JP4838121B2 - 5員ヘテロ環を基礎とするp38キナーゼ阻害剤 - Google Patents

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Description

発明の詳細な説明
(発明の分野)
本明細書ではサイトカイン阻害活性を有するピラゾールまたはイミダゾールを含む5員ヘテロ環を基礎とする化合物を提供する。p38αおよびβキナーゼに関連する症状を処置するため、ならびにp38キナーゼ関連症状を処置するための化合物の使用もまた提供する。
(発明の背景)
IL−1、IL6、IL−8およびTNF−αを含む多数のサイトカインが炎症応答に参加する。IL−1およびTNF−αの過剰生産はとりわけ炎症性腸疾患、リウマチ性関節炎、乾癬、多発性硬化症、エンドトキシンショック、骨粗鬆症、アルツハイマー病、およびうっ血性心不全を含む多様な疾患に関係している(Henry et al., Drugs Fut., 24:1345-1354 (1999); Salituro et al., Curr. Med. Chem., 6:807-823 (1999))。ヒト患者の証拠により、例えばTNF−αに対するモノクローナル抗体(Remicade)(Rankin et al., Br. J. Rheumatol., 34:334-342 (1995))および可溶性TNF−α受容体Fc融合タンパク質(Etanercept)(Moreland et al., 25 Ann. Intern. Med., 130:478-486 (1999))のようなサイトカインのタンパク質アンタゴニストは慢性炎症疾患の処置に有効であることが示されている。
TNF−αの生合成は多くの細胞型において、例えばマイトジェン、感染性生物、または外傷のような外部刺激に応答して生じる。TNF−αの生成の重要なメディエーターはマイトジェン活性化タンパク質(MAP)キナーゼ、および特にp38キナーゼである。これらのキナーゼは、限定するものではないが炎症誘発性サイトカイン、エンドトキシン、紫外光、および浸透圧ショックを含む種々のストレス刺激に応答して活性化される。p38の活性化は上流MAPキナーゼキナーゼ(MKK3およびMKK6)による、p38アイソザイムに特徴的なThr−Gly−Tyrモチーフ内のスレオニンおよびチロシンの二重リン酸化を必要とする。
p38の4つの公知のアイソフォーム、すなわちp38α、p38β、p38γおよびp38δがある。αおよびβアイソフォームは炎症細胞において発現され、そしてTNF−α生成の中心的なモジュレーターである。細胞におけるp38αおよびβ酵素の阻害はTNF−α発現レベルの低下に至る。また、炎症疾患の動物モデルにおけるp38αおよびβの阻害剤の投与により、かかる阻害剤がこれらの疾患の処置に有効であることが判明している。したがって、p38酵素はIL−1およびTNF−αにより仲介される炎症過程において重要な役割を提供する。例えば米国特許第6277989号、第6130235号、第6147080号、第5945418号、第6251914号、第5977103号、第5658903号、第5932576号、および第6087496号;ならびに国際特許出願公開第WO00/56738号、第WO01/27089号、第WO01/34605号、第WO00/12497号、第WO00/56738号、第WO00/12497号および第WO00/12074号を参照されたい。また、米国特許第6376527号;第6316466号および第6444696号;ならびに国際特許出願公開第WO99/57101号、第WO02/40486号、第WO03/032970号、第WO03/033482号、第WO03/032971号、第WO03/032986号、第WO03/032980号、第WO03/032987号、第WO03/033483号、第WO03/033457号および第WO03/032972号を参照されたい。
このように、p38キナーゼ活性に関連する疾患および障害の1つまたはそれより多い症状の処置、予防または改善のためのp38aおよびp38bキナーゼを含むp38キナーゼの阻害剤が必要とされている。
(発明の要旨)
本明細書ではp38キナーゼ活性に関連する症状の1つまたはそれより多い症状の処置、予防または改善のための化合物、組成物および方法を提供する。1つの実施態様では、組成物および方法において使用するための化合物はピラゾールまたはイミダゾールを基礎とする化合物である。別の実施態様では、ピラゾールまたはイミダゾールを基礎とする化合物はp38αおよびp38βキナーゼを含むキナーゼ阻害剤として有用である。
1つの実施態様では、式:
Figure 0004838121
〔式中:
は水素、アシルまたは−P(O)(OH)であり;
は水素、ハロ、場合によっては置換されていてよいアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、場合によっては置換されていてよいアルコキシ、場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルオキシまたはアルキルアミノであり;
Gはアリール、アルアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルアルキルもしくは、場合によってはフェニル環に縮合していてよいヘテロシクリル環であり、そしてRおよびRで置換されている(ただし、該ヘテロシクリル環は炭素環原子を介してカルボニル基に結合している)、またはGはOR83もしくはNR8081であり;
Bはアリールまたはヘテロアリール環であり;
Cは環に1または2個のヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリール環であり;
Dはヘテロアリール、場合によっては置換されていてよいヘテロアリールまたは−C(O)NR8081であり;
80およびR81の各々は別個に水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロアリールまたは場合によっては置換されていてよいヘテロアリールであり;
83は水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは場合によっては置換されていてよいヘテロアリールであり;
は:
(a)アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ;
(b)アシルアミノ;
(c)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリル;
(d)場合によっては置換されていてよいアリールまたはヘテロアリール;
(e)ヘテロアルキル;
(f)ヘテロアルケニル;
(g)ヘテロアルキニル;
(h)ヘテロアルコキシ;
(i)ヘテロアルキルアミノ;
(j)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキル;
(k)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルケニル;
(l)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキニル;
(m)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルコキシまたはヘテロシクリルオキシ;
(n)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルアミノ;
(o)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルカルボニル;
(p)ヘテロアルキルカルボニル;
(q)−NHSO、ここでRはアルキル、ヘテロアルキルまたは場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルである;
(r)−NHSONR、ここでRおよびRは互いに別個に水素、アルキルまたはヘテロアルキルである;
(s)−Y−(アルキレン)−R、ここでYは単結合、−O−、−NH−または−S(O)n−(ここでnは0から2までの整数である)であり;そしてRはハロ、シアノ、場合によっては置換されていてよいアリール、場合によっては置換されていてよいヘテロアリール、場合によっては置換されていてよいヘテロシクリル、−COOH、−COR10、−COOR11、−CONR1213、−SO14、−SONR1516、−NHSO17または−NHSONR1819であり、ここでR10はアルキルまたは場合によっては置換されていてよいヘテロ環であり、R11はアルキルであり、そしてR12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、およびR19は互いに別個に水素、アルキルまたはヘテロアルキルである;
(t)−C(=NR20)(NR2122)、ここでR20、R21およびR22は別個に水素、アルキルもしくはヒドロキシを表すか、またはR20およびR21は一緒に−(CH)−であり、ここでnは2または3であり、そしてR22は水素またはアルキルである;
(u)−NHC(X)NR2324、ここでXは−O−または−S−であり、そしてR23およびR24は互いに別個に水素、アルキルまたはヘテロアルキルである;
(v)−CONR2526、ここでR25およびR26は別個に水素、アルキル、ヘテロアルキルもしくは場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルであるか、またはR25およびR26はそれらが結合する窒素と一緒に場合によっては置換されていてよいヘテロシクリル環を形成する;
(w)−S(O)27、ここでnは0から2までの整数であり、そしてR27はアルキル、ヘテロアルキル、場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルまたは−NR2829であり、ここでR28およびR29は互いに別個に水素、アルキルまたはヘテロアルキルである;
(x)全て場合によってはアルキル、ハロ、ヒドロキシまたはアミノで置換されていてよい、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニルおよびシクロアルキルアルキニル;
(y)アリールアミノアルキレンまたはヘテロアリールアミノアルキレン;
(z)Z−アルキレン−NR3031またはZ−アルキレン−OR32、ここでZは−NH−、−N(低級アルキル)−または−O−であり、そしてR30、R31およびR32は互いに別個に水素、アルキルまたはヘテロアルキルである;
(aa)−OC(O)−アルキレン−COHまたは−OC(O)−NR'R”(ここでR'およびR”は別個に水素またはアルキルである);
(bb)ヘテロアリールアルケニレンまたはヘテロアリールアルキニレン;
(cc)水素;
(dd)ハロ;
(ee)擬ハロ;
(ff)ヒドロキシ;
(gg)場合によっては置換されていてよいアルコキシ;
(hh)C(L)R40、ここでLはO、SまたはNR55であり;R40は水素、場合によっては置換されていてよいアルキル、場合によっては置換されていてよいアルケニル、場合によっては置換されていてよいアルキニル、場合によっては置換されていてよいアリール、場合によっては置換されていてよいヘテロアリール、場合によっては置換されていてよいヘテロアリーリウム、場合によっては置換されていてよいシクロアルキル、場合によっては置換されていてよいヘテロシクリル、C(L)R56、ハロ擬ハロ、OR55、SR55、NR5758またはSiR525354であり;ここでR52、R53およびR54を以下の(i)R52、R53およびR54は各々別個に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR55もしくはNR6263であるか;または(ii)R52、R53およびR54の任意の2つは一緒にアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し、そしてその他を(i)のように選択する、のような(i)または(ii)のように選択し;R55は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり;R56は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR55またはNR6465であり;ここでR64およびR65は各々別個に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR66もしくはNR6263であるかまたは、R64およびR65は一緒にアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し、ここでR66は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり;R57およびR58を以下の(i)R57およびR58は各々別個に水素、場合によっては置換されていてよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR55、NR6768またはC(L)R69であり、ここでR67およびR68は各々別個に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルであるか、または一緒にアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し;そしてR69は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR70またはNR6263であり、ここでR70はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか;または(ii)R57およびR58は一緒にアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンもしくはアルキレンオキシアルキレンを形成するような(i)または(ii)のように選択し;R62およびR63は各々別個に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか、またはR62およびR63は一緒にアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成する;ならびに
(ii)場合によっては置換されていてよいアルキル;
からなる群から選択され;
は:
(a)水素;
(b)ハロ;
(c)アルキル;
(d)アルコキシ;および
(e)ヒドロキシ;
からなる群から選択され;
は:
(a)水素;
(b)ハロ;
(c)アルキル;
(d)ハロアルキル;
(e)チオアルキル;
(f)ヒドロキシ;
(g)アミノ;
(h)アルキルアミノ;
(i)ジアルキルアミノ;
(j)ヘテロアルキル;
(k)場合によっては置換されていてよいヘテロ環;
(l)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキル;
(m)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルコキシ;
(n)アルキルスルホニル;
(o)アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニルまたはジアルキルアミノスルホニル;
(p)ヘテロアルコキシ;および
(q)カルボキシ;
からなる群から選択され;
は:
(a)水素;
(b)ハロ;
(c)アルキル;および
(d)アルコキシ;
からなる群から選択される〕
を有する化合物またはその薬学的に許容される誘導体が提供される。
本明細書では、本明細書で提供する化合物を薬学的に許容される担体と組合せて含有する医薬組成物もまた提供される。
かかる処置を必要とする哺乳動物患者に式Iの化合物を投与することにより、哺乳動物におけるサイトカインが関わる疾患の1つまたはそれより多い症状を処置、予防または改善する方法を提供する。処置、予防される、またはその症状が改善される疾患および障害には、限定するものではないが慢性炎症疾患、炎症性腸疾患、リウマチ性関節炎、乾癬、多発性硬化症、エンドトキシンショック、骨粗鬆症、アルツハイマー病、およびうっ血性心不全が挙げられる。
本明細書で提供する化合物および組成物を用いて炎症応答を予防または阻害する方法もまた提供される。
さらに本明細書で提供される化合物および組成物を用いてp38αおよびp38βキナーゼを含むp38キナーゼを阻害する方法もまた提供される。
包装材料、p38キナーゼが関わる疾患または障害の1つまたはそれより多い症状を処置、予防または改善するために有用である本明細書で提供する化合物または組成物、ならびに該化合物または組成物がp38キナーゼが関わる疾患または障害の1つまたはそれより多い症状を処置、予防または改善するために有用であることを示すラベルを含有する製品もまた提供される。
(詳細な説明)
A.定義
特記されない限り、本明細書で用いる全ての技術的および科学的用語は(複数の)発明が属する分野の当業者により一般的に理解されるのと同一の意味を有する。全ての特許、特許出願、公開された出願および出版物、ジェンバンク配列、データベース、ウェブサイトおよび本明細書の全ての開示全体にわたって言及されるその他の公開されている材料は、特記しない場合、その全てを出典明示により本明細書の一部とする。本明細書において用語に関して複数の定義が存在するとき、このセクションの定義が優先される。URLまたはその他のかかる識別子またはアドレスに対して参照が為されるとき、かかる識別子は変更されることがあり、そしてインターネット上の特定の情報は現れては消えることがあるが、インターネットを検索することにより同等の情報を見出すことができることは理解されよう。その参照はかかる情報の利用性および公的な普及を証明する。
本明細書で用いるp38αとは、Han et al. (1995) Biochim. Biophys. Acta 1265(2-3):224-7で開示される酵素を意味する。本明細書で用いるp38βとは、Jiang et al. (1996) J. Biol. Chem. 271(30):17920-6で開示される酵素を意味する。本明細書で用いるp38γとは、Li et al. (1996) Biochem. Biophys. Res. Commun. 228: 334-340で開示される酵素を意味する。本明細書で用いるp38δとは、Wang et al. (1997) J. Biol. Chem. 272(38):23668-74で開示される酵素を意味する。
本明細書で用いる薬学的に許容される化合物の誘導体には、その塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、酸、塩基、溶媒和物、水和物、またはそのプロドラッグが挙げられる。かかる誘導体をかかる誘導体化のための公知の方法を用いて当業者が容易に製造することができる。生成した化合物を実質的な毒性効果なしに動物またはヒトに投与することができ、そして医薬的に活性であるか、またはプロドラッグであるかのいずれかである。限定するものではないが、薬学的に許容される塩には、限定するものではないが、N,N'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミンおよびその他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、N−メチルグルカミン、プロカイン、N−ベンジルフェネチラミン、1−パラクロロベンジル−2−ピロリジン−1'−イルメチル−ベンズイミダゾール、ジエチルアミンおよびその他のアルキルアミン、ピペラジンおよびトリス(ヒドロキシメチル)アミノエタンのようなアミン塩;限定するものではないが、リチウム、カリウムおよびナトリウムのようなアルカリ金属塩;限定するものではないが、バリウム、カルシウムおよびマグネシウムのようなアルカリ土類金属塩;限定するものではないが、亜鉛のような遷移金属塩;および限定するものではないが、リン酸水素ナトリウムおよびリン酸ジナトリウムのようなその他の金属塩が挙げられ;ならびに限定するものではないが、硝酸塩、ホウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、限定するものではないが塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩および硫酸塩のような鉱酸塩;および限定するものではないが、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩およびフマル酸塩のような有機酸の塩もまた挙げられる。加えて、両性イオン(「分子内塩」)を形成することができる。特定の実施態様では、化合物の塩形態は化合物の溶解速度および経口生体利用能を改善する。薬学的に許容されるエステルには、限定するものではないがカルボン酸、リン酸、ホスフィン酸、スルホン酸塩、スルフィン酸塩およびボロン酸塩を含む酸性基の、限定するものではないがアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルアルキル、ヘテロアルアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルエステルが挙げられる。薬学的に許容されるエノールエーテルには、限定するものではないが式C=C(OR)(式中Rは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルアルキル、ヘテロアルアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである)の誘導体が挙げられる。薬学的に許容されるエノールエステルには、限定するものではないが式C=C(OC(O)R)(式中Rは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルアルキル、ヘテロアルアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである)の誘導体が挙げられる。薬学的に許容される溶媒和物および水和物は化合物と1つもしくはそれより多い溶媒または水分子、すなわち1から約100、または1から約10または1から約2、3もしくは4個の溶媒または水分子との複合体である。
「アルキル」は1から6個の炭素原子の一価の直鎖状の飽和炭化水素ラジカル(基)または3から6個の炭素原子の一価の分岐した飽和炭化水素ラジカル、例えば、メチル、エチル、プロピル、2−プロピル、ペンチル等を意味する。
「シクロアルキル」なる用語は、不飽和C−C炭素環とさらに縮合し得る、好ましくは1から3個の環および環あたり3から7個の炭素を含有する飽和または部分的不飽和の非芳香族環式炭化水素環系を意味する。基の例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシルおよびアダマンチルが挙げられる。「置換されたシクロアルキル」は1つもしくはそれより多い前記のアルキルもしくは置換されたアルキル基またはアルキル置換基として前記した1つもしくはそれより多い基で置換されている。「低級シクロアルキル」なる表現は3から5個の炭素原子を含有する置換されていない飽和または不飽和非芳香族環式炭化水素環系を意味する。
「アルキレン」は1から6個の炭素原子の二価の直鎖状の飽和炭化水素ラジカルまたは3から6個の炭素原子の二価の分岐した飽和炭化水素ラジカル、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、2−メチルプロピレン、ペンチレン等を意味する。
「アルケニル」は少なくとも1つの二重結合を含有する2から6個の炭素原子の直鎖状の一価の炭化水素ラジカルまたは3から6個の炭素原子の分岐した一価の炭化水素ラジカル、例えばエテニル、プロペニル等を意味する。
「アルケニレン」は少なくとも1つの二重結合を含有する2から6個の炭素原子の直鎖状の二価の炭化水素ラジカルまたは3から6個の炭素原子の分岐した二価の炭化水素ラジカル、例えばエテニレン、プロペニレン等を意味する。
「アルキニル」は少なくとも1つの三重結合を含有する2から6個の炭素原子の直鎖状の一価の炭化水素ラジカルまたは3から6個の炭素原子の分岐した二価の炭化水素ラジカル、例えばエチニル、プロピニル等を意味する。
「アルキニレン」は少なくとも1つの三重結合を含有する2から6個の炭素原子の直鎖状の二価の炭化水素ラジカルまたは3から6個の炭素原子の分岐した一価の炭化水素ラジカル、例えばエチニレン、プロピニレン等を意味する。
「アルコキシ」はラジカル−OR(ここでRは前記で定義したようなアルキルである)、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、2−プロポキシ等を意味する。
「アシル」はラジカル−C(O)R(ここでRはアルキルまたはハロアルキルである)、例えばアセチル、トリフルオロアセチル等を意味する。
「アシルアミノ」はラジカル−NRC(O)R'(ここでRは水素またはアルキルであり、そしてR'はアルキル、ヘテロアルキル、または場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルである)、例えばアセチルアミノ、2−アミノ−2−メチルプロピオンアミド等を意味する。
「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、一般的にはフルオロおよびクロロを意味する。
「ハロアルキル」は1つまたはそれより多い同一の、または異なるハロ原子で置換されたアルキル、例えば−CHCl、−CF、−CHCF、−CHCC1等を意味する。
「アリール」は6から10個の環状原子の一価の単環式または二環式芳香族炭化水素ラジカル、例えばフェニル、1−ナフチル、2−ナフチル等を意味する。場合によってはアリール環は、場合によっては別個に酸素、窒素またはイオウから選択される1または2個のヘテロ原子を含有し、かつ残りの環原子はCであり、ここで1または2個のC原子は場合によってはカルボニル基により置換されていてよい5−、6−または7−員単環式飽和環に縮合されていてよい。縮合環を有する代表的なアリールラジカルには、限定するものではないが2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキサン、クロマン、イソクロマン、2,3−ジヒドロベンゾフラン、1,3−ジヒドロイソベンゾフラン、ベンゾ[1,3]ジオキソール、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、2,3−ジヒドロ−lH−インドール、2,3−ジヒドロ−lH−イソインドール、ベンズイミダゾール−2−オン、3H−ベンゾキサゾール−2−オン等が挙げられる。
「ヘテロアリール」はN、またはSから選択される1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、かつ残りの環原子はCである5から10個の環原子の一価の単環式または二環式芳香族ラジカルを意味する。その用語はまた、例えばN−オキシドまたは4級塩を形成するために、環内のヘテロ原子が酸化されているか、または四級化されているこれらのラジカルを含む。代表例には、限定するものではないが、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、キノキサリニル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チアゾリル、イソキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、2−ピリドニル、4−ピリドニル、N−アルキル−2−ピリドニル、ピラジノニル、ピリダジノイル、ピリミジノニル、オキサゾロニルおよびその対応するN−オキシド(例えばピリジルN−オキシド、キノリニルN−オキシド)、その4級塩等が挙げられる。
「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル」は、1または2個の環原子がN、OまたはS(O)(ここでnは0から2までの整数である)から選択されるへテロ原子であり、かつ残りの環原子がCである3から8個の環原子の環式非芳香族ラジカルを意味し、ここで1または2個のC原子は場合によってはカルボニル基により置換されていてよい。本用語はまた例えばN−オキシドまたは4級塩を形成するために、環窒素原子が酸化されているか、または四級化されているこれらのラジカルを含む。代表例には、限定するものではないが、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、ピロリジノ、オキシラニル、ジオキサン、1,3−ジオキソラニル、2,2−ジメチル−1,3−ジオキサラニル、スルホラニル、2−オキサゾリドニル、2−イミダゾリドニル、S,S−ジオキソ−チオモルホリノ等が挙げられる。
「ヘテロシクロアミノ」は4から8個の環原子の一価の飽和環式基を意味し、ここで少なくとも1つの 環原子はNであり、そして場合によってはNまたはから選択される1つのさらなる環原子を含有してよく、残りの環原子はCである。用語はピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ等のような基を含む。
「場合によっては置換されていてよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはシクロアルキル」は前記で定義されたようなアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはシクロアルキル基を意味し、これは場合によっては、アルキル、フェニル、ベンジル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、ヘテロシクリル、アシル、−OR(ここでRは水素またはアルキルである)、−NRR'(ここでRおよびR'は水素、アシルまたはアルキルから別個に選択され、これは場合によってはヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ハロまたはヘテロシクリルで置換されていてよい)、−NHCOR(Rはアルキルであり、これは場合によってはヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ハロまたはヘテロシクリルで置換される)、−NRS(O)R'(ここでRは水素またはアルキルであり、nは0から2までの整数であり;そしてR'は水素、アルキルまたはヘテロアルキルであり、そして場合によってはヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ハロまたはヘテロシクリルで置換されていてよい)、−NRS(O)NR'R”(ここでRは水素またはアルキルであり、nは0から2までの整数であり;そしてR'およびR”は別個に水素、アルキルまたはヘテロアルキルであり、そして場合によってはヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ハロまたはヘテロシクリルで置換されていてよい)、−S(O)R(ここでnは0から2までの整数であり;そしてRは水素、アルキルまたはヘテロアルキルであり、そして場合によってはヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ハロまたはヘテロシクリル置換されていてよい)、−S(O)NRR'(ここでnは0から2までの整数であり;そしてR'およびR”は別個に水素、アルキルまたはヘテロアルキルであり、そして場合によってはヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ハロまたはヘテロシクリルで置換されていてよい)、−COOR、−(アルキレン)COOR(ここでRは水素またはアルキルである)、−CONR'R”または−(アルキレン)CONR'R”(ここでR'およびR”は別個に水素もしくはアルキルであるか、またはそれが結合する窒素原子と一緒にヘテロシクリル環を形成する)から選択される1または2個の置換基で別個に置換されていてよい。
「場合によっては置換されていてよいアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル」は場合によっては、アルキル、フェニル、ベンジル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、アシル、−OR(ここでRは水素またはアルキルである)、−NRR'(ここでRおよびR'は別個に水素、アルキルまたはアシルから選択される)、−NHCOR(ここでRはアルキルである)、−NRS(O)R'(ここでRは水素またはアルキルであり、nは0から2までの整数であり、そしてR'は水素、アルキルまたはヘテロアルキルである)、−NRS(O)NR'R”(ここでRは水素またはアルキルであり、nは0から2までの整数であり、そしてR'およびR”は別個に水素、アルキルまたはヘテロアルキルである)、−S(O)R(ここでnは0から2までの整数であり、そしてRは水素、アルキルまたはヘテロアルキルである)、−S(O)NRR'(ここでnは0から2までの整数であり、そしてRおよびR'は別個に水素、アルキルまたはヘテロアルキルである)、−COOR、−(アルキレン)COOR(ここでRは水素またはアルキルである)、−CONR'R”または−(アルキレン)CONR'R”(ここでR'およびR”は別個に水素またはアルキルである)から選択される1または2個の置換基で別個に置換されていてよい、前記で定義したようなアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環を意味する。
「ヘテロアルキル」は、−NR、−OR(ここでR、RおよびRは互いに別個に水素、アルキルもしくはアシルであるか、またはRおよびRは一緒にヘテロシクロアミノ基を形成する)から選択される1、2または3個の置換基を担持する、前記で定義したようなアルキルラジカルを意味する。代表例には、限定するものではないが、ヒドロキシメチル、アセトキシメチル、3−ヒドロキシプロピル、1,2−ジヒドロキシエチル、2−メトキシエチル、2−アミノエチル、2−ジメチルアミノエチル、2−アセチルアミノエチル、3−[ピロリジン−1−イル]エチル等が挙げられる。
「ヘテロアルケニル」は−NR、−ORまたは−S(O)(ここでR、RおよびRは互いに別個に水素またはアルキルであり、そしてRはアルキルまたは−NRR'(ここでRおよびR'は互いに別個に水素またはアルキルである)である)から選択される1または2個の置換基を担持する前記で定義したようなアルケニルラジカルを意味する。代表例には、限定するものではないが、3−ヒドロキシ−1−プロペニル、3−アミノプロポ−1−エニル、2−アミノスルホニルエテニル、2メチルスルホニルエテニル等が挙げられる。
「ヘテロアルキニル」は−NR、−OR、−S(O)または−S(O)NRR'(ここでRおよびR'は互いに別個に水素またはアルキルである)(ここでR、RおよびRは互いに別個に水素またはアルキルであり、そしてRはアルキルであり、そしてnは0から2までの整数である)から選択される1または2個の置換基を担持する前記で定義したようなアルキニルラジカルを意味する。代表例には、限定するものではないが、3−ヒドロキシ−1−プロピニル、3ジメチルアミノプロポ−1−イニル等が挙げられる。
「ヘテロアルコキシ」はラジカル−OR(ここでRは前記で定義したようなヘテロアルキ基である)、例えば2−ヒドロキシエトキシ、3−ヒドロキシプロポキシ、2,3−ジヒドロキシプロポキシ、2−アミノエトキシ等を意味する。
「ヘテロアルキルアミノ」はラジカル−NR(ここでRは水素またはアルキルであり、そしてRは前記で定義したようなヘテロアルキル基である)、例えば2−ヒドロキシエチルアミノ、3−ジメチルアミノプロピルアミノ等を意味する。
「場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキル」はラジカル−R(ここでRはアルキレン基であり、そしてRは場合によっては置換されていてよい前記で定義したようなヘテロシクリル基である)、例えば2−(モルホリン−4−イル)エチル、3(ピペリジン−1−イル)−2−メチルプロピル等を意味する。
「場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルケニル」はラジカル−R(ここでRはアルケニレン基であり、そしてRは場合によっては置換されていてよい前記で定義したようなヘテロシクリル基である)、例えば3−(モルホリン−4−イル)プロポ−1−エニルl,3−(ピペリジン−1−イル)プロポ−1−エニル、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポ−1−エニル等を意味する。
「場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキニル」はラジカル−R(ここでRはアルキニル基であり、そしてRは場合によっては置換されていてよい前記で定義したようなヘテロシクリル基である)、例えば3−(モルホリン−4−イル)プロポ−1−イニル、3−(ピペリジン−1−イル)プロポ−1−イニル等を意味する。
「場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルコキシ」はラジカル−OR(ここでRは場合によっては置換されていてよい前記で定義したようなヘテロシクリルアルキル基である)、例えば2−(モルホリン−4−イル)−エトキシ、3−(ピペラジン−1−イル)プロポキシ、2−[2−オキソピロリジン−1−イル]エトキシ等を意味する。
「場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルアミノ」はラジカル−NR(ここでRは水素またはアルキルであり、そしてRは場合によっては置換されていてよい前記で定義したようなヘテロシクリルアルキル基である)、例えば2−(ピロリジン−2−イル)エチルアミノ、3−(ピペリジン−1−イル)プロピルアミノ等を意味する。
「場合によっては置換されていてよいヘテロアルアルキルオキシ」はラジカル−O−R(ここでRはヘテロアルアルキルラジカルである)、例えば2−(ピリジン−3−イル)エトキシ、2−[3(2H)−ピリダゾン−1−イル]エトキシ等を意味する。
「場合による」または「場合によって」は続いて記載される事象または状況が起こり得るが、起こらなくてもよく、そしてその記載が、事象または状況が起こる事例および起こらない事例を含むことを意味する。例えば「場合によってアルキル基でモノまたはジ置換されていてよいアリール基」は、アルキルが存在し得るが、存在しなくてもよく、そしてその記載はアリール基がアルキル基でモノまたはジ置換されている状態およびヘテロシクロ基がアルキル基で置換されていない状態を含むことを意味する。
「アミノ保護基」とは合成手順の間に望ましくない反応から窒素原子を保護することを意図されるこれらの有機基、例えばベンジル、ベンジルオキシカルボニル(CBZ)、tert−ブトキシカルボニル(Boc)、トリフルオロアセチル等を意味する。
明細書全体にわたって、安定した部分および化合物を提供するために当業者は基およびその置換基を選択することができる。本明細書で記載するように、必要に応じておよび望ましい場合、化学基は置換されているかまたは置換されていなくてよく、分岐したまたは分岐していなくてよいことも理解される。
本明細書で提供する化合物の全ての立体異性体は混合物で、または純粋なもしくは実質的に純粋な形態のいずれかであることが意図される。本明細書で提供する化合物の定義は全ての可能な立体異性体およびその混合物を包含する。これはラセミ体および特定の活性を有する単離された光学異性体を包含する。例えば分別結晶、ジアステレオマー誘導体の分離もしくは結晶化、またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離のような物理的な方法によりラセミ体を分離することができる。例えば光学的に活性な酸での塩の形成、続く結晶化のような従来の方法から、ラセミ化合物から個々の光学異性体を得ることができる。
本明細書で提供する化合物はまたプロドラッグの形態を有することもできる。生物活性物質を提供するためにインビボで変換される任意の化合物がプロドラッグである。プロドラッグの種々の形態が技術分野で周知である。かかるプロドラッグ誘導体の例に関しては、例えば:
(a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)および
Methods in Enzymology, Vol.42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Acamedic Press, 1985);
(b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard, p. 113-191 (1991);ならびに
(c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
(各々出典明示により本明細書の一部とする)を参照されたい。
本明細書で用いる処置は、疾患または障害の1つもしくはそれより多い症状が改善されるか、または他の方法で有利に変化する任意の様式を意味する。処置はまた、p38キナーゼが関わる疾患もしくは障害、またはp38αおよびp38βキナーゼ活性を含むp38キナーゼ活性が関係する疾患もしくは障害を処置するための使用のような本明細書の化合物および組成物の任意の医薬的使用をも包含する。
本明細書で用いる特定の化合物または医薬組成物の投与による特定の障害の症状の改善とは、永続的であろうと一時的であろうと、持続的であろうと一過性であろうと、組成物の投与が寄与し得るかまたは関連し得る任意の軽減を意味する。
本明細書で用いるIC50とは、p38aキナーゼ活性の調節のようなかかる応答を、測定するアッセイにおいて最大応答の50%阻害を達成する特定の被験化合物の量、濃度または用量を意味する。
化合物
組成物および方法において使用するために本明細書で提供する化合物は、限定するものではないが、p38αおよびp38βキナーゼ活性を含むp38キナーゼ活性を測定するアッセイにおいて活性を有する。1つの実施態様では、本明細書は式I:
Figure 0004838121
〔式中、
は水素、アシルまたは−P(O)(OH)であり;
は水素、ハロ、アルキルまたはアルキルチオであり;
Aはアリール、ヘテロアリールまたは場合によってはフェニル環に縮合していてよいヘテロシクリル環であり(ただし、該ヘテロシクリル環は炭素環原子を介してカルボニル基に結合している);
Bはアリールまたはヘテロアリール環であり;
Cは環に1または2個のヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリール環であり;
