SK391091A3 - Crystalline paroxetine hydrochloride hemihydrate, pharmacuetical composition containing the same and its use - Google Patents

Crystalline paroxetine hydrochloride hemihydrate, pharmacuetical composition containing the same and its use Download PDF

Info

Publication number
SK391091A3
SK391091A3 SK3910-91A SK391091A SK391091A3 SK 391091 A3 SK391091 A3 SK 391091A3 SK 391091 A SK391091 A SK 391091A SK 391091 A3 SK391091 A3 SK 391091A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
solution
paroxetine
paroxetine hydrochloride
hemihydrate
hydrochloride
Prior art date
Application number
SK3910-91A
Other languages
English (en)
Inventor
Roger D Barnes
Marian W Wood-Kaczmar
Alan David Curzons
Ian R Lynch
John E Richardson
Philip C Buxton
Original Assignee
Beecham Group Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26289934&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK391091(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB858526408A external-priority patent/GB8526408D0/en
Priority claimed from GB858526407A external-priority patent/GB8526407D0/en
Application filed by Beecham Group Plc filed Critical Beecham Group Plc
Publication of SK391091A3 publication Critical patent/SK391091A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka kryštalického hemihydrátu hydrochloridu paroxetínu, farmaceutických prostriedkov, ktoré túto látku obsahujú a popisuje tiež jeho použitie.
Doterajší stav techniky
V US patentovom spise č. 4 007 196 sa opisuje skupina látok, ktoré sú inhibítormi príjmu 5-hydroxytryptamínu 5HT a je možné ich použiť ako antidepresívne látky. V príklade 2 uvedeného patentového spisu sa opisuje spôsob výroby (-)-trans-4-(4,-fluorfenyl)-3-(3‘,4‘-metyléndioxyfenqxymetyl)-piperidínu vzorca A F
H
V priebehu tejto prihlášky bude zlúčenina vzorca A uvádzaná ako paroxetín.
Vzhľadom na alkalickú povahu tejto látky je výhodné používať paroxetín na liečebné účely vo forme adičnej soli s kyselinou. V príklade 2 uvedeného US patentového spisu sa paroxetín získava ako voľná látka, ktorá sa potom premieňa na soľ s kyselinou maleinovou.
Vo väčšine zverejnených klinických skúšok bol použitý paroxetínacetát, tieto skúšky boli uvádzané napríklad v publikáciách Psychopharmacology, 57, 151 až 153, 1978 a ďalej 68, 229 až 233, 1980 a Europen Journal of Pharmacology, 47,
-21978, 351 až 358. V obmedzenej miere bol použitý aj vodný roztok hydrochloridu, napríklad v publikácii Acta Pharmacol. et Toxicol. 1979, 44, 289 až 295. Príprava hydrochloridu paroxetínu však nebola v literatúre opísaná.
Zvyčajne je na liečebné účely výhodný hydrochlorid alkalickej látky vzhľadom na to, že je prijateľnejší z fyziologického hľadiska.
Na obchodné použitie je však tiež dôležité, aby výrobok bol ľahko skladovateľný a transportovateľný.
Bolo zistené, že práve amorfný hydrochlorid paroxetínu je hygroskopická látka, ktorá je z toho dôvodu na skladovanie a prepravu málo vhodná.
Teraz bolo zistené, že je možné získať hydrochlorid paroxetínu reprodukovateľným spôsobom v kryštalickej forme v priemyselnom meradle.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvorí kryštalický hemihydrát hydrochloridu paroxetínu ako nová látka, ktorá je vhodná najmä na farmaceutické použitie.
Teplota topenia hemihydrátu hydrochloridu paroxetínu je normálne v rozsahu 128 °C až 132 °C, výhodne medzi 129 °C a 131 °C. Je to stála látka, ktorá nie je hygroskopická. Difrakcia práškovej formy vrtg-žiarení je znázornená na obr. 1. Typické Nujol spektrum tejto látky v infračervenom svetle je znázornené na obr. 2 a priebeh spaľovania látky pri použití vzorky 2,26 mg a uzavretého diferenciálneho kalorimetra je znázornený na obr. 3. Pri extrémnom vysušení je možné odstrániť viazanú vodu a získať bezvodú formu, avšak za prístupu vody sa látka rýchlo znova mení na hemihydrát.
-3Podstatu vynálezu tvorí aj spôsob výroby kryštalického hemihydrátu hydrochloridu paroxetínu, ktorý spočíva v tom, že sa vytvorí roztok hydrochloridu paroxetínu a kryštalická látka sa z roztoku vyzráža.
Roztok je možné vytvoriť rozpustením vopred získaného hydrochloridu paroxetínu, alebo je možné túto látku pripraviť in situ. Hydrochlorid je možné vytvoriť z roztoku voľnej bázy alebo soli, ktorá je odlišná od hydrochloridu, tak, že sa tento roztok uvedie do styku s chlorovodíkom.
Postupuje sa napríklad tak, že sa roztok chlorovodíku, napríklad koncentrovaný roztok kyseliny chlorovodíkovej alebo organické rozpúšťadlo nasýtené chlorovodíkom pridá k roztoku soli paroxetínu. Je tiež možné postupovať tak, že sa roztokom soli paroxetínu nechá prechádzať plynný chlorovodík.
Voľný paroxetín je možné pripraviť spôsobom, ktorý bol opísaný v US patentovom spise č. 4 007 196, tento spis uvádza aj spôsob výroby solí paroxetínu s rôznymi organickými kyselinami.
Typicky je možné získať hydrochlorid paroxetínu z organického roztoku voľnej bázy napríklad toluénu tak, že sa pridá príslušné množstvo vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej.
V prípade, že sa použije soľ, je možné hydrochlorid paroxetínu získať z paroxetínkarboxylátu s 1 až 5 atómami uhlíka v karboxylátovej časti, napríklad acetátu. Acetát je možné získať reakciou kyseliny octovej s voľným paroxetínom v nepolárnom rozpúšťadle, napríklad dietyléteri alebo izopropyléteri. Je možné túto látku získať aj z vodného roztoku, získaného extrakciou rozpúšťadla, nemiešateľného s vodou, napríklad toluénu alebo etylacetátu pridaním vody a príslušného množstva kyseliny octovej.
Pred premenou na hydrochlorid alebo pred kryštalizáciou môže byť žiadúce odstrániť nečistoty vzhľadom na to, že bolo zistené, že niektoré nečistoty môžu
-4zabrániť kryštalizácii. Hemihydrát je však možné získať aj z pomerne nečistého východiskového materiálu tak, že sa roztok naočkuje.
Hydrochlorid paroxetínu je možné získať ako kryštalický hemihydrát kryštalizáciou po pridaní vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej k roztoku voľného paroxetínu v rozpúšťadle, nemiešateľnom s vodou, napríklad toluéne alebo kryštalizáciou z rozpúšťadla, nemiešateľného s vodou, ktoré však netvorí soivát, napríklad priemyselný metylovaný alkohol (IMS) po pridaní vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej k roztoku voľnej bázy alebo tiež kryštalizáciou alebo prekryštalizovaním hydrochloridu paroxetínu zo systému rozpúšťadiel, ktorý obsahuje vodu, napríklad IMS a vody. Hemihydrát hydrochloridu je možné získať aj z inej soli paroxetínu pridaním kyseliny chlorovodíkovej k vodnému roztoku tejto soli, napríklad acetátu.
Vo výhodnom uskutočnení je možné získať hemihydrát hydrochloridu paroxetínu v podstate v čistej forme.
Hemihydrát je možné získať kryštalizáciou z celého radu rozpúšťadiel, aj keď v niektorých prípadoch môže byť nutné roztok naočkovať, a postupuje sa tak, že sa vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej pridá k roztoku voľnej bázy alebo inej soli. Vhodným rozpúšťadlom je toluén, voda, nižšie alkoholy ako je etanol a izopropanol a etylacetát. Tie isté rozpúšťadlá je možné použiť aj na prekryštalizovanie.
Vo zvlášť výhodnom uskutočnení vynálezu sa získava paroxetín vo zvlášť čistom stave vo voľnej forme tak, že je zvlášť vhodný na použitie na výrobu kryštalického hemihydrátu hydrochloridu paroxetínu podľa vynálezu aj bez očkovania roztoku.
Vo vyššie uvedenom US patentovom spise č. 4 007 196 sa pri výrobe paroxetínu v príkladoch 1 a 2 uvádza reakcia N-metylovanej zlúčeniny s fenylchlórmravčanom a výsledný produkt sa hydrolyzuje hydroxidom draselným.
-5Nevýhodou tohto spôsobu je skutočnosť, že rozpúšťadlo, ktoré sa použije v priebehu hydrolýzy, (methyl cellosolve) vedie k vzniku nežiadúcich vedľajších produktov transesterifikácie.
Teraz bolo zistené, že čistotu výsledného produktu je možné zlepšiť tak, že sa pri hydrolýze použije iné rozpúšťadlo, napríklad toluén. Ďalšou výhodou je skutočnosť, že je možné znížiť teplotu pri uskutočňovaní hydrolýzy vzhľadom na to, že teplota varu tohto rozpúšťadla je nižšia.
Takto získaný čistý voľný paroxetín je potom možné použiť na výrobu kryštalického hemihydrátu hydrochloridu paroxetínu.
Kryštalický hemihydrát hydrochloridu paroxetínu je v inom uskutočnení vynálezu možno získať aj kompresiou kryštalického anhydrátu hydrochloridu paroxetínu.
Ešte v inom uskutočnení vynálezu sa paroxetín priamo syntetizuje vo forme hydrochloridu s následnou kryštalizáciou.
Bol zistený nový možný spôsob na výrobu paroxetínu a príbuzných zlúčenín deacyláciou, pri ktorej sa priamo získa požadovaný hydrochlorid.
Predložený vynález poskytuje aj spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I x
OR2
N ' H.HCI kde
I
-6R2 znamená alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkinyl s 2 až 4 atómami uhlíka alebo fenyl, prípadne substituovanú alkylovým zvyškom s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinou alebo alkyltioskupinou vždy s 1 až 6 atómami uhlíka, atómom halogénu, nitroskupinou, acylaminoskupinou, metylsulfonylovou skupinou alebo metyléndioxyskupinou alebo znamená tetrahydronaftyl a X znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu, trifluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, výhodne trifluórmetyl, hydroxyskupinu, atóm halogénu, metyltioskupinu, arylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, napríklad fenylalkoxyskupinu alebo benzylalkoxyskupinu vždy s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, v ktorom sa podrobí deacylácii zlúčenina všeobecného vzorca II
i i j Cl kde
R1 znamená alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka a X má význam, uvedený vo všeobecnom vzorci I.
Deacyláciu je možné uskutočniť tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca II zahrieva v nižšom alkohole, napríklad v metanole. Výhodným významom pre R1 je metyl.
Deacylácia sa výhodne uskutočňuje ako konečný stupeň pri dealkylácii zlúčeniny všeobecného vzorca III
-7kde
R3 znamená alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka a X a R2 majú význam, uvedený vo vzorci
I.
Náhradu substituentu R3 skupinou R1-CHCIO-CO na premenu zlúčeniny všeobecného vzorca III na zlúčeninu všeobecného vzorca I je možné uskutočniť tak, že na zlúčeninu všeobecného vzorca lli sa pôsobí a-chlóretylchlórmravčanom v rozpúšťadle, napríklad v dichlóretáne alebo toluéne.
V inom uskutočnení je možné postupovať tak, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca III pôsobí vinylchlórmravčanom v rozpúšťadle, napríklad metyléndichloride alebo toluéne za vzniku medziproduktu všeobecného vzorca IV
kde
X a R2 majú význam, uvedený vo vzorci I, na túto látku sa potom pôsobí chlorovodíkom, výhodne tak, že sa nechá prechádzať plynný chlorovodík roztokom zlúčeniny všeobecného vzorca II.
Výhodou tohto postupu je, že sa premena zlúčeniny všeobecného vzorca III na zlúčeninu všeobecného vzorca I môže uskutočniť v jedinej reakčnej nádobe bez izolácie medziproduktu všeobecného vzorca II alebo medziproduktu všeobecného vzorca IV v prípade, že sa použije druhé uskutočnenie.
Zlúčeninu všeobecného vzorca III je možné získať spôsobom opísaným v US patentovom spise č. 4 007 196.
-8Pri výhodnom uskutočnení sa použije na deacyláciu zlúčeniny vzorca Hla za získania hydrochloridu paroxetínu vzorca la postup, znázornený v nasledujúcej reakčnej schéme:
<-)
NeOH ·«-
Cl
Medziprodukty všeobecných vzorcov II a IV sú nové látky, ktoré tiež tvoria podstatu vynálezu. Podstatu vynálezu tvorí aj spôsob ich výroby. Zlúčeniny všeobecného vzorca I vrátane hydrochloridu paroxetínu je možné použiť ako antidepresívne látky, ako bolo opísané v S patentovom spise č. 4 007 196. Vo výhodnom uskutočnení je podstatou vynálezu hemihydrát hydrochloridu paroxetínu vo forme, prijateľnej z farmaceutického hľadiska.
-9Podstatu vynálezu tvoria aj farmaceutické prostriedky s antidepresívnym účinkom, ktoré obsahujú hemihydrát hydrochloridu paroxetínu a farmaceutický prijateľný nosič.
Tieto prostriedky sú zvyčajne vhodné na perorálne podanie, je však možné rozpustením účinnej látky pripraviť aj liekové formy, vhodné na parenterálne podanie, ktoré tiež patria do rozsahu vynálezu.
Jednotlivá dávka je zvyčajne 1 až 200 mg, výhodne 5 až 100 mg, napríklad 10 až 50 mg, to znamená 12,5, 15, 20, 25 alebo 30 mg. Táto jednotlivá dávka sa zvyčajne podáva 1 až 6x denne, napríklad 2x, 3x alebo 4x denne tak, že celkové denné podané množstvo účinnej látky sa pohybuje v rozmedzí 5 až 400 mg.
Výhodnou liekovou formou sú najmä tablety alebo kapsuly.
Liekové formy podľa vynálezu je možné získať zvyčajnými postupmi, ako sú miešanie, lisovanie alebo plnenie do kapsúl.
Vhodné pomocné látky na toto použitie sú nosiče, riedidlá, spojivá, látky, napomáhajúce rozpadu tablety, farbivá, chuťové látka a/alebo konzervačné látky. Tieto látky je možné použiť bežným spôsobom, akým sa zvyčajne používajú pomocné látky na výrobu antidepresívnych prostriedkov.
Podstatu vynálezu tvorí aj použitie kryštalického hemihydrátu paroxetínu na výrobu farmaceutických prostriedkov na liečbu depresií.
Praktické uskutočnenie vynálezu bude vysvetlené nasledujúcimi príkladmi. Príklady 4 a 5 opisujú spôsob výroby výsledného produktu cez zlúčeniny lll-IV-ll-l, príklady 6 a 7 cez zlúčeniny lll-ll-l.
-10Príkladv uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Hemihydrát (0,5H2O) hydrochloridu (-)-trans-4-(4‘-fluórfenyl)-3-(3,,4‘-metyléndioxyfenoxymetyl)piperidínu (hydrochlorid paroxetínu)
18,5 g (-)-trans-4-(4‘-fluórfenyl)-3-(3,,4‘-metyléndioxyfenoxymetyl)-N-fenoxykarbonylpiperidínu sa rozpustí v 275 ml toluénu. Pridá sa 15,7 g hydroxidu draselného a zmes sa varí za miešania pod spätným chladičom celkom 2 hodiny. Potom sa suspenzia ochladí na 20 °C a premyje sa 275 ml vody.
K roztoku 13,5 g voľného paroxetínu v 300 ml toluénu sa pridá malý prebytok buď 5,2 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej alebo 150 ml 0,35N kyseliny chlorovodíkovej.
Zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa produkt premyje zmesou 20 ml toluénu a vody v pomere 1:1a suší sa pri teplote 50 °C, čím sa získa hemihydrát hydrochloridu paroxetínu s obsahom 2,5 % vody a s teplotou topenia 128 až 133 °C. IR-spektrum je v súlade so spektrom, znázorneným na obr. 2.
Príklad 2
Hemihydrát (0,5H2O) hydrochloridu (-)-trans-4-(4,-fluórfenyl)-3-(3',4‘-metyléndioxyfenoxymetyl)piperidínu (hydrochlorid paroxetínu)
K roztoku voľného paroxetínu, získaného spôsobom podľa príkladu 1 a to k roztoku 23,5 g tejto látky v 500 ml toluénu sa pridá 300 ml vody. Potom sa pridá 6,4 g kyseliny octovej, zmes sa 15 minút mieša a potom sa spodná vodná vrstva s obsahom paroxetínacetátu oddelí.
Vodná vrstva sa vyčerí filtráciou cez celit. Potom sa pridá 15,0 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej pri teplote miestnosti, roztok sa naočkuje
-11 hydrochloridom, získaným v príklade 1, zrazenina sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a potom 2 hodiny pri teplote 0 až 5 °C.
Produkt sa odfiltruje, premyje sa 2 x 40 ml vody, vysuší sa pri 50 °C, čím sa získa hemihydrát hydrochloridu paroxetínu s obsahom vody 2,6 % vody a so zodpovedajúcim IR-spektrom.
Príklad 3
Prekryštalizovanie hydrochloridu paroxetínu na hemihydrát
a) 0,50 g hydrochloridu paroxetínu sa nechá prekryštalizovať z 2,5 ml priemyselného metylovaného alkoholu IMS rozpustením pri teplote 60 až 70 °C s následným pomalým chladením najskôr na 20 °C a potom na 5 °C. Roztok sa naočkuje kryštálmi z príkladu 1, kryštály hemihydrátu hydrochloridu paroxetínu sa tvoria a izolujú zvyčajným spôsobom.
b) 0,75 g hydrochloridu paroxetínu sa nechá prekryštalizovať z 5,0 ml vody rozpustením pri 70 °C a pomalým chladením na 20 °C. Po naočkovaní kryštálmi z príkladu 1 sa tvoria a izolujú zvyčajným spôsobom kryštály hemihydrátu hydrochloridu paroxetínu.
Príklad 4
Hydrochlorid (-)-trans-4-(4,-fluórfenyl)-3-(3,,4,-metyléndioxyfenoxymetyl)piperidínu
6,72 ml vinylchlórmravčanu sa rozpustí v 2 ml bezvodého metyléndichloridu. Roztok sa ochladí na 0 °C a reakčná banka sa prepláchne dusíkom. Potom sa pridá k roztoku vinylchlórmravčanu roztok 20 g (-)-trans-4-(4,-fluórfenyl)-3-(3',4‘-metyléndioxyfenoxy)metyl-N-metylpiperidínu v 52 ml bezvodého metyléndichloridu v priebehu 30 minút, pričom teplota sa udržuje na hodnote nižšej ako 0 °C. Zmes sa nechá otepliť na teplotu miestnosti a potom sa ešte 3 hodiny mieša. Potom sa roztok zahrieva ešte 1 hodinu na teplotu varu 35 °C pod spätným chladičom, potom sa ochladí na -20 °C. Roztokom sa nechá 1 hodinu prebublávať bezvodý plynný
-12chlorovodík a potom sa zmes ešte 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti. Pridá sa 50 ml metanolu, zmes sa 1 hodinu mieša za varu pod spätným chladičom a potom sa horúcemu roztoku pridá 4,5 g aktívneho uhlia. Po 10 minútach sa uhlie odfiltruje a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, čím sa získa 21,4 g surového produktu. Táto tuhá látka sa rozpustí v 140 ml izopropylalkoholu a roztok sa prefiltruje. Číry filtrát sa ochladí na 0 °C a naočkuje sa kryštálmi, získanými v príklade 1, aby došlo ku kryštalizácii produktu. Po niekoľkých hodinách pri teplote 0 °C sa biela tuhá látka odfiltruje a produkt sa uvedie do suspenzie v 30 ml vody, suspenzia sa prefiltruje, tuhý podiel sa premyje vodou a vysuší, čím sa vo výťažku 74,1 % získa 15,8 g hemihydrátu hydrochloridu.
1H NMR-spektrum tohto produktu je uvedené v nasledujúcej tabuľke.
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6)
δ typ signálu hodnoty
9,50 s, br, výmena nh2+ 2H
7,27 dd, 4JHF = 6 Hz 2' 2H
7,17 dd, ajHF = 9 Hz 3' 2H
6,75 d 5“ 1H
6,50 d 2“ 1H
6,20 dd 6 1H
5,94 s O-CHz-O 2H
3,61 3,53 dd dd 7 2H
δ typ signálu hodnoty
3,50 m 2 eq 1H
3,39 d, br 6 eq 1H
3,03 ddd 6ax 1H
2,97 dd 2ax 1H
2,90 ddd 4 1H
2,58 m 3 1H
2,10 ddd 5ax 1H
1,85 d, br 5 eq 1H
Príklad 5
Hydrochlorid (-)-trans-4-(4‘-fluórfenyl)-3-(3,,4,-metyléndioxyfenoxymetyl)piperidínu
Opakuje sa spôsob, uvedený v príklade 4 s tým rozdielom, že namiesto 52 ml bezvodého metylénchloridu sa použije 100 ml toluénu, vysušeného pomocou sodíka. 20 g získaného (-)-trans-4-(4‘-fluórfenyl)-3-(3',4,-metyléndioxyfenoxy-metyl)N-metylpiperidínu sa premení na 16,5 g hydrochloridu vo forme hemihydrátu vo výťažku 77,4 %.
1H-NMR spektrum je totožné so spektrom produktu, ktorý bol získaný v príklade 4.
Príklad 6
Hydrochlorid (-)-trans-4-(4,-fluórfenyl)-3-(3',4'-metyléndioxyfenoxymetyl)piperidínu g (-)-trans-4-(4'-fluórfenyl)-3-(3‘,4,-metyléndioxyfenoxymetyl)-N-metylpiperidínu a 0,3 g N.N.N'.N'-tetrametyl-l.e-naftaléndiamínu sa rozpustí v 40 ml bezvodého 1,2-dichlóretánu EDC a roztok sa ochladí na -3 °C. K studenému roztoku sa v priebehu 15 minút pridá 3,22 ml α-chlóretylchlórmravčanu v 5 ml bezvodého EDC. Zmes sa 20 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom sa 2 hodiny varí pod spätným chladičom. K roztoku sa pridá 15 ml metanolu a zmes sa
-14varí ešte 2 hodiny pod spätným chladičom, potom sa zmes premyje 20 ml 1N kyseliny chlorovodíkovej, čím dôjde k oddeleniu fáz. Organická vrstva sa odparí do sucha a odparok sa rozpustí v 60 mi izopropylalkoholu. K horúcemu roztoku sa pridajú 2 g aktívneho uhlia a 1,5 g oxidu hlinitého, roztok sa 5 minút mieša a potom sa za horúca prefiltruje. Číry roztok sa naočkuje kryštálmi z príkladu 1 a potom sa 18 hodín chladí na 0 °C. Potom sa biela kryštalická látka odfiltruje a ešte vlhký produkt sa uvedie do suspenzie v 20 ml vody. Tuhý podiel sa odfiltruje, premyje sa vodou a suší, čím sa vo výťažku 74,1 % získa 7,9 hemihydrátu hydrochloridu.
1H-NMR spektrum je totožné so spektrom produktu, získaného v príklade 4.
Príklad 7
Hydrochlorid (-)-trans-4-(4,-fluórfenyl)-3-(3,,4'-metyléndioxyfenoxymetyl)piperidínu
9 (-)-trans-4-(4,-fluórfenyl)-3-(3‘,4,-metyléndioxyfenoxymetyl)-N-metyl-piperidínu sa rozpustí v 45 ml toluénu, vysušeného pomocou sodíka a roztok sa ochladí na 5 °C. K ochladenému roztoku sa v priebehu 15 minút pridá roztok 3,22 ml a-chlóretylchlórmravčanu v 5 ml bezvodého toluénu. Zmes sa mieša 10 hodín a potom sa k zmesi pridá 15 ml metanolu. Roztok sa mieša 12 hodín pri teplote miestnosti, potom sa rozpúšťadlo oddestiluje vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v 60 ml horúceho izopropylalkoholu. K horúcemu roztoku sa pridajú 2 g aktívneho uhlia a 1,5 g oxidu hlinitého, zmes sa 5 minút mieša, potom sa prefiltruje, filtrát sa naočkuje kryštálmi, získanými v príklade 1 a chladí sa 18 hodín na teplotu 0 °C. Potom sa kryštalický tuhý podiel odfiltruje, premyje sa malým množstvom izopropylalkoholu a uvedie sa do suspenzie vo vode. Potom sa tuhý podiel opäť odfiltruje, premyje sa vodou a vysuší sa, čím sa získa vo výťažku 92 % teoretického množstva 9,8 g hemihydrátu hydrochloridu.
1H-NMR spektrum je totožné so spektrom produktu, získaného v príklade 4.
Príklad 8
Hydrochlorid (-)-trans-4-(4,-fluórfenyl)-3-(3,,4‘-metyléndioxyfenoxymetyl)piperidínu (hydrochlorid paroxetínu)
-150,341 kg surového (-)-trans-4-(4,-fluórfenyl)-3-(3,,4‘-metyléndioxyfenoxymetyl)-piperidínu sa rozpustí v 3,5 I dietyléteru, pridá sa 0,3 kg oxidu hlinitého a zmes sa 3 hodiny mieša. Potom sa pridá 15 g aktívneho uhlia a 15 g celitu ako pomocného prostriedku na filtráciu a zmes sa prefiltruje cez vrstvu oxidu hlinitého a tuhý podiel na filtri sa premyje väčším množstvom éteru. Éterové roztoky sa spoja, pridá sa 66 ml kyseliny octovej v zmesi s éterom, čím dôjde ku kryštalizácii acetátu (-)-trans-4-(4'-fluórfenyl)-3-(3‘l4‘-metyléndioxyfenoxymetyl)piperidínu, kryštalický materiál sa odfiltruje, premyje sa éterom a potom sa vysuší.
Potom sa acetát rozpustí v 2,4 I izopropanolu a roztok sa zmieša so zmesou 75 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej s väčším množstvom izopropanolu. Potom sa zmes nechá stáť približne 16 hodín pri teplote 0 °C, čím vytvorí ihličkovité kryštály hydrochloridu s obsahom izopropanolu. Tieto kryštály sa oddelia a vysušia. Výsledná soľ sa mieša približne 20 minút v 0,5 i destilovanej vody, potom sa kryštály opäť odfiltrujú a vysušia, čím sa získa bezvodý hydrochlorid (-)-trans-4-(4‘fluórfenyO-S-ÍS'^'-metyiéndioxyfenoxymetylJpiperidínu vo forme doštičkovitých kryštálov s teplotou topenia 118 °C.
IR spektrum (Nujol mul) má maximá pri 890,1200,1490, 3400 a 3640 cm'1.
Vzorky bezvodej látky boli zlisované pri približne 750 MNm'2 a približne 375 MNm*2 počas približne 2 minút. V prvom prípade došlo k 45%-nej premene na hemihydrát, zatiaľ čo v druhom prípade zostala zlúčenina nezmenená a k premene vôbec nedošlo.
Vzorky boli uložené na niekoľko dní a potom bola znova uskutočnená kontrola vzorky. Bolo možné dokázať, že v prvom prípade došlo k úplnej premene na hemihydrát, zatiaľ čo v druhom prípade došlo len približne k 50 % premene na hemihydrát.
Po ďalšom týždni však bola aj premena druhej vzorky na hemihydrát takmer úplná.

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Kryštalický hemihydrát hydrochloridu paroxetínu, s nasledujúcim vzorcom paroxetínu:
    F
    H
  2. 2. Kryštalický hemihydrát hydrochloridu paroxetínu podľa nároku 1, ktorého teplota topenia je v rozmedzí od 128 °C do 132 °C.
  3. 3. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje kryštalický hemihydrát hydrochloridu paroxetínu podľa nároku 1 alebo 2 a farmaceutický prijateľný nosič.
  4. 4. Použitie kryštalického hemihydrátu hydrochloridu paroxetínu podľa nároku 1 alebo 2 na výrobu liečiva na použitie pri liečbe depresie.
SK3910-91A 1985-10-25 1991-12-19 Crystalline paroxetine hydrochloride hemihydrate, pharmacuetical composition containing the same and its use SK391091A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858526408A GB8526408D0 (en) 1985-10-25 1985-10-25 Chemical process
GB858526407A GB8526407D0 (en) 1985-10-25 1985-10-25 Compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK391091A3 true SK391091A3 (en) 2000-10-09

Family

ID=26289934

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK3910-91A SK391091A3 (en) 1985-10-25 1991-12-19 Crystalline paroxetine hydrochloride hemihydrate, pharmacuetical composition containing the same and its use

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4721723A (sk)
EP (1) EP0223403B1 (sk)
JP (1) JPH0647587B2 (sk)
AU (1) AU593295B2 (sk)
BG (1) BG61323B2 (sk)
CA (1) CA1287060C (sk)
CY (1) CY1743A (sk)
CZ (1) CZ391091A3 (sk)
DE (1) DE3688827T2 (sk)
DK (1) DK171694B1 (sk)
ES (1) ES2058061T3 (sk)
FI (1) FI87785C (sk)
HK (1) HK125993A (sk)
IE (1) IE59901B1 (sk)
NO (1) NO171453C (sk)
NZ (1) NZ218047A (sk)
PT (1) PT83608B (sk)
SK (1) SK391091A3 (sk)

Families Citing this family (153)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE66332B1 (en) * 1986-11-03 1995-12-27 Novo Nordisk As Piperidine compounds and their preparation and use
DK231088D0 (da) * 1988-04-28 1988-04-28 Ferrosan As Piperidinforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
DK58291D0 (da) * 1991-04-02 1991-04-02 Novo Nordisk As Krystalinsk stof og dets fremstilling
GB9209687D0 (en) * 1992-05-06 1992-06-17 Smithkline Beecham Plc Novel process
US5258517A (en) * 1992-08-06 1993-11-02 Sepracor, Inc. Method of preparing optically pure precursors of paroxetine
US5276042A (en) * 1993-04-16 1994-01-04 Crenshaw Roger T Treatment of premature ejaculation
EP0639568A1 (en) * 1993-08-19 1995-02-22 Novo Nordisk A/S Piperidine compounds, their preparation and use in the treatment of neurodegenerative disorders
US20020086053A1 (en) * 1993-12-15 2002-07-04 Smithkline Beecham Plc Formulations, tablets of paroxetine and process to prepare them
GB9325644D0 (en) * 1993-12-15 1994-02-16 Smithkline Beecham Plc Novel formulation
ES2102295B1 (es) * 1994-03-18 1998-04-01 Ferrer Int Nuevos compuestos derivados de la n-benzoilmetil-piperidina.
AR001982A1 (es) * 1995-02-06 1998-01-07 Smithkline Beecham Plc Clorhidrato de paroxetina anhidratado, y procedimiento para su preparacion
US5856493A (en) * 1995-02-06 1999-01-05 Smithkline Beecham Corporation Process for making novel form of paroxeting hydrochloride anhydrate
ES2149726B1 (es) * 1995-02-06 2001-06-16 Smithkline Beecham Plc Nuevos compuestos de paroxetina.
GB9502297D0 (en) 1995-02-06 1995-03-29 Smithkline Beecham Plc Novel compound
GB2297550B (en) * 1995-02-06 1997-04-09 Smithkline Beecham Plc Paroxetine hydrochloride anhydrate substantially free of bound organic solvent
US6548084B2 (en) * 1995-07-20 2003-04-15 Smithkline Beecham Plc Controlled release compositions
GB9605828D0 (en) * 1996-03-20 1996-05-22 Smithkline Beecham Plc Treatment method
CA2206592A1 (en) * 1996-05-30 1997-11-30 Shu-Zhong Wang Method of producing amorphous paroxetine hydrochloride
JP3882224B2 (ja) * 1996-05-31 2007-02-14 旭硝子株式会社 パロキセチンの製造方法
US5965555A (en) * 1996-06-07 1999-10-12 Hoechst Aktiengesellschaft Xanthine compounds having terminally animated alkynol side chains
ES2331937T3 (es) 1996-06-13 2010-01-20 Sumitomo Chemical Company, Limited Derivados de piperidina como intermediarios para la preparacion de paroxetina y procedimiento de preparacion de los mismos.
HU221921B1 (hu) * 1996-07-08 2003-02-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. N-benzil-piperidin- és tetrahidropiridinszármazékok és eljárás azok előállítására
EP0937152A2 (en) * 1996-07-15 1999-08-25 Smithkline Beecham Plc Screening for and use of an esterase for a stereospecific resolution
US5672612A (en) * 1996-09-09 1997-09-30 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Amorphous paroxetine composition
US6638948B1 (en) 1996-09-09 2003-10-28 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Amorphous paroxetine composition
CA2193939C (en) * 1996-12-24 2002-02-12 K.S. Keshava Murthy Useful form of anhydrous paroxetine hydrochloride
PT994872E (pt) 1997-06-10 2001-09-28 Synthon Bv Composto de 4-fenilpiperidina
US5955475A (en) * 1997-06-30 1999-09-21 Endo Pharmaceuticals Inc. Process for manufacturing paroxetine solid dispersions
GB9726907D0 (en) * 1997-12-19 1998-02-18 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO1999040084A1 (en) * 1998-02-06 1999-08-12 Smithkline Beecham Plc Salts of paroxetine
AP2000001907A0 (en) * 1998-03-16 2000-09-30 Smithkline Beecham Plc Crystalline form of paroxetine.
US6699882B2 (en) 1998-03-24 2004-03-02 Smithkline Beecham P.L.C. Paroxetine compositions
GB9806312D0 (en) * 1998-03-24 1998-05-20 Smithkline Beecham Plc Novel formulations
AU2003200534B2 (en) * 1998-03-24 2004-12-02 Smithkline Beecham Plc Paroxetine compositions
GB9808894D0 (en) * 1998-04-25 1998-06-24 Smithkline Beecham Plc Novel compound
GB9808896D0 (en) * 1998-04-25 1998-06-24 Smithkline Beecham Plc Novel compound
US6300343B1 (en) 1998-06-16 2001-10-09 Smithkline Beecham Corporation Method of treatment
GB9812941D0 (en) * 1998-06-16 1998-08-12 Smithkline Beecham Plc Method of treatment
CH689805A8 (fr) * 1998-07-02 2000-02-29 Smithkline Beecham Plc Méthanesulfonate de paroxétine, procédé pour sa préparation et compositions pharmaceutiques le contenant.
GB9814316D0 (en) * 1998-07-02 1998-09-02 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
ES2138937B1 (es) 1998-07-07 2000-10-01 Medichem Sa Polimorfo de maleato de paroxetina y formulaciones farmaceuticas que lo contienen.
EP1321465A3 (en) * 1998-08-07 2003-09-03 Smithkline Beecham Plc A process for the preparation of a non-crystalline anhydrate form of paroxetine hydrochloride
WO2000008016A1 (en) * 1998-08-08 2000-02-17 Smithkline Beecham Plc Paroxetine salts
GB9824298D0 (en) * 1998-11-05 1998-12-30 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9826176D0 (en) * 1998-11-28 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9826175D0 (en) * 1998-11-28 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9826171D0 (en) * 1998-11-30 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO2000032594A1 (en) * 1998-11-30 2000-06-08 Smithkline Beecham Plc Mixed paroxetine propan-2-ol solvates
GB9826180D0 (en) * 1998-11-30 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9826178D0 (en) * 1998-11-30 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9826242D0 (en) * 1998-11-30 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9827387D0 (en) * 1998-12-11 1999-02-03 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9828780D0 (en) * 1998-12-29 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9828781D0 (en) * 1998-12-29 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9828779D0 (en) * 1998-12-29 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9828767D0 (en) * 1998-12-29 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel process
DE50011819D1 (de) 1999-03-12 2006-01-12 Aesica Pharmaceuticals Ltd Stabile pharmazeutische anwendungsform für paroxetin-anhydrat
FR2791345B1 (fr) * 1999-03-26 2001-05-04 Adir Nouveaux derives du benzo[3,4]cyclobuta[1,2-c]pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6245782B1 (en) 1999-05-17 2001-06-12 Heartdrug Research L.L.C. Methods of inhibiting platelet activation with selective serotonin reuptake inhibitors
GB9914585D0 (en) * 1999-06-22 1999-08-25 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9914583D0 (en) * 1999-06-22 1999-08-25 Smithkline Beecham Plc Novel process
EP1109806B8 (en) 1999-07-01 2003-10-29 Italfarmaco S.p.A. Complexes of paroxetine, with cyclodextrins or cyclodextrin derivates
GB9916187D0 (en) * 1999-07-09 1999-09-08 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9919052D0 (en) * 1999-08-12 1999-10-13 Smithkline Beecham Plc Novel compound composition and process
GB9923446D0 (en) * 1999-10-04 1999-12-08 Smithkline Beecham Plc Novel process
US6503927B1 (en) 1999-10-28 2003-01-07 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Amorphous paroxetine composition
GB0003232D0 (en) * 2000-02-11 2000-04-05 Smithkline Beecham Plc Novel composition
HU226912B1 (en) * 2000-04-07 2010-03-01 Richter Gedeon Nyrt New paroxetin salt and medicament containing it
EP1284729A4 (en) * 2000-04-13 2007-12-19 Mayo Foundation REDUCTION AGENTS OF A (BETA) 42
US6660298B1 (en) * 2000-07-27 2003-12-09 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Paroxetine tablets and capsules
US20030109577A1 (en) * 2000-10-27 2003-06-12 Ken Liljegren Pharmaceutical composition containing citalopram
DE20100529U1 (de) * 2001-01-11 2001-05-10 Synthon Bv Pharmazeutische Tablette umfassend Paroxetinmesylat
US6720003B2 (en) 2001-02-16 2004-04-13 Andrx Corporation Serotonin reuptake inhibitor formulations
US6610326B2 (en) 2001-02-16 2003-08-26 Andrx Corporation Divalproex sodium tablets
NL1017421C2 (nl) 2001-02-21 2002-01-15 Synthon Bv Werkwijze voor het vervaardigen van paroxetine.
US6645946B1 (en) 2001-03-27 2003-11-11 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Delivery of a therapeutic agent in a formulation for reduced toxicity
US6930186B2 (en) 2001-06-13 2005-08-16 Teva Pharmacetical Industries Ltd. Process for the preparation of paroxetine substantially free of alkoxy impurities
IL159280A0 (en) * 2001-06-14 2004-06-01 Teva Pharma A process for preparing paroxetine hcl which limits formation of pink colored compounds
CN1660074A (zh) * 2001-07-31 2005-08-31 H·隆德贝克有限公司 含有依他普仑的晶体组合物
US20040225128A1 (en) * 2001-08-02 2004-11-11 Callewaert George Leo Paroxetine isethionate salt, process of preparation and use in the treatment of depression
US20040242497A1 (en) * 2001-08-09 2004-12-02 Barges Causeret Nathalie Claude Marianne Composition comprising paroxetine and a pharmaceutically acceptable glycyrrhizinate salt
NZ532432A (en) 2001-10-22 2005-02-25 Synthon Bv N-formyl paroxetine compounds and their use in a synthetic route for obtaining paroxetine
CA2471715A1 (en) * 2001-12-28 2003-07-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. A stable pharmaceutical formulation of paroxetine hydrochloride anhydrous and a process for preparation thereof
JP4625637B2 (ja) 2002-02-22 2011-02-02 シャイア エルエルシー 活性物質送達系及び活性物質を保護し投与する方法
JP2005524656A (ja) * 2002-02-22 2005-08-18 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 新規中間物質を用いるパロキセチンの調製
US6956121B2 (en) * 2002-03-01 2005-10-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of paroxetine involving novel intermediates
UA77536C2 (en) * 2002-07-03 2006-12-15 Lundbeck & Co As H Secondary aminoaniline piperidines as mch1 antagonists and their use
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
EP1555262A4 (en) 2002-09-19 2008-04-16 Sumitomo Chemical Co METHOD OF CRYSTAL EXPOSURE
WO2004026861A1 (ja) * 2002-09-19 2004-04-01 Sumitomo Chemical Company, Limited 塩酸パロキセチン水和物の製法
US20040220153A1 (en) * 2002-09-24 2004-11-04 Jost-Price Edward Roydon Methods and reagents for the treatment of diseases and disorders associated with increased levels of proinflammatory cytokines
EP1603548A4 (en) * 2003-02-05 2007-10-10 Myriad Genetics Inc COMPOSITION AND METHOD FOR TREATING NEURODEGENERATIVE DISORDERS
US20040229896A1 (en) * 2003-03-12 2004-11-18 Toth Zoltan G. Stable pharmaceutical compositions of desloratadine
US20060135547A1 (en) * 2003-03-12 2006-06-22 Toth Zoltan G Stable pharmaceutical compositions of desloratadine and processes for preparation of polymorphic forms of desloratadine
AU2004311577A1 (en) * 2003-07-11 2005-07-21 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical methods, dosing regimes and dosage forms for the treatment of Alzheimer's disease
EP2343073A3 (en) 2003-12-11 2011-10-12 Sepracor Inc. Combination of a sedative and a neurotransmitter modulator, and methods for improving sleep quality and treating depression
US20050154020A1 (en) * 2004-01-14 2005-07-14 Synaptic Pharmaceutical Corporation 4-Aryl piperidines
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
WO2006001877A2 (en) * 2004-04-13 2006-01-05 Myriad Genetics, Inc. Combination treatment for neurodegenerative disorders comprising r-flurbiprofen
US20050233010A1 (en) * 2004-04-19 2005-10-20 Satow Philip M Lithium combinations, and uses related thereto
EP1745180A1 (en) * 2004-04-29 2007-01-24 Keystone Retaining Wall Systems, Inc. Veneers for walls, retaining walls and the like
US20050266082A1 (en) * 2004-05-26 2005-12-01 Patel Satishkumar A Preparation of stable paroxetine HC1 ER tablets using a melt granulation process
WO2006020852A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006020850A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
BRPI0514303A (pt) * 2004-08-11 2008-06-10 Myriad Genetics Inc composição farmacêutica e método para tratar distúrbios neurodegenerativos
WO2006018318A1 (en) * 2004-08-18 2006-02-23 Synthon B.V. Liquid paroxetine compositions
WO2006023347A1 (en) * 2004-08-20 2006-03-02 Alpharma, Inc. Paroxetine formulations
KR100672184B1 (ko) * 2004-09-21 2007-01-19 주식회사종근당 파록세틴의 콜린산 또는 콜린산 유도체 염
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE102004056398A1 (de) * 2004-11-23 2006-05-24 Bayer Materialscience Ag Hydrolysestabile, hydrophobe, lösemittelfreie Polyole
US20060216345A1 (en) * 2005-03-24 2006-09-28 Sun Pharmaceutical Industries Limited Oral pharmaceutical composition including paroxetine
EP1726591B1 (en) * 2005-05-26 2008-09-10 Apotecnia , S.A. Process for manufacturing paroxetine hydrochloride hemihydrate
US20070015832A1 (en) * 2005-07-14 2007-01-18 Myriad Genetics, Incorporated Methods of treating overactive bladder and urinary incontinence
JP2009502807A (ja) * 2005-07-22 2009-01-29 ミリアド ジェネティクス， インコーポレイテッド 薬剤含有率の高い製剤および投与量形態
DE102005035891A1 (de) * 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US20070112031A1 (en) * 2005-11-14 2007-05-17 Gant Thomas G Substituted phenylpiperidines with serotoninergic activity and enhanced therapeutic properties
KR100591142B1 (ko) * 2005-11-04 2006-06-20 지엘팜텍 주식회사 파록세틴을 활성물질로 함유하는 장용성 서방형 정제
WO2007054978A2 (en) * 2005-11-10 2007-05-18 Jubilant Organosys Limited Process for preparing paroxetine hydrochloride hemihydrate
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
JP5323684B2 (ja) 2006-05-04 2013-10-23 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 多形体
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
US20080033045A1 (en) * 2006-07-07 2008-02-07 Myriad Genetics, Incorporated Treatment of psychiatric disorders
WO2008012623A1 (en) * 2006-07-25 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Benzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor
US20080033050A1 (en) 2006-08-04 2008-02-07 Richards Patricia Allison Tewe Method of treating thermoregulatory disfunction with paroxetine
US8053440B2 (en) 2007-02-01 2011-11-08 Resverlogix Corporation Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
US20080300258A1 (en) * 2007-05-30 2008-12-04 Souza Fabio Eduardo Silva Anhydrous ciprofloxacin hydrochloride
US9138430B2 (en) * 2007-12-27 2015-09-22 Mylan Specialty L.P. Formulation and method for the release of paroxetine in the large intestine
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
DE102009030506A1 (de) * 2008-06-30 2009-12-31 Borgwarner Inc., Auburn Hills Reibungsmaterialien
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
CN102149407A (zh) 2008-09-10 2011-08-10 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 治疗糖尿病和相关病症的组合疗法
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
CN107011345A (zh) 2008-12-23 2017-08-04 勃林格殷格翰国际有限公司 有机化合物的盐形式
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
JP5795304B2 (ja) 2009-03-18 2015-10-14 レスバーロジックス コーポレイション 新規抗炎症剤
JP2010260826A (ja) * 2009-05-08 2010-11-18 Sumitomo Chemical Co Ltd パロキセチン塩酸塩半水和物の製造方法
EP2504002B1 (en) 2009-11-27 2019-10-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
MX341025B (es) 2010-05-05 2016-08-04 Boehringer Ingelheim Int Gmbh * Terapia de combinacion.
JP5700367B2 (ja) * 2010-05-06 2015-04-15 高田製薬株式会社 パロキセチン含有フイルムコ−テイング経口製剤
NZ603319A (en) 2010-06-24 2015-04-24 Boehringer Ingelheim Int Diabetes therapy
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
JP2014508187A (ja) 2011-03-17 2014-04-03 ルピン・リミテッド 選択的セロトニン再取り込み阻害薬の放出制御医薬組成物
GB201108345D0 (en) * 2011-05-18 2011-06-29 Aesica Pharmaceuticals Ltd Process
PL2731947T3 (pl) 2011-07-15 2019-07-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Podstawiona dimeryczna pochodna chinazoliny, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie w kompozycjach farmaceutycznych do leczenia cukrzycy typu I i II
CN102285973B (zh) * 2011-09-20 2013-03-06 海南美大制药有限公司 一种盐酸帕罗西汀化合物及其制法
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US20130303462A1 (en) 2012-05-14 2013-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a dpp-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
AU2013204159B2 (en) * 2013-03-15 2015-05-07 Bionomics Limited A Crystalline Form of an Anxiolytic Compound
ES2950384T3 (es) 2014-02-28 2023-10-09 Boehringer Ingelheim Int Uso médico de un inhibidor de DPP-4
CN104447714A (zh) * 2014-11-18 2015-03-25 成都医路康医学技术服务有限公司 一种盐酸帕罗西汀的生产工艺
EP4233840A3 (en) 2016-06-10 2023-10-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Combinations of linagliptin and metformin

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1422263A (en) * 1973-01-30 1976-01-21 Ferrosan As 4-phenyl-piperidine compounds
EP0190496A3 (en) * 1984-12-13 1987-05-27 Beecham Group Plc Piperidine derivatives having a gastro-intestinal activity

Also Published As

Publication number Publication date
HK125993A (en) 1993-11-19
PT83608B (pt) 1989-05-31
PT83608A (en) 1986-11-01
ES2058061T3 (es) 1994-11-01
EP0223403A3 (en) 1989-09-06
EP0223403A2 (en) 1987-05-27
DE3688827T2 (de) 1994-03-31
IE862802L (en) 1987-04-25
CA1287060C (en) 1991-07-30
CZ391091A3 (en) 1994-01-19
DK171694B1 (da) 1997-03-17
FI87785B (fi) 1992-11-13
FI87785C (fi) 1993-02-25
DK508786A (da) 1987-04-26
JPH0647587B2 (ja) 1994-06-22
NZ218047A (en) 1989-03-29
NO171453C (no) 1993-03-17
JPS62129280A (ja) 1987-06-11
BG61323B2 (bg) 1997-05-30
AU593295B2 (en) 1990-02-08
NO171453B (no) 1992-12-07
DK508786D0 (da) 1986-10-23
EP0223403B1 (en) 1993-08-04
US4721723A (en) 1988-01-26
FI864320A0 (fi) 1986-10-24
FI864320A (fi) 1987-04-26
IE59901B1 (en) 1994-04-20
CY1743A (en) 1995-02-17
NO864237L (no) 1987-04-27
NO864237D0 (no) 1986-10-23
AU6433286A (en) 1987-04-30
DE3688827D1 (de) 1993-09-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK391091A3 (en) Crystalline paroxetine hydrochloride hemihydrate, pharmacuetical composition containing the same and its use
DK1755596T3 (en) Process for the preparation of atazanavirbisulfat and novel forms
SK20262000A3 (sk) Metánsulfonát paroxetínu v kryštalickej forme, spôsob jeho výroby, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a jeho použitie
US5244901A (en) 4-pyrimidinecarboxamide derivatives, their preparation and their application in therapy
US5354760A (en) Crystalline Tiagabine monohydrate, its preparation and use
KR100830002B1 (ko) 시부트라민의 무기산염
WO2006108151A1 (en) Crystalline forms of pregabalin
CA2366391C (en) Aspartate derivative of amlodipine
JP2568356B2 (ja) イミダゾリルメチル−ピリジン
EP1309557B1 (en) Amlodipine hemimaleate
SK18672001A3 (sk) Polymorfné formy kryštalického (2-benzhydryl-1-azabicyklo [2.2.2]okt-3-yl)-(5-izopropyl-2-metoxybenzyl)-amóniumchloridu ako antagonisty receptora NK-1
MXPA01012328A (es) Polimorfos de un citrato de (2-benzhidril- 1-azabiciclo(2.2.2) oct-3-il- (5-iso- propil-2- metoxibencil) -amina como antagonistas del receptor de nk-1.
DK175352B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af 4-phenylpiperidinderivater
JPS61249970A (ja) 新規な置換２−（ｎ−アルキニル−ｎ−フエニルアミノ）イミダゾリン誘導体
AU2001100438A4 (en) Aspartate derivative of amlodipine
IE67059B1 (en) A process for the preparation of a 1,4-dihydropyridine derivative namely (-)-2-{[2-(aminoethoxy)ethoxy]methyl}-4-(2,3-dichlorophenyl)-3-ethoxy-carbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridine and its salts
WO2021133811A1 (en) Solid state forms of cenicriviroc and process for preparation thereof
AU2001100436A4 (en) Amlodipine hemimaleate
EP1768969B1 (en) Crystalline mycophenolate sodium
CZ12613U1 (cs) Chemická sloučenina amlodipinaspartát a farmaceutický prostředek
EP1785411A1 (en) Protriptyline hydrochloride crystalline form