JP4838121B2 - 5員ヘテロ環を基礎とするp38キナーゼ阻害剤 - Google Patents
5員ヘテロ環を基礎とするp38キナーゼ阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4838121B2 JP4838121B2 JP2006517650A JP2006517650A JP4838121B2 JP 4838121 B2 JP4838121 B2 JP 4838121B2 JP 2006517650 A JP2006517650 A JP 2006517650A JP 2006517650 A JP2006517650 A JP 2006517650A JP 4838121 B2 JP4838121 B2 JP 4838121B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- amino
- cyclopropyl
- benzoyl
- benzamide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- MRDFLILXEIMYNW-UHFFFAOYSA-N Cc(ccc(C(NC1CC1)=O)c1)c1-[n](c(N)c1C(c2ccccc2)=O)nc1S(C)(=O)=O Chemical compound Cc(ccc(C(NC1CC1)=O)c1)c1-[n](c(N)c1C(c2ccccc2)=O)nc1S(C)(=O)=O MRDFLILXEIMYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKRHGHVJNYCHEN-UHFFFAOYSA-N Cc(ccc(C(NC1CC1)=O)c1)c1-[n]1ncc(C(c2ccccc2)=O)c1N Chemical compound Cc(ccc(C(NC1CC1)=O)c1)c1-[n]1ncc(C(c2ccccc2)=O)c1N YKRHGHVJNYCHEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 CC(CCC(C)(*)CC(B1)(*)C2)CC12c1n[n](*)c(C(*)=O)c1N Chemical compound CC(CCC(C)(*)CC(B1)(*)C2)CC12c1n[n](*)c(C(*)=O)c1N 0.000 description 1
- YCDAFRAMDAOVEW-UHFFFAOYSA-N Cc(c(-[n]1c(N)c(C(c2cccc(C(N3CCCC3)=O)c2)=O)nc1)c1)ccc1C(NC1CC1)=O Chemical compound Cc(c(-[n]1c(N)c(C(c2cccc(C(N3CCCC3)=O)c2)=O)nc1)c1)ccc1C(NC1CC1)=O YCDAFRAMDAOVEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTWKMMRTCFYHHB-UHFFFAOYSA-N Cc(c(-[n]1ncc(C(c2ccccc2)=O)c1N)c1)ccc1C(O)=O Chemical compound Cc(c(-[n]1ncc(C(c2ccccc2)=O)c1N)c1)ccc1C(O)=O VTWKMMRTCFYHHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTYKLRGKDMFHDE-UHFFFAOYSA-N Cc(ccc(C(N)=O)c1)c1-[n]1ncc(C(c2cccc(I)c2)=O)c1N Chemical compound Cc(ccc(C(N)=O)c1)c1-[n]1ncc(C(c2cccc(I)c2)=O)c1N JTYKLRGKDMFHDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRPHLZUSENUWNW-UHFFFAOYSA-N Cc(ccc(C(NC(C1)C1/[O]=C(\c1c(N)[n](-c2c(C)ccc(C(NC3CC3)=O)c2)nc1)/c1cccc(C#N)c1)=O)c1)c1-[n]1ncc(C(c2cc(C#N)ccc2)=O)c1N Chemical compound Cc(ccc(C(NC(C1)C1/[O]=C(\c1c(N)[n](-c2c(C)ccc(C(NC3CC3)=O)c2)nc1)/c1cccc(C#N)c1)=O)c1)c1-[n]1ncc(C(c2cc(C#N)ccc2)=O)c1N KRPHLZUSENUWNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWWMSWCLDWRNLU-UHFFFAOYSA-N Cc(ccc(C(NC1CC1)=O)c1)c1-[n](c(N)c1C(c2ccccc2)=O)nc1SC Chemical compound Cc(ccc(C(NC1CC1)=O)c1)c1-[n](c(N)c1C(c2ccccc2)=O)nc1SC ZWWMSWCLDWRNLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJWWFRKWQCGWKN-UHFFFAOYSA-N Cc(ccc(C(NC1CC1)=O)c1)c1-[n]1c(N)c(C(C2CCCC2)=O)nc1 Chemical compound Cc(ccc(C(NC1CC1)=O)c1)c1-[n]1c(N)c(C(C2CCCC2)=O)nc1 VJWWFRKWQCGWKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMZGCTIWLXIUQL-UHFFFAOYSA-N Cc(ccc(C(NC1CC1)=O)c1)c1-[n]1ncc(C(c2cc(OCCN(CCO)CCO)ccc2)=O)c1N Chemical compound Cc(ccc(C(NC1CC1)=O)c1)c1-[n]1ncc(C(c2cc(OCCN(CCO)CCO)ccc2)=O)c1N FMZGCTIWLXIUQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWWWMKXCWKYUNR-UHFFFAOYSA-N Cc1nnc(-c2cc(C(c3c(N)[n](-c4c(C)ccc(C(NC5CC5)=O)c4)nc3)=O)ccc2)[o]1 Chemical compound Cc1nnc(-c2cc(C(c3c(N)[n](-c4c(C)ccc(C(NC5CC5)=O)c4)nc3)=O)ccc2)[o]1 BWWWMKXCWKYUNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/38—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
- C07D231/52—Oxygen atom in position 3 and nitrogen atom in position 5, or vice versa
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Transplantation (AREA)
Description
本明細書ではサイトカイン阻害活性を有するピラゾールまたはイミダゾールを含む5員ヘテロ環を基礎とする化合物を提供する。p38αおよびβキナーゼに関連する症状を処置するため、ならびにp38キナーゼ関連症状を処置するための化合物の使用もまた提供する。
IL−1、IL6、IL−8およびTNF−αを含む多数のサイトカインが炎症応答に参加する。IL−1およびTNF−αの過剰生産はとりわけ炎症性腸疾患、リウマチ性関節炎、乾癬、多発性硬化症、エンドトキシンショック、骨粗鬆症、アルツハイマー病、およびうっ血性心不全を含む多様な疾患に関係している(Henry et al., Drugs Fut., 24:1345-1354 (1999); Salituro et al., Curr. Med. Chem., 6:807-823 (1999))。ヒト患者の証拠により、例えばTNF−αに対するモノクローナル抗体(Remicade)(Rankin et al., Br. J. Rheumatol., 34:334-342 (1995))および可溶性TNF−α受容体Fc融合タンパク質(Etanercept)(Moreland et al., 25 Ann. Intern. Med., 130:478-486 (1999))のようなサイトカインのタンパク質アンタゴニストは慢性炎症疾患の処置に有効であることが示されている。
本明細書ではp38キナーゼ活性に関連する症状の1つまたはそれより多い症状の処置、予防または改善のための化合物、組成物および方法を提供する。1つの実施態様では、組成物および方法において使用するための化合物はピラゾールまたはイミダゾールを基礎とする化合物である。別の実施態様では、ピラゾールまたはイミダゾールを基礎とする化合物はp38αおよびp38βキナーゼを含むキナーゼ阻害剤として有用である。
R1は水素、アシルまたは−P(O)(OH)2であり;
R2は水素、ハロ、場合によっては置換されていてよいアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、場合によっては置換されていてよいアルコキシ、場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルオキシまたはアルキルアミノであり;
Gはアリール、アルアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルアルキルもしくは、場合によってはフェニル環に縮合していてよいヘテロシクリル環であり、そしてR3およびR4で置換されている(ただし、該ヘテロシクリル環は炭素環原子を介してカルボニル基に結合している)、またはGはOR83もしくはNR80R81であり;
Bはアリールまたはヘテロアリール環であり;
Cは環に1または2個のヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリール環であり;
Dはヘテロアリール、場合によっては置換されていてよいヘテロアリールまたは−C(O)NR80R81であり;
R80およびR81の各々は別個に水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロアリールまたは場合によっては置換されていてよいヘテロアリールであり;
R83は水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは場合によっては置換されていてよいヘテロアリールであり;
(a)アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ;
(b)アシルアミノ;
(c)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリル;
(d)場合によっては置換されていてよいアリールまたはヘテロアリール;
(e)ヘテロアルキル;
(f)ヘテロアルケニル;
(g)ヘテロアルキニル;
(h)ヘテロアルコキシ;
(i)ヘテロアルキルアミノ;
(j)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキル;
(k)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルケニル;
(l)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキニル;
(m)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルコキシまたはヘテロシクリルオキシ;
(n)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルアミノ;
(o)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルカルボニル;
(p)ヘテロアルキルカルボニル;
(q)−NHSO2R6、ここでR6はアルキル、ヘテロアルキルまたは場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルである;
(r)−NHSO2NR7R8、ここでR7およびR8は互いに別個に水素、アルキルまたはヘテロアルキルである;
(s)−Y−(アルキレン)−R9、ここでYは単結合、−O−、−NH−または−S(O)n−(ここでnは0から2までの整数である)であり;そしてR9はハロ、シアノ、場合によっては置換されていてよいアリール、場合によっては置換されていてよいヘテロアリール、場合によっては置換されていてよいヘテロシクリル、−COOH、−COR10、−COOR11、−CONR12R13、−SO2R14、−SO2NR15R16、−NHSO2R17または−NHSO2NR18R19であり、ここでR10はアルキルまたは場合によっては置換されていてよいヘテロ環であり、R11はアルキルであり、そしてR12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、およびR19は互いに別個に水素、アルキルまたはヘテロアルキルである;
(t)−C(=NR20)(NR21R22)、ここでR20、R21およびR22は別個に水素、アルキルもしくはヒドロキシを表すか、またはR20およびR21は一緒に−(CH2)n−であり、ここでnは2または3であり、そしてR22は水素またはアルキルである;
(u)−NHC(X)NR23R24、ここでXは−O−または−S−であり、そしてR23およびR24は互いに別個に水素、アルキルまたはヘテロアルキルである;
(v)−CONR25R26、ここでR25およびR26は別個に水素、アルキル、ヘテロアルキルもしくは場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルであるか、またはR25およびR26はそれらが結合する窒素と一緒に場合によっては置換されていてよいヘテロシクリル環を形成する;
(w)−S(O)nR27、ここでnは0から2までの整数であり、そしてR27はアルキル、ヘテロアルキル、場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルまたは−NR28R29であり、ここでR28およびR29は互いに別個に水素、アルキルまたはヘテロアルキルである;
(x)全て場合によってはアルキル、ハロ、ヒドロキシまたはアミノで置換されていてよい、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニルおよびシクロアルキルアルキニル;
(y)アリールアミノアルキレンまたはヘテロアリールアミノアルキレン;
(z)Z−アルキレン−NR30R31またはZ−アルキレン−OR32、ここでZは−NH−、−N(低級アルキル)−または−O−であり、そしてR30、R31およびR32は互いに別個に水素、アルキルまたはヘテロアルキルである;
(bb)ヘテロアリールアルケニレンまたはヘテロアリールアルキニレン;
(cc)水素;
(dd)ハロ;
(ee)擬ハロ;
(ff)ヒドロキシ;
(gg)場合によっては置換されていてよいアルコキシ;
(hh)C(L)R40、ここでLはO、SまたはNR55であり;R40は水素、場合によっては置換されていてよいアルキル、場合によっては置換されていてよいアルケニル、場合によっては置換されていてよいアルキニル、場合によっては置換されていてよいアリール、場合によっては置換されていてよいヘテロアリール、場合によっては置換されていてよいヘテロアリーリウム、場合によっては置換されていてよいシクロアルキル、場合によっては置換されていてよいヘテロシクリル、C(L)R56、ハロ、擬ハロ、OR55、SR55、NR57R58またはSiR52R53R54であり;ここでR52、R53およびR54を以下の(i)R52、R53およびR54は各々別個に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR55もしくはNR62R63であるか;または(ii)R52、R53およびR54の任意の2つは一緒にアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し、そしてその他を(i)のように選択する、のような(i)または(ii)のように選択し;R55は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり;R56は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR55またはNR64R65であり;ここでR64およびR65は各々別個に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR66もしくはNR62R63であるかまたは、R64およびR65は一緒にアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し、ここでR66は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり;R57およびR58を以下の(i)R57およびR58は各々別個に水素、場合によっては置換されていてよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR55、NR67R68またはC(L)R69であり、ここでR67およびR68は各々別個に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルであるか、または一緒にアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し;そしてR69は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR70またはNR62R63であり、ここでR70はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか;または(ii)R57およびR58は一緒にアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンもしくはアルキレンオキシアルキレンを形成するような(i)または(ii)のように選択し;R62およびR63は各々別個に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか、またはR62およびR63は一緒にアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成する;ならびに
(ii)場合によっては置換されていてよいアルキル;
からなる群から選択され;
(a)水素;
(b)ハロ;
(c)アルキル;
(d)アルコキシ;および
(e)ヒドロキシ;
からなる群から選択され;
R5は:
(a)水素;
(b)ハロ;
(c)アルキル;
(d)ハロアルキル;
(e)チオアルキル;
(f)ヒドロキシ;
(g)アミノ;
(h)アルキルアミノ;
(i)ジアルキルアミノ;
(j)ヘテロアルキル;
(k)場合によっては置換されていてよいヘテロ環;
(l)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキル;
(m)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルコキシ;
(n)アルキルスルホニル;
(o)アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニルまたはジアルキルアミノスルホニル;
(p)ヘテロアルコキシ;および
(q)カルボキシ;
からなる群から選択され;
R6は:
(a)水素;
(b)ハロ;
(c)アルキル;および
(d)アルコキシ;
からなる群から選択される〕
を有する化合物またはその薬学的に許容される誘導体が提供される。
かかる処置を必要とする哺乳動物患者に式Iの化合物を投与することにより、哺乳動物におけるサイトカインが関わる疾患の1つまたはそれより多い症状を処置、予防または改善する方法を提供する。処置、予防される、またはその症状が改善される疾患および障害には、限定するものではないが慢性炎症疾患、炎症性腸疾患、リウマチ性関節炎、乾癬、多発性硬化症、エンドトキシンショック、骨粗鬆症、アルツハイマー病、およびうっ血性心不全が挙げられる。
さらに本明細書で提供される化合物および組成物を用いてp38αおよびp38βキナーゼを含むp38キナーゼを阻害する方法もまた提供される。
包装材料、p38キナーゼが関わる疾患または障害の1つまたはそれより多い症状を処置、予防または改善するために有用である本明細書で提供する化合物または組成物、ならびに該化合物または組成物がp38キナーゼが関わる疾患または障害の1つまたはそれより多い症状を処置、予防または改善するために有用であることを示すラベルを含有する製品もまた提供される。
A.定義
特記されない限り、本明細書で用いる全ての技術的および科学的用語は(複数の)発明が属する分野の当業者により一般的に理解されるのと同一の意味を有する。全ての特許、特許出願、公開された出願および出版物、ジェンバンク配列、データベース、ウェブサイトおよび本明細書の全ての開示全体にわたって言及されるその他の公開されている材料は、特記しない場合、その全てを出典明示により本明細書の一部とする。本明細書において用語に関して複数の定義が存在するとき、このセクションの定義が優先される。URLまたはその他のかかる識別子またはアドレスに対して参照が為されるとき、かかる識別子は変更されることがあり、そしてインターネット上の特定の情報は現れては消えることがあるが、インターネットを検索することにより同等の情報を見出すことができることは理解されよう。その参照はかかる情報の利用性および公的な普及を証明する。
「シクロアルキル」なる用語は、不飽和C3−C7炭素環とさらに縮合し得る、好ましくは1から3個の環および環あたり3から7個の炭素を含有する飽和または部分的不飽和の非芳香族環式炭化水素環系を意味する。基の例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシルおよびアダマンチルが挙げられる。「置換されたシクロアルキル」は1つもしくはそれより多い前記のアルキルもしくは置換されたアルキル基またはアルキル置換基として前記した1つもしくはそれより多い基で置換されている。「低級シクロアルキル」なる表現は3から5個の炭素原子を含有する置換されていない飽和または不飽和非芳香族環式炭化水素環系を意味する。
「アルケニル」は少なくとも1つの二重結合を含有する2から6個の炭素原子の直鎖状の一価の炭化水素ラジカルまたは3から6個の炭素原子の分岐した一価の炭化水素ラジカル、例えばエテニル、プロペニル等を意味する。
「アルケニレン」は少なくとも1つの二重結合を含有する2から6個の炭素原子の直鎖状の二価の炭化水素ラジカルまたは3から6個の炭素原子の分岐した二価の炭化水素ラジカル、例えばエテニレン、プロペニレン等を意味する。
「アルキニル」は少なくとも1つの三重結合を含有する2から6個の炭素原子の直鎖状の一価の炭化水素ラジカルまたは3から6個の炭素原子の分岐した二価の炭化水素ラジカル、例えばエチニル、プロピニル等を意味する。
「アルコキシ」はラジカル−OR(ここでRは前記で定義したようなアルキルである)、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、2−プロポキシ等を意味する。
「アシル」はラジカル−C(O)R(ここでRはアルキルまたはハロアルキルである)、例えばアセチル、トリフルオロアセチル等を意味する。
「アシルアミノ」はラジカル−NRC(O)R'(ここでRは水素またはアルキルであり、そしてR'はアルキル、ヘテロアルキル、または場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルである)、例えばアセチルアミノ、2−アミノ−2−メチルプロピオンアミド等を意味する。
「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、一般的にはフルオロおよびクロロを意味する。
「ハロアルキル」は1つまたはそれより多い同一の、または異なるハロ原子で置換されたアルキル、例えば−CH2Cl、−CF3、−CH2CF3、−CH2CC13等を意味する。
「ヘテロアルキルアミノ」はラジカル−NRaRb(ここでRaは水素またはアルキルであり、そしてRbは前記で定義したようなヘテロアルキル基である)、例えば2−ヒドロキシエチルアミノ、3−ジメチルアミノプロピルアミノ等を意味する。
「場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルケニル」はラジカル−RaRb(ここでRaはアルケニレン基であり、そしてRbは場合によっては置換されていてよい前記で定義したようなヘテロシクリル基である)、例えば3−(モルホリン−4−イル)プロポ−1−エニルl,3−(ピペリジン−1−イル)プロポ−1−エニル、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポ−1−エニル等を意味する。
「場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキニル」はラジカル−RaRb(ここでRaはアルキニル基であり、そしてRbは場合によっては置換されていてよい前記で定義したようなヘテロシクリル基である)、例えば3−(モルホリン−4−イル)プロポ−1−イニル、3−(ピペリジン−1−イル)プロポ−1−イニル等を意味する。
「場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルアミノ」はラジカル−NRaRb(ここでRaは水素またはアルキルであり、そしてRbは場合によっては置換されていてよい前記で定義したようなヘテロシクリルアルキル基である)、例えば2−(ピロリジン−2−イル)エチルアミノ、3−(ピペリジン−1−イル)プロピルアミノ等を意味する。
「場合によっては置換されていてよいヘテロアルアルキルオキシ」はラジカル−O−Ra(ここでRaはヘテロアルアルキルラジカルである)、例えば2−(ピリジン−3−イル)エトキシ、2−[3(2H)−ピリダゾン−1−イル]エトキシ等を意味する。
「アミノ保護基」とは合成手順の間に望ましくない反応から窒素原子を保護することを意図されるこれらの有機基、例えばベンジル、ベンジルオキシカルボニル(CBZ)、tert−ブトキシカルボニル(Boc)、トリフルオロアセチル等を意味する。
(a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)および
Methods in Enzymology, Vol.42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Acamedic Press, 1985);
(b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard, p. 113-191 (1991);ならびに
(c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
(各々出典明示により本明細書の一部とする)を参照されたい。
本明細書で用いるIC50とは、p38aキナーゼ活性の調節のようなかかる応答を、測定するアッセイにおいて最大応答の50%阻害を達成する特定の被験化合物の量、濃度または用量を意味する。
組成物および方法において使用するために本明細書で提供する化合物は、限定するものではないが、p38αおよびp38βキナーゼ活性を含むp38キナーゼ活性を測定するアッセイにおいて活性を有する。1つの実施態様では、本明細書は式I:
R1は水素、アシルまたは−P(O)(OH)2であり;
R2は水素、ハロ、アルキルまたはアルキルチオであり;
Aはアリール、ヘテロアリールまたは場合によってはフェニル環に縮合していてよいヘテロシクリル環であり(ただし、該ヘテロシクリル環は炭素環原子を介してカルボニル基に結合している);
Bはアリールまたはヘテロアリール環であり;
Cは環に1または2個のヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリール環であり;
Dはヘテロアリール、場合によっては置換されていてよいヘテロアリールまたは−C(O)NR80R81であり、ここでR80およびR81は別個に水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロアリールまたは場合によっては置換されていてよいヘテロアリールであり;
(a)アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ;
(b)アシルアミノ;
(c)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリル;
(d)場合によっては置換されていてよいアリールまたはヘテロアリール;
(e)ヘテロアルキル;
(f)ヘテロアルケニル;
(g)ヘテロアルキニル;
(h)ヘテロアルコキシ;
(i)ヘテロアルキルアミノ;
(j)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキル;
(k)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルケニル;
(l)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキニル;
(m)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルコキシまたはヘテロシクリルオキシ;
(n)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルアミノ;
(o)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルカルボニル;
(p)ヘテロアルキルカルボニル;
(q)−NHSO2R6、ここでR6はアルキル、ヘテロアルキルまたは場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルである;
(r)−NHSO2NR7R8、ここでR7およびR8は互いに別個に水素、アルキルまたはヘテロアルキルである;
