HRP20030485A2 - METHODS OF TREATING p38 KINASE-ASSOCIATED CONDITIONS AND PYRROLOTRIAZINE COMPOUNDS USEFUL AS KINASE INHIBITORS - Google Patents

METHODS OF TREATING p38 KINASE-ASSOCIATED CONDITIONS AND PYRROLOTRIAZINE COMPOUNDS USEFUL AS KINASE INHIBITORS Download PDF

Info

Publication number
HRP20030485A2
HRP20030485A2 HR20030485A HRP20030485A HRP20030485A2 HR P20030485 A2 HRP20030485 A2 HR P20030485A2 HR 20030485 A HR20030485 A HR 20030485A HR P20030485 A HRP20030485 A HR P20030485A HR P20030485 A2 HRP20030485 A2 HR P20030485A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
alkyl
substituted
aryl
amino
triazine
Prior art date
Application number
HR20030485A
Other languages
English (en)
Inventor
Katerina Leftheris
Joel Barrish
John Hynes
Stephen T Wrobleski
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of HRP20030485A2 publication Critical patent/HRP20030485A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)

Description

Srodni izumi
Ova prijava potražuje prednosti iz SAD privremene prijave br. 60/249 877 od 17. rujna 2000., SAD privremene prijave br. 60/310 561 od 7. kolovoza 2001., obje ovdje uključene referencom.
Područje tehnike
Ovaj izum odnosi se na postupke za liječenje stanja udruženih s p38α i β kinazama, te na spojeve pirolotriazina, osobito na spojeve pirolotriazin karboksamida i benzamida korisnih u liječenju stanja udruženih s p38 kinazama.
Stanje tehnike
Velik broj citokina sudjeluje u upalnom odgovoru, uključujući IL-1, IL-6, IL-8 i TNF-α. Prekomjerno stvaranje citokina kao što su IL-1 i TNF-α upleteno je u širok raspon bolesti uključujući upalnu bolest crijeva, reumatoidni artritis, psorijazu, multiplu sklerozu, endotoksinski šok, osteoporozu, Alzheimerovu bolest, te između ostalog i kongestivno zatajanje srca [Henry i sur., Drugs Fut., 24:1345-1354 (1999); Salituro i sur., Curr. Med. Chem., 6:807-823(1999)]. Dokazi na bolesnicima upućuju da su proteinski antagonisti citokina učinkoviti u liječenju kroničnih upalnih bolesti kao što je, na primjer, monoklonsko protutijelo na TNF-α (Enbrel) [Rankin i sur., Br. J. Rheumatol., 34:334-342 (1995)], te topljivi fuzijski protein TNF-α Fc-receptora (Etanercept) [Moreland i sur., Ann. Intern. Med., 130:478-486 (1999)].
Biosinteza TNF-α događa se u brojnim staničnim vrstama kao odgovor na vanjske podražaje kao što su, na primjer, mitogen, zarazni organizam ili trauma. Važni posrednici stvaranja TNF-α su aktivirane mitogenom protein (MAP, od engl. mitogen activated protein) kinaze, a osobito p38 kinaza. Ove se kinaze aktiviraju u odgovoru na različite stresne podražaje, uključujući, bez ograničenja, protuupalne citokine, endotoksin, ultraljubičasto svjetlo, te osmotski šok. Aktivacija p38 zahtijeva dvostruku fosforilaciju uzvodnim MAP kinaza kinazama (MKK3 i MKK6) na treoninu i tirozinu unutar Thr-Gly-Tyr motiva karakterističnog za p38 izoenzime.
Poznate su četiri izoforme p38, tj. p38-α, p38β, p38γ i p38δ. α i β izoforme se eksprimiraju u upalnim stanicama i ključni su posrednici stvaranja TNF-α. Inhibicija p38 α i β enzima u stanicama dovodi do smanjene razine ekspresije TNF-α. Također primjena p38 α i β inhibitora na životinjskim modelima upalne bolesti dokazala je da su takvi inhibitori učinkoviti u liječenju tih bolesti. U skladu s tim, p38 enzimi imaju važnu ulogu u upalnim procesima posredovanim IL-1 i TNF-α. Spojevi za koje je pokazano da inhibiraju p38 kinazu i citokine kao što su IL-1 i TNF-α za uporabu u liječenju upalnih bolesti opisani su u SAD patentima br. 6 277 989 i 6 130 235 za Scios Inc; SAD patentima br. 6 147 080 i 5 945 418 za Vertex Pharmaceuticals Inc; SAD patentima br. 6 251 914, 5 977 103 i 5 658 903 za Smith-Kline Beecham Corp.; SAD patentima br. 5 932 576 i 6 087 496 za G. D. Searle & Co.; WO 00/56738 i WO 01/27089 za Astra Zeneca; WO 01/34605 za Johnson & Johnson; WO 00/12497 (derivati kinazolina kao inhibitori p38 kinaza); WO 00/56738 (derivati piridina i pirimidina za istu svrhu); WO 00/12497 (raspravlja o odnosima između inhibitora p38 kinaza); WO 00/12074 (spojevi piperazina i piperidina uporabljivih kao inhibitori p38).
Ovaj izum opisuje postupke liječenja stanja udruženih s aktivnošću p38 kinaza koji obuhvaćaju primjenu na bolesnika kojemu je to potrebno pirolotriazinskih spojeva. Izum nadalje opisuje odabrane pirolotriazinske spojeve, uključujući spojeve 5-metil i 5-triflurometil pirolotriazin-6-karboksamida uporabljive kao inhibitore kinaza, osobito kinaza p38α i β.
Pirolotriazinski spojevi uporabljivi kao inhibitori tirozin kinaza opisani su u SAD prljavi patenta serijskog br. 09/573 829 registriranoj 18. svibnja 2000., dodijeljen sadašnjem opunomoćeniku. Pirolotriazinski spojevi zamijenjeni s kiselim skupinama za koje je pokazano da imaju sPLA2 inhibitornu aktivnost opisani su u WO 01/14378 A1 za Shionogi & Co., Ltd, objavljeni su 1. ožujka 2001. na japanskom. Svaka od patentnih prijava, patenata i publikacija koje se ovdje spominju uključeni su referencom.
Sažetak izuma
Tekući izum usmjeren je na postupke za liječenje jednog ili više stanja udruženih s aktivnošću p38 kinaza koji obuhvaćaju primjenu na bolesnika kojemu je to potrebno jednog ili više farmaceutski aktivnih spojeva koji imaju formulu (I):
[image]
ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, prolijeka ili otopina, u kojima je:
R3 vodik, metil, perfluorometil, metoksi, halogen, cijano ili NH2;
X se odabire od -O-, -OC(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -C(=O)-, -CO2-, -NR10-, -NR10C(=O)-, -NR10C(=O)NR11-, -NR10CO2-, -NR10SO2-, - NR10SO2NR11-, -SO2NR10-, -C(=O)NR10-, halogen, nitro, cijano ili X nema;
Z se odabire od O, S, N i CR20 u kojima je Z CR20, spomenuti ugljikov atom može tvoriti po izboru supstituiran biciklički aril ili heteroaril s R4 i R5;
R1 je vodik, -CH3, -OH, -OCH3, -SH, -SCH3, -OC(=O)R21, -S(=O)R22, -SO2R22, -SO2NR24R25, -CO2R21, -C(=O)NR24R25, -NH2, -NR24R25, -NR21SO2NR24R25, -NR21SO2R22, -NR24C(=O)R25, -NR24CO2R25, -NR21C(=O)NR24R25, halogen, nitro ili cijano;
R2 se odabire od:
vodika, s time da R2 nije vodik ako je X -S(=O)-, -SO2-, -NR10CO2- ili –NR10SO2-;
alkil, alkenil, te alkinil po izboru supstituiran s do četiri R26;
aril i heteroaril po izboru supstituiran s do tri R27;
heterociklo i cikloalkil po izboru supstituiran s keto (=O) do tri R27 i/ili ima ugljik-ugljik most od 3 do 4 atoma ugljika; ili
R2 nema ako je X halogen, nitro ili cijano;
R4 je supstituiran aril, aril supstituiran s NHSO2, alkil, supstituirani heteroaril ili po izboru supstituiran biciklički 7-11-eročlani zasićeni ili nezasićeni karbociklički ili heterociklički prsten,
R5 je vodik, alkil ili supstituirani alkil, osim kad je Z O ili S, R5 nema ili alternativno,
R4 i R5 zajedno sa Z tvore po izboru supstituirani biciklički 7-11-eročlani aril ili heteroaril;
R6 je vodik, alkil, supstituirani alkil, aril, supstituirani aril, heterociklo, supstituirani heterociklo, -NR7R8, -OR7 ili halogen;
R10 i R11 se neovisno odabiru od vodika, alkila, supstituiranog alkila, arila, supstituiranog arila, cikloalkila, supstituiranog cikloalkila, heterocikla i supstituiranog heterocikla;
R7, R8, R21, R24 i R25 se neovisno odabiru od vodika, alkila, supstituiranog alkila, arila, supstituiranog arila, heterocikla, te supstituiranog heterocikla;
R20 je vodik, niži alkil ili supstituirani alkil ili nema R20 ako je ugljikov atom na kojeg je vezan zajedno s R4 i R5 dio nezasićenog bicikličkog arila ili heteroarila;
R22 je alkil, supstituirani alkil, aril, supstituirani aril, heterociklo ili spstituirani heterociklo;
R26 se odabire od halogena, trifluorometila, haloalkoksi, keto(=O), nitro, cijano, -SR28, -OR28, -NR28R29, -NR28SO2, -NR28SO2R29, -SO2R28, -SO2NR28R29, -CO2R28, -C(=O)R28, -C(=O)NR28R29, -OC(=O)R28, -OC(=O)NR28R29, -NR28C(=O)R29, -NR28CO2R29, =N-OH, =N-O-alkil; aril po izboru supstituiran s jednim do tri R27; cikloalkil po izboru supstituiran s keto(=O), jednim do tri R27 ili ima ugljik-ugljik most od 3 do 4 ugljikova atoma; heterociklo po izboru supstituiran s keto (=O), jednim do tri R27 ili ima ugljikgljik most od 3-4 ugljikova atoma; u kojima su R28 i R29 svaki neovisno odabrani od vodika, alkila, alkenila, arila, aralkila, C3-7 cikloalkila, te C3-7heterocikla ili može biti uzet zajedno kako bi tvorio C3-7 heterocikl; u kojemu je svaki R28 i R29 po izboru supstituiran s do dva alkila, alkenila, halogena, haloalkila, haloalkoksi, cijano, nitro, amino, hidroksi, alkoksi, alkiltio, fenil, benzil, feniloksi i benziloksi;
R27 se odabire od alkila, R32 i C1-4 alkil supstituiran s jednim do tri R32 u kojima je svaka R32 skupina neovisno odabrana od halogena, haloalkila, haloalkoksi, nitro, cijano, -SR30, -OR30, -NR30R31, -NR30SO2, -NR30SO2R31, -SO2R30, -SO2NR30R31, -CO2R30, -C(=O)R30, -C(=O)NR30R31, -OC(=O)R30, -OC(=O)NR30R31, -NR30C(=O)R31, -NR30CO2R31 i 3 do 7-eročlanog karbocikličkog ili heterocikličkog prstena po izboru supstituiranog s alkilom, halogenom, hidroksi, alkoksi, haloalkil, haloalkoksi, nitro, amino ili cijano, u kojima se R30 i R31 svaki neovisno odabiru od vodika, alkila, alkenila, arila, aralkila, C3-7cikloalkila i heterocikla ili mogu biti uzeti zajedno kako bi tvorili C3-7heterocikl.
Izum je nadalje usmjeren na spojeve koji imaju iznenađujuće korisnu aktivnost kao inhibitori p38 kinaza α i β i TNF- α, a obuhvaćaju spojeve formule (II):
[image]
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, prolijekove ili otopine u kojima je:
R3 metil ili CF3;
R5 je vodik ili alkil;
Y je -C(=O)NR23-, -NR23C(=O)NR23-, -NR23SO2- ili –SO2NR23-;
R18 i R23 se odabiru od vodika, alkila, alkoksi,arila i arila supstituiranog s jednim do tri R19 osim ako je Y –NR23SO2-, R18 je C1-4 alkil ili aril po izboru supstituiran s jednim do tri R19;
R13 i R19 svaki puta neovisno se odabiru od alkila, halo, trifluorometoksi, trifluorometil, hidroksi, alkoksi, alkanoil, alkanoiloksi, tiol, alkiltio, ureido, nitro, cijano, karboksi, karboksialkil, karbamil, alkoksikarbonil, alkiltiono, ariltiono, arilsulfonilamin, alkilsulfonilamin, sulfonska kiselina, alkilsulfonil, sulfonamido i ariloksi, u kojima svaka R13 i/ili R19 skupina može biti dalje supstituirana s hidroksi, alkil, alkoksi, aril ili aralkilom; i
X, R1, R2 i R6 su isti kao što je gore utvrđeno za spojeve formule (I).
Opis izuma
U nastavku slijede definicije različitih izraza uporabljenih u opisu ovog izuma. Ove se definicije odnose na izraze onako kako su se koristile kroz ovu specifikaciju, osim ako nije drugačije određeno u specifičnom primjeru, bilo pojedinačno ili kao dio veće skupine.
Izraz "alkil" odnosi se na ravan ili razgranati lanac nesupstituiranih ugljikovodikovih skupina od 1 do 20 ugljikova atoma, preporučljivo 1 do 7 ugljikova atoma. Izraz "niži alkil" odnosi se na nesupstituirane alkilne skupine od 1 do 4 ugljikova atoma. Kada se koristi supskript koji se odnosi na alkilnu ili drugu skupinu, odnosi se na broj ugljikovih atoma koliko ih skupina može sadržavati. Izraz "C0-4alkil" uključuje vezu i alkilne skupine od 1 do 4 ugljikova atoma.
Izraz "supstituirani alkil" odnosi se na alkilnu skupinu supstituiranu s jednim do četiri supstituenta odabranih od halo, hidroksi, alkoksi, okso (=O), alkanoil, ariloksi, alkanoiloksi, amino, alkilamino, arilamino, aralkilamino, disupstituirani amini u kojima su 2 amino supstituenta odabrana od alkila, arila ili aralkila; alkanoilamino, aroilamino, aralkanoilamino, supstituirani alkanoilamino, supstituirani arilamino, supstituirani aralkanoilamino, tiol, alkiltio, ariltio, aralkiltio, alkiltiono, ariltiono, aralkiltiono, alkilsulfonil, arilsulfonil, aralkilsulfonil, sulfonamido, na pr., SO2NH2, supstituirani sulfonamido, nitro, cijano, karboksi, karbamil, na pr., CONH2, supstituirani karbamil na pr. CONHalkil, CONHaril, CONHaralkil ili slučajevi kada su dva supstituenta na dušiku odabranima od alkila, arila ili aralkila; alkoksikarbonila, arila, supstituiranog arila, gvanidino i supstituirani ili nesupstituirani heterocikli, kao što je indolil imidazolil, furil, tienil, tiazolil, pirolidil, piridil, pirimidil i slično. Tamo gdje je supstituent na alkilu i dalje supstituiran, to će biti s alkilom, alkoksi, arilom ili aralkilom.
Kada se koristi izraz alkil u vezi s drugom skupinom kao u heterocikloalkilu ili cikloalkilalkilu, to označuje da je utvrđena skupina vezana izravno na alkilnu skupinu koja može biti razgranati ili ravni lanac. U slučaju supstituenata, kao što je "supstituirani cikloalkilalkil", alkilni dio skupine može, osim što je ravni ili razgranati lanac, biti supstituiran kao što je gore naznačeno za susptituirane alkilne skupine i/ili vezana skupina može biti supstituirana kao što je ovdje naznačeno za tu skupinu.
Izraz "halogen" ili "halo" odnosi se na fluor, klor, brom i jod.
Izraz "aril" odnosi se na monocikličke ili bicikličke aromatske ugljikovodične skupine koje imaju 6 do 12 ugljikova atoma u prstenskom dijelu, kao što su skupine fenila, naftila, bifenila i difenila. Kada je aril supstituiran, svaki prsten arila može biti supstituiran.
Izraz "supstituirani aril" odnosi se na arilnu skupinu supstituiranu jednim do četiri supstituenata odabranim od alkila, supstituiranog alkila, halo, trifluorometoksi, trifluorometila, hidroksi, alkoksi, alkanoil, alkanoiloksi, amino, alkilamino, aralkilamino, dialkilamino, alkanoilamino, tiol, alkiltio, ureido, nitro, cijano, karboksi, karboksialkil, karbamil, alkoksikarbonil, alkiltiono, ariltiono, arilsulfonilamin, sulfonska kiselina, alkilsulfonil, sulfonamido i ariloksi. Supstituent nadalje može biti supstituiran s hidroksi, alkil, alkoksi, aril, supstituiranim arilom, supstituiranim alkilom i aralkilom.
Izraz "aralkil" odnosi se na arilnu skupinu vezanu izravno na alkilnu skupinu, kao što je benzil u kojemu alkilna skupina može biti razgranati ili ravni lanac. U slučaju "supstituiranog aralkila" alkilni dio skupine može osim što je ravni ili razgranati lanac, biti supstituiran kao što je gore naznačeno za supstituirane alkilne skupine i/ili arilni dio može biti supstituiran kao što je gore naznačeno za supstituirani aril.
Stoga izraz "po izboru supstituirani benzil" se odnosi na skupinu [image] u kojoj svaka R skupina može biti vodik ili može također biti odabrana od alkila, halogena, cijano, nitro, amino, hidroksi, alkoksi, alkiltio, fenil, benzil, feniloksi, te beziloksi, te druge skupine gore naznačene. Najmanje dvije od tih "R" skupina moraju biti vodici, te preporučljivo najmanje 5 od "R" skupina je vodik. Preporučljiva benzilna skupina uključuje alkilni dio koji je razgranat, te označuje [image] .
Izraz "heteroaril" se odnosi na aromatsku skupinu na primjer, koja je 4 do 7-eročlani monociklički, 7 do 11-eročlani biciklički ili 10 do 15-eročlani triciklički prstenasti sustav, koji ima najmanje jedan prsten koji sadrži heteroatom i najmanje jedan ugljikov atom. Svaki prsten heteroarilne skupine koji sadrži heteroatom može sadržavati jedan ili dva atoma kisika ili atoma sumpora i/ili jednog do četiri atoma dušika, tako da je ukupni broj heteroatoma u svakom prstenu četiri ili manje, a svaki prsten ima najmanje jedan ugljikov atom. Spojeni prsteni koji čine bicikličke i tricikličke skupine mogu sadržavati samo ugljikove atome, te mogu biti zasićeni, djelomično zasićeni ili nezasićeni. Dušikovi i sumporovi atomi mogu po izboru biti oksidirani, a dušikovi atomi po izboru mogu biti kvaternizirani. Heteroarilne skupine koje su bicikličke ili tricikličke mogu uključivati najmanje jedan potpuno aromatični prsten, ali drugi spojeni prsten ili prstenovi mogu biti aromatični ili nearomatični. Heteroarilna skupina može biti vezana na bilo koji dostupni dušikov ili ugljikov atom bilo kojeg prstena.
"Supstituirani heteroaril" ima jedan do četiri supstituenta na bilo jednom ili više prstenova obuhvaćajući heteroarilnu skupinu. Supstituenti mogu biti odabrani od onih naznačenih za heterocikličke skupine.
Primjerne monocikličke heteroarilne skupine uključuju pirolil, pirazolil, pirazolinil imidazolil, oksazolil izoksazolil, tiazolil (tj. [image] ), tiadiazolil izotiazolil, furanil, tienil, oksadiazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, triazinil i slično.
Primjerne bicikličke heteroarilne skupine uključuju indolil, benzotiazolil, benzodioksolil, benzoksazolil, benzotienil, kinolinil, tetrahidroizokinolinil izokinolinil, benzimidazolil, benzopiranil indolizinil, benzofuranil, kromonil, kumarinil, benzopiranil, cinolinil, kinoksalinil indazolil, pirolopiridil, furopiridinil, dihidroizoindolil, tetrahidrokinolinil i slično.
Primjerne tricikličke heteroarilne skupine uključuju karbazolil, benzidolil, fenantrolinil, akridinil, fenantridinil, ksantenil i slično.
Izraz "alkenil" odnosi se na ravni ili razgranati lanac ugljikovodičnih skupina od 2 do 20 ugljikovih atoma, preporučljivo 2 do 15 ugljikova atoma, te najpreporučljivije 2 do 8 ugljikova atoma, te imaju jednu do četiri dvostruke veze.
Izraz "supstituirani alkenil" odnosi se na alkenilnu skupinu supstituiranu jednim do dva supstituenata odabranih od halo, hidroksi, alkoksi, alkanoil, alkanoiloksi, amino, alkilamino, dialkilamino, alkanoilamino, tiol, alkiltio, alkiltiono, alkilsulfonil, sulfonamido, nitro, cijano, karboksi, karbamil, supstituirani karbamil, gvanidino, te supstituirani i nesupstituirani heterocikli, uključjući indolil, imidazolil, furil, tienil, tiazonil, pirolidil, pirimidil i slično.
Izraz "alkinil" odnosi se na ravni ili razgranati lanac ugljikovodičnih skupina od 2 do 20 ugljikovih atoma, preporučljivo 2 do 15 ugljikova atoma, te najpreporučljivije 2 do 8 ugljikova atoma, te imaju jednu do četiri trostruke veze.
Izraz "supstituirani alkinil" odnosi se na alkinilnu skupinu supstituiranu supstituentom odabranim od halo, hidroksi, alkoksi, alkanoila, alkanoiloksi, amino, alkilamino, dialkilamino, alkanoilamino, tiola, alkiltio, alkiltiono, alkilsulfonila, sulfonamido, nitro, cijano, karboksi, karbamil, supstituirani karbamil, gvanidino i supstituirani ili nesupstituirani heterociklo, na pr. imidazolil, furil, tienil, tiazolil, pirolidil, piridil, pirimidil i slično.
Izraz "cikloalkil" odnosi se na zasićeni ili dijelomično nezasićeni nearomatski ciklički ugljikovodični prstenski sustav, preporučljivo koji sadrži 1 do 3 prstena i 3 do 7 ugljika po prstenu koji nadalje mogu biti spojeni s nezasićenim C3-C7 karbocikličkim prstenom. Primjerne skupine uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, ciklodecil, ciklododecil i adamantil. "Supstituirani cikloalkil" je supstituiran s jednim ili više alkilnih ili supstituiranih alkilnih skupina kao što je gore opisano ili jednom ili više gore opisanih skupina kao što su alkilni supstituenti.
Izrazi "heterocikl", "heterociklički" i "heterociklo" svaki se odnose na potpuno zasićenu ili nezasićenu, aromatsku ili nearomatsku cikličku skupinu, na primjer, koja je 4 do 7-eročlani monocklički, 7 do 11-eročlani biciklički ili 10 do 15-eročlani triciklički prstenski sustav, koji ima najmanje jedan heteroatom najmanje u jednom prstenu s ugljikovim atomima. Stoga izraz "heterockl" uključuje heteroarilne skupine kao što je gore opisano. Svaki prsten heterocikličke skupine koja sadrži heteroatom može imati 1, 2 ili 3 heteroatoma odabrana od dušikovih atoma, kisikovih atoma, sumpornih atoma u kojima dušikovi i sumporni heteroatomi mogu također po izboru biti oksidirani, a dušikovi heteroatomi također po izboru mogu biti kvaternizirani. Heterociklička skupina može biti vezana na bilo koji heteroatom ili ugljikov atom.