Dはヘテロアリール、場合によっては置換されていてよいヘテロアリールまたは−C(O)NR8081であり、ここでR80およびR81は別個に水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロアリールまたは場合によっては置換されていてよいヘテロアリールであり;
は:
(a)アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ;
(b)アシルアミノ;
(c)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリル;
(d)場合によっては置換されていてよいアリールまたはヘテロアリール;
(e)ヘテロアルキル;
(f)ヘテロアルケニル;
(g)ヘテロアルキニル;
(h)ヘテロアルコキシ;
(i)ヘテロアルキルアミノ;
(j)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキル;
(k)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルケニル;
(l)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキニル;
(m)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルコキシまたはヘテロシクリルオキシ;
(n)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルアミノ;
(o)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルカルボニル;
(p)ヘテロアルキルカルボニル;
(q)−NHSO、ここでRはアルキル、ヘテロアルキルまたは場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルである;
(r)−NHSONR、ここでRおよびRは互いに別個に水素、アルキルまたはヘテロアルキルである;
(s)−Y−(アルキレン)−R、ここでYは単結合、−O−、−NH−または−S(O)n−(ここでnは0から2までの整数である)であり;そしてRはハロ、シアノ、場合によっては置換されていてよい、アリール、場合によっては置換されていてよいヘテロアリール、場合によっては置換されていてよいヘテロシクリル、−COOH、−COR10、−COOR11、−CONR1213、−SO14、−SONR1516、−NHSO17または−NHSONR1819であり、ここでR10はアルキルまたは場合によっては置換されていてよいヘテロ環であり、R11はアルキルであり、そしてR12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、およびR19は互いに別個に水素、アルキルまたはヘテロアルキルである;
(u)−C(=NR20)(NR2122)、ここでR20、R21およびR22は別個に水素、アルキルもしくはヒドロキシを表すか、またはR20およびR21は一緒に−(CH−であり、ここでnは2または3であり、そしてR22は水素またはアルキルである;
(u)−NHC(X)NR2324、ここでXは−O−または−S−であり、そしてR23およびR24は互いに別個に水素、アルキルまたはヘテロアルキルである;
(v)−CONR2526、ここでR25およびR26は別個に水素、アルキル、ヘテロアルキルもしくは場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルであるかまたはR25およびR26はそれらが結合する窒素と一緒に場合によっては置換されていてよいヘテロシクリル環を形成する;
(w)−S(O)27、ここでnは0から2までの整数であり、そしてR27はアルキル、ヘテロアルキル、場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルまたは−NR2829であり、ここでR28およびR29は互いに別個に水素、アルキルまたはヘテロアルキルである;
(x)全て場合によってはアルキル、ハロ、ヒドロキシまたはアミノで置換されていてよい、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニルおよびシクロアルキルアルキニル;
(y)アリールアミノアルキレンまたはヘテロアリールアミノアルキレン;
(z)Z−アルキレン−NR3031またはZ−アルキレン−OR32、ここでZは−NH−、−N(低級アルキル)−または−O−であり、そしてR30、R31およびR32は互いに別個に水素、アルキルまたはヘテロアルキルである;
(aa)−OC(O)−アルキレン−COHまたは−OC(O)−NR'R”(ここでR'およびR”は別個に水素またはアルキルである);
(bb)ヘテロアリールアルケニレンまたはヘテロアリールアルキニレン;
(cc)水素;
(dd)ハロ;
(ee)擬ハロ;
(ff)ヒドロキシ;
(gg)場合によっては置換されていてよいアルコキシ;
(hh)C(L)R40、ここでLはO、SまたはNR55であり;R40は水素、場合によっては置換されていてよいアルキル、場合によっては置換されていてよいアルケニル、場合によっては置換されていてよいアルキニル、場合によっては置換されていてよいアリール、場合によっては置換されていてよいヘテロアリール、場合によっては置換されていてよいヘテロアリーリウム、場合によっては置換されていてよいシクロアルキル、場合によっては置換されていてよいヘテロシクリル、C(L)R56、ハロ擬ハロ、OR55、SR55、NR5758またはSiR525354であり;ここでR52、R53およびR54を以下の(i)R52、R53およびR54は各々別個に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR55もしくはNR6263であるか;または(ii)R52、R53およびR54の任意の2つは一緒にアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し、そしてその他を(i)のように選択する、ような(i)または(ii)のように選択し;R55は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり;R56は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR55またはNR6465であり;ここでR64およびR65は各々別個に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR66もしくはNR6263であるかまたは、R64およびR65は一緒にアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し、ここでR66は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり;R57およびR58を以下の(i)R57およびR58は各々別個に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR55、NR6768またはC(L)R69であり、ここでR67およびR68は各々別個に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルであるか、または一緒にアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し;そしてR69は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR70またはNR6263であり、ここでR70はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか;または(ii)R57およびR58は一緒にアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成する、;R62およびR63は各々別個に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、のような(i)または(ii)のように選択し;ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか、またはR62およびR63は一緒にアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成する;ならびに
(ii)場合によっては置換されていてよいアルキル;
からなる群から選択され;
は:
(a)水素;
(b)ハロ;
(c)アルキル;
(d)アルコキシ;および
(e)ヒドロキシ;
からなる群から選択され;
は:
(a)水素;
(b)ハロ;
(c)アルキル;
(d)ハロアルキル;
(e)チオアルキル;
(f)ヒドロキシ;
(g)アミノ;
(h)アルキルアミノ;
(i)ジアルキルアミノ;
(j)ヘテロアルキル;
(k)場合によっては置換されていてよいヘテロ環;
(l)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキル;
(m)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルコキシ;
(n)アルキルスルホニル;
(o)アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニルまたはジアルキルアミノスルホニル;
(p)ヘテロアルコキシ;および
(q)カルボキシ;
からなる群から選択され;
は:
(a)水素;
(b)ハロ;
(c)アルキル;および
(d)アルコキシ;
からなる群から選択される〕
を有する化合物または薬学的に許容されるその誘導体を提供する。
1つの実施態様では、Cは環に1または2個のヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリール環である。別の実施態様ではCはピラゾール、イミダゾール、ピロール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、フランおよびチオフェン環から選択される。別の実施態様ではCはピラゾールまたはイミダゾール環である。別の実施態様ではCはイミダゾール環である。別の実施態様ではCはピラゾール環である。
1.ピラゾールを基礎とする化合物
1つの実施態様では、Cはピラゾール環であり、そして本明細書では式II:
Figure 0004838121
(ここで可変基は本明細書の他の場所で定義するとおりである)を有する化合物または薬学的に許容されるその誘導体を提供する。この実施態様では、環NH基の水素を構造に示す置換基(すなわち−C(O)−A(R)(R)、−Rまたは−B(D)(R)(R))の1つで置換することができる。
別の実施態様では、本明細書では式III:
Figure 0004838121
(ここで可変基は本明細書の他の場所で定義するとおりである)を有する化合物または薬学的に許容されるその誘導体を提供する。
別の実施態様では、本明細書では式IV:
Figure 0004838121
(ここで可変基は本明細書の他の場所で定義するとおりである)を有する化合物または薬学的に許容されるその誘導体を提供する。
別の実施態様では、本明細書では式V:
Figure 0004838121
(ここで可変基は本明細書の他の場所で定義するとおりである)を有する化合物または薬学的に許容されるその誘導体を提供する。
別の実施態様では、本明細書では式Va:
Figure 0004838121
(ここでA、D、R、RおよびRは本明細書の他の場所で定義するとおりである)を有する化合物または薬学的に許容されるその誘導体を提供する。
2.イミダゾールを基礎とする化合物
別の実施態様では、化合物は式VI:
Figure 0004838121
(ここで可変基は本明細書の他の場所で定義するとおりである)のイミダゾールを基礎とする化合物またはまたは薬学的に許容されるその誘導体である。この実施態様では、環NH基の水素は、構造式(すなわち−C(O)−A(R)(R)、−Rまたは−B(D)(R)(R))で示される置換基の1つで置換することができる。
別の実施態様では、本明細書では式VII:
Figure 0004838121
(ここで可変基は本明細書の他の場所で定義するとおりである)を有する化合物または薬学的に許容されるその誘導体を提供する。
別の実施態様では、本明細書では式VIII:
Figure 0004838121
(ここで可変基は本明細書の他の場所で定義するとおりである)を有する化合物または薬学的に許容されるその誘導体を提供する。
3.その他の実施態様
その他の実施態様では、本明細書で提供する組成物および方法で使用するための化合物は、Rが水素である前記の式を有する化合物または薬学的に許容されるその誘導体である。別の実施態様では、Rは水素または低級アルキルである。別の実施態様では、Rは水素である。
別の実施態様では、GはOR83またはNR8081である。別の実施態様ではR83はアルキルまたはシクロアルキルである。別の実施態様ではR83はアルキルである。別の実施態様ではR83はエチルである。別の実施態様ではR80およびR81は各々別個に水素、アルキルまたはシクロアルキルである。別の実施態様ではR80およびR81は各々別個に水素またはシクロアルキルである。別の実施態様ではR80およびR81は各々別個に水素またはシクロヘキシルである。別の実施態様ではGはNHまたはNH(シクロヘキシル)である。
別の実施態様では、Gはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または場合によってはフェニル環に縮合していてよいヘテロシクリルであり、そして、RおよびRで置換されている(ただし、該ヘテロシクリル環は炭素環原子を介してカルボニル基に結合しているいる)。別の実施態様ではGはフェニル、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはベンジルであり、そしてRおよびRで置換されている。別の実施態様ではGはフェニルであり、そしてRおよびRで置換されている。
別の実施態様ではAはアリール環である。別の実施態様ではAはフェニル環である。
別の実施態様ではBはアリール環である。別の実施態様ではBはフェニル環である。
別の実施態様ではDは−C(O)NR8081である。別の実施態様ではR80およびR81は各々別個に水素、シクロアルキルまたはアルコキシである。別の実施態様ではR80は水素である。別の実施態様ではR81はシクロアルキルまたはアルコキシである。別の実施態様ではR81はC3−6シクロアルキルまたはC1−6アルコキシである。別の実施態様ではR81はシクロプロピルまたはメトキシである。
別の実施態様では、Dは場合によっては置換されていてよいヘテロアリールである。別の実施態様では、Dは場合によっては置換されていてよいトリアゾリルである。別の実施態様では、Dは1,2,4−トリアゾール−3−イルである。
別の実施態様ではRは水素、場合によっては置換されていてよいヘテロシクリル、場合によっては置換されていてよいアルキル、C(L)R40、ハロ、擬ハロまたはOR41であり;ここでLはO、SまたはNR55であり;R40は水素、場合によっては置換されていてよいアルキル、場合によっては置換されていてよいアルケニル、場合によっては置換されていてよいアルキニル、場合によっては置換されていてよいアリール、場合によっては置換されていてよいヘテロアリール、場合によっては置換されていてよいヘテロアリーリウム、場合によっては置換されていてよいシクロアルキル、場合によっては置換されていてよいヘテロシクリル、C(L)R56、ハロ擬ハロ、OR55、SR55、NR5758またはSiR525354であり;R41は水素、場合によっては置換されていてよいアルキル、場合によっては置換されていてよいアルケニル、場合によっては置換されていてよいアルキニル、場合によっては置換されていてよいアリール、場合によっては置換されていてよいヘテロアリール、場合によっては置換されていてよいヘテロアリーリウム、場合によっては置換されていてよいシクロアルキル、場合によっては置換されていてよいヘテロシクリル、C(L)R59、NR6061またはSiR525354であり;ここでR52、R53およびR54を以下の(i)R52、R53およびR54は各々別個に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR55もしくはNR6263であるか;または(ii)R52、R53およびR54の任意の2つは一緒にアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し、そしてその他を(i)のように選択する、のような(i)または(ii)のように選択し;R55は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり;R56は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR55またはNR6465であり;ここでR64およびR65は各々別個に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR66もしくはNR6263であるかまたは、R64およびR65は一緒にアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し、ここでR66は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり;R57およびR58を以下の(i)R57およびR58は各々別個に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR55、NR6768またはC(L)R69であり、ここでR67およびR68は各々別個に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルであるか、または一緒にアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し;そしてR69は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR70またはNR6263であり、ここでR70はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか;または(ii)R57およびR58は一緒にアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成する、のような(i)または(ii)のように選択し;R59は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR70またはNR6263であり;R62およびR63は各々別個に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはC(L)R71であり、ここでR71はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR55またはNR6263であるか;またはR60およびR61は一緒にアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し;R62およびR63は各々別個に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか、またはR62およびR63は一緒にアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成する。
別の実施態様ではRは水素、場合によっては置換されていてよいヘテロシクリル、場合によっては置換されていてよいアルキル、C(L)R40、ハロ、擬ハロまたはOR41である。別の実施態様ではRは水素、場合によっては置換されていてよいヘテロシクリル、場合によっては置換されていてよいアルキル、C(L)R40、ヨード、クロロまたはOR41である。別の実施態様ではRは水素、場合によっては置換されていてよいジオキソラニル、場合によっては置換されていてよいメチル、C(L)R40、ヨード、クロロまたはOR41である。別の実施態様ではRは水素、2−ジオキソラニル、場合によっては置換されていてよいメチル、C(O)R40、ヨード、クロロまたはOR41である。別の実施態様ではRは水素、2−ジオキソラニル、場合によっては置換されていてよいメチル、CHO、ヨード、クロロまたはOR41である。別の実施態様ではRは水素である。
別の実施態様ではRは場合によっては置換されていてよいメチルである。別の実施態様ではRは場合によってはヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルアルキルアミノまたはヘテロシクリルアルキルアミノで置換されていてよいメチルである。別の実施態様ではRはN−モルホリニルメチル、ヒドロキシメチル、N−(2−(3−クロロフェニル)−1−エチル)アミノメチル、N−(2−モルホリニル−1−エチル)アミノメチルまたは4−4−ピペリジニルメチルである。
別の実施態様ではAはOである。別の実施態様ではR40は水素、場合によっては置換されていてよいアルキルまたはシクロアルキルである。別の実施態様ではR40は水素またはアルキルである。別の実施態様ではR40は水素である。
別の実施態様ではR41は水素または場合によっては置換されていてよいアルキルである。別の実施態様ではR41は水素、または場合によってはヘテロシクリル、アリール、ジアルキルアミノ、ハロもしくはヒドロキシで置換されていてよいアルキルである。別の実施態様ではR41は水素、または場合によってはヘテロシクリル、フェニル、ジアルキルアミノ、ハロもしくはヒドロキシで置換されていてよいC1−3アルキルである。別の実施態様ではR41は水素、2−(N−モルホリニル)エチ−1−イル、ベンジル、2−(N,N−ジ−(2−ヒドロキシ−1−エチル)アミノ)−1−エチル、2−ブロモ−1−エチル、2,2−ジオキソラン−4−イルメチル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1−エチルまたは2,3−ジヒドロキシ−1−プロピルである。別の実施態様ではR41は(S)−2,3−ジヒドロキシ−1−プロピルである。
別の実施態様ではRは水素である。別の実施態様ではRはアルキルである。別の実施態様ではRはメチルである。別の実施態様ではRは水素である。
別の実施態様では、本明細書で提供する組成物および方法において使用する化合物は式I−VIIIを含む前記の式(ここで:
は水素、アシルまたは−P(O)(OH)であり;
は水素、ハロ、アルキル、またはアルキルチオであり;
Aはアリール、ヘテロアリール、または場合によってはフェニル環に縮合していてよいヘテロシクリル環であり(ただし、該ヘテロシクリル環は炭素環原子を介してカルボニル基に結合している);
Bはアリールまたはヘテロアリール環であり;
Dはヘテロアリール、場合によっては置換されていてよいヘテロアリールまたは−C(O)NR8081(ここでR80およびR81の各々は別個に水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロアリールまたは場合によっては置換されていてよいヘテロアリールである)であり;
は:
(a)アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ;
(b)アシルアミノ;
(c)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリル;
(d)場合によっては置換されていてよいアリールまたはヘテロアリール;
(e)ヘテロアルキル;
(f)ヘテロアルケニル;
(g)ヘテロアルキニル;
(h)ヘテロアルコキシ;
(i)ヘテロアルキルアミノ;
(j)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキル;
(k)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルケニル;
(l)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキニル;
(m)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルコキシまたはヘテロシクリルオキシ;
(n)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルアミノ;
(o)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルカルボニル;
(p)ヘテロアルキルカルボニル;
(q)−NHSO、ここでRはアルキル、ヘテロアルキルまたは場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルである;
(r)−NHSONR、ここでRおよびRは互いに別個に水素、アルキルまたはヘテロアルキルである;
(s)−Y−(アルキレン)−R、ここでYは単結合、−O−、−NH−または−S(O)(ここでnは0から2までの整数である)であり;そしてRはシアノ、場合によっては置換されていてよいヘテロアリール、−COOH、−COR10、−COOR11、−CONR1213、−SO14、−SONR1516、−NHSO17または−NHSONR1819であり、ここでR10はアルキルまたは場合によっては置換されていてよいヘテロ環であり、R11はアルキルであり、そしてR12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、およびR19は互いに別個に水素、アルキルまたはヘテロアルキルである;
(v)−C(=NR20)(NR2122)、ここでR20、R21およびR22は別個に水素、アルキルもしくはヒドロキシを表すか、またはR20およびR21は一緒に−(CH−であり、ここでnは2または3であり、そしてR22は水素またはアルキルである;
(u)−NHC(X)NR2324、ここでXは−O−または−S−であり、そしてR23およびR24は互いに別個に水素、アルキルまたはヘテロアルキルである;
(v)−CONR2526、ここでR25およびR26は別個に水素、アルキル、ヘテロアルキルもしくは場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルを表すか、またはR25およびR26はそれらが結合する窒素と一緒に場合によっては置換されていてよいヘテロシクリル環を形成する;
(w)−S(O)27、ここでnは0から2までの整数であり、そしてR27はアルキル、ヘテロアルキル、場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルまたは−NR2829であり、ここでR28およびR29は互いに別個に水素、アルキルまたはヘテロアルキルである;
(x)全て場合によってはアルキル、ハロ、ヒドロキシまたはアミノで置換されていてよい、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニルおよびシクロアルキルアルキニル;
(y)アリールアミノアルキレンまたはヘテロアリールアミノアルキレン;
(z)Z−アルキレン−NR3031またはZ−アルキレン−OR32、ここでZは−NH−、−N(低級アルキル)−または−O−であり、そしてR30、R31およびR32は互いに別個に水素、アルキルまたはヘテロアルキルである;
(aa)−OC(O)−アルキレン−COHまたは−OC(O)−NR'R”(ここでR'およびR”は別個に水素またはアルキルである);ならびに
(bb)ヘテロアリールアルケニレンまたはヘテロアリールアルキニレン;
からなる群から選択され;
は:
(a)水素;
(b)ハロ;
(c)アルキル;
(d)アルコキシ;および
(e)ヒドロキシ;
からなる群から選択され;
は:
(a)水素;
(b)ハロ;
(c)アルキル;
(d)ハロアルキル;
(e)チオアルキル;
(f)ヒドロキシ;
(g)アミノ;
(h)アルキルアミノ;
(i)ジアルキルアミノ;
(j)ヘテロアルキル;
(k)場合によっては置換されていてよいヘテロ環;
(l)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキル;
(m)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルコキシ;
(n)アルキルスルホニル;
(o)アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニルまたはジアルキルアミノスルホニル;
(p)ヘテロアルコキシ;および
(q)カルボキシ;
からなる群から選択され;
は:
(a)水素;
(b)ハロ;
(c)アルキル;および
(d)アルコキシ;
からなる群から選択される)
を有する化合物またはその薬学的に許容される誘導体、プロドラッグ、個々の異性体、異性体の混合物および薬学的に許容されるその塩である。
別の実施態様では、その化合物は:
が水素またはアシルであり;
が水素またはアルキルであり;
Aがアリールまたはヘテロアリール環である;
化合物である。
別の実施態様では、その化合物は:
が水素、アシルまたは−P(O)(OH)であり;
が水素、ハロ、アルキル、またはアルキルチオであり;
Aがアリール、ヘテロアリールまたは、場合によってはフェニル環に縮合していてよいヘテロシクリル環であり(ただし、該ヘテロシクリル環は炭素環原子を介してカルボニル基に結合している);
Bがアリールまたはヘテロアリール環であり;
が:
(a)アミノ;
(b)アシルアミノ;
(c)場合によっては置換されていてよいヘテロ環;
(d)場合によってはハロ、アルキルまたはアルコキシから選択される置換基で置換されていてよいヘテロアリール;
(e)ヘテロアルキル;
(f)ヘテロアルケニル;
(g)ヘテロアルキニル;
(h)ヘテロアルコキシ;
(i)ヘテロアルキルアミノ;
(j)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキル;
(k)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルケニル;
(l)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキニル;
(m)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルコキシ;
(n)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルアミノ;
(o)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルカルボニル;
(p)ヘテロアルキルカルボニル;
(q)−NHSO、ここでRはアルキル、ヘテロアルキルまたは場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルである;
(r)−NHSONR、ここでRおよびRは互いに別個に水素、アルキルまたはヘテロアルキルである;
(s)−Y−(アルキレン)−R、ここでYは単結合、−O−、−NH−または−S(O)(ここでnは0から2までの整数である)であり;そしてRはシアノ、ヘテロアリール、−COOH、−COR10、−COOR11、−CONR1213、−SO14、−SONR1516、−NHSO17または−NHSONR1819であり、ここでR10はアルキルまたは場合によっては置換されていてよいヘテロ環であり、R11はアルキルであり、そしてR12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、およびR19は互いに別個に水素、アルキルまたはヘテロアルキルである;
(t)−C(=NR20)(NR2122)、ここでR20、R21およびR22は別個に水素、アルキルもしくはヒドロキシを表すか、またはR20およびR21は一緒に−(CH−であり、ここでnは2または3であり、そしてR22は水素またはアルキルである;
(u)−NHC(X)NR2324、ここでXは−O−または−S−であり、そしてR23およびR24は互いに別個に水素、アルキルまたはヘテロアルキルである;
(v)−CONR2526、ここでR25およびR26は別個に水素、アルキル、ヘテロアルキルもしくは場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルを表すか、またはR25およびR26はそれらが結合する窒素と一緒に場合によっては置換されていてよいヘテロシクリル環を形成する;
(w)−S(O)27、ここでnは0から2までの整数であり、そしてR27はアルキル、ヘテロアルキル、場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルまたは−NR2829であり、ここでR28およびR29は互いに別個に水素、アルキルまたはヘテロアルキルである;
からなる群から選択され;
が:
(a)水素;
(b)ハロ;
(c)アルキル;および
(d)アルコキシ;
からなる群から選択され;
が:
(a)水素;
(b)ハロ;
(c)アルキル;
(d)ハロアルキル;
(e)チオアルキル;
(f)ヒドロキシ;
(g)アミノ;
(h)アルキルアミノ;
(i)ジアルキルアミノ;
(j)ヘテロアルキル;
(k)場合によっては置換されていてよいヘテロ環;
(l)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキル;
(m)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルコキシ;
からなる群から選択され;
が:
(a)水素;
(b)ハロ;
(c)アルキル;および
(d)アルコキシ;
からなる群から選択される;
化合物である。
別の実施態様では、化合物はRが:
(a)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリル;
(b)場合によっては双方共にハロ、アルキル、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシ、カルボニル、SOR'(ここでR'はアルキルである)または−ONHR'R”(ここでRおよびR'は別個に水素またはアルキルである)から選択される置換基で置換されていてよいアリールまたはヘテロアリール;
(c)ヘテロアルキル;
(d)ヘテロアルケニル;
(e)ヘテロアルキルアミノ;
(f)ヘテロアルコキシ
(g)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルまたはヘテロシクリルオキシ;
(h)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルケニル;
(i)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキニル;
(j)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルコキシ;
(k)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルアミノ;
(l)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルカルボニル;
(s)−Y−(アルキレン)−R、ここでYは単結合、−O−もしくは−NH−であり、そしてRは場合によっては置換されていてよいヘテロアリール、−CONR1213、−SO14、−SONR1516、−NHSO17もしくは−NHSONR1819であり、ここでR12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、およびR19は互いに別個にヘテロアルキル;水素、アルキルもしくはヘテロアルキルである;
(x)全て場合によってはアルキル、ハロ、ヒドロキシもしくはアミノで置換されていてよい、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニルおよびシクロアルキルアルキニル;
(m)アリールアミノアルキレンもしくはヘテロアリールアミノアルキレン;または
(n)Z−アルキレン−NR3031、ここでZは−NH−、−N(アルキル)−もしくは−O−であり、そしてR30およびR31は互いに別個に水素、アルキルまたはヘテロアルキルである。
さらに別の実施態様では化合物は、RおよびRが水素であり、そしてBがフェニルである化合物である。さらなる実施態様では化合物はRが水素であり、そしてRがハロまたはアルキルである化合物である。別の実施態様では化合物は、Rがクロロ、フルオロまたはメチルであり、そしてRが水素、クロロ、フルオロ、メチルまたはメトキシである化合物である。別の実施態様では化合物はRが場合によっては置換されていてよいヘテロアリールである化合物である。
さらに別の実施態様では化合物は、Rが全て場合によっては置換されていてよいピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、N−オキシドピリジン−2−イル、N−オキシドピリジン−3−イル、Nオキシドピリジン−4−イルまたはピリドン−2−イルである化合物である。別の実施態様では化合物は、Rが3位である化合物である。さらに別の実施態様では化合物は、Rが4−Fまたは2−Meであり、そしてRが水素である化合物である。別の実施態様では化合物は、Rが場合によっては置換されていてよいフェニルである化合物である。
別の実施態様では化合物は、Rが3−スルファモイルフェニル、3−メチルスルホニルフェニル、3−カルボキシフェニルまたは3−エトキシカルボニルフェニルである化合物である。さらに別の実施態様では化合物は、Rが4−Fであり、そしてRが水素である化合物である。
別の実施態様では化合物は、Rが:
(a)ヘテロアルキル;
(b)ヘテロアルコキシ;
(c)ヘテロアルキルアミノ;
(d)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキル;
(e)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルコキシ;
(f)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルアミノ;
(g)−Y−(アルキレン)−R、ここでYは単結合、−O−もしくは−NH−であり;そしてRは場合によっては置換されていてよいヘテロアリール、−CONR1213、−SO14、−SONR1516、−NHSO17もしくは−NHSONR1819であり、ここでR12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、およびR19は互いに別個に水素、アルキルもしくはヘテロアルキルである;または
(h)Z−アルキレン−NR3031、ここでZは−NH−、−N(アルキル)−もしくは−O−であり、そしてR30およびR31は互いに別個に水素、アルキルもしくはヘテロアルキルである;
である化合物である。
別の実施態様では化合物は、Rがヘテロアルキルである化合物である。別の実施態様では化合物は、Rが3位であり、そして2−ジメチルアミノエチル、3−ジメチルアミノプロピル、4−ジメチルアミノブチル、2−ジメチルアミノエチルアミノ、3−ジメチルアミノプロピルアミノ、ヒドロキシメチル、1,2−ジヒドロキシエチル、3−ヒドロキシ−3−メチル−l−ブチルまたは3−ヒドロキシブチルからなる群から選択される化合物である。さらに別の実施態様では化合物は、Rが2−Fであり、そしてRが4−Fである化合物である。
さらに別の実施態様では化合物は、Rが2−Meであり、そしてRが水素である化合物である。さらなる実施態様では化合物は、Rがヘテロアルコキシまたはヘテロアルキルアミノである化合物である。さらに別の実施態様では化合物は、Rが3位であり、そして3−ジメチルアミノプロポキシ、2ジメチルアミノエトキシ、2−ヒドロキシエトキシ、2,3−ジヒドロキシプロポキシ、2−ジメチルアミノエチルアミノおよび3−ジメチルアミノプロピルアミノからなる群から選択される化合物である。
さらに別の実施態様では化合物は、Rが場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルコキシまたは場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルアミノである化合物である。さらに別の実施態様では化合物は、Rが3位であり、そして3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ、2−(モルホリン−4−イル)エトキシ、2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ、3(モルホリン−4−イル)プロピル、2−(モルホリン−4−イル)エチル、4−(モルホリン−4イル)ブチル、3−(モルホリン−4−イル)プロピルアミノ、2−(モルホリン−4イル)エチルアミノ、4−ヒドロキシピペリジニルメチル、2−(S,S−ジオキソチアモルホリン−4−イル)エチル、3−(S,S−ジオキソチアモルホリン−4−イル)プロピルおよびN−メチルピペラジニルメチルからなる群から選択される化合物である。
さらなる実施態様では化合物は、Rが−Y−(アルキレン)−Rであり、ここでYは単結合、−O−または−NH−であり、そしてRは場合によっては置換されていてよいヘテロアリール、−CONR1213、−SO2R14、−SONR1516、 −NHSO17または−NHSONR1819であり、ここでR12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、およびR19は別個に互いに水素、アルキルまたはヘテロアルキルである化合物である。別の実施態様では化合物は、Yが単結合であり、そしてRが−SONR14または−SONR1516である化合物である。
さらなる実施態様では化合物は、Rが5−メチルスルホニルエチルまたはスルファモイルエチルである化合物である。
5−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)−4−[3−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)ベンゾイル]ピラゾール、5−アミノ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−[3−(3−モルホリン−4イルプロピル)ベンゾイル]ピラゾール、5−アミノ−4−(3−アミノベンゾイル)−1−(4−フルオロフェニル)ピラゾール、5−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)−4−[3−(3−モルホリン−4−イルプロピル)ベンゾイル]ピラゾール、5−アミノ−4−[3−(2−アミノスルホニルエテニル)ベンゾイル]−1−(4フルオロフェニル)ピラゾール、5−アミノ−4−(3−アセチルアミノベンゾイル)−1−フェニルピラゾール、5−アミノ−4−[3−(2−アミノエチル)ベンゾイル]−1−(4−フルオロフェニル)ピラゾール、5−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)−4−[3−(3−モルホリン−4−イルプロピルアミノ)ベンゾイル]ピラゾール、5−アミノ−4−[3−(2−アミノスルホニルエチル)ベンゾイル]−1−(4−フルオロフェニル)ピラゾールおよび5−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)−4−(3−ピリジン−3−イルベンゾイル)ピラゾール:からなる群から選択される化合物もまた本明細書にて提供される。
