CN103012439B - 苯甲酰基取代的噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪衍生物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及苯甲酰基取代的噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪衍生物及其应用。苯甲酰基取代的噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪衍生物包括苯甲酰基取代的噻唑并噻唑并[3,2- b ]-1,2,4-三嗪类衍生物的立体异构体和药学上适用的盐，其结构通式如下所示：苯甲酰基取代的噻唑并[3,2- b ]-1,2,4-三嗪类衍生物以及该类化合物药学上适用的酸加成的盐可以与现有药物合并或单独使用作为乙酰胆碱酯酶抑制剂，用于增强患有痴呆和阿尔茨海默氏症病人的记忆力。与现有中国专利相比，噻唑并[3,2- b ]-1,2,4-三嗪6位侧链有了明显的变化，且样品对乙酰胆碱酯酶的抑制率有了显著的提高。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,涉及苯甲酰基取代的噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪类衍生物及其应用，具体涉及苯甲酰基取代的噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪类衍生物以及该类化合物的立体异构体和药学上适用的盐及其应用。该类化合物是乙酰胆碱酯酶抑制剂，可用于提高患有痴呆和阿尔茨海默氏症病人的记忆。
背景技术
阿尔茨海默氏症与基底前脑中的胆碱能神经元的退化有关，胆碱能神经元在识别功能(包括记忆)中起重要作用。由于所述退化的结果，患有该疾病的患者在乙酰胆碱合成、胆碱乙酰基转移酶活性、乙酰胆碱酯酶活性和胆碱吸收方面表现出明显的衰减。
已知乙酰胆碱酯酶抑制剂在提高胆碱能活性方面是有效的，因此可用于改善阿尔茨海默氏症患者的记忆。所述化合物通过抑制乙酰胆碱酯酶活性，延缓乙酰胆碱水解的速度，提高大脑中做为神经传递递质乙酰胆碱的水平，从而增强记忆。
现有的乙酰胆碱酯酶抑制剂，如他克林，利斯的明，加兰他敏等，均存在耐药性或药物动力学缺陷。
发明内容
本发明提供了一种新结构类型的乙酰胆碱酯酶抑制剂，该化合物及其衍生物可以与现有药物合并或单独使用以改善痴呆和阿尔茨海默氏症病人的记忆。
本发明涉及式I化合物、其立体异构体或其药学上适用的酸加成的盐，其前体药物和药物活性代谢物，以及上述化合物的药物可接受的盐：
（I）
其中
n1为0至1的整数；n2为1至2的整数；即n1为0或1；n2为1或2；
R1可以任意选择地由1个、2个或3个独立地选自H，卤素，-OH， -O(CH2)n3NR3R4，-O(CH2)n4CONR5R6，-O(CH2)n5CH3，-CH3，-CH2CH3，-NO2；
R2可以任意选择地由1个、2个或3个独立地选自H，卤素，-OH， -O(CH2)n3NR3R4，-O(CH2)n4CONR5R6，-O(CH2)n5CH3，-CH3，-CH2CH3，-NO2；n3为2、3或4，n4为1、2或3，n5为1、2、3、4或5；
其中R3R4独立地选自甲基或乙基，或R3R4与它们相连的氮原子一起组成吡咯烷基，甲基吡咯烷基，二甲基吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，苄胺基，4-氯苯胺基，4-甲基苯胺基或六亚甲基亚胺基环；或分别独立地选自氢、甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、硝基、氟、氯或溴取代或未取代的苯环基团；
R5R6独立的选自甲基或乙基，或R5R6与它们相连的氮原子一起组成吡咯烷基，甲基吡咯烷基，二甲基吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，苄胺基，4-氯苯胺基，4-甲基苯胺基或六亚甲基亚胺基环；或分别独立地选自氢、甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、硝基、氟、氯或溴取代或未取代的苯环基团。
“药物可接受的盐”指保留了式I化合物的生物效力和性质，并与合适的非毒性有机或无机酸或有机或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐的实例包括醋酸盐，己二酸盐，藻酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢氯酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙磺酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，草酸盐，扑酸盐，果胶酯酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐和十一酸盐。碱盐包括铵盐，碱金属盐，例如钠和钾盐，碱土金属盐，例如钙和镁盐，有机碱的盐，例如二环己胺盐，N-甲基-D-葡糖胺盐，和氨基酸的盐，例如精氨酸，赖氨酸等，而且，碱性含氮基团可以用这样的试剂季铵化，例如低级烷基卤化物，如甲基，乙基，丙基和丁基的氯，溴和碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯，二乙酯，二丁酯和二戊酯；长链卤化物，如癸基，月桂基，肉豆蔻基和硬脂酰基的氯，溴和碘化物；芳烷基卤化物，如苄基和苯乙基的溴化物等。优选用于生成酸加成盐的酸包括盐酸和醋酸。
