CN108516977A - 一种用于治疗恶性肿瘤的map激酶抑制剂的合成方法 - Google Patents

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CN108516977A CN201810753822.5A CN201810753822A CN108516977A CN 108516977 A CN108516977 A CN 108516977A CN 201810753822 A CN201810753822 A CN 201810753822A CN 108516977 A CN108516977 A CN 108516977A
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Abstract

本发明公开了公开了一种用于治疗恶性肿瘤的MAP激酶抑制剂合成方法。4‑氯‑6‑甲基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑5‑羧酸乙酯1与4‑氨基‑3‑甲基‑N‑丙基苯甲酰胺2发生取代反应，得到6‑甲基‑4‑((2‑甲基‑4‑(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)‑吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑5‑羧酸乙酯3。随后，6‑甲基‑4‑((2‑甲基‑4‑(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)‑吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑5‑羧酸乙酯3在氢氧化钠的作用下水解，得到的6‑甲基‑4‑((2‑甲基‑4‑(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)‑吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑5‑羧酸4与氨基环丙烷缩合得到N‑环丙基‑6‑甲基‑4‑((2‑甲基‑4‑(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)‑吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑5‑酰胺。合成条件和方法，操作简单，原料廉价易购买，生产周期短。

Description

一种用于治疗恶性肿瘤的MAP激酶抑制剂的合成方法
技术领域
本发明领域属于药物合成领域，具体涉及一种用于治疗恶性肿瘤的MAP激酶抑制剂N-环丙基-6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-酰胺的合成方法。
背景技术
丝裂原活化蛋白激酶(MAPK或MAP激酶)是一种对氨基酸丝氨酸和苏氨酸(即丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶)特异的蛋白激酶。MAPK参与引导细胞对刺激引发的各种各样反应，如有丝***原，渗透压，热休克和促炎细胞因子。它们调节多种细胞功能，包括增殖，基因表达，分化，有丝***，细胞存活和凋亡。MAPKs属于CMGC(CDK/MAPK/GSK3/CLK)激酶组。MAPKs最亲近的是细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)。
大多数MAPKs具有许多共同的特征，例如依赖于两个磷酸化过程的活化和类似的底物识别位点。这些是“经典”MAP激酶。但是，MAPKs中也有一些特例，它们不具有双重磷酸化位点，仅形成双向途径，并且缺乏其他MAPKs用于底物结合所需的特征。这些通常被称为“非典型”MAPK。
第一种被发现的丝裂原活化蛋白激酶是哺乳动物中的ERK1(MAPK3)。由于ERK1及其紧密相关ERK2(MAPK1)均参与生长因子信号传导，所以该家族被称为“有丝***原激活”。实际上，大多数MAPKs都涉及对潜在有害的非生物胁迫刺激的反应(高渗，氧化应激，DNA损伤，低渗透压，感染等)。因为植物不能从压力中“逃离”，所以陆生植物对每个有机体发现的MAPK基因数量最多。因此，哺乳动物ERK1/2激酶作为细胞增殖调节因子的作用不是通用的，而是具有高度专一的功能。
由于ERK信号通路参与生理和病理细胞增殖，所以ERK1/2抑制剂自然会代表一类理想的抗肿瘤药物。事实上，许多原始致癌的“驱动”突变与ERK1/2信号传导有关，如组成型活性(突变体)受体酪氨酸激酶，Ras或Raf蛋白。虽然没有开发用于临床应用的MKK1/2或ERK1/2抑制剂，但针对各种类型的癌症的Raf激酶抑制剂(例如索拉非尼)有成功上市的抗肿瘤药物。
化合物N-环丙基-6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-酰胺能抑制MAP激酶的活性，具有治疗恶性肿瘤或自身免疫性疾病的潜在应用。为了能进一步展开对N-环丙基-6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-酰胺后续的药学试验，本发明提供了一种能较大规模的制备N-环丙基-6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-酰胺，并且其纯度能满足后续试验的要求。
发明内容
本发明采用如下的路线合成用于治疗恶性肿瘤的MAP激酶抑制剂N-环丙基-6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-酰胺，所述工艺的路线如下；
6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸乙酯3的合成条件为：
将4-氯-6-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸乙酯1、4-氨基-3-甲基-N-丙基苯甲酰胺2(1-3当量)和溶剂S1(1-20倍体积)混合，于0-50℃下搅拌12-20小时；向体系中加入溶剂S2(1-20倍体积)；搅拌2-5小时，过滤得到6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸乙酯3。
溶剂S1选自二甲基甲酰胺、二氧六环、四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷；优选的溶剂S1是二甲基甲酰胺、四氢呋喃或乙腈。
溶剂S2选自水、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯或正庚烷；优选的溶剂S2是水、甲苯或正庚烷。
6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸4的合成条件为：
将6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸乙酯3、碱B1(1-5当量)和溶剂S3(1-20倍体积)混合，于60-120℃下搅拌8-10小时；降温至20-30℃，向体系中加入溶剂S4(1-20倍体积)，分液得到水相；向水相中加入浓盐酸(36％，1-5当量)，搅拌1-5小时，过滤得到6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸4。
碱B1选自选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠或三乙胺；优选的碱B1是碳酸钾、氢氧化钾或氢氧化钠，最优选的碱B1是氢氧化钠。
溶剂S3选自乙醇、甲醇、四氢呋喃、水或其混合溶剂；优选的溶剂S3是乙醇、四氢呋喃、水或其混合溶剂。
溶剂S4选自乙醇、甲醇、四氢呋喃、水或其混合溶剂；优选的溶剂S4是乙醇、四氢呋喃、水或其混合溶剂。
N-环丙基-6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-酰胺的合成条件为：
将6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸4、氨基环丙烷(1-5当量)、碱B2(1-5当量)、活化剂H(1-3当量)和溶剂S5(1-20倍体积)混合，于30-80℃下搅拌1-5小时；向体系中加入水，搅拌1-3小时，过滤得到N-环丙基-6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-酰胺。