(s)−Y−(アルキレン)−R9、ここでYは単結合、−O−、−NH−または−S(O)n−(ここでnは0から2までの整数である)であり;そしてR9はハロ、シアノ、場合によっては置換されていてよい、アリール、場合によっては置換されていてよいヘテロアリール、場合によっては置換されていてよいヘテロシクリル、−COOH、−COR10、−COOR11、−CONR12R13、−SO2R14、−SO2NR15R16、−NHSO2R17または−NHSO2NR18R19であり、ここでR10はアルキルまたは場合によっては置換されていてよいヘテロ環であり、R11はアルキルであり、そしてR12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、およびR19は互いに別個に水素、アルキルまたはヘテロアルキルである;
(u)−C(=NR20)(NR21R22)、ここでR20、R21およびR22は別個に水素、アルキルもしくはヒドロキシを表すか、またはR20およびR21は一緒に−(CH2)n−であり、ここでnは2または3であり、そしてR22は水素またはアルキルである;
(u)−NHC(X)NR23R24、ここでXは−O−または−S−であり、そしてR23およびR24は互いに別個に水素、アルキルまたはヘテロアルキルである;
(v)−CONR25R26、ここでR25およびR26は別個に水素、アルキル、ヘテロアルキルもしくは場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルであるかまたはR25およびR26はそれらが結合する窒素と一緒に場合によっては置換されていてよいヘテロシクリル環を形成する;
(w)−S(O)nR27、ここでnは0から2までの整数であり、そしてR27はアルキル、ヘテロアルキル、場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルまたは−NR28R29であり、ここでR28およびR29は互いに別個に水素、アルキルまたはヘテロアルキルである;
(x)全て場合によってはアルキル、ハロ、ヒドロキシまたはアミノで置換されていてよい、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニルおよびシクロアルキルアルキニル;
(y)アリールアミノアルキレンまたはヘテロアリールアミノアルキレン;
(z)Z−アルキレン−NR30R31またはZ−アルキレン−OR32、ここでZは−NH−、−N(低級アルキル)−または−O−であり、そしてR30、R31およびR32は互いに別個に水素、アルキルまたはヘテロアルキルである;
(bb)ヘテロアリールアルケニレンまたはヘテロアリールアルキニレン;
(cc)水素;
(dd)ハロ;
(ee)擬ハロ;
(ff)ヒドロキシ;
(gg)場合によっては置換されていてよいアルコキシ;
(hh)C(L)R40、ここでLはO、SまたはNR55であり;R40は水素、場合によっては置換されていてよいアルキル、場合によっては置換されていてよいアルケニル、場合によっては置換されていてよいアルキニル、場合によっては置換されていてよいアリール、場合によっては置換されていてよいヘテロアリール、場合によっては置換されていてよいヘテロアリーリウム、場合によっては置換されていてよいシクロアルキル、場合によっては置換されていてよいヘテロシクリル、C(L)R56、ハロ、擬ハロ、OR55、SR55、NR57R58またはSiR52R53R54であり;ここでR52、R53およびR54を以下の(i)R52、R53およびR54は各々別個に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR55もしくはNR62R63であるか;または(ii)R52、R53およびR54の任意の2つは一緒にアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し、そしてその他を(i)のように選択する、ような(i)または(ii)のように選択し;R55は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり;R56は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR55またはNR64R65であり;ここでR64およびR65は各々別個に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR66もしくはNR62R63であるかまたは、R64およびR65は一緒にアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し、ここでR66は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり;R57およびR58を以下の(i)R57およびR58は各々別個に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR55、NR67R68またはC(L)R69であり、ここでR67およびR68は各々別個に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルであるか、または一緒にアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し;そしてR69は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR70またはNR62R63であり、ここでR70はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか;または(ii)R57およびR58は一緒にアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成する、;R62およびR63は各々別個に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、のような(i)または(ii)のように選択し;ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか、またはR62およびR63は一緒にアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成する;ならびに
(ii)場合によっては置換されていてよいアルキル;
からなる群から選択され;
(a)水素;
(b)ハロ;
(c)アルキル;
(d)アルコキシ;および
(e)ヒドロキシ;
からなる群から選択され;
R5は:
(a)水素;
(b)ハロ;
(c)アルキル;
(d)ハロアルキル;
(e)チオアルキル;
(f)ヒドロキシ;
(g)アミノ;
(h)アルキルアミノ;
(i)ジアルキルアミノ;
(j)ヘテロアルキル;
(k)場合によっては置換されていてよいヘテロ環;
(l)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキル;
(m)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルコキシ;
(n)アルキルスルホニル;
(o)アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニルまたはジアルキルアミノスルホニル;
(p)ヘテロアルコキシ;および
(q)カルボキシ;
からなる群から選択され;
R6は:
(a)水素;
(b)ハロ;
(c)アルキル;および
(d)アルコキシ;
からなる群から選択される〕
を有する化合物または薬学的に許容されるその誘導体を提供する。
1つの実施態様では、Cはピラゾール環であり、そして本明細書では式II:
別の実施態様では、化合物は式VI:
その他の実施態様では、本明細書で提供する組成物および方法で使用するための化合物は、R1が水素である前記の式を有する化合物または薬学的に許容されるその誘導体である。別の実施態様では、R2は水素または低級アルキルである。別の実施態様では、R2は水素である。
別の実施態様では、Gはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または場合によってはフェニル環に縮合していてよいヘテロシクリルであり、そして、R3およびR4で置換されている(ただし、該ヘテロシクリル環は炭素環原子を介してカルボニル基に結合しているいる)。別の実施態様ではGはフェニル、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはベンジルであり、そしてR3およびR4で置換されている。別の実施態様ではGはフェニルであり、そしてR3およびR4で置換されている。
別の実施態様ではBはアリール環である。別の実施態様ではBはフェニル環である。
別の実施態様ではDは−C(O)NR80R81である。別の実施態様ではR80およびR81は各々別個に水素、シクロアルキルまたはアルコキシである。別の実施態様ではR80は水素である。別の実施態様ではR81はシクロアルキルまたはアルコキシである。別の実施態様ではR81はC3−6シクロアルキルまたはC1−6アルコキシである。別の実施態様ではR81はシクロプロピルまたはメトキシである。
別の実施態様では、Dは場合によっては置換されていてよいヘテロアリールである。別の実施態様では、Dは場合によっては置換されていてよいトリアゾリルである。別の実施態様では、Dは1,2,4−トリアゾール−3−イルである。
別の実施態様ではAはOである。別の実施態様ではR40は水素、場合によっては置換されていてよいアルキルまたはシクロアルキルである。別の実施態様ではR40は水素またはアルキルである。別の実施態様ではR40は水素である。
別の実施態様ではR4は水素である。別の実施態様ではR5はアルキルである。別の実施態様ではR5はメチルである。別の実施態様ではR6は水素である。
R1は水素、アシルまたは−P(O)(OH)2であり;
R2は水素、ハロ、アルキル、またはアルキルチオであり;
Aはアリール、ヘテロアリール、または場合によってはフェニル環に縮合していてよいヘテロシクリル環であり(ただし、該ヘテロシクリル環は炭素環原子を介してカルボニル基に結合している);
Bはアリールまたはヘテロアリール環であり;
Dはヘテロアリール、場合によっては置換されていてよいヘテロアリールまたは−C(O)NR80R81(ここでR80およびR81の各々は別個に水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロアリールまたは場合によっては置換されていてよいヘテロアリールである)であり;
R3は:
(a)アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ;
(b)アシルアミノ;
(c)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリル;
(d)場合によっては置換されていてよいアリールまたはヘテロアリール;
(e)ヘテロアルキル;
(f)ヘテロアルケニル;
(g)ヘテロアルキニル;
(h)ヘテロアルコキシ;
(i)ヘテロアルキルアミノ;
(j)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキル;
(k)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルケニル;
(l)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキニル;
(m)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルコキシまたはヘテロシクリルオキシ;
(n)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルアミノ;
(o)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルカルボニル;
(p)ヘテロアルキルカルボニル;
(q)−NHSO2R6、ここでR6はアルキル、ヘテロアルキルまたは場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルである;
(r)−NHSO2NR7R8、ここでR7およびR8は互いに別個に水素、アルキルまたはヘテロアルキルである;
(s)−Y−(アルキレン)−R9、ここでYは単結合、−O−、−NH−または−S(O)n(ここでnは0から2までの整数である)であり;そしてR9はシアノ、場合によっては置換されていてよいヘテロアリール、−COOH、−COR10、−COOR11、−CONR12R13、−SO2R14、−SO2NR15R16、−NHSO2R17または−NHSO2NR18R19であり、ここでR10はアルキルまたは場合によっては置換されていてよいヘテロ環であり、R11はアルキルであり、そしてR12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、およびR19は互いに別個に水素、アルキルまたはヘテロアルキルである;
(v)−C(=NR20)(NR21R22)、ここでR20、R21およびR22は別個に水素、アルキルもしくはヒドロキシを表すか、またはR20およびR21は一緒に−(CH2)n−であり、ここでnは2または3であり、そしてR22は水素またはアルキルである;
(u)−NHC(X)NR23R24、ここでXは−O−または−S−であり、そしてR23およびR24は互いに別個に水素、アルキルまたはヘテロアルキルである;
(v)−CONR25R26、ここでR25およびR26は別個に水素、アルキル、ヘテロアルキルもしくは場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルを表すか、またはR25およびR26はそれらが結合する窒素と一緒に場合によっては置換されていてよいヘテロシクリル環を形成する;
(w)−S(O)nR27、ここでnは0から2までの整数であり、そしてR27はアルキル、ヘテロアルキル、場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルまたは−NR28R29であり、ここでR28およびR29は互いに別個に水素、アルキルまたはヘテロアルキルである;
(x)全て場合によってはアルキル、ハロ、ヒドロキシまたはアミノで置換されていてよい、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニルおよびシクロアルキルアルキニル;
(y)アリールアミノアルキレンまたはヘテロアリールアミノアルキレン;
(z)Z−アルキレン−NR30R31またはZ−アルキレン−OR32、ここでZは−NH−、−N(低級アルキル)−または−O−であり、そしてR30、R31およびR32は互いに別個に水素、アルキルまたはヘテロアルキルである;
(aa)−OC(O)−アルキレン−CO2Hまたは−OC(O)−NR'R”(ここでR'およびR”は別個に水素またはアルキルである);ならびに
(bb)ヘテロアリールアルケニレンまたはヘテロアリールアルキニレン;
からなる群から選択され;
R4は:
(a)水素;
(b)ハロ;
(c)アルキル;
(d)アルコキシ;および
(e)ヒドロキシ;
からなる群から選択され;
R5は:
(a)水素;
(b)ハロ;
(c)アルキル;
(d)ハロアルキル;
(e)チオアルキル;
(f)ヒドロキシ;
(g)アミノ;
(h)アルキルアミノ;
(i)ジアルキルアミノ;
(j)ヘテロアルキル;
(k)場合によっては置換されていてよいヘテロ環;
(l)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキル;
(m)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルコキシ;
(n)アルキルスルホニル;
(o)アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニルまたはジアルキルアミノスルホニル;
(p)ヘテロアルコキシ;および
(q)カルボキシ;
からなる群から選択され;
R6は:
(a)水素;
(b)ハロ;
(c)アルキル;および
(d)アルコキシ;
からなる群から選択される)
を有する化合物またはその薬学的に許容される誘導体、プロドラッグ、個々の異性体、異性体の混合物および薬学的に許容されるその塩である。
R1が水素またはアシルであり;
R2が水素またはアルキルであり;
Aがアリールまたはヘテロアリール環である;
化合物である。
R1が水素、アシルまたは−P(O)(OH)2であり;
R2が水素、ハロ、アルキル、またはアルキルチオであり;
Aがアリール、ヘテロアリールまたは、場合によってはフェニル環に縮合していてよいヘテロシクリル環であり(ただし、該ヘテロシクリル環は炭素環原子を介してカルボニル基に結合している);
Bがアリールまたはヘテロアリール環であり;
R3が:
(a)アミノ;
(b)アシルアミノ;
(c)場合によっては置換されていてよいヘテロ環;
(d)場合によってはハロ、アルキルまたはアルコキシから選択される置換基で置換されていてよいヘテロアリール;
(e)ヘテロアルキル;
(f)ヘテロアルケニル;
(g)ヘテロアルキニル;
(h)ヘテロアルコキシ;
(i)ヘテロアルキルアミノ;
(j)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキル;
(k)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルケニル;
(l)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキニル;
(m)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルコキシ;
(n)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルアミノ;
(o)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルカルボニル;
(p)ヘテロアルキルカルボニル;
(q)−NHSO2R6、ここでR6はアルキル、ヘテロアルキルまたは場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルである;
(r)−NHSO2NR7R8、ここでR7およびR8は互いに別個に水素、アルキルまたはヘテロアルキルである;
(s)−Y−(アルキレン)−R9、ここでYは単結合、−O−、−NH−または−S(O)n(ここでnは0から2までの整数である)であり;そしてR9はシアノ、ヘテロアリール、−COOH、−COR10、−COOR11、−CONR12R13、−SO2R14、−SO2NR15R16、−NHSO2R17または−NHSO2NR18R19であり、ここでR10はアルキルまたは場合によっては置換されていてよいヘテロ環であり、R11はアルキルであり、そしてR12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、およびR19は互いに別個に水素、アルキルまたはヘテロアルキルである;
(t)−C(=NR20)(NR21R22)、ここでR20、R21およびR22は別個に水素、アルキルもしくはヒドロキシを表すか、またはR20およびR21は一緒に−(CH2)n−であり、ここでnは2または3であり、そしてR22は水素またはアルキルである;
(u)−NHC(X)NR23R24、ここでXは−O−または−S−であり、そしてR23およびR24は互いに別個に水素、アルキルまたはヘテロアルキルである;
(v)−CONR25R26、ここでR25およびR26は別個に水素、アルキル、ヘテロアルキルもしくは場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルを表すか、またはR25およびR26はそれらが結合する窒素と一緒に場合によっては置換されていてよいヘテロシクリル環を形成する;
(w)−S(O)nR27、ここでnは0から2までの整数であり、そしてR27はアルキル、ヘテロアルキル、場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルまたは−NR28R29であり、ここでR28およびR29は互いに別個に水素、アルキルまたはヘテロアルキルである;
からなる群から選択され;
R4が:
(a)水素;
(b)ハロ;
(c)アルキル;および
(d)アルコキシ;
からなる群から選択され;
R5が:
(a)水素;
(b)ハロ;
(c)アルキル;
(d)ハロアルキル;
(e)チオアルキル;
(f)ヒドロキシ;
(g)アミノ;
(h)アルキルアミノ;
(i)ジアルキルアミノ;
(j)ヘテロアルキル;
(k)場合によっては置換されていてよいヘテロ環;
(l)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキル;
(m)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルコキシ;
からなる群から選択され;
R6が:
(a)水素;
(b)ハロ;
(c)アルキル;および
(d)アルコキシ;
からなる群から選択される;
化合物である。
(a)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリル;
(b)場合によっては双方共にハロ、アルキル、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシ、カルボニル、SO2R'(ここでR'はアルキルである)または−O2NHR'R”(ここでRおよびR'は別個に水素またはアルキルである)から選択される置換基で置換されていてよいアリールまたはヘテロアリール;
(c)ヘテロアルキル;
(d)ヘテロアルケニル;
(e)ヘテロアルキルアミノ;
(f)ヘテロアルコキシ
(g)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルまたはヘテロシクリルオキシ;
(h)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルケニル;
(i)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキニル;
(j)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルコキシ;
(k)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルアミノ;
(l)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルカルボニル;
(s)−Y−(アルキレン)−R9、ここでYは単結合、−O−もしくは−NH−であり、そしてR9は場合によっては置換されていてよいヘテロアリール、−CONR12R13、−SO2R14、−SO2NR15R16、−NHSO2R17もしくは−NHSO2NR18R19であり、ここでR12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、およびR19は互いに別個にヘテロアルキル;水素、アルキルもしくはヘテロアルキルである;
(x)全て場合によってはアルキル、ハロ、ヒドロキシもしくはアミノで置換されていてよい、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニルおよびシクロアルキルアルキニル;
(m)アリールアミノアルキレンもしくはヘテロアリールアミノアルキレン;または
(n)Z−アルキレン−NR30R31、ここでZは−NH−、−N(アルキル)−もしくは−O−であり、そしてR30およびR31は互いに別個に水素、アルキルまたはヘテロアルキルである。
(a)ヘテロアルキル;
(b)ヘテロアルコキシ;
(c)ヘテロアルキルアミノ;
(d)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキル;
(e)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルコキシ;
(f)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキルアミノ;
(g)−Y−(アルキレン)−R9、ここでYは単結合、−O−もしくは−NH−であり;そしてR9は場合によっては置換されていてよいヘテロアリール、−CONR12R13、−SO2R14、−SO2NR15R16、−NHSO2R17もしくは−NHSO2NR18R19であり、ここでR12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、およびR19は互いに別個に水素、アルキルもしくはヘテロアルキルである;または
(h)Z−アルキレン−NR30R31、ここでZは−NH−、−N(アルキル)−もしくは−O−であり、そしてR30およびR31は互いに別個に水素、アルキルもしくはヘテロアルキルである;
である化合物である。
さらなる実施態様では化合物は、R3が5−メチルスルホニルエチルまたはスルファモイルエチルである化合物である。
3−[5−アミノ−4−(5−クロロ−チオフェン−2−カルボニル)−イミダゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−[5−アミノ−4−(3−ヒドラジノカルボニル−ベンゾイル)−イミダゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−(5−アミノ−4−シクロヘキサンカルボニル−イミダゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−(5−アミノ−4−シクロペンタンカルボニル−イミダゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−(5−アミノ−4−フェニルアセチル−イミダゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−[5−アミノ−4−(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−イミダゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−[5−アミノ−4−(3−エチルカルバモイル−ベンゾイル)−イミダゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;および
3−[5−アミノ−4−(3−イソプロピルカルバモイル−ベンゾイル)−イミダゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド:
から選択される化合物もまた提供される。
5−アミノ−1−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル;
3−(5−アミノ−4−シクロペンタンカルボニル−ピラゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−[5−アミノ−4−(3−ヒドラジノカルボニル−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
5−アミノ−1−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸ベンジルアミド;
3−(5−アミノ−4−シクロヘキサンカルボニル−ピラゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;および
5−アミノ−1−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸シクロヘキシルアミド:
から選択される化合物もまた提供される。
5−アミノ−1−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−3−メタンスルホニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アミド;
5−アミノ−1−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−3−メチルスルファニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル;
5−アミノ−3−[(3−クロロ−ベンジルカルバモイル)−メトキシ]−1−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル;
3−[5−アミノ−4−ベンゾイル−3−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−(5−アミノ−4−ベンゾイル−3−メタンスルホニル−ピラゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−(5−アミノ−4−ベンゾイル−3−メトキシ−ピラゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
5−アミノ−1−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−3−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル;
4−[5−アミノ−4−ベンゾイル−1−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
3−(5−アミノ−4−ベンゾイル−3−メチルスルファニル−ピラゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;および
3−[5−アミノ−4−ベンゾイル−3−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
から選択される化合物もまた提供される。
3−(5−アミノ−4−ベンゾイル−ピラゾール−1−イル)−N−メトキシ−4−メチル−ベンズアミド;
3−(5−アミノ−4−ベンゾイル−ピラゾール−1−イル)−4−メチル−安息香酸;
3−(5−アミノ−4−ベンゾイル−ピラゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−[5−アミノ−4−(3−ヨード−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−4−メチル−安息香酸;