Primjerne monocikličke heterocikličke skupine uključuju pirolidinil, pirolil indolil, pirazolil, oksetanil, pirazolinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, oksazolil, oksazolidinil, izoksazolinil, izoksazolil, tiazolil, tiadiazolil, tiazolidinil, izotiazolil, izotiazolidinil, furil, tetrahidrofuril, tienil, oksadiazolil, piperidinil, piperazinil, 2-oksipiperazinil, 2-oksopiperidinil, 2-oksopirolidinil, 2-oksazepinil, azepinil, 4-piperidonil, piridil, N-okso-piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, tetrahidropiranil, morfolinil, tiamorfolinil, tiamorfolinil sulfoksid, tiamorfolinil sulfon, 1,3-dioksolan i tetrahidro-1, 1-dioksotienil, dioksanil, izotiazolidinil, tietanil, tiranil, triazinil i triazolil i slično.
Primjerne bicikličke heterocikličke skupine uključuju 2,3-dihidro-2-okso-1H-indolil, bezotiazolil, bezoksazolil, benzotienil, kinuklidinil, kinolilnil, kinolinil-N-oksid, tetrahidroizokinolinil, izokinolinil, benzimidazolil, benzopiranil, indolizinil, benzofuril, kromonil, kumarinil, kinolinil, kinoksalinil, indazolil, pirolopiridil, furopiridinil, (kao što je furo[2,3-c]piridinil, furo[3,1-b]piridinil] ili furo[2,3-b]piridinil), dihidroizoindolil, dihidrokinazolinil (kao što je 3,4-dihidro-4-okso-kinazolinil), bezizotiazolil, benzizoksazolil, benzodiazinil, benzofurazanil, benzotiopiranil, benzotriazolil, benzopirazolil, dihidrobenzofuril, dihidrobenzotienil, dihidrobenzotiopiranil, dihidrobenzotiopiranil sulfon, dihidrobenzopiranil, indolinil, izokromanil, izoindolinil, naftiridinil, ftalazinil, piperonil, purinil, piridopiridil, kinazolinil, tetrahidrokinolinil, tienofuril, tienopiridil, tienotienil i slično.
Također su uključeni manji heterocikli, kao što su epoksidi i aziridini.
"Supstituirani heterocikl" bit će supstituirani s jednim ili više alkil ili aralkilnih skupina kao što je gore opisano i /ili jednom ili više skupina gore opisanih kao što su alkilni supstituenti.
Osim ako nije drugačije naznačeno, kada se referira specifično označeni heterociklo ili heteroaril, referenca uključuje one sustave koji imaju najveći broj nekumulativnih dvostrukih veza ili manje od najvećeg broja dvostrukih veza. Stoga, na primjer izraz "izokinolin" odnosi se na izokinolin i tetrahidroizokinolin. Izraz "diazepin" odnosi se na prsten heterocikla koji ima najmanje jedan prsten sa sedam atoma s dva atoma dušika u sedmeročlanom prstenu uključujući potpuno zasićeni ili nezasićeni diazepin.
Izraz "heteroatomi" uključivat će kisik, sumpor i dušik.
Izraz "haloalkil" označava alkil koji ima jedan ili više halo supstituenata.
Izraz "perfluorometil" označuje metilnu skupinu supstituiranu s jednim, dva ili tri fluoro atoma, tj. CH2F, CHF2 i CF3. Izraz "perfluoroalkil" označuje alkilnu skupinu koja ima jedan do pet atoma fluora kao što je pentafluoroetil.
Izraz "haloalkoksi" označuje alkoksi skupinu koja ima jednu ili više halo supstituenata. Na primjer, "haloalkoksi" uključuje -CF3.
Izraz "karbociklički" označuje zasićeni ili nezasićenimonociklički ili biciklički prsten u kojem su svi atomi prstena ugljici. Stoga izraz uključuje cikloalkilne i arilne prstenove. Karbociklički prsten može biti supstituiran, a u tom slučaju supstituenti se odabriru od gore spomenutih za cikloalkilne i arilne skupine.
Kada se ovdje uporablja izraz "nezasićeni" kako bi označio prsten ili skupinu, prsten ili skupina mogu biti potpuno nezasićeni ili djelomično nezasićeni.
Definicije različitih drugih skupina koje su gore spomenute u vezi sa supstituiranim alkilom, supstituiranim alkenilom, supstituiranim alkinilom, supstituiranim arilom, supstituiranim heterociklom, supstituiranim cikloalkilom i tako dalje su, kao što slijedi: alkoksi je -ORa, alkanoil je -C(=O)Ra, ariloksi je -–OAr, alkanoiloksi je -OC(=O)Ra, amino je -NH2, alkilamino je -NHRa, arilamino je -NHAr, aralkilamino je -NH-Rb-Ar, disupstituirani amin ili dialkilamino je -NRcRd, alkanoilamino je -NH-C(=O)Ra, aroilamino je -NH-C(=O)Ar, aralkanoilamino je -NH-C(=O)Rb-Ar, tiol je -SH, alkiltio je -SRa, ariltio je -SAr, aralkiltio je -S-Rb-Ar, alkiltiono je -S(=O)Ra, ariltiono je -S(=O)Ar, aralkiltiono je -S(=O)Rb-Ar, alkilsulfonil je -SO(q)Ra, arilsulfonil je -SO(q)Ar, arilsulfonilamin je -NHSO(q)Ar, arilsulfonilamin je -NHSO2Ra, aralkilsulfonil je -SO(q)RbAr, sulfonamido je -SO2NH2, nitro je -NO2, karboksi je -CO2H, karbamil je -CONH2, supstituirani karbamil je -C(=O)NHRc ili -C(=O)NRcRd, alkoksikarbonil je -C(=O)ORa, karboksialkil je -Rb-CO2H, sulfonska kiselina je -SO3H, arilsulfonilamin je –NHSO(q)Ar, gvanidino je [image] i ureido je [image] , u kojima je Ra alkil kao što je definirano gore, Rb je alkilen kao što je definirano gore, Rc i Rd se odabiru od alkila, arila i aralkila, Ar je aril kao što je gore definirano, a q je 2 ili 3.
Kroz specifikaciju, skupine i njihove supstituente stručnjak može izabrati kako bi osigurao stabilne dijelove i spojeve.
Spoj formule (I) može tvoriti soli koje su također unutar dosega ovog izuma. Preporučljive su farmaceutski prihvatljive (tj. netoksične, fiziološki prihvatljive) soli iako se također uporabljaju i druge soli, na pr., u izoliranju i pročišćavanju spojeva ovog izuma. Sve reference spojeva formule (I) ovdje uključuju, bez ograničenja, spojeve formule (Ia) do (Ii) kao i spojeve formule (II) i (IIa) - (IIh). Sve reference spojeva formule (II) uključuju spojeve formula (IIa) do (IIh).
Spoj formule (I) može tvoriti soli s alkalijskim metalima kao što je natrij, kalij i litij, s alkalinskim zemljanim metalima kao što su kalcij i magnezij, s organskim lužinama kao što je dicikloheksilamin, tributilamin, piridin i aminokiseline ako što su arginin, lizin i slično. Takve soli mogu biti stvorene kao što je to stručnjacima poznato.
Spojevi formule (I) mogu stvarati soli s čitavim nizom organskih i anorganskih kiselina. Takve soli uključuju one stvorene s vodikovim kloridom, vodikovim bromidom, metanesulfonskom kiselinom, sulfatnom kiselinom, octenom kiselinom, trifluoroctenom kiselinom, oksalatnom kiselinom, maleičnom kiselinom, benzensulfonskom kiselinom, toluensulfonskom kiselinom, te brojnim drugima (na pr., nitrati, fosfati, borati, tartarati, citrati, sukcinati, benzoati, askorbati, salicilati i slično). Takve soli mogu se tvoriti na način kao što je stručnjacima poznato.
Spojevi u obliku soli mogu biti pogodni za poboljšanje brzine otapanja spoja, te oralnu bioraspoloživost. Za odabrane spojeve formule (I), uspješno su dobivene mezilatne i/ili bisulfatne soli (vidjeti, na pr., ovdje Primjer 125). Obje mezilatne i bisulfatne soli nisu higroskopne, u vodi su izrazito topljive, te su stabilne u čvrstom stanju.
Dodatno, mogu biti stvoreni zwitter ioni ("unutrašnje soli").
Svi stereoizomeri spojeva ovog izuma su razmatrani, bilo kao smjese ili u čistom ili djelomično čistom obliku. Definicija spojeva prema izumu obuhvaća sve moguće stereoizomere i njihove smjese. Obuhvaća racemične oblike, te izolirane optičke izomere koji imaju specifičnu aktivnost. Racemični oblici mogu biti određeni fizikalnim postupcima kao što je, na primjer, frakcijska kristalizacija, odvajanje ili kristalizacija diastereomernih derivata ili odvajanje kromatografijom s kiralnim kolonama. Pojedinačni optički izomeri mogu se dobiti iz racemata uobičajenim postupcima kao što je, na primjer, stvaranje soli s optički aktivnom kiselinom nakon čega slijedi kristalizacija.
Spojevi formule (I) također mogu biti u obliku prolijekova. Bilo koji spoj koji će in vivo biti promijenjen kako bi tvorio bioaktivno sredstvo (tj. spoj za formulu I) je prolijek unutar dosega i smisla ovog izuma.
U struci su poznati različiti oblici prolijekova. Za primjere takvih derivata prolijekova, vidjeti:
a) Design of Prodrugs ur. H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) i Methods in Enzymology, Vol. 42, str. 309-396 ur. K. Widder i sur. (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development ur. Krosgaard-Larsen i H. Bundgaard, poglavlje 5, "Design and Application of Prodrugs", H. Bundgaard, str. 113-191 (1991); i
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992), svaki od kojih je ovdje uklopljen referencom.
Nadalje valja uvidjeti da su otopine (na pr. hidrati) spojeva formule (I) također unutar dosega ovog izuma. Postupci otapanja su u struci općenito poznati.
Preporučljivi spojevi
Preporučljivi oblici izuma obuhvaćaju preporučljive spojeve formula (I) i (II), te postupke za liječenje stanja udruženih s aktivnošću p38 kinaza koji obuhvaćaju primjenu preporučljivih spojeva formula (I) i (II). Preporučljivi spojevi su oni koji imaju formulu (I),
[image]
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, prolijekovi ili otopine u kojima je:
R3 metil, -CF3 ili –OCF3,
X je odabran od –C(=O)-, -CO2-, -NR10C(=O)- i –C(=O)NR10- ili X nije prisutan;
Z je N;
R1 je vodik, -CH3, -OH, -OCH3, -SH, -SCH3, -OC(=O)R21, -S(=O)R22, -SO2R22, -SO2NR24R25, -CO2R21, -C(=O)NR24R25, -NH2, -NR21SO2NR24R25, -NR21SO2R22, -NR24C(=O)R25, -NR24CO2R25, -NR21C(=O)NR24R25, halogen, nitro ili cijano;
R2 je vodik, C2-6alkil, supstituiraniC1-4alkil, aril, aralkil, susptituirani aril, susptituirani aralkil, cikloalkil, suptituirani cikloalkil, heterocikl ili supstituirani hetericikl ili po izboru supstituirani cikloalkilalkil ili heterocikloalkil;
R4 je aril ili heteroaril supstituiran s jednim R12 i s niti jednim do tri R13;
R5 i R10 neovisno se odabiru između vodika i nižih alkila;
R6 je vodik, alkil, supstituirani alkil, aril, supstituirani aril, heterociklo, supstituirani heterociklo, -NR7R8, -OR7 ili halogen;
R12 je karbamil, sulfonamido, arilsulfonilamin ili ureido, svaki od kojih je po izboru supstituiran sa do dva hidroksi, alkila, supstituirana alkila, alkoksi, arila, susptituirana arila i aralkila ili je R12 alkilsulfonilamin;
R13 svaki put odabire se neovisno između alkila, supstituiranog alkila, halo, trifluorometoksi, trifluorometil, -OR14, -C(=O)alkila, -OC(=O)alkila, -NR15R16, -SR15, -NO2, -CN, -CO2R15, -CONH2, -SO3H, -S(=O)alkil, -S(=O)aril, -NHSO2-Aril-R17, -NHSO2-alkil, -SO2NHR17, -CONHR17 i –NHC(=O)NHR17;
R14 je vodik, alkil ili aril;
R15 je vodik ili alkil;
R16 je vodik, alkil, aralkil ili alkanoil;
R17 je vodik, hidroksi, alkil, supstituirani alkil, alkoksi, aril, supstituirani aril ili aralkil;
R7, R8, R10, R11, R21, R24 i R25 neovisno se odabiru između vodika i alkila;
i R22 je alkil ili supstituirani alkil.
U spojevima formule (I), preporučljivo skupina R3 je metil, trifluorometil ili metoksi, najpreporučljivije metil; X je preporučljivo -CO2-, -NR10C(=O)- ili -C(=O)NR10, preporučljivije -C(=O)NH-; Z je preporučljivo N; R4 je preporučljivo supstituirani aril ili supstituirani heteroaril, preporučljivije fenil supstituiran s najmanje jednim karbamilom, supstituiranim karbamilom, arilsulfonilamido, supstituiranim arilsulfonilamidom, ureido ili supstituiranim ureido, te po izboru supstituiran s jednim ili dva C1-4alkila ili halogena. Najpreporučljivije R4 je fenil supstituiran s najmanje jednim od -C(=O)NHO(C1-4alkil) ili -C(=O)NH (po izboru supstituirani fenil), te također po izboru supstituiran s C1-4alkilom. R5 je preporučljivo vodik ili niži alkil, preporučljivije vodik.
U preporučljivim spojevima, R1 i R6 mogu se odabrati iz skupina supstituenata kao što je ovdje utvrđeno; međutim, pogodno se izabiru između vodika, CH3, -OH, -OCH3, halogena, nitro, cijano, a najpreporučljivije R1 i R6 su vodici. R2 je preporučljivo alkil, aril, supstituirani aril, aralkil, supstituirani aralkil, heteroaril ili supstituirani heteroaril, preporučljivije ravni ili razgranati C2-6alkil ili po izboru supstituirani benzil. Mezilatna sol je preporučljivi oblik soli.
Prema tome, preporučljivi spojevi nadalje obuhvaćaju one koji imaju formulu (II),
[image]
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, prolijekove ili otopine, u kojima je:
R3 metil, -CF3 ili -OCH3;
X je -C(=O)NR10-, -NR10C(=O)-, -C(=O)- ili -CO2-;
Y je -C(=O)NH-, -NHC(=O)NH ili -NHSO2-;
R10 je vodik ili niži alkil;
R18 se odabire od vodika, alkila, alkoksi, arila i arila supstituiranog s jednim do tri R19, osim kad je Y -NHSO2-, R18 je -C1-4alkil, aril ili aril supstituiran s R19;
R13 je vezan na bilo koji dostupan ugljikov atom fenilnog prstena A, te se kod svake pojave neovisno odabire od alkila, supstituiranog alkila, halo, trifluorometoksi, trifluorometila, -OR14, -C(=O)alkila, -OC(=O)alkila, -NR15R16, -SR15, -NO2, -CN, -CO2R15, -CONH2, -SO3H, -S(=O)alkil, -S(=O)aril, -NHSO2-aril-R17, -SO2NHR17, -CONHR17 i –NHC(=O)NHR17;
R14, R15, R16 i R17 su vodici ili alkili;
R19 kod svake pojave se odabire od alkila, halo, trifluorometoksi, triluorometil, hidroksi, alkoksi, alkanoila, alkanoiloksi, tiola, alkiltiola, ureido, nitro, cijano, karboksi, karboksialkila, karbamila, alkoksikarbonila, alkiltiono, ariltiono, arilsulfonilamina, sulfonske kiseline, alkilsulfonila, sulfonamido i ariloksi, u kojima svaka skupina R19 nadalje može biti supstituirana s hidroksi, alkilom, alkoksi, arilom ili aralkilom;
n je 0, 1 ili 2 i
R1, R2 i R6 su kao što je gore utvrđeno za spojeve formule (I).
Preporučljiviji su spojevi koji imaju formulu (IIa) ili (IIb):
[image]
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, prolijekovi ili otopine u kojima je:
R3 metil;
R1 i R10 vodik ili –CH3;
R2 se odabire od vodika; ravnog ili razgranatog C2-6alkila; cikloalkila po izboru supstituiranog s keto i/ili do dva R27; fenil po izboru supstituiran s do dva R27; heterocikl po izboru supstituiran s keto i/ili do dva R27; i C1-4alkil supstituiran s do tri halogena, trifluorometila, cijano, OR28, NR28R29, CO2R28, aril, heterocikl i/ili cikloalkil, u kojima su aril, heterocikl i/ili cikloalkil zauzvrat po izboru supstituirani s do dva halogena, hidroksi, alkoksi, haloalkil, haloalkoksi, nitro, cijano i alkil;
R18 je hidroksi, C1-4alkoksi, fenil ili fenil supstituiran s jednim ili dva R19;
R13 i R19 se odabiru od nižih alkila, halogena, trifluorometoksi, trifluorometila, hidroksi, C1-4alkoksi, nitro i cijano;
R27 svaki put se neovisno odabire od vodika, alkila, trifluorometila, trifluorometoksi, halogena, cijano, nitro, amino, hidroksi, alkoksi, fenil, benzil, feniloksi i benziloksi;
R28 i R29 kod svake pojave se neovisno odabiru od vodika, alkila, alkenila, fenila i benzila; i
n je 0, 1 ili 2.
Kada je R2 heterociklo, pogodno se odabire od diazepinila, morfolinila, piperidinila i pirolidinila, spomenuti heterocikl po izboru se supstituira s C1-4alkilom, fenilom i/ili benzilom.
Najpreporučljiviji su spojevi koji imaju formulu,
[image]
u kojoj su R13a i R13b vodik, CH3, OH, OCH3, CF3, cijano ili halogen, R2 je C2-6alkil ili po izboru supstituiran benzil, R33 je niži alkil i n je 0 ili 1.
Korisnost
Spojevi izuma su selektivni inhibitori aktivnosti p38 kinaza, te osobito izoformi p38α i p38β. Prema tome, spojevi formule (I) su korisni u liječenju stanja udruženih s aktivnošću p38 kinaza. Takva stanja uključuju bolesti u kojima su razine citokina modulirane kao posljedica unutarstanične signalizacije putem p38, te osobito bolesti koje su udružene s prekomjernim stvaranjem citokina IL-1, IL-4, IL-8 i TNF-α. U ovdje korištenom značenju, izrazi "liječiti" ili "liječenje" obuhvaća bilo jedno ili oboje, mjere odgovora i profilakse, na pr., dizajnirane da inhibiraju ili odgode pojavu bolesti ili poremećaja, te postižu potpuno ili djelomično smanjenje simptoma ili bolesnog stanja i/ili ublažavaju, poboljšavaju, slabe ili liječe bolest ili poremećaj i/ili njezine simptome. Referiranje na inhibiciju "p-38α/β kinaza" ovdje označuje da su ili p38α i/ili p38β kinaza inhibirane. Stoga upućivanje na IC50 vrijednost za inhibiranje p-38α/β kinaza označuje da spoj ima takvu učinkovitost za inhibiranje najmanje jedne ili obje, p38α i β kinaze.
U pogledu njihove aktivnosti kao inhibitora p-38α/β kinaza, spojevi formule (I) korisni su u liječenju stanja udruženog s p-38 uključujući, bez ograničenja, upalne bolesti, autoimune bolesti, razorne koštane poremećaje, proliferativne poremećaje, angiogene poremećaje, zarazne bolesti, neurodegenerativne bolesti i virusne bolesti.
Osobito su uključena specifična stanja ili bolesti koja se mogu liječiti sa spojevima izuma uključujući, bez ograničenja, pankreatitis (akutni ili kronični), astmu, alergije, sindrom respiratornog distresa u odraslih, kroničnu opstruktivnu bolest pluća, glomerulonefritis, reumatoidni artritis, sistemski lupus eritematozus, sklerodermu, kronični tiroiditis, Gravesovu bolest, autoimuni gastritis, dijabetes, autoimunu hemolitičku anemiju, autoimunu neutropeniju, trombocitopeniju, atopični dermatitis, kronični aktivni hepatitis, mijasteniju gravis, multiplu sklerozu, upalnu bolest crijeva, ulcerozni kolitis, Crohnovu bolest, psorijazu, bolest presatka protiv primatelja, upalne reakcije izazvane endotoksinom, tuberkulozu, aterosklerozu, degeneraciju mišića, kaheksiju, psorijazni artritis, Reiterov sindrom, giht, traumatski artritis, artritis kod rubele, akutni sinovitis, bolest β-stanica gušterače; bolesti karakterizirane masovnom infiltracijom neutrofila; reumatoidni spondilitis, artritis kod gihta i drugih artritičnih stanja, moždane malarije, kronične upalne bolesti pluća, silikoze, plućne sarkoidoze, bolesti resorpcije kostiju, odbacivanje alotransplantata, vrućice i mijalgije za vrijeme zaraze, kaheksije uslijed zaraze, stvaranja meloida, stvaranja ožiljkastog tkiva, ulceroznog kolitisa, vrućice, gripe, osteoporoze, osteoartritisa, te koštanog poremećaja srodnog multiplom mijelomu, akutne mijeloične leukemije, kronične mijeloične leukemije, metastatskog melanoma, Kaposijevog sarkoma, multiplog mijeloma, sepse, septičkog šoka, te šigeloze; Alzheimerove bolesti, Parkinsonove bolesti, moždane ishemije ili neurodegenerativne bolesti uzrokovane traumatskom ozljedom; angiogenih poremećaja uključujući solidne tumore, očne neovaskulizacije, te infantilnih hemangioma; virusnih bolesti uključujući akutne hepatitise (uključujući hepatitis A, hepatitis B i hepatitis C), zarazu HIV-om i CMV retinitis, AIDS<ARC ili zloćudne bolesti, te herpesa; moždanog udara, miokardijalne ishemije, ishemije u moždanom udaru uzrokovane srčanim napadajima, hipoksije organa, vaskularne hiperplazije, srčane i bubrežne reperfuzijske ozljede, tromboze, srčane hipertrofije, agregacije trombocita inducirane trombinom, endotoksemije i/ili sindroma toksičnog šoka, te stanja udruženih s prostaglandin endoperoksidazom sindazom-2.
Pored toga inhibitori p38 ovog izuma inhibiraju ekspresiju inducibilnih protuupalnih proteina kao što su prostaglandin endoperoksid sindaza-2 (PGHS-2), također označavana kao ciklooksigenaza-2 (COX-2). Prema tome, dodatna stanja udružena s p38 kinazom uključuju edeme, analgeziju, groznicu i bol kao što je neuromišićna bol, glavobolje, bol uzrokovanu rakom, zubobolju i bol kod artritisa. Spojevi izuma također se mogu uporabiti u liječenju veterinarskih virusnih zaraza, kao što je zaraza lentivirusom, uključujući, bez ograničenja, konjske zaraze virusa anemije; ili zaraze retro virusom, uključujući mačji virus imunodeficijencije, goveđi virus imunodeficijencije, te pasji virus imunodeficijencije.