碱B2选自三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU、DABCO或N-甲基吗啉；优选的碱B2是三乙胺、二异丙基乙基胺或N-甲基吗啉。
活化剂H选自草酰氯、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)、EDC或DCC；优选的活化剂H是草酰氯或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)。
溶剂S5选自二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或乙酸乙酯；优选的溶剂S5是二氯甲烷、二甲基甲酰胺或乙酸乙酯；最优选的溶剂S5是二甲基甲酰胺。
本发明的合成原理：
4-氯-6-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸乙酯1与4-氨基-3-甲基-N-丙基苯甲酰胺2发生取代反应，得到6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸乙酯3。随后，6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸乙酯3在氢氧化钠的作用下水解，得到的6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸4与氨基环丙烷缩合得到N-环丙基-6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-酰胺；
本发明所用的合成条件和方法，操作简单，原料廉价易购买，生产周期短，可以较大规模的制备MAP激酶抑制剂N-环丙基-6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-酰胺，为后续的药学试验提供足够的N-环丙基-6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-酰胺。
附图说明
图1为本发明化合物对IL-2诱导的增殖的影响。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明：
实施例1
6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸乙酯3的合成条件为：
将4-氯-6-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸乙酯1(130g)、4-氨基-3-甲基-N-丙基苯甲酰胺2(160g)和二甲基甲酰胺(1300mL)混合，于0-50℃下搅拌12小时；向体系中加入水(1000mL)；搅拌2小时，过滤得到6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸乙酯3(170g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.46(s,1H),8.02(s,1H),7.84(s,1H),7.78(s,1H),7.67(d,1H),7.38(d,1H),4.38(q,2H),2.83(m,1H),2.81(s,3H),2.22(s,3H),1.54(m,2H),1.32(t,3H),0.69(m,2H),0.55(m,2H)ppm；m/z(MS-ESI):394.31[M+1]+.
6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸4的合成条件为：
将6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸乙酯3(50g)、氢氧化钠(20g)和四氢呋喃(50mL)混合，于60-120℃下搅拌8小时；降温至20℃，向体系中加入乙酸乙酯(25mL)，分液得到水相；向水相中加入浓盐酸(36％，58g)，搅拌1小时，过滤得到6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸4(43.5g)。
HPLC纯度99％(保留时间:13.3min.)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.46(s,1H),8.02(s,1H),7.84(s,1H),7.78(s,1H),7.67(d,1H),7.38(d,1H),3.20(m,2H),2.83(m,1H),2.81(s,3H),2.22(s,3H),0.69(m,2H),0.55(m,2H)ppm；m/z(MS-ESI):368.44[M+1]+.
N-环丙基-6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-酰胺的合成条件为：
将6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸4(21.6g)、氨基环丙烷(8g)、N-甲基吗啉(22g)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(34g)和二甲基甲酰胺(100mL)混合，于30℃下搅拌1小时；向体系中加入水(500mL)，搅拌1小时，过滤得到N-环丙基-6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-酰胺(20.7g)。
HPLC纯度99％(保留时间:17.1min.)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.49(d,1H),8.23(s,1H),8.21(s,1H),7.86(s,1H),7.80(s,1H),7.77(d,1H),7.42(d,1H),3.20(m,2H),2.87(m,1H),2.82(s,3H),2.25(s,3H),1.54(m,2H),0.91(t,3H),0.68(m,2H),0.59(m,2H)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝167.3,164.45,155.3,148.7,138.8,137.1,133.0,130.6,127.2,125.8,119.6,118.8,114.4,113.3,41.0,23.6,23.1,18.5,12.1,12.0,6.2ppm；m/z(MS-ESI):407.21[M+1]+.
细胞实验1
细胞系：Bel-7402(人肝癌细胞)和HT-1080(人纤维肉瘤细胞)
浓度：100-500μM
孵化时间：1小时
方法：对所合成的化合物以Bel-7402(人肝癌细胞)和HT-1080(人纤维肉瘤细胞)为测试细胞株，以MTT法进行了抗肿瘤活性评价，并用Ralimetinib作为阳性对照。
取对数生长期的肿瘤细胞，离心后用RPMI 1640稀释成4*104个/mL，接种在96孔板中，37℃培养12小时后加入不同浓度的样品，再孵化42小时后，加入MTT溶液(0.5％mg/mL)，孵化4小时后,每孔加入10μL的DMSO，在492nm处测定密度值(603nm为参照波长)，并用Bliss法计算IC50值。
细胞试验2
CT6细胞、PBMC/T细胞和BA/F3F7细胞在RPMI培养基中冲洗三次，然后培养在含5％胎牛血清，生长因子，抗生素，β-巯基乙醇的RPMI培养基中。2-5×106个CT6细胞悬浮在含5％胎牛血清的2ml RPMI培养基上，用本发明化合物预处理。然后加入20ng/ml重组人类IL-2，在37℃下刺激细胞5分钟，离心30秒，溶解于合适缓冲液中。稳定表达IL-2受体β链缺失突变的BA/F3细胞维持在含谷氨酸，5％胎牛血清和0.2μg/mL G418的RPMI培养基中。大规模冲洗细胞，过夜处理，在用IL-2激活前再次冲洗。通过测定[3H]胸苷的渗透率进行细胞增殖实验。
本发明化合物对IL-2诱导的增殖的影响如图1所示。数据点表示为一式三份测量的平均值。数据显示加入抑制剂的细胞中的[3H]胸苷与未加入抑制剂的细胞中的[3H]胸苷百分比；不同细胞系的平均IL-2诱导的胸苷掺入(cpm±S.E.)对于CT6细胞为166977±7465，对于PBMC为93219±6337，对于BA/F3F7细胞为130571±6661。