3−[5−アミノ−4−(3−ヨード−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
{5−アミノ−1−[2−メチル−5−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−フェニル−メタノン;
3−[5−アミノ−4−(3−[1,3]ジオキソラン−2−イル−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−[5−アミノ−4−(3−ホルミル−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−[5−アミノ−4−(3−ヒドロキシメチル−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−{5−アミノ−4−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ベンゾイル]−ピラゾール−1−イル}−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−[5−アミノ−4−(3−モルホリン−4−イルメチル−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−{5−アミノ−4−[3−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンゾイル]−ピラゾール−1−イル}−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−[5−アミノ−4−(3−ベンジルオキシ−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−[5−アミノ−4−(3−ヒドロキシ−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−[5−アミノ−4−(4−メチル−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−(5−アミノ−4−ベンゾイル−イミダゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−(5−アミノ−4−シクロヘキサンカルボニル−イミダゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−(5−アミノ−4−シクロペンタンカルボニル−イミダゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−(5−アミノ−4−フェニルアセチル−イミダゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−[5−アミノ−4−(3−イソプロピルカルバモイル−ベンゾイル)−イミダゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−{5−アミノ−4−[3−(2−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル)−ベンゾイル]−イミダゾール−1−イル}−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−[5−アミノ−4−(3−エチルカルバモイル−ベンゾイル)−イミダゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−[5−アミノ−4−(3−メチルカルバモイル−ベンゾイル)−イミダゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−[5−アミノ−4−(3−シクロプロピルカルバモイル−ベンゾイル)−イミダゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−[5−アミノ−4−(3−シクロペンチルカルバモイル−ベンゾイル)−イミダゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−{5−アミノ−4−[3−(モルホリン−4−カルボニル)−ベンゾイル]−イミダゾール−1−イル}−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−{5−アミノ−4−[3−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ベンゾイル]−イミダゾール−1−イル}−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−[5−アミノ−4−(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−イミダゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−(5−アミノ−4−ベンゾイル−3−メトキシ−ピラゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−(5−アミノ−4−ベンゾイル−3−エトキシ−ピラゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−[5−アミノ−4−ベンゾイル−3−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−[5−アミノ−4−ベンゾイル−3−(2−ベンジルオキシ−エトキシ)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
4−[5−アミノ−4−ベンゾイル−1−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
3−[5−アミノ−4−ベンゾイル−3−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド、トリフルオロ酢酸塩;
3−(5−アミノ−4−ベンゾイル−3−メチルスルファニル−ピラゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−(5−アミノ−4−ベンゾイル−3−メタンスルホニル−ピラゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
5−アミノ−1−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−3−メチルスルファニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アミド;
5−アミノ−1−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−3−メタンスルホニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アミド;および
5−アミノ−1−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−3−メチルスルファニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル;
から選択される化合物もまた提供される。
式(I)の化合物を製造する方法もまた本明細書にて提供され、その方法は:
(i) 式1:
のヒドラジンと反応させて式(I)(ここでR1は水素である)の化合物を得ること;または
(ii) 式3:
(iii) 場合によってはR1、R3、R 4 、R5またはR6基のいずれかを修飾すること;
(iv) 場合によっては酸との処理により、前記の工程(i)、(ii)または(iii)で製造した式(I)の化合物を対応する酸付加塩に変換すること;
(v) 場合によっては塩基との処理により、前記の工程(i)、(ii)または(iii)で製造した式(I)の化合物を対応する遊離塩基に変換すること;および
(vi) 場合によっては前記の工程(i)から(v)で製造した式(I)の化合物の立体異性体の混合物を分離して単一の立体異性体を得ること;
の工程を含む。
の化合物を式:
の有機金属試薬と反応させて式(I)の化合物(ここでR1は水素である)を得ること;
(ii) 場合によってはR1、R3、R4、R5またはR6基のいずれかを修飾すること;
(iii) 場合によっては酸との処理により、前記の工程(i)または(ii)で製造した式(I)の化合物を対応する酸付加塩に変換すること;
(iv) 場合によっては塩基との処理により、前記の工程(i)または(ii)で製造した式(I)の化合物を対応する遊離塩基に変換すること;および場合によっては前記の工程(i)または(iv)で製造した式(I)の化合物の立体異性体の混合物を分離して単一の立体異性体を得ること;
を含む。
アリールまたはヘテロアリール環系に結合したアミンは本明細書で提供する化合物の製造における中間物質として有用である。有機化学の分野で当業者に公知のかかる中間物質を製造する多くの方法がある。本明細書で提供する化合物の製造に有用なアミンを製造するいくつかの方法をスキーム1−7で説明する。
同様に、その他のヒドラジンをスキーム1−7に前記したようなアミンから製造することもできる。
1) J. Heterocyclic Chem. 17, 631 (1980)
2) Tetrahedron 55(48), 13703 (1999)
3) European Patent No. EP 0 713 876
4) Chemische Berichte 126(10), 2317 (1993)
5) Journal of Organic Chem. 58(24), 6620 (1993)
6) Tetrahedron Letters 35, 3239 (1973)
7) Journal of Chemical Research, Synopses 1, 2 (1997)
8) Boletin de la Sociedad Quimica del Peru 53(3), 150 (1987)
9) Journal of the Chemical Society, Chemical Communications 2, 35 (1973)
10) Comptes Rendus des Seances de l'Academie des Sciences, Series C: Sciences Chimiques 274(20), 1703 (1972)。
本明細書に開示された方法に従って製造された化合物もまた本明細書で提供される。
本明細書で提供する化合物を含む医薬組成物もまた本明細書にて提供される。組成物を例えば医薬品として用いることができる。組成物は例えば薬学的に許容される賦形剤または担体を含有することができる。本明細書で提供する組成物または医薬品を炎症疾患を含むp38キナーゼが関わる疾患または障害の1つまたはそれより多い症状の処置、予防または改善のために用いることができる。
別の実施態様では、本明細書で提供する化合物を炎症疾患の1つまたはそれより多い症状の処置、予防または改善に用いることができる。本明細書で提供する化合物を別の実施態様で、炎症疾患の処置または予防のための医薬品の製造のために用いることができる。
Ph=フェニル
Bz=ベンジル
t−Bu=ターシャリーブチル
Me=メチル
Et=エチル
Pr=プロピル
Iso−Pまたはi−Pr=イソプロピル
MeOH=メタノール
EtOH=エタノール
EtOAc= 酢酸エチル
Boc=tert−ブチルオキシカルボニル
CBZ=カルボベンジルオキシまたはカルボベンゾキシまたはベンジルオキシカルボニル
DCMまたはCH2Cl2=ジクロロメタン
DCE=1,2−ジクロロエタン
DMF=ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
HATU=O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N',N'−テトラメチルウロニムヘキサフルオロリン酸
KOH=水酸化カリウム
K2CO3=炭酸カリウム
POCl3= オキシ塩化リン
KOtBu=カリウムt−ブトキシド
EDCまたはEDCI=塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド
DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン
HOBt=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
m−CPBA=m−クロロ過安息香酸
NaH=水素化ナトリウム
NaOH=水酸化ナトリウム
Na2S2O3=チオ硫酸ナトリウム
Na2SO4=硫酸ナトリウム
Pd=パラジウム
Pd/C=パラジウム炭素
min=(複数の)分
L=リットル
mL=ミリリットル
μL=マイクロリットル
g=グラム
mg=ミリグラム
mol=モル
mmol=ミリモル
meq=ミリ当量
RTまたはrt=室温
ret.t.またはtR=HPLC保持時間(分)
satまたはsat'd=飽和した
Thermo Finnigan LCQ Duoイオントラップ質量分析器で質量分析データを得た。実施例において:「HPLC(6分間グラジエント)」とはKeystone C18ベータベーシックカラム、流速0.4ml/分、6分間直線グラジエント溶出(出発溶媒%B=0、最終溶媒%B=100)、溶媒A:アセトニトリル+0.025%TFA;溶媒B=H2O+0.025%TFAを意味する。「HPLC(4分間グラジエント)」とはKeystone C18ベータベーシックカラム、流速0.5ml/分、4分間直線グラジエント溶出(出発溶媒%B=0、最終溶媒%B=100)、溶媒A:アセトニトリル+0.025%TFA;溶媒B=H2O+0.025%TFAを意味する。
水(5ml)中3−アミノ−N−メトキシ−4−メチル−ベンズアミド1(102mg、0.56ミリモル、製造:国際特許出願公開番号第WO02/40486A2、66頁)の攪拌溶液に0℃で濃HCl(5ml)を加え、続いて亜硝酸ナトリウム(43mg、0.62ミリモル)を添加した。反応混合物を0℃で40分間攪拌し、次いで濃HCl(1ml)中塩化スズ(II)(241mg、1.27ミリモル)の溶液を加え、そして混合物を1時間攪拌し、次いで−20℃で20時間放置した後、室温まで加温し、そして白色固体に濃縮した。固体をエタノールで粉砕し、固体をろ過し、そしてろ液を濃縮して白色固体(486mg)の3−ヒドラジノ−N−メトキシ−4−メチル−ベンズアミド2をスズ塩およびエタノールとの混合物として提供し、これをさらに精製することなく使用した。HPLC(6分間グラジエント)tR0.78分;MSm/z195.9 [M+H]+
EtOH(10ml)中3−ヒドラジノ−N−メトキシ−4−メチル−ベンズアミド2(116mg、推定値0.14ミリモル)の攪拌溶液に2−(3−ヨード−ベンゾイル)−3−フェニルアミノ−アクリロニトリル3(59mg、0.14ミリモル、製造:国際特許出願公開番号第WO02/57101A1、84頁)を加え、そして混合物を4時間加熱し(浴温=65−70℃)、そのときさらなる3−ヒドラジノ−N−メトキシ−4−メチル−ベンズアミド2(80mg、0.11ミリモル)を加え、そして混合物を同一温度で27時間加熱した。これを室温まで冷却し、濃縮し、そしてEtOAcに溶解した後、これを水および塩類溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して粗製半固体を得た。次いで混合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1:1 EtOAc/ヘキサンで溶出して不純物を除去し、次いで100%EtOAcで灰白色固体として3−[5−アミノ−4−(3−ヨード−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−メトキシ−4−メチル−ベンズアミド4(38mg、0.08ミリモル、55%)を得た。HPLC(6分間グラジエントtR 3.49分;MS m/z 476.96 [M+H]+; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.10 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 8.0, 1 H), 7.88 (d, J = 8.0, 1 H), 7.82 (m, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 8.0, 1 H), 7.33 (t, J = 7.8, 1 H), 5.02 (s. 3 H), 2.33 (s, 3 H) ppm; 13C NMR (DMSO-d6, 125MHz) δ 189.3, 154.3, 143.5, 143.3, 142.0, 138.3, 137.4, 133.5, 132.9, 132.0, 130.4, 128.8, 128.4, 104.8, 95.4, 64.8, 18.2 ppm.
ジオキサン100mlおよび水100ml中3−アミノ−4−メチル安息香酸1(5.64g、31.2ミリモル、1.0当量)の攪拌溶液に0℃で濃HCl100mlを加え、続いて固体の亜硝酸ナトリウム(2.82mg、40.9ミリモル、1.1当量)を少しずつ気体発生および発泡を制御する速度で45分かけて添加した。透明な褐色の溶液が得られた。無水塩化スズ(II)(15.62mg、83.7ミリモル、2.25当量)を濃HCl(25ml)に溶解し、そして0℃で25mlにわたり滴下した。1時間後、沈殿をろ過し、そしてジオキサンで洗浄し、次いで真空下乾燥して黄褐色固体として塩酸3−ヒドラジノ−4−メチル−安息香酸2(4.98g、66%)を提供した。:HPLC(4分間グラジエント)tR 0.97分; MS m/z 167 [M+H]+; 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (s, 1 H, COOH), 7.89 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.27 (d, J = 8.0, 1 H), 3.38 (s, 3 H, NHNH 2), 2.23 (s, 3 H) ppm.
エタノール25ml中塩酸3−ヒドラジノ−4−メチル−安息香酸2(242mg、1.19ミリモル、1.0当量)の攪拌溶液に2−ベンゾイル−3−フェニルアミノ−アクリロニトリル4(296mg、1.19ミリモル、1.0当量、製造:Grothasu, Davis, J. Am. Chem. Soc., 58, 1334 (1936))およびトリエチルアミン(161μl、1.19ミリモル、1.0当量)を加え、そして混合物を65℃まで加熱した。温度が65℃に達したときに全固体が溶解した。3時間後、LC−MSはヒドラジンの消費を示す。固体をろ過してベージュ色の固体として3−(5−アミノ−4−ベンゾイル−ピラゾール−1−イル)−4−メチル−安息香酸(95mg、25%)を提供した:HPLC(4分間グラジエント)tR 2.10分; MS m/z 322 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.99 (d, J = 7.6, 1 H), 7.81 (s, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 7.57 (m, 4 H), 7.02 (s, 2 H, NH 2),.2.18 (s, 3 H) ppm; 13C NMR (DMSO-d6, 75 MHz) δ 187.6, 166.3, 152.0, 141.3, 141.2, 139.6, 135.9, 131.6, 131.2, 130.1, 129.8, 128.6, 127.8, 102.6, 17.4 ppm.
3−(5−アミノ−4−ベンゾイル−ピラゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミドの製造
塩酸3−ヒドラジノ−4−メチル−安息香酸1(実施例3A、13g、64.5ミリモル)をジオキサン(200ml)およびH2O(100ml)に溶解した。NaOH水溶液(H2O100ml中NaOH5.16g、2×64.5ミリモル)を加え、続いて即座に(Boc)2O(15.5g、1.1×64.5ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。ロータベーパー(rotavapor)で濃縮した。次いでH2OおよびCH2Cl2(多少のMeOH)を加えた。強く攪拌しながら、H+樹脂を加えて混合物をpH<2まで中和する。ろ過し、そして樹脂をCH2Cl2およびMeOHで洗浄した。水層をCH2Cl2(多少のMeOHを加えた)で2回洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4(多少のEtOAcを加えた)上で乾燥した。ろ過および濃縮により白色固体として3−(N'−tert−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ)−4−メチル−安息香酸4(16g、94%)が得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.48 (s, 9H), 2.27 (s, 3H), 5.76 (s, 1H), 7.14 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H) ppm.
3−(N'−tert−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ)−4−メチル−安息香酸4(14g、52.6ミリモル)をDMF(250ml)に溶解した。EDCI(20g、105.2ミリモル)およびHOBt(16g、105.2ミリモル)を加えた。混合物を室温で30分間攪拌した。シクロプロピルアミン(7.4ml、105.2ミリモル)、続いてDIPEA(37ml、4×52.6ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮した後、H2Oを加えた。次いで混合物をCH2Cl2で3回抽出した。有機層をNaCl水溶液で洗浄した。Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して白色固体が得られた。粗製生成物をCH2Cl2/MeOHに溶解し、そして次にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(CH2Cl2/EtOAc、グラジエント2/1から1/1)、望ましい生成物が得られた。EtOAc/CH2Cl2から再結晶することにより生成物をさらに精製し;収集した固体をEtOAcで洗浄してN'−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル5(11g、69%)が得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.58 (m, 2H), 0.84 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 2.23 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 5.69 (bs, 1H), 6.17 (bs, 1H), 6.39 (brs, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.32 (s, 1H) ppm.
N'−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル5を2%H2Oを含むCH2Cl2/TFA(2/1)に溶解し、そして混合物を室温で3時間攪拌した。真空下濃縮し、シロップが得られた。CH2Cl2およびトルエンを加え、そして再度真空下濃縮して、灰白色固体としてトリフルオロ酢酸N−シクロプロピル−3−ヒドラジノ−4−メチル−ベンズアミド6が得られた(収率:100%)。MS m/z 206 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, D2O) δ 0.68 (m, 2H), 0.88(m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.79 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.36 (bs, 2H) ppm.
エタノール2ml中トリフルオロ酢酸N−シクロプロピル−3−ヒドラジノ−4−メチル−ベンズアミド6(648mg、1.74ミリモル、1.0当量)の攪拌溶液に2−(3−ヨード−ベンゾイル)−3−フェニルアミノ−アクリロニトリル2(550mg、1.74ミリモル、製造:国際特許出願公開番号第WO02/57101A1、84頁)およびDIEA(0.50ml、2.9ミリモル)を加えた。電子レンジを用いて混合物を160℃まで40分間加熱した。混合物を真空下濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc/hex、グラジエント1/1から2/1)、白色固体として3−[5−アミノ−4−(3−ヨード−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド7(589mg、70%)が得られた。MS m/z 497 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.60 (m, 2H), 0.86 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 5.81 (bs, 2H), 6.35 (bs, 1H), 7.25 (dd, J1 = J2 = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.80 (m, 3H), 7.89 (m, 1H), 8.00 (s, 1H) ppm.
実施例7
4−メチル−3−ニトロ−ベンズアミド1(10g、56ミリモル)をN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール80mlに懸濁し、そして次に95℃まで2時間加熱した。赤色の溶液を攪拌しながら室温まで冷却した。さらに2時間の後、得られた赤色沈殿をフリットフィルター上で収集し、そしてEt2Oで3回洗浄して赤色固体としてN−ジメチルアミノメチレン−4−メチル−3−ニトロ−ベンズアミド2(8.7g、66%)が得られた。HPLC(4分間グラジエント)tR 1.76分; MS m/z 236.0 [M+H]+.
酢酸250ml中N−ジメチルアミノメチレン−4−メチル−3−ニトロ−ベンズアミド2(8.6g、37ミリモル)の溶液に無水ヒドラジン(4.7ml、180ml)を滴下した。ここで薄橙色の溶液を95℃まで1.5時間加熱した後に冷却し、そして室温で18時間攪拌した。真空下酢酸を除去し、そして残留物をH2OとEtOAcとの間で分配した。有機層を飽和NaHCO3溶液で2回洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥した。ろ過および真空下濃縮の後、残留物を温EtOAcで粉砕し、そして得られた灰白色の固体をフリットフィルター上に収集して3−(4−メチル−3−ニトロ−フェニル)−4H−[1,2,4]トリアゾール3(5.8g、77%)が得られた。HPLC(4分間グラジエント)tR 1.82分; MS m/z 205.1 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (bs, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.12 (d, J = 7.9, 1 H), 7.56 (d, J = 7.9, 1 H), 2.5 (s, 3 H) ppm; 13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz) δ 149.1, 133.5, 130.1, 121.3, 19.5 ppm.
3−(4−メチル−3−ニトロ−フェニル)−4H−[1,2,4]トリアゾール3(5.75g、28.2ミリモル)を濃縮HCl水溶液2.35ml(約28.2ミリモル)を含むエタノール220mlに懸濁した。窒素下で10%パラジウム活性炭(乾燥)900mgを注意深く加えた。シリンジ針に付着したバルーンを介して反応混合物に水素を5分間バブリングした。次いでバルーンにより維持された水素ガスの雰囲気下、室温で5時間、反応混合物を攪拌した。短いパッド、セライトを通してろ過することにより触媒を除去した。ろ液を真空下濃縮して、そして残留物をで飽和NaHCO3溶液で中和した。混合物をEtOAcで6回抽出し、そして合わせた有機層をMgSO4上で乾燥した。ろ過および真空下濃縮の後、残留物をEtOAcで再結晶して灰白色固体の2−メチル−5−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェニルアミン4(4.5g、92%)が得られた。HPLC(4分間グラジエント)tR 0.79分; MS m/z 175.2 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, MeOH-d3) δ 8.10 (bs, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.29 (m, 2 H), 7.15 (d, J = 7.6, 2 H), 2.23 (s, 3 H) ppm.
ジオキサン(5ml)および水(5ml)中2−メチル−5−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェニルアミン4(200 mg、1.15ミリモル、製造)を0℃で濃HCl(10ml)に加え、続いて亜硝酸ナトリウム(87mg、1.26ミリモル)を加えた。反応混合物を0℃で40分間攪拌し、次いで濃HCl(1ml)中塩化(II)スズ(481mg、2.5ミリモル)の溶液を滴下した。混合物を0℃で2時間攪拌し、白色固体沈殿を生じた。ろ過により固体を収集し、そして[2−メチル−5−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェニル]−ヒドラジン5(261mg)として同定し、これをさらに精製することなく使用した。HPLC(4分間グラジエント)tR 0.71分; MS m/z 190.1 [M+H]+.
