TW202246215A - 作為非全身ｔｇｒ５促效劑之經取代之４－苯基吡啶化合物 - Google Patents

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麥克 李貝特
傑洛米 卡爾德威
狄恩 德拉高里
諾 貝爾
傑弗瑞 雅各斯
派翠希亞 芬
羅凱許 貞
濤 陳
馬修 塞格爾
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Abstract

本發明係關於非全身TGR5促效劑，其適用於治療化學治療誘發之腹瀉、糖尿病、II型糖尿病、妊娠期糖尿病、空腹葡萄糖異常、葡萄糖耐受性異常、胰島素抗性、高血糖症、肥胖症、代謝症候群、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)、尤其在短腸症候群期間與非經腸營養相關之病症及大腸急躁症(IBS)及其他TGR5相關疾病及病症，其具有下式：
Figure 111129205-A0101-11-0001-385
其中Ra、R1、R2、R2'、R3、R4、X1、X2、X3、X4、Y、Q、Q1及n在本文中加以描述。

Description

作為非全身TGR5促效劑之經取代之4-苯基吡啶化合物
[相關申請]
本申請案主張2015年12月18日申請之美國臨時申請案第62/269,804號；及2016年11月9日申請之美國臨時申請案第62/419,939號之權益，所述文獻之內容以全文引用的方式併入本文中。
本發明係針對適用於治療TGR5介導之疾病或病症之TGR5受體之調節劑。特定言之，本發明係關於化合物及其組成物，其活化TGR5受體；治療與TGR5相關之疾病或病症之方法，所述疾病或病症包含化學治療誘發之腹瀉、糖尿病、II型糖尿病、妊娠期糖尿病、空腹葡萄糖異常、葡萄糖耐受性異常、胰島素抗性、高血糖症、肥胖症、代謝症候群、潰瘍性結腸炎(UC)、克羅恩氏病(CD)、尤其短腸症候群期間與非經腸營養相關之病症及大腸急躁症(IBS)；及合成此等化合物之方法。
糖尿病對人類健康狀況之威脅日益增加。舉例而言，在美國中，當前評估認定約1600萬人罹患糖尿病。II型糖尿病佔糖尿病病例之大致90%-95%，每年使約193,000個美國居民致死。II型糖尿病為所有導致死亡之第七大病因。在西方社會，II型糖尿病目前影響6%之成年群體，其中預期世界範圍之發病率每年增長6%。儘管存在可使特定個體易於顯現II型糖尿病之某些可遺傳特性，但當前發病率增加背後之驅動力為目前在發達國家中流行之久坐生活方式、膳食及肥胖症之增加。約80%之II型患糖尿病之糖尿病患者明顯超重。此外，不斷增加數量之年輕人會顯現疾病。目前在國際上將II型糖尿病視為21世紀對人類健康狀況之一種嚴重威脅。
II型糖尿病顯示為不能充分調節血液葡萄糖含量且其特徵可在於缺少胰島素分泌或胰島素抗性。亦即，罹患II型糖尿病之患者胰島素過少或不可有效使用胰島素。胰島素抗性指身體組織不能對內源性胰島素作出適當反應。胰島素抗性因多種因素而顯現，所述因素包含遺傳、肥胖症、年齡增加及經長時段具有高血糖。II型糖尿病可在任何年齡顯現，但最常在成人期間表現出。然而，兒童中II型糖尿病之發生率逐漸升高。在糖尿病中，葡萄糖含量積累於血液及尿液中，導致過量排尿、口渴、饑餓及脂肪及蛋白代謝之問題。若不進行治療，則糖尿病可 導致危及生命之併發症，包含失明、腎衰竭及心臟病。
II型糖尿病目前以若干個等級治療。第一級治療經由單獨膳食及/或運動或與治療劑組合。此類藥劑可包含胰島素或降低血糖含量之藥劑。約49%之患有II型糖尿病之個體需要口服藥物，約40%需要胰島素注射劑或胰島素注射劑及口服藥物之組合，且10%單獨使用膳食及運動。
傳統治療包含：胰島素促分泌物，諸如磺醯基脲，其會增加自胰腺β-細胞產生胰島素；葡萄糖降低效應劑，諸如二甲雙胍，其會降低自肝臟產生葡萄糖；過氧化物酶體增殖劑活化之受體γ(PPARγ)之活化劑，諸如噻唑啶二酮，其會增強胰島素作用；及α-葡糖苷酶抑制劑，其會干擾腸葡萄糖產生。然而，存在與目前可用之治療相關之缺陷。舉例而言，磺醯基脲及胰島素注射劑可與低血糖發作及體重增加相關。此外，患者隨時間推移通常會喪失對磺醯基脲之反應。二甲雙胍及α-葡糖苷酶抑制劑通常會產生腸胃問題且PPARγ促效劑趨向於增加體重增加及水腫。
近年來，已將新穎的藥劑引入至市場，其會延長或模擬天然分泌之腸促胰島素激素之效應(Neumiller，《製藥協會雜誌(J Am Pharm Assoc.)》，49(增刊1)：S16-S29,2009)。腸促胰島素為當在腸中感測到養分，尤其葡萄糖時自特定腸細胞釋放之一組腸胃激素。兩種最重要腸促胰島素激素為葡萄糖相關之促胰島素 多肽(GIP)及GLP-1(自L-細胞釋放)，其以葡萄糖相關方式刺激胰島素自胰腺分泌且抑制升糖素分泌。然而，GLP-1本身作為糖尿病之臨床治療不切實際，因為其具有極短之活體內半衰期。為解決此問題，基於腸促胰島素之藥劑目前可獲得或在T2DM治療之管理綜述中經設計以實現延長腸促胰島素作用。舉例而言，諸如西他列汀(sitagliptin)之二肽基肽酶-4抑制劑會抑制內源性腸促胰島素激素之通常快速之蛋白水解分解。亦存在人類來源及合成之腸促胰島素模擬物，其經設計以與天然分泌之GLP-1相比更穩定及/或具有延長之血清半衰期，且包含諸如利拉魯肽(liraglutide)及艾塞那肽(exenatide)之藥劑。在任一方法中，目的為提供一種持續腸促胰島素反應且因此增強葡萄糖相關之胰島素分泌。胰島素反應之葡萄糖相關性提供低血糖風險低之腸促胰島素治療。另外，GLP-1亦可延遲胃排空且以其他方式有利地影響飽腹感，且因此重量損失(Neumiller 2009)。
發炎性腸病(IBD)為胃腸道之慢性復發性發炎性病症，其致使胃腸道片段發炎且發生潰瘍。IBD通常呈兩種形式(CD)及(UC)中之一者，且通常視為因素(環境、遺傳、微生物群改變及免疫功能障礙)之組合之結果。臨床疾病均可能在一定程度上需要存在此等因素。最終，響應於環境刺激或腸細菌發生之宿主免疫系統失調使宿主有靶向腸之不受控制之慢性炎症之風險。腸之健康狀況因屏障功能降低而受損，所述屏障功能降低會加重對 抗原負荷之反應，從而產生慢性發炎及疾病之惡性循環。病因之多樣性使得疾病之治療極困難且許多IBD患者治療不足，從而導致高比例之手術切除(尤其在CD中)。
全世界之UC發生率在0.5-24.5/100,000個人之間極大變化，而CD之發生率在0.1-16/100,000個人之間變化，IBD之發病率達到396/100,000個人(cdc.gov)。在2012綜述中，報導之IBD之最高發病率值在歐洲(UC，505/100,000個人；CD，322/100,000個人)及北美(UC，249/100,000個人；CD，319/100,000個人)。另外，隨時間推移有發生率增加之跡象。在美國IBD為最重要之GI疾病中之一者，患者一生需要照護。在美國中，每年IBD致大於700,000例醫師隨訪，100,000例住院及119,000個患者身體殘疾(cdc.gov)。長期以來，高達75%之CD患者及25%之UC患者將需要手術(參考：http：//www.cdc.gov/ibd/)。與非洲裔美國人相比，IBD在歐洲裔美國人中更常見，且在西班牙人及亞洲人中已報導IBD率最低。CD可影響多達700,000個美國人。男性及女性受影響之可能性相同，且儘管所述疾病可在任何年齡出現，但在青少年及15歲與35歲之間的青年中更流行。
IBD之治療包含保守量測以及對醫學治療為非響應者中之手術方法。治療性目的為改良患者生活品質，誘導且維持緩解，防止併發症，恢復營養缺陷且修改疾病過程。此疾病之主要治療性類別為消炎藥、免疫抑制劑治 療、生物藥劑、抗生素及症狀緩解藥物。近來在理解IBD發病機制中之進展已產生進入研發之許多新穎之靶向治療。第一線治療通常為美沙拉嗪(mesalamine)及衍生物。其相對安全且有效，其中30%-50%之患者實現長期緩解。第二線治療為類固醇治療，其中30%長期有效。在類固醇之後，嘗試免疫調節劑(巰基嘌呤(Thiopurines)、環孢靈(cyclosporine))。近年來，TNF抑制劑已更廣泛用於IBD中。其表明良好黏膜癒合及補救，但具有高比率併發症且不維持長期功效。IBD中之最後一線治療為手術移除患病組織。此治療具有高度侵入性且降低此等患者之生活品質。
GLP-2對於GI健康狀況特別重要。GLP-2之外周作用主要受限於腸黏膜，其中其充當營養激素。大多數其效應出現於小腸中且更小程度出現於大腸中。向健康嚙齒動物持續投與GLP-2會經由隱窩細胞增殖增加及絨毛細胞凋亡減小量而增加腸重，從而致使絨毛高度增大且隱窩深度不一致地增大。如上所述，GLP-2之營養效應在接近小腸處更明顯，且治療停止後腸形態之所有變化快速逆向。GLP-2治療亦如刷狀緣酶之增強之表現及活性及養分之吸收所指示增加腸之消化及吸收容量，且經由滲透性減小而增強屏障功能。在與切除、結腸炎(IBD)、化學治療誘發之腹瀉、壞死性胰臟炎、食物過敏、心理壓力及熱損傷相關之腸損傷之嚙齒動物模型中及患有短腸症候群之患者中已表明GLP-2治療對腸生長及/或功能之陽性作 用。GLP-2在腸中之額外效應包含刺激腸葡萄糖傳遞；抑制嚙齒動物模型中之腸胃運動性[在人類中結果相矛盾]；胃排空及胃酸分泌(健康人類中之GLP-2輸注會減少刺激之胃酸分泌，但對基礎胃酸或總量分泌無影響)。
GLP-1及GLP-2之來源腸L-細胞共同表現TGR5受體。用小分子促效劑或部分促效劑活化TGR5因此能夠治療化學治療誘發之腹瀉、糖尿病、II型糖尿病、妊娠期糖尿病、空腹葡萄糖異常、葡萄糖耐受性異常、胰島素抗性、高血糖症、肥胖症、代謝症候群、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、尤其在短腸症候群期間與非經腸營養相關之病症及大腸急躁症(IBS)及其他病症。因此，仍非常需要TGR5之非全身有效小分子促效劑。
本發明之第一態樣係關於式(I')化合物：
Figure 111129205-A0101-12-0007-388
 及其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、同位素、前藥、立體異構體及互變異構體，
其中：
Q為C=(O)、-CH2-、-NR5-或-O-；
若Q為C=(O)，則Q1為-NR5'-，若Q為-NR5-或-O-，則Q1為-CH2-，或若Q為-CH2-，則Q1為-O(CH2)0-1-或-NR5-；
X1為CR6或N；
X2為CR7或N；
X3為CR8或N；
X4為CR9或N；
Y為CRb或N；
Ra及Rb各自獨立地為H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)鹵烷氧基或鹵素；或
R1及Ra連同其所連接之碳原子一起形成雜環烷基；
R1為H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)鹵烷氧基、鹵素、-S(O)p(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、-O-(C3-C8)環烷基或-O-雜環烷基，其中所述烷基、烷氧基、環烷基及雜環烷基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、(C1-C4)烷氧基、-OH、-NH2、-NH(C1-C4)烷基及-N((C1-C4)烷基)2；或
R1及Ra連同其所連接之碳原子一起形成雜環烷基；或
R1及R3，位於相鄰原子上時，連同其所連接之碳原子一起形成視情況經一或多個選自以下之取代基取代之雜環烷基：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷基、 (C1-C6)鹵烷氧基及鹵素；
R2及R2'各自獨立地為H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷基或(C1-C6)鹵烷氧基；或
R2及R2'連同其所連接之碳原子一起形成(C3-C8)環烷基或雜環烷基；
各R3在每次出現時獨立地為(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)鹵烷氧基、鹵素、-S(O)p(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、-O-(C3-C8)環烷基或-O-雜環烷基，其中所述烷基、烷氧基、環烷基及雜環烷基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、(C1-C4)烷氧基、-OH、-NH2、-NH(C1-C4)烷基及-N((C1-C4)烷基)2；或
R1及R3連同其所連接之碳原子一起形成視情況經一或多個選自以下之取代基取代之雜環烷基：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)鹵烷氧基及鹵素；
R4為H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)鹵烷氧基、(C1-C6)羥基烷基、(C1-C6)胺基烷基、鹵素、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、-OH、-NH2、CN、-S(O)m(C1-C6)烷基、-NH(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)2；
R5為H、(C1-C6)烷基、-C(O)NR10R11、-C(O)(C1-C6)烷基或-C(O)O(C1-C6)烷基；
各R6及R9獨立地為H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)鹵烷氧基、(C1-C6)羥基烷 基、(C1-C6)胺基烷基、鹵素、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、-OH、-NH2、CN、-S(O)o(C1-C6)烷基、-NH(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)2；
各R7及R8獨立地為H、(C1-C8)烯基、(C1-C8)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)鹵烷氧基、(C1-C6)羥基烷基、(C1-C6)胺基烷基、鹵素、(C3-C8)環烷基、(C3-C8)環烯基、雜環烷基、-OH、-NH2、-S(O)qNH2、-S(O)qOH、CN或(C1-C18)烷基，其中所述(C1-C18)烷基之0至7個亞甲基視情況經選自由以下組成之群的部分置換：-O-、-NR13-、-S(O)q-、-C(O)-、-C(CH2)-或-C(NH)-，其限制條件為若所述烷基中之任何兩個亞甲基經置換，則兩個-O-、兩個-S(O)q-或兩個-NR13-及-O-與-NR13-不鄰接，其中所述烷基視情況經一或多個R12取代，且其中所述環烷基及環烯基視情況經一或多個R13取代；
R10及R11各自獨立地為H或視情況經一或多個獨立地選自-NH2及OH之取代基取代之(C1-C6)烷基；
R12為D、-OH、鹵素、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、-C(O)OH、-OC(O)(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、(C6-C10)芳基、雜芳基或R17，其中所述環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：-OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、鹵素及R14；
R13為H、-OH、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、(C6-C10)芳基、雜芳基或(C1-C12)烷基，其中所述(C1-C12)烷基之0 至7個亞甲基視情況經選自由以下組成之群的部分置換：-O-、-NR13-、-S(O)r-、-C(O)-或-C(NH)-，其限制條件為若所述烷基中之任何兩個亞甲基經置換，則O及N不鄰接且其中所述烷基視情況經一或多個R15取代，且其中所述環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：-OH、-C(O)OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基及-N((C1-C6)烷基)2；
R14為(C3-C8)環烷基、雜環烷基、-O-(C3-C8)環烷基、-O-雜環烷基、(C1-C12)烷基或(C2-C12)烯基，其中所述(C1-C12)烷基及所述(C2-C12)烯基之0至7個亞甲基視情況經選自由以下組成之群的部分置換：-O-、-NR13-、-S(O)r-、-C(O)-或-C(NH)-，其限制條件為若所述烷基或烯基中之任何兩個亞甲基經置換，則O及N不鄰接且其中所述烷基及烯基視情況經一或多個R15取代，且所述環烷基及雜環烷基視情況經一或多個R16取代；或
當R12為環烷基或雜環烷基時，兩個R14連同其所連接之原子一起形成C=(O)；或當R12為環烷基或雜環烷基時，兩個R14與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R13取代之(C3-C8)環烷基或雜環烷基；或當R12為環烷基或雜環烷基時，兩個R14連同其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R13取代之(C3-C8)螺環烷基或螺雜環烷基；或當R12為環烷基或雜環烷基時，兩個R14連同其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R13取代之(C6-C10)芳基或雜芳基；
R15為-OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、(C6-C10)芳基或雜芳基，其中所述(C3-C8)環烷基及雜環烷基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：(C1-C6)羥基烷基、(C1-C6)胺基烷基、-C(O)OH、-OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2及側氧基；
R16為-OH、-C(O)OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)羥基烷基、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、-O-(C3-C8)環烷基、-O-雜環烷基、(C6-C10)芳基或雜芳基，所述(C3-C8)環烷基及雜環烷基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：(C1-C6)羥基烷基、(C1-C6)胺基烷基、-C(O)OH、-OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2及側氧基；
R17為(C1-C18)烷基或(C2-C18)烯基，其中所述(C1-C18)烷基及所述(C2-C18)烯基之0至8個亞甲基視情況經選自由以下組成之群的部分置換：-O-、-NR13-、-S(O)r-、-C(O)-或-C(NH)-，其限制條件為若所述烷基或烯基中之任何兩個亞甲基經置換，則O及N不鄰接且其中所述烷基及烯基視情況經一或多個R18取代；
R18為視情況經一或多個R21取代之R19、(C6-C10)芳基或雜芳基；
R19為(C1-C18)烷基，其中所述(C1-C18)烷基之0至8個亞甲基視情況經選自由以下組成之群的部分置換：-O-、-NR13-、-S(O)r-、-C(O)-或-C(NH)-，其限制條件為若所 述烷基或烯基中之任何兩個亞甲基經置換，則O及N不鄰接且其中所述烷基視情況經一或多個R20取代；
R20為視情況經一或多個R21取代之(C6-C10)芳基或雜芳基；
R21為H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)鹵烷氧基或鹵素；或
兩個R21在位於相鄰原子上時一起形成視情況經一或多個R22取代之環烷基或雜環烷基；
R22為-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6)烷基、-C(O)N((C1-C6)烷基)2、-C(O)(C3-C7)環烷基或-C(O)雜環烷基，其中所述環烷基及雜環烷基視情況經一或多個獨立地選自-OH及CN取代基取代；
各m、o、p、q及r在每次出現時獨立地為0、1或2；且
n為0、1或2。
本發明之另一態樣係關於一種治療或預防與TGR5調節相關之疾病或病症之方法。所述方法包括向需要對與TGR5調節相關之疾病或病症之治療之患者投與有效量之式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。
本發明之另一態樣係關於一種治療與TGR5活化相關之疾病或病症之方法。所述方法包括向需要對與TGR5活化相關之疾病或病症之治療之患者投與有效量之式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶 劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。
本發明之另一態樣係關於一種治療化學治療誘發之腹瀉之方法。所述方法包括向有需要患者投與有效量之式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。
本發明之另一態樣係關於一種治療II型糖尿病之方法。所述方法包括向有需要患者投與有效量之式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。
本發明之另一態樣係關於一種治療或預防高磷酸鹽血症之方法。所述方法包含向有需要患者投與，包括向有需要患者投與有效量之式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。
本發明之另一個態樣係關於一種治療或預防腎病之方法。所述方法包括向有需要患者投與有效量之式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。
本發明之另一態樣係關於一種降低血清肌酐含量之方法。所述方法包括向有需要患者投與有效量之式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。
本發明之另一態樣係關於一種治療或預防蛋白尿之方法。所述方法包括向有需要患者投與有效量之式 (I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。
本發明之另一態樣係關於一種延遲腎替代治療(RRT)之時間的方法。所述方法包括向有需要患者投與有效量之式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。
本發明之另一態樣係關於降低FGF23含量之方法。所述方法包括向有需要患者投與有效量之式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。
本發明之另一態樣係關於一種降低活性維生素D之高磷酸鹽血性效應之方法。所述方法包括向有需要患者投與有效量之式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。
本發明之另一態樣係關於一種緩解副甲狀腺高能症之方法。所述方法包括向有需要患者投與有效量之式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。
本發明之另一態樣係關於一種降低血清副甲狀腺激素(PTH)之方法。所述方法包括向有需要患者投與有效量之式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。
本發明之另一態樣係關於一種改良內皮細胞 功能不良之方法。所述方法包括向有需要患者投與有效量之式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。
本發明之另一態樣係關於一種降低血管鈣化之方法。所述方法包括向有需要患者投與有效量之式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。
本發明之另一態樣係關於一種降低泌尿磷之方法。所述方法包括向有需要患者投與有效量之式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。
本發明之另一態樣係關於一種校正血清磷含量之方法。所述方法包括向有需要患者投與有效量之式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。
本發明之另一態樣係關於一種降低老年患者中磷酸鹽負荷之方法。所述方法包括向有需要患者投與有效量之式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。
本發明之另一態樣係關於一種降低膳食磷酸鹽吸收之方法。所述方法包括向有需要患者投與有效量之式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。
本發明之另一態樣係關於一種減小腎肥大之 方法。所述方法包括向有需要患者投與有效量之式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。
本發明之另一態樣係關於一種減小心臟肥大之方法。所述方法包括向有需要患者投與有效量之式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。
本發明之另一態樣係關於一種治療及/或預防胃及腸相關病症之方法。所述方法包括向有需要患者投與有效量之式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。
本發明之另一態樣係關於一種治療及/或預防化學治療或輻射治療之副作用之方法。所述方法包括向有需要患者投與有效量之式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。
本發明之另一態樣係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體之用途，其係用於製造用以治療與活化TGR5相關之疾病之藥劑。
本發明之另一態樣係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體之用途，其係用於治療與活化TGR5相關之疾病。
本發明之另一態樣係關於式(I')化合物之前藥，其具有式(II')：
Figure 111129205-A0101-12-0018-389
 其中：
P為-O、-CH2OC(O)(C1-C6)烷基或-CH2OC(O)NRs(C1-C6)烷基，其中所述烷基視情況經-OC(O)(C1-C3)烷基取代；且
Rs為H或(C1-C6)烷基；且
其中P為可裂解基團。
本發明之另一態樣係關於一種式(I')化合物之前藥，其具有式(II)：
Figure 111129205-A0101-12-0018-390
 其中：
P為-O、-CH2OC(O)(C1-C6)烷基或-CH2OC(O)NRs(C1-C6)烷基，其中所述烷基視情況經-OC(O)(C1-C3)烷基取代；且
Rs為H或(C1-C6)烷基；且
其中P為可裂解基團。
本發明進一步提供治療與調節TGR5相關之疾病或病症之方法，包含(但不限於)化學治療誘發之腹瀉、糖尿病、II型糖尿病、妊娠期糖尿病、空腹葡萄糖異常、葡萄糖耐受性異常、胰島素抗性、高血糖症、肥胖症、代謝症候群、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、尤其在短腸症候群期間與非經腸營養相關之病症及大腸急躁症(IBS)，包括向患有所述疾病或病症中之至少一者之患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。
本發明提供作為治療諸如以下疾病之治療劑的TGR5之促效劑：化學治療誘發之腹瀉、糖尿病、II型糖尿病、妊娠期糖尿病、空腹葡萄糖異常、葡萄糖耐受性異常、胰島素抗性、高血糖症、肥胖症、代謝症候群、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、尤其在短腸症候群期間與非經腸營養相關之病症及大腸急躁症(IBS)及與調節TGR5相關之其他疾病。
本發明進一步提供相對於已知TGR5促效劑功效及安全概況改良之化合物及組成物。本發明亦提供具 有在各種類型疾病之治療中對TGR5受體新穎作用機制之藥劑，其包含化學治療誘發之腹瀉、糖尿病、II型糖尿病、妊娠期糖尿病、空腹葡萄糖異常、葡萄糖耐受性異常、胰島素抗性、高血糖症、肥胖症、代謝症候群、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、尤其在短腸症候群期間與非經腸營養相關之病症及大腸急躁症(IBS)。最終，本發明提供具有用於治療TGR5介導之疾病及病症之新穎藥理學策略的醫學團體。
圖1展示有5-氟尿嘧啶(5-FU)誘發之腹瀉的小鼠在用30mg/kg之化合物I-388、0.4mg/kg之替度魯肽及媒劑處理時之糞便形成評分(FFS)。
本發明係關於能夠活化TGR5之化合物及組成物。本發明之特徵在於治療、預防或改善疾病或病症之方法，其中TGR5藉由向有需要患者投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體起作用。本發明之方法可用於藉由活化TGR5受體治療多種TGR5相關疾病及病症。TGR5之活化提供一種治療、預防或改善疾病之新穎方法，所述疾病包含(但不限於)化學治療誘發之腹 瀉、糖尿病、II型糖尿病、妊娠期糖尿病、空腹葡萄糖異常、葡萄糖耐受性異常、胰島素抗性、高血糖症、肥胖症、代謝症候群、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、尤其在短腸症候群期間與非經腸營養相關之病症及大腸急躁症(IBS)。
在本發明之第一態樣中，描述式(I')化合物：
Figure 111129205-A0101-12-0021-391
 及其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、同位素、前藥、立體異構體及互變異構體，其中Q、Q1、Ra、R1、R2、R2'、R3、R4、X1、X2、X3、X4、Y及n如上文所述。
本發明之細節闡述於以下隨附描述中。儘管類似或等效於本文所描述之彼等方法及材料之方法及材料可用於本發明之實踐或測試中，但現描述說明性方法及材料。本發明之其他特徵、目標及優點將在描述及申請專利範圍中闡述。除非上下文另外清楚指示，否則在說明書及隨附申請專利範圍中，單數形成亦包括複數。除非另外規定，否則本文中所用之所有技術及科學術語具有與本發明 所屬領域之一般熟習此項技術者通常所理解相同之含義。本說明書中引用之所有專利及公開案均以全文引用的方式併入本文中。
定義
本發明中使用冠詞「一(a)」及「一(an)」以指一或多個(亦即至少一個)文法冠詞對象。藉助於實例，「元素」意謂一種元素或大於一種元素。
除非另外指出，否則本發明中使用術語「及/或」以意謂「及」或「或」任一者。
術語「視情況經取代」理解為意謂，既定化學部分(例如烷基)可(但不需)鍵結其他取代基(例如雜原子)。舉例而言，視情況經取代之烷基可為完全飽和烷基鏈(亦即純烴)。或者，同一視情況經取代之烷基可具有不同於氫之取代基。舉例而言，其可在任何位置處沿鏈鍵結至鹵素原子、羥基或本文所描述之任何其他取代基。因此，術語「視情況經取代」意謂既定化學部分具有含有其他官能基之潛能，但不必具有任何其他官能基。用於所描述基團之視情況取代之適合取代基包括(但不限於)鹵素、側氧基、-OH、-CN、-COOH、-CH2CN、-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、(C1-C6)鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、-O-(C2-C6)烯基、-O-(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-OC(O)O(C1-C6) 烷基、-NH2、-NH((C1-C6)烷基)、-N((C1-C6)烷基)2、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)NH(C1-C6)烷基、-S(O)2(C1-C6)烷基、-S(O)NH(C1-C6)烷基及S(O)N((C1-C6)烷基)2。取代基本身可視情況經取代。如本文所用，「視情況經取代」亦指經取代或未經取代，其含義描述於下文中。
如本文所用，術語「經取代」意謂指定基團或部分帶有一或多個適合取代基，其中所述取代基可在一或多個位置連接至指定基團或部分。舉例而言，經環烷基取代之芳基可指示環烷基以一鍵或藉由與芳基稠合及共用兩個或更多個共同原子連接至芳基之一個原子。
如本文所用，術語「未經取代」意謂指定基團不帶有取代基。
如本文所用，術語「活化TGR5」意謂一種化合物或一組化合物充當TGR5促效劑或部分促進劑。
除非另外明確定義，否則術語「芳基」係指具有1至3個芳環之環狀芳族烴基，包含單環或雙環基團，諸如苯基、聯二苯或萘基。在含有兩個芳環(雙環等)之情況下，芳基之芳環可在單一位置處接合(例如聯二苯)或稠合(例如萘基)。芳基可視情況在任何連接點處經一或多個取代基(例如1至5個取代基)取代。例示性取代基包含(但不限於)-H、-鹵素、-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、-O-(C2-C6)烯基、-O-(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-OC(O)O(C1-C6)烷基、NH2、 NH((C1-C6)烷基)、N((C1-C6)烷基)2、-S(O)2-(C1-C6)烷基、-S(O)NH(C1-C6)烷基及S(O)N((C1-C6)烷基)2。取代基本身可視情況經取代。此外，當含有兩個稠環時，本文中所定義之芳基可具有與完全飽和環稠合之不飽和或部分飽和環。此等芳基之例示性環系統包含(但不限於)苯基、聯二苯、萘基、蒽基、丙烯合萘基、菲基、二氫茚基、茚基、四氫萘基、四氫苯并輪烯基及其類似基團。
除非另外明確定義，否則「雜芳基」意謂具有5至24個環原子之單價單環芳基或含有一或多個選自N、O或S之環雜原子、剩餘環原子為C之多環芳基。如本文所定義之雜芳基亦意謂雙環雜芳族基團，其中雜原子選自N、O或S。芳基視情況獨立地經一或多個本文所述之取代基取代。實例包含(但不限於)呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、吲哚基、噻吩-2-基、喹啉基、苯并哌喃基、異噻唑基、噻唑基、噻二唑、吲唑、苯并咪唑基、噻吩并[3,2-b]噻吩、***基、三嗪基、咪唑并[1,2-b]吡唑基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、吲哚啉基、吲哚啉酮基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并呋喃基、苯并呋喃、苯并二氫哌喃基、硫代苯并二氫哌喃基、四氫喹啉基、二氫苯并噻嗪、二氫苯并噁烷基、喹啉 基、異喹啉基、1,6-萘啶基、苯并[de]異喹啉基、吡啶并[4,3-b][1,6]萘啶基、噻吩并[2,3-b]吡嗪基、喹唑啉基、四唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶基、異吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,4-b]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[5,4-b]吡啶基、吡咯并[1,2-a]嘧啶基、四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶基、3,4-二氫-2H-1λ2-吡咯并[2,1-b]嘧啶、二苯并[b,d]噻吩、吡啶-2-酮、呋喃并[3,2-c]吡啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噻嗪基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、呋喃并[2,3-b]吡啶基、苯并噻吩基、1,5-萘啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶、[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶基、苯并[1,2,3]***基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]***并[4,3-b]噠嗪基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[c][1,2,5]噁二唑、1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮、3,4-二氫-2H-吡唑并[1,5-b][1,2]噁嗪基、4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶基、噻唑并[5,4-d]噻唑基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、噻吩并[2,3-b]吡咯基、3H-吲哚基及其衍生物。此外，當含有兩個稠環時，本文中所定義之芳基可具有與完全飽和環稠合之不飽和或部分飽和環。此等雜芳基之例示性環系統包含吲哚啉基、吲哚啉酮基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并呋喃、苯并二氫哌喃基、硫代苯并二氫哌喃基、四氫喹啉基、二氫苯并噻嗪、3,4-二氫-1H-異喹啉基、2,3-二氫苯并呋喃、吲哚啉基、吲哚基及二氫苯并噁烷基。
鹵素或「鹵基」係指氟、氯、溴或碘。
烷基係指含有1-12個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴。(C1-C6)烷基之實例包含(但不限於)甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、異戊基、新戊基及異己基。
「烷氧基」係指含有1-12個碳原子且鏈中含有末端「O」之直鏈或分支鏈飽和烴，亦即-O(烷基)。烷氧基之實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、第三丁氧基或戊氧基。
「烷基」係指含有2-12個碳原子之直鏈或分支鏈不飽和烴。「烯基」在鏈中含有至少一個雙鍵。烯基之雙鍵可與另一不飽和基團非結合或結合。烯基之實例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、戊烯基或己烯基。烯基可未經取代或經取代。如本文所定義，烯基可為直鏈或分支鏈。
「炔基」係指含有2-12個碳原子之直鏈或分支鏈不飽和烴。「炔基」在鏈中含有至少一個參鍵。烯基之實例包括乙炔基、炔丙基、正丁炔基、異丁炔基、戊炔基或己炔基。炔基可未經取代或經取代。
術語「伸烷基(alkylene/alkylenyl)」係指二價烷基。以上提及之單價烷基中之任一者藉由自烷基提取第二氫原子可為伸烷基。如本文所定義，伸烷基亦可為C1-C6伸烷基。伸烷基進一步可為C1-C4伸烷基。典型伸烷基包含(但不限於)-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH2CH2- 、-CH2CH2CH2CH2-及其類似基團。
如本文所用，術語「胺基烷基」係指如本文所定義之烷基，其經一或多個胺基取代。胺基烷基之實例包含(但不限於)胺基甲基、二胺基甲基、胺基乙基、1,2-胺基乙基等。
「環烷基」意謂含有3-18個碳原子(例如C3-C10)之單環或多環飽和碳環(例如稠合、橋接或螺環)。環烷基之實例包含(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、蒈烷基(norboranyl)、冰片基、雙環[2.2.2]辛基或雙環[2.2.2]辛烯基。
「雜環基」或「雜環烷基」意謂含有碳及獲自氧、氮、或硫之雜原子之單環或多環(例如稠合、橋接或螺環)，且其中不存在環碳或雜原子中共用之非定域
Figure 111129205-A0101-12-0027-36
電子(芳香性)。雜環烷基可為3、4、5、6、7、8、9、10、11-或12員環。雜環烷基環結構可經一或多個取代基取代。取代基本身可視情況經取代。雜環基環之實例包含(但不限於)氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、噁唑啉基、噁唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、哌喃基、硫代哌喃基、四氫哌喃基、二噁啉基、哌啶基、嗎啉基硫嗎啉基、硫嗎啉基S-氧化物、硫嗎啉基S-二氧化物、哌嗪基、氮呯基、氧呯基、二氮呯基、莨菪烷基、噁唑啶酮基及高莨菪烷基。根據本發明，3至10員雜環基係指含有3與10個之間的原子之飽和或 部分飽和非芳環結構，其中存在至少一個雜原子選自群N、O或S。
術語「羥基烷基」意謂如上文所定義之烷基，其中所述烷基經一或多個-OH基團取代。羥基烷基之實例包含HO-CH2-、HO-CH2-CH2-及CH3-CH(OH)-。
如本文所用，術語「鹵烷基」係指如本文所定義之烷基，其經一或多個鹵素取代。鹵基烷基之實例包含(但不限於)三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、三氯甲基等。
如本文所用，術語「鹵烷氧基」係指如本文所定義之烷氧基，其經一或多個鹵素取代。鹵基烷基之實例包含(但不限於)三氟甲氧基、二氟甲氧基、五氟乙氧基、三氯甲氧基等。
如本文所用，術語「氰基」意謂碳原子藉由參鍵，亦即C≡N接合至氮原子之取代基。
如本文所用，術語「胺」係指一級(R-NH2，R≠H)、二級(R2-NH，R2≠H)及三級(R3-N，R≠H)胺。經取代之胺意欲意謂氫原子中之至少一者已經取代基置換之胺。
如本文所用，術語「胺基」意謂含有至少一個氮原子之取代基。特定言之，NH2、-NH(烷基)或烷基胺基、-N(烷基)2或二烷基胺基、醯胺-、碳醯胺-、尿素及磺醯胺取代基包含於術語「胺基」中。
如本文所用，術語「二烷基胺基」係指胺基 或NH2基團，其中兩個氫已經如上文所定義之烷基置換，亦即-N(烷基)2。胺基上之烷基可為相同或不同烷基。烷基胺基之實例包含(但不限於)二甲胺基(亦即-N(CH3)2)、二乙胺基、二丙胺基、二異丙胺基、二正丁胺基、二第二丁胺基、二第三丁胺基、甲基(乙基)胺基、甲基(丁胺基)等。
「螺環烷基」或「螺環基」意謂兩個環經由單個原子連接之碳雙環系統。環在尺寸及性質方面可不同，或在尺寸及性質方面相同。實例包括螺戊烷、螺己烷、螺庚烷、螺辛烷、螺壬烷或螺癸烷。螺環中之一或兩個環可稠合至另一環碳環、雜環、芳環或雜芳環。螺環中之一或多個碳原子可經雜原子(例如O、N、S或P)取代。(C3-C12)螺環烷基為含有3與12個之間的碳原子之螺環。一或多個碳原子可經雜原子取代。
術語「螺雜環烷基」或「螺雜環基」理解為意謂其中至少一個環為雜環(例如至少一個環為呋喃基、嗎啉基或哌啶基)之螺環。
術語「溶劑合物」係指由溶質及溶劑形成之具有可變化學計量之複合物。出於本發明之目的此類溶劑可不干擾溶質之生物活性。適合溶劑之實例包含(但不限於)水、MeOH、EtOH及AcOH。其中水為溶劑分子之溶劑合物典型地稱為水合物。水合物包含含有化學計量之量之水的組成物以及含有可變量之水的組成物。
術語「異構體」係指具有相同組成及分子量 但物理及/或化學性質不同之化合物。結構差異可在構造(幾何異構體)或旋轉偏光平面之能力(立體異構體)方面。關於立體異構體，式(I)化合物可具有一或多個不對稱碳原子且可以外消旋體、外消旋混合物形式及以個別對映異構體或非對映異構體形式出現。
本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽可含有一或多個不對稱中心且因此可產生對映異構體、非對映異構體及其他立體異構形式，其可根據絕對立體化學而定義為(R)-或(S)-，或針對胺基酸定義為(D)-或(L)-。本發明意欲包含所有此類可能異構體，以及其外消旋及光學純形式。光學活性之(+)及(-)、(R)-及(S)-或(D)-及(L)-異構體可使用對掌性合成子(synthon)或對掌性試劑製備，或使用習知技術(例如層析及分步結晶)解析。用於個別對映異構體之製備/分離的習知技術包括由適合光學純前驅體對掌性合成或使用例如對掌性高壓液相層析(HPLC)對外消旋體(或鹽或衍生物之外消旋體)進行解析。當本文所描述之化合物含有烯系雙鍵或其他幾何不對稱中心時且除非另外規定，否則化合物意欲包含E及Z幾何異構體。同樣，亦希望包含所有互變異構形式。
「立體異構體」係指由相同鍵所鍵結之相同原子構成但具有不可互換的不同三維結構之化合物。本發明涵蓋各種立體異構體及其混合物且包含「對映異構體」，對映異構體係指分子互為不可重迭之鏡像的兩種立體異構體。
「互變異構體」係指質子自分子之一個原子轉移至同一分子之另一原子。本發明包含任何該等化合物之互變異構體。
本文中所用之化學命名方案及結構圖為I.U.P.A.C.命名法系統之修改形式，其使用「IUPAC命名插件」軟體程式(ChemAxon)及/或ChemDraw軟體Struct=Name Pro 11.0程式(CambridgeSoft)。對於本文所用之複雜化學名稱，取代基通常在其所連接之基團之前命名。舉例而言，環丙基乙基包含具有環丙基取代基之乙基主鏈。
本發明亦包含包括有效量之所揭示之化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組成物。代表性「醫藥學上可接受之鹽」包括例如水溶性及非水溶性鹽，諸如乙酸鹽、胺芪磺酸鹽(amsonate)(4,4-二胺基芪-2,2-二磺酸鹽)、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、丁酸鹽、鈣鹽、乙二胺四乙酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、克拉維酸鹽(clavulariate)、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、菲那酸鹽(fiunarate)、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙內醯胺苯胂酸鹽、六氟磷酸鹽、己基間苯二酚酸鹽(hexylresorcinate)、海卓胺鹽(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、異硫代羥酸鹽(isothionate)、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、鎂鹽、 蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基磺酸鹽、半乳糖二酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸酯、雙羥萘酸鹽(1,1-亞甲基-雙-2-羥基-3-萘甲酸鹽，恩波酸鹽(einbonate))、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、苦味酸鹽、多聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、對甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、蘇拉酸鹽(suramate)、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘化物及戊酸鹽。
「患者」或「個體」為哺乳動物，例如人類、小鼠、大鼠、天竺鼠、犬、貓、馬、牛、豬或非人類靈長類動物，諸如猴子、黑猩猩、狒狒或恆河猴。
當與化合物一起使用時，「有效量」為對於在如本文所描述之個體中治療或預防疾病有效之量。
如本發明所使用，術語「載劑」涵蓋載劑、賦形劑及稀釋劑，且意謂參與將藥劑自個體身體之一個器官或部分攜載或輸送至身體之另一器官或部分的材料、組成物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或封裝材料。
關於個體之術語「治療」係指改善個體之病症之至少一種症狀。治療包含治癒、改善或至少部分減輕病症。
除非另外指明，否則術語「病症」在本發明 用於意謂術語疾病、病狀或疾病且其可與該等術語互換使用。
如本發明中所使用之術語「投與(administer)」、「投與(administering)」或「投與(administration)」係指向個體直接投與所揭示之化合物或所揭示之化合物或組成物之醫藥學上可接受之鹽，或向個體投與該化合物之前藥衍生物或類似物或該化合物或組成物之醫藥學上可接受之鹽，其可在個體身體內形成當量活性化合物。
本發明化合物亦可製成前藥，例如醫藥學上可接受之前藥。術語「前藥(pro-drug)」及「前藥(prodrug)」在本文中可互換使用且係指活體內釋放活性親本藥物之任何化合物。因為已知前藥會增強藥劑之許多所需品質(例如溶解度、生物可用性、製造等)，故本發明化合物可以前藥形式遞送。因此，本發明意欲涵蓋目前所主張之化合物之前藥、其遞送之方法及含有其之組成物。「前藥」意欲包含當向個體投與此類前藥時活體內釋放本發明之活性親本藥物之任何共價鍵結載劑。本發明中之前藥藉由以一定方式修飾化合物中所存在之官能基，以使得修飾以程序操作方式或活體內裂解成親本化合物來製備。前藥包含本發明化合物，其中羥基、胺基、巰基、羧基或羰基鍵結至任何基團，其可分別活體內裂解以形成自由羥基、自由胺基、自由巰基、自由羧基或自由羰基。
前藥之實例包含(但不限於)本發明化合物 及其類似物中之羥基官能基之酯(例如乙酸酯、二烷基胺基乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯、硫酸酯、N-氧化物及苯甲酸酯衍生物)及胺基甲酸酯(例如N,N-二甲胺基羰基)、羧基官能基之酯(例如乙酯、(N-嗎啉基)乙醇酯)、胺基官能基之N-醯基衍生物(例如N-乙醯基)、N-曼尼希鹼(N-Marnich base)、希夫鹼(Schiff base)及烯胺酮、酮及醛官能基之肟、縮醛、縮酮及烯醇酯，參見本德歌德(Bundegaard),H.，《前藥設計(Design of Prodrugs)》，第1-92頁，Elesevier,New York-Oxford(1985)。
本發明係關於能夠活化TGR5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體，其適用於治療與TGR5受體調節相關之疾病及病症。本發明進一步係關於適用於活化TGR5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。
在一個實施例中，式(I')化合物具有式(I)或(Ia')之結構：
Figure 111129205-A0101-12-0034-392
 及其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、同位素、前藥、立體異構體及互變異構體。
在一個實施例中，式(I')化合物具有式(Ib')或(Ic')之結構：
Figure 111129205-A0101-12-0035-393
 及其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、同位素、前藥、立體異構體及互變異構體。
在另一實施例中，式(I')之化合物具有式(Ia)之結構：
Figure 111129205-A0101-12-0035-394
 及其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、同位素、前藥、立體異構體及互變異構體。
在另一實施例中，式(I')化合物具有式(Ib)之結構：
Figure 111129205-A0101-12-0036-395
 及其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、同位素、前藥、立體異構體及互變異構體。
在一個實施例中，式(I')化合物具有式(Ic)之結構：
Figure 111129205-A0101-12-0036-396
 及其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、同位素、前藥、立體異構體及互變異構體。
在另一實施例中，式(I')化合物具有式(Id)、式(Ie)、式(If)或式(Ig)之結構：
Figure 111129205-A0101-12-0037-397
 及其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、同位素、前藥、立體異構體及互變異構體。
在另一實施例中，式(I')化合物具有式(Ih)、式(Ij)、式(Ik)、式(Im)之結構：
Figure 111129205-A0101-12-0037-398
Figure 111129205-A0101-12-0038-399
 及其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、同位素、前藥、立體異構體及互變異構體。
在另一實施例中，式(I')化合物具有式(Io)、式(Ip)、式(Iq)或式(Ir)之結構：
Figure 111129205-A0101-12-0038-400
 及其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、同位素、前藥、立體異構體及互變異構體。
在另一實施例中，式(I')化合物具有式(Iu)、式(Iv)、式(Iw)或式(Ix)之結構：
Figure 111129205-A0101-12-0039-401
 及其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、同位素、前藥、立體異構體及互變異構體。
在另一實施例中，式(I')化合物具有式(Iy)、式(Iz)、式(Iaa)或式(Ibb)之結構：
Figure 111129205-A0101-12-0039-402
Figure 111129205-A0101-12-0040-403
 及其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、同位素、前藥、立體異構體及互變異構體。
在一個實施例中，式(I')化合物具有式(Icc)之結構：
Figure 111129205-A0101-12-0040-404
 及其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、同位素、前藥、立體異構體及互變異構體。
在一個實施例中，式(I')化合物為具有式 (II')或(II)之前藥：
Figure 111129205-A0101-12-0041-407
 其中：
P為-O、-CH2OC(O)(C1-C6)烷基或-CH2OC(O)NRs(C1-C6)烷基，其中所述烷基視情況經-OC(O)(C1-C3)烷基取代；且
Rs為H或(C1-C6)烷基；且
其中P為可裂解基團。
在一個實施例中，P為-O、
Figure 111129205-A0101-12-0041-405
或
Figure 111129205-A0101-12-0041-406
。
在上式之一些實施例中：
Q為-NR5-或-O-；
X1為CR6或N；
X2為CR7或N；
X3為CR8或N；
X4為CR9或N；
R1為H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)鹵烷氧基、鹵素、-S(O)p(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、-O-(C3-C8)環烷基或-O-雜環烷基，其中所述烷基、烷氧基、環烷基及雜環烷基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、(C1-C4)烷氧基、-OH、-NH2、-NH(C1-C4)烷基及-N((C1-C4)烷基)2；
R2及R2'各自獨立地為(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷基或(C1-C6)鹵烷氧基；或
R2及R2'連同其所連接之碳原子一起形成(C3-C8)環烷基或雜環烷基；
各R3在每次出現時獨立地為(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)鹵烷氧基、鹵素、-S(O)p(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、-O-(C3-C8)環烷基或-O-雜環烷基，其中所述烷基、烷氧基、環烷基及雜環烷基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、(C1-C4)烷氧基、-OH、-NH2、-NH(C1-C4)烷基及-N((C1-C4)烷基)2；
R4為H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)鹵烷氧基、(C1-C6)羥基烷基、(C1-C6)胺基烷基、鹵素、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、-OH、-NH2、CN、-S(O)m(C1-C6)烷基、-NH(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)2；
R5為H、(C1-C6)烷基、-C(O)NR10R11、-C(O)(C1-C6)烷基或-C(O)O(C1-C6)烷基；
各R6及R9獨立地為H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧 基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)鹵烷氧基、(C1-C6)羥基烷基、(C1-C6)胺基烷基、鹵素、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、-OH、-NH2、CN、-S(O)o(C1-C6)烷基、-NH(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)2；
各R7及R8獨立地為H、(C1-C8)烯基、(C1-C8)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)鹵烷氧基、(C1-C6)羥基烷基、(C1-C6)胺基烷基、鹵素、(C3-C8)環烷基、(C3-C8)環烯基、雜環烷基、-OH、-NH2、-S(O)qNH2、-S(O)qOH、CN或(C1-C18)烷基，其中所述(C1-C18)烷基之0至7個亞甲基視情況經選自由以下組成之群的部分置換：-O-、-NR13-、-S(O)q-、-C(O)-、-C(CH2)-或-C(NH)-，其限制條件為若所述烷基中之任何兩個亞甲基經置換，則兩個-O-、兩個-S(O)q-或兩個-NR13-及-O-與-NR13-不鄰接，其中所述烷基視情況經一或多個R12取代，且其中所述環烷基及環烯基視情況經一或多個R13取代；
R10及R11各自獨立地為H或視情況經一或多個獨立地選自-NH2及OH之取代基取代之(C1-C6)烷基；
R12為-OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、-C(O)OH、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、(C6-C10)芳基或雜芳基，其中所述環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：-OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2及R14；
R13為H、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、(C6-C10)芳基、雜芳基或(C1-C12)烷基，其中所述(C1-C12)烷基之0至7個 亞甲基視情況經選自由以下組成之群的部分置換：-O-、-NR13-、-S(O)r-、-C(O)-或-C(NH)-，其限制條件為若所述烷基中之任何兩個亞甲基經置換，則O及N不鄰接且其中所述烷基視情況經一或多個R15取代，且其中所述環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：-OH、-C(O)OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基及-N((C1-C6)烷基)2；
R14為(C3-C8)環烷基、雜環烷基、-O-(C3-C8)環烷基、-O-雜環烷基、(C1-C12)烷基或(C2-C12)烯基，其中所述(C1-C12)烷基及所述(C2-C12)烯基之0至7個亞甲基視情況經選自由以下組成之群的部分置換：-O-、-NR13-、-S(O)r-、-C(O)-或-C(NH)-，其限制條件為若所述烷基或烯基中之任何兩個亞甲基經置換，則O及N不鄰接且其中所述烷基及烯基視情況經一或多個R15取代，且所述環烷基及雜環烷基視情況經一或多個R16取代；或
當R12為環烷基或雜環烷基時，兩個R14連同其所連接之原子一起形成C=(O)；或兩個R14連同其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R13取代之(C3-C8)環烷基或雜環烷基；或當R12為環烷基或雜環烷基時，兩個R14連同其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R13取代之(C3-C8)螺環烷基或螺雜環烷基；
R15為-OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、(C6-C10)芳基或雜芳基，其中所述(C3-C8)環烷基及雜環烷基視情況經一或多個 選自以下之取代基取代：(C1-C6)羥基烷基、(C1-C6)胺基烷基、-C(O)OH、-OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2及側氧基；
R16為-OH、-C(O)OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)羥基烷基、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、-O-(C3-C8)環烷基、-O-雜環烷基、(C6-C10)芳基或雜芳基，其中所述(C3-C8)環烷基及雜環烷基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：(C1-C6)羥基烷基、(C1-C6)胺基烷基、-C(O)OH、-OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基，
-N((C1-C6)烷基)2及側氧基；
各m、o、p、q及r在每次出現時獨立地為0、1或2；且
N為0、1或2
在上式之一些實施例中：
Q為-NR5-或-O-；
X1為CR6或N；
X2為CR7或N；
X3為CR8或N；
X4為CR9或N；
R1為(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)鹵烷氧基、鹵素、-S(O)p(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、-O-(C3-C8)環烷基或-O-雜環烷基，其中所述烷基、烷氧基、環烷基及雜環烷基視情況經一或多個選 自以下之取代基取代：鹵素、(C1-C4)烷氧基、-OH、-NH2、-NH(C1-C4)烷基及-N((C1-C4)烷基)2；
R2及R2'各自獨立地為(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷基或(C1-C6)鹵烷氧基；或
R2及R2'連同其所連接之碳原子一起形成(C3-C8)環烷基或雜環烷基；
各R3在每次出現時獨立地為(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)鹵烷氧基、鹵素、-S(O)p(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、-O-(C3-C8)環烷基或-O-雜環烷基，其中所述烷基、烷氧基、環烷基及雜環烷基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、(C1-C4)烷氧基、-OH、-NH2、-NH(C1-C4)烷基及-N((C1-C4)烷基)2；
R4為H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)鹵烷氧基、(C1-C6)羥基烷基、(C1-C6)胺基烷基、鹵素、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、-OH、-NH2、CN、-S(O)m(C1-C6)烷基、-NH(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)2；
R5為H、(C1-C6)烷基、-C(O)NR10R11、-C(O)(C1-C6)烷基或-C(O)O(C1-C6)烷基；
各R6及R9獨立地為H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)鹵烷氧基、(C1-C6)羥基烷基、(C1-C6)胺基烷基、鹵素、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、-OH、-NH2、CN、-S(O)o(C1-C6)烷基、-NH(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)2；
各R7及R8獨立地為H、(C1-C8)烯基、(C1-C8)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)鹵烷氧基、(C1-C6)羥基烷基、(C1-C6)胺基烷基、鹵素、(C3-C8)環烷基、(C3-C8)環烯基、雜環烷基、-OH、-NH2、CN或(C1-C18)烷基，其中所述(C1-C18)烷基之0至7個亞甲基視情況經選自由以下組成之群的部分置換：-O-、-NR13-、-S(O)q-、-C(O)-、-C(CH2)-或-C(NH)-，其限制條件為若所述烷基中之任何兩個亞甲基經置換，則兩個-O-、兩個-S(O)q-或兩個-NR13-及-O-與-NR13-不鄰接，其中所述烷基視情況經一或多個R12取代，且其中所述環烷基及環烯基視情況經一或多個R13取代；
R10及R11各自獨立地為H或視情況經一或多個獨立地選自-NH2及OH之取代基取代之(C1-C6)烷基；
R12為-OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、-C(O)OH、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、(C6-C10)芳基或雜芳基，其中所述環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：-OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2及R14；
R13為H、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、(C6-C10)芳基、雜芳基或(C1-C12)烷基，其中所述(C1-C12)烷基之0至7個亞甲基視情況經選自由以下組成之群的部分置換：-O-、-NR13-、-S(O)r-、-C(O)-或-C(NH)-，其限制條件為若所述烷基中之任何兩個亞甲基經置換，則O及N不鄰接且其中所述烷基視情況經一或多個R15取代，且其中所述環烷 基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：-OH、-C(O)OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基及-N((C1-C6)烷基)2；
R14為(C3-C8)環烷基、雜環烷基、-O-(C3-C8)環烷基、-O-雜環烷基、(C1-C12)烷基或(C2-C12)烯基，其中所述(C1-C12)烷基及所述(C2-C12)烯基之0至7個亞甲基視情況經選自由以下組成之群的部分置換：-O-、-NR13-、-S(O)r-、-C(O)-或-C(NH)-，其限制條件為若所述烷基或烯基中之任何兩個亞甲基經置換，則O及N不鄰接且其中所述烷基及烯基視情況經一或多個R15取代，且所述環烷基及雜環烷基視情況經一或多個R16取代；或
當R12為環烷基或雜環烷基時，兩個R14連同其所連接之原子一起形成C=(O)；或兩個R14連同其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R13取代之(C3-C8)環烷基或雜環烷基；或當R12為環烷基或雜環烷基時，兩個R14連同其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R13取代之(C3-C8)螺環烷基或螺雜環烷基；
R15為-OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、(C6-C10)芳基或雜芳基，其中所述(C3-C8)環烷基及雜環烷基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：(C1-C6)羥基烷基、(C1-C6)胺基烷基、-C(O)OH、-OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2及側氧基；
R16為-OH、-C(O)OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、 -N((C1-C6)烷基)2、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)羥基烷基、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、-O-(C3-C8)環烷基、-O-雜環烷基、(C6-C10)芳基或雜芳基，其中所述(C3-C8)環烷基及雜環烷基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：(C1-C6)羥基烷基、(C1-C6)胺基烷基、-C(O)OH、-OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2及側氧基；
各m、o、p、q及r在每次出現時獨立地為0、1或2；且
n為0、1或2。
在上式之一些實施例中：
Q為-NR5-或-O-；
R1為H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)鹵烷氧基、鹵素、-S(O)p(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、-O-(C3-C8)環烷基或-O-雜環烷基，其中所述烷基、烷氧基、環烷基及雜環烷基視情況經一或多個選自(C1-C4)烷氧基或-OH之取代基取代；
R2及R2'各自獨立地為(C1-C4)烷基；或
R2及R2'連同其所連接之碳原子一起形成(C3-C8)環烷基或雜環烷基；
各R3在每次出現時獨立地為鹵素；
R4為H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)鹵烷氧基、(C1-C6)羥基烷基、(C1-C6)胺基烷基、鹵素、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、-OH、-NH2、CN、-S(O)m(C1-C6)烷基、-NH(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)2；
R5為H、(C1-C6)烷基、-C(O)NR10R11、-C(O)(C1-C6)烷基或-C(O)O(C1-C6)烷基；
各R6及R9獨立地為H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)鹵烷氧基、(C1-C6)羥基烷基、(C1-C6)胺基烷基、鹵素、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、-OH、-NH2、CN、-S(O)o(C1-C6)烷基、-NH(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)2；
各R7及R8獨立地為H、(C1-C8)烯基、(C1-C8)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)鹵烷氧基、(C1-C6)羥基烷基、(C1-C6)胺基烷基、鹵素、(C3-C8)環烷基、(C3-C8)環烯基、雜環烷基、-OH、-NH2、CN或(C1-C18)烷基，其中所述(C1-C18)烷基之0至7個亞甲基視情況經選自由以下組成之群的部分置換：-O-、-NR13-、-S(O)q-、-C(O)-、-C(CH2)-或-C(NH)-，其限制條件為若所述烷基中之任何兩個亞甲基經置換，則兩個-O-、兩個-S(O)q-或兩個-NR13-及-O-與-NR13-不鄰接，其中所述烷基視情況經一或多個R12取代，且其中所述環烷基及環烯基視情況經一或多個R13取代；
R10及R11各自獨立地為H或視情況經一或多個獨立地選自-NH2及OH之取代基取代之(C1-C6)烷基；
R12為-OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、-C(O)OH、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、(C6-C10)芳基或雜芳基，其中所述環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：-OH、-NH2、 -NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2及R14；
R13為H、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、(C6-C10)芳基、雜芳基或(C1-C12)烷基，其中所述(C1-C12)烷基之0至7個亞甲基視情況經選自由以下組成之群的部分置換：-O-、-NR13-、-S(O)r-、-C(O)-或-C(NH)-，其限制條件為若所述烷基中之任何兩個亞甲基經置換，則O及N不鄰接且其中所述烷基視情況經一或多個R15取代，且其中所述環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：-OH、-C(O)OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基及-N((C1-C6)烷基)2；
R14為(C3-C8)環烷基、雜環烷基、-O-(C3-C8)環烷基、-O-雜環烷基、(C1-C12)烷基或(C2-C12)烯基，其中所述(C1-C12)烷基及所述(C2-C12)烯基之0至7個亞甲基視情況經選自由以下組成之群的部分置換：-O-、-NR13-、-S(O)r-、-C(O)-或-C(NH)-，其限制條件為若所述烷基或烯基中之任何兩個亞甲基經置換，則O及N不鄰接且其中所述烷基及烯基視情況經一或多個R15取代，且所述環烷基及雜環烷基視情況經一或多個R16取代；或
當R12為環烷基或雜環烷基時，兩個R14連同其所連接之原子一起形成C=(O)；或兩個R14連同其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R13取代之(C3-C8)環烷基或雜環烷基；或當R12為環烷基或雜環烷基時，兩個R14連同其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R13取代之(C3-C8)螺環烷基或螺雜環烷基；
R15為-OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、(C6-C10)芳基或雜芳基，其中所述(C3-C8)環烷基及雜環烷基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：(C1-C6)羥基烷基、(C1-C6)胺基烷基、-C(O)OH、-OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2及側氧基；
R16為-OH、-C(O)OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)羥基烷基、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、-O-(C3-C8)環烷基、-O-雜環烷基、(C6-C10)芳基或雜芳基，其中所述(C3-C8)環烷基及雜環烷基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：(C1-C6)羥基烷基、(C1-C6)胺基烷基、-C(O)OH、-OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2及側氧基；
各m、o、p、q及r在每次出現時獨立地為0、1或2；且
n為0或1。
在上式之一些實施例中：
Q為-O-；
R1為H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)鹵烷氧基、鹵素、-S(O)p(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、-O-(C3-C8)環烷基或-O-雜環烷基，其中所述烷基、烷氧基、環烷基及雜環烷基視情況經一或多個選自(C1-C4)烷氧基及-OH之取代基取代；
R2及R2'各自獨立地為(C1-C4)烷基；或
R2及R2'連同其所連接之碳原子一起形成(C3-C8)環烷基或雜環烷基；
各R3在每次出現時獨立地為鹵素；
R4為H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)鹵烷氧基、(C1-C6)羥基烷基、(C1-C6)胺基烷基、鹵素、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、-OH、-NH2、CN、-S(O)m(C1-C6)烷基、-NH(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)2；
各R6及R9獨立地為H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)鹵烷氧基、(C1-C6)羥基烷基、(C1-C6)胺基烷基、鹵素、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、-OH、-NH2、CN、-S(O)o(C1-C6)烷基、-NH(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)2；
各R7及R8獨立地為H、(C1-C8)烯基、(C1-C8)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)鹵烷氧基、(C1-C6)羥基烷基、(C1-C6)胺基烷基、鹵素、(C3-C8)環烷基、(C3-C8)環烯基、雜環烷基、-OH、-NH2、CN或(C1-C18)烷基，其中所述(C1-C18)烷基之0至7個亞甲基視情況經選自由以下組成之群的部分置換：-O-、-NR13-、-S(O)q-、-C(O)-、-C(CH2)-或-C(NH)-，其限制條件為若所述烷基中之任何兩個亞甲基經置換，則兩個-O-、兩個-S(O)q-或兩個-NR13-及-O-與-NR13-不鄰接，其中所述烷基視情況經一或多個R12取代，且其中所述環烷基及環烯基視情況經一或多個R13取代；
R10及R11各自獨立地為H或視情況經一或多個獨立 地選自-NH2及OH之取代基取代之(C1-C6)烷基；
R12為-OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、-C(O)OH、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、(C6-C10)芳基或雜芳基，其中所述環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：-OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2及R14；
R13為H、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、(C6-C10)芳基、雜芳基或(C1-C12)烷基，其中所述(C1-C12)烷基之0至7個亞甲基視情況經選自由以下組成之群的部分置換：-O-、-NR13-、-S(O)r-、-C(O)-或-C(NH)-，其限制條件為若所述烷基中之任何兩個亞甲基經置換，則O及N不鄰接且其中所述烷基視情況經一或多個R15取代，且其中所述環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：-OH、-C(O)OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基及-N((C1-C6)烷基)2；
R14為(C3-C8)環烷基、雜環烷基、-O-(C3-C8)環烷基、-O-雜環烷基、(C1-C12)烷基或(C2-C12)烯基，其中所述(C1-C12)烷基及所述(C2-C12)烯基之0至7個亞甲基視情況經選自由以下組成之群的部分置換：-O-、-NR13-、-S(O)r-、-C(O)-或-C(NH)-，其限制條件為若所述烷基或烯基中之任何兩個亞甲基經置換，則O及N不鄰接且其中所述烷基及烯基視情況經一或多個R15取代，且所述環烷基及雜環烷基視情況經一或多個R16取代；或
當R12為環烷基或雜環烷基時，兩個R14連同其所連 接之原子一起形成C=(O)；或兩個R14連同其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R13取代之(C3-C8)環烷基或雜環烷基；或當R12為環烷基或雜環烷基時，兩個R14連同其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R13取代之(C3-C8)螺環烷基或螺雜環烷基；
R15為-OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、(C6-C10)芳基或雜芳基，其中所述(C3-C8)環烷基及雜環烷基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：(C1-C6)羥基烷基、(C1-C6)胺基烷基、-C(O)OH、-OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2及側氧基；
R16為-OH、-C(O)OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)羥基烷基、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、-O-(C3-C8)環烷基、-O-雜環烷基、(C6-C10)芳基或雜芳基，其中所述(C3-C8)環烷基及雜環烷基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：(C1-C6)羥基烷基、(C1-C6)胺基烷基、-C(O)OH、-OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2及側氧基；
各m、o、p、q及r在每次出現時獨立地為0、1或2；且
n為0或1。
在上式之一些實施例中，Q為-NR5-。在另一實施例中，Q為-O-。在又一實施例中，-O-、-N(CH3)-、-N(H)-或-N(C(O)NH2)-。在另一實施例中，Q為-NH-或-O- 。
在上式之一些實施例中，X1為CR6，X2為CR7，X3為CR8，且X4為CR9。在另一實施例中，X1為N，X2為CR7，X3為CR8，且X4為CR9。在另一實施例中，X1為CR6，X2為N，X3為CR8，且X4為CR9。在另一實施例中，X1為CR6，X2為CR7，X3為N，且X4為CR9。在又一實施例中，X1為CR6，X2為CR7，X3為CR8，且X4為N。在另一實施例中，X1為N，X2為CR7，X3為N，且X4為CR9。在又一實施例中，X1為N，X2為CR7，X3為CR8，且X4為N。在另一實施例中，X1為CR6，X2為N，X3為CR8，且X4為N。
在上式之一些實施例中，R1為H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)鹵烷氧基、鹵素、-S(O)p(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、-O-(C3-C8)環烷基或-O-雜環烷基，其中所述烷基、烷氧基、環烷基及雜環烷基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、(C1-C4)烷氧基、-OH、-NH2、-NH(C1-C4)烷基及-N((C1-C4)烷基)2。在另一實施例中，R1為H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)鹵烷氧基、鹵素、-S(O)p(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、-O-(C3-C8)環烷基或-O-雜環烷基，其中所述烷基、烷氧基、環烷基及雜環烷基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、(C1-C4)烷氧基及-OH。在又一實施例中，R1為H、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、F、Cl、 -OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH(CH3)3、-OCF3、-OCH2CF3、-CH2OCH3、-SCH3、-SCH2CH3或-SCH(CH3)2，其中各者視情況經-OH取代。在另一實施例中，R1為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-O-環丙基、-O-環丁基、-O-環戊基或-O-環己基，其中各者視情 況經-OH取代。在又一實施例中，R1為
Figure 111129205-A0101-12-0057-408
、
Figure 111129205-A0101-12-0057-409
、
Figure 111129205-A0101-12-0057-410
或
Figure 111129205-A0101-12-0057-411
，其中各者視情況經-OH 取代。
在上式之一些實施例中，R2為(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵烷基或(C1-C4)鹵烷氧基。在另一實施例中，R2為(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基、(C1-C2)鹵烷基或(C1-C2)鹵烷氧基。在又一實施例中，R2為甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟烷基或三氟烷氧基。在另一實施例中，R2為甲基或乙基。在又一實施例中，R2為甲基。
在上式之一些實施例中，R2'為(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵烷基或(C1-C4)鹵烷氧基。在另一實施例中，R2'為(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基、(C1-C2)鹵烷基或(C1-C2)鹵烷氧基。在又一實施例中，R2'為甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟烷基或三氟烷氧基。在另一實施例中，R2'為甲基或乙基。在又一實施例中，R2'為甲基。
在另一實施例中，R2及R2'連同其所連接之碳原子一起形成(C3-C8)環烷基或雜環烷基環。在又一實施例中，R2及R2'連同其所連接之碳原子一起形成環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁烷基或呋喃基環。在另一實施例中，R2及R2'連同其所連接之碳原子一起形成環丙基或氧雜環丁烷基環。
在上式之一些實施例中，R3為(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)鹵烷氧基、鹵素、-S(O)p(C1-C4)烷基、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、-O-(C3-C8)環烷基或-O-雜環烷基，其中所述烷基、烷氧基、環烷基及雜環烷基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、(C1-C4)烷氧基、-OH、-NH2、-NH(C1-C4)烷基及-N((C1-C4)烷基)2。在另一實施例中，R3為(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵烷基或(C1-C4)鹵烷氧基、鹵素，其中所述烷基及烷氧基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：(C1-C4)烷氧基、-OH、-NH2、-NH(C1-C4)烷基及-N((C1-C4)烷基)2。在又一實施例中，R3為鹵素或視情況經一或多個選自以下之取代基取代之(C1-C4)烷基：(C1-C4)烷氧基、-OH、-NH2、-NH(C1-C4)烷基及-N((C1-C4)烷基)2。在另一實施例中，R3為鹵素或(C1-C4)烷基。在又一實施例中，R3為鹵素。
在上式之一些實施例中，R4為H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)鹵烷基、(C1-C3)鹵烷氧基、(C1-C3)羥基烷基、(C1-C3)胺基烷基、鹵素、(C3-C8)環烷 基、雜環烷基、-OH、-NH2、CN、-S(O)m(C1-C3)烷基、-NH(C1-C3)烷基或-N((C1-C3)烷基)2。在另一實施例中，R4為H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)鹵烷基、(C1-C3)鹵烷氧基、(C1-C3)羥基烷基、(C1-C3)胺基烷基、鹵素、-OH、-NH2、CN、-S(O)o(C1-C3)烷基、-NH(C1-C3)烷基或-N((C1-C3)烷基)2。在又一實施例中，R4為H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵烷基、鹵素或-S(O)o(C1-C3)烷基。在另一實施例中，R4為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、三氟甲基、F、Cl或-S(O)2CH3。
在上式之一些實施例中，R5為H、(C1-C3)烷基、-C(O)NR10R11、-C(O)(C1-C3)烷基或-C(O)O(C1-C3)烷基。在另一實施例中，R5為H、(C1-C3)烷基或-C(O)NR10R11。在另一實施例中，R5為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基或-C(O)NR10R11。
在上式之一些實施例中，R6為H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)鹵烷基、(C1-C3)鹵烷氧基、(C1-C3)羥基烷基、(C1-C3)胺基烷基、鹵素、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、-OH、-NH2、CN、-S(O)o(C1-C3)烷基、-NH(C1-C3)烷基或-N((C1-C3)烷基)2。在另一實施例中，R6為H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)鹵烷基、(C1-C3)鹵烷氧基、(C1-C3)羥基烷基、(C1-C3)胺基烷基、鹵素、-OH、-NH2、CN、-S(O)o(C1-C3)烷基、-NH(C1-C3)烷基或-N((C1-C3)烷基)2。在又一實施例中，R6為H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵烷基、鹵素或-S(O)o(C1-C3)烷基。在 另一實施例中，R6為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、三氟甲基、F、Cl或-S(O)2CH3。在又一實施例中，R6為H。
在上式之一些實施例中，R7為H、(C1-C8)烯基、(C1-C8)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)鹵烷氧基、(C1-C6)羥基烷基、(C1-C6)胺基烷基、鹵素、(C3-C8)環烷基、(C3-C8)環烯基、雜環烷基、-OH、-NH2、CN或(C1-C18)烷基，其中所述(C1-C18)烷基之0至7個亞甲基視情況經選自由以下組成之群的部分置換：-O-、-NR13-、-S(O)q-、-C(O)-、-C(CH2)-或-C(NH)-，其限制條件為若所述烷基中之任何兩個亞甲基經置換，則兩個-O-、兩個-S(O)q-或兩個-NR13-及-O-與-NR13-不鄰接，其中所述烷基視情況經一至八個R12取代，且其中所述環烷基及環烯基視情況經一至八個R13取代。
在上式之一些實施例中，R8為H、(C1-C8)烯基、(C1-C8)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)鹵烷氧基、(C1-C6)羥基烷基、(C1-C6)胺基烷基、鹵素、(C3-C8)環烷基、(C3-C8)環烯基、雜環烷基、-OH、-NH2、CN或(C1-C18)烷基，其中所述(C1-C18)烷基之0至7個亞甲基視情況經選自由以下組成之群的部分置換：-O-、-NR13-、-S(O)q-、-C(O)-、-C(CH2)-或-C(NH)-，其限制條件為若所述烷基中之任何兩個亞甲基經置換，則兩個-O-、兩個-S(O)q-或兩個-NR13-及-O-與-NR13-不鄰接，其中所述烷基視情況經一至八個R12取代，且其中所述環烷 基及環烯基視情況經一至八個R13取代。
在上式之一些實施例中，R9為H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)鹵烷基、(C1-C3)鹵烷氧基、(C1-C3)羥基烷基、(C1-C3)胺基烷基、鹵素、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、-OH、-NH2、CN、-S(O)o(C1-C3)烷基、-NH(C1-C3)烷基或-N((C1-C3)烷基)2。在另一實施例中，R9為H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)鹵烷基、(C1-C3)鹵烷氧基、(C1-C3)羥基烷基、(C1-C3)胺基烷基、鹵素、-OH、-NH2、CN、-S(O)o(C1-C3)烷基、-NH(C1-C3)烷基或-N((C1-C3)烷基)2。在又一實施例中，R9為H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵烷基、鹵素或-S(O)o(C1-C3)烷基。在另一實施例中，R9為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、三氟甲基、F、Cl或-S(O)2CH3。在又一實施例中，R9為H或Cl。
在上式之一些實施例中，R10為H或視情況經一或多個OH取代之(C1-C6)烷基。在另一實施例中，R10為H。
在上式之一些實施例中，R11為H或視情況經一或多個OH取代之(C1-C6)烷基。在另一實施例中，R11為H。
在上式之一些實施例中，R12為-OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、-C(O)OH、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、(C6-C10)芳基或雜芳基，其中所述環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經一至六個選自以下 之取代基取代：-OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2及R14。
在上式之一些實施例中，R13為H、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、(C6-C10)芳基、雜芳基或(C1-C12)烷基，其中所述(C1-C12)烷基之0至7個亞甲基視情況經選自由以下組成之群的部分置換：-O-、-NR13-、-S(O)r-、-C(O)-或-C(NH)-，其限制條件為若所述烷基中之任何兩個亞甲基經置換，則O及N不鄰接且其中所述烷基視情況經一至八個R15取代，且其中所述環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經一至八個選自以下之取代基取代：-OH、-C(O)OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基及-N((C1-C6)烷基)2。
在上式之一些實施例中，R14為(C3-C8)環烷基、雜環烷基、-O-(C3-C8)環烷基、-O-雜環烷基、(C1-C12)烷基或(C2-C12)烯基，其中所述(C1-C12)烷基及所述(C2-C12)烯基之0至7個亞甲基視情況經選自由以下組成之群的部分置換：-O-、-NR13-、-S(O)r-、-C(O)-或-C(NH)-，其限制條件為若所述烷基或烯基中之任何兩個亞甲基經置換，則O及N不鄰接且其中所述烷基及烯基視情況經一至八個R15取代，且所述環烷基及雜環烷基視情況經一至八個R16取代。
在上式之一些實施例中，當R12為環烷基或雜環烷基時，兩個R14連同其所連接之原子一起形成C=(O)。在另一實施例中，兩個R14連同其所連接之原子一起形成視情況經一或六個R13取代之(C3-C8)環烷基或雜 環烷基。在又一實施例中，當R12為環烷基或雜環烷基時，兩個R14連同其所連接之原子一起形成視情況經一或六個R13取代之(C3-C8)螺環烷基或螺雜環烷基。
在上式之一些實施例中，R15為-OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、(C6-C10)芳基或雜芳基，其中所述(C3-C8)環烷基及雜環烷基視情況經一至八個選自以下之取代基取代：(C1-C6)羥基烷基、(C1-C6)胺基烷基、-C(O)OH,-OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2及側氧基。
在上式之一些實施例中，R16為-OH、-C(O)OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)羥基烷基、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、-O-(C3-C8)環烷基、-O-雜環烷基、(C6-C10)芳基或雜芳基，其中所述(C3-C8)環烷基及雜環烷基視情況經一至八個選自以下之取代基取代：(C1-C6)羥基烷基、(C1-C6)胺基烷基、-C(O)OH、-OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2及側氧基。
在上式之一些實施例中，m為0或1。在又一實施例中，m為1或2。在另一實施例中，m為0。在又一實施例中，m為1。在另一實施例中，m為2。
在上式之一些實施例中，o為0或1。在又一實施例中，o為1或2。在另一實施例中，o為0。在又一實施例中，o為1。在另一實施例中，o為2。
在上式之一些實施例中，p為0或1。在又一 實施例中，p為1或2。在另一實施例中，p為0。在又一實施例中，p為1。在另一實施例中，p為2。
在上式之一些實施例中，q為0或1。在又一實施例中，q為1或2。在另一實施例中，q為0。在又一實施例中，q為1。在另一實施例中，q為2。
在上式之一些實施例中，r為0或1。在又一實施例中，r為1或2。在另一實施例中，r為0。在又一實施例中，r為1。在另一實施例中，r為2。
在上式之一些實施例中，n為0或1。在又一實施例中，n為1或2。在另一實施例中，n為0。在又一實施例中，n為1。在另一實施例中，n為2。
在上式之一些實施例中，X1為CR6且R6為H或鹵素。
在上式之一些實施例中，X2為CR9且R9為H或鹵素。
在上式之一些實施例中，X2為N。
在上式之一些實施例中，X3為CR7。
在上式之一些實施例中，X4為N。
在上式之一些實施例中，X4為CR8。
在上式之一些實施例中，Q為-NH-或-O-。
在上式之一些實施例中，Q為-NH-或-O-且Q1為-CH2-。
在上式之一些實施例中，Q為C=(O)且Q1為-NR5'-。
在上式之一些實施例中，Q為CH2-且Q1為-O(CH2)0-1-或-NR5-。
在上式之一些實施例中，Q為CH2-且Q1為-O(CH2)0-1-。在另一實施例中，Q為CH2-且Q1為-O(CH2)-。在另一實施例中，Q為CH2-且Q1為-O(CH2)-。
在上式之一些實施例中，Q為CH2-且Q1為-NR5-。
在上式之一些實施例中，R2及R2'連同其所連接之碳原子一起形成(C3-C8)環烷基或雜環烷基。
在上式之一些實施例中，R2為甲基。
在上式之一些實施例中，R2'為甲基。
在上式之一些實施例中，R3為鹵素。
在上式之一些實施例中，X1為CR6且R6為H或鹵素。
在上式之一些實施例中，X2為CR9且R9為H或鹵素。
在上式之一些實施例中，X2為N。
在上式之一些實施例中，X3為CR7。
在上式之一些實施例中，X4為N。
在上式之一些實施例中，X4為CR8。
在上式之一些實施例中，n為1。
在上式之一些實施例中，n為0。
在上式之一些實施例中，R2為H且R2'為H。
在上式之一些實施例中，R2為H且R2'為(C1- C6)烷基。
在上式之一些實施例中，R2為H且R2'為甲基。
在上式之一些實施例中，R2為(C1-C6)烷基且R2'為H。
在上式之一些實施例中，R2為甲基且R2'為H。
在上式之一些實施例中，R2為(C1-C6)烷基且R2'為(C1-C6)烷基。
在上式之一些實施例中，R2為(C1-C3)烷基且R2'為(C1-C3)烷基。
在上式之一些實施例中，R2為甲基且R2'為甲基。
在上式之一些實施例中，Y為CRb。在另一實施例中，Y為N。在另一實施例中，Y為CH或N。在另一實施例中，Y為CH。在另一實施例中，Y為N。
在上式之一些實施例中，Ra為H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)鹵烷氧基或鹵素。在另一實施例中，Ra為H、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基。在另一實施例中，Ra為H、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基。在另一實施例中，Ra為(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基。在另一實施例中，Ra為(C1-C3)烷基。在另一實施例中，Ra為H或(C1-C3)烷基。在另一實施例中，Ra為H。
在上式之一些實施例中，Rb為H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)鹵烷氧基或鹵素。在另一實施例中，Rb為H、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基。在另一實施例中，Rb為H、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基。在另一實施例中，Rb為(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基。在另一實施例中，Rb為(C1-C3)烷氧基。在另一實施例中，Rb為H或(C1-C3)烷氧基。在另一實施例中，Rb為H。
在上式之一些實施例中，R1及Ra連同其所連接之碳原子一起形成雜環烷基。在另一實施例中，R1及Ra連同其所連接之碳原子一起形成包括1至3個選自N、O或S之雜原子的5至7員雜環烷基。
在上式之一些實施例中，R1及R3連同其所連接之碳原子一起形成視情況經一或多個選自以下之取代基取代之雜環烷基：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)鹵烷氧基及鹵素。在另一實施例中，R1及R3當位於相鄰碳原子時連同其所連接之碳原子一起形成視情況經一或多個選自以下之取代基取代之雜環烷基：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)鹵烷氧基及鹵素。在另一實施例中，R1及R3當位於相鄰碳原子時連同其所連接之碳原子一起形成包括1至3個選自N、O或S之雜原子且視情況經一或多個選自以下之取代基取代之5至7員雜環烷基：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)鹵烷氧基及鹵素。在另一實施 例中，R1及R3當位於相鄰碳原子時連同其所連接之碳原子一起形成包括1至3個選自N、O或S之雜原子且視情況經鹵素取代之5至7員雜環烷基。
在上式之一些實施例中，R12為D、-OH、鹵素、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、-C(O)OH、-OC(O)(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、(C6-C10)芳基、雜芳基或R17，其中所述環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：-OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、鹵素及R14。
在上式之一些實施例中，R13為H、-OH、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、(C6-C10)芳基、雜芳基或(C1-C12)烷基，其中所述(C1-C12)烷基之0至7個亞甲基視情況經選自由以下組成之群的部分置換：-O-、-NR13-、-S(O)r-、-C(O)-或-C(NH)-，其限制條件為若所述烷基中之任何兩個亞甲基經置換，則O及N不鄰接且其中所述烷基視情況經一或多個R15取代，且其中所述環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：-OH、-C(O)OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基及-N((C1-C6)烷基)2。
在上式之一些實施例中，當R12為環烷基或雜環烷基時，兩個R14連同其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R13取代之(C6-C10)芳基或雜芳基。在另一實施例中，當R12為環烷基或雜環烷基時，兩個R14連同其 所連接之原子一起形成視情況經一或多個R13取代之(C6-C10)芳基。在另一實施例中，當R12為環烷基或雜環烷基時，兩個R14連同其所連接之原子一起形成包括1至3個選自N、O或S之雜原子且視情況經一或多個R13取代之5至12員雜芳基。在另一實施例中，當R12為環烷基或雜環烷基時，兩個R14連同其所連接之原子一起形成包括1至3個選自N、O或S之雜原子且視情況經一或多個R13取代之5至7員雜芳基。在另一實施例中，當R12為環烷基或雜環烷基時，兩個R14連同其所連接之原子一起形成包括1至3個選自N、O或S之雜原子且視情況經一或多個R13取代之5或6員雜芳基。
在上式之一些實施例中，R17為(C1-C18)烷基或(C2-C18)烯基，其中所述(C1-C18)烷基及所述(C2-C18)烯基之0至8個亞甲基視情況經選自由以下組成之群的部分置換：-O-、-NR13-、-S(O)r-、-C(O)-或-C(NH)-，其限制條件為若所述烷基或烯基中之任何兩個亞甲基經置換，則O及N不鄰接且其中所述烷基及烯基視情況經一或多個R18取代。
在上式之一些實施例中，R18為R19、(C6-C10)芳基或雜芳基，其視情況經一或多個R21取代。
在上式之一些實施例中，R19為(C1-C18)烷基，其中所述(C1-C18)烷基之0至8個亞甲基視情況經選自由以下組成之群的部分置換：-O-、-NR13-、-S(O)r-、-C(O)-或-C(NH)-，其限制條件為若所述烷基或烯基中之 任何兩個亞甲基經置換，則O及N不鄰接且其中所述烷基視情況經一或多個R20取代。
在上式之一些實施例中，R20為視情況經一或多個R21取代之(C6-C10)芳基或雜芳基。
在上式之一些實施例中，R21為H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)鹵烷氧基或鹵素；或兩個R21在位於相鄰原子上時一起形成視情況經一或多個R22取代之環烷基或雜環烷基。在另一實施例中，R21為H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)鹵烷氧基或鹵素；或兩個R21當位於相鄰原子上時一起形成(C5-C8)環烷基或包括1至3個選自O、N或S之雜原子的5至8員雜環烷基，其中所述環烷基或雜環烷基視情況經一或多個R22取代。在另一實施例中，R21為H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)鹵烷氧基或鹵素。在另一實施例中，兩個R21當位於相鄰原子上時一起形成(C5-C8)環烷基或包括1至3個選自O、N或S之雜原子的5至8員雜環烷基，其中所述環烷基或雜環烷基視情況經一或多個R22取代。在另一實施例中，兩個R21在位於相鄰原子上時一起形成視情況經一或多個R22取代之(C5-C8)環烷基。在另一實施例中，兩個R21當位於相鄰原子上時一起形成包括1至3個選自O、N或S之雜原子且視情況經一或多個R22取代之5至8員雜環烷基。
在上式之一些實施例中，R22為-C(O)NH2、 -C(O)NH(C1-C6)烷基、-C(O)N((C1-C6)烷基)2、-C(O)(C3-C7)環烷基或-C(O)雜環烷基，其中所述環烷基及雜環烷基視情況經一或多個獨立地選自-OH及CN之取代基取代。在另一實施例中，R22為-C(O)N((C1-C6)烷基)2、-C(O)(C3-C7)環烷基或-C(O)雜環烷基，其中所述環烷基及雜環烷基視情況經一或多個獨立地選自-OH及CN之取代基取代。在另一實施例中，R22為視情況經一或多個獨立地選自-OH及CN之取代基取代之-C(O)雜環烷基。
在上式之一些實施例中，
Q為-NR5-或-O-；
Q1為-CH2-；
X1為CR6或N；
X2為CR7或N；
X3為CR8或N；
X4為CR9或N；
Y為CH；
Ra為H；
R1為H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)鹵烷氧基、鹵素、-S(O)p(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、-O-(C3-C8)環烷基或-O-雜環烷基，其中所述烷基、烷氧基、環烷基及雜環烷基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、(C1-C4)烷氧基、-OH、-NH2、-NH(C1-C4)烷基及-N((C1-C4)烷基)2；
R2及R2'各自獨立地為(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、 (C1-C6)鹵烷基或(C1-C6)鹵烷氧基；或
R2及R2'連同其所連接之碳原子一起形成(C3-C8)環烷基或雜環烷基；
各R3在每次出現時獨立地為(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)鹵烷氧基、鹵素、-S(O)p(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、-O-(C3-C8)環烷基或-O-雜環烷基，其中所述烷基、烷氧基、環烷基及雜環烷基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、(C1-C4)烷氧基、-OH、-NH2、-NH(C1-C4)烷基及-N((C1-C4)烷基)2；
R4為H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)鹵烷氧基、(C1-C6)羥基烷基、(C1-C6)胺基烷基、鹵素、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、-OH、-NH2、CN、-S(O)m(C1-C6)烷基、-NH(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)2；
R5為H、(C1-C6)烷基、-C(O)NR10R11、-C(O)(C1-C6)烷基或-C(O)O(C1-C6)烷基；
各R6及R9獨立地為H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)鹵烷氧基、(C1-C6)羥基烷基、(C1-C6)胺基烷基、鹵素、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、-OH、-NH2、CN、-S(O)o(C1-C6)烷基、-NH(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)2；
各R7及R8獨立地為H、(C1-C8)烯基、(C1-C8)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)鹵烷氧基、(C1-C6)羥基烷基、(C1-C6)胺基烷基、鹵素、(C3-C8)環烷基、 (C3-C8)環烯基、雜環烷基、-OH、-NH2、-S(O)qNH2、-S(O)qOH、CN或(C1-C18)烷基，其中所述(C1-C18)烷基之0至7個亞甲基視情況經選自由以下組成之群的部分置換：-O-、-NR13-、-S(O)q-、-C(O)-、-C(CH2)-或-C(NH)-，其限制條件為若所述烷基中之任何兩個亞甲基經置換，則兩個-O-、兩個-S(O)q-或兩個-NR13-及-O-與-NR13-不鄰接，其中所述烷基視情況經一或多個R12取代，且其中所述環烷基及環烯基視情況經一或多個R13取代；
R10及R11各自獨立地為H或視情況經一或多個獨立地選自-NH2及OH之取代基取代之(C1-C6)烷基；
R12為-OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、-C(O)OH、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、(C6-C10)芳基或雜芳基，其中所述環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：-OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2及R14；
R13為H、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、(C6-C10)芳基、雜芳基或(C1-C12)烷基，其中所述(C1-C12)烷基之0至7個亞甲基視情況經選自由以下組成之群的部分置換：-O-、-NR13-、-S(O)r-、-C(O)-或-C(NH)-，其限制條件為若所述烷基中之任何兩個亞甲基經置換，則O及N不鄰接且其中所述烷基視情況經一或多個R15取代，且其中所述環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：-OH、-C(O)OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基及-N((C1-C6)烷基)2；
R14為(C3-C8)環烷基、雜環烷基、-O-(C3-C8)環烷基、-O-雜環烷基、(C1-C12)烷基或(C2-C12)烯基，其中所述(C1-C12)烷基及所述(C2-C12)烯基之0至7個亞甲基視情況經選自由以下組成之群的部分置換：-O-、-NR13-、-S(O)r-、-C(O)-或-C(NH)-，其限制條件為若所述烷基或烯基中之任何兩個亞甲基經置換，則O及N不鄰接且其中所述烷基及烯基視情況經一或多個R15取代，且所述環烷基及雜環烷基視情況經一或多個R16取代；或
當R12為環烷基或雜環烷基時，兩個R14連同其所連接之原子一起形成C=(O)；或當R12為環烷基或雜環烷基時，兩個R14與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R13取代之(C3-C8)環烷基或雜環烷基；或當R12為環烷基或雜環烷基時，兩個R14連同其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R13取代之(C3-C8)螺環烷基或螺雜環烷基；
R15為-OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、(C6-C10)芳基或雜芳基，其中所述(C3-C8)環烷基及雜環烷基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：(C1-C6)羥基烷基、(C1-C6)胺基烷基、-C(O)OH、-OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2及側氧基；
R16為-OH、-C(O)OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)羥基烷基、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、-O-(C3-C8)環烷基、-O-雜環烷 基、(C6-C10)芳基或雜芳基，其中所述(C3-C8)環烷基及雜環烷基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：(C1-C6)羥基烷基、(C1-C6)胺基烷基、-C(O)OH、-OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2及側氧基；
各m、o、p、q及r在每次出現時獨立地為0、1或2；且
n為0、1或2。
在式(I)之一些實施例中，
Figure 111129205-A0101-12-0075-412
為
Figure 111129205-A0101-12-0075-413
在上式之一些實施例中，Q為O。在另一實施例中，Q為O且X1為CR6。在又一實施例中，Q為O，X1為CR6，且X2為CR7。在另一實施例中，Q為O，X1為CR6，X2為CR7，且X3為CR8。在又一實施例中，Q為O，X1為CR6，X2為CR7，X3為CR8，且X4為CR9。 在另一實施例中，Q為O，X1為CR6，X2為CR7，X3為CR8，X4為CR9，且R1為(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷氧基、鹵素、-S(O)p(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、-O-(C3-C8)環烷基或-O-雜環烷基，其中所述烷基、烷氧基、環烷基及雜環烷基視情況經一至三個-OH取代。在又一實施例中，Q為O，X1為CR6，X2為CR7，X3為CR8，X4為CR9，R1為(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷氧基、鹵素、-S(O)p(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、-O-(C3-C8)環烷基或-O-雜環烷基，其中所述烷基、烷氧基、環烷基及雜環烷基視情況經一至三個-OH取代，且R2及R2'各自獨立地為(C1-C6)烷基。在另一實施例中，Q為O，X1為CR6，X2為CR7，X3為CR8，X4為CR9，R1為(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷氧基、鹵素、-S(O)p(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、-O-(C3-C8)環烷基或-O-雜環烷基，其中所述烷基、烷氧基、環烷基及雜環烷基視情況經一至三個-OH取代，R2及R2'各自獨立地為(C1-C6)烷基且R6為H。
在另一實施例中，Q為O，X1為CR6，X2為CR7，X3為CR8，X4為CR9，R1為(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷氧基、鹵素、-S(O)p(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、-O-(C3-C8)環烷基或-O-雜環烷基，其中所述烷基、烷氧基、環烷基及雜環烷基視情況經一至三個-OH取代，R2及R2'各自獨立地為(C1-C6)烷基，R6為H，且R9為H或鹵素。在又一實施例中，Q為O， X1為CR6，X2為CR7，X3為CR8，X4為CR9，R1為(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷氧基、鹵素、-S(O)p(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、-O-(C3-C8)環烷基或-O-雜環烷基，其中所述烷基、烷氧基、環烷基及雜環烷基視情況經一至三個-OH取代，R2及R2'各自獨立地為(C1-C6)烷基，R6為H，R9為H或鹵素，且n為0。在另一實施例中，Q為O，X1為CR6，X2為CR7，X3為CR8，X4為CR9，R1為(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷氧基、鹵素、-S(O)p(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、-O-(C3-C8)環烷基或-O-雜環烷基，其中所述烷基、烷氧基、環烷基及雜環烷基視情況經一至三個-OH取代，R2及R2'各自獨立地為(C1-C6)烷基，R6為H，R9為H或鹵素，n為1且R3為鹵素。
在上式之一些實施例中，Q為O。在另一實施例中，Q為O且X1為CR6。在又一實施例中，Q為O，X1為CR6，且X2為CR7。在另一實施例中，Q為O，X1為CR6，X2為CR7，且X3為CR8。在又一實施例中，Q為O，X1為CR6，X2為CR7，X3為CR8，且X4為CR9。在另一實施例中，Q為O，X1為CR6，X2為CR7，X3為CR8，X4為CR9且R1為(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷氧基、鹵素、-S(O)p(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、-O-(C3-C8)環烷基或-O-雜環烷基，其中所述烷基、烷氧基、環烷基及雜環烷基視情況經一至三個-OH取代。在又一實施例中，Q為O，X1為CR6，X2為 CR7，X3為CR8，X4為CR9，R1為(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷氧基、鹵素、-S(O)p(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、-O-(C3-C8)環烷基或-O-雜環烷基，其中所述烷基、烷氧基、環烷基及雜環烷基視情況經一至三個-OH取代，且R2及R2'連同其所連接之碳原子一起形成(C3-C8)環烷基或雜環烷基。在另一實施例中，Q為O，X1為CR6，X2為CR7，X3為CR8，X4為CR9，R1為(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷氧基、鹵素、-S(O)p(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、-O-(C3-C8)環烷基或-O-雜環烷基，其中所述烷基、烷氧基、環烷基及雜環烷基視情況經一至三個-OH取代，R2及R2'連同其所連接之碳原子一起形成(C3-C8)環烷基或雜環烷基，且R6為H。
在另一實施例中，Q為O，X1為CR6，X2為CR7，X3為CR8，X4為CR9，R1為(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷氧基、鹵素、-S(O)p(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、-O-(C3-C8)環烷基或-O-雜環烷基，其中所述烷基、烷氧基、環烷基及雜環烷基視情況經一至三個-OH取代，R2及R2'連同其所連接之碳原子一起形成(C3-C8)環烷基或雜環烷基，R6為H，且R9為H或鹵素。在又一實施例中，Q為O，X1為CR6，X2為CR7，X3為CR8，X4為CR9，R1為(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷氧基、鹵素、-S(O)p(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、-O-(C3-C8)環烷基或-O-雜環烷基，其中所 述烷基、烷氧基、環烷基及雜環烷基視情況經一至三個-OH取代，R2及R2'連同其所連接之碳原子一起形成(C3-C8)環烷基或雜環烷基，R6為H，R9為H或鹵素，且n為0。在另一實施例中，Q為O，X1為CR6，X2為CR7，X3為CR8，X4為CR9，R1為(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷氧基、鹵素、-S(O)p(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、-O-(C3-C8)環烷基或-O-雜環烷基，其中所述烷基、烷氧基、環烷基及雜環烷基視情況經一至三個-OH取代，R2及R2'連同其所連接之碳原子一起形成(C3-C8)環烷基或雜環烷基，R6為H，R9為H或鹵素，n為1且R3為鹵素。
在上式之一些實施例中，Q為O。在另一實施例中，Q為O且X1為CR6。在又一實施例中，Q為O，X1為CR6，且X2為CR7。在另一實施例中，Q為O，X1為CR6，X2為CR7，且X3為CR8。在又一實施例中，Q為O，X1為CR6，X2為CR7，X3為CR8，且X4為CR9。在另一實施例中，Q為O，X1為CR6，X2為CR7，X3為CR8，X4為CR9且R1為-O-(C3-C8)環烷基或-O-雜環烷基，其中所述環烷基及雜環烷基視情況經一至三個-OH取代。在又一實施例中，Q為O，X1為CR6，X2為CR7，X3為CR8，X4為CR9，R1為-O-(C3-C8)環烷基或-O-雜環烷基，其中所述環烷基及雜環烷基視情況經一至三個-OH取代，且R2及R2'各自獨立地為(C1-C6)烷基。在另一實施例中，Q為O，X1為CR6，X2為CR7，X3為CR8，X4為 CR9，R1為-O-(C3-C8)環烷基或-O-雜環烷基，其中所述環烷基及雜環烷基視情況經一至三個-OH取代，R2及R2'各自獨立地為(C1-C6)烷基，且R6為H。
在另一實施例中，Q為O，X1為CR6，X2為CR7，X3為CR8，X4為CR9，R1為-O-(C3-C8)環烷基或-O-雜環烷基，其中所述環烷基及雜環烷基視情況經一至三個-OH取代，R2及R2'各自獨立地為(C1-C6)烷基，R6為H，且R9為H或鹵素。在又一實施例中，Q為O，X1為CR6，X2為CR7，X3為CR8，X4為CR9，R1為-O-(C3-C8)環烷基或-O-雜環烷基，其中所述環烷基及雜環烷基視情況經一至三個-OH取代，R2及R2'各自獨立地為(C1-C6)烷基，R6為H，R9為H或鹵素，且n為0。在另一實施例中，Q為O，X1為CR6，X2為CR7，X3為CR8，X4為CR9，R1為-O-(C3-C8)環烷基或-O-雜環烷基，其中所述環烷基及雜環烷基視情況經一至三個-OH取代，R2及R2'各自獨立地為(C1-C6)烷基，R6為H，R9為H或鹵素，n為1且R3為鹵素。
在上式之一些實施例中，Q為O。在另一實施例中，Q為O且X1為CR6。在又一實施例中，Q為O，X1為CR6，且X2為CR7。在另一實施例中，Q為O，X1為CR6，X2為CR7，且X3為CR8。在又一實施例中，Q為O，X1為CR6，X2為CR7，X3為CR8，且X4為CR9。在另一實施例中，Q為O，X1為CR6，X2為CR7，X3為CR8，X4為CR9且R1為-O-(C3-C8)環烷基或-O-雜環烷 基，其中所述環烷基及雜環烷基視情況經一至三個-OH取代。在又一實施例中，Q為O，X1為CR6，X2為CR7，X3為CR8，X4為CR9，R1為-O-(C3-C8)環烷基或-O-雜環烷基，其中所述環烷基及雜環烷基視情況經一至三個-OH取代，且R2及R2'連同其所連接之碳原子一起形成(C3-C8)環烷基或雜環烷基。在另一實施例中，Q為O，X1為CR6，X2為CR7，X3為CR8，X4為CR9，R1為-O-(C3-C8)環烷基或-O-雜環烷基，其中所述環烷基及雜環烷基視情況經一至三個-OH取代，R2及R2'連同其所連接之碳原子一起形成(C3-C8)環烷基或雜環烷基，且R6為H。
在另一實施例中，Q為O，X1為CR6，X2為CR7，X3為CR8，X4為CR9，R1為-O-(C3-C8)環烷基或-O-雜環烷基，其中所述環烷基及雜環烷基視情況經一至三個-OH取代，R2及R2'連同其所連接之碳原子一起形成(C3-C8)環烷基或雜環烷基，R6為H，且R9為H或鹵素。在又一實施例中，Q為O，X1為CR6，X2為CR7，X3為CR8，X4為CR9，R1為-O-(C3-C8)環烷基或-O-雜環烷基，其中所述環烷基及雜環烷基視情況經一至三個-OH取代，R2及R2'連同其所連接之碳原子一起形成(C3-C8)環烷基或雜環烷基，R6為H，R9為H或鹵素，且n為0。在另一實施例中，Q為O，X1為CR6，X2為CR7，X3為CR8，X4為CR9，R1為-O-(C3-C8)環烷基或-O-雜環烷基，其中所述環烷基及雜環烷基視情況經一至三個-OH取代，R2及R2'連同其所連接之碳原子一起形成(C3-C8)環烷基或雜環烷基， R6為H，R9為H或鹵素，n為1且R3為鹵素。
在式(I)之一個實施例中：
Q為-NR5-或-O-；
X1為CR6或N；
X2為CR7或N；
X3為CR8或N；
X4為CR9或N；
R1為H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)鹵烷氧基、鹵素、-S(O)p(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、-O-(C3-C8)環烷基或-O-雜環烷基，其中所述烷基、烷氧基、環烷基及雜環烷基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、(C1-C4)烷氧基、-OH、-NH2、-NH(C1-C4)烷基及-N((C1-C4)烷基)2；
R2及R2'各自獨立地為(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷基或(C1-C6)鹵烷氧基；或
R2及R2'連同其所連接之碳原子一起形成(C3-C8)環烷基或雜環烷基；
各R3在每次出現時獨立地為(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)鹵烷氧基、鹵素、-S(O)p(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、-O-(C3-C8)環烷基或-O-雜環烷基，其中所述烷基、烷氧基、環烷基及雜環烷基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、(C1-C4)烷氧基、-OH、-NH2、-NH(C1-C4)烷基及-N((C1-C4)烷基)2；
R4為H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)鹵烷氧基、(C1-C6)羥基烷基、(C1-C6)胺基烷基、鹵素、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、-OH、-NH2、CN、-S(O)m(C1-C6)烷基、-NH(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)2；
R5為H、(C1-C6)烷基、-C(O)NR10R11、-C(O)(C1-C6)烷基或-C(O)O(C1-C6)烷基；
各R6及R9獨立地為H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)鹵烷氧基、(C1-C6)羥基烷基、(C1-C6)胺基烷基、鹵素、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、-OH、-NH2、CN、-S(O)o(C1-C6)烷基、-NH(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)2；
各R7及R8獨立地為H、(C1-C8)烯基、(C1-C8)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)鹵烷氧基、(C1-C6)羥基烷基、(C1-C6)胺基烷基、鹵素、(C3-C8)環烷基、(C3-C8)環烯基、雜環烷基、-OH、-NH2、-S(O)qNH2、-S(O)qOH、CN或(C1-C18)烷基，其中所述(C1-C18)烷基之0至7個亞甲基視情況經選自由以下組成之群的部分置換：-O-、-NR13-、-S(O)q-、-C(O)-、-C(CH2)-或-C(NH)-，其限制條件為若所述烷基中之任何兩個亞甲基經置換，則兩個-O-、兩個-S(O)q-或兩個-NR13-及-O-與-NR13-不鄰接，其中所述烷基視情況經一或多個R12取代，且其中所述環烷基及環烯基視情況經一或多個R13取代；
R10及R11各自獨立地為H或視情況經一或多個獨立地選自-NH2及OH之取代基取代之(C1-C6)烷基；
R12為-OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、-C(O)OH、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、(C6-C10)芳基或雜芳基，其中所述環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：-OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2及R14；
R13為H、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、(C6-C10)芳基、雜芳基或(C1-C12)烷基，其中所述(C1-C12)烷基之0至7個亞甲基視情況經選自由以下組成之群的部分置換：-O-、-NR13-、-S(O)r-、-C(O)-或-C(NH)-，其限制條件為若所述烷基中之任何兩個亞甲基經置換，則O及N不鄰接且其中所述烷基視情況經一或多個R15取代，且其中所述環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：-OH、-C(O)OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基及-N((C1-C6)烷基)2；
R14為(C3-C8)環烷基、雜環烷基、-O-(C3-C8)環烷基、-O-雜環烷基、(C1-C12)烷基或(C2-C12)烯基，其中所述(C1-C12)烷基及所述(C2-C12)烯基之0至7個亞甲基視情況經選自由以下組成之群的部分置換：-O-、-NR13-、-S(O)r-、-C(O)-或-C(NH)-，其限制條件為若所述烷基或烯基中之任何兩個亞甲基經置換，則O及N不鄰接且其中所述烷基及烯基視情況經一或多個R15取代，且所述環烷基及雜環烷基視情況經一或多個R16取代；或
當R12為環烷基或雜環烷基時，兩個R14連同其所連接之原子一起形成C=(O)；或兩個R14連同其所連接之原 子一起形成視情況經一或多個R13取代之(C3-C8)環烷基或雜環烷基；或當R12為環烷基或雜環烷基時，兩個R14連同其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R13取代之(C3-C8)螺環烷基或螺雜環烷基；
R15為-OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、(C6-C10)芳基或雜芳基，其中所述(C3-C8)環烷基及雜環烷基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：(C1-C6)羥基烷基、(C1-C6)胺基烷基、-C(O)OH、-OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2及側氧基；
R16為-OH、-C(O)OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)羥基烷基、(C3-C8)環烷基、雜環烷基、-O-(C3-C8)環烷基、-O-雜環烷基、(C6-C10)芳基或雜芳基，其中所述(C3-C8)環烷基及雜環烷基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：(C1-C6)羥基烷基、(C1-C6)胺基烷基、-C(O)OH、-OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2及側氧基；
各m、o、p、q及r在每次出現時獨立地為0、1或2；且
n為0、1或2。
非限制性說明性本發明化合物包含：
1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]-N-[(2,5-二氯苯基)甲基]環丙-1-胺(I-1)；
N-[(2,5-二氯苯基)甲基]-1-{4-[2-(丙-2-基氧基)苯基] 吡啶-3-基}環丙-1-胺(I-2)；
1-[4-(2-環丙氧基-5-氟苯基)吡啶-3-基]-N-[(2,5-二氯苯基)甲基]環丙-1-胺(I-3)；
N-[(2,5-二氯苯基)甲基]-1-[4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(I-4)；
1-[4-(2-環丁氧基苯基)吡啶-3-基]-N-[(2,5-二氯苯基)甲基]環丙-1-胺(I-5)；
N-[(2,5-二氯苯基)甲基]-1-[4-(2-甲基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(I-6)；
N-[(2,5-二氯苯基)甲基]-1-{4-[2-(甲基硫基)苯基]吡啶-3-基}環丙-1-胺(I-7)；
N-[(2,5-二氯苯基)甲基]-1-{4-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]吡啶-3-基}環丙-1-胺(I-8)；
N-[(2,5-二氯苯基)甲基]-1-[4-(2-乙基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(I-9)；
1-[4-(2-環丙基苯基)吡啶-3-基]-N-[(2,5-二氯苯基)甲基]環丙-1-胺(I-10)；
N-[(2,5-二氯苯基)甲基]-1-{4-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-3-基}環丙-1-胺(I-11)；
N-[(2,5-二氯苯基)甲基]-1-{4-[2-(甲氧基甲基)苯基]吡啶-3-基}環丙-1-胺(I-12)；
1-(4-{2-[(第三丁氧基)甲基]苯基}吡啶-3-基)-N-[(2,5-二氯苯基)甲基]環丙-1-胺(I-13)；
N-[(2,5-二氯苯基)甲基]-1-(4-苯基吡啶-3-基)環丙-1- 胺(I-14)；
N-[(2,5-二氯苯基)甲基]-1-[4-(2-乙氧基-4,5-二氟苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(I-15)；
1-[4-(2-氯苯基)吡啶-3-基]-N-[(2,5-二氯苯基)甲基]環丙-1-胺(I-16)；
N-[(2,5-二氯苯基)甲基]-1-[4-(2-氟苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(I-17)；
1-[4-(2-環丙氧基-4-氟苯基)吡啶-3-基]-N-[(2,5-二氯苯基)甲基]環丙-1-胺(I-18)；
N-[(2,5-二氯苯基)甲基]-1-{4-[2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基]吡啶-3-基}環丙-1-胺(I-19)；
2-{2-[3-(1-{[(2,5-二氯苯基)甲基]胺基}環丙基)吡啶-4-基]苯氧基}丙-1-醇(I-20)；
N-[(2,5-二氯苯基)甲基]-1-{4-[2-(氧雜環戊烷-3-基氧基)苯基]吡啶-3-基}環丙-1-胺(I-21)；
(3R,4R)-4-{2-[3-(1-{[(2,5-二氯苯基)甲基]胺基}環丙基)吡啶-4-基]苯氧基}氧雜環戊烷-3-醇(I-22)；
N-{[2-氯-5-(甲基硫基)苯基]甲基}-1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(I-23)；
1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]-N-[(2,5-二甲基苯基)甲基]環丙-1-胺(I-24)；
1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]-N-{[3-甲基-6-(甲基硫基)吡啶-2-基]甲基}環丙-1-胺(I-25)；
1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]-N-[(2,3-二氯苯基) 甲基]環丙-1-胺(I-26)；
1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]-N-[(三甲基吡嗪-2-基)甲基]環丙-1-胺(I-27)；
1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]-N-[(2,4-二氯苯基)甲基]環丙-1-胺(I-28)；
1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]-N-[(4-甲氧基-2,5-二甲基苯基)甲基]環丙-1-胺(I-29)；
N-{[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(I-30)；
N-[(2-氯-5-環丙基苯基)甲基]-1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(I-31)；
N-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(I-32)；
N-[(2-氯-5-甲基苯基)甲基]-1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(I-33)；
N-[(5-氯-2-甲基吡啶-4-基)甲基]-1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(I-34)；
N-[(3-氯-6-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(I-35)；
N-[(3-氯-5-氟-4-甲氧基-2-甲基苯基)甲基]-1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(I-36)；
1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]-N-{[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]甲基}環丙-1-胺(I-37)；
1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]-N-{[4-甲氧基-2-甲 基-5-(丙-2-基)苯基]甲基}環丙-1-胺(I-38)；
1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]-N-{[3-甲基-5-(甲基硫基)吡啶-2-基]甲基}環丙-1-胺(I-39)；
N-[(5-氯-2-甲基苯基)甲基]-1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(I-40)；
1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]-N-{[2-甲基-5-(甲基硫基)吡啶-4-基]甲基}環丙-1-胺(I-42)；
N-[(5-氯-2-甲烷磺醯基苯基)甲基]-1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(I-43)；
1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]-N-[(3,5-二氯苯基)甲基]環丙-1-胺(I-44)；
3-{1-[(2,5-二氯苯基)甲氧基]環丙基}-4-(2-甲氧基苯基)吡啶(I-45)；
4-(2-環丙氧基苯基)-3-{1-[(2,5-二氯苯基)甲氧基]環丙基}吡啶(I-46)；
4-(2-環丙氧基苯基)-3-{1-[(2,3-二氯苯基)甲氧基]環丙基}吡啶(I-47)；
4-(2-環丙氧基苯基)-3-{1-[(2,4-二氯苯基)甲氧基]環丙基}吡啶(I-48)；
4-(2-環丁氧基苯基)-3-{1-[(2,5-二氯苯基)甲氧基]環丙基}吡啶(I-49)；
3-{1-[(2,5-二氯苯基)甲氧基]環丙基}-4-(2-氟苯基)吡啶(I-50)；
3-(1-{[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲氧基}環丙基)-4-(2- 環丙氧基苯基)吡啶(I-51)；
3-(1-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}環丙基)-4-(2-環丙氧基苯基)吡啶(I-52)；
3-{1-[(2-氯-5-環丙基苯基)甲氧基]環丙基}-4-(2-環丙氧基苯基)吡啶(I-53)；
3-{1-[(2-氯-5-甲基苯基)甲氧基]環丙基}-4-(2-環丙氧基苯基)吡啶(I-54)；
3-{1-[(5-氯-2-甲基苯基)甲氧基]環丙基}-4-(2-環丙氧基苯基)吡啶(I-55)；
4-(2-環丙氧基苯基)-3-{1-[(3,5-二氯苯基)甲氧基]環丙基}吡啶(I-56)；
1-{1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}-1-[(2,5-二氯苯基)甲基]脲(I-57)；
1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]-N-[(2,5-二氯苯基)甲基]-N-甲基環丙-1-胺(I-58)；
4-(2-環丙氧基苯基)-3-{3-[(2,5-二氯苯基)甲氧基]氧雜環丁烷-3-基}吡啶(I-59)；
1-(5-{2,5-二氯-4-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}戊基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-60)；
5-{2,5-二氯-4-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}戊酸(I-61)；
5-{2,5-二氯-4-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基 己基]戊醯胺(I-62)；
4-[(4-{2,5-二氯-4-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}丁基)[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺甲醯基]丁酸(I-63)；
1-{4-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]丁基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-64)；
1-{4-[5-氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)-2-甲基苯基]丁基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-65)；
(2R,3R,4R,5S)-6-({4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]丁基}胺基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(I-66)；
N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]丁基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]氧雜環己烷-4-甲醯胺(I-67)；
N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]丁基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]乙醯胺(I-68)；
N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]丙醯胺(I-69)；
3-(苯磺醯基)-N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]丁基}-N- [(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]丙醯胺(I-70)；
N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2-羥基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]乙醯胺(I-71)；
N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2-甲氧基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]乙醯胺(I-72)；
N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]丁基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]丙醯胺(I-73)；
N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]丁基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]丁醯胺(I-74)；
N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]丁基}-3-甲氧基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]丙醯胺(I-75)；
1-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]丁基}-3-(2-甲氧基乙基)-1-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-76)；
(5S)-3-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]丁基}-5-[(1S,2R,3R)-1,2,3,4-四羥基丁基]-1,3-噁唑啶-2-酮(I-77)；
(2S)-4-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2-[(1S,2R,3R)-1,2,3,4-四 羥基丁基]-1,4-氧氮雜環庚烷-5-酮(I-78)；
1-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]丁基}-3-甲基-1-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-79)；
N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]丁基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]甲醯胺(I-80)；
(2R,3S,4R,5R)-N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2,3,4,5,6-五羥基-N-(4-羥基丁基)己醯胺(I-81)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(胺甲醯基甲基)-N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2,3,4,5,6-五羥基己醯胺(I-82)；
(2R,3S,4R,5R)-N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2,3,4,5,6-五羥基-N-(6-羥基己基)己醯胺(I-83)；
(2R,3S,4R,5R)-N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2,3,4,5,6-五羥基-N-(2-胺磺醯基乙基)己醯胺(I-84)；
(2S,3S,4R,5S)-N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2,3,4,5,6-五羥基-N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]己醯胺(I-85)；
1-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]丁基}-1-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-3- [(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-86)；
2-{5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]戊醯胺基}乙酸(I-87)；
2-(4-{5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]戊醯基}哌嗪-1-基)乙酸(I-88)；
2-(4-{5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]戊醯基}哌嗪-1-基)-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]乙醯胺(I-89)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]-N-(2-{2-[2-(2-{5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]戊醯胺基}乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙基)戊醯胺(I-90)；
2-[4-(2-{5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]戊醯胺基}乙基)哌嗪-1-基]乙酸(I-91)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]-1-{4-[(2S,3R,4S,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]哌嗪-1-基}戊-1-酮(I-92)；
(2S,3S,4R,5R,6S)-6-({5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]戊醯胺基}甲基)-3,4,5-三羥基氧雜環己烷-2-甲酸(I-93)；
1-{4-[5-氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙 氧基}甲基)-2-甲基苯基]丁基}-3-乙基-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-94)；
1-{4-[5-氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)-2-甲基苯基]丁基}-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羥基己-2-基]脲(I-95)；
1-{4-[5-氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)-2-甲基苯基]丁基}-1-乙基-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-96)；
1-{4-[5-氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)-2-甲基苯基]丁基}-1-(2-羥基乙基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-97)；
2-(4-{5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]戊醯基}哌嗪-1-基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]乙醯胺(I-98)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]-N-{2-[4-({[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺甲醯基}甲基)哌嗪-1-基]乙基}戊醯胺(I-99)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]-N-{2-[4-({甲基[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺甲醯基}甲基)哌嗪-1-基]乙基}戊醯胺(I-100)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]-N-{3-[4-(3-{5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2- 環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]戊醯胺基}丙基)哌嗪-1-基]丙基}戊醯胺(I-101)；
4-(2-羧基乙基)-4-{5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]戊醯胺基}庚二酸(I-102)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]-1-{4-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,5,6-四羥基-4-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)氧雜環己烷-2-基]氧基}己基]哌嗪-1-基}戊-1-酮(I-103)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]-N-{[(3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)氧雜環己烷-2-基]甲基}戊醯胺(I-104)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]-N-(2-羥基乙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]戊醯胺(I-105)；
(2R,3R,4S,5R)-2-[({4-[5-氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)-2-甲基苯基]丁基}胺甲醯基)胺基]-3,4,5,6-四羥基己酸(I-106)；
1-{4-[5-氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)-2-甲基苯基]丁基}-3-(2-羥基乙基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-107)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]-N-乙基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]戊醯胺(I-108)；
3-{4-[5-氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)-2-甲基苯基]丁基}-1-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)氧雜環己烷-2-基]甲基}脲(I-109)；
(2S,3S,4R,5R,6S)-6-{[({4-[5-氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)-2-甲基苯基]丁基}胺甲醯基)胺基]甲基}-3,4,5-三羥基氧雜環己烷-2-甲酸(I-110)；
2-(2-{2-[({4-[5-氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)-2-甲基苯基]丁基}胺甲醯基)胺基]乙醯胺基}乙醯胺基)乙酸(I-111)；
(2S)-2-[(2S)-2-[(2S)-2-[({4-[5-氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)-2-甲基苯基]丁基}胺甲醯基)胺基]丙醯胺基]丙醯胺基]丙酸(I-112)；
(2S)-5-甲脒醯胺基-2-[({4-[5-氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)-2-甲基苯基]丁基}胺甲醯基)胺基]戊酸(I-113)；
N-{4-[5-氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)-2-甲基苯基]丁基}-4-[(2S,3R,4S,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]哌嗪-1-甲醯胺(I-114)；
1-{4-[5-氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)-2-甲基苯基]丁基}-1-甲基-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-115)；
1-{4-[5-氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙 氧基}甲基)-2-甲基苯基]丁基}-1-(2-甲氧基乙基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-116)；
1-{4-[5-氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)-2-甲基苯基]丁基}-1-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-117)；
1-{4-[5-氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)-2-甲基苯基]丁基}-1-(5-羥基戊基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-118)；
(2R)-6-胺基-2-[({4-[5-氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)-2-甲基苯基]丁基}胺甲醯基)胺基]己酸(I-119)；
N-苯甲基-5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]-N-[(2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]戊醯胺(I-120)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]-N-甲基-N-(2-{[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)氧雜環己烷-2-基]氧基}乙基)戊醯胺(I-121)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]-N-(2,3-二羥基丙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]戊醯胺(I-122)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]-N-[(2R)-2-羥基丁基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]戊醯胺(I-123)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]-N-[(2R)-2-羥基-3-甲氧基丙基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]戊醯胺(I-124)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]-N-[(2S)-2-羥基-3-甲氧基丙基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]戊醯胺(I-125)；
N-苯甲基-5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]戊醯胺(I-126)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]戊醯胺(I-127)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]-N-(丙-2-基)戊醯胺(I-128)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]-N-丙基戊醯胺(I-129)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]-N-(2-甲烷磺醯基乙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]戊醯胺(I-130)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]-N-(氧雜環己烷-4-基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]戊醯胺(I-131)；
(2S,3S,4R,5S)-N-{4-[5-氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)-2-甲基苯基]丁基}-2,3,4,5,6-五羥基-N-甲基己醯胺(I-132)；
5-{2,5-二氯-4-[({1-[4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]戊醯胺(I-133)；
5-{2,5-二氯-4-[({1-[4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]戊醯胺(I-134)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]戊醯胺(I-135)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]戊醯胺(I-136)；
5-{2,5-二氯-4-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]戊醯胺(I-137)；
1-(4-{2,5-二氯-4-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}丁基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-138)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]-2-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]戊醯胺(I-139)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]-N,2-二甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]戊醯胺(I-140)；
1-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]丁基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-141)；
5-{5-氯-4-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]-2-甲基苯基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]戊醯胺(I-142)；
5-{5-氯-4-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]-2-甲基苯基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]戊醯胺(I-143)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]-2,2-二甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]戊醯胺(I-144)；
5-[5-氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)-2-甲基苯基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]戊醯胺(I-145)；
5-[5-氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)-2-甲基苯基]-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]戊醯胺(I-146)；
1-(4-{4-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]-2,5-二甲基苯基}丁基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-147)；
5-{4-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]-2,5-二甲基苯基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]戊醯胺(I-148)；
5-{4-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]-2,5-二甲基苯基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]戊醯胺(I-149)；
1-{4-[4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)-2,5-二甲基苯基]丁基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-150)；
1-(4-{5-氯-4-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]-2-甲基苯基}丁基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-151)；
2-{2-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]乙氧基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]丙醯胺(I-152)；
(2R,3R,4S,5R)-2-{5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]戊醯胺基}-3,4,5,6-四羥基己酸(I-153)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]-N-[(2R,3R,4R,5S,6R)-2,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)氧雜環己烷-3-基]戊醯胺(I-154)；
2-{2-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]乙氧基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]丙醯胺(I-155)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]-N-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羥基己-2-基]戊醯胺(I-156)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]戊酸(I-157)；
1-(1-{5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]戊醯基}哌啶-4-基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-158)；
1-(1-{5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]戊醯基}哌啶-4-基)-3-甲基-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-159)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]-N-[(2S,3R,4S,5R)-3,4,5,6-四羥基-1-(嗎啉-4-基)己-2-基]戊醯胺(I-160)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]己醯胺(I-161)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]己醯胺(I-162)；
1-(5-{2,5-二氯-4-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}戊基)-3-甲基-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-163)；
2-{[(2S,3R,4S,5R)-2-{5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧 基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]戊醯胺基}-3,4,5,6-四羥基己基](甲基)胺基}乙酸(I-164)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]-N-[(2S,3R,4S,5R)-1-(二甲基胺基)-3,4,5,6-四羥基己-2-基]戊醯胺(I-165)；
4-[5-氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)-2-甲基苯基]丁-1-胺(I-166)；
1-{4-[5-氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)-2-甲基苯基]丁基}-3-甲基-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-167)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]-N,N-雙(2-{[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺甲醯基}乙基)戊醯胺(I-168)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]-N,N-雙(2-{甲基[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺甲醯基}乙基)戊醯胺(I-169)；
5-{2,5-二氯-4-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}-N,N-雙(2-{[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺甲醯基}乙基)戊醯胺(I-170)；
5-{2,5-二氯-4-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}-N,N-雙(2-{甲基[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺甲醯基}乙基)戊醯胺(I-171)；
(2S,3S,4R,5S)-N-{4-[5-氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)-2-甲基苯基]丁基}-2,3,4,5,6-五 羥基己醯胺(I-172)；
(2S,3S,4R,5S)-6-[(1-{5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]戊醯基}哌啶-4-基)胺基]-2,3,4,5-四羥基己酸(I-173)；
1-[4-(2,5-二氯-4-{[(1-{4-[2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基]吡啶-3-基}環丙基)胺基]甲基}苯基)丁基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-174)；
1-[4-(2,5-二氯-4-{[(1-{4-[2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基]吡啶-3-基}環丙基)胺基]甲基}苯基)丁基]-3-甲基-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-175)；
(2S,3S,4R,5S)-N-{4-[5-氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)-2-甲基苯基]丁基}-2,3,4,5-四羥基-6-(嗎啉-4-基)己醯胺(I-176)；
5-(2,5-二氯-4-{[(1-{4-[2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基]吡啶-3-基}環丙基)胺基]甲基}苯基)-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]戊醯胺(I-177)；
3-(5-{2,5-二氯-4-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]戊醯胺基)丙酸(I-178)；
(2S,3S,4R,5S)-N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2,3,4,5-四羥基-6-(嗎啉-4-基)己醯胺(I-179)；
(2S,3S,4R,5S)-6-[(3-{5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]-N-甲基戊醯胺基} 丙基)胺基]-2,3,4,5-四羥基-己酸(I-180)；
N-{[(2R,3S,4S,5R,6R)-6-{[(1R,2R,3S,4R,6S)-4,6-二胺基-3-{[(2S,3R,4S,5S,6R)-4-胺基-3,5-二羥基-6-(羥基甲基)氧雜環己烷-2-基]氧基}-2-羥基環己基]氧基}-3,4,5-三羥基氧雜環己烷-2-基]甲基}-5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]戊醯胺(I-181)；
4-({4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]丁基}[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺甲醯基)丁酸(I-182)；
3-{5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]戊醯胺基}丙酸(I-183)；
(2S,3S,4R,5S)-N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2,3,4,5,6-五羥基-N-甲基己醯胺(I-184)；
(2S,3S,4R,5S)-N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2,3,4,5,6-五羥基己醯胺(I-185)；
2-[({4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]丁基}[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺甲醯基)甲氧基]乙酸(I-186)；
3-({4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]丁基}[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺甲醯基)丙酸(I-187)；
2-({2-[(羧甲基)[({4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]丁基}(甲基)胺甲醯基)甲基]胺基]乙基}[({4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]丁基}(甲基)胺甲醯基)甲基]胺基)乙酸(I-188)；
(2S,3S,4R,5S)-N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2,3,4,5-四羥基-N-甲基-6-(嗎啉-4-基)己醯胺(I-189)；
1-(4-{5-氯-2-甲基-4-[(1-{4-[2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基]吡啶-3-基}環丙氧基)甲基]苯基}丁基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-190)；
1-(4-{5-氯-2-甲基-4-[(1-{4-[2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基]吡啶-3-基}環丙氧基)甲基]苯基}丁基)-3-甲基-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-191)；
5-{2,5-二氯-4-[(1-{4-[2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基]吡啶-3-基}環丙氧基)甲基]苯基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]戊醯胺(I-192)；
1-(4-{2,5-二氯-4-[(1-{4-[2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基]吡啶-3-基}環丙氧基)甲基]苯基}丁基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-193)；
1-({4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]丁基}胺磺醯基)-3-甲基-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-194)；
2-{[({4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3- 基]環丙氧基}甲基)苯基]丁基}[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺甲醯基)甲基](甲基)胺基}乙酸(I-195)；
4-({4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]丁基}[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺甲醯基)-3,3-二甲基丁酸(I-196)；
2-[({4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]丁基}[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺甲醯基)胺基]乙酸(I-197)；
3-[({4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]丁基}[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺甲醯基)胺基]丙酸(I-198)；
4-[({4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]丁基}[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺甲醯基)胺基]丁酸(I-199)；
2-({[(4-{2,5-二氯-4-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}丁基)[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺甲醯基]甲基}(甲基)胺基)乙酸(I-200)；
4-[(4-{2,5-二氯-4-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}丁基)[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺甲醯基]-3,3-二甲基丁酸(I-201)；
N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2-甲烷磺醯基-N- [(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]乙醯胺(I-202)；
N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2-(二甲基胺基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]乙醯胺(I-203)；
1-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]丁基}-1-甲基-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-204)；
(2S,3S,4R,5S)-N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2,3,4,5,6-五羥基-N-丙基己醯胺(I-205)；
(2S,3S,4R,5S)-N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2,3,4,5,6-五羥基-N-(2-甲氧基乙基)己醯胺(I-206)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]-N-[2-(二甲基胺基)乙基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]戊醯胺(I-207)；
N-(胺甲醯基甲基)-5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]戊醯胺(I-208)；
(2S,3S,4R,5S)-N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]丁基}-N-乙基-2,3,4,5,6-五羥基己醯胺(I-209)；
(2S,3S,4R,5S)-N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2,3,4,5,6-五羥基 -N-(丙-2-基)己醯胺(I-210)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(環丙基甲基)-N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2,3,4,5,6-五羥基己醯胺(I-211)；
(2S,3S,4R,5S)-N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2,3,4,5,6-五羥基-N-(3-甲氧基丙基)己醯胺(I-212)；
(2S,3S,4R,5S)-N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2,3,4,5,6-五羥基-N-(2-羥基乙基)己醯胺(I-213)；
(2S,3S,4R,5S)-N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2,3,4,5,6-五羥基-N-[(2R)-2-羥基丙基]己醯胺(I-214)；
(2S,3S,4R,5S)-N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2,3,4,5,6-五羥基-N-[(2S)-2-羥基丙基]己醯胺(I-215)；
(2S,3S,4R,5S)-N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2,3,4,5,6-五羥基-N-(氧雜環己烷-4-基)己醯胺(I-216)；
(2S,3S,4R,5S)-N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2,3,4,5,6-五羥基-N-(3-羥基丙基)己醯胺(I-217)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]-N-(3-羥基丙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)- 2,3,4,5,6-五羥基己基]戊醯胺(I-218)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]-N-[(甲基胺甲醯基)甲基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]戊醯胺(I-219)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]-N-(3-甲氧基丙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]戊醯胺(I-220)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]-N-[(二甲基胺甲醯基)甲基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]戊醯胺(I-221)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]-N-[2-(二甲基胺甲醯基)乙基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]戊醯胺(I-222)；
N-(2-胺甲醯基乙基)-5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]戊醯胺(I-223)；
(2S,3S,4R,5S)-N-{5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]戊基}-2,3,4,5,6-五羥基-N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]己醯胺(I-224)；
1-{5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]戊基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-225)；
(2S,3S,4R,5S)-N-{5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]戊基}-2,3,4,5,6-五羥基 -N-(2-甲烷磺醯基乙基)己醯胺(I-226)；
(2S,3S,4R,5S)-N-{5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]戊基}-N-[2-(乙烷磺醯基)乙基]-2,3,4,5,6-五羥基己醯胺(I-227)；
(2S,3S,4R,5S)-N-{5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]戊基}-2,3,4,5,6-五羥基-N-甲基己醯胺(I-228)；
5-[4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)-2,5-二甲基苯基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]戊醯胺(I-229)；
5-[4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)-2,5-二甲基苯基]-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]戊醯胺(I-230)；
5-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]戊醯胺(I-231)；
5-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]戊醯胺(I-232)；
5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]戊醯胺(I-233)；
5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6- 五羥基己基]戊醯胺(I-234)；
5-[3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)-4-甲基苯基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]戊醯胺(I-235)；
5-[3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)-4-甲基苯基]-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]戊醯胺(I-236)；
5-{3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]-4-甲基苯基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]戊醯胺(I-237)；
5-{3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]-4-甲基苯基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]戊醯胺(I-238)；
1-{4-[3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)-4-甲基苯基]丁基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-239)；
1-(4-{3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]-4-甲基苯基}丁基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-240)；
1-(4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}丁基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-241)；
N-{[5-(6-胺基己-2-基)-2-氯苯基]甲基}-1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(I-242)；
N-({5-[(2S)-6-胺基己-2-基]-2-氯苯基}甲基)-1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(I-243)；
N-({5-[(2R)-6-胺基己-2-基]-2-氯苯基}甲基)-1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(I-244)；
(5S)-5-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]己-1-胺(I-245)；
(5R)-5-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]己-1-胺(I-246)；
(5S)-5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}己酸(I-247)；
(5R)-5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}己酸(I-248)；
6-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}庚酸(I-249)；
N-({5-[(2S)-5-胺基戊-2-基]-2-氯苯基}甲基)-1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(I-250)；
N-({5-[(2R)-5-胺基戊-2-基]-2-氯苯基}甲基)-1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(I-251)；
N-{[5-(5-胺基戊-2-基)-2-氯苯基]甲基}-1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(I-252)；
(5S)-5-{3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]-4-甲基苯基}己酸(I-253)；
(5R)-5-{3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]-4-甲基苯基}己酸(I-254)；
1-[(5S)-5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}己基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-255)；
1-[(5R)-5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}己基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-256)；
5-{3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]-4-甲基苯基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]己醯胺(I-257)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}戊基)-2,3,4,5,6-五羥基-N-甲基己醯胺(I-258)；
N-苯甲基-5-{3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]-4-甲基苯基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]己醯胺(I-259)；
5-{2,5-二氯-4-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]己醯胺(I-260)；
5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}-N-(5-羥基戊基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]己醯胺(I-261)；
5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}-N-[2-(嗎啉-4-磺醯基)乙基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]己醯胺(I-262)；
1-[(5S)-5-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]己基]-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羥基己-2-基]脲(I-263)；
1-[(5R)-5-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]己基]-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羥基己-2-基]脲(I-264)；
1-(4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}戊基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-265)；
1-(5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}己基)-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羥基己-2-基]脲(I-266)；
1-(5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}己基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-267)；
1-(6-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}庚基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-268)；
1-(5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}己基)-1-甲基-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-269)；
1-(5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}己基)-1-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-270)；
1-(4-{3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]-4-甲基苯基}戊基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-271)；
1-(5-{3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]-4-甲基苯基}己基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-272)；
1-[(5R)-5-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]己基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-273)；
1-[(5S)-5-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]己基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-274)；
1-{5-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]hexyl}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-275)；
1-{5-[3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)-4-甲基苯基]hexyl}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-276)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}戊基)-2,3,4,5,6-五羥基-N-[2-(2-側氧基咪唑啶-1-基)乙基]己醯胺(I-277)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}戊基)-2,3,4,5,6-五羥基己醯胺(I-278)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}己基)-2,3,4,5,6-五羥基己醯胺(I-279)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(6-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}庚基)-2,3,4,5,6-五羥基己醯胺(I-280)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}己基)-2,3,4,5,6-五羥基-N-甲基己醯胺(I-281)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}戊基)-2,3,4,5,6-五羥基-N-(2-甲氧基乙基)己醯胺(I-282)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}戊基)-2,3,4,5,6-五羥基-N-(4-羥基丁基)己醯胺(I-283)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}戊基)-2,3,4,5,6-五羥基-N-(3-甲氧基丙基)己醯胺(I-284)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}戊基)-2,3,4,5,6-五羥基-N-(氧雜環己烷-4-基)己醯胺(I-285)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}戊基)-2,3,4,5,6-五羥基-N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]己醯胺(I-286)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}戊基)-2,3,4,5,6-五羥基-N-(氧雜環己烷-4-基甲基)己醯胺(I-287)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}己基)-2,3,4,5,6-五羥基-N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]己醯胺(I-288)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}戊基)-2,3,4,5,6-五羥基-N-(2-甲烷磺醯基乙基)己醯胺(I-289)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}戊基)-N-(4-乙醯胺基丁基)-2,3,4,5,6-五羥基己醯胺(I-290)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}己基)-2,3,4,5,6-五羥基-N-(2-甲烷磺醯基乙基)己醯胺(I-291)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}戊基)-2,3,4,5,6-五羥基-N-(3-甲烷磺醯基丙基)己醯胺(I-292)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}戊基)-N-[2-(乙烷磺醯基)乙基]-2,3,4,5,6-五羥基己醯胺(I-293)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}戊基)-2,3,4,5,6-五羥基-N-[3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙基]己醯胺(I-294)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}戊基)-N-(1,1-二側氧基-1λ6-硫雜環己烷-4-基)-2,3,4,5,6-五羥基己醯胺(I-295)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}己基)-N-[2-(乙烷磺醯基)乙基]-2,3,4,5,6-五羥基己醯胺(I-296)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}戊基)-2,3,4,5,6-五羥基-N-(4-甲烷磺醯胺基丁基)己醯胺(I-297)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}戊基)-N-[2-(1,1-二側氧基-1λ6,4-硫代嗎啉-4-基)乙基]-2,3,4,5,6-五羥基己醯胺(I-298)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]-4-甲基苯基}戊基)-2,3,4,5,6-五羥基己醯胺(I-299)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(5-{3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]-4-甲基苯基}己基)-2,3,4,5,6-五羥基己醯胺(I-300)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]-4-甲基苯基}戊基)-2,3,4,5,6-五羥基-N-甲基己醯胺(I-301)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶 -3-基]環丙基}胺基)甲基]-4-甲基苯基}戊基)-2,3,4,5,6-五羥基-N-(2-甲氧基乙基)己醯胺(I-302)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]-4-甲基苯基}戊基)-2,3,4,5,6-五羥基-N-(3-甲氧基丙基)己醯胺(I-303)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]-4-甲基苯基}戊基)-2,3,4,5,6-五羥基-N-(氧雜環己烷-4-基)己醯胺(I-304)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]-4-甲基苯基}戊基)-2,3,4,5,6-五羥基-N-(2-甲烷磺醯基乙基)己醯胺(I-305)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]-4-甲基苯基}戊基)-N-(1,1-二側氧基-1λ6-硫雜環己烷-4-基)-2,3,4,5,6-五羥基己醯胺(I-306)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]-4-甲基苯基}戊基)-N-[2-(乙烷磺醯基)乙基]-2,3,4,5,6-五羥基己醯胺(I-307)；
(2S,3S,4R,5S)-N-{5-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]己基}-2,3,4,5,6-五羥基己醯胺(I-308)；
(2S,3S,4R,5S)-N-{4-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]戊基}-2,3,4,5,6-五羥基-N-(2-甲烷磺醯基乙基)己醯胺(I-309)；
(2S,3S,4R,5S)-N-{4-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]戊基}-N-[2-(乙烷磺醯基)乙基]-2,3,4,5,6-五羥基己醯胺(I-310)；
(2S,3S,4R,5S)-N-{4-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]戊基}-N-(1,1-二側氧基-1λ6-硫雜環己烷-4-基)-2,3,4,5,6-五羥基己醯胺(I-311)；
(2S,3S,4R,5S)-N-{5-[3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)-4-甲基苯基]己基}-2,3,4,5,6-五羥基己醯胺(I-312)；
5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}-N-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羥基己-2-基]己醯胺(I-313)；
(5S)-5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]己醯胺(I-314)；
(5R)-5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]己醯胺(I-315)；
5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]己醯胺(I-316)；
6-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]庚醯胺(I-317)；
(2S,3S,4R,5S)-6-{[1-(5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}己醯基)哌啶-4-基]胺基}-2,3,4,5-四羥基己酸(I-318)；
4-(5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}己醯基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]哌嗪-1-甲醯胺(I-319)；
1-[1-(5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}己醯基)哌啶-4-基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-320)；
2-[4-(5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}己醯基)哌嗪-1-基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]乙醯胺(I-321)；
4-[2-(5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}己醯胺基)乙基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]哌嗪-1-甲醯胺(I-322)；
1-{2-[4-(5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}己醯基)哌嗪-1-基]乙基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-323)；
5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}-N-{2-[4-({[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺甲醯基}甲基)哌嗪-1-基]乙基}己醯胺(I-324)；
(5S)-5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)- 2,3,4,5,6-五羥基己基]己醯胺(I-325)；
(5R)-5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]己醯胺(I-326)；
5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]己醯胺(I-327)；
(6S)-6-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]庚醯胺(I-328)；
(6R)-6-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]庚醯胺(I-329)；
6-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]庚醯胺(I-330)；
5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}-N-(2-羥基乙基)-N-[(2R,3S,4S,5S)-2,3,4,5,6-五羥基己基]己醯胺(I-331)；
N-(胺甲醯基甲基)-5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]己醯胺(I-332)；
5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}-N-(2-甲氧基乙基)-N-[(2R,3S,4S,5S)- 2,3,4,5,6-五羥基己基]己醯胺(I-333)；
5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}-N-(3-羥基丙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]己醯胺(I-334)；
N-(2-胺甲醯基乙基)-5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]己醯胺(I-335)；
5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}-N-[(甲基胺甲醯基)甲基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]己醯胺(I-336)；
5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}-N-[2-(二甲基胺基)乙基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]己醯胺(I-337)；
5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}-N-(3-甲氧基丙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]己醯胺(I-338)；
5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}-N-(氧雜環己烷-4-基)-N-[(2R,3S,4S,5S)-2,3,4,5,6-五羥基己基]己醯胺(I-339)；
5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}-N-[(二甲基胺甲醯基)甲基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]己醯胺(I-340)；
5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}-N-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-N- [(2R,3S,4S,5S)-2,3,4,5,6-五羥基己基]己醯胺(I-341)；
5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}-N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]己醯胺(I-342)；
5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}-N-[(2R,3S,4S,5S)-2,3,4,5,6-五羥基己基]-N-[(1s,4s)-4-羥基環己基]己醯胺(I-343)；
5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}-N-[2-(乙基胺甲醯基)乙基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]己醯胺(I-344)；
5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}-N-[2-(二甲基胺甲醯基)乙基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]己醯胺(I-345)；
5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}-N-(2-甲烷磺醯基乙基)-N-[(2R,3S,4S,5S)-2,3,4,5,6-五羥基己基]己醯胺(I-346)；
5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}-N-(3-甲烷磺醯基丙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]己醯胺(I-347)；
5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}-N-[2-(二甲基胺磺醯基)乙基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]己醯胺(I-348)；
5-{3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]-4-乙基苯基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基 己基]己醯胺(I-349)；
(5S)-5-{3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]-4-甲基苯基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]己醯胺(I-350)；
(5R)-5-{3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]-4-甲基苯基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]己醯胺(I-351)；
5-{3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]-4-甲基苯基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]己醯胺(I-352)；
5-{3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]-4-甲基苯基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]-N-(丙-2-基)己醯胺(I-353)；
5-{3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]-4-甲基苯基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]-N-丙基己醯胺(I-354)；
5-{3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]-4-甲基苯基}-N-(2-羥基乙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]己醯胺(I-355)；
N-(胺甲醯基甲基)-5-{3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]-4-甲基苯基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]己醯胺(I-356)；
5-{3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]-4-甲基苯基}-N-(2-甲氧基乙基)-N- [(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]己醯胺(I-357)；
5-{3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]-4-甲基苯基}-N-(3-羥基丙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]己醯胺(I-358)；
N-(2-胺甲醯基乙基)-5-{3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]-4-甲基苯基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]己醯胺(I-359)；
5-{3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]-4-甲基苯基}-N-[(甲基胺甲醯基)甲基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]己醯胺(I-360)；
5-{3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]-4-甲基苯基}-N-[2-(二甲基胺基)乙基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]己醯胺(I-361)；
5-{3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]-4-甲基苯基}-N-(3-甲氧基丙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]己醯胺(I-362)；
5-{3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]-4-甲基苯基}-N-(氧雜環己烷-4-基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]己醯胺(I-363)；
5-{3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]-4-甲基苯基}-N-[(二甲基胺甲醯基)甲基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]己醯胺(I-364)；
5-{3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]-4-甲基苯基}-N-[2-(乙基胺甲醯基)乙基]-N- [(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]己醯胺(I-365)；
5-{3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]-4-甲基苯基}-N-[2-(二甲基胺甲醯基)乙基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]己醯胺(I-366)；
(5S)-5-{3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]-4-甲基苯基}-N-(2-甲烷磺醯基乙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]己醯胺(I-367)；
(5R)-5-{3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]-4-甲基苯基}-N-(2-甲烷磺醯基乙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]己醯胺(I-368)；
5-{3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]-4-甲基苯基}-N-(2-甲烷磺醯基乙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]己醯胺(I-369)；
5-{3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]-4-甲基苯基}-N-(3-甲烷磺醯基丙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]己醯胺(I-370)；
2-[4-(5-{3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]-4-甲基苯基}己醯基)哌嗪-1-基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]乙醯胺(I-371)；
4-[2-(5-{4-氯-3-[(1-{1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}{[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺甲醯基}胺基)甲基]苯基}己醯胺基)乙基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]哌嗪-1-甲醯胺(I-372)；
5-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧 基}甲基)苯基]-N-乙基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]己醯胺(I-373)；
5-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]-N-(2-羥基乙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]己醯胺(I-374)；
5-[3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)-4-甲基苯基]-N-乙基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]己醯胺(I-375)；
5-[3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)-4-甲基苯基]-N-(2-羥基乙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]己醯胺(I-376)；
N-(4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}戊基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]乙醯胺(I-377)；
N-(5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}己基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]乙醯胺(I-378)；
5-{2,5-二氯-4-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]己醯胺(I-379)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}-5-羥基戊基)-2,3,4,5,6-五羥基己醯胺(I-380)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基) 吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}戊-4-烯-1-基)-2,3,4,5,6-五羥基己醯胺(I-381)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[3-(1-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}環丙基)丙基]-2,3,4,5,6-五羥基己醯胺(I-382)；
1-(4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}戊-4-烯-1-基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-383)；
1-(4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}-5-羥基戊基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-384)；
1-[3-(1-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}環丙基)丙基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-385)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]-4-甲基苯基}-5-羥基戊基)-2,3,4,5,6-五羥基己醯胺(I-386)；
1-(4-{3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]-4-甲基苯基}-5-羥基戊基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-387)；
(2S,3S,4R,5S)-N-{4-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯胺基]丁基}-2,3,4,5,6-五羥基己醯胺(I-388)；
1-{4-[N-甲基4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3- 基]環丙氧基}甲基)苯磺醯胺基]丁基}-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羥基己-2-基]脲(I-389)；
1-{4-[N-乙基4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯胺基]丁基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-390)；
3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]-1-{4-[N-(丙-2-基)4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯胺基]丁基}脲(I-391)；
1-(4-{N-甲基2,4-二氯-5-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯磺醯胺基}丁基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-392)；
4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺(I-393)；
4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)-N-甲基苯-1-磺醯胺(I-394)；
3-(1-{[2-氯-5-(吡咯啶-1-磺醯基)苯基]甲氧基}環丙基)-4-(2-環丙氧基苯基)吡啶(I-395)；
3-(1-{[2-氯-5-(哌啶-1-磺醯基)苯基]甲氧基}環丙基)-4-(2-環丙氧基苯基)吡啶(I-396)；
(2S,3R,4R,5R)-S-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]-2,3,4,5,6-五羥基己烷-1-磺醯胺基(I-397)；
(2S,3R,4R,5R)-S-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]-2,3,4,5,6-五羥基-N-甲基己 烷-1-磺醯胺基(I-398)；
N-[2-(2-胺基乙氧基)乙基]-4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯-1-磺醯胺(I-399)；
N-[2-(2-胺基乙氧基)乙基]-4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)-N-甲基苯-1-磺醯胺(I-400)；
1-{4-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯胺基]丁基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-401)；
1-{4-[N-甲基4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯胺基]丁基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-402)；
1-(2-{2-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯胺基]乙氧基}乙基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-403)；
1-(2-{2-[N-甲基4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯胺基]乙氧基}乙基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-404)；
1-{5-[N-甲基4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯胺基]戊基}-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羥基己-2-基]脲(I-405)；
1-(2-{2-[N-甲基4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯胺基]乙氧基}乙基)-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羥基己-2-基]脲(I-406)；
1-{4-[N-(2-甲氧基乙基)4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯胺基]丁基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-407)；
1-(2-{2-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯胺基]乙氧基}乙基)-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羥基己-2-基]脲(I-408)；
1-{5-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯胺基]戊基}-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羥基己-2-基]脲(I-409)；
1-{4-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯胺基]丁基}-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羥基己-2-基]脲(I-410)；
1-(2-{2-[N-乙基4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯胺基]乙氧基}乙基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-411)；
1-{5-[N-(2-甲氧基乙基)4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯胺基]戊基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-412)；
1-{5-[N-(2-甲氧基乙基)4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯胺基]戊基}-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羥基己-2-基]脲(I-413)；
1-{4-[N-(2-羥基乙基)4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯胺基]丁基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-414)；
1-(2-{2-[N-乙基4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯胺基]乙氧基}乙基)-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羥基己-2-基]脲(I-415)；
1-{4-[N-(2-甲氧基乙基)4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯胺基]丁基}-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羥基己-2-基]脲(I-416)；
1-(2-{1-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯基]哌啶-4-基}乙基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-417)；
3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]-1-[(1r,4r)-4-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯胺基]環己基]脲(I-418)；
3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]-1-[(1s,4s)-4-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯胺基]環己基]脲(I-419)；
1-({1-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯基]吡咯啶-3-基}甲基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-420)；
1-(2-{1-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯基]氮雜環丁烷-3-基}乙基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-421)；
1-(4-{2-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯胺基]乙基}環己基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-422)；
1-(3-{4-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯基]哌嗪-1-基}丙基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-423)；
1-({1-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯基]哌啶-4-基}甲基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-424)；
1-(2-{4-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯基]哌嗪-1-基}乙基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-425)；
1-({1-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯基]哌啶-3-基}甲基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-426)；
1-{1-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯基]氮雜環丁烷-3-基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-427)；
1-{7-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-428)；
1-{1-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯基]吡咯啶-3-基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-429)；
1-{2-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-430)；
6-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯胺基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]己醯胺(I-431)；
7-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯胺基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]庚醯胺(I-432)；
5-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯胺基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]戊醯胺(I-433)；
3-[N-甲基4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯胺基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]丙醯胺(I-434)；
(1R,5S,6S)-3-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺(I-435)；
(1r,4r)-4-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯胺基甲基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]環己烷-1-甲醯胺(I-436)；
1-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]哌啶-4-甲醯胺(I-437)；
2-{1-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯基]氮雜環丁烷-3-基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]乙醯胺(I-438)；
3-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯胺基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]環戊烷-1-甲醯胺(I-439)；
2-{4-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯基]哌嗪-1-基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]乙醯胺(I-440)；
2-{1-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯基]哌啶-4-基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]乙醯胺(I-441)；
(1r,4r)-4-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯胺基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]環己烷-1-甲醯胺(I-442)；
3-{4-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯基]哌嗪-1-基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]丙醯胺(I-443)；
2-({1-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯基]哌啶-4-基}氧基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]乙醯胺