Svaki od ovdje uporabljenih izraza "stanje udruženo s p38" ili "bolest ili poremećaj udružen s p38" obuhvaća sva stanja gore utvrđena, te ponavljana kao i bilo koje drugo stanje koje je pod utjecajem aktivnosti p38 kinaza.
Ovaj izum stoga opisuje postupke za liječenje takvih stanja, koji obuhvaćaju primjenu na osobu kojoj je to potrebno učinkovite količine najmanje jednog spoja formule (I) ili njegove soli. Postupci za liječenje stanja udruženih s p38 kinazama mogu obuhvaćati primjenu spojeva formule (I) samih ili u kombinaciji jedna s drugom i/ili drugim prikladnim terapijskim sredstvima korisnim u liječenju takvih stanja. Primjeri takvih drugih terapijskih sredstava uključuju kortikosteroide, rolipram, kalfostin, CSAID, 4-supstituirane imidazo [1,2,-A] kinoksaline kao što je opisano u SAD pat. br. 4 200 750 i u S. Ceccarelli i sur., "Imidazo [1,2,-A] quinoxalin-4-amines: A Novel Class of Nonxanthine A1denosine Receptor Antagonists", European Journal of Medicinal Chemistry Vol. 33, (1998), na str. 943-955; interleukin-10, glukokortikoidi, salicilati, dušik oksid, te drugi imunosupresivi; inhibitori nuklearne translokacije kao što je deoksipergvalin (DSG); nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIDS) kao što je ibuprofen, celekoksib, rofekoksib; steroidi kao što je prednizon i deksametazon; protuvirusna sredstva kao što je abacavir; protuproliferativna sredstva kao što je metotreksat, leflunomid, FK506 (takrolimus, Prograf); citotoksični lijekovi kao što je azatiprin i ciklofosfamid; TNF-α inhibitori kao što je tenidap, protu-TNF protutijela ili topljivi TNF receptor, te rapamicin (sirolimus ili Rapamune) ili njihovi derivati.
Gore spomenuta druga sredstva kada se uporabljaju u kombinaciji sa spojevima ovog izuma, mogu se koristiti, na primjer, u količinama utvrđenim u Physicians' Desk Reference (PDR) ili kako je na drugi način utvrđeno od strane stručnjaka. U postupcima ovog izuma, takvo drugo terapijsko sredstvo (sredstva) mogu se primijeniti prije, zajedno s ili nakon primjene spojeva izuma.
Ovaj izum također opisuje farmaceutske pripravke koji mogu liječiti stanja udružena s p38 kinazama, uključujući stanja posredovana TNF-α, IL-1 i/ili IL-8, kao što je gore opisano. Pripravci izuma mogu sadržavati druga terapijska sredstva kao što je gore opisano, te mogu biti formulirana, na primjer, uporabom uobičajenih čvrstih ili tekućih nosača ili otapala, kao i farmaceutskih aditiva prikladne vrste za način željene primjene (na pr., ekscipijensi, sredstva za vezanje, konzervansi, stabilizatori, arome itd.) u skladu s tehnikama koje su dobro poznate za farmaceutske formulacije.
Spojevi formule (I) mogu se primijeniti na bilo koji način prikladan za stanje koje se liječi, što može ovisiti o liječenju specifičnog mjesta ili količini lijeka koji se mora dostaviti. Općenito se preporuča topikalna primjena za bolesti kože, te sistemsko liječenje za zloćudna ili prezloćudna stanja iako se razmatraju i drugi načini dostave. Na primjer, spojevi se mogu dostaviti oralno, u obliku tableta, kapsula, granula, prašaka ili tekućih formulacija uključujući sirupe; topikalno, u obliku otopina, suspenzija, gelova ili pomasti; sublingvalno; bukalno; parenteralno, podkožno, intravenski, intramišićno ili intrasternalnim injiciranjem ili tehnikama infuzije (na pr., kao sterilna injektibilna vodena ili nevodena otopina ili suspenzija); nazalno inhalacijskim sprejom; topikalno, u obliku krema ili pomasti; rektalno u obliku supozitorija; ili liposomalno. Mogu se primijeniti doze jediničnih formulacija koje sadrže netoksične, farmaceutski prihvatljive nosače ili otapala. Spojevi se mogu primijeniti u obliku prikladnom za trenutno ili produljeno otpuštanje. Trenutno otpuštanje ili produljeno otpuštanje može se postići prikladnim farmaceutskim pripravcima ili, osobito u slučaju produljenog otpuštanja, uz naprave kao što su potkožni implantati ili osmotske crpke.
Primjerni pripravci za topikalnu primjenu uključuju topikalni nosač kao što je PLASTIBASE® (mineralno ulje s polietilenom).
Primjerni pripravci za oralnu primjenu uključuju suspenzije koje mogu sadržavati, na primjer, mikrokristalnu celulozu kako bi se uklopila velika količina alginske kiseline ili natrij alginata kao suspendirajućeg sredstva, metilcelulozu za poboljšanje viskoznosti, te zaslađivače ili arome dobro poznate u struci; tablete za trenutno otpuštanje koje mogu sadržavati, na primjer, mikrokristalnu celulozu, dikalcij fosfat, škrob, magnezij stearat i/ili laktozu i/ili druge ekscipijense, sredstva za vezanje, sredstva za povećavanje, sredstva za otapanje, sredstva za razrijeđivanje i lubrikante kao što su oni poznati u struci. Spojevi izuma također se mogu dostaviti oralno sublingvalnom i/ili bukalnom primjenom, na pr., uklopljenim, komprimiranim ili zamrzavanjem sasušenim tabletama. Primjerni pripravci mogu uključiti brzo otapajuća otapala kao što su manitol, laktoza, saharoza i/ili ciklodekstrini. U takve formulacije također mogu biti uključeni visokomolekularni ekscipijensi kao što su celuloze (ALVICEL®) ili polietilenglikoli (PEG); ekscipijens koji pomaže prianjanje na sluznicu, kao što je hidroksipropil celuloza (HPC), hidroksipropilmetilceluloza (HPMC), natrij karboksimetilceluloza (SCMC) i/ili kopolimer maleičnog anhidrida (na pr., GANTREZ®); sredstva koja kontroliraju otpuštanje kao što su poliakrilni kopolimeri (na pr., CARBOPOL934®). Lubrikanti, sredstva za klizanje, arome i sredstva za boju, te stabilizatori također se mogu dodati za lakšu proizvodnju i uporabu.
Primjerni pripravci za nazalnu aerosolnu ili inhalacijsku primjenu uključuju otopine koje mogu sadržavati, na primjer, benzilni alkohol ili druge prikladne konzervanse, apsorpcijske promotore kako bi se pojačala apsorpcija i/ili bioraspoloživost i/ili druga otapajuća ili raspršavajuća sredstva kao što su ona poznata u struci.
Primjerni pripravci za parenteralnu primjenu uključuju otopine koje se mogu injicirati ili suspenzije koje mogu sadržavati, na primjer, prikladna netoksična, parenteralno prihvatljiva otapala ili otopine, kao što je manitol, 1,3-butanediol, vodu, Ringerovu otopinu, otopinu izotoničnog natrij klorida ili druga prikladna raspršivajuća ili vlažeća i suspendirajuća sredstva uključujući sintetske mono- ili digliceride, te masne kiseline uključujući oleinsku kiselinu.
Primjerni pripravci za rektalnu primjenu uključuju supozitorije koje mogu sadržavati, na primjer, prikladne neiritirajuće eskcipijense kao što su kokosov maslac, sintetske estere glicerida ili polietilenglikola koji su u čvrstom stanju na običnoj temperaturi, ali su tekućine i/ili se otapaju u rektalnoj šupljini kako bi se otpustio lijek.
Stručnjak može utvrditi učinkovitu količina spoja ovog izuma, a uključuje primjerne količine doza za sisavce od oko 0.05 do 100 mg/kg tjelesne težine aktivnog spoja dnevno, što se može primijeniti u jednoj dozi ili u obliku pojedinačno podijeljenih doza od 1 do 4 puta dnevno. Podrazumijeva se da razina doze i učestalost doziranja za svaku pojedinačnu osobu može varirati, te ovisi o čitavom nizu čimbenika uključujući aktivnost specifičnog spoja koji je uporabljen, metaboličku stabilnost, te duljinu djelovanja spoja, vrstu, dob, tjelesnu težinu, opće zdravstveno stanje, spol, prehranu osobe, način i vrijeme primjene, brzinu izlučivanja, kombinaciju lijekova, te težinu određenog stanja. Preporučljivi subjekti liječenja su životinje, najpreporučljivije vrste sisavaca kao što su ljudi, te domaće životinje kao što su psi, mačke, konji, te slično. Stoga kad se ovdje koristi izraz "bolesnik" izraz obuhvaća sve subjekte, najpreporučljivije vrste sisavaca koje su pod utjecajem posredovanim razinama p38 enzima.
Spojevi formule (I) uključujući spojeve opisane ovdje u primjerima, ispitivani su na jednom ili više dole opisanih testova, te su pokazali djelovanje kao inhibitori p38α/β enzima i TNF-α.
Biološki testovi
Stvaranje p38 kinaza
cDNA ljudskih p38 α, β i γ izoenzima klonirani su PCR-om. Ove cDNA subklonirane su u pGEX ekspresijski vektor (Pharmacia). GST-p38 fuzijski protein eksprimiran je u E. coli i pročišćen od bakterijskog peleta afinitetnom kromatografijom uporabom glutation agaroze. p38 fuzijski protein aktiviran je inkubiranjem s konstitutivno aktivnim MKK6. Aktivni p38 odvojen je od MMK6 afinitetnom kromatografijom. Konstitutivno aktivni MKK6 stvoren je prema Raingeaud i sur., [Mol. Cell. Biol., 1247-1255 (1996)].
Stvaranje TNF-α LPL stimuliranim PBMC-ovima
Heparinizirana puna ljudska krv dobivena je od zdravih dobrovoljaca. Mononuklearne stanice periferne krvi (PBMC, od engl. peripheral blood mononuclear cells) pročišćene su iz ljudske pune krvi centrifugiranjem u Ficoll-Hypaque gradijentu gustoće, te resuspendirane kod koncentracije od 5 x 106/mL u mediju testa (RPMI medij koji sadrži 10% fetalnog goveđeg seruma). 50µL stanične suspenzije inkubirano je s 50 µL ispitivanog spoja (4X koncentracije u mediju testa koji sadrži 0.2% DMSO) u pločicama tkivne kulture s 96 jažica 5 minuta na sobnoj temperaturi. 100 µL LPS (200 ng/mL štoka) zatim je dodano u staničnu suspenziju, te je pločica inkubirana 6 sati na 37ºC. Nakon inkubacije medij kulture sakupljen je i čuvan na -20ºC. Koncentracija TNF-α u mediju je kvantificirana uporabom standardnog ELISA kita (Pharmingen-San Diego, CA). Koncentracije TNF-α i IC50 vrijednosti za ispitivane spojeve (koncentracija spoja koja inhibira LPS-om stimulirano stvaranje TNF-α za 50%) izračunati su linearnom regresijskom analizom.
p38 test
Test je izvođen na pločicama s 96 jažica V-dna. Konačni volumen testa bio je 60 µL pripravljen dodavanjem tri puta 20µL enzima, supstrata (MBP i ATP), te ispitivanih spojeva u puferu testa (50 mM Tris pH 7.5, 10 mM MgCl2, 50mM NaCl i 1 mM DTT). Bakterijski eksprimirani, aktivirani p38 preinkubiran je s ispitivanim spojevima 10 minuta prije započinjanja reakcije sa supstratom. Reakcija je inkubirana na 25ºC 45 minuta i prekinuta dodavanjem 5 µL 0.5 M EDTA svakom uzorku. Reakcijska smjesa aspirirana je na prethodno ovlaženi filtermat uporabom Skatron Micro96 Cell Harvestera (Skatron inc.), te isprana PBS. Filtermat je zatim sasušen u mikrovalnoj pećnici 1 minutu, tretiran s MeltiLex A scintilacijskim voskom (Wallac), te izbrojan na Microbeta scintilacijskom brojaču Model 1450 (Wallac). Podaci o inhibiciji analizirani su nelineranom regresijom najmanjeg kvadrata uporabom Prizm (GraphPadSoftware). Konačne koncentracije reagenasa u testovima bile su ATP, 1 µM; [γ-33P]ATP, 3 nM; MBP (Sigma, #M1891), 2µg/jažici; p38, 10 nM; DMSO, 0.3%.
Stvaranje TNF-α u miševima stimuliranim LPS-om
Miševi (Balb/c ženke, 6-8 tjedana, Harlan Labs; n=8/tretiranoj skupini) injicirani su intraperitonealno s 50 µg/kg lipopolisaharida (LPS; E. coli soj 0111:B4, Sigma) suspendiran u sterilnoj fiziološkoj otopini. Devedeset minuta poslije miševi su uspavani inhalacijom CO2:O2, te je uzet uzorak krvi. Serum je odvojen, te je analizirana koncentracija TNF-α ELISA testom dostupnim na tržištu prema uputama proizvođača (R&D Systems, Minneapolis, MN).
Ispitivani spojevi primijenjeni su oralno u različita vremena prije injiciranja LPS. Spojevi su dozirani ili kao suspenzije ili kao otopine u različitim nosačima ili solubilizirajućim sredstvima.
Kratice
Radi lakšeg referiranja ovdje su korištene slijedeće kratice, uključujući postupke priprave, te primjere koji slijede:
Ph= fenil
Bz= benzil
t-Bu = tercijarni butil
Me = metil
Et = etil
Pr = propil
Iso-P = izopropil
MeOH = metanol
EtOH = etanol
EtOAc = etil acetat
Boc = terc-butiloksikarbonil
CBZ = karbobenziloksi ili karbobenzoksi ili benziloksikarbonil
DCM = diklorometan
DCE = 1,2-dikloroetan
DMF = dimetil formamid
DMSO = dimetil sulfoksid
TFA = trifluorooctena kiselina
THF = tetrahidrofuran
HATU = O-(7-azabenzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronim heksafluorofosfat
KOH = kalij hidroksid
K2CO3 = kalij karbonat
POCl3 = fosforni oksiklorid
KOtBu = kalij t-butoksid
EDC ili EDCI = 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid
DIPEA = diiziopropiletilamin
HOBt = 1-hidroksibenzotriazol hidrat
m-CPBA = m-kloroperbenzojeva kiselina
NaH = natrij hidrid
NaOH = natrij hidroksid
Na2S2O3 = natrij tiosulfat
Pd = paladij
Pd/C = paladij na ugljiku
min = minuta (minute)
L = litra
mL = mililitar
µL = mikrolitar
g = gram (grami)
mg = miligram (miligrami)
mol = moli
mmol = milimol (milimoli)
meq = miliekvivalent
RT ili rt = sobna temperatura
ret. t. = HPLC retencijsko vrijeme (minute)
sat ili sat'd = zasićen
aq. = vodeni
TLC = tankoslojna kromatografija
HPLC = tekućinska kromatografija visoke razlučivosti
RP HPLC = obrnuto fazni HPLC
LC/MS = tekućinska kromatografija visoke razlučivosti/masena spektrometrija
MS = masena spektometrija
NMR = nuklearna magnetna rezonanca
Mp = očka taljenja
U primjerima "HPLC uvjet A" odnosi se na YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm Ballistic kolonu, 4 mL/min brzina protoka, 4 min ispiranje u linearnom gradijentu (početno otapalo %B=0; konačno otapalo %B=100), otapalo A = 10% MeOH / 90% H2O / 0.2% H3PO4.
Postupci priprave
Spojevi formule I mogu se općenito pripraviti prema slijedećim Shemama i znanju stručnjaka. U Shemama su skupine R1-6, R10, R13, R18, R23, X i Z kako je opisano za spojeve formule (I).
Shema 1
[image]
Po izboru supstituiran 2-formilpirol (1) reagira s aminirajućim reagensom, kao što je hidroksilamin-O-sulfonska kiselina, u vodenom otapalu na sobnoj temperaturi, nakon čega slijedi djelovanje pod hlađenjem s lužinom kao što je KOH kako bi nastao spoj (2).
Spoj (2) reagira s vodenom otopinom lužine kao što je KOH na sobnoj temperaturi kako bi nastao spoj (3). Spoj (3) reagira s acilirajućim sredstvom kao što je formilna kiselina u vodenom otapalu kako bi nastao spoj (4). Spoj (4) ciklizira s lužinom kao što je natrij metoksid u MeOH uz grijanje kako bi nastao spoj (5). Spoj (5) se halogenizira, na pr. s fosfornim oksibromidom na povišenoj temperaturi kako bi nastao spoj (6). Spoj (6) reagira s aminom kao što je anilin u organskom otapalu kao što je acetonitril kako bi nastao proizvod (7) sa Sheme 1.
Spoj (7) sa Sheme 1 u kojoj je R1 = halogen može se pripraviti iz spoja (7) sa Sheme 1 u kojoj je R1 = vodik reakcijom s halogenirajućim sredstvom kao što je brom u prikladnom otapalu kao što je octene kiseline.
Spojevi (1) se mogu dobiti iz supstituiranih pirola formilacijom, na pr., reakcijom s fosfornim oksikloridom i DMF-om. Metilpirol se može dobiti redukcijom formilpirola, na pr. reakcijom s litij aluminij hidridom.
Shema 2
[image]
E – elektron-oduzimajuća skupina, poput esterske, nitro ili ketonske
X1 = halogen
Reakcija aniona tosilmetil izocijanida (TosMIC) (1) s Michaelovim akceptorom kao što je etil krotonat omogućuje disupstituciju pirola (2). Djelovanjem na pirol (2) s acilirajućim sredstvom kao što je trikloracetil klorid u prisutnosti Lewisove kiseline kao što je aluminij klorid na od sobne temperature do 50 ºC, nakon čega slijedi djelovanje s natrij metoksidom, pri čemu nastaje trisupstituirani pirol (3). Spoj (3) može se dobiti zagrijavanjem aldehida kao što je acetaldehid s 2 ekvivalenta etil izocijanoacetata u prisutnosti lužine kao što je DBU u organskom otapalu kao što je THF. Alternativno, spoj (3) se može dobiti praćenjem postupka M. Suzuki, M. Miyoshi i K. Matsumoto J. Org. Chem. 1974, 39 (1980).
Pirol (3) može se aminirati aminirajućim reagensom kao što je difenil fosforil hidroksilamin u prisutnosti lužine kao što je NaH na sobnoj temperaturi u organskim otapalima kao što je DMF kako bi nastao N-aminirani pirol (4). Spoj (4) se ciklizira zagrijavanjem od 120 do 195ºC s formamidom kako bi nastao 1,2,4-triazin (5). Djelovanjem na spoj (5) s halogenirajućim sredstvom kao što je fosforni oksibromid na od 60 do 115ºC u prisutnosti ili nedostatku kootapala kao što je DCE, nastaje spoj (6).
Spoj (6) reagira s aminom kao što je anilin u organskom otapalu kao što je DMF kako bi se dobio spoj (7). Alternativno, spoj (7) se može dobiti djelovanjem anionom heterocikličkog spoja na spoj (6) kao što je oksindol u organskom otapalu kao što je THF.
Anion TosMIC (1) može se napraviti djelovanjem njegove otopine u DMSO s lužinom kao što je NaH na sobnoj temperaturi ili njegove otopine u THF s litij heksametildisilazanom na -78 ºC.
Shema 3
[image]
kada je P* = zaštitna skupina, Rb = R6 kako je ranije opisano ;Prikladno N-zaštićeni ester glicina, na primjer s benzilnom skupinom, može se dodati dialkil metilen malonatu na sobnoj temperaturi do 80ºC kako bi se dobio spoj (1). Spoj (1) ciklizira čime nastaje pirol (2) nakon djelovanja s jakom lužinom kao što je litij heksametildisilazan na od -78ºC do sobne temperature u organskom otapalu kao što je THF. Pirol (2) se alkilira tretmanom s alkilirajućim sredstvom kao što je jodometan ili dimetil sulfat u prisutnosti lužine kao što je K2CO3 u organskom otapalu kao što je aceton ili DMF kako bi nastao spoj (3). ;Uklanjanje zaštite sa spoja (3) može se postići u slučaju kada su po izboru zaštićeni skupinama kao što je benzilna, hidrogenacijom preko katalizatora kao što je Pd u prisutnosti amonij formata. Spoj (4) prelazi u spoj (5) putem ciklizacije kao što je opisano za spoj (5) sa Sheme 2. ;Hidroliza esterske skupine u spoju (5) može se postići djelovanjem lužine kao što je vodena otopina KOH. Rezultirajuća kiselina može biti vezana s aminom u prisutnosti vežućeg sredstva, kao što je DCC ili PyBrop. ;Shema 4 ;[image] ;pri čemu je X = NR10, NR10CO, NR10CONR11, NR10COO, ;NR10SO2, NR10SO2NR11, kako je ranije opisano ;Spoj (5) prikazan na Shemi 3 može se prevesti u karboksilnu kiselinu (1) (u kojem je R3 metoksi skupina ili kako je drugačije ovdje utvrđeno) djelovanjem lužinom kao što je vodena otopina KOH. Kiselina prolazi Curtisovu pregradnju nakon djelovanja difenil fosforil azida u prisutnosti alkohola, kao što je benzilni alkohol u organskom otapalu, kao što je 1,4-dioksan, kako bi nastao spoj (2). ;Zaštitna skupina može se ukloniti s karbamatne skupine spoja (2), kada je po izboru zaštićena skupinama kao što je CBZ, hidrogeniranjem preko katalizatora kao što je Pd kako bi se dobio spoj (3). Amino skupina spoja (3) može se acilirati kako bi nastao spoj (4), na pr. djelovanjem s karboksilnom kiselinom u prisutnosti vežućeg sredstva kao što je DCC ili se može sulfonirati, na pr. djelovanjem sulfonil klorida. Alternativno, amino skupina spoja (3) može se alkilirati s alkil halidima ili može proći kroz reduktivnu aminaciju s aldehidima u prisutnosti reducirajućeg sredstva kao što je natrij cijanoborohidrida. ;Shema 5 ;[image] ;pri čemu je P* = zaštitna skupina, Rc i Rd = R6, a R1 = H ili COOR21, kako je ranije opisano
Odgovarajuće zaštićeni spoj (1) (imino dikarboksilat) može se prevesti u cilički spoj djelovanjem dialkil oksilatom u prisutnosti lužine, kao što je natrij metoksid u organskom otapalu, kao što je MeOH. Spoj (2) nakon selektivnog uklanjanja zaštitnih skupina, na pr. s TFA kada je po izboru zaštićen s terc-butilnim esterom, prolazi dekarboksilaciju kako bi nastao spoj (3) pri čemu je R1=H. Ovaj korak se zaobilazi kako bi nastao spoj (3) kod kojeg je R1=COOR21.
