ES2331937T3 - Derivados de piperidina como intermediarios para la preparacion de paroxetina y procedimiento de preparacion de los mismos. - Google Patents
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Abstract
UN DERIVADO DE PIPERIDINA, QUE PUEDE SER UTILIZADO COMO INTERMEDIARIO PARA FARMACOS TALES COMO LA PAROTEXINA UTILES COMO ANTIDEPRESIVOS, REPRESENTADOS POR LA FORMULA GENERAL (I): EN DONDE R{SUP,1} ES UN ATOMO DE HIDROGENO, UN GRUPO BENCILOXICARBONILO O TERT ETILO, UN GRUPO ALQUILSULFONILOXIMETILO QUE POSEE UNA PORCION ALQUILO DE 1 O 2 ATOMOS DE CARBONO, UN GRUPO FENILSULFONILOXIMETILO QUE PUEDE TENER UN GRUPO METILO EN LA POSICION 4 GRUPO (3,4 UN GRUPO -CO{SUB,2}R{SUP,7} EN DONDE R{SUP,7} ES UN GRUPO ALQUILO QUE TIENE DE 1 A 5 ATOMOS DE CARBONO, Y Z ES UN GRUPO METILENO O UN GRUPO CARBONILO, CON LA CONDICION DE QUE, (A) CUANDO R{SUP,1} ES UN GRUPO BENCILOXICARBONILO O UN GRUPO TERT XICARBONILO, ENTONCES R{SUP,2} ES UN GRUPO HIDROXIMETILO, UN GRUPO ALQUILSULFONILOXIMETILO QUE TIENE UNA PORCION ALQUILO DE 1 A 2 ATOMOS DE CARBONO, UN GRUPO FENILSULFONILOXIMETILO QUE PUEDE TENER UN GRUPO METILO EN LA POSICION 4 CUANDO R{SUP,1} ES UN ATOMO DE HIDROGENO Y Z ES UN GRUPO CARBONILO, ENTONCES R{SUP,2} ES UN GRUPO CARBOXILO O UN GRUPO -CO{SUB,2}R{SUP,7} (R{SUP,7} SE DEFINE COMO ANTES); O (C) CUANDO R{SUP,1} ES UN ATOMO DE HIDROGENO Y Z ES UN GRUPO METILENO, ENTONCES R{SUP,2} ES UN GRUPO HIDROXIMETILO. SE DESCRIBEN TAMBIEN PROCEDIMIENTOS PARA LA PRODUCCION DE LOS INTERMEDIARIOS.
Description
Derivados de piperidina como intermediarios para
la preparación de paroxetina y procedimiento de preparación de los
mismos.
La presente invención se refiere a un derivado
de piperidina y a un procedimiento para la preparación del mismo.
Más particularmente, la presente invención se refiere a un derivado
de piperidina útil como un producto intermedio para productos
farmacéuticos tal como paroxetina y similares, los cuales son
útiles, por ejemplo, como un antidepresivo.
En general, la paroxetina útil como un
antidepresivo se prepara mediante el procedimiento descrito, por
ejemplo, en la Publicación de Patente No Examinada Japonesa No.
7-138228 y la Publicación de Patente Examinada
Japonesa No. 59-46216.
Sin embargo, estos procedimientos tienen el
inconveniente que, tras la desprotección del grupo
N-metilo, se requieren procedimientos complicados
tal como hidrólisis después de la transformación del grupo
N-metilo a grupo carbamato.
Además, se ha divulgado un procedimiento para la
preparación de paroxetina usando un derivado del éster del ácido
amidomalónico como un material de partida en, por ejemplo, la
Publicación de Patente No Examinada Japonesa No.
7-138228. Sin embargo, el derivado del éster del
ácido amidomalónico no se encuentra generalmente disponible
comercialmente. Por ello, se precisan algunos procedimientos
molestos de manera que el derivado del éster aminomalónico debería
prepararse previamente antes de su uso.
El Documento
EP-A-0 190 496 divulga un derivado
de paroxetina en el cual el nitrógeno piperidino está substituido
por (CH_{2})_{n}R_{6} en donde n es 1 ó 2 y R_{6} es
un grupo naftilo o fenilo opcionalmente substituido.
El Documento
EP-A-0 266 574 divulga un derivado
de paroxetina en el cual el nitrógeno piperidino está substituido
por R siendo este un alquilo de C_{4-8} lineal o
ramificado, alcoxi de
C_{1-8}-alquilo de
C_{4-8}, cicloalquilo de
C_{4-7}, ariloxi-alquilo de
C_{3-8}, alquenilo de C_{4-8}, o
cicloalquilalquilo de C_{4-8}.
En Acta Chem. Scand., vol. 50, pág. 164,
(1996), se divulga un derivado de paroxetina en el cual el nitrógeno
piperidino está substituido por metilo.
En J. Pharm. Pharmacol., vol. 44, pág.
801, (1992), se divulga un derivado de paroxetina en el cual el
nitrógeno piperidino está substituido por metilo,
-CH_{2}CH_{2}F o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}F.
En Tetrahedron: Asymmetry, vol. 7, pág.
867, (1996), se divulga paroxetina y un análogo de paroxetina.
El Documento
DE-A-24 04 113 divulga un derivado
de paroxetina en el cual el nitrógeno piperidino está substituido
por alquilo o alquinilo.
El Documento
US-A-4 007 196 divulga un derivado
de paroxetina en el cual el nitrógeno piperidino está substituido
por metilo.
En J. Lab. Comp. Radiopharm., vol. 33,
pág. 783, (1993), se divulga un derivado de paroxetina en el cual el
nitrógeno piperidino está substituido por metilo.
El Documento
EP-A-0 223 334 divulga un derivado
de paroxetina en el cual el nitrógeno piperidino está substituido
por alquilo o aralquilo.
El Documento
WO-A-95/25 732 divulga un derivado
de paroxetina en el cual el nitrógeno piperidino está substituido
por benzoilo para-halógeno substituido.
El Documento
EP-A-0 223 403 divulga un derivado
de paroxetina en el cual el nitrógeno piperidino está substituido
por -COOCHCH_{2} o -COOCHCIR^{1}, en donde R^{1} es
alquilo.
La Patente WO 94/21609 divulga paroxetina y
análogos de paroxetina.
El Documento
WO-A-96/36 836 divulga un derivado
de paroxetina en el cual el nitrógeno piperidino está substituido
por alquilo de C_{2-5},
fenil-alquilo de C_{1-5}, o fenilo
substituido-alquilo de
C_{1-5}.
\newpage
El Documento
EP-A-0 802 85 se publicó el 14 de
Abril de 1997 y divulga un compuesto de fórmula
en la que R^{1} es un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo
aralquilo.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar un compuesto útil como un producto intermedio para la
preparación de paroxetina y un procedimiento para la preparación
del compuesto de manera simple e industrialmente.
Específicamente, la presente invención está
relacionada con lo siguiente:
(1) Un derivado de piperidina representado por
la fórmula general (I):
en la que R^{1} es un grupo
terc-butoxicarbonilo, R es un grupo representado por
la
fórmula:
y Z es un grupo
metileno;
(2) Un procedimiento para la preparación de un
derivado de piperidina representado por la fórmula general
(VII):
en la que R^{3} es un grupo
terc-butilo, que comprende las etapas
de:
hacer reaccionar
(3S,4R)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidina
representada por la fórmula (II):
con un reactivo de protección
representado por la fórmula general
(III):
en la que R^{3} es tal como se ha
definido anteriormente; e Y es un grupo
terc-butoxicarboniloxi,
para dar un compuesto carbamato representado por
la fórmula general (IV):
en la que R^{3} y R^{4} son tal
como se han definido
anteriormente;
hacer reaccionar el éster de ácido sulfónico con
3,4-metilenodioxifenol bajo condiciones básicas;
(4) Un procedimiento para la preparación de un
hidrocloruro de
(3S,4R)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-[(3,4-metilenodioxifenil)oximetil]piperidina
que comprende la etapa de tratamiento de
(3S,4R)-trans-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-[(3,4-metilenodioxifenil)oximetil]piperidina
con cloruro de hidrógeno en isopropanol;
(5) Un procedimiento para la preparación de un
hidrocloruro de
(3S,4R)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-[(3,4-metilenodioxifenil)oximetil]piperidina
conteniendo iso-propanol, que comprende la etapa de
tratamiento de la solución en isopropanol de un hidrocloruro de
(3S,4R)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-[(3,4-metilenodioxifenil)oximetil]piperidina
preparado mediante un procedimiento descrito en el apartado
anterior (4) con carbón activo, para eliminar impurezas; y
(6) Un procedimiento para la preparación de un
hidrocloruro anhídrido de
(3S,4R)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-[(3,4-metilenodioxifenil)oximetil]piperidina
conteniendo un contenido en isopropanol de 0,1 hasta 5% en peso,
que comprende las etapas de:
permitir el precipitado de cristales de un
hidrocloruro de
(3S,4R)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-[(3,4-metilenodioxifenil)oximetil]piperidina
a partir de la solución en isopropanol del hidrocloruro de
(3S,4R)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-[(3,4-metilenodioxifenil)oximetil]piperidina
preparado mediante un procedimiento descrito en el apartado
anterior (4) o apartado (5);
secado de los cristales bajo una presión
reducida a una temperatura de desde 80º hasta 110ºC; y
(7) Un procedimiento para la obtención de
cristales de hidrocloruro de paroxetina conteniendo isopropanol,
que comprende además la etapa de adición de cristales de siembra de
hidrocloruro de paroxetina conteniendo isopropanol a una solución
en isopropanol de hidrocloruro de paroxetina, para proporcionar
hidrocloruro de paroxetina cristalino.
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Tal como se ha descrito anteriormente, el
derivado de piperidina de la presente invención es un compuesto
representado por la fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como los ejemplos específicos del derivado de
piperidina representado por la fórmula general (I), pueden citarse,
por ejemplo:
(3S,4R)-trans-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-[(3,4-metilenodioxifenil)oximetil]piperidina,
(3SR,4RS)-trans-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-[(3,4-metilenodioxifenil)oximetil]piperidina.
Como el material de partida para el derivado de
piperidina representado por la fórmula general (I), puede usarse
4-fluorobenzaldehído.
\vskip1.000000\baselineskip
El 4-fluorobenzaldehído anterior
se hace reaccionar con un éster de ácido acético representado por la
fórmula general:
CH_{3}-COOR^{5},
en la que R^{5} es un grupo
alquilo que tiene 1 hasta 4 átomos de carbono, para dar un éster de
ácido 4-fluorocinnámico. Un éster de ácido
cianoacético representado por la fórmula
general:
NC-CH_{2}-CO_{2}-R^{6},
en la que R^{6} es un grupo
alquilo que tiene 1 hasta 4 átomos de carbono, se hace reaccionar
con el éster de ácido 4-fluorocinnámico resultante,
para dar un derivado de éster de ácido glutárico representado por la
fórmula general
(X):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{5} y R^{6} son tal
como se han definido anteriormente. A continuación, el derivado de
éster de ácido glutárico resultante puede reducirse para dar
(\pm)-cis,trans-4-(4-fluorofenil)-5-alquiloxicarbonilpiperidin-2-ona,
representada por la fórmula general
(IX):
en la que R^{5} es tal como se ha
definido
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
La reducción es, preferiblemente, hidrogenación
catalítica, y las condiciones de la reacción no están limitadas a
unas especificadas. Cuando se lleva a cabo la hidrogenación
catalítica, puede usarse, por ejemplo, unas condiciones de
hidrogenación catalítica convencionales en las que el grupo ciano
del derivado de éster de ácido glutárico representado por la
fórmula general (X) se hidrogena catalíticamente a grupo
aminometilo. En este caso, como el catalizador, puede usarse
cobalto Raney, níquel Raney, paladio-carbón,
platino-carbón y similares. Como un disolvente,
puede citarse, por ejemplo, disolventes hidrocarburados tal como
tolueno, disolventes éster tal como acetato de etilo, disolventes
éter tal como tetrahidrofurano (THF), disolventes alcohol tal como
metanol, y una mezcla de los mismos. La temperatura de reacción
puede estar usualmente dentro de un intervalo de desde la
temperatura ambiente hasta 150ºC, y la presión de hidrógeno puede
estar, por ejemplo, dentro de un intervalo de 49 hasta 14.700 kPa.