“药学上可接受的”如药学上可接受地载体、赋性剂、前体药物等，指药理学上可接受的、并对给药具体化合物的患者基本上无毒性。
“药学活性代谢物”指药学上可接受并有效的式I化合物的代谢产物。
本发明也涉及抑制乙酰胆碱酯酶的药用组合物，该组合物含有式 I 化合物或其立体异构体或其药学上适用的酸加成盐以及药学上适用的载体。
本发明还涉及抑制哺乳动物中乙酰胆碱酯酶的方法，该方法包括给哺乳动物服用抑制乙酰胆碱酯酶有效剂量的式I化合物或其立体异构体或其药学上适用的酸加成盐。
本发明也涉及式 I增强记忆或治疗或预防阿尔茨海默氏症的方法，该方法包括服用增强记忆或治疗或预防阿尔茨海默氏症有效剂量的式I化合物或其立体异构体或其药学上适用的酸加成盐。
本发明中应用的术语“卤素”包括氯、溴或氟。
“取代的”，除非另外说明，指取代基可以在一个或多个位置存在，取代基独立地选自具体地选项。
本发明化合物可以通过不同的方法给患者服用，例如以胶囊剂或片剂口服，以无菌溶液剂或混悬剂给药，并且在某些情况下，可以以溶液剂形式静脉注射。可以将本发明的游离碱化合物以其药学上适用的酸加成盐形式进行配制和服用。
对于一般的成人而言，本发明化合物每天的剂量通常为约1-300 mg/kg体重，并可以按单剂量或均分剂量给药。对于给药，如果服用溶液剂或混悬剂，那么本发明化合物的浓度至少为1%(质量分数)，以4-70%(质量分数)(以单位的总质量为基础)较好。非经胃肠道给药的剂量单位一般含有约5 mg-100 mg有效化合物。
本发明化合物可以与惰性稀释剂或可食用的载体一起口服给药，或者它们可以封装在明胶胶囊中，或者压成片剂。所述制剂应含有至少0.5%活性化合物，但是根据具体的剂型，浓度可以改变，可以为4-70%(质量分数)(以单位的总质量为基础)。口服剂量单位一般含有 1.0 mg-300 mg有效化合物。
对于药理应用，式 I 化合物优选以其药用酸加成盐的形式给药。当然化合物的有效剂量将根据所用每个化合物的效力、所要治疗疾病的严重性和性质、要治疗的特定患者而变化。一般，以约0.01 mg到约 20 mg/kg体重/天的剂量，化合物***给药可得到有效的结果。应以较低剂量开始治疗。随后可以固体剂型如胶囊、片剂、或粉剂，或以液态形式如溶液或悬液口服给药。这些化合物还可以灭菌溶液或悬液的形式经肠外注射。
在本发明的方法的实施例中，优选将活性成分掺入到含有药用载体的组合物中，其中含有约5%-90 %(质量分数)的本发明化合物或其药用盐。“药用载体”指用于配制给动物内服的药物活性化合物的已知药用赋形剂，它们在使用条件下是基本无毒和非致畸的。可以用制备片剂、胶囊、酏剂、糖浆、乳剂、分散体和可湿性及起泡沫的粉剂的已知技术制备此组合物，它可含有已知在制备特定类型组合物中有用的适当赋形剂。优选的给药途径是口服给药。为口服给药，可将式I化合物配制成固态或液态制剂如胶囊、丸剂、片剂、锭剂、糖锭、熔化物、粉剂、溶液、悬剂、或乳剂。固体单位剂量形式可以是胶囊，它可以是普通的硬壳或软壳明胶型，其中含有例如表面活性剂、润滑剂、和惰性填充剂如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。在另一实施方案中，本发明化合物可与常规的基质如乳糖、蔗糖、和玉米淀粉一起压片，添加粘合剂如***胶、玉米淀粉、或明胶；用于在帮助片剂崩解和溶解的崩解剂如马铃薯淀粉、藻酸、玉米淀粉、和瓜耳胶；用于提高片剂颗粒的流动性防止片剂材料粘附在片剂冲模和冲床上的润滑剂，如滑石粉、硬脂酸、或硬脂酸镁、钙或锌；和用于提高片剂的外观使它们对病人更易接受的包衣材料，着色剂和调味剂。用于口服液态剂型的适当赋形剂包括水和醇如乙醇、苯甲醇、和聚乙烯醇，添加或不添加药用表面活性剂、悬浮剂、或浮化剂。本发明式I化合物还可肠外给药，即皮下、静脉内、肌内、或腹膜内，以生理可接受的稀释剂中的化合物的可注射剂型给药，其中还含有药用载体，可为无菌液体或液合混合物如水、盐水、葡萄糖水溶液和有关的糖溶液，醇如乙醇、异丙醇、或十六烷醇，二醇如丙二醇或聚乙二醇，甘油缩酮如 2,2-二甲基-l,3-二氧戊环-4-甲醇，醚如聚乙二醇400，油，脂肪酸，脂肪酸酯或甘油酯，或乙酰化脂肪酸甘油酯，加或不加药学上可接受的表面活性剂如皂或洗涤剂，悬浮剂如果胶、卡波沫、甲基纤维素、异丙基甲基纤维素、或酸甲基纤维素，或乳化剂和其它药学上可接受的添加剂。可用于本发明的肠外制剂的油的实例为那些来自石油、动物、植物、或合成的油，例如花生油、豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油和矿物油。适当的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、和异硬脂酸。