Hidroksilna skupina spoja (3) može biti eterificirana rekacijom s alkilirajućim sredstvom, kao što je dimetil sulfat. Zaštitna skupina spoja (4) može se ukloniti hidrogenacijom, kada je po izboru zaštićen s benzilnom skupinom kako bi se dobio spoj (5). Spoj (5) se zatim prevodi u spoj (6) na analogan način opisan za spoj (4) prema Shemi 3 i spojevima (4) do (7) sa Sheme 2.
Shema 6
[image]
X1 = halogen
Spoj (6) sa Sheme 2 može se eterificirati na mjestu 4, na pr. djevanjem fenoksid aniona kako bi nastao spoj (1). Redukcijom spoja (1) s reducirajućim sredstvom, kao što je DIBAL u organskom otapalu, kao što je toluen, rezultira alkoholom (2). Oksidacijom alkohola (2), koja se može postići djelovanjem s MnO2 na povišenoj temperaturi u organskom otapalu, kao što je toluen, nastaje spoj (3). Djelovanjem na spoj (3) s oksidansom, kao što je m-CPBA u organskom otapalu, kao što je DCM, nakon čega slijedi vodena hidroliza s lužinom, kao što je kalij bikarbonata, nastaje hidroksi spoje (4).
Alkilacijom fenolne skupne spoja (4) sa sredstvom kao što je jodometan u prisutnosti lužine, kao što je NaH kod sobne temperature do 100°C, nastaje spoj (5). Hidroliza spoja (5) može se postići djelovanjem s kiselinom, kao što je vodena otopina HCl, na povišenoj temperaturi kako bi nastao spoj (6). Spoj (6) može se prevesti u spoj (7) prema analognim postupcima opisanim u Shemi 2.
Shema 7
[image]
pri čemu su Rf, Rg = R2, kako je ranije opisano
Spoj (3) sa Sheme 6 može proći Wittigovu reakciju, na pr. s fosfonatima kao što je metil dietilfosfonoacetata u organskom otapalu, kao što je DCE u prisutnosti lužine, kao što je NaH, čime nastaje spoj (1). Dvostruka veza spoja (1) može biti hidrogenirana djelovanjem s hidrogenom u prisutnosti katalizatora kao što je Pd. Spoj (2) može se prevesti u (3) prema postupcima opisanim u Shemi 2.
Hidroliza estera, kao što je prethodno opisano, nakon čega slijedi vezanje rezultirajuće kiseline s aminom u prisutnosti vežućeg sredstva, kao što je DCC, rezultira spojem (4).
Shema 8
[image]
Na tržištu dostupni spoj (1) može stupiti u rekaciju s oksalil kloridom uz zagrijavanje te se potom ukoncentrirati in vacuo i reagirati s aminom R18NH2 u prisutnosti lužine kao što je diizopropilamin u organskom otapalu, kao što je DCM kako bi nastao spoje (2). Spoj (2) može reagirati s vodikom uz prisutnost katalizatora kao što je Pd u alkoholnom otapalu kao što je EtOH, pri sobnoj temperaturi čime nastaje spoj (3). Spoj (3) može potom biti uporabljen prema Shemi 9 za proizvodnju spoja (6) sa Sheme 9.
Shema 9
[image]
3-metil-1-pirol-2,4-dietil ester može reagirati s kloraminom u eteru čime nastaje spoj (1). Reagirajući spoj (1) u formamidu s octenom kiselinom rezultira spojem (2). Spoj (2) može stupiti u reakciju s DIPEA i POCl3 u toluenu rezultirajući spojem (3). Spoj (3) može reagirati s DIPEA i spojem (4) u DMF rezultirajući spojem (5). Spoj (5) može reagirati u THF s NaOH rezultirajući kiselim međuproduktom koji nakon djelovanja s HOBt, EDCI i odgovarajućim aminom (NR2R10) u DMF rezultira spojevima (6).
Spoj (4) može se pripraviti: 1) reakcijom na tržištu dostupne 4-amino-3-metilbenzoične kiseline i N-(terc-butoksikarbonil)anhidrida u THF kako bi rezultiralo BOC-zaštićenim anilinskim međuproduktom; 2) reakcijom anilinskog međuprodukta s (3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrokloridom, HOBt i DMF nakon čega slijedi dodavanje metoksiamin hidroklorida i DIPEA što rezultira BOC-zaštićenim N-metoksiamidnim međuproduktom; i 3) reakcijom metoksiamidnog međuprodukta u otopini HCl u dioksanu što rezultira spojem (4) u obliku hidrokloridne soli. Alternativno, spoj (4) može se pripraviti kao što je prikazano na Shemi 8.
Shema 10
[image]
Supstituirani hidroksamat (1) može reagirati s kiselinom kao što je HCl u anhidratnom MeOH čime nastaje spoj (2). Spoj (2) može reagirati s vodenom otopinom lužine, kao što je KOH, uz zagrijavanje čime nastaje spoj (3). Spoj (3) reagira s aminom R18NH2 u prisutnosti vežućeg reagensa, kao što je HATU ili lužine kao što je dizopropilamina, u organskom otapalu kao što je N-metilpirolidinon čime nastaju spojevi (4). Aletrnativno, spoj (4) može se općenito pripraviti kao što je istaknuto na Shemama 8 i 9.
Shema 11
[image]
Na tržištu dostupan spoj (1a) može reagirati sa sulfonil kloridom u prisutnosti lužine, kao što je TEA u organskom otapalu kao što je DCM rezultirajući spojem (2). Reakcija spoja (2) s vodikom uz prisutnost katalizatora kao što je Pd u otapalu, kao što je MeOH, rezultira spojem (3). Reakcijom spoja (3) s kloridom (5) (spoj 3 sa Sheme 9) u organskom otapalu, kao što je DMF, kod sobne temperature rezultira spojem (6).
Reakcijom spoja (6) s vodenom otopinom KOH uz zagrijavanje rezultira spojem (7). Spoj (7) može reagirati s aminom R2NH2 u prisutnosti vežućeg regensa kao što je EDCI, te lužine kao što je diizopropilamin u organskom otapalu kao što je DMF rezultirajući spojem (8).
Shema 12
[image]
Kloropirolotriazin (1) (spoj 3 sa Sheme 9) može reagirati s anilinom (1a) (na pr. spoj 1 sa Sheme 11) u anhidratnom DMF na sobnoj temperaturi čime nastaje spoj (2). Reakcija spoja (2) s vodenom otopinom lužine kao što je NaOH uz zagrijavanje rezultira spojem (3). Spoj (3) može regirati s aminom R2NH2 uz prisutnost vežućeg reagensa kao što je HOBt, sa ili bez lužine kao što je diizopropilamin, u organskom otapalu kao što je DMF rezultirajući spojem (4). Spoj (4) može reagirati s vodikom uz prisutnost katalizatora kao što je Pd/C u organskom otapalu kao što je MeOH čime nastaje spoj (5). Reakcija spoja (5) s izocijanatom u organskom otapalu, kao što je DCE, rezultira spojem (6).
Shema 13
[image]
Na tržištu dostupni spoj (1a) (spoj 1a sa Shema 11 i 12) može reagirati s karbonil diimidazolom i aminom R18NH2 u organskom otapalu, kao što je DCE rezultirajući spojem (8). Reakcija spoja (8) s vodikom u prisutnosti katalizatora, kao što je Pd u alkoholnom otapalu, kao što je EtOH, rezultira spojem (9). Reakcijom spoja (9) s kloridom (1) u organskom otapalu, kao što je DMF, rezultira spojem (10). Reakcijom spoja (10) s vodenom otopinom NaOH uz zagrijavanje rezultira proizvodom (11). Proizvod (11) može reagirati s aminom R2NH2 uz prisutnost vežućeg reagensa, kao što je EDCI, te lužine kao što je diizopropilamin, u organskom otapalu, kao što je DMF, čime nastaje spoj (7).
Shema 14
[image]
X1 = halogen
Glicin etilni ester može se dodati alkilalkoksil metilen cijanoacetatu pri sobnoj temperaturi do 80°C čime se dobije spoj (1). Spoj (1) ciklizacijom je preveden u pirol (2) nakon djelovanja jakom lužinom, kao što je litij heksametildisilazan, pri temperaturi od 78°C do sobne temperature u organskom otapalu kao što je THF. Pirol (2) se prevodi u halid uporabom natrij nitrita u organskom otapalu, kao što je DMF, uz prisutnost izvora halida, kao što je CuBr što rezultira spojem (3). Spoj (3) može se prevesti u spoj (4) uporabom CuCN u organskom otapalu, kao što je NMP na povišenoj temperaturi. Alternativno, spoj (2) može se izravno prevesti u spoj (4) uporabom natrij nitrita u organskom otapalu, kao što je DMF, uz prisutnost izvora cijanida, kao što je CuCN. Spoj (3) i (4) mogu potom biti uporabljeni prema prethodnim shemama (na pr. spoj 3 sa Sheme 2) čime nastaju spojevi formule (1) pri čemu je R3 halogen ili cijano.
Dodatno, drugi spojevi iz formule (I) mogu se pripraviti uporabom postupaka općenito poznatim stručnjacima. Osobito, slijedeći primjeri opisuju dodatne postupke za pripravu spojeva ovog izuma.
Izum će nadalje biti opisan slijedećim radnim primjerima koji su preporučeni oblici izuma. HPLC pročišćavanja izvedena su na C18 obrnuto faznoj (RP od engl. reverse phase) koloni uporabom smjese vode i MeOH, te TFA kao puferske otopine. Primjeri su više ilustrativni no ograničavajući. Moguće je da postoje i drugi oblici koji se mogu uklopiti u duh i doseg izuma kakav je definiran u patentnom zahtjevu.
Primjer 1
1-[2,3-Dihidro-6-(pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamino)-1H-indol-1-il]etanon
[image]
A. 4-Bromo-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin
Smjesa 50 mg (0.37 mmol) pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona [pripravljena kako je opisano u S. A. Patil, B. A. Otter i R. S. Klein, J. Het. Chem., 31,781786 (1994)] i 0.5 g fosfor oksibromida se grije i drži na 60°C 20 min. u argonu. Najprije se dobije bistra narančasta talina koja se skrutne u žutu krutu tvar nakon nastavljenog grijanja. Doda se led uz energično miješanje. Smjesa se ekstrahira dvaput s EtOAc. Pomiješani ekstrakti se ispiru sa zasić. NaHCO3 i otopinom soli, suše (MgSO4) i otapalo se ukloni, čime se dobije 63 mg sirovog
Spoja A u obliku narančastog ulja koje kristalizira nakon stajanja. (M+H)+ = 198+, 200+.
B. Primjer 1
Otopina 60 mg (0.3 mmol) spoja A i 1-acetil-6-aminoindolina u 1.5 mL acetonitrila se miješa preko noći na sobnoj temp. u argonu. Dobije se bijeli precipitat koji se ukloni filtriranjem. Filterski kolač se suspendira u 10% izopropanol/metilen kloridu radi ekstrakcije. Zasić. NaHCO3 se doda i smjesa se miješa do nastanka otopine. Organski sloj se izdvoji i ispire otopinom soli, suši (MgSO4) i otapalo se ukloni. Pročišćavanje kromatografijom na silika gelu s EtOAc daje 4% Primjera 1 u obliku bijele krute tvari. (M+H)+ = 294.
Primjer 2
4-(2, 3-Dihidro-1H-indol-1-il)-5-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksilna kiselina metil ester
[image]
A. Metilpirol-3-karboksilna kiselina metil ester
U 1.0 M otopinu litij heksametildisilazida u THF (41 mL, 41 mmol) na –78°C se doda kap po kap tijekom 45 min. otopine tosilmetil izocijanida (8.1 g, 41 mmol) u THF. Nakon što se reakcija miješa dodatnih 45 min., tijekom 40 min. se dodaje otopina metil krotonata u THF. Reakcija se grije na 25°C i miješa 5 h. Reakcija se razrijedi s EtOAc i ispire sa zasić. vod. NaHCO3. Vodeni sloj se ekstrahira tri puta s EtOAc, suši (Na2SO4), koncentrira i pročisti kromatografijom na silika gelu, uz ispiranje s gradijentom 20-30% EtOAc u heksanima, čime se dobije Spoj A.
B. 3-Metilpirol-2,4-dikarboksilna kiselina dimetil ester
Suspenziji aluminij klorida (106.4 g, 798 mmol) u DCE (700 mL) na –40°C u dušiku se doda kap po kap trikloroacetil klorid (89 mL, 798 mmol). Doda se otopina Spoja A (37 g, 266 mmol) u DCE (200 mL). Reakcijska smjesa se postupno grije na sobnu temp. i miješa preko vikenda (65 h). Hladna, prethodno pripravljena smjesa aluminij klorida (53.2 g) i trikloroacetil klorida (44.6 g) u DCE (450 mL) se doda u reakcijsku smjesu. Nakon dodatnih 24 h, smjesa se oprezno ulije u kupelj s ledenom vodom (2 L) i pH otopine se podesi na 2.0. Organski sloj se izdvoji, a vodeni sloj se ekstrahira s DCM. Pomiješani organski ekstrakti se ispiru s 3 N HCl, otopinom soli, suše (Na2SO4) i koncentriraju in vacuo, čime se dobije tamno ulje. Ovo ulje se otopi u MeOH (400 mL) i dobivena otopina se hladi na 0°C u dušiku. Ovoj otopini se doda natrij metoksid (25 % u MeOH) dok otopina ne poprimi pH 10. Nakon 1 h, smjesa se koncentrira i potom razrijedi s ledenom vodom (1 L) i pH smjese se podesi na 6. Smjesa se ekstrahira s DCM (3 x 1 L). Pomiješani ekstrakti se ispiru s NaHCO3, otopinom soli, suše (Na2SO4) i koncentriraju in vacuo. Dobivena smeđa kruta tvar se pročisti kromatografijom na silika gelu, uz ispiranje s EtOAc u heksanima, čime se dobije 44.3 g (84%) spoja B. MS: [M+H]-= 196.
C. 1-Amino-3-metilpirol-2,4-dikarboksilna kiselina dimetil ester
Suspenziji NaH (60% u ulju, 33 mg, 0.83 mmol) u DMF (5 mL) na 0ºC se doda Spoj B (46 g, 213 mmol) u DMF (3 mL). Nakon 10 min. na 0ºC, doda se čisti difenil fosforil hidroksilamin (0.19 g, 0.83 mmol), a potom DMF (3 mL). Reakcijska smjesa se miješa 2 h na 25ºC i potom gasi s pH 7 fosfatnim puferom (15 mL). Smjesa se ekstrahira s EtOAc (4 x 20 mL). Pomiješani ekstrakti se suše (Na2SO4), a nakon pročišćavanja kromatografijom na silika gelu, uz ispiranje s 25-30% EtOAc u heksanima, dobije se 38 g (84%) Spoja C u obliku bijele u obliku bijele krute tvari. ESI [M+H]-= 213.1.
D. 5-Metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-on-6-karboksilna kiselina metil ester
Spoj C (38 g, 179 mmol) se pomiješa s formamidom (400 mL) i grije na 165ºC 6 h. Reakcija se razrijedi s vodom (5 mL), ekstrahira s EtOAc (3 x 10 mL), suši (Na2SO4) i koncentrira. Sirova tvar se pročisti ispiranjem s eter/heksanima (7/3), čime se dobije 33.4 g (90%) spoja D u obliku bijele krute tvari. ESI MS: [M-H]-= 206.0
E. 4-Kloro-5-metil-6-karbometoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin
[image]
Fosfor oksiklorid (2.5 mL) se pomiješa sa Spojem D (100 mg, 0.483 mmol) i grije na 100ºC preko noći. Talina se ostavi hladiti na sobnu temp. i otopi u EtOAc. Smjesa se neutralizira s vod. NaHCO3 i ekstrahira dvaput s EtOAc. Pomiješani organski ispirci se suše (Na2SO4) i koncentriraju, čime se dobije 101 mg (93%) spoja E. MS: (M+H)+ = 226.6.
F. Primjer 2
Smjesa Spoja E (20 mg, 0.09 mmol) i indolina (21 mg, 0.177 mmol) u CH3CN (1 mL) se protresa 4 h. Potom se doda DMF (0.2 mL) i sirova smjesa se pročisti preparacijskom HPLC, čime se dobije 12.2 mg (45 %) Primjera 2 u obliku bijele krute tvari. [M+H]+ = 309.2; 1H NMR (CDCl3): δ 8.06 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.93-6.91 (m, 2H), 4.15 (t, J=7. 8 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.09 (t, J=7. 8 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H).
Primjeri 3-6
[image]
Spojevi formule (Id), pri čemu skupina R4 ima vrijednosti navedene u Tablici 1, priprave se postupkom iz Primjera 2, uporabom odgovarajuće odabranog aminskog spoja umjesto indolina u koraku F.
TABLICA 1
[image]
Primjer 7
4-(1H-Indazol-6-ilamino)-5-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksilna kiselina metil ester
[image]
Smjesa Spoja E iz Primjera 2 (20 mg, 0.09 mmol) i 6-aminoindazola (18 mg, 0.13 mmol) u CH3CN (1 mL) i DMSO (0.5 mL) se protresa 4 h. Smjesa se filtrira, ispire s CH3CN, a sirova tvar se pročisti preparacijskom HPLC, čime se dobije Primjer 7 u obliku bijele krute tvari (13 mg, 45 %). [M+H]+ = 323.1; 1H NMR (CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94 (d,
J=7. 4 Hz, 1H), 7.68 (d, J=4. 2 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=7. 4,4.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.91 (s, 3H).
Primjer 8
5-Metil-4-[3-[(metilsulfonil)amino]fenil]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksilna kiselina metil ester
[image]
Spoj E iz Primjera 2 se otopi u DMF (2 mL) i potom se doda 3-(metilsulfonilamino)anilin (54 mg, 0.3 mmol). Reakcijska smjesa se miješa 4 h u argonu na 25ºC. Sirova reakcijska smjesa se pročisti preparacijskom HPLC. Dobivena tvar djeluje kao sol željenog spoja. Tvar se otopi u EtOAc i ispire sa zasić. NaHCO3. Isparavanje otapala daje 24 mg (40 %) Primjera 8. MS:
[M+H]+ = 376.2; 1H NMR (d-DMSO): δ 8.89 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.34-7.32 (m, 2H), 7.01 (d, J=8. 0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.82 (s, 3H).
Primjer 9
4-[[3-(Aminosulfonil)fenil]amino]-5-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6 karboksilna kiselina metil ester
[image]
Spoj E iz Primjera 2 (20 mg, 0.09 mmol) se miješa s 3-aminobenzensulfonamidom (23 mg, 0.13 mmol) u DMF (1 mL) i protresa 4 h. Isparavanje ekstrakcijskog otapala i pročišćavanje preparacijskom HPLC daje 8.6 mg (58%) Primjera 9 u obliku krute tvari. MS: [M+H]+ = 362; 1H NMR (d-DMSO): δ 9.08 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.91-7.89 (m, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.42 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.84 (s, 3H)
Primjeri 10-14
[image]
Spojevi formule (Ie), pri čemu skupine Z, R4 i R5 zajedno imaju vrjednosti navedene u Tablici 2, priprave se postupkom iz primjera 9, osim što se umjesto 3-aminobenzensulfonamida koristi odgovarajuće odabrani amino spoj.
TABLICA 2
[image]
Primjer 16
4-(2,3-Dihidro-2-okso-1H-indol-3-il)-5-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6 karboksilna kiselina metil ester
[image]
Otopina oksindola (5.32 g, 40 mmol) u THF (150 mL) i DMF (35 mL) se deoksigenira ispiranjem s argonom. Ova smjesa se stavi u ledenu kupelj i doda se NaH (60% u ulju, 1.7 g, 42 mmol). Nakon 30 min., doda se 4-kloro-5-metil-6-karbometoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin (Spoj E primjera 2) (3.38 g, 15 mmol). Nakon 1 h na sobnoj temp., dobivena smjesa se neutralizira s octenom kiselinom. Otapalo se ukloni in vacuo. Ostatak se otopi u DCM, ispire otopinom soli i suši (MgSO4). Otopina se koncentrira do krutog ostatka koji se usitni s DCM i dietil eterom, čime se dobije naslovni spoj u obliku narančaste krute tvari (3.5 g, 72%). MS: [M+H]+ = 323.1; 1H NMR (CDCl3): δ 7.86 (s, 1H), 7.74 (s, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.19 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.11 (t, J=7. 6 Hz, 1 H), 7.10 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
Primjer 17
4-(2,3-Dihidro-3-okso-1H-indazol-1-il)-5-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksilna kiselina metil ester
[image]
Gornji primjer 17 se pripravi postupkom iz primjera 16, s time što se koristi 3-indazolinon umjesto oksindola. [M+H]+ = 324; 1H NMR (CDCl3): δ 8.16 (s, 1H), 8.02-7.99 (m, 2H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.66 (s, 3H).
Primjer 18
4-(2,3-Dihidro-1-metil-2-okso-1H-indol-3-il)-5-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksilna kiselina metil ester
[image]
U smjesu NaH (60%, 5 mg, 0.106 mmol) u DMF (0.5 mL) na 0ºC se doda N-metiloksindol (22 mg, 0.15 mmol). Reakcijska smjesa se miješa 10 min. na 0ºC. Spoj E iz Primjera 2 (22 mg, 0.10 mmol) u DMF (1 mL) se doda. Reakcijska smjesa se miješa 45 min. na 25ºC i potom gasi s pH 7 fosfatnim puferom. Smjesa se ekstrahira s EtOAc. Pomiješani ekstrakti se suše (Na2SO4) i pročiste preparacijskom HPLC, čime se dobije Primjer 18 u obliku žute krute tvari. MS: [M+H]+ = 337. 2; 1H NMR (CDCl3): δ 7.90 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.02 (t, J=7. 6 Hz, 1H), 6.90 (d, J=7. 6 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
Primjeri 19-24
[image]
Spojevi formule (Ie), pri čemu skupine Z, R4 i R5 zajedno imaju vrijednosti navedene u Tablici 3, priprave se postupkom iz primjera 18, osim što se umjesto oksindola koristi odgovarajuće supstituiran oksindol, a u Primjerima 19 i 20 se umjesto oksindola koriste 2,3-dihidro-2-okso-1H-benzimidazol (40.2 mg, 0.3 mmol) i (metilsulfonil)amino]-2-okso-1H-indol (90 mg, 0.4 mmol). Nakon pročišćavanja preparacijskom HPLC, željena tvar se može prikupiti, koncentrirati i neutralizirati s vod. NaHCO3 ili desililirati s tetrabutilamonij fluoridom.
TABLICA 3
[image]
Primjer 25
5-Metil-4-(1,2,3,4-tetrahidro-3-okso-1-kvinoksalinil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksilna kiselina metil ester
[image]
Primjer 2, Spoj E (23 mg, 0.1 mmol) se miješa s 1,2,3,4-tetrahidrokvinoksalin-2-onom (44.4 mg, 0.3 mmol) u DMF (0.5 mL) 1 h na 50ºC. Doda se voda i dobivena kruta tvar se prikupi, ispire s vodom i suši. Tvar se usitni s MeOH, filtrira i ponovno suši, čime se dobije 20 mg (59%) primjera 25 u obliku bijele krute tvari. 1H NMR (d-DMSO): δ 8.30 - 8.25 (m, 2H), 7.12-7.03 (m, 2H), 6.83 (br s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.72 (s, 3H).
Primjer 26
4-(2, 3-Dihidro-2-okso-1H-indol-3-il)-5-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksilna kiselina