Para la reacción, los materiales de partida que contienen el
compuesto representado por la fórmula general (X) pueden
introducirse en el recipiente de reacción al mismo tiempo, o el
compuesto representado por la fórmula general (X) puede agregarse al
sistema de reacción bajo presión.
El compuesto
(\pm)-cis,trans-4-(4-fluorofenil)-5-alquiloxicarbonilpiperidin-2-ona,
representado por la fórmula general (IX), incluye un isómero cis y
un isómero trans como componentes fundamentales. Con el fin de
obtener el isómero cis y el isómero trans a partir de la mezcla de
los mismos por separado, puede usarse un procedimiento usual para
la separación de compuestos, tal como el que usa la diferencia de
solubilidad en un disolvente, y una columna de separación
convencional para compuestos orgánicos. El isómero cis puede
convertirse en el isómero trans en la presencia de una base.
Igualmente, el isómero cis puede convertirse en el isómero trans en
la forma de un ácido, por ejemplo, mediante hidrólisis alcalina.
Cuando se lleva a cabo la isomerización
anteriormente mencionada de los ésteres
(\pm)-cis,trans, por ejemplo, mediante el uso de
un alcóxido sódico como un catalizador para obtener cristales, el
isómero trans puede obtenerse preferencialmente en la forma de un
éster.
Igualmente, cuando los ésteres
(\pm)-cis,trans se calientan a reflujo usando
hidróxido sódico en un alcohol o en agua, el éster cis se
transforma presumiblemente en primer lugar en el éster trans y se
hidroliza para dar un ácido trans.
La
(\pm)-cis,trans-4-(4-fluorofenil)-5-alquiloxicarbonilpiperidin-2-ona
representado por la fórmula general (IX), puede convertirse en un
ácido trans-carboxílico ópticamente activo o su
éster mediante la transformación del compuesto anterior en un éster
de ácido trans-carboxílico de la misma manera que
anteriormente e hidrolización de su porción éster, usando, por
ejemplo, una enzima, o mediante la transformación del compuesto
anterior en un ácido trans-carboxílico y
esterificando asimétricamente su porción de ácido carboxílico usado
una enzima.
Igualmente, el ácido
trans-carboxílico racémico anterior puede resolverse
en un ácido trans-carboxílico ópticamente activo
mediante un procedimiento usual para la preparación de un derivado
diastereómero, por ejemplo, mediante un procedimiento que comprende
la preparación de una sal del ácido
trans-carboxílico anterior y una amina ópticamente
activa, y la separación de la sal del mismo en forma de
cristales.
Más específicamente, la resolución óptica del
ácido (\pm)-trans-carboxílico, es
decir,
(4RS,5SR)-trans-5-carboxi-4-(4-fluorofenil)-piperidin-2-ona,
puede llevarse a cabo usualmente en un disolvente en la presencia
de una amina ópticamente activa.
Los ejemplos representativos de las aminas
ópticamente activas incluyen compuestos divulgados, por ejemplo, en
la Publicación de Patente No Examinada Japonesa No.
6-116214. Más particularmente, puede citarse, por
ejemplo,
R-(+)-N-(-hidroxifenilmetil)fenilmetilamina,
y similares.
Es deseable que la cantidad de la amina
ópticamente activa a usar sea de 0,5 hasta 1,2 moles,
preferiblemente 0,6 hasta 1,1 moles por 1 mol de
(4RS,5SR)-trans-5-carboxi-4-(4-fluorofenil)-piperidin-2-ona.
Los ejemplos de los disolventes incluyen
alcoholes tales como metanol, etanol, ésteres tales como acetato de
etilo, y similares. Dichos disolventes pueden usarse solos o en
mezcla de los mismos. Si es necesario, dichos disolventes pueden
usarse en mezcla con agua.
La
(4RS,5SR)-trans-5-carboxi-4-(4-fluorofenil)piperidin-2-ona
y la amina ópticamente activa pueden disolverse en el disolvente,
mezclarse y dejarse reposar o agitar hasta resolver ópticamente la
(4RS,5SR)-trans-5-carboxi-4-(4-fluorofenil)piperidin-2-ona.
En esta fase, es deseable que la temperatura de
la mezcla sea usualmente de -10º hasta 120ºC, preferiblemente de
10º hasta 90ºC.
Después de terminar la resolución óptica, los
cristales precipitados de las sales se filtran y los cristales
resultantes se degradan bajo condiciones ácidas o alcalinas.
Cuando los cristales resultantes de la sales se
degradan bajo condiciones alcalinas, los cristales se tratan con
productos alcalinos tal como hidróxido sódico y similares en la
presencia de agua, y la amina ópticamente activa se extrae de su
capa acuosa con un disolvente orgánico. Después de esto, la solución
acuosa alcalina se acidifica para dar cristales de
(4R,5S)-trans-5-carboxi-4-(4-fluorofenil)-piperidin-2-ona.
Igualmente, cuando los cristales resultantes de
las sales se degradan bajo condiciones ácidas, los cristales se
tratan con solución acuosa ácida tal como ácido sulfúrico, ácido
clorhídrico o similar para dar una
(4R,5S)-trans-5-carboxi-4-(4-fluorofenil)-piperidin-2-ona
cristalina deseada. La amina ópticamente activa puede recuperarse
de la solución acuosa ácida remanente mediante neutralización de la
solución acuosa ácida por ejemplo, con hidróxido sódico y extracción
con un disolvente orgánico.
Los cristales resultantes pueden filtrarse y
secarse para uso en la siguiente reacción de reducción.
La
(4R,5S)-trans-5-carboxi-4-(4-fluorofenil)-piperidin-2-ona
puede reducirse para dar
(3S,4R)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidina
representada por la fórmula (II):
Para la reacción de reducción, puede usarse un
compuesto de hidruro metálico (agente de reducción) tal como
diborano, complejo de diborano, compuesto de hidruro de boro
generado a partir de borohidruro sódico in situ, o un
compuesto de hidruro de aluminio tal como hidruro de aluminio,
hidruro de diisobutilaluminio o hidruro de aluminio y litio. Es
deseable que la cantidad del hidruro metálico a usar sea usualmente
de 6 a 12 equivalentes como un hidruro activo por 1 equivalente de
la
(4R,5S)-trans-5-carboxi-4-(4-fluorofenil)piperidin-2-ona.
Pueden usarse las condiciones de reducción convencionales cuando se
reduce un ácido carboxílico a un alcohol primario. Es decir, como
un disolvente de reacción, puede usarse, por ejemplo, un disolvente
éter tal como tetrahidrofurano (THF), y un disolvente mezclado del
disolvente éter y un disolvente hidrocarburado tal como tolueno. La
temperatura de reacción puede estar, por ejemplo, dentro de un
intervalo de temperatura desde la ordinaria hasta 100ºC. Para la
reacción, por ejemplo, cuando se usa el compuesto de hidruro de
aluminio, la reacción se lleva a cabo de manera deseable agregando
gota a gota la
(4R,5S)-trans-5-carboxi-4-(4-fluorofenil)piperidin-2-ona
al mismo.
Como alternativa, la
(4RS,5SR)-trans-5-carboxi-4-(4-fluorofenil)-5-alcoxicarbonilpiperidin-2-ona
obtenida mediante isomerización de
(\pm)-cis,trans-4-(4-fluorofenil)-5-alquiloxicarbonilpiperidin-2-ona
representada por la fórmula general (IX) en la presencia de una
base, puede reducirse con un agente de reducción de hidruro
metálico para dar
(3SR,4RS)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidina.
A continuación, la
(3SR,4RS)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidina
puede resolverse ópticamente con ácido
o-clorotartranílico (descrito en J. Org.
Chem., vol. 33, pág. 3993, (1968)) como un ácido orgánico
ópticamente activo, para dar un compuesto ópticamente activo
representado por la fórmula (II).
Como el agente de reducción de hidruro metálico,
puede ponerse como ejemplo los usados para la reducción de la
(4R,5S)-trans-5-carboxi-4-(4-fluorofenil)piperidin-2-ona.
Como las condiciones a usar tal como la cantidad
del ácido ópticamente activo, y tipos del disolvente usado para la
resolución y la cantidad de los mismos, pueden usarse los usados
para la resolución óptica de la
(4RS,5SR)-trans-5-carboxi-4-(4-fluorofenil)piperidin-2-ona.
Además, como un disolvente, puede usarse agua o una mezcla de agua
y acetona.
A partir de la
(3S,4R)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidina
así obtenida representada por la fórmula (II), puede obtenerse el
derivado piperidino representado por la fórmula general (I) de la
presente invención, en donde Z representa un grupo metileno, tal
como sigue:
Se expone un procedimiento para la preparación
del derivado piperidino representado por la fórmula general (I), en
donde R^{1} es un grupo terc-butoxicarbonilo y Z
representa un grupo metileno.
Cuando la
(3S,4R)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidina
representada por la fórmula (II) se hace reaccionar con dicarbonato
de di-terc-butilo como un reactivo
de protección para el nitrógeno aminóico, es preferible usualmente
usar 1 hasta 2 moles de dicarbonato de
di-terc-butilo por 1 mol de
(3S,4R)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidina.
Para la reacción, puede usarse un disolvente que
sea no reactivo para la
(3S,4R)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidina
y el dicarbonato de
di-terc-butilo.
Los ejemplos del disolvente incluyen disolventes
hidrocarburados representados por tolueno, disolventes éter
representados por tetrahidrofurano, disolventes cetona representados
por metil isobutil cetona, y disolventes éster representados por
acetato de etilo. Dichos disolventes pueden usarse usualmente solos
o en mezcla de los mismos.
La cantidad del disolvente a usar no está
especificada, pero preferiblemente está dentro del intervalo de
manera tal que la cantidad total de la
(3S,4R)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidina
y el dicarbonato de di-terc-butilo
sea usualmente de 20 hasta 100 partes en peso en base a 100 partes
en peso del disolvente.
Para la reacción, puede usarse si es necesario
un catalizador. Como el catalizador, se puede mencionar, por
ejemplo, catalizadores básicos orgánicos tal como aminas terciarias
tal como trietilamina.
La temperatura de reacción no está limitada a
una especificada, pero usualmente puede estar dentro de un intervalo
de alrededor de 0º hasta un punto de ebullición del disolvente.
La atmósfera de reacción no está limitada a una
especificada, pero la reacción puede usualmente llevarse a cabo en
una atmósfera ambiente o en un gas inerte tal como gas
nitrógeno.
Como un resultado de la reacción, puede
obtenerse el compuesto de carbamato representado por la fórmula
general (IV) en donde R^{3} es un grupo
terc-butilo.
A continuación, el compuesto de carbamato
resultante representado por la fórmula general (IV) se hace
reaccionar con cloruro de ácido organosulfónico representado por la
fórmula general (V).
Es de desear que la reacción del compuesto de
carbamato representado por la fórmula general (IV) con el cloruro
de ácido organosulfónico representado por la fórmula general (V) se
lleve a cabo usualmente bajo la condición tal que se usen 0,95
hasta 1,2 moles del cloruro de ácido organosulfónico representado
por la fórmula general (V) por 1 mol del material de partida
(3S,4R)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidina.
Para la reacción del compuesto de carbamato
representado por la fórmula general (IV) con el cloruro de ácido
organosulfónico representado por la fórmula general (V), las
condiciones de reacción, más específicamente, disolvente,
catalizador, temperatura de reacción y atmósfera de reacción, pueden
ser las mismas que para la reacción de
(3S,4R)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidina
representada por la fórmula (II) y dicarbonato de
di-terc-
butilo.
butilo.