5−アミノ−1−(2−メチルフェニル)−4−[3−ピリジン−3−イル)ベンゾイル]ピラゾール、5−アミノ−1−(2−メチルフェニル)−4−[3−(N−オキシドピリジン−3−イル)ベンゾイル]ピラゾール、5−アミノ−4−[3−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ベンゾイル]−1−(4−フルオロフェニル)ピラゾール、5−アミノ−4−[3−(1,2−ジヒドロキシエチル)ベンゾイル]−1−(4−フルオロフェニル)ピラゾール、5−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)−4−[3−(スルファモイルベンゾイル]ピラゾール、5−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)−4−[3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ベンゾイル]ピラゾール、5−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)−4−[3−(2−(1−ヒドロキシシクロペンチル)エチル)ベンゾイル]ピラゾール、5−アミノ−4−[3−(2−メチルスルホニルエチル)ベンゾイル]−1−(4−フルオロフェニル)ピラゾールおよび5−アミノ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−[3−(2−ヒドロキシエチルスルホニル)ベンゾイル]ピラゾール:からなる群から選択される化合物もまた本明細書にて提供される。
さらに:3−[5−アミノ−4−(3−ヨード−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−メトキシ−4−メチル−ベンズアミド;3−(5−アミノ−4−ベンゾイル−ピラゾール−1−イル)−N−メトキシ−4−メチル−ベンズアミド;3−(5−アミノ−4−ベンゾイル−ピラゾール−1−イル)−4−メチル−安息香酸;3−(5−アミノ−4−ベンゾイル−ピラゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;3−[5−アミノ−4−(3−ヨード−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−4−メチル−安息香酸;3−[5−アミノ−4−(3−ヨード−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;{5−アミノ−1−[2−メチル−5−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−フェニル−メタノン;3−[5−アミノ−4−(3−[1,3]ジオキソラン−2−イル−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;3−[5−アミノ−4−(3−ホルミル−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;3−[5−アミノ−4−(3−ヒドロキシメチル−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;3−{5−アミノ−4−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ベンゾイル]−ピラゾール−1−イル}−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;3−[5−アミノ−4−(3−モルホリン−4−イルメチル−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;3−[5−アミノ−4−(3−モルホリン−4−イルメチル−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;3−[5−アミノ−4−(3−ベンジルオキシ−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;3−[5−アミノ−4−(3−ヒドロキシ−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;3−[5−アミノ−4−(4−メチル−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;および3−(5−アミノ−4−ベンゾイル−イミダゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド:から選択される化合物もまた本明細書にて提供される。
3−[5−アミノ−4−(3−ヨード−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−メトキシ−4−メチル−ベンズアミド;3−(5−アミノ−4−ベンゾイル−ピラゾール−1−イル)−N−メトキシ−4−メチル−ベンズアミド;3−(5−アミノ−4−ベンゾイル−ピラゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;3−[5−アミノ−4−(3−ヨード−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;{5−アミノ−1−[2−メチル−5−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−フェニル−メタノン;3−[5−アミノ−4−(3−[1,3]ジオキソラン−2−イル−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;3−[5−アミノ−4−(3−ホルミル−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;3−[5−アミノ−4−(3−ヒドロキシメチル−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;3−{5−アミノ−4−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ベンゾイル]−ピラゾール−1−イル}−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;3−[5−アミノ−4−(3−モルホリン−4−イルメチル−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;3−[5−アミノ−4−(3−モルホリン−4−イルメチル−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;3−[5−アミノ−4−(3−ベンジルオキシ−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;3−[5−アミノ−4−(3−ヒドロキシ−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;3−[5−アミノ−4−(4−メチル−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;または3−(5−アミノ−4−ベンゾイル−イミダゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミドから選択される化合物もまた本明細書にて提供される。
3−{5−アミノ−4−[3−(2−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル)−ベンゾイル]−イミダゾール−1−イル}−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−[5−アミノ−4−(5−クロロ−チオフェン−2−カルボニル)−イミダゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−[5−アミノ−4−(3−ヒドラジノカルボニル−ベンゾイル)−イミダゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−(5−アミノ−4−シクロヘキサンカルボニル−イミダゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−(5−アミノ−4−シクロペンタンカルボニル−イミダゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−(5−アミノ−4−フェニルアセチル−イミダゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−[5−アミノ−4−(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−イミダゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−[5−アミノ−4−(3−エチルカルバモイル−ベンゾイル)−イミダゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;および
3−[5−アミノ−4−(3−イソプロピルカルバモイル−ベンゾイル)−イミダゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド:
から選択される化合物もまた提供される。
5−アミノ−1−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル;
5−アミノ−1−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル;
3−(5−アミノ−4−シクロペンタンカルボニル−ピラゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−[5−アミノ−4−(3−ヒドラジノカルボニル−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
5−アミノ−1−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸ベンジルアミド;
3−(5−アミノ−4−シクロヘキサンカルボニル−ピラゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;および
5−アミノ−1−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸シクロヘキシルアミド:
から選択される化合物もまた提供される。
5−アミノ−1−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−3−メチルスルファニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アミド;
5−アミノ−1−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−3−メタンスルホニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アミド;
5−アミノ−1−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−3−メチルスルファニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル;
5−アミノ−3−[(3−クロロ−ベンジルカルバモイル)−メトキシ]−1−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル;
3−[5−アミノ−4−ベンゾイル−3−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−(5−アミノ−4−ベンゾイル−3−メタンスルホニル−ピラゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−(5−アミノ−4−ベンゾイル−3−メトキシ−ピラゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
5−アミノ−1−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−3−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル;
4−[5−アミノ−4−ベンゾイル−1−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
3−(5−アミノ−4−ベンゾイル−3−メチルスルファニル−ピラゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;および
3−[5−アミノ−4−ベンゾイル−3−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
から選択される化合物もまた提供される。
3−[5−アミノ−4−(3−ヨード−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−メトキシ−4−メチル−ベンズアミド;
3−(5−アミノ−4−ベンゾイル−ピラゾール−1−イル)−N−メトキシ−4−メチル−ベンズアミド;
3−(5−アミノ−4−ベンゾイル−ピラゾール−1−イル)−4−メチル−安息香酸;
3−(5−アミノ−4−ベンゾイル−ピラゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−[5−アミノ−4−(3−ヨード−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−4−メチル−安息香酸;
3−[5−アミノ−4−(3−ヨード−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
{5−アミノ−1−[2−メチル−5−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−フェニル−メタノン;
3−[5−アミノ−4−(3−[1,3]ジオキソラン−2−イル−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−[5−アミノ−4−(3−ホルミル−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−[5−アミノ−4−(3−ヒドロキシメチル−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−{5−アミノ−4−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ベンゾイル]−ピラゾール−1−イル}−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−[5−アミノ−4−(3−モルホリン−4−イルメチル−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−{5−アミノ−4−[3−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンゾイル]−ピラゾール−1−イル}−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−[5−アミノ−4−(3−ベンジルオキシ−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−[5−アミノ−4−(3−ヒドロキシ−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−[5−アミノ−4−(4−メチル−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−(5−アミノ−4−ベンゾイル−イミダゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−(5−アミノ−4−シクロヘキサンカルボニル−イミダゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−(5−アミノ−4−シクロペンタンカルボニル−イミダゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−(5−アミノ−4−フェニルアセチル−イミダゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−[5−アミノ−4−(3−イソプロピルカルバモイル−ベンゾイル)−イミダゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−{5−アミノ−4−[3−(2−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル)−ベンゾイル]−イミダゾール−1−イル}−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−[5−アミノ−4−(3−エチルカルバモイル−ベンゾイル)−イミダゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−[5−アミノ−4−(3−メチルカルバモイル−ベンゾイル)−イミダゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−[5−アミノ−4−(3−シクロプロピルカルバモイル−ベンゾイル)−イミダゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−[5−アミノ−4−(3−シクロペンチルカルバモイル−ベンゾイル)−イミダゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−{5−アミノ−4−[3−(モルホリン−4−カルボニル)−ベンゾイル]−イミダゾール−1−イル}−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−{5−アミノ−4−[3−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ベンゾイル]−イミダゾール−1−イル}−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−[5−アミノ−4−(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−イミダゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−(5−アミノ−4−ベンゾイル−3−メトキシ−ピラゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−(5−アミノ−4−ベンゾイル−3−エトキシ−ピラゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−[5−アミノ−4−ベンゾイル−3−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−[5−アミノ−4−ベンゾイル−3−(2−ベンジルオキシ−エトキシ)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
4−[5−アミノ−4−ベンゾイル−1−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
3−[5−アミノ−4−ベンゾイル−3−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド、トリフルオロ酢酸塩;
3−(5−アミノ−4−ベンゾイル−3−メチルスルファニル−ピラゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−(5−アミノ−4−ベンゾイル−3−メタンスルホニル−ピラゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
5−アミノ−1−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−3−メチルスルファニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アミド;
5−アミノ−1−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−3−メタンスルホニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アミド;および
5−アミノ−1−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−3−メチルスルファニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル;
から選択される化合物もまた提供される。
C.化合物の製造
式(I)の化合物を製造する方法もまた本明細書にて提供され、その方法は:
(i) 式
Figure 0004838121
の2−ケト−3−フェニルアミノアクリロニトリルを式
Figure 0004838121
(ここでR、R、RおよびRは本明細書で定義したとおりである)
のヒドラジンと反応させて式(I)(ここでRは水素である)の化合物を得ること;または
(ii) 式
Figure 0004838121
(ここでZはヒドロキシ、ニトロまたはハロ基のいずれかであり、そしてRは本明細書で定義したとおりである)の2−ケト−3−フェニルアミノアクリロニトリルを式のヒドラジンと反応させて式4:
Figure 0004838121
の化合物を得て、続いてZ基を望ましいR基に変換して式(I)(ここでRは水素である)の化合物を得ること;
(iii) 場合によってはR、R、R 、RまたはR基のいずれかを修飾すること;
(iv) 場合によっては酸との処理により、前記の工程(i)、(ii)または(iii)で製造した式(I)の化合物を対応する酸付加塩に変換すること;
(v) 場合によっては塩基との処理により、前記の工程(i)、(ii)または(iii)で製造した式(I)の化合物を対応する遊離塩基に変換すること;および
(vi) 場合によっては前記の工程(i)から(v)で製造した式(I)の化合物の立体異性体の混合物を分離して単一の立体異性体を得ること;
の工程を含む。

式(I)の化合物を製造する方法もまた本明細書にて提供され、その方法は式
Figure 0004838121
(ここでRまたはRは本明細書で定義したとおりであり、そしてLは有機金属置換反応条件下で離脱基であり、限定するものではないがハロ、擬ハロ、アリールオキシ、ペルフルオロアリールオキシ、N−メトキシアミノを含むN−アルコキシアミノを含む)
の化合物を式:
Figure 0004838121
(ここでRおよびRは本明細書で定義したとおりであり、そしてMは金属部分であり、限定するものではないがアルカリ金属、アルカリ土類金属、ならびにLi、KおよびMgのような遷移金属を含む)
の有機金属試薬と反応させて式(I)の化合物(ここでRは水素である)を得ること;
(ii) 場合によってはR、R、R、RまたはR基のいずれかを修飾すること;
(iii) 場合によっては酸との処理により、前記の工程(i)または(ii)で製造した式(I)の化合物を対応する酸付加塩に変換すること;
(iv) 場合によっては塩基との処理により、前記の工程(i)または(ii)で製造した式(I)の化合物を対応する遊離塩基に変換すること;および場合によっては前記の工程(i)または(iv)で製造した式(I)の化合物の立体異性体の混合物を分離して単一の立体異性体を得ること;
を含む。
本明細書で開示する化合物は単なる例示であり、そして当業者は本明細書に例示したものに類似する方法を含む周知の化学合成の方法を用いて本明細書に開示するのと同一の様式で容易に化合物を製造することができる。
一般的には以下のスキームおよび当業者の知識に従って本明細書で提供する化合物を製造することができる。さらなる合成方法は例えば米国特許第6376527号;第6316466号および第6444696号ならびに国際特許出願公開番号第WO99/57101号(その各々を出典明示により本明細書の一部とする)に記載されている。
出典明示により本明細書の一部とした文献に加えて、本明細書で提供する化合物の生成に有用な以下の非限定的な方法の例を開示する(以下のスキーム1−8を参照)。
アリールまたはヘテロアリール環系に結合したアミンは本明細書で提供する化合物の製造における中間物質として有用である。有機化学の分野で当業者に公知のかかる中間物質を製造する多くの方法がある。本明細書で提供する化合物の製造に有用なアミンを製造するいくつかの方法をスキーム1−7で説明する。
本明細書で有用な(II)型の置換アニリンを国際特許出願公開番号第WO02/40486号に開示されるものに類似した方法を用いて、スキーム1で表すように市販の3−アミノ−4−メチル安息香酸から製造することができる。アニリンはBoc基により保護される。これに続いて、カップリング試薬EDCおよびHOBtを用いてメチルアミンと縮合する。次いでジオキサン中HClによりBoc基を除去して望ましい(II)型の置換アニリンが塩酸塩として得られる。
スキーム1
Figure 0004838121
本明細書で有用な(III)型の置換アニリンをスキーム2で表すように市販の3−アミノ−4−メチル安息香酸から製造することができる。カップリング試薬EDCを用いてシクロプロピルアミンとの縮合により(III)型のアニリンが得られる。
スキーム2
Figure 0004838121
本明細書で有用な(IV)型の置換アニリンを国際特許出願公開番号第WO03/033482号に開示されるものに類似した方法を用いて、スキーム3で表すように市販の4−メチル−3−ニトロ安息香酸から製造することができる。カップリング試薬HBTUおよびHOBtを用いてt−ブトキシ−カルボニルヒドラジドとの酸の縮合により保護されたアシルヒドラジドが得られる。TFAで脱保護し、続いてオルトギ酸トリエチルとの縮合により、オキサジアゾリル置換ニトロトルエンを生じる。ニトロ基の水素化により望ましい(IV)型のアニリンが得られる。
スキーム3
Figure 0004838121
本明細書で有用な(V)型の置換アニリンをHan et al.(J. Med. Chem., 41, 2019-2028 (1998))に記載される方法を用いて、スキーム4で表すように市販の4−メチル−3−ニトロベンズアミドから製造することができる。示されたアリールカルボキシアミドをN,N−ジメチルホルムアミドジエチルアセタールと縮合した。これを続いて酢酸中ヒドラジンと反応させてトリアゾリル置換ニトロトルエンを形成した。ニトロ基の水素化により望ましい(V)型のアニリンが得られる。
スキーム4
Figure 0004838121
本明細書で有用な(VI)型の置換アニリンをスキーム5で表すように市販の4−ヨード安息香酸メチルから製造することができる。芳香族前駆体のニトロ化、続いてニトロ基の還元によりアニリンを生じる。パラジウム触媒によるエチニルトリメチルシランとのカップリング、続く脱シリル化および鹸化により望ましいエチニル置換アミノ安息香酸が得られる。カップリング試薬EDCを用いてメトキシアミンとカップリングすることにより望ましいアニリン(VI)が得られる。例えばEur. J. Org. Chem., 4607 (2001)を参照のこと。
スキーム5
Figure 0004838121
また別に、本明細書で有用な(VI)型の置換アニリンをスキーム6で表すように4−アミノ−3−ニトロ安息香酸から製造することができる。アリールジアゾニウム塩のヨウ化物置換、続くメタノールでのエステル化により4−ヨード−3−ニトロ安息香酸メチルが得られる。SnClによりニトロ基を還元して、望ましいアニリンを得ることができる。パラジウム触媒によるエチニルトリメチルシランとのカップリング、続く脱シリル化および鹸化によりエチニル置換アミノ安息香酸を生じる。カップリング試薬EDCを用いてメトキシアミンとカップリングすることによりアニリン(VI)が得られる。例えばEur. J. Org. Chem., 4607 (2001)を参照のこと。
スキーム6
Figure 0004838121
本明細書で有用な(VII)型の置換アニリンをスキーム6で示すように合成することができる中間物質4−ヨード−3−ニトロ安息香酸メチルからスキーム7で示すように製造することができる。パラジウム触媒によるビニルトリブチルスズとのカップリング、続く得られたスチレン二重結合へのカルベン付加によりシクロプロピル置換ニトロ安息香酸メチルが得られる。ニトロ基の還元、続くBoc保護および鹸化により保護された3−アミノ−4−シクロプロピル安息香酸が得られる。カップリング試薬EDCを用いてアルコキシアミンとカップリングすることにより望ましいアニリン(VII)が得られる。例えば国際特許出願公開番号第WO02/092087号および第WO02/40486号を参照のこと。
スキーム7
Figure 0004838121
アリールまたはヘテロアリール環系に結合したヒドラジンは本明細書で中間物質として有用である。有機化学の分野で当業者に公知のかかる中間物質を製造する多くの方法がある。本明細書で有用なヒドラジンのいくつかを製造する1つの方法をスキーム8で説明する。
本明細書で有用な(VIII)型のアリールヒドラジンを塩酸3−アミノ−N−メトキシ−4−メチルベンズアミド(それ自体は国際特許出願公開番号第WO02/40486号に開示された方法に従って製造することができる)から製造することができる。アリールジアゾニウム塩の形成およびそれに続くSnClによる還元により、望ましい(VIII)型のヒドラジンが得られる。
またスキーム8にも表されるように、本明細書で有用な(IX)型のアリールヒドラジンを3−アミノ−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド(それ自体はスキーム2に表された方法に従って製造することができる)から製造することができる。アリールジアゾニウム塩の形成およびそれに続くSnClによる還元により、望ましい(IX)型のヒドラジンが得られる。
同様に、その他のヒドラジンをスキーム1−7に前記したようなアミンから製造することもできる。
スキーム8
Figure 0004838121
またスキーム9に表すように、本明細書で有用な(X)型のアクリロニトリルをアリールエステルおよびアセトニトリルから製造することができる。アセトニトリルをTHF中−78℃でリチウムジイソプロピルアミドと処理し、続いてアリールエステルを添加して対応するアリーロイルアセトニトリルを得ることができる。次いでこの中間物質をトルエンのような溶媒中還流温度でN,N'−ジフェニルホルムアミジンと反応させて望ましい対応する(X)型のアクリロニトリルが得られる。
スキーム9
Figure 0004838121
またスキーム10に表すように、本明細書で有用な(XI)型のアミノピラゾールを(X)型のアクリロニトリル(それ自体はスキーム9に表された方法に従って製造することができる)ならびに(VIII)および(IX)型のもののようなヒドラジン(それら自体はスキーム8に表された方法に従って製造することができる)から製造することができる。アクリロニトリルおよびヒドラジンをDMFまたはエタノールのような溶媒中60から100℃まで加熱して望ましい(XI)型のアミノピラゾールが得られる。
スキーム10
Figure 0004838121
またスキーム11に表すように、本明細書で有用な(XIII)型のアミノピラゾールを(XII)型のアクリロニトリル(それ自体はスキーム9に表された方法に従って製造された(X)型のアクリロニトリルを水素化ナトリウムおよび二硫化炭素と処理し、続いてヨードメタン、および(VIII)および(IX)型のもののようなヒドラジン(それ自体はスキーム8に表された方法に従って製造することができる)と処理することにより製造することができる)から製造することができる。アクリロニトリルおよびヒドラジンをDMFまたはエタノールのような溶媒中60から100℃まで加熱して望ましい(XIII)型のアミノピラゾールが得られる。
スキーム11
Figure 0004838121
またスキーム12に表すように、本明細書で有用な(XIV)型のアミノピラゾールを(XII)型のアクリロニトリル(それ自体はスキーム11に表された方法に従って製造することができる)ならびに(VIII)および(IX)型のもののようなヒドラジン(それ自体はスキーム8に表された方法に従って製造することができる)から製造することができる。この中間物質(XII)をアルコールアルコキシドと処理した後、DMFまたはエタノールのような溶媒中ヒドラジンと共に60から100℃まで加熱して望ましい(XIII)型のアミノピラゾールが得られる。
スキーム12
Figure 0004838121
またスキーム13に表すように、本明細書で有用な(XV)型のアミノイミダゾールを(III)型の置換アニリン(それ自体はスキーム2に表された方法に従って製造することができる)から製造することができる。アニリンをオルトギ酸トリエチル中で加熱する。真空下で溶媒を除去した後、生成物を酢酸中、p−トルエンスルホン酸アミノマロノニトリルおよび酢酸ナトリウムと反応させてアミノシアノイミダゾール中間物質が得られた。この中間物質をグリニャール試薬と反応させて望ましい(XV)型のアミノイミダゾールが得られる。
スキーム13
Figure 0004838121
本明細書で提供する化合物を米国特許第6316466号、第6376527号および第6444696号に開示される方法を用いてアリールまたはヘテロアリール環系に結合したヒドラジンから製造することができる。
本明細書で提供する化合物の合成に有用なさらなる合成方法は以下に開示されており、その開示はその全てを出典明示により本明細書の一部とする:
1) J. Heterocyclic Chem. 17, 631 (1980)
2) Tetrahedron 55(48), 13703 (1999)
3) European Patent No. EP 0 713 876
4) Chemische Berichte 126(10), 2317 (1993)
5) Journal of Organic Chem. 58(24), 6620 (1993)
6) Tetrahedron Letters 35, 3239 (1973)
7) Journal of Chemical Research, Synopses 1, 2 (1997)
8) Boletin de la Sociedad Quimica del Peru 53(3), 150 (1987)
9) Journal of the Chemical Society, Chemical Communications 2, 35 (1973)
10) Comptes Rendus des Seances de l'Academie des Sciences, Series C: Sciences Chimiques 274(20), 1703 (1972)。
本明細書に開示された方法に従って製造された化合物もまた本明細書で提供される。
D.医薬組成物の処方
本明細書で提供する化合物を含む医薬組成物もまた本明細書にて提供される。組成物を例えば医薬品として用いることができる。組成物は例えば薬学的に許容される賦形剤または担体を含有することができる。本明細書で提供する組成物または医薬品を炎症疾患を含むp38キナーゼが関わる疾患または障害の1つまたはそれより多い症状の処置、予防または改善のために用いることができる。
したがって、前記したようなTNF−α、IL−1および/またはIL−8が関わる症状を含むp38キナーゼ関連症状を処置することができる医薬組成物もまた提供される。組成物は本明細書で記載するようなその他の治療薬を含有することができ、そして例えば従来の固体もしくは液体ベヒクルまたは希釈剤および望ましい投与の様式に適切な型の医薬用添加物(例えば賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、香味剤等)を用いることにより、医薬製剤の分野で周知の技術に従って製剤することができる。
本明細書で提供する化合物を処置される症状に適当な任意の手段により投与することができ、これは部位特異的処置の必要性または送達すべき薬物の量に依存し得る。局所投与は一般的に皮膚関連疾患に有用であり、そして全身処置は一般的に癌または前癌症状に用いられるが、その他の送達様式も意図される。例えば化合物を錠剤、カプセル、顆粒、粉末またはシロップを含む液体処方の形態でのような経口的に;溶液、懸濁液、ゲルもしくは軟膏の形態でのような局所的に;舌下的に;口腔内に;皮下、静脈内、筋肉内もしくは胸骨内注射または注入技術(例えば滅菌注射用水性もしくは非水性溶液または懸濁液)によるような非経口的に;吸入スプレーによるような経鼻的に;クリームもしくは軟膏の形態でのような局所的に;坐剤の形態でのような経直腸的に;またはリポソームで送達することができる。無毒性の薬学的に許容されるベヒクルまたは希釈剤を含有する投与単位製剤を投与することができる。即時放出または持続放出に適当な形態で化合物を投与することができる。即時放出または持続放出を、適当な医薬組成物で、または特に持続放出の場合、皮下インプラントもしくは浸透圧ポンプのような装置を用いて達成することができる。局所投与のための組成物の例には、PLASTIBASE(登録商標)(ポリエチレンでゲル化した鉱物油)のような局所用担体が挙げられる。
経口投与のための組成物の例には、例えば体積を付与するための微晶性セルロース、懸濁化剤としてアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、粘性増強剤としてメチルセルロース、および技術分野で公知のもののような甘味剤または香味剤を含有できる懸濁液;ならびに例えば微晶性セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび/もしくはラクトースおよび/または技術分野で公知のもののようなその他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤を含有できる即時放出錠剤が挙げられる。本発明の化合物はまた舌下および/または口腔内投与により、例えば成形、圧縮、または凍結乾燥錠剤で経口的に分配することもできる。組成物の例には、マンニトール、ラクトース、スクロースおよび/またはシクロデキストリンのような速溶性希釈剤が挙げられる。セルロース(AVICEL(登録商標))またはポリエチレングリコール(PEG)のような高分子量賦形剤;ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、カルボキシメチルセルロースナトリウム(SCMC)および/またはマレイン酸無水共重合体(例えばGANTREZ(登録商標))のような粘膜付着を助ける賦形剤;ならびにポリアクリル酸共重合体(例えばCARBOPOL 934(登録商標))のような放出を制御する薬剤もまたかかる処方に含むことができる。製造および使用を容易にするために滑沢剤、流動促進剤、香味剤、着色剤および安定剤を加えることもできる。
鼻用エアロゾルまたは吸入投与のための組成物の例には例えばベンジルアルコールまたはその他の適当な保存剤、吸収および/もしくは生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、ならびに/または当分野において公知なもののようなその他の可溶化剤もしくは分散剤を含有できる溶液が挙げられる。
非経口投与のための組成物の例には、例えばマンニトール、1,3−ブタンジオール、水、リンガー液、等張塩化ナトリウム溶液のような適当な無毒性の、非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒、または合成モノもしくはジグリセリド、およびオレイン酸を含む脂肪酸を含むその他の適当な分散もしくは湿潤および懸濁剤を含有できる注射用溶液または懸濁液が挙げられる。
直腸投与のための組成物の例には、例えば、通常の温度では固体であるが、直腸腔内で液化および/または溶解して薬物を放出するカカオバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールのような適当な非刺激性賦形剤を含有できる坐剤が挙げられる。
本明細書で提供する化合物の有効量を当業者は決定することができ、そして哺乳動物用に例示的には1日あたり約0.05から100mg/kg体重の活性化合物の用量を含み、これを1回用量または1日1から4回のような個々の分割用量の形態で投与することができる。任意の特定の対象に関して特定の用量レベルおよび投与頻度を変えることができ、そして用いる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、種、年齢、体重、一般的な健康状態、対象の性別および食事、投与の様式および時期、***速度、薬物の組合せ、ならびに特定の症状の重篤度を含む種々の因子に依存する。処置のための対象には動物、一般的にはヒト、およびイヌ、ネコ、ウマ等のような家畜のような哺乳動物種が挙げられる。したがって、本明細書で「患者」なる用語を用いるとき、この用語はp38酵素レベルの介在により影響を受ける全ての対象、特にヒトを含む哺乳動物種を含むことを意図する。
1つの実施態様では、本明細書で提供する化合物を薬学的に許容される賦形剤と一緒にすること、および混合物を製剤学的な投与形態にすることを含む、医薬品の製造のための方法もまた提供される。
E.化合物および組成物の使用方法
別の実施態様では、本明細書で提供する化合物を炎症疾患の1つまたはそれより多い症状の処置、予防または改善に用いることができる。本明細書で提供する化合物を別の実施態様で、炎症疾患の処置または予防のための医薬品の製造のために用いることができる。