[image]
U otopinu iz primjera 16 (3.3 g, 10.2 mmol) u MeOH (600 mL) se doda KOH (1N vod. otopina, 200 mL) i smjesa se deoksigenira propuštanjem dušika. Reakcijska smjesa se grije na 60ºC 20 h, potom se hladi i koncentrira na oko 50 mL. Ostatak se zakiseli s koncentriranom HCl na pH 4. Žuta kruta tvar se prikupi, ispire s vodom i suši in vacuo, čime se dobije naslovni spoj (2.9 g, 92%). MS: [M+H]+ = 307.1; 1H NMR (CD3OD): δ 7.94 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.18-7.10 (m, 2H), 6.94-6.86 (m, 2H), 2.45 (s, 3H).
Primjer 27
4-(2,3-Dihidro-2-okso-1H-indol-3-il)-5-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksilna kiselina etil ester
[image]
A. [[(2-etoksi-2-oksoetil)(fenilmetil)amino]metilen]propandioična kiselina dietil ester
N-benzilglicin etil ester (5.79 g, 30 mmol) se pomiješa s dietil etoksimetilen malonatom (6.48 g, 30 mmol) i miješa na 120ºC 1 h. Sirova tvar se koristi izravno za slijedeću reakciju.
B. 1-Fenilmetil-3-hidroksipirol-2,4-dikarboksilna kiselina dietil ester
Suspenziji NaH (60% u ulju, isprana s heksanima, 500 mg, 12.5 mmol) u toluenu (10 mL) se doda Spoj A (3.63 g, 10 mmol) u toluenu (30 mL) kap po kap na 50ºC. Nakon 2 h, smjesa se ulije into ice voda i zakiseli s 1 N vod. HCl. Smjesa se ekstrahira tri puta s EtOAc. Pomiješani organski ekstrakti se suše (MgSO4) i koncentriraju in vacuo. Sirova tvar se pročisti kromatografijom na silika gelu, uz ispiranje s 50% EtOAc u heksanima, čime se dobije 2.70 g (85%) spoja B u obliku ružičastog ulja.
C. 1-Fenilmetil-3-metoksipirol-2,4-dikarboksilna kiselina dietil ester
Spoj B (634 mg, 2 mmol) se miješa u u acetonu 10 h na sobnoj temp. s metil jodidom (300 mg, 2.1 mmol) i K2CO3 (500 mg). Smjesa se filtrira, koncentrira i pročisti kromatografijom na silika gelu, uz ispiranje s 33% EtOAc u heksanima, čime se dobije 470 mg (71%) spoja C u obliku gela.
D. 3-metoksipirol-2,4-dikarboksilna kiselina dietil ester
Spoj C (27 g, 81.5 mmol) u EtOH (1 L) se miješa s Pd/C (10%, 4 g) i amonij formatom (28 g) i hidrogenira pri 40 psi na 90ºC 18 h. Reakcijska smjesa se hladi na sobnu temp., filtrira i koncentrira. Sirova tvar (smeđe ulje) se pročisti kromatografijom na silika gelu, uz ispiranje s 25% EtOAc u heksanima, čime se dobije 13 g (66%) žutosmeđe krute tvari.
E. 1-Amino-3-metoksipirol-2,4-dikarboksilna kiselina dietil ester
Miješanoj suspenziji NaH (60% u ulju, 1.76 g, 70 mmol) u DMF (350 mL) u dušiku na 0ºC se doda kap po kap otopina Spoja D (13 g, 54 mmol) u DMF (200 mL). Nakon 30 min., smjesa se razrijedi s DMF (750 mL), potom se doda difenil fosforil hidroksilamin (15.7 g, 67.4 mmol) i reakcijska smjesa se ostavi zagrijati na sobnu temp.. Nakon 6 h, smjesa se koncentrira, a ostatak razrijedi s vodom (1 L) i ekstrahira s EtOAc (3x1 L). Pomiješani organski ekstrakti se suše (MgSO4), koncentriraju i pročiste kromatografijom na silika gelu, uz ispiranje s 20% EtOAc u heksanima, čime se dobije 13 g (93%) krute tvari.
F. 4-Hidroksi-5-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksilna kiselina etil ester
Spoj E (100 mg, 0.39 mmol) se pomiješa s formamidom (1 mL) i grije na 180ºC 6 h. Reakcijska smjesa se hladi na sobnu temp. i razrijedi s vodom (5 mL). Nastala kruta tvar se prikupi, ispire s vodom i suši, čime se dobije 70 mg (76%) spoja F.
[image]
G. 4-Kloro-5-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksilna kiselina etil ester
Fosfor oksiklorid (1 mL) se pomiješa sa Spojem F (23.7 mg, 0.1 mmol) i grije uz refluks 2 h. Talina se ostavi hladiti na sobnu temp. i fosfor oksiklorid se ukloni na kružnom isparivaču.
H. Primjer 27
Suspenziji NaH (60%, 44 mg, 1.1 mmol) u THF (1 mL) se doda oksindol (133 mg, 1 mmol). Reakcijska smjesa se miješa 20 min. na sobnoj temp. i doda se Spoj G (0.1 mmol). Reakcija se miješa 2 h na 25ºC. Sirova tvar se pročisti preparacijskom HPLC, a potom kromatografijom na silika gelu, uz ispiranje s EtOAc, čime se dobije 5.5 mg (16%) Primjera 27 u obliku žute krute tvari. MS: [M+H]+ = 353; 1H NMR (CDCl3): δ 8.42 (s, 0.4H), 8.10 (s, 0.6H), 7.79 (s, 1H), 7.75-6.88 (m, 4H), 4.33 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 1.37 (m, 3H).
Primjer 28
5-Metil-4-[[4-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil]aminolpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksilna kiselina metil ester
[image]
U otopinu iz primjera 6 (16 mg, 51 μmol) u piridinu (1 mL) na 0ºC se doda 4-metil-3-[(metilsulfonil) anilin (4.4 L, 87 μmol). Reakcijska smjesa se miješa 1 h na 0ºC, grije na 25ºC i miješa 4 h. Doda se voda (5 mL) i smjesa se ekstrahira s EtOAc (3 x 5 mL). Pomiješani organski ekstrakti se ispiru s vodom (10 mL) i otopinom soli (10 mL), te suše (Na2SO4). Sirova tvar se pročisti kromatografijom na silika gelu, uz ispiranje s 2% MeOH u kloroformu, čime se dobije 6.9 mg (30%) krute tvari. MS: [M+H]+ = 390.2; 1H NMR (CDCl3): δ 7.93 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.35 (d, J=8. 2 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.18 (d, J=8. 2 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)
Primjer 29
[4-(2,3-Dihidro-2-okso-1H-indol-3-il)-5-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]karbamska kiselina fenilmetil ester
[image]
U otopinu iz primjera 26 (29 mg, 0.09 mmol) u 1,4-dioksanu (0.6 mL) u Ar s 4 Å molekularnim sitima u prahu se dodaju TEA (10 μL, 71 μmol), difenilfosforil azid (15 μL, 71 μmol) i benzil alkohol (12 L, 0.12 mmol). Reakcija se grije na 50ºC 15 h. Smjesa se koncentrira in vacuo i kromatografira izravno na silika gelu, uz ispiranje gradijentom 2-5% MeOH u kloroformu, čime se dobije 8 mg (50%) međuproizvoda u obliku bijele krute tvari. Fosfor oksibromid (5 eq.) se pomiješa s ovim međuspojem (16 mg, 0.054 mmol) i grije na 60ºC 20 min. Talina se ulije se ulije u ledenu vodu i ekstrahira s EtOAc (4 x 5 mL). Ekstrakti se ispiru s vod. NaHCO3, suše (Na2SO4) i koncentriraju in vacuo. Ostatak se otopi u smjesi CH3CN (0.5 mL) i DMF (0.1 mL) i doda se 5-amino-o-krezol (10 mg, 0.081 mmol). Reakcijska smjesa se miješa preko noći u argonu na 25ºC. Otapalo se ukloni in vacuo, a sirova tvar se pročisti kružnom kromatografijom na 1 mm ploči silika gela, uz ispiranje ispiranje s 2% MeOH u kloroformu, čime se dobije naslovni spoj u obliku žutog ulja (5 mg, 13%). MS: [M+H]+= 414; 1H NMR (CDCl3): δ 7.94 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.41-7.34 (m, 5H), 7.17-7.14 (m, 1H), 7.04-7.02 (m, 1H), 6.93-6.90 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 2.12 (s, 3H).
Primjer 30
4-(2,3-Dihidro-6-metil-2-okso-1H-pirazolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-5-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksilna kiselina metil ester
[image]
A. 6-Metil-5,7-diazaoksindol
U otopinu etil (4-amino-2-metilpirimidin-5-il) acetata (WO 99/10349, 0.975 g, 5 mmol) u THF (30 mL), se polako doda kalij t-butoksid, 1 M u THF, 5 mL). Nakon sat vremena, smjesa se neutralizira s octenom kiselinom do pH 5. Pare se uklone se uklone in vacuo, a ostatak pročisti flash kromatografijom na stupcu (silika gel, 5-8 % MeOH u DCM), čime se dobije žuta kruta tvar (680 mg, 91%).
B. Metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksilna kiselina metil ester
U otopinu 6-metil-5,7-diazaoksindola (67 mg, 0.45 mmol) u DMF (2 mL) i THF (1 mL) se doda NaH (60% u ulju, 20 mg, 0.5 mmol). nakon 20 minuta miješanja, doda se Spoj E iz Primjera 2 (34 mg, 0.15 mmol). Smjesa se miješa na sobnoj temp. preko noći, a zatim neutralizira s octenom kiselinom. Doda se DCM (10 mL) i dobiveni precipitat se prikupi i ispire sa malim količinama DCM i vode te suši in vacuo, čime se dobije naslovni spoj u obliku narančaste krute tvari (32 mg, 63%). MS: (M+H) = 359
Primjer 31
4-(2,3-Dihidro-2-okso-1H-pirazolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksilna kiselina metil ester
[image]
U otopinu 7-azaoksindola (vidi Tetrahedron. Lett., Vol. 28 (1987), str. 4027) (60 mg, 0.45 mmol) u DMF (2 mL) i THF (1 mL) se doda NaH (60% u ulju, 20 mg, 0.5 mmol). Nakon 20 min. miješanja, doda se Spoj E iz Primjera 2 (34 mg, 0.15 mmol) i smjesa se miješa na sobnoj temp. preko noći. Otopina se neutralizira s octenom kiselinom, i potom se smjesi doda DCM (10 mL). Dobivena kruta tvar se prikupi, ispire s malim količinama DCM i vode i suši in vacuo, čime se dobije žuta kruta tvar (35 mg, 72%). LC-MS: (M+H)+ = 324.
Primjer 32
4-(2,3-Dihidro-2-okso-1H-indol-3-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksilna kiselina metil ester
[image]
Slijedi se Primjer 2, uz uporabu 2-metoksikarbonil pirola kao početnog pirola, čime se dobije 4-kloro-6-karbometoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin, koji se potom prevodi u Primjer 32 pomoću istog ili sličnog postupka kao u Primjeru 31.
Primjeri 33-36
[image]
Spojevi formule (If), pri čemu R15 ima vrijednosti navedene u Tablici 4, priprave se postupkom iz Primjera 32 uz pomoć odgovarajućih reagensa poznatih iz literature (vidi, WO 97/42187).
TABLICA 4
[image]
Primjeri 37-49
[image]
U Primjer 26 (50 mg, 0.16 mmol) u DMF (1 mL) i DCM (0.5 mL) se dodaju PyBrop (113 mg, 0.24 mmol) i DIPEA (0.08 mL, 0.5 mL). Nakon 10 min., doda se odgovarajući amin. Nakon 15 h, reakcijska smjesa se pročisti preparacijskom RP HPLC, čime se dobiju spojevi formule (Ig), vidi gore, pri čemu R2 i R10 imaju vrijednosti navedene u Tablici 5.
TABLICA 5
[image] [image]
Primjeri 50-52
[image]
Spojevi formule (Ih), pri čemu R15a i R15b imaju vrijednosti navedene u Tablici 6 koja slijedi, pripravljeni su slijedećim postupkom, uz pomoć odgovarajuće supstituiranog oksindola u koraku C.
A. 5-Metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-on-6-karboksilna kiselina
U otopinu 5-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-on-6-karboksilna kiselina metil estera (Spoj D iz Primjera 2, 1.035 g, 5.00 mmol) u smjesi THF/MeOH/voda (50 mL, 3:1:1) se doda litij hidroksid (2.062 g, 49.1 mmol). Reakcijska smjesa se miješa na 55ºC 12 h, potom se hladi na 0ºC i neutralizira s 3N HCl. Organska otapala se uklone i vodena otopina se dovede do pH 4 s 1N HCl. Dobiveni precipitat se filtrira, ispire hladnom vodom i suši na zraku, čime se dobije Spoj A u obliku prljavobijele krute tvari (0.965 g, 100%).
B. 4-Kloro-5-metil-N-[3-(4-morfolinil)propil]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksamid
Suspenzija Spoja A (2.00 g, 10.4 mmol) u fosfor oksikloridu (8 mL) se miješa na 100ºC 4 h. Otapalo se ukloni in vacuo pomoću toluena kako bi se potaklo uklanjanje. Dobivena zelena kruta tvar se suspendira u acetonitrilu (20 mL) na 0ºC i obradi s dovoljno TEA (5 mL) da bi otopina poprimila pH 10. Doda se 4-(3-aminopropil) morfolin (1.5 mL, 10.3 mmol) i otopina se ostavi miješati miješati na sobnoj temp. 1 h. Reakcijska smjesa se ulije u zasićenu otopinu natrij bikarbonata i ekstrahira se s EtOAc. Organski sloj se suši (MgSO4) i pare se uklone in vacuo, čime se dobije Spoj B u obliku žute krute tvari (1.75 g, 50%).
C. Primjeri 50-52
U otopinu odgovarajuće supstituiranog oksindola, tj., 5-fluoro oksindola iz Primjera 50 (36 mg, 0.24 mmol) u DMF (1 mL) se doda NaH (5.9 mg, 0.23 mmol). Nakon 30 min. na sobnoj temp., doda se otopina Spoja B (24 mg, 0.072 mmol) u DMF (1 mL) i dobivena smjesa se miješa na sobnoj temp. 1 h. Otapalo se ukloni in vacuo i smjesa pročisti pomoću RP HPLC. MeOH u željenim HPLC frakcijama se ukloni in vacuo i dobivena vod. otopina se neutralizira s otopinom zasić. natrij bikarbonata, potom se ekstrahira s EtOAc. Organski sloj se suši (MgSO4) i pare se uklone in vacuo. Dobivena kruta tvar se otopi u acetonitril/MeOH i obradi s 1 N HCl u dietil eteru. Smjesa se miješa na sobnoj temp. 1 h i otapala se uklone in vacuo. HCl sol naslovnog spoja se dobije u obliku narančaste krute tvari (18 mg, 51%).
TABLICA 6
[image]
Primjer 53
4-(2, 3-Dihidro-2-okso-1H-indol-3-il)-5-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6 propanoična kiselina metil ester
[image]
A. 4-Fenoksi-5-metil-6-karbometoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin
U otopinu fenola (705 mg, 7.5 mmol) u smjesi THF (10 mL) i DMF (10 niL) se doda NaH (60% u ulju, 300 mg, 7.5 mmol). Nakon 30 min., doda se 4-kloro-5-metil-6-karbometoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin (675 mg, 3.0 mmol - Spoj E iz Primjera 2). Nakon 1 h, otapalo se ukloni i ostatak ulije u 5% vod. otopinu K2CO3. Precipitat se prikupi, ispire s vodom i suši in vacuo, čime se dobije Spoj A u obliku bijele krute tvari (800 mg, 94%). MS: (M+H)+ = 284.
B. 4-Fenoksi-5-metil-6-hidroksimetilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin
U otopinu Spoja A (700 mg, 2.47 mmol) u toluenu (20 mL) –60ºC se doda DIBAL (1.5 M u toluenu, 6 mmol). Nakon miješanja na 0ºC 1 h, doda se vod. 1N HCl (30 mL) se doda i smjesa se miješa 30 min. Smjesa se zatim razrijedi s DCM. Organski sloj se izdvoji, suši (MgSO4) i koncentrira. Ostatak se pročisti flash kromatografijom na stupcu (silika gel, 2% MeOH u DCM), čime se dobije Spoj B u obliku krute tvari (610 mg, 96%). MS: (M+H)+ = 256.
C. 4-Fenoksi-5-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksaldehid
Smjesa Spoja B (500 mg, 1.96 mmol) i MnO2 (3.0 g) u toluenu (30 mL) se grije na 60ºC 1 h. Nakon hlađenja na sobnu temp., smjesa se filtrira kroz jastučić silika gela i ispire s EtOAc. Nakon koncentriranja in vacuo, Spoj C se dobije u obliku bijele krute tvari (420 mg, 85%). MS: (M+H)+ = 254.
D. 4-Fenoksi-5-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-propenoična kiselina metil ester
DBU (1.42 mL, 9.49 mmol) se doda u otopinu Spoja C (600 mg, 2.37 mmol) i metil dietilfosfonoacetata (1.74 mL, 9.49 mmol) u DCE (20 mL). Nakon miješanja na sobnoj temp. preko noći, reakcijska smjesa se razrijedi s DCM i ispire s vod. 2% limunskom kiselinom, otopinom soli, suši (MgSO4) i koncentrira. Organski ekstrakt se koncentrira i ostatak pročisti kromatografijom na silika gelu uz ispiranje s 20% EtOAc/DCM, čime se dobije bijela kruta tvar (710 mg, 97%). MS: (M+H)+ = 310.
E. 4-Hidroksi-5-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-propanoična kiselina metil ester.
Pd/C (10%, 70 mg) se doda u otopinu Spoja D (710 mg, 2.30 mmol) u a otapalo smjesa EtOAc/MeOH/THF/AcOH (100 mL/100 mL/20 mL/2 mL). Suspenzija se miješa u vodiku 2h. Reakcijska smjesa se propušta kroz Celite, Celite se ispire s MeOH i filtrat se koncentrira in vacuo, čime se dobije sirov proizvod. Usitnjavanje s heksanima daje Spoj E u obliku bijele krute tvari (430 mg, 88%). MS: (M+H)+ = 236.
F. 4-Kloro-5-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-propanoična kiselina metil ester
Smjesa DIPEA (0.24 mL, 1.4 mmol), Spoja E (220 mg, 0.94 mmol) i POCl3 (3 mL) se grije u zataljenoj boci na 80ºC. Nakon 2 h, smjesa se hladi na sobnu temp. i koncentrira in vacuo, čime se dobije ostatak. Ostatak se razdijeli između DCM i vod. otopine NaHCO3. DCM sloj se izdvoji, suši (MgSO4) i koncentrira in vacuo, čime se dobije tamnozelena kruta tvar. Pročišćavanje kromatografijom na silika gelu uz ispiranje s 20% EtOAc/DCM daje Spoj
F u obliku žute krute tvari (220 mg, 92%). MS: (M+H)+ = 254.
G. 4-(2,3-Dihidro-2-okso-1H-indol-3-il)-5-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-propanoična kiselina metil ester
NaH (60% u ulju, 28 mg, 0.71 mmol) se doda otopini oksindola (94 mg, 0.71 mmol) u DMF (2 mL), u argonu. Smjesa se miješa 10 min. i doda se Spoj F (60 mg, 0.24 mmol). Nakon 1 h na sobnoj temp., reakcija se gasi dodavanjem octene kiseline i razrijedi s DCM. Organska otopina se ispire s vodom, suši (MgSO4) i koncentrira in vacuo, čime se dobije sirovi proizvod. Pročišćavanje kromatografijom na silika gelu uz ispiranje s 20% EtOAc/DCM daje naslovni spoj u obliku čiste žute krute tvari (78 mg, 94%). MS: (M+H)+ = 351.
Primjer 54
1,3-Dihidro-3-[5-metoksi-6-(fenilmetoksi)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]-2H-indol-2-on
[image]
A. 4-Hidroksi-5-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-metanol
4-Hidroksi-5-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksilna kiselina etil ester (Spoj F iz Primjera 27 - 3.56 g, 15 mmol) se pomiješa s litij triterc-butoksialuminohidridom (1 M otopina u THF, 60 mL, 60 mmol) i grije uz refluks preko noći. Reakcijska smjesa se ostavi hladiti na sobnu temp. i gasi s 1N vod. HCl. Smjesa se koncentrira kako bi se uklonile pare, a preostala tvar se pomiješa sa 100 g silika gela i nanese na flash stupac silika gela, koji se ispire s EtOAc, čime se dobije 2.65 g (90%) spoja A. MS: [M+H]+ = 196.
B. 2,2-Dimetilpropanoična kiselina [6-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-oksopirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-3(4H)-il]metil ester
Spoj A (195 mg, 1 mmol) se otopi u 1.5 mL DMF. NaH (60% u ulju, 48 mg, 1.2 mmol) se doda i reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temp. 0.5 h. Doda se klorometil pivalat (181 mg, 1.2 mmol) i smjesa se miješa 1 h. Doda se voda i smjesa se ekstrahira s EtOAc (3 x 10 mL). Pomiješani ekstrakti se suše (Na2SO4), koncentriraju in vacuo i pročiste flash kromatografijom na stupcu silika gela uz ispiranje s 33% EtOAc u heksanima, čime se dobije 260 mg (84%) spoja B u obliku krute tvari. MS: [M+H]+ = 310.
C. 2,2-Dimetilpropanoična kiselina [6-formil-5-metoksi-4-oksopirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-3(4H)-il]metil ester
Spoj B (740 mg, 2.39 mmol) se suspendira u toluenu (10 mL) s mangan dioksidom (835 mg, 9.6 mmol) i grije na 100ºC 3 h. Reakcijska smjesa se hladi na sobnu temp., filtrira i precipitat se ispire s EtOAc. Filtrat se koncentrira in vacuo, čime se dobije 660 mg (90%) spoja C u obliku krute tvari. MS: [M+H]+ = 308.
D. 2,2-Dimetilpropanoična kiselina [6-formiloksi-5-metoksi-4 oksopirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-3(4H)-il]metil ester
[image]
Spoj C (660 mg, 2.15 mmol) se otopi u CH2Cl2 (10 mL). M-kloroperoksibenzoična kiselina (57%, 745 mg, 2.46 mmol) se doda s MgSO4 (2.0 g) i reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temp. 5 h. Smjesa se filtrira i filtrat ispire s vod. NaHCO3 otopinom dva puta, suši (MgSO4) i koncentrira, čime se dobije 680 mg (98%) spoja D u obliku krute tvari. MS: [M+H]+ = 324.
E. 2,2-Dimetilpropanoična kiselina [5-metoksi-4-okso-6-(fenilmetoksi) pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-3 (4H)-il] metil ester
Spoj D (680 mg, 2.10 mmol, 1 eq) se otopi u acetonu (10 mL), potom se dodaje benzil bromid (430 mg, 2.5 mmol) i K2CO3 (1.0 g, 7.25 mmol). Reakcijska smjesa se miješa na 60ºC 10 h, hladi na sobnu temp. i filtrira. Filtrat se koncentrira i pročiste flash kromatografijom na silika gelu, uz ispiranje s 25% EtOAc u heksanima, čime se dobije 485 mg (60%) spoja E u obliku gela. MS: [M+H]+ = 386.
F. 5-Metoksi-6-(fenilmetoksi)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)on
Spoj E (65 mg, 0.17 mmol) se miješa na sobnoj temp. u smjesi MeOH (1 mL) i amonij hidroksida (0.2 mL) 6 h. Smjesa se koncentrira in vacuo, otopi u CH2Cl2 i pročisti flash kromatografijom na silika gelu, uz ispiranje s 33% EtOAc u heksanima, čime se dobije 45 mg (97%) spoja F u obliku krute tvari. MS: [M+H]+ =272.
G. 4-Kloro-5-metoksi-6-(fenilmetoksi)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin
Spoj F (44 mg, 0.16 mmol) se miješa s POCl3 (0.5 mL) na 60ºC 3 h. Smjesa se koncentrira in vacuo, otopi u CH2Cl2 (2 mL) i miješa s krutim NaHCO3 10 min. Smjesa se filtrira i koncentrira, čime se dobije 46 mg (99%) spoja G u obliku krute tvari. MS: [M+H]+ =286.
(Cl supstituent može se zamijeniti s OCH3 nakon stajanja u MeOH); R. T. = 3.265 min (YMC S5 ODS stupac 4.6 x 50 mm, 10-90% vod. MeOH tijekom 4 minute, koji sadrži 0.2% fosforne kiseline, 4 mL/min., praćenje na 220 nm); 1H NMR (CDCl3): δ 8.01 (s, 1H), 7.45-7.30 (m, 6 H), 5.15 (s, 2H), 4.03 (s, 3H).
H. 1,3-Dihidro-3-[5-metoksi-6-(fenilmetoksi)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]-2H-indol-2-on
Suspenziji NaH (60% u ulju, 19.2 mg, 0.48 mmol) u DMF (0.5 mL) se doda oksindol (63.4 mg, 0.48 mmol). Reakcijska smjesa se miješa 1 h na sobnoj temp. Spoj G (38 mg, 0.16 mmol, 1 eq) se doda i smjesa se miješa 1 h. Smjesa se razrijedi s vodom i filtrira. Dobivena kruta tvar se usitni s MeOH i suši, čime se dobije 38 mg (62%) naslovnog spoja. MS: [M+H]+ = 387; 1H NMR (d-DMSO): δ 12.83 (br s, 1H), 10.64 (br s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.50-7.31 (m, 6H), 7.02-6.94 (m, 1H), 6.89-6.82 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 3.55 (s, 3H).
Primjeri 55-60
[image]
Spojevi formule (Ii), pri čemu R16a, R16b i R16c imaju vrijednosti navedene u Tablici 7 koja slijedi, pripravljeni su postupkom opisanim u Primjeru 54, s time da je korišten drugačiji fenilamin.
TABLICA 7
[image] [image]
Primjer 61
N-Ciklobutil-4-[[5-[(metoksiamino)karbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksamid
[image]
Spoj iz Primjera 61 se pripravi na dolje opisani način, pomoću gore prikazane Sheme 9, pri čemu Spojevi (A)-(E) imaju dolje navedene strukture.
A.
[image]
Otopini 3-metil-1-pirol-2,4-dietil estera (100 mg) (J. Heterocyclic Chem. Vol. 34 (1997), str. 177-193; Heterocycles, Vol. 50 (1999), str. 853-866; Synthesis (1999), str. 479-482) u DMF (0.44 M) se doda NaH ili KOtBu (1.2 eq.) na sobnoj temp. Ova se otopina miješa 30-45 minuta. Kloramin u eteru (cca. 0.15M, 1 eq.) se doda putem štrcaljke. Otopina se miješa 1.5 h ili do prevođenja početne tvari u proizvod, što se prosuđuje HPLC analizom. Reakcija se potom gasi s vod. Na2S2O3 i ekstrahira s EtOAc ili Et2O. Organski ekstrakti se ispiru s vodom i otopinom soli, a potom suše preko natrij sulfata. Spoj A se dobije u >90%-tnom prinosu. NH2Cl u eteru se pripravi prema postupku iz Nunn, J. Chem. Soc. (C), (1971) str. 823.
B.
[image]
U otopinu Spoja A (2 g) u formamidu (8 mL) se doda octena kiselina (20 mas%) i smjesa se grije na 120ºC 24 h. Reakcijska smjesa se hladi i doda se voda (32 mL), čime se proizvod precipitira. Krute tvari se prikupe filtriranjem i ispiru s EtOAc, čime se dobije Spoj B u obliku žute krute tvari (90%).
C.
[image]
U otopinu Spoja B (10 g, 45.2 mmol) u toluenu (150 mL) se doda DIPEA (6.31 mL, 36.2 mmol, 0.8 eq.) i POCl3 (5.05 mL, 54.2 mmol, 1.2 eq.) i reakcijska smjesa grije na 120-125ºC (temperatura uljne kupke) 20 h. Reakcijska smjesa se hladi i ulije u ledeno hladni zasić. NaHCO3-voda-toluen (450 mL-450 mL-150 mL) i brzo miješa, kako bi se osiguralo gašenje viška POCl3. Slojevi se razdijele (filtriraju kroz celite ako se oblikuje suspenzija) i organski sloj se ponovno ispire sa zasić. NaHCO3. Organski sloj se suši preko Na2SO4, filtrira i koncentrira in vacuo, čime se dobije Spoj C u obliku žutosmeđe krute tvari (9.9 g, 95%).
D.
[image]
Smjesa tržišno dostupne 4-amino-3-metilbenzoične kiseline (100 g, 0.66 mol) i N-(terc-butoksikarbonil) anhidrida (150 g, 0.68 mol) u THF (1000 mL) se p0olako grije na 50ºC preko noći. Dobivena smjesa se hladi na sobnu temp. i otapalo se ukloni na kružnom isparivaču. Dobivene krute tvari se usitne s heksanima i suše in vacuo, čime se dobije 151 g (91%) sirovog BOC-zasićenog anilinskog međuspoja u obliku svijetloružičaste krute tvari.
Svijetloružičastoj krutoj tvari se doda EDCI (127 g, 0.66 mol), HOBt (90 g, 0.66 mol) i DMF (1000 mL) i dobivena smjesa se miješa na sobnoj temp. 30 minuta, nakon čega slijedi dodavanje metoksiamin hidroklorida (55 g, 0.66 mol) odjednom. Nakon 10 minuta miješanja, smjesa se hladi pomoću ledene kupke. DIPEA (250 mL, 1.4 mol) se doda takvom brzinom da se unutarnja temperatura reakcije održi ispod 25ºC. Po dovršetku dodavanja, ledena kupelj se ukloni i reakcija se miješa preko noći na sobnoj temp. Reakcijska smjesa se razdijeli između 0.5 L vode i 1.5 L EtOAc i dobiveni slojevi se razdijele. Vodeni dio se ekstrahira s dodatnim EtOAc (400 mL x 3) i pomiješani organski ekstrakti se ispiru vodom (300 mL x 3), hladnom 0.5N vod. HCl (400 mL x 2) i vodom (500 mL). Proizvod se potom ekstrahira s hladnom 0.5N vod. NaOH (300 mL x 3) i pomiješani bazični vodeni ekstrakti se neutraliziraju na pH = 8 polaganim dodavanjem hladne 0.5 N vod. HCl. Dobivena kruta tvar koja precipitira se prikupi filtriranjem i ispire hladnom vodom. Mokra kruta tvar se obezboji u vrućem EtOH s aktivnim ugljenom, čime se dobije 106 g bijele krute tvari u obliku BOC-zaštićenog N-metoksiamidnog međuspoja.
Gustoj otopini gornje krute tvari (91 g, 0.32 mol) u 1,4-dioksanu (400 mL) na sobnoj temp. se doda 4M otopina HCl u dioksanu (400 mL) i dobivena smjesa se miješa na sobnoj temp. preko noći. Dietil eter (1000 mL) se doda i precipitirana kruta tvar se prikupi filtriranjem i usitni s vrućom smjesom EtOH/H2O (4:1 vol/vol). Sušenjem dobivene krute tvari in vacuo dobije se 53 g čiste hidrokloridne soli (Spoj D) u obliku bijele krute tvari. 1H NMR (d6-DMSO): δ 9.5-9.9 (br s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
E.
[image]
U otopinu spoja D (41.2 g, 190 mmol) u DMF (230 mL) se doda DIPEA (33.1 mL, 180.7 mmol, 0.95 eq.) i reakcijska posuda se grije na 55ºC (temp. uljne kupelji). Kruti Spoj C (45.6 g, 190 mmol) se doda u nekoliko navrata tijekom 10 minuta, tikvica se ispire s DMF (150 mL) i doda reakciji. Reakcija se grije 10 sati na 55ºC i hladi na sobnu temp. Smjesa se potom ulije u 1.5 L vode i ledom razrijedi na 2.2 L tijekom 10 minuta. pH se podesi na 6 i krute tvari se miješaju 1 h. Krute tvari se filtriraju, ispiru s vodom (2x200 mL) i suše na filteru, čime se dobije 71.9 g sirovog estera. Kruta tvar se suspendira u acetonitrilu (450 mL) i grije uz miješanje na 50ºC 1 h. Smjesa se hladi i filtrira, čime se dobije 64.2 g proizvoda ( >99%-tna čistoća). Ove krute tvari se potom otope u vrućem EtOH (2.8 L), doda se ugljik za obezbojenje (6.4 g), a potom slijedi grijanje uz refluks 15 min. Smjesa se potom filtrira kroz jastučić celita i reakcijska tikvica se ispire s vrućim EtOH (1 L). Vrući filtrat se potom koncentrira do 1 L EtOH destilacijom, nakon čega se proizvod počinje kristalizirati iz otopine u volumenu od 2.5 L. Otopina se hladi i smjesti u hladnu prostoriju uz miješanje tijekom 40 h. Krute tvari se filtriraju i ispiru s 1/1 EtOH/Et2O (500 mL), čime se dobije 58.5 g spoja E u obliku bijele krute tvari (80%).
Primjer 61
Otopini estera Spoja E (22.5 g, 58.7 mmol) u THF (205 mL) se doda 1 N NaOH (205 mL) i reakcijska smjesa se grije na 50ºC 16 h. THF se ukloni in vacuo i smjesa se zakiseli do pH 4-5 s 1N vod. HCl, čime se proizvod precipitira. Heterogena smjesa se miješa 1 h, filtrira i ispire s vodom (150 mL) i eterom (150 mL). Prikupljene krute tvari se djelomično suše na filteru, čime se dobije sirovi kiselinski međuspoj u obliku vlažne bijele krute tvari koja se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
Otopini vlažne kiseline u 300 mL DMF se doda HOBt (11.9 g, 88.0 mmol), EDCI (16.9 g, 88.0 mmol) i 1.3 eq. (117 mmol) ciklopropil-amina u obliku slobodne baze ili hidrokloridne soli. Smjesa se miješa 30 min. kako bi se kruta tvar otopila, smjesti u hladnu vodenu kupelj te se polako, pomoću štrcaljke doda DIPEA (20.4 mL, 117 mmol). Reakcijska smjesa se ostavi miješati na sobnoj temp. 1 h, potom ulije u energično miješanu ledenu vodu (1.2 L), čime se proizvod precipitira. Nakon 3 h miješanja, krute tvari se prikupe filtriranjem, ispiru s vodom (150 mL) i eterom (2x100mL) i ostave sušiti na zraku pomoću sukcijskog filtriranja, čime se dobije Primjer 61 (92-98%) u obliku bijele krute tvari.
Primjeri 62-115
[image]
Spojevi formule (IIc), pri čemu R2 i R10 imaju vrijednosti navedene u tablici 8, priprave se istim postupcima kao što su prikazani gore na Shemi 9 i Primjeru 61, s time da se u posljednjem koraku koriste različiti amini. (NR2R10). Osim toga, svaki se spoj može rekristalizirati pomoću smjese EtOH/voda u omjeru 7:1, čime se dobije analitički čisti proizvod u obliku bijele kristalne krute tvari.
TABLICA 8
[image] [image] [image] [image] [image] [image] [image]
Primjeri 116-119
[image]
Spojevi formule (IId), pri čemu skupine R2 imaju vrijednosti navedene u tablici 9, priprave se postupcima kao što su oni izloženi na Shemi 9 i Primjerima 62-115.
TABLICA 9
[image]
Primjeri 120-124
[image]
Spojevi formule (IIe), pri čemu X i R2 imaju vrijednosti navedene u tablici 10, priprave se istim ili sličnim postupcima kao na Shemi 9 i Primjeru 61, uz iznimku da se u prvom koraku koristi tržišno dostupni 3-trifluorometil-1-pirol-2,4-dietil ester umjesto 3-metil-1-pirol-2,4-dietil estera.
TABLICA 10
[image]
Primjer 125
N-Etil-4-[[5-[(metoksiamino)karbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksamid metan sulfonska kiselina
[image]
Primjer 97 u obliku slobodne baze puni se s acetonom (10 mL/g, Primjer 106) i obloga se grije na 50-60ºC. Refluks započinje na 55-57ºC i smjesa se miješa 30 min. na 50-60ºC. Doda se metansulfonska kiselina (1.2 eq.) pri čemu se javlja blaga egzotermija. Gusta otopina se miješa na 50-60ºC dok se pomoću DSC u dva uzastopna uzorka ne prikaže potpuna pretvorba slobodne baze (t.t. 220-222ºC) u mesilatnu sol (t.t. 259-261ºC). Gusta otopina se hladi na 20-25ºC oko 30 min., a potom miješa najmanje 30 min. uz održavanje temperature na 20-25ºC. Gusta otopina se potom filtrira, ispire s acetonom i suši in vacuo na 40-50ºC do LOD<0.5%, čime se dobije Primjer 125 u obliku bijele kristalne krute tvari (prinos 90-95%). [M+H]+ = 478.4. Gornji postupak može se koristiti za pripravu mesilatnih soli drugih spojeva Formule (I) i (II).
Primjer 126
N-Etil-5-metil-4-[[2-metil-5-[[[3-(trifluorometil)fenil]amino]karbonil]fenil]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksamid
[image]
A. U gustu otopinu 2.0 g (4.2 mmol) spoja (1) iz Sheme 10, pri čemu je R2 etil, u 12 mL bezvodnog MeOH se doda 18 mL 4 N otopine bezvodnog HCl u dioksanu na sobnoj temp. Dobivena bistra otopina se miješa na sobnoj temp. 16 h i reakcijska smjesa se koncentrira in vacuo. Dobiveno ulje se otopi u 16 mL 1.5 N vod. KOH otopine i grije na 50ºC 3 h. Nakon hlađenja na sobnu temp., smjesa se razrijedi s 50 mL vode i doda se 10% vod. HCl do postizanja pH vrijednosti približno 3 ili 4. Dobiveni precipitirani proizvod se prikupi vakuumskom filtracijom i ispire s 50 mL voda i suši in vacuo, čime se dobije 1.47 g (99%) spoja (3) iz Sheme 10. Analitički uzorak ovog proizvoda se pripravi rekristaliziranjem iz 10%-tnog vod. acetonitrila. 1H NMR (CD3OD): δ 8.21 (br s, 1H), 8.11 (br s, 1H), 7.89-7.91 (m, 2H), 7.67 (br s, 1H), 7.44 (d, 1H), 3.40 (q, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.25 (s, 3H). LCMS (M+H+) = 354.2. HPLC (Uvjet A): 2.24 min.
B. Smjesa Spoja A (40 mg, 0.11 mmol), HATU (65 mg, 0.17 mmol), diizopropilamina (20 μL, 0.11 mmol) i 3-trifluorometilanilina (36 mg, 0.22 mmol) u 0.3 mL N-metilpirolidonu se grije na 80ºC 16 h i reakcijska smjesa se pročisti RP preparacijskom HPLC, čime se dobije 41 mg (74%) Primjera 126 u obliku svijetložutosmeđe krute tvari. 1H NMR (CD3OD mas/TFA): δ 8.28 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.58 (t, 2H), 7.47 (d, 1H), 3.44 (q, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.26 (t, 3H). LCMS (M+H+) = 497.47. HPLC (Uvjet A): 3.30 min.
Primjeri 127-129
[image]
Spojevi Formule (IIf) priprave se kako je opisano za Primjer 126, s time da se odaberu odgovarajući supstrati i amini, čime se dobiju spojevi u kojima R2 i R18 imaju vrijednosti navedene u tablici 11.
TABLICA 11
[image]
Primjer 130
N-Etil-4-[[5-[[(3-fluorofenil)sulfonil]amino]-2-metilfenil]amino]-5-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksamid
[image]
A.
[image]
Otopini 4-metil-3-nitroanilina [spoj (11) sa Sheme 11) (3.72 g, 24.5 mmol)] u 150 mL DCM na sobnoj temp. se doda 3-fluorobenzensulfonil klorid (5.00 g, 25.7 mmol), a zatim TEA (7.0 mL, 50.2 mmol) putem štrcaljke. Dobivena smjesa se miješa 20 h i otapalo se ukloni in vacuo. Ostatak se otopi u DCM (600 mL), ispire s zasić. vod. NaHCO3, suši preko natrij sulfata, filtrira i koncentrira in vacuo, čime se dobije 8.00 g tamne krute tvari koja se usitni s DCM, čime se dobije 5.46 g ožute krute tvari. Dio ove krute tvari (1.63 g) se otopi u 10 mL 1N vod. NaOH i 20 mL THF i otopina se miješa na sobnoj temp. 20 h. Otapalo se ukloni in vacuo, a ostatak se zakiseli s 3N HCl do pH 2. Dobivena precipitirana kruta tvar se prikupi filtriranjem, čime se dobije 1.02 g (94%) svijetložute krute tvari kao željenog Spoja A. HPLC (Uvjet A) = 2.99 min. 1HNMR (CDCl3) δ 7.67 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 2.54 (s, 3H).
B.
[image]
U 0.20 g (0.64 mmol) spoja A u MeOH (10 mL) se doda 10% Pd/C (20 mg) i smjesa se miješa u balonu s vodikom 6 h na sobnoj temp. Otopina se filtrira kroz jastučić celita i otapalo se ukloni in vacuo, čime se dobije 0.18 g (100%) spoja B u obliku bezbojne, staklaste krute tvari. HPLC (Uvjeti A): 1.77 min. LCMS M+H+ (m/z) 281.
C.
[image]
Spoj B (0.18 g, 0.64 mmol) i 0.15 g (0.64 mmol) 4-kloro-5-metilpirolotriazin-6-etilkarboksilata (spoj 8 sa Sheme 11) u bezvodnom DMF se miješa na sobnoj temp. 20 h. Reakcija se gasi dodavanjem hladne vode i zasić. vod. NaHCO3. Kruta tvar se prikupi, ispire s vodom i suši in vacuo, čime se dobije 0.27 g (91%) spoja C u obliku svijetložute krute tvari. HPLC (Uvjet A: 3.49 min. LCMS M+H+ (m/z) 484.
D.
[image]
Otopina 0.27 g (56 mmol) spoja C u 1 mL IN vod. NaOH i 3 mL MeOH se grije na 60ºC 12 h. MeOH se ukloni in vacuo i vodeni dio se zakiseli s 1N vod. klorovodikom do pH ~2. Dobivena precipitirana kruta tvar se prikupi, ispire s vodom i suši in vacuo, čime se dobije 0.25 g (98%) spoja D u obliku blijedožute krute tvari. HPLC (Uvjet A): 2.93 min. LCMS M+H+ (m/z) 456.
Primjer 130
Smjesa 30 mg (66 mol) spoja D, EDCI (19 mg, 98 mol), HOBt (13 mg, 98 μmol) i Hunigove baze (43 I1L, 0.25 mmol) se miješa na sobnoj temp. for 0.5 h. Etilamin hidroklorid (10 mg, 0.13 mmol) se doda i smjesa se miješa 16 h. Sirova smjesa se pročisti RP preparacijskom HPLC kromatografijom, čime se dobije Primjer 130. HPLC (Uvjeti A): 2.83 min. LCMS M+H+ (m/z) 483.
Primjeri 131-132
Primjeri 131 i 132 prikazani u Tablici 12 priprave se iz Spoja D Primjera 130 i odgovarajućeg amina, kao što je opisano u Primjeru 130, Koraku E.
TABLICA 12
[image]
Primjeri 133-141
[image]
Spojevi formule (IIg), pri čemu X i R2 imaju vrijednosti navedene u Tablici 13, priprave se iz tržišno dostupnog dietil-2,4-dimetilpirol-3,5-dikarboksilata, istim ili sličnim postupkom kao što onaj opisan ranije za pripravu 5-dezmetil pirolotriazina.
TABLICA 13
[image] [image]
Primjer 142
4-[[5-[[(Etilamino)karbonil]amino]-2-metilfenil]amino]-5-metil-N-propil pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksamid
[image]
A. 5-Metil-4-[(2-metil-5-nitrofenil)amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksilna kiselina etil ester
[image]
Suspenzija kloropirolotriazina (spoj 1 sa Sheme 12) (2.03 g, 8. 47 mmol) i 3-nitro-5-metil anilina (1.41 g, 9.3 mmol) u DMF (25 mL) se miješa na sobnoj temp. 24 h. Voda (125 mL) se doda tijekom 30 min. i otopina se miješa 1 h nakon čega se pH podesi na neutralno pomoću zasić. vod. NaHCO3. Krute tvari se filtriraju, ispiru s vodom i suši, čime se dobije spoj A (2.589 g, 85%-tni prinos) u obliku blijedožutosmeđe krute tvari.
B. 5-Metil-4-[(2-metil-5-nitrofenil)amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksilna kiselina
[image]
U otopinu Spoja A (825 mg, 2.32 mmol) u THF (2 mL) i MeOH (1 mL) se doda 1N NaOH (6 mL) i reakcija se grije na 60ºC 24 h. Reakcijska smjesa se hladi, koncentrira da bi se uklonila organska otapala i pH se podesi na neutralno s 1 N HCl. Krute tvari se filtriraju, ispiru s vodom i suše, čime se dobije spoj B. LCMS (M+H+) = 328.1. HPLC (Uvjet A): 3.40 min.
C. 5-metil-4-[(2-metil-5-nitrofenil)amino]-N-propilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksamid
[image]
Otopina spoja B (2.32 mmol), EDCI (489 mg, 2.55 mmol) i HOBt (345 mg, 2.55 mmol) u DMF (6 mL) se miješa na sobnoj temp. 1 h, a zatim se doda n-propil amin (0.38 mL, 6.4 mmol). Reakcija se miješa 4 h i voda se doda, čime se proizvod precipitira. Krute tvari se filtriraju i pročiste kromatografijom na stupcu silike (33% etil acetat\heksani), čime se dobije spoj C (0.79 g, 93% prinos) u obliku bijele krute tvari.1H NMR (CDCl3): δ 9. 11 (s, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.82 (br m, 1H), 3.34 (q, J=6.7 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.58 (m, 2H), 1.16 (t, J=7.5 Hz, 3H). LCMS (M+H+) = 369.3. HPLC (Uvjet A): 3.42 min.
D. 4-[(5-Amino-2-metilfenil)amino]-5-metil-N-propilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksamid
[image]
Otopina spoja C (794 mg, 2.16 mmol) i 10% Pd/C (250 mg, mokro) u MeOH (20 mL) se otplinjuje i ponovno puni s vodikom tri puta i miješa 2 h. Otopina se filtrira i koncentrira, čime se dobije spoj D (691 mg, 95%-tni prinos). 1H NMR (CDCl3): δ 7.94 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.06 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.53 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1H) 5.86 (br m, 1H), 3.43 (q, J=6.6 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.02 (t, J=7.3 Hz, 3H). LCMS (M+H+) = 339.2. HPLC (Uvjet A): 2.39 min.
Primjer 142
Suspenziji 25.6 g (0.076 mmol) spoja D u 0.3 mL DCE se doda 22 L etil izocijanata na sobnoj temp. Reakcijska smjesa se grije na 50ºC 12 h, potom se hladi i doda se izopropanol (1 mL). Dobiveni precipitirani proizvod se prikupi vakuumskom filtracijom i ispire s 1 mL izopropanola i suši in vacuo, čime se dobije 19.6 mg (63%) naslovnog spoja u obliku čistog proizvoda. 1H NMR (CD3OD): δ 7.94 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.23 (br s, 2H), 7.44 (d, 1H), 3.23 (q, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.66 (m, 2H), 1.16 (t, 3H), 1.02 (t, 3H). LCMS (M+H+) = 410.2. HPLC (Uvjet A): 2.82 min.
Primjeri 143-148
[image]
Spoj formule (IIh), pri čemu R18 imaju vrijednosti navedene u Tablici 14, pripravi se postupkom izloženim u Primjeru 142, s time da se u posljednjem koraku koriste različiti izocijanati.
TABLICA 14
[image]
Primjeri 149-152
Dolje navedeni spojevi priprave se u skladu s postupcima koji su analogni ranije opisanima:
149) 1,3-Dihidro-3-[5-metoksi-6-[[4-(4-metil-1piperazinil)butil]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]-2H-indol-2-on;
150) 1,3-Dihidro-3-[5-metoksi-6-[[4-(4-morfolinil)butil]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]-2H-indol-2-on;
151) 1-[3-[4-(2, 3-Dihidro-2-okso-1H-indol-3-il)-5-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-1-oksopropil]-4-metilpiperazin; i
152) 2-Metil-5-[[5-metil-6-[3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)propoksi]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]amino]fenol.

