SK287319B6 - Substituované deriváty cyklohexán-1,4-diamínu, spôsob ich výroby, lieky tieto látky obsahujúce a ich použitie - Google Patents

Substituované deriváty cyklohexán-1,4-diamínu, spôsob ich výroby, lieky tieto látky obsahujúce a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK287319B6
SK287319B6 SK1379-2003A SK13792003A SK287319B6 SK 287319 B6 SK287319 B6 SK 287319B6 SK 13792003 A SK13792003 A SK 13792003A SK 287319 B6 SK287319 B6 SK 287319B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
unsubstituted
group
mono
substituted
alkyl
Prior art date
Application number
SK1379-2003A
Other languages
English (en)
Other versions
SK13792003A3 (sk
Inventor
Bernd Sundermann
Hagen-Heinrich Hennies
Werner Englberger
Babette-Yvonne Kgel
Original Assignee
Grnenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Grnenthal Gmbh filed Critical Grnenthal Gmbh
Publication of SK13792003A3 publication Critical patent/SK13792003A3/sk
Publication of SK287319B6 publication Critical patent/SK287319B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
    • C07C211/36—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing at least two amino groups bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/132—Amines having two or more amino groups, e.g. spermidine, putrescine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Abstract

Substituované deriváty cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca (I), spôsob ich výroby, liečivá obsahujúce tieto zlúčeniny a použitie týchto derivátov na výrobu liečiv najmä na ošetrenie bolesti. Deriváty cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca (I) sú schopné viazať sa na nociceptínový receptor (ORL 1), a tým pôsobiť ako antinociceptívne činidlá.

Description

Vynález sa týka substituovaných derivátov cyklohexán-l,4-diamínu, spôsobu ich výroby, liekov tieto zlúčeniny obsahujúcich a použitia substituovaných derivátov cyklohexán-l,4-diamínu na výrobu liekov.
Doterajší stav techniky
Heptadekapeptid nociceptín je endogénny ligand ORL 1 (opioid-receptor-like)-receptora (Meunier a kol., Náture, 377, 1995, str. 532 - 535), ktorý patrí do skupiny opioidových receptorov a vyskytuje sa v mnohých oblastiach mozgu a miechy (Mollereau a kol., FEBS Letters, 341, 1994, str. 33 - 38, Darland a kol., Trends in Neurosciences, 21, 1998, str. 215 - 221). Peptid sa vyznačuje vysokou afinitou, hodnotou Kd približne 56 pM (Ardati a kol., Mol. Pharmacol., 51, str. 816 - 824) a vysokou selektivitou pre ORL 1-receptor. ORL 1-receptor je homológny k μ, κ a δ opioidovým receptorom a aminokyselinová sekvencia nociceptínového peptidu sa veľmi podobá známym opioidovým peptidom. Nociceptínom indukovaná aktivácia receptora vedie cez kopuláciu s Gj/o-proteínmi kinhibícii adenylátcyklázy (Meunier a kol., Náture, 377, 1995, str. 532 - 535). Tiež na celulámej rovine sú známe funkčné podobnosti μ, κ a δ opioidových receptorov s ORL-1-receptorom s ohľadom na aktiváciu draslíkového kanálu (Matthes a kol., Mol. Pharmacol., 50, 1996, str. 447 - 450; Vaughan a kol., Br. J. Pharmacol., 117, 1996, str. 1609 - 1611) a inhibíciu L-, N- a P/Q-typu draslíkových kanálov (Conner a kol., Br. J. Pharmacol., 118, 1996, str. 205 - 207; Knoflach a kol., J. Neuroscience, 16,
1996, str. 6657 - 6664).
Nociceptín-peptid ukazuje po intercerebroventikulámej aplikácii pronociceptívnu a hyperalgetickú aktivitu na rôznych zvieracích modeloch (Reinscheid a kol., Science, 270, 1995, str. 792 - 794; Hara a kol., Br. J. Pharmacol., 121, 1997, str. 401 - 408). Tieto zistenia sa môžu objasniť ako inhibícia stresindukovanej analgézie (Mogil a kol., Neurosci. Letters, 214, 1996, str. 131 - 134; a Neuroscience, 75, 1996, str. 333 - 337). V tejto súvislosti možno tiež preukázať anxiolytickú aktivitu nociceptínu (Jenck a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 1997, 14854 - 14858).
Na druhej strane možno na rôznych zvieracích modeloch, obzvlášť po intrahekálnej aplikácii, tiež ukázať antinociceptívny efekt nociceptínu. Nociceptín stimuluje aktivitu kainát- alebo glutamát-stimulovaných gangliénneurónov (Shu a kol., Neuropeptides, 32, 1998, 567 - 571) alebo glutamát stimulovaných miechových neurónov (Faber a kol., Br. J. Pharmacol., 119, 1996, str. 189 - 190); pôsobí antinociceptívne vTail Flick-teste na myšiach (King a kol., Neurosci. Lett., 223, 1997, 113 - 116), v Flexor-Reflex-modeli na krysách (Xu a kol., NeuroReport, 7, 1996, 2092 - 2094) a vo formalínovom teste na krysách (Yamamoto a kol., Neuroscience, 81, 1997, str. 249 - 254). V modeloch pre neuropatické bolesti možno tiež preukázať rovnako antinociceptívny účinok nociceptínu (Yamamoto a Nozaki-Taguchi, Anesthesiology, 87, 1997), ktorý je viac zaujímavý tým, že zvýši účinok nociceptínu po axotómii spinálnych nervov. Toto je v protiklade ku klasickým opioidom, ktorých účinok za týchto okolností klesá (Abdulla a Smith, J. Neurosci., 18, 1998, str. 9685 -
- 9694).
ORL 1-receptor sa ešte okrem toho zúčastňuje na regulácii ďalších fyziologických a patologických procesov. K týmto patrí okrem iného učenie a tvorba pamäti (Sandin a kol., Eur. J. Neurosci., 9, 1997, str. 194 -
- 197; Manabe a kol., Náture, 394, 1997, str. 577 - 581), sluchové schopnosti (Nishi a kol., EMBO J., 16,
1997, str. 1858 - 1864), prijímanie potravy (Pomonis a kol., NeuroReport, 8, 1996, str. 369 - 371), regulácia krvného tlaku (Gemusel a kol., Life Sci., 60, 1997, str. 141 - 145; Campion a Kadowitz, Biochem. Biophys. Res. Comm., 234, 1997, str. 309 - 312), epilepsia (Gutiérrez a kol., Abstract, 536.18, Society for Neuroscience, Vol. 24, 18th Ann. Meeting, Los Angeles, 7. - 12. november 1998) a diuréza (Kapista a kol., Life Sciences, 60, 1997, PL 15 - 12). V prehľadnom článku Calo a kol. (Br. J. Pharmacol., 129, 2000, 1261 - 1283) je uvedený prehľad indikácií alebo biologických procesov, v ktorých má úlohu ORL 1-receptor alebo môže s vysokou pravdepodobnosťou mať. Uvádza sa okrem iného: analgézia, stimulácia a regulácia prijímania potravy, vplyv na μ-agonisty, ako je morím, ošetrenie prejavov odpierania, redukcia potenciálu závislosti od morfínu, anxiolýza, modulácia pohybovej aktivity, poruchy pamäti, epilepsia, modulácia roztrúsenia neurotransmiterov, obzvlášť glutamátu, serotonínu a dopamínu, a tým neurodegeneratívne ochorenia; ovplyvnenie kardiovaskulárneho systému, vyvolanie erekcie, diuréza, antinatriuréza, hospodárenie s elektrolytmi, arteriálny krvný tlak, ochorenie ukladania vody, intestinálna motilita (diarea), relaxujúce efekty na dýchacie cesty a mikturations reflex (močová inkontinencia). Ďalej sa diskutuje o použití agonistov a antagonistov ako anoretík, analgetík (tiež v koadministrácii s opioidmi) alebo nootropík.
Rovnako početné sú možnosti použitia zlúčenín, ktoré sa viažu na ORL 1-receptor a tento aktivujú alebo inhibujú.
Podstata vynálezu
Úlohou predloženého vynálezu teda je dať k dispozícii liek, ktorý by pôsobil na systém nociceptín/ORL 1-receptor, a teda liek, ktorý by bol obzvlášť vhodný na ošetrenie ochorení, ktoré sú podľa stavu techniky spojené s týmto systémom, prípadne ktorý je vhodný na použitie v tu uvedených indikáciách.
Predmetom predloženého vynálezu sú teda substituované deriváty cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca (I)
v ktorom
R1 a R2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, alebo
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3-6> pričom
R6 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej;
R3 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej, alebo raz, alebo viackrát substituovanej; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované;
R4 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami; nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo zo skupiny C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 alebo S(O2)R9, pričom
X znamená kyslík alebo síru,
R7 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované;
R8 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu alebo alkylovej skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo
R7 a R8 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom R10 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uh líkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej;
R9 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované; a
R5 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovej skupiny alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej alebo skupiny -CHRnR12, -CHRn-CH2R12, -CHRnCH2-CH2R12, -CHRn-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, pričom
Y znamená kyslík, síru alebo H2,
R11 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo C(O)O-alkylovej skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej, a
R12 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovej skupiny alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované, alebo
R4 a R5 tvoria spoločne heterocyklus s 3 až 8 atómami v kruhu, nasýtený alebo nenasýtený, raz alebo viackrát substituovaný alebo nesubstituovaný, ktorý prípadne môže byť kondenzovaný s ďalšími kruhmi, pričom v súvislosti s alkylovou skupinou sa pod pojmom raz alebo viackrát substituovaný rozumie substitúcia aspoň jedného vodíkového zvyšku pomocou F, Cl, Br, J, NH2, SH alebo OH, v súvislosti s cykloalkylovou skupinou sa pod pojmom raz alebo viackrát substituovaná rozumie substitúcia aspoň jedného vodíkového zvyšku pomocou F, Cl, Br, J NH2, SH alebo OH, O-alkylu s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo alkylu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, vždy raz alebo viackrát substituovanými, alebo nesubstituovanými a v súvislosti s arylovou a heteroarylovou skupinou sa pod pojmom raz alebo viackrát substituovaný rozumie substitúcia aspoň jedného vodíkového zvyšku skupinou R22 a OR22, atómom halogénu, OR23R24, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, nasýtenou alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkoxyskupinou s 3 až 8 uhlíkovými atómami, cykloalkylovou skupinou s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo alkylénovou skupinou s 2 až 6 uhlíkovými atómami, pričom R22 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, alebo arylový, alebo heteroarylový zvyšok, viazaný cez alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, pričom tieto arylové a heteroarylové zvyšky samotné nesmú byť substituované arylovými alebo heteroarylovými zvyškami.
R23 a R24 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, alebo cez alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, alebo alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú alebo heteroarylovú skupinu, pričom tieto arylové a heteroarylové skupiny samotné nesmú byť substituované arylovými alebo heteroarylovými zvyškami, alebo
R23 a R24 znamenajú spoločne skupiny CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR25CH2CH2 alebo (CH2)3_6 a
R25 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, alebo cez alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, alebo alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú alebo heteroarylovú skupinu, pričom tieto arylové a heteroarylové skupiny samotné nesmú byť substituované arylovými alebo heteroarylovými zvyškami, s tou podmienkou,
- že keď R3 znamená substituovanú alebo nesubstituovanú fenylovú skupinu a aspoň jeden zo substituentov R1 alebo R2 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, R4 nesmie znamenať alkylovú skupinu a R4 a R5 nesmú spoločne tvoriť heterocyklus, alebo
- že keď R3 znamená nesubstituovanú fenylovú skupinu a R1 a R2 spoločne znamenajú skupinu (CH2)5, R4 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu alebo alkylovej skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atómami, Y neznamená kyslík alebo síru a R5 neznamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov v ľubovoľnom
SK 287319 Β6 pomere v zmesi;
v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín alebo svojich báz alebo vo forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí alebo solí fyziologicky prijateľných kyselín alebo katiónov;
alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov.
Výhodné sú substituované deriváty cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1,
v ktorom
R1 a R2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, alebo
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3_6, pričom R6 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej;
R3 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované;
R4 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu alebo skupiny C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 alebo S(O2)R9, pričom
X znamená kyslík alebo síru,
R7 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované;
R8 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu alebo alkylovej skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo
R7 a R8 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom R10je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej;
R9 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalky lovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované; a
R5 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovej skupiny alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej alebo skupiny -CHRnR'2, -CHRn-CH2R12, -CHRnCH2-CH2R12, -CHRn-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, pričom
Y znamená kyslík, síru alebo H2,
R11 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo C(O)O-alkylovej skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej, a
R12 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovej skupiny alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované, prípadne vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov v ľubovoľnom pomere v zmesi;
v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín alebo svojich báz, alebo vo forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí alebo solí fyziologicky prijateľných kyselín alebo katiónov;
alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov.
Ďalšími výhodnými derivátmi sú substituované deriváty cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1 r-n'r5
v ktorom
R1 a R2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm,
R3 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované;
R4 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu alebo skupiny C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 alebo S(O2)R9, pričom
X znamená kyslík alebo síru,
R7 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované;
R8 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu alebo alkylovej skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo
R7 a R8 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 alebo (CH2)3^ pričom R10je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej;
R9 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované; a
R5 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovej skupiny alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej alebo skupiny -CHR“R12, -CHR11-CH2R'2, -CHR11CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, pričom
Y znamená kyslík, síru alebo H2,
R11 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo C(O)O-alkylovej skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej, a
R12 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovej skupiny alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované, prípadne vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov v ľubovoľnom pomere v zmesi;
v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín, alebo svojich báz, alebo vo forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí alebo solí fyziologicky prijateľných kyselín, alebo katiónov;
alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov.
Výhodné deriváty sú i substituované deriváty cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca (I),
v ktorom
R1 a R2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, alebo
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom
R6 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo he teroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej;
R3 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované;
R4 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu, alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej alebo skupiny C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 alebo S(O2)R9, pričom
X znamená kyslík alebo síru,
R7 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované;
R8 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu alebo alkylovej skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo
R7 a R8 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom Rl0je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej;
R9 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované; a
R5 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovej skupiny alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej alebo skupiny -CHRR12, -CHR-CH2R12, -CHR11CH2-CH2R12, -CHRh-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, pričom
Y znamená kyslík, síru alebo H2,
R1'je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo C(0)0-alkylovej skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej, a R12 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovej skupiny alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované, alebo
R4 a R5 tvoria spoločne heterocyklus s 3 až 8 atómami v kruhu, nasýtený alebo nenasýtený, raz alebo viackrát substituovaný alebo nesubstituovaný, ktorý prípadne môže byť kondenzovaný s ďalšími kruhmi, prípadne vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov v ľubovoľnom pomere v zmesi;
v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín alebo svojich báz, alebo vo forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí alebo solí fyziologicky prijateľných kyselín alebo katiónov;
alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov a substituované deriváty cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca (I)
v ktorom
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom R6 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej;
R3 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované;
R4 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu, alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej, alebo skupiny C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 alebo S(O2)R9, pričom
X znamená kyslík alebo síru,
R7 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované;
R8 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu alebo alkylovej skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo
R7 a R8 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom R10je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej;
R9 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované; a
R5 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovej skupiny alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej alebo skupiny -CHRnR12, -CHRh-CH2R12, -CHRhCH2-CH2R12, -CHRh-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, pričom
Y znamená kyslík, síru alebo H2,
R11 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo C(O)O-alkylovej skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej, a R12 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovej skupiny alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované, alebo R4 a R5 tvoria spoločne heterocyklus s 3 až 8 atómami v kruhu, nasýtený alebo nenasýtený, raz alebo viackrát substituovaný alebo nesubstituovaný, ktorý prípadne môže byť kondenzovaný s ďalšími kruhmi, prípadne vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov v ľubovoľnom pomere v zmesi;
v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín alebo svojich báz alebo vo forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí alebo solí fyziologicky prijateľných kyselín, alebo katiónov;
alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov.
Ďalším predmetom vynálezu sú substituované derivátycyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca (I), v ktorom
R1 a R2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, alebo R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom R6 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu a alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej;
výhodne
R1 a R2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, alebo R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú (CH2)4_5, obzvlášť
R1 a R2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z metylovej alebo etylovej skupiny alebo R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú (CH2)5.
Ďalším predmetom vynálezu sú substituované deriváty cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca (I), v ktorom
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3_6, pričom R6 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu a alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej;
výhodne
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú (CH2)4.5, obzvlášť
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú (CH2)5 a substituované deriváty cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 a R2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, výhodne
R1 a R2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, obzvlášť
R1 a R2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z metylovej alebo etylovej skupiny.
Ďalší predmet vynálezu predstavujú substituované deriváty cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca (I), v ktorom
R3 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovej alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované;
výhodne
R3 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cykloalkylovej skupiny s 5 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovej, naftylovej, antracenylovej, tiofenylovej, benzotiofenylovej, furylovej, benzofuranylovej, benzodioxolanylovej, indolylovej, indanylovej, benzodioxanylovej, pyrolylovej, pyrimidylovej alebo pyrazinylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované, alebo cez nasýtenú nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami viazanej cykloalkylovej skupiny s 5 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovej, naftylovej, antracénylovej, tiofenylovej, benzotiofenylovej, pyridylovej, furylovej, benzofuranylovej, benzodioxolanylovej, indolylovej, indanylovej, benzodioxanylovej, pyrolylovej, pyrimidylovej alebo pyrazinylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované;
obzvlášť
R3 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z fenylovej, naftylovej, tiofenylovej, furylovej, cyklohexanylovej, benzofuranylovej, benzodioxolanylovej, indolylovej, indanylovej, benzodioxanylovej, pyrolylovej, pyrimidylovej, benzotiofenylovej alebo pyrazinylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované, alebo cez nasýtenú nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami viazanej fenylovej, furylovej alebo tiofenylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované a substituované deriváty cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca (I), v ktorom
R3 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované;
výhodne
R3 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cykloalkylovej skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atómami, tiofenylovej, benzotiofenylovej, furylovej, benzofuranylovej, benzodioxolanylovej, indolylovej, indanylovej, benzodioxanylovej, pyrolylovej, pyrimidylovej alebo pyrazinylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované, alebo cez nasýtenú nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami viazanej cykloalkylovej skupiny s 5 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovej, naftylovej, antracenylovej, tiofenylovej, benzotiofenylovej, pyridylovej, furylovej, benzofuranylovej, benzodioxolanylovej, indolylovej, indanylovej, benzodioxanylovej, pyrolylovej, pyrimidylovej alebo pyrazinylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované;
obzvlášť
R3 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z tiofenylovej, furylovej, cyklohexanylovej, benzofuranylovej, benzodioxolanylovej, indolylovej, indanylovej, benzodioxanylovej, pyrolylovej, pyrimidylovej, benzotiofenylovej alebo pyrazinylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované, alebo cez nasýtenú nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami viazanej fenylovej, furylovej alebo tiofenylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované a ďalej substituované deriváty cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca (I), v ktorom R4 znamená vodíkový atóm a substituované deriváty cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca (I), v ktorom
R4 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu alebo skupiny C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 alebo S(O2)R9, pričom
X znamená kyslík alebo síru, výhodne
R4 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu alebo skupiny C(X)R7, C(X)NR7R8 alebo C(X)OR9, pričom
X znamená kyslík, obzvlášť
R4 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu alebo skupiny C(O)R7, pričom
R7 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej;
výhodne
R7 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu alebo alkylovej skupiny s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenej, nesubstituovanej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej;
obzvlášť
R7 znamená metylovú skupinu.
Ďalším predmetom vynálezu sú substituované deriváty cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca (I), v ktorom
R4 a R5 tvoria spoločne heterocyklus s 3 až 8 atómami v kruhu, nasýtený alebo nenasýtený, raz alebo viackrát substituovaný alebo nesubstituovaný, výhodne s 5 až 7 atómami v kruhu, pričom okrem obligatórneho dusíka je v kruhu 0 až 1 ďalší heteroatóm, vybraný zo skupiny pozostávajúcej z dusíka, síry alebo kyslíka, pričom z R4 a R5 vytvorený heterocyklus prípadne môže byť kondenzovaný s ďalšími kruhmi,
SK 287319 Β6 výhodne s aromatickými a/alebo heteroaromatickými kruhmi, pričom tieto môžu byť kondenzované s ďalšími aromatickými a/alebo heteroaromatickými kruhmi, obzvlášť z R4 a R5 vytvorený heterocyklus je kondenzovaný s jedným alebo dvoma ďalšími kruhmi, výhodne z R4 a R5 vytvorený heterocyklus je kondenzovaný s dvoma ďalšími kruhmi tak, že R4 a R5 spoločne tvoria skupinu vzorca
a substituované deriváty cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca (I), v ktorom
R4 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu alebo alkylovej skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami; nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej;
výhodne
R4 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu alebo alkylovej skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej, obzvlášť
R4 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu alebo alkylovej skupiny s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenej, nerozvetvenej a nesubstituovanej a substituované deriváty cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca (I), v ktorom
R5 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovej skupiny alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej;
výhodne
R5 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cyklobutylovej, cyklopropylovej, cyklopentylovej, cyklohexylovej, cykloheptylovej, cyklooktylovej, antracenylovej, indolylovej, naftylovej, benzofuranylovej, benzotiofenylovej, indanylovej, benzodioxanylovej, benzodioxolanylovej, acenaftylovej, karbazolylovej, fenylovej, tiofenylovej, furylovej, pyridylovej, pyrolylovej, pyrazinylovej, pyrimidylovej, fluorenylovej, fluorantenylovej, benzotiazolylovej, benzotriazolylovej, benzo[l,2,5]-tiazolylovej, 1,2-dihydroacenaftenylovej, pyridinylovej, furany lovej, benzofuranylovej, pyrazolinonylovej, oxopyrazolinonylovej, dioxolanyl-ovej, adamantylovej, pyrimidinylovej, chinolinylovej, ftalazinylovej alebo chinazolinylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované;
obzvlášť
R5 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cyklopentylovej, cyklohexylovej, cykloheptylovej, cyklooktylovej, antracenylovej, indolylovej, naftylovej, benzofuranylovej, benzotiofenylovej, indanylovej, benzodioxanylovej, benzodioxolanylovej, acenaftylovej, karbazolylovej, fenylovej, tiofenylovej, furylovej, pyridylovej, pyrolylovej, pyrazinylovej alebo pyrimidylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované.
Predmetom vynálezu sú i substituované deriváty cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca (I), v ktorom
R5 znamená zvyšok, vybraný zo skupiny pozostávajúcej z -CHRnR12, -CHRn-CH2R12, -CHRhCH2-CH2R12, -CHRh-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, pričom
Y znamená kyslík, síru alebo H2, výhodne
R5 znamená zvyšok, vybraný zo skupiny pozostávajúcej z -CHRnR12, -CHRh-CH2R12, -CHRnCH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2-CH2R12, pričom
Y znamená kyslík alebo síru, obzvlášť
R5 znamená zvyšok, vybraný zo skupiny pozostávajúcej z -CHRnR12, -CHRn-CH2R12, -CHRCH2-CH2R12, -C(Y)R12 alebo -C(Y)-CH2R12, pričom
Y znamená kyslík a substituované deriváty cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca (I), v ktorom
R11 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo C(0)0-alkylovej skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenej alebo ne nasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej, výhodne
R11 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo C(O)O-alkylovej skupiny s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenej, nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej, obzvlášť
R1'je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; metylovej a etylovej skupiny a skupiny C(O)O-CH3 a ďalej substituované deriváty cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca (I), v ktorom
R12je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovej skupiny alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované, výhodne
R12je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cyklobutylovej, cyklopropylovej, cyklopentylovej, cyklohexylovej, cykloheptylovej, cyklooktylovej, antracenylovej, indolylovej, naftylovej, benzofuranylovej, benzotiofenylovej, indanylovej, benzodioxanylovej, benzodioxolanylovej, acenaftylovej, karbazolylovej, fenylovej, tiofenylovej, farylovej, pyridylovej, pyrolylovej, pyrazinylovej, pyrimidylovej, fluorenylovej, fluorantenylovej, benzotiazolylovej, benzotriazolylovej, benzo[l,2,5]-tiazolylovej, 1,2-dihydroacenaftenylovej, pyridinylovej, faranylovej, benzofuranylovej, pyrazolinonylovej, oxopyrazolinonylovej, dioxolanylovej, adamantylovej, pyrimidinylovej, chinolinylovej, ftalazinylovej alebo chinazolinylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované;
obzvlášť
R12 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cyklopentylovej, cyklohexylovej, cykloheptylovej, cyklooktylovej, antracenylovej, indolylovej, naftylovej, benzofuranylovej, benzotiofenylovej, indanylovej, benzodioxanylovej, benzodioxolanylovej, acenaftylovej, karbazolylovej, fenylovej, tiofenylovej, furylovej, pyridylovej, pyrolylovej, pyrazinylovej alebo pyrimidylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované a substituované deriváty cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca (I), vybrané zo skupiny pozostávajúcej z hydrochlorid N'-benzyl-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diamínu, nepolámy diastereomér, hydrochlorid N'-benzyl-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diamínu, polárny diastereomér, hydrochlorid l,N'-dibenzyl-N,N-dimetyl-cyklohexán-l,4-diamínu, nepolámy diastereomér, hydrochlorid l,N'-dibenzyl-N,N-dimetyl-cyklohexán-l,4-diamínu, polárny diastereomér, hydrochlorid N-(4-benzyl-4-dimetylamino-cyklohexyl)-N-propyl-benzamidu, hydrochlorid N,N-dimetyl-l-fenyl-N'-propyl-cyklohexán-l,4-diamínu, nepolámy diastereomér, hydrochlorid N-(4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexyl)-N-propyl-benzamidu, nepolámy diastereomér, hydrochlorid N-(4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexyl)-N-propyl-benzamidu, polárny diastereomér, hydrochlorid l,N'-dibenzyl-N,N,N'-trimetyl-cyklohexán-l,4-diamínu, nepolámy diastereomér, hydrochlorid l,N'-dibenzyl-N,N,N'-trimetyl-cyklohexán-l,4-diamínu, polárny diastereomér, hydrochlorid N-(4-benzyl-4-dimetylamino-cyklohexyl)-N-metyl-benzamidu, polárny diastereomér, hydrochlorid N-(4-benzyl-4-dimetylamino-cyklohexyl)-N-etyl-benzamidu, polárny diastereomér, dihydrochlorid 1 -benzyl-N'-(1 H-indol-3-ylmetyl)-N,N-dimetyl-cyklohexán-1,4-diamínu,
-benzyl-N '-[2-( 1 H-indol-3-yl)-1 -metyl-etyl]-N,N-dimetyl-cyklohexán-1,4-diamín, zmes cis/trans, hydrochlorid 1 -benzyl-N '-indán-5-yl-N,N-dimetyl-cyklohexán-1,4-diamínu, dihydrochlorid I-benzyl-N'-indán-5-yl-N,N-dimetyl-cyklohexán-l,4-diamínu, zmes cis/trans, N '-indán-1 -yl-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamín, N'-(1 H-indol-5-yl)-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamín,
N'-(1 H-indol-3-ylmetyl)-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamín, zmes cis/trans,
N'-(1 H-indol-3 -ylmetyl)-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamín, nepolámy diastereomér, N'-[2-(lH-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diamín, nepolámy diastereomér, N '-[2-( 1 H-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamín, zmes cis/trans, N'-indán-5-yl-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diamín, nepolámy diastereomér,
N'-[2-( 1 H-indol-3-yl)- 1-metyl-etyl]-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamín, nepolámy diastereomér,
N'-[2-( 1 H-indol-3-yl)-1 -metyl-etyl]-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamín, zmes cis/trans,
N '-[2-(5-benzyloxy-1 H-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamín, zmes cis/trans, dihydrochlorid N '-(9H-fluorén-1 -yl)-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, dihydrochlorid N'-indán-2-yl-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, zmes cis/trans, dihydrochlorid N'-(9H-fluorén-I-yl)-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, zmes cis/trans, 1 -benzyl-N '-(9H-fluorén-9-yl)-N,N-dimetyl-cyklohexán-1,4-diamín,
-benzyl-N'-(1 H-indol-3-ylmetyl)-N,N-dimetyl-cyklohexán-1,4-diamín, zmes cis/trans,
N,N-dimetyl-N'-(1 -metyl-1 H-indol-3-ylmetyl)-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamín, zmes cis/trans,
N,N-dimetyl-N'-(1 -metyl-1 H-indol-3-ylmetyl)-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamín, polárny diastereomér, dihydrochlorid N '-(2-benzo[b]tiofén-3-yl-etyl)-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, zmes cis/trans, dihydrochlorid N'-(2-benzo[b]tiofén-3-yl-etyl)-l-benzyl-N,N-dimetyl-cyklohexán-l,4-diamínu, zmes cis/trans, dihydrochlorid N '-acenaftén-l-yl-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán- 1,4-diamínu, polárny diastereomér, dihydrochlorid N '-acenafitén-1 -yl-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolámy diastereomér, dihydrochlorid N '-benzo [b]tiofén-5-yl-1 -benzyl-Ν,Ν-dimetyl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolámy diastereomér, hydrochlorid N '-benzo[b]tiofén-5-yl-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolámy diastereomér, dihydrochlorid N '-benzotiazol-6-yl-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolámy diastereomér, dihydrochlorid N '-benzo[ 1,2,5]tiadiazol-4-yl-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, polárny diastereomér, dihydrochlorid N '-[2-( 1 H-indol-3-yl)-1 -metyl-etyl]-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolámy diastereomér, dihydrochlorid N '-adamantán-2-yl-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, dihydrochlorid N '-(9-etyl-9H-karbazol-3 -yl)-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolámy diastereomér, hydrochlorid N '-(3H-benzotriazol-5-yl)-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolámy diastereomér, hydrochlorid N '-(3H-benzotriazol-5-yl)-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, polárny diastereomér, dihydrochlorid N '-(9H-fluorén-9-yl)-N,N-dimetyl-1 -tiofén-2-yl-cyklohexán-1,4-diamínu, zmes cis/trans, dihydrochlorid N '-cyklooktyl-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, dihydrochlorid N'-(1 H-indol-3 -ylmetyl)-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolámy diastereomér, dihydrochlorid N'-(1 H-indol-3-ylmetyl)-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, polárny diastereomér, dihydrochlorid N'-benzo[b]tiofén-3-ylmetyl-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán- 1,4-diamínu, nepolámy diastereomér, dihydrochlorid N'-benzo[b]tiofén-3-ylmetyl-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, polárny diastereomér, hydrochlorid N '-antracén-2-yl-N,N-dimetyl-l -fenyl-cyklohexán- 1,4-diamínu, nepolámy diastereomér, dihydrochlorid N '-benzo[b]tiofén-3-ylmetyl-1 -benzyl-N,N-dimetyl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolámy diastereomér, dihydrochlorid N'-benzo[b]tiofén-3-ylmetyl-l-benzyl-N,N-dimetyl-cyklohexán-1,4-diamínu, polárny diastereomér, dihydrochlorid N '-[2-( 1 H-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-1 -naftalén-2-yl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolámy diastereomér, dihydrochlorid N[2-( 1 H-indol-3 -y 1) - etyl] -N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolámy diastereomér, dihydrochlorid N'-[2-(lH-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diamínu, polárny diastereomér, dihydrochlorid N '-[2-( 1 H-indol-3-yl)-1 -metyl-etyl]-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, polárny diastereomér, dihydrochlorid metyl-2-(4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexylamino)-3-(lH-indol-3-yl)-propionátu, nepolámy diastereomér, dihydrochlorid metyl-2-(4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexylamino)-3-(lH-indol-3-yl)-propionátu, polárny diastereomér, dihydrochlorid N ’-[2-( 1 H-indol-3-yl)-1 -metyl-etyl]-N,N-dimetyl-1 -naftalén-2-yl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolámy diastereomér, dihydrochloridN'-benzo[l,3]dioxo-5-ylmetyl-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diamínu, zmes cis/trans, dihydrochlorid N'-[2-(6-fluór-1 H-indol-3 -yl)-etyl]-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolámy diastereomér, dihydrochlorid N '-[2-(6-fluór-1 H-indol-3 -yl)-etyl]-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, polárny diastereomér, dihydrochlorid N '-[2-( lH-indol-3-yl)-etyl]-N,N,N '-trimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolámy diastereomér, dihydrochlorid N'-[2-( 1 H-indol-3-yl)-etyl]-N,N,N '-trimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, polárny diastereomér, dihydrochlorid N,N-dimetyl-N '-[2-(7-metyl-1 H-indol-3-yl)-etyl]-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolámy diastereomér, dihydrochlorid N,N-dimetyl-N'-[2-(7-metyl-lH-indol-3-yl)-etyl]-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diamínu, polárny diastereomér, dihydrochlorid N'-[2-(5-fluór-lH-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diamínu, nepolámy diastereomér, dihydrochlorid N'-[2-(5-fluór-lH-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diamínu, polárny diastereomér, dihydrochlorid N '-acenaftén-5-ylmetyl-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolámy diastereomér, dihydrochlorid N '-[2-( lH-indol-3-yl)-1 -metyl-etyl]-N,N-dimetyl-1 -tiofén-2-yl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolámy diastereomér, dihydrochlorid N'- [2-( 1 H-indol-3 -yl)-1 -metyl-etyl]-N,N-dimetyl-1 -tiofén-2-yl-cyklohexán-1,4-diamínu, zmes cis/trans, dihydrochlorid N'-[2-(7-benzyloxy-lH-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diamínu, nepolámy diastereomér, dihydrochlorid N '-cyklooktyl-N,N-dimetyl-1 -tiofén-2-yl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolámy diastereomér, dihydrochlorid N '-adamantán-2-yl-N,N-dimetyl-1 -tiofén-2-yl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolámy diastereomér, dihydrochlorid 3-[2-(4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexyl-amino)-etyl]-lH-indol-5-olu, nepolámy diastereomér, dihydrochlorid 3-[2-(4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexyl-amino)-etyl]- lH-indol-5-olu, polárny diastereomér, dihydrochlorid N'-[2-(5-metoxy-lH-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diamínu, nepolámy diastereomér, dihydrochlorid N '-[2-(5-metoxy-1 H-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, polárny diastereomér, dihydrochlorid N,N-dimetyl-N '-[2-(5-metyl-1 H-indol-3-yl)-etyl]-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolámy diastereomér, dihydrochlorid N,N-dimetyl-N'-[2-(5-metyl-lH-indol-3-yl)-etyl]-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diamínu, polárny diastereomér, dihydrochlorid dimetyl-[ 1 -fenyl-4-(tetrahydro-b-karbolín-2-yl)-cyklohexyl]-amínu, hydrochlorid N-(4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexyl)-N-[2-(4-fluór-fenyl)-etyl]-acetamidu, nepolámy diastereomér, dihydrochlorid metylesteru kyseliny 2-(4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexyl-amino)-3-(5-fluór-lH-indol-3-yl)-propiónovej, nepolámy diastereomér, hydrochlorid N-(4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexyl)-N-(3-fenyl-propyl)-acetamidu, nepolámy diastereomér, dihydrochlorid metylesteru kyseliny 2-(4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexyl-amino)-3-(6-fluór-lH-indol-3-yl)-propiónovej, nepolámy diastereomér, hydrochlorid N-(4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexyl)-2-( 1 H-indol-3-yl)-acetamidu, polárny diastereomér, dihydrochlorid metylesteru kyseliny 2-(4-dimetylamino-4-tiofén-2-yl-cyklohexylamino)-3-( 1 H-indol-3-yl)-propiónovej a hydrochlorid N-(4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexyl)-2-(5-metoxy-lH-indol-3-yl)-acetamidu, nepolámy diastereomér, prípadne vo forme svojich racemátov, uvedených alebo iných čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov v ľubovoľnom pomere v zmesi;
prípadne tiež vo forme svojich kyselín alebo svojich báz, alebo vo forme iných solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí alebo solí fyziologicky prijateľných kyselín, alebo katiónov;
alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov.
Predmetom vynáolezu sú i lieky, obsahujúce aspoň jeden substituovaný derivát cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca (I)
v ktorom
R1 a R2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, alebo
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom
R6 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupinyu, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej;
R3 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovaná alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované;
R4 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami; nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo skupiny C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 alebo S(O2)R9, pričom
X znamená kyslík alebo síru,
R7 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylová skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesúbstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované;
R8 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo
R7 a R8 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NRl0CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom R10 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej;
R9 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované; a
R5 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovej skupiny alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej alebo skupín -CHRR12, -CHR-CH2R12, -CHRCH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2Ri2, -C(Y)-CH2-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, pričom
Y znamená kyslík, síru alebo H2,
R1'je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo C(O)O-alkylovej skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej, a
R12 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovej skupiny alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované, alebo
R4 a R5 tvoria spoločne heterocyklus s 3 až 8 atómami v kruhu, nasýtený alebo nenasýtený, raz alebo viackrát substituovaný alebo nesubstituovaný, ktorý prípadne môže byť kondenzovaný s ďalšími kruhmi, pričom v súvislosti s alkylovou skupinou sa pod pojmom raz alebo viackrát substituovaný rozumie substitúcia aspoň jedného vodíkového zvyšku pomocou F, Cl, Br, J, NH2, SH alebo OH, v súvislosti s cykloalkylovou skupinou sa pod pojmom raz alebo viackrát substituovaná rozumie substitúcia aspoň jedného vodíkového zvyšku pomocou F, Cl, Br, J NH2, SH alebo OH, O-alkylu s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo alkylu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, vždy raz alebo viackrát substituovanými, alebo nesubstituovanými a v súvislosti s arylovou a heteroarylovou skupinou sa pod pojmom raz alebo viackrát substituovaný rozumie substitúcia aspoň jedného vodíkového zvyšku skupinou R22 a OR22, atómom halogénu, OR23R24, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, nasýtenou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkoxyskupinou s 3 až 8 uhlíkovými atómami, cykloalkylovou skupinou s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo alkylénovou skupinou s 2 až 6 uhlíkovými atómami, pričom R22 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, alebo arylový, alebo heteroarylový zvyšok, viazaný cez alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, pričom tieto arylové a heteroarylové zvyšky samotné nesmú byť substituované arylovými alebo heteroarylovými zvyškami.
R23 a R24 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, alebo cez alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, alebo alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú alebo heteroarylovú skupinu, pričom tieto arylové a heteroarylové skupiny samotné nesmú byť substituované arylovými alebo heteroarylovými zvyškami, alebo
R23 a R24 znamenajú spoločne skupiny CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR25CH2CH2 alebo (CH2)3.6 a
R25 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, alebo cez alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, alebo alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú alebo heteroarylovú skupinu, pričom tieto arylové a heteroarylové skupiny samotné nesmú byť substituované arylovými alebo heteroarylovými zvyškami, s tou podmienkou,
- že keď R3 znamená substituovanú alebo ne substituovanú fenylovú skupinu a aspoň jeden zo substituentov R1 alebo R2 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, R4 nesmie znamenať alkylovú skupinu a R4 a R5 nesmú spoločne tvoriť heterocyklus, prípadne vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov v ľubovoľnom pomere v zmesi;
v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín alebo svojich báz, alebo vo forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí alebo solí fyziologicky prijateľných kyselín, alebo katiónov;
alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov, ako i prípadne obsahujúce vhodné prísady a/alebo pomocné látky, a/alebo prípadne ďalšie účinné látky.
Výhodne obsahujú lieky podľa vynálezu aspoň jeden substituovaný derivát cyklohexán-l,4-diamínu, prípadne vhodné prísady a/alebo pomocné látky a prípadne ďalšie účinné látky pričom R12 môže dodatočne znamenať H.
Ďalším predmetom vynálezu sú také lieky, pri ktorých v obsiahnutom substituovanom deriváte cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca (I), v ktorom
R1 a R2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, alebo
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3_6, pričom R6 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu a alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej;
výhodne
R1 a R2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, alebo R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú (CH2)4.5, obzvlášť
R1 a R2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z metylovej alebo etylovej skupiny alebo
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú (CH2)5.
Predmetom vynálezu sú rovnako lieky, v ktorých v obsiahnutom substituovanom deriváte cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca (I)
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom R6 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu a alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej;
výhodne
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú (CH2)4.5, obzvlášť
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú (CH2)5 a
Lieky, pri ktorých v obsiahnutom substituovanom deriváte cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca (I) R1 a R2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, výhodne
R1 a R2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, obzvlášť
R1 a R2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z metylovej alebo etylovej skupiny, alebo
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3_6, pričom R6 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu a alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej;
výhodne
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú (CH2)4_5, obzvlášť
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú (CH2)5 a lieky kde v substituovanom deriváte cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca (I) je
R3 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovej alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované;
výhodne
R3 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cykloalkylovej skupiny s 5 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovej, naftylovej, antracenylovej, tiofenylovej, benzotiofenylovej, fúrylovej, benzofuranylovej, benzodioxolanylovej, indolylovej, indanylovej, benzodioxanylovej, pyrolylovej, pyrimidylovej alebo pyrazinylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované, alebo cez nasýtenú nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami viazanej cykloalkylovej skupiny s 5 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovej, naftylovej, antracenylovej, tiofenylovej, benzotiofenylovej, pyridylovej, furylovej, benzofuranylovej, benzodioxolanylovej, indolylovej, indanylovej, benzodioxanylovej, pyrolylovej, pyrimidylovej alebo pyrazinylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované;
obzvlášť
R3 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z fenylovej, naftylovej, tiofenylovej, furylovej, cyklohexanylovej, benzofuranylovej, benzodioxolanylovej, indolylovej, indanylovej, benzodioxanylovej, pyrolylovej, pyrimidylovej, benzotiofenylovej alebo pyrazinylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituovanej, alebo cez nasýtenú nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami viazanej fenylovej, furylovej alebo tiofenylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované; výhodne
R3 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované;
výhodne
R3 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cykloalkylovej skupiny s 5 až 6 uhlíkovými atómami, tiofenylovej, benzotiofenylovej, furylovej, benzofuranylovej, benzodioxolanylovej, indolylovej, indanylovej, benzodioxanylovej, pyrolylovej, pyrimidylovej alebo pyrazinylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované, alebo cez nasýtenú nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami viazanej cykloalkylovej skupiny s 5 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovej, naftylovej, antracenylovej, tiofenylovej, benzotiofenylovej, pyridylovej, furylovej, benzofuranylovej, benzodioxolanylovej, indolylovej, indanylovej, benzodioxanylovej, pyrolylovej, pyrimidylovej alebo pyrazinylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované;
obzvlášť
R3 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z tiofenylovej, furylovej, cyklohexanylovej, benzofuranylovej, benzodioxolanylovej, indolylovej, indanylovej, benzodioxanylovej, pyrolylovej, pyrimidylovej, benzotiofenylovej alebo pyrazinylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované, alebo cez nasýtenú nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami viazanej fenylovej, furylovej alebo tiofenylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované a ďalej Lieky, kde v substituovanom deriváte cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného (I) R4 znamená vodíkový atóm.
Predmetom vynálezu sú lieky, kde v substituovanom deriváte cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca® 7 7 8 9
R4 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu alebo skupín C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 alebo S(O2)R9, pričom
X znamená kyslík alebo síru, výhodne
R4 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu alebo skupín C(X)R7, C(X)NR7R8 alebo C(X)OR9, pričom
X znamená kyslík, obzvlášť
R4 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu alebo skupiny C(O)R7, pričom
R7 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej;
výhodne
R7 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu alebo alkylovej skupiny s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenej, nesubstituovanej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej;
obzvlášť
R7 znamená metylovú skupinu a
Lieky, kde v substituovanom deriváte cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca (I)
R4 a R5 tvoria spoločne heterocyklus s 3 až 8 atómami v kruhu, nasýtený alebo nenasýtený, raz alebo viackrát substituovaný alebo nesubstituovaný, výhodne s 5 až 7 atómami v kruhu, pričom okrem obligatórneho dusíka je v kruhu 0 až 1 ďalší heteroatóm, vybraný zo skupiny pozostávajúcej z dusíky, síry alebo kyslíka, pričom z R4 a R5 vytvorený heterocyklus prípadne môže byť kondenzovaný s ďalšími kruhmi, výhodne s aromatickými a/alebo heteroaromatickými kruhmi, pričom tieto môžu byť kondenzované s ďalšími aromatickými a/alebo heteroaromatickými kruhmi, obzvlášť z R4 a R5 vytvorený heterocyklus je kondenzovaný s jedným alebo dvoma ďalšími kruhmi, výhodne z R4 a R5 vytvorený heterocyklus je kondenzovaný s dvoma ďalšími kruhmi tak, že R4 a R5 spoločne tvoria skupinu vzorca
Ďalej sú predmetom vynálezu lieky, kde v substituovanom deriváte cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca (I)
R4 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu alebo alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej;
výhodne
R4 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu alebo alkylovej skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej, obzvlášť
R4 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu alebo alkylovej skupiny s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenej, nerozvetvenej a nesubstituovanej a
Lieky, kde v substituovanom deriváte cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca (I)
R5 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovej skupiny alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej;
výhodne
R5 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cyklobutylovej, cyklopropylovej, cyklopentylovej, cyklohexylovej, cykloheptylovej, cyklooktylovej, antracenylovej, indolylovej, naftylovej, benzofuranylovej, benzotiofenylovej, indanylovej, benzodioxanylovej, benzodioxolanylovej, acenaftylovej, karbazolylovej, fenylovej, tiofenylovej, furylovej, pyridylovej, pyrolylovej, pyrazinylovej, pyrimidylovej, fluorenylovej, fluorantenylovej, benzotiazolylovej, benzotriazolylovej, benzo[l,2,5]tiazolylovej, 1,2-dihydroacenaftenylovej, pyridinylovej, furanylovej, benzofuranylovej, pyrazolinonylovej, oxopyrazolinonylovej, dioxolanylovej, adamantylovej, pyrimidinylovej, chinolinylovej, ftalazinylovej alebo chinazolinylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované;
obzvlášť
R5 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cyklopentylovej, cyklohexylovej, cykloheptylovej, cyklooktylovej, antracenylovej, indolylovej, naftylovej, benzofuranylovej, benzotiofenylovej, indanylovej, benzodioxanylovej, benzodioxolanylovej, acenaftylovej, karbazolylovej, fenylovej, tiofenylovej, furylovej, pyrolylovej, pyrazinylovej alebo pyrimidylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované a ďalej
Lieky, kde v substituovanom deriváte cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca (I)
R5 znamená zvyšok, vybraný zo skupiny pozostávajúcej z -CHRR12, -CHR”-CH2R12, -CHRCH2-CH2R12, -CHR-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, pričom
Y znamená kyslík, síru alebo H2, výhodne
R5 znamená zvyšok, vybraný zo skupiny pozostávajúcej z -CHRR12, -CHR-CH2R'2, -CHRCH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2-CH2R12, pričom
Y znamená kyslík alebo síru, obzvlášť
R5 znamená zvyšok, vybraný zo skupiny pozostávajúcej z -CHRr’2, -CHR-CH2R12, -CHR”CH2-CH2R12, -C(Y)R12 alebo -C(Y)-CH2R12, pričom
Y znamená kyslík a
Lieky, kde v substituovanom deriváte cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca (I)
R1'je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo C(O)O-alkylovej skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej, výhodne
R11 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo C(O)0-alkylovej skupiny s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenej, nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej, obzvlášť
R1'je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; metylovej a etylovej skupiny a skupiny C(O)O-CH3.
Predmetom vynálezu sú i lieky, kde v substituovanom deriváte cyklohexán-l,4-diaminu všeobecného vzorca (I)
R12je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovej skupiny alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované, výhodne
R12 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cyklobutylovej, cyklopropylovej, cyklopentylovej, cyklohexylovej, cykloheptylovej, cyklooktylovej, antracenylovej, indolylovej, naftylovej, benzofuranylovej, benzotiofenylovej, indanylovej, benzodioxanylovej, benzodioxolanylovej, acenaftylovej, karbazolylovej, fenylovej, tiofenylovej, furylovej, pyridylovej, pyrolylovej, pyrazinylovej, pyrimidylovej, fluorenylovej, fluorantenylovej, benzotiazolylovej, benzotriazolylovej, benzo[l,2,5]tiazolylovej, 1,2-dihydroacenaftenylovej, pyridinylovej, furanylovej, benzofuranylovej, pyrazolinonylovej, oxopyrazolinonylovej, dioxolanylovej, adamantylovej, pyrimidinylovej, chinolinylovej, ftalazinylovej alebo chinazolinylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované;
obzvlášť
R12 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cyklopentylovej, cyklohexylovej, cykloheptylovej, cyklooktylovej, antracenylovej, indolylovej, naftylovej, benzofuranylovej, benzotiofenylovej, indanylovej, benzodioxanylovej, benzodioxolanylovej, acenaftylovej, karbazolylovej, fenylovej, tiofenylovej, fúrylovej, pyridylovej, pyrolylovej, pyrazinylovej alebo pyrimidylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované a lieky obsahujúce okrem aspoň jedného substituovaného derivátu cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca (I) aspoň jeden opioid, výhodne silný opioid, obzvlášť morfín, alebo anestetikum, výhodne hexobarbital alebo halotan.
Ďalším predmetom vynálezu je použitie substituovaných derivátov cyklohexán-l,4-diamínu, všeobecného vzorca (I), uvedeného skôr v ktorom
R1 a R2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, alebo
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (ΐΗ2)Μ, pričom R6 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej;
R3 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované;
R4 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami; nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo skupín C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 alebo S(O2)R9, pričom
X znamená kyslík alebo síru,
R7 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované;
R8 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu alebo alkylovej skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo
R7 a Rs tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 alebo (CH2)3.S, pričom R10 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej;
R9 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované; a
R5 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovej skupiny alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej alebo skupín -CHRnR12, -CHR“-CH2R12, -CHR11CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, pričom
Y znamená kyslík, síru alebo H2,
R11 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo C(O)O-alkylovej skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej, a
R12je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovej skupiny alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované, alebo
R4 a R5 tvoria spoločne heterocyklus s 3 až 8 atómami v kruhu, nasýtený alebo nenasýtený, raz alebo viackrát substituovaný alebo nesubstituovaný, ktorý prípadne môže byť kondenzovaný s ďalšími kruhmi, pričom v súvislosti s alkylovou skupinou sa pod pojmom raz alebo viackrát substituovaný rozumie substitúcia aspoň jedného vodíkového zvyšku pomocou F, Cl, Br, J, NH2, SH alebo OH, v súvislosti s cykloalkylovou skupinou sa pod pojmom raz alebo viackrát substituovaná rozumie substitúcia aspoň jedného vodíkového zvyšku pomocou F, Cl, Br, J NH2, SH alebo OH, O-alkylu s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo alkylu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, vždy raz alebo viackrát substituovanými, alebo nesubstituovanými a v súvislosti s arylovou a heteroarylovou skupinou sa pod pojmom raz alebo viackrát substituovaný rozumie substitúcia aspoň jedného vodíkového zvyšku skupinou R22 a OR22, atómom halogénu, OR23R24, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, nasýtenou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkoxyskupinou s 3 až 8 uhlíkovými atómami, cykloalkylovou skupinou s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo alkylénovou skupinou s 2 až 6 uhlíkovými atómami, pričom R22 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, alebo arylový, alebo heteroarylový zvyšok, viazaný cez alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami pričom tieto arylové a heteroarylové zvyšky samotné nesmú byť substituované arylovými alebo heteroarylovými zvyškami.
R23 a R24 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, alebo cez alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú alebo alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú alebo heteroarylovú skupinu, pričom tieto arylové a heteroarylové skupiny samotné nesmú byť substituované arylovými alebo heteroarylovými zvyškami, alebo
R23 a R24 znamenajú spoločne skupiny CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR25CH2CH2 alebo (CH2)3.6 a
R25 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, alebo cez alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú alebo alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú alebo heteroarylovú skupinu, pričom tieto arylové a heteroarylové skupiny samotné nesmú byť substituované arylovými alebo heteroarylovými zvyškami, s tou podmienkou,
- že keď R3 znamená substituovanú alebo nesubstituovanú fenylovú skupinu a aspoň jeden zo substituentov R1 alebo R2 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, R4 nesmie znamenať alkylovú skupinu a R4 a R5 nesmú spoločne tvoriť heterocyklus, prípadne vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov v ľubovoľnom pomere v zmesi;
v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín alebo svojich báz, alebo vo forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí alebo solí fyziologicky prijateľných kyselín, alebo katiónov;
alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov, na výrobu lieku na ošetrenie bolesti, obzvlášť akútnej, neuropatickej alebo chronickej bolesti, prípadne na koadministráciu pri ošetrení opioidným analgetikom a ďalej použitie substituovaných derivátov cyklohexán-1,4-diamínu na výrobu lieku na ošetrenie bolesti, obzvlášť akútnej, neuropatickej alebo chronickej bolesti, prípadne na koadministráciu pri ošetrení opioidným analgetikom, pričom R12 môže dodatočne znamenať H.
Predmetom vynálezu je i použitie substituovaného derivátu cyklohexán-1,4-diamínu, na výrobu lieku na ošetrenie stavov úzkosti, stresu a so stresom spojených syndrómov, depresií, epilepsie, Alzheimerovej choroby, senilnej demencie, všeobecných kognitívnych dysfunkcií, ťažkostí s učením a pamäťou (ako nootropikum), prejavov odpierania, zneužívania a/alebo závislosti od alkoholu a/alebo drog, a/alebo medikamentov, sexuálnych dysfunkcií, kardiovaskulárnych ochorení, hypotenzie, hypertenzie, tinitusu, pruritusu, migrén, nedoslýchavosti, chýbajúcej motility čriev, porušeného prijímania potravy, anorexie, obezity, lokomotorických porúch, diarey, kachexie a močovej inkontinencie, prípadne ako svalového relaxans, antikonvulzíva alebo anestetika, prípadne na koadministráciu pri ošetrení anestetikom, na diurézu alebo antinatriurézu, a/alebo anxiolýzu, pričom sú tu tiež zahrnuté substituované deriváty cyklohexán 1,4 diamínu, v ktorom R3 znamená substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl a aspoň jeden zo zvyškov R1 alebo R2 znamená H alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovýmim atómami, R4 nesmie byť alkyl a R4 a R5 nesmie spoločne tvoriť heterocyklus, ako aj substituované deriváty cyklohexán-1,4-diamínu, v ktorých R3 znamená nesubstituovaný fenyl a R1 a R2 spoločne znamenajú (CH2)5, R4 je vybraný z H alebo alkylu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, Y neznamená O alebo S a R5 neznamená alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atómami, a použitie, pri ktorom pri použitých substituovaných derivátoch cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca (I)
R1 a R2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, alebo R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom R6 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu a alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej;
výhodne
R1 a R2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, alebo R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú (CH2)4.5, obzvlášť
R1 a R2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z metylovej alebo etylovej skupiny, alebo R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú (CH2)5 a ďalej použitie, pri ktorom pri použitých substituovaných derivátoch cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca (I) R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom R6 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu a alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej;
výhodne
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú (CH2)4_5, obzvlášť
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú (CH2)5 a ďalej použitie, pri ktorom pri použitých substituovaných derivátoch cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca (I) R1 a R2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, výhodne
R1 a R2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, obzvlášť
R1 a R2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z metylovej alebo etylovej skupiny, alebo
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom R6 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu a alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej, výhodne
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú (CH2)4.5, obzvlášť
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú (CH2)5 a ďalej použitie, pri ktorom pri použitých substituovaných derivátoch cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca (I) R3 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovej alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované;
výhodne
R3 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cykloalkylovej skupiny s 5 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovej, naftylovej, antracenylovej, tiofenylovej, benzotiofenylovej, furylovej, benzofuranylovej, benzodioxolanylovej, indolylovej, indanylovej, benzodioxanylovej, pyrolylovej, pyrimidylovej alebo pyrazinylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované, alebo cez nasýtenú nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami viazanej cykloalkylovej skupiny s 5 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovej, naftylovej, antracenylovej, tiofenylovej, benzotiofenylovej, pyridylovej, furylovej, benzofuranylovej, benzodioxolanylovej, indolylovej, indanylovej, benzodioxanylovej, pyrolylovej, pyrimidylovej alebo pyrazinylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované;
obzvlášť
R3 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z fenylovej, naftylovej, tiofenylovej, furylovej, cyklohexanylovej, benzofuranylovej, benzodioxolanylovej, indolylovej, indanylovej, benzodioxanylovej, pyrolylovej, pyrimidylovej, benzotiofenylovej alebo pyrazinylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituovanej, alebo cez nasýtenú nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami viazanej fenylovej, furylovej alebo tiofenylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované a ďalej použitie, pri ktorom pri použitých substituovaných derivátoch cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca (I) R3 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované;
výhodne
R3 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cykloalkylovej skupiny s 5 až 6 uhlíkovými atómami, tiofenylovej, benzotiofenylovej, furylovej, benzofuranylovej, benzodioxolanylovej, indolylovej, indanylovej, benzodioxanylovej, pyrolylovej, pyrimidylovej alebo pyrazinylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované, alebo cez nasýtenú nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami viazanej cykloalkylovej skupiny s 5 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovej, naftylovej, antracenylovej, tiofenylovej, benzotiofenylovej, pyridylovej, furylovej, benzofuranylovej, benzodioxolanylovej, indolylovej, indanylovej, benzodioxanylovej, pyrolylovej, pyrimidylovej alebo pyrazinylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované;
obzvlášť
R3 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z tiofenylovej, furylovej, cyklohexanylovej, benzofuranylovej, benzodioxolanylovej, indolylovej, indanylovej, benzodioxanylovej, pyrolylovej, pyrimidylovej, benzotiofenylovej alebo pyrazinylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované, alebo cez nasýtenú nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami viazanej fenylovej, furylovej alebo tiofenylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované, pričom pri použitých substituovaných derivátoch cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca (I) môže R4 znamenať vodíkový atóm.
Ďalším predmetom vynálezu je použitie, pri ktorom pri použitých substituovaných derivátoch cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca (I)
R4 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu alebo skupín C(X)R7, C(X)NR7R8, CÍXjOR9, C(X)SR9 alebo S(O2)R9, pričom
X znamená kyslík alebo síru, výhodne
R4 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu alebo skupín C(X)R7, C(X)NR7R8 alebo C(X)OR9, pričom
X znamená kyslík, obzvlášť
R4 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu alebo skupiny C(O)R7, pričom
R7 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej;
výhodne
R7 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu alebo alkylovej skupiny s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenej, nesubstituovanej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej;
obzvlášť
R7 znamená metylovú skupinu a ďalej použitie, pri ktorom pri použitých substituovaných derivátoch cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca (I) R4 a R5 tvoria spoločne heterocyklus s 3 až 8 atómami v kruhu, nasýtený alebo nenasýtený, raz alebo viackrát substituovaný alebo nesubstituovaný, výhodne s 5 až 7 atómami v kruhu, pričom okrem obligatórneho dusíka je v kruhu 0 až 1 ďalší heteroatóm, vybraný zo skupiny pozostávajúcej z dusíka, síry alebo kyslíka, pričom z R4 a R5 vytvorený heterocyklus prípadne môže byť kondenzovaný s ďalšími kruhmi, výhodne s aromatickými a/alebo heteroaromatickými kruhmi, pričom tieto môžu byť kondenzované s ďalšími aromatickými a/alebo heteroaromatickými kruhmi, obzvlášť z R4 a R5 vytvorený heterocyklus je kondenzovaný s jedným alebo dvoma ďalšími kruhmi, výhodne z R4 a R5 vytvorený heterocyklus je kondenzovaný s dvoma ďalšími kruhmi tak, že R4 a R5 spoločne tvoria skupinu vzorca
a použitie, pri ktorom pri použitých substituovaných derivátoch cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca (I) R4 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu alebo alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej;
výhodne
R4 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu alebo alkylovej skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej, obzvlášť
R4 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu alebo alkylovej skupiny s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenej, nerozvetvenej a nesubstituovanej a ďalej použitie, pričom pri použitých substituovaných derivátoch cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca (I) R5 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovej skupiny alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej;
výhodne
R5 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cyklobutylovej, cyklopropylovej, cyklopentylovej, cyklohexylovej, cykloheptylovej, cyklooktylovej, antracenylovej, indolylovej, naftylovej, benzofuranylovej, benzotiofenylovej, indanylovej, benzodioxanylovej, benzodioxolanylovej, acenaftylovej, karbazolylovej, fenylovej, tiofenylovej, furylovej, pyridylovej, pyrolylovej, pyrazinylovej, pyrimidylovej, fluorenylovej, fluorantenylovej, benzotiazolylovej, benzotriazolylovej, benzo[l,2,5]tiazolylovej, 1,2-dihydroacenaftenylovej, pyridinylovej, furanylovej, benzofuranylovej, pyrazolinonylovej, oxopyrazolinonylovej, dioxolanylovej, adamantylovej, pyrimidinylovej, chinolinylovej, ftalazinylovej alebo chinazolinylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované;
obzvlášť
R5 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cyklopentylovej, cyklohexylovej, cykloheptylovej, cyklooktylovej, antracenylovej, indolylovej, naftylovej, benzofuranylovej, benzotiofenylovej, indanylovej, benzodioxanylovej, benzodioxolanylovej, acenaftylovej, karbazolylovej, fenylovej, tiofenylovej, furylovej, pyridylovej, pyrolylovej, pyrazinylovej alebo pyrimidylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované.
Ďalším predmetom vynálezu je použitie, pričom pri použitých substituovaných derivátoch cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca (I)
R5 znamená zvyšok, vybraný zo skupiny pozostávajúcej z -CHRHR12, -CHRn-CH2R12, -CHR11CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, pričom
Y znamená kyslík, síru alebo H2, výhodne
R5 znamená zvyšok, vybraný zo skupiny pozostávajúcej z -CHRnR12, -CHRn-CH2R12, -CHRhCH225
-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2-CH2R12, pričom
Y znamená kyslík alebo síru, obzvlášť
R5 znamená zvyšok, vybraný zo skupiny pozostávajúcej z -CHRr'2, -CHR-CH2R12, -CHR11CH2-CH2R12, -C(Y)R12 alebo -C(Y)-CH2R12, pričom
Y znamená kyslík a ďalej také použitie, pri ktorom pri použitých substituovaných derivátoch cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca (I)
R1'je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo C(0)0-alkylovej skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej, výhodne
R1'je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo C(O)O-alkylovej skupiny s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenej, nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej, obzvlášť
Rje vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; metylovej a etylovej skupiny a skupiny C(O)O-CH3;
R12je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovej skupiny alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované, výhodne
R12je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cyklobutylovej, cyklopropylovej, cyklopentylovej, cyklohexylovej, cykloheptylovej, cyklooktylovej, antracenylovej, indolylovej, naftylovej, benzofuranylovej, benzotiofenylovej, indanylovej, benzodioxanylovej, benzodioxolanylovej, acenaftylovej, karbazolylovej, fenylovej, tiofenylovej, fúrylovej, pyridylovej, pyrolylovej, pyrazinylovej, pyrimidylovej, fluorenylovej, fluorantenylovej, benzotiazolylovej, benzotriazolylovej, benzo[l,2,5]-tiazolylovej, 1,2-dihydroacenaftenylovej, pyridinylovej, furanylovej, benzofuranylovej, pyrazolinonylovej, oxopyrazolinonylovej, dioxolanylovej, adamantylovej, pyrimidinylovej, chinolinylovej, ftalazinylovej alebo chinazolinylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované;
obzvlášť
R12je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cyklopentylovej, cyklohexylovej, cykloheptylovej, cyklooktylovej, antracenylovej, indolylovej, naftylovej, benzofuranylovej, benzotiofenylovej, indanylovej, benzodioxanylovej, benzodioxolanylovej, acenaftylovej, karbazolylovej, fenylovej, tiofenylovej, furylovej, pyridylovej, pyrolylovej, pyrazinylovej alebo pyrimidylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované.
Predmetom vynálezu sú i substituované deriváty cyklohexán-1,4-diamínu, alebo uvedené lieky, pri ktorých R4 a R5 spoločne netvoria heterocyklus.
Predmetom vynálezu je i spôsob výroby substituovaných derivátov cyklohexán- 1,4-diamínu všeobecného vzorca (I), ktorý sa uskutočňuje v nasledujúcich krokoch:
a) Cyklohexán-1,4-dión, chránený skupinami S1 a S2, všeobecného vzorca (II) sa nechá reagovať za prítomnosti zlúčeniny vzorca HNR°'R02 s kyanidom, výhodne kyanidom draselným, na chránený derivát N-substituovaného l-amino-4-oxo-cyklohexánkarbonitrilu všeobecného vzorca (III)
prípadne sa potom v ľubovoľnom poradí a pripadne opakovane acyluje, alkyluje alebo sulfonuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R06 = ochrannou skupinou chránený vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina odštiepi a prípadne acyluje, alkyluje alebo sulfonuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R06 = vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina zavedie a prípadne sa acyluje, alkyluje alebo sulfonuje,
b) aminonitril všeobecného vzorca (III) sa nechá reagovať s organokovovou zlúčeninou, výhodne Grignardovým činidlom alebo organolítnou zlúčeninou vzorca kov-R3, takže vznikne zlúčenina všeobecného vzorca (Iva)
prípadne sa potom v ľubovoľnom poradí a prípadne opakovane acyluje, alkyluje alebo sulfonuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R06 = ochrannou skupinou chránený vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina odštiepi a prípadne acyluje, alkyluje alebo sulfonuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R06 = vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina zavedie a prípadne sa acyluje, alkyluje alebo sulfonuje,
c) na zlúčenine všeobecného vzorca (IVa) sa ochranné skupiny S1 a S2 odštiepia, takže vznikne 4-substituovaný derivát 4-aminocyklohexanónu všeobecného vzorca (IV)
(IVa),
(IV), prípadne sa potom v ľubovoľnom poradí a prípadne opakovane acyluje, alkyluje alebo sulfonuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R06 = ochrannou skupinou chránený vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina odštiepi a prípadne acyluje, alkyluje alebo sulfonuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R06 = vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina zavedie a prípadne sa acyluje, alkyluje alebo sulfonuje, a
d) 4-substituovaný derivát 4-aminocyklohexanónu všeobecného vzorca (IV) sa reduktívne aminuje zlúčeninou vzorca HNR04R05, takže vznikne derivát cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca (V)
(IV),
a prípadne sa potom v ľubovoľnom poradí a prípadne opakovane acyluje, alkyluje alebo sulfonuje, a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R06 = ochrannou skupinou chránený vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina odštiepi a prípadne acyluje, alkyluje alebo sulfonuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R06 = vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina zavedie a prípadne sa acyluje, alkyluje alebo sulfonuje, až vznikne zlúčenina všeobecného vzorca (I), pričom R1, R2, R3, R4 a R5 majú významy uvedené v nároku 1 a
R01 a R02 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; ochrannou skupinou opatreného vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo
R01 a R02 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR06CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom R06je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; ochrannou skupinou opatreného vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej;
R04 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; ochrannou skupinou opatreného vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami; nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej a
R05 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; ochrannou skupinou opatreného vodíkového atómu; cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovej skupiny alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej alebo skupín -CHRnR12, -CHR-CH2r'2, -CHR11CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R'2 alebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, pričom
Y znamená H2,
R1'je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; a
R12je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovej skupiny alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované, alebo
R04 a R05 spoločne tvoria heterocyklus s 3 až 8 atómami v kruhu, nasýtený alebo nenasýtený, raz alebo viackrát substituovaný alebo nesubstituovaný, a
S1 a S2 sú nezávisle od seba vybrané z ochranných skupín alebo spoločne znamenajú jednu ochrannú skupinu, výhodne monoacetal.
Ďalším predmetom vynálezu je spôsob výroby substituovaných derivátov cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca (I), ktorý sa uskutočňuje v nasledujúcich krokoch:
a) Cyklohexán-l,4-dión, chránený skupinami S1 a S2, všeobecného vzorca (II) sa reduktívne aminuje pomocou zlúčeniny vzorca HNR04R05 za vzniku derivátu 4-aminocyklohexanónu všeobecného vzorca (IV)
prípadne sa potom v ľubovoľnom poradí a prípadne opakovane acyluje, alkyluje alebo sulfonuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R04 a/alebo R05 = ochrannou skupinou chránený vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina odštiepi a prípadne acyluje, alkyluje alebo sulfonuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R04 a/alebo R05 = vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina zavedie a prípadne sa acyluje, alkyluje alebo sulfonuje,
b) derivát 4-aminocyklohexanónu všeobecného vzorca (VI) sa za prítomnosti zlúčeniny vzorca HNR01R02 nechá reagovať s kyanidom, výhodne kyanidom draselným, na derivát cyklohexanónnitrilu všeobecného vzorca (VII)
O (vi),
prípadne sa potom v ľubovoľnom poradí a prípadne opakovane acyluje, alkyluje alebo sulfonuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R04, a/alebo R05, a/alebo R06 = ochrannou skupinou chránený vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina odštiepi a prípadne acyluje, alkyluje alebo sulfonuje, a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R04, a/alebo R05, a/alebo R06 = vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina zavedie a prípadne sa acyluje, alkyluje alebo sulfonuje, a
c) derivát cyklohexanónnitrilu všeobecného vzorca (VII) sa nechá reagovať s organokovovou zlúčeninou, výhodne Grignardovým činidlom alebo organolítnou zlúčeninou vzorca kov-R3 a potom sa ochranné skupiny S1 a S2 odštiepia, takže vznikne zlúčenina všeobecného vzorca (V)
prípadne sa potom v ľubovoľnom poradí a prípadne opakovane acyluje, alkyluje alebo sulfonuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R04, a/alebo R05, a/alebo R06 = ochrannou skupinou chránený vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina odštiepi a prípadne acyluje, alkyluje alebo sulfonuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R04, a/alebo R05, a/alebo R06 = vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina zavedie a prípadne sa acyluje, alkyluje alebo sulfonuje, až vznikne zlúčenina všeobecného vzorca (I), pričom R1, R2, R3, R4 a R5 majú významy uvedené v nároku 1 a
R01 a R02 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; ochrannou skupinou opatreného vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo
R01 a R02 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR06CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom
R06je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; ochrannou skupinou opatreného vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej;
R04 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; ochrannou skupinou opatreného vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami; nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej a
R05 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; ochrannou skupinou opatreného vodíkového atómu; cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovej skupiny alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej alebo skupín -CHRR12, -CHR-CH2R12, -CHR11CH2-CH2R12, -CHR-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, pričom
Y znamená H2,
R1'je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovú skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; a
R12 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovej skupiny alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované, alebo
R04 a R05 spoločne tvoria heterocyklus s 3 až 8 atómami v kruhu, nasýtený alebo nenasýtený, raz alebo viackrát substituovaný alebo nesubstituovaný, a
S1 a S2 sú nezávisle od seba vybrané z ochranných skupín alebo spoločne znamenajú jednu ochrannú skupinu, výhodne monoacetal.
Predmetom vynálezu je ďalej spôsob výroby substituovaných derivátov cyklohexán-l,4-diamínu uvedenom, pri ktorom ochranné skupiny na vodíku pri R01, R02, R04, R05 a/alebo R06 sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z alkylu, benzylu alebo karbamátu, napríklad fluorenyl-metoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl alebo íerc-butoxykarbonyl a spôsob výroby, pri ktorom sa reduktívna aminácia uskutočňuje v kroku d) za prítomnosti mravčanu amónneho, octanu amónneho alebo NaCNBH3, prípadne sa namiesto reduktívnej aminácie so zlúčeninou HNR04R05 v kroku d) nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (IV) s hydroxylaminom a po tvorbe oxímu sa redukuje, výhodne, keď je v kroku b) vo vzorci HNR01R02 zvyšok R01 vodík, tak sa reakcia s kyanidom uskutočňuje s trimetylsilylkyanidom a prípadne sa potom zavedie ochranná skupina na R01.
V nasledujúcom je vynález bližšie objasnený pomocou príkladov vyhotovenia bez toho, aby sa na tieto príklady obmedzoval.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady slúžia na bližšie objasnenie spôsobu podľa predloženého vynálezu, neobmedzujú však nijako všeobecnú myšlienku vynálezu.
Výťažky vyrobených zlúčenín nie sú vôbec optimalizované.
Všetky teploty topenia sú nekorigované.
Údaje „EE“ znamenajú etylacetát a „DCM“ znamená dichlórmetán, údaj „ekvivalent“ znamená ekvivalent množstva látky a „M“ je údaj o koncentrácii v mol/1.
Ako stacionárna fáza pre stĺpcovú chromatografiu sa používa silikagél Kieselgel 60 (0,040 až 0,063 mm) firmy E. Merck, Darmstadt.
Skúšky chromatografiou na tenkej vrstve sa vykonávajú pomocou hotových doštičiek HPTLC, Kieselgel 60 F 254, firmy E. Merck, Darmstadt.
Pomery miešania pohyblivej fázy pre všetky chromatografické skúšky sa uvádzajú vždy ako objem/objem.
Príklad 1
HydrochloridN'-benzyl-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diamínu, nepolámy diastereomér
200 g l,4-dioxa-spiro[4.5]dekán-8-ónu sa zmieša s 200 ml metylalkoholu, 1680 ml vodného roztoku dimetylamínu (40 % hmotnostných), 303 g hydrochloridu dimetylamínu a 200 g kyanidu draselného a zmes sa mieša počas asi 65 hodín. Získaná biela suspenzia sa štyrikrát extrahuje vždy 800 ml dietyléteru, spojené extrakty sa zahustia, získaný zvyšok sa vyberie do asi 500 ml dichlórmetánu a fázy sa oddelia. Dichlórmetánová fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltruje a zahustí. Získa sa takto 265 g 8-dimetylamino-l,4-dioxa-spiro[4.5]dekán-8-karbonitrilu vo forme bielej pevnej látky.
50,0 g 8-dimetylamino-l,4-dioxa-spiro[4.5]dekán-8-karbonitrilu sa rozpustí v 400 ml tetrahydrofuránu p.a., za chladenia na ľadovom kúpeli pod dusíkovou atmosférou sa prikvapká 216 ml komerčne dostupného dvojmolámeho roztoku fenylmagnéziumchloridu v tetrahydrofuráne a zmes sa mieša cez noc za zahriatia na teplotu miestnosti. Kvôli spracovaniu sa za miešania pri chladení ľadom pridá 200 ml ľadového roztoku chloridu amónneho (20 % hmotnostných) a po 30 minútach sa fázy oddelia. Vodná fáza sa dvakrát extrahuje vždy 250 ml dietyléteru, extrakty sa zmiešajú s organickou fázou, táto sa premyje 200 ml vody a potom 200 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltruje sa a zahustí. Získa sa takto 60,0 g dimetyl-(8-fenyl-l,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-amínu.
165 ml kyseliny chlorovodíkovej (32 % hmotnostných) sa zriedi 100 ml vody, do tejto asi šesťmolárnej kyseliny chlorovodíkovej sa pridá 60,0 g dimetyl-(8-fenyl-l,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-amínu a reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín. Reakčná zmes sa potom trikrát premyje vždy 50 ml dietyléteru, zalkalizuje sa 100 ml roztoku hydroxidu sodného (32 % hmotnostných) (pH > 10) a trikrát sa extrahuje vždy 100 ml dichlórmetánu. Extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefíltrujú a zahustia. Získa sa takto 36,1 g 4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexanónu.
2,00 g 4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexanónu sa rozpustia v 30 ml tetrahydrofuránu p.a. a za miešania v ľadovom kúpeli sa postupne pridá 986 mg benzylamínu a 794 μΐ ľadovej kyseliny octovej. Potom sa v priebehu 15 minút po častiach pridá 2,72 g nátriumtriacetoxybórhydridu a vsádzka sa mieša počas asi 65 hodín. Kvôli spracovaniu sa prikvapká 15 ml dvojmolámeho hydroxidu sodného (pH > 10) a zmes sa extrahuje trikrát vždy 25 ml dietyléteru. Spojené organické fázy sa potom dvakrát premyjú vždy 20 ml vody, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefíltrujú a zahustia. Získaný surový produkt sa chromatografuje s dietyléterom za prídavku jedného objemového percenta vodného roztoku amoniaku (25 % hmotnostných) na silikagéli. Získa sa takto 844 mg nepolámeho diastereoméru N'-benzyl-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, ktorý sa rozpustením v 6,8 ml 2-butanónu a prídavkom 27,1 μΐ vody a potom 381 μΐ chlórtrimetylsilánu a miešaním cez noc prevedie na 843 mg korešpondujúceho hydrochloridu.
Príklad 2
Hydrochlorid N'-benzyl-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diamínu, polárny diastereomér
Rovnako ako je opísané v príklade 1, získa sa tiež 1,01 g polárneho diastereoméru N'-benzyl-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diamínu, ktorý sa rozpustením v 8,1 ml 2-butanónu a prídavkom 32,5 μΐ vody a potom 457 μΐ chlórtrimetylsilánu a miešaním cez noc prevedie na 781 mg korešpondujúceho hydrochloridu.
Príklad 3
Hydrochlorid l,N'-dibenzyl-N,N-dimetyl-cyklohexán-l,4-diamínu, nepolámy diastereomér
50,0 g 8-dimetylamino-l,4-dioxa-spiro[4.5]dekán-8-karbonitrilu (pozri príklad 1) sa rozpustí v 400 ml tetrahydrofuránu p.a., za chladenia na ľadovom kúpeli sa pod dusíkovou atmosférou prikvapká 214 ml komerčne dostupného dvojmolámeho roztoku benzylmagnéziumchloridu v tetrahydrofuráne a reakčná zmes sa mieša cez noc za zahriatia na teplotu miestnosti. Kvôli spracovaniu sa za miešania pri chladení ľadom pridá 200 ml ľadového roztoku chloridu amónneho (20 % hmotnostných) a po 30 minútach sa fázy oddelia. Vodná fáza sa dvakrát extrahuje vždy 250 ml dietyléteru, extrakty sa spoja s organickou fázou, premyjú sa postupne 200 ml vody a 200 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefíltrujú a zahustia. Získa sa takto 78,4 g surového produktu, ktorý prevažne pozostáva z (8-benzyl-l,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-dimetylamínu a môže sa bez ďalšieho čistenia nechať ďalej reagovať.
200 ml kyseliny chlorovodíkovej (32 % hmotnostných) sa zriedi 120 ml vody, do tejto asi šesťmolámej kyseliny chlorovodíkovej sa pridá 78,4 g surového (8-benzyl-l,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-dimetylamínu a reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín. Reakčná zmes sa potom trikrát premyje vždy 100 ml dietyléteru, za chladenia ľadovým kúpeľom sa zalkalizuje 100 ml roztoku hydroxidu sodného (32 % hmotnostných) (pH > 10) a trikrát sa extrahuje vždy 100 ml dichlórmetánu. Extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefíltrujú sa a zahustia. Získa sa takto 50,4 g 4-benzyl-4-dimetylamino-cyklohexanónu.
2,00 g 4-benzyl-4-dimetylamino-cyklohexanónu sa rozpustia v 30 ml tetrahydrofuránu p.a. a za miešania v ľadovom kúpeli sa postupne pridá 926 mg benzylamínu a 746 μΐ ľadovej kyseliny octovej. Potom sa v priebehu 15 minút po častiach pridá 2,56 g nátriumtriacetoxybórhydridu a vsádzka sa mieša počas asi 65 hodín. Kvôli spracovaniu sa prikvapká 15 ml dvojmolámeho hydroxidu sodného (pH > 10) a zmes sa extrahuje trikrát vždy 25 ml dietyléteru. Spojené organické fázy sa potom dvakrát premyjú vždy 20 ml vody, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefíltrujú a zahustia. Získaný surový produkt sa chromatografuje s dietyléterom za prídavku jedného objemového percenta vodného roztoku amoniaku (25 % hmotnostných) na silikagéli. Získa sa takto 774 mg nepolámeho diastereoméru l,N'-dibenzyl-N,N-dimetyl-cyklohexán-l,4-diamínu, ktorý sa rozpustením v 6,2 ml 2-butanónu a prídavkom 23,8 μΐ vody a potom 334 μΐ chlórtrimetylsilánu a miešaním cez noc prevedie na 731 mg korešpondujúceho hydrochloridu.
Príklad 4
Hydrochlorid l,N'-dibenzyl-N,N-dimetyl-cyklohexán-l,4-diamínu, polárny diastereomér
Rovnako ako je opísané v príklade 3, získa sa tiež 820 g polárneho diastereomém l,N'-dibenzyl-N,N-dimetyl-cyklohexán-l,4-diamínu, ktorý sa rozpustením v 6,6 ml 2-butanónu a prídavkom 25,2 μΐ vody a potom 354 μΐ chlórtrimetylsilánu a miešaním cez noc prevedie na 793 mg korešpondujúceho hydrochloridu.
Príklad 5
Hydrochlorid N-(4-benzyl-4-dimetylamino-cyklohexyl)-N-propyl-benzamidu
6,00 g 4-benzyl-4-dimetylamino-cyklohexanónu (pozri príklad 3) sa rozpustí v 90 ml tetrahydrofuránu p.a. a za miešania v ľadovom kúpeli sa postupne pridá 1,53 g n-propylamínu a 3,36 ml ľadovej kyseliny oc tovej. Potom sa v priebehu 15 minút po častiach pridá 7,68 g nátriumtriacetoxybórhydridu a vsádzka sa mieša počas asi 65 hodín. Kvôli spracovaniu sa prikvapká 45 ml dvojmolámeho hydroxidu sodného (pH > 10) a zmes sa extrahuje trikrát vždy 50 ml dietyléteru. Spojené organické fázy sa potom dvakrát premyjú vždy 50 ml vody, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Získaný surový produkt (6,43 g) sa chromatografuje s dietyléterom za prídavku jedného objemového percenta vodného roztoku amoniaku (25 % hmotnostných) na silikagéli. Získa sa takto 707 mg nepolámeho diastereoméru 1-benzyl-N,N-dimetyl-N '-propyl-cyklohexán-1,4-diamínu.
mg nepolámeho diastereoméru l-benzyl-N,N-dimetyl-N'-propyl-cyklohexán-l,4-diamínu sa rozpustí v 10 ml dichlórmetánu a pridá sa 370 μΐ trietylamínu a asi 10 mg 4-dimetylaminopyridínu (DMAP). Za chladenia kúpeľom ľad/metylalkohol sa prikvapká 311 μΐ benzoylchloridu a reakčná zmes sa potom za zahriatia na teplotu miestnosti mieša cez noc. Kvôli spracovaniu sa pridá 10 ml päťmolámeho roztoku hydroxidu draselného a 10 ml vody, zmes sa mieša počas 10 minút, trikrát sa extrahuje vždy 20 ml dichlórmetánu, extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltrujú a zahustia. Zo získaného produktu (834 mg) sa vyrobí rovnako, ako je opísané v príklade 1, s vodou a chlórtrimetylsilánom 909 mg hydrochloriduN-(4-benzyl-4-dimetylamino-cyklohexyl)-N-propyl-benzamidu.
Príklad 6
Hydrochlorid N,N-dimetyl-l-fenyl-N'-propyl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolámy diastereomér
10,0 g 4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexanónu sa rozpustí v 160 ml tetrahydrofuránu p.a. a za miešania v ľadovom kúpeli sa postupne pridá 2,72 g n-propylamínu a 5,97 ml ľadovej kyseliny octovej. Potom sa v priebehu 15 minút po častiach pridá 13,6 g nátriumtriacetoxybórhydridu a vsádzka sa mieša počas asi 65 hodín. Kvôli spracovaniu sa prikvapká 85 ml dvojmolámeho hydroxidu sodného (pH > 10) a zmes sa extrahuje trikrát vždy 100 ml dietyléteru. Spojené organické fázy sa potom dvakrát premyjú vždy 100 ml vody, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. 5,00 g získaného surového produktu (9,79 g) sa chromatografuje s dietyléterom za prídavku jedného objemového percenta vodného roztoku amoniaku (25 % hmotnostných) a za až na štrnásť objemových percent stúpajúceho prídavku metylalkoholu na silikagéli. Získa sa takto 2,79 g nepolámeho a 1,33 g polárneho diastereoméru N,N-dimetyl-l-fenyl-N'-propyl-cyklohexán-l,4-diamínu. Zo vzorky 356 mg nepolámeho diastereoméru sa získa postupom, opísaným v príklade 1, s vodou a dichlórmetylsilánom v 2-butanóne 253 mg korešpondujúceho hydrochloridu.
Príklad 7
Hydrochlorid N-(4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexyl)-N-propyl-benzamidu, nepolámy diastereomér
1,00 g nepolámeho diastereoméru N,N-dimetyl-l-fenyl-N'-propyl-cyklohexán-1,4-diamínu (pozri príklad 6) sa rozpustí v 15 ml dichlórmetánu a pridá sa 560 μΐ trietylamínu a asi 10 mg 4-dimetylaminopyridínu (DMAP). Za chladenia kúpeľom ľad/metylalkohol sa prikvapká 468 μΐ benzoylchloridu a reakčná zmes sa potom za zahriatia na teplotu miestnosti mieša cez noc. Kvôli spracovaniu sa pridá 12 ml päťmolámeho roztoku hydroxidu draselného a 12 ml vody, zmes sa mieša počas 10 minút, trikrát sa extrahuje vždy 25 ml dichlórmetánu, extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltrujú a zahustia. Zo získaného produktu (1,31 g) sa vyrobí rovnako, ako je opísané v príklade 1, s vodou a chlórtrimetylsilánom v 2-butanóne 1,01 g nepolámeho diastereoméru hydrochloridu N-(4-benzyl-4-dimetylamino-cyklohexyl)-N-propyl-benzamidu.
Príklad 8
Hydrochlorid N-(4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexyl)-N-propyl-benzamidu, polárny diastereomér
1,00 g polárneho diastereoméru N,N-dimetyl-l-fenyl-N’-propyl-cyklohexán-l,4-diamínu (pozri príklad 6) sa rozpustí v 15 ml dichlórmetánu a pridá sa 560 μΐ trietylamínu a asi 10 mg 4-dimetylaminopyridínu (DMAP). Za chladenia kúpeľom ľad/metylalkohol sa prikvapká 468 μΐ benzoylchloridu a reakčná zmes sa potom za zahriatia na teplotu miestnosti mieša cez noc. Kvôli spracovaniu sa pridá 12 ml päťmolámeho roztoku hydroxidu draselného a 12 ml vody, zmes sa mieša počas 10 minút, trikrát sa extrahuje vždy 25 ml dichlórmetánu, extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltrujú a zahustia. Zo získaného produktu (1,29 g) sa vyrobí rovnako, ako je opísané v príklade 1, s vodou a chlórtrimetylsilánom v 2-butanóne 752 mg polárneho diastereoméru hydrochloridu N-(4-benzyl-4-dimetylamino-cyklohexyl)-N-propyl-benzamidu.
Príklad 9
Hydrochlorid l,N'-dibenzyl-N,N,N'-trimetyl-cyklohexán-l,4-diamínu, nepolámy diastereomér
10,0 g 4-benzyl-4-dimetylamino-cyklohexanónu (pozri príklad 3) sa rozpustí v 150 ml tetrahydrofuránu p.a. a za miešania v ľadovom kúpeli sa postupne pridá 2,24 g benzyl-metylamínu a 5,60 ml ľadovej kyseliny octovej. Potom sa v priebehu 15 minút po častiach pridá 12,8 g nátriumtriacetoxybórhydridu a vsádzka sa mieša cez noc. Kvôli spracovaniu sa prikvapká 75 ml dvojmolámeho hydroxidu sodného (pH > 10) a zmes sa extrahuje trikrát vždy 100 ml dietyléteru. Spojené organické fázy sa potom dvakrát premyjú vždy 100 ml vody, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Získaný surový produkt (13,1 g) sa chromatografuje s etylacetátom a za od nuly až na sto objemových percent stúpajúceho prídavku metylalkoholu na silikagéli. Získa sa takto okrem zmesovej frakcie 5,23 g, 5,37 g nepolámeho a 1,20 g polárneho diastereoméru N,N-dimetyl-l-fenyl-N'-propyl-cykIohexán-l,4-diamínu. Z nepolámeho diastereoméru sa získa postupom, opísaným v príklade 1, s vodou a dichlórmetylsilánom v 2-butanóne 5,44 g korešpondujúceho hydrochloridu.
Príklad 10
Hydrochlorid l,N'-dibenzyl-N,N,N'-trimetyl-cyklohexán-l,4-diamínu, polárny diastereomér
Ako je opísané v príklade 9, získa sa z 1,20 g polárneho diastereoméru l,N'-dibenzyl-N,N,N'-trimetylcyklohexán-l,4-diamínu 1,24 g korešpondujúceho hydrochloridu.
Príklad 11
Hydrochlorid N-(4-benzyl-4-dimetylamino-cyklohexyl)-N-metyl-benzamidu, polárny diastereomér
15,0 g 4-benzyl-4-dimetylamino-cyklohexanónu (pozri príklad 3) sa rozpustí v 225 ml tetrahydrofuránu p.a. a za miešania v ľadovom kúpeli sa postupne pridá 4,38 g hydrochloridu metylamínu, 8,9 ml trietylamínu a 8,40 ml ľadovej kyseliny octovej. Potom sa v priebehu 15 minút po častiach pridá 19,2 g nátriumtriacetoxybórhydridu a vsádzka sa mieša cez noc. Kvôli spracovaniu sa prikvapká 110 ml dvojmolámeho hydroxidu sodného (pH > 10) a zmes sa extrahuje trikrát vždy 200 ml dietyléteru. Spojené organické fázy sa potom dvakrát premyjú vždy 200 ml vody, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Získaný surový produkt (15,0 g) sa chromatografuje s metylalkoholom za prídavku jedného objemového percenta vodného roztoku amoniaku (25 % hmotnostných) na silikagéli. Získa sa takto 11,6 g ešte dosť znečisteného produktu, ktorý sa ešte raz chromatografuje s etylacetátom a s prídavkom metylalkoholu, stúpajúcim z 25 na 50 objemových percent na silikagéli. Získa sa takto 6,67 g l-benzyl-N,N,N'-trimetyl-cyklohexán-l,4-diamínu ako zmes cis/trans.
3,00 g l-benzyl-N,N,N'-trimetyl-cyklohexán-l,4-diamínu sa rozpustí v 50 ml dichlórmetánu a pridá sa 1,78 ml trietylamínu a asi 10 mg 4-dimetylaminopyridínu (DMAP). Za chladenia kúpeľom ľad/metylalkohol sa prikvapká 1,41 ml benzoylchloridu a reakčná zmes sa potom za zahriatia na teplotu miestnosti mieša cez noc. Kvôli spracovaniu sa pridá 50 ml päťmolámeho roztoku hydroxidu draselného a 50 ml vody, zmes sa mieša počas 10 minút, trikrát sa extrahuje vždy 50 ml dichlórmetánu, extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltrujú a zahustia. Získaný surový produkt (3,61 g) sa chromatografuje so zmesou metylalkoholu a dietyléteru 1 : 1 na silikagéli. Získa sa takto 231 mg polárneho diastereoméru N-(4-benzyl-4-dimetylamino-cyklohexyl)-N-metyl-benzamidu, z ktorého sa vyrobí rovnako, ako je opísané v príklade 1, s vodou a chlórtrimetylsilánom v 2-butanóne 188 mg korešpondujúceho hydrochloridu.
Príklad 12
Hydrochlorid N-(4-benzyl-4-dimetylamino-cyklohexyl)-N-etyl-benzamidu, polárny diastereomér
15,0 g 4-benzyl-4-dimetylamino-cyklohexanónu (pozri príklad 3) sa rozpustí v 225 ml tetrahydrofuránu p.a. a za miešania v ľadovom kúpeli sa postupne pridá 2,89 g etylamínu a 8,40 ml ľadovej kyseliny octovej. Potom sa v priebehu 15 minút po častiach pridá 19,2 g nátriumtriacetoxybórhydridu a vsádzka sa mieša cez noc. Kvôli spracovaniu sa prikvapká 110 ml dvojmolámeho hydroxidu sodného (pH > 10) a zmes sa extrahuje trikrát vždy 200 ml dietyléteru. Spojené organické fázy sa potom dvakrát premyjú vždy 200 ml vody, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Získaný surový produkt (15,7 g) sa chromatografuje s metylalkoholom za prídavku jedného objemového percenta vodného roztoku amoniaku (25 % hmotnostných) na silikagéli. Získa sa takto 14,1 g ešte dosť znečisteného produktu, ktorý sa ešte raz chromatografuje s metylalkoholom s prídavkom jedného objemového percenta roztoku amoniaku (25 g) na silikagéli. Získa sa takto 12,1 g l-benzyl-N'-etyl-N,N-dimetyl-cyklohexán-l,4-diamínu ako zmes cis/trans.
3,00 g l-benzyl-N'-etyl-N,N-dimetyl-cyklohexán-l,4-diamínu sa rozpustia v 50 ml dichlórmetánu a pridá sa 1,68 ml trietylamínu a asi 10 mg 4-dimetylaminopyridínu (DMAP). Za chladenia kúpeľom ľad/metylalkohol sa prikvapká 1,40 ml benzoylchloridu a reakčná zmes sa potom za zahriatia na teplotu miestnosti mieša cez noc. Kvôli spracovaniu sa pridá 50 ml päťmolámeho roztoku hydroxidu draselného a 50 ml vody, zmes sa mieša počas 10 minút, trikrát sa extrahuje vždy 50 ml dichlórmetánu, extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltrujú a zahustia. Získaný surový produkt (4,05 g) sa chromatografuje so zmesou metylalkoholu a dietyléteru 1 : 1 na silikagéli. Získa sa takto 1,09 g polárneho diastereoméru N-(4-benzyl-4-dimetylamino-cyklohexyl)-N-etyl-benzamidu, z ktorého sa vyrobí rovnako, ako je opísané v príklade 1, s vodou a chlórtrimetylsilánom v 2-butanóne 1,01 g korešpondujúceho hydrochloridu.
Príklad 13
Dihydrochlorid 1 -benzyl-N '-(1 H-indol-3 -ylmetyl)-N,N-dimetyl-cyklohexán-1,4-diamínu
14,5 g 3-formylindolu a 13,9 g hydrochloridu hydroxylamínu sa zahrieva počas 2 hodín k varu v zmesi vysušeného pyridínu (80 ml) a absolútneho etylalkoholu (80 ml). Najprv sa žltá reakčná zmes po tejto dobe zafarbí silno červene. Potom sa rozpúšťadlo vo vákuu oddestiluje. Kvôli odstráneniu pyridínu sa získaný zvyšok ešte trikrát odparí do sucha s etylalkoholom (vždy 30 ml). Zvyšok sa potom zmieša so 100 ml vody a počas 30 minút sa silno mieša na magnetickej miešačke. Reakčný roztok so vznikajúcou ružovo zafarbenou pevnou látkou sa chladí počas 2 hodín v chladničke. Získaný oxím sa odsaje, trikrát sa premyje vždy 25 ml vody a v exikátore sa usuší. Získa sa takto 15,6 g lH-indol-3-karbaldehyd-(Z)-oxímu s teplotou topenia 190 až 193 °C.
4,8 g 1 H-indol-3-karbaldehyd-(Z)-oxímu sa suspenduje v 100 ml etylalkoholu (ťažko rozpustný) a zriedi sa 100 ml päťmolámeho hydroxidu sodného. Reakčná nádoba sa stále preplachuje ľahkým prúdom argónu. K reakčnej zmesi sa teraz po častiach pridá 20 g Devardovej zliatiny, pričom prídavok spôsobuje silnú reakciu. V priebehu času sa chladí ľadovou vodou. Po dvoch hodinách sa prídavok ukončí, mieša sa ešte počas 30 minút pri teplote miestnosti a reakčná zmes sa potom zriedi 100 ml vody. Metylalkohol sa vo vákuu odtiahne a vodný roztok sa extrahuje štyrikrát vždy 50 ml dietyléteru. Po vysušení a oddestilovaní dietyléteru sa získaný zvyšok čistí kryštalizáciou z 20 ml toluénu. Získa sa takto 2,2 g C-(lH-indol-3-yl)-metylamínu ako béžovej pevnej látky s teplotou topenia 90 až 94 °C, ktorá na svetle pri teplote miestnosti rýchlo mení farbu. Je možné niekoľko dní skladovania v tmavej fľaši a v chladničke.
292 mg C-(l H-indol-3-yl)-metylamínu sa pod argónovou atmosférou čiastočne rozpustí v 10 ml vysušeného 1,2-dichlóretánu. Po prídavku 463 mg 4-benzyl-4-dimetylamino-cyklohexanónu (pozri príklad 3), 4 mmol ľadovej kyseliny octovej a 550 mg nátriumtriacetoxybórhydridu sa mieša suspenzia počas 72 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa reakčná zmes zriedi 10 ml vody, organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa dvakrát extrahuje dietyléterom, načo sa silne zalkalizuje hydroxidom sodným. Znova sa štyrikrát extrahuje vždy 10 ml etylacetátu. Zo spojených etylacetátových fáz vypadáva ešte v priebehu spracovania svetlá zrazenina. Po ochladení sa táto odsaje, dvakrát sa premyje studeným etylacetátom a usuší sa. Takto získaný produkt (235 mg) je biely a pevný a má teplotu topenia 194 až 198 °C. 217 mg tohto produktu sa za tepla rozpustí v zmesi 30 ml 2-butanónu a 10 ml etylalkoholu a pri teplote miestnosti sa pridá 1,5 ml nasýtenej etanolickej kyseliny chlorovodíkovej (1,85 M). Po 2 hodinách nevypadne ešte žiadna zrazenina a tiež po redukcii množstva rozpúšťadla a chladenia nevypadne žiaden hydrochlorid. Preto sa zmes pri teplote 40 °C vo vákuu odparí do sucha a prebytočný chlorovodík sa odtiahne. Ako zvyšok sa získa 260 mg dihydrochloridu I-benzyl-N'-(lH-indol-3-ylmetyl)-N,N-dimetylcyklohexán-l,4-diamínu ako svetloružovo sfarbená pevná látka s teplotou topenia 170 až 174 °C.
Príklad 14
-Benzyl-N '-[2-( 1 H-indol-3-yl)-1 -metyletyl]-N,N-dimetylcyklohexán-1,4-diamín, zmes cis/trans
348 mg DL-a-metyltryptamínu sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 10 ml vysušeného 1,2-dichlóretánu za vzniku číreho roztoku a po prídavku 463 mg 4-benzyl-4-dimetylamino-cyklohexanónu (pozri príklad 3) a 229 μΐ ľadovej kyseliny octovej sa zmes mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 550 mg nátriumacetoxybórhydridu a suspenzia sa mieša ďalších 72 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa reakčná zmes zriedi 20 ml vody, organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa raz extrahuje dietyléterom, načo sa silne zalkalizuje hydroxidom sodným (pH > 10). Pritom vypadáva gélovitá zrazenina, ktorá sa rozpustí v etylacetáte. Vodná fáza sa štyrikrát extrahuje vždy 10 ml etylacetátu, etylacetátové fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustia sa do sucha. Ako zvyšok sa získa 766 mg zmesi cis- a trans-l-benzyl-N'-[2-(lH-indol-3-yl)]-N,N-dimetylcyklohexán-l,4-diamínu ako sklovitá pevná látka s teplotou topenia 48 až 53 °C.
Príklad 15
Hydrochlorid 1 -benzyl-N '-indán-5-yl-N,N-dimetyl-cyklohexán-1,4-diamínu
266 mg 5-aminoindánu a 462 mg 4-benzyl-4-dimetylamino-cyklohexanónu (pozri príklad 3) sa pod argónovou atmosférou rozpustí vo vysušenom 1,2-dichlóretáne a mieša sa počas 24 hodín pri teplote miestnosti s g síranu sodného. K tejto zmesi sa pridá 600 mg nátriumtriacetoxybórhydridu a zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa reakčná zmes zahustí a hodnota pH získaného zvyšku sa upraví pomocou päťmolámeho hydroxidu sodného na pH 11. Alkalická fáza sa zriedi 10 ml vody a extrahuje sa štyrikrát vždy 20 ml etylacetátu. Extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Surový produkt sa chromátografuje s etylacetátom na silikagéli, pričom sa takto získa 440 mg l-benzyl-N'-indán-5-yl-N,N-dimetylcyklohexán-l,4-diamínu vo forme bezfarebnej olejovitej látky. Kvôli výrobe hydrochloridu sa báza rozpustí v 8 ml 2-butanónu a zmieša sa s 1,75 ml 1,85 M etanolickej kyseliny chlorovodíkovej. Vypadnutá pevná látka sa odsaje a usuší. Získa sa takto 280 mg hydrochloridu 1-benzyl-N'-indán-5-yl-N,N-dimetyl-cyklohexán-l,4-diamínu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia
200 až 203 °C.
Príklad 16
Dihydrochlorid l-benzyl-N'-indán-l-yl-N,N-dimetyl-cyklohexán-l,4-diamíiiu, zmes cis/trans
266 mg 1-aminoindánu a 462 mg 4-benzyl-4-dimetylamino-cyklohexanónu (pozri príklad 3) sa pod argónovou atmosférou rozpustí vo vysušenom 1,2-dichlóretáne a mieša sa počas 24 hodín pri teplote miestnosti s 2 g síranu sodného. K tejto zmesi sa pridá 600 mg nátriumtriacetoxybórhydridu a zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa reakčná zmes zahustí a hodnota pH získaného zvyšku sa upraví pomocou päťmolámeho hydroxidu sodného na pH 11. Alkalická fáza sa zriedi 10 ml vody a extrahuje sa štyrikrát vždy 20 ml etylacetátu. Extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Surový produkt sa chromatografuje s etylacetátom na silikagéli, pričom sa takto získa 696 mg l-benzyl-N'-indán-l-yl-N,N-dimetyl-cyklohexán-l,4-diamínu vo forme bezfarebnej olejovitej látky. Kvôli výrobe hydrochloridu sa báza rozpustí v 10 ml 2-butanónu a zmieša sa s 2,80 ml 1,85 M etanolickej kyseliny chlorovodíkovej. Vypadnutá pevná látka sa odsaje a usuší. Získa sa takto 540 mg dihydrochloridu zmesi cis- a trans-l-benzyl-N'-indán-l-yl-N,N-dimetyl-cyklohexán-l,4-diamínu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 170 až 172 °C.
Príklad 17
N '-Indán-1 -yl-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamín
266 mg 1-aminoindánu a 434 mg 4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexanónu sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 10 ml vysušeného 1,2-dichlóretánu a 10 ml tetrahydrofuránu. K tejto zmesi sa pridajú 2 mmol ľadovej kyseliny octovej a 600 mg nátriumtriacetoxybórhydridu a reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa zahustí a získaný zvyšok sa zalkalizuje päťmolámym hydroxidom sodným na pH 11. Alkalická fáza sa zriedi 10 ml vody a extrahuje sa päťkrát vždy 20 ml etylacetátu. Extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Surový produkt sa chromatografuje so zmesou etylacetátu a etylalkoholu (1 : 1) na silikagéli, pričom sa takto získa 200 mg N'-in-dán1-yl-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 99 až 101 °C.
Príklad 18
N'-(1 H-Indol-5-yl)-N,N-dimetyl-1 -fenylcyklohexán-1,4-diamín
264 mg 5-aminoindánu a 434 mg 4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexanónu sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 10 ml vysušeného 1,2-dichlóretánu a 10 ml tetrahydrofuránu. K tejto zmesi sa pridajú 2 mmol ľadovej kyseliny octovej a 600 mg nátriumtriacetoxybórhydridu a reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa zahustí a získaný zvyšok sa zalkalizuje päťmolámym hydroxidom sodným na pH 11. Alkalická fáza sa zriedi 10 ml vody a extrahuje sa štyrikrát vždy 20 ml etylacetátu. Extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Surový produkt sa chromatografuje so zmesou etylacetátu a etylalkoholu (1 : 1) na silikagéli, pričom sa takto získa 315 mg N'-(lH-indol-5-yl)-N,N-dimetyl-l-fenylcyklohexán-l,4-diamínu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 191 až 192 °C.
Príklad 19
N'-(1 H-Indol-3 -ylmetyl)-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamín, zmes cis/trans
292 mg C-(lH-indol-3-yl)-metylamínu sa pod argónovou atmosférou prakticky do číreho stavu rozpustí v 15 ml vysušeného 1,2-dichlórmetánu a 5 ml tetrahydrofuránu. Po prídavku 435 mg 4-dimetylamino-4-fenylcyklohexanónu, 4 mmol ľadovej kyseliny octovej a 550 mg nátriumtriacetoxybórhydridu sa získa suspenzia, ktorá sa mieša počas 72 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa reakčná zmes zmieša s 20 ml vody a silno sa mieša počas 1 hodiny. Organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa dvakrát extrahuje vždy 10 ml dietyléteru a potom sa silne zalkalizuje päťmolámym hydroxidom sodným. Potom sa vodná fáza štyrikrát extrahuje vždy 10 ml etylacetátu, pričom vypadne pevná látka, ktorá sa rozpustí za zahriatia v 50 ml etylacetátu. Extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Získaný surový produkt (382 mg) sa prekryštalizuje zo zmesi 1 ml metylalkoholu a 5 ml etylacetátu. Získaná zrazenina sa odsaje a premyje sa malým množstvom studeného etylacetátu. Získa sa takto 156 mg N'-(lH-indol-3-ylmetyl)-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu ako zmes cis/trans.
Príklad 20
N'-(1 H-Indol-3-ylmetyl)-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamín, nepolámy diastereomér
Materský roztok, získaný podľa príkladu 19, sa zahustí, pričom sa získa 173 mg nepolámeho diastereoméru N'-(lH-indol-3-ylmetyl)-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diaminu s teplotou topenia 170 až 178 °C.
Príklad 21
N '-[2-( 1 H-Indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamín, nepolámy diastereomér
320 mg tryptamínu sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 10 ml vysušeného 1,2-dichlóretánu. K tomuto roztoku sa pridá 435 mg 4-dimetylamino-4-fenylcyklohexanónu, 229 μΐ ľadovej kyseliny octovej a 550 mg nátriumtriacetoxybórhydridu a reakčná zmes sa mieša počas 3 dní pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa zmes zmieša s 20 ml vody, organická fáza sa oddelí, vodná fáza sa raz extrahuje dietyléterom a potom sa silne zalkalizuje hydroxidom sodným. Vodná fáza sa pri pH 10 mliečne zakalí. Potom sa extrahuje štyrikrát vždy 10 ml etylacetátu. Extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Získaný surový produkt (674 mg) sa dvakrát kryštalizuje z 5 ml etylacetátu, pričom sa takto získa 22 mg nepolámeho diastereoizoméru N'-[2-(lH-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diamínu s teplotou topenia 134 až 138 °C.
Príklad 22
N'-[2-(lH-Indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diamín, zmes cis/trans
Ako je opísané v príklade 21, získa sa tiež 320 mg N'-[2-(lH-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diamínu ako zmes cis/trans izomérov s teplotou topenia 149 až 153 °C.
Príklad 23
N '-Indán-5-yl-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamín, nepolámy diastereomér
266 mg 5-aminoindánu a 434 mg 4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexanónu sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 10 ml vysušeného 1,2-dichlóretánu. K tejto zmesi sa pridajú 2 mmol ľadovej kyseliny octovej a 600 mg nátriumacetoxybórhydridu a reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa zahustí a získaný zvyšok sa zalkalizuje päťmolámym hydroxidom sodným na pH 11. Alkalická fáza sa zriedi 10 ml vody a extrahuje sa štyrikrát vždy 20 ml etylacetátu. Extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Surový produkt sa chromatografuje so zmesou etylacetátu a etylalkoholu (1 : 1) na silikagéli, pričom sa takto získa 270 mg N'-indán-5-yl-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 162 až 164 °C.
Príklad 24
N '-[2-( 1 H-Indol-3-yl)-1 -metyl-etyl]-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamín, nepolámy diastereomér
348 mg (2 mmol) DL-a-metyltryptamínu sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 10 ml vysušeného 1,2-dichlóretánu a po prídavku 435 mg 4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexanónu a 229 μΐ ľadovej kyseliny octovej sa zmes mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 550 mg nátriumacetoxybórhydridu a suspenzia sa mieša počas 4 dní pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa reakčná zmes zriedi 15 ml vody, organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa raz premyje 10 ml dietyléteru, načo sa silne zalkalizuje hydroxidom sodným. Vodná fáza sa štyrikrát extrahuje vždy 10 ml etylacetátu, etylacetátové fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustia sa. Získaný surový produkt (723 mg) sa dvakrát kryštalizuje zo zmesi 2 ml etylacetátu a 6 ml cyklohexánu. Získa sa takto frakcia nepolámeho diastereoizoméru N'-[2-(lH-mdol-3-yl)-l-metyl-etyl]-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diamínu (128 mg) s teplotou topenia 155 až 162 °C.
Príklad 25
N '-[2-( lH-Indol-3-yl)-1 -metyl-etyl]-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamín, zmes cis/trans
Ako je uvedené v príklade 24, získa sa tiež 375 mg N'-[2-(lH-indol-3-yl)-l-metyl-etyl]-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diamínu ako zmes cis/trans izomérov vo forme tmavožltej olejovitej látky.
Príklad 26
N'-[2-(5-Benzyloxy-lH-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diamin, zmes cis/trans
440 mg (1,65 mmol) 5-benzyloxytryptamínu sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 14 ml vysušeného
1,2-dichlóretánu (ľahko zakalený roztok) a po prídavku 359 mg (1,65 mmol) 4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexanónu a 189 μΐ ľadovej kyseliny octovej (3,3 mmol) sa zmes mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 462 mg nátriumacetoxybórhydridu a suspenzia sa mieša počas 4 dní pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa reakčná zmes zriedi 15 ml vody, organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa raz premyje 20 ml dietyléteru, načo sa silne zalkalizuje hydroxidom sodným. Vodná fáza sa dvakrát extrahuje vždy 10 ml dietyléteru a štyrikrát vždy 10 ml etylacetátu, extrakty sa vysušia pomocou bezvodého síranu sodného a zahustia sa. Získaný surový produkt (686 mg) sa kryštalizuje zo zmesi 35 ml etylacetátu a 5 ml cyklohexánu. Získa sa takto 396 mg N'-[2-(5-benzyloxy-lH-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diamínu ako zmes cis/trans s teplotou topenia 130 až 134 °C.
Príklad 27
Dihydrochlorid N '-(9H-fluorén-1 -yl)-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu
181 mg 1 -aminofluorénu (1 mmol) a 217 mg 4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexanónu (1 mmol) sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 10 ml vysušeného 1,2-dichlóretánu. K tejto zmesi sa pridá 1 mmol ľadovej kyseliny octovej a 300 mg nátriumacetoxybórhydridu a reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa zahustí a hodnota pH získaného zvyšku sa nastaví pomocou päťmolámeho hydroxidu sodného na pH 11. Alkalická fáza sa zriedi 10 ml vody, štyrikrát sa extrahuje vždy 20 ml etylacetátu, extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Surový produkt sa chromatografuje so zmesou etylacetátu a etylalkoholu (1 : 1) na silikagéli. Získa sa takto 200 mg N'-(9H-fluorén-l-yl)-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diamínu vo forme bezfarebnej olejovitej látky, ktorý sa kvôli výrobe hydrochloridu rozpustí v 5 ml 2-butanónu a zmieša sa s 0,7 ml etanolickej kyseliny chlorovodíkovej (1,85 M). Takto získaný dihydrochlorid N'-(9H-fluorén-l-yl)-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu sa odsaje a usuší. Získa sa takto 220 mg produktu s teplotou topenia 223 až 225 °C.
Príklad 28
Dihydrochlorid N '-mdán-2-yl-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán- 1,4-diamínu, zmes cis/trans
266 mg 2-aminoindánu (2 mmol) a 434 mg 4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexanónu (2 mmol) sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 10 ml vysušeného 1,2-dichlóretánu. K tejto zmesi sa pridajú 2 mmol ľadovej kyseliny octovej a 600 mg nátriumacetoxybórhydridu a reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa zahustí a hodnota pH získaného zvyšku sa nastaví pomocou päťmolámeho hydroxidu sodného na pH 11. Alkalická fáza sa zriedi 10 ml vody, štyrikrát sa extrahuje vždy 20 ml etylacetátu, extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Surový produkt sa chromatografuje so zmesou etylacetátu a etylalkoholu (1 : 1) na silikagéli. Získa sa takto 490 mg N'-indán-2-yl-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu vo forme bielej pevnej látky, ktorý sa kvôli výrobe hydrochloridu rozpustí v 10 ml 2-butanónu a zmieša sa s 2 ml etanolickej kyseliny chlorovodíkovej (1,85 M). Takto získaný dihydrochlorid N'-indán-2-yl-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu sa odsaje a usuší. Získa sa takto 540 mg produktu s teplotou topenia 224 až 226 °C.
Príklad 29
Dihydrochlorid N'-(9H-fluorén-9-yl)-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, zmes cis/trans
362 mg 9-aminofluorénu (2 mmol) a 434 mg 4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexanónu (2 mmol) sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 10 ml vysušeného 1,2-dichlóretánu. K tejto zmesi sa pridajú 2 mmol ľadovej kyseliny octovej a 600 mg nátriumacetoxybórhydridu a reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa zahustí a hodnota pH získaného zvyšku sa nastaví pomocou päťmolámeho hydroxidu sodného na pH 11. Alkalická fáza sa zriedi 10 ml vody, päťkrát sa extrahuje vždy 20 ml etylacetátu, extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Surový produkt sa chromatografuje so zmesou etylacetátu a etylalkoholu (1 : 1) na silikagéli. Získa sa takto 440 mg N'-(9H-fluorén-9-yl)-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diamínu vo forme bielej pevnej látky, ktorý sa kvôli výrobe hydrochloridu rozpustí v 10 ml 2-butanónu a zmieša sa s 1,55 ml etanolickej kyseliny chlorovodíkovej (1,85 M). Takto získaná zmes dihydrochloridu N'-(9H-fluorén-9-yl)-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu sa odsaje a usuší. Získa sa takto 460 mg produktu s teplotou topenia 202 až 205 °C.
Príklad 30
-Benzyl-N '-(9H-fluorén-9-yl)-N,N-dimetyl-cyklohexán-1,4-diamín
181 mg 1-aminofluorénu (1 mmol) a 231 mg 4-benzyl-4-dimetylamino-cyklohexanónu (1 mmol) sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 10 ml vysušeného 1,2-dichlóretánu. K tejto zmesi sa pridá 1 mmol ľadovej kyseliny octovej a 300 mg nátriumacetoxybórhydridu a reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa zahustí a hodnota pH získaného zvyšku sa nastaví pomocou päťmolámeho hydroxidu sodného na pH 11. Alkalická fáza sa zriedi 10 ml vody, štyrikrát sa extrahuje vždy 20 ml etylacetátu, extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Surový produkt sa chromatografuje so zmesou etylacetátu a etylalkoholu (1 : 1) na silikagéli. Získa sa takto 150 mg 1-benzyl-N'-(9H-fluorén-9-yl)-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 123 až 125 °C.
Príklad 31
-Benzyl-N'-(lH-indol-3-ylmetyl)-N,N-dimetyl-cyklohexán-l,4-diamín, zmes cis/trans
292 mg C-(lH-indol-3-yl)-metylamínu sa pod argónovou atmosférou čiastočne rozpustí v 10 ml vysušeného 1,2-dichlóretánu. Po prídavku 463 mg 4-benzyl-4-dimetylamino-cyklohexanónu (pozri príklad 3), 4 mmol ľadovej kyseliny octovej a 550 mg nátriumtriacetoxybórhydridu sa mieša suspenzia počas 72 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa reakčná zmes zriedi 10 ml vody, organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa dvakrát extrahuje dietyléterom, načo sa silne zalkalizuje hydroxidom sodným. Znova sa štyrikrát extrahuje vždy 10 ml etylacetátu. Zo spojených etylacetátových fáz vypadáva ešte v priebehu spracovania svetlá zrazenina. Po ochladení sa táto odsaje, dvakrát sa premyje studeným etylacetátom a usuší sa. Získa sa takto 235 mg l-benzyl-N'-(lH-indol-3-ylmetyl)-N,N-dimetyl-cyklohexán-l,4-diamínu ako zmes cis/trans, ktorý má teplotu topenia 194 až 198 °C.
Príklad 32
N,N-Dimetyl-N'-( 1 -metyl-1 H-indol-3-ylmetyl)-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamín, zmes cis/trans
450 mg C-(lH-indol-3-yl)-metylamínu sa pod argónovou atmosférou čiastočne rozpustí v 10 ml vysušeného 1,2-dichlóretánu. Po prídavku 609 mg 4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexanónu, 5,6 mmol ľadovej kyseliny octovej, 2 g síranu sodného a 770 mg nátriumtriacetoxybórhydridu sa mieša suspenzia počas 5 dní pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa reakčná zmes zriedi 20 ml vody, organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa dvakrát extrahuje vždy 5 ml diétyléteru, načo sa silne zalkalizuje hydroxidom sodným. Znova sa extrahuje dvakrát vždy 5 ml dietyléteru a štyrikrát vždy 10 ml etylacetátu, extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Získaný surový produkt sa chromatografuje so zmesou metylalkoholu a trietylamínu (100 : 1) na silikagéli. Získa sa takto 52 mg N,N-dimetyl-N'-(l-metyl-lH-indo 1-3-ylmetyl)-l-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu ako zmes cis/trans.
Príklad 33
N,N-Dimetyl-N'-(1 -metyl-1 H-indol-3 -ylmetyl)-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamín, polárny diastereomér
Ako je opísané v príklade 32, získa sa tiež 106 mg polárneho diastereoméru N,N-dimetyl-N'-(l-metyl-1 H-indol-3 -ylmetyl)-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu.
Príklad 34
Dihydrochlorid N '-(2-benzo[b]tiofén-3-yl-etyl)-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, zmes cis/trans
1,16 g (30,3 mmol) lítiumalumíniumhydridu sa suspenduje v 100 ml vysušeného dietyléteru a do tejto suspenzie sa pridá pod argónovou atmosférou 4,04 g (30,3 mmol) bezvodého chloridu hlinitého. Po piatich minútach sa pridá roztok 5,25 g (30,3 mmol) benzo[b]tiofén-3-acetonitrilu v 70 ml vysušeného dietyléteru. Po skončení prídavku sa reakčná zmes zahrieva počas štyroch dní k varu pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes znova zmieša s 930 mg lítiumalumíniumhydridu a 500 mg chloridu hlinitého a ďalej sa počas 8 hodín zahrieva k varu pod spätným chladičom. Kvôli spracovaniu sa neutralizuje 80 ml vodného roztoku vínanu sodno-draselného (20 % hmotnostných). Po skončení vývoja plynu sa fáza oddelí a zakalená vodná fáza sa odsaje cez sklenenú fŕitu. Získaný zvyšok na frite sa premyje etylacetátom a číra vodná fáza sa trikrát extrahuje vždy 50 ml etylacetátu. Organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Získa sa takto 3,7 g surového benzo[b]tiofén-3-yletylamínu vo forme červenohnedej olejovitej kvapaliny. Spracovanie s metanolickou kyselinou chlorovodíkovou poskytne lepivý hydrochlorid, ktorý sa hneď znova prevádza na voľnú bázu. Získa sa takto 794 mg (15 %) benzo[b]tiofén-3-yl-etylamínu vo forme žltej olejovitej kvapaliny, ktorý sa používa na ďalšiu syntézu.
289 mg (1,6 mmol) benzo[b]tiofén-3-yl-etylamínu sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 10 ml vysušeného 1,2-dichlórmetánu a po prídavku 354 mg (1,6 mmol) 4-dimetylamino-4-fenylcyklohexanónu a 2 g síranu sodného sa zmes mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa do reakčnej zmesi v jednej dávke pridá 440 mg (2,0 mmol) nátriumtriacetoxybórhydridu a po 3 dňoch sa ďalej pridajú 4 mmol ľadovej kyseliny octovej a mieša sa ďalších 24 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa pridá 20 ml vody a zmes sa odsaje. Získaná pevná látka sa prevedie pomocou dvojmolámeho roztoku uhličitanu sodného a etylacetátu do roztoku, organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltruje a zahustí. Získa sa takto 213 mg pevného, ale lepivého zvyšku, ktorý sa rozpustí v 5 ml 2-butanónu a pri teplote miestnosti sa zmieša s 500 μΐ (1,5 mmol) etanolickej kyseliny chlorovodíkovej. Po dvoch hodinách sa roztok zahustí do sucha, získaný zvyšok sa suspenduje v 5 ml dietyléteru, odsaje a trikrát sa premyje vždy 3 ml dietyléteru. Získa sa takto zmes 217 mg dihydrochloridu cis- a trans-N'-(2-benzo[b]tiofén-3-yl-etyl)-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu vo forme béžovohnedej pevnej látky s teplotou topenia 164 až 167 °C.
Príklad 35
Dihydrochlorid N'-(2-benzo[b]tiofén-3-yl-etyl)-l-benzyl-N,N-dimetyl-cyklohexán-l,4-diamínu, zmes cis/trans
350 mg (1,9 mmol) benzo[b]tiofén-3-yl-etylamínu sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 10 ml vysušeného 1,2-dichlórmetánu a po prídavku 463 mg (2 mmol) 4-benzyl-4-dimetylamino-cyklohexanónu, 2 mmol ľadovej kyseliny octovej a 2 g bezvodého síranu sodného sa zmes mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa do reakčnej zmesi v jednej dávke pridá 550 mg (2,5 mmol) nátriumtriacetoxybórhydridu a mieša sa počas 4 dní pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa zmes zriedi 10 ml 1,2-dichlóretánu a 15 ml vody a 379 mg vytvorenej zrazeniny sa odsaje (t. t. 225 až 233 °C). Hodnota pH vodnej fázy sa upraví pomocou päťmolámeho hydroxidu sodného na pH 11, táto sa extrahuje etylacetátom a získa sa 353 mg žltej olejovitej kvapaliny. Z oboch čiastkových množstiev je možné novým rozpustením v zriedenej kyseline chlorovodíkovej, dvojnásobnou extrakciou vždy 15 ml dietyléteru, nasledujúcou úpravou pH vodnej fázy pomocou päťmolámeho hydroxidu sodného na pH 11 a trojnásobnou extrakciou vždy 20 ml etylacetátu izolovať 438 mg surového produktu vo forme viskóznej olejovitej látky. 366 mg získanej zmesi diastereoizomérov sa rozpustí v 30 ml 2-butanónu a pri teplote miestnosti sa zmieša s 847 μΐ (2,8 mmol) etanolickej kyseliny chlorovodíkovej. Pritom sa vytvorí zrazenina, ktorá sa rýchlo opäť rozpustí a v priebehu následného miešania počas 4 dní pri teplote miestnosti sa opäť vytvorí. Po ďalších tridsiatich minútach v chladničke sa zrazenina odsaje, trikrát sa premyje vždy 3 ml studeného 2-butanónu a usuší sa. Získa sa 338 mg žltej pevnej látky dihydrochloridu N'-(2-benzo[b]tiofén-3-yl-etyl)-l-benzyl-N,N-dimetyl-cyklohexán-l,4-diamínu, zmes cis/ trans s teplotou topenia 225 až 229 °C.
Príklad 36
Dihydrochlorid N'-acenaftén-l-yl-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diamínu, polárny diastereomér
339 mg acenaftén-l-ylamínu a 435 mg 4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexanónu sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 20 ml vysušeného 1,2-dichlóretánu. K tejto zmesi sa pridajú 2 mmol ľadovej kyseliny octovej a 600 mg nátriumacetoxybórhydridu a reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa zahustí a hodnota pH získaného zvyšku sa nastaví pomocou päťmolámeho hydroxidu sodného na pH 11. Alkalická fáza sa zriedi 10 ml vody, štyrikrát sa extrahuje vždy 20 ml etylacetátu, extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Surový produkt sa chromatografuje so zmesou etylacetátu a etylalkoholu (1 : 1) na silikagéli. Získa sa takto 130 mg polárneho diastereoméru N'-acenaftén-l-yl-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diamínu vo forme bielej pevnej látky, z ktorého sa pomocou 0,5 ml etanolickej kyseliny chlorovodíkovej (1,85 M) v 5 ml 2-butanónu vyzráža korešpondujúci dihydrochlorid (151 mg) s teplotou topenia 214 až 216 °C.
Príklad 37
Dihydrochlorid N'-acenaftén-l-yl-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diamínu, nepolámy diastereomér
Ako je opísané v príklade 36, získa sa tiež 250 mg nepolámeho diastereoméru N'-acenaftén-l-yl-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diamínu vo forme bielej pevnej látky, z ktorého sa vyzráža pomocou 0,9 ml etanolickej kyseliny chlorovodíkovej (1,85 M) v 10 ml 2-butanónu korešpondujúci dihydrochlorid (300 mg) s teplotou topenia 190 až 192 °C.
Príklad 38
Dihydrochlorid N '-benzo[b]tiofén-5-yl-1 -benzyl-N,N-dimetyl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolámy diastereomér
300 mg 5-aminobenzotiofénu a 463 mg 4-benzyl-4-dimetylamino-cyklohexanónu sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 20 ml vysušeného 1,2-dichlóretánu. K tejto zmesi sa pridajú 2 mmol ľadovej kyseliny octovej a 600 mg nátriumacetoxybórhydridu a reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa zahustí a hodnota pH získaného zvyšku sa nastaví pomocou päťmolámeho hydroxidu sodného na pH 11. Alkalická fáza sa zriedi 10 ml vody, šesťkrát sa extrahuje vždy 20 ml etylacetátu, extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Surový produkt sa chromatografuje so zmesou etylacetátu a etylalkoholu (1 : 1) na silikagéli. Získa sa takto 520 mg nepolámeho diastereoméru N'-benzo[b]tiofén-5-yl-l-benzyl-N,N-dimetyl-cyklohexán-l,4-diamínu vo forme bielej pevnej látky, z ktorého sa pomocou 1,93 ml etanolickej kyseliny chlorovodíkovej (1,85 M) v 15 ml 2-butanónu vyzráža korešpondujúci dihydrochlorid (621 mg) s teplotou topenia 140 až 142 °C.
Príklad 39
Hydrochlorid N '-benzo [b]tiofén-5 -yl-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolámy diastereomér 300 mg 5-aminobenzotiofénu a 435 mg 4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexanónu sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 20 ml vysušeného 1,2-dichlóretánu. K tejto zmesi sa pridajú 2 mmol ľadovej kyseliny octovej a 600 mg nátriumacetoxybórhydridu a reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa zahustí a hodnota pH získaného zvyšku sa nastaví pomocou päťmolámeho hydroxidu sodného na pH 11. Alkalická fáza sa zriedi 10 ml vody, trikrát sa extrahuje vždy 20 ml etylacetátu, extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Surový produkt sa chromatografuje so zmesou etylacetátu a etylalkoholu (1 : 1) na silikagéli. Získa sa takto 230 mg nepolámeho diastereoméru N'-benzo[b]tiofén-5-yl-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu vo forme bielej pevnej látky, z ktorého sa pomocou 0,54 ml etanolickej kyseliny chlorovodíkovej (1,85 M) v 8 ml 2-butanónu vyzráža korešpondujúci dihydrochlorid (243 mg) s teplotou topenia 155 až 157 °C.
Príklad 40
Dihydrochlorid N'-benzotiazol-6-yl-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diamínu, nepolámy diastereomér
300 mg 5-aminobenzotiazolu a 435 mg 4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexanónu sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 20 ml vysušeného 1,2-dichlóretánu. K tejto zmesi sa pridajú 2 mmol ľadovej kyseliny octovej a 600 mg nátriumacetoxybórhydridu a reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa zahustí a hodnota pH získaného zvyšku sa nastaví pomocou päťmolámeho hydroxidu sodného na pH 11. Alkalická fáza sa zriedi 10 ml vody, trikrát sa extrahuje vždy 20 ml etylacetátu, extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Surový produkt sa chromatografuje so zmesou etylacetátu a etylalkoholu (1 : 1) na silikagéli. Získa sa takto 220 mg nepolámeho diastereoméru N'-benzotiazol-6-yl-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diamínu vo forme žltej pevnej látky, z ktorého sa pomocou 0,83 ml etanolickej kyseliny chlorovodíkovej (1,85 M) v 10 ml 2-butanónu vyzráža korešpondujúci dihydrochlorid (197 mg) s teplotou topenia 144 až 147 °C.
Príklad 41
Dihydrochlorid N '-benzo[ 1,2,5]tiadiazol-4-yl-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, polárny diastereomér
302 mg benzo[l,2,5]tiazol-4-ylamínu a 435 mg 4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexanónu sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 20 ml vysušeného 1,2-dichlóretánu. K tejto zmesi sa pridajú 2 mmol ľadovej kyseliny octovej a 600 mg nátriumacetoxybórhydridu a reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa zahustí a hodnota pH získaného zvyšku sa nastaví pomocou päťmolámeho hydroxidu sodného na pH 11. Alkalická fáza sa zriedi 10 ml vody, trikrát sa extrahuje vždy 20 ml etylacetátu, extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Surový produkt sa chromatografuje so zmesou etylacetátu a etylalkoholu (1 : 1) na silikagéli. Získa sa takto 40 mg polárneho diastereoméru N'-benzo[l,2,5]tiadiazol-4-yl-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diamínu vo forme červenej pevnej látky, z ktorého sa pomocou 0,15 ml etanolickej kyseliny chlorovodíkovej (1,85 M) v 2 ml 2-butanónu vyzráža korešpondujúci dihydrochlorid (35 mg) s teplotou topenia 122 až 125 °C.
Príklad 42
Dihydrochlorid N '-[2-( lH-indol-3-yl)-1 -metyl-etyl]-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolárny diastereomér
3,00 g (17,2 mmol) DL-a-metyltryptamínu sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 10 ml vysušeného
1,2-dichlóretánu a po prídavku 3,70 g 4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexanónu a 1,5 ml ľadovej kyseliny octovej sa zmes mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 4,70 mg nátriumtriacetoxybórhydridu a suspenzia sa mieša počas 4 dní pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa reakčná zmes zriedi 20 ml
1,2-dichlóretánu a 50 ml vody a fázy sa oddelia. Vodná fáza sa dvakrát premyje vždy 20 ml dietyléteru, načo sa silne zalkalizuje hydroxidom sodným. Vodná fáza sa päťkrát extrahuje vždy 30 ml etylacetátu, extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia sa. Získaný surový produkt (5,8 g béžovohnedej pevnej látky) sa najprv hrubo fŕakcionuje na silikagéli s použitím zmesi metylalkoholu a trietylamínu (199 : 1) a potom sa ešte jemne čistí. Získa sa takto 1,20 g nepolámeho diastereoizoméru N'-[2-(lH-indol-3-yl)-l-metyl-etyl]-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diamínu (t. t. 158 až 160 °C). Z 1 g tejto zlúčeniny sa s 840 μΐ chlórtrimetylsilánu v zmesi 100 ml 2-butanónu a 30 ml acetónu vyzráža 977 mg korešpondujúceho dihydrochloridu s teplotou topenia 170 až 174 °C.
Príklad 43
Dihydrochlorid N'-adamantán-2-yl-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diamínu
302 mg adamantylamínu a 435 mg 4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexanónu sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 15 ml vysušeného tetrahydrofuránu a 5 ml vysušeného 1,2-dichlóretánu. K tejto zmesi sa pridá 600 mg nátriumtriacetoxybórhydridu a reakčná zmes sa mieša počas 23 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa zahustí a získaný zvyšok sa zmieša s 20 ml jednomolámej kyseliny chlorovodíkovej a 40 ml dietyléteru. Vodná fáza sa dvakrát extrahuje vždy 20 ml dietyléteru, zalkalizuje sa päťmolámym hydroxidom sodným a trikrát sa extrahuje vždy 30 ml dietyléteru. Extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Surový produkt sa chromatografuje so zmesou etylacetátu a metylalkoholu (4 : 1) na silikagéli. Získa sa takto 130 mg N'-adamantán-2-yl-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diamínu vo forme béžovo sfarbenej pevnej látky, z ktorého sa pomocou 0,34 ml etanolickej kyseliny chlorovodíkovej (3,3 M) v 6 ml 2-butanónu vyzráža korešpondujúci dihydrochlorid (132 mg), ktorý sa pri zahriatí od teploty 237 °C rozkladá.
Príklad 44
Dihydrochlorid N '-(9-etyl-9H-karbazol-3-yl)-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolámy diastereomér
421 mg 3-amino-9-etylkarbazolu a 435 mg 4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexanónu sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 20 ml vysušeného 1,2-dichlóretánu. K tejto zmesi sa pridajú 2 mmol ľadovej kyseliny octovej a 600 mg nátriumacetoxybórhydridu a reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa zahustí a hodnota pH získaného zvyšku sa nastaví pomocou päťmolámeho hydroxidu sodného na pH 11. Alkalická fáza sa zriedi 10 ml vody, trikrát sa extrahuje vždy 20 ml etylacetátu, extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Surový produkt sa chromatografuje so zmesou etylacetátu a etylalkoholu (1 : 1) na silikagéli. Získa sa takto 288 mg nepolámeho diastereoméru N'-(9-etyl-9H-karbazol-3-yl)-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu vo forme hnedej pevnej látky, z ktorého sa pomocou 0,95 ml etanolickej kyseliny chlorovodíkovej (1,85 M) v 10 ml 2-butanónu vyzráža korešpondujúci dihydrochlorid (399 mg) s teplotou topenia 145 až 150 °C.
Príklad 45
Hydrochlorid N'-(3H-benzotriazol-5-yl)-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diamínu, nepolámy diastereomér
268 mg 5-aminobenzotriazolu a 435 mg 4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexanónu sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 20 ml vysušeného 1,2-dichlóretánu. K tejto zmesi sa pridajú 2 mmol ľadovej kyseliny octovej a 600 mg nátriumacetoxybórhydridu a reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa zahustí a hodnota pH získaného zvyšku sa nastaví pomocou päťmolámeho hydroxidu sodného na pH 11. Alkalická fáza sa zriedi 10 ml vody, trikrát sa extrahuje vždy 20 ml etylacetátu, extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Surový produkt sa chromatografuje so zmesou etylacetátu a etylalkoholu (1 : 1) na silikagéli. Získa sa takto 135 mg nepolámeho diastereoméru N'-(3H-benzotriazol-5-yl)-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu vo forme bielej pevnej látky, z ktorého sa pomocou 0,54 ml etanolickej kyseliny chlorovodíkovej (1,85 M) v 5 ml 2-butanónu vyzráža korešpondujúci dihydrochlorid (98 mg) s teplotou topenia 168 až 173 °C.
Príklad 46
Hydrochlorid N '-(3H-benzotriazol-5-yl)-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, polárny diastereomér
Rovnako ako je opísané v príklade 45, sa získa tiež 122 mg polárneho diastereoméru N'-(3H-benzotriazol-5-yl)-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-l,4-di-amínu vo forme bielej pevnej látky, z ktorého sa pomocou 0,5 ml etanolickej kyseliny chlorovodíkovej (1,85 M) v 5 ml 2-butanónu vyzráža korešpondujúci dihydrochlorid (119 mg) s teplotou topenia 185 až 189 °C.
Príklad 47
Dihydrochlorid N'-(9H-fluorén-9-yl)-N,N-dimetyl-l-tiofén-2-yl-cyklohexán-l,4-diamínu, zmes cis/trans
22,9 g 2-jódtiofénu sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 80 ml tetrahydrofuránu a v priebehu 30 minút sa pri teplote 0 °C zmieša s 35,7 ml 2M roztoku izopropylmagnéziumchloridu v tetrahydrofuráne. Po jednej hodine pri teplote 3 až 5 °C sa pridá 10 g 8-dimetylamino-l,4-dioxa-spiro[4.5]dekán-8-karbonitrilu, rozpustených v 20 ml tetrahydrofuránu a reakčná zmes sa mieša počas 20 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa pridá 85 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho, trikrát sa extrahuje vždy 100 ml dietyléteru, spojené extrakty sa premyjú 50 ml vody a 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysušia a zahustia. Získa sa takto 21,3 g surového produktu vo forme tmavohnedej olejovitej kvapaliny, ktorý sa rozpustí v 140 ml 2-butanónu a pomocou 9,1 ml chlórtrimetylsilánu sa prevedie na 8,74 g hydrochloridu dimetyl-(8-tiofén-2-yl-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-amínu vo forme bielej pevnej látky.
8,68 g hydrochloridu dimetyl-(8-tiofén-2-yl-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-amínu sa rozpustí v 29 ml 7,5 M kyseliny chlorovodíkovej a mieša sa počas 48 hodín pri teplote miestnosti, načo sa dvakrát extrahuje vždy 50 ml dietyléteru. Vodná fáza sa potom zalkalizuje za chladenia ľadom 5 M hydroxidom sodným, extrahuje sa trikrát vždy 50 ml dichlórmetánu, vysuší sa a zahustí. Získa sa takto 5,66 g 4-dimetylamino-4-tiofén-2-yl-cyklohexanónu vo forme žltej pevnej látky s teplotou topenia 108 až 110 °C.
362 mg 9-aminofluorénu a 434 mg 4-dimetylamino-4-tiofén-2-yl-cyklohexanónu sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 10 ml vysušeného 1,2-dichlóretánu. K tejto zmesi sa pridajú 2 mmol ľadovej kyseliny octovej a 600 mg nátriumacetoxybórhydridu a reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa zahustí a hodnota pH získaného zvyšku sa nastaví pomocou päťmolámeho hydroxidu sodného na pH 11. Alkalická fáza sa zriedi 10 ml vody, päťkrát sa extrahuje vždy 20 ml etylacetátu, extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Surový produkt sa chromatografuje so zmesou etylacetátu a etylalkoholu (1 : 1) na silikagéli. Získa sa takto 440 mg cis/trans-zmesi N'-(9H-fluorén-9-yl)-N,N-dimetyl-l-tiofén-2-yl-cyklohexán-l,4-diamínu vo forme bielej pevnej látky, z ktorého sa pomocou 1,55 ml etanolickej kyseliny chlorovodíkovej (1,85 M) v 10 ml 2-butanónu vyzráža korešpondujúci dihydrochlorid (460 mg) s teplotou topenia 202 až 205 °C.
Príklad 48
Dihydrochlorid N '-cyklooktyl-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu
254 mg cyklooktylamínu a 434 mg 4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexanónu sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 15 ml vysušeného tetrahydrofuránu a 5 ml vysušeného 1,2-dichlóretánu. K tejto zmesi sa pridá 120 mg ľadovej kyseliny octovej a 600 mg nátriumtriacetoxybórhydridu a reakčná zmes sa mieša počas 18 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa zahustí a získaný zvyšok sa zmieša s 20 ml jednomolámej kyseliny chlorovodíkovej a premyje sa dvakrát vždy 30 ml dietyléteru. Vodná fáza sa zalkalizuje päťmolámym hydroxidom sodným a trikrát sa extrahuje vždy 30 ml dietyléteru. Extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Surový produkt (515 mg) sa chromatografuje s metylalkoholom na silikagéli. Získa sa takto 108 mg N'-cyklooktyl-N,N-dimety 1-1 -fenyl-cyklohexán- 1,4-diamínu vo forme bezfarebnej olejovitej látky, z ktorého sa pomocou 0,25 ml etanolickej kyseliny chlorovodíkovej (3,3 M) v 2 ml 2-butanónu vyzráža korešpondujúci dihydrochlorid (102 mg) s teplotou topenia 247 až 249 °C.
Príklad 49
Dihydrochlorid N'-(1 H-indol-3-ylmetyl)-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolámy diastereomér
970 mg C-(lH-indol-3-yl)-metylamínu a 1,44 g 4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexanónu sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 15 ml vysušeného tetrahydrofuránu a 5 ml vysušeného 1,2-dichlóretánu. K tejto zmesi sa pridá 13,2 mmol ľadovej kyseliny octovej a 1,82 g nátriumtriacetoxybórhydridu a reakčná zmes sa mieša počas 72 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa zahustí a získaný zvyšok sa zmieša s 20 ml vody a 30 ml dietyléteru a silno sa rozmieša. Vodná fáza sa oddelí, dvakrát sa premyje vždy 15 ml dietyléteru, zalkalizuje päťmolámym hydroxidom sodným na pH 11 a štyrikrát sa extrahuje vždy 25 ml etylacetátu. Extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Surový produkt (2,11 g) sa chromatografuje so zmesou metylalkoholu a trietylamínu (199 : 1) na silikagéli. Získa sa takto 465 mg N'-(lH-indol-3-ylmetyl)-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diamínu s teplotou topenia 182 až 184 °C, z ktorého sa pomocou 443 μΐ chlórtrimetylsilánu v zmesi 2-butanónu a acetónu (20 ml/50 ml) vyzráža korešpondujúci dihydrochlorid (498 mg) s teplotou topenia 164 až 168 °C.
Príklad 50
Dihydrochlorid N'-(lH-indol-3-ylmetyl)-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, polárny diastereomér
Ako je opísané v príklade 49, získa sa tiež 360 mg polárneho diastereoméru N'-(lH-indol-3-ylmetyl)-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, z ktorého sa pomocou 328 μΐ chlórtrimetylsilánu v zmesi 2-butanónu a acetónu (10 ml/25 ml) vyzráža korešpondujúci dihydrochlorid (435 mg) s teplotou topenia 185 až 188 °C.
Príklad 51
Dihydrochlorid N'-benzo[b]tiofén-3-ylmetyl-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diamínu, nepolámy diastereomér
4,0 g (24,6 mmol) benzotiofén-3-karbaldehydu sa rozpustí v zmesi 25 ml pyridínu a 25 ml etylalkoholu a za miešania sa pridá 3,4 g (49,2 mmol) hydrochloridu hydroxylamínu. Reakčná zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote miestnosti a potom sa zahrieva počas 8 hodín k varu pod spätným chladičom, pričom vznikne červenohnedý roztok. Kvôli spracovaniu sa zmes zahustí a získaný zvyšok sa destiláciou s etylalkoholom (3 x 50 ml) zbaví zvyškového pyridínu. Olejovitý zvyšok sa zmieša s 50 ml vody a cez noc sa silne mieša. Získaná ružová pevná látka sa odsaje, premyje sa vodou a vo vákuu sa usuší. Získa sa takto 4,3 g benzotiofén-3-karbaldehyd-oxímu s teplotou topenia 87 až 89 °C.
3,96 g (22,3 mmol) benzotiofén-3-karbaldehyd-oxímu sa rozpustí v 100 ml metylalkoholu a 100 ml päťmolámeho hydroxidu sodného a pod argónovou atmosférou sa po častiach zmieša so 14,1 g Devardovej zliatiny. Pritom dochádza k zahriatiu reakčnej zmesi a k vývoju vodíka. Potom sa zmes mieša počas 16 hodín. Spracovanie sa vykonáva pomalým prídavkom 100 ml vody, pričom znova nastáva silná reakcia. Zmes sa potom prefiltruje cez celit, metylalkohol sa vo vákuu odstráni a zvyšná vodná fáza sa trikrát extrahuje vždy 50 ml dietyléteru. Po zahustení organickej fázy sa získa 1,43 g C-benzo[b]tiofén-3-yl-metylamínu vo forme zelenej olejovitej látky. K roztoku 1,3 g (8 mmol) tohto amínu v 5 ml 2-butanónu sa pridá 3,6 ml (12 mmol) 3,3 M etanolickej kyseliny chlorovodíkovej, pričom sa vyzráža 1,18 g hydrochloridu C-benzo[b]tiofén-3-yl-metylamínu vo forme bielej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 254 až 256 °C.
449 mg C-benzo[b]tiofén-3-yl-metylamínu a 434 mg 4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexanónu sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 20 ml vysušeného tetrahydrofuránu a 7 ml vysušeného 1,2-dichlóretánu.
K tejto zmesi sa pridá 165 mg ľadovej kyseliny octovej a 825 mg nátriumtriacetoxybórhydridu a reakčná zmes sa mieša počas 41 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa zahustí a získaný zvyšok sa premyje 20 ml jednomolámej kyseliny chlorovodíkovej a dvakrát vždy 20 ml dietyléteru. Vodná fáza sa zalkalizuje jednomolámym hydroxidom sodným na pH 8 až 9 a trikrát sa extrahuje vždy 20 ml dietyléteru. Extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Surový produkt (787 mg) vo forme žltej kryštalickej látky sa kvôli chromatografickému deleniu rozpustí v 7 ml metylalkoholu, pričom sa vyzráža nepolámy diastereomér. Získa sa takto 247 mg N'-benzo[b]tiofén-3-ylmetyl-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diamínu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 138 až 140 °C, z ktorého sa pomocou 0,8 ml 3,3 M kyseliny chlorovodíkovej v 25 ml 2-butanónu vyzráža korešpondujúci dihydrochlorid (187 mg) s teplotou topenia 225 až 230 °C.
Príklad 52
Dihydrochlorid N'-benzo[b]tiofén-3-ylmetyl-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diamínu, polárny diastereomér
Rovnako ako je opísané v príklade 51, sa chromatografuje metanolický roztok surového produktu v metylalkohole. Získa sa takto 113 mg polárneho diastereoméru N'-benzo[b]tiofén-3-ylmetyl-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diamínu vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny, z ktorého sa pomocou 0,28 ml 3,3 M kyseliny chlorovodíkovej v 10 ml 2-butanónu vyzráža korešpondujúci dihydrochlorid (120 mg) s teplotou topenia 252 až 254 °C.
Príklad 53
HydrochloridN'-antracén-2-yl-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diamínu, nepolámy diastereomér
386 mg 2-aminoantracénu a 434 mg 4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexanónu sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 20 ml vysušeného 1,2-dichlóretánu. K tejto zmesi sa pridajú 2 mmol ľadovej kyseliny octovej a 600 mg nátriumtriacetoxybórhydridu a reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa zahustí a hodnota pH získaného zvyšku sa nastaví pomocou päťmolámeho hydroxidu sodného na pH 11 a štyrikrát sa extrahuje vždy 20 ml etylacetátu, extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Surový produkt sa chromatografuje so zmesou etylacetátu a etylalkoholu (1 : 1) na silikagéli. Získa sa takto 132 mg nepolámeho diastereoméru N'-(antracén-2-yl)-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diamínu vo forme zelenej pevnej látky, z ktorého sa pomocou 0,46 ml etanolickej kyseliny chlorovodíkovej (1,85 M) v 5 ml 2-butanónu vyzráža korešpondujúci dihydrochlorid (104 mg) s teplotou topenia 169 až 172 °C.
Príklad 54
Dihydrochlorid N '-benzo [b]tiofén-3-ylmetyl-1 -benzyl-N,N-dimetyl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolámy diastereomér
391 mg C-benzo[b]tiofén-3-yl-metylamínu a 554 mg 4-benzyl-4-dimetylamino-cyklohexanónu sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 18 ml vysušeného tetrahydrofuránu a 6 ml vysušeného 1,2-dichlóretánu. K tejto zmesi sa pridá 144 mg ľadovej kyseliny octovej a 720 mg nátriumtriacetoxybórhydridu a reakčná zmes sa mieša počas 22 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa zahustí a získaný zvyšok sa vyberie do 20 ml jednomolámej kyseliny chlorovodíkovej a dvakrát sa premyje vždy 20 ml dietyléteru. Vodná fáza sa zalkalizuje jednomolámym hydroxidom sodným na pH 8 až 9 a trikrát sa extrahuje vždy 20 ml dietyléteru. Extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Surový produkt (904 mg) vo forme svetložltej olejovitej látky sa chromatografuje s metylalkoholom na silikagéli, pričom sa získa 368 mg nepolámeho diastereoméru N'-benzo[b]tiofén-3-ylmetyl-l-benzyl-N,N-dimetyl-cyklohexán-1,4-diamínu, z ktorého sa pomocou 0,88 ml 3,3 M kyseliny chlorovodíkovej v 25 ml 2-butanónu vyzráža korešpondujúci dihydrochlorid (364 mg) s teplotou topenia 246 až 255 °C.
Príklad 55
Dihydrochlorid N'-benzo[b]tiofén-3-ylmetyl-l-benzyl-N,N-dimetyl-cyklohexán-l,4-diamínu, polárny diastereomér
Ako je opísané v príklade 54, získa sa tiež 347 mg polárneho diastereoméru N'-benzo[b]tiofén-3-ylmetyl-1-benzyl-N,N-dimetyl-cyklohexán-1,4-diamínu, z ktorého sa pomocou 0,83 ml 3,3 M etanolickej kyseliny chlorovodíkovej v 25 ml 2-butanónu vyzráža korešpondujúci dihydrochlorid (418 mg) s teplotou topenia 242 až 248 °C.
Príklad 56
Dihydrochlorid N'- [2-( 1 H-indol-3 -y 1) - e ty 1] -Ν,Ν-dimetyl-1 -naftalén-2-yl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolámy diastereomér
Z 2,05 g horčíka a 17,7 g 2-brómnaftalénu sa pripraví v 65 ml vysušeného tetrahydrofuránu Grignardovo činidlo. Toto Grignardovo činidlo sa mieša potom ešte počas 1 hodiny pri teplote varu. Potom sa pri teplote miestnosti prikvapká roztok 9,0 g 8-dimetylamino-l,4-dioxa-spiro[4.5]dekán-8-karbonitrilu v 70 ml vysušeného tetrahydrofuránu a cez noc sa mieša pri teplote miestnosti. Po skončení reakcie sa vsádzka za chladenia ľadom zmieša s nasýteným roztokom chloridu amónneho, dvakrát sa extrahuje vždy 70 ml dietyléteru, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí sa. Na čistenie sa 24,2 g získaného surového produktu rozpustí v 130 ml 2-butanónu a za chladenia ľadom sa zmieša so 14,8 ml Me3SiCl. Po šiestich hodinách sa vyzrážaný hydrochlorid dimetyl-(8-naftalén-2-yl-l,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-amín odsaje vo forme 6,09 g bielej pevnej látky.
6,09 g hydrochloridu dimetyl-(8-naftalén-2-yl-l,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)amínu sa rozpustí v 7,5 N kyseline chlorovodíkovej, mieša sa počas 32 hodín pri teplote miestnosti a potom sa trikrát extrahuje vždy 30 ml dietyléteru. Vodná fáza sa za chladenia ľadom zalkalizuje 25 % roztokom amoniaku a trikrát sa extrahuje vždy 30 ml 1,2-dichlóretánu. Extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustia sa. Získa sa takto 4,48 g 4-dimetylamino-4-naftalén-2-yl-cyklohexanónu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 81 až 83 °C.
Dihydrochlorid nepolámeho diastereoméru N'-[2-(lH-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-l-naftalén-2-yl-cyklohexán-l,4-diamínu sa tiež získa analogicky k opísaným príkladom reduktívnou amináciou 4-dimetylamino-4-naftalén-2-yl-cyklohexanónu s tryptamínom.
Príklad 57
Dihydrochlorid N '-[2-( 1 H-indol-3 -y 1) - etyl] -N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolámy diastereomér
1,12 g tryptamínu a 1,52 g 4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexanónu sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 12 ml vysušeného tetrahydrofuránu a 40 ml vysušeného 1,2-dichlóretánu. K tejto zmesi sa pridá 801 μΐ ľadovej kyseliny octovej a 1,92 g nátriumtriacetoxybórhydridu a reakčná zmes sa mieša počas 4 dní pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa zahustí a získaný zvyšok sa vyberie do 20 ml vody, 5 ml dvojmolámej kyseliny chlorovodíkovej a 35 ml dietyléteru. Vodná fáza sa oddelí, dvakrát sa premyje vždy 15 ml dietyléteru, zalkalizuje sa hydroxidom sodným na pH 11a trikrát sa extrahuje vždy 20 ml etylacetátu. Extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. 2,0 g získaného béžovohnedého zvyšku sa chromatografuje s metylalkoholom, obsahujúcim 0,75 % objemových trietylamínu, na silikagéli, pričom sa získa 553 mg nepolámeho diastereoméru N'-[2-(lH-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diamínu s teplotou topenia 175 až 178 °C, z ktorého sa pomocou chlórtrimetylsilánu v zmesi 20 ml 2-butanónu a 50 ml acetónu získa korešpondujúci dihydrochlorid (600 mg) s teplotou topenia 216 až 218 °C.
Príklad 58
Dihydrochlorid N'-[2-(lH-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diamínu, polárny diastereomér
Ako je opísané v príklade 57, získa sa tiež 546 mg polárneho diastereoméru N'-[2-(lH-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu s teplotou topenia 175 až 180 °C, z ktorého sa pomocou 573 μΐ chlórtrimetylsilánu v zmesi 2-butanónu a acetónu (3 ml/30 ml) získa korešpondujúci dihydrochlorid (520 mg) s teplotou topenia 223 až 229 °C.
Príklad 59
Dihydrochlorid N ’-[2-( 1 H-indol-3-yl)-1 -metyl-etyl]-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, polárny diastereomér
Ako je opísané v príklade 42, získa sa tiež 546 mg polárneho diastereoméru N'-[2-(lH-indol-3-yl)-l-metyl-etyl]-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu s teplotou topenia 50 až 55 °C, z ktorého sa pomocou 1,0 ml chlórtrimetylsilánu v 50 ml 2-butanónu získa korešpondujúci dihydrochlorid (1,1 g) vo forme svetloružovej pevnej látky s teplotou topenia 194 až 199 °C.
Príklad 60
Dihydrochlorid metyl-2-(4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexylamino)-3 -(1 H-indol-3 -yl)-propionátu, nepolárny diastereomér
438 mg (2 mmol) metylesteru L-tryptofánu v 20 ml 1,2-dichlóretánu sa zmieša so 435 mg (2 mmol) 4-dimetylamino-4-fenylcyklohexanónu, 57 μΐ (1 mmol) ľadovej kyseliny octovej a 2 g vyžíhaného síranu sodného. Po dvojhodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa pridá 660 mg (3 mmol) nátriumtriacetoxybórhydridu a reakčná zmes sa ďalej mieša. Po 3 dňoch sa zahustí a získaný zvyšok sa suspenduje v 20 ml dietyléteru a 5 ml 1 M hydroxidu sodného. Po extrakcii vodnej fázy vždy trikrát 10 ml dietyléteru a etylacetátu sa spojené organické fázy v oddeľovacom lieviku ešte dvakrát premyjú vždy 5 ml 1 M hydroxidu sodného, vysušia a zahustia. Získaný viskózny zvyšok (718 mg) sa čistí pomocou dvojnásobnej okamžitej chromatografie (50 g silikagélu, eluent: etylacetát/metylalkohol (3 : 1) a etylacetát/metylalkohol (1 : 1)) a pritom sa oddelia diastereoméry. Získa sa takto 270 mg nepolámeho diastereoméru metyl-2-(4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexylamino)-3-(lH-indol-3-yl)-propionátu, z ktorého sa pomocou 244 μΐ chlórtrimetylsilánu v zmesi 8 ml 2-butanónu a 4 ml acetónu získa korešpondujúci dihydrochlorid (291 mg) vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 175 až 180 °C.
Príklad 61
Dihydrochlorid metyl-2-(4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexylamino)-3-(lH-indol-3-yl)-propionátu, polárny diastereomér
Ako je opísané v príklade 60, získa sa tiež 140 mg polárneho diastereoméru metyl-2-(4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexylamino)-3-(lH-indol-3-yl)-propionátu s teplotou topenia 60 až 65 °C, z ktorého sa pomocou 126 μΐ chlórtrimetylsilánu v zmesi 7 ml 2-butanónu a 3 ml acetónu získa korešpondujúci dihydrochlorid (129 mg) vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 180 až 185 °C.
Príklad 62
Dihydrochlorid N'- [2-( 1 H-indol-3 -yl)-1 -metyl-etyl]-N,N-dimetyl-1 -naftalén-2-yl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolámy diastereomér
534 mg 4-dimetylamino-4-naftalén-2-yl-cyklohexanónu a 348 mg DL-a-metyltryptamínu sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 20 ml vysušeného tetrahydrofuránu a 5 ml vysušeného 1,2-dichlóretánu. K tejto zmesi sa pridá 120 mg ľadovej kyseliny octovej a po 15 minútach 600 mg nátriumacetoxybórhydridu a reakčná zmes sa mieša počas 64 hodín pri teplote miestnosti, načo sa odsaje. Kvôli spracovaniu sa získaný zvyšok vyberie do 20 ml jednomolámej kyseliny chlorovodíkovej a trikrát sa extrahuje vždy 20 ml dietyléteru. Extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Získa sa takto 520 mg olejovitého zvyšku. Chromatografícké delenie zmesi sa vykonáva najprv s metylalkoholom, pričom sa získa 295 mg nepolámeho diastereoméru vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 68 až 70 °C. Nepolámy diamín sa rozpustí v 5 ml 2-butanónu a zmieša sa s 0,52 ml 3,3 N etanolickej kyseliny chlorovodíkovej, pričom vypadne olejovitá pevná látka. Po zahustení reakčnej zmesi a prídavku dietyléteru sa získa 319 mg kryštalického dihydrochloridu nepolámeho diastereoméru N'-[2-(lH-indol-3-yl)-l-metyl-etyl]-N,N-dimetyl-l-naftalén-2-yl-cyklohexán-l,4-diamínu s teplotou topenia 206 až 210 °C.
Príklad 63
Dihydrochlorid N '-benzo[ 1,3]dioxo-5-ylmetyl-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, zmes cis/trans
250 μΐ 3,4-(metyléndioxy)benzylamínu a 434 mg 4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexanónu sa za zamedzenia prístupu kyslíka rozpustí v 10 ml vysušeného 1,2-dichlóretánu. K tejto zmesi sa pridajú 2 mmol ľadovej kyseliny octovej a 600 mg nátriumtriacetoxybórhydridu a reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa zahustí a hodnota pH získaného zvyšku sa nastaví pomocou päťmolámeho hydroxidu sodného na pH 11, zriedi sa 10 ml vody a štyrikrát sa extrahuje vždy 20 ml etylacetátu. Extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Získa sa takto 795 mg bezfarebnej olejovitej látky, ktorá sa rozpustí v 13 ml 2-butanónu a pomocou 718 μΐ chlórtrimetylsilánu sa získa 790 mg dihydrochloridu N'-benzo[l,3]dioxo-5-ylmetyl-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diammu ako zmes cis/trans-izomérov vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 128 až 131 °C.
Príklad 64
Dihydrochlorid N'-[2-(6-fluór-lH-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-l-fenylcyklohexán-l,4-diamínu, nepolámy diastereomér
545 mg 4-dimetylamino-4-fenylcyklohexanónu a 410 mg 6-fluórtryptamínu sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 18 ml vysušeného tetrahydrofuránu a 6 ml vysušeného 1,2-dichlóretánu. K tejto zmesi sa pridá 138 mg ľadovej kyseliny octovej a po 15 minútach 690 mg nátriumtriacetoxybórhydridu a 5 ml tetrahydrofuránu reakčná zmes sa mieša počas 40 hodín, načo sa zahustí, získaný zvyšok sa vyberie do 20 ml jednomolámej kyseliny chlorovodíkovej a dvakrát sa extrahuje vždy 20 ml dietyléteru. Vodná fáza sa zalkalizuje 30 ml IM hydroxidu sodného a extrahuje sa trikrát vždy 30 ml dietyléteru. Pritom sa vylúči medzi fázami 785 mg bielej pevnej látky, ktorá sa oddelí. Ide pritom o zmes oboch diastereomérov, ktorá sa vyskytuje tiež pri zahustení éterickej fázy. Spoločne sa zmes (985 mg) delí pomocou stĺpcovej chromatografie s použitím zmesi metylalkoholu a koncentrovaného amoniaku (500 : 1). Nepolámy diastereomér sa získa ako biela pevná látka (321 mg) s teplotou topenia 185 až 187 °C, táto sa rozpustí za zahriatia v 20 ml etylalkoholu a zmieša sa s 0,79 ml 3,3 N etanolickej kyseliny chlorovodíkovej. Po jednohodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa získa 344 mg nepolámeho diastereoméru N'-[2-(6-fluór-lH-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diamín s teplotou topenia 190 až 195 °C.
Príklad 65
Dihydrochlorid N '-[2-(6-fluór-1 H-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-1 -fenylcyklohexán-1,4-diamínu, polárny diastereomér
Ako je opísané v príklade 64, získa sa tiež 305 mg polárneho diastereoméru N'-[2-(6-fluór-lH-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diamínu, z ktorého sa pomocou 0,73 ml 3,3 M etanolickej kyseliny chlorovodíkovej v 20 ml etanolu získa korešpondujúci dihydrochlorid (270 mg) s teplotou topenia 208 až 211 °C.
Príklad 66
Dihydrochlorid N'-[2-(lH-indol-3-yl)-etyl]-N,N,N'-trimetyl-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diamínu, nepolámy diastereomér
348 mg N-omega-metyltryptamínu [2-(lH-indol-3-yl)-metylamín] sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 10 ml vysušeného 1,2-dichlórmetánu. Po prídavku 435 mg 4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexanónu a 114 μΐ ľadovej kyseliny octovej sa vytvorí voluminózna zrazenina. Suspenzia sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti, načo sa pridá 660 mg nátriumtriacetoxybórhydridu. Reakčná zmes sa mieša počas 2 dní pri teplote miestnosti, kvôli spracovaniu sa zahustí, získaný zvyšok sa rozpustí v 15 ml vody a 20 ml dietyléteru a organická fáza sa oddelí. Vodná fáza sa dvakrát extrahuje vždy 10 ml dietyléteru a hodnota pH sa nastaví pomocou IM hydroxidu sodného na 10. Pritom sa vyzráža biela pevná látka, ktorá sa odsaje, premyje a usuší (174 mg, nepolámy diastereomér, 1.1. 208 až 210 °C). Hodnota pH vodnej fázy sa pomocou 1 M hydroxidu sodného upraví na 11 a extrahuje sa štyrikrát vždy 25 ml etylacetátu. Extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustia. 469 mg získaného zvyšku sa delí pomocou okamžitej chromatografie s použitím zmesi metylalkoholu a trietylamínu (99 : 1). Takto získaných 172 mg nepolámeho diastereoméru sa rozpustí za horúca v zmesi 15 ml 2-butanónu a 15 ml acetónu a pri teplote miestnosti sa pomocou 174 μΐ chlórtrimetylsilánu vyzráža hydrochlorid N'-[2-(lH-indol-3-yl)-etyl]-N,N,N'-trimetyl-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diamínu vo forme bielej pevnej látky (173 mg) s teplotou topenia 195 až 198 °C.
Príklad 67
Dihydrochlorid N '-[2-(l H-indol-3-yl)-etyl]-N,N,N '-trimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, polárny diastereomér
Ako je opísané v príklade 66, získa sa tiež 129 mg polárneho diastereoméru N'-[2-(lH-indol-3-yl)-etyl]-N,N,N'-trimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, z ktorého sa pomocou 121 μΐ chlórtrimetylsilánu za tepla v zmesi 15 ml 2-butanónu a 3 ml acetónu získa korešpondujúci dihydrochlorid (141 mg) vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 198 až 206 °C.
Príklad 68
Dihydrochlorid N,N-dimetyl-N'-[2-(7-metyl-lH-indol-3-yl)-etyl]-l-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolárny diastereomér
348 mg 7-metyltryptamínu a 435 mg 4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexanónu sa rozpustí za zamedzenia prístupu kyslíka v 5 ml vysušeného 1,2-dichlóretánu a 15 ml tetrahydrofuránu. K tejto zmesi sa pridajú 2 mmol ľadovej kyseliny octovej a 600 mg nátriumtriacetoxybórhydridu a reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa zahustí, zmieša sa s 20 ml 1 M kyseliny chlorovodíkovej a 40 ml dietyléteru, kyslá vodná fáza sa dvakrát extrahuje vždy 20 ml dietyléteru a hodnota pH sa nastaví pomocou päťmolámeho hydroxidu sodného na pH 11. Alkalická fáza sa zriedi 10 ml vody a trikrát sa extrahuje vždy 20 ml etylacetátu. Extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Získaný surový produkt sa delí s použitím zmesi etylalkoholu a amoniaku (500 : 1) na silikagéli. Získa sa takto 321 mg nepolámeho diastereoméru vo forme hnedej olejovitej látky, ktorá sa rozpustí v 10 ml 2-butanónu a pomocou 270 μΐ chlórtrimetylsilánu sa prevedie na 420 mg dihydrochloridu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 189 až 191 °C.
Príklad 69
Dihydrochlorid N,N-dimetyl-N'- [2-(7-metyl-1 H-indol-3 -y 1)-ety 1] -1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, polárny diastereomér
Ako je opísané v príklade 68, získa sa tiež 144 mg polárneho diastereoméru N,N-dimetyl-N'-[2-(7-metyl-lH-indol-3-yl)-etyl]-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diamínu vo forme hnedej olejovitej látky, z ktorého sa pomocou 121 μΐ chlórtrimetylsilánu v 5 ml 2-butanónu získa korešpondujúci dihydrochlorid (146 mg) vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 244 až 246 °C.
Príklad 70
Dihydrochlorid N'-[2-(5-fluór-lH-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diamínu, nepolámy diastereomér
K zmesi 12 ml tetrahydrofuránu a 4 ml 1,2-dichlóretánu sa pod argónovou atmosférou pridá najprv 282 mg 2-(5-fluór-lH-indol-3-yl)-etylamínu a 343 mg 4-dimetylamino-4-fenylcyklohexanónu a zmieša sa s 0,09 ml ľadovej kyseliny octovej. Po 15 minútach sa pridá 474 mg NaBH(OAc)3 a reakčná zmes sa mieša počas 40 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa zahustí, získaný zvyšok sa vyberie do 20 ml 1 M kyseliny chlorovodíkovej a dvakrát sa extrahuje vždy 30 ml dietyléteru. Pritom sa vylúči 191 mg bielej zrazeniny, ktorá sa oddelí. Vodná fáza sa potom zalkalizuje pomocou 28 ml jednomolámeho hydroxidu sodného a dvakrát sa extrahuje vždy 30 ml dietyléteru a dvakrát vždy 30 ml etylacetátu. Extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Získaný zvyšok (468 mg) pozostáva rovnako ako vyššie oddelená pevná látka z dvoch produktov. Tieto sa spoločne (459 mg) čistia pomocou stĺpcovej chromatografie s použitím zmesi metylalkoholu a amoniaku (500 : 1) na silikagéli. Nepolámy diastereomér sa získa ako biela pevná látka (218 mg) s teplotou topenia 191 až 192 °C, ktorá sa rozpustí za zahriatia v 15 ml etylalkoholu a zmieša sa s 0,47 ml (1,56 mmol) 3,3 N etanolickej kyseliny chlorovodíkovej. Keď sa ešte po 90 minútach nevyzráža žiadna pevná látka, pridá sa 5 ml 2-butanónu. Po krátkej dobe začne potom kryštalizácia hydrochloridu, pričom sa získa 184 mg produktu s teplotou topenia 230 až 237 °C.
Príklad 71
Dihydrochlorid N'-[2-(5-fluór-lH-indol-3-yl)etyl]-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diamínu, polárny diastereomér
Ako je opísané v príklade 70, získa sa tiež 189 mg polárneho diastereoméru N'-[2-(5-fluór-lH-indol-3-yl)etyl]-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, 159 mg tejto látky sa rozpustí v 15 ml etylalkoholu a 5 ml 2-butanónu, z ktorého sa pomocou 0,38 ml 3,3 M etanolickej kyseliny chlorovodíkovej získa korešpondujúci dihydrochlorid (124 mg) s teplotou topenia 262 až 265 °C.
Príklad 72
Dihydrochlorid N '-acenaftén-5-ylmetyl-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolámy diastereomér
366 mg acenaftén-5-ylmetylamínu a 434 mg 4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexanónu sa rozpustí za zamedzenia prístupu kyslíka v 10 ml vysušeného 1,2-dichlóretánu. K tejto zmesi sa pridajú 2 mmol ľadovej kyseliny octovej a 600 mg nátriumtriacetoxybórhydridu a reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa zahustí a hodnota pH sa nastaví pomocou päťmolárneho hydroxidu sodného na pH 11. Alkalická fáza sa zriedi 10 ml vody a trikrát sa extrahuje vždy 20 ml etylacetátu. Extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Získaný surový produkt sa čistí chromatograficky s použitím zmesi etylacetátu a etylalkoholu (1 : 1). Získa sa takto 330 mg nepolámeho diastereoméru vo forme bezfarebnej olej ovitej kvapaliny, ktorá sa rozpustí v 10 ml 2-butanónu a pomocou 272 μΐ chlórtrimetylsilánu sa prevedie na 393 mg dihydrochloridu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 164 až 167 °C.
Príklad 73
Dihydrochlorid N '-[2-( lH-indol-3-yl)-1 -metyl-etyl]-N,N-dimetyl-1 -tiofén-2-yl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolámy diastereomér
348 mg Ν-α-metyltryptamínu [2-(lH-indol-3-yl)-l-metyletyl]-N,N-dimetyl-l-tiofén-2-yl-cyklohexán-1,4-diamín) sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 20 ml vysušeného 1,2-dichlórmetánu. Po prídavku 447 mg 4-dimetylamino-4-tiofén-2-yl-cyklohexanónu a 114 μΐ ľadovej kyseliny octovej sa vytvorí voluminózna zrazenina. Suspenzia sa mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti, načo sa pridá 660 mg nátriumtriacetoxybórhydridu. Reakčná zmes sa mieša počas 2 dní pri teplote miestnosti, kvôli spracovaniu sa zriedi 15 ml vody a 10 ml 1,2-dichlóretánu a organická fáza sa oddelí. Vodná fáza sa ešte dvakrát extrahuje vždy 5 ml 1,2-dichlóretánu a zalkalizuje sa pomocou 5 M hydroxidu sodného, načo sa extrahuje štyrikrát vždy 15 ml etylacetátu. Extrakty sa spoja, vysušia sa a vo vákuu sa zahustia. Získaný zvyšok sa čistí pomocou okamžitej chromatografie s použitím zmesi metylalkoholu a trietylamínu (99 : 1). Takto získaných 202 mg nepolámeho diastereoméru s teplotou 158 až 161 °C sa rozpustí v 2 ml 2-butanónu a pomocou 202 μΐ chlórtrimetylsilánu sa prevedie na korešpondujúci dihydrochlorid vo forme bielej pevnej látky (207 mg) s teplotou topenia 195 až 198 °C.
Príklad 74
Dihydrochlorid N '-[2-( lH-indol-3-yl)-1 -metyl-etyl]-N,N-dimetyl-1 -tiofén-2-yl-cyklohexán-1,4-diamínu, zmes cis/trans
Ako je uvedené v príklade 73, izoluje sa tiež 195 mg zmesi diastereomérov, táto sa rozpustí v 4 ml 2-bu47 tanónu a pomocou 194 μΐ chlórtrimetylsilánu sa prevedie na korešpondujúci dihydrochlorid (232 mg) vo forme bielej pevnej látky s pomerom polámy/nepolámy 70 : 30.
Príklad 75
Dihydrochlorid N'-[2-(7-benzyloxy-lH-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diamínu, nepolámy diastereomér
200 mg 7-benzyloxytryptamínu sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 10 ml vysušeného 1,2-dichlórmetánu a 10 ml tetrahydrofuránu. Po prídavku 180 mg 4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexanónu a 43 μΐ ľadovej kyseliny octovej sa mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti, načo sa pridá 248 mg nátriumtriacetoxybórhydridu. Reakčná zmes sa mieša počas troch dní pri teplote miestnosti, kvôli spracovaniu sa zahustí, získaný zvyšok sa zriedi 15 ml vody a 2 ml 2 M kyseliny chlorovodíkovej a 20 ml dietyléteru a organická fáza sa oddelí. Vodná fáza sa ešte dvakrát extrahuje vždy 15 ml dietyléteru a zalkalizuje sa pomocou 1 M hydroxidu sodného na pH 11, načo sa extrahuje štyrikrát vždy 10 ml etylacetátu. Extrakty sa spoja, vysušia sa a vo vákuu sa zahustia. Získaný zvyšok (351 mg) sa čistí pomocou okamžitej chromatografie s použitím zmesi metylalkoholu a trietylamínu (99 : 1) na 45 g silikagélu Kieselgel 60. Takto získaných 188 mg nepolámeho diastereoméru sa rozpustí za horúca v zmesi 6 ml 2-butanónu a 6 ml acetónu a pomocou 147 μΐ chlórtrimetylsilánu sa prevedie na korešpondujúci dihydrochlorid vo forme bielej pevnej látky (176 mg) s teplotou topenia 162 až 166 °C.
Príklad 76
Dihydrochlorid N '-cyklooktyl-N,N-dimetyl-1 -tiofén-2-yl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolámy diastereomér
447 mg (2 mmol) 4-dimetylamino-4-fenylcyklohexanónu sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 25 ml 1,2-dichlóretánu a zmieša sa s 254 mg cyklooktylamínu a 120 mg kyseliny octovej. Reakčná zmes sa mieša počas 15 minút pri teplote miestnosti a potom sa pridá 600 mg nátriumtriacetoxybórhydridu. Po 48 hodinách pri teplote miestnosti sa reakčná zmes na rotačnej odparke zahustí, získaný zvyšok sa vyberie do 20 ml 1 M kyseliny chlorovodíkovej a premyje sa dvakrát vždy 30 ml dietyléteru. Potom sa vodný roztok zalkalizuje 28 ml 1 M hydroxidu sodného a trikrát sa extrahuje vždy 30 ml dietyléteru. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustia. 586 mg olejovitého zvyšku sa chromatograficky čistí pomocou zmesi metylalkoholu a amoniaku 500 : 1. Nepolámy produkt je vo forme olejovitej kvapaliny (280 mg), rozpustí sa v 20 ml 2-butanónu a prevedie sa pomocou 0,76 ml 3,3 N etanolickej kyseliny chlorovodíkovej na korešpondujúci dihydrochlorid (273 mg) vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 205 až 207 °C.
Príklad 77
Dihydrochlorid N '-adamantán-2-yl-N,N-dimetyl-1 -tiofén-2-yl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolámy diastereomér
V zmesi 15 ml tetrahydrofuránu a 5 ml 1,2-dichlóretánu sa pod argónovou atmosférou rozpustí 302 mg 2-adamantylamínu a 446 mg 4-dimetylamino-4-fenylcyklohexanónu. Po 15 minútach sa zmes zmieša so 600 mg nátriumtriacetoxybórhydridu a mieša sa počas 45 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa zahustí, získaný zvyšok sa vyberie do 20 ml 1 M kyseliny chlorovodíkovej a 40 ml dietyléteru, fázy sa oddelia a vodná fáza sa dvakrát premyje dietyléterom. Vodná fáza sa zalkalizuje 5 M hydroxidom sodným a trikrát sa extrahuje vždy 30 ml dietylétem. Po zahustení spojených organických extraktov sa získaný surový produkt chromatograficky rozdelí s metylalkoholom. 286 mg nepolámeho produktu sa rozpustí v 15 ml 2-butanónu a pomocou 0,606 ml 3,3 N etanolickej kyseliny chlorovodíkovej sa prevedie na korešpondujúci dihydrochlorid (300 mg) vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 266 °C.
Príklad 78
Dihydrochlorid 3-[2-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexylamino)etyl]-lH-indol-5-olu, nepolámy diastereomér
405 mg serotonínu sa rozpustí v zmesi 5 ml 1,2-dichlórmetánu a 20 ml tetrahydrofuránu, zmieša sa s 500 mg 4-dimetylamino-4-fenylcyklohexanónu, 131 μΐ ľadovej kyseliny octovej a 2 g vyžíhaného síranu sodného. Po jednohodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa pridá 759 mg nátriumtriacetoxybórhydridu a reakčná zmes sa mieša počas 2 dní. Kvôli spracovaniu sa zahustí, získaný zvyšok sa suspenduje v 15 ml dietylétem, 10 ml vody a 1 ml 2 M kyseliny chlorovodíkovej, pridá sa ďalších 20 ml dietylétem a organická fáza sa oddelí. Vodná fáza sa najprv pomocou 1 M hydroxidu sodného zalkalizuje na pH 9 a trikrát sa extrahuje vždy 5 ml etylacetátu a potom sa zalkalizuje na pH 11 a znova sa päťkrát extrahuje vždy 10 ml etylacetátu. Organické extrakty sa vysušia, zahustia a čistia sa pomocou okamžitej chromatografie s použitím zmesi metylalkoholu a trietylamínu 99,5 : 0,5. Získa sa takto 267 mg nepolámeho diastereoméru s teplotou topenia 90 až 100 °C, ktorý sa rozpustí v zmesi 3 ml etylalkoholu a 15 ml 2-butanónu a prevedie sa pomocou 642 μΐ 3,3 M etanolickej kyseliny chlorovodíkovej na korešpondujúci dihydrochlorid (304 mg) vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 215 až 217 °C.
Príklad 79
Dihydrochlorid 3-[2-(4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexylamino)-etyl]-lH-indol-5-olu, polárny diastereomér
Rovnako ako je opísané v príklade 78, získa sa tiež 124 mg polárneho diastereoméru s teplotou topenia 185 až 187 °C, ktorý sa rozpustí v zmesi 6 ml etylalkoholu a 15 ml 2-butanónu a prevedie sa pomocou 298 μΐ 3,3 M etanolickej kyseliny chlorovodíkovej na korešpondujúci dihydrochlorid (123 mg) vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 230 až 233 °C.
Príklad 80
Dihydrochlorid N'-[2-(5-metoxy-lH-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diamínu, nepolámy diastereomér
495 mg 6-metoxytryptamínu sa pod argónovou atmosférou rozpustí v zmesi 5 ml vysušeného 1,2-dichlóretánu a 15 ml tetrahydrofuránu na číry roztok. Po prídavku 565 mg 4-dimetylamino-4-fenylcyklohexanónu a 148 pil ľadovej kyseliny octovej sa reakčná zmes mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti, načo sa pridá 858 mg nátriumtriacetoxybórhydridu. Reakčná zmes sa potom mieša počas dvoch dní pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa potom pridá 15 ml vody a 1,5 ml 5,5 M kyseliny chlorovodíkovej, fázy sa oddelia, vodná fáza s hodnotou pH 3 sa trikrát premyje vždy 10 ml dietyléteru a potom sa zalkalizuje 1 M hydroxidom sodným na pH 11 a päťkrát sa extrahuje vždy 15 ml etylacetátu. Extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustia. Získa sa takto 1,0 g zvyšku s teplotou topenia 129 až 153 °C, ktorý sa čistí pomocou okamžitej chromatografie s použitím zmesi metylalkoholu a trietylamínu 99,25 : 0,75. Nepolámy diastereomér (550 mg) sa oddelí (t. t. 164 až 169 °C), za tepla sa rozpustí v zmesi 15 ml 2-butanónu a 16 ml acetónu a pomocou 533 μΐ chlórtrimetylsilánu sa prevedie na korešpondujúci dihydrochlorid (633 mg) vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 165 až 175 °C.
Príklad 81 Dihydrochlorid N'-[2-(5-metoxy-lH-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, polárny diastereomér
Rovnako ako je opísané v príklade 80, získa sa tiež 320 mg polárneho diastereoméru s teplotou topenia 136 až 140 °C, ktorý sa rozpustí v zmesi 3 ml acetónu a 15 ml 2-butanónu a prevedie sa pomocou 310 μΐ chlórtrimetylsilánu na korešpondujúci dihydrochlorid (362 mg) vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 206 až 210 °C.
Príklad 82
Dihydrochlorid N,N-dimetyl-N '-[2-(5 -metyl-1 H-indol-3 -yl)ety 1]-1 -fenylcyklohexán-1,4-diamínu, nepolámy diastereomér
348 mg 5-metyltryptamínu a 435 mg 4-dimetylamino-4-fenylcyklohexanónu sa za zamedzenia prístupu kyslíka rozpustí v 5 ml vysušeného 1,2-dichlóretánu a 15 ml tetrahydrofuránu. K tejto zmesi sa pridá 114 μΐ ľadovej kyseliny octovej a 600 mg nátriumtriacetoxybórhydridu a reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa potom zahustí, získaný zvyšok sa vyberie do 20 ml 1 M kyseliny chlorovodíkovej a 40 ml dietyléteru, fázy sa oddelia, vodná fáza sa dvakrát extrahuje vždy 20 ml dietyléteru a pomocou 5 M hydroxidu sodného sa zalkalizuje na pH 11. Vodná fáza sa zriedi 10 ml vody a trikrát sa extrahuje vždy 20 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustia. Získaný zvyšok sa čistí pomocou chromatografie s použitím zmesi metylalkoholu a amoniaku (500 : 1). 379 mg nepolámeho diastereoméru vo forme hnedej olejovitej látky sa rozpustí v 10 ml 2-butanónu a prevedie sa zmiešaním s 319 μΐ chlórtrimetylsilánu na korešpondujúci dihydrochlorid (405 mg) vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 234 až 236 °C.
Príklad 83
Dihydrochlorid N,N-dimetyl-N '-[2-(5-metyl-1 H-indol-3-y 1)-etyl]-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, polárny diastereomér
Rovnako ako je opísané v príklade 82, získa sa tiež 266 mg polárneho diastereoméru, ktorý sa rozpustí v 10 ml 2-butanónu a prevedie sa pomocou 224 μΐ chlórtrimetylsilánu (1,76 mmol) na korešpondujúci dihydrochlorid (272 mg) vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 248 až 250 °C.
Príklad 84
Dihydrochlorid dimetyl-[ 1 -fenyl-4-( 1,3,4,9-tetrahydro-b-karbolín-2-yl)-cyklohexyl]-amínu
345 mg 2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karbolínu a 435 mg 4-dimetylamino-4-fenylcyklohexanónu sa pod argónovou atmosférou rozpustí v zmesi 10 ml tetrahydrofuránu a 15 ml dichlóretánu a zmieša sa so 120 mg (2 mmol) kyseliny octovej. Po 15 minútach sa pridá 600 mg nátriumtriacetoxybórhydridu a reakčná zmes sa mieša počas 68 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa potom zahustí, získaný zvyšok sa vyberie do 20 ml 1 M kyseliny chlorovodíkovej a dvakrát sa extrahuje vždy 20 ml dietyléteru, načo sa pomocou 1 M vodného roztoku hydroxidu sodného zalkalizuje na pH 11 a trikrát sa extrahuje vždy 30 ml dietyléteru. Po vysušení a zahustení spojených extraktov sa získa polopevný surový produkt, ktorý po delení pomocou stĺpcovej chromatografíe s použitím zmesi metylalkoholu a amoniaku (500 : 3) poskytne 334 mg nepolámeho diastereoméru s teplotou topenia 147 až 150 °C, ktorý sa za zahriatia rozpustí v 20 ml 2-butanónu a 10 ml etylalkoholu a pomocou 0,8 ml 3,3 M etanolickej kyseliny chlorovodíkovej sa prevedie na 335 mg korešpondujúceho dihydrochloridu s teplotou topenia 264 až 269 °C.
Príklad 85
Hydrochlorid N-(4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexyl)-N-[2-(4-fluór-fenyl)-etyl]-acetamidu, nepolámy diastereomér
1,15 g 4-(fluórfenyl)-etylamínu a 1,8 g 4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexanónu sa rozpustí za zamedzenia prístupu kyslíka v 20 ml vysušeného 1,2-dichlóretánu a 60 ml tetrahydrofuránu. K tejto zmesi sa pridá 8,28 mmol ľadovej kyseliny octovej a 2,48 g (11,59 mmol) nátriumtriacetoxybórhydridu a reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa zahustí, získaný zvyšok sa zmieša s 20 ml 1 M kyseliny chlorovodíkovej a 40 ml dietyléteru, fázy sa oddelia, vodná fáza sa extrahuje dvakrát vždy 20 ml dietyléteru a zalkalizuje sa pomocou 5 N hydroxidu sodného na pH 11. Vodná fáza sa potom zriedi vodou a extrahuje sa trikrát vždy 20 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, zahustia a získaný zvyšok sa čistí pomocou chromatografíe na silikagéli s použitím metylalkoholu. 531 mg (1,55 mmol) nepolámeho diastereoméru sa rozpustí v 10 ml bezvodého pyridínu a za miešania sa zmieša s 1,59 g (15,59 mmol) acetanhydridu. Po 24 hodinách sa reakčná zmes zmieša s niekoľkými kúskami ľadu a na rotačnej odparke sa zahustí tak, ako je to možné, načo sa získaný zvyšok zmieša s 20 ml 1 M hydroxidu sodného. Vodná fáza sa extrahuje trikrát vždy 30 ml etylacetátu, organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustia. Získaných 545 mg acetamidu sa rozpustí v 10 ml 2-butanónu a pomocou 0,270 ml chlórtrimetylsilánu sa prevedie na korešpondujúci hydrochlorid (302 mg) vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 196 až 201 °C.
Príklad 86
Dihydrochlorid metylesteru kyseliny 2-(4-dimetylamino-4-fenyl-cyklo-hexylamino)-3-(5-fluór-lH-indol-3-yl)-pr°piónovej, nepolámy diastereomér
1030 mg metylesteru rac-5-fluórtryptofánu vaši 40 ml 1,2-dichlóretánu sa pod argónovou atmosférou zmieša s 935 mg 4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexanónu, 4 g síranu sodného a 245 μΐ (4,4 mmol) ľadovej kyseliny octovej, načo sa po jednohodinovom miešaní pri teplote miestnosti pridá 1,4 g (6,5 mmol) nátriumtriacetoxybórhydridu. Reakčná zmes sa mieša počas tri dní pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa zahustí, získaný zvyšok sa vyberie do 40 ml etylacetátu a 35 ml 1 N hydroxidu sodného, fázy sa oddelia a vodná fáza sa trikrát extrahuje vždy 10 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa vysušia, zahustia a získaných 1,73 g zvyšku sa čistí pomocou okamžitej chromatografíe s použitím zmesi metylalkoholu a etylacetátu (1 : 3). Získa sa takto 911 mg nepolámeho diastereoméru s teplotou topenia 52 až 62 °C, ktorý sa rozpustí v 7 ml 2-butanónu a 1 ml acetónu a pomocou 174 μΐ chlórtrimetylsilánu sa prevedie na korešpondujúci dihydrochlorid (135 mg) vo forme béžovej pevnej látky s teplotou topenia 172 až 182 °C.
Príklad 87
Hydrochlorid N-(4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexyl)-N-(3-fenyl-propyl)-acetamidu, nepolámy diastereomér
676 mg 3-fenylpropylamínu a 1086 g 4-dimetylamino-4-fenylcyklohexanónu sa rozpustí za zamedzenia prístupu kyslíka v 5 ml vysušeného 1,2-dichlóretánu a 15 ml tetrahydrofuránu. K tejto zmesi sa pridá 5 mmol ľadovej kyseliny octovej a 1,5 g (7 mmol) nátriumtriacetoxybórhydridu a reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa zahustí, získaný zvyšok sa zmieša s 20 ml 1 M kyseliny chlorovodíkovej a 40 ml dietyléteru, fázy sa oddelia, vodná fáza sa extrahuje dvakrát vždy 20 ml dietyléteru a zalkalizuje sa pomocou 5 N hydroxidu sodného na pH 11. Vodná fáza sa potom zriedi 10 ml vody a extrahuje sa trikrát vždy 20 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, zahustia a získaný zvyšok sa čistí pomocou chromatografíe na silikagéli s použitím metylalkoholu. Získa sa takto 761 mg nepolámeho diastereoméru. 453 mg sa rozpustí v 10 ml bezvodého pyridínu a za miešania sa zmieša s 1,374 g acetanhydridu. Po 24 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa reakčná zmes zmieša s niekoľkými kúskami ľadu a na rotačnej odparke sa zahustí tak, ako je to možné, načo sa získaný zvyšok zmieša s 20 ml 1 M hydroxidu sodného. Vodná fáza sa extrahuje trikrát vždy 30 ml etylacetátu, organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustia. Získaných 528 mg acetamidu sa rozpustí v 10 ml 2-butanónu a pomocou 0,353 ml chlórtrimetylsilánu sa prevedie na korešpondujúci hydrochlorid (282 mg) vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 206 až 211 °C.
Príklad 88
Dihydrochlorid metylesteru kyseliny 2-(4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexyl-amino)-3-(6-fluór-lH-indol-3-yl)-propiónovej, nepolámy diastereomér
952 mg metylesteru rac-5-fluórtryptofánu vaši 30 ml 1,2-dichlóretánu sa pod argónovou atmosférou zmieša s 877 mg 4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexanónu, 2 g síranu sodného a 230 μΐ (4 mmol) ľadovej kyseliny octovej, načo sa po jednohodinovom miešam pri teplote miestnosti pridá 1,33 g (6 mmol) nátriumtriacetoxybórhydridu. Reakčná zmes sa mieša počas dvoch dní pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa zahustí, získaný zvyšok sa vyberie do 30 ml etylacetátu a 25 ml 1 N hydroxidu sodného, fázy sa oddelia v oddeľovacom lieviku a vodná fáza sa trikrát extrahuje vždy 10 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa vysušia, zahustia a získaných 1,72 g zvyšku sa čistí pomocou okamžitej chromatografie s použitím zmesi metylalkoholu a etylacetátu (1 : 2), potom (1 : 1) a nakoniec zmesou metylalkoholu a amoniaku (400 : 1). Získa sa takto 868 mg nepolámeho diastereoméru, z ktorého sa 261 mg rozpustí v 7 ml 2-butanónu a pomocou 227 μΐ chlórtrimetylsilánu sa prevedie na korešpondujúci dihydrochlorid (224 mg) vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 164 až 169 °C.
Príklad 89
Hydrochlorid N-(4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexyl)-2-(lH-indol-3-yl)-acetamidu, polárny diastereomér g 4-dimetylamino-4-fenylcyklohexanónu a 4,8 g hydroxylamín-hydrochloridu sa rozpustí v 120 ml absolútneho etylalkoholu, roztok sa zmieša s 30,7 g bázického iónomeniča Amberlyst A 21 a zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Iónomenič sa potom odfiltruje a na ffite sa trikrát premyje vždy 50 ml etylalkoholu. Etylalkohol sa potom vo vákuu odtiahne, získaný zvyšok sa zalkalizuje pomocou 5 M hydroxidu sodného na pH 11, zriedi sa vodou a extrahuje sa štyrikrát vždy 30 ml etylacetátu. Extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustia sa. Získa sa takto 11 g 4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexanón-oxímu.
g 4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexanón-oxímu sa rozpustí v 200 ml metylalkoholu a zriedi sa 200 ml 5 M hydroxidu sodného. K tejto zmesi sa po častiach pridá 30 g Devardovej zliatiny, pričom reakčná teplota je pritom v rozmedzí 50 až 60 °C. 15 minút po skončení prídavku sa zmes zriedi vodou, metylalkohol sa vo vákuu odtiahne a vodný roztok sa päťkrát extrahuje vždy 50 ml diétyléteru. Extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustia sa. Získa sa takto 10,0 g N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu vo forme žltej olejovitej látky.
K roztoku 257 mg kyseliny indol-3-yl-octovej v 10 ml absolútneho tetrahydrofuránu sa pridá 235 μΐ (2,1 mmol) N-metylmorfolínu a 371 mg (2,11 mmol) 2-chlór-4,6-dimetoxy-l,3,5-triazínu a reakčná zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 320 mg polárneho diastereoméru N,N-dimetyl-1- fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu a reakčná zmes sa mieša počas 12 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa zahustí, zalkalizuje sa pomocou 5 M hydroxidu sodného na pH 11, fázy sa oddelia, vodná fáza sa zriedi 10 ml vody a extrahuje sa trikrát vždy 20 ml etylacetátu. Organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustia. Získaný amid sa čistí pomocou stĺpcovej chromatografie s použitím zmesi etylacetátu a etylalkoholu (1 : 1), načo sa 120 mg rozpustí v 3 ml 2-butanónu a pomocou 61 μΐ chlórtrimetylsilánu sa prevedie na korešpondujúci hydrochlorid (128 mg) vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 100 až 102 °C.
Príklad 90
Dihydrochlorid metylesteru kyseliny 2-(4-dimetylamino-4-tiofén-2-yl-cyklohexylamino)-3-(lH-indol-3-yl)-propiónovej, nepolámy diastereomér
1,01 g hydrochloridu metylesteru L-tryptofánu sa silno mieša počas 15 minút s 20 ml 1,2-dichlóretánu a 20 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vodná fáza sa hneď dvakrát extrahuje vždy 20 ml dichlóretánu. Organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, zahustia sa na objem 40 ml a pod argónovou atmosférou sa pridá 893 mg (4 mmol) 4-dimetylamino-4-fenylcyklohexanónu. K číremu roztoku sa pridá 0,228 ml (4 mmol) ľadovej kyseliny octovej a 2 g síranu sodného, po reakčnej dobe 15 minút sa reakčná zmes zmieša s 1,2 g nátriumtriacetoxybórhydridu a mieša sa počas 4 dní pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa pridá 40 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a mieša sa počas 15 minút. Vodná fáza sa potom dvakrát extrahuje vždy 20 ml dichlórmetánu a spojené organické fázy sa po vysušení zahustia, pričom sa získa svetlohnedá olej ovitá látka. Čistenie pomocou stĺpcovej chromatografie sa vykonáva s použitím etylacetátu a metylalkoholu. 918 mg nepolámeho stereoizoméru s teplotou topenia 108 až 112 °C sa rozpustí v 15 ml 2-butanónu a pomocou 0,4 ml chlórtrimetylsilánu sa prevedie na korešpondujúci hydrochlorid (326 mg) vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 197 až 202 °C.
Príklad 91
Hydrochlorid N-(4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexyl)-2-(5-metoxy-1 H-indol-3-yl)-acetamidu, nepolámy diastereomér
K roztoku 364 mg kyseliny (5-metoxy-lH-indol-3-yl)-octovej v 20 ml absolútneho metylalkoholu sa pridá 387 mg nepolámeho diastereoméru N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diamínu a 267 mg (2,0 mmol) 4-(4,6-dimetoxy-l,3,5-triazm-2-yl)-4-metyl-morfolíniumchloridu a reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa zahustí, získaný zvyšok sa zriedi 10 ml vody, zmes sa zalkalizuje pomocou 5 M hydroxidu sodného na pH 11 a trikrát sa extrahuje vždy 20 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a odparia sa. Po stĺpcovej chromatografíi s použitím metylalkoholu sa 154 mg nepolámeho amidu vo forme bezfarebnej olejovitej látky rozpustí v 5 ml 2-butanónu a pomocou 72 μΐ chlórtrimetylsilánu sa prevedie na korešpondujúci hydrochlorid vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 143 až 145 °C.
Príklad 92
Meranie ORL 1-väzby
Deriváty cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca (I) sa v teste receptorovej väzby s 3H-Nociceptín/Orphanin FQ skúšajú s membránami rekombinantných CHO-ORL 1 buniek. Tento testovací systém sa vykonáva podľa metódy navrhnutej Ardatim a kol. (Mol. Pharmacol., 51, 1997, str. 816 - 824). Koncentrácia 3H-Nociceptín/Orphanin FQ je pri týchto pokusoch 0,5 nM. Väzbové testy sa vykonávajú so vždy 20 pg membránového proteínu, vždy v 200 μΐ vsádzky v 50 mM Hepes, pH 7,4, 10 mM chloridu meďnatého a 1 mM EDTA. Väzba na ORL 1-receptor sa zisťuje s použitím vždy 1 mg WGA-SPA Beads (Amersham - Pharmacia, Freiburg), jednohodinovou inkubáciou vsádzky pri teplote miestnosti a nasledujúcim meraním v scintilačnej komore Trilux (Wallac, Fínsko). Afinita sa udáva ako hodnota K, v μΜ.
Príklad ORL 1 Kj/μΜ
1 0,010
2 0,050
3 0,50
4 0,30
5 0,14
6 0,040
7 0,0030
8 0,28
9 0,34
10 0,12
11 0,38
12 0,25
13 0,22
14 0,10
15 0,093
16 0,066
17 0,010
18 0,027
19 0,0051
20 0,0054
21 0,0099
22 0,0060
23 0,250
24 0,0011
25 0,0020
26 0,210
27 0,017
28 0,039
29 0,19
30 0,49
31 0,051
32 0,0069
33 0,057
Príklad ORL 1 Κ/μΜ
34 0,0084
35 0,45
36 0,54
37 0,0090
38 0,60
39 0,10
40 0,26
41 0,29
42 0,0013
43 0,042
44 0,066
45 0,63
46 0,75
47 0,045
48 0,030
49 0,0026
50 0,039
51 0,0033
52 0,15
53 0,33
54 0,42
55 0,45
56 0,75
57 0,0015
58 0,25
59 0,18
60 0,0090
61 0,090
62 0,39
63 0,051
64 0,0036
65 0,17
66 0,0033
67 0,051
68 0,017
69 0,18
70 0,0004
71 0,18
72 0,019
73 0,0037
74 0,013
75 0,10
76 0,020
77 0,0063
78 0,0092
79 0,095
80 0,023
81 0,55
82 0,0015
83 0,095
84 0,043
85 0,002
86 0,004
87 0,023
89 0,014
90 0,025
Príklad ORL 1 K/μΜ
91 0,004
92 0,006
Príklad 93
Skúška analgézie v Tail-Flick-teste na myšiach
Myši sa umiestnia jednotlivo v testovacích klietkach a chvostová oblasť sa vystaví fokusujúcemu tepelnému žiareniu elektrickej lampy (Tail-flick-Typ 50/80/1. bc, Labtec, Dr. Hess). Intenzita lampy je nastavená tak, aby doba od zapnutia lampy až do náhleho uhnutia chvosta (latencia bolesti) pri neošetrených myšiach bola 3 až 5 sekúnd. Pred aplikáciou roztokov, obsahujúcich zlúčeninu podľa predloženého vynálezu, prípadne zodpovedajúce porovnávacie roztoky, sa myši v priebehu piatich minút dvakrát predtestujú a vypočíta sa stredná hodnota týchto meraní ako predtestovacia stredná hodnota.
Roztoky zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I), ako i porovnávacie roztoky, sa potom aplikujú intravenózne. Meranie bolesti sa vykonáva 10, 20, 40 a 60 minút po intravenóznej aplikácii. Analgetický účinok sa určuje ako zvýšenie latencie bolesti (% maximálne možného antinociceptívneho efektu) podľa nasledujúceho vzorca [(Tj - To) (T2 - To)] x 100.
Pritom čas To je čas latencie pred aplikáciou, čas Ti je čas latencie po aplikácii kombinácie účinných látok a čas T2 je maximálny čas expozície (12 sekúnd).
Zúžená skúška na analgetický účinok sa vykonáva v Tail-Flick-teste na myšiach, ako je opísané.
Skúšané zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú analgetický účinok. Výsledky zvolených testov sú rovnako uvedené v nasledujúcej tabuľke.
Tabuľka
Príklad Antinociceptívny účinok percentuálne ku kontrolnej skupine*
1 98 (10)
3 40 (10)
4 44 (10)
7 100(1)
12 47(10)
27 49 (2,15)
60 100(1)
85 91(1)
86 100(1)
88 100(10)
89 37(1)
90 94(1)
91 100(1)
* V zátvorkách je uvedené dávkovanie v mg/kg pri intravenóznej aplikácii.
Skúšky príkladových zlúčenín podľa predloženého vynálezu majú dobrý analgetický účinok.
Príklad 94
Parenterálny roztok substituovaného derivátu cyklohexán-l,4-diamínu podľa predloženého vynálezu g substituovaného derivátu cyklohexán-l,4-diaminu podľa predloženého vynálezu, tu podľa príkladu 91, sa rozpustí v 1 1 vody na injekčné účely pri teplote miestnosti a potom sa prídavkom bezvodej glukózy na injekčné účely upraví na izotonické podmienky.

Claims (62)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Substituované deriváty cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca (I) v ktorom
    R1 a R2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, alebo
    R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom
    R6 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej;
    R3 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej, alebo raz, alebo viackrát substituovanej; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované;
    R4 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami; nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo zo skupiny C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 alebo S(O2)R9, pričom
    X znamená kyslík alebo síru,
    R7 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované;
    R8 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu alebo alkylovej skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo
    R7 a R8 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom R10je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej;
    R9 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesub55 stituované alebo raz, alebo viackrát substituované; a
    R5 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovej skupiny alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej alebo skupiny -CHRnR12, -CHRn-CH2R12, -CHRCH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R11 alebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, pričom
    Y znamená kyslík, síru alebo H2,
    Rnje vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo C(O)O-alkylovej skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej, a
    R12je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovej skupiny alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované, alebo
    R4 a R5 tvoria spoločne heterocyklus s 3 až 8 atómami v kruhu, nasýtený alebo nenasýtený, raz alebo viackrát substituovaný alebo nesubstituovaný, ktorý prípadne môže byť kondenzovaný s ďalšími kruhmi, pričom v súvislosti s alkylovou skupinou sa pod pojmom raz alebo viackrát substituovaný rozumie substitúcia aspoň jedného vodíkového zvyšku pomocou F, Cl, Br, J, NH2, SH alebo OH, v súvislosti s cykloalkylovou skupinou sa pod pojmom raz alebo viackrát substituovaná rozumie substitúcia aspoň jedného vodíkového zvyšku pomocou F, Cl, Br, J NH2, SH alebo OH, O-alkylu s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo alkylu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, vždy raz alebo viackrát substituovanými, alebo nesubstituovanými a v súvislosti s arylovou a heteroarylovou skupinou sa pod pojmom raz alebo viackrát substituovaný rozumie substitúcia aspoň jedného vodíkového zvyšku skupinou R22 a OR22, atómom halogénu, OR23R24, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, nasýtenou alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkoxyskupinou s 3 až 8 uhlíkovými atómami, cykloalkylovou skupinou s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo alkylénovou skupinou s 2 až 6 uhlíkovými atómami, pričom R22 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, alebo arylový, alebo heteroarylový zvyšok, viazaný cez alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami pričom tieto arylové a heteroarylové zvyšky samotné nesmú byť substituované arylovými alebo heteroarylovými zvyškami.
    R23 a R24 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, alebo cez alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú alebo alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú alebo heteroarylovú skupinu, pričom tieto arylové a heteroarylové skupiny samotné nesmú byť substituované arylovými alebo heteroarylovými zvyškami, alebo
    R23 a R24 znamenajú spoločne skupiny CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR25CH2CH2 alebo (CH2)3.6 a
    R25 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, alebo cez alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú alebo alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú alebo heteroarylovú skupinu, pričom tieto arylové a heteroarylové skupiny samotné nesmú byť substituované arylovými alebo heteroarylovými zvyškami, s tou podmienkou,
    - že keď R3 znamená substituovanú alebo nesubstituovanú fenylovú skupinu a aspoň jeden zo substituentov R1 alebo R2 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, R4 nesmie znamenať alkylovú skupinu a R4 a R5 nesmú spoločne tvoriť heterocyklus, alebo
    - že keď R3 znamená nesubstituovanú fenylovú skupinu a R1 a R2 spoločne znamenajú skupinu (CH2)5, R4 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu alebo alkylovej skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atómami, Y neznamená kyslík alebo síru a R5 neznamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov v ľubovoľnom pomere v zmesi;
    v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín alebo svojich báz, alebo vo forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí alebo solí fyziologicky prijateľných kyselín, alebo katiónov;
    alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov.
  2. 2. Substituované deriváty cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, v ktorom
    R1 a R2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, alebo
    R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom
    R6 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej;
    R3 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované;
    R4 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu alebo skupiny C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 alebo S(O2)R9, pričom
    X znamená kyslík alebo síru,
    R7 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované;
    R8 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu alebo alkylovej skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo
    R7 a R8 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom R10je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej;
    R9 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované; a
    R5 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovej skupiny alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej alebo skupiny -CHRnR12, -CHRh-CH2R12, -CHRnCH2-CH2R12, -CHRh-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, pričom
    Y znamená kyslík, síru alebo H2,
    R11 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo C(O)O-alkylovej skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej, a
    R12 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovej skupiny alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované, prípadne vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov v ľubovoľnom pomere v zmesi;
    v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín alebo svojich báz, alebo vo forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí alebo solí fyziologicky prijateľných kyselín, alebo katiónov;
    alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov.
  3. 3. Substituované deriváty cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1 v ktorom
    R1 a R2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm,
    R3 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované;
    R4 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu alebo skupiny C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 alebo S(O2)R9, pričom
    X znamená kyslík alebo síru,
    R7 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované;
    R8 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu alebo alkylovej skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo
    R7 a R8 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom R10je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými ató mami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej;
    R9 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované; a
    R5 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovej skupiny alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej alebo skupiny -CHR“R12, -CHRh-CH2R12, -CHRnCH2-CH2R12, -CHRh-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, pričom
    Y znamená kyslík, síru alebo H2,
    Rnje vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo C(O)O-alkylovej skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej, a
    R12je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovej skupiny alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované, prípadne vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov v ľubovoľnom pomere v zmesi;
    v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín alebo svojich báz, alebo vo forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí alebo solí fyziologicky prijateľných kyselín, alebo katiónov;
    alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov.
  4. 4. Substituované deriváty cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, (I), v ktorom
    R1 a R2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, alebo
    R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3_6, pričom
    R6 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej;
    R3 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované;
    R4 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu, alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej alebo skupiny C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 alebo S(O2)R9, pričom
    X znamená kyslík alebo síru,
    R7 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované;
    R8 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu alebo alkylovej skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo
    R7 a R8 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom R'°je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej;
    R9 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované; a
    R5 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovej skupiny alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej alebo skupiny -CHRr'2, -CHR-CH2R'2, -CHRCH2-CH2R'2, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, pričom
    Y znamená kyslík, síru alebo H2,
    R1'je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo C(O)O-alkylovej skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej, a R12je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovej skupiny alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované, alebo
    R4 a R5 tvoria spoločne heterocyklus s 3 až 8 atómami v kruhu, nasýtený alebo nenasýtený, raz alebo viackrát substituovaný alebo nesubstituovaný, ktorý prípadne môže byť kondenzovaný s ďalšími kruhmi, prípadne vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov v ľubovoľnom pomere v zmesi;
    v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín alebo svojich báz, alebo vo forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí alebo solí fyziologicky prijateľných kyselín, alebo katiónov;
    alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov.
  5. 5. Substituované deriváty cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, v ktorom
    R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom R6 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej;
    R3 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované;
    R4 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu, alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej alebo skupiny C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 alebo S(O2)R9, pričom
    X znamená kyslík alebo síru,
    R7 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované;
    R8 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu alebo alkylovej skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo
    R7 a R8 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom R10je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej;
    R9 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované; a
    R5 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovej skupiny alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej alebo skupiny -CHRhR12, -CHRh-CH2R12, -CHRCH2-CH2R12, -CHR-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, pričom
    Y znamená kyslík, síru alebo H2,
    R1'je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 7 uhlíkovými ató61 mami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo C(0)0-alkylovej skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej, a
    R12je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovej skupiny alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované, alebo R4 a R5 tvoria spoločne heterocyklus s 3 až 8 atómami v kruhu, nasýtený alebo nenasýtený, raz alebo viackrát substituovaný alebo nesubstituovaný, ktorý prípadne môže byť kondenzovaný s ďalšími kruhmi, prípadne vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov v ľubovoľnom pomere v zmesi;
    v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín alebo svojich báz, alebo vo forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí alebo solí fyziologicky prijateľných kyselín, alebo katiónov;
    alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov.
  6. 6. Substituované deriváty cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1, 2 alebo 4, v ktorom
    R1 a R2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, alebo R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom R6 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu a alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej;
    výhodne
    R1 a R2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, alebo R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú (CH2)4.5, obzvlášť
    R1 a R2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z metylovej alebo etylovej skupiny alebo R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú (CH2)5.
  7. 7. Substituované deriváty cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 5, v ktorom R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom R6 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu a alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej;
    výhodne
    R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú (CH2)4.5, obzvlášť
    R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú (CH2)5·
  8. 8. Substituované deriváty cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 3, v ktorom
    R1 a R2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, výhodne
    R1 a R2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, obzvlášť
    R1 a R2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z metylovej alebo etylovej skupiny.
  9. 9. Substituované deriváty cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1, 2 alebo 3, v ktorom
    R3 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovej alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované;
    výhodne
    R3 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cykloalkylovej skupiny s 5 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovej, naftylovej, antracenylovej, tiofenylovej, benzotiofenylovej, furylovej, benzofuranylovej, benzodioxolanylovej, indolylovej, indanylovej, benzodioxanylovej, pyrolylovej, pyrimidylovej alebo pyrazinylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované, alebo cez nasýtenú nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami viazanej cykloalkylovej skupiny s 5 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovej, naftylovej, antracenylovej, tiofenylovej, benzotiofenylovej, pyridylovej, furylovej, benzofuranylovej, benzodioxolanylovej, indolylovej, indanylovej, benzodioxanylovej, pyrolylovej, pyrimidylovej alebo pyrazinylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované;
    obzvlášť
    R3 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z fenylovej, naftylovej, tiofenylovej, furylovej, cyklohexanylovej, benzofuranylovej, benzodioxolanylovej, indolylovej, indanylovej, benzodioxanylovej, pyrolylovej, pyrimidylovej, benzotiofenylovej alebo pyrazinylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované, alebo cez nasýtenú nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami viazanej fenylovej, furylovej alebo tiofenylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované.
  10. 10. Substituované deriváty cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 4, v ktorom
    R3 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované;
    výhodne
    R3 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cykloalkylovej skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atómami, tiofenylovej, benzotiofenylovej, furylovej, benzofuranylovej, benzodioxolanylovej, indolylovej, indanylovej, benzodioxanylovej, pyrolylovej, pyrimidylovej alebo pyrazinylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované, alebo cez nasýtenú nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami viazanej cykloalkylovej skupiny s 5 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovej, naftylovej, antracenylovej, tiofenylovej, benzotiofenylovej, pyridylovej, furylovej, benzofuranylovej, benzodioxolanylovej, indolylovej, indanylovej, benzodioxanylovej, pyrolylovej, pyrimidylovej alebo pyrazinylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované;
    obzvlášť
    R3 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z tiofenylovej, furylovej, cyklohexanylovej, benzofuranylovej, benzodioxolanylovej, indolylovej, indanylovej, benzodioxanylovej, pyrolylovej, pyrimidylovej, benzotiofenylovej alebo pyrazinylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované, alebo cez nasýtenú nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami viazanej fenylovej, furylovej alebo tiofenylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované.
  11. 11. Substituované deriváty cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 10, v ktorom R4 znamená vodíkový atóm.
  12. 12. Substituované deriváty cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 10, v ktorom
    R4 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu alebo skupiny C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 alebo S(O2)R9, pričom
    X znamená kyslík alebo síru, výhodne
    R4 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu alebo skupiny C(X)R7, C(X)NR7R8 alebo C(X)OR9, pričom
    X znamená kyslík, obzvlášť
    R4 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu alebo skupiny C(O)R7, pričom
    R7 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej;
    výhodne
    R7 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu alebo alkylovej skupiny s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenej, nesubstituovanej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej;
    obzvlášť
    R7 znamená metylovú skupinu.
  13. 13. Substituované deriváty cyklohexán-1,4-diaminu všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1, 4 alebo 5, v ktorom
    R4 a R5 tvoria spoločne heterocyklus s 3 až 8 atómami v kruhu, nasýtený alebo nenasýtený, raz alebo viackrát substituovaný alebo nesubstituovaný, výhodne s 5 až 7 atómami v kruhu, pričom okrem obligatórneho dusíka je v kruhu 0 až 1 ďalší heteroatóm, vybraný zo skupiny pozostávajúcej z dusíka, síry alebo kyslíka, pričom z R4 a R5 vytvorený heterocyklus prípadne môže byť kondenzovaný s ďalšími kruhmi, výhodne s aromatickými a/alebo heteroaromatickými kruhmi, pričom tieto môžu byť kondenzované s ďalšími aromatickými a/alebo heteroaromatickými kruhmi, obzvlášť z R4 a R5 vytvorený heterocyklus je kondenzovaný s jedným alebo dvoma ďalšími kruhmi, výhodne z R4 a R5 vytvorený heterocyklus je kondenzovaný s dvoma ďalšími kruhmi tak, že R4 a R5 spoločne tvoria skupinu vzorca
  14. 14. Substituované deriváty cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1, 4 alebo 5, v ktorom
    R4 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu alebo alkylovej skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami; nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej;
    výhodne
    R4 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu alebo alkylovej skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej, obzvlášť
    R4 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu alebo alkylovej skupiny s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenej, nerozvetvenej a nesubstituovanej.
  15. 15. Substituované deriváty cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 14, v ktorom
    R5 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovej skupiny alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej;
    výhodne
    R5 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cyklobutylovej, cyklopropylovej, cyklopentylovej, cyklohexylovej, cykloheptylovej, cyklooktylovej, antracénylovej, indolylovej, naftylovej, benzofuranylovej, benzotiofenylovej, indanylovej, benzodioxanylovej, benzodioxolanylovej, acenaftylovej, karbazolylovej, fenylovej, tiofenylovej, furylovej, pyridylovej, pyrolylovej, pyrazinylovej, pyrimidylovej, fluorenylovej, fluorantenylovej, benzotiazolylovej, benzotriazolylovej, benzo[l,2,5]tiazolylovej, 1,2-dihydroacenaftenylovej, pyridinylovej, furanylovej, benzofuranylovej, pyrazolinonylovej, oxopyrazolinonylovej, dioxolanylovej, adamantylovej, pyrimidinylovej, chinolinylovej, fitalazinylovej alebo chinazolinylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované;
    obzvlášť
    R5 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cyklopentylovej, cyklohexylovej, cykloheptylovej, cyklooktylovej, antracenylovej, indolylovej, naftylovej, benzofuranylovej, benzotiofenylovej, indanylovej, benzodioxanylovej, benzodioxolanylovej, acenaftylovej, karbazolylovej, fenylovej, tiofenylovej, furylovej, pyridylovej, pyrolylovej, pyrazinylovej alebo pyrimidylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované.
  16. 16. Substituované deriváty cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 14, v ktorom
    R5 znamená zvyšok, vybraný zo skupiny pozostávajúcej z -CHR“R12, -CHR“-CH2R'2, -CHRuCH2-CH2R12, -CHR“-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, pričom
    Y znamená kyslík, síru alebo H2, výhodne
    R5 znamená zvyšok, vybraný zo skupiny pozostávajúcej z -CHRnR12, -CHR“-CH2R12, -CHRhCH2-CH2R’2, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2-CH2R12, pričom
    Y znamená kyslík alebo síru, obzvlášť
    R5 znamená zvyšok, vybraný zo skupiny pozostávajúcej z -CHR“R12, -CHRn-CH2R12, -CHR“CH2-CH2R12, -C(Y)R12 alebo -C(Y)-CH2R12, pričom
    Y znamená kyslík.
  17. 17. Substituované deriváty cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 16, v ktorom R1‘je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 4 uhlíkovými ató mami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo C(O)O-alkylovej skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej, výhodne
    Rnje vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo C(O)O-alkylovej skupiny s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenej, nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej, obzvlášť
    Rnje vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; metylovej a etylovej skupiny a skupiny C(O)O-CH3.
  18. 18. Substituované deriváty cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 16, v ktorom R12je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovej skupiny alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované, výhodne
    Rl2je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cyklobutylovej, cyklopropylovej, cyklopentylovej, cyklohexylovej, cykloheptylovej, cyklooktylovej, antracenylovej, indolylovej, naftylovej, benzofuranylovej, benzotiofenylovej, indanylovej, benzodioxanylovej, benzodioxolanylovej, acenaftylovej, karbazolylovej, fenylovej, tiofenylovej, furylovej, pyridylovej, pyrolylovej, pyrazinylovej, pyrimidylovej, fluorenylovej, fluorantenylovej, benzotiazolylovej, benzotriazolylovej, benzo[l,2,5]-tiazolylovej, 1,2-dihydroacenaftenylovej, pyridinylovej, furanylovej, benzofuranylovej, pyrazolinonylovej, oxopyrazolinonylovej, dioxolanylovej, adamantylovej, pyrimidinylovej, chinolinylovej, ftalazinylovej alebo chinazolinylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované;
    obzvlášť
    R12 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cyklopentylovej, cyklohexylovej, cykloheptylovej, cyklooktylovej, antracenylovej, indolylovej, naftylovej, benzofuranylovej, benzotiofenylovej, indanylovej, benzodioxanylovej, benzodioxolanylovej, acenaftylovej, karbazolylovej, fenylovej, tiofenylovej, furylovej, pyridylovej, pyrolylovej, pyrazinylovej alebo pyrimidylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované.
  19. 19. Substituované deriváty cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 18, vybrané zo skupiny pozostávajúcej z hydrochlorid N'-benzyl-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diamínu, nepolámy diastereomér, hydrochlorid N'-benzyl-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, polárny diastereomér, hydrochlorid l,N'-dibenzyl-N,N-dimetyl-cyklohexán-l,4-diamínu, nepolámy diastereomér, hydrochlorid l,N'-dibenzyl-N,N-dimetyl-cyklohexán-l,4-diamínu, polárny diastereomér, hydrochlorid N-(4-benzyl-4-dimetylamino-cyklohexyl)-N-propyl-benzamidu, hydrochlorid N,N-dimetyl-l-fenyl-N'-propyl-cyklohexán-l,4-diamínu, nepolámy diastereomér, hydrochlorid N-(4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexyl)-N-propyl-benzamidu, nepolámy diastereomér, hydrochlorid N-(4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexyl)-N-propyl-benzamidu, polárny diastereomér, hydrochlorid l,N'-dibenzyl-N,N,N'-trimetyl-cyklohexán-l,4-diamínu, nepolámy diastereomér, hydrochlorid l,N'-dibenzyl-N,N,N'-trimetyl-cyklohexán-l,4-diamínu, polárny diastereomér, hydrochlorid N-(4-benzyl-4-dimetylamino-cyklohexyl)-N-metyl-benzamidu, polárny diastereomér, hydrochlorid N-(4-benzyl-4-dimetylamino-cyklohexyl)-N-etyl-benzamidu, polárny diastereomér, dihydrochlorid 1 -benzyl-N'-(1 H-indol-3 -ylmetyl)-N,N-dimetyl-cyklohexán-1,4-diamínu,
    1 -benzyl-N'-[2-( 1 H-indol-3-yl)-1 -metyl-etyl]-N,N-dimetyl-cyklohexán-1,4-diamín, zmes cis/trans, hydrochlorid 1 -benzyl-N '-indán-5 -yl-N,N-dimetyl-cyklohexán-1,4-diamínu, dihydrochlorid l-benzyl-N'-indán-5-yl-N,N-dimetyl-cyklohexán-l,4-diamínu, zmes cis/trans, N '-indán-1 -yl-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamín, N'-(1 H-indol-5 -yl)-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamín, N'-(1 H-indol-3-ylmetyl)-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamín, zmes cis/trans, N'-(1 H-indol-3 -ylmetyl)-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamín, nepolámy diastereomér, N'-[2-(lH-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-1,4-diamín, nepolámy diastereomér, N '-[2-( 1 H-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamín, zmes cis/trans, N'-indán-5-yl-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diamín, nepolámy diastereomér, N'-[2-( 1 H-indol-3 -yl)-1 -metyl-etyl]-Ν,Ν-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamín, nepolámy diastereomér, N '-[2-( 1 H-indol-3 -yl)-1 -metyl-etyl]-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamín, zmes cis/trans, N'-[2-(5-benzyloxy-lH-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-1,4-diamín, zmes cis/trans, dihydrochlorid N '-(9H-fluorén-1 -yl)-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, dihydrochlorid N'-indán-2-yl-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, zmes cis/trans, dihydrochlorid N '-(9H-fluorén-l-yl)-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán- 1,4-diamínu, zmes cis/trans,
    1 -benzyl-N '-(9H-fluorén-9-yl)-N,N-dimetyl-cyklohexán-1,4-diamín, l-benzyl-N'-(lH-indol-3-ylmetyl)-N,N-dimetyl-cyklohexán-l,4-diamín, zmes cis/trans, N,N-dimetyl-N'-(1 -metyl-1 H-indol-3-ylmetyl)-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamín, zmes cis/trans, N,N-dimetyl-N'-(1 -metyl-1 H-indol-3-ylmetyl)-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamín, polárny diastereomér, dihydrochlorid N'-(2-benzo[b]tiofén-3-yl-etyl)-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diamínu, zmes cis/trans, dihydrochloridN'-(2-benzo[b]tiofén-3-yl-etyl)-l-benzyl-N,N-dimetyl-cyklohexán-l,4-diamínu, zmes cis/trans, dihydrochlorid N'-acenafitén-l-yl-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, polárny diastereomér, dihydrochlorid N'-acenaftén-l-yl-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolámy diastereomér, dihydrochlorid N'-benzo[b]tiofén-5-yl-l-benzyl-N,N-dimetyl-cyklohexán-l,4-diamínu, nepolámy diastereomér, hydrochlorid N '-benzo[b]tiofén-5-yl-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolámy diastereomér, dihydrochlorid N '-benzotiazol-6-yl-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolámy diastereomér, dihydrochlorid N '-benzof 1,2,5]tiadiazol-4-yl-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, polárny diastereomér, dihydrochlorid N'-[2-(lH-indol-3-yl)-l-metyl-etyl]-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diamínu, nepolámy diastereomér, dihydrochlorid N '-adamantán-2-yl-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, dihydrochlorid N'-(9-etyl-9H-karbazol-3-yl)-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diaminu, nepolámy diastereomér, hydrochlorid N '-(3H-benzotriazol-5-yl)-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolámy diastereomér, hydrochlorid N '-(3H-benzotriazol-5-yl)-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, polárny diastereomér, dihydrochlorid N'-(9H-fluorén-9-yl)-N,N-dimetyl-1 -tiofén-2-yl-cyklohexán-1,4-diamínu, zmes cis/trans, dihydrochlorid N'-cyklooktyl-N,N-dimetyl-l -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, dihydrochlorid N'-(lH-indol-3-ylmetyl)-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diamínu, nepolámy diastereomér, dihydrochlorid N'-(1 H-indol-3 -ylmetyl)-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, polárny diastereomér, dihydrochlorid N'-benzo[b]tiofén-3-ylmetyl-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diamínu, nepolámy diastereomér, dihydrochlorid N'-benzo[b]tiofén-3-ylmetyl-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diamínu, polárny diastereomér, hydrochlorid N'-antracén-2-yl-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolámy diastereomér, dihydrochlorid N'-benzo[b]tiofén-3-ylmetyl-l-benzyl-N,N-dimetyl-cyklohexán-l,4-diamínu, nepolámy diastereomér, dihydrochlorid N '-benzo[b]tiofén-3-ylmetyl-1 -benzyl-N,N-dimetyl-cyklohexán-1,4-diamínu, polárny diastereomér, dihydrochlorid N '-[2-( 1 H-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-1 -naftalén-2-yl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolámy diastereomér, dihydrochlorid N '-[2-( 1 H-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolámy diastereomér, dihydrochlorid N'-[2-(lH-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diamínu, polárny diastereomér, dihydrochlorid N[2-( 1 H-indol-3-yl)-1 -metyl-etyl]-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, polárny diastereomér, dihydrochlorid metyl-2-(4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexylamino)-3 -(1 H-indol-3 -yl)-propionátu, nepolámy diastereomér, dihydrochlorid metyl-2-(4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexylamino)-3 -(1 H-indol-3 -yl)-propionátu, polárny diastereomér, dihydrochlorid N'- [2-( 1 H-indol-3 -yl)-1 -metyl-etyl]-N,N-dimetyl-1 -naftalén-2-yl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolámy diastereomér, dihydrochlorid N'-benzo[l,3]dioxo-5-ylmetyl-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diamínu, zmes cis/trans, dihydrochlorid N[2-(6-fluór-1 H-indol-3 -yl)-etyl]-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolámy diastereomér, dihydrochlorid N '-[2-(6-fluór-1 H-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, polárny diastereomér, dihydrochlorid N '-[2-( 1 H-indol-3-yl)-etyl]-N,N,N '-trimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolámy diastereomér, dihydrochlorid N '-[2-( 1 H-indol-3-yl)-etyl]-N,N,N '-trimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, polárny diastereomér, dihydrochlorid N,N-dimetyl-N'-[2-(7-metyl-lH-indol-3-yl)-etyl]-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diamínu, nepolámy diastereomér, dihydrochlorid N,N-dimetyl-N'-[2-(7-metyl-lH-indol-3-yl)-etyl]-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diamínu, polárny diastereomér, dihydrochlorid N'-[2-(5-fluór-lH-mdol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diamínu, nepolámy diastereomér, dihydrochlorid N'-[2-(5-fluór-lH-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diamínu, polárny diastereomér, dihydrochlorid N '-acenaftén-5-ylmetyl-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolámy diastereomér, dihydrochlorid N'- [2-( 1 H-indol-3 -yl)-1 -metyl-etyl]-N,N-dimetyl-1 -tiofén-2-yl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolámy diastereomér, dihydrochlorid N'-[2-( 1 H-indol-3-yl)- l-metyl-etyl]-N,N-dimetyl-1 -tiofén-2-yl-cyklohexán-1,4-diamínu, zmes cis/trans, dihydrochlorid N '-[2-(7-benzyloxy-1 H-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolámy diastereomér, dihydrochlorid N '-cyklooktyl-N,N-dimetyl-1 -tiofén-2-yl-cyklohexán-1,4-diaminu, nepolámy diastereomér, dihydrochlorid N '-adamantán-2-yl-N,N-dimetyl-1 -tiofén-2-yl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolámy diastereomér, dihydrochlorid 3-[2-(4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexyl-amino)-etyl]-lH-indol-5-olu, nepolámy diastereomér, dihydrochlorid 3-[2-(4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexyl-amino)-etyl]-lH-indol-5-olu, polárny diastereomér, dihydrochlorid N'- [2-(5 -metoxy-1 H-indol-3 -y 1)-etyl] -N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolámy diastereomér, dihydrochlorid N'-[2-(5-metoxy-lH-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diamínu, polárny diastereomér, dihydrochlorid N,N-dimetyl-N '-[2-(5-metyl-1 H-indol-3-yl)-etyl]-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolámy diastereomér, dihydrochlorid N,N-dimetyl-N'-[2-(5-metyl-lH-indol-3-yl)-etyl]-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diamínu, polárny diastereomér, dihydrochlorid dimetyl-[l-fenyl-4-(tetrahydro-b-karbolín-2-yl)-cyklohexyl]-amínu, hydrochlorid N-(4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexyl)-N-[2-(4-fluór-fenyl)-etyl]-acetamidu, nepolámy diastereomér, dihydrochlorid metylesteru kyseliny 2-(4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexyl-amino)-3-(5-fluór-lH-indol-3-yl)-propiónovej, nepolámy diastereomér, hydrochlorid N-(4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexyl)-N-(3-fenyl-propyl)-acetamidu, nepolámy diastereomér, dihydrochlorid metylesteru kyseliny 2-(4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexyl-amino)-3-(6-fluór-lH-indol-3-yl)-propiónovej, nepolámy diastereomér, hydrochlorid N-(4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexyl)-2-( 1 H-indol-3-yl)-acetamidu, polárny diastereomér, dihydrochlorid metylesteru kyseliny 2-(4-dimetylamino-4-tiofén-2-yl-cyklohexylamino)-3-(lH-indol-3-yl)-propiónovej a hydrochlorid N-(4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexyl)-2-(5-metoxy-lH-indol-3-yl)-acetamidu, nepolámy diastereomér, prípadne vo forme svojich racemátov, uvedených alebo iných čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov v ľubovoľnom pomere v zmesi;
    prípadne tiež vo forme svojich kyselín alebo svojich báz, alebo vo forme iných solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí alebo solí fyziologicky prijateľných kyselín, alebo katiónov;
    alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov.
  20. 20. Lieky, vyznačujúce sa tým, že obsahujú aspoň jeden substituovaný derivát cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca (I) v ktorom
    R1 a R2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, alebo
    R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3_6, pričom
    R6 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej;
    R3 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované;
    R4 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami; nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo skupiny C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 alebo S(O2)R9, pričom
    X znamená kyslík alebo síru,
    R7 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované;
    R8 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo
    R7 a R8 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom Rloje vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej;
    R9 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesub68 stituované alebo raz, alebo viackrát substituované; a
    R5 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovej skupiny alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej alebo skupín -CHRR12, -CHRh-CH2R12, -CHR11CH2-CH2R12, -CHRn-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, pričom
    Y znamená kyslík, síru alebo H2,
    R1'je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo C(0)0-alkylovej skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej, a R12je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovej skupiny alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované, alebo
    R4 a R5 tvoria spoločne heterocyklus s 3 až 8 atómami v kruhu, nasýtený alebo nenasýtený, raz alebo viackrát substituovaný alebo nesubstituovaný, ktorý prípadne môže byť kondenzovaný s ďalšími kruhmi, pričom v súvislosti s alkylovou skupinou sa pod pojmom raz alebo viackrát substituovaný rozumie substitúcia aspoň jedného vodíkového zvyšku pomocou F, Cl, Br, J, NH2, SH alebo OH, v súvislosti s cykloalkylovou skupinou sa pod pojmom raz alebo viackrát substituovaná rozumie substitúcia aspoň jedného vodíkového zvyšku pomocou F, Cl, Br, J NH2, SH alebo OH, O-alkylu s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo alkylu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, vždy raz alebo viackrát substituovanými alebo nesubstituovanými a v súvislosti s arylovou a heteroarylovou skupinou sa pod pojmom raz alebo viackrát substituovaný rozumie substitúcia aspoň jedného vodíkového zvyšku skupinou R a OR , atómom halogénu, OR R , alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, nasýtenou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkoxyskupinou s 3 až 8 uhlíkovými atómami, cykloalkylovou skupinou s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo alkylénovou skupinou s 2 až 6 uhlíkovými atómami, pričom R22 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, alebo arylový, alebo heteroarylový zvyšok, viazaný cez alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami pričom tieto arylové a heteroarylové zvyšky samotné nesmú byť substituované arylovými alebo heteroarylovými zvyškami.
    R23 a R24 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo cez alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, alebo alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú alebo heteroarylovú skupinu, pričom tieto arylové a heteroarylové skupiny samotné nesmú byť substituované arylovými alebo heteroarylovými zvyškami, alebo
    R23 a R24 znamenajú spoločne skupiny CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR25CH2CH2 alebo (CH2)3_6 a
    R25 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, alebo cez alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, alebo alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú alebo heteroarylovú skupinu, pričom tieto arylové a heteroarylové skupiny samotné nesmú byť substituované arylovými alebo heteroarylovými zvyškami, s tou podmienkou,
    - že keď R3 znamená substituovanú alebo nesubstituovanú fenylovú skupinu a aspoň jeden zo substituentov R1 alebo R2 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, R4 nesmie znamenať alkylovú skupinu a R4 a R5 nesmú spoločne tvoriť heterocyklus, prípadne vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov v ľubovoľnom pomere v zmesi;
    v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín, alebo svojich báz, alebo vo forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí alebo solí fyziologicky prijateľných kyselín, alebo katiónov;
    alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov, ako i pripadne obsahujúce vhodné prísady a/alebo pomocné látky, a/alebo prípadne ďalšie účinné látky.
  21. 21. Lieky, vyznačujúce sa tým, že obsahujú aspoň jeden substituovaný derivát cyklohexán-1,4-diamínu podľa nároku 4, prípadne obsahujúce vhodné prísady a/alebo pomocné látky a prípadne ďalšie účinné látky.
  22. 22. Lieky, vyznačujúce sa tým, že obsahujú aspoň jeden substituovaný derivát cyklohexán-1,4-diamínu podľa nároku 5, prípadne obsahujúce vhodné prísady a/alebo pomocné látky a prípadne ďalšie účinné látky, pričom R12 môže dodatočne znamenať H.
  23. 23. Lieky, vyznačujúce sa tým, že obsahujú aspoň jeden substituovaný derivát cyklohexán
    -1,4-diamínu podľa nároku 2, prípadne obsahujúce vhodné prísady a/alebo pomocné látky a prípadne ďalšie účinné látky, pričom R12 môže dodatočne znamenať H.
  24. 24. Lieky podľa niektorého z nárokov 20 alebo 21,vyznačujúce sa tým, že v obsiahnutom substituovanom deriváte cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca (I), v ktorom
    R1 a R2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, alebo
    R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom
    R6 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu a alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej, alebo nesubstituovanej;
    výhodne
    R1 a R2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, alebo R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú (CH2)4_5, obzvlášť
    R1 a R2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z metylovej alebo etylovej skupiny, alebo
    R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú (CH2)5·
  25. 25. Lieky podľa nároku 22, v ktorých v obsiahnutom substituovanom deriváte cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca (I)
    R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom
    R6 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu a alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej, alebo nesubstituovanej;
    výhodne
    R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú (CH2)4_5, obzvlášť
    R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú (CH2)5.
  26. 26. Lieky podľa nároku 23, vyznačujúce sa tým, že v obsiahnutom substituovanom deriváte cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca (I)
    R1 a R2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, výhodne
    R1 a R2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, obzvlášť
    R1 a R2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z metylovej alebo etylovej skupiny, alebo
    R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3_6, pričom
    R6 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu a alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej;
    výhodne
    R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú (CH2)4_5, obzvlášť
    R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú (CH2)5·
  27. 27. Lieky podľa niektorého z nárokov 20, 22 alebo 23, vyznačujúce sa tým, že v obsiahnutom substituovanom deriváte cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca (I)
    R3 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovej alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované;
    výhodne
    R3 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cykloalkylovej skupiny s 5 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovej, naftylovej, antracenylovej, tiofenylovej, benzotiofenylovej, furylovej, benzofuranylovej, benzodioxolanylo vej, indolylovej, indanylovej, benzodioxanylovej, pyrolylovej, pyrimidylovej alebo pyrazinylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované, alebo cez nasýtenú nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami viazanej cykloalkylovej skupiny s 5 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovej, naftylovej, antracenylovej, tiofenylovej, benzotiofenylovej, pyridylovej, furylovej, benzofuranylovej, benzodioxolanylovej, indolylovej, indanylovej, benzodioxanylovej, pyrolylovej, pyrimidylovej alebo pyrazinylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované;
    obzvlášť
    R3 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z fenylovej, naftylovej, tiofenylovej, furylovej, cyklohexanylovej, benzofuranylovej, benzodioxolanylovej, indolylovej, indanylovej, benzodioxanylovej, pyrolylovej, pyrimidylovej, benzotiofenylovej alebo pyrazinylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituovanej, alebo cez nasýtenú nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami viazanej fenylovej, furylovej alebo tiofenylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované.
  28. 28. Lieky podľa nároku 21,vyznačujúce sa tým, že v obsiahnutom substituovanom deriváte cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca (I)
    R3 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované;
    výhodne
    R3 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cykloalkylovej skupiny s 5 až 6 uhlíkovými atómami, tiofenylovej, benzotiofenylovej, furylovej, benzofuranylovej, benzodioxolanylovej, indolylovej, indanylovej, benzodioxanylovej, pyrolylovej, pyrimidylovej alebo pyrazinylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované, alebo cez nasýtenú nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami viazanej cykloalkylovej skupiny s 5 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovej, naftylovej, antracenylovej, tiofenylovej, benzotiofenylovej, pyridylovej, furylovej, benzofuranylovej, benzodioxolanylovej, indolylovej, indanylovej, benzodioxanylovej, pyrolylovej, pyrimidylovej alebo pyrazinylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované;
    obzvlášť
    R3 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z tiofenylovej, furylovej, cyklohexanylovej, benzofuranylovej, benzodioxolanylovej, indolylovej, indanylovej, benzodioxanylovej, pyrolylovej, pyrimidylovej, benzotiofenylovej alebo pyrazinylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované, alebo cez nasýtenú nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami viazanej fenylovej, furylovej alebo tiofenylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované.
  29. 29. Lieky podľa niektorého z nárokov 20 až 28, vyznačujúce sa tým, že v obsiahnutom substituovanom deriváte cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného (I) R4 znamená vodíkový atóm.
  30. 30. Lieky podľa niektorého z nárokov 20 až 28, vyznačujúce sa tým, že v obsiahnutom substituovanom deriváte cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca (I)
    R4 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu alebo skupín C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 alebo S(O2)R9, pričom
    X znamená kyslík alebo síru, výhodne
    R4 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu alebo skupín C(X)R7, C(X)NR7R8 alebo C(X)OR9, pričom
    X znamená kyslík, obzvlášť
    R4 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu alebo skupiny C(O)R7, pričom
    R7 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej;
    výhodne
    R7 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu alebo alkylovej skupiny s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenej, nesubstituovanej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej;
    obzvlášť
    R7 znamená metylovú skupinu.
  31. 31. Lieky podľa niektorého z nárokov 20 až 22, vyznačujúce sa tým, že v obsiahnutom substituovanom deriváte cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca (I)
    R4 a R5 tvoria spoločne heterocyklus s 3 až 8 atómami v kruhu, nasýtený alebo nenasýtený, raz alebo viackrát substituovaný alebo nesubstituovaný, výhodne s 5 až 7 atómami v kruhu, pričom okrem obligatórneho dusíka je v kruhu 0 až 1 ďalší heteroatóm, vybraný zo skupiny pozostávajúcej z dusíka, síry alebo kyslíka, pričom z R4 a R5 vytvorený heterocyklus prípadne môže byť kondenzovaný s ďalšími kruhmi, výhodne s aromatickými a/alebo heteroaromatickými kruhmi, pričom tieto môžu byť kondenzované s ďalšími aromatickými a/alebo heteroaromatickými kruhmi, obzvlášť z R4 a R5 vytvorený heterocyklus je kondenzovaný s jedným alebo dvoma ďalšími kruhmi, výhodne z R4 a R5 vytvorený heterocyklus je kondenzovaný s dvoma ďalšími kruhmi tak, že R4 a R5 spoločne tvoria skupinu vzorca
  32. 32. Lieky podľa niektorého z nárokov 20 až 22, vyznačujúce sa tým, že v obsiahnutom substituovanom deriváte cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca (I)
    R4 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu alebo alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej, alebo nesubstituovanej;
    výhodne
    R4 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu alebo alkylovej skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej, alebo nesubstituovanej, obzvlášť
    R4 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu alebo alkylovej skupiny s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenej, nerozvetvenej anesubstituovanej.
  33. 33. Lieky podľa niektorého z nárokov 20 až 32, vyznačujúce sa tým, že v obsiahnutom substituovanom deriváte cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca (I)
    R5 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovej skupiny alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej;
    výhodne
    R5 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cyklobutylovej, cyklopropylovej, cyklopentylovej, cyklohexylovej, cykloheptylovej, cyklooktylovej, antracenylovej, indolylovej, naftylovej, benzofuranylovej, benzotiofenylovej, indanylovej, benzodioxanylovej, benzodioxolanylovej, acenaftylovej, karbazolylovej, fenylovej, tiofenylovej, íurylovej, pyridylovej, pyrolylovej, pyrazinylovej, pyrimidylovej, fluorenylovej, fluorantenylovej, benzotiazolylovej, benzotriazolylovej, benzo[l,2,5]tiazolylovej, 1,2-dihydroacenaftenylovej, pyridinylovej, furanylovej, benzofuranylovej, pyrazolinonylovej, oxopyrazolinonylovej, dioxolanylovej, adamantylovej, pyrimidinylovej, chinolinylovej, ftalazinylovej alebo chinazolinylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované;
    obzvlášť
    R5 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cyklopentylovej, cyklohexylovej, cykloheptylovej, cyklooktylovej, antracenylovej, indolylovej, naftylovej, benzofuranylovej, benzotiofenylovej, indanylovej, benzodioxanylovej, benzodioxolanylovej, acenaftylovej, karbazolylovej, fenylovej, tiofenylovej, furylovej, pyrolylovej, pyrazinylovej alebo pyrimidylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované.
  34. 34. Lieky podľa niektorého z nárokov 20 až 32, vyznačujúce sa tým, že v obsiahnutom substituovanom deriváte cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca (I)
    R5 znamená zvyšok, vybraný zo skupiny pozostávajúcej z -CHRnR12, -CHRh-CH2R12, -CHRhCH2-CH2R12, -CHRh-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, pričom
    Y znamená kyslík, síru alebo H2, výhodne
    R5 znamená zvyšok, vybraný zo skupiny pozostávajúcej z -CHRnR12, -CHRh-CH2R12, -CHRnCH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2-CH2R12, pričom
    Y znamená kyslík alebo síru, obzvlášť
    R5 znamená zvyšok, vybraný zo skupiny pozostávajúcej z -CHRnR12, -CHRn-CH2R12, -CHRnCH2-CH2R12, -C(Y)R12 alebo -C(Y)-CH2R12, pričom
    Y znamená kyslík.
  35. 35. Lieky podľa nároku 34, vyznačujúce sa tým, že v obsiahnutom substituovanom deriváte cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca (I)
    R1'je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo C(O)O-alkylovej skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej, alebo nesubstituovanej, výhodne
    R1'je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo C(O)O-alkylovej skupiny s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenej, nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej, alebo nesubstituovanej, obzvlášť
    R11 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; metylovej a etylovej skupiny a skupiny C(O)O-CH3.
  36. 36. Lieky podľa nároku 34, vyznačujúce sa tým, že v obsiahnutom substituovanom deriváte cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca (I)
    R12je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovej skupiny alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované, výhodne
    R12 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cyklobutylovej, cyklopropylovej, cyklopentylovej, cyklohexylovej, cykloheptylovej, cyklooktylovej, antracénylovej, indolylovej, naftylovej, benzofuranylovej, benzotiofenylovej, indanylovej, benzodioxanylovej, benzodioxolanylovej, acenaftylovej, karbazolylovej, fenylovej, tiofenylovej, fúrylovej, pyridylovej, pyrolylovej, pyrazinylovej, pyrimidylovej, fluorenylovej, fluorantenylovej, benzotiazolylovej, benzotriazolylovej, benzo[l,2,5]tiazolylovej, 1,2-dihydroacenaftenylovej, pyridinylovej, furanylovej, benzofuranylovej, pyrazolinonylovej, oxopyrazolinonylovej, dioxolanylovej, adamantylovej, pyrimidinylovej, chinolinylovej, ftalazinylovej alebo chinazolinylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované;
    obzvlášť
    Ri2 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cyklopentylovej, cyklohexylovej, cykloheptylovej, cyklooktylovej, antracenylovej, indolylovej, naftylovej, benzofuranylovej, benzotiofenylovej, indanylovej, benzodioxanylovej, benzodioxolanylovej, acenaftylovej, karbazolylovej, fenylovej, tiofenylovej, furylovej, pyridylovej, pyrolylovej, pyrazinylovej alebo pyrimidylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované.
  37. 37. Lieky podľa niektorého z nárokov 20 až 36, vyznačujúce sa tým, že obsahujú okrem aspoň jedného substituovaného derivátu cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca (I) aspoň jeden opioid, výhodne silný opioid, obzvlášť morím, alebo anestetikum, výhodne hexobarbital alebo halotan.
  38. 38. Použitie substituovaných derivátov cyklohexán-l,4-diamínu, všeobecného vzorca (I) v ktorom
    R1 a R2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej, alebo nesubstituovanej; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej, alebo nesubstituovanej; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, alebo
    R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3-ó, pričom
    R6 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými ató mami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej, alebo nesubstituovanej;
    R3 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej, alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované;
    R4 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami; nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo skupín C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 alebo S(O2)R9, pričom
    X znamená kyslík alebo síru,
    R7 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej, alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované;
    R8 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu alebo alkylovej skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo
    R7 a R8 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 alebo (CH2)3_6, pričom R10je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej, alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej, alebo nesubstituovanej; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej, alebo nesubstituovanej;
    R9 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej, alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované; a
    R5 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovej skupiny alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej alebo skupín -CHRr'2, -CHR11-CH2R12, -CHR11CH2-CH2R12, -CHR-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, pričom
    Y znamená kyslík, síru alebo H2,
    R1'je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej, alebo nesubstituovanej; alebo C(O)O-alkylovej skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej, a R12je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovej skupiny alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované, alebo
    R4 a R5 tvoria spoločne heterocyklus s 3 až 8 atómami v kruhu, nasýtený alebo nenasýtený, raz alebo viackrát substituovaný alebo nesubstituovaný, ktorý prípadne môže byť kondenzovaný s ďalšími kruhmi, pričom v súvislosti s alkylovou skupinou sa pod pojmom raz alebo viackrát substituovaný rozumie substitúcia aspoň jedného vodíkového zvyšku pomocou F, Cl, Br, J, NH2, SH alebo OH, v súvislosti s cykloalkylovou skupinou sa pod pojmom raz alebo viackrát substituovaná rozumie substitúcia aspoň jedného vodíkového zvyšku pomocou F, Cl, Br, J NH2, SH alebo OH, O-alkylu s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo alkylu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, vždy raz alebo viackrát substituovanými alebo nesubstituovanými a v súvislosti s arylovou a heteroarylovou skupinou sa pod pojmom raz alebo viackrát substituovaný rozumie substitúcia aspoň jedného vodíkového zvyšku skupinou R22 a OR22, atómom halogénu, OR23R24, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, nasýtenou alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkoxyskupinou s 3 až 8 uhlíkovými atómami, cykloalkylovou skupinou s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo alkylénovou skupinou s 2 až 6 uhlíkovými atómami, pričom R22 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, alebo arylový, alebo heteroarylový zvyšok, viazaný cez alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, pričom tieto arylové a heteroarylové zvyšky samotné nesmú byť substituované arylovými alebo heteroarylovými zvyškami.
    R23 a R24 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo cez alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú alebo alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú alebo heteroarylovú skupinu, pričom tieto arylové a heteroarylové skupiny samotné nesmú byť substituované arylovými alebo heteroarylovými zvyškami, alebo
    R23 a R24 znamenajú spoločne skupiny CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR25CH2CH2 alebo (CH2)3.6 a
    R25 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, alebo cez alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú alebo alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú alebo heteroarylovú skupinu, pričom tieto arylové a heteroarylové skupiny samotné nesmú byť substituované arylovými alebo heteroarylovými zvyškami, s tou podmienkou,
    - že keď R3 znamená substituovanú alebo nesubstituovanú fenylovú skupinu a aspoň jeden zo substituentov R1 alebo R2 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, R4 nesmie znamenať alkylovú skupinu a R4 a R5 nesmú spoločne tvoriť heterocyklus, prípadne vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov v ľubovoľnom pomere v zmesi;
    v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín, alebo svojich báz, alebo vo forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí alebo solí fyziologicky prijateľných kyselín, alebo katiónov;
    alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov, na výrobu lieku na ošetrenie bolesti, obzvlášť akútnej, neuropatickej alebo chronickej bolesti, prípadne na koadministráciu pri ošetrení opioidným analgetikom.
  39. 39. Použitie substituovaných derivátov cyklohexán-1,4-diamínu podľa nároku 4, na výrobu lieku na ošetrenie bolesti, obzvlášť akútnej, neuropatickej alebo chronickej bolesti, prípadne na koadministráciu pri ošetrení opioidným analgetikom.
  40. 40. Použitie substituovaných derivátov cyklohexán- 1,4-diamínu, podľa nároku 5, na výrobu lieku na ošetrenie bolesti, obzvlášť akútnej, neuropatickej alebo chronickej bolesti, prípadne na koadministráciu pri ošetrení opioidným analgetikom, pričom R12 môže dodatočne znamenať H.
  41. 41. Použitie substituovaného derivátu cyklohexán-1,4-diamínu, podľa nároku 2, na výrobu lieku na ošetrenie bolesti, obzvlášť akútnej, neuropatickej alebo chronickej bolesti, prípadne na koadministráciu pri ošetrení opioidným analgetikom, pričom R12 môže dodatočne znamenať H.
  42. 42. Použitie substituovaného derivátu cyklohexán-1,4-diamínu, podľa nároku 1, na výrobu lieku na ošetrenie stavov úzkosti, stresu a so stresom spojených syndrómov, depresií, epilepsie, Alzheimerovej choroby, senilnej demencie, všeobecných kognitívnych dysfunkcií, ťažkostí s učením a pamäťou (ako nootropikum), prejavov odpierania, zneužívania a/alebo závislosti od alkoholu a/alebo drog, a/alebo medikamentov, sexuálnych dysfunkcií, kardiovaskulárnych ochorení, hypotenzie, hypertenzie, tinitusu, pruritusu, migrén, nedoslýchavosti, chýbajúcej motility čriev, porušeného prijímania potravy, anorexie, obezity, lokomotorických porúch, diarey, kachexie a močovej inkontinencie, prípadne ako svalového relaxans, antikonvulzíva alebo anestetika, prípadne na koadministráciu pri ošetrení anestetikom, na diurézu alebo antinatriurézu, a/alebo anxiolýzu, pričom sú tu tiež zahrnuté substituované deriváty cyklohexán 1,4 diamínu, v ktorom R3 znamená substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl a aspoň jeden zo zvyškov R1 alebo R2 znamená H alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovýmim atómami, R4 nesmie byť alkyl a R4 a R5 nesmie spoločne tvoriť heterocyklus, ako aj substituované deriváty cyklohexán- 1,4-diamínu, v ktorých R3 znamená nesubstituovaný fenyl a R1 a R2 spoločne znamenajú (CH2)5, R4 je vybraný z H alebo alkylu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, Y neznamená O alebo S a R5 neznamená alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atómami.
  43. 43. Použitie podľa niektorého z nárokov 38, 39 alebo 42, vyznačujúce sa tým, že pri použitých substituovaných derivátoch cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca (I)
    R1 a R2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, alebo R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom R6 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu a alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej, alebo nesubstituovanej;
    výhodne
    R1 a R2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej, alebo nesubstituovanej; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, alebo R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú (CH2)4_5, obzvlášť
    R1 a R2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z metylovej alebo etylovej skupiny alebo R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú (CH2)5.
  44. 44. Použitie podľa nároku 40, vyznačujúce sa tým, že pri použitých substituovaných derivátoch cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca (I)
    R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom
    R6 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu a alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej, alebo nesubstituovanej;
    výhodne
    R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú (CH2)4.5, obzvlášť
    R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú (CH2)5-
  45. 45. Použitie podľa nároku 41,vyznačujúce sa tým, že pri použitých substituovaných derivátoch cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca (I)
    R1 a R2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej, alebo nesubstituovanej; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, výhodne
    R1 a R2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej, alebo nesubstituovanej; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, obzvlášť
    R1 a R2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z metylovej alebo etylovej skupiny, alebo
    R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom R6 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu a alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej, alebo nesubstituovanej, výhodne
    R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú (CH2)4.5, obzvlášť
    R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú (CH2)5.
  46. 46. Použitie podľa niektorého z nárokov 38 alebo 40 až 42, v y z n a č u j ú c e sa t ý m , že pri použitých substituovaných derivátoch cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca (I)
    R3 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovej alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované;
    výhodne
    R3 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cykloalkylovej skupiny s 5 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovej, naftylovej, antracenylovej, tiofenylovej, benzotiofenylovej, furylovej, benzofuranylovej, benzodioxolanylovej, indolylovej, indanylovej, benzodioxanylovej, pyrolylovej, pyrimidylovej alebo pyrazinylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované, alebo cez nasýtenú nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami viazanej cykloalkylovej skupiny s 5 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovej, naftylovej, antracenylovej, tiofenylovej, benzotiofenylovej, pyridylovej, furylovej, benzofuranylovej, benzodioxolanylovej, indolylovej, indanylovej, benzodioxanylovej, pyrolylovej, pyrimidylovej alebo pyrazinylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované;
    obzvlášť
    R3 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z fenylovej, naftylovej, tiofenylovej, furylovej, cyklohexanylovej, benzofuranylovej, benzodioxolanylovej, indolylovej, indanylovej, benzodioxanylovej, pyrolylovej, pyrimidylovej, benzotiofenylovej alebo pyrazinylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituovanej, alebo cez nasýtenú nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami viazanej fenylovej, furylovej alebo tiofenylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované.
  47. 47. Použitie podľa nároku 39, vyznačujúce sa tým, že pri použitých substituovaných derivátoch cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca (I)
    R3 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované;
    výhodne
    R3 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cykloalkylovej skupiny s 5 až 6 uhlíkovými atómami, tiofenylovej, benzotiofenylovej, furylovej, benzofuranylovej, benzodioxolanylovej, indolylovej, indanylovej, benzodioxanylovej, pyrolylovej, pyrimidylovej alebo pyrazinylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované, alebo cez nasýtenú nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami viazanej cykloalkylovej skupiny s 5 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovej, naftylovej, antracénylovej, tiofenylovej, benzotiofenylovej, pyridylovej, furylovej, benzofuranylovej, benzodioxolanylovej, indolylovej, indanylovej, benzodioxanylovej, pyrolylovej, pyrimidylovej alebo pyrazinylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované;
    obzvlášť
    R3 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z tiofenylovej, furylovej, cyklohexanylovej, benzofuranylovej, benzodioxolanylovej, indolylovej, indanylovej, benzodioxanylovej, pyrolylovej, pyrimidylovej, benzotiofenylovej alebo pyrazinylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované, alebo cez nasýtenú nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami viazanej fenylovej, furylovej alebo tiofenylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované.
  48. 48. Použitie podľa niektorého z nárokov 38 až 47, v y z n a č u j ú c e sa t ý m , že pri použitých substituovaných derivátoch cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca (I) znamená R4 vodíkový atóm.
  49. 49. Použitie podľa niektorého z nárokov 38 až 47, v y z n a č u j ú c e sa t ý m , že pri použitých substituovaných derivátoch cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca (I)
    R4 ie vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu alebo skupín C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 alebo S(O2)R9, pričom
    X znamená kyslík alebo síru, výhodne
    R4 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu alebo skupín C(X)R7, C(X)NR7R8 alebo C(X)OR9, pričom
    X znamená kyslík, obzvlášť
    R4 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu alebo skupiny C(O)R7, pričom
    R7 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej;
    výhodne
    R7 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu alebo alkylovej skupiny s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenej, nesubstituovanej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej;
    obzvlášť
    R7 znamená metylovú skupinu.
  50. 50. Použitie podľa niektorého z nárokov 38 až 40 alebo 42, vyznačujúce sa tým, že pri použitých substituovaných derivátoch cyklohexán-l,4-diaminu všeobecného vzorca (I)
    R4 a R5 tvoria spoločne heterocyklus s 3 až 8 atómami v kruhu, nasýtený alebo nenasýtený, raz alebo viackrát substituovaný alebo nesubstituovaný, výhodne s 5 až 7 atómami v kruhu, pričom okrem obligatórneho dusíka je v kruhu 0 až 1 ďalší heteroatóm, vybraný zo skupiny pozostávajúcej z dusíka, síry alebo kyslíka, pričom z R4 a R5 vytvorený heterocyklus prípadne môže byť kondenzovaný s ďalšími kruhmi, výhodne s aromatickými a/alebo heteroaromatickými kruhmi, pričom tieto môžu byť kondenzované s ďalšími aromatickými a/alebo heteroaromatickými kruhmi, obzvlášť z R4 a R5 vytvorený heterocyklus je kondenzovaný s jedným alebo dvoma ďalšími kruhmi, výhodne z R4 a R5 vytvorený heterocyklus je kondenzovaný s dvoma ďalšími kruhmi tak, že R4 a R5 spoloč ne tvoria skupinu vzorca
  51. 51. Použitie podľa niektorého z nárokov 38 až 40 alebo 42, vyznačujúce sa tým, že pri použitých substituovaných derivátoch cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca (I)
    R4 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu alebo alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej, alebo nesubstituovanej;
    výhodne
    R4 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu alebo alkylovej skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej, alebo nesubstituovanej, obzvlášť
    R4 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu alebo alkylovej skupiny s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenej, nerozvetvenej a nesubstituovanej.
  52. 52. Použitie podľa niektorého z nárokov 38 až 51,vyznačujúce sa tým, že pri použitých substituovaných derivátoch cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca (I)
    R5 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovej skupiny alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej;
    výhodne
    R5 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cyklobutylovej, cyklopropylovej, cyklopentylovej, cyklohexylovej, cykloheptylovej, cyklooktylovej, antracenylovej, indolylovej, naftylovej, benzofuranylovej, benzotiofenylovej, indanylovej, benzodioxanylovej, benzodioxolanylovej, acenaftylovej, karbazolylovej, fenylovej, tiofenylovej, furylovej, pyridylovej, pyrolylovej, pyrazinylovej, pyrimidylovej, fluorenylovej, fluorantenylovej, benzotiazolylovej, benzotriazolylovej, benzo[l,2,5]tiazolylovej, 1,2-dihydroacenaftenylovej, pyridinylovej, furanylovej, benzofuranylovej, pyrazolinonylovej, oxopyrazolinonylovej, dioxolanylovej, adamantylovej, pyrimidinylovej, chinolinylovej, ftalazinylovej alebo chinazolinylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované;
    obzvlášť
    R5 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cyklopentylovej, cyklohexylovej, cykloheptylovej, cyklooktylovej, antracenylovej, indolylovej, naftylovej, benzofuranylovej, benzotiofenylovej, indanylovej, benzodioxanylovej, benzodioxolanylovej, acenaftylovej, karbazolylovej, fenylovej, tiofenylovej, furylovej, pyridylovej, pyrolylovej, pyrazinylovej alebo pyrimidylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované.
  53. 53. Použitie podľa niektorého z nárokov 38až51,vyznačujúce sa tým, že pri použitých substituovaných derivátoch cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca (I)
    R5 znamená zvyšok, vybraný zo skupiny pozostávajúcej z -CHRnR12, -CHRn-CH2R12, -CHRnCH2-CH2R12, -CHR1 '-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, pričom
    Y znamená kyslík, síru alebo H2, výhodne
    R5 znamená zvyšok, vybraný zo skupiny pozostávajúcej z -CHRnR12, -CHR11-CH2R12, -CHRhCH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2-CH2R12, pričom
    Y znamená kyslík alebo síru, obzvlášť
    R5 znamená zvyšok, vybraný zo skupiny pozostávajúcej z -CHRnR12, -CHRn-CH2R12, -CHRi1CH2-CH2R12, -C(Y)R12 alebo -C(Y)-CH2R12, pričom
    Y znamená kyslík.
  54. 54. Použitie podľa nároku 53, vyznačujúce sa tým, že pri použitých substituovaných derivátoch cyklohexán- 1,4-diamínu všeobecného vzorca (I)
    R1 ‘je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo C(O)O-alkylovej skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenej alebo ne nasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej, výhodne
    R1'je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo C(O)O-alkylovej skupiny s 1 až 2 uhlíkovými atómami valkyle, nasýtenej, nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej, obzvlášť
    R j e vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; metylovej a etylovej skupiny a skupiny C(O)O-CH3.
  55. 55. Použitie podľa nároku 53, vyznačujúce sa tým, že pri použitých substituovaných derivátoch cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca (I)
    R12je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovej skupiny alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované, výhodne
    R12je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cyklobutylovej, cyklopropylovej, cyklopentylovej, cyklohexylovej, cykloheptylovej, cyklooktylovej, antracenylovej, indolylovej, naftylovej, benzofuranylovej, benzotiofenylovej, indanylovej, benzodioxanylovej, benzodioxolanylovej, acenaftylovej, karbazolylovej, fenylovej, tiofenylovej, furylovej, pyridylovej, pyrolylovej, pyrazinylovej, pyrimidylovej, fluorenylovej, fluorantenylovej, benzotiazolylovej, benzotriazolylovej, benzo[l,2,5]-tiazolylovej, 1,2-dihydroacenaftenylovej, pyridinylovej, furanylovej, benzofuranylovej, pyrazolinonylovej, oxopyrazolinonylovej, dioxolanylovej, adamantylovej, pyrimidinylovej, chinolinylovej, ftalazinylovej alebo chinazolinylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované;
    obzvlášť
    Rl2je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cyklopentylovej, cyklohexylovej, cykloheptylovej, cyklooktylovej, antracenylovej, indolylovej, naftylovej, benzofuranylovej, benzotiofenylovej, indanylovej, benzodioxanylovej, benzodioxolanylovej, acenaftylovej, karbazolylovej, fenylovej, tiofenylovej, furylovej, pyridylovej, pyrolylovej, pyrazinylovej alebo pyrimidylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované.
  56. 56. Substituované deriváty cyklohexán-l,4-diamínu alebo lieky podľa predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že R4 a R5 spoločne netvoria heterocyklus.
  57. 57. Spôsob výroby substituovaných derivátov cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 19, vyznačujúci sa tým, že sa uskutočňuje v nasledujúcich krokoch
    a) cyklohexán-l,4-dión, chránený skupinami S1 a S2, všeobecného vzorca (II) sa nechá reagovať za prítomnosti zlúčeniny vzorca HNR01R02 s kyanidom, výhodne kyanidom draselným, na chránený derivát N-substituovaného l-amino-4-oxo-cyklohexánkarbonitrilu všeobecného vzorca (III) prípadne sa potom v ľubovoľnom poradí a prípadne opakovane acyluje, alkyluje alebo sulfonuje, a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R06 = ochrannou skupinou chránený vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina odštiepi a prípadne acyluje, alkyluje alebo sulfonuje, a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02 a/alebo R06 = vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina zavedie a prípadne sa acyluje, alkyluje alebo sulfonuje,
    b) aminonitril všeobecného vzorca (III) sa nechá reagovať s organokovovou zlúčeninou, výhodne Grignardovým činidlom alebo organolítnou zlúčeninou vzorca kov-R3, takže vznikne zlúčenina všeobecného vzorca (IVa) prípadne sa potom v ľubovoľnom poradí a prípadne opakovane acyluje, alkyluje alebo sulfonuje, a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R06 = ochrannou skupinou chránený vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina odštiepi a prípadne acyluje, alkyluje alebo sulfonuje, a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R06 = vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina zavedie a prípadne sa acyluje, alkyluje alebo sulfonuje,
    c) na zlúčenine všeobecného vzorca (IVa) sa ochranné skupiny S1 a S2 odštiepia, takže vznikne 4-substituovaný derivát 4-aminocyklohexanónu všeobecného vzorca (IV) prípadne sa potom v ľubovoľnom poradí a prípadne opakovane acyluje, alkyluje alebo sulfonuje, a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R06 = ochrannou skupinou chránený vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina odštiepi a prípadne acyluje, alkyluje alebo sulfonuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R06 = vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina zavedie a prípadne sa acyluje, alkyluje alebo sulfonuje, a
    d) 4-substituovaný derivát 4-aminocyklohexanónu všeobecného vzorca (IV) sa reduktívne aminuje zlúčeninou vzorca HNR04R05, takže vznikne derivát cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca (V) a prípadne sa potom v ľubovoľnom poradí a prípadne opakovane acyluje, alkyluje alebo sulfonuje, a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R06 = ochrannou skupinou chránený vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina odštiepi a prípadne acyluje, alkyluje alebo sulfonuje, a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R06 = vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina zavedie a prípadne sa acyluje, alkyluje alebo sulfonuje, až vznikne zlúčenina všeobecného vzorca (I), pričom R1, R2, R3, R4 a R5 majú významy uvedené v nároku 1 a
    R01 a R02 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; ochrannou skupinou opatreného vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo
    R01 a R02 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR06CH2CH2 alebo (CH2)3-6, pričom R06je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; ochrannou skupinou opatreného vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej 5 alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej;
    R04 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; ochrannou skupinou opatreného vodíkového 10 atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami; nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej a
    R05 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; ochrannou skupinou opatreného vodíkového atómu; cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovej skupiny alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej alebo skupín -CHR R , -CHR -CH2R , 15 -CHR11CH2-CH2R'2, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, pričom
    Y znamená H2,
    R1'je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo 20 nesubstituovanej; a
    R12je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovej skupiny alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované, alebo
    R04 a R05 spoločne tvoria heterocyklus s 3 až 8 atómami v kruhu, nasýtený alebo nenasýtený, raz alebo viac25 krát substituovaný alebo nesubstituovaný, a
    S1 a S2 sú nezávisle od seba vybrané z ochranných skupín alebo spoločne znamenajú jednu ochrannú skupinu, výhodne monoacetal.
  58. 58. Spôsob výroby substituovaných derivátov cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 19, vyznačujúci sa tým, že sa uskutočňuje v nasledujúcich krokoch
    30 a) cyklohexán-l,4-dión, chránený skupinami S1 a S2, všeobecného vzorca (II) sa reduktívne aminuje pomocou zlúčeniny vzorca HNR04R05 za vzniku derivátu 4-aminocyklohexanónu všeobecného vzorca (IV) prípadne sa potom v ľubovoľnom poradí a prípadne opakovane acyluje, alkyluje alebo sulfonuje, a/alebo sa pri zlúčeninách s R04 a/alebo R05 = ochrannou skupinou chránený vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina odštiepi a prípadne acyluje, alkyluje alebo sulfonuje, a/alebo sa pri zlúčeninách s R04 a/alebo R05 = vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina zavedie a prípadne sa acyluje, alkyluje alebo sulfonuje,
    b) derivát 4-aminocyklohexanónu všeobecného vzorca (VI) sa za prítomnosti zlúčeniny vzorca HNR01R02 nechá reagovať s kyanidom, výhodne kyanidom draselným, na derivát cyklohexanónnitrilu všeobecného vzorca (VII) prípadne sa potom v ľubovoľnom poradí a prípadne opakovane acyluje, alkyluje alebo sulfonuje, a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R04, a/alebo R05, a/alebo R06 = ochrannou skupinou chránený vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina odštiepi a prípadne acyluje, alkyluje alebo sulfonuje, a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R04, a/alebo R05, a/alebo R06 = vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina zavedie a prípadne sa acyluje, alkyluje alebo sulfonuje, a
    c) derivát cyklohexanónnitrilu všeobecného vzorca (VII) sa nechá reagovať s organokovovou zlúčeninou, výhodne Grignardovým činidlom alebo organolítnou zlúčeninou vzorca kov-R3 a potom sa ochranné skupiny S1 a S2 odštiepia, takže vznikne zlúčenina všeobecného vzorca (V) (VII) (V) prípadne sa potom v ľubovoľnom poradí a prípadne opakovane acyluje, alkyluje alebo sulfonuje, a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R04, a/alebo R05, a/alebo R06 = ochrannou skupinou chránený vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina odštiepi a prípadne acyluje, alkyluje alebo sulfonuje, a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R04, a/alebo R05, a/alebo R06 = vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina zavedie a prípadne sa acyluje, alkyluje alebo sulfonuje, až vznikne zlúčenina všeobecného vzorca (I), pričom R1, R2, R3, R4 a R5 majú významy uvedené v nároku 1 a
    R01 a R02 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; ochrannou skupinou opatreného vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo
    R01 a R02 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR06CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom R06 j e vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; ochrannou skupinou opatreného vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; arylovej alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanej arylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovej skupiny, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej;
    R04 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; ochrannou skupinou opatreného vodíkového atómu; alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami; nasýtenej alebo nenasýtenej, rozvetvenej alebo nerozvetvenej, raz alebo viackrát substituovanej alebo nesubstituovanej a
    R05 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; ochrannou skupinou opatreného vodíkového atómu; cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovej skupiny alebo heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo raz, alebo viackrát substituovanej alebo skupín -CHRnR12, -CHRn-CH2R12, -CHRnCH2-CH2R12, -CHRh-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, pričom
    Y znamená H2,
    R1'je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; alkylovú skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; a
    R12 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíkového atómu; cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovej skupiny alebo heteroarylovej skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo raz, alebo viackrát substituované, alebo
    R04 a R05 spoločne tvoria heterocyklus s 3 až 8 atómami v kruhu, nasýtený alebo nenasýtený, raz alebo viackrát substituovaný alebo nesubstituovaný, a
    S1 a S2 sú nezávisle od seba vybrané z ochranných skupín alebo spoločne znamenajú jednu ochrannú skupinu, výhodne monoacetal.
  59. 59. Spôsob výroby substituovaných derivátov cyklohexán-l,4-diamínu podľa niektorého z nárokov 57 alebo 58, vyznačujúci sa tým, že ochranné skupiny na vodíku pri R01, R02, R04, R05 a/alebo R06 sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z alkylu, benzylu alebo karbamátu, napríklad fluorenyl-metoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl alebo íerc-butoxykarbonyl.
  60. 60. Spôsob výroby substituovaných derivátov cyklohexán-l,4-diamínu podľa nároku 57, vyznačujúci sa tým, že sa reduktívna aminácia uskutočňuje v kroku d) za prítomnosti mravčanu amónneho, octanu amónneho alebo NaCNBH3.
  61. 61. Spôsob výroby substituovaných derivátov cyklohexán-l,4-diamínu podľa nároku 57, vyznačujúci sa tým, že sa namiesto reduktívnej aminácie so zlúčeninou HNR04R05 v kroku d) nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (IV) s hydroxylamínom a po tvorbe oxímu sa redukuje.
  62. 62. Spôsob výroby substituovaných derivátov cyklohexán-l,4-diamínu podľa nároku 58,vyznačujúci sa tým, že keď je v kroku b) vo vzorci HNR01R02 zvyšok R01 vodík, tak sa reakcia s kyanidom uskutočňuje s trimetylsilylkyanidom a prípadne sa potom zavedie ochranná skupina na R01.
SK1379-2003A 2001-05-09 2002-05-08 Substituované deriváty cyklohexán-1,4-diamínu, spôsob ich výroby, lieky tieto látky obsahujúce a ich použitie SK287319B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10123163A DE10123163A1 (de) 2001-05-09 2001-05-09 Substituierte Cyclohexan-1,4-diaminderivate
PCT/EP2002/005051 WO2002090317A1 (de) 2001-05-09 2002-05-08 Substituierte cyclohexan-1,4-diaminderivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK13792003A3 SK13792003A3 (sk) 2004-06-08
SK287319B6 true SK287319B6 (sk) 2010-07-07

Family

ID=7684562

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1378-2003A SK286617B6 (sk) 2001-05-09 2002-05-08 Substituované deriváty 2-pyridín-cyklohexán-1,4-diamínu, spôsob ich výroby, liečivá obsahujúce tieto látky a ich použitie
SK1379-2003A SK287319B6 (sk) 2001-05-09 2002-05-08 Substituované deriváty cyklohexán-1,4-diamínu, spôsob ich výroby, lieky tieto látky obsahujúce a ich použitie

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1378-2003A SK286617B6 (sk) 2001-05-09 2002-05-08 Substituované deriváty 2-pyridín-cyklohexán-1,4-diamínu, spôsob ich výroby, liečivá obsahujúce tieto látky a ich použitie

Country Status (31)

Country Link
US (3) US20040229872A1 (sk)
EP (3) EP1392641B1 (sk)
JP (3) JP2004533439A (sk)
KR (2) KR20040002943A (sk)
CN (2) CN1533374B (sk)
AR (1) AR035883A1 (sk)
AT (2) ATE359260T1 (sk)
AU (3) AU2002312883B2 (sk)
BR (2) BR0209580A (sk)
CA (3) CA2446463C (sk)
CO (2) CO5540300A2 (sk)
CY (2) CY1106468T1 (sk)
CZ (2) CZ20032995A3 (sk)
DE (3) DE10123163A1 (sk)
DK (2) DK1392641T3 (sk)
EC (2) ECSP034830A (sk)
ES (2) ES2284876T3 (sk)
HK (2) HK1062911A1 (sk)
HU (3) HU228253B1 (sk)
IL (4) IL158782A0 (sk)
MX (3) MXPA03010201A (sk)
NO (2) NO326784B1 (sk)
NZ (2) NZ529334A (sk)
PE (1) PE20021094A1 (sk)
PL (3) PL212887B1 (sk)
PT (2) PT1392641E (sk)
RU (2) RU2321579C2 (sk)
SI (2) SI1392641T1 (sk)
SK (2) SK286617B6 (sk)
WO (3) WO2002090330A1 (sk)
ZA (2) ZA200309521B (sk)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10252650A1 (de) * 2002-11-11 2004-05-27 Grünenthal GmbH Cyclohexyl-Harnstoff-Derivate
DE10252665A1 (de) 2002-11-11 2004-06-03 Grünenthal GmbH 4-Aminomethyl-1-aryl-cyclohexylamin-Derivate
DE50312412D1 (en) 2002-11-12 2010-03-25 Gruenenthal Gmbh 4-hydroxymethyl-1-aryl-cyclohexylamin-derivative
CA2506415A1 (en) 2002-11-19 2004-06-03 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Substituted aryl thioureas and releated compounds; inhibitors of viral replication
US7378409B2 (en) 2003-08-21 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
DE10360793A1 (de) * 2003-12-23 2005-07-28 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE10360792A1 (de) * 2003-12-23 2005-07-28 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE102004023501A1 (de) * 2004-05-10 2005-12-01 Grünenthal GmbH Oxosubstituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate
DE102004023507A1 (de) * 2004-05-10 2005-12-01 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexylessigsäure-Derivate
DE102004023635A1 (de) 2004-05-10 2006-04-13 Grünenthal GmbH Heteroarylsubstituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate
DE102004023522A1 (de) * 2004-05-10 2005-12-01 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate
DE102004023632A1 (de) 2004-05-10 2005-12-08 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexylcarbonsäure-Derivate
DE102004023508A1 (de) 2004-05-10 2005-12-08 Grünenthal GmbH Säurederivate substituierter Cyclohexyl-1,4-diamine
DE102004023506A1 (de) 2004-05-10 2005-12-01 Grünenthal GmbH Kettenverlängerte substituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate
TW200600492A (en) * 2004-05-18 2006-01-01 Achillion Pharmaceuticals Inc Substituted aryl acylthioureas and related compounds; inhibitors of viral replication
DE102005061428A1 (de) 2005-12-22 2007-08-16 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate
DE102006033114A1 (de) 2006-07-18 2008-01-24 Grünenthal GmbH Spirocyclische Azaindol-Derivate
DE102006033109A1 (de) * 2006-07-18 2008-01-31 Grünenthal GmbH Substituierte Heteroaryl-Derivate
DE102006035787A1 (de) 2006-07-28 2008-03-13 Tesa Ag Verfahren zum Stanzen von bei Raumtemperatur nicht tackigen hitzeaktivierbaren Klebmassen
WO2008089307A2 (en) * 2007-01-18 2008-07-24 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Delta 5 desaturase inhibitors for the treatment of pain, inflammation and cancer
BRPI0813176A2 (pt) * 2007-06-15 2014-12-30 Mission Pharma Co Moléculas e composições par ainibir fator edema e adenilil ciclase
US20090215725A1 (en) * 2008-02-26 2009-08-27 Grunenthal Gmbh Substituted 4-aminocyclohexane derivatives
DK2260042T3 (da) 2008-03-27 2011-10-31 Gruenenthal Gmbh Substituerede spirocykliske cyklohexan-derivater
MX2010010337A (es) 2008-03-27 2010-10-07 Gruenenthal Gmbh Derivados de espiro(5.5)undecano.
ES2663398T3 (es) 2008-03-27 2018-04-12 Grünenthal GmbH Derivados de 4-aminociclohexano sustituidos
AR071066A1 (es) 2008-03-27 2010-05-26 Gruenenthal Chemie Derivados de (hetero) aril-ciclohexano
CL2009000732A1 (es) 2008-03-27 2009-05-15 Gruenethal Gmbh Compuestos derivados de hidroximetil ciclohexilaminas sustituidos; composicion farmaceutica que contiene a dicho compuesto y sus uso como moduladores del receptor de opiodes u y el receptor orl-1 para tratar el dolor, ansiedad, depresion, epilepsia, alzheimer, abuso del alcohol, hipertension, anorexia, obesidad y diarrea.
WO2009118174A1 (de) * 2008-03-27 2009-10-01 Grünenthal GmbH Substituierte cyclohexyldiamine
AU2009275218C1 (en) 2008-07-21 2015-02-05 Purdue Pharma L.P. Substituted-Quinoxaline-Type Bridged-Piperidine Compounds and the uses thereof
WO2010084160A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oryzon Genomics S.A. Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use
MX338041B (es) 2009-09-25 2016-03-30 Oryzon Genomics Sa Inhibidores de demetilasa-1 especificos de lisina y su uso.
EP2486002B1 (en) 2009-10-09 2019-03-27 Oryzon Genomics, S.A. Substituted heteroaryl- and aryl- cyclopropylamine acetamides and their use
US9186337B2 (en) 2010-02-24 2015-11-17 Oryzon Genomics S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with Hepadnaviridae
US9616058B2 (en) 2010-02-24 2017-04-11 Oryzon Genomics, S.A. Potent selective LSD1 inhibitors and dual LSD1/MAO-B inhibitors for antiviral use
KR101794020B1 (ko) 2010-04-19 2017-11-06 오리존 지노믹스 에스.에이. 라이신 특이적 디메틸라아제-1 억제제 및 이의 용도
WO2012013727A1 (en) 2010-07-29 2012-02-02 Oryzon Genomics S.A. Cyclopropylamine derivatives useful as lsd1 inhibitors
US9181198B2 (en) 2010-07-29 2015-11-10 Oryzon Genomics S.A. Arylcyclopropylamine based demethylase inhibitors of LSD1 and their medical use
WO2012045883A1 (en) 2010-10-08 2012-04-12 Oryzon Genomics S.A. Cyclopropylamine inhibitors of oxidases
WO2012072713A2 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with flaviviridae
EP2712315B1 (en) 2011-02-08 2021-11-24 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders
CN107266345B (zh) 2011-10-20 2021-08-17 奥瑞泽恩基因组学股份有限公司 作为lsd1抑制剂的(杂)芳基环丙胺化合物
RS58475B1 (sr) 2011-10-20 2019-04-30 Oryzon Genomics Sa Jedinjenja (hetero)aril ciklopropilamina kao lsd1 inhibitori
TW202246215A (zh) 2015-12-18 2022-12-01 美商亞德利克斯公司 作為非全身ｔｇｒ５促效劑之經取代之４－苯基吡啶化合物

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU172460B (hu) * 1975-10-03 1978-09-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 5,6-digidro-3h-pirimidin-4-ona
US4065573A (en) * 1976-06-03 1977-12-27 The Upjohn Company 4-Amino-4-phenylcyclohexanone ketal compositions and process of use
US4113866A (en) * 1977-04-01 1978-09-12 The Upjohn Company Analgetic compounds, compositions and process of treatment
US4447454A (en) * 1977-04-01 1984-05-08 The Upjohn Company Analgetic compounds, compositions and process of treatment
US5877277A (en) 1987-09-24 1999-03-02 Biomeasure, Inc. Octapeptide bombesin analogs
US4906655A (en) 1989-01-24 1990-03-06 Warner-Lambert Company Novel 1,2-cyclohexylaminoaryl amides useful as analgesic agents
US5153226A (en) 1989-08-31 1992-10-06 Warner-Lambert Company Acat inhibitors for treating hypocholesterolemia
FR2687147A1 (fr) 1992-02-11 1993-08-13 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives d'alpha-amino n-pyridyl benzene propanamide, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
US5620955A (en) 1993-06-18 1997-04-15 Peptide Technologies Corporation Bombesin receptor antagonists and uses thereof
US5565568A (en) 1995-04-06 1996-10-15 Eli Lilly And Company 2-acylaminopropanamides as tachykinin receptor antagonists
CA2203428A1 (en) 1995-08-21 1997-02-27 Philip Arthur Hipskind 2-acylaminopropanamides as growth hormone secretagogues
NZ333038A (en) 1996-08-22 2000-10-27 Warner Lambert Co Non-peptide bombesin receptor antagonists
ES2175925T3 (es) * 1998-01-19 2002-11-16 Pfizer Compuestos 4-(2-ceto-1-benzilimidazolinil)piperidina como agonistas del receptor orl1.
US20020169101A1 (en) 1999-05-10 2002-11-14 Gonzalez Maria Isabel Treatment of sexual dysfunction
GB0006289D0 (en) 2000-03-15 2000-05-03 Smithkline Beecham Plc New use
GB0012240D0 (en) * 2000-05-19 2000-07-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US20020028799A1 (en) 2000-07-06 2002-03-07 Naylor Alasdair Mark Treatment of male sexual dysfunction
US6991916B2 (en) 2000-07-14 2006-01-31 Pfizer Inc. Compounds for the treatment of sexual dysfunction
US6849622B2 (en) * 2000-10-06 2005-02-01 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Aliphatic nitrogenous five-membered ring compounds
US20020055759A1 (en) 2000-11-06 2002-05-09 Shibuya Terry Y. Bioactive surgical suture
AU2002225730A1 (en) 2000-11-16 2002-05-27 Smith Kline Beecham Corporation Compounds
IL155814A0 (en) 2000-11-17 2003-12-23 Warner Lambert Co Treatment of sexual dysfunction using bombesin antagonist
US20040087561A1 (en) 2000-11-17 2004-05-06 Gonzalez Maria Isabel Treatment of sexual dysfunction
WO2002040008A2 (en) 2000-11-17 2002-05-23 Warner-Lambert Company Llc Treatment of sexual dysfunction with non peptide bombesin receptor antagonists
GB2369117A (en) 2000-11-17 2002-05-22 Warner Lambert Co Bombesin receptor antagonists
GB2369118A (en) 2000-11-17 2002-05-22 Warner Lambert Co Bombesin receptor antagonists
US20030119714A1 (en) 2000-12-15 2003-06-26 Naylor Alasdair Mark Treatment of male sexual dysfunction

Also Published As

Publication number Publication date
NO328600B1 (no) 2010-03-29
US7276518B2 (en) 2007-10-02
MXPA03010201A (es) 2006-02-09
HUP0400888A2 (hu) 2004-07-28
ATE359260T1 (de) 2007-05-15
KR20040017214A (ko) 2004-02-26
NO20034930L (no) 2004-01-05
KR20040002943A (ko) 2004-01-07
BR0209580A (pt) 2004-06-22
AU2007202033B2 (en) 2010-02-04
PE20021094A1 (es) 2003-01-25
NO20034931L (no) 2004-01-02
IL158782A0 (en) 2004-05-12
DE50209929D1 (de) 2007-05-24
WO2002090317A1 (de) 2002-11-14
EP1385493A1 (de) 2004-02-04
DK1385825T3 (da) 2007-11-05
HUP0400888A3 (en) 2008-03-28
RU2003134145A (ru) 2005-05-20
ES2284876T3 (es) 2007-11-16
AU2002341195B2 (en) 2007-01-04
AU2007202033B8 (en) 2010-03-04
WO2002090330A1 (de) 2002-11-14
PT1392641E (pt) 2007-05-31
AR035883A1 (es) 2004-07-21
WO2002089783A1 (de) 2002-11-14
DE50210707D1 (de) 2007-09-27
EP1385825A1 (de) 2004-02-04
MXPA03010195A (es) 2004-03-10
EP1392641A1 (de) 2004-03-03
SK13792003A3 (sk) 2004-06-08
SK286617B6 (sk) 2009-02-05
RU2003134147A (ru) 2005-05-20
DK1392641T3 (da) 2007-07-16
CN1533374A (zh) 2004-09-29
NO326784B1 (no) 2009-02-16
NZ529147A (en) 2006-10-27
AU2007202033A1 (en) 2007-05-24
EP1392641B1 (de) 2007-04-11
CA2446461C (en) 2011-04-26
CA2446463C (en) 2010-07-13
JP2004528374A (ja) 2004-09-16
SI1392641T1 (sl) 2007-10-31
PL220595B1 (pl) 2015-11-30
HUP0400989A2 (hu) 2004-08-30
CY1108067T1 (el) 2014-02-12
HUP0400963A2 (hu) 2004-08-30
CO5700725A2 (es) 2006-11-30
HU228253B1 (en) 2013-02-28
HU229288B1 (en) 2013-10-28
MXPA03010134A (es) 2004-03-10
JP2004533439A (ja) 2004-11-04
PL366662A1 (en) 2005-02-07
US6998409B2 (en) 2006-02-14
NO20034931D0 (no) 2003-11-05
IL158784A (en) 2009-09-01
RU2321579C2 (ru) 2008-04-10
ZA200309521B (en) 2004-09-28
AU2002312883B2 (en) 2007-09-06
SI1385825T1 (sl) 2008-02-29
ATE370120T1 (de) 2007-09-15
JP2005515959A (ja) 2005-06-02
NO20034930D0 (no) 2003-11-05
PT1385825E (pt) 2007-09-04
ZA200309522B (en) 2005-02-23
CZ20033005A3 (en) 2004-03-17
CN1307158C (zh) 2007-03-28
DE10123163A1 (de) 2003-01-16
EP1385825B1 (de) 2007-08-15
US20040147741A1 (en) 2004-07-29
HK1062911A1 (en) 2004-12-03
ECSP034831A (es) 2004-03-23
SK13782003A3 (sk) 2004-04-06
CN1533374B (zh) 2013-08-21
HUP0400989A3 (en) 2011-08-29
CY1106468T1 (el) 2012-01-25
CA2446461A1 (en) 2002-11-14
PL366631A1 (en) 2005-02-07
CA2446735A1 (en) 2002-11-14
IL158782A (en) 2010-04-15
CZ20032995A3 (cs) 2004-02-18
HK1070049A1 (en) 2005-06-10
CN1537100A (zh) 2004-10-13
BR0209579A (pt) 2004-06-22
US20040162287A1 (en) 2004-08-19
KR100895778B1 (ko) 2009-05-08
PL368851A1 (en) 2005-04-04
RU2287523C2 (ru) 2006-11-20
ES2291486T3 (es) 2008-03-01
CO5540300A2 (es) 2005-07-29
ECSP034830A (es) 2004-03-23
IL158784A0 (en) 2004-05-12
US20040229872A1 (en) 2004-11-18
NZ529334A (en) 2004-10-29
PL212887B1 (pl) 2012-12-31
CA2446463A1 (en) 2002-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK287319B6 (sk) Substituované deriváty cyklohexán-1,4-diamínu, spôsob ich výroby, lieky tieto látky obsahujúce a ich použitie
KR101075810B1 (ko) 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체
NO337127B1 (no) Spirosykliske sykloheksanderivater, fremgangsmåter for deres fremstilling, legemidler inneholdende derivatene samt anvendelse av derivatene for fremstilling av legemidler
DE10252665A1 (de) 4-Aminomethyl-1-aryl-cyclohexylamin-Derivate
DE10252650A1 (de) Cyclohexyl-Harnstoff-Derivate
JP4208139B2 (ja) 置換された４−アミノシクロヘキサノール
RU2315750C2 (ru) Замещенные производные 4-аминоциклогексанола, способ их получения и их применение, лекарственное средство, обладающее свойствами связывания с orl1-рецептором

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20160508