本明細書で提供する化合物はp38キナーゼ活性、および特に、アイソフォームp38αおよびp38βの選択的阻害剤である。したがって、本明細書で提供する化合物はp38キナーゼ活性に関連する症状の処置に有用である。かかる症状には、p38を介する細胞内シグナリングの結果としてサイトカインレベルが調節される疾患、および特にサイトカインIL−1、IL−4、IL−8およびTNF−αの過剰生産に関連する疾患が挙げられる。p38キナーゼ活性を阻害する本明細書で提供する化合物を投与することにより疾患を処置する方法が本明細書にて提供される。また本明細書で提供する化合物を投与することにより疾患または障害の発症を阻害または遅延させる方法もまた本明細書にて提供される。本明細書で提供する方法を用いて疾患の症状または疾患状態の全部または一部の低減を達成する、ならびに/または疾患もしくは障害および/もしくはその症状を緩和、改善または軽減することができる。本明細書にて「p38α/βキナーゼ」の阻害に言及するとき、これはp38αおよび/またはp38βキナーゼのいずれかが阻害されることを意味する。したがってp38α/βキナーゼの阻害に関するIC50値に対する言及は、p38αおよびp38βキナーゼの少なくとも1つのまたは双方を阻害するためのかかる有効性を化合物が有していることを意味する。
p38α/βキナーゼの阻害剤としてのその活性に鑑みて、本明細書で提供する化合物は、限定するものではないが炎症疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、増殖障害、血管形成障害、感染性疾患、神経変性疾患およびウイルス疾患を含むp38関連症状を処置するのに有用である。
さらにとりわけ、本発明の化合物で処置できる特定の症状または疾患には、限定するものではないが、膵炎(急性または慢性)、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主疾患、エンドトキシンにより誘起される炎症反応、結核、アテローム性硬化症、筋肉変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター病、通風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、膵臓β細胞疾患;多量の好中球浸潤を特徴とする疾患;リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎およびその他の関節炎症状、脳マラリア、慢性肺炎症疾患、珪肺、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、同種移植の拒絶反応、感染による発熱および筋肉痛、感染による続発性悪液質、ケロイド形成(meloid formation)、瘢痕組織形成、潰瘍性大腸炎、熱病(pyresis)、インフルエンザ、骨粗鬆症、骨関節炎および多発性骨髄腫関連障害、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症ショック、および細菌性赤痢;アルツハイマー病、パーキンソン病、外傷により引き起こされる脳虚血または神経変性疾患;充実性腫瘍を含む血管形成障害、眼新血管形成、および乳児性血管腫;急性肝炎感染(A型肝炎、B型肝炎およびC型肝炎を含む)を含むウイルス疾患、HIV感染およびCMV網膜炎、AIDS、SARS、ARCまたは悪性腫瘍、およびヘルペス;脳梗塞、心筋虚血、心臓発作時の虚血、臓器低酸素症(organ hyposia)、血管肥厚、心臓および腎臓再灌流傷害、血栓症、心肥大、トロンビン誘起の血小板凝集、内毒血症および/または毒素性ショック症候群、ならびにプロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ−2に関連する症状が挙げられる。
加えて、本明細書で提供するp38阻害剤はシクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)とも称されるプロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−2(PGHS−2)のような誘導性炎症促進タンパク質の発現を阻害する。したがって、さらなるp38関連症状には、浮腫、無痛覚症、発熱および神経筋疼痛のような疼痛、頭痛、癌により引き起こされる疼痛、歯痛および関節炎痛が挙げられる。また本発明の化合物を用いて、限定するものではないが、ウマ感染性貧血ウイルスを含むレンチウイルス感染;またはネコ免疫不全ウイルス、ウシ免疫不全ウイルス、およびイヌ免疫不全ウイルスを含むレトロウイルス感染のような動物のウイルス感染を処置することができる。「p38関連症状」または「p38関連疾患または障害」なる用語を本明細書にて用いるとき、各々は、前記で定義した症状をすべて繰り返したのと同程度、およびp38キナーゼ活性により影響を受ける任意のその他の症状のすべてを包含することを意図する。
したがって、それを必要とする対象に有効量の、本明細書で提供する少なくとも1つの化合物または薬学的に許容されるその誘導体を投与することを含む、かかる症状を処置するための方法が本明細書にて提供される。p38関連症状を処置する方法は、本明細書で提供する化合物を単独で、または互いにおよび/もしくはその他の、かかる症状を処置するのに有用な適当な治療薬と組合せて投与することを含むことができる。かかるその他の治療薬の例には、コルチコステロイド、ロリプラム、カルフォスチン、CSAID、米国特許第4200750号およびS. Ceccarelli et al. (1998) European Journal of Medicinal Chemistry 33:943-955で開示される4−置換イミダゾ[1,2−A]キノキサリン;インターロイキン−10、糖質コルチコイド、サリチル酸塩、一酸化窒素、およびその他の免疫抑制剤;デオキシスペルグアリン(DSG)のような核転座阻害剤;イブプロフェン、セレコキシブおよびロフェコキシブのような非ステロイド性抗炎症剤(NSAID);プレドニゾンまたはデキサメタゾンのようなステロイド;アバカビルのような抗ウイルス剤;メトトレキセート、レフルノミド、FK506(タクロリムス、Prograf)のような抗増殖剤;アザチオプリンおよびシクロホスファミドのような細胞毒性剤;テニダップ、抗TNF抗体または可溶性TNF受容体、およびラパマイシン(シロリムスまたはRapamune)またはその誘導体のようなTNF−α阻害剤が挙げられる。
前記のその他の治療薬は、本明細書で提供する化合物と組合せて用いたとき、例えばPhysisians' Desk Reference(PDR)に示されるこれらの量で、または当業者により決定されるそれ以外の量で用いることができる。本明細書で提供する方法では、かかるその他の(複数の)治療薬を本発明の化合物の投与の前に、同時に、または後に投与することができる。
以下の実施例は本明細書の実施態様を説明し、そして請求の範囲を限定することを意図するものではない。実施例で用いた略語を以下に定義する。実施例の化合物はそれを製造する実施例および工程により(例えば「1A」は実施例1の工程Aの標題化合物を表す)、または化合物が実施例の標題化合物である実施例のみにより(例えば「2」は実施例2の標題化合物を表す)識別される。
略語
Ph=フェニル
Bz=ベンジル
t−Bu=ターシャリーブチル
Me=メチル
Et=エチル
Pr=プロピル
Iso−Pまたはi−Pr=イソプロピル
MeOH=メタノール
EtOH=エタノール
EtOAc= 酢酸エチル
Boc=tert−ブチルオキシカルボニル
CBZ=カルボベンジルオキシまたはカルボベンゾキシまたはベンジルオキシカルボニル
DCMまたはCHCl=ジクロロメタン
DCE=1,2−ジクロロエタン
DMF=ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
HATU=O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N',N'−テトラメチルウロニムヘキサフルオロリン酸
KOH=水酸化カリウム
CO=炭酸カリウム
POCl= オキシ塩化リン
KOtBu=カリウムt−ブトキシド
EDCまたはEDCI=塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド
DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン
HOBt=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
m−CPBA=m−クロロ過安息香酸
NaH=水素化ナトリウム
NaOH=水酸化ナトリウム
Na=チオ硫酸ナトリウム
NaSO=硫酸ナトリウム
Pd=パラジウム
Pd/C=パラジウム炭素
min=(複数の)分
L=リットル
mL=ミリリットル
μL=マイクロリットル
g=グラム
mg=ミリグラム
mol=モル
mmol=ミリモル
meq=ミリ当量
RTまたはrt=室温
ret.t.またはtR=HPLC保持時間(分)
satまたはsat'd=飽和した
一般法
Thermo Finnigan LCQ Duoイオントラップ質量分析器で質量分析データを得た。実施例において:「HPLC(6分間グラジエント)」とはKeystone C18ベータベーシックカラム、流速0.4ml/分、6分間直線グラジエント溶出(出発溶媒%B=0、最終溶媒%B=100)、溶媒A:アセトニトリル+0.025%TFA;溶媒B=HO+0.025%TFAを意味する。「HPLC(4分間グラジエント)」とはKeystone C18ベータベーシックカラム、流速0.5ml/分、4分間直線グラジエント溶出(出発溶媒%B=0、最終溶媒%B=100)、溶媒A:アセトニトリル+0.025%TFA;溶媒B=HO+0.025%TFAを意味する。
実施例1
3−[5−アミノ−4−(3−ヨード−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−メトキシ−4−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
A.3−ヒドラジノ−N−メトキシ−4−メチル−ベンズアミド
水(5ml)中3−アミノ−N−メトキシ−4−メチル−ベンズアミド1(102mg、0.56ミリモル、製造:国際特許出願公開番号第WO02/40486A2、66頁)の攪拌溶液に0℃で濃HCl(5ml)を加え、続いて亜硝酸ナトリウム(43mg、0.62ミリモル)を添加した。反応混合物を0℃で40分間攪拌し、次いで濃HCl(1ml)中塩化スズ(II)(241mg、1.27ミリモル)の溶液を加え、そして混合物を1時間攪拌し、次いで−20℃で20時間放置した後、室温まで加温し、そして白色固体に濃縮した。固体をエタノールで粉砕し、固体をろ過し、そしてろ液を濃縮して白色固体(486mg)の3−ヒドラジノ−N−メトキシ−4−メチル−ベンズアミド2をスズ塩およびエタノールとの混合物として提供し、これをさらに精製することなく使用した。HPLC(6分間グラジエント)t0.78分;MSm/z195.9 [M+H]+
B.3−[5−アミノ−4−(3−ヨード−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−メトキシ−4−メチル−ベンズアミド
EtOH(10ml)中3−ヒドラジノ−N−メトキシ−4−メチル−ベンズアミド2(116mg、推定値0.14ミリモル)の攪拌溶液に2−(3−ヨード−ベンゾイル)−3−フェニルアミノ−アクリロニトリル3(59mg、0.14ミリモル、製造:国際特許出願公開番号第WO02/57101A1、84頁)を加え、そして混合物を4時間加熱し(浴温=65−70℃)、そのときさらなる3−ヒドラジノ−N−メトキシ−4−メチル−ベンズアミド2(80mg、0.11ミリモル)を加え、そして混合物を同一温度で27時間加熱した。これを室温まで冷却し、濃縮し、そしてEtOAcに溶解した後、これを水および塩類溶液で洗浄し、NaSO上で乾燥し、濃縮して粗製半固体を得た。次いで混合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1:1 EtOAc/ヘキサンで溶出して不純物を除去し、次いで100%EtOAcで灰白色固体として3−[5−アミノ−4−(3−ヨード−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−メトキシ−4−メチル−ベンズアミド4(38mg、0.08ミリモル、55%)を得た。HPLC(6分間グラジエントt 3.49分;MS m/z 476.96 [M+H]+; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.10 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 8.0, 1 H), 7.88 (d, J = 8.0, 1 H), 7.82 (m, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 8.0, 1 H), 7.33 (t, J = 7.8, 1 H), 5.02 (s. 3 H), 2.33 (s, 3 H) ppm; 13C NMR (DMSO-d6, 125MHz) δ 189.3, 154.3, 143.5, 143.3, 142.0, 138.3, 137.4, 133.5, 132.9, 132.0, 130.4, 128.8, 128.4, 104.8, 95.4, 64.8, 18.2 ppm.
実施例2
3−(5−アミノ−4−ベンゾイル−ピラゾール−1−イル)−N−メトキシ−4−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
水(2m)中3−アミノ−N−メトキシ−4−メチル−ベンズアミド1(104mg、0.58ミリモル)の攪拌溶液に0℃で濃HCl(2ml)を加え、続いて亜硝酸ナトリウム(44mg、0.63ミリモル)を添加した。反応混合物を0℃で40分間攪拌し、次いで濃HCl(1ml)中塩化スズ(II)(245mg、1.30ミリモル)の溶液を加え、そして混合物を40分間攪拌し、次いで−20℃で20時間放置した後、室温まで加温し、そして白色固体に濃縮した。固体をエタノールで粉砕し、固体を除去し、そして2−ベンゾイル−3−フェニルアミノ−アクリロニトリル5(144mg、0.58ミリモル、製造:Grothaus, J. Am. Chem. Soc. 58, 1334 (1936))を加え、そして混合物を16時間加熱した(浴温=65−70℃)。混合物をRTまで冷却し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1:1 EtOAc/ヘキサンで溶出して不純物を除去し、次いで100%EtOAcで灰白色固体として3−(5−アミノ−4−ベンゾイル−ピラゾール−1−イル)−N−メトキシ−4−メチル−ベンズアミド6(41mg、0.12ミリモル、28%)を得た。HPLC(4分間グラジエント)t 1.93分; MS m/z 351.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11.88 (s 1 H, NH), 7.803 (m, 4 H), 7.56 (m, 4 H), 7.01 (s, 2 H, NH 2), 3.32 (s, 3 H), 2.162 (s, 3 H) ppm; 13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz) δ 187.6, 151.9, 141.2, 139.7, 139.6, 135.7, 131.4, 131.2, 130.9, 128.5, 128.1, 127.8, 126.4, 102.6, 63.2, 17.2 ppm.
実施例3
3−(5−アミノ−4−ベンゾイル−ピラゾール−1−イル)−4−メチル−安息香酸の製造
Figure 0004838121
A.塩酸3−ヒドラジノ−4−メチル−安息香酸
ジオキサン100mlおよび水100ml中3−アミノ−4−メチル安息香酸1(5.64g、31.2ミリモル、1.0当量)の攪拌溶液に0℃で濃HCl100mlを加え、続いて固体の亜硝酸ナトリウム(2.82mg、40.9ミリモル、1.1当量)を少しずつ気体発生および発泡を制御する速度で45分かけて添加した。透明な褐色の溶液が得られた。無水塩化スズ(II)(15.62mg、83.7ミリモル、2.25当量)を濃HCl(25ml)に溶解し、そして0℃で25mlにわたり滴下した。1時間後、沈殿をろ過し、そしてジオキサンで洗浄し、次いで真空下乾燥して黄褐色固体として塩酸3−ヒドラジノ−4−メチル−安息香酸2(4.98g、66%)を提供した。:HPLC(4分間グラジエント)t 0.97分; MS m/z 167 [M+H]+; 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (s, 1 H, COOH), 7.89 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.27 (d, J = 8.0, 1 H), 3.38 (s, 3 H, NHNH 2), 2.23 (s, 3 H) ppm.
B.3−(5−アミノ−4−ベンゾイル−ピラゾール−1−イル)−4−メチル−安息香酸
エタノール25ml中塩酸3−ヒドラジノ−4−メチル−安息香酸2(242mg、1.19ミリモル、1.0当量)の攪拌溶液に2−ベンゾイル−3−フェニルアミノ−アクリロニトリル4(296mg、1.19ミリモル、1.0当量、製造:Grothasu, Davis, J. Am. Chem. Soc., 58, 1334 (1936))およびトリエチルアミン(161μl、1.19ミリモル、1.0当量)を加え、そして混合物を65℃まで加熱した。温度が65℃に達したときに全固体が溶解した。3時間後、LC−MSはヒドラジンの消費を示す。固体をろ過してベージュ色の固体として3−(5−アミノ−4−ベンゾイル−ピラゾール−1−イル)−4−メチル−安息香酸(95mg、25%)を提供した:HPLC(4分間グラジエント)t 2.10分; MS m/z 322 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.99 (d, J = 7.6, 1 H), 7.81 (s, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 7.57 (m, 4 H), 7.02 (s, 2 H, NH 2),.2.18 (s, 3 H) ppm; 13C NMR (DMSO-d6, 75 MHz) δ 187.6, 166.3, 152.0, 141.3, 141.2, 139.6, 135.9, 131.6, 131.2, 130.1, 129.8, 128.6, 127.8, 102.6, 17.4 ppm.
実施例4
3−(5−アミノ−4−ベンゾイル−ピラゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
DMF30ml中3−(5−アミノ−4−ベンゾイル−ピラゾール−1−イル)−4−メチル−安息香酸5(実施例3、700mg、2.18ミリモル、1.0当量)の攪拌溶液にEDCI(855mg、4.35ミリモル、2.0当量)、HOBt(589mg、4.35ミリモル、2.0当量)およびジイソプロピルエチルアミン(1.59ml、8.71ミリモル、4.0当量)を加え、そして溶液を室温で15分間攪拌したとき、シクロプロピルアミン(302μl、4.35ミリモル、2.0当量)を加え、そして反応物を1時間攪拌した。混合物をEtOAc(300ml)で希釈し、そして水(2×25ml)および塩類溶液(25ml)で洗浄し、乾燥し(NaSO)、そして濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで8/2EtOAc/MeOHで溶出して生成物を精製して褐色油状の生成物を提供した。1/1/1 EtOAc/ヘキサン/CHClで粉砕することにより生成物をさらに精製し、そして真空下で乾燥して白色粉末の3−(5−アミノ−4−ベンゾイル−ピラゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド6(387mg、50%)を提供した:HPLC(4分間グラジエント)t 2.11分; MS m/z 361 [M+H]+; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.92 (d, J = 7.6, 1 H), 7.81 (m, 4 H), 7.54 (m, 4 H), 2.85 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 0.80 (d, J =5.7, 2 H), 0.63 (s, 2 H) ppm; 13C NMR (CD3OD, 75MHz) δ 191.2, 170.1, 153.8, 143.3, 142.0, 141.1, 136.9, 134.8, 132.9, 132.7, 130.1, 129.7, 129.2, 128.1, 104.8, 24.1, 17.7, 6.6 ppm.
実施例5
3−[5−アミノ−4−(3−ヨード−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−4−メチル−安息香酸の製造
Figure 0004838121
エタノール50mlおよびメタノール5ml中塩酸3−ヒドラジノ−4−メチル−安息香酸塩1(実施例3A、314mg、1.54ミリモル、1.0当量)の攪拌溶液に2−(3−ヨード−ベンゾイル)−3−フェニルアミノ−アクリロニトリル2(579mg、1.54ミリモル、製造:国際特許出願公開番号第WO02/57101A1、84頁)を加えた。混合物を75℃まで18時間加熱した。沈殿した固体をフリットフィルター(fritted filter)上に収集し、そしてエタノールで洗浄して白色固体として3−[5−アミノ−4−(3−ヨード−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−4−メチル−安息香酸3(153mg、22%)を提供した。MS m/z 448 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.18 (s, 3H), 7.05 (bs, 2H), 7.34 (dd, J1 = J2 = 7.7 Hz), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.94 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.03 (m, 1H) ppm.
実施例6
3−[5−アミノ−4−(3−ヨード−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
A.3−(N'−tert−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ)−4−メチル−安息香酸
塩酸3−ヒドラジノ−4−メチル−安息香酸1(実施例3A、13g、64.5ミリモル)をジオキサン(200ml)およびHO(100ml)に溶解した。NaOH水溶液(HO100ml中NaOH5.16g、2×64.5ミリモル)を加え、続いて即座に(Boc)O(15.5g、1.1×64.5ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。ロータベーパー(rotavapor)で濃縮した。次いでHOおよびCHCl(多少のMeOH)を加えた。強く攪拌しながら、H樹脂を加えて混合物をpH<2まで中和する。ろ過し、そして樹脂をCHClおよびMeOHで洗浄した。水層をCHCl(多少のMeOHを加えた)で2回洗浄した。合わせた有機層をNaSO(多少のEtOAcを加えた)上で乾燥した。ろ過および濃縮により白色固体として3−(N'−tert−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ)−4−メチル−安息香酸4(16g、94%)が得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.48 (s, 9H), 2.27 (s, 3H), 5.76 (s, 1H), 7.14 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H) ppm.
B.N'−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
3−(N'−tert−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ)−4−メチル−安息香酸4(14g、52.6ミリモル)をDMF(250ml)に溶解した。EDCI(20g、105.2ミリモル)およびHOBt(16g、105.2ミリモル)を加えた。混合物を室温で30分間攪拌した。シクロプロピルアミン(7.4ml、105.2ミリモル)、続いてDIPEA(37ml、4×52.6ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮した後、HOを加えた。次いで混合物をCHClで3回抽出した。有機層をNaCl水溶液で洗浄した。NaSO上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して白色固体が得られた。粗製生成物をCHCl/MeOHに溶解し、そして次にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(CHCl/EtOAc、グラジエント2/1から1/1)、望ましい生成物が得られた。EtOAc/CHClから再結晶することにより生成物をさらに精製し;収集した固体をEtOAcで洗浄してN'−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル5(11g、69%)が得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.58 (m, 2H), 0.84 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 2.23 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 5.69 (bs, 1H), 6.17 (bs, 1H), 6.39 (brs, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.32 (s, 1H) ppm.
C.トリフルオロ酢酸N−シクロプロピル−3−ヒドラジノ−4−メチル−ベンズアミド
N'−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル5を2%HOを含むCHCl/TFA(2/1)に溶解し、そして混合物を室温で3時間攪拌した。真空下濃縮し、シロップが得られた。CHClおよびトルエンを加え、そして再度真空下濃縮して、灰白色固体としてトリフルオロ酢酸N−シクロプロピル−3−ヒドラジノ−4−メチル−ベンズアミド6が得られた(収率:100%)。MS m/z 206 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, D2O) δ 0.68 (m, 2H), 0.88(m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.79 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.36 (bs, 2H) ppm.
D.3−[5−アミノ−4−(3−ヨード−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド
エタノール2ml中トリフルオロ酢酸N−シクロプロピル−3−ヒドラジノ−4−メチル−ベンズアミド6(648mg、1.74ミリモル、1.0当量)の攪拌溶液に2−(3−ヨード−ベンゾイル)−3−フェニルアミノ−アクリロニトリル2(550mg、1.74ミリモル、製造:国際特許出願公開番号第WO02/57101A1、84頁)およびDIEA(0.50ml、2.9ミリモル)を加えた。電子レンジを用いて混合物を160℃まで40分間加熱した。混合物を真空下濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc/hex、グラジエント1/1から2/1)、白色固体として3−[5−アミノ−4−(3−ヨード−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド7(589mg、70%)が得られた。MS m/z 497 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.60 (m, 2H), 0.86 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 5.81 (bs, 2H), 6.35 (bs, 1H), 7.25 (dd, J1 = J2 = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.80 (m, 3H), 7.89 (m, 1H), 8.00 (s, 1H) ppm.
実施例7
{5−アミノ−1−[2−メチル−5−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−フェニル−メタノンの製造
Figure 0004838121
A.N−ジメチルアミノメチレン−4−メチル−3−ニトロ−ベンズアミド
4−メチル−3−ニトロ−ベンズアミド1(10g、56ミリモル)をN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール80mlに懸濁し、そして次に95℃まで2時間加熱した。赤色の溶液を攪拌しながら室温まで冷却した。さらに2時間の後、得られた赤色沈殿をフリットフィルター上で収集し、そしてEtOで3回洗浄して赤色固体としてN−ジメチルアミノメチレン−4−メチル−3−ニトロ−ベンズアミド2(8.7g、66%)が得られた。HPLC(4分間グラジエント)t 1.76分; MS m/z 236.0 [M+H]+.
B.3−(4−メチル−3−ニトロ−フェニル)−4H−[1,2,4]トリアゾール
酢酸250ml中N−ジメチルアミノメチレン−4−メチル−3−ニトロ−ベンズアミド2(8.6g、37ミリモル)の溶液に無水ヒドラジン(4.7ml、180ml)を滴下した。ここで薄橙色の溶液を95℃まで1.5時間加熱した後に冷却し、そして室温で18時間攪拌した。真空下酢酸を除去し、そして残留物をHOとEtOAcとの間で分配した。有機層を飽和NaHCO溶液で2回洗浄し、次いでMgSO上で乾燥した。ろ過および真空下濃縮の後、残留物を温EtOAcで粉砕し、そして得られた灰白色の固体をフリットフィルター上に収集して3−(4−メチル−3−ニトロ−フェニル)−4H−[1,2,4]トリアゾール3(5.8g、77%)が得られた。HPLC(4分間グラジエント)t 1.82分; MS m/z 205.1 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (bs, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.12 (d, J = 7.9, 1 H), 7.56 (d, J = 7.9, 1 H), 2.5 (s, 3 H) ppm; 13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz) δ 149.1, 133.5, 130.1, 121.3, 19.5 ppm.
C.2−メチル−5−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェニルアミン
3−(4−メチル−3−ニトロ−フェニル)−4H−[1,2,4]トリアゾール3(5.75g、28.2ミリモル)を濃縮HCl水溶液2.35ml(約28.2ミリモル)を含むエタノール220mlに懸濁した。窒素下で10%パラジウム活性炭(乾燥)900mgを注意深く加えた。シリンジ針に付着したバルーンを介して反応混合物に水素を5分間バブリングした。次いでバルーンにより維持された水素ガスの雰囲気下、室温で5時間、反応混合物を攪拌した。短いパッド、セライトを通してろ過することにより触媒を除去した。ろ液を真空下濃縮して、そして残留物をで飽和NaHCO溶液で中和した。混合物をEtOAcで6回抽出し、そして合わせた有機層をMgSO上で乾燥した。ろ過および真空下濃縮の後、残留物をEtOAcで再結晶して灰白色固体の2−メチル−5−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェニルアミン4(4.5g、92%)が得られた。HPLC(4分間グラジエント)t 0.79分; MS m/z 175.2 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, MeOH-d3) δ 8.10 (bs, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.29 (m, 2 H), 7.15 (d, J = 7.6, 2 H), 2.23 (s, 3 H) ppm.
D.[2−メチル−5−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェニル]−ヒドラジン
ジオキサン(5ml)および水(5ml)中2−メチル−5−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェニルアミン4(200 mg、1.15ミリモル、製造)を0℃で濃HCl(10ml)に加え、続いて亜硝酸ナトリウム(87mg、1.26ミリモル)を加えた。反応混合物を0℃で40分間攪拌し、次いで濃HCl(1ml)中塩化(II)スズ(481mg、2.5ミリモル)の溶液を滴下した。混合物を0℃で2時間攪拌し、白色固体沈殿を生じた。ろ過により固体を収集し、そして[2−メチル−5−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェニル]−ヒドラジン5(261mg)として同定し、これをさらに精製することなく使用した。HPLC(4分間グラジエント)t 0.71分; MS m/z 190.1 [M+H]+.
E.{5−アミノ−1−[2−メチル−5−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル−フェニル−メタノン
EtOH(25ml)中[2−メチル−5−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェニル]−ヒドラジン5(261mg、推定1.15ミリモル)の攪拌溶液に2−ベンゾイル−3−フェニルアミノ−アクリロニトリル6(285mg、1.15ミリモル、製造:Grothaus, J. Am. Chem. Soc. 58, 1334 (1936))を加え、そして混合物を65−70℃まで12−16時間加熱した。それを室温まで冷却し、濃縮して粗製生成物が得られた。次いで混合物をフラッシュクロマトグラフィーにより1:1 EtOAc/ヘキサンで溶出して精製して白色固体として{5−アミノ−1−[2−メチル−5−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−フェニル−メタノン7(21mg、0.09ミリモル、8%)が得られた。HPLC(4分間グラジエント)t 1.89分; MS m/z 345.2 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.40 (d, 1 H), 8.24 (bs, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.12 (d, 2 H), 7.34 (bs, 2 H), 7.92-7.85 (m, 4 H), 2.49 (s, 3 H) ppm; 13C NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 152.9, 142.2, 140.5, 137.1, 132.7 132.2, 129.4, 128.8, 127.6, 126.0, 103.6, 18.1 ppm.
実施例8
3−[5−アミノ−4−(3−[1,3]ジオキソラン−2−イル−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
A.3−[1,3]ジオキソラン−2−イル−安息香酸メチルエステル
3−ホルミル−安息香酸メチルエステル1(6.09g、37.2ミリモル)、エチレングリコール(2.28ml、40.9ミリモル)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(0.78g、4.09ミリモル)の混合物をDean-Stark装置を用いて一晩還流した。TLCプレートにより出発材料が消失していることが示された。反応混合物を冷却したNaHCO水溶液およびEtOAcの混合物に注いだ。有機層を分離し、そしてNaSO上で乾燥した。ろ過および濃縮して粗製生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:8/1ヘキサン/酢酸エチル)により精製した。無色油状物として望ましい3−[1,3]ジオキソラン−2−イル−安息香酸メチルエステル2が得られた(6.41g、83%)1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.92 (s, 3H), 4.01 (m, 2 H), 4.13 (m, 2 H), 5.85 (s, 1 H), 7.46 (dd, J1 = J2 = 7.7 Hz, 1H), 7.68 (dt, J1 = 7.7 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1 H), 8.05 (dt, J1 = 7.7 Hz, J2 = 1.5 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J1 = J2 = 1.5 Hz, 1H) ppm.
B.3−(3−[1,3]ジオキソラン−2−イル−フェニル)−3−オキソプロピオニトリル
THF(60ml)中アセトニトリル(1.90ml、36.4ミリモル)の混合物にLDA(THF中1.8M、33.9ml)を−78℃で加えた。混合物を−78℃で20分間攪拌した後、THF(20ml)中3−[1,3]ジオキソラン−2−イル−安息香酸メチルエステル2(6.06g、29.1ミリモル)を全部一度に加えた。混合物を−78℃で1.5時間攪拌し、そして次に0℃まで加温し、そしてこの温度で1時間攪拌した。飽和NHClを加えて反応をクエンチした。混合物をEtOAcで3回抽出した。有機層を合わせ、そしてNaSO上で乾燥した。ろ過および真空下濃縮により残留物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー(CHCl、次いで20/1 CHCl/酢酸エチル)で精製した。白色固体として望ましい3−(3−[1,3]ジオキソラン−2−イル−フェニル)−3−オキソプロピオニトリル3が得られた(5.71g、96%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.12 (m, 6H), 5.86 (s, 1H), 7.55 (dd, J1 = J2 = 7.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1H) ppm.
C.2−(3−[1,3]ジオキソラン−2−イル−ベンゾイル)−3−フェニルアミノ−アクリロニトリル
トルエン中3−(3−[1,3]ジオキソラン−2−イル−フェニル)−3−オキソプロピオニトリル3(3.07g、15.0ミリモル)およびN,N'−ジフェニルホルムアミジン(4.10g、21ミリモル)の混合物を18時間加熱還流した。真空下濃縮して残留物を得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、3/1から2/1、次に1/1のグラジエント)により精製した。黄色固体として望ましい2−(3−[1,3]ジオキソラン−2−イル−ベンゾイル)−3−フェニルアミノ−アクリロニトリル4が得られた(3.88g、81%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.12 (m, 4H), 5.92 (s, 1H), 7.26 (m, 4H), 7.47 (m, 3H), 7.65 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.94 (dt, J1 = 7.7 Hz, J2 = 1.3 Hz, 1H), 8.05 (m, 2H) ppm
D.3−[5−アミノ−4−(3−[1,3]ジオキソラン−2−イル−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド
DMF(3ml)中2−(3−[1,3]ジオキソラン−2−イル−ベンゾイル)−3−フェニルアミノ−アクリロニトリル4(0.20g、0.62ミリモル)、トリフルオロ酢酸N−シクロプロピル−3−ヒドラジノ−4−メチル−ベンズアミド8(実施例6C、0.20g、0.62ミリモル)およびDIEA(0.5ml)の混合物を電子レンジを用いて160℃まで40分間加熱した。次いで混合物を室温まで冷却し、そして濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1/4ヘキサン/EtOAcから100%EtOAcまでのグラジエント)により精製した。橙色固体として望ましい3−[5−アミノ−4−(3−[1,3]ジオキソラン−2−イル−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド5が得られた(0.26g、100%)。MS m/z 433.2 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.60 (m, 2H), 0.86 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 4.11 (m, 4H), 5.85 (m, 3H), 6.51 (bs, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J1 = J2 = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.82 (m, 3H), 7.95 (s, 1H), 8.00 (s, 1H) ppm.