EtOH(25ml)中[2−メチル−5−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェニル]−ヒドラジン5(261mg、推定1.15ミリモル)の攪拌溶液に2−ベンゾイル−3−フェニルアミノ−アクリロニトリル6(285mg、1.15ミリモル、製造:Grothaus, J. Am. Chem. Soc. 58, 1334 (1936))を加え、そして混合物を65−70℃まで12−16時間加熱した。それを室温まで冷却し、濃縮して粗製生成物が得られた。次いで混合物をフラッシュクロマトグラフィーにより1:1 EtOAc/ヘキサンで溶出して精製して白色固体として{5−アミノ−1−[2−メチル−5−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−フェニル−メタノン7(21mg、0.09ミリモル、8%)が得られた。HPLC(4分間グラジエント)tR 1.89分; MS m/z 345.2 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.40 (d, 1 H), 8.24 (bs, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.12 (d, 2 H), 7.34 (bs, 2 H), 7.92-7.85 (m, 4 H), 2.49 (s, 3 H) ppm; 13C NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 152.9, 142.2, 140.5, 137.1, 132.7 132.2, 129.4, 128.8, 127.6, 126.0, 103.6, 18.1 ppm.
3−ホルミル−安息香酸メチルエステル1(6.09g、37.2ミリモル)、エチレングリコール(2.28ml、40.9ミリモル)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(0.78g、4.09ミリモル)の混合物をDean-Stark装置を用いて一晩還流した。TLCプレートにより出発材料が消失していることが示された。反応混合物を冷却したNaHCO3水溶液およびEtOAcの混合物に注いだ。有機層を分離し、そしてNa2SO4上で乾燥した。ろ過および濃縮して粗製生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:8/1ヘキサン/酢酸エチル)により精製した。無色油状物として望ましい3−[1,3]ジオキソラン−2−イル−安息香酸メチルエステル2が得られた(6.41g、83%)1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.92 (s, 3H), 4.01 (m, 2 H), 4.13 (m, 2 H), 5.85 (s, 1 H), 7.46 (dd, J1 = J2 = 7.7 Hz, 1H), 7.68 (dt, J1 = 7.7 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1 H), 8.05 (dt, J1 = 7.7 Hz, J2 = 1.5 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J1 = J2 = 1.5 Hz, 1H) ppm.
THF(60ml)中アセトニトリル(1.90ml、36.4ミリモル)の混合物にLDA(THF中1.8M、33.9ml)を−78℃で加えた。混合物を−78℃で20分間攪拌した後、THF(20ml)中3−[1,3]ジオキソラン−2−イル−安息香酸メチルエステル2(6.06g、29.1ミリモル)を全部一度に加えた。混合物を−78℃で1.5時間攪拌し、そして次に0℃まで加温し、そしてこの温度で1時間攪拌した。飽和NH4Clを加えて反応をクエンチした。混合物をEtOAcで3回抽出した。有機層を合わせ、そしてNa2SO4上で乾燥した。ろ過および真空下濃縮により残留物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2、次いで20/1 CH2Cl2/酢酸エチル)で精製した。白色固体として望ましい3−(3−[1,3]ジオキソラン−2−イル−フェニル)−3−オキソプロピオニトリル3が得られた(5.71g、96%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.12 (m, 6H), 5.86 (s, 1H), 7.55 (dd, J1 = J2 = 7.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1H) ppm.
トルエン中3−(3−[1,3]ジオキソラン−2−イル−フェニル)−3−オキソプロピオニトリル3(3.07g、15.0ミリモル)およびN,N'−ジフェニルホルムアミジン(4.10g、21ミリモル)の混合物を18時間加熱還流した。真空下濃縮して残留物を得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、3/1から2/1、次に1/1のグラジエント)により精製した。黄色固体として望ましい2−(3−[1,3]ジオキソラン−2−イル−ベンゾイル)−3−フェニルアミノ−アクリロニトリル4が得られた(3.88g、81%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.12 (m, 4H), 5.92 (s, 1H), 7.26 (m, 4H), 7.47 (m, 3H), 7.65 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.94 (dt, J1 = 7.7 Hz, J2 = 1.3 Hz, 1H), 8.05 (m, 2H) ppm
DMF(3ml)中2−(3−[1,3]ジオキソラン−2−イル−ベンゾイル)−3−フェニルアミノ−アクリロニトリル4(0.20g、0.62ミリモル)、トリフルオロ酢酸N−シクロプロピル−3−ヒドラジノ−4−メチル−ベンズアミド8(実施例6C、0.20g、0.62ミリモル)およびDIEA(0.5ml)の混合物を電子レンジを用いて160℃まで40分間加熱した。次いで混合物を室温まで冷却し、そして濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1/4ヘキサン/EtOAcから100%EtOAcまでのグラジエント)により精製した。橙色固体として望ましい3−[5−アミノ−4−(3−[1,3]ジオキソラン−2−イル−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド5が得られた(0.26g、100%)。MS m/z 433.2 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.60 (m, 2H), 0.86 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 4.11 (m, 4H), 5.85 (m, 3H), 6.51 (bs, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J1 = J2 = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.82 (m, 3H), 7.95 (s, 1H), 8.00 (s, 1H) ppm.
炭酸カリウム(6.2g、45ミリモル)を3−ヒドロキシ安息香酸エチル1(3.32g、20ミリモル)、塩酸4−(2−クロロエチル)−モルホリン(5.58g,30ミリモル)および18−クラウン−6(20mg)のDMF溶液(100 ml)に加えた。混合物を100℃で20時間攪拌した。溶媒を真空下除去し、そして残留物を酢酸エチルに懸濁した。有機層を飽和NaHCO3溶液、および次に塩類溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させて淡黄色油状物として生成物3−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−安息香酸エチルエステル2を生じた。(5.3g、95%)。HPLC(4分間グラジエント)tR 1.47分; MS m/z 280.2 [M+H]+.
リチウムジイソプロピルアミド(16.4ml、29.6ミリモル、ヘプタン/テトラヒドロフラン/エチルベンゼン中1.8M溶液)を乾燥テトラヒドロフラン(20ml)中アセトニトリル(1.2g、29.6ミリモル)の溶液に窒素雰囲気下−78℃で滴下した。反応混合物を30分間攪拌した後、乾燥テトラヒドロフラン(20ml)中3−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−安息香酸エチルエステル2(5.5g、19.7ミリモル)の溶液を滴下し、そして−78℃で1時間攪拌した。水を加え、そして水層を分離し、そして希塩酸でpH7まで酸性にした。生成物を酢酸エチルに抽出した。有機層を塩類溶液で洗浄し、そして次に硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空下溶媒を除去して淡黄色油状物として3−[3−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−3−オキソプロピオニトリル3が得られた(4.8g)。HPLC(4分間グラジエント)tR 1.11分; MS m/z 275.2 [M+H]+.
乾燥トルエン(100ml)中3−[3−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−3−オキソプロピオニトリル3(4.8g、17.5ミリモル)およびN,N−ジフェニルホルムアミジン(1.2g、24.5ミリモル)の混合物を窒素雰囲気下、110℃で3時間加熱した。溶媒を除去し、そして油状残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(グラジエント100%EtOAcから100/10/1 EtOAc/MeOH/Et3N)に供して淡黄色固体の2−[3−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンゾイル]−3−フェニルアミノ−アクリロニトリル4(3.1g、47%)を生じた。HPLC(4分間グラジエント)tR 2.04分; MS m/z 378.2 [M+H]+.
2−[3−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンゾイル]−3−フェニルアミノ−アクリロニトリル4(189mg、0.5ミリモル)および塩酸3−ヒドラジノ−4−メチル−安息香酸7(実施例3A、152mg、0.75ミリモル)をN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)に懸濁し、そして電子レンジを用いて160℃で30分間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc〜MeOH)に供した。淡黄色固体として生成物3−{5−アミノ−4−[3−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンゾイル]−ピラゾール−1−イル}−4−メチル−安息香酸5が得られた(200mg)。HPLC(4分間グラジエント)tR 1.60分; MS m/z 451.2 [M+H]+.
乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(10ml)中3−{5−アミノ−4−[3−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンゾイル]−ピラゾール−1−イル}−4−メチル−安息香酸5(400mg、0.89ミリモル)、シクロプロピルアミン(0.89ミリモル)、EDCI(340mg、1.78ミリモル)、HOBt(272mg、1.78ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(459mg、3.56ミリモル)の混合物を室温で18時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、そして残留物をEtOAcに懸濁し、そして水、飽和NaHCO3溶液および塩類溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。カラムクロマトグラフィー(100/10/1 EtOAc/MeOH/Et3N)による精製の後、淡黄色固体として生成物3−{5−アミノ−4−[3−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンゾイル]−ピラゾール−1−イル}−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド6(45mg、10%)が得られた。HPLC(4分間グラジエント)tR 1.69分; MS m/z 490.24 [M+H]+.
K2CO3(6.9g、50ミリモル)および18−クラウン−6をアセトン(100ml)中3−ヒドロキシ−安息香酸エチルエステル1(8.3g、50ミリモル)の溶液に加え、そして混合物を室温で18時間攪拌した。ろ過により固体を除去した。ろ液を真空下濃縮して無色液体として3−ベンジルオキシ−安息香酸エチルエステル2が得られた。
THF(100ml、乾燥)中アセトニトリル(4.1g、100ミリモル)の溶液に窒素下−78℃でLDA(1.8M、100ミリモル、56ml)を加えた。混合物を−78℃で30分間攪拌した。次いで無水THF50ml中3−ベンジルオキシ−安息香酸エチルエステル2の溶液を反応混合物に滴下した。混合物を−78℃で1時間攪拌した後、水を加えた。有機相を分離した。水相を塩酸でpH〜2まで酸性にし、そしてEtOAcで抽出した。THFおよびEtOAc層を合わせ、そして水、塩類溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を真空下除去し、そして固体残留物をEt2Oで粉砕し、そして真空下乾燥した。淡褐色固体として望ましい生成物3−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−3−オキソ−プロピオニトリル3(11.0g、87%)が得られた。
N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(10ml)をDMF(20ml、乾燥)中3−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−3−オキソ−プロピオニトリル3(2.5g、10ミリモル)の溶液に加え、そして混合物を100℃で3時間攪拌した。溶媒を除去し、そして残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液としてEtOAc)により精製した。淡黄色固体として生成物2−(3−ベンジルオキシ−ベンゾイル)−3−ジメチルアミノ−アクリロニトリル4(2.6g、90%)が得られた。
2−(3−ベンジルオキシ−ベンゾイル)−3−ジメチルアミノ−アクリロニトリル4(147mg、0.5ミリモル)およびトリフルオロ酢酸N−シクロプロピル−3−ヒドラジノ−4−メチル−ベンズアミド8(実施例6C、240mg、0.75ミリモル)をDMF(5ml)に溶解し、そして電子レンジで、160℃で30分間過熱した。溶媒を除去し、そして残留物をカラム(3:1 EtOAc/ヘキサン)により精製した。淡黄色固体として生成物3−[5−アミノ−4−(3−ベンジルオキシ−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド6(120mg、52%)が得られた。
乾燥トルエン(50ml)中4−トルオイルアセトニトリル1(4.0g、25ミリモル)およびN,N−ジフェニルホルムアミジン(4.9g、25ミリモル)の混合物を窒素下85℃で16時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、そしてヘキサン170mlを加えた。混合物を室温で5分間攪拌した後、黄色の沈殿を形成した。フリットフラスコ(fritted flask)の固体を収集し、そしてヘキサンで洗浄して、純粋な2−(4−メチル−ベンゾイル)−3−フェニルアミノ−アクリロニトリル2(4.5g、68%)が得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 13.0, 1 H), 7.86 (d, J = 7.9, 2 H), 7.42 (t, J = 7.4, 1 H), 7.28-7.25 (m, 3 H), 7.19 (d, J = 7.6, 1 H), 2.41 (s, 3H) ppm.
エタノール8ml中2−(4−メチル−ベンゾイル)−3−フェニルアミノ−アクリロニトリル2(205mg、0.78ミリモル)、トリフルオロ酢酸N−シクロプロピル−3−ヒドラジノ−4−メチル−ベンズアミド7(実施例6C、250mg、0.78ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(0.14ml、0.78ミリモル)の混合物を65℃で18時間加熱した。溶媒を除去し、そして残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、1/3から3/1のグラジエント)により精製した。生成物をEt2Oで粉砕することによりさらに精製することができ、白色固体として3−[5−アミノ−4−(4−メチル−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド3(64mg、22%)が得られる。HPLC(4分間グラジエント)tR 2.26分; MS m/z 375.2 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, J = 4.0, 1 H), 7.93 (d, J = 8.0, 1 H), 8.51 (d, J = 4.0, 1 H), 7.83 (bs, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 7.9, 2 H), 7.53 (d, J = 8.0, 1 H), 7.35 (d, J = 7.9, 2 H), 6.95 (bs, 2 H), 2.86 (m, 1 H), 2.40 (s, 3 H), 2.14 (s, 3 H), 0.68 (m, 2 H), 0.56 (m, 2 H); 13C NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 187.4, 166.0, 151.9, 141.3, 141.1, 139.2, 136.9, 135.6, 133.0, 131.2, 129.1, 128.3, 128.0, 126.5, 102.6, 23.1, 21.0, 17.2, 5.6 ppm.
オルトギ酸トリエチル2.0ml中3−アミノ−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド1(380mg、2.0ミリモル)の混合物を電子レンジ内で、120℃で20分間攪拌した。減圧下溶媒を除去した。残留物を酢酸5mlに溶解し、そして次にp−トルエンスルホン酸アミノマロノニトリル(506mg、2.0ミリモル)および酢酸ナトリウム(164mg、2.0ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水20mlで希釈し、そして次にそのpHをNaOH水溶液で8.0に調整した。得られた混合物をEtOAc(3×50ml)で抽出した。合わせた有機層を水(10ml)および塩類溶液(10ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下蒸発させて濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10/1、塩化メチレン:メタノール)により精製し、無色固体として3−(5−アミノ−4−シアノ−イミダゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド(170mg、30%)が得られた。HPLC(4分間グラジエント)tR =1.39分; MS m/z 282 [M+H].
乾燥THF(10ml)中3−(5−アミノ−4−シアノ−イミダゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド3(56.4mg、0.2ミリモル)の溶液に窒素下で室温で臭化フェニルマグネシウム(1M、1ml)を加えた。1時間後HCl(3N、10ml)を加え、そして混合物を一晩攪拌した。溶液を希NaOH水溶液で中和した。混合物を酢酸エチル(100ml×2)で抽出し、水で洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させて残留物を得て、それをHPLCにより精製して白色固体として3−(5−アミノ−4−ベンゾイル−イミダゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド(56mg、78%)が得られた。LCMS(4分間グラジエント)tR =2.07分; MS m/z 361.17 [M + H]+
THF(20ml)中3−ヨード安息香酸−tert−ブチルエステル(4.6g)の溶液にN2下−40℃で塩化シクロヘキシルマグネシウム(THF中2M、8.5ml)を加えた。溶液を−40℃から0℃まで20分間維持し、そのとき3−(5−アミノ−4−シアノ−イミダゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミドを加え、そして反応を室温で1時間維持した。次いでHCl(4M、10ml)を加え、そして混合物を40から45℃まで一晩加熱した。混合物をK2CO3溶液で中和し、そしてEtOAc(2×100ml)で抽出し、そして合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー(EtOAc:MeOH=6:1)による粗製生成物の精製により望ましい生成物(0.46g)が得られた。
DMF(2ml)中酸4(160mg)、EDCI(90mg)およびN−ヒドロキシサクシンイミド(53mg)の溶液を室温で一晩反応させた。水(12ml)を加え、そして溶液をEtOAc(15ml×2)で抽出し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させて残留物が得られ、これにEtOAc(4ml)および2−プロピルアミン(1.2当量)を加えた。反応物を室温で1時間維持し、次いで濃縮し、そして粗製生成物をカラムクロマトグラフィーより精製して望ましい生成物が得られた(収率:80%)。HPLC(4分間グラジエント)tR=2.00分; MS m/z 446.19 [M + H]+.
テトラヒドロ−4H−ピラン−4−オル(1.0g、10ミリモル)、四臭化炭素(3.6g、11ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(3.1g、12ミリモル)をCH2Cl2(25ml)に溶解し、そして室温で一晩攪拌した。粗製反応混合物を濃縮し、次いでシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:20)により精製し、そして無色油状物として生成物(1.4g、87%)が得られた。
乾燥THF(10ml)中4−ブロモ−テトラヒドロ−ピラン(0.82g、5ミリモル)の溶液をN2下50℃で乾燥THF(20ml)中マグネシウム(132mg、5.5ミリモル)およびヨウ素(25mg)の懸濁液に滴下した。混合物を添加後50℃で30分間攪拌し、次いで室温まで冷却した。次いで3−(5−アミノ−4−シアノ−イミダゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド(90mg、0.32ミリモル)のTHF(10ml)溶液を反応混合物に加え、そしてそれを室温で3時間攪拌し、次いでHCl(2N)でクエンチし、そして室温で一晩攪拌した。溶液のpHを飽和K2CO3水溶液でpH〜8に調整し、そしてこれをEtOAcで抽出した。有機層を水および塩類溶液で洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥し、そして濃縮した。粗製生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(EtOAc〜EtOAc:MeOH:Et3N=100:10:1)により精製し、そしてベージュ色の固体として生成物(35mg、30%)が得られた。HPLC(4分間グラジエント)tR=3.05分; MS m/z 369.18 [M + H]+.
THF(100ml)中ベンゾイルアセトニトリル1(7.50g、51.7ミリモル)の攪拌溶液に0℃で乾燥水素化ナトリウム(2.61g、103ミリモル)を加えた。得られた懸濁液を0℃で45分間攪拌した後、二硫化炭素(2.39ml、54.8ミリモル)を加えた。次いで反応物を室温2時間攪拌した。得られた赤色溶液を0℃まで冷却し、そしてヨードメタン(6.75ml、109ミリモル)を加えた。混合物を室温で18時間攪拌した。真空下溶媒を除去した。残留物をエーテルで希釈し、そして塩類溶液で洗浄した。水層をエーテルで2回抽出した。合わせた有機層を5%チオ硫酸ナトリウムそして次に塩類溶液で2回洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して黄色粉末として2−ベンゾイル−3,3−ビス−メチルスルファニル−アクリロニトリル2(9.5g、74%)が得られた。さらに精製することなく生成物を次の工程で使用した。
ナトリウム(317mg、13.8ミリモル)を0℃でメタノール(10ml)に加えた。全てのナトリウムを消費した後、このナトリウムメトキシドの溶液を0℃でジオキサン(30ml)中2−ベンゾイル−3,3−ビス−メチルスルファニル−アクリロニトリル2(3.12g、12.5ミリモル)の攪拌溶液に加えた。反応物を室温まで加温し、そして次に80℃まで3時間加熱した。暗赤色溶液を室温まで冷却し、そしてジオキサン(15ml)中トリフルオロ酢酸N−シクロプロピル−3−ヒドラジノ−4−メチル−ベンズアミド(4.00g、12.5ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(2.18ml、12.5ミリモル)の溶液に加えた。混合物を85℃までさらに6時間加熱した。真空下溶媒を除去した。残留物を飽和NaHCO3溶液に希釈し、そしてEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/ヘキサンの75から90%のグラジエント)およびEtOAcからの再結晶によりにより精製し、白色固体として望ましい3−(5−アミノ−4−ベンゾイル−3−メトキシ−ピラゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド3(950mg、19%)が得られた。HPLC(4分間 10−90グラジエント)tR 2.33分; MS m/z 391.2 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.50 (d, J = 3.4, 1 H), 7.91 (d, J = 7.9, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 6.9, 2 H), 7.41-7.62 (m, 4 H), 7.00 (bs, 2 H), 3.66 (s, 3 H), 2.87 (m. 1 H), 2.20 (s, 3 H), 0.70 (m, 2 H), 0.85 (m, 2 H) ppm; 13C NMR (DMSO-d6, 125MHz) δ 188.1, 166.0, 159.5, 152.8, 140.1, 139.5, 135.5, 132.9, 131.1, 130.6, 128.1, 128.0, 127.4, 126.8, 91.0, 55.2, 23.0, 15.1, 5.6 ppm.
4−[5−アミノ−4−ベンゾイル−1−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの製造
トルエン25ml中3−クロロベンゾイルアセトニトリル(476mg、2.66ミリモル、1.0当量)およびジフェニルホルムアミジン(522mg、2.66ミリモル、1.0当量)の溶液を室温で2時間攪拌し、次いで100℃まで一晩加熱した。溶液を冷却し、そしてヘキサンで希釈した。得られた固体をろ過し、そして乾燥して望ましい生成物(566mg、75%)を提供した。HPLC(4分間 10−95グラジエント)tR 2.97分; MS m/z 283.2 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3), δ 8.06 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 7.85 (m, 2 H), 7.46 (m, 4 H), 7.27 (m, 4 H) ppm.