En la presente invención, después de completarse
la reacción de
(3S,4R)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidina
representada por la fórmula (II) y dicarbonato de
di-terc-butilo, la reacción sucesiva
puede llevarse a cabo mediante la adición del cloruro de ácido
organosulfónico representado por la fórmula general (V) y un aceptor
de ácido a la mezcla de reacción si es necesario después de la
eliminación del agua azeotrópico de la mezcla de reacción.
De acuerdo con ello, se obtiene un compuesto de
carbamato representado por la fórmula general (VI), en donde
R^{3} es un grupo bencilo o un grupo
terc-butilo.
A continuación, el éster de ácido
organosulfónico representado por la fórmula general (VI) se hace
reaccionar con 3,4-metilenodioxifenol en la
presencia de una base.
Es de desear que la cantidad de
3,4-metilenodioxifenol a usar sea usualmente de 1
hasta 3 moles aproximadamente por 1 mol del éster de ácido
organosulfónico representado por la fórmula general (VI).
Como un disolvente de reacción a usar para la
reacción del éster de ácido organosulfónico representado por la
fórmula general (VI) con 3,4-metilenodioxifenol,
puede mencionarse, por ejemplo, disolventes de alcoholes inferiores
que tienen 1 hasta 4 átomos de carbono, disolventes orgánicos
polares tales como disolventes amida tal como dimetilformamida,
dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, y dimetil
sulfóxido, y disolventes hidrocarburados tal como tolueno. Dichos
disolventes pueden usualmente usarse solos o en mezcla de los
mismos.
La cantidad del disolvente a usar no está
limitada a una específica, pero preferiblemente es tal que la
cantidad total del éster de ácido organosulfónico representado por
la fórmula general (VI) y el 3,4-metilenodioxifenol
sea usualmente de 20 hasta 100 partes en peso, en base a 100 partes
en peso del disolvente.
Como la base, se puede citar, por ejemplo,
hidruro sódico, metóxido sódico, amida sódica,
terc-butóxido potásico, hidróxido sódico y
carbonato sódico.
Es preferible que la cantidad de la base a usar
sea usualmente de 0,8 hasta 1 mol por 1 mol de
3,4-metilenodioxifenol.
La temperatura de reacción puede usualmente
estar dentro de un intervalo de desde la temperatura ordinaria
hasta el punto de ebullición del disolvente. La reacción puede
llevase a cabo bajo presión si es necesario.
La atmósfera de reacción no está limitada a una
especificada, pero la reacción puede usualmente llevarse a cabo en
una atmósfera ambiente o en un gas inerte tal como gas
nitrógeno.
El derivado de piperidina
(3S,4R)-trans-1-benciloxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-[(3,4-metilenodioxifenil)oximetil]piperidina
así obtenido, representado por la fórmula general (VII), en donde
R^{3} es un grupo bencilo, puede ser hidrogenolizado
catalíticamente para desproteger un grupo de protección, es decir,
un grupo benciloxicarbonilo. La desprotección del grupo
benciloxicarbonilo puede llevarse a cabo, por ejemplo, tal como
sigue:
La
(3S,4R)-trans-1-benciloxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-[(3,4-metilenodioxifenil)oximetil]piperidina
se disuelve en un disolvente y la reacción puede llevarse a cabo
mediante agitación en atmósfera de gas hidrógeno en la presencia de
un catalizador.
Como el catalizador, puede mencionarse, por
ejemplo, paladio-carbón, y similares. Es de desear
que la cantidad del catalizador sea usualmente de 1 hasta 10 partes
en peso aproximadamente en base a100 partes en peso de la
(3S,4R)-trans-1-benciloxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-[(3,4-metilenodioxifenil)oximetil]piperidina.
Como el disolvente, pueden mencionarse, por
ejemplo, disolventes hidrocarburados tal como tolueno, disolventes
éter tal como tetrahidrofurano, disolventes alcohol tal como
metanol, y una mezcla de los mismos.
La temperatura de reacción puede usualmente
estar dentro del intervalo de desde la temperatura ordinaria hasta
100ºC.
La presión del gas hidrógeno a introducir en la
solución no está limitada a una específica, pero puede ser
usualmente desde la presión atmosférica ordinaria hasta
aproximadamente 1.960 kPa. Es de desear que la cantidad de gas
hidrógeno a introducir en la solución sea al menos de 1 mol por 1
mol de la
(3S,4R)-trans-1-benciloxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-[(3,4-metilenodioxifenil)oximetil]piperidina.
El tiempo de reacción no está limitado a uno
especificado, pero puede ser un tiempo hasta la terminación de la
reacción. La terminación de la reacción puede controlarse, por
ejemplo, mediante cromatografía y puede ser un punto en el cual
desaparece la
(3S,4R)-trans-1-benciloxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-[(3,4-metilenodioxifenil)oximetil]piperidina.
De este modo, se obtiene la
(3S,4R)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-[(3,4-metilenodioxifenil)oximetil]piperidina.
Después de que la
(3S,4R)-trans-1-benciloxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-[(3,4-metilenodioxifenil)oximetil]piperidina
se ha hidrogenolizado catalíticamente para desproteger el grupo
benciloxicarbonilo, puede agregarse cloruro de hidrógeno a la misma
para dar hidrocloruro de
(3S,4R)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-[(3,4-metilenodioxifenil)oximetil]piperidina.
Cuando se hace reaccionar cloruro de hidrógeno sobre la
(3S,4R)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-[(3,4-metilenodioxifenil)oximetil]piperidina
en un disolvente anhidro no acuoso, se obtiene hidrocloruro de
(3S,4R)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-[(3,4-metilenodioxifenil)oximetil]piperidina
anhidro, el cual es útil como antidepresivo.
Como un procedimiento para la preparación de
hidrocloruro anhidro de la
(3S,4R)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-[(3,4-metilenodioxifenil)oximetil]piperidina
a partir de la
(3S,4R)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-[(3,4-metilenodioxifenil)oximetil]piperidina,
puede usarse, por ejemplo, el procedimiento siguiente.
\newpage
En primer lugar, la
(3S,4R)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-[(3,4-metilenodioxifenil)-oximetil]piperidina
se disuelve en un disolvente no acuoso.
Como el disolvente no acuoso, puede mencionarse,
por ejemplo, disolventes hidrocarburados tal como tolueno,
disolventes éster tal como acetato de etilo, disolventes éter tal
como tetrahidrofurano, disolventes halogenados tal como
diclorometano, disolventes alcohol al como etanol e isopropanol, y
una mezcla de los mismos.
A continuación, se introduce gas de cloruro de
hidrógeno en la solución resultante. El uso de de gas de cloruro de
hidrógeno seco es preferible desde el punto de vista de que se evita
la incorporación de humedad en el sistema de reacción. En la
presente invención, puede agregarse a la solución un disolvente no
acuso conteniendo en él cloruro de hidrógeno.
Es de desear que la cantidad de cloruro de
hidrógeno a introducir en la solución sea usualmente de al menos 1
mol por 1 mol de la
(3S,4R)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-[(3,4-metilenodioxifenil)oximetil]piperidina.
La temperatura de reacción puede usualmente
estar dentro de un intervalo de desde la temperatura ordinaria
hasta el punto de ebullición del disolvente.
El tiempo de reacción no está limitado a uno
específico, pero puede ser un tiempo hasta la terminación de la
reacción. La terminación de la reacción puede ser un punto en el
cual el peso del cloruro de hidrógeno absorbido alcance una
cantidad requerida.
A continuación, se lleva a cabo la desprotección
del grupo butoxicarbonilo de la
(3S,4R)-trans-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-[(3,4-metilenodioxifenil)oximetil]piperidina
representada por la fórmula general (VII), en donde R^{3} es un
grupo terc-butilo, mediante la reacción de cloruro
de hidrógeno sobre
(3S,4R)-trans-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-[(3,4-metilenodioxifenil)oximetil]piperidina
en isopropanol, para dar hidrocloruro de
(3S,4R)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-[(3,4-metilenodioxifenil)oximetil]piperidina.
Esta reacción es una reacción para la desprotección del grupo
terc-butoxicarbonilo.
La cantidad de la
(3S,4R)-trans-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-[(3,4-metilenodioxifenil)oximetil]piperidina
a mezclar con isopropanol no está limitada a una especificada, pero
usualmente la cantidad es preferiblemente de 5 hasta 50 partes en
peso en base a 100 partes en peso del isopropanol.
Es de desear que la cantidad de cloruro de
hidrógeno a reaccionar sobre la
(3S,4R)-trans-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-[(3,4-metilenodioxifenil)oximetil]piperidina
sea usualmente de 1 hasta 5 moles por 1 mol de
(3S,4R)-trans-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-[(3,4-metilenodioxifenil)oximetil]piperidina.
En la presente invención, por ejemplo puede
agregarse de manera conveniente a la misma otro disolvente orgánico
y ácido orgánico, en una cantidad tal que no altere el objeto de la
presente invención.
Como el procedimiento para la reacción sobre
ella del cloruro de hidrógeno, puede mencionarse, por ejemplo, un
procedimiento de disolución, en primer lugar, del cloruro de
hidrógeno en isopropanol, y adición de la
(3S,4R)-trans-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-[(3,4-metilenodioxifenil)oximetil]piperidina
al mismo con agitación, un procedimiento de introducción de cloruro
de hidrógeno gas dentro de una solución obtenida mediante la
disolución de la
(3S,4R)-trans-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-[(3,4-metilenodioxifenil)oximetil]piperidina
en isopropanol, o un procedimiento de adición de una solución
obtenía mediante la disolución de cloruro de hidrógeno gas en
isopropanol a la
(3S,4R)-trans-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-[(3,4-metilenodioxifenil)oximetil]piperidina
anterior con agitación, y similares.
La temperatura cuando se hace reaccionar cloruro
de hidrógeno sobre la misma varía dependiendo de la cantidad de
cloruro de hidrógeno usado y, usualmente, está dentro de un
intervalo de desde la temperatura ordinaria hasta el punto de
ebullición del isopropanol, cuando la cantidad del cloruro de
hidrógeno está dentro de un intervalo de desde 1 hasta 2 moles por
1 mol de la
(3S,4R)-trans-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-[(3,4-metilenodioxifenil)oximetil]piperidina.
Cuando se hace reaccionar el cloruro de
hidrógeno sobre ella, se forma
(3S,4R)-trans-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-[(3,4-metilenodioxifenil)oximetil]piperidina,
al mismo tiempo que se desprotege el grupo
terc-butoxicarbonilo.
La solución en isopropanol de hidrocloruro de
(3S,4R)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-[(3,4-metilenodioxifenil)oximetil]piperidina
así obtenida, contiene impurezas en algunos casos. En este caso, la
solución de isopropanol puede tratarse con carbón activo para
eliminar las impurezas.
A continuación, la solución de isopropanol se
enfría gradualmente para obtener cristales de hidrocloruro de
(3S,4R)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-[(3,4-metilenodioxifenil)oximetil]piperidina
que tienen buenas propiedades de filtración.
\newpage
Usualmente, el isopropanol se incorpora en un
contenido de 8 hasta 15% en peso de los cristales así obtenidos del
hidrocloruro de
(3S,4R)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-[(3,4-metilenodioxifenil)oximetil]piperidina.
Los cristales del hidrocloruro de
(3S,4R)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-[(3,4-metilenodioxifenil)oximetil]piperidina
se secan, por ejemplo, a 80º hasta 110ºC bajo presión reducida para
convertir los cristales desde aquellos que tienen el pico
endotérmico máximo en un intervalo de temperatura de 98º hasta 110ºC
en aquellos que tienen el pico endotérmico máximo en un intervalo
de temperatura de 118º hasta 132ºC medida mediante DSC (calorimetría
de barrido diferencial). La razón por la cual se ajusta la
temperatura de calentamiento a no más de 110ºC es para evitar la
fusión de los cristales.
Los cristales así convertidos están compuestos
de hidrocloruro de
(3S,4R)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-[(3,4-metilenodioxifenil)oximetil]piperidina
con un contenido en isopropanol de 0,1 hasta 5% en peso.