Claims (31)

1. Postupak za liječenje jednog ili više stanja udruženih s aktivnošću p38 kinaze, naznačen time, što obuhvaća primjenu na bolesnika kojemu je to potrebno najmanje jednog spoja formule (I): [image] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, prolijeka ili otopine, u kojima je: R3 vodik, metil, perfluorometil, metoksi, halogen, cijano ili NH2; X se odabire od -O-, -OC(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -C(=O)-, -CO2-, -NR10-, -NR10C(=O)-, -NR10C(=O)NR11-, -NR10CO2-, -NR10SO2-, - NR10SO2NR11-, -SO2NR10-, -C(=O)NR10-, halogen, nitro, cijano ili X nije prisutan; Z se odabire od O, S, N i CR20 u kojima je Z CR20, spomenuti ugljikov atom može tvoriti po izboru supstituiran biciklički aril ili heteroaril s R4 i R5; R1 je vodik, -CH3, -OH, -OCH3, -SH, -SCH3, -OC(=O)R21, -S(=O)R22, -SO2R22, -SO2NR24R25, -CO2R21, -C(=O)NR24R25, -NH2, -NR24R25, -NR21SO2NR24R25, -NR21SO2R22, -NR24C(=O)R25, -NR24CO2R25, -NR21C(=O)NR24R25, halogen, nitro ili cijano; R2 se odabire od: a) vodika, s time da R2 nije vodik ako je X -S(=O)-, -SO2-, -NR10CO2- ili -NR10SO2-; b) alkil, alkenil, te alkinil po izboru supstituiran s do četiri R26 ili pentafluoroakrilom; c) aril i heteroaril po izboru supstituirani s do tri R27; i d) heterociklo i cikloalkil po izboru supstituiran s keto (=O), do tri R27 i/ili ima ugljik-ugljik most od 3 do 4 atoma ugljika; ili e) R2 nije prisutan ako je X halogen, nitro ili cijano; i). R4 je supstituiran aril, aril supstituiran s NHSO2, alkil, supstituirani heteroaril ili po izboru supstituiran biciklički 7-11-eročlani zasićeni ili nezasićeni karbociklički ili heterociklički prsten, R5 je vodik, alkil ili supstituirani alkil, osim kad je Z O ili S, R5 nije prisutan ili alternativno, ii). R4 i R5 zajedno sa Z tvore po izboru supstituirani biciklički 7-11-eročlani aril ili heteroaril; R6 je vodik, alkil, supstituirani alkil, aril, supstituirani aril, heterociklo, supstituirani heterociklo, -NR7R8, -OR7 ili halogen; R10 i R11 se neovisno odabiru između vodika, alkila, supstituiranog alkila, arila, supstituiranog arila, cikloalkila, supstituiranog cikloalkila, heterocikla i supstituiranog heterocikla; R7, R8, R21, R24 i R25 se neovisno odabiru između vodika, alkila, supstituiranog alkila, arila, supstituiranog arila, heterocikla, te supstituiranog heterocikla; R20 je vodik, niži alkil ili supstituirani alkil ili R20 nije prisutan ako je ugljikov atom na kojeg je vezan zajedno s R4 i R5 dio nezasićenog bicikličkog arila ili heteroarila; R22 je alkil, supstituirani alkil, aril, supstituirani aril, heterociklo ili supstituirani heterociklo; R26 se odabire od halogena, trifluorometila, haloalkoksi, keto(=O), nitro, cijano, -SR28, -OR28, -NR28R29, -NR28SO2, -NR28SO2R29, -SO2R28, -SO2NR28R29, -CO2R28, -C(=O)R28, -C(=O)NR28R29, -OC(=O)R28, -OC(=O)NR28R29, -NR28C(=O)R29, -NR28CO2R29, =N-OH, =N-O-alkil; aril po izboru supstituiran s jednim do tri R27; cikloalkil po izboru supstituiran s keto(=O), jednim do tri R27 ili ima ugljik-ugljik most od 3 do 4 ugljikova atoma; heterociklo po izboru supstituiran s keto (=O), jednim do tri R27 ili ima ugljik-ugljik most od 3-4 ugljikova atoma; u kojima su R28 i R29 svaki neovisno odabrani od vodika, alkila, alkenila, arila, aralkila, C3-7 cikloalkila, te C3-7heterocikla ili može biti uzet zajedno kako bi tvorio C3-7 heterocikl; u kojemu je svaki R28 i R29 po izboru supstituiran s do dva alkila, alkenila, halogena, haloalkila, haloalkoksi, cijano, nitro, amino, hidroksi, alkoksi, alkiltio, fenil, benzil, feniloksi i benziloksi; R27 se odabire od alkila, R32 i C1-4 alkil supstituiran s jednim do tri R32 u kojima je svaka R32 skupina neovisno odabrana od halogena, haloalkila, haloalkoksi, nitro, cijano, -SR30, -OR30, -NR30R31, -NR30SO2, -NR30SO2R31, -SO2R30, -SO2NR30R31, -CO2R30, -C(=O)R30, -C(=O)NR30R31, -OC(=O)R30, -OC(=O)NR30R31, -NR30C(=O)R31, -NR30CO2R31 i 3 do 7-eročlanog karbocikličkog ili heterocikličkog prstena po izboru supstituiranog s alkilom, halogenom, hidroksi, alkoksi, haloalkil, haloalkoksi, nitro, amino ili cijano, u kojima se R30 i R31 svaki neovisno odabiru između vodika, alkila, alkenila, arila, aralkila, C3-7cikloalkila i heterocikla ili mogu biti uzeti zajedno kako bi tvorili C3-7heterocikl.
2. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time, što obuhvaća primjenu na bolesnika kojemu je to potrebno najmanje jednog spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, prolijeka ili otopine, u kojima: R3 je metil, -CF3 ili –OCH3, X se odabire od -C(=O)-, -CO2-, -NR10-, -NR10C(=O)-, -NR10CO2-, -NR10SO2-, -SO2NR10- i -C(=O)NR10-, ili X nije prisutan; Z je N; R1 je vodik, C2-6alkil, C1-4alkil supstituiran s do četiri R26, pentafluoroalkil, ili aril ili heteroaril po izboru supstituiran s do dva R27; R4 je fenil supstituiran s jednim R12 i s niti jednim do tri R13; R5 i R10 neovisno se odabiru između vodika i nižeg alkila; R12 je karbamil, sulfonamido, arilsulfonilamin ili ureido, svaki od kojih je po izboru supstituiran sa do dva hidroksi, alkila, supstituirana alkila, alkoksi, arila, susptituirana arila i aralkila ili je R12 alkilsulfonilamin; R13 svaki put odabire se neovisno između alkila, supstituiranog alkila, halo, trifluorometoksi, trifluorometil, -OR14, -C(=O)alkila, -OC(=O)alkila, -NR15R16, -SR15, -NO2, -CN, -CO2R15, -CONH2, -SO3H, -S(=O)alkil, -S(=O)aril, -NHSO2-aril-R17, -NHSO2-alkil, -SO2NHR17, -CONHR17 i -NHC(=O)NHR17; R14 je vodik, alkil ili aril; R15 je vodik ili alkil; R16 je vodik, alkil, aralkil ili alkanoil; a R17 je vodik, hidroksi, alkil, supstituirani alkil, alkoksi, aril, supstituirani aril ili aralkil.
3. Postupak za liječenje jednog ili više stanja udruženih s aktivnošću p38 kinaze, naznačen time, što obuhvaća primjenu na bolesnika kojemu je to potrebno najmanje jednog spoja formule (I): [image] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, prolijeka ili otopine, u kojima: R3 je vodik, metil, perfluorometil, metoksi, halogen, cijano ili NH2; X se odabire od -O-, -OC(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -C(=O)-, -CO2-, -NR10-, -NR10C(=O)-, -NR10C(=O)NR11-, -NR10CO2-, -NR10SO2-, - NR10SO2NR11-, -SO2NR10-, -C(=O)NR10-, halogen, nitro, cijano ili X nije prisutan; Z je O, S, N ili CR20; R1 je vodik, -CH3, -OH, -OCH3, -SH, -SCH3, -OC(=O)R21, -S(=O)R22, -SO2R22, -SO2NR24R25, -CO2R21, -C(=O)NR24R25, -NH2, -NR24R25, -NR21SO2NR24R25, -NR21SO2R22, -NR24C(=O)R25, -NR24CO2R25, -NR21C(=O)NR24R25, halogen, nitro ili cijano; R2 je vodik, alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, aril, supstituirani aril, heterocikloalkil ili supstituirani heterocikloalkil, ili kada je X halo, nitro ili cijano, R2 nije prisutan, uz uvjet da R2 nije vodik kada je X –S(=O)-, -SO2-, -NR10CO2- ili -NR10SO2-; R4 je supstituirani aril, aril supstituiran s NHSO2alkil, supstituirani heteroaril ili po izboru supstituiran biciklički 7-11-eročlani zasićeni ili nezasićeni karbociklički ili heterociklički sustav prstena; R5 je vodik, alkil ili supstituirani alkil, osim kad je Z O ili S, R5 nije prisutan; R6 je vodik, alkil, supstituirani alkil, aril, supstituirani aril, heterociklo, supstituirani heterociklo, -NR7R8, -OR7 ili halogen; R7, R8, R10, R11, R21, R24 i R25 se neovisno odabiru između vodika, alkila, supstituiranog alkila, arila, supstituiranog arila, heterocikla i supstituiranog heterocikla; R20 je vodik, niži alkil ili supstituirani alkil; a R22 je alkil, supstituirani alkil, aril, supstituirani aril, heterociklo ili supstituirani heterociklo.
4. Postupak prema zahtjevu 3, naznačen time, što obuhvaćaprimjenu na bolesnika najmanje jednog spoja formule (I), u kojem R4 i R5 zajedno sa Z tvore: [image] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, prolijeka ili otopine, u kojem: R12 je vezan za bilo koji dostupni atom ugljika fenilnog prstena A, a odabran je između karbamil, sulfonamido, arilsulfonilamin ili ureido, svaki od kojih je po izboru supstituiran sa do jedan hidroksi, alkil, supstituirani alkil, alkoksi, aril, susptituirani aril i aralkila, ili alkilsulfonilamin; R13 je vezan za bilo koji dostupni atom ugljika fenilnog prstena A, svaki put odabire se neovisno između alkila, supstituiranog alkila, halo, trifluorometoksi, trifluorometil, -OR14, -C(=O)alkila, -OC(=O)alkila, -NR15R16, -SR15, -NO2, -CN, -CO2R15, -CONH2, -SO3H, -S(=O)alkil, -S(=O)aril, -NHSO2-aril-R17, -NHSO2-alkil, -SO2NHR17, -CONHR17 i -NHC(=O)NHR17; R14 je vodik, alkil ili aril; R15 je vodik ili alkil; R16 je vodik, alkil, aralkil ili alkanoil; a R17 je vodik, hidroksi, alkil, supstituirani alkil, alkoksi, aril, supstituirani aril ili aralkil; a n je 0, 1, 2 ili 3.
5. Postupak prema zahtjevu 3, naznačen time, što obuhvaća primjenu na bolesnika najmanje jednog spoja formule (II): [image] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, prolijeka ili otopine, u kojima: R3 je metil ili CF3; X je -C(=O)NR10-, -NR10C(=O)-, -C(=O)- ili -CO2-; R1 je vodik, -CH3, -OH, -OCH3, halogen, nitro ili cijano; Y je -C(=O)NH-, -NHC(=O)NH-, -NHSO2- ili -SO2NH-; R10 je vodik ili niži alkil; R18 se odabire od vodika, alkila, alkoksi, arila i arila supstituiranog s jednim do tri R19, osim kad je Y –NHSO2-, R18 je -C1-4alkil, aril ili aril supstituiran s R19; R13 je vezan na bilo koji dostupan ugljikov atom fenilnog prstena A, te se kod svake pojave neovisno odabire od alkila, supstituiranog alkila, halo, trifluorometoksi, trifluorometila, -OR14, -C(=O)alkila, -OC(=O)alkila, -NR15R16, -SR15, -NO2, -CN, -CO2R15, -CONH2, -SO3H, -S(=O)alkil, -S(=O)aril, -NHSO2-aril-R17, -NHSO2C1-4alkil, -SO2NHR17, -CONHR17 i -NHC(=O)NHR17; R14, R15, R16 i R17 su vodik ili alkil; R19 kod svake pojave se odabire od alkila, halo, trifluorometoksi, trifluorometil, hidroksi, alkoksi, alkanoila, alkanoiloksi, tiola, alkiltiola, ureido, nitro, cijano, karboksi, karboksialkila, karbamila, alkoksikarbonila, alkiltiono, ariltiono, arilsulfonilamina, sulfonske kiseline, alkilsulfonila, sulfonamido i ariloksi, u kojima svaka skupina R19 nadalje može biti supstituirana s hidroksi, alkilom, alkoksi, arilom ili aralkilom; a n je 0, 1 ili 2.
6. Postupak prema zahtjevu 3, naznačen time, što obuhvaća primjenu na bolesnika najmanje jednog spoja formule (Ia), (Ib) ili (Ic): [image] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, prolijeka ili otopine, u kojima: R3 je metil ili CF3; R2a i R2C su neovisno odabrani između vodika, C2-6alkil, supstituiraniC1-4alkil, aril, susptituirani aril, benzil i supstituirani benzil; R2b heterociklo ili supstituirani hetericiklo; a R10 je vodik ili niži alkil.
7. Spoj formule (II): [image] ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, prolijek ili otopina, naznačen time, što: R3 je metil, CF3 ili CH3; R5 je vodik ili alkil; Y je –C(=O)NR23-, -NR23C(=O)NR23-, –SO2NR23- ili -NR23SO2-; R18 i R23 se odabiru između vodika, alkila, alkoksi, arila i arila supstituiranog s jednim do tri R19 osim ako je Y -NR23SO2-, R18 je C1-4 alkil ili aril po izboru supstituiran s jednim do tri R19; X se odabire od -O-, -OC(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -C(=O)-, -CO2-, -NR10-, -NR10C(=O)-, -NR10C(=O)NR11-, -NR10CO2-, -NR10SO2-, - NR10SO2NR11-, -SO2NR10- i -C(=O)NR10-, ili X nije prisutan; R1 je vodik, -CH3, -OH, -OCH3, -SH, -SCH3, -OC(=O)R21, -S(=O)R22, -SO2R22, -SO2NR24R25, -CO2R21, -C(=O)NR24R25, -NH2, -NR24R25, -NR21SO2NR24R25, -NR21SO2R22, -NR24C(=O)R25, -NR24CO2R25, -NR21C(=O)NR24R25, halogen, nitro ili cijano; R2 se odabire od: a) vodika, s time da R2 nije vodik ako je X -S(=O)-, -SO2-, -NR10CO2- ili -NR10SO2-; b) alkil, alkenil, te alkinil po izboru supstituiran s do četiri R26, ili pentafluoroalkil; c) aril i heteroaril po izboru supstituiran s do tri R27; i d) heterociklo i cikloalkil po izboru supstituiran s keto (=O), do tri R27 i/ili ima ugljik-ugljik most od 3 do 4 atoma ugljika; R6 je vodik, alkil, supstituirani alkil, aril, supstituirani aril, heterociklo, supstituirani heterociklo, -NR7R8, -OR7 ili halogen; R10 je vodik ili alkil; R13 i R19 svaki puta neovisno se odabiru između alkila, halo, trifluorometoksi, trifluorometil, hidroksi, alkoksi, alkanoil, alkanoiloksi, tiol, alkiltio, ureido, nitro, cijano, karboksi, karboksialkil, karbamil, alkoksikarbonil, alkiltiono, ariltiono, arilsulfonilamin, alkilsulfonilamin, sulfonska kiselina, alkilsulfonil, sulfonamido i ariloksi, u kojima svaka R13 i/ili R19 skupina može biti dalje supstituirana s hidroksi, alkil, alkoksi, aril ili aralkilom; R7, R8, R21, R24 i R25 se neovisno odabiru između vodika, alkila, supstituiranog alkila, arila, supstituiranog arila, heterocikla, te supstituiranog heterocikla; R22 je alkil, supstituirani alkil, aril, supstituirani aril, heterociklo ili spstituirani heterociklo; R26 se odabire od halogena, trifluorometila, haloalkoksi, keto(=O), nitro, cijano, -SR28, -OR28, -NR28R29, -NR28SO2, -NR28SO2R29, -SO2R28, -SO2NR28R29, -CO2R28, -C(=O)R28, -C(=O)NR28R29, -OC(=O)R28, -OC(=O)NR28R29, -NR28C(=O)R29, -NR28CO2R29, =N-OH, =N-O-alkil; aril po izboru supstituiran s jednim do tri R27; cikloalkil po izboru supstituiran s keto(=O), jednim do tri R27, ili ima ugljik-ugljik most od 3 do 4 ugljikova atoma; heterociklo po izboru supstituiran s keto (=O), jednim do tri R27 ili ima ugljik-ugljik most od 3-4 ugljikova atoma; u kojima su R28 i R29 svaki neovisno odabrani od vodika, alkila, alkenila, arila, aralkila, C3-7 cikloalkila, te C3-7heterocikla ili može biti uzet zajedno kako bi tvorio C3-7 heterocikl; u kojemu je svaki R28 i R29 po izboru supstituiran s do dva alkila, alkenila, halogena, haloalkila, haloalkoksi, cijano, nitro, amino, hidroksi, alkoksi, alkiltio, fenil, benzil, feniloksi i benziloksi; R27 se odabire od alkila, R32 i C1-4 alkil supstituiran s jednim do tri R32 u kojima je svaka R32 skupina neovisno odabrana od halogena, haloalkila, haloalkoksi, nitro, cijano, -SR30, -OR30, -NR30R31, -NR30SO2, -NR30SO2R31, -SO2R30, -SO2NR30R31, -CO2R30, -C(=O)R30, -C(=O)NR30R31, -OC(=O)R30, -OC(=O)NR30R31, -NR30C(=O)R31, -NR30CO2R31 i 3 do 7-eročlanog karbocikličkog ili heterocikličkog prstena po izboru supstituiranog s alkilom, halogenom, hidroksi, alkoksi, haloalkil, haloalkoksi, nitro, amino ili cijano, u kojima se R30 i R31 svaki neovisno odabiru između vodika, alkila, alkenila, arila, aralkila, C3-7cikloalkila i heterocikla ili mogu biti uzeti zajedno kako bi tvorili C3-7heterocikl; a n je 0, 1 ili 2.
8. Spoj prema zahtjevu 7, čija je formula (IIa) ili (IIb), [image] ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, prolijek ili otopina, naznačen time, što: R1 i R10 su vodik ili –CH3; R13 je niži alkil, halogen, trifluorometoksi, trifluorometil, hidroksi, C1-4alkoksi, nitro ili cijano; R18 je hidroksi, C1-4alkoksi, fenil ili fenil supstituiran s jednim ili dva R19; R23 je vodik ili niži alkil; a n je 0, 1 ili 2.
9. Spoj prema zahtjevu 7, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, prolijek ili otopina, naznačen time, što: X je -C(=O)-, -CO2-, -NR10C(=O)- ili -C(=O)NR10-; Y je -C(=O)NH-, -NHC(=O)NH ili -NHSO2-; R5 i R10 su vodik ili –CH3; R13 i R19 svaki puta neovisno se odabiru između nižeg alkila, halo, trifluorometoksi, trifluorometil, hidroksi, C1-4alkoksi, nitro i cijano; R7, R8, R21, R24 i R25 se neovisno odabiru između vodika i nižeg alkila; R22 je niži alkil; a n je 0 ili 1.
10. Spoj prema zahtjevu 7, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, prolijek ili otopina, naznačen time, što je X-R2: [image] R2a je odabran između: a) vodik; b) nerazgranati ili razgranati C2-6alkil; c) cikloalkil po izboru supstituiran sa do dva R27; d) fenil po izboru supstituiran sa do dva R27; i e) heterocikl po izboru supstituiran s keto i/ili do dva R27; i f) pentafluoroalkil ili C1-4alkil supstituiran sa do tri halogen, trifluorometil, cijano, OR28, NR28R29, CO2R28, aril, heterocikl, i/ili cikloalkil, pri čemu su aril, heterocikl, i/ili cikloalkil redom po izboru po izboru supstituirani sa do dva halogen, hidroksi, alkoksi, haloalkil, haloalkoksi, nitro, cijano i alkil; a R2b je monociklički ili biciklički heterocikl po izboru supstituiran sa do dva R27; R27 je pri svakoj pojavi neovisno odabran između vodik, alkil, trifluorometil, trifluorometoksi, halogen, cijano, nitro, amino, hidroksi, alkoksi, fenil, benzil, feniloksi i benziloksi; a R28 i R29 su pri svakoj pojavi neovisno odabrani između vodik, alkil, alkenil, fenil i benzil.
11. Spoj prema zahtjevu 7, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, prolijek ili otopina, naznačen time, što: R2a je odabran između: a) nerazgranati ili razgranati C2-6alkil; b) fenil po izboru supstituiran sa do dva halogena, C1-4 alkoksi i trifluorometil; c) C3-6cikloalkil po izboru supstituiran s do dva C1-4alkil i/ili hidroksi; d) nerazgranati ili razgranati C1-4alkil supstituiran s do tri i) halogen, ii) trifluorometil, iii) cijano, iv) C1-4alkoksi, v) feniloksi, vi) benziloksi, vii) NH2, NH(C1-4alkil), i/ili N(C1-4alkil)2, viii) fenil u nizu po izboru supstituiran sa do dva halogena i/ili metoksi, ix) heterocikl odabran između piridinil, indolil, tiofenil, furanil, tiazolil, tienil, morfolinil, tetrahidrofuranil, triazinil, piperazinil, indenil i piperadinil; spomenuti heterocikl po izboru supstituiran s jednim do dva C1-4alkil, x) C3-6cikloalkil; a R2b je petero- do sedmeročlani monociklički heterocikl odabran između diazepinil, morfolinil, piperidinil i pirolidinil, a spomenuti heterocikl po izboru supstituiran s C1-4alkil, fenil, i/ili benzil.
12. Spoj prema zahtjevu 7, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, prolijek ili otopina, naznačen time, što su u njemu R1 i R10 neovisno vodik ili CH3.
13. Spoj prema zahtjevu 7, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, prolijek ili otopina, naznačen time, što je u njemu R6 vodik.
14. Spoj prema zahtjevu 7, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, prolijek ili otopina, naznačen time, što je u njemu Y -NHC(=O)NH- ili -NHSO2-; R18 je aril ili aril supstituiran s alkil, OCH3, CF3, cijano ili halogen.
15. Spoj prema zahtjevu 7, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, prolijek ili otopina, naznačen time, što su u njemu Y -C(=O)NR23-, R23 je vodik ili niži alkil, a R18 je C1-4 alkoksi ili aril supstituiran s alkil, OCH3, CF3, cijano ili halogen.
16. Spoj prema zahtjevu 7, čija je formula: [image] naznačen time, što je R33 niži alkil.
17. Spoj prema zahtjevu 16, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, prolijek ili otopina, naznačen time, što su u njemu R3 i R33 metil, R1 i R6 su vodici, a R2 je nerazgranati ili razgranati C2-6alkil ili po izboru supstituirani benzil.
18. Spoj prema zahtjevu 7, naznačen time, što je odabran između (i) N-(2,2-Dimetilpropil)-4-[[5-[(metoksiamino)karbonil]-2-metilfenil]amino]-N,5-dimetilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksamid; 3-[[6-[(Heksaliydro-4-metil-1H-1,4-diazepin-1-il)karbonil]-5-metilpirolo[2,1f][1,2,4]triazin-4il]amino]-N-metoksi-4-metilbenzamid; 4-[[5-[(Metoksiamino)karbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metil-N-(1-metiletil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksamid; 4-[[5-[(Metoksiamino)karbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metil-N-(2metilpropil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksamid; N-(2,2-Dimetilpropil)-4-[[5-[(metoksiamino)karbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksamid; 4-[[5-[(Metoksiamino)karbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metil-N-propilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksamid; N-(1,1-dimetiletil)-4-[[5-[(metoksiamino)karbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksamid; 4-[[5-[(Metoksiamino)karbonil]-2-metilfenil]amino]-N-(2-metoksietil)-5-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksamid; N-Metoksi-4-metil-3-[[5-metil-6-(4-morfolinilkarbonil)pirolo[2,1f][1,2,4]triazin-4il]amino]benzamid; N-Cikloheksil-4-[[5-[(Metoksiamino)karbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksamid; 4-[[5-[(Metoksiamino)karbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metil-N-[(1R)-1-feniletil]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksamid; 4-[[5-[(Metoksiamino)karbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metil-N-[(1S)-1-feniletil]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksamid; N-[(4-Fluorofenil)metil]-4-[[5-[(metoksiamino)karbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksamid; 4-[[5-((Metoksiamino)karbonil]-2-metilfenil]amino]-N-[(2-metoksifenil)metil]-5-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksamid; 4-[[5-[(Metoksiamino)karbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metil-N-(4-piridinilmetil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksamid; 4-[[5-[(Metoksiamino)karbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metil-N-[2-(4-piridinil)etil]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksamid; 4-[[5-[(Metoksiamino)karbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metil-N-[2-(1-piperidinil)etil]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksamid; 4-[[5-[(Metoksiamino)karbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metil-N-[2-(4-morfolinil)etil]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksamid; N-[(1R,2S)-2,3-Dihidro-1H-inden-1-il]-4-[[5-[(metoksiamino)karbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksamid; N-[(1S,2R)-2,3-Dihidro-1H-inden-1-il]-4-[[5-[(metoksiamino)karbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksamid; N-Metoksi-4-metil-3-[[5-metil-6-[[4-(fenilmetil)-1-piperidinil]karbonil]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]amino]benzamid; N-Ciklopropil-4-[[5-[(metoksiamino)karbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksamid; N-Ciklopentil-4-[[5-[(metoksiamino)karbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksamid; N-[2-(4-Fluorofenil)etil]-4-[[5-[(metoksiamino)karbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksamid; N-(Cikloheksilmetil)-4-[[5-[(metoksiamino)karbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksamid; 4-[[5-[(Metoksiamino)karbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metil-N-[(tetrahidro-2-furanil)metil]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksamid; N-(2-1H-Indol-3-iletil)-4-[[5-[(metoksiamino)karbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksamid; N-Butil-4-[[5-[(metoksiamino)karbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksamid; N-(Ciklopropilmetil)-4-[[5-[(metoksiamino)karbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksamid; 4-[[5-[(Metoksiamino)karbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metil-N-(2-metilbutil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksamid; N-(2-Furanilmetil)-4-[[5-[(metoksiamino)karbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksamid; 4-[[5-[(Metoksiamino)karbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metil-N-(2-tienilmetil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksamid; 4-[[5-[(Metoksiamino)karbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metil-N-(2-phenoxyetil)pirolo[2,1-f[1,2,4]triazin-6-karboksamid; 4-[[5-[(Metoksiamino)karbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metil-N-(2-metilcikloheksil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksamid; N-Etil-4-[[5-[(metoksiamino)karbonil]-2-metilfenil]amino]-N,5-dimetilpirolo[2,1-[1,2,4]triazin-6-karboksamid; 4-[[5-[(Metoksiamino)karbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksamid; N-(2-Fluoroetil)-4-[[5-[(metoksiamino)karbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksamid; N-(2,3-Dihidro-1H-inden-2-il)-4-[[5-[(metoksiamino)karbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksamid; N-Etil-4-[[5-[(metoksiamino)karbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksamid; 4-[[5-[(Metoksiamino)karbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksamid; 4-[[5-[(Metoksiamino)karbonil]-2-metilfenil]amino]-5,7-dimetil-N-(1-metiletil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksamid; N-(4-Fluorofenil)-4-[[5-[(metoksiamino)karbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksamid; 4-[[5-[(Metoksiamino)karbonil]-2-metilfenil]amino]-N-(2-metoksifenil)-5-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksamid; 4-[[5-[(Metoksiamino)karbonil]-2-metilfenil]amino]-N-[(3-metoksifenil)metil]-5-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksamid; 4-[[5-[(Metoksiamino)karbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metil-N-[3-(trifluorometil)fenil]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksamid; N-[(2,6-Diklorofenil)metil]-4-[[5-[(metoksiamino)karbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksamid; N-[(1S)-1-Cijano-2-feniletil]-4-[[5-[(metoksiamino)karbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksamid; 4-[[5-[(Metoksiamino)karbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metil-N-(2-feniletil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksamid; N-Metoksi-4-metil-3-[[5-metil-6-(1-pirolidinilkarbonil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]amino]benzamid; 4-[[5-[(Metoksiamino)karbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metil-N-(2-piridinilmetil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksamid; 4-[[5-[(Metoksiamino)karbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metil-N(fenilmetil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksamid; 4-[[5-[(Metoksiamino)karbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metil-N-(4-metil-2-tiazolil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksamid; 4-[[5-[(Metoksiamino)karbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metil-N-[(1R)-1-metilpropil]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksamid; 4-[[5-[(Metoksiamino)karbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metil-N-[(1S)-1-metilpropil]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksamid; N-[(3-Fluorofenil)metil]-4-[[5-[(metoksiamino)karbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksamid; N-[1-(4-Fluorofenil)etil]-4-[[5-[(metoksiamino)karbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksamid; N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-4-[[5-[(metoksiamino)karbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksamid; i N-[(2,6-Difluorofenil)metil]-4-[[5-[(metoksiamino)karbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksamid; 4-[[5-[[(4-Cijanofenil)amino]karbonil]-2-metilfenil]amino]-N-etil-5-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksamid; 4-[[5-[[(4-Cijano-fenil)amino]karbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metil-N-[(1S)-1-feniletil]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksamid; 4-[[5-[[[(4-Cijanofenil)amino]karbonil]amino]-2-metilfenil]amino]-5-metil-N-propilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksamid; ili (ii) njegova farmaceutski prihvatljiva sol, prolijek ili otopina.
19. Spoj prema zahtjevu 7, naznačen time, što je odabran između N-Etil-4-[[5-[(metoksiamino)karbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksamid; 4-[[5-[(Metoksiamino)karbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metil-N-(1-metiletil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksamid; 4-[[5-[(Metoksiamino)karbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metil-N-propilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksamid; 4-[[5-[(Metoksiamino)karbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metil-N-[1-feniletil]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksamid; 4-[[5-[(Metoksiamino)karbonil]-2-metilfenil]amino]-5metil-N-[1-metilpropil]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksamid; i njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
20. Spoj formule (II): [image] ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, prolijek ili otopina, naznačen time, što: R3 je metil ili CF3; R5 je vodik ili niži alkil; Y je -C(=O)NR23-, -NR23C(=O)NR23-, -NR23SO2- ili -SO2NH2-; R18 i R23 se odabiru između vodika, alkila, alkoksi, arila i arila supstituiranog s jednim do tri R19 osim ako je Y -NR23SO2-, R18 je C1-4 alkil ili aril po izboru supstituiran s jednim do tri R19; X se odabire od -O-, -OC(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -C(=O)-, -CO2-, -NR10-, -NR10C(=O)-, -NR10C(=O)NR11-, -NR10CO2-, -NR10SO2-, - NR10SO2NR11-, -SO2NR10- i -C(=O)NR10-, ili X nije prisutan; R1 je vodik, -CH3, -OH, -OCH3, -SH, -SCH3, -OC(=O)R21, -S(=O)R22, -SO2R22, -SO2NR24R25, -CO2R21, -C(=O)NR24R25, -NH2, -NR21SO2NR24R25, -NR21SO2R22, -NR24C(=O)R25, -NR24CO2R25, -NR21C(=O)NR24R25, halogen, nitro ili cijano; R2 je vodik, alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, aril, supstituirani aril, heterociklo, supstituirani heterociklo, aralkil, supstituirani aralkil, heterocikloalkil ili supstituirani heterocikloalkil; R6 je vodik, alkil, supstituirani alkil, aril, supstituirani aril, heterociklo, supstituirani heterociklo, -NR7R8, -OR7 ili halogen; R13 i R19 svaki puta neovisno se odabiru između alkila, halo, trifluorometoksi, trifluorometil, hidroksi, alkoksi, alkanoil, alkanoiloksi, tiol, alkiltio, ureido, nitro, cijano, karboksi, karboksialkil, karbamil, alkoksikarbonil, alkiltiono, ariltiono, arilsulfonilamin, C1-4alkilsulfonilamin, sulfonska kiselina, alkilsulfonil, sulfonamido i ariloksi, u kojima svaka R13 i R19 skupina može biti dalje supstituirana s hidroksi, alkil, alkoksi, aril ili aralkilom; R7, R8, R21, R24 i R25 se neovisno odabiru između vodika, alkila, supstituiranog alkila, arila, supstituiranog arila, heterocikla, te supstituiranog heterocikla; R22 je alkil, supstituirani alkil, aril, supstituirani aril, heterociklo ili spstituirani heterociklo; a n je 0, 1 ili 2.
21. Spoj prema zahtjevu 20, čija je formula: [image] ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, prolijek ili otopina, naznačen time, što: R18 je alkoksi, aril ili aril supstituiran s R19; R1 i R10 su vodik ili -CH3; a R13 je niži alkil, halogen, trifluorometoksi, trifluorometil, hidroksi, C1-4alkoksi, nitro ili cijano.
22. Spoj prema zahtjevu 20, čija je formula: [image] ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, prolijek ili otopina, naznačen time, što: R2 je nerazgranati ili razgranati C2-6alkil ili po izboru supstituirani benzil, a R13a i R13b su odabrani između vodika, C1-4alkil, hidroksi, halogen, cijano i trifluorometil.
23. Spoj prema zahtjevu 20, naznačen time, što je N-Etil-4-[[5-[(metoksiamino)karbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, uključujući metansulfonsku sol.
24. Spoj prema zahtjevu 20, naznačen time, što je 4-[[5-[(Metoksiamino)karbonil]-2-metilfenil]amino]-5,7-dimetil-N-(1-metiletil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
25. Spoj prema zahtjevu 20, naznačen time, što je 4-[[5-[(Metoksiamino)karbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metil-N-propilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
26. Spoj prema zahtjevu 20, naznačen time, što je 4-[[5-[(Metoksiamino)karbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metil-N-[1-feniletil]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
27. Spoj prema zahtjevu 20, naznačen time, što je 4-[[5-[(Metoksiamino)karbonil]-2-metilfenil]amino]-5metil-N-[1-metilpropil]pirolo[2,1-f][1, 2,4]triazin-6-karboksamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
28. Farmaceutski pripravak, naznačen time, što sadrži najmanje jedan spoj prema zahtjevu 7 i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razrjeđivač.
29. Farmaceutski pripravak, naznačen time, što sadrži najmanje jedan spoj prema zahtjevu 20 i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razrjeđivač.
30. Postupak za liječenje upalnog poremećaja, naznačen time, što sadrži primjenu na bolesnika kojemu je to potrebno farmaceutskog pripravka prema zahtjevu 28.
31. Postupak iz zahtjeva 30, naznačen time, što je upalni poremećaj odabran između astme, sindroma respiratornog distresa u odraslih, kronične opstruktivne bolesti pluća, kronične upalne bolesti pluća, dijabetesa, upalne bolesti crijeva, osteoporoze, psorijaze, bolesti presatka protiv primatelja, ateroskleroze i artritisa, uključujući reumatoidni artritis, psorijatični artritis, traumatski artritis, rubela artritis, urični artritis i osteoartritis.
HR20030485A 2000-11-17 2003-06-16 METHODS OF TREATING p38 KINASE-ASSOCIATED CONDITIONS AND PYRROLOTRIAZINE COMPOUNDS USEFUL AS KINASE INHIBITORS HRP20030485A2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24987700P 2000-11-17 2000-11-17
US31056101P 2001-08-07 2001-08-07
PCT/US2001/049982 WO2002040486A2 (en) 2000-11-17 2001-11-07 METHODS OF TREATING p38 KINASE-ASSOCIATED CONDITIONS AND PYRROLOTRIAZINE COMPOUNDS USEFUL AS KINASE INHIBITORS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20030485A2 true HRP20030485A2 (en) 2004-08-31