适合的脂肪酸酯例如为油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。适宜的皂包括脂肪酸碱金属盐，胺盐和三乙醇胺盐，适宜的表面活性剂，包括阳离子表面活性剂如二甲基二烷基卤化胺、烷基，烷基吡啶鎓卤化物；阴离子表面活性剂如烷基、芳基、磺酸盐，烷基、醚、和单甘油酯硫酸盐、和磺基琥珀酸盐；非离子表面活性剂如脂肪胺氧化物，脂肪酸烷醇酰胺，和聚氧亚乙基聚亚丙基共聚物；和两性表面活性剂如氨基丙酸烷基酯、和烷基咪唑啉季铵盐，及其混合物。本发明的肠外用组合物一般在溶液中含有约0.5到约25% (质量分数)的式 I 化合物。可以使用防腐剂和缓冲剂。为了将注射位点的刺激至最小或将其消除，这种组合物可含有亲水—亲脂平衡值(HLB)为约12到约17的非离子表面活性剂。在这种制剂中此表面活性剂的量为约5％到约15% (质量分数)。这种表面活性剂可以是具有以上HLB值的单一成分或两种或多种成分的具有所需HLB的混合物。用于肠外用制剂的表面活性剂的实例是聚己烯脱水山梨醇脂肪酸酯类，例如脱水山梨醇单油酸酯和环氧乙烷与一疏水基的高分子量加合物，通过环氧丙烷与丙二醇缩合而成。本发明复合物还可以经皮给药。这可通过简单地制备所需化合物的溶液来进行，优选用已知促进透皮吸收的溶剂如乙醇或二甲基亚砜(DMSO)加或不加其他赋形剂来制备溶液。优选的经皮给药使用贮器和多孔膜型的药物或具有固体基质变化的药物来进行。这些装置一般含有限定其一个外表面的背衬、一个可透过活性药物的限定另一个表面的粘性层和于外表面间的含有活性药物的至少一个贮器。或者，活性药物包含在分布于整个可透性粘性层中的许多微胶丸中。无论哪种情形，活性药物从贮器或微胶囊通过一膜连续地运送至可透过活性药物的粘性层，后者与患者的皮肤或粘膜接触。如果活性药物透过皮肤被吸收，则可控制的和预定流速的活性药物施用于患者。当用微胶囊时，包被剂还起到膜的作用。将本发明化合物透皮给药的另一装置中，药物活性化合物包含在基质中，它从基质中以预期的逐步、恒定和可控制的速度释放。基质对化合物通过扩散或微孔流的释放是通透性的。在这些***中至少有两类释放是可能的。当基质为非多孔性时发生扩散释放。药物活性化合物溶解在基质中并扩散透过基质本身。当药物活性化合物在基质的小孔中通过液相运输时，发生微孔流释放。
本发明化合物作为乙酰胆碱酯酶抑制剂的活性可以按许多标准的生物学试验或药理学试验测定。
乙酰胆碱酯酶抑制剂的活性测定试验。
材料与方法：
供试样品的准备：阳性对照药设定为氢溴酸新斯的明(SigmaN-2001)，配制为0.1 M溶液。
乙酰胆碱酯酶（人源）（SigmaC-1682）0.5单位。
缓冲溶液为100 mM PBS溶液（pH7.4），10 mM 二硫二硝基苯甲酸DTNB（D-8130）（用100 mM PBS配制），–20 °C避光保存，现制现用。
12.5 mM硫代乙酰胆碱ATCh(A-5751)溶解于水中，–20 °C避光保存，现制现用。
受试药物用DMSO溶解后制备成10 μM溶液。
方法与结果
操作步骤：
(1)按如下方法处理样品。
(2) 37 °C连续轻轻振摇预热15 min。
(3) 加入50 mL ATCh和50 mL DTNB。
(4)37 °C连续轻轻振摇约20 min，直到反应液出现黄色。
(5) 测定其412 nm处的OD值。
(6) 计算抑制率。
部分样品抑制率列表如下（n = 3）：
| 样品名 | 抑制率（%） |
| 3-(4-羟基苯基)-6-[2-氧代-2-苯基乙基]-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮 | 67.37 |
| 3-(4-溴苯基)-6-[2-氧代-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮 | 75.24 |
| 3-(4-甲氧基苯基)-6-[2-氧代-2-(4-氯苯基)乙基]-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮 | 85.35 |
| 3-[4-(二乙胺基甲酰基甲氧基)苯基]-6-[2-氧代-2-(4-乙氧基苯基)乙基]-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮 | 91.29 |
| 3-{[4-(4-吗啉基)甲酰基甲氧基]苯基}-6-{2-氧代-2-[(3-甲基-4-羟基)苯基]乙基}-7H-噻唑并[3,2-b]- 1,2,4-三嗪-7-酮 | 69.50 |
| 3-[4-(苄胺基甲酰基甲氧基)苯基]-6-{2-氧代-2-[(3-甲基-4-乙氧基)苯基]乙基}-7H-噻唑并[3,2-b] -1,2,4-三嗪-7-酮 | 87.73 |
| 3-{[4-(4-氯苯胺基)甲酰基甲氧基]苯基}-6-{2-氧代-2-[(3-甲基-4-甲氧基)苯基]乙基}-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮 | 94.92 |
| 3-[(4-羟基-3-甲氧基)苯基]-6-[2-氧代-2-(4-乙氧基苯基)乙基]-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮 | 84.30 |
| 3-(4-乙氧基苯基)-6-{2-氧代-2-[4-(苄胺基甲酰基甲氧基)苯基]乙基}-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮 | 88.14 |
| 3-[(3-甲基-4-甲氧基)苯基]-6-{2-氧代-2-[4-(4-甲基苯胺基)甲酰基甲氧基苯基]乙基}-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮 | 79.68 |
| 3-[(3-甲基-4-羟基)苯基]-6-{2-氧代-2-[4-(4-吗啉基)甲酰基甲氧基苯基]乙基}-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮 | 93.17 |
| 3-{4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基}-6-{2-氧代-2-[(3-甲基-4-乙氧基)苯基]乙基}-7H-噻唑并[3,2-b]- 1,2,4-三嗪-7-酮 | 72.44 |
| 3-[4-(2-二乙胺基乙氧基)苯基]-6-[2-氧代-2-(4-乙氧基苯基)乙基]-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮 | 83.15 |
| 氢溴酸新斯的明0.1 M | 100 |
本发明所述化合物作为一类新的乙酰胆碱酯酶抑制剂，具有结构类型新颖，药效作用与现有药物相当或优于现有药物的特点。相对于现有技术，含有苯甲酰基取代的噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪6位侧链有了明显的变化，且样品对乙酰胆碱酯酶的抑制率有了显著的提高，具有良好的应用价值和开发应用前景。
具体实施方式
反应式1概括了制备本发明化合物的合成步骤。
反应式1 苯甲酰基取代的噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪衍生物的制备
其中
n1为0至1的整数；n2为1至2的整数；
R1可以任意选择地由1个、2个或3个独立地选自H，卤素，-OH， -O(CH2)n3NR3R4，-O(CH2)n4CONR5R6，-O(CH2)n5CH3，-CH3，-CH2CH3，-NO2；
R2可以任意选择地由1个、2个或3个独立地选自H，卤素，-OH， -O(CH2)n3NR3R4，-O(CH2)n4CONR5R6，-O(CH2)n5CH3，-CH3，-CH2CH3，-NO2；
n3为2至4的整数，n4为1至3的整数，n5为1至5的整数；
其中R3R4独立地选自甲基或乙基，或R3R4与它们相连的氮原子一起组成吡咯烷基，甲基吡咯烷基，二甲基吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，苄胺基，4-氯苯胺基，4-甲基苯胺基或六亚甲基亚胺基环；或分别独立地选自氢和取代或未取代的苯环基团；
R5R6独立的选自甲基或乙基，或R5R6与它们相连的氮原子一起组成吡咯烷基，甲基吡咯烷基，二甲基吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，苄胺基，4-氯苯胺基，4-甲基苯胺基或六亚甲基亚胺基环；或分别独立地选自氢和取代或未取代的苯环基团。
以下述实例详细叙述本发明。但是，应当明白，本发明不限于具体叙述的下述实例。
实施例1：3-(4-羟基苯基)-6-[2-氧代-2-苯基乙基]-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮的制备
将50 mL甲苯，0.1 mol乙醇钠和0.05 mol草酸二乙酯加入到500 mL圆底烧瓶中，加热回流5 min，加入0.02 mol苯乙酮，室温反应10 h。反应完毕后，将反应液中倒入100mL水，分液，取水层，将水层用20 mL***洗涤，1 mol/L盐酸酸化，有固体析出。冷却，抽滤，洗涤，干燥。得到淡黄色固体，乙醇重结晶，得到白色晶体9.2 g，收率90%。
将2,4-二氧代-4-苯基丁酸乙酯1.0 g (0.004mol)，硫代氨基脲0.37g (0.004mol)，乙醇20 mL，水20 mL依次加入到250 mL圆底烧瓶中，再用40%氢氧化钠水溶液将反应液的pH值调至11，搅拌，加热回流反应4 h，冷却到室温。用浓盐酸将反应液的pH值调至2，有大量乳白色固体析出，抽滤，烘干，乙醇重结晶，得到6-[2-氧代-2-苯基乙基]-3-硫代-2,4-二氢-3H, 5H-1,2,4-三嗪-7-酮白色晶体1.10 g。ESI-MS (m/z): 246.1 (M-H)。