El hidrocloruro anhidro es un compuesto útil
como antidepresivo.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se describirá en los
ejemplos de trabajo siguientes.
El hidrocloruro de paroxetina anhidro
conteniendo isopropanol en los cristales, el cual se menciona en
alguno de los ejemplos siguientes, se divulga, por ejemplo, en la
Publicación de Patente Examinada Japonesa No.
6-47587 (USP4.721.723) y en International
Journal of Pharmaceutics, vol. 42, págs.
135-143, (1988).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Un matraz de vidrio de cuatro bocas de 300 ml
equipado con un termómetro, un condensador de reflujo, y un embudo
de goteo, se cargó con 150 ml de metanol, 33,0 g (183 mmol) de
p-fluorocinnamato de metilo, 36,3 g (366 mml) de
cianoacetato de metilo, y 52,96 g (275 mmol) de solución de metanol
al 28% de metilato sódico, con agitación. A continuación, la mezcla
resultante se calentó a la temperatura de reflujo y se mantuvo a
esa temperatura durante un tiempo adicional de 90 minutos. A
continuación, la mezcla de reacción se concentró eliminando el
disolvente mediante el uso de un evaporador rotatorio.
La mezcla concentrada obtenida anteriormente se
vertió dentro de una mezcla de 150 ml de tolueno y 200 ml de ácido
clorhídrico acuoso al 5%. La mezcla total se agitó y, a
continuación, se dejó reposar para separarse en las capas orgánica
y acuosa, y la capa acuosa se eliminó de la misma. La capa orgánica
se lavó con una parte alícuota de 100 ml de una solución de
bicarbonato sódico acuoso saturado dos veces, y posteriormente se
lavó con 100 ml de agua. A continuación, la capa orgánica se secó
sobre sulfato sódico anhidro y, a continuación, el disolvente se
eliminó bajo una presión reducida usando un evaporador rotatorio
para concentrar la capa orgánica.
El concentrado se destiló para dar
2-ciano-3-(4-fluorofenil)glutarato
de dimetilo con un punto de ebullición de 168º a 170ºC (4 mmHg). El
rendimiento fue del 82,7% en base al
p-fluorocinnamato de metilo. Una porción del
producto se volvió a destilar a partir de metanol, para dar
cristales con un punto de fusión de 80,2ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Un matraz de vidrio de cuatro bocas de 300 ml
equipado con un termómetro, un condensador de reflujo, y un embudo
de goteo, se cargó con 90 ml de acetato de metilo y 10,5 g (194,4
mmol) de metilato sódico. A la suspensión resultante, se agregó un
solución mezclada de 10 ml de acetato de metilo y 10,0 g (80,6 mmol)
de p-fluorobenzaldehído, con agitación, gota a
gota, durante un período de 30 minutos a una temperatura de desde
10º hasta 20ºC, y se agitó adicionalmente 30 minutos a la misma
temperatura y, a continuación, se agregó una solución mezclada de
20 ml de acetato de etilo y 11,9 g (120 mmol) de cianoacetato de
metilo, gota a gota, a la mezcla anterior durante un período de 45
minutos a una temperatura de desde 10º hasta 20ºC. Una vez
completada la adición gota a gota, la mezcla resultante se agitó
durante un período adicional de 13 horas a una temperatura de desde
57º hasta 58ºC. La mezcla resultante se vertió dentro de una mezcla
de 100 ml de tolueno y 150 ml de ácido clorhídrico acuoso al 5%,
con agitación y, a continuación, se dejó reposar para separarse en
las capas orgánica y acuosa, y la capa acuosa se eliminó de la
misma. La capa orgánica se lavó con una parte alícuota de 100 ml de
una solución de bicarbonato sódico acuoso saturado dos veces, y
posteriormente se lavó con 100 ml de agua. A continuación, la capa
orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y, a continuación, el
disolvente se eliminó bajo una presión reducida usando un
evaporador rotatorio, para concentrar la capa orgánica.
El concentrado se destiló para dar
2-ciano-3-(4-fluorofenil)glutarato
de dimetilo con un punto de ebullición de 168º a 170ºC (4 mmHg). El
rendimiento fue del 69,3% en base al
p-fluorobanzaldehído.
\newpage
Ejemplo
3
Un autoclave de 500 ml se cargó con 200 ml de
metanol, 10,0 g (35,8 mmol) de
2-ciano-3-(4-fluorofenil)glutarato
de dimetilo preparado o bien en el Ejemplo 1 o bien en el 2, y 1,0
ml de catalizador de cobalto Raney y, a continuación, se introdujo
gas hidrógeno dentro del autoclave bajo la condiciones de 1.470 a
1.666 kPa de presión y 85º a 95ºC de temperatura de reacción al
autoclave anterior. A continuación, la mezcla resultante se agitó
durante un hora bajo las mismas condiciones dadas anteriormente y, a
continuación, la mezcla obtenida se enfrió a una temperatura de
desde 20º hasta 30ºC. Posteriormente después de ajustar la presión a
una presión normal, la mezcla de reacción se filtró para eliminar
el catalizador y, a continuación, el filtrado se concentró mediante
la eliminación del metanol usando un evaporador rotatorio bajo una
presión reducida, para dar 8,97 g de cristales brutos de
(\pm)-trans-4-(4-fluorofenil)-5-metoxicarbonilpiperidin-2-ona.
Se agregaron 50 ml de tolueno a los cristales
brutos preparados anteriormente y, a continuación, la mezcla
resultante se mezcló suficientemente. Después de esto, los cristales
se recolectaron mediante filtración y, a continuación, los
cristales secaron al aire, dando 6,55 g de cristales blancos de
(\pm)-trans-4-(4-fluorofenil)-5-metoxicarbonilpiperidin-2-ona.
El rendimiento fue del 72,8% en base al
2-ciano-3-(4-fluorofenil)glutarato
de dimetilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Un matraz de vidrio de cuatro bocas de 200 ml
equipado con un termómetro y un condensador de reflujo, se cargó
con 50 ml de metanol, 10,0 g (39,8 mmol) de
(\pm)-trans-4-(4-fluorofenil)-5-metoxicarbonilpiperidin-2-ona
preparada en el Ejemplo 3, y, 1,75 g (43,8 mmol) de hidróxido
sódico, y la mezcla se calentó con agitación a la temperatura de
reflujo, manteniéndose a la temperatura de reflujo durante un
período adicional de cuatro horas. Posteriormente, la mezcla de
reacción se enfrió a una temperatura de desde 0º hasta 10ºC, y se
agregaron a la misma 90 ml de ácido clorhídrico acuoso al 2%, para
permitir que precipitaran cristales de color blanco.
A continuación, los cristales se recolectaron
mediante filtración, y se lavaron suficientemente con agua. Después
de esto, los cristales obtenidos se secaron a 60ºC bajo una presión
reducida, para dar 8,26 g de los cristales de color blanco de
(\pm)-trans-5-carboxi-4-(4-fluorofenil)piperidin-2-ona.
El rendimiento fue del 87,5% en base a la
(\pm)-trans-4-(4-fluorofenil)-5-metoxicarbonilpiperidin-2-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
Las propiedades físicas de los cristales de
color blanco preparados en el Ejemplo 4 fueron las siguientes.
(1) Punto de fusión: 246ºC.
(2) IR (KBr) v (cm^{-1}):
2400-3700, 1710, 1638, 1508, 1208.
(3) RMN-^{1}H
((CD_{3})_{2}SO) \delta (ppm):
2,32-2,58 (m, 1H), 2,60-2,68 (m,
1H), 3,05-3,18 (m, 1H), 3,30-3,58
(m, 3H), 7,19-7,52 (m, 4H), 12,52 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Con el fin de separar el isómero cis contenido
en los cristales brutos de
(\pm)-trans-4-(4-fluorofenil)-5-metoxicarbonilpiperidin-2-ona
preparada en el Ejemplo 3 se agregaron aproximadamente 5 g de los
cristales brutos a aproximadamente 30 ml de metanol, y la mezcla se
calentó a una temperatura de reflujo. Inmediatamente después, la
mezcla se enfrió gradualmente usando cristales, que permanecían en
la solución sin haberse disuelto completamente, como cristales de
siembra, para precipitar cristales con una forma casi cúbica. Puesto
que se formarían cristales aciculares en caso de que se continuara
la cristalización, los cristales cúbicos se separaron de la solución
antes de que comenzara la formación de los cristales aciculares.
Los cristales cúbicos resultantes se recristalizaron nuevamente a
partir de metanol, dando
(\pm)-cis-4-(4-fluorofenil)-5-metoxicarbonilpiperidin-2-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
Las propiedades físicas de los cristales cúbicos
preparados anteriormente fueron las siguientes.
(1) Punto de fusión: 195,0º a 196,5ºC.
(2) IR (polvo de nujol) v (cm^{-1}): 3184,
3036, 1736, 1662, 1600, 1510, 1248.
(3) RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta (ppm): 2,72-3,91 (m, 2H),
3,08-3,40 (m, 1H), 3,35-3,57 (m,
2H), 3,65 (s, 3H), 3,67-3,82 (m, 1H), 6,51 (s
ancho, 1H), 6,95-7,25 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
La solución separada de los cristales cúbicos se
dejó cristalizar, dando cristales aciculares de
(\pm)-trans-4-(4-fluorofenil)-5-metoxicarbonilpiperidin-2-ona
y, a continuación, los cristales se recristalizaron a partir de
metanol.
\vskip1.000000\baselineskip
Las propiedades físicas de los cristales
aciculares preparados anteriormente fueron las siguientes.
(1) Punto de fusión: 152,2º a 152,3ºC (Se
observó contracción de los cristales en el tubo para la medición de
un punto de fusión a partir de una temperatura próxima a 150ºC).
(2) IR (polvo de nujol v (cm^{-1}): 3172,
3036, 1728, 1672, 1604, 1512, 1220.
(3) RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta (ppm): 2,55 (dd, 1H, J = 17,8, 10,6), 2,69 (dd, 1H, J =
17,8, 5,9), 2,95 (dt, 1H, J = 5,3, 9,9), 3,41 (dt, 1H, J = 5,9,
10,3), 3,45-3,71 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 6,85 (s
ancho, 1H), 6,99-7,25 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Las propiedades físicas de los cristales
purificados de
(\pm)-trans-4-(4-fluorofenil)-5-etoxicarbonilpiperidin-2-ona
preparados de la misma manera que anteriormente fueron las
siguientes.
(1) Punto de fusión: 143,8ºC.
(2) IR (KBr) v (cm^{-1}): 3180, 3044, 1720,
1662, 1606, 1228, 1206.
(3) RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta (ppm): 0,99 (t, 3H, J = 7,3), 2,55 (dd, 2H, J = 17,8,
10,6), 2,69 (dd, 2H, J = 17,8, 5,9), 2,95 (dt, 1H, J = 5,3, 9,9),
3,36 (dt, 1H, J = 5,9, 10,6), 3,48-3,68 (m, 1H),
3,63 (dd, 1H, J = 9,9, 10,6), 3,87-4,02 (m, 1H),
6,31 (s ancho, 1H), 6,95-7,22 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Se agregaron 50 mg de
(\pm)-cis-4-(4-fluorofenil)-5-metoxicarbonilpiperidin-2-ona
preparada en el Ejemplo 5 a 4 g de metanol. A continuación, se
agregaron 100 mg de solución de hidróxido sódico acuoso al 10% a la
mezcla anterior, y la mezcla resultante se calentó y mantuvo a
reflujo durante un período de tres horas. Después de enfriamiento
de la mezcla de reacción, la solución de metanol se concentró bajo
una presión reducida. Posteriormente, se agregó agua al concentrado
y, a continuación, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de
etilo para eliminar una porción neutra. Se agregó un ácido
clorhídrico acuoso a la capa acuosa para acidificarla. Después de
esto, se extrajo la capa acuosa ácida con acetato de etilo y, a
continuación, se concentró para dar aproximadamente 40 mg de
cristales. La espectroscopia IR de los cristales preparados mediante
el lavado de los cristales anteriores con una pequeña cantidad de
acetato de etilo se encontró que era idéntica a la de la
(\pm)-trans-5-carboxi-4-(4-fluorofenil)piperidin-2-ona
obtenida en el Ejemplo 4.