エタノール10ml中2−(3−クロロベンゾイル)−3−フェニルアミノアクリロニトリル(63mg、0.22ミリモル、1.0当量)、トリフルオロ酢酸N−シクロプロピル−3−ヒドラジノ−4−メチルベンズアミド(72mg、0.22ミリモル、1当量)、およびトリエチルアミン(31μl、0.22ミリモル、1.0当量)の溶液を65℃まで20時間加熱した。冷却後、混合物を濃縮し、そして残留物をシリカゲル充填したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、そして7/3 ヘキサン/酢酸エチルで溶出して副産物を除去し、続いて3/2 酢酸エチル/ヘキサンで、褐色固体として標題化合物(33mg、38%)を溶出した。HPLC(4分間 10−95グラジエント)tR 2.35分; MS m/z 395.1 [M+H]+; 1H NMR (CD3OD), δ 7.92 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.77 (m, 4 H), 7.55 (m, 3 H), 2.85 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 0.80 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 0.63 (d, J = 2.0 Hz, 2 H) ppm; 13C NMR (CD3OD), δ 187.1, 168.1, 151.9, 141.0, 140.9, 140.0, 134.9, 133.8, 132.8, 130.9, 130.5, 129.4128.1, 127.0, 126.1, 125.6, 102.6, 22.1, 15.7, 4.6 ppm.
トルエン50ml中2−クロロベンゾイルアセトニトリル(1.0g、5.6ミリモル、1.0当量)およびジフェニルホルムアミジン(1.10g、5.6ミリモル、1.0当量)の溶液を85℃まで一晩加熱した。熱源を除去し、そして望ましい生成物が溶液からゆっくりと沈殿し始めた。得られた固体をろ過し、そして乾燥して望ましい生成物(826mg、52%)を提供した。HPLC(4分間 10−90グラジエント)tR 3.13分; MS m/z 283.2 [M+H]+.
エタノール20ml中2−(2−クロロベンゾイル)−3−フェニルアミノアクリロニトリル(93mg、0.33ミリモル、1.0当量)、トリフルオロ酢酸N−シクロプロピル−3−ヒドラジノ−4−メチルベンズアミド(104mg、0.33ミリモル、1.0当量)およびトリエチルアミン(31μl、0.22ミリモル、1.0当量)の溶液を60℃まで48時間加熱した。冷却後、混合物を濃縮し、そして残留物を最少量の酢酸エチルに溶解した。ジエチルエーテル100mlを加え、そして沈殿物をろ過し、そして乾燥して望ましい生成物(50mg、39%)を提供した。HPLC(4分間 10−90グラジエント)tR 2.51分; MS m/z 395.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO), δ 8.50 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.57 (m, 5 H) 7.32 (s, 1 H) , 7.01 (s, 2 H) 3.37 (m, 2 H), 2.86 (m, 1 H), 2.14 (s, 3 H), 1.09 (t, 2 H), 0.68 (m, 2 H), 0.58 (m, 2 H) ppm
THF5ml中3−メトキシ安息香酸エチル(3.05ml、18.6 ミリモル、1当量)およびアセトニトリル(1.19ml、22.9ミリモル、1.23当量)の攪拌溶液にN2下50℃で、カニューレを介して新たに製造したLDAの溶液(ジイソプロピルアミン、5.3ml、38.0 ミリモル、2.04当量およびヘキサン中2.5M n−ブチルリチウム、15.25ml、38.0ミリモル、2.04当量)を加えた。反応物をこの温度で3時間攪拌し、次いで0℃まで1時間加温した。反応物を飽和NH4Cl10mlでクエンチし、そして室温まで温めた。混合物をEtOAcで抽出し、そして有機層を水および塩類溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、灰白色固体として生成物を提供した。
トルエン25ml中3−メトキシベンゾイルアセトニトリル(1.20g、68.5ミリモル、1.0当量)およびジフェニルホルムアミジン(1.34g、68.5ミリモル、1.0当量)の溶液を室温で2時間攪拌し、次いで100℃まで一晩加熱した。溶液を冷却し、そしてヘキサンで希釈した。得られた固体をろ過し、そして乾燥して望ましい生成物を提供した。HPLC(4分間 10−90グラジエント)tR 3.05分; MS m/z 279.2 [M+H]+
エタノール10ml中2−(3−クロロベンゾイル)−3−フェニルアミノアクリロニトリル(63mg、0.22ミリモル、1.0当量)、塩酸3−ヒドラジノ−4−メチル安息香酸(72mg、0.22ミリモル、1当量)およびトリエチルアミン(31μl、0.22ミリモル、1.0当量)の溶液を65℃まで20時間加熱した。冷却後、混合物を濃縮し、そして残留物を充填シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、そして7/3 ヘキサン/酢酸エチルで溶出して副産物を除去し、続いて3/2 酢酸エチル/ヘキサンで褐色固体として標題化合物(15mg、32%)を溶出した。HPLC(4分間 10−90グラジエント)tR 2.13分; MS m/z 352.2 [M+H]+.
DMF10ml中3−[5−アミノ−4−(3−メトキシベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−4−メチル安息香酸C(50mg、0.14ミリモル、1.0当量)の攪拌溶液にEDCI(41mg0.21ミリモル、1.5当量)、HOBt(29mg、1.5ミリモル2.0当量)、およびジイソプロピルエチルアミン(55mg、0.43ミリモル、3.0当量)を加え、そして溶液を室温で15分間攪拌し、そのとき塩酸メチルアミン(13mg、0.19ミリモル、1.5当量)を加え、そして反応物を1時間攪拌した。混合物をEtOAc(300ml)で希釈し、そして水(2×25ml)および塩類溶液(25ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮した。生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、褐色固体として本生成物を得た(15mg、32%)。HPLC(4分間 10−90グラジエント)tR 1.97分; MS m/z 365.2 [M+H]+.
エタノール20ml中塩酸3−ヒドラジノ−4−メチル安息香酸(実施例3A、478mg、2.36ミリモル、1.0当量)の攪拌溶液にエチル(エトキシメチレン)シアノアクリラート(399mg、236ミリモル、1.0当量)およびトリエチルアミン(329μl、2.36ミリモル、1.0当量)を加え、そして混合物を65℃で5時間加熱した。室温で一晩放置した後、さらなる塩酸3−ヒドラジノ−4−メチル安息香酸(159mg、0.78ミリモル、0.3当量)およびトリエチルアミン(110μl、0.78ミリモル、0.3当量)を加え、そして2.5加熱した。混合物を室温まで冷却し、そして濃縮した。粗製残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(7/3 ヘキサン/EtOAcから1/1のグラジエント溶出で副産物を溶出し、続いてEtOAcおよび9/1 EtOAc/MeOHで生成物を溶出)、褐色固体として生成物(464mg、68%)を提供した。HPLC(4分間 10−95グラジエント)tR 1.87分; MS m/z 290.1 [M+H]+; 1H NMR (CD3OD), δ 8.08 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 1.35 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), ppm; 13C NMR (CD3OD), δ 166.5, 163.8, 150.4, 141.7, 139.9, 135.3, 130.8, 129.5, 128.6, 93.8, 58.8, 15.8, 12.9 ppm.
DMF(5ml)中5−アミノ−1−(5−カルボキシ−2−メチル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(47mg、0.16ミリモル、1.0当量)、EDCI(62mg、0.32ミリモル、2.0当量)、HOBt(44mg、0.32ミリモル、2.0当量)、およびジイソプロピルエチルアミン(119μl、0.32ミリモル、2.0当量)の溶液を室温で15分間攪拌し、これにシクロプロピルアミン(23μl、0.32ミリモル、2.0当量)を加えた。一晩攪拌した後、溶液をEtOAcおよび水で希釈し、そして有機層を水および塩類溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。粗製残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより8/2 EtOAc/ヘキサンで溶出して精製して、無色油状物として生成物(42mg、79%)を提供した。HPLC(4分間 10−95グラジエント)tR 1.84分; MS m/z 329.09 [M+H]+; 1H NMR (CD3OD), δ 7.96 (s, 1 H, NH), 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.83 (m, 1 H), 2.16 (s, 3 H), 1.35 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 0.78 (dd, J = 12.3, 7.0 Hz, 2 H), 0.63 (dd, J = 7.0, 4.5 Hz, 2 H) ppm; 13C NMR (CD3OD), δ 170.1, 165.8, 152.3, 142.1, 141.8, 137.2, 134.6, 132.8, 130.0, 128.2, 128.1, 95.8, 60.8, 24.1, 17.6, 14.9, 6.6 ppm.
エタノール15ml中塩酸3−ヒドラジノ−4−メチル安息香酸(実施例3A、353mg、1.74ミリモル、1.0当量)の攪拌溶液に2−シアノ−3−エトキシ−ブト−2−エン酸エチルエステル(Xia et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 4372により記載されるように製造)(319mg、1.746ミリモル、1.0当量)およびトリエチルアミン(242μl、1.74ミリモル、1.0当量)を加え、そして混合物を65℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、そして濃縮した。粗製残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより(CH2Cl2で負荷し、そして充填し、そして6/4 ヘキサン/EtOAcからのグラジエントで溶出して副産物を溶出し、続いて8/2 EtOAc/ヘキサンおよび8/2 EtOAc/MeOHで生成物を溶出した)精製し、褐色固体として生成物(464mg、68%)を提供した。HPLC(4分間 10−95グラジエント)tR 1.97分; MS m/z 304.1 [M+H]+
DMF(5ml)中5−アミノ−1−(5−カルボキシ−2−メチル−フェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(150mg、0.49ミリモル、1.0当量)、EDCI(190mg、0.98ミリモル、2.0当量)、HOBt(134mg、0.98ミリモル、2.0当量)、およびジイソプロピルエチルアミン(362μl、0.98ミリモル、2.0当量)の溶液を室温で15分間攪拌し、これにシクロプロピルアミン(68μl、0.98ミリモル、2.0当量)を加えた。一晩攪拌した後、溶液をEtOAcおよび水で希釈し、そして有機層を水(2×)および塩類溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。粗製残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(グラジエント溶出、3/2 EtOAc/ヘキサン次いで100%EtOAc)により精製して、白色固体として生成物(29mg、17%)を提供した。HPLC(4分間 10−95グラジエント)tR 1.97分; MS m/z 343 [M+H]+; 1H NMR (CD3OD), δ 7 .87 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.29 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.84 (m, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 0.79 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 0.62 (s, 2 H) ppm; 13C NMR (CD3OD), δ 168.1, 164.4, 151.3, 149.8, 140.1, 135.2, 132.6, 130.7, 127.9, 126.3, 92.0, 58.6, 22.1, 15.7, 12.9, 12.6, 4.6 ppm.
エタノール20ml中シアノ−[1,3]ジオキソラン−2−イリデン−酢酸エチルエステル(Neidlein and Kikelj, Synthesis, 1988, 981により記載されるように製造、266mg、1.45ミリモル、1.0当量)、トリフルオロ酢酸N−シクロプロピル−3−ヒドラジノ−4−メチル−ベンズアミド(実施例6C、463mg、1.45ミリモル、1.0当量)およびトリエチルアミン(405μl、2.9ミリモル、2.0当量)の攪拌溶液を65℃まで一晩加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、そして残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(1/1 ヘキサン/EtOAc、続いて100%EtOAcで溶出)により精製して黄褐色固体として望ましい化合物(350mg、62%)を提供した。HPLC(4分間 10−95グラジエント)tR 1.59分; MS m/z 389.06 [M+H]+; 1H NMR (CD3OD), δ 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.29 (dd, J = 14.9, 6.9 Hz, 2 H), 4.19 (d, J = 4.3 Hz, 2 H), 3.84 (d, J = 4.4 Hz, 2 H), 2.84 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 1.35 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 0.81 (d, J = 5.3 Hz, 2 H), 0.63 (s, 2 H) ppm.
アセトニトリル5ml中アルコール50A(48mg、0.12ミリモル、1.0当量)の攪拌溶液に2,2',6,6'−テトラメチルピペリジニルオキシ(TEMPO)(触媒)を加え、そして溶液を35℃まで加熱した。次いで水2ml中亜塩素酸ナトリウム(17mg、0.24ミリモル、2.0当量)の溶液(2ml)および2%に希釈した次亜塩素酸ナトリウム水溶液(1ml)を同時に滴下し、そして24時間加熱を続けた。鮮やかなオレンジ色に発色した。反応物を室温まで冷却し、そして水で希釈し、次いで1M Na2SO3でクエンチし、そして30分間攪拌した。混合物をEtOAcで洗浄し、次いで水層のpHを3M HClでpH=8からpH=2に調整し、そしてCH2Cl2で抽出した。CH2Cl2抽出物を乾燥し、そして濃縮して黄色固体として生成物を提供した。HPLC(4分間 10−95グラジエント)tR 1.70分; MS m/z 403.02 [M+H]+; 1H NMR (CD3OD), δ 7.83 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 4.73, (s, 2 H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.84 (m, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 0.78 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 0.62 (s, 2 H) ppm; 13C NMR (CD3OD), δ 171.1, 170.2, 168.4, 163.6, 159.7, 151.3, 140.5, 135.2, 132.5, 130.7, 127.6, 126.2, 80.9, 59.6, 58.7, 22.1, 15.8, 12.5, 4.6 ppm.
DMF3ml中酸50B(28mg、0.7ミリモル、1.0当量)、EDCI(32mg、0.17ミリモル、2.4当量)、HOBt(22mg、0.16ミリモル、2.4ミリモル)の攪拌溶液に室温で3−クロロベンジルアミン(18μl、0.07ミリモル、1.0当量)を加え、そして混合物を一晩攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水(×2)および塩類溶液で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより9/1 EtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、透明な油状物として生成物(16mg、44%)を提供した。HPLC(4分間 10−95グラジエント)tR 2.34分; MS m/z 525.99 [M+H]+; 1H NMR (CD3OD), δ 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.25 (m, 3 H), 4.73, (s, 2 H), 4.45 (s, 2 H), 4.25 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.84 (m, 1 H), 2.17 (s, 3 H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 0.80 (dd, J = 12.3, 6.7 Hz, 2 H), 0.62 (d, J = 2.2 Hz, 2 H) ppm; 13C NMR (CD3OD), δ 168.9, 168.3, 163.4, 159.6, 151.1, 140.3, 140.1, 135.2, 133.6, 132.6, 130.8, 129.1, 127.7, 126.6, 126.4, 125.0, 66.3, 58.8, 41.1, 22.1, 15.9, 12.9, 4.6 ppm.
水(1.78l)中3−アミノ−4−メチル 安息香酸1(100g、0.66モル、1.0当量)の溶液を氷水を用いて0−5℃まで冷却した。濃HCl(1.78l)および亜硝酸ナトリウム(68.5g、0.99モル、1.5当量)を0−5℃で順序どおりに加えた。反応混合物を0−5℃で1時間攪拌した。濃HCl(540ml)中塩化第一スズ二水和物(336g、1.488モル、2.25当量)を0−5℃で加えた。混合物を同一の温度で2時間攪拌した。反応の経過中に形成された固体をろ過し、そして水(3×500ml)で洗浄した。真空下25−30℃で15時間乾燥して、粗製材料を提供し、これを(110g)エタノール(1l)に溶解し、そして70℃で1時間攪拌した。材料を熱ろ過し、そしてエタノール(50ml)で洗浄し、そして空気乾燥して灰白色固体の純粋なヒドラジン2(60g、45%)が得られた。
エタノール(4.5l)中ヒドラジン2(59g、0.29モル、1.0当量)の攪拌溶液に3(65g、0.262モル、0.9当量、製造:Grothasu, Davis, J. Am. Chem. Soc., 58, 1334 (1936))およびトリエチルアミン(29g、0.29モルモル、1.0当量)を加えた。混合物を65℃まで加熱した。65℃で反応混合物は均質になり、そして65℃で4時間攪拌した。反応の間に生成物が沈殿した。固体を熱条件でろ過し、そして乾燥して灰白色結晶性固体として酸4(45g、53%)を提供した。HPLC(Waters X-Terra 5ミクロンC18カラム4.6mm×250mm、1.0ml/分、移動相:H2O/アセトニトリル 40/60中0.1%TEA、30分溶出)tR 2.12分、純度96.6%;1H NMR(DMSO−d6、400MHz)は実施例3と一致する。
DMF(1.9l)中酸4(46g、0.143モル、1.0当量)の攪拌溶液にEDCI(57.5g、0.299モル、2.09当量)、HOBt(41.4g、0.306、2.14当量)およびジイソプロピルエチルアミン(76.6g、0.59モル、4.15当量)を加え、そして室温で30分間攪拌した。次いでそれを15−20℃まで冷却し、そしてシクロプロピルアミン(20.6g、0.36mol、2.51当量)を加え、そして室温で攪拌した。TLCにより反応をモニタリングした。14時間後、反応は完了しなかったので、そしてさらなるシクロプロピルアミン(9.36g、0.16モル、1.14当量)を加え、そして2時間攪拌を続けた。減圧下50−55℃でDMFを除去した。残留物にEtOAc(1l)および水(500ml)を加え、そして混合物を10分間攪拌した。混合物を抽出し、そして有機層を収集した。水層をEtOAc(2×250ml)で抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム(2×500ml)および塩類溶液(2×500ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。残留物にEtOAc/ジクロロメタン/ヘキサン(50ml/50ml/50ml)を加え、混合物を10分間攪拌し、そしてろ過して、灰白色結晶性固体として生成物(34.1g、65.7%)を提供した。HPLC(Waters X-Terra 5ミクロンC18カラム4.6mm×250mm、1.0ml/分、移動相:H2O/アセトニトリル 50/50中0.1%TEA、30分溶出)tR 5.53分、純度99.3%; MSm/z360[M]+;1H NMR(DMSO−d6、400MHz)は実施例4に一致する。
CH3CN(25ml)中3−[5−アミノ−4−(3−ホルミルベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド(900mg)の攪拌溶液にNaH2PO4(水2ml中55mg)およびH2O2(1.3g、水中30%溶液)を加え、続いて10℃でNaClO2(365mg)の水溶液を滴下した。混合物をこの温度で4時間攪拌した後、Na2SO3を加えた。溶媒を除去し、そして残留物をEtOAcに溶解し、有機層を水および塩類溶液で洗浄し、そして濃縮した。粗製生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、EtOAcで、続いてEtOAc:AcOH=100:1で溶出して精製して、ベージュ色の泡状物として望ましい中間物質を提供した(345mg、37%)。
化合物53A(50mg、0.12ミリモル)、t−ブチルカルバザート(33mg、0.24ミリモル)、EDCI(46mg、0.24ミリモル)およびHOBt(37mg、0.24ミリモル)をDMF(5ml、乾燥)に溶解し、そして室温一晩攪拌した。溶媒を除去し、残留物をEtOAcに溶解し、そして有機層を水、K2CO3水溶液、塩類溶液で洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥した。次いでTFA/DCE(5ml、1:1)を加え、室温で30分間攪拌した。溶媒を除去し、残留物をEtOAcに溶解し、K2CO3水溶液で洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥した。溶媒を除去してベージュ色固体として化合物Bを提供した(45mg、88%)。
MeOH(2ml)中化合物53Bの溶液にオルトギ酸トリメチル(2ml)を加え、そして室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、固体残留物を1,4−ジオキサンに溶解し、ジオキサン中4M HCl溶液5滴を加え、そして混合物を電子レンジで120℃で30分間加熱した。溶媒を除去し、残留物をEtOAcに溶解し、そして有機層を水、塩類溶液で洗浄し、そして粗製生成物を製造用TLC(EtOAc:MeOH=95:5)により精製してベージュ色固体として生成物を提供した(25mg、63%)。HPLC(4分間 10−90グラジエント)tR 1.81分; MS m/z 429.13 [M+H]+.
実施例55
イソプロピルアミンの代わりに適切なアミンを用いた以外は実施例58に類似の手順で以下の実施例を製造した。
1−メチルピペラジンの代わりに適切なアミンを用いた以外は実施例11に類似の手順で以下の実施例を製造した。
臭化フェニルマグネシウムの代わりに適切なグリニャール試薬を用いた以外は実施例17に類似の手順で以下の実施例を製造した。
DMF(20ml)中3−[5−アミノ−4−(3−ヒドロキシ−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド(400mg、1.06ミリモル)およびクロロ酢酸t−ブチル(319mg、2.12ミリモル)の攪拌溶液にK2CO3(292mg、2.12ミリモル)を加え、そして混合物を100℃で一晩加熱した。溶媒を除去し、そして残留物をEtOAcに懸濁し、水、塩類溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして濃縮した。粗製生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc:ヘキサン=3:1)淡黄色油状物として生成物を提供した(140mg、27%)。
最後の工程からの油状物(180mg、0.37ミリモル)をDCM(5ml)に溶解し、TFA(5ml)を加え、そして室温で一晩攪拌した。揮発性有機物を除去し、トルエンを加え、次いで真空下除去して白色固体として生成物を提供した(140mg、88%)。
前工程で得られた中間物質のTHF(5ml)溶液にSOCl2(1ml)を加え、そして混合物を室温で2時間攪拌した。揮発性物質を除去し、次いでNH3(0.5Mジオキサン溶液)を加え、そして混合物を室温で30分間攪拌した。溶媒を除去し、そして残留物を製造用TLC(EtOAc:MeOH:Et3N=100:10:1)により精製し、そして次に製造用HPLCによりベージュ色の固体として生成物を提供した(4.2mg、10%)。HPLC(4分間 10−90グラジエント)tR 1.78分; MS m/z 434.14 [M+H]+.