実施例9
3−[5−アミノ−4−(3−ホルミル−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
3−[5−アミノ−4−(3−[1,3]ジオキソラン−2−イル−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド5(実施例8、1.14g、2.6ミリモル)の混合物をAcOH水溶液(10ml、HO中1.5M)に懸濁した。透明な溶液が得られるまで氷酢酸を滴下した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させて残留物を得た。トルエンおよびEtOAcを加えて、そして混合物を再度濃縮して粗製生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc:1/4)により精製できる。泡状の固体として望ましい3−[5−アミノ−4−(3−ホルミル−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド6が得られた(0.91 g、 89%)。MS m/z 389.1 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.61 (m, 2 H), 0.85 (dd, J1 = 6.9 Hz, J2 = 12.4 Hz, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 2.87 (m, 1 H), 5.95 (brs, 2 H), 6.57 (brs, 1 H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.67-7.78 (m, 4 H), 8.07 (s, 1 H), 8.09 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 10.12 (s, 1 H) ppm.
実施例10
3−[5−アミノ−4−(3−ヒドロキシメチル−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
メタノール(3ml)中3−[5−アミノ−4−(3−ホルミル−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド6(38mg、0.098ミリモル)の混合物にNaBH(11mg、0.29ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した。NaOH水溶液を加えて反応をクエンチし、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、そして水および飽和したNaCl溶液で洗浄した。次いで有機層をNaSO上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して残留物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:1/4ヘキサン/EtOAc)により精製できる。白色固体として望ましい3−[5−アミノ−4−(3−ヒドロキシメチル−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド7が得られた(22mg、58%)。MS m/z 391.2 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.56 (m, 2H), 0.82 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.82 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 5.91 (brs, 2H), 6.75 (brs, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.76 (m, 4H), 7.99 (s, 1H) ppm.
実施例11
3−{5−アミノ−4−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ベンゾイル]−ピラゾール−1−イル}−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
等容量の1,2−ジクロロエタンおよびジクロロメタン中3−[5−アミノ−4−(3−ホルミル−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド6(実施例9、1.0当量)および1−メチル−ピペラジン(1.09当量)の混合物にAcOH(0.96当量)を加え、次いでトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(1.5当量)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。NaOH水溶液を加えて反応をクエンチし、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、そして水および飽和NaCl溶液で洗浄した。次いで有機層をNaSO上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して残留物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:9/1 CHCl/メタノール次いで9/1/0.05 CHCl/MeOH/NHO)により精製できる。収率67%。MS m/z 473.3 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.61 (m, 2H), 0.86 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.52 (brs, 8 H), 2.90 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 5.87 (brs, 1H), 6.30 (brs, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.70 (m, 2H), 7.83 (m, 3H) ppm.
実施例12
3−[5−アミノ−4−(3−モルホリン−4−イルメチル−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
1−メチル−ピペリジンの代わりにモルホリンを用いた以外は実施例11と同様の手順。収率45%。MS m/z 460.2 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.61 (m, 2H), 0.87 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.49 (m, 4H), 2.90 (m, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.72 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 5.85 (brs, 2H), 6.35 (brs, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.71 (m, 2H), 7.83 (m, 3H) ppm.
実施例13
3−{5−アミノ−4−[3−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンゾイル]−ピラゾール−1−イル}−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド
の製造
Figure 0004838121
A.3−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−安息香酸エチルエステル
炭酸カリウム(6.2g、45ミリモル)を3−ヒドロキシ安息香酸エチル1(3.32g、20ミリモル)、塩酸4−(2−クロロエチル)−モルホリン(5.58g,30ミリモル)および18−クラウン−6(20mg)のDMF溶液(100 ml)に加えた。混合物を100℃で20時間攪拌した。溶媒を真空下除去し、そして残留物を酢酸エチルに懸濁した。有機層を飽和NaHCO溶液、および次に塩類溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させて淡黄色油状物として生成物3−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−安息香酸エチルエステル2を生じた。(5.3g、95%)。HPLC(4分間グラジエント)t 1.47分; MS m/z 280.2 [M+H]+.
B.3−[3−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−3−オキソプロピオニトリル
リチウムジイソプロピルアミド(16.4ml、29.6ミリモル、ヘプタン/テトラヒドロフラン/エチルベンゼン中1.8M溶液)を乾燥テトラヒドロフラン(20ml)中アセトニトリル(1.2g、29.6ミリモル)の溶液に窒素雰囲気下−78℃で滴下した。反応混合物を30分間攪拌した後、乾燥テトラヒドロフラン(20ml)中3−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−安息香酸エチルエステル2(5.5g、19.7ミリモル)の溶液を滴下し、そして−78℃で1時間攪拌した。水を加え、そして水層を分離し、そして希塩酸でpH7まで酸性にした。生成物を酢酸エチルに抽出した。有機層を塩類溶液で洗浄し、そして次に硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空下溶媒を除去して淡黄色油状物として3−[3−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−3−オキソプロピオニトリル3が得られた(4.8g)。HPLC(4分間グラジエント)t 1.11分; MS m/z 275.2 [M+H]+.
C.2−[3−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンゾイル]−3−フェニルアミノ−アクリロニトリル
乾燥トルエン(100ml)中3−[3−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−3−オキソプロピオニトリル3(4.8g、17.5ミリモル)およびN,N−ジフェニルホルムアミジン(1.2g、24.5ミリモル)の混合物を窒素雰囲気下、110℃で3時間加熱した。溶媒を除去し、そして油状残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(グラジエント100%EtOAcから100/10/1 EtOAc/MeOH/EtN)に供して淡黄色固体の2−[3−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンゾイル]−3−フェニルアミノ−アクリロニトリル4(3.1g、47%)を生じた。HPLC(4分間グラジエント)t 2.04分; MS m/z 378.2 [M+H]+.
D.3−{5−アミノ−4−[3−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンゾイル]−ピラゾール−1−イル}−4−メチル−安息香酸
2−[3−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンゾイル]−3−フェニルアミノ−アクリロニトリル4(189mg、0.5ミリモル)および塩酸3−ヒドラジノ−4−メチル−安息香酸7(実施例3A、152mg、0.75ミリモル)をN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)に懸濁し、そして電子レンジを用いて160℃で30分間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc〜MeOH)に供した。淡黄色固体として生成物3−{5−アミノ−4−[3−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンゾイル]−ピラゾール−1−イル}−4−メチル−安息香酸5が得られた(200mg)。HPLC(4分間グラジエント)t 1.60分; MS m/z 451.2 [M+H]+.
E.3−{5−アミノ−4−[3−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンゾイル]−ピラゾール−1−イル}−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド
乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(10ml)中3−{5−アミノ−4−[3−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンゾイル]−ピラゾール−1−イル}−4−メチル−安息香酸5(400mg、0.89ミリモル)、シクロプロピルアミン(0.89ミリモル)、EDCI(340mg、1.78ミリモル)、HOBt(272mg、1.78ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(459mg、3.56ミリモル)の混合物を室温で18時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、そして残留物をEtOAcに懸濁し、そして水、飽和NaHCO溶液および塩類溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。カラムクロマトグラフィー(100/10/1 EtOAc/MeOH/EtN)による精製の後、淡黄色固体として生成物3−{5−アミノ−4−[3−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンゾイル]−ピラゾール−1−イル}−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド6(45mg、10%)が得られた。HPLC(4分間グラジエント)t 1.69分; MS m/z 490.24 [M+H]+.
実施例14
3−[5−アミノ−4−(3−ベンジルオキシ−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
A.3−ベンジルオキシ−安息香酸エチルエステル
CO(6.9g、50ミリモル)および18−クラウン−6をアセトン(100ml)中3−ヒドロキシ−安息香酸エチルエステル1(8.3g、50ミリモル)の溶液に加え、そして混合物を室温で18時間攪拌した。ろ過により固体を除去した。ろ液を真空下濃縮して無色液体として3−ベンジルオキシ−安息香酸エチルエステル2が得られた。
B.3−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−3−オキソ−プロピオニトリル
THF(100ml、乾燥)中アセトニトリル(4.1g、100ミリモル)の溶液に窒素下−78℃でLDA(1.8M、100ミリモル、56ml)を加えた。混合物を−78℃で30分間攪拌した。次いで無水THF50ml中3−ベンジルオキシ−安息香酸エチルエステル2の溶液を反応混合物に滴下した。混合物を−78℃で1時間攪拌した後、水を加えた。有機相を分離した。水相を塩酸でpH〜2まで酸性にし、そしてEtOAcで抽出した。THFおよびEtOAc層を合わせ、そして水、塩類溶液で洗浄し、NaSO上で乾燥した。溶媒を真空下除去し、そして固体残留物をEtOで粉砕し、そして真空下乾燥した。淡褐色固体として望ましい生成物3−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−3−オキソ−プロピオニトリル3(11.0g、87%)が得られた。
C.2−(3−ベンジルオキシ−ベンゾイル)−3−ジメチルアミノ−アクリロニトリル
N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(10ml)をDMF(20ml、乾燥)中3−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−3−オキソ−プロピオニトリル3(2.5g、10ミリモル)の溶液に加え、そして混合物を100℃で3時間攪拌した。溶媒を除去し、そして残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液としてEtOAc)により精製した。淡黄色固体として生成物2−(3−ベンジルオキシ−ベンゾイル)−3−ジメチルアミノ−アクリロニトリル4(2.6g、90%)が得られた。
D.3−[5−アミノ−4−(3−ベンジルオキシ−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド
2−(3−ベンジルオキシ−ベンゾイル)−3−ジメチルアミノ−アクリロニトリル4(147mg、0.5ミリモル)およびトリフルオロ酢酸N−シクロプロピル−3−ヒドラジノ−4−メチル−ベンズアミド8(実施例6C、240mg、0.75ミリモル)をDMF(5ml)に溶解し、そして電子レンジで、160℃で30分間過熱した。溶媒を除去し、そして残留物をカラム(3:1 EtOAc/ヘキサン)により精製した。淡黄色固体として生成物3−[5−アミノ−4−(3−ベンジルオキシ−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド6(120mg、52%)が得られた。
実施例15
3−[5−アミノ−4−(3−ヒドロキシ−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
3−[5−アミノ−4−(3−ベンジルオキシ−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド6(200mg、0.43ミリモル)をMeOH(10ml)に溶解した。10%パラジウム活性炭(乾燥)の触媒を加え、そして水素雰囲気下2時間攪拌した。ろ過により触媒を除去し、そして溶媒を真空下除去した。淡黄色固体として生成物3−[5−アミノ−4−(3−ヒドロキシ−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド7(140mg、87%)が得られた。
実施例16
3−[5−アミノ−4−(4−メチル−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
A.2−(4−メチル−ベンゾイル)−3−フェニルアミノ−アクリロニトリル
乾燥トルエン(50ml)中4−トルオイルアセトニトリル1(4.0g、25ミリモル)およびN,N−ジフェニルホルムアミジン(4.9g、25ミリモル)の混合物を窒素下85℃で16時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、そしてヘキサン170mlを加えた。混合物を室温で5分間攪拌した後、黄色の沈殿を形成した。フリットフラスコ(fritted flask)の固体を収集し、そしてヘキサンで洗浄して、純粋な2−(4−メチル−ベンゾイル)−3−フェニルアミノ−アクリロニトリル2(4.5g、68%)が得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 13.0, 1 H), 7.86 (d, J = 7.9, 2 H), 7.42 (t, J = 7.4, 1 H), 7.28-7.25 (m, 3 H), 7.19 (d, J = 7.6, 1 H), 2.41 (s, 3H) ppm.
B.3−[5−アミノ−4−(4−メチル−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド
エタノール8ml中2−(4−メチル−ベンゾイル)−3−フェニルアミノ−アクリロニトリル2(205mg、0.78ミリモル)、トリフルオロ酢酸N−シクロプロピル−3−ヒドラジノ−4−メチル−ベンズアミド7(実施例6C、250mg、0.78ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(0.14ml、0.78ミリモル)の混合物を65℃で18時間加熱した。溶媒を除去し、そして残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、1/3から3/1のグラジエント)により精製した。生成物をEtOで粉砕することによりさらに精製することができ、白色固体として3−[5−アミノ−4−(4−メチル−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド3(64mg、22%)が得られる。HPLC(4分間グラジエント)t 2.26分; MS m/z 375.2 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, J = 4.0, 1 H), 7.93 (d, J = 8.0, 1 H), 8.51 (d, J = 4.0, 1 H), 7.83 (bs, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 7.9, 2 H), 7.53 (d, J = 8.0, 1 H), 7.35 (d, J = 7.9, 2 H), 6.95 (bs, 2 H), 2.86 (m, 1 H), 2.40 (s, 3 H), 2.14 (s, 3 H), 0.68 (m, 2 H), 0.56 (m, 2 H); 13C NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 187.4, 166.0, 151.9, 141.3, 141.1, 139.2, 136.9, 135.6, 133.0, 131.2, 129.1, 128.3, 128.0, 126.5, 102.6, 23.1, 21.0, 17.2, 5.6 ppm.
実施例17
3−(5−アミノ−4−ベンゾイル−イミダゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
A.3−(5−アミノ−4−シアノ−イミダゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド
オルトギ酸トリエチル2.0ml中3−アミノ−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド1(380mg、2.0ミリモル)の混合物を電子レンジ内で、120℃で20分間攪拌した。減圧下溶媒を除去した。残留物を酢酸5mlに溶解し、そして次にp−トルエンスルホン酸アミノマロノニトリル(506mg、2.0ミリモル)および酢酸ナトリウム(164mg、2.0ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水20mlで希釈し、そして次にそのpHをNaOH水溶液で8.0に調整した。得られた混合物をEtOAc(3×50ml)で抽出した。合わせた有機層を水(10ml)および塩類溶液(10ml)で洗浄し、MgSO上で乾燥し、ろ過し、そして真空下蒸発させて濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10/1、塩化メチレン:メタノール)により精製し、無色固体として3−(5−アミノ−4−シアノ−イミダゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド(170mg、30%)が得られた。HPLC(4分間グラジエント)t =1.39分; MS m/z 282 [M+H].
B.3−(5−アミノ−4−ベンゾイル−イミダゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド
乾燥THF(10ml)中3−(5−アミノ−4−シアノ−イミダゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド3(56.4mg、0.2ミリモル)の溶液に窒素下で室温で臭化フェニルマグネシウム(1M、1ml)を加えた。1時間後HCl(3N、10ml)を加え、そして混合物を一晩攪拌した。溶液を希NaOH水溶液で中和した。混合物を酢酸エチル(100ml×2)で抽出し、水で洗浄し、そしてNa2SO上で乾燥した。溶媒を蒸発させて残留物を得て、それをHPLCにより精製して白色固体として3−(5−アミノ−4−ベンゾイル−イミダゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド(56mg、78%)が得られた。LCMS(4分間グラジエント)t =2.07分; MS m/z 361.17 [M + H]+
実施例18
3−(5−アミノ−4−シクロヘキサンカルボニル−イミダゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
臭化フェニルマグネシウムの代わりに臭化シクロヘキシルマグネシウムを用いた以外は実施例17に類似の手順。HPLC(4分間 10−90グラジエント)t 2.01 分; MS m/z 367.29 [M+H]+.
実施例19
3−(5−アミノ−4−シクロペンタンカルボニル−イミダゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
臭化フェニルマグネシウムの代わりに臭化シクロペンチルマグネシウムを用いた以外は実施例17に類似の手順。HPLC(4分間 10−90グラジエント)t 1.92分; MS m/z 353.22 [M+H]+.
実施例20
3−(5−アミノ−4−フェニルアセチル−イミダゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
臭化フェニルマグネシウムの代わりに臭化ベンジルマグネシウムを用いた以外は実施例17に類似の手順。HPLC(4分間 10−90グラジエント)t 2.14分; MS m/z 375.20 [M+H]+.
実施例21
3−[5−アミノ−4−(3−イソプロピルカルバモイル−ベンゾイル)−イミダゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
A.3−[5−アミノ−1−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボニル]−安息香酸
THF(20ml)中3−ヨード安息香酸−tert−ブチルエステル(4.6g)の溶液にN下−40℃で塩化シクロヘキシルマグネシウム(THF中2M、8.5ml)を加えた。溶液を−40℃から0℃まで20分間維持し、そのとき3−(5−アミノ−4−シアノ−イミダゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミドを加え、そして反応を室温で1時間維持した。次いでHCl(4M、10ml)を加え、そして混合物を40から45℃まで一晩加熱した。混合物をKCO溶液で中和し、そしてEtOAc(2×100ml)で抽出し、そして合わせた有機層をNaSO上で乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー(EtOAc:MeOH=6:1)による粗製生成物の精製により望ましい生成物(0.46g)が得られた。
B.3−[5−アミノ−4−(3−イソプロピルカルバモイル−ベンゾイル)−イミダゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド
DMF(2ml)中酸4(160mg)、EDCI(90mg)およびN−ヒドロキシサクシンイミド(53mg)の溶液を室温で一晩反応させた。水(12ml)を加え、そして溶液をEtOAc(15ml×2)で抽出し、NaSO上で乾燥した。溶媒を蒸発させて残留物が得られ、これにEtOAc(4ml)および2−プロピルアミン(1.2当量)を加えた。反応物を室温で1時間維持し、次いで濃縮し、そして粗製生成物をカラムクロマトグラフィーより精製して望ましい生成物が得られた(収率:80%)。HPLC(4分間グラジエント)t=2.00分; MS m/z 446.19 [M + H]+.
3−{5−アミノ−4−[3−(2−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル)−ベンゾイル]−イミダゾール−1−イル}−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミドの製造
実施例22
Figure 0004838121
イソプロピルアミンの代わりに2−ジメチルアミノエチルアミンを用いた以外は実施例21に類似の手順。HPLC(4分間 10−90グラジエント)t 2.18分; MS m/z 475.15 [M+H]+.
実施例23
3−[5−アミノ−4−(3−エチルカルバモイル−ベンゾイル)−イミダゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
イソプロピルアミンの代わりにエチルアミンを用いた以外は実施例21に類似の手順。HPLC(4分間 10−90グラジエント)t 1.70分; MS m/z 432.18 [M+H]+.
実施例24
3−[5−アミノ−4−(3−メチルカルバモイル−ベンゾイル)−イミダゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
イソプロピルアミンの代わりにメチルアミンを用いた以外は実施例21に類似の手順。HPLC(4分間 10−90グラジエント)t 1.61分; MS m/z 418.15 [M+H]+.
実施例25
3−[5−アミノ−4−(3−シクロプロピルカルバモイル−ベンゾイル)−イミダゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
イソプロピルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを用いた以外は実施例21に類似の手順。HPLC(4分間 10−90グラジエント)t 1.74分; MS m/z 444.14 [M+H]+.
実施例26
3−[5−アミノ−4−(3−シクロペンチルカルバモイル−ベンゾイル)−イミダゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
イソプロピルアミンの代わりにシクロペンチルアミンを用いた以外は実施例21に類似の手順。HPLC(4分間 10−90グラジエント)t 1.95分; MS m/z 472.24 [M+H]+.
実施例27
3−{5−アミノ−4−[3−(モルホリン−4−カルボニル)−ベンゾイル]−イミダゾール−1−イル}−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
イソプロピルアミンの代わりにモルホリンを用いた以外は実施例21に類似の手順。HPLC(4分間 10−90グラジエント)t 1.67分; MS m/z 474.17 [M+H]+.
実施例28
3−{5−アミノ−4−[3−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ベンゾイル]−イミダゾール−1−イル}−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
イソプロピルアミンの代わりにシクロプロピルメチルアミンを用いた以外は実施例21に類似の手順。HPLC(4分間 10−90グラジエント)t 1.86分; MS m/z 458.23 [M+H]+.
実施例29
3−[5−アミノ−4−(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−イミダゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
A.4−ブロモ−テトラヒドロ−ピラン
テトラヒドロ−4H−ピラン−4−オル(1.0g、10ミリモル)、四臭化炭素(3.6g、11ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(3.1g、12ミリモル)をCHCl(25ml)に溶解し、そして室温で一晩攪拌した。粗製反応混合物を濃縮し、次いでシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:20)により精製し、そして無色油状物として生成物(1.4g、87%)が得られた。
B.3−[5−アミノ−4−(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−イミダゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド
乾燥THF(10ml)中4−ブロモ−テトラヒドロ−ピラン(0.82g、5ミリモル)の溶液をN下50℃で乾燥THF(20ml)中マグネシウム(132mg、5.5ミリモル)およびヨウ素(25mg)の懸濁液に滴下した。混合物を添加後50℃で30分間攪拌し、次いで室温まで冷却した。次いで3−(5−アミノ−4−シアノ−イミダゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド(90mg、0.32ミリモル)のTHF(10ml)溶液を反応混合物に加え、そしてそれを室温で3時間攪拌し、次いでHCl(2N)でクエンチし、そして室温で一晩攪拌した。溶液のpHを飽和KCO水溶液でpH〜8に調整し、そしてこれをEtOAcで抽出した。有機層を水および塩類溶液で洗浄し、そしてNaSO上で乾燥し、そして濃縮した。粗製生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(EtOAc〜EtOAc:MeOH:EtN=100:10:1)により精製し、そしてベージュ色の固体として生成物(35mg、30%)が得られた。HPLC(4分間グラジエント)t=3.05分; MS m/z 369.18 [M + H]+.
実施例30
3−(5−アミノ−4−ベンゾイル−3−メトキシ−ピラゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
A.2−ベンゾイル−3,3−ビス−メチルスルファニル−アクリロニトリル
THF(100ml)中ベンゾイルアセトニトリル1(7.50g、51.7ミリモル)の攪拌溶液に0℃で乾燥水素化ナトリウム(2.61g、103ミリモル)を加えた。得られた懸濁液を0℃で45分間攪拌した後、二硫化炭素(2.39ml、54.8ミリモル)を加えた。次いで反応物を室温2時間攪拌した。得られた赤色溶液を0℃まで冷却し、そしてヨードメタン(6.75ml、109ミリモル)を加えた。混合物を室温で18時間攪拌した。真空下溶媒を除去した。残留物をエーテルで希釈し、そして塩類溶液で洗浄した。水層をエーテルで2回抽出した。合わせた有機層を5%チオ硫酸ナトリウムそして次に塩類溶液で2回洗浄した。有機層をMgSO上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して黄色粉末として2−ベンゾイル−3,3−ビス−メチルスルファニル−アクリロニトリル2(9.5g、74%)が得られた。さらに精製することなく生成物を次の工程で使用した。
B.3−(5−アミノ−4−ベンゾイル−3−メトキシ−ピラゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド
ナトリウム(317mg、13.8ミリモル)を0℃でメタノール(10ml)に加えた。全てのナトリウムを消費した後、このナトリウムメトキシドの溶液を0℃でジオキサン(30ml)中2−ベンゾイル−3,3−ビス−メチルスルファニル−アクリロニトリル2(3.12g、12.5ミリモル)の攪拌溶液に加えた。反応物を室温まで加温し、そして次に80℃まで3時間加熱した。暗赤色溶液を室温まで冷却し、そしてジオキサン(15ml)中トリフルオロ酢酸N−シクロプロピル−3−ヒドラジノ−4−メチル−ベンズアミド(4.00g、12.5ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(2.18ml、12.5ミリモル)の溶液に加えた。混合物を85℃までさらに6時間加熱した。真空下溶媒を除去した。残留物を飽和NaHCO溶液に希釈し、そしてEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をMgSO上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、EtOAc/ヘキサンの75から90%のグラジエント)およびEtOAcからの再結晶によりにより精製し、白色固体として望ましい3−(5−アミノ−4−ベンゾイル−3−メトキシ−ピラゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド3(950mg、19%)が得られた。HPLC(4分間 10−90グラジエント)t 2.33分; MS m/z 391.2 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.50 (d, J = 3.4, 1 H), 7.91 (d, J = 7.9, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 6.9, 2 H), 7.41-7.62 (m, 4 H), 7.00 (bs, 2 H), 3.66 (s, 3 H), 2.87 (m. 1 H), 2.20 (s, 3 H), 0.70 (m, 2 H), 0.85 (m, 2 H) ppm; 13C NMR (DMSO-d6, 125MHz) δ 188.1, 166.0, 159.5, 152.8, 140.1, 139.5, 135.5, 132.9, 131.1, 130.6, 128.1, 128.0, 127.4, 126.8, 91.0, 55.2, 23.0, 15.1, 5.6 ppm.
実施例31
3−(5−アミノ−4−ベンゾイル−3−エトキシ−ピラゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
エタノール(0.47ml、8.0ミリモル)をジオキサン(2ml)中乾燥水素化ナトリウム(41mg、1.6ミリモル)の懸濁液に加えた。混合物を室温で10分間攪拌した。2−ベンゾイル−3,3−ビス−メチルスルファニル−アクリロニトリル2(0.20g、0.80ミリモル)を加え、そして混合物を85℃で2.5時間攪拌した。混合物を室温まで冷却した。トリフルオロ酢酸N−シクロプロピル−3−ヒドラジノ−4−メチル−ベンズアミド(0.26g、0.80ミリモル)を加え、そして反応物を85℃までさらに3時間加熱した。真空下溶媒を除去した。残留物を飽和NaHCO溶液に希釈し、そしてEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をMgSO上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、75から85%EtOAc/ヘキサンのグラジエント)により精製した。生成物をEtOAcおよびヘキサンの温混合物で洗浄することによりさらに精製して、白色固体として望ましい3−(5−アミノ−4−ベンゾイル−3−エトキシ−ピラゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド4(27mg、8.3%)が得られた。HPLC(4分間 10−90グラジエント)t 2.37分; MS m/z 405.2 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.49 (d, J = 4.0, 1 H), 7.90 (d, J = 8.0, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 7.1, 2 H), 7.50 (d, J = 7.5, 2 H), 7.41-7.45 (m, 2 H), 6.99 (bs, 2 H), 4.05 (q, J = 7.0, 2 H), 2.87 (m. 1 H), 2.19 (s, 3 H), 1.09 (t, J = 7.0, 3 H), 0.69 (m, 2 H), 0.58 (m, 2 H) ppm; 13C NMR (DMSO-d6, 125MHz) δ 188.2, 166.0, 158.9, 152.6, 140.0, 139.5, 135.5, 132.9, 131.1, 130.6, 128.1, 127.2, 126.7, 91.2, 63.4, 23.0, 17.3, 14.2, 5.6 ppm.
実施例32
3−[5−アミノ−4−ベンゾイル−3−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
乾燥水素化ナトリウム(21mg、0.84ミリモル)を0℃でジオキサン(2ml)中2−メトキシエタノール(0.63ml、8.0ミリモル)の溶液に加えた。混合物を室温で30分間攪拌した。2−ベンゾイル−3,3−ビス−メチルスルファニル−アクリロニトリル2(0.20g、0.80ミリモル)を加え、そして混合物を85℃で4時間攪拌した。混合物を室温まで冷却した。トリフルオロ酢酸N−シクロプロピル−3−ヒドラジノ−4−メチル−ベンズアミド(0.26g、0.80ミリモル)、続いてジイソプロピルエチルアミン(0.14ml、0.80ミリモル)を加え、そして反応物を85℃までさらに11時間加熱した。真空下溶媒を除去した。残留物を飽和NaHCO溶液に希釈し、そしてEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をMgSO上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、70から90%EtOAc/ヘキサンのグラジエント)により精製した。生成物をEtOAcおよびヘキサンの温混合物で洗浄することによりさらに精製して、白色固体をして望ましい3−[5−アミノ−4−ベンゾイル−3−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド5(60mg、17%)が得られた。HPLC(4分間 10−90グラジエント)t 2.17分; MS m/z 435.2 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.47 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 7.9, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 7.4, 2 H), 7.49 (d, J = 7.7, 2 H), 7.40-7.43 (m, 2 H), 6.99 (bs, 2 H), 4.12 (m, 2 H), 3.42 (m, 2 H), 3.12 (s, 3 H), 2.86 (m, 1 H), 2.07 (s, 3 H), 0.69 (m, 2 H), 0.56 (m, 2 H) ppm.
実施例33
3−[5−アミノ−4−ベンゾイル−3−(2−ベンジルオキシ−エトキシ)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
乾燥水素化ナトリウム(21mg、0.84ミリモル)を0℃でジオキサン(2ml)中2−ベンジルオキシ−エタノール(1.1ml、8.0ミリモル)の溶液に加えた。混合物を室温で35分間攪拌した。2−ベンゾイル−3,3−ビス−メチルスルファニル−アクリロニトリル2(0.20g、0.80ミリモル)を加え、そして混合物を80℃で2.5時間攪拌した。混合物を室温まで冷却した。トリフルオロ酢酸N−シクロプロピル−3−ヒドラジノ−4−メチル−ベンズアミド(0.26g、0.80ミリモル)を加え、そして反応物を80℃までさらに8.5時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、真空下溶媒を除去した。残留物を飽和NaHCO溶液に希釈し、そしてEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をMgSO上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、60から85%EtOAc/ヘキサンのグラジエント)により精製した。生成物を温EtOAcで洗浄することによりさらに精製して、灰白色固体として望ましい3−[5−アミノ−4−ベンゾイル−3−(2−ベンジルオキシ−エトキシ)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド6(74mg、18%)が得られた。HPLC(4分間 10−90グラジエント)t 2.57分; MS m/z 511.2 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.49 (d, J = 4.0, 1 H), 7.90 (d, J = 8.0, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.66 (d, J = 7.1, 2 H), 7.49 (m, 2 H), 7.27-7.40 (m, 5 H), 7.22 (d, J = 6.7, 2 H), 7.02 (bs, 2 H), 4.34 (s, 2 H), 4.19 (m, 2 H), 3.57 (m, 2 H), 2.87 (m, 1 H), 2.17 (s, 3 H), 0.69 (m, 2 H), 0.59 (m, 2 H) ppm.
