CN104447714A - 一种盐酸帕罗西汀的生产工艺 - Google Patents

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彭超
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

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Abstract

本发明公开了一种盐酸帕罗西汀的生产工艺，属于医药技术领域技术。盐酸帕罗西汀，其化合物具有以下结构：

Description

一种盐酸帕罗西汀的生产工艺
技术领域
本发明属于医药技术领域，特别涉及一种盐酸帕罗西汀的生产工艺。
背景技术
帕罗西汀，(-)-反-4-(4-氟苯基)-3-[[3,4-(甲二氧基)苯氧基]甲基]-哌啶。本品是一种选择性5-HT再摄取抑制剂，常用剂量时，对其他递质无明显影响。通过阻止5-HT的再吸收而提高神经突触间隙内5-HT的浓度，从而产生抗抑郁作用。帕罗西汀通过抑制脑神经原5-TH再摄取而发挥药效，选择性较氟西汀、舍曲林或氯丙咪嗪强。对胆碱能、组胺或肾上腺能受体的亲合力低，抗胆碱性、心血管不良反应小于三环类抗抑郁剂。无认知功能或精神运动性障碍。短期或长期治疗血液学、生物化学和泌尿***参数，无特殊的改变。
美国专利US4007196首先公开了此化合物以及其用途，随后欧洲专利EP0223403又公开了其合成路线。但从N-甲基帕罗西汀到帕罗西汀的关键反应过程一直合成的难点。虽然相关的专利文献也对此反应进行研究，但总体都呈现收率偏低，N-甲基帕罗西汀反应不完全等问题。
发明内容
本发明的主要目的是针对现有技术中存在的N-甲基帕罗西汀反应不完全，进而导致盐酸帕罗西汀收率低的问题，提供一种盐酸帕罗西汀收率高的新的生产工艺。本发明同时还对帕罗西汀粗品的精制工艺进行了***的筛选工作
为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案：
一种盐酸帕罗西汀的生产工艺，包括以下步骤：
将N-甲基帕罗西汀与脱甲基试剂反应，水解，盐酸酸化成盐得到盐酸帕罗西汀粗品，再通过结晶精制得到符合药用标准的盐酸帕罗西汀成品。其反应方程式如下：
所述脱甲基试剂为氯甲酸乙烯酯，反应为无水反应，反应溶剂为甲苯，水解反应的试剂为氢氧化钾，水解时间为20～24小时，酸化试剂为8-10N的盐酸。
所述N-甲基帕罗西汀与氯甲酸乙烯酯的摩尔比为1:1.5～1:2，根据反应比例设计，脱甲基试剂略微过量，保证反应的完全，防止因为未反应而没有脱去甲基的N-甲基帕罗西汀成为杂质，影响后续结晶纯化处理。N-甲基帕罗西汀与甲苯的投料比例为1:8～1:15。
N-甲基帕罗西汀与氯甲酸乙烯酯的反应时间为6～8小时，优选7～8小时。反应温度为80～90℃，优选83-88℃，保证氯甲酸乙烯酯的反应迅速完全。
所述水解投入氢氧化钾进行水解，氢氧化钾投料为2～3倍当量，水解时间为20～48小时，优选为20～24小时。水解完成后，加入盐酸调节pH，将溶液pH值调至1～3，使帕罗西汀转变为盐酸帕罗西汀。
在结晶精制得到符合药用标准的盐酸帕罗西汀成品过程中，盐酸帕罗西汀粗品精制过程的结晶溶液为丙酮。丙酮的投料量为10～15倍当量，优选10倍量。适量的丙酮溶解粗品帕罗西汀可以保证溶解速度，提高效率，同时也控制完全溶解后的溶液中帕罗西汀的浓度适宜，在降温结晶时能够快速完全析出，减少不必要的结晶损耗。
丙酮溶清帕罗西汀粗品的温度为60～70℃，应当避免过高的溶清温度，减少不必要的副反应，避免变质带来新的杂质。优选的，粗品完全溶清后加入2％～5％的活性炭脱色30～60分钟，更优选的，加入活性炭后回流脱色。
粗品帕罗西汀经过丙酮处理后，进行析晶，析晶温度为0～5℃，析晶温度不宜太低，更低的析晶温度虽然可以加快帕罗西汀的析出速度，但也会导致精制得到的帕罗西汀中杂质含量大大增加，最优选0-4℃。
与现有技术相比，本发明的有益效果：
本发明的盐酸帕罗西汀生产工艺，通过采用氯甲酸乙烯酯做为脱甲基试剂，并且筛选出了具体的工艺参数，反应的收率和纯度都了很大的提高。并对后续精制过程中，析晶溶剂、析晶条件做了***的优化调整，提高了盐酸帕罗西汀的产率和纯度，相比于现有技术总收率提高20～25％，且产品的纯度也有极大的提升，可以达到优级纯度，保证药物制剂的品质稳定与安全控制。
本发明采用工业化易得的氯甲酸乙烯酯为脱甲基试剂，反应条件温和，总收率达到90％以上。进而采用丙酮精制后，能够很好的去除掉大部分杂质，得到纯白色的的晶体粉末，盐酸帕罗西汀含量达到99.8％以上。
具体实施方式
下面结合试验例及具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明内容所实现的技术均属于本发明的范围。本发明中未特别说明的液体反应试剂比例均为体积比。释义：1N盐酸＝1mol/L的稀盐酸。丙酮的投料量为10～15倍当量，相对于盐酸帕罗西汀粗品的10倍体积质量比(ml/g)。
实施例1
在三口瓶中加入N-甲基帕罗西汀20g、甲苯200ml，室温下缓慢滴加氯甲酸乙烯酯9.4g和甲苯20ml的混合液，滴完后80℃反应6小时TLC(二氯甲烷：甲醇＝5:1)监控直到反应完全，向反应液中加入200ml水，搅拌、分层，保留有机层，水层用100ml甲苯提取一次，合并有机层，分别用200ml水洗涤三次。取有机层减压浓缩，得油状物22.2g，收率95％。
实施例2
在三口瓶中加入实施例1得到的油状物20g，甲苯200ml，氢氧化钾6g，80℃反应24小时，TLC监控至反应完全(二氯甲烷：乙酸乙酯＝5:1)，加水分层，收集有机层，水层用100ml甲苯提取一次，合并有机层，分别用200ml洗涤三次，取有机层搅拌下加入浓盐酸，有大量淡黄色晶体析出，抽滤、干燥得淡黄色盐酸帕罗西汀粗品18g，收率95％。
实施例3
将盐酸帕罗西汀粗品18g加入三口瓶中，加入180ml的丙酮。升温66℃，加入2％的活性炭，回流脱色30分钟。抽滤，滤液搅拌降温至0℃，抽滤、干燥得盐酸帕罗西汀成品16.5g。