Claims (9)

1.一种用于治疗恶性肿瘤的MAP激酶抑制剂的合成方法，其特征在于所述工艺的路线如下；
2.如权利要求1所述合成方法，其特征在于6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸乙酯3的合成条件为：
将4-氯-6-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸乙酯1、4-氨基-3-甲基-N-丙基苯甲酰胺2和溶剂S1混合，于0-50℃下搅拌12-20小时；
向体系中加入溶剂S2，搅拌2-5小时，过滤得到6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸乙酯3。
其中溶剂S1选自二甲基甲酰胺、二氧六环、四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷，其用量与4-氯-6-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸乙酯1的体积用量比为1-20：1；
溶剂S2选自水、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯或正庚烷，其用量与4-氯-6-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸乙酯1的体积用量比为1-20：1；
4-氨基-3-甲基-N-丙基苯甲酰胺2用量与4-氯-6-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸乙酯1的摩尔用量比为1-3：1。
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于溶剂S1是二甲基甲酰胺、四氢呋喃或乙腈。
4.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于溶剂S2是水、甲苯或正庚烷。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸4的合成条件为：
将6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸乙酯3、碱B1和溶剂S3混合，于60-120℃下搅拌8-10小时；
降温至20-30℃，向体系中加入溶剂S4，分液得到水相；
向水相中加入浓盐酸，搅拌1-5小时，过滤得到6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸4；
其中碱B1选自选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠或三乙胺，其用量与6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸乙酯3的摩尔用量比为1-5：1；
浓盐酸的用量与6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸乙酯3的摩尔用量比为1-5：1；
溶剂S3选自乙醇、甲醇、四氢呋喃、水或其混合溶剂，其用量与6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸乙酯3的体积用量比为1-20：1；
溶剂S4选自乙醇、甲醇、四氢呋喃、水或其混合溶剂，其用量与6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸乙酯3的体积用量比为1-20：1。
6.如权利要求5所述的合成方法，其特征在于优选的碱B1是碳酸钾、氢氧化钾或氢氧化钠。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述用于治疗恶性肿瘤的MAP激酶抑制剂为N-环丙基-6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-酰胺，其合成条件为：
将6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸4、氨基环丙烷、碱B2、活化剂H和溶剂S5混合，于30-80℃下搅拌1-5小时；
向体系中加入水，搅拌1-3小时，过滤得到N-环丙基-6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-酰胺；
其中碱B2选自三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU、DABCO或N-甲基吗啉，其用量与6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸4的摩尔用量比为1-5：1；
氨基环丙烷的用量与6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸4的摩尔用量比为1-5：1；
活化剂H选自草酰氯、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)、EDC或DCC，其用量与6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸4的摩尔用量比为1-3：1；
溶剂S5选自二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或乙酸乙酯，其用量与6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸4的体积用量比为1-20：1；
水的用量与6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸4的体积用量比为1-20：1。
8.如权利要求7所述的合成方法，其特征在于碱B2选自三乙胺、二异丙基乙基胺或N-甲基吗啉。
9.如权利要求7所述的合成方法，其特征在于溶剂S5是二氯甲烷、二甲基甲酰胺或乙酸乙酯。
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