実施例34
4−[5−アミノ−4−ベンゾイル−1−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの製造
Figure 0004838121
乾燥水素化ナトリウム(41.0mg、1.60ミリモル)を0℃でジオキサン(2ml)中4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル7(0.565g、2.81ミリモル)の溶液に加えた。混合物を室温で45分間攪拌した。2−ベンゾイル−3,3−ビス−メチルスルファニル−アクリロニトリル2(0.20g、0.80ミリモル)を加え、そして混合物を65℃で4時間攪拌した。混合物を室温まで冷却した。トリフルオロ酢酸N−シクロプロピル−3−ヒドラジノ−4−メチル−ベンズアミド(0.26g、0.80ミリモル)を加え、そして反応物を80℃までさらに3時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、真空下溶媒を除去した。残留物を飽和NaHCO溶液に希釈し、そしてEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をMgSO上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗製生成物をにフラッシュクロマトグラフィー(SiO、65から85%EtOAc/ヘキサンのグラジエント)より精製した。生成物を温EtOAcで洗浄することによりさらに精製して、灰白色固体として望ましい4−[5−アミノ−4−ベンゾイル−1−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル8(70mg、16%)が得られた。HPLC(4分間 10−90グラジエント)t 2.63分; MS m/z 559.9 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.49 (d, J = 3.6, 1 H), 7.90 (d, J = 8.1, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 7.7, 2 H), 7.40-7.51 (m, 4 H), 6.99 (bs, 2 H), 4.75 (m, 1 H), 3.18 (m, 2 H), 2.99 (m, 2 H), 2.87 (m, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 1.68 (m, 2 H), 1.43 (m, 2 H), 1.37 (s, 9 H), 0.71 (m, 2 H), 0.58 (m, 2 H) ppm.
実施例35
トリフルオロ酢酸3−[5−アミノ−4−ベンゾイル−3−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
ジクロロメタン(2.0ml)中4−[5−アミノ−4−ベンゾイル−1−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル8(5.0mg、0.0089ミリモルの溶液にトリフルオロ酢酸(0.5ml)を加えた。混合物を室温で3時間攪拌した。真空下揮発物質を除去し、そして残留物をエーテルおよび少量のEtOAcで洗浄して、白色固体として望ましいトリフルオロ酢酸3−[5−アミノ−4−ベンゾイル−3−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド9(3.0mg、59%)が得られた。HPLC(4分間 10−90グラジエント)t 1.75分; MS m/z 460.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.50 (d, J = 4.0, 1 H), 8.33 (bs, 2 H), 7.90 (d, J = 8.0, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 7.0, 2 H), 7.44-7.52 (m, 4 H), 7.03 (bs, 2 H), 4.82 (m, 1 H), 2.97 (m, 2 H), 2.85 (m, 1 H), 2.73 (m, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 1.73 (m, 2 H), 0.71 (m, 2 H), 0.57 (m, 2 H) ppm.
実施例36
3−(5−アミノ−4−ベンゾイル−3−メチルスルファニル−ピラゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
エタノール(5ml)中ベンゾイル−3,3−ビス−メチルスルファニル−アクリロニトリル2 (0.218g、0.874ミリモル)の溶液にトリフルオロ酢酸N−シクロプロピル−3−ヒドラジノ−4−メチル−ベンズアミド(0.243g、0.874ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(0.152ml、0.874ミリモル)を加えた。混合物を65℃まで18時間加熱した。混合物を室温まで冷却した。真空下溶媒を除去した。残留物を飽和NaHCO溶液に希釈し、そしてEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をMgSO上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、65から100%EtOAc/ヘキサンのグラジエント)により精製した。生成物をEtOAcおよびヘキサンの温混合物で洗浄することによりさらに精製して灰白色固体として望ましい3−(5−アミノ−4−ベンゾイル−3−メチルスルファニル−ピラゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド10(57mg、16%)が得られた。HPLC(4分間 10−90グラジエント)t 2.34分; MS m/z 407.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.50 (d, J = 4.0, 1 H), 7.93 (dd, J = 1.2, 7.9, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.45-7.57 (m, 6 H), 6.85 (bs, 2 H), 2.88 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H), 0.69 (m, 2 H), 0.58 (m, 2 H) ppm; 13C NMR (DMSO-d6, 125MHz) δ 189.3, 165.9, 152.8, 148.0, 140.4, 139.3, 135.4, 132.9, 131.2, 130.6, 128.4, 128.1, 127.2, 126.6, 102.0, 23.0, 17.3, 13.4, 5.6 ppm.
実施例37
3−(5−アミノ−4−ベンゾイル−3−メタンスルホニル−ピラゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
ジクロロメタン(1ml)中3−(5−アミノ−4−ベンゾイル−3−メチルスルファニル−ピラゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド10 (40mg、0.098ミリモル)の懸濁液に3−クロロペルオキシ安息香酸(70−75%、53mg、0.22ミリモル)を加えた。得られた溶液を室温で2時間攪拌し、そして次に4℃で一晩保存した。室温まで加温したときに、生成物は沈殿し始めた。白色固体をフリット漏斗(fritted funnel)に収集し、そしてジクロロメタンおよびエーテルで洗浄して望ましい3−(5−アミノ−4−ベンゾイル−3−メタンスルホニル−ピラゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド11(27mg、63%)が得られた。HPLC(4分間 10−90グラジエント)t 1.98分; MS m/z 439.08 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.53 (d, J = 3.7, 1 H), 7.97 (d, J = 8.1, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 7.2, 1 H), 7.48-7.64 (m, 5 H), 6.30 (bs, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 2.88 (m, 1 H), 2.17 (s, 3 H), 0.69 (m, 2 H), 0.58 (m, 2 H) ppm.
実施例38
5−アミノ−1−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−3−メチルスルファニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アミドの製造
Figure 0004838121
エタノール(5ml)中2−シアノ−3,3−ビス−メチルスルファニル−アクリルアミド12(100mg、0.574ミリモル)の溶液にトリフルオロ酢酸N−シクロプロピル−3−ヒドラジノ−4−メチル−ベンズアミド(0.183g、0.574ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(0.100ml、0.574ミリモル)を加えた。混合物を65℃まで18時間加熱した。混合物を室温まで冷却した。真空下溶媒を除去した。EtOAcを残留物に加え、そして固体が沈殿した。固体をフリット漏斗に収集し、そしてEtOAcおよびエーテルで洗浄して、望ましい5−アミノ−1−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−3−メチルスルファニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アミド13が得られた。HPLC(4分間 10−90グラジエント)t 1.98 分; MS m/z 439.08 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.47 (d, J = 3.7, 1 H), 7.90 (d, J = 7.9, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.49 (d, J = 8.0, 1 H), 6.81 (bs, 2 H), 6.30 (s, 2 H), 2.86 (m, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.11 (s, 3 H), 0.68 (m, 2 H), 0.57 (m, 2 H) ppm.
実施例39
5−アミノ−1−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−3−メタンスルホニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アミドの製造
Figure 0004838121
ジクロロメタン(3ml)中5−アミノ−1−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−3−メチルスルファニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アミド13(100mg、0.289ミリモル)の懸濁液に3−クロロペルオキシ安息香酸(70−75%、157mg、0.637ミリモル)を加えた。得られた透明な溶液を室温で16時間攪拌した。飽和NaHCO溶液を加え、そして混合物を数分間(f minutes)激しく攪拌した。得られた懸濁液をフリット漏斗でろ過し、そして収集した固体をHOで3回、およびエーテルで3回洗浄して白色固体として望ましい5−アミノ−1−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−3−メタンスルホニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アミド14(87mg、80%)が得られた。HPLC(4分間 10−90グラジエント)t 1.66分; MS m/z 378.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.49 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 7.6, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 7.8, 1 H), 7.46 (bs, 2 H), 6.74 (bs, 2 H), 3.40 (s, 3 H), 2.84 (m, 1 H), 2.09 (s, 3 H), 0.68 (m, 2 H), 0.55 (m, 2 H) ppm.
5−アミノ−1−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−3−メチルスルファニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの製造
実施例40
Figure 0004838121
エタノール(3ml)中2−シアノ−3,3−ビス−メチルスルファニル−アクリル酸エチルエステル15(78.0mg、0.359ミリモル)の溶液にトリフルオロ酢酸N−シクロプロピル−3−ヒドラジノ−4−メチル−ベンズアミド(0.100g、0.313ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(0.0626ml、0.359ミリモル)を加えた。混合物を65℃まで2時間加熱した。混合物を室温まで冷却した。真空下溶媒を除去した。EtOAcおよびエーテルを残留物に加え、そして固体が沈殿した。固体をフリット漏斗に収集し、そしてEtOAcおよびエーテルで洗浄して、白色固体として望ましい5−アミノ−1−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−3−メチルスルファニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル16(80mg、59%)が得られた。HPLC(4分間 10−90グラジエント)t 2.18分; MS m/z 375.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.47 (d, J = 3.7, 1 H), 7.90 (d, J = 7.9, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.49 (d, J = 8.0, 1 H), 6.81 (bs, 2 H), 6.30 (s, 2 H), 2.86 (m, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.11 (s, 3 H), 0.68 (m, 2 H), 0.57 (m, 2 H) ppm. HPLC(4分間 10−90グラジエント)t 1.66分; MS m/z 378.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.50 (d, J = 2.6, 1 H), 7.92 (d, J = 7.9, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.51 (d, J = 7.9, 1 H), 6.24 (bs, 2 H), 4.22 (q, J = 6.6, 2 H), 2.88 (m, 1 H), 2.35 (s, 3 H), 2.14 (s, 3 H), 1.29 (t, J = 6.7, 3 H), 0.72 (m, 2 H), 0.58 (m, 2 H) ppm; 13C NMR (DMSO-d6, 125MHz) δ 166.0, 163.1, 151.8, 148.5, 139.4, 135.8, 132.9, 131.1, 128.2, 126.7, 91.3, 58.9, 23.0, 17.2, 14.4, 12.3, 5.6 ppm..
実施例41
3−[5−アミノ−4−(3−クロロベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
A.2−(3−クロロベンゾイル)−3−フェニルアミノアクリロニトリル
トルエン25ml中3−クロロベンゾイルアセトニトリル(476mg、2.66ミリモル、1.0当量)およびジフェニルホルムアミジン(522mg、2.66ミリモル、1.0当量)の溶液を室温で2時間攪拌し、次いで100℃まで一晩加熱した。溶液を冷却し、そしてヘキサンで希釈した。得られた固体をろ過し、そして乾燥して望ましい生成物(566mg、75%)を提供した。HPLC(4分間 10−95グラジエント)t 2.97分; MS m/z 283.2 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3), δ 8.06 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 7.85 (m, 2 H), 7.46 (m, 4 H), 7.27 (m, 4 H) ppm.
B.3−[5−アミノ−4−(3−クロロベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド
エタノール10ml中2−(3−クロロベンゾイル)−3−フェニルアミノアクリロニトリル(63mg、0.22ミリモル、1.0当量)、トリフルオロ酢酸N−シクロプロピル−3−ヒドラジノ−4−メチルベンズアミド(72mg、0.22ミリモル、1当量)、およびトリエチルアミン(31μl、0.22ミリモル、1.0当量)の溶液を65℃まで20時間加熱した。冷却後、混合物を濃縮し、そして残留物をシリカゲル充填したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、そして7/3 ヘキサン/酢酸エチルで溶出して副産物を除去し、続いて3/2 酢酸エチル/ヘキサンで、褐色固体として標題化合物(33mg、38%)を溶出した。HPLC(4分間 10−95グラジエント)t 2.35分; MS m/z 395.1 [M+H]+; 1H NMR (CD3OD), δ 7.92 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.77 (m, 4 H), 7.55 (m, 3 H), 2.85 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 0.80 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 0.63 (d, J = 2.0 Hz, 2 H) ppm; 13C NMR (CD3OD), δ 187.1, 168.1, 151.9, 141.0, 140.9, 140.0, 134.9, 133.8, 132.8, 130.9, 130.5, 129.4128.1, 127.0, 126.1, 125.6, 102.6, 22.1, 15.7, 4.6 ppm.
実施例42
3−[5−アミノ−4−(3−メチル−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミドの製造
Figure 0004838121
3−クロロベンゾイルアセトニトリルの代わりに3−メチルベンゾイルアセトニトリルを用いた以外は実施例41に類似の手順。HPLC(4分間 10−95グラジエント)t 2.27分; MS m/z 375.16 [M+H]+; 1H NMR (CD3OD), δ 7.92 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.57 (m, 3 H), 7.42 (m, 2 H), 2.85 (heptet, J = 3.6 Hz, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 0.80 (d, J = 5.4 Hz, 2 H), 0.64 (s, 2 H) ppm.
実施例43
3−[5−アミノ−4−(2−メチルベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
3−クロロベンゾイルアセトニトリルの代わりに2−メチルベンゾイルアセトニトリルを用いた以外は実施例41に類似の手順。HPLC(4分間 10−90グラジエント)t 2.21分; MS m/z 375.15 [M+H]+.
実施例44
3−[5−アミノ−4−(2−メトキシ−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
3−クロロベンゾイルアセトニトリルの代わりに2−メトキシベンゾイルアセトニトリルを用いた以外は実施例41に類似の手順。HPLC(4分間 10−90グラジエント)t 2.03分; MS m/z 391.16 [M+H]+.
実施例45
3−[5−アミノ−4−(4−クロロベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
3−クロロベンゾイルアセトニトリルの代わりに3−メチルベンゾイルアセトニトリルを用いた以外は実施例41に類似の手順。HPLC(4分間 10−90グラジエント)t 1.65分; MS m/z 394.2 [M+H]+.
実施例46
3−[5−アミノ−4−(2−クロロベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
A.2−(2−クロロベンゾイル)−3−フェニルアミノアクリロニトリル
トルエン50ml中2−クロロベンゾイルアセトニトリル(1.0g、5.6ミリモル、1.0当量)およびジフェニルホルムアミジン(1.10g、5.6ミリモル、1.0当量)の溶液を85℃まで一晩加熱した。熱源を除去し、そして望ましい生成物が溶液からゆっくりと沈殿し始めた。得られた固体をろ過し、そして乾燥して望ましい生成物(826mg、52%)を提供した。HPLC(4分間 10−90グラジエント)t 3.13分; MS m/z 283.2 [M+H]+.
B.3−[5−アミノ−4−(2−クロロベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド
エタノール20ml中2−(2−クロロベンゾイル)−3−フェニルアミノアクリロニトリル(93mg、0.33ミリモル、1.0当量)、トリフルオロ酢酸N−シクロプロピル−3−ヒドラジノ−4−メチルベンズアミド(104mg、0.33ミリモル、1.0当量)およびトリエチルアミン(31μl、0.22ミリモル、1.0当量)の溶液を60℃まで48時間加熱した。冷却後、混合物を濃縮し、そして残留物を最少量の酢酸エチルに溶解した。ジエチルエーテル100mlを加え、そして沈殿物をろ過し、そして乾燥して望ましい生成物(50mg、39%)を提供した。HPLC(4分間 10−90グラジエント)t 2.51分; MS m/z 395.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO), δ 8.50 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.57 (m, 5 H) 7.32 (s, 1 H) , 7.01 (s, 2 H) 3.37 (m, 2 H), 2.86 (m, 1 H), 2.14 (s, 3 H), 1.09 (t, 2 H), 0.68 (m, 2 H), 0.58 (m, 2 H) ppm
実施例47
3−[5−アミノ−4−(3−メトキシ−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−4,N−ジメチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
A.3−メトキシベンゾイルアセトニトリル
THF5ml中3−メトキシ安息香酸エチル(3.05ml、18.6 ミリモル、1当量)およびアセトニトリル(1.19ml、22.9ミリモル、1.23当量)の攪拌溶液にN下50℃で、カニューレを介して新たに製造したLDAの溶液(ジイソプロピルアミン、5.3ml、38.0 ミリモル、2.04当量およびヘキサン中2.5M n−ブチルリチウム、15.25ml、38.0ミリモル、2.04当量)を加えた。反応物をこの温度で3時間攪拌し、次いで0℃まで1時間加温した。反応物を飽和NHCl10mlでクエンチし、そして室温まで温めた。混合物をEtOAcで抽出し、そして有機層を水および塩類溶液で洗浄し、乾燥(NaSO)し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、灰白色固体として生成物を提供した。
B.2−(3−メトキシベンゾイル)−3−フェニルアミノ−アクリロニトリル
トルエン25ml中3−メトキシベンゾイルアセトニトリル(1.20g、68.5ミリモル、1.0当量)およびジフェニルホルムアミジン(1.34g、68.5ミリモル、1.0当量)の溶液を室温で2時間攪拌し、次いで100℃まで一晩加熱した。溶液を冷却し、そしてヘキサンで希釈した。得られた固体をろ過し、そして乾燥して望ましい生成物を提供した。HPLC(4分間 10−90グラジエント)t 3.05分; MS m/z 279.2 [M+H]+
C.3−[5−アミノ−4−(3−メトキシベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−4−メチル−安息香酸
エタノール10ml中2−(3−クロロベンゾイル)−3−フェニルアミノアクリロニトリル(63mg、0.22ミリモル、1.0当量)、塩酸3−ヒドラジノ−4−メチル安息香酸(72mg、0.22ミリモル、1当量)およびトリエチルアミン(31μl、0.22ミリモル、1.0当量)の溶液を65℃まで20時間加熱した。冷却後、混合物を濃縮し、そして残留物を充填シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、そして7/3 ヘキサン/酢酸エチルで溶出して副産物を除去し、続いて3/2 酢酸エチル/ヘキサンで褐色固体として標題化合物(15mg、32%)を溶出した。HPLC(4分間 10−90グラジエント)t 2.13分; MS m/z 352.2 [M+H]+.
D.3−[5−アミノ−4−(3−メトキシベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−4,N−ジメチル−ベンズアミド
DMF10ml中3−[5−アミノ−4−(3−メトキシベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−4−メチル安息香酸C(50mg、0.14ミリモル、1.0当量)の攪拌溶液にEDCI(41mg0.21ミリモル、1.5当量)、HOBt(29mg、1.5ミリモル2.0当量)、およびジイソプロピルエチルアミン(55mg、0.43ミリモル、3.0当量)を加え、そして溶液を室温で15分間攪拌し、そのとき塩酸メチルアミン(13mg、0.19ミリモル、1.5当量)を加え、そして反応物を1時間攪拌した。混合物をEtOAc(300ml)で希釈し、そして水(2×25ml)および塩類溶液(25ml)で洗浄し、乾燥し(NaSO)、そして濃縮した。生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、褐色固体として本生成物を得た(15mg、32%)。HPLC(4分間 10−90グラジエント)t 1.97分; MS m/z 365.2 [M+H]+.
実施例48
5−アミノ−1−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの製造
Figure 0004838121
A.5−アミノ−1−(5−カルボキシ−2−メチル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル
エタノール20ml中塩酸3−ヒドラジノ−4−メチル安息香酸(実施例3A、478mg、2.36ミリモル、1.0当量)の攪拌溶液にエチル(エトキシメチレン)シアノアクリラート(399mg、236ミリモル、1.0当量)およびトリエチルアミン(329μl、2.36ミリモル、1.0当量)を加え、そして混合物を65℃で5時間加熱した。室温で一晩放置した後、さらなる塩酸3−ヒドラジノ−4−メチル安息香酸(159mg、0.78ミリモル、0.3当量)およびトリエチルアミン(110μl、0.78ミリモル、0.3当量)を加え、そして2.5加熱した。混合物を室温まで冷却し、そして濃縮した。粗製残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(7/3 ヘキサン/EtOAcから1/1のグラジエント溶出で副産物を溶出し、続いてEtOAcおよび9/1 EtOAc/MeOHで生成物を溶出)、褐色固体として生成物(464mg、68%)を提供した。HPLC(4分間 10−95グラジエント)t 1.87分; MS m/z 290.1 [M+H]+; 1H NMR (CD3OD), δ 8.08 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 1.35 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), ppm; 13C NMR (CD3OD), δ 166.5, 163.8, 150.4, 141.7, 139.9, 135.3, 130.8, 129.5, 128.6, 93.8, 58.8, 15.8, 12.9 ppm.
B.5−アミノ−1−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル
DMF(5ml)中5−アミノ−1−(5−カルボキシ−2−メチル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(47mg、0.16ミリモル、1.0当量)、EDCI(62mg、0.32ミリモル、2.0当量)、HOBt(44mg、0.32ミリモル、2.0当量)、およびジイソプロピルエチルアミン(119μl、0.32ミリモル、2.0当量)の溶液を室温で15分間攪拌し、これにシクロプロピルアミン(23μl、0.32ミリモル、2.0当量)を加えた。一晩攪拌した後、溶液をEtOAcおよび水で希釈し、そして有機層を水および塩類溶液で洗浄し、乾燥(NaSO)し、そして濃縮した。粗製残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより8/2 EtOAc/ヘキサンで溶出して精製して、無色油状物として生成物(42mg、79%)を提供した。HPLC(4分間 10−95グラジエント)t 1.84分; MS m/z 329.09 [M+H]+; 1H NMR (CD3OD), δ 7.96 (s, 1 H, NH), 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.83 (m, 1 H), 2.16 (s, 3 H), 1.35 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 0.78 (dd, J = 12.3, 7.0 Hz, 2 H), 0.63 (dd, J = 7.0, 4.5 Hz, 2 H) ppm; 13C NMR (CD3OD), δ 170.1, 165.8, 152.3, 142.1, 141.8, 137.2, 134.6, 132.8, 130.0, 128.2, 128.1, 95.8, 60.8, 24.1, 17.6, 14.9, 6.6 ppm.
実施例49
5−アミノ−1−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの製造
Figure 0004838121
A.5−アミノ−1−(5−カルボキシ−2−メチル−フェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル
エタノール15ml中塩酸3−ヒドラジノ−4−メチル安息香酸(実施例3A、353mg、1.74ミリモル、1.0当量)の攪拌溶液に2−シアノ−3−エトキシ−ブト−2−エン酸エチルエステル(Xia et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 4372により記載されるように製造)(319mg、1.746ミリモル、1.0当量)およびトリエチルアミン(242μl、1.74ミリモル、1.0当量)を加え、そして混合物を65℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、そして濃縮した。粗製残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより(CHClで負荷し、そして充填し、そして6/4 ヘキサン/EtOAcからのグラジエントで溶出して副産物を溶出し、続いて8/2 EtOAc/ヘキサンおよび8/2 EtOAc/MeOHで生成物を溶出した)精製し、褐色固体として生成物(464mg、68%)を提供した。HPLC(4分間 10−95グラジエント)t 1.97分; MS m/z 304.1 [M+H]+
B.5−アミノ−1−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル
DMF(5ml)中5−アミノ−1−(5−カルボキシ−2−メチル−フェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(150mg、0.49ミリモル、1.0当量)、EDCI(190mg、0.98ミリモル、2.0当量)、HOBt(134mg、0.98ミリモル、2.0当量)、およびジイソプロピルエチルアミン(362μl、0.98ミリモル、2.0当量)の溶液を室温で15分間攪拌し、これにシクロプロピルアミン(68μl、0.98ミリモル、2.0当量)を加えた。一晩攪拌した後、溶液をEtOAcおよび水で希釈し、そして有機層を水(2×)および塩類溶液で洗浄し、乾燥(NaSO)し、そして濃縮した。粗製残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(グラジエント溶出、3/2 EtOAc/ヘキサン次いで100%EtOAc)により精製して、白色固体として生成物(29mg、17%)を提供した。HPLC(4分間 10−95グラジエント)t 1.97分; MS m/z 343 [M+H]+; 1H NMR (CD3OD), δ 7 .87 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.29 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.84 (m, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 0.79 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 0.62 (s, 2 H) ppm; 13C NMR (CD3OD), δ 168.1, 164.4, 151.3, 149.8, 140.1, 135.2, 132.6, 130.7, 127.9, 126.3, 92.0, 58.6, 22.1, 15.7, 12.9, 12.6, 4.6 ppm.
実施例50
5−アミノ−3−[(3−クロロベンジルカルバモイル)−メトキシ]−1−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの製造
Figure 0004838121
A.5−アミノ−1−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−3−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル
エタノール20ml中シアノ−[1,3]ジオキソラン−2−イリデン−酢酸エチルエステル(Neidlein and Kikelj, Synthesis, 1988, 981により記載されるように製造、266mg、1.45ミリモル、1.0当量)、トリフルオロ酢酸N−シクロプロピル−3−ヒドラジノ−4−メチル−ベンズアミド(実施例6C、463mg、1.45ミリモル、1.0当量)およびトリエチルアミン(405μl、2.9ミリモル、2.0当量)の攪拌溶液を65℃まで一晩加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、そして残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(1/1 ヘキサン/EtOAc、続いて100%EtOAcで溶出)により精製して黄褐色固体として望ましい化合物(350mg、62%)を提供した。HPLC(4分間 10−95グラジエント)t 1.59分; MS m/z 389.06 [M+H]+; 1H NMR (CD3OD), δ 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.29 (dd, J = 14.9, 6.9 Hz, 2 H), 4.19 (d, J = 4.3 Hz, 2 H), 3.84 (d, J = 4.4 Hz, 2 H), 2.84 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 1.35 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 0.81 (d, J = 5.3 Hz, 2 H), 0.63 (s, 2 H) ppm.
B.5−アミノ−3−カルボキシメトキシ−1−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル
アセトニトリル5ml中アルコール50A(48mg、0.12ミリモル、1.0当量)の攪拌溶液に2,2',6,6'−テトラメチルピペリジニルオキシ(TEMPO)(触媒)を加え、そして溶液を35℃まで加熱した。次いで水2ml中亜塩素酸ナトリウム(17mg、0.24ミリモル、2.0当量)の溶液(2ml)および2%に希釈した次亜塩素酸ナトリウム水溶液(1ml)を同時に滴下し、そして24時間加熱を続けた。鮮やかなオレンジ色に発色した。反応物を室温まで冷却し、そして水で希釈し、次いで1M NaSOでクエンチし、そして30分間攪拌した。混合物をEtOAcで洗浄し、次いで水層のpHを3M HClでpH=8からpH=2に調整し、そしてCHClで抽出した。CHCl抽出物を乾燥し、そして濃縮して黄色固体として生成物を提供した。HPLC(4分間 10−95グラジエント)t 1.70分; MS m/z 403.02 [M+H]+; 1H NMR (CD3OD), δ 7.83 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 4.73, (s, 2 H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.84 (m, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 0.78 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 0.62 (s, 2 H) ppm; 13C NMR (CD3OD), δ 171.1, 170.2, 168.4, 163.6, 159.7, 151.3, 140.5, 135.2, 132.5, 130.7, 127.6, 126.2, 80.9, 59.6, 58.7, 22.1, 15.8, 12.5, 4.6 ppm.
C.5−アミノ−3−[(3−クロロベンジルカルバモイル)−メトキシ]−1−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル
DMF3ml中酸50B(28mg、0.7ミリモル、1.0当量)、EDCI(32mg、0.17ミリモル、2.4当量)、HOBt(22mg、0.16ミリモル、2.4ミリモル)の攪拌溶液に室温で3−クロロベンジルアミン(18μl、0.07ミリモル、1.0当量)を加え、そして混合物を一晩攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水(×2)および塩類溶液で洗浄し、乾燥し(NaSO)、そして濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより9/1 EtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、透明な油状物として生成物(16mg、44%)を提供した。HPLC(4分間 10−95グラジエント)t 2.34分; MS m/z 525.99 [M+H]+; 1H NMR (CD3OD), δ 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.25 (m, 3 H), 4.73, (s, 2 H), 4.45 (s, 2 H), 4.25 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.84 (m, 1 H), 2.17 (s, 3 H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 0.80 (dd, J = 12.3, 6.7 Hz, 2 H), 0.62 (d, J = 2.2 Hz, 2 H) ppm; 13C NMR (CD3OD), δ 168.9, 168.3, 163.4, 159.6, 151.1, 140.3, 140.1, 135.2, 133.6, 132.6, 130.8, 129.1, 127.7, 126.6, 126.4, 125.0, 66.3, 58.8, 41.1, 22.1, 15.9, 12.9, 4.6 ppm.
3−(5−アミノ−4−ベンゾイル−ピラゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミドの製造
実施例51
Figure 0004838121
A.塩酸3−ヒドラジノ−4−メチル安息香酸
水(1.78l)中3−アミノ−4−メチル 安息香酸1(100g、0.66モル、1.0当量)の溶液を氷水を用いて0−5℃まで冷却した。濃HCl(1.78l)および亜硝酸ナトリウム(68.5g、0.99モル、1.5当量)を0−5℃で順序どおりに加えた。反応混合物を0−5℃で1時間攪拌した。濃HCl(540ml)中塩化第一スズ二水和物(336g、1.488モル、2.25当量)を0−5℃で加えた。混合物を同一の温度で2時間攪拌した。反応の経過中に形成された固体をろ過し、そして水(3×500ml)で洗浄した。真空下25−30℃で15時間乾燥して、粗製材料を提供し、これを(110g)エタノール(1l)に溶解し、そして70℃で1時間攪拌した。材料を熱ろ過し、そしてエタノール(50ml)で洗浄し、そして空気乾燥して灰白色固体の純粋なヒドラジン2(60g、45%)が得られた。
B.3−(5−アミノ−4−ベンゾイル−ピラゾール−1−イル)−4−メチル安息香酸
エタノール(4.5l)中ヒドラジン2(59g、0.29モル、1.0当量)の攪拌溶液に3(65g、0.262モル、0.9当量、製造:Grothasu, Davis, J. Am. Chem. Soc., 58, 1334 (1936))およびトリエチルアミン(29g、0.29モルモル、1.0当量)を加えた。混合物を65℃まで加熱した。65℃で反応混合物は均質になり、そして65℃で4時間攪拌した。反応の間に生成物が沈殿した。固体を熱条件でろ過し、そして乾燥して灰白色結晶性固体として酸4(45g、53%)を提供した。HPLC(Waters X-Terra 5ミクロンC18カラム4.6mm×250mm、1.0ml/分、移動相:HO/アセトニトリル 40/60中0.1%TEA、30分溶出)t 2.12分、純度96.6%;1H NMR(DMSO−d6、400MHz)は実施例3と一致する。
C.3−(5−アミノ−4−ベンゾイル−ピラゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド
DMF(1.9l)中酸4(46g、0.143モル、1.0当量)の攪拌溶液にEDCI(57.5g、0.299モル、2.09当量)、HOBt(41.4g、0.306、2.14当量)およびジイソプロピルエチルアミン(76.6g、0.59モル、4.15当量)を加え、そして室温で30分間攪拌した。次いでそれを15−20℃まで冷却し、そしてシクロプロピルアミン(20.6g、0.36mol、2.51当量)を加え、そして室温で攪拌した。TLCにより反応をモニタリングした。14時間後、反応は完了しなかったので、そしてさらなるシクロプロピルアミン(9.36g、0.16モル、1.14当量)を加え、そして2時間攪拌を続けた。減圧下50−55℃でDMFを除去した。残留物にEtOAc(1l)および水(500ml)を加え、そして混合物を10分間攪拌した。混合物を抽出し、そして有機層を収集した。水層をEtOAc(2×250ml)で抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム(2×500ml)および塩類溶液(2×500ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。残留物にEtOAc/ジクロロメタン/ヘキサン(50ml/50ml/50ml)を加え、混合物を10分間攪拌し、そしてろ過して、灰白色結晶性固体として生成物(34.1g、65.7%)を提供した。HPLC(Waters X-Terra 5ミクロンC18カラム4.6mm×250mm、1.0ml/分、移動相:HO/アセトニトリル 50/50中0.1%TEA、30分溶出)t 5.53分、純度99.3%; MSm/z360[M]+;1H NMR(DMSO−d6、400MHz)は実施例4に一致する。
実施例52
3−[5−アミノ−4−(3−シアノベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミドの製造
Figure 0004838121
DMF(5ml)中3−[5−アミノ−4−(3−ヨードベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド(110mg、0.23ミリモル)の溶液にCuCN(40mg、0.45ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(触媒)を加え、そして混合物をN下100℃で一晩加熱した。溶媒を除去し、そして残留物をEtOAcに懸濁し、そして固体をろ去した。ろ液を水、塩類溶液で洗浄し、NaSO上で乾燥し、そして濃縮した。粗製生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した(EtOAc)。生成物はベージュ色の固体として得られた(30mg、34%)。HPLC(4分間 10−90グラジエント)t 2.02分; MS m/z 386.13 [M+H]+.
実施例53
3−[5−アミノ−4−(3−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミドの製造
Figure 0004838121
A.3−[5−アミノ−1−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−安息香酸
CHCN(25ml)中3−[5−アミノ−4−(3−ホルミルベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド(900mg)の攪拌溶液にNaHPO(水2ml中55mg)およびH(1.3g、水中30%溶液)を加え、続いて10℃でNaClO(365mg)の水溶液を滴下した。混合物をこの温度で4時間攪拌した後、NaSOを加えた。溶媒を除去し、そして残留物をEtOAcに溶解し、有機層を水および塩類溶液で洗浄し、そして濃縮した。粗製生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、EtOAcで、続いてEtOAc:AcOH=100:1で溶出して精製して、ベージュ色の泡状物として望ましい中間物質を提供した(345mg、37%)。
B.3−[5−アミノ−4−(3−ヒドラジノカルボニルベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド
化合物53A(50mg、0.12ミリモル)、t−ブチルカルバザート(33mg、0.24ミリモル)、EDCI(46mg、0.24ミリモル)およびHOBt(37mg、0.24ミリモル)をDMF(5ml、乾燥)に溶解し、そして室温一晩攪拌した。溶媒を除去し、残留物をEtOAcに溶解し、そして有機層を水、KCO水溶液、塩類溶液で洗浄し、そしてNaSO上で乾燥した。次いでTFA/DCE(5ml、1:1)を加え、室温で30分間攪拌した。溶媒を除去し、残留物をEtOAcに溶解し、KCO水溶液で洗浄し、そしてNaSO上で乾燥した。溶媒を除去してベージュ色固体として化合物Bを提供した(45mg、88%)。
C.3−[5−アミノ−4−(3−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド
MeOH(2ml)中化合物53Bの溶液にオルトギ酸トリメチル(2ml)を加え、そして室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、固体残留物を1,4−ジオキサンに溶解し、ジオキサン中4M HCl溶液5滴を加え、そして混合物を電子レンジで120℃で30分間加熱した。溶媒を除去し、残留物をEtOAcに溶解し、そして有機層を水、塩類溶液で洗浄し、そして粗製生成物を製造用TLC(EtOAc:MeOH=95:5)により精製してベージュ色固体として生成物を提供した(25mg、63%)。HPLC(4分間 10−90グラジエント)t 1.81分; MS m/z 429.13 [M+H]+.
実施例54
3−{5−アミノ−4−[3−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ベンゾイル]−ピラゾール−1−イル}−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
オルトギ酸トリメチルの代わりにオルト酢酸トリメチルを用いた以外は実施例53に類似の手順。HPLC(4分間 10−90グラジエント)t 1.84分; MS m/z 443.15 [M+H]+.
実施例55
3−{5−アミノ−4−[3−(ピロリジン−1−カルボニル)−ベンゾイル]−イミダゾール−1−イル}−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
イソプロピルアミンの代わりにピロリジンを用いた以外は実施例21に類似の手順。HPLC(4分間 10−90グラジエント)t 1.93分; MS m/z 458.2 [M+H]+.
実施例56
3−[5−アミノ−4−(3−シクロプロピルカルバモイル−ベンゾイル)−イミダゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
イソプロピルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを用いた以外は実施例21に類似の手順。HPLC(4分間 10−90グラジエント)t 1.74分; MS m/z 444.14 [M+H]+.
実施例57
3−[5−アミノ−4−(3−カルバモイル−ベンゾイル)−イミダゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
イソプロピルアミンの代わりにアンモニアを用いた以外は実施例21に類似の手順。HPLC(4分間 10−90グラジエント)t 1.51分; MS m/z 404.2 [M+H]+.
実施例58
3−[5−アミノ−4−(3−イソプロピルカルバモイルベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミドの製造
Figure 0004838121
3−[5−アミノ−1−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボニル]−安息香酸の代わりに3−[5−アミノ−1−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−安息香酸を用いた以外は実施例21Bに類似の手順。HPLC(4分間 10−90グラジエント)t 1.89分; MS m/z 446.2 [M+H]+.
実施例59−69
イソプロピルアミンの代わりに適切なアミンを用いた以外は実施例58に類似の手順で以下の実施例を製造した。
表1
Figure 0004838121
Figure 0004838121
Figure 0004838121
実施例70−75
1−メチルピペラジンの代わりに適切なアミンを用いた以外は実施例11に類似の手順で以下の実施例を製造した。
表2
Figure 0004838121
Figure 0004838121
実施例76−93
臭化フェニルマグネシウムの代わりに適切なグリニャール試薬を用いた以外は実施例17に類似の手順で以下の実施例を製造した。
表3
Figure 0004838121
Figure 0004838121
Figure 0004838121
Figure 0004838121
Figure 0004838121
実施例94
3−(5−アミノ−4−ベンゾイル−2−メチル−イミダゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
オルトギ酸トリエチルの代わりにオルト酢酸トリエチルを用いた以外は実施例17に類似の手順。HPLC(4分間 10−90グラジエント)t 1.56分; MS m/z 375 [M+H]+.
実施例95
3−(5−アミノ−4−ベンゾイル−2−プロピル−イミダゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
オルトギ酸トリエチルの代わりにオルト酪酸トリエチルを用いた以外は実施例17に類似の手順。HPLC(4分間 10−90グラジエント)t 2.14分; MS m/z 403 [M+H]+.
実施例96
3−[5−アミノ−4−(3−カルバモイルメトキシ−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミドの製造
Figure 0004838121
A.{3−[5−アミノ−1−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−フェノキシ}−酢酸
DMF(20ml)中3−[5−アミノ−4−(3−ヒドロキシ−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド(400mg、1.06ミリモル)およびクロロ酢酸t−ブチル(319mg、2.12ミリモル)の攪拌溶液にKCO(292mg、2.12ミリモル)を加え、そして混合物を100℃で一晩加熱した。溶媒を除去し、そして残留物をEtOAcに懸濁し、水、塩類溶液で洗浄し、NaSO上で乾燥し、そして濃縮した。粗製生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc:ヘキサン=3:1)淡黄色油状物として生成物を提供した(140mg、27%)。
B.{3−[5−アミノ−1−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−フェノキシ}−酢酸
最後の工程からの油状物(180mg、0.37ミリモル)をDCM(5ml)に溶解し、TFA(5ml)を加え、そして室温で一晩攪拌した。揮発性有機物を除去し、トルエンを加え、次いで真空下除去して白色固体として生成物を提供した(140mg、88%)。
C.3−[5−アミノ−4−(3−カルバモイルメトキシ−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド
前工程で得られた中間物質のTHF(5ml)溶液にSOCl(1ml)を加え、そして混合物を室温で2時間攪拌した。揮発性物質を除去し、次いでNH(0.5Mジオキサン溶液)を加え、そして混合物を室温で30分間攪拌した。溶媒を除去し、そして残留物を製造用TLC(EtOAc:MeOH:EtN=100:10:1)により精製し、そして次に製造用HPLCによりベージュ色の固体として生成物を提供した(4.2mg、10%)。HPLC(4分間 10−90グラジエント)t 1.78分; MS m/z 434.14 [M+H]+.
実施例97−105
アンモニアの代わりに適切なアミンを用いた以外は実施例96に類似の手順で以下の実施例を製造した。
表4
Figure 0004838121
Figure 0004838121
Figure 0004838121
実施例106
3−[5−アミノ−4−(3−ピラジン−2−イル−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミドの製造
Figure 0004838121
DMF(2ml)中3−[5−アミノ−4−(3−ヨード−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド(130mg、0.27ミリモル)および2−トリブチルスタンニルピラジン(119mg、0.32ミリモル)の攪拌溶液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(触媒)を加え、そして混合物を電子レンジで160℃で15分間加熱した。溶媒を除去し、そして残留物をEtOAcに溶解した。有機層を水、塩類溶液で洗浄し、そして濃縮した。粗製材料を分取HPLCにより精製してベージュ色固体として望ましい生成物を提供した(6.2mg、5%)。HPLC(4分間 10−90グラジエント)t 2.12分; MS m/z 439.19 [M+H]+.
実施例107
3−[5−アミノ−4−(3−ピリジン−2−イル−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミドの製造
Figure 0004838121
2−トリブチルスタンニルピラジンの代わりに2−トリブチルスタンニルピリジンを用いた以外は実施例106に類似の手順。HPLC(4分間 10−90グラジエント)t 1.94分; MS m/z 438.26 [M+H]+.
実施例108
3−[5−アミノ−4−(ピリジン−2−カルボニル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
A.3−(5−アミノ−4−シアノ−ピラゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド
EtOH(100ml)中トリフルオロ酢酸N−シクロプロピル−3−ヒドラジノ−4−メチル−ベンズアミド(8.45g、26.5ミリモル)および2−エトキシメチレンマロノニトリル(3.2g、26.5ミリモル)の溶液にDIPEA(3.4g、26.5ミリモル)を加え、そして65℃で3時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物をEtOAc(〜100ml)に懸濁し、そして水をこの懸濁液に加えた。固体生成物をろ過した。ろ液を水、塩類溶液で洗浄し、NaSO上で乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりEtOAcで溶出して精製した。ろ過およびクロマトグラフィーから合わせて、ベージュ色固体として生成物が得られた(7.1g、96%)。
B.3−[5−アミノ−4−(ピリジン−2−カルボニル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド
塩化シクロヘキシルマグネシウム(5ml、EtO中2.0M)を2−ヨードピリジン(1.03g、5ミリモル)のTHF(15ml)溶液に−20℃で滴下した。混合物をこの温度で20分間攪拌した後、3−(5−アミノ−4−シアノ−ピラゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド(140mg、0.5ミリモル)を加え、次いで室温で一晩攪拌した。KCO水溶液の添加により反応をクエンチし、次いで混合物をEtOAcで抽出し、そして有機層を水および塩類溶液で洗浄した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりEtOAcで溶出して精製して、白色固体として生成物を提供した(60mg、33%)。HPLC(4分間 10−90グラジエント)t 2.09分; MS m/z 362.20 [M+H]+.
実施例108
3−(5−アミノ−4−シクロペンタンカルボニル−ピラゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミドの製造
Figure 0004838121
3−(5−アミノ−4−シアノ−イミダゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミドの代わりに3−[5−アミノ−4−(3−シアノ−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミドを用い、そして臭化フェニルマグネシウムの代わりに臭化シクロペンチルマグネシウムを用いた以外は実施例17Bに類似の手順。HPLC(4分間 10−90グラジエント)t 2.54分; MS m/z 353.19 [M+H]+.
実施例110−126
臭化シクロペンチルマグネシウムの代わりに適切なグリニャール試薬を用いた以外は実施例109に類似の手順で以下の実施例を製造した。
表5
Figure 0004838121
Figure 0004838121
Figure 0004838121
Figure 0004838121
実施例127
3−{5−アミノ−4−[3−([1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメトキシ)−ベンゾイル]−ピラゾール−1−イル}−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミドの製造
Figure 0004838121
A.3−[5−アミノ−4−(3−ヒドラジノカルボニルメトキシ−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド
化合物97A(300mg、0.69ミリモル)、カルバジン酸t−ブチル(182mg、1.38ミリモル)、EDCI(263mg、1.38ミリモル)およびHOBt(211mg、1.38ミリモル)をDMF(10ml、乾燥)に溶解し、そして室温で2時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物をEtOAcに溶解し、水、KCO水溶液、塩類溶液で洗浄し、そしてNaSO上で乾燥した。次いでTFA/DCE(5ml、1:1)を加え、そして室温で30分間攪拌した。溶媒を除去し、残留物をEtOAcに溶解し、KCO水溶液で洗浄し、そしてNaSO上で乾燥した。粗製残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(EtOAc:MeOH=10:1)により精製し、そして白色固体として望ましい化合物が得られた(88mg、28%)。
B.3−{5−アミノ−4−[3−([1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメトキシ)−ベンゾイル]−ピラゾール−1−イル}−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド
オルトギ酸トリメチル(3ml)をMeOH(3ml)中化合物52B(48mg、0.11ミリモル)の溶液に加え、そして室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、固体残留物を1,4−ジオキサンに溶解し、ジオキサン(4M)中HCl5滴を加え、そして混合物を電子レンジで120℃で30分間加熱した。溶媒を除去し、残留物をEtOAcに溶解し、水および塩類溶液で洗浄した。粗製生成物を製造溶HPLCにより精製し、白色固体として生成物が得られ(3.3mg、6.7%)。HPLC(4分間 10−90グラジエント)t 2.07分; MS m/z 459.13 [M+H]+.
実施例128
5−アミノ−1−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(2−メチル−シクロヘキシル)−アミド
Figure 0004838121
A.5−アミノ−1−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
水/エタノール(15ml/20ml)中5−アミノ−1−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(1.0g、実施例44参照)、LiOH(1.2g)の溶液を50℃で一晩加熱した。溶液を希HCl(2M)で中和し、そして酢酸エチル(200ml×2)で抽出し、NaSO上で乾燥した。減圧下溶媒を蒸発させ、そして酢酸エチルおよびジエチルデーテルを加えた。得られた固体をろ過して望ましい5−アミノ−1−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸が得られた(0.8g;収率:88%)。
B.5−アミノ−1−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(2−メチル−シクロヘキシル)−アミド
DMF(0.75ml)中5−アミノ−1−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(21mg)、2−メチルシクロヘキシルアミン(10mg)、EDCI(28mg)およびHOBt(12mg)の溶液を室温で24時間反応させた。水(4ml)を加え、そして溶液を酢酸エチル(3ml×2)で抽出した。次いで有機相を水(3ml)で洗浄し、NaSO上で乾燥し、そして蒸発させた。残留物を分取TLCプレートにより精製して、望ましい生成物5−アミノ−1−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(2−メチルシクロヘキシル)−アミドが得られた(19mg、70%)。HPLC(4分間グラジエント)t 2.34分; MS m/z 396.31 [M+H]+.
実施例129−156
2−メチルシクロヘキシルアミンの代わりに適切なアミンを用いた以外は実施例128に類似の手順で以下の実施例を製造した。
表6
Figure 0004838121
Figure 0004838121
Figure 0004838121
Figure 0004838121
Figure 0004838121
Figure 0004838121
Figure 0004838121
実施例157
5−アミノ−1−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(2,2−ジメチル−プロピル)−アミドの製造
Figure 0004838121
イソプロピルアミンの代わりにネオペンチルアミンを用いた以外は実施例128に類似の手順。HPLC(4分間 10−90グラジエント)t 2.19分; MS m/z 370.32 [M+H]+.
実施例158
5−アミノ−1−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミドの製造
Figure 0004838121
イソプロピルアミンの代わりに2−(アミノメチル)−1−エチルピロリジンを用いた以外は実施例128に類似の手順。HPLC(4分間 10−90グラジエント)t 1.41分; MS m/z 411.25 [M+H]+.
実施例159
5−アミノ−1−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アミドの製造
Figure 0004838121
イソプロピルアミンの代わりに1−(2−アミノエチル)ピロリジンを用いた以外は実施例128に類似の手順。HPLC(4分間 10−90グラジエント)t 1.34分; MS m/z 397.22 [M+H]+.
実施例160
5−アミノ−1−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸シクロヘキシル−メチル−アミドの製造
Figure 0004838121
イソプロピルアミンの代わりにN−メチルシクロヘキシルアミンを用いた以外は実施例57に類似の手順。HPLC(4分間 10−90グラジエント)t 2.37分; MS m/z 396.3 [M+H]+.
実施例161
3−[5−アミノ−4−(3−シアノベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミドの製造
Figure 0004838121
A.3−[5−アミノ−4−(3−ヨードベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−4−メチル安息香酸
エタノール(3.6l)中ヒドラジン2(32.5g、0.160モル、1.0当量)の攪拌溶液に1(60g、0.160モル、1.0当量、製造:国際特許出願公開第WO 02/57101 A1号、84頁)およびトリエチルアミン(16.56g、0.16モル、1.0当量)を加え、そして混合物を65℃まで加熱した。温度が65℃に達したときに全ての固体が溶解した。冷却後、固体をろ過し、淡褐色固体として酸3(22g、30%)を提供した。HPLC(Waters X-Terra 5ミクロンC18カラム4.6mm×250mm、1.0ml/分、移動相:HO/アセトニトリル 40/60中0.1%TEA、30分間溶出)t 6.74分、純度95.2%;
B.3−[5−アミノ−4−(3−ヨードベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド
DMF(30ml)中酸3(21g、0.0469モル、1.0当量)の攪拌溶液にEDCI(17g、0.0886モル、2.0当量)、HOBt(12.6g、0.0939、2.0当量)およびジイソプロピルエチルアミン(24.2g、0.18モル、4.0当量)を加え、そして溶液を室温で15分間攪拌し、そのときシクロプロピルアミン(10.7g、0.0939、2.0当量)を加え、そして反応物を1時間攪拌した。混合物を水に加え、そしてEtOAc(1l)で抽出し、そして水(2×200ml)および塩類溶液(200ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、8/2 EtOAc/ヘキサンで溶出して生成物を精製し、褐色油状物として生成物を提供した。イソプロピルエーテル(1l)での粉砕により生成物をさらに精製し、そして真空下乾燥して、灰白色固体としてアミド4(12g、50%)を提供した。
C.3−[5−アミノ−4−(3−シアノベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド
N,N−ジメチルホルムアミド(25ml)中ヨウ化物4(7.4g、0.015モル、1.0当量)の攪拌溶液にN下シアン化銅を加えた。得られた懸濁液を1時間還流した。TLCにより反応をモニタリングし、そして完了を確認した。加熱を中止し、そして反応混合物を80℃まで冷却した。氷水(15ml)、25%アンモニア水(15ml)、および酢酸エチル(50ml)を加えて反応をクエンチした。混合物をろ過して固体を除去した。ろ液から有機層を分離した。有機層を水、飽和塩類溶液で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下溶媒を除去し、そして粗製材料を高真空下60℃で乾燥し、次いでカラムにより溶出液として酢酸エチルを用いて溶出して、灰白色固体として生成物(3g、51%)を提供した。HPLC(Waters X-Terra 5ミクロンC18カラム4.6mm×250mm、1.0ml/分、移動相:HO/アセトニトリル 70/30中0.1%TEA、30分間溶出)t 23.70分、純度99.4%;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (t, J = 2.9 Hz, 1 H), 8.06 (t, J = 2.7 Hz, 1 H), 8.04 (m, 1 H), 7.85 (t, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.83 (m, 1 H), 7.81 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 5.94 (s, 2 H), 2.88 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 0.86 (dd, J = 6.9, 6.1 Hz, 2 H) 0.61 (m, 2 H) ppm; 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 186.6, 167.2, 151.5, 141.3, 140.7, 140.3, 135.1, 134.5, 134.0, 132.2, 131.8, 129.5, 128.7, 126.2, 118.1, 113.0, 103.7, 30.9, 23.2, 17.7, 6.8 ppm.
実施例162
3−[5−アミノ−4−(3−ピラジン−2−イル−ベンゾイル)−イミダゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミドの製造
Figure 0004838121
A.3−[5−アミノ−4−(3−ブロモベンゾイル)−イミダゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミドの製造
THF(20ml)中3−ブロモ−1−ヨードベンゼン(2.82g)の溶液にN下−40℃で塩化シクロヘキシルマグネシウム(THF中2M、6ml)を加えた。溶液を−40℃から0℃で20分間維持し、次いで3−(5−アミノ−4−シアノ−イミダゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド(0.18g)を加え、そして反応物を室温で1時間維持した。次いでHCl(4M、20ml)を加え、そして混合物を室温で2日間維持した。混合物をKCO溶液で中和し、そしてEtOAc(2×100ml)で抽出し、そして合わせた有機物をNaSO上で乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー(EtOAc)による粗製生成物の精製により望ましい生成物(0.15g、54%)が得られた。HPLC(4分間 10−90グラジエント)t 1.85分; MS m/z 438.10, 441.07 [M+H]+.
B.3−[5−アミノ−4−(3−ピラジン−2−イル−ベンゾイル)−イミダゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミドの製造
1,4−ジオキサン(0.8ml)中3−[5−アミノ−4−(3−ブロモベンゾイル)−イミダゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド(60mg)、2−トリブチルスズピラジン(120μl)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(30mg)の溶液をマイクロ波照射下で160℃で25分間加熱した。水(3ml)を加え、そして混合物を酢酸エチル(4ml×2)で抽出した。溶媒の蒸発および分取TLCによる精製(EtOAc:MeOH=10:1)により望ましい生成物(38mg、63%)が得られた。HPLC(4分間 10−90グラジエント)t 2.18分; MS m/z 439.27 [M+H]+.
実施例163
3−[5−アミノ−4−(3−ピリミジン−5−イル−ベンゾイル)−イミダゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
2−トリブチルスタンニルピラジンの代わりに4−トリブチルスタンニルピリミジンを用いた以外は実施例162に類似の手順。HPLC(4分間 10−90グラジエント)t 1.93分; MS m/z 439.19 [M+H]+.
実施例164
3−[5−アミノ−4−(3−ピリミジン−5−イル−ベンゾイル)−イミダゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
2−トリブチルスタンニルピラジンの代わりに2−トリブチルスタンニルピリジンを用いた以外は実施例162に類似の手順。HPLC(4分間 10−90グラジエント)t 2.04分; MS m/z 438.25 [M+H]+.
実施例165
3−[5−アミノ−4−(3−ピリミジン−2−イル−ベンゾイル)−イミダゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
2−トリブチルスタンニルピラジンの代わりに2−トリブチルスタンニルピリミジンを用いた以外は実施例162に類似の手順。HPLC(4分間 10−90グラジエント)t 2.49分; MS m/z 439.24 [M+H]+.
実施例166
5−アミノ−1−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチルフェニル)−4−メチルスルホニルベンゾイル−1H−イミダゾールの製造
Figure 0004838121
水/メタノール(2ml/2ml)中5−アミノ−1−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチルフェニル)−4−メチルスルホニルベンゾイル−1H−イミダゾール(64mg)およびOxone(登録商標)(242mg)の溶液を室温で2時間反応させた。溶液を蒸発させ、そしてTHF/MeOH(2ml/2ml)を加えた。混合物を加熱して有機物材料を溶解させ、そしてろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、そして残留物を分取HPLCにより精製して、生成物(1.6mg)を提供した。HPLC(4分間 10−90グラジエント)t 1.90分; MS m/z 439.15 [M+H]+.
実施例167
5−アミノ−1−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチルフェニル)−4−[3−(5−メチル)オキサジアゾール−3−イルベンゾリ]−1H−イミダゾールの製造
Figure 0004838121
N−ヒドロキシ−3−ヨードベンズイミジン(1.31g)、無水酢酸(1ml)および触媒量のp−トルエンスルホン酸の混合物を酢酸(10ml)中90℃で6時間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして水およびメタノール(1:1;100ml))を加えた。得られた沈殿をろ過して望ましい生成物(1.1g)が得られた。
THF(15ml)中3−(3−ヨードフェニル)−5−メチルオキサジアゾール(0.286g)の溶液にN下−20℃で臭化シクロペンチルマグネシウム(2M、1.1ml)を加えた。温度を5−10℃まで徐々に上昇させた。それに約20分かかった。次いで5−アミノ−1−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチルフェニル)−4−シアノイミダゾール(96mg)を加え、そして反応物を室温で0.5時間維持した。次いで希HCl(4M、12ml)を加え、そして反応物を60℃で3時間加熱した。水および酢酸エチル中に分配した後、最終生成物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1:1)により精製した。HPLC(4分間 10−90グラジエント)t 2.03分; MS m/z 443.20 [M+H]+.
実施例168
3−(5−アミノ−4−{3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−ベンゾイル}−ピラゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
A.3−{5−アミノ−4−[3−(2−ブロモ−エトキシ)−ベンゾイル]−ピラゾール−1−イル}−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド
THF(乾燥、20ml)中3−[5−アミノ−4−(3−ヒドロキシ−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド(472mg、1.26ミリモル)の溶液に0℃で2−ブロモエタノール(785mg、6.3ミリモル)、PPh(1.3g、5.04ミリモル)およびアゾジカルボン酸ジエチル(877mg、5.04ミリモル)を加え、そして混合物を室温で72時間攪拌した。NHClの水溶液を加え、次いでTHF層を単離した。水層をEtOAcにより抽出した。合わせた有機相を塩類溶液により洗浄し、分取HPLCにより精製して、白色固体(360mg、59%)として生成物を提供した。HPLC(4分間 10−90グラジエント)t 2.72分; MS m/z 483.14/485.09 [M+H]+.
B.3−(5−アミノ−4−{3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−ベンゾイル}−ピラゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド
EtOH(1ml)中3−{5−アミノ−4−[3−(2−ブロモエトキシ)−ベンゾイル]−ピラゾール−1−イル}−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド(24mg、0.05ミリモル)の懸濁液に1−メチルピペラジン(100mg、1ミリモル)を加え、そして混合物を80℃で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残留物をEtOAcに溶解し、水で洗浄し、NaSO上で乾燥した。溶媒を除去し、無色油状物として望ましい生成物(18mg、72%)が得られた。HPLC(4分間グラジエント)t 1.33分; MS m/z 503.29 [M+H]+.
実施例169
3−[5−アミノ−4−(3−{2−[ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−エトキシ}−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
1−メチルピペラジンの代わりに2−[ビス−(2−ヒドロキシエチル)−アミノ]−エタノールを用いた以外は実施例168に類似の手順で以下の実施例を製造した。HPLC(4分間 10−90グラジエント)t 1.39分; MS m/z 508.24 [M+H]+.
実施例170
3−{5−アミノ−4−[3−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−ベンゾイル]−ピラゾール−1−イル}−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
1−メチルピペラジンの代わりに2−ジメチルアミノエタノールを用いた以外は実施例168に類似の手順で以下の実施例を製造した。HPLC(4分間 10−90グラジエント)t 1.59分; MS m/z 448.22 [M+H]+.
実施例171
3−{5−アミノ−4−[3−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−ピラゾール−1−イル}−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミドの製造
Figure 0004838121
A.3−{5−アミノ−4−[3−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−ベンゾイル]−ピラゾール−1−イル}−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド
DMF(4ml)に溶解した3−[5−アミノ−4−(3−ヒドロキシ−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド(75mg、0.2ミリモル)および4−クロロメチル−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン(36mg、0.24ミリモル)の攪拌溶液にKCOを加え、そして混合物を150℃で2時間、電子レンジ内で攪拌した。溶媒を除去し、残留物をEtOAcに溶解し、水、塩類溶液で洗浄し、NaSO上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:Hex=3:1)により精製し、そして無色油状物として生成物(18mg、18%)が得られた。HPLC(4分間グラジエント)t 2.57分; MS m/z 491.11 [M+H]+.
B.3−{5−アミノ−4−[3−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−ピラゾール−1−イル}−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド
化合物171A(10mg)をHOAc(1ml)に溶解し、水0.5mlを加え、そして混合物を50℃で一晩攪拌した。溶媒を除去し、そして残留物を分取TLC(EtOAc)により精製し、淡黄色油状物として生成物(4.1mg、45%)を提供した。HPLC(4分間 10−90グラジエント)t 1.73分; MS m/z 451.21 [M+H]+.