将上步得到的6-[2-氧代-2-苯基乙基]-3-硫代-2,4-二氢-3H, 5H-1,2,4-三嗪-7-酮1.0 g (0.004 mol)， 4-羟基氯代苯乙酮0.004 mol，冰乙酸30 mL，加入到100 mL圆底烧瓶中，加热回流反应10 h，TLC监测反应至反应完全。冷却后，抽滤，无水乙醇重结晶，得到3-(4-羟基苯基)-6-[2-氧代-2-苯基乙基]-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮，淡黄色粉末0.84 g，收率50 %。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.26 (1H, s), 8.01 (4H, m), 7.70 (2H, m), 7.57 (4H, m), 4.32 (2H, s)。ESI-MS (m/z): 364.0 (M+H)+。
实施例2：3-(4-溴苯基)-6-[2-氧代-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮的制备。
按照实施例1方法，得到3-(4-溴苯基)-6-[2-氧代-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮1.08 g。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.96 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.34 (1H, s), 7.04 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.85 (3H, s), 2.72 (2H, s); ESI-MS (m/z): 455.9 (M+H)+, 457.9 (M+2+H)+。
实施例3：3-(4-甲氧基苯基)-6-[2-氧代-2-(4-氯苯基)乙基]-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮的制备
按照实施例1方法，得到3-(4-甲氧基苯基)-6-[2-氧代-2-(4-氯苯基)乙基]-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮1.24 g。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.08 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.76 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.64 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.32 (1H, s), 3.82 (3H, s), 2.67 (2H, s); ESI-MS (m/z): 412.0 (M+H)+, 414.1 (M+2+H)+, 434.0 (M+Na)+。
实施例4：3-[4-(二乙胺基甲酰基甲氧基)苯基]-6-[2-氧代-2-(4-乙氧基苯基)乙基]-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮的制备。
室温搅拌条件下，向0.002 mol的3-(4-羟基苯基)-6-[2-氧代-2-(4-乙氧基苯基)乙基]-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮的丙酮或乙醇溶液中加入相应的0.002 mol N, N-二乙基氯乙酰胺，并加入0.002 mol缚酸剂(无水碳酸钾或三乙胺)和0.0003 mol碘化钾催化剂后，回流反应，TLC跟踪反应进程，待反应完毕后冷却至室温，将反应液浓缩至干，加入饱和食盐水30 mL，***萃取。有机层经干燥和浓缩得到粗产品，乙醇重结晶，得到3-[4-(二乙胺基甲酰基甲氧基)苯基]-6-[2-氧代-2-(4-乙氧基苯基)乙基]-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮0.52 g。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.04 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.36 (1H, s), 6.98 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.84(2H, s), 4.15 (2H, q), 3.28 (4H, q), 2.72 (2H, s), 1.38 (3H, t), 1.22 (6H, t); ESI-MS (m/z): 521.2 (M+H)+, 543.2 (M+Na)+。
实施例5：3-{[4-(4-吗啉基)甲酰基甲氧基]苯基}-6-{2-氧代-2-[(3-甲基-4-羟基)苯基]乙基}-7H-噻唑并[3,2-b]- 1,2,4-三嗪-7-酮的制备。
按照实施例4方法，得到3-{[4-(4-吗啉基)甲酰基甲氧基]苯基}-6-{2-氧代-2-[(3-甲基-4-羟基)苯基]乙基}-7H-噻唑并[3,2-b]- 1,2,4-三嗪-7-酮0.42 g。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.78 (1H, s), 7.96 (1H, d), 7.80 (2H, d), 7.62 (1H, s), 7.32 (1H, s), 6.95 (2H, d), 6.90 (1H, s), 4.90 (2H, s), 3.75 (4H, t), 3.52 (4H, t), 2.83 (2H, s), 2.32 (3H, s); ESI-MS (m/z): 521.1 (M+H)+, 543.1 (M+Na)+。