Claims (5)

1.一种盐酸帕罗西汀的生产工艺，包括以下步骤：
将N-甲基帕罗西汀与氯甲酸乙烯酯反应，再水解、酸化成盐得到盐酸帕罗西汀粗品，再通过结晶精制得到符合药用标准的盐酸帕罗西汀成品，其反应方程式如下：
2.根据权利要求1所述的盐酸帕罗西汀的生产工艺，其特征在于：所述脱甲基试剂为氯甲酸乙烯酯，反应为无水反应，反应溶剂为甲苯，水解反应的试剂为氢氧化钾，水解时间为20～24小时，酸化试剂为10N的盐酸。
3.根据权利要求1所述的盐酸帕罗西汀的生产工艺，其特征在于：所述结晶溶液为丙酮。
4.根据权利要求2所述的盐酸帕罗西汀的生产工艺，其特征在于：所述N-甲基帕罗西汀与氯甲酸乙烯酯的摩尔比为1:1.5～1:2。
5.根据权利要求3所述的盐酸帕罗西汀的生产工艺，其特征在于：丙酮的投料量为10～15倍当量。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106831736A (zh) * 2017-02-15 2017-06-13 浙江华海药业股份有限公司 一种制备帕罗西汀杂质的方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0223403A2 (en) * 1985-10-25 1987-05-27 Beecham Group Plc Piperidine derivative, its preparation, and its use as medicament
EP0810225A1 (en) * 1996-05-31 1997-12-03 Asahi Glass Company Ltd. Process for producing paroxetine
WO2002006275A1 (en) * 2000-07-17 2002-01-24 Smithkline Beecham P.L.C. Novel processes for the preparation of 4-phenylpiperidine derivatives
CN101560207A (zh) * 2008-04-16 2009-10-21 北京万全阳光医学技术有限公司 一种盐酸帕罗西汀及其中间体的制备方法
CN102718756A (zh) * 2012-07-02 2012-10-10 浙江尖峰药业有限公司 盐酸帕罗西汀化合物及其合成方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0223403A2 (en) * 1985-10-25 1987-05-27 Beecham Group Plc Piperidine derivative, its preparation, and its use as medicament
EP0810225A1 (en) * 1996-05-31 1997-12-03 Asahi Glass Company Ltd. Process for producing paroxetine
WO2002006275A1 (en) * 2000-07-17 2002-01-24 Smithkline Beecham P.L.C. Novel processes for the preparation of 4-phenylpiperidine derivatives
CN101560207A (zh) * 2008-04-16 2009-10-21 北京万全阳光医学技术有限公司 一种盐酸帕罗西汀及其中间体的制备方法
CN102718756A (zh) * 2012-07-02 2012-10-10 浙江尖峰药业有限公司 盐酸帕罗西汀化合物及其合成方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MIREIA SEGURA，ET AL.: ""Synthesis of the major metabolites of Paroxetine"", 《BIOORGANIC CHEMISTRY》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106831736A (zh) * 2017-02-15 2017-06-13 浙江华海药业股份有限公司 一种制备帕罗西汀杂质的方法

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