実施例172
3−(5−アミノ−4−{3−[2−(4−クロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンゾイル}−ピラゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
DMF(1ml)中3−{5−アミノ−4−[3−(2−ブロモエトキシ)−ベンゾイル]−ピラゾール−1−イル}−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド(24mg、0.05ミリモル)および4−クロロフェノール(128mg、1ミリモル)の攪拌溶液にKCO(138mg、1ミリモル)を加え、そして混合物を100℃で2時間攪拌した。混合物を冷却し、そして固体をろ去した。ろ液を濃縮し、そして分取HPLCにより精製し、ベージュ色の固体として生成物(10mg、38%)を提供した。HPLC(4分間 10−90グラジエント)t 2.77分; MS m/z 531.21 [M+H]+.
実施例173
3−{5−アミノ−4−[3−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ベンゾイル]−ピラゾール−1−イル}−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121
DMF(2ml)中3−[5−アミノ−4−(3−カルバモイル−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド(120mg)の攪拌溶液にN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(5ml)を加え、そして溶液を80℃で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残留物をAcOH(5ml)に溶解し、ヒドラジン一水和物(3ml)を加え、そして混合物を90℃で一晩攪拌した。溶液を塩酸でpH〜1まで酸性にし、そして80℃で一晩攪拌した。溶媒を除去し、そして残留物をEtOAcに懸濁し、次いでKCO水溶液、水、および塩類溶液で洗浄し、そして濃縮した。粗製生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりEtOAcで溶出して精製し、白色固体として生成物(65mg、51%)を提供した。HPLC(4分間 10−90グラジエント)t 1.58分; MS m/z 428.18 [M+H]+.
実施例174
3−{5−アミノ−4−[3−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ベンゾイル]−イミダゾール−1−イル}−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0004838121





3−[5−アミノ−4−(3−カルバモイル−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミドの代わりに3−[5−アミノ−4−(3−カルバモイル−ベンゾイル)−イミダゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミドを用いた以外は実施例173に類似の手順。HPLC(4分間 10−90グラジエント)t 1.58分; MS m/z 428.24 [M+H]+.
実施例175
本明細書で提供する化合物の、サイトカインの合成または活性を阻害する能力を、以下のインビトロアッセイを用いて実証することができる。
p38キナーゼの生成
ヒトp38αおよびβのcDNAをPCRによりクローニングした。αおよびβcDNAをDEST2プラスミド(Gateway, InVitrogen)にサブクローニングした。His−p38融合タンパク質を大腸菌に発現させ、そしてNi+2−NTA−アガロースを用いてアフィニティークロマトグラフィーにより細菌ライゼートから精製した。構成的に活性なMKK6と共にインキュベートすることにより、His−p38タンパク質を活性化した。アフィニティクロマトグラフィーにより活性p38をMKK6から分離した。構成的に活性なMKK6をRaingeaud et al.(Mol. Cell. Biol., 1247-1255 (1996))に類似する様式で生成した。
LPS刺激したPBMCによるTNF−α生成
ヘパリン処理したヒト全血を健常ボランティアより入手した。末梢血単核球(PBMC)をヒト全血からAccu-paque密度勾配遠心により精製し、そしてアッセイ培地(10%ウシ胎仔血清を含有するRPMI培地)に5×10/mlの濃度で再懸濁した。細胞懸濁液175μlを被験化合物(4%DMSO中)10μlと共に96ウェル組織培養プレート中室温で30分間インキュベートした。次いでLPS(13.33ug/mlストック)15μlを細胞懸濁液に加え、そしてプレートを、5%COを含有する加湿環境で、37℃で18時間インキュベートした。インキュベーションの後、培養培地を収集し、そして−20℃で保存した。
THP−1細胞(TIB−202、ATCC)を洗浄し、そしてアッセイ培地(3%ウシ胎仔血清を含有するRPMI培地)に1×10/mlの濃度で再懸濁した。細胞懸濁液175μlを被験化合物(4%DMSO中)10μlと共に96ウェル組織培養プレート中室温で30分間インキュベートした。次いでLPS(13.33ug/mlストック)15μlを細胞懸濁液に加え、そしてプレートを、5%COを含有する加湿環境で、37℃で18時間インキュベートした。インキュベーションの後、培養培地を収集し、そして−20℃で保存した。
培地のTNF−α濃度を標準ELISAキット(BioSource International, Camarillo, CA)を用いて定量した。TNF−αの濃度および被験化合物に関するIC50値(LPS刺激されたTNF−α生成を50%まで阻害する化合物の濃度)を4パラメーターロジスティック曲線(SigmaPlot, SPSS, Inc.)により算出した。
p38αアッセイ
用いたp38αアッセイは、ピルビン酸キナーゼおよび乳酸デヒドロゲナーゼ反応との結合により得られたNADH酸化を介する、目的の反応において放出されたADPの測定に基づく。384ウェルUVプレートでアッセイを実施した。最終容量は、10%DMSO中に溶解した化合物2.5μl、アッセイバッファー17.5μlおよびATP5μlの添加から調製された25μlであった。アッセイバッファーは以下の試薬を含有してアッセイ中最終濃度:25mM HEPES、20mM 2−グリセロリン酸、pH7.6、10mM MgCl、0.1Mオルトバナジウム酸ナトリウム、0.5mMホスホエノールピルビン酸、0.12mM NADH、3.1mg/ml LDH、6.67mg/mlピルビン酸キナーゼ、0.25mM ペプチド基質、2mM DTT、0.005% Tween 80および20nM p38αキナーゼ(Upstate)が得られた。被験化合物をp38αキナーゼと共に60分間プレインキュベートし、そしてATPを最終濃度0.15mMまで添加することにより反応を開始した。SpectraMaxプレート読み取り分光光度計を用いて340nmで、37℃で10分間反応速度を測定した。SigmaPlotを用いて非直線最小二乗回帰により阻害データを分析した。
LPS刺激されたマウスによるTNF−α生成
マウス(Balb/c 雌、6−8週齢、Taconic Labs;n=8/処置群)を滅菌食塩水に懸濁したリポ多糖類(LPS)(50μg/kg 大腸菌株0111:B4、Sigma)で腹腔内注射した。90分後、マウスをCO:O吸入により鎮静化し、そして血液試料を入手した。血清を分離し、そして市販のELISAアッセイにより、製造者の指示書(BioSource International)によってTNF−α濃度に関して分析した。LPS注射の前に種々の時間で被験化合物を経口投与した。種々のベヒクルまたは可溶化剤中、懸濁液または溶液のいずれかとして化合物を投与した。
結果
本明細書で例示した化合物は全て前記のアッセイにおいてp38キナーゼの阻害剤として活性を示した。本明細書で提供する特定の化合物のp38阻害活性を以下の表で示す。p38キナーゼIC50値に関しては、「+++」は<1μMを表し、「++」は1.0と10μMの間を表し、そして「+」は>10μMを表す。
Figure 0004838121
修飾は当業者に明らかであるので、請求される対象事象は添付の請求の範囲によってのみ限定されることが意図される。

Claims (31)

  1. 式:
    Figure 0004838121
    〔式中:
    は水素であり;
    は水素、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、場合によっては置換されていてよいアルコキシ(ただし、2個までの置換基が、−OR(ただし、Rはアルキルである)およびフェニルから選択される)、3−クロロベンゾイルアミノカルボニルメトキシ、場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルオキシ(ただし、ヘテロシクリルは1または2個の環原子がNで残りの環原子がCである、3から8個の環原子の環式非芳香族基を意味し、2個までの置換基が、−COOR(ただし、Rはアルキルである)から選択される)であり;
    Gはフェニル、ピリジル、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはベンジル(ここで、Gは、およびRで置換されている(ただし、該ピリジル環は炭素環原子を介してカルボニル基に結合している)、またはGはOR83もしくはNR8081であり;
    Bはフェニルであり;
    Cは
    Figure 0004838121
    または
    Figure 0004838121
    のピラゾールまたはイミダゾール環であり(各々、式中、一番上の結合手はG-C(=O)に結合し、一番下の結合手は環Bに結合し、そして、真ん中の結合手はR 1 NHに結合する)
    Dはヘテロアリール(ただし、該ヘテロアリールは、1、2または3個のNヘテロ原子を含有し、かつ残りの環原子はCである、5から10個の環原子の一価の単環式基を意味する)、または−C(O)N 80x 81x (ただし、R 80x およびR 81x は水素、アルコキシまたは1個の環および3から7個の炭素原子を含むシクロアルキルである)であり;
    80およびR81の各々は別個に水素、アルキル、不飽和C −C 炭素環とさらに縮合し得る、1から3個の環および環あたり3から7個の炭素原子を有する飽和非芳香族環式炭化水素系であるシクロアルキルであり、該シクロアルキルは、アルキル、1−エチニルシクロヘキシル、メトキシベンジル、ベンジル、3−クロロベンジル、2,4−ジクロロベンジル、シクロヘキシルメチル、3,4−ジクロロベンジル、3−トリフルオロメチルベンジル、フルオロベンジル、N−エチル−2−ピリジニルメチル、メチルベンジル、ピリジルメチル、モルホリニルエチル、1−シクロヘキシルエチル、1−フェニルエチルまたは2−ピリジニルエチルから独立に選択される1または2個の置換基で置換される、または置換されない
    83は水素、アルキルまたは3から7個の炭素原子を有する飽和非芳香族炭化水素環であるシクロアルキルであり;
    は:
    (a)アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ;
    (b)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリル(ただし、該ヘテロシクリルは、1または2個の環原子がNおよびOから選択されるヘテロ原子で残りの環原子がCである、3から8個の環原子の環式非芳香族基であり、該置換基は1または2個の独立に選択されるアルキル置換基であり得る)
    )場合によっては置換されていてよいヘテロアリール(ただし、該ヘテロアリールは、NおよびOから選択される1、2または3個の環原子を有し残りの環原子がCである、5から10個の環原子の単環式基であり、該置換基は1または2個の独立に選択されるアルキル置換基であり得る)
    )場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキル(ただし、該ヘテロシクリルは、1または2個の環原子がNおよびOから選択されるヘテロ原子で残りがCである、3から8個の環原子の環式非芳香族基であり、該置換基は2個の独立に選択されるアルキル置換基であり得る)
    )場合によってはモルホリノ−、ピペリジノ−、ピロリジノ−またはS,S−ジオキソチオモルホリノ−アルコキシで置換されていてよいアルキル
    )−Y−(アルキレン)−R、ここでYは−O−であり;そしてRは場合によっては置換されていてよいヘテロアリールであって、NおよびOから選択される1、2または3個のヘテロ原子を含み、残りの環原子がCである、5から10個の環原子の単環式芳香族基、−COOH、−COR10または−CONR1213であり、ここでR10はアルキルであり、そしてR12 および13は互いに別個に水素またはアルキルである;
    )−CONR2526、ここでR25およびR26は別個に水素またはアルキルを表すかまたはR25およびR26はそれらが結合する窒素と一緒にピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノまたはS,S−ジオキソチオモルホリノを形成する;
    )水素;
    )ハロ;
    シアノ
    )ヒドロキシ;
    )場合によっては1または2個の置換基で置換されていてよいアルコキシであって、該置換基は、フェニル、−CONR’R’’(ここで、R’およびR’’は一緒にピロリジノまたはモルホリノを形成する)、NRR’(ここで、RおよびR’は独立して水素およびアルキルから選択される)および−OR(ここで、Rは水素またはアルキルである)から選択される
    )C(L)R40 ここでLはOであり;R40は水素である)、OR55 またはNR5758 ここで55は水素またはアルキルであり;R57およびR58は各々別個に水素または1個の環および3から7個の炭素原子を含むシクロアルキルである);()アルキルまたはヒドロキシアルキル
    (o)2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−exo−エトキシ、2−(3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ、2−(3−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ、[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−カルバモイル]−メトキシ、[2−(2−ベンジルオキシ−5−クロロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−メトキシ、[2−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−メトキシ、または4−ピペリジニルメチル;
    (p)シクロプロポキシ;
    (q)メチルチオ;および
    (r)メチルスルホニル
    からなる群から選択され;
    は:
    (a)水素;
    (b)ハロ;
    (c)アルキル;
    (d)アルコキシ;および
    (e)ヒドロキシ;
    からなる群から選択されるか;
    または環の隣接する原子を置換するRおよびRは一緒にアルキレンジオキシを形成し;
    は水であり
    は:
    (a)水素;および
    )アルキル
    からなる群から選択される〕
    を有する化合物、または、
    3-(5-アミノ-4-{3-[(3-クロロ-ベンジルアミノ)-メチル]-ベンゾイル}-ピラゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド、3-[5-アミノ-4-(3-{[2-(3-クロロ-フェニル)-エチルアミノ]-メチル}-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド、3-(5-アミノ-4-{3-[4-(3-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-ベンゾイル}-ピラゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド、3-[5-アミノ-4-(3-{[2-(2-ベンジルオキシ-5-クロロ-フェニル)-エチルアミノ]-メチル}-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド、3-(5-アミノ-4-{3-[(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-メチル]-ベンゾイル}-ピラゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド、3-(5-アミノ-4-{3-[(3-モルホリン-4-イル-プロピルアミノ)-メチル]-ベンゾイル}-ピラゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド, 3-[5-アミノ-4-(3-ビニルオキシ-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド、5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 フェニルアミド、3-{5-アミノ-4-[3-(4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-ベンゾイル]-ピラゾール-1-イル}-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド または 3-{5-アミノ-4-[3-(4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-ベンゾイル]-イミダゾール-1-イル}-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド、
    またはその薬学的に許容される塩。
  2. GがOR83またはNR8081である請求項1に記載の化合物。
  3. 80およびR81が各々別個に水素、シクロヘキシル、2−メチルシクロヘキシル、3−ペンチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、1−エチニルシクロヘキシル、メトキシベンジル、ベンジル、シクロプロピル、3−クロロベンジル、シクロペンチル、2,4−ジクロロベンジル、シクロヘキシルメチル、3,4−ジクロロベンジル、4−メチルシクロヘキシル、3−トリフルオロメチルベンジル、4−tert−ブチルシクロヘキシル、ネオペンチル、フルオロベンジル、N−エチル−2−ピロリジニルメチル、メチルベンジル、ピリジルメチル、モルホリニルエチル、1−シクロヘキシルエチル、1−フェニルエチルもしくは2−ピロリジニルエチルである請求項に記載の化合物。
  4. GがNHまたはNH(シクロヘキシル)である請求項に記載の化合物。
  5. Gがフェニル、ピリジル、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはベンジルであり、そしてRおよびRで置換されている請求項に記載の化合物。
  6. Gがフェニルであり、そしてRおよびRで置換されている請求項に記載の化合物。
  7. 化合物が、請求項1に記載される式に含まれる式III:
    Figure 0004838121
    (ただし、AはGに相当し、そして、フェニル、ピリジル、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはベンジルである)
    を有する請求項に記載の化合物またはその薬学的に許容される
  8. 化合物が、請求項1に記載される式に含まれる式VII:
    Figure 0004838121
    (ただし、AはGに相当し、そして、フェニル、ピリジル、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはベンジルである)
    を有する請求項に記載の化合物またはその薬学的に許容される
  9. が水素である請求項に記載の化合物。
  10. が水素または1から6個の炭素原子を有するアルキルである請求項に記載の化合物。
  11. が水素、メチル、n−プロピルまたは3−クロロベンジルアミノカルボニルメトキシである請求項に記載の化合物。
  12. Aがフェニル環である請求項に記載の化合物。
  13. Bがフェニル環である請求項に記載の化合物。
  14. Dが1,2,4−トリアゾール−3−イルである請求項に記載の化合物。
  15. がシアノである請求項に記載の化合物。
  16. が水素、ジオキソラニル、ピリミジニル、ピリジル、ピラジニル、シアノ、オキサジアゾリル、トリアゾリル、メチルチオまたはメタンスルホニルである請求項に記載の化合物。
  17. がN−モルホリニルメチル、ヒドロキシメチル、カルバモイルメトキまたは4−ピペリジニルメチルである請求項に記載の化合物。
  18. が水素である請求項に記載の化合物。
  19. Aが請求項1に記載されている式のGに相当する、下式III
    Figure 0004838121
    またはVII
    Figure 0004838121
    の1つをそれぞれ有し、
    が水素であり;
    が水素、アルキル、またはアルキルチオであり;
    Aがフェニルであり
    Bがフェニルであり;
    Dが1、2または3個のNヘテロ原子を含有し、かつ残りの環原子はCである、5から10個の環原子の一価の単環式基を意味するヘテロアリール、または−C(O)N 80x 81x (ここで 80x および 81x は水素、アルコキシ、または1個の環および3から7個の炭素原子を含むシクロアルキルである)であり;
    が:
    (a)アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ;
    )場合によっては置換されていてよいヘテロシクリル(ただし、該ヘテロシクリルは、1または2個の環原子がNおよびOから選択されるヘテロ原子で残りの環原子がCである、3から8個の環原子の環式非芳香族基であり、該置換基は1または2個の独立に選択されるアルキル置換基であり得る)
    )場合によっては置換されていてよいヘテロアリール(ただし、該ヘテロアリールは、NおよびOから選択される1、2または3個の環原子を有し残りの環原子がCである、5から10個の環原子の単環式基であり、該置換基は1または2個の独立に選択されるアルキル置換基であり得る)
    )場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキル(ただし、該ヘテロシクリルは、1または2個の環原子がNおよびOから選択されるヘテロ原子で残りがCである、3から8個の環原子の環式非芳香族基であり、該置換基は2個の独立に選択されるアルキル置換基であり得る)
    )場合によってはモルホリノ−、ピペリジノ−、ピロリジノ−またはS,S−ジオキソチオモルホリノ−アルコキシで置換されていてよいアルキル
    )−Y−(アルキレン)−R ここでYは−O−でありそしてRは場合によっては置換されていてよいヘテロアリール(ただし、該ヘテロアリールは、NおよびOから選択される1、2または3個の環原子を有し残りの環原子がCである、5から10個の環原子の単環式芳香族基である)、−COOH、−COR10 または−CONR1213であり、ここでR10はアルキルであり、そしてR12 および13は互いに別個に水素またはアルキルである;
    )−CONR2526 ここでR25およびR26は別個に水素またはアルキルを表すかまたはR25およびR26はそれらが結合する窒素と一緒にピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノまたはS,S−ジオキソチオモルホリノを形成する;
    水素;および
    シアノ
    からなる群から選択され;
    が:
    (a)水素;
    (b)ハロ;
    (c)アルキル;
    (d)アルコキシ;および
    (e)ヒドロキシ;
    からなる群から選択され;
    が水素であり
    は:
    (a)水素;および
    (b)アルキル
    からなる群から選択される;
    請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  20. およびRが水素であり、そしてBがフェニルである請求項19に記載の化合物。
  21. が3位である請求項に記載の化合物。
  22. が3位であり、そして2−ジメチルアミノエチル、3−ジメチルアミノプロピル、4−ジメチルアミノブチル、2−ジメチルアミノエチルアミノ、3−ジメチルアミノプロピルアミノ、ヒドロキシメチル、1,2−ジヒドロキシエチル、3−ヒドロキシ−3−メチル−l−ブチルまたは3−ヒドロキシブチルからなる群から選択される請求項に記載の化合物。
  23. 3−[5−アミノ−4−(3−ヨード−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−メトキシ−4−メチル−ベンズアミド;3−(5−アミノ−4−ベンゾイル−ピラゾール−1−イル)−N−メトキシ−4−メチル−ベンズアミド;3−(5−アミノ−4−ベンゾイル−ピラゾール−1−イル)−4−メチル−安息香酸;3−(5−アミノ−4−ベンゾイル−ピラゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;3−[5−アミノ−4−(3−ヨード−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−4−メチル−安息香酸;3−[5−アミノ−4−(3−ヨード−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;{5−アミノ−1−[2−メチル−5−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−フェニル−メタノン;3−[5−アミノ−4−(3−[1,3]ジオキソラン−2−イル−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;3−[5−アミノ−4−(3−ホルミル−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;3−[5−アミノ−4−(3−ヒドロキシメチル−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;3−{5−アミノ−4−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ベンゾイル]−ピラゾール−1−イル}−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;3−[5−アミノ−4−(3−モルホリン−4−イルメチル−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;3-{5-アミノ-4-[3-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンゾイル]-ピラゾール-1-イル}-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;3−[5−アミノ−4−(3−ベンジルオキシ−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;3−[5−アミノ−4−(3−ヒドロキシ−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;3−[5−アミノ−4−(4−メチル−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;および3−(5−アミノ−4−ベンゾイル−イミダゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド:から選択される請求項1に記載の化合物。
  24. 化合物が3−(5−アミノ−4−ベンゾイル−ピラゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミドである請求項に記載の化合物。
  25. 薬学的に許容される塩の形態である、請求項24に記載の化合物。
  26. 3-(5-アミノ-4-ベンゾイル-イミダゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-(5-アミノ-4-シクロヘキサンカルボニル-イミダゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-(5-アミノ-4-シクロペンタンカルボニル-イミダゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-(5-アミノ-4-フェニルアセチル-イミダゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-イソプロピルカルバモイル-ベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-{5-アミノ-4-[3-(2-ジメチルアミノ-エチルカルバモイル)-ベンゾイル]-イミダゾール-1-イル}-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-エチルカルバモイル-ベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-メチルカルバモイル-ベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-シクロプロピルカルバモイル-ベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-シクロペンチルカルバモイル-ベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-{5-アミノ-4-[3-(モルホリン-4-カルボニル)-ベンゾイル]-イミダゾール-1-イル}-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-{5-アミノ-4-[3-(シクロプロピルメチル-カルバモイル)-ベンゾイル]-イミダゾール-1-イル}-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(テトラヒドロ-ピラン-4-カルボニル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-(5-アミノ-4-ベンゾイル-3-メトキシ-ピラゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-(5-アミノ-4-ベンゾイル-3-エトキシ-ピラゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-ベンゾイル-3-(2-メトキシ-エトキシ)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-ベンゾイル-3-(2-ベンジルオキシ-エトキシ)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    4-[5-アミノ-4-ベンゾイル-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル;
    3-[5-アミノ-4-ベンゾイル-3-(ピペリジン-4-イルオキシ)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-(5-アミノ-4-ベンゾイル-3-メチルスルファニル-ピラゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-(5-アミノ-4-ベンゾイル-3-メタンスルホニル-ピラゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-3-メチルスルファニル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 アミド;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-3-メタンスルホニル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 アミド;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-3-メチルスルファニル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 エチル エステル;
    3-[5-アミノ-4-(3-クロロベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-メチル-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(2-メチルベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(2-メトキシ-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(4-クロロベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(2-クロロベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-メトキシ-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-4,N-ジメチル-ベンズアミド;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 エチル エステル;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 エチル エステル;
    5-アミノ-3-[(3-クロロ-ベンジルカルバモイル)-メトキシ]-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 エチル エステル;
    3-(5-アミノ-4-ベンゾイル-ピラゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド;
    3-{5-アミノ-4-[3-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ベンゾイル]-ピラゾール-1-イル}-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-{5-アミノ-4-[3-(ピロリジン-1-カルボニル)-ベンゾイル]-イミダゾール-1-イル}-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-シクロプロピルカルバモイル-ベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-カルバモイル-ベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-イソプロピルカルバモイルベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(4-メチルカルバモイル-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(4-シクロプロピルカルバモイル-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-カルバモイル-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-{5-アミノ-4-[3-(ピペラジン-1-カルボニル)-ベンゾイル]-ピラゾール-1-イル}-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-ジメチルカルバモイル-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-{5-アミノ-4-[3-(シクロプロピルメチル-カルバモイル)-ベンゾイル]-ピラゾール-1-イル}-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-エチルカルバモイル-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-メチルカルバモイル-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-シクロペンチルカルバモイル-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-イソプロピルカルバモイル-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-シクロプロピルカルバモイル-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-(5-アミノ-4-{3-[(3-クロロ-ベンジルアミノ)-メチル]-ベンゾイル}-ピラゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-{[2-(3-クロロ-フェニル)-エチルアミノ]-メチル}-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-(5-アミノ-4-{3-[4-(3-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-ベンゾイル}-ピラゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-{[2-(2-ベンジルオキシ-5-クロロ-フェニル)-エチルアミノ]-メチル}-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-(5-アミノ-4-{3-[(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-メチル]-ベンゾイル}-ピラゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-(5-アミノ-4-{3-[(3-モルホリン-4-イル-プロピルアミノ)-メチル]-ベンゾイル}-ピラゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(ピリジン-2-カルボニル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(2-メチル-ベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3,4-ジフルオロ-ベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-フルオロ-ベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3,4-ジクロロベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-メトキシ-ベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(4-フルオロ-ベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3,5-ジクロロベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(4-メトキシ-ベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-4-カルボニル]-安息香酸 tert-ブチル エステル;
    3-[5-アミノ-4-(3,5-ジフルオロ-ベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-カルボニル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(4-クロロ-ベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3,4-ジメトキシ-ベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-ベンジルオキシ-ベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(4-フルオロ-3-メチル-ベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド;
    {3-[5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-4-カルボニル]-フェノキシ}-酢酸 tert-ブチル エステル;
    3-[5-アミノ-4-(3-クロロ-ベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-(5-アミノ-4-ベンゾイル-2-メチル-イミダゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド:
    3-(5-アミノ-4-ベンゾイル-2-プロピル-イミダゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-カルバモイルメトキシ-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド;
    3-(5-アミノ-4-{3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エトキシ]-ベンゾイル}-ピラゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-{5-アミノ-4-[3-(2-オキソ-2-ピペラジン-1-イル-エトキシ)-ベンゾイル]-ピラゾール-1-イル}-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-(5-アミノ-4-{3-[2-(3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エトキシ]-ベンゾイル}-ピラゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-(5-アミノ-4-{3-[2-(3-メチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エトキシ]-ベンゾイル}-ピラゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-(5-アミノ-4-{3-[2-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エトキシ]-ベンゾイル}-ピラゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-{5-アミノ-4-[3-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エトキシ)-ベンゾイル]-ピラゾール-1-イル}-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-{[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-カルバモイル]-メトキシ}-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-{[2-(2-ベンジルオキシ-5-クロロ-フェニル)-エチルカルバモイル]-メトキシ}-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-{[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-エチルカルバモイル]-メトキシ}-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-ピラジン-2-イル-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-ピリジン-2-イル-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(ピリジン-2-カルボニル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-(5-アミノ-4-シクロペンタンカルボニル-ピラゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-カルボニル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(2-フルオロ-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-エトキシ-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-メトキシ-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-シクロプロポキシ-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(4-メトキシ-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3,4-ジメトキシ-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(4-メチルスルファニル-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-メチルスルファニル-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(4-フルオロ-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-フルオロ-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3,4-ジフルオロ-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3,5-ジフルオロ-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(4-フルオロ-3-メチル-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(4-フルオロ-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド
    3-(5-アミノ-4-シクロヘキサンカルボニル-ピラゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-ビニルオキシ-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-{5-アミノ-4-[3-([1,3,4]オキサジアゾール-2-イルメトキシ)-ベンゾイル]-ピラゾール-1-イル}-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (2-メチル-シクロヘキシル)-アミド;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 フェニルアミド;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (1-エチル-プロピル)-アミド;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イルアミド;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (1-エチニル-シクロヘキシル)アミド;
    3-[5-アミノ-4-(2,5-ジメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 インダン-1-イルアミド;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 ベンジルアミド;
    3-[5-アミノ-4-(ピペリジン-1-カルボニル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 シクロヘキシルアミド;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 シクロプロピルアミド;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 3-クロロベンジルアミド;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 シクロペンチルアミド;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 2,4-ジクロロベンジルアミド;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 シクロヘキシルメチル-アミド;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 3,4-ジクロロベンジルアミド;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (4-メチル-シクロヘキシル)-アミド;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 3-トリフルオロメチル-ベンジルアミド;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (4-tert-ブチル-シクロヘキシル)-アミド;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (2,2-ジメチル-プロピル)-アミド;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (1-エチル-ピロリジン-2-イルメチル)-アミド;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 2-メチル-ベンジルアミド;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (ピリジン-2-イルメチル)-アミド;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミド;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (1-シクロヘキシル-エチル)-アミド;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (1-フェニル-エチル)-アミド;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (2,2-ジメチル-プロピル)-アミド;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (1-エチル-ピロリジン-2-イルメチル)-アミド;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミド;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 シクロヘキシル-メチル-アミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-ピラジン-2-イル-ベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-ピリミジン-5-イル-ベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-ピリミジン-5-イル-ベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-ピリミジン-2-イル-ベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチルフェニル)-4-メチルスルホニルベンゾイル-1H-イミダゾール;
    5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチルフェニル)-4-[3-(5-メチル)オキサジアゾール-3-イルベンゾイル]-1H-イミダゾール;
    3-(5-アミノ-4-{3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エトキシ]-ベンゾイル}-ピラゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-[5-アミノ-4-(3-{2-[ビス-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-エトキシ}-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-{5-アミノ-4-[3-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-ベンゾイル]-ピラゾール-1-イル}-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-{5-アミノ-4-[3-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-ベンゾイル]-ピラゾール-1-イル}-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド;
    3-(5-アミノ-4-{3-[2-(4-クロロ-フェノキシ)-エトキシ]-ベンゾイル}-ピラゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-{5-アミノ-4-[3-(4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-ベンゾイル]-ピラゾール-1-イル}-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    3-{5-アミノ-4-[3-(4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-ベンゾイル]-ピラゾール-1-イル}-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド; および
    3-{5-アミノ-4-[3-(4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-ベンゾイル]-イミダゾール-1-イル}-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
    からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  27. 3−(5−アミノ−4−ベンゾイル−3−メトキシ−ピラゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミドである請求項に記載の化合物。
  28. 3−[5−アミノ−4−(3−シアノベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミドである請求項に記載の化合物。
  29. 薬学的に許容される塩の形態である、請求項27または28に記載の化合物
  30. 請求項1−28のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含むp38キナーゼ阻害用医薬組成物。
  31. 1回投与用に製剤された請求項30に記載の医薬組成物。
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