アンモニアの代わりに適切なアミンを用いた以外は実施例96に類似の手順で以下の実施例を製造した。
EtOH(100ml)中トリフルオロ酢酸N−シクロプロピル−3−ヒドラジノ−4−メチル−ベンズアミド(8.45g、26.5ミリモル)および2−エトキシメチレンマロノニトリル(3.2g、26.5ミリモル)の溶液にDIPEA(3.4g、26.5ミリモル)を加え、そして65℃で3時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物をEtOAc(〜100ml)に懸濁し、そして水をこの懸濁液に加えた。固体生成物をろ過した。ろ液を水、塩類溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりEtOAcで溶出して精製した。ろ過およびクロマトグラフィーから合わせて、ベージュ色固体として生成物が得られた(7.1g、96%)。
塩化シクロヘキシルマグネシウム(5ml、Et2O中2.0M)を2−ヨードピリジン(1.03g、5ミリモル)のTHF(15ml)溶液に−20℃で滴下した。混合物をこの温度で20分間攪拌した後、3−(5−アミノ−4−シアノ−ピラゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド(140mg、0.5ミリモル)を加え、次いで室温で一晩攪拌した。K2CO3水溶液の添加により反応をクエンチし、次いで混合物をEtOAcで抽出し、そして有機層を水および塩類溶液で洗浄した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりEtOAcで溶出して精製して、白色固体として生成物を提供した(60mg、33%)。HPLC(4分間 10−90グラジエント)tR 2.09分; MS m/z 362.20 [M+H]+.
臭化シクロペンチルマグネシウムの代わりに適切なグリニャール試薬を用いた以外は実施例109に類似の手順で以下の実施例を製造した。
化合物97A(300mg、0.69ミリモル)、カルバジン酸t−ブチル(182mg、1.38ミリモル)、EDCI(263mg、1.38ミリモル)およびHOBt(211mg、1.38ミリモル)をDMF(10ml、乾燥)に溶解し、そして室温で2時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物をEtOAcに溶解し、水、K2CO3水溶液、塩類溶液で洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥した。次いでTFA/DCE(5ml、1:1)を加え、そして室温で30分間攪拌した。溶媒を除去し、残留物をEtOAcに溶解し、K2CO3水溶液で洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥した。粗製残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(EtOAc:MeOH=10:1)により精製し、そして白色固体として望ましい化合物が得られた(88mg、28%)。
オルトギ酸トリメチル(3ml)をMeOH(3ml)中化合物52B(48mg、0.11ミリモル)の溶液に加え、そして室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、固体残留物を1,4−ジオキサンに溶解し、ジオキサン(4M)中HCl5滴を加え、そして混合物を電子レンジで120℃で30分間加熱した。溶媒を除去し、残留物をEtOAcに溶解し、水および塩類溶液で洗浄した。粗製生成物を製造溶HPLCにより精製し、白色固体として生成物が得られ(3.3mg、6.7%)。HPLC(4分間 10−90グラジエント)tR 2.07分; MS m/z 459.13 [M+H]+.
水/エタノール(15ml/20ml)中5−アミノ−1−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(1.0g、実施例44参照)、LiOH(1.2g)の溶液を50℃で一晩加熱した。溶液を希HCl(2M)で中和し、そして酢酸エチル(200ml×2)で抽出し、Na2SO4上で乾燥した。減圧下溶媒を蒸発させ、そして酢酸エチルおよびジエチルデーテルを加えた。得られた固体をろ過して望ましい5−アミノ−1−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸が得られた(0.8g;収率:88%)。
DMF(0.75ml)中5−アミノ−1−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(21mg)、2−メチルシクロヘキシルアミン(10mg)、EDCI(28mg)およびHOBt(12mg)の溶液を室温で24時間反応させた。水(4ml)を加え、そして溶液を酢酸エチル(3ml×2)で抽出した。次いで有機相を水(3ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして蒸発させた。残留物を分取TLCプレートにより精製して、望ましい生成物5−アミノ−1−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(2−メチルシクロヘキシル)−アミドが得られた(19mg、70%)。HPLC(4分間グラジエント)tR 2.34分; MS m/z 396.31 [M+H]+.
2−メチルシクロヘキシルアミンの代わりに適切なアミンを用いた以外は実施例128に類似の手順で以下の実施例を製造した。
エタノール(3.6l)中ヒドラジン2(32.5g、0.160モル、1.0当量)の攪拌溶液に1(60g、0.160モル、1.0当量、製造:国際特許出願公開第WO 02/57101 A1号、84頁)およびトリエチルアミン(16.56g、0.16モル、1.0当量)を加え、そして混合物を65℃まで加熱した。温度が65℃に達したときに全ての固体が溶解した。冷却後、固体をろ過し、淡褐色固体として酸3(22g、30%)を提供した。HPLC(Waters X-Terra 5ミクロンC18カラム4.6mm×250mm、1.0ml/分、移動相:H2O/アセトニトリル 40/60中0.1%TEA、30分間溶出)tR 6.74分、純度95.2%;
DMF(30ml)中酸3(21g、0.0469モル、1.0当量)の攪拌溶液にEDCI(17g、0.0886モル、2.0当量)、HOBt(12.6g、0.0939、2.0当量)およびジイソプロピルエチルアミン(24.2g、0.18モル、4.0当量)を加え、そして溶液を室温で15分間攪拌し、そのときシクロプロピルアミン(10.7g、0.0939、2.0当量)を加え、そして反応物を1時間攪拌した。混合物を水に加え、そしてEtOAc(1l)で抽出し、そして水(2×200ml)および塩類溶液(200ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、8/2 EtOAc/ヘキサンで溶出して生成物を精製し、褐色油状物として生成物を提供した。イソプロピルエーテル(1l)での粉砕により生成物をさらに精製し、そして真空下乾燥して、灰白色固体としてアミド4(12g、50%)を提供した。
N,N−ジメチルホルムアミド(25ml)中ヨウ化物4(7.4g、0.015モル、1.0当量)の攪拌溶液にN2下シアン化銅を加えた。得られた懸濁液を1時間還流した。TLCにより反応をモニタリングし、そして完了を確認した。加熱を中止し、そして反応混合物を80℃まで冷却した。氷水(15ml)、25%アンモニア水(15ml)、および酢酸エチル(50ml)を加えて反応をクエンチした。混合物をろ過して固体を除去した。ろ液から有機層を分離した。有機層を水、飽和塩類溶液で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下溶媒を除去し、そして粗製材料を高真空下60℃で乾燥し、次いでカラムにより溶出液として酢酸エチルを用いて溶出して、灰白色固体として生成物(3g、51%)を提供した。HPLC(Waters X-Terra 5ミクロンC18カラム4.6mm×250mm、1.0ml/分、移動相:H2O/アセトニトリル 70/30中0.1%TEA、30分間溶出)tR 23.70分、純度99.4%;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (t, J = 2.9 Hz, 1 H), 8.06 (t, J = 2.7 Hz, 1 H), 8.04 (m, 1 H), 7.85 (t, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.83 (m, 1 H), 7.81 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 5.94 (s, 2 H), 2.88 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 0.86 (dd, J = 6.9, 6.1 Hz, 2 H) 0.61 (m, 2 H) ppm; 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 186.6, 167.2, 151.5, 141.3, 140.7, 140.3, 135.1, 134.5, 134.0, 132.2, 131.8, 129.5, 128.7, 126.2, 118.1, 113.0, 103.7, 30.9, 23.2, 17.7, 6.8 ppm.
THF(20ml)中3−ブロモ−1−ヨードベンゼン(2.82g)の溶液にN2下−40℃で塩化シクロヘキシルマグネシウム(THF中2M、6ml)を加えた。溶液を−40℃から0℃で20分間維持し、次いで3−(5−アミノ−4−シアノ−イミダゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド(0.18g)を加え、そして反応物を室温で1時間維持した。次いでHCl(4M、20ml)を加え、そして混合物を室温で2日間維持した。混合物をK2CO3溶液で中和し、そしてEtOAc(2×100ml)で抽出し、そして合わせた有機物をNa2SO4上で乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー(EtOAc)による粗製生成物の精製により望ましい生成物(0.15g、54%)が得られた。HPLC(4分間 10−90グラジエント)tR 1.85分; MS m/z 438.10, 441.07 [M+H]+.
1,4−ジオキサン(0.8ml)中3−[5−アミノ−4−(3−ブロモベンゾイル)−イミダゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド(60mg)、2−トリブチルスズピラジン(120μl)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(30mg)の溶液をマイクロ波照射下で160℃で25分間加熱した。水(3ml)を加え、そして混合物を酢酸エチル(4ml×2)で抽出した。溶媒の蒸発および分取TLCによる精製(EtOAc:MeOH=10:1)により望ましい生成物(38mg、63%)が得られた。HPLC(4分間 10−90グラジエント)tR 2.18分; MS m/z 439.27 [M+H]+.
THF(乾燥、20ml)中3−[5−アミノ−4−(3−ヒドロキシ−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド(472mg、1.26ミリモル)の溶液に0℃で2−ブロモエタノール(785mg、6.3ミリモル)、PPh3(1.3g、5.04ミリモル)およびアゾジカルボン酸ジエチル(877mg、5.04ミリモル)を加え、そして混合物を室温で72時間攪拌した。NH4Clの水溶液を加え、次いでTHF層を単離した。水層をEtOAcにより抽出した。合わせた有機相を塩類溶液により洗浄し、分取HPLCにより精製して、白色固体(360mg、59%)として生成物を提供した。HPLC(4分間 10−90グラジエント)tR 2.72分; MS m/z 483.14/485.09 [M+H]+.
EtOH(1ml)中3−{5−アミノ−4−[3−(2−ブロモエトキシ)−ベンゾイル]−ピラゾール−1−イル}−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド(24mg、0.05ミリモル)の懸濁液に1−メチルピペラジン(100mg、1ミリモル)を加え、そして混合物を80℃で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残留物をEtOAcに溶解し、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を除去し、無色油状物として望ましい生成物(18mg、72%)が得られた。HPLC(4分間グラジエント)tR 1.33分; MS m/z 503.29 [M+H]+.
DMF(4ml)に溶解した3−[5−アミノ−4−(3−ヒドロキシ−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド(75mg、0.2ミリモル)および4−クロロメチル−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン(36mg、0.24ミリモル)の攪拌溶液にK2CO3を加え、そして混合物を150℃で2時間、電子レンジ内で攪拌した。溶媒を除去し、残留物をEtOAcに溶解し、水、塩類溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:Hex=3:1)により精製し、そして無色油状物として生成物(18mg、18%)が得られた。HPLC(4分間グラジエント)tR 2.57分; MS m/z 491.11 [M+H]+.
化合物171A(10mg)をHOAc(1ml)に溶解し、水0.5mlを加え、そして混合物を50℃で一晩攪拌した。溶媒を除去し、そして残留物を分取TLC(EtOAc)により精製し、淡黄色油状物として生成物(4.1mg、45%)を提供した。HPLC(4分間 10−90グラジエント)tR 1.73分; MS m/z 451.21 [M+H]+.
本明細書で提供する化合物の、サイトカインの合成または活性を阻害する能力を、以下のインビトロアッセイを用いて実証することができる。
ヒトp38αおよびβのcDNAをPCRによりクローニングした。αおよびβcDNAをDEST2プラスミド(Gateway, InVitrogen)にサブクローニングした。His6−p38融合タンパク質を大腸菌に発現させ、そしてNi+2−NTA−アガロースを用いてアフィニティークロマトグラフィーにより細菌ライゼートから精製した。構成的に活性なMKK6と共にインキュベートすることにより、His6−p38タンパク質を活性化した。アフィニティクロマトグラフィーにより活性p38をMKK6から分離した。構成的に活性なMKK6をRaingeaud et al.(Mol. Cell. Biol., 1247-1255 (1996))に類似する様式で生成した。
ヘパリン処理したヒト全血を健常ボランティアより入手した。末梢血単核球(PBMC)をヒト全血からAccu-paque密度勾配遠心により精製し、そしてアッセイ培地(10%ウシ胎仔血清を含有するRPMI培地)に5×106/mlの濃度で再懸濁した。細胞懸濁液175μlを被験化合物(4%DMSO中)10μlと共に96ウェル組織培養プレート中室温で30分間インキュベートした。次いでLPS(13.33ug/mlストック)15μlを細胞懸濁液に加え、そしてプレートを、5%CO2を含有する加湿環境で、37℃で18時間インキュベートした。インキュベーションの後、培養培地を収集し、そして−20℃で保存した。
用いたp38αアッセイは、ピルビン酸キナーゼおよび乳酸デヒドロゲナーゼ反応との結合により得られたNADH酸化を介する、目的の反応において放出されたADPの測定に基づく。384ウェルUVプレートでアッセイを実施した。最終容量は、10%DMSO中に溶解した化合物2.5μl、アッセイバッファー17.5μlおよびATP5μlの添加から調製された25μlであった。アッセイバッファーは以下の試薬を含有してアッセイ中最終濃度:25mM HEPES、20mM 2−グリセロリン酸、pH7.6、10mM MgCl2、0.1Mオルトバナジウム酸ナトリウム、0.5mMホスホエノールピルビン酸、0.12mM NADH、3.1mg/ml LDH、6.67mg/mlピルビン酸キナーゼ、0.25mM ペプチド基質、2mM DTT、0.005% Tween 80および20nM p38αキナーゼ(Upstate)が得られた。被験化合物をp38αキナーゼと共に60分間プレインキュベートし、そしてATPを最終濃度0.15mMまで添加することにより反応を開始した。SpectraMaxプレート読み取り分光光度計を用いて340nmで、37℃で10分間反応速度を測定した。SigmaPlotを用いて非直線最小二乗回帰により阻害データを分析した。
マウス(Balb/c 雌、6−8週齢、Taconic Labs;n=8/処置群)を滅菌食塩水に懸濁したリポ多糖類(LPS)(50μg/kg 大腸菌株0111:B4、Sigma)で腹腔内注射した。90分後、マウスをCO2:O2吸入により鎮静化し、そして血液試料を入手した。血清を分離し、そして市販のELISAアッセイにより、製造者の指示書(BioSource International)によってTNF−α濃度に関して分析した。LPS注射の前に種々の時間で被験化合物を経口投与した。種々のベヒクルまたは可溶化剤中、懸濁液または溶液のいずれかとして化合物を投与した。
本明細書で例示した化合物は全て前記のアッセイにおいてp38キナーゼの阻害剤として活性を示した。本明細書で提供する特定の化合物のp38阻害活性を以下の表で示す。p38キナーゼIC50値に関しては、「+++」は<1μMを表し、「++」は1.0と10μMの間を表し、そして「+」は>10μMを表す。
Claims (31)
- 式:
R1は水素であり;
R2は水素、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、場合によっては置換されていてよいアルコキシ(ただし、2個までの置換基が、−OR(ただし、Rはアルキルである)およびフェニルから選択される)、3−クロロベンゾイルアミノカルボニルメトキシ、場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルオキシ(ただし、ヘテロシクリルは1または2個の環原子がNで残りの環原子がCである、3から8個の環原子の環式非芳香族基を意味し、2個までの置換基が、−COOR(ただし、Rはアルキルである)から選択される)であり;
Gはフェニル、ピリジル、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはベンジル(ここで、Gは、R3およびR4で置換されている(ただし、該ピリジル環は炭素環原子を介してカルボニル基に結合している))、またはGはOR83もしくはNR80R81であり;
Bはフェニルであり;
Cは式
Dはヘテロアリール(ただし、該ヘテロアリールは、1、2または3個のNヘテロ原子を含有し、かつ残りの環原子はCである、5から10個の環原子の一価の単環式基を意味する)、または−C(O)NR 80x R 81x (ただし、R 80x およびR 81x は水素、アルコキシまたは1個の環および3から7個の炭素原子を含むシクロアルキルである)であり;
R80およびR81の各々は別個に水素、アルキル、不飽和C 3 −C 7 炭素環とさらに縮合し得る、1から3個の環および環あたり3から7個の炭素原子を有する飽和非芳香族環式炭化水素系であるシクロアルキルであり、該シクロアルキルは、アルキル、1−エチニルシクロヘキシル、メトキシベンジル、ベンジル、3−クロロベンジル、2,4−ジクロロベンジル、シクロヘキシルメチル、3,4−ジクロロベンジル、3−トリフルオロメチルベンジル、フルオロベンジル、N−エチル−2−ピリジニルメチル、メチルベンジル、ピリジルメチル、モルホリニルエチル、1−シクロヘキシルエチル、1−フェニルエチルまたは2−ピリジニルエチルから独立に選択される1または2個の置換基で置換される、または置換されない;
R83は水素、アルキルまたは3から7個の炭素原子を有する飽和非芳香族炭化水素環であるシクロアルキルであり;
R3は:
(a)アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ;
(b)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリル(ただし、該ヘテロシクリルは、1または2個の環原子がNおよびOから選択されるヘテロ原子で残りの環原子がCである、3から8個の環原子の環式非芳香族基であり、該置換基は1または2個の独立に選択されるアルキル置換基であり得る);
(c)場合によっては置換されていてよいヘテロアリール(ただし、該ヘテロアリールは、NおよびOから選択される1、2または3個の環原子を有し残りの環原子がCである、5から10個の環原子の単環式基であり、該置換基は1または2個の独立に選択されるアルキル置換基であり得る);
(d)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキル(ただし、該ヘテロシクリルは、1または2個の環原子がNおよびOから選択されるヘテロ原子で残りがCである、3から8個の環原子の環式非芳香族基であり、該置換基は2個の独立に選択されるアルキル置換基であり得る);
(e)場合によってはモルホリノ−、ピペリジノ−、ピロリジノ−またはS,S−ジオキソチオモルホリノ−アルコキシで置換されていてよいアルキル;
(f)−Y−(アルキレン)−R9、ここでYは−O−であり;そしてR9は場合によっては置換されていてよいヘテロアリールであって、NおよびOから選択される1、2または3個のヘテロ原子を含み、残りの環原子がCである、5から10個の環原子の単環式芳香族基、−COOH、−COR10、または−CONR12R13であり、ここでR10はアルキルであり、そしてR12 およびR13は互いに別個に水素またはアルキルである;
(g)−CONR25R26、ここでR25およびR26は別個に水素またはアルキルを表すかまたはR25およびR26はそれらが結合する窒素と一緒にピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノまたはS,S−ジオキソチオモルホリノを形成する;
(h)水素;
(i)ハロ;
(j)シアノ;
(k)ヒドロキシ;
(l)場合によっては1または2個の置換基で置換されていてよいアルコキシであって、該置換基は、フェニル、−CONR’R’’(ここで、R’およびR’’は一緒にピロリジノまたはモルホリノを形成する)、NRR’(ここで、RおよびR’は独立して水素およびアルキルから選択される)および−OR(ここで、Rは水素またはアルキルである)から選択される;
(m)C(L)R40 (ここでLはOであり;R40は水素である)、OR55 またはNR57R58 (ここで、R55は水素またはアルキルであり;R57およびR58は各々別個に水素または1個の環および3から7個の炭素原子を含むシクロアルキルである);(n)アルキルまたはヒドロキシアルキル;
(o)2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−exo−エトキシ、2−(3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ、2−(3−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ、[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−カルバモイル]−メトキシ、[2−(2−ベンジルオキシ−5−クロロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−メトキシ、[2−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−メトキシ、または4−ピペリジニルメチル;
(p)シクロプロポキシ;
(q)メチルチオ;および
(r)メチルスルホニル
からなる群から選択され;
R4は:
(a)水素;
(b)ハロ;
(c)アルキル;
(d)アルコキシ;および
(e)ヒドロキシ;
からなる群から選択されるか;
または環の隣接する原子を置換するR3およびR4は一緒にアルキレンジオキシを形成し;
R5 は水素であり;
R6は:
(a)水素;および
(b)アルキル
からなる群から選択される〕
を有する化合物、または、
3-(5-アミノ-4-{3-[(3-クロロ-ベンジルアミノ)-メチル]-ベンゾイル}-ピラゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド、3-[5-アミノ-4-(3-{[2-(3-クロロ-フェニル)-エチルアミノ]-メチル}-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド、3-(5-アミノ-4-{3-[4-(3-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-ベンゾイル}-ピラゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド、3-[5-アミノ-4-(3-{[2-(2-ベンジルオキシ-5-クロロ-フェニル)-エチルアミノ]-メチル}-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド、3-(5-アミノ-4-{3-[(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-メチル]-ベンゾイル}-ピラゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド、3-(5-アミノ-4-{3-[(3-モルホリン-4-イル-プロピルアミノ)-メチル]-ベンゾイル}-ピラゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド, 3-[5-アミノ-4-(3-ビニルオキシ-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド、5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 フェニルアミド、3-{5-アミノ-4-[3-(4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-ベンゾイル]-ピラゾール-1-イル}-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド または 3-{5-アミノ-4-[3-(4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-ベンゾイル]-イミダゾール-1-イル}-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド、
またはその薬学的に許容される塩。 - GがOR83またはNR80R81である請求項1に記載の化合物。
- R80およびR81が各々別個に水素、シクロヘキシル、2−メチルシクロヘキシル、3−ペンチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、1−エチニルシクロヘキシル、メトキシベンジル、ベンジル、シクロプロピル、3−クロロベンジル、シクロペンチル、2,4−ジクロロベンジル、シクロヘキシルメチル、3,4−ジクロロベンジル、4−メチルシクロヘキシル、3−トリフルオロメチルベンジル、4−tert−ブチルシクロヘキシル、ネオペンチル、フルオロベンジル、N−エチル−2−ピロリジニルメチル、メチルベンジル、ピリジルメチル、モルホリニルエチル、1−シクロヘキシルエチル、1−フェニルエチルもしくは2−ピロリジニルエチルである請求項1に記載の化合物。
- GがNH2またはNH(シクロヘキシル)である請求項1に記載の化合物。
- Gがフェニル、ピリジル、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはベンジルであり、そしてR3およびR4で置換されている請求項1に記載の化合物。
- Gがフェニルであり、そしてR3およびR4で置換されている請求項1に記載の化合物。
- R1が水素である請求項1に記載の化合物。
- R2が水素または1から6個の炭素原子を有するアルキルである請求項1に記載の化合物。
- R2が水素、メチル、n−プロピルまたは3−クロロベンジルアミノカルボニルメトキシである請求項1に記載の化合物。
- Aがフェニル環である請求項7に記載の化合物。
- Bがフェニル環である請求項7に記載の化合物。
- Dが1,2,4−トリアゾール−3−イルである請求項7に記載の化合物。
- R3がシアノである請求項7に記載の化合物。
- R3が水素、ジオキソラニル、ピリミジニル、ピリジル、ピラジニル、シアノ、オキサジアゾリル、トリアゾリル、メチルチオまたはメタンスルホニルである請求項1に記載の化合物。
- R3がN−モルホリニルメチル、ヒドロキシメチル、カルバモイルメトキシまたは4−ピペリジニルメチルである請求項7に記載の化合物。
- R4が水素である請求項7に記載の化合物。
- Aが請求項1に記載されている式のGに相当する、下式III
R1が水素であり;
R2が水素、アルキル、またはアルキルチオであり;
Aがフェニルであり;
Bがフェニルであり;
Dが1、2または3個のNヘテロ原子を含有し、かつ残りの環原子はCである、5から10個の環原子の一価の単環式基を意味するヘテロアリール、または−C(O)NR 80x R 81x (ここでR 80x およびR 81x は水素、アルコキシ、または1個の環および3から7個の炭素原子を含むシクロアルキルである)であり;
R3が:
(a)アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ;
(b)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリル(ただし、該ヘテロシクリルは、1または2個の環原子がNおよびOから選択されるヘテロ原子で残りの環原子がCである、3から8個の環原子の環式非芳香族基であり、該置換基は1または2個の独立に選択されるアルキル置換基であり得る);
(c)場合によっては置換されていてよいヘテロアリール(ただし、該ヘテロアリールは、NおよびOから選択される1、2または3個の環原子を有し残りの環原子がCである、5から10個の環原子の単環式基であり、該置換基は1または2個の独立に選択されるアルキル置換基であり得る);
(d)場合によっては置換されていてよいヘテロシクリルアルキル(ただし、該ヘテロシクリルは、1または2個の環原子がNおよびOから選択されるヘテロ原子で残りがCである、3から8個の環原子の環式非芳香族基であり、該置換基は2個の独立に選択されるアルキル置換基であり得る);
(e)場合によってはモルホリノ−、ピペリジノ−、ピロリジノ−またはS,S−ジオキソチオモルホリノ−アルコキシで置換されていてよいアルキル;
(f)−Y−(アルキレン)−R9 、ここでYは−O−であり、そしてR9は場合によっては置換されていてよいヘテロアリール(ただし、該ヘテロアリールは、NおよびOから選択される1、2または3個の環原子を有し残りの環原子がCである、5から10個の環原子の単環式芳香族基である)、−COOH、−COR10 または−CONR12R13であり、ここでR10はアルキルであり、そしてR12 およびR13は互いに別個に水素またはアルキルである;
(g)−CONR25R26 (ここでR25およびR26は別個に水素またはアルキルを表すかまたはR25およびR26はそれらが結合する窒素と一緒にピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノまたはS,S−ジオキソチオモルホリノを形成する;
(h)水素;および
(i)シアノ;
からなる群から選択され;
R4が:
(a)水素;
(b)ハロ;
(c)アルキル;
(d)アルコキシ;および
(e)ヒドロキシ;
からなる群から選択され;
R5が水素であり;
R6は:
(a)水素;および
(b)アルキル
からなる群から選択される;
請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - R1およびR2が水素であり、そしてBがフェニルである請求項19に記載の化合物。
- R3が3位である請求項7に記載の化合物。
- R3が3位であり、そして2−ジメチルアミノエチル、3−ジメチルアミノプロピル、4−ジメチルアミノブチル、2−ジメチルアミノエチルアミノ、3−ジメチルアミノプロピルアミノ、ヒドロキシメチル、1,2−ジヒドロキシエチル、3−ヒドロキシ−3−メチル−l−ブチルまたは3−ヒドロキシブチルからなる群から選択される請求項7に記載の化合物。
- 3−[5−アミノ−4−(3−ヨード−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−メトキシ−4−メチル−ベンズアミド;3−(5−アミノ−4−ベンゾイル−ピラゾール−1−イル)−N−メトキシ−4−メチル−ベンズアミド;3−(5−アミノ−4−ベンゾイル−ピラゾール−1−イル)−4−メチル−安息香酸;3−(5−アミノ−4−ベンゾイル−ピラゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;3−[5−アミノ−4−(3−ヨード−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−4−メチル−安息香酸;3−[5−アミノ−4−(3−ヨード−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;{5−アミノ−1−[2−メチル−5−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−フェニル−メタノン;3−[5−アミノ−4−(3−[1,3]ジオキソラン−2−イル−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;3−[5−アミノ−4−(3−ホルミル−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;3−[5−アミノ−4−(3−ヒドロキシメチル−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;3−{5−アミノ−4−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ベンゾイル]−ピラゾール−1−イル}−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;3−[5−アミノ−4−(3−モルホリン−4−イルメチル−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;3-{5-アミノ-4-[3-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンゾイル]-ピラゾール-1-イル}-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;3−[5−アミノ−4−(3−ベンジルオキシ−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;3−[5−アミノ−4−(3−ヒドロキシ−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;3−[5−アミノ−4−(4−メチル−ベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;および3−(5−アミノ−4−ベンゾイル−イミダゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド:から選択される請求項1に記載の化合物。
- 化合物が3−(5−アミノ−4−ベンゾイル−ピラゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミドである請求項7に記載の化合物。
- 薬学的に許容される塩の形態である、請求項24に記載の化合物。
- 3-(5-アミノ-4-ベンゾイル-イミダゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-(5-アミノ-4-シクロヘキサンカルボニル-イミダゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-(5-アミノ-4-シクロペンタンカルボニル-イミダゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-(5-アミノ-4-フェニルアセチル-イミダゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-[5-アミノ-4-(3-イソプロピルカルバモイル-ベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-{5-アミノ-4-[3-(2-ジメチルアミノ-エチルカルバモイル)-ベンゾイル]-イミダゾール-1-イル}-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-[5-アミノ-4-(3-エチルカルバモイル-ベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-[5-アミノ-4-(3-メチルカルバモイル-ベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-[5-アミノ-4-(3-シクロプロピルカルバモイル-ベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-[5-アミノ-4-(3-シクロペンチルカルバモイル-ベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-{5-アミノ-4-[3-(モルホリン-4-カルボニル)-ベンゾイル]-イミダゾール-1-イル}-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-{5-アミノ-4-[3-(シクロプロピルメチル-カルバモイル)-ベンゾイル]-イミダゾール-1-イル}-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-[5-アミノ-4-(テトラヒドロ-ピラン-4-カルボニル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-(5-アミノ-4-ベンゾイル-3-メトキシ-ピラゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-(5-アミノ-4-ベンゾイル-3-エトキシ-ピラゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-[5-アミノ-4-ベンゾイル-3-(2-メトキシ-エトキシ)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-[5-アミノ-4-ベンゾイル-3-(2-ベンジルオキシ-エトキシ)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
4-[5-アミノ-4-ベンゾイル-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル;
3-[5-アミノ-4-ベンゾイル-3-(ピペリジン-4-イルオキシ)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-(5-アミノ-4-ベンゾイル-3-メチルスルファニル-ピラゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-(5-アミノ-4-ベンゾイル-3-メタンスルホニル-ピラゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-3-メチルスルファニル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 アミド;
5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-3-メタンスルホニル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 アミド;
5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-3-メチルスルファニル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 エチル エステル;
3-[5-アミノ-4-(3-クロロベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-[5-アミノ-4-(3-メチル-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド;
3-[5-アミノ-4-(2-メチルベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-[5-アミノ-4-(2-メトキシ-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-[5-アミノ-4-(4-クロロベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-[5-アミノ-4-(2-クロロベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-[5-アミノ-4-(3-メトキシ-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-4,N-ジメチル-ベンズアミド;
5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 エチル エステル;
5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 エチル エステル;
5-アミノ-3-[(3-クロロ-ベンジルカルバモイル)-メトキシ]-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 エチル エステル;
3-(5-アミノ-4-ベンゾイル-ピラゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド;
3-[5-アミノ-4-(3-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド;
3-{5-アミノ-4-[3-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ベンゾイル]-ピラゾール-1-イル}-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-{5-アミノ-4-[3-(ピロリジン-1-カルボニル)-ベンゾイル]-イミダゾール-1-イル}-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-[5-アミノ-4-(3-シクロプロピルカルバモイル-ベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-[5-アミノ-4-(3-カルバモイル-ベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-[5-アミノ-4-(3-イソプロピルカルバモイルベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド;
3-[5-アミノ-4-(4-メチルカルバモイル-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-[5-アミノ-4-(4-シクロプロピルカルバモイル-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-[5-アミノ-4-(3-カルバモイル-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-{5-アミノ-4-[3-(ピペラジン-1-カルボニル)-ベンゾイル]-ピラゾール-1-イル}-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-[5-アミノ-4-(3-ジメチルカルバモイル-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-{5-アミノ-4-[3-(シクロプロピルメチル-カルバモイル)-ベンゾイル]-ピラゾール-1-イル}-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-[5-アミノ-4-(3-エチルカルバモイル-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-[5-アミノ-4-(3-メチルカルバモイル-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-[5-アミノ-4-(3-シクロペンチルカルバモイル-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-[5-アミノ-4-(3-イソプロピルカルバモイル-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-[5-アミノ-4-(3-シクロプロピルカルバモイル-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-(5-アミノ-4-{3-[(3-クロロ-ベンジルアミノ)-メチル]-ベンゾイル}-ピラゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-[5-アミノ-4-(3-{[2-(3-クロロ-フェニル)-エチルアミノ]-メチル}-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-(5-アミノ-4-{3-[4-(3-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-ベンゾイル}-ピラゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-[5-アミノ-4-(3-{[2-(2-ベンジルオキシ-5-クロロ-フェニル)-エチルアミノ]-メチル}-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-(5-アミノ-4-{3-[(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-メチル]-ベンゾイル}-ピラゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-(5-アミノ-4-{3-[(3-モルホリン-4-イル-プロピルアミノ)-メチル]-ベンゾイル}-ピラゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-[5-アミノ-4-(ピリジン-2-カルボニル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-[5-アミノ-4-(2-メチル-ベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-[5-アミノ-4-(3,4-ジフルオロ-ベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-[5-アミノ-4-(3-フルオロ-ベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-[5-アミノ-4-(3,4-ジクロロベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-[5-アミノ-4-(3-メトキシ-ベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-[5-アミノ-4-(4-フルオロ-ベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-[5-アミノ-4-(3,5-ジクロロベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-[5-アミノ-4-(4-メトキシ-ベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-[5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-4-カルボニル]-安息香酸 tert-ブチル エステル;
3-[5-アミノ-4-(3,5-ジフルオロ-ベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-[5-アミノ-4-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-カルボニル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-[5-アミノ-4-(4-クロロ-ベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-[5-アミノ-4-(3,4-ジメトキシ-ベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-[5-アミノ-4-(3-ベンジルオキシ-ベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-[5-アミノ-4-(4-フルオロ-3-メチル-ベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド;
{3-[5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-4-カルボニル]-フェノキシ}-酢酸 tert-ブチル エステル;
3-[5-アミノ-4-(3-クロロ-ベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-(5-アミノ-4-ベンゾイル-2-メチル-イミダゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド:
3-(5-アミノ-4-ベンゾイル-2-プロピル-イミダゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-[5-アミノ-4-(3-カルバモイルメトキシ-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド;
3-(5-アミノ-4-{3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エトキシ]-ベンゾイル}-ピラゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-{5-アミノ-4-[3-(2-オキソ-2-ピペラジン-1-イル-エトキシ)-ベンゾイル]-ピラゾール-1-イル}-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-(5-アミノ-4-{3-[2-(3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エトキシ]-ベンゾイル}-ピラゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-(5-アミノ-4-{3-[2-(3-メチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エトキシ]-ベンゾイル}-ピラゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-(5-アミノ-4-{3-[2-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エトキシ]-ベンゾイル}-ピラゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-{5-アミノ-4-[3-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エトキシ)-ベンゾイル]-ピラゾール-1-イル}-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-[5-アミノ-4-(3-{[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-カルバモイル]-メトキシ}-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-[5-アミノ-4-(3-{[2-(2-ベンジルオキシ-5-クロロ-フェニル)-エチルカルバモイル]-メトキシ}-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-[5-アミノ-4-(3-{[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-エチルカルバモイル]-メトキシ}-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-[5-アミノ-4-(3-ピラジン-2-イル-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド;
3-[5-アミノ-4-(3-ピリジン-2-イル-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド;
3-[5-アミノ-4-(ピリジン-2-カルボニル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-(5-アミノ-4-シクロペンタンカルボニル-ピラゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド;
3-[5-アミノ-4-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-カルボニル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド;
3-[5-アミノ-4-(2-フルオロ-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-[5-アミノ-4-(3-エトキシ-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-[5-アミノ-4-(3-メトキシ-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-[5-アミノ-4-(3-シクロプロポキシ-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-[5-アミノ-4-(4-メトキシ-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-[5-アミノ-4-(3,4-ジメトキシ-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-[5-アミノ-4-(4-メチルスルファニル-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-[5-アミノ-4-(3-メチルスルファニル-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-[5-アミノ-4-(4-フルオロ-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-[5-アミノ-4-(3-フルオロ-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-[5-アミノ-4-(3,4-ジフルオロ-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-[5-アミノ-4-(3,5-ジフルオロ-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-[5-アミノ-4-(4-フルオロ-3-メチル-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-[5-アミノ-4-(4-フルオロ-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド
3-(5-アミノ-4-シクロヘキサンカルボニル-ピラゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-[5-アミノ-4-(3-ビニルオキシ-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-{5-アミノ-4-[3-([1,3,4]オキサジアゾール-2-イルメトキシ)-ベンゾイル]-ピラゾール-1-イル}-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド;
5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (2-メチル-シクロヘキシル)-アミド;
5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 フェニルアミド;
5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (1-エチル-プロピル)-アミド;
5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イルアミド;
5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (1-エチニル-シクロヘキシル)アミド;
3-[5-アミノ-4-(2,5-ジメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド;
5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 インダン-1-イルアミド;
5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 ベンジルアミド;
3-[5-アミノ-4-(ピペリジン-1-カルボニル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 シクロヘキシルアミド;
5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 シクロプロピルアミド;
5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 3-クロロベンジルアミド;
5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 シクロペンチルアミド;
5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 2,4-ジクロロベンジルアミド;
5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 シクロヘキシルメチル-アミド;
5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 3,4-ジクロロベンジルアミド;
5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (4-メチル-シクロヘキシル)-アミド;
5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 3-トリフルオロメチル-ベンジルアミド;
5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (4-tert-ブチル-シクロヘキシル)-アミド;
5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (2,2-ジメチル-プロピル)-アミド;
5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド;
5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド;
5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (1-エチル-ピロリジン-2-イルメチル)-アミド;
5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 2-メチル-ベンジルアミド;
5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (ピリジン-2-イルメチル)-アミド;
5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミド;
5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (1-シクロヘキシル-エチル)-アミド;
5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (1-フェニル-エチル)-アミド;
5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (2,2-ジメチル-プロピル)-アミド;
5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (1-エチル-ピロリジン-2-イルメチル)-アミド;
5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミド;
5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 シクロヘキシル-メチル-アミド;
3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド;
3-[5-アミノ-4-(3-ピラジン-2-イル-ベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド;
3-[5-アミノ-4-(3-ピリミジン-5-イル-ベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-[5-アミノ-4-(3-ピリミジン-5-イル-ベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-[5-アミノ-4-(3-ピリミジン-2-イル-ベンゾイル)-イミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチルフェニル)-4-メチルスルホニルベンゾイル-1H-イミダゾール;
5-アミノ-1-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチルフェニル)-4-[3-(5-メチル)オキサジアゾール-3-イルベンゾイル]-1H-イミダゾール;
3-(5-アミノ-4-{3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エトキシ]-ベンゾイル}-ピラゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-[5-アミノ-4-(3-{2-[ビス-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-エトキシ}-ベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-{5-アミノ-4-[3-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-ベンゾイル]-ピラゾール-1-イル}-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-{5-アミノ-4-[3-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-ベンゾイル]-ピラゾール-1-イル}-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド;
3-(5-アミノ-4-{3-[2-(4-クロロ-フェノキシ)-エトキシ]-ベンゾイル}-ピラゾール-1-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-{5-アミノ-4-[3-(4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-ベンゾイル]-ピラゾール-1-イル}-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
3-{5-アミノ-4-[3-(4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-ベンゾイル]-ピラゾール-1-イル}-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド; および
3-{5-アミノ-4-[3-(4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-ベンゾイル]-イミダゾール-1-イル}-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド;
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 3−(5−アミノ−4−ベンゾイル−3−メトキシ−ピラゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミドである請求項7に記載の化合物。
- 3−[5−アミノ−4−(3−シアノベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミドである請求項7に記載の化合物。
- 薬学的に許容される塩の形態である、請求項27または28に記載の化合物。
- 請求項1−28のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含むp38キナーゼ阻害用医薬組成物。
- 1回投与用に製剤された請求項30に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US48342803P | 2003-06-26 | 2003-06-26 | |
US60/483,428 | 2003-06-26 | ||
US49905403P | 2003-08-29 | 2003-08-29 | |
US60/499,054 | 2003-08-29 | ||
US56048104P | 2004-04-07 | 2004-04-07 | |
US60/560,481 | 2004-04-07 | ||
PCT/US2004/020384 WO2005009973A1 (en) | 2003-06-26 | 2004-06-24 | 5-membered heterocycle-based p38 kinase inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007521278A JP2007521278A (ja) | 2007-08-02 |
JP4838121B2 true JP4838121B2 (ja) | 2011-12-14 |
Family
ID=34108816
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006517650A Active JP4838121B2 (ja) | 2003-06-26 | 2004-06-24 | 5員ヘテロ環を基礎とするp38キナーゼ阻害剤 |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US7863314B2 (ja) |
EP (2) | EP2298743B1 (ja) |
JP (1) | JP4838121B2 (ja) |
KR (1) | KR101120857B1 (ja) |
CN (1) | CN1832928B (ja) |
AT (1) | ATE517872T1 (ja) |
AU (1) | AU2004259662B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0411825B8 (ja) |
CA (1) | CA2526455C (ja) |
CY (2) | CY1111985T1 (ja) |
DK (2) | DK1641764T3 (ja) |
EC (2) | ECSP056206A (ja) |
ES (1) | ES2393950T3 (ja) |
HK (2) | HK1149764A1 (ja) |
HR (2) | HRP20110757T1 (ja) |
IL (1) | IL172182A (ja) |
IS (2) | IS2916B (ja) |
MA (1) | MA27888A1 (ja) |
MX (1) | MXPA05013824A (ja) |
MY (1) | MY158162A (ja) |
NO (1) | NO334947B1 (ja) |
NZ (1) | NZ544230A (ja) |
PL (2) | PL1641764T3 (ja) |
PT (2) | PT1641764E (ja) |
SI (2) | SI1641764T1 (ja) |
TW (2) | TWI452035B (ja) |
WO (1) | WO2005009973A1 (ja) |
Families Citing this family (52)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7485657B2 (en) * | 2004-05-12 | 2009-02-03 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Anti-cytokine heterocyclic compounds |
NZ563003A (en) * | 2005-04-27 | 2011-03-31 | Univ Florida | Use of a farnesyl transferase inhibitor to enhance autophagic protein degradation in protein conformation disorders |
DE102005031580A1 (de) * | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Substituierte Sulfolanylpyrazole und ihre Verwendung |
GB0603684D0 (en) * | 2006-02-23 | 2006-04-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
CA2645856C (en) | 2006-03-22 | 2011-09-20 | Kevin William Anderson | Pyrazoles as 11-beta-hsd-1 |
JP2009532495A (ja) * | 2006-04-03 | 2009-09-10 | ストワーズ インスティテュート フォー メディカル リサーチ | 多発性嚢胞腎の治療用の組成物及び治療方法 |
BRPI0717873A2 (pt) * | 2006-10-30 | 2013-10-29 | Novartis Ag | Derivado de 3-amino-pirazol-4-carboxamida úteis como inibidores de proteína quinases |
GB0621978D0 (en) * | 2006-11-03 | 2006-12-13 | Chroma Therapeutics Ltd | Inhibitors of p38 mitogen-activated protein kinase |
EP1992344A1 (en) | 2007-05-18 | 2008-11-19 | Institut Curie | P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation |
US20090047243A1 (en) * | 2007-07-17 | 2009-02-19 | Richard Rickles | Combinations for the treatment of b-cell proliferative disorders |
AU2008276451A1 (en) * | 2007-07-17 | 2009-01-22 | Zalicus Inc. | Treatments of B-cell proliferative disorders |
WO2009012482A2 (en) * | 2007-07-19 | 2009-01-22 | H.Lundbeck A/S | 5-membered heterocyclic amides and related compounds |
WO2009085797A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-09 | Gilead Sciences, Inc. | Processes for preparing hiv reverse transcriptase inhibitors |
DE102008015033A1 (de) * | 2008-03-17 | 2009-09-24 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Substituierte (Pyrazolyl-carbonyl)imidazolidinone und ihre Verwendung |
US20090281150A1 (en) * | 2008-04-09 | 2009-11-12 | Nicola Frances Bateman | Compound 249 |
WO2009151569A2 (en) * | 2008-06-09 | 2009-12-17 | Combinatorx, Incorporated | Beta adrenergic receptor agonists for the treatment of b-cell proliferative disorders |
ES2438496T3 (es) | 2008-08-01 | 2014-01-17 | Ventirx Pharmaceuticals, Inc. | Formulaciones de agonistas de receptores de tipo toll y su uso |
WO2010054215A1 (en) | 2008-11-06 | 2010-05-14 | Ventirx Pharmaceuticals, Inc. | Methods of synthesis of benzazepine derivatives |
KR101529767B1 (ko) * | 2009-08-07 | 2015-06-17 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 아미노피라졸 유도체 |
WO2011022508A2 (en) | 2009-08-18 | 2011-02-24 | Ventirx Pharmaceuticals, Inc. | Substituted benzoazepines as toll-like receptor modulators |
US8524702B2 (en) | 2009-08-18 | 2013-09-03 | Ventirx Pharmaceuticals, Inc. | Substituted benzoazepines as toll-like receptor modulators |
WO2011038261A1 (en) * | 2009-09-24 | 2011-03-31 | Selexagen Therapeutics, Inc. | Heterocyclic kinase inhibitors |
WO2011100769A2 (en) * | 2010-02-15 | 2011-08-18 | Synovo Gmbh | Kinase modulators for the treatment of cancer |
SI2619182T1 (sl) * | 2010-09-21 | 2017-03-31 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Farmacevtski sestavek |
US8993631B2 (en) | 2010-11-16 | 2015-03-31 | Novartis Ag | Method of treating contrast-induced nephropathy |
EP2460519A1 (en) * | 2010-12-03 | 2012-06-06 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Use of sigma ligands in bone cancer pain |
JP5620417B2 (ja) * | 2011-02-07 | 2014-11-05 | 中外製薬株式会社 | アミノピラゾール誘導体を含む医薬 |
DK2827860T3 (en) * | 2012-03-20 | 2016-12-12 | Mereo Biopharma 1 Ltd | USE OF A pyrazole derivative in the treatment of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease |
WO2015084936A1 (en) * | 2013-12-04 | 2015-06-11 | The Scripps Research Institute | Novel compounds as jnk kinase inhibitors |
RU2653500C2 (ru) | 2013-12-13 | 2018-05-10 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Ингибиторы тирозинкиназы брутона |
WO2015086635A1 (en) | 2013-12-13 | 2015-06-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
DK3087986T3 (da) | 2013-12-27 | 2019-12-02 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Mutant fgfr-gatekeepergen og aktivt stof rettet mod samme |
WO2016204261A1 (ja) | 2015-06-17 | 2016-12-22 | 中外製薬株式会社 | アミノピラゾール誘導体 |
WO2017028816A1 (zh) * | 2015-08-20 | 2017-02-23 | 浙江海正药业股份有限公司 | 吲哚类衍生物及其制备方法和其在医药上的用途 |
WO2017153701A1 (en) | 2016-03-08 | 2017-09-14 | Mereo Biopharma 1 Limited | Dosage regimen for the treatment of acute exacerbations of inflammatory conditions |
RU2713203C1 (ru) * | 2016-03-08 | 2020-02-04 | Мерео Байофарма 1 Лимитед | Режим дозирования при лечении острых обострений хронической обструктивной болезни легких |
GB201612240D0 (en) * | 2016-07-14 | 2016-08-31 | Mereo Biopharma 1 Ltd | Method for producing a polymorphic form of 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)-pyrazol-1-yl]-n-cyclopropyl-4-methylbenzamide |
GB201612238D0 (en) * | 2016-07-14 | 2016-08-31 | Mereo Biopharma 1 Ltd | Method for producing a polymorphic form of 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)-pyrazol-1-Yl]-n-cyclopropyl-4-methylbenzamide |
WO2018059533A1 (zh) * | 2016-09-29 | 2018-04-05 | 南京明德新药研发股份有限公司 | p38αMAPK激酶抑制剂及其制备方法和应用 |
US11291680B2 (en) | 2016-12-15 | 2022-04-05 | Société des Produits Nestlé S.A. | Compositions and methods that modulate white blood cells or neutrophils in a companion animal |
US10342786B2 (en) | 2017-10-05 | 2019-07-09 | Fulcrum Therapeutics, Inc. | P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD |
AU2018346712B2 (en) | 2017-10-05 | 2021-04-01 | Fulcrum Therapeutics, Inc. | P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD |
EP3585383B1 (en) | 2017-12-11 | 2021-03-24 | Mereo BioPharma 1 Limited | Use of 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)-pyrazol-1-yl]-n-cyclopropyl-4-methylbenzamide in the prevention of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease |
CA3085545A1 (en) | 2017-12-11 | 2019-06-20 | Mereo Biopharma 1 Limited | Use of 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)-pyrazol-1-yl]-n-cyclopropyl-4-methylbenzamide in the treatment of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease |
JP2021519334A (ja) | 2018-03-26 | 2021-08-10 | クリア クリーク バイオ, インコーポレイテッド | ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼを阻害するための組成物および方法 |
EP3563848A1 (en) * | 2018-04-30 | 2019-11-06 | S.I.S.S.A. Scuola Internazionale Superiore di Studi Avanzati | Serpin inhibitors for the treatment of prion and prion-like diseases |
GB201815696D0 (en) * | 2018-09-26 | 2018-11-07 | Mereo Biopharma 1 Ltd | Synthetic method |
GB201815695D0 (en) | 2018-09-26 | 2018-11-07 | Mereo Biopharma 1 Ltd | Synthetic method |
GB201815699D0 (en) * | 2018-09-26 | 2018-11-07 | Mereo Biopharma 1 Ltd | Synthetic method |
CN110950848B (zh) * | 2018-09-27 | 2024-03-26 | 徐诺药业 | 新型氨基吡唑类衍生物的合成与应用 |
US20230025630A1 (en) * | 2018-11-13 | 2023-01-26 | Novartis Ag | Compounds and compositions for treating conditions associated with nlrp activity |
CN112778333B (zh) * | 2021-01-23 | 2022-07-05 | 中国科学院新疆理化技术研究所 | 一种四氢噁唑并吡啶并氮氧杂酮类衍生物及其用途 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002513784A (ja) * | 1998-05-05 | 2002-05-14 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | P−38mapキナーゼインヒビターとしてのピラゾール誘導体 |
JP2003509495A (ja) * | 1999-09-22 | 2003-03-11 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | ピラゾール誘導体 |
Family Cites Families (51)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1152421B (de) | 1961-03-21 | 1963-08-08 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-pyrazolo[3, 4-b]chinolinen |
JPS5111499Y2 (ja) | 1971-04-22 | 1976-03-27 | ||
USRE28819E (en) * | 1972-12-08 | 1976-05-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Dialkylated glycol compositions and medicament preparations containing same |
JPS5527916B2 (ja) | 1973-02-05 | 1980-07-24 | ||
JPS51112341A (en) | 1975-02-24 | 1976-10-04 | Konishiroku Photo Ind Co Ltd | Magenta dye image formation |
US4200750A (en) | 1977-01-07 | 1980-04-29 | Westwood Pharmaceuticals Inc. | 4-Substituted imidazo [1,2-a]quinoxalines |
WO1994013643A1 (en) | 1992-12-17 | 1994-06-23 | Pfizer Inc. | Pyrazoles and pyrazolopyrimidines having crf antagonist activity |
US6103900A (en) | 1992-12-17 | 2000-08-15 | Pfizer Inc | Pyrazoles and pyrazolopyrimidines having CRF antagonistic activity |
US6005109A (en) | 1997-10-30 | 1999-12-21 | Pflizer Inc. | Pyrazoles and pyrazolopyrimidines having CRF antagonistic activity |
US5514643A (en) | 1993-08-16 | 1996-05-07 | Lucky Ltd. | 2-aminothiazolecarboxamide derivatives, processes for preparing the same and use thereof for controlling phytopathogenic organisms |
US5646152A (en) | 1994-06-15 | 1997-07-08 | Pfizer Inc. | Methods of administering CRF antagonists |
CA2163399A1 (en) | 1994-11-24 | 1996-05-25 | Katsuhiro Kawano | Triazine derivative, chymase activity inhibitor and nitric oxide production inhibitor |
DE19518054A1 (de) | 1995-03-08 | 1996-09-12 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | N-Arylpyrazolketone und deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel |
US5658903A (en) | 1995-06-07 | 1997-08-19 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazole compounds, compositions and use |
AU715900B2 (en) | 1996-01-11 | 2000-02-10 | Smithkline Beecham Corporation | Novel substituted imidazole compounds |
US5945418A (en) | 1996-12-18 | 1999-08-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of p38 |
US6147080A (en) | 1996-12-18 | 2000-11-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of p38 |
EP0946508B1 (en) | 1996-12-23 | 2009-09-23 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | NITROGEN CONTAINING HETEROAROMATICS AS FACTOR Xa INHIBITORS |
US6087496A (en) | 1998-05-22 | 2000-07-11 | G. D. Searle & Co. | Substituted pyrazoles suitable as p38 kinase inhibitors |
BR9809451A (pt) | 1997-05-22 | 2000-06-20 | Searle & Co | Pirazóis substituìdos com 3(5)-heteroarila como inibidores de quinase p38. |
EP1019396A1 (en) | 1997-07-02 | 2000-07-19 | SmithKline Beecham Corporation | Novel cycloalkyl substituted imidazoles |
ATE332896T1 (de) | 1997-10-27 | 2006-08-15 | Agouron Pharma | 4-aminothiazol derivate, deren herstellung und deren verwendung als inhibitoren cyclin- abhängiger kinasen |
US20020156114A1 (en) | 1998-05-05 | 2002-10-24 | Goldstein David Michael | Pyrazole derivatives - p38 MAP kinase inhibitors |
US6376527B1 (en) | 1998-05-05 | 2002-04-23 | Syntex (U.S.A.) Llc | Pyrazole derivatives-p38 map kinase inhibitors |
US6130235A (en) | 1998-05-22 | 2000-10-10 | Scios Inc. | Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders |
US6184226B1 (en) | 1998-08-28 | 2001-02-06 | Scios Inc. | Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α |
US6410540B1 (en) | 1998-08-28 | 2002-06-25 | Scios, Inc. | Inhibitors of p38-αkinase |
AU764479B2 (en) | 1998-10-29 | 2003-08-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds derived from an amine nucleus that are inhibitors of IMPDH enzyme |
GB9906566D0 (en) | 1999-03-23 | 1999-05-19 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
RU2260592C9 (ru) | 1999-04-15 | 2017-04-07 | Бристол-Маерс Сквибб Ко. | Циклические ингибиторы протеинтирозинкиназ |
GB9924092D0 (en) | 1999-10-13 | 1999-12-15 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
ES2237470T3 (es) | 1999-11-10 | 2005-08-01 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | 2-aril-3-(heteroaril)-imidazo(1,2-alfa)pirimidinas sustituidas; y composiciones farmaceuticas y procedimientos asociados. |
AU2001230026A1 (en) | 2000-02-04 | 2001-08-14 | Novo-Nordisk A/S | 2,4-diaminothiazole derivatives |
HUP0303038A2 (hu) | 2000-09-21 | 2003-12-29 | Bristol-Myers Squibb Co. | Szubsztituált azolszármazékok mint kortikotropin releasing faktor inhibitorok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk |
AU2002232760B2 (en) | 2000-11-17 | 2006-12-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors |
AU2002219678A1 (en) | 2001-01-17 | 2002-07-30 | Boyean Kim | Sun visor having office work apparatus |
US6756374B2 (en) | 2001-01-22 | 2004-06-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | Diaminothiazoles having antiproliferative activity |
US7271181B2 (en) | 2001-05-11 | 2007-09-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of p38 |
HN2002000156A (es) | 2001-07-06 | 2003-11-27 | Inc Agouron Pharmaceuticals | Derivados de benzamida tiazol y composiciones farmaceuticas para inhibir la proliferacion de celulas y metodos para su utilización. |
GB0124936D0 (en) | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB0124938D0 (en) | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB0124933D0 (en) | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB0124941D0 (en) | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB0124928D0 (en) | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB0124934D0 (en) | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB0124931D0 (en) | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB0124939D0 (en) | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB0124932D0 (en) | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB0217757D0 (en) | 2002-07-31 | 2002-09-11 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
BRPI0418112A (pt) * | 2003-12-23 | 2007-04-17 | Novartis Ag | inibidores de p-38 quinase bicìclico heterocìclicos |
JP2007084437A (ja) | 2003-12-26 | 2007-04-05 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | アミノアルキルピラゾール誘導体 |
-
2004
- 2004-06-24 AT AT04777075T patent/ATE517872T1/de active
- 2004-06-24 NZ NZ544230A patent/NZ544230A/en unknown
- 2004-06-24 CN CN2004800180564A patent/CN1832928B/zh active Active
- 2004-06-24 SI SI200431766T patent/SI1641764T1/sl unknown
- 2004-06-24 WO PCT/US2004/020384 patent/WO2005009973A1/en active Application Filing
- 2004-06-24 PT PT04777075T patent/PT1641764E/pt unknown
- 2004-06-24 MX MXPA05013824A patent/MXPA05013824A/es active IP Right Grant
- 2004-06-24 EP EP10164367A patent/EP2298743B1/en active Active
- 2004-06-24 CA CA2526455A patent/CA2526455C/en active Active
- 2004-06-24 DK DK04777075.5T patent/DK1641764T3/da active
- 2004-06-24 EP EP04777075A patent/EP1641764B1/en active Active
- 2004-06-24 KR KR1020057024679A patent/KR101120857B1/ko active IP Right Grant
- 2004-06-24 TW TW093118259A patent/TWI452035B/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-06-24 JP JP2006517650A patent/JP4838121B2/ja active Active
- 2004-06-24 PT PT101643674T patent/PT2298743E/pt unknown
- 2004-06-24 DK DK10164367.4T patent/DK2298743T3/da active
- 2004-06-24 BR BRPI0411825A patent/BRPI0411825B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-06-24 AU AU2004259662A patent/AU2004259662B2/en active Active
- 2004-06-24 TW TW100114024A patent/TWI449696B/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-06-24 ES ES10164367T patent/ES2393950T3/es active Active
- 2004-06-24 PL PL04777075T patent/PL1641764T3/pl unknown
- 2004-06-24 SI SI200431950T patent/SI2298743T1/sl unknown
- 2004-06-24 PL PL10164367T patent/PL2298743T3/pl unknown
- 2004-06-25 US US10/877,534 patent/US7863314B2/en active Active
- 2004-06-25 MY MYPI20042496A patent/MY158162A/en unknown
-
2005
- 2005-11-24 IL IL172182A patent/IL172182A/en active IP Right Grant
- 2005-12-08 EC EC2005006206A patent/ECSP056206A/es unknown
- 2005-12-21 MA MA28678A patent/MA27888A1/fr unknown
-
2006
- 2006-01-23 IS IS8255A patent/IS2916B/is unknown
- 2006-01-26 NO NO20060424A patent/NO334947B1/no unknown
- 2006-08-16 HK HK11107635.3A patent/HK1149764A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2006-08-16 HK HK06109122.6A patent/HK1088895A1/xx unknown
-
2010
- 2010-11-19 US US12/950,649 patent/US8242117B2/en active Active
-
2011
- 2011-10-18 HR HR20110757T patent/HRP20110757T1/hr unknown
- 2011-10-27 CY CY20111101022T patent/CY1111985T1/el unknown
-
2012
- 2012-02-07 EC ECSP12006206 patent/ECSP12006206A/es unknown
- 2012-06-22 US US13/530,919 patent/US8410160B2/en active Active
- 2012-11-08 CY CY20121101064T patent/CY1113313T1/el unknown
- 2012-11-08 HR HRP20120900TT patent/HRP20120900T1/hr unknown
-
2013
- 2013-02-25 US US13/775,963 patent/US8580838B2/en active Active
-
2014
- 2014-01-28 IS IS9037A patent/IS2984B/is unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002513784A (ja) * | 1998-05-05 | 2002-05-14 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | P−38mapキナーゼインヒビターとしてのピラゾール誘導体 |
JP2003509495A (ja) * | 1999-09-22 | 2003-03-11 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | ピラゾール誘導体 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4838121B2 (ja) | 5員ヘテロ環を基礎とするp38キナーゼ阻害剤 | |
JP4632544B2 (ja) | アミノピラゾール誘導体 | |
US9353082B2 (en) | Pharmaceutical compounds | |
CZ20032676A3 (cs) | Pyrazolové deriváty pro léčení HIV | |
JP2008525404A (ja) | 治療剤 | |
EA007720B1 (ru) | Производные триазола в качестве антагонистов рецептора тахикинина | |
RU2381219C2 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ 5-ЧЛЕННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗЫ p38 | |
ES2369541T3 (es) | Inhibidores de quinasa p38 basados en heterociclos de 5 miembros. | |
WO2002092593A1 (en) | 4-(4-pyridazinyl)pyrazole derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070612 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070612 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20101027 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20101116 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110216 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20110913 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20110929 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20141007 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4838121 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |