WO2004026861A1 - 塩酸パロキセチン水和物の製法 - Google Patents

塩酸パロキセチン水和物の製法 Download PDF

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Shigeya Yamazaki
Taichi Yoshikawa
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Sumitomo Chemical Company, Limited
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Definitions

  • Paroxetine hydrochloride hydrate [(-) _ (3S, 4R) -4- (4-Fluorophenyl) 13-[(3,4-methylenedioxy) phenoxymethyl] piperidine monohydrochloride 1 dihydrate, ( 1) _ (3S, 4R) -4- (4-fl uor oph eny 1)-3-[(3, 4-me thy 1 ened i oxy) phenoxy me th l] pi per idi ne monohydroch l or i de hem i hy drate], alcoholism, anxiety, depression, threatening disorder, panic disorder, chronic pain, obesity, senile dementia, migraine, gluttony, anorexia, social phobia, premenstrual It is known worldwide as an antidepressant for treating and / or preventing disorders selected from the group consisting of tension syndrome, adolescent depression, trichothrism, dysthymia and substance abuse.
  • the present invention relates to
  • crystal transformation takes place in a humid environment under pressure or in the presence of seed crystals. .
  • paroxetine hydrochloride hydrate various methods for producing paroxetine hydrochloride hydrate are described in International Journal of Pharmaceuticals (Int e rna tio ntal).
  • the present inventors have studied a method for directly producing paroxetine hydrochloride hydrate using BOC-protected paroxetine.As a result, the present inventors reacted the B0C-protected paroxetine with hydrogen chloride in the presence of water, and then reacted with hydrogen chloride. It has been found that paroxetine hydrochloride hydrate can be efficiently obtained by precipitating crystals below, and the present invention has been completed. That is, the present invention
  • paroxetine hydrochloride hydrate (2) a method for producing paroxetine hydrochloride hydrate, which comprises reacting B0C-protected paroxetine with hydrogen chloride in the presence of water, and then precipitating crystals in the presence of water.
  • paroxetine hydrochloride hydrate according to any one of (1) to (3), wherein the BOC-protected paroxetine is reacted with hydrogen chloride in a solvent of water alone.
  • Alcoholism, anxiety, depression comprising a paroxetine hydrochloride hydrate produced by the production method according to any one of the above (1) to (7) and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • BOC-protected paroxetine is reacted with hydrogen chloride in the presence of water to deprotect (de-BOC) the 1-position protecting group tert-butoxycarbonyl (BOC) of the BOC-protected paroxetine.
  • the BOC-protected paroxetine may be supplied in a crystalline state or an amorphous state in a solid state, or may be supplied in an oily state that is not in a solid state.
  • a purified product is preferred, but an unpurified product may be used. Further, it may be supplied in the form of a solution or a suspension.
  • a purified white or decolorized crystalline state is particularly preferred. Paroxe hydrochloride with higher purity This is because tin hydrate is given.
  • Hydrogen chloride is usually supplied as hydrochloric acid, which is an aqueous solution of hydrogen chloride, hydrogen chloride dissolved in a solvent such as a reaction solvent, or hydrogen chloride gas.
  • the amount of hydrogen chloride is usually sufficient if it is 1 mol or more per 1 mol of BOC-protected paroxetine, but it is usually preferably 1 to 10 mol.
  • Water may be supplied as hydrochloric acid together with hydrogen chloride, or may be supplied separately from hydrogen chloride. This water also becomes a reaction solvent as described below.
  • the amount of water used is not particularly limited, but it is sufficient if the amount is 1 part by weight or more based on 100 parts by weight of BOC-protected paroxetine. As will be described later, the amount of water may be a solvent amount, but it is usually preferable that the amount is not more than 2000 parts by weight based on 100 parts by weight of the BOC-protected paroxetine.
  • the reaction of the BOC protected paroxetine with hydrogen chloride is performed in a solvent.
  • the solvent is a mixed solvent of water and an organic solvent or water.
  • the water in the solvent may be supplied in part or in whole as hydrochloric acid.
  • the ratio of water to the organic solvent in the water-organic solvent is not particularly limited, and the amount of water may be as low as about 1% by weight based on the organic solvent.
  • the organic solvent dissolves BOC-protected paroxetine and hydrogen chloride, but is not particularly limited as long as it does not react with any of these.
  • the organic solvent may be a polar solvent miscible with water, such as a lower alcohol (methanol, 2-propanol, etc.), a non-polar solvent such as a hardly miscible water, or an aromatic hydrocarbon. . From the viewpoint of being often used industrially, water alone or an aromatic hydrocarbon solvent containing water (for example, toluene) is preferable.
  • the organic solvent may be composed of one kind or two or more kinds.
  • the ratio of the solvent to the solvent of the BOC-protected paroxetine is not particularly limited, it is usually preferably about 2 to 20 parts by weight per 1 part by weight of the BOC-protected paroxetine.
  • the reaction is B 0 C protected.
  • BOC-protected paroxetine and hydrogen chloride such as a method of mixing and stirring mouth xetine and hydrogen chloride in water or an organic solvent-water solvent, a method of stirring while introducing hydrogen chloride gas into a B0C-protected paroxetine solution, etc. Any means can be used as long as it can contact and perform the de-BOC reaction.
  • the reaction temperature is usually preferably from normal temperature to about 100 ° C, more preferably from 50 to 80 ° C.
  • paroxetine hydrochloride hydrate is produced by crystallizing the paroxetine hydrochloride in the presence of water.
  • the reaction solution obtained in the deprotection reaction is left as it is, or preferably at 30 ° C or less, more preferably at about 25 ° C, More preferably, it is a method of cooling to 5 ° C. to precipitate crystals.
  • the reaction solution can be purified with activated carbon or the like before crystal precipitation.
  • water is present in the reaction solution in an amount of 5% by weight or more, but water may be further added.
  • an organic solvent may be added from the viewpoint of preventing precipitation of impurities.
  • water or one or more organic solvents can be added.
  • the organic solvent may be different from the BOC removal solvent as long as it does not hinder crystallization.
  • the crystallization solvent may be water alone.
  • the main solvent in the de-BOC reaction is an organic non-polar solvent such as toluene
  • water is added to the reaction solution obtained after the completion of the de-BOC reaction and mixed. Crystallization may be carried out from the remaining aqueous solution obtained by separating the organic solvent layer. Also at this time, the aqueous solution can be purified with activated carbon or the like before the crystallization.
  • Reaction solvent power in the de-BOC reaction when water is added after the reaction, it may be divided into an upper layer, which is an organic solvent layer such as toluene, and an intermediate layer (water layer) and a lower layer (oil layer). This lower layer is also considered to contain water. In crystal precipitation, only the lower layer (oil layer) is separated
  • Crystals can be precipitated after adding a lower alcohol having 1 to 5 carbon atoms such as 2-propanol to this, but from the viewpoint of increasing the yield, the intermediate layer (aqueous layer) and the lower layer are combined. It is preferable to add a lower alcohol having 1 to 5 carbon atoms, such as 2-propanol, to these two layers to make the intermediate layer and the lower layer into one layer, and then to precipitate crystals from the one layer.
  • a lower alcohol having 1 to 5 carbon atoms such as 2-propanol
  • the crystal deposition layer is purified, and is heated or not heated to about 50 to 85 ° C to completely remove paroxetine hydrochloride. After dissolution, the activated carbon and the like are removed by filtration, and the solution thus obtained is cooled to 30 ° C or lower, more preferably to about 25 ° C, more preferably 5 ° C or lower to precipitate crystals. Let it.
  • paroxetine hydrochloride hydrate obtained by precipitating crystals in this manner is usually separated by a conventional method such as filtration, washed with 7j, and dried.
  • Paroxetine hydrochloride hydrate which consists of water or an organic solvent in which water is present, has a tendency to crystallize into pink when crystals are precipitated by cooling a heated or heated solution. Although the present inventors have found, paroxetine hydrochloride hydrate precipitated by the present invention does not have such a problem.
  • Paroxetine hydrochloride hydrate obtained by the production method of the present invention includes alcoholism, anxiety disorder, depression, intimidation disorder, panic disorder, chronic pain, obesity, senile dementia, migraine, gluttony, anorexia, social phobia It is used as a medicament for the treatment and Z or prevention of disorders selected from the group consisting of dysfunction, premenstrual tension syndrome, adolescent depression, trichotilloma, dysthymia and substance abuse.
  • composition of the present invention contains the paroxetine hydrochloride hydrate and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises the paroxetine hydrochloride hydrate and a carrier. It is.
  • the pharmaceutical composition of the present invention includes alcoholism, anxiety, depression, intimidation disorder, panic disorder, chronic pain, obesity, senile dementia, migraine, gluttony, anorexia, social phobia, premenstrual syndrome It is suitable for treating and / or preventing a disorder selected from the group consisting of adolescent depression, trichotilloma, dysthymia and substance abuse.
  • the pharmaceutical compositions of the invention are usually suitable for oral administration, but soluble formulations for parenteral administration are also within the scope of the invention.
  • the pharmaceutical composition of the present invention when converted to a free base, is usually 1 to 200 mg, preferably 5 to 100 mg, more preferably 10 to 50 mg (e.g., 10 or 12 mg). (5, 20, 30, or 40 mg) paroxetine hydrochloride hydrate (active ingredient) as a unit dosage form. Most preferably, the unit dose contains 2 O mg of paroxetine hydrochloride hydrate (active ingredient) based on the free base.
  • compositions are typically administered 1 to 6 times per day, such as 1 to 6 times per day, such that paroxetine hydrochloride hydrate (active ingredient) is administered in an amount of 5 to 40 mg based on the free base. It is administered 2 to 4 times per day. More preferably, a unit dose is administered once a day.
  • Preferred unit dosage forms of the pharmaceutical composition of the present invention include tablets or capsules.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is formulated by a conventional mixing method such as mixing, filling, and compression.
  • Suitable carriers in the present invention include diluents, binders, disintegrants, colorants, flavors, preservatives, and the like. These may be used alone or as a mixture of two or more. it can.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be used, for example, in the same manner as that used for commercially available antidepressants.
  • Example 1 The pharmaceutical composition of the present invention can be used, for example, in the same manner as that used for commercially available antidepressants.
  • Example 1
  • the activated carbon was filtered at the same temperature, washed with 36 mL of 2-propanol, and cooled to 2 ° C. After stirring for 2 hours and 20 minutes at 2-8 ° C under ice cooling, the mixture was filtered at the same temperature and washed with 36 mL of 2-propanol to obtain crystals.
  • the crystals are dried under reduced pressure at 50 ° C, and purified (1-)-(3S, 4R) ⁇ 1-tert-butoxycarponyl-4-1- (4_fluoro Phenyl) -1-[(3,4-methylenedioxyphenyl) oxymethyl] pyridine (60.83 m 85.1% by weight) was obtained.
  • paroxetine hydrochloride hydrate After the completion of the reaction, the obtained reaction solution was cooled to 5. During the cooling, crystals precipitated at 58. After keeping at 2 to 5 for 30 minutes under ice-cooling, the mixture was filtered at the same temperature, washed with 5.87 g of water, and the wet crystals obtained were dried under reduced pressure at 60 ° C to give paroxetine hydrochloride hydrate. 90 g (a yield of 95.7 weight% was obtained. The water content was 2.53 weight% (theoretical water content 2.40 weight%). From the above results, it can be seen that according to the present invention, paroxetine hydrochloride hydrate can be successfully obtained from BOC-protected paroxetine. Industrial applicability
  • the paroxetine hydrochloride hydrate of the present invention can be used for alcoholism, anxiety, depression, intimidation disorder, panic disorder, chronic pain, obesity, senile dementia, migraine, eating, anorexia, social phobia, It can be suitably used as an antidepressant for treating and kappa or preventing a disorder selected from the group consisting of premenstrual syndrome, adolescent depression, trichotilloma 21, dysthymia and substance abuse. is there.

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Abstract

(3S,4R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(4-フルオロフェニル)-3-[(3,4-メチレンジオキシ)フェノキシメチル]ピペリジンを水存在下に塩化水素と反応させた後、水の存在下で結晶を析出させる塩酸パロキセチン水和物の製法。

Description

明細書 塩酸パロキセチン水和物の製法 技術分野
塩酸パロキセチン水和物 [ (― ) _ (3S, 4R) - 4- (4—フルオロフヱ ニル） 一3— [ (3, 4—メチレンジォキシ） フエノキシメチル] ピぺリジン一 塩酸塩 1 2水和物、 （一） _ (3S, 4R) -4- (4-f l uor oph e n y 1 ) - 3 - [ (3, 4-me thy 1 ened i oxy) p h e n o x y me th l] p i per i d i ne monohydroch l or i de h em i hy d r a t e] は、 アルコール症、 不安症、 うつ病、 脅迫障害、 パニ ック障害、 慢性痛、 肥満症、 老年痴呆症、 片頭痛、 大食、 食欲不振、 社会恐怖症 、 月経前緊張症候群、 青年期性鬱病、 トリコチロマ二一、 気分変調および物質乱 用からなる群より選択される障害を治療および/または予防するための抗うつ剤 として世界的に知られている。 本発明は、 かかる塩酸パロキセチン水和物を製造 する新規な方法に関する。 背景技術
従来、 (3 S, 4 R) — 1— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4— (4一フル オロフェニル） 一 3— [ (3, 4ーメチレンジォキシ) フエノキシメチル] ピぺ リジン （以下、 B0C保護パロキセチンという） を原料とする塩酸パロキセチン の製法として、 イソプロパノール中で塩化水素と反応させる方法があるが、 生成 物は、 欧州特許出願公開第 0812827 A 1号明細書（特開平 10— 2919
75号に対応） に開示されているように、 塩酸パロキセチン無水物である。 一方 、 この無水物を結晶変換させて塩酸パロキセチン水和物とすることは、 公知の文 献に記載されているが、 この方法では、 欧州特許第 223403 B 1号明細書 ( 特公平 6— 47587号に対応） や、 インターナショナル ·ジャーナル ·ォブ · ファーマシューテイクス ( I n t e r n a t i 0 n a 1 Journa l o f
Pharma c eu t i c s) , 42 (1988) , 135— 143に開示さ れているように、 圧力をかけるとか、 種晶の存在のもと、 湿度の高い環境下での 結晶変換が行われている。
また塩酸パロキセチン水和物を製造するする種々の方法が、 インターナショナ ル ·ジャーナル ·ォブ ·ファーマシューティクス （I n t e rna t i ona l
Journa l o f Pharmac eu t i c s) , 42 ( 1988) , 135 - 143および欧州特許第 223403 B 1号明細書に開示されているが 、 B0C保護パロキセチンを出発原料とする製法は、 記載されていない。 発明の開示
本発明者らは、 BOC保護パロキセチンを用いて塩酸パロキセチン水和物を直 接に製造する方法を検討した結果、 B 0 C保護パロキセチンを水存在下に塩化水 素と反応させた後、 水存在下に結晶を析出させれば効率的に塩酸パロキセチン水 和物が得られることを見出し、 本発明を完成した。 すなわち、 本発明は、
(1) B0C保護パロキセチンを水存在下に塩化水素と反応させた後、 水の存在 下で結晶を析出させることを特徴とする塩酸パロキセチン水和物の製法、