Los mismos procedimientos que anteriormente se
llevaron a cabo, excepto la adición de una cantidad catalítica de
hidruro sódico al 60% (dispersión en aceite mineral) para obtener
solución de metilato sódico en lugar de la adición de la solución
de hidróxido sódico acuoso, y 50 mg de
(\pm)-cis-4-(4-fluorofenil)-5-metoxicarbonilpiperidin-2-ona
se calentaron y mantuvieron a reflujo durante un período de tres
horas. Después de enfriamiento de la mezcla de reacción, la mezcla
se concentró bajo una presión reducida. Después de esto, se agregó
agua al concentrado, y la mezcla obtenida se extrajo con acetato de
etilo. La parte neutra extraída se concentró para dar
aproximadamente 40 mg de cristales. La espectroscopia IR de los
cristales preparados mediante el lavado de los cristales anteriores
con una pequeña cantidad de metanol se encontró que era idéntica a
la de la
(\pm)-trans-4-(4-fluorofenil)-5-metoxicarbonilpiperidin-2-ona
obtenida en el Ejemplo 3.
Además, se llevó a cabo la conversión de los
ésteres de metilo de los isómeros (\pm)-cis,trans
a éster metilo del isómero (\pm)-trans mediante
el procedimiento siguiente.
Específicamente, se agregaron 30 g de
(\pm)-cis,trans-4-(4-fluorofenil)-5-metoxicarbonilpiperidin-2-ona
y 2,34 g de una solución en metanol de metilato sódico al 28% a 300
ml de tolueno, y la mezcla se calentó. Cuando la temperatura
alcanzó 68ºC, se disolvió la
(\pm)-cis,trans-4-(4-fluorofenil)-5-metoxicarbonilpiperidin-2-ona.
La solución se agitó durante un período adicional de 20 minutos, y
gradualmente se enfrió y filtró a 7ºC para dar 25,23 g de
(\pm)-trans-4-(4-fluorofenil)-5-metoxicarbonilpiperidin-2-ona
(rendimiento: 84,1%).
Los cristales obtenidos de éster metílico del
isómero (\pm)-trans se analizaron mediante
cromatografía líquida de alta eficacia. Los resultados mostraron
que el éster metílico del isómero trans constituía el 98,75% de los
productos totales, no habiéndose formado substancialmente isómeros
cis, y que el 1,25% restante estaba constituido por isómero trans
de ácido carboxílico.
\newpage
Ejemplo de
referencia
La estereoestructura (isómeros geométricos) de
los derivados de piperidina representados por la fórmula:
se confirmó tal como
sigue.
Un matraz de vidrio con forma ovoide de 50 ml se
cargó con aproximadamente 10 mg de tolueno y 1 g de piridina. Se
agregaron 0,9 g de
(\pm)-trans-3-hidroximetil-4-(4-fluorofenil)-N-metilpiperidina
(referido aquí en adelante como "Compuesto Conocido A"), el
cual se preparó de acuerdo con el procedimiento divulgado en la
Publicación de Patente No Examinada Japonesa No.
7-138228, y se disolvieron en la mezcla anterior.
Después de enfriar la mezcla a una temperatura de -20ºC, se agregó
gota a gota a la misma una solución mezclada preparada disolviendo
0,52 g de cloroformiato de etilo en aproximadamente 5 ml de tolueno.
La temperatura de la mezcla resultante se elevó gradualmente hasta
la temperatura ambiente y, a continuación, se dejó reposar a
temperatura ambiente durante aproximadamente dos horas. Después de
esto, se agregaron a la mezcla anterior aproximadamente 10 ml de
agua y, a continuación, la mezcla se alcalinizó mediante la adición
de solución de hidróxido sódico acuoso. La mezcla alcalina se dejó
reposar para separarse en una capa de tolueno y una capa acuosa,
eliminándose la capa acuosa. La capa de tolueno se concentró usando
un evaporador rotatorio, y el concentrado remanente (referido aquí
en adelante como "Derivado B") se obtuvo en forma de un
producto aceitoso. A continuación, se agregó nuevamente
aproximadamente 5 ml de tolueno al Derivado B, y se agregó 1 g de
cloroformiato de etilo a la mezcla anterior a temperatura ambiente.
Después de esto, se dejó reposar la mezcla resultante durante una
noche. Posteriormente, se agregó ácido clorhídrico acuoso diluido a
ella, y la solución de tolueno se separó de la misma como la parte
neutra. A continuación, la solución de tolueno separada se concentró
con un evaporador rotatorio, para dar un producto aceitoso de
(\pm)-trans-3-etoxicarboniloximetil-4-(4-fluorofenil)-N-etoxicarbonilpiperidina
(referido aquí en adelante como "Derivado C").
Por otra parte, se cargó un matraz de vidrio de
cuatro bocas de 100 ml con 20 ml de diglima seca conteniendo 0,5 g
de hidruro de aluminio y litio, y se agregaron 0,2 g de cristales de
(\pm)-trans-4-(4-fluorofenil)-5-metoxicarbonilpiperidin-2-ona
a la mezcla anterior a temperatura ambiente. Después de esto, la
mezcla resultante se calentó hasta aproximadamente 100ºC y se
mantuvo a esa temperatura durante una hora. Después de enfriamiento
de la mezcla de reacción, se agregaron gota a gota 10 ml de
solución de hidróxido sódico acuoso al 28% a la mezcla anterior.
Después de esto, se separó la capa orgánica superior de la capa
inferior que tenía una alta viscosidad mediante decantación.
Posteriormente, la capa inferior se extrajo con tetrahidrofurano
(THF) y la parte THF se combinó con la capa orgánica superior. A
continuación, se eliminó el disolvente, para dar 0,2 g de un
concentrado. El concentrado resultante se cristalizó. Al producto
resultante se refiere aquí en adelante como "Derivado D".
El punto de fusión del Derivado D, el cual se
preparó por separado de la misma manera que anteriormente y se
recristalizó a partir de acetato de etilo, fue de 103,2º hasta
104,0ºC.
El producto reducido (Derivado D) preparado
anteriormente se disolvió en 10 m de piridina, y la mezcla se
enfrió a -10ºC. Se agregó gota a gota la solución de 0,5 g de
cloroformiato de etilo en aproximadamente 5 ml de tolueno a la
mezcla enfriada. Después de esto, se dejó que la temperatura de la
mezcla subiera hasta la temperatura ambiente, manteniéndose a esta
temperatura durante una hora. Posteriormente, se agregó agua a la
mezcla anterior, y se extrajo con tolueno. Después de esto, se
concentró el extracto de tolueno para dar 0,2 g de un producto
aceitoso (referido aquí en adelante como "Derivado E").
Mediante espectroscopia de RMN-^{1}H y
cromatografía líquida de alta eficacia, se confirmó que el producto
obtenido era idéntico al Derivado C, es decir,
(\pm)-trans-3-etoxicarboniloximetil-4-(4-fluorofenil)-N-etoxicarbonilpiperidina,
el cual se derivó a partir de
(\pm)-trans-3-hidroximetil-4-(4-fluorofenil)-N-metilpiperidina
preparada mediante el procedimiento divulgado en la Publicación de
Patente No Examinada Japonesa No. 7-138228.
Además, con el fin de obtener un compuesto
cristalino, se redujo una parte del Derivado D con exceso de hidruro
de aluminio y litio de la misma manera que anteriormente. Como un
resultado de ello, se obtuvo un producto reducido (referido aquí en
adelante como "Derivado F"). El producto reducido resultante se
purificó mediante cromatografía de gel de sílice y, a continuación,
la parte eluida mediante acetato de etilo conteniendo metanol
cristalizó. Los cristales mostraron las mismas propiedades físicas
que la
(\pm)-trans-3-hidroximetil-4-(4-fluorofenil)-N-metilpiperidina
(Compuesto Conocido A) preparada mediante el procedimiento
divulgado en la Publicación de Patente No Examinada Japonesa No.
7-138228 siguientes.
(1) Punto de fusión: 122,5º a 122,9ºC.
(2) IR (polvo de nujol) v (cm^{-1}): 3144,
1600, 1466, 1450, 1066.
A partir de los resultados anteriores, resulta
evidente que la esteroestructura del compuesto designado como
"isómero trans" de los derivados de piperidina representados
por la fórmula precedente fue idéntica a la de la
(\pm)-trans-3-hidroximetil-4-(4-fluorofenil)-N-metilpiperidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Un matraz de vidrio de cuatro bocas de 3000 ml
equipado con un termómetro, un condensador de reflujo, y un embudo
de goteo se cargó con 1560 ml de isopropanol, 473 ml de etanol, y
35,58 g (150 mmol) de
(4RS,5SR)-trans-5-carboxi-4-(4-fluorofenil)piperidin-2-ona
y la mezcla se agitó y calentó hasta una temperatura de desde 70º
hasta 75ºC.
Mientras se mantenía la temperatura de la mezcla
a una temperatura de desde 70º hasta 75ºC, se agregaron gota a gota
a la mezcla 72,14 g de una solución de etanol conteniendo 34,48 g
(151,7 mmol) de
R-(+)-N-(4-hidroxifenilmetil)feniletilamina.
A continuación, la temperatura de la mezcla se mantuvo a una
temperatura de desde 80º hasta 81ºC durante una hora con agitación.
Después de esto, la mezcla de reacción se enfrió hasta 25ºC, y se
agitó durante un período adicional de dos horas a una temperatura
de desde 20º hasta 25ºC para permitir que los cristales
precipitaran.
precipitaran.
A continuación, los cristales precipitados se
filtraron a una temperatura de desde 20º hasta 25ºC y, a
continuación, los cristales se lavaron con la mezcla de 60 ml de
isopropanol y 18 ml de etanol. Después de esto, los cristales se
secaron bajo una presión reducida, para dar 32,76 g de cristales,
los cuales fueron una sal de
(4R,5S)-trans-5-carboxi-4-(4-fluorofenil)piperidin-2-ona
y
R-(+)-N-(4-hidroxifenilmetil)feniletilamina.
Se tomaron 5 mg de los cristales anteriores, y a ellos se agregaron
5 ml de ácido clorhídrico acuoso al 3%, para permitir la
descomposición del ácido, para dar
(4R,5S)-trans-5-carboxi-4-(4-fluorofenil)piperidin-2-ona.
Además, los cristales resultantes se analizaron
mediante cromatografía líquida de alta eficacia usando una columna
de HPLC quiral. Los resultados mostraron que los cristales estaban
compuestos de 15,5% del isómero (4S,5R), y 84,5% del isómero
(4R,5S), y la pureza óptica fue del 69,0%.
Después de esto, 32,76 g de los cristales
resultantes se agregaron a 350 ml de metanol, y la mezcla obtenida
se calentó a 65ºC. Se agregaron 10 ml de agua a la mezcla resultante
a 65ºC, y la mezcla se agitó para disolver los cristales.
Posteriormente, la mezcla de reacción se agitó durante un período
adicional de una hora a una temperatura de desde 57º hasta 58ºC y,
a continuación, se agregaron a la mezcla anterior 5 mg de cristales
de siembra, los cuales fueron una sal de
(4R,5S)-trans-5-carboxi-4-(4-fluorofenil)piperidin-2-ona
y
R-(+)-N-(4-hidroxifenilmetil)feniletilamina
y, a continuación, la mezcla resultante se agitó durante un período
adicional de una hora a un temperatura de desde 57º hasta 58ºC.
Después de esto, la mezcla se enfrió a 50ºC y, a continuación, se
agregaron 200 ml de acetato de etilo a una temperatura de desde 47º
hasta 50ºC. A continuación, la mezcla se agitó durante una hora y
30 minutos a una temperatura de desde 47º hasta 50ºC.
A continuación, la mezcla se enfrió a 25ºC, y se
agitó durante un período adicional de dos horas a una temperatura
de desde 20º hasta 25ºC para permitir que los cristales
precipitaran. Después de esto, los cristales precipitados se
recolectaron mediante filtración a una temperatura de desde 20º
hasta 25ºC, y se lavaron con un disolvente mezclado de 40 ml de
metanol y 20 ml de acetato de etilo. Posteriormente, los cristales
lavados se secaron bajo una presión reducida, para dar 17,21 g de
cristales, los cuales fueron una sal de
(4R,5S)-trans-5-carboxi-4-(4-fluorofenil)piperidin-2-ona
y
R-(+)-N-(4-hidroxifenilmetil)feniletilamina.
A 17,21 g de los cristales anteriores se agregaron 100 ml de ácido
clorhídrico acuoso al 3%, para permitir la descomposición del ácido.
Los cristales se recolectaron mediante filtración, y se lavaron con
agua y, a continuación, se secaron bajo una presión reducida, para
dar 8,97 g de cristales, los cuales fueron
(4R,5S)-trans-5-carboxi-4-(4-fluorofenil)piperidin-2-ona.
Además, los cristales resultantes se analizaron
mediante cromatografía líquida de alta eficacia usando una columna
de HPLC quiral. Los resultados mostraron que los cristales estaban
compuestos de 0,4% de los isómeros (4S,5R), y 99,6% de los isómeros
(4R,5S), y la pureza óptica fue del 99,2%. Las propiedades físicas
de los cristales resultantes fueron las siguientes.
(1) Punto de fusión: 236º a 238ºC.
(2) IR (polvo de nujol) v (cm^{-1}): 3276,
3200, 1704, 1640, 1512, 1404, 1298, 1270, 1208, 1194, 1042, 982,
826, 780.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Un matraz de vidrio de cuatro bocas de 1000 ml
equipado con un termómetro, un condensador de reflujo, y un embudo
de goteo se cargó con 1670 ml de isopropanol, 30,0 g (126,5 mmol) de
(4RS,5SR)-trans-5-carboxi-4-(4-fluorofenil)-piperidin-2-ona,
y 35 ml de agua, y la mezcla se agitó y calentó hasta una
temperatura de desde 77º hasta 82ºC.
Mientras se mantenía la temperatura de la mezcla
a una temperatura de desde 77º hasta 82ºC, se agregaron gota a gota
a la mezcla preparada anteriormente 90 ml de una solución en
isopropanol de 29,16 g (128,3 mmol) de
R-(+)-N-(4-hidroxifenilmetil)feniletilamina.
Posteriormente, se agregaron a la mezcla
anterior 5 mg de cristales de siembra, los cuales fueron una sal de
(4R,5S)-trans-5-carboxi-4-(4-fluorofenil)-piperidin-2-ona
y
R-(+)-N-(4-hidroxifenilmetil)feniletilamina
a 75ºC y, a continuación, la mezcla resultante se agitó durante un
período adicional de una hora a una temperatura de desde 70º hasta
75ºC. Después de esto, la mezcla se enfrió a 25ºC y, a continuación,
se agitó durante dos horas a una temperatura de desde 20º hasta
25ºC para permitir que los cristales precipitaran. A continuación,
los cristales precipitados se recolectaron mediante filtración a una
temperatura de desde 20º hasta 25ºC, y se lavaron con 30 ml de
isopropanol. Después de esto, los cristales lavados se secaron bajo
una presión reducida, para dar 27,74 g de cristales, los cuales
fueron una sal de
(4R,5S)-trans-5-carboxi-4-(4-fluorofenil)-piperidin-2-ona
y
R-(-)-N-(4-hidroxifenilmetil)feniletil-
amina.
amina.
Se tomaron una parte de los cristales
anteriores, fundamentalmente 5 g, y se agregaron a ellos 5 ml de
ácido clorhídrico acuoso al 3%, para permitir la descomposición del
ácido, para dar cristales de
(4R,5S)-trans-5-carboxi-4-(4-fluorofenil)piperidin-2-ona.
Además, los cristales resultantes se analizaron
mediante cromatografía líquida de alta eficacia usando una columna
de HPLC quiral. Los resultados mostraron que los cristales estaban
compuestos de 8,3% de los isómeros (4S,5R), y 91,7% de los isómeros
(4R,5S), y la pureza óptica fue del 83,4%.
Después de esto, se agregaron 26,82 g de los
cristales resultantes a 350 ml de isopropanol, y la mezcla obtenida
se calentó a 77ºC. A la mezcla resultante se agregaron 55 ml de agua
a 77ºC, y la mezcla se agitó para disolver los cristales.
Posteriormente, la mezcla se agitó durante un período adicional de
una hora a una temperatura de desde 77º hasta 82ºC y, a
continuación, se agregaron a la mezcla anterior 3 mg de cristales de
siembra los cuales fueron una sal de
(4R,5S)-trans-5-carboxi-4-(4-fluorofenil)piperidin-2-ona
y
R-(+)-N-(4-hidroxifenilmetil)feniletilamina.
Después de esto, la mezcla se enfrió a 55ºC, y se agitó durante un
período adicional de una hora a una temperatura de desde 55º hasta
60ºC. Después de esto, la mezcla se enfrió a 25ºC y se agitó durante
dos horas a una temperatura de desde 20º hasta 25ºC para permitir
que los cristales precipitaran.
A continuación, los cristales precipitados se
recolectaron mediante filtración a una temperatura de desde 20º
hasta 25ºC, y se lavaron con 20 ml de isopropanol acuoso al 85%.
Posteriormente, los cristales lavados se secaron bajo una presión
reducida, para dar 16,60 g de cristales, los cuales fueron una sal
de
(4R,5S)-trans-5-carboxi-4-(4-fluorofenil)piperidin-2-ona
y
R-(+)-N-(4-hidroxifenilmetil)feniletilamina.
A 16,60 g de los cristales anteriores se agregaron 100 ml de ácido
clorhídrico acuoso al 3%, y la mezcla resultante se agitó a una
temperatura de desde 20º hasta 40ºC, para permitir la
descomposición del ácido. Después de esto, los cristales resultantes
se recolectaron mediante filtración, y se lavaron con agua.
Posteriormente, los cristales lavados se secaron bajo una presión
reducida, para dar 8,28 g de cristales, los cuales fueron
(4R,5S)-trans-5-carboxi-4-(4-fluorofenil)piperidin-2-ona.
Además, los cristales resultantes se analizaron
mediante cromatografía líquida de alta eficacia usando una columna
de HPLC quiral. Los resultados mostraron que los cristales estaban
compuestos de 0,4% del isómero (4S,5R), y 99,6% del isómero
(4R,5S), y la pureza óptica fue del 99,2%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Un matraz de vidrio de cuatro bocas de 300 ml
equipado con un termómetro, un condensador de reflujo, y un embudo
de goteo se cargó con 100 ml de tetrahidrofurano anhidro y 7,89 g
(208,02 mmol) de hidruro de aluminio y litio, y la mezcla en
suspensión se enfrió a una temperatura de desde 5º hasta 10ºC.
A la suspensión anterior, se agregó
cuidadosamente gota a gota a una temperatura de desde 10º hasta 20ºC
una suspensión preparada a partir de 16,34 g (69,34 mmol) de
(4R,5S)-trans-5-carboxi-4-(4-fluorofenil)piperidin-2-ona
y 100 ml de tetrahidrofurano. Después de terminar la adición gota a
gota, la mezcla resultante se agitó a una temperatura de desde 10º
hasta 20ºC durante un período de aproximadamente una hora.
A continuación, la mezcla de reacción resultante
se calentó gradualmente a una temperatura de reflujo y se agitó
durante un período adicional de dos horas aproximadamente a la
temperatura de reflujo. Después de esto, la mezcla de reacción se
enfrió a una temperatura de desde 0º hasta 5ºC, y se agregó
cuidadosamente gota a gota una solución de hidróxido sódico acuosa
al 20% en peso.
Después de esto, se separaron mediante
decantación una capa superior orgánica y una capa inferior viscosa.
A continuación, la capa inferior se extrajo con tetrahidrofurano, y
el extracto y la capa orgánica separada mediante decantación se
combinaron. Después de esto, las capas orgánicas se concentraron,
para dar un concentrado, el cual cristalizó para dar 15,26 g de
cristales de color blanco.
Las propiedades físicas de los cristales
obtenidos fueron las siguientes.
(1) Punto de fusión: 81º a 83ºC.
(2) IR (polvo de nujol) v (cm^{-1}): 3408,
3284, 3176, 512, 1222, 1026.
(3) RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta (ppm): 7,15 (dd, 2H), 6,97 (dd, 2H), 3,35 (dd, 2H), 3,15
(dd, 2H), 2,36-2,71 (m, 6H),
1,55-1,86 (m, 3H).
Puede verse a partir de los resultados
anteriores que los cristales resultantes correspondían a
(3S,4R)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Un matraz de vidrio de cuatro bocas de 200 ml
equipado con un termómetro y un condensador de reflujo se cargó con
63 ml de tolueno y 10,54 g (50,37 mmol) de
(-)-(3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidina,
y la mezcla se calentó y disolvió. A la mezcla anterior se
agregaron 1,13 g (62,71 mmol) de agua a 50ºC para permitir la
cristalización. Después de esto, la mezcla se mantuvo durante una
hora a una temperatura de desde 20º hasta 30ºC y, a continuación,
los cristales se recolectaron mediante filtración. Los cristales
obtenidos se lavaron intensamente con 20 ml de tolueno, para dar
cristales de color blanco de monohidrato de
(-)-(3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidina.
Después de esto, los cristales se secaron bajo una presión reducida
a una temperatura de 30ºC o inferior, y pesaron 10,24 g. El
rendimiento fue de 89,45% en base a
(-)-(3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
Se preparó el compuesto
(3SR,4RS)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidina
mediante la reducción de
(4RS,5SR)-trans-4-(4-fluorofenil)-5-metoxicarboilpiperidin-2-ona
con hidruro de aluminio y litio de la misma manera que en el
Ejemplo 9. Se mezclaron conjuntamente 9,0 g (43 mmol) de la
(3SR,4RS)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidina
anterior, 10,28 g (39,6 mmol) de ácido
(2R,3R)-o-clorotartranílico, y 225
ml de agua. Después de esto, la mezcla resultante se calentó para
disolver la mezcla a 78ºC y, a continuación, la mezcla se enfrió
gradualmente y, a continuación, se agregaron a 64ºC una pequeña
cantidad de cristales de siembra. La mezcla se enfrió gradualmente
adicionalmente y, a continuación, los cristales se recolectaron
mediante filtración a 22ºC. Los cristales resultantes se lavaron
dos veces con una parte alícuota de 20 ml de agua y, a continuación,
los cristales lavados se secaron, para dar 8,62 g de los
cristales.
Con el fin de purificar adicionalmente los
cristales resultantes, los cristales se recristalizaron.
Específicamente, se agregaron 100 ml de agua a 8,62 g de los
cristales anteriormente preparados y, a continuación, la temperatura
de la mezcla se elevó hasta 78ºC, para disolver los cristales.
Después de esto, la mezcla se enfrió gradualmente, para permitir
que los cristales precipitaran a aproximadamente 76ºC.
Posteriormente, la mezcla se enfrió gradualmente hasta una
temperatura de 20ºC y, a continuación, los cristales se recolectaron
mediante filtración. Los cristales resultantes se lavaron dos veces
con una parte alícuota de 10 ml de agua y, a continuación, los
cristales lavados se secaron, para dar 7,25 g de cristales.
Las propiedades físicas de los cristales
obtenidos fueron las siguientes.
(1) Punto de fusión: 119º a 120ºC.
(2) IR (polvo de nujol) v (cm^{-1}):
3366,1608, 1524, 1512, 1486, 1440.
A continuación, se descompusieron 7,25 g de los
cristales obtenidos anteriormente con solución de hidróxido sódico
acuosa al 2% aproximadamente, y la mezcla resultante se extrajo con
acetato de etilo. Después de esto, el extracto se concentró para
dar 3,48 g de cristales.
Los cristales se disolvieron en un disolvente
mezclado de un volumen equivalente de acetato de etilo y tolueno y,
a continuación, se agregó al mismo una pequeña cantidad de agua,
para dar 2,72 g de cristales monohidrato.
A continuación, los cristales resultantes se
analizaron mediante cromatografía líquida de alta eficacia usando
una columna de HPLC quiral. Los resultados mostraron que la pureza
óptica fue del 100%. Los cristales empezaron a fundir a 79,5ºC, y
fundieron a una temperatura de 83 a 85ºC.
Las propiedades físicas de los cristales
obtenidos fueron las siguientes.
(1) [\alpha]^{30}_{D}: -35,7 (C =
metanol al 1%).
(2) IR (polvo de nujol) v (cm^{-1}): 3408,
3284, 3176, 1510, 1222, 1026.
(3) RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta (ppm): 7,17 (dd, 1H), 7,16 (dd, 1H), 6,99 (dd, 1H), 6,99
(t, 1H), 3,39 (dd, 1H), 3,35 (dd, 1H), 3,23 (dd, 1H), 3,15 (d
ancho, 1H), 2,70 (dt, 1H), 2,57 (t, 1H), 2,45 (dt, 1H),
1,60-190 (m, 3H), 1,70 (s, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
Un matraz de vidrio de cuatro bocas de 200 ml
equipado con un termómetro, un condensador de reflujo, y un embudo
de goteo se cargó con 50 ml de tetrahidrofurano anhidro y 1,51 g
(39,8 mmol) de hidruro de aluminio y litio, y la mezcla en
suspensión se enfrió a una temperatura de desde 5º hasta 10ºC.
A la suspensión anterior, se agregó
cuidadosamente gota a gota a una temperatura de desde 10º hasta 20ºC
una suspensión preparada a partir de 5,0 g (19,9 mml) de
(4RS,5SR)-trans-5-carboxi-4-(4-fluorofenil)piperidin-2-ona
y 50 ml de tetrahidrofurano. Después de la adición, la mezcla
resultante se agitó a una temperatura de desde 10º hasta 20ºC
durante un período de aproximadamente una hora.
A continuación, la mezcla de reacción resultante
se calentó gradualmente a una temperatura de reflujo, y se mantuvo
a la temperatura de reflujo durante un período adicional de dos
horas aproximadamente. Después de esto, la mezcla de reacción se
enfrió a una temperatura de desde 0º hasta 5ºC, y se agregaron
cuidadosamente gota a gota a ella una solución de hidróxido sódico
acuosa al 20% en peso.
Después de esto, se separaron mediante
decantación una capa orgánica superior y una capa inferior viscosa.
A continuación, la capa inferior se extrajo con tetrahidrofurano, y
el extracto y la capa orgánica se combinaron. Después de esto, la
capa orgánica se concentró, para dar un concentrado, el cual
cristalizó para dar 4,75 g de cristales de color blanco.
Las propiedades físicas de los cristales
obtenidos fueron las siguientes.
(1) Punto de fusión: 123º a 124ºC.
(2) IR (polvo de nujol) v (cm^{-1}): 3276,
3244, 3108, 1602, 1506, 1216, 1046, 834.
(3) RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta (ppm): 7,15 (dd, 2H), 6,97 (dd, 2H), 3,35 (dd, 2H), 3,15
(dd, 2H), 2,36-2,71 (m, 6H),
1,55-1,86 (m, 3H).
Puede verse a partir de los resultados
anteriores que los cristales resultantes correspondían a
(3SR,4RS)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
Un matraz de vidrio de cuatro bocas de 300 ml
equipado con un termómetro, un condensador de reflujo, y un embudo
de goteo se cargó con 100 ml de tolueno, 116 ml de solución de
bicarbonato sódico acuosa al 5%, y 15,26 g de
(3S,4R)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidina.
A la mezcla anterior se agregaron 11,83 g (69,34 mmol) de
cloroformiato de bencilo y 116 ml de solución de bicarbonato sódico
acuosa al 5% a una temperatura de desde 10º hasta 30ºC durante un
período de aproximadamente 30 minutos.
A mezcla de reacción anterior de dos fases se
agitó a una temperatura de desde 10º hasta 30ºC durante
aproximadamente una hora. Después de esto, a la mezcla anterior se
agregó ácido clorhídrico acuoso al 35% para acidificarla. La mezcla
se dejó reposar para separarse en capas orgánica y acuosa, y la capa
acuosa se eliminó de la misma. La capa orgánica obtenida se lavó
con agua y, a continuación, se secó sobre sulfato magnésico anhidro.
Después de esto, la capa orgánica seca se concentró para dar 22,94
g de un producto aceitoso transparente de color ligeramente
amarillo.
Las propiedades físicas del producto aceitoso
resultante fueron las siguientes.
(1) IR (puro) v (cm^{-1}): 3448, 3032, 1686,
1606, 1512, 1472, 1442, 1222, 1126, 1014.
(2) RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta (ppm): 7,30-7,48 (m, 5H), 7,12 (dd, 2H),
6,98 (dd, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,52 (dd, 1H), 4,28 (s ancho, 1H),
3,41 (dd, 1H), 3,23 (dd, 1H), 2,49-2,81 (m, 3H),
1,63-1,80 (m, 4H).
\newpage
Ejemplo
14
Un matraz de vidrio de cuatro bocas de 300 ml
equipado con un termómetro y un tubo de entrada de gas se cargó con
17,94 g de
(3S,4R)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-[(3,4-metilenodioxifenil]oximetilpiperidina
y 200 ml de isopropanol anhidro bajo atmósfera de gas nitrógeno y,
a continuación, la mezcla se enfrió a una temperatura de desde 0º
hasta 5ºC. Después de esto, se introdujo cloruro de hidrógeno
gaseoso seco a la mezcla de reacción a través de un tubo de entrada
de gas a una temperatura de desde 0º hasta 5ºC durante un período de
45 minutos para permitir que los cristales precipitaran.
Los cristales formados se recolectaron mediante
filtración, y se lavaron con 20 ml de isopropano anhidro. Después
de esto, los cristales lavados se secaron intensamente bajo una
presión reducida, para dar 12,73 g de cristales de color blanco de
hidrocloruro de
(3S,4R)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-[(3,4-metilenodioxifenil]oximetilpiperidina
anhidra. El rendimiento de los cristales de color blanco
resultantes fue de 63,9% en base a la
(3S,4R)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-[(3,4-metilenodioxifenil]oximetilpiperidina.
Las propiedades físicas de los cristales
resultantes fueron las mostradas a continuación, las cuales
corresponden con los valores de la bibliografía, de manera que los
cristales resultantes se confirmó que eran de hidrocloruro de
(3S,4R)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-[(3,4-metilenodioxifenil]oximetilpiperidina
anhidra.
(1) Punto de fusión: 116,4º a 118,4ºC.
(2) IR (polvo de nujol) v (cm^{-1}): 3628,
3420, 1514, 1494, 1220, 1194, 1034, 886, 840.
(3) RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta (ppm): 9,86 (s ancho, 2H) 7,21 (dd, 2H), 6,99 (dd, 2H),
6,62 (d, 1H), 6,32 (d, 1H), 6,11 (dd, 1H), 5,88 (s, 2H), 3,71 (m,
2H), 3,60 (dd, 1H), 3,48 (dd, 1H), 2,86-3,21 (m,
3H), 2,66-2,96 (m, 1H), 2,39 (ddd, 1H), 2,03 (d
ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
Un matraz de vidrio de cuatro bocas de 500 ml
equipado con un termómetro se cargó con 127,2 ml de tolueno y 25,43
g (111,89 mmol) de monohidrato de
(-)-(3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidina,
y la mezcla se agitó homogéneamente a una temperatura de desde 20º
hasta 30ºC. Después de esto, mientras se agitaba, se agregaron gota
a gota a la mezcla 24,42 g (111,89 mml) de dicarbonato de
di-terc-butilo a una temperatura de
desde 20º hasta 30ºC. Posteriormente, la mezcla de reacción se agitó
durante 30 minutos a una temperatura de desde 20º hasta 30ºC y, a
continuación, se eliminó el disolvente bajo una presión reducida
usando un evaporador rotatorio, para dar un concentrado que
contenía un producto de aceite bruto de
(3S,4R)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidina.
El rendimiento fue de 102,61% en base a
(-)-(3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
Un matraz de vidrio de cuatro bocas de 500 ml
equipado con un termómetro se cargó con 113,9 ml de tolueno, 48,69
g (100 mmol) de monohidrato de ácido
(-)-(3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidino
o-cloro-L-tartránico,
91,9 ml de agua y 22,92 g (105 ml) de dicarbonato de
di-terc-butilo y, a continuación, la
mezcla se agitó a una temperatura de desde 20º hasta 30ºC. Después
de esto, mientras se agitaba, se agregaron a la mezcla 17,6 g (110
mmol) de solución de hidróxido sódico acuoso al 25% a una
temperatura de 20º a 50ºC. La solución de la reacción se calentó a
una temperatura de 45º a 55ºC y se agitó a la misma temperatura
durante 3 minutos y, a continuación, se eliminó la capa acuosa de
la misma. A continuación, se agregaron 34,1 g de agua a la capa
orgánica, y la capa orgánica se lavó con agua y, a continuación, la
capa acuosa se eliminó de la misma. La capa orgánica se concentró
mediante eliminación del disolvente usando un evaporador rotatorio
una bajo una presión reducida, para dar un concentrado que contenía
un producto de aceite bruto de
(3S,4R)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidina
en una cantidad de 32,14 g. El rendimiento fue de 103,89% en base
al monohidrato del ácido
(3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidino
o-cloro-L-tartránico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
Un matraz de vidrio de cuatro bocas de 500 ml
equipado con un termómetro se cargó con 153,5 ml de tolueno y 23,61
g (76,31 mmol) de
(3S,4R)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidina,
y se agregaron a la mezcla anterior 8,49 g (83,90 mmol) de
trietilamina y, a continuación, la mezcla se agitó a una temperatura
de desde 10º hasta 30ºC. Después de esto, mientras se agitaba, se
agregaron gota a gota a la mezcla 8,74 g (76,30 mmol) de cloruro de
metanosulfonilo a una temperatura de desde 10º hasta 20ºC. Después
de esto, la mezcla de reacción se agitó durante un período
adicional de cuatro horas a una temperatura de 20º a 30ºC y se
agregaron 85,7 ml de agua a la mezcla de reacción resultante y, a
continuación, se eliminó la capa acuosa de la misma. Después de
esto, la capa orgánica se lavó con salmuera mediante la adición de
8,7 ml de agua y 4,3 g de cloruro sódico y, a continuación, se
separaron para eliminar la capa acuosa de la misma. Después de
esto, la capa orgánica se concentró mediante eliminación del
disolvente bajo una presión reducida usando un evaporador
rotatorio, para dar un concentrado que contenía un producto de
aceite bruto de
(3S,4R)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-metilsulfoniloximetilpiperidina.
El rendimiento fue de 98,62% en base a la
(3S,4R)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
Un matraz de vidrio de cuatro bocas de 500 ml
equipado con un termómetro y un condensador de reflujo se cargó con
19,44 g (50,17 mmol) de
(3S,4R)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-metilsulfoniloximetilpiperidina,
117 ml de tolueno, 8,32 g (60,24 mml) de sesamol, y 10,65 g (55,20
mmol) de una solución en metanol de metilato sódico al 28%, con
agitación, bajo atmósfera de gas nitrógeno. Después de esto, la
mezcla resultante se calentó a una temperatura de reflujo, y se
mantuvo a la temperatura de reflujo anterior durante un período
adicional de 6 a 18 horas, y se enfrió. A continuación, la mezcla
de reacción se lavó suficientemente con una solución acuosa
alcalina mediante la adición de 117 ml de agua, 5,85 g de cloruro
sódico, y 2,0 g de hidróxido sódico en escamas al 99% a la mezcla
resultante y, a continuación, se eliminó la capa acuosa. Después de
esto, la capa orgánica se concentro bajo una presión reducida
usando un evaporador rotario, para dar un concentrado que contenía
un producto de aceite bruto de
(3S,4R)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-[(3,4-metilenodioxifenil]oximetilpiperidina.