Family

ID=26940426

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20030485A HRP20030485A2 (en) 2000-11-17 2003-06-16 METHODS OF TREATING p38 KINASE-ASSOCIATED CONDITIONS AND PYRROLOTRIAZINE COMPOUNDS USEFUL AS KINASE INHIBITORS

Country Status (32)

Country Link
EP (1) EP1363910B1 (hr)
JP (1) JP2004522713A (hr)
KR (1) KR100847605B1 (hr)
CN (1) CN1622946A (hr)
AR (1) AR032637A1 (hr)
AT (1) ATE318820T1 (hr)
AU (2) AU2002232760B2 (hr)
BG (1) BG107750A (hr)
BR (1) BR0115446A (hr)
CA (1) CA2429628A1 (hr)
CY (1) CY1105250T1 (hr)
CZ (1) CZ20031370A3 (hr)
DE (1) DE60117607T2 (hr)
DK (1) DK1363910T3 (hr)
EE (1) EE200300227A (hr)
ES (1) ES2259051T3 (hr)
GE (1) GEP20063915B (hr)
HK (1) HK1057555A1 (hr)
HR (1) HRP20030485A2 (hr)
HU (1) HUP0303897A2 (hr)
IL (1) IL155570A0 (hr)
IS (1) IS6816A (hr)
MX (1) MXPA03004290A (hr)
MY (1) MY127066A (hr)
NO (1) NO20032229L (hr)
NZ (1) NZ525334A (hr)
PE (1) PE20020819A1 (hr)
PL (1) PL366376A1 (hr)
PT (1) PT1363910E (hr)
SK (1) SK5402003A3 (hr)
WO (1) WO2002040486A2 (hr)
YU (1) YU37903A (hr)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6867300B2 (en) 2000-11-17 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
US7700610B2 (en) 2001-06-29 2010-04-20 Ab Science Use of tyrosine kinase inhibitors for treating allergic diseases
US20040266771A1 (en) * 2001-06-29 2004-12-30 Alain Moussy Use of tyrosine kinase inhibitors for treating bone loss
PT1401415E (pt) 2001-06-29 2006-09-29 Ab Science Utilizacao de derivados de n-fenil-2-pirimidino-amina para o tratamento de doencas inflamatorias
EP1434991B1 (en) 2001-06-29 2007-10-17 AB Science New potent, selective and non toxic c-kit inhibitors
ATE343415T1 (de) 2001-06-29 2006-11-15 Ab Science Die verwendung von c-kit hemmer zur behandlung von entzündlichen darmerkrankungen
GB0124933D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DK1474395T3 (da) 2002-02-12 2008-02-11 Smithkline Beecham Corp Nicotinamidderivater, der er nyttige som p38-inhibitorer
CN100486576C (zh) 2002-02-14 2009-05-13 法玛西雅公司 作为p38map激酶调节剂的取代吡啶酮类
US6900208B2 (en) 2002-03-28 2005-05-31 Bristol Myers Squibb Company Pyrrolopyridazine compounds and methods of use thereof for the treatment of proliferative disorders
EP1503996B1 (en) 2002-04-23 2008-12-24 Bristol-Myers Squibb Company Aryl ketone pyrrolo-triazine compounds useful as kinase inhibitors
US7388009B2 (en) * 2002-04-23 2008-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl-substituted pyrrolo-triazine compounds useful as kinase inhibitors
WO2003090912A1 (en) 2002-04-23 2003-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo-triazine aniline compounds useful as kinase inhibitors
TWI272271B (en) * 2002-07-19 2007-02-01 Bristol Myers Squibb Co Process for preparing certain pyrrolotriazine compounds
TWI329112B (en) 2002-07-19 2010-08-21 Bristol Myers Squibb Co Novel inhibitors of kinases
WO2004013145A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-12 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
TW200420565A (en) * 2002-12-13 2004-10-16 Bristol Myers Squibb Co C-6 modified indazolylpyrrolotriazines
NZ541232A (en) * 2003-01-09 2008-02-29 Astellas Pharma Inc Pyrrolopyridazine derivatives
EP1590335A4 (en) 2003-02-05 2006-03-08 Bristol Myers Squibb Co PROCESS FOR THE PRODUCTION OF PYRROLOTRIAZINKINASE INHIBITORS
GB0308201D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308186D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
BRPI0410905A (pt) 2003-06-03 2006-06-27 Novartis Ag inibidores de p-38
JP4838121B2 (ja) 2003-06-26 2011-12-14 ノバルティス アーゲー ５員ヘテロ環を基礎とするｐ３８キナーゼ阻害剤
BRPI0412918A (pt) 2003-07-25 2006-09-26 Novartis Ag inibidores de quinases p38
GB0318814D0 (en) 2003-08-11 2003-09-10 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
US7419978B2 (en) 2003-10-22 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl-aniline substituted bicyclic compounds useful as kinase inhibitors
US7102001B2 (en) * 2003-12-12 2006-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing pyrrolotriazine
CA2548326A1 (en) * 2003-12-23 2005-07-14 Novartis Ag Bicyclic heterocyclic p-38 kinase inhibitors
MY145634A (en) 2003-12-29 2012-03-15 Bristol Myers Squibb Co Pyrrolotriazine compounds as kinase inhibitors
US7064203B2 (en) 2003-12-29 2006-06-20 Bristol Myers Squibb Company Di-substituted pyrrolotriazine compounds
US7459562B2 (en) 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
TW200538453A (en) 2004-04-26 2005-12-01 Bristol Myers Squibb Co Bicyclic heterocycles as kinase inhibitors
UY28931A1 (es) * 2004-06-03 2005-12-30 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de pirrolotriazina utiles para tratar trastornos hiper-proliferativos y enfermedades asociadas con angiogenesis
US7102002B2 (en) * 2004-06-16 2006-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US7432373B2 (en) 2004-06-28 2008-10-07 Bristol-Meyers Squibb Company Processes and intermediates useful for preparing fused heterocyclic kinase inhibitors
US7173031B2 (en) * 2004-06-28 2007-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US7439246B2 (en) 2004-06-28 2008-10-21 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic kinase inhibitors
US7102003B2 (en) 2004-07-01 2006-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds
US7504521B2 (en) 2004-08-05 2009-03-17 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds
US7148348B2 (en) 2004-08-12 2006-12-12 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing pyrrolotriazine aniline compounds useful as kinase inhibitors
US7151176B2 (en) 2004-10-21 2006-12-19 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds
ATE480542T1 (de) * 2004-10-26 2010-09-15 Novartis Ag Pyrroloä1,2-düä1,2-4ütriazin als inhibitoren von c-jun-n-terminal-kinasen (jnk) und p-38-kinasen
US7405213B2 (en) 2005-07-01 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors and methods of treating kinase-associated conditions therewith
US7402582B2 (en) 2005-07-01 2008-07-22 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors and methods of treating kinase-associated conditions therewith
WO2007035428A1 (en) 2005-09-15 2007-03-29 Bristol-Myers Squibb Company Met kinase inhibitors
US7547782B2 (en) 2005-09-30 2009-06-16 Bristol-Myers Squibb Company Met kinase inhibitors
US7514435B2 (en) 2005-11-18 2009-04-07 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US7348325B2 (en) 2005-11-30 2008-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US8063208B2 (en) 2006-02-16 2011-11-22 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of (3R,4R)-4-amino-1-[[4-[(3-methoxyphenyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-yl]methyl]piperidin-3-ol
US8268998B2 (en) 2006-11-03 2012-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
CN101535312B (zh) * 2006-11-03 2013-04-24 百时美施贵宝公司 吡咯并三嗪激酶抑制剂
WO2010071885A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Cephalon, Inc. Pyrrolotriazines as alk and jak2 inhibitors
WO2010120963A1 (en) * 2009-04-16 2010-10-21 Bristol-Myers Squibb Company Tablet formulation for p38 inhibitor and method
KR20130083389A (ko) * 2010-05-28 2013-07-22 바이오크리스트파마슈티컬즈,인코포레이티드 야누스 키나아제 억제제로서 헤테로사이클릭 화합물
CN103012439B (zh) * 2012-11-15 2015-03-11 沈阳药科大学 苯甲酰基取代的噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪衍生物及其应用
EP2970294B1 (en) * 2013-03-11 2016-12-28 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazines as potassium ion channel inhibitors
US9050345B2 (en) * 2013-03-11 2015-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazines as potassium ion channel inhibitors
WO2014143607A1 (en) * 2013-03-11 2014-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridazines as potassium ion channel inhibitors
ES2678877T3 (es) * 2013-10-11 2018-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores de pirrolotriazina quinasa
WO2015081783A1 (zh) * 2013-12-06 2015-06-11 江苏奥赛康药业股份有限公司 吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪类衍生物及其制备方法和用途
WO2017151409A1 (en) 2016-02-29 2017-09-08 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Chemotherapeutic methods
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
LT3691620T (lt) 2017-10-05 2022-09-26 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinazės inhibitoriai, sumažinantys dux4 ir pasrovinių genų raišką, skirti fshd gydymui
CN108516977A (zh) * 2018-07-10 2018-09-11 刘凤娟 一种用于治疗恶性肿瘤的map激酶抑制剂的合成方法
CN112028892B (zh) * 2020-07-29 2022-12-16 天津全和诚科技有限责任公司 4-氨基-吡咯并三嗪衍生物在制备抗肺纤维化制剂中的应用
CN112094219B (zh) * 2020-09-10 2022-08-05 广东莱佛士制药技术有限公司 一种制备钾离子竞争性阻滞剂中间体的方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2163399A1 (en) * 1994-11-24 1996-05-25 Katsuhiro Kawano Triazine derivative, chymase activity inhibitor and nitric oxide production inhibitor
WO1999024033A1 (en) * 1997-11-12 1999-05-20 Shionogi & Co., Ltd. Method for the treatment of disorders associated with apoptosis using n-heterocyclic glyoxylamide compounds
BR0010482A (pt) * 1999-05-21 2002-04-23 Bristol Myers Squibb Co Inibidores pirrolotriazìnicos de cinases

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002040486A3 (en) 2003-09-12
ATE318820T1 (de) 2006-03-15
EE200300227A (et) 2003-10-15
KR100847605B1 (ko) 2008-07-21
DE60117607D1 (de) 2006-04-27
JP2004522713A (ja) 2004-07-29
MY127066A (en) 2006-11-30
GEP20063915B (en) 2006-09-11
AU2002232760C1 (en) 2002-05-27
CA2429628A1 (en) 2002-05-23
AU2002232760B2 (en) 2006-12-14
AR032637A1 (es) 2003-11-19
CN1622946A (zh) 2005-06-01
SK5402003A3 (en) 2004-06-08
NO20032229D0 (no) 2003-05-16
DE60117607T2 (de) 2007-01-25
BR0115446A (pt) 2005-08-09
PL366376A1 (en) 2005-01-24
PT1363910E (pt) 2006-05-31
EP1363910A2 (en) 2003-11-26
HK1057555A1 (en) 2004-04-08
PE20020819A1 (es) 2002-09-11
ES2259051T3 (es) 2006-09-16
KR20030045195A (ko) 2003-06-09
EP1363910B1 (en) 2006-03-01
NO20032229L (no) 2003-07-16
IS6816A (is) 2003-05-14
AU3276002A (en) 2002-05-27
CY1105250T1 (el) 2010-03-03
MXPA03004290A (es) 2004-02-12
CZ20031370A3 (cs) 2003-10-15
BG107750A (bg) 2004-01-30
IL155570A0 (en) 2003-11-23
NZ525334A (en) 2005-07-29
DK1363910T3 (da) 2006-06-26
HUP0303897A2 (hu) 2004-03-01
YU37903A (sh) 2006-05-25
WO2002040486A2 (en) 2002-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20030485A2 (en) METHODS OF TREATING p38 KINASE-ASSOCIATED CONDITIONS AND PYRROLOTRIAZINE COMPOUNDS USEFUL AS KINASE INHIBITORS
US6670357B2 (en) Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
AU2002232760A1 (en) Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
US7314876B2 (en) Aryl ketone pyrrolo-triazine compounds useful as kinase inhibitors
US7642257B2 (en) Phenyl-aniline substituted bicyclic compounds useful as kinase inhibitors
KR101025675B1 (ko) 키나제 억제제로서 유용한 피롤로-트리아진 아닐린 화합물
KR20080107408A (ko) 키나제 억제제로서 유용한 피롤로트리아진 아닐린 전구약물화합물
US7388009B2 (en) Heteroaryl-substituted pyrrolo-triazine compounds useful as kinase inhibitors
CA2643968A1 (en) Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and methods of use thereof
ZA200303786B (en) Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors.

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20071025

Year of fee payment: 7

OBST Application withdrawn