(2) B0C保護パロキセチンを水存在下に塩化水素と反応させた後、 当該反 応に使用した水を除去することなく結晶を析出させる （1) に記載の塩酸パロキ セチン水和物の製法、
(3) B0C保護パロキセチンを水存在下に塩化水素と反応させた後、 当該反 応液からそのまま結晶を析出させる （1) または （2) に記載の塩酸パロキセチ ン水和物の製法、 (4) BOC保護パロキセチンを芳香族炭化水素系有機溶媒中、 塩酸を加えて反 応させる （1)〜 （3) のいずれかに記載の塩酸パロキセチン水和物の製法、
( 5 ) 芳香族炭化水素系有機溶媒がトルエンである （ 3 ) に記載の塩酸パロキ セチン水和物の製法、
(6) BOC保護パロキセチンを水単独の溶媒中で塩化水素と反応させる （1) ~ (3) のいずれかに記載の塩酸パロキセチン水和物の製法、
(7) BOC保護パロキセチンを塩酸と反応させる （1)〜 （3) または （6) のレ、ずれかに記載の塩酸ノ、'口キセチン水和物の製法、
(8)上記（1)〜 （7) のいずれかに記載の製法により製造された塩酸パロキ セチン水和物、 および
(9)上記 （1)〜 （7) のいずれかに記載の製法により製造された塩酸パロキ セチン水和物と、 医薬上許容される担体とを含有してなる、 アルコール症、 不安 症、 鬱病、 脅迫障害、 パニック障害、 慢性痛、 肥満症、 老年痴呆症、 片頭痛、 大 食、 食欲不振、 社会恐怖症、 月経前緊張症候群、 青年期性鬱病、 トリコチロマ二 一、 気分変調および物質乱用からなる群より選択される障害を治療および Zまた は予防するための医薬組成物
に関する。 発明を実施するための最良の形態
本発明では、 先ず、 BOC保護パロキセチンを水存在下に塩化水素と反応させ 、 BOC保護パロキセチンの 1位の保護基 t e r t—ブトキシカルボニル （BO C) を脱保護 （脱 BOC)する。 ここで BOC保護パロキセチンは、 結晶状態ま たは無結晶状態の固体状態で供給されてもよく、 また固体状態になつていない油 状などの状態で供給されてもよい。 精製されたものが好ましいが、 未精製のもの でもよレ、。 また、 溶液または懸濁液の状態で供給されてもよい。 精製された白色 ないし脱色された結晶状態のものが特に好ましい。 より純度の高い塩酸パロキセ チン水和物を与えるからである。
塩化水素は、 通常、 塩化水素の水溶液である塩酸として、 塩化水素を反応溶媒 等の溶媒に溶解したものとして、 または塩化水素ガスとして供給される。 塩化水 素の量は、 通常、 B O C保護パロキセチン 1モルに対して 1モル以上あれば十分 であるが、 通常 1〜1 0モルであることが好ましい。
水は、 塩酸として塩化水素と共に供給されてもよいし、 また塩化水素とは別に 供給されてもよい。 この水は、 下記のように反応溶媒ともなる。 水の使用量は、 特に限定はないが、 B O C保護パロキセチン 1 0 0重量部に対して 1重量部以上 あれば十分である。 水の量は、 後述するように、 溶媒量であってもよいが、 通常 、 B O C保護パロキセチン 1 0 0重量部に対して 2 0 0 0重量部以下であること が好ましい。
B O C保護パロキセチンと塩化水素との反応は、 溶媒中で実施する。 当該溶媒 は、 水一有機溶媒の混合溶媒または水である。 溶媒における水は、 一部または全 部が塩酸として供給されてもよい。 水—有機溶媒における水と有機溶媒溶媒との 割合は、 特に限定がなく、 水の量が有機溶媒に対して 1重量％程度の低割合にな つても差し支えない。
有機溶媒は、 B O C保護パロキセチン、 塩化水素を溶解するが、 これらのいず れとも反応しない限り、 特に限定がない。 有機溶媒としては、 低級アルコール （ メタノール、 2—プロパノール等） 等の水と混和する極性溶媒であってもよく、 水と混和し難レ、芳香族炭化水素等の無極性溶媒であつてもよい。 工業的によく使 用される観点から、 水単独または水の存在する芳香族炭化水素系溶媒 （例えば、 トルエン） が好ましい。 当該有機溶媒は、 1種または 2種以上で構成されていて もよい。
B O C保護パロキセチンの溶媒に対する溶媒の割合は、 特に限定されないが、 通常、 B O C保護パロキセチン 1重量部に対して 2〜2 0童量部程度であること が好ましい。 反応は、 B 0 C保護ノ、。口キセチンと塩化水素とを水または有機溶媒―水溶媒中 で混合攪拌する方法、 B 0 C保護パロキセチン溶液に塩化水素ガスを導入しなが ら攪拌する方法等、 B O C保護パロキセチンと塩化水素とが接触し、 脱 B O C反 応を行うことができる限り如何なる手段であつてもよい。
反応温度は、 通常、 常温から 1 0 0 °C程度であることが好ましく、 5 0〜8 0 °Cであることがより好ましい。
この反応により、 B O C保護パロキセチンの 1位の保護基 t e r t一ブトキシ カルボニル （B O C) が脱保護されると同時に、 脱保護生成物であるパロキセチ ンの塩酸塩ィ匕が生じ、 塩酸パロキセチンが生成する。
本発明では、 次に、 この塩酸パロキセチンを水存在下に晶析させることにより 、 塩酸パロキセチン水和物が生成する。 この結晶の析出の具体的方法としては、 主として、 前記脱保護反応で得られた反応液をそのまま放置するか、 あるいは好 ましくは 3 0 °C以下、 より好ましくは 2 5 °C程度に、 更に好ましくは 5 °Cに冷却 し、 結晶を析出させる方法があげられる。 この際、 結晶析出させる前に活性炭等 で反応液を精製することもできる。 結晶を析出させる際には、 水は、 反応液中に 5重量 以上存在させるが、 水を更に加えてもよい。 また、 水が十分に存在して いるときには、 不純物の析出の防止等の観点から、 有機溶媒を加えてもよい。 更 に、 水または 1種もしくは 2種以上の有機溶媒を加えることもできる。 このとき 、 有機溶媒は、 結晶析出に妨げとならない限り、 脱 B O C反応溶媒と異なるもの であってもよい。 また、 結晶析出溶媒は、 水単独であってもよい。
また、 結晶析出の他の具体的方法としては、 脱 B O C反応における主たる溶媒 をトルエン等の有機系無極性溶媒にした場合、 脱 B O C反応終了後に得られた反 応液に水を加えて混合し、 有機溶媒層を分離した残りの含水溶液から結晶析出さ せることがあげられる。 このときも結晶析出させる前に活性炭等で当該含水溶液 を精製することができる。
脱 B O C反応における反応溶媒力 水が存在するトルエン等芳香族炭化水素で ある場合に、 反応後に水を加えるとトルエン等の有機溶媒層である上層と、 中間 層 （水層） 、 下層 （オイル層） の三層に分かれることがある。 この下層も水を含 んでいると判断される。 結晶析出にあたっては、 下層 （オイル層） のみを分離し
、 これに 2 —プロパノ一ル等の炭素数 1〜5の低級アルコールを加えてから結晶 を析出させることができるが、 収量を増加させる観点から、 中間層 （水層） と下 層とを合せて分離し、 これらの 2層に 2 —プロパノール等炭素数 1〜 5の低級ァ ルコールを加えて、 中間層および下層を 1層とした後、 当該 1層から結晶を析出 させることが好ましい。 いずれの場合においても、 低級アルコールを加えた後に 、 通常は、 活性炭等を添加し、 結晶析出層を精製し、 5 0〜8 5 °C程度に加温な いし加熱し、 塩酸パロキセチンを完全に溶解した後、 活性炭等を濾過除去し、 こ のようにして得られた溶液を 3 0 °C以下、 更には 2 5 °C程度に、 更に好ましくは 5 °C以下に冷却して結晶析出をさせる。
本発明では、 通常、 このようして結晶を析出させることによって得られた塩酸 パロキセチン水和物を濾過等慣用の方法で分離し、 7j洗し、 乾燥する。
塩酸パロキセチン水和物は、 水または水の存在する有機溶媒からなる、 加温な いし加熱した溶液を冷却して結晶析出させると、 その結晶は、 通常、 ピンクに着 色する傾向にあることを本発明者らは見出しているが、 本発明により結晶析出さ れる塩酸パロキセチン水和物は、 そのような問題がない。
本発明の製法により得られた塩酸パロキセチン水和物は、 アルコール症、 不安 症、 鬱病、 脅迫障害、 パニック障害、 慢性痛、 肥満症、 老年痴呆症、 片頭痛、 大 食、 食欲不振、 社会恐怖症、 月経前緊張症候群、 青年期性鬱病、 トリコチロマ二 一、気分変調および物質乱用からなる群より選択される障害を治療および Zまた は予防するための医薬として供せられる。
また、 本発明の医薬組成物は、 前記塩酸パロキセチン水和物と、 医薬上許容さ れる担体とを含有するものである。
本発明の医薬組成物は、 前記塩酸パロキセチン水和物および担体を含有するも のである。 本発明の医薬組成物は、 アルコール症、 不安症、 鬱病、 脅迫障害、 パ ニック障害、 慢性痛、 肥満症、 老年痴呆症、 片頭痛、 大食、 食欲不振、 社会恐怖 症、 月経前緊張症候群、 青年期性鬱病、 トリコチロマ二一、 気分変調および物質 乱用からなる群より選択される障害を治療および/または予防するのに適してい る。
本発明の医薬組成物は、 通常、 経口投与に適しているが、 非経口投与用の溶解 性処方もまた本発明の範囲内である。 本発明の医薬組成物は、 遊離塩基として換 算して通常、 l〜2 0 0 m g、 好ましくは 5〜1 0 0 m g、 より好ましくは 1 0 〜5 O m g (例、 1 0、 1 2 . 5、 2 0、 3 0または 4 0 m g) の塩酸パロキセ チン水和物 （活性成分） を含有する単位投与形としてヒトに投与される。 最も好 ましくは、 単位投与量は、 遊離塩基に基づき換算して塩酸パロキセチン水和物 （ 活性成分） 2 O m gを含有する。 このような組成物は、 通常、 塩酸パロキセチン 水和物 （活性成分） が遊離塩基を基準として 5〜4 0 O m gの量で投与されるよ うに、 1日あたり 1〜6回、 例えば、 1日あたり 2〜4回投与される。 より好ま しくは、 単位用量を 1日に 1回投与する。
好ましい本発明の医薬組成物の単位投与形は、 錠剤またはカプセルを包含する 。 本発明の医薬組成物は、 混合、 充墳、 圧縮などの慣用的混合方法により処方さ れる。
本発明において好適な担体としては、 希釈剤、 結合剤、 崩壊剤、 着色剤、 フレ —バー、 保存剤などが挙げられ、 これらは、 それぞれ単独でまたは 2種以上を混 合して用いることができる。
本発明の医薬組成物は、 例えば、 市販の抗うつ剤で用いられるのと同様の方法 で用いることができる。 実施例
次に本発明を実施例に基づいて更に説明するが、 本発明は、 かかる実施例のみ に限定されるものではない。 実施例 1
窒素気流下、 粗（―） 一 （3 S, 4R) - 1 - t e r t—ブトキシカルボニル —4— (4—フルオロフェニル） 一 3— [ (3, 4—メチレンジォキシ） フエノ キシメチル] ピぺリジン 7. 04 g (1 6. 39ミリモル） を含むトルエン溶液 38. 1 18に35%塩酸4. 27 g (塩化水素換算 4 1. 0 1 ミリモル） を加 え、 68〜70°Cにて脱 t e r t一ブトキシカルボニル化反応を 2時間行い、 反 応の終了を高速液体クロマトグラフィ （HPLC) で確認した。 次に水 4 OmL を加え、 70°Cで分液 （三層） して、 上層 （トルエン層） を除く、 中間層 （水層 ) と下層 （オイル層） を得た。 この中間層。 下層の二層に 2—プロパノール 1 0 . 0 gを加え、 一層とした。 更に活性炭 0. 33 gを添加し、 62〜67°Cで 1
5分間攪拌した後、 活性炭を濾過した。 5 °Cまで冷却する過程で、 28°Cで結晶 が析出した。 38〜40°Cで 30分間攪拌し、 氷冷下 2〜5°C、 30分間保持し た後、 同温で濾過し、 2—プロパノール 1. O gおよび水 4. O gからなる溶液 で洗浄して得られた湿晶を 60°Cで減圧乾燥し、 塩酸パロキセチン水和物結晶 5 . 1 0 g (収率 85. 0%) を得た。 目的物であることをヌジヨール赤外線吸収
( I R) スペクトルと標品と粉末 X線回折図 （XRD) で確認した。 また、 水分 量は 2. 70重量％であった （理論水分量 2. 40重量 ） 。 実施例 2
窒素気流下、 粗（―） — （3 S, 4R) - 1 - t e r t一ブトキシカルボニル 一 4— (4一フルオロフェニル） 一3— [ (3， 4ーメチレンジォキシ） フエノ キシメチル] ピぺリジン 9. 67 g (22. 52ミリモル） を含むトルエン溶液 62. 77 gに 35%塩酸 5. 86 g (塩化水素換算 56. 30ミリモル） を加 え、 70〜73°Cにて脱 t e r t―ブトキシカルボニル化反応を 2時間行い、 反 応の終了を高速液体クロマトグラフィ （HPLC) で確認した。 次に水 35mL を加え、 70°Cで分液 （三層） して、 上層 （トルエン層） および中間層 （水層） を除いて、 下層 （オイル層） を得た。 この下層に 2—プロパノール 67. 69 g を加え、 更に活性炭 1. 08 gを添加し、 8 1°Cで 1 5分間攪拌した後、 活性炭 を濾過し、 予め温めておいた 2—プロパノール 4. 74 gで洗浄した。 5°Cまで 冷却する過程で、 30°Cで結晶が析出した。 25〜30°Cで 30分間攪拌し、 氷 冷下 3〜5°C、 30分間保持した後、 同温で濾過し、 2—プロパノール 1 9. 4 1 gで洗浄して得られた湿晶を 6 (TCで減圧乾燥し、 塩酸パロキセチン，塩酸塩 水和物結晶 4. 68 g (収率 55. 5重量 を得た。 目的物であることをヌジ ヨール赤外線吸収 （ I R) スぺクトルと標品と粉末 X線回折図 （XRD) で確認 した。 また、 水分量は、 2. 42重量％であった （理論水分量 2. 40重量
実施例 3
1) 粗（一） — （3 S, 4 R) - 1 - ΐ e r t—ブトキシカルボニル— 4一 （4 一フルオロフェニル） 一 3— [ (3， 4—メチレンジォキシフエニル) ォキシメ チル] ピぺリジンの精製
粗（―） 一 （3 S, 4 R) - 1 - t e r t一ブトキシカルボ二ルー 4— (4一 フルオロフェニル） - 3 - [ (3, 4ーメチレンジォキシフエニル) ォキシメチ ル] ピぺリジン 71. 50 g (1 66. 5ミリモル） に 2—プロパノール 21 4 mLを加え、 58 °Cまで昇温し、 溶解したところで活性炭 0. 70 gを添加し、 更に昇温して還流下 1 0分間攪拌した。
同温で活性炭を濾過し、 2—プロパノール 36mLで洗浄し、 2°Cまで冷却し た。 氷冷下 2〜 8 °Cに 2時間 20分攪拌放置した後、 同温で濾過し、 2—プロパ ノール 36 mLで洗浄して結晶を得た。 この結晶を 50°Cで減圧乾燥し、 精 （一 ) - (3S, 4 R) ~ 1 - t e r t—ブトキシカルポニル— 4一 （4 _フルォロ フエニル） 一3— [ (3, 4—メチレンジォキシフエニル） ォキシメチル] ピぺ リジン 60. 83 m 85. 1重量％) を得た。
2) 塩酸パロキセチン水和物の製造