实施例6：3-[4-(苄胺基甲酰基甲氧基)苯基]-6-{2-氧代-2-[(3-甲基-4-乙氧基)苯基]乙基}-7H-噻唑并[3,2-b] -1,2,4-三嗪-7-酮的制备。
按照实施例4方法，得到3-[4-(苄胺基甲酰基甲氧基)苯基]-6-{2-氧代-2-[(3-甲基-4-乙氧基)苯基]乙基}-7H-噻唑并[3,2-b] -1,2,4-三嗪-7-酮0.58 g。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.98 (1H, q), 8.12 (1H, d), 7.94 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.88 (1H, s), 7.36 (1H, s), 7.24~7.32 (5H, m), 7.08 (2H, d), 6.96 (1H, d), 4.88 (2H, s), 4.45 (2H, d), 4.04 (2H, q), 2.72 (2H, s), 2.24(3H, d), 1.36 (3H, t); ESI-MS (m/z): 569.2 (M+H)+, 591.2 (M+Na)+。
实施例7：3-{[4-(4-氯苯胺基)甲酰基甲氧基]苯基}-6-{2-氧代-2-[(3-甲基-4-甲氧基)苯基]乙基}-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮的制备。
按照实施例4方法，得到3-{[4-(4-氯苯胺基)甲酰基甲氧基]苯基}-6-{2-氧代-2-[(3-甲基-4-甲氧基)苯基]乙基}-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮0.57。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.21 (1H, s), 8.04 (1H, d), 7.82 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.70 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.64 (1H, s), 7.54 (2H, d), 7.37 (1H, s), 7.16 (1H, d), 7.07 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.64 (2H, s), 3.85 (3H, s), 2.71 (2H, s), 2.14 (3H, s); ESI-MS (m/z): 575.1 (M+H)+, 577.1 (M+2+H)+, 597.1 (M+Na)+, 599.1 (M+2+Na)+。
实施例8：3-[(4-羟基-3-甲氧基)苯基]-6-[2-氧代-2-(4-乙氧基苯基)乙基]-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮的制备。
按照实施例1方法，得到3-[(4-羟基-3-甲氧基)苯基]-6-[2-氧代-2-(4-乙氧基苯基)乙基]-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮1.16 g。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.12 (1H, s), 8.07 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.62 (1H, s), 7.40 (1H, s), 7.25 (1H, d), 7.17 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.86 (1H, d), 4.22 (2H, q), 3.88 (3H, s), 2.68 (2H, s), 1.37 (3H, t); ESI-MS (m/z): 438.1 (M+H)+, 460.1 (M+Na)+。
实施例9：3-(4-乙氧基苯基)-6-{2-氧代-2-[4-(苄胺基甲酰基甲氧基)苯基]乙基}-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮的制备。
按照实施例1方法，得到3-(4-乙氧基苯基)-6-{2-氧代-2-[4-(苄胺基甲酰基甲氧基)苯基]乙基}-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮0.51 g。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.07 (1H, s), 7.98 (2H, d), 7.74 (2H, d), 7.44 (1H, s), 7.18~7.26 (5H, m), 7.05 (2H, d), 6.92 (2H, d), 4.92 (2H, s), 4.48 (2H, d), 4.15 (2H, q), 2.71 (2H, s), 1.38 (3H, t); ESI-MS (m/z): 555.1 (M+H)+, 577.1 (M+Na)+。