El rendimiento fue de 98,06% en base a la
(3S,4R)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-metilsulfoniloximetilpiperidina.
Las propiedades físicas del compuesto resultante
fueron las siguientes.
(1) IR (pasta) v (cm^{-1}): 1682, 1510, 1488,
1216, 1184.
(2) RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta (ppm): 7,12 (m, 2H) 6,97 (m, 2H), 6,62 (d, 1H), 6,34 (d,
1H), 6,13 (dd, 1H), 5,87 (s, 2H), 3,60 (dd, 1H), 3,44 (dd, 1H),
2,63-2,88 (m, 3H), 2,01 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,50
(s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
Un matraz de vidrio de cuatro bocas de 100 ml
equipado con un termómetro y un condensador de reflujo se cargó con
75,7 ml de isopropanol y 9,15 g (21,30 mmol) de
(3S,4R)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-[3,4-metilenodioxifenil)oximetil]piperidina,
y la mezcla se disolvió en él bajo atmósfera de gas nitrógeno.
Después de esto, se agregaron gota a gota a la mezcla de reacción
anterior 9,70 g (53,21 mmol calculado como ácido clorhídrico) de
una solución en isopropanol al 20% de ácido clorhídrico a una
temperatura de desde 20º hasta 30ºC, y se agitó a una temperatura de
desde 20º hasta 30ºC durante una hora. Posteriormente, la mezcla
resultante se calentó a una temperatura de reflujo. Después de
agitación de la mezcla de reacción a la temperatura de reflujo
anterior durante un período adicional de dos horas, la mezcla de
reacción se enfrió y, a continuación, se agregó a la misma una
pequeña cantidad de cristales de siembra de hidrocloruro de
(-)-(3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-3-[(3,4-metilenodioxifeni)oximetilpiperidina]
conteniendo isopropanol, para proporcionar un producto cristalino.
Después de suficiente cristalización, la mezcla de reacción se
enfrió a una temperatura de desde 0º hasta 5ºC y, a continuación, la
mezcla enfriada se mantuvo a una temperatura de desde 0º hasta 5ºC
durante una hora. Los cristales resultantes se recolectaron
mediante filtración, y los cristales se lavaron suficientemente con
isopropanol, para dar cristales de color blanco, los cuales fueron
hidrocloruro de
(-)-(3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-3-[(3,4-metilenodioxifenil]oximetilpiperidina.
Los cristales resultantes se secaron bajo una presión reducida a
90ºC, para dar 6,17 g de un producto.
El rendimiento fue de 79,17% en base a la
(3S,4R)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-[(3,4-metilenodioxifenil]oximetilpiperidina.
Los cristales anteriores contenían isopropanol
en una cantidad de 2,51% en peso.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
experimental
Un matraz de vidrio de cuatro bocas se cargó con
223,2 g (0,677 mol) de
(3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-3-[3,4-metilenodioxifenil)oximetil]piperidina
y 2150 ml de isopropanol, y se agregaron gota a gota a la mezcla
anterior 135,9 g (0,7454 mol) de una solución en isopropanol al
20% de HCl durante de un período de 10 minutos a una temperatura de
desde 50º hasta 60ºC.
A continuación, se agregaron 11,21 g de carbón
activado a la mezcla para decolorarla y la mezcla se agitó durante
un período de 15 minutos a una temperatura de desde 60º hasta 70ºC.
Después de esto, la mezcla resultante se filtró para eliminar el
carbón activado y, a continuación, se lavó con 225 ml de isopropanol
caliente de una temperatura de desde 70º hasta 80ºC. Como un
resultado de ello, la solución pudo estar substancialmente
decolorada.
El filtrado se enfrió a una temperatura de desde
45º hasta 50ºC y, a continuación, se agregaron a la misma cristales
de siembra, para permitir que los cristales precipitaran. Después de
esto, la suspensión de cristales se mantuvo durante una hora a una
temperatura de desde 0º hasta 5ºC. Posteriormente, los cristales se
recolectaron mediante filtración y, a continuación, los cristales
obtenidos se lavaron con 640 ml de isopropanol frío a una
temperatura de desde aproximadamente 0º hasta aproximadamente 5ºC.
Los cristales lavados se secaron bajo una presión reducida a 70ºC,
para dar 209,4 g (0,5117 mol) de hidrocloruro de paroxetina de color
blanco conteniendo 10,6% de isopropanol.
Además, se secaron 180,3 g (0,4406 mol) del
hidrocloruro de paroxetina bajo una presión reducida, para dar
157,7 g (0,4216 mol) de hidrocloruro de paroxetina de color blanco
conteniendo 2,2% de isopropanol.
Con el hidrocloruro de paroxetina conteniendo
10,6% de isopropanol, se examinó el perfil entre la temperatura de
secado y la cantidad residual de isopropanol. Los resultados se
muestran en la Tabla 1.
A partir de la Tabla 1 puede observarse que
mediante las combinaciones de las temperaturas de secado que varían
desde 80º hasta 110ºC y el trascurso del tiempo de secado de 168
horas, la cantidad residual de isopropanol puede controlarse dentro
de un intervalo de desde 0,1 hasta 5%.
Tal como se ha expuesto anteriormente, de
acuerdo con la presente invención, puede prepararse de manera
ventajosa un compuesto altamente útil como un producto intermedio
para la preparación de paroxetina de una manera sencilla.
Igualmente, pueden prepararse hidrocloruros y
cristales anhidros de paroxetina de una manera sencilla a partir
del compuesto anterior.
La presente invención que acaba de describirse,
es evidente que puede variarse de muchas formas. Dichas variaciones
no deben considerarse como una desviación del espíritu y ámbito de
la invención, y todas dichas modificaciones tal como resultará
evidente para un experto en la técnica están destinadas a ser
incluidas dentro del ámbito de las reivindicaciones siguientes.
Claims (9)
1. Un procedimiento para la preparación de un
hidrocloruro de
(3S,4R)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-[(3,4-metilenodioxifenil)oximetil]piperidina
que comprende la etapa de tratamiento de
(3S,4R)-trans-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-[(3,4-metilenodioxifenil)oximetil]piperidina
con cloruro de hidrógeno en isopropanol.
2. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, que comprende además la etapa de tratamiento de
una solución en isopropanol del hidrocloruro de
(3S,4R)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-[(3,4-metilenodioxifenil)oximetil]piperidina
con carbón activo, para eliminar impurezas.
3. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, que comprende además:
permitir el precipitado de cristales de un
hidrocloruro de
(3S,4R)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-[(3,4-metilenodioxifenil)oximetil]piperidina
a partir de una solución en isopropanol del hidrocloruro de
(3S,4R)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-[(3,4-metilenodioxifenil)oximetil]piperidina.
4. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 3, en el que el permitir el precipitado de cristales
de un hidrocloruro de
(3S,4R)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-[(3,4-metilenodioxifenil)oximetil]piperidina
se lleva a cabo mediante un procedimiento de adición de cristales
de siembra de hidrocloruro de paroxetina conteniendo isopropanol a
una solución en isopropanol de hidrocloruro de paroxetina, para
proporcionar hidrocloruro de paroxetina cristalino.
5. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 3 ó 4, que comprende además el secado de los
cristales bajo una presión reducida a una temperatura de desde 80º
hasta 110ºC hasta que el contenido en isopropanol es de desde 0,1
hasta 5% en peso.
6. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, que comprende además las etapas de:
(A) hacer reaccionar
(3S,4R)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperinina
representada por la fórmula (II):
con un reactivo de protección
representado por la fórmula general
(III):
en la que R^{3} es un grupo
terc-butoxicarboniloxi, e Y es un grupo
terc-butoxicarboniloxi,
para dar un compuesto carbamato representado por
la fórmula general (IV):
en la que R^{3} es tal como se ha
definido
anteriormente;
(B) hacer reaccionar dicho compuesto carbamato
con un cloruro de ácido sulfónico representado por la fórmula
general (V):
en la que R^{4} es un grupo
alquilo que tiene 1 a 2 átomos de carbono o un grupo fenilo que
puede tener un grupo metilo en la posición
4,
para dar un éster de ácido sulfónico
representado por la fórmula general (VI):
en la que R^{3} y R^{4} son tal
como se han definido anteriormente;
y
(C) hacer reaccionar dicho éster de ácido
sulfónico con 3,4-metilenodioxifenol bajo
condiciones básicas, para dar un derivado de piperidina
representado por la fórmula general (VII):
en la que R^{3} es un grupo
terc-butilo.
7. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 6, que comprende además las etapas de:
(A) hacer reaccionar
4-fluorobenzaldehído con éster de ácido acético
representado por la fórmula general:
CH_{3}COOR^{5}
en la que R^{5} es un grupo
alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, para dar un éster de
ácido
4-fluorocinnámico,
(B) hacer reaccionar el éster de ácido
4-fluorocinnámico resultante con un éster de ácido
cianoacético representado por la fórmula general:
NC-CH_{2}-CO_{2}-R^{6}
en la que R^{6} es un grupo
alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, para dar un derivado de
éster de ácido glutárico representado por la fórmula general
(X):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{5} y R^{6} son tal
como se han definido
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
(C) reducción del derivado de éster de ácido
glutárico resultante, para dar
(\pm)-cis,trans-4-(4-fluorofenil)-5-alcoxicarbonilpiperidin-2-ona
representada por la fórmula general (IX):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{5} y R^{6} son tal
como se han definido
anteriormente,
\vskip1.000000\baselineskip
(D) transformación de la
(\pm)-cis,trans-4-(4-fluorofenil)-5-alcoxicarbonilpiperidin-2-ona
representada por la fórmula general (IX) en la presencia de una
base, para dar
(4RS,5SR)-trans-4-(4-fluorofenil)-5-alcoxicarbonilpiperidin-2-ona;
y reducción de la
(4RS,5SR)-trans-4-(4-fluorofenil)-5-alcoxicarbonilpiperidin-2-ona
con un compuesto de hidruro de metal, para dar
(3SR,4RS)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidina,
\vskip1.000000\baselineskip
y resolución óptica de la
(3SR,4RS)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidina
con un ácido orgánico ópticamente activo, para dar
(3S,4R)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperinina
representada por la fórmula (II):
8. Un derivado piperidino representado por la
fórmula general (I):
en la que R^{1} es un grupo
terc-butoxicarbonilo, R^{2} es un grupo
representado por la
fórmula:
y Z es un grupo metileno, y donde
el derivado piperidino es una forma enantiomérica
(3S,4R).
9. Un procedimiento para la preparación de un
derivado piperidino representado por la fórmula general (VII):
en la que R^{3} es un grupo
terc-butilo,
que comprende las etapas de:
hacer reaccionar
(3S,4R)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidina
representada por la fórmula (II):
con un reactivo de protección
representado por la fórmula general
(III):
en la que R^{3} es tal como se ha
definido anteriormente; e Y es un grupo
terc-butoxicarboniloxi, para dar un compuesto
carbamato representado por la fórmula general
(IV):
en la que R^{3} es tal como se ha
definido
anteriormente;
hacer reaccionar dicho compuesto carbamato con
un cloruro de ácido sulfónico representado por la fórmula general
(V):
en la que R^{4} es un grupo
alquilo que tiene 1 a 2 átomos de carbono o un grupo fenilo que
puede tener un grupo metilo en la posición 4, para dar un éster de
ácido sulfónico representado por la fórmula general
(VI):
en la que R^{3} y R^{4} son tal
como se han definido
anteriormente;
hacer reaccionar dicho éster de ácido sulfónico
con 3,4-metienodioxifenol bajo condiciones
básicas.
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