次に窒素気流下、 精 （一） — （3S, 4R) - 1 - t e r t—ブトキシカルボ ニル一 4一 （4—フルオロフェニル） 一3— [ (3， 4—メチレンジォキシフエ ニル） ォキシメチル] ピぺリジン 5. 87 g (1 3. 67ミリモル） をトルエン 34 mLに溶解し、 35%塩酸 7. 1 2g (68. 36ミリモル） を滴下し、 6 7〜72でで脱800反応を7時間行ぃ、 反応の終了を HP LCで確認した。 その後、 そのまま冷却し、 21〜25で、 30分攪拌放置して結晶を十分に析 出させた後、 結晶を同温で濾過し、 トルエン 6. 8 mLで洗浄して塩酸パロキセ チン水和物の結晶 4. 85 g (94. 7重量 ） を得た。 このものが目的のもの であることは、 ヌジヨール I Rスペクトルと粉末 X線回折図 （XRD) で確認し た。 また、 水分量は、 2. 69重量 であった （理論水分量 2. 40重量 。 実施例 4
窒素気流下、 精 （一） 一 （3 S， 4R) - 1 - t e r t—ブトキシカルボニル 一 4一 （4一フルオロフェニル） ー3— [ (3, 4ーメチレンジォキシフエニル ) ォキシメチル] ピぺリジン 5. 87g (1 3. 67ミリモル） を水 27. Om Lに懸濁し、 35%塩酸 7. 1 2 g ( 68. 36ミリモル） を滴下し、 還流下で 脱 B 0 C反応を 1時間行い、 反応の終了を HP L Cで確認した。
反応終了後、 得られた反応液を 5でまで冷却した。 冷却する過程で、 58 で 結晶が析出した。 氷冷下 2〜 5で、 30分間保持した後、 同温で濾過し、 水 5. 87 gで洗浄して得られた湿晶を 60°Cで減圧乾燥し、 塩酸パロキセチン水和物 結晶 4. 90 g (収率 95. 7重量 を得た。 水分量は、 2. 53重量 であ つた （理論水分量 2. 40重量 ）。 以上の結果から、 本発明により、 B O C保護パロキセチンから塩酸パロキセチ ン水和物が首尾よく得られることがわかる。 産業上の利用可能性
本発明の塩酸パロキセチン水和物は、 アルコール症、 不安症、 うつ病、 脅迫障 害、 パニック障害、 慢性痛、 肥満症、 老年痴呆症、 片頭痛、 大食、 食欲不振、 社 会恐怖症、 月経前緊張症候群、 青年期性鬱病、 トリコチロマ二一、気分変調およ ぴ物質乱用からなる群より選択される障害を治療および κまたは予防するための 抗うつ剤として、 好適に使用しうるものである。

Claims

請求の範囲
1. (3 S, 4R) — 1— t e r t—ブトキシカルポニル— 4— (4一フルォ 口フエニル） 一 3— [ (3, 4—メチレンジォキシ） フエノキシメチル] ピペリ ジンを水存在下に塩化水素と反応させた後、 水の存在下で結晶を析出させること を特徵とする塩酸パロキセチン水和物の製法。
2. (3 S, 4 R) — 1— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4— (4一フルォ 口フエニル） 一3— [ (3, 4—メチレンジォキシ） フエノキシメチル] ピペリ ジンを水存在下に塩化水素と反応させた後、 当該反応に使用した水を除去するこ となく結晶を析出させる請求項 1に記載の塩酸パロキセチン水和物の製法。
3. (3 S, 4R) — 1一 t e r t—ブトキシカルボニル— 4— (4—フルォ 口フエニル） 一 3— [ (3, 4—メチレンジォキシ） フヱノキシメチル] ピペリ ジンを水存在下に塩化水素と反応させた後、 当該反応液からそのまま結晶を析出 させる請求項 1または 2に記載の塩酸パロキセチン水和物の製法。
4. (3 S, 4 R) — 1— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4— (4一フルォ 口フエニル） 一3— [ (3, 4—メチレンジォキシ） フエノキシメチル] ピペリ ジンを芳香族炭化水素系有機溶媒中、 塩酸を加えて反応させる請求項 1〜 3のい ずれかに記載の塩酸バロキセチン水和物の製法。
5. 芳香族炭化水素系有機溶媒がトルエンである請求項 4に記載の塩酸ハ キ セチン水和物の製法。
6. (3 S, 4 R) — 1— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4一 （4—フルォ 口フエニル） 一 3— [ (3, 4—メチレンジォキシ） フヱノキシメチル] ピペリ ジンを水単独の溶媒中で塩化水素と反応させる請求項 1〜 3のいずれかに記載の 塩酸ノ、'口キセチン水和物の製法。
7. (3 S, 4R) — 1— t e r t—ブトキシカルボニル _ 4一 （4—フルォ 口フエニル） 一 3— C (3, 4—メチレンジォキシ） フエノキシメチル] ピペリ ジンを塩酸と反応させる請求項 1、 2、 3または 6に記載の塩酸パロキセチン水 和物の製法。
8. 請求項 1〜 7のいずれかに記載の製法により製造された塩酸パロキセチン 水和物。
9. 請求項 1〜 7のいずれかに記載の製法により製造された塩酸パロキセチン 水和物と、 医薬上許容される担体とを含有してなる、 アルコール症、 不安症、 鬱 病、 脅迫障害、 パニック障害、 慢性痛、 肥満症、 老年痴呆症、 片頭痛、 大食、 食 欲不振、 社会恐怖症、 月経前緊張症候群、 青年期性鬱病、 トリコチロマニー、 気 分変調および物質乱用からなる群より選択される障害を治療および/または予防 するための医薬組成物。
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