实施例10: 3-[(3-甲基-4-甲氧基)苯基]-6-{2-氧代-2-[4-(4-甲基苯胺基)甲酰基甲氧基苯基]乙基}-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮的制备
按照实施例1方法，得到产物3-[(3-甲基-4-甲氧基)苯基]-6-{2-氧代-2-[4-(4-甲基苯胺基)甲酰基甲氧基苯基]乙基}-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮0.44 g。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.10 (1H, s), 8.05 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.78 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.60 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.57 (1H, d), 7.36 (1H, s), 7.30 (1H, s), 7.22 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.11 (1H, d), 4.68 (2H, s), 3.78 (3H, s), 2.68 (2H, s), 2.35 (3H, s), 2.17 (3H, s); ESI-MS (m/z): 555.2 (M+H)+, 577.2 (M+Na)+。
实施例11：3-[(3-甲基-4-羟基)苯基]-6-{2-氧代-2-[4-(4-吗啉基)甲酰基甲氧基苯基]乙基}-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮的制备。
按照实施例1方法，得到3-[(3-甲基-4-羟基)苯基]-6-{2-氧代-2-[4-(4-吗啉基)甲酰基甲氧基苯基]乙基}-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮0.34 g。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.87 (1H, s), 8.08 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.65 (1H, s), 7.37 (1H, s), 7.12 (1H, s), 6.99 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.64 (1H, d), 4.87 (2H, s), 3.71 (4H, t), 3.54 (4H, t), 2.76 (2H, s), 2.38 (3H, s); ESI-MS (m/z): 521.1 (M+H)+ , 543.1 (M+Na)+。
实施例12：3-{4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基}-6-{2-氧代-2-[(3-甲基-4-乙氧基)苯基]乙基}-7H-噻唑并[3,2-b]- 1,2,4-三嗪-7-酮的制备。
按照实施例4方法，得到3-{4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基}-6-{2-氧代-2-[(3-甲基-4-乙氧基)苯基]乙基}-7H-噻唑并[3,2-b]- 1,2,4-三嗪-7-酮0.40 g。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.96 (1H, d), 7.67 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.61 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.24 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.95 (1H, d), 4.32 (2H, t), 4.08 (2H, q), 2.85 (2H, t), 2.68 (2H, s), 2.28~2.36 (4H, m), 2.12 (3H, s), 1.46~1.57 (6H, m), 1.35 (3H, t); ESI-MS (m/z): 533.2 (M+H)+ , 555.2 (M+Na)+。
实施例13：3-[4-(2-二乙胺基乙氧基)苯基]-6-[2-氧代-2-(4-乙氧基苯基)乙基]-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮的制备。
