-[3-(5-メチル)オキサジアゾール-3-イルベンゾイル]-1H-イミダゾール;
    3-(5-アミノ-4-{3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エトキシ]-ベンゾイル}-ピラゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-{2-[ビス-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-エトキシ}-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-{5-アミノ-4-[3-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-ベンゾイル]-ピラゾール-1-イル}-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-{5-アミノ-4-[3-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-ベンゾイル]-ピラゾール-1-イル}-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド;
    3-(5-アミノ-4-{3-[2-(4-クロロ-フェノキシ)-エトキシ]-ベンゾイル}-ピラゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-{5-アミノ-4-[3-(4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-ベンゾイル]-ピラゾール-1-イル}-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-{5-アミノ-4-[3-(4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-ベンゾイル]-ピラゾール-1-イル}-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド; および
    3-{5-アミノ-4-[3-(4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-ベンゾイル]-イミダゾール-1-イル}-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  27. ３−（５−アミノ−４−ベンゾイル−３−メトキシ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミドである請求項７に記載の化合物。
  28. ３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドである請求項７に記載の化合物。
  29. 薬学的に許容される塩の形態である、請求項２７または２８に記載の化合物。
  30. 請求項１−２８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含むｐ３８キナーゼ阻害用医薬組成物。
  31. １回投与用に製剤された請求項３０に記載の医薬組成物。
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