按照实施例4方法，得到3-[4-(2-二乙胺基乙氧基)苯基]-6-[2-氧代-2-(4-乙氧基苯基)乙基]-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮0.36 g。1H-NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.15 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.72 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.48 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.38 (1H, s), 7.05 (2H, d, J = 8.4 Hz), 4.32 (2H, q), 4.12 (2H, t), 2.94 (2H, t), 2.70 (2H, s), 2.42 (4H, q), 1.34 (3H, t), 1.10 (6H, t); ESI-MS (m/z): 507.2 (M+H)+, 529.2 (M+Na)+。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。
Claims (3)
1.苯甲酰基取代的噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪衍生物，选自：
3-(4-羟基苯基)-6-[2-氧代-2-苯基乙基]-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮
3-(4-溴苯基)-6-[2-氧代-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮
3-(4-甲氧基苯基)-6-[2-氧代-2-(4-氯苯基)乙基]-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮
3-[4-(二乙胺基甲酰基甲氧基)苯基]-6-[2-氧代-2-(4-乙氧基苯基)乙基]-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮
3-{[4-(4-吗啉基)甲酰基甲氧基]苯基}-6-{2-氧代-2-[(3-甲基-4-羟基)苯基]乙基}-7H-噻唑并[3,2-b]- 1,2,4-三嗪-7-酮
3-[4-(苄胺基甲酰基甲氧基)苯基]-6-{2-氧代-2-[(3-甲基-4-乙氧基)苯基]乙基}-7H-噻唑并[3,2-b] -1,2,4-三嗪-7-酮
3-{[4-(4-氯苯胺基)甲酰基甲氧基]苯基}-6-{2-氧代-2-[(3-甲基-4-甲氧基)苯基]乙基}-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮
3-[(4-羟基-3-甲氧基)苯基]-6-[2-氧代-2-(4-乙氧基苯基)乙基]-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮
3-(4-乙氧基苯基)-6-{2-氧代-2-[4-(苄胺基甲酰基甲氧基)苯基]乙基}-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮
3-[(3-甲基-4-甲氧基)苯基]-6-{2-氧代-2-[4-(4-甲基苯胺基)甲酰基甲氧基苯基]乙基}-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮
3-[(3-甲基-4-羟基)苯基]-6-{2-氧代-2-[4-(4-吗啉基)甲酰基甲氧基苯基]乙基}-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮
3-{4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基}-6-{2-氧代-2-[(3-甲基-4-乙氧基)苯基]乙基}-7H-噻唑并[3,2-b]- 1,2,4-三嗪-7-酮
3-[4-(2-二乙胺基乙氧基)苯基]-6-[2-氧代-2-(4-乙氧基苯基)乙基]-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮。
2.一种药物组合物，包括作为活性成分的权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体或赋型剂。
3.权利要求1所述的化合物或权利要求2所述的组合物在制备治疗退化性痴呆症药物中的应用。
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| 刘斯婕,等.新型乙酰胆碱酯酶抑制剂7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物的设计、合成与生物活性.《中国药物化学杂志》.2009,第19卷(第4期),第251-256页,尤其参见Figure 3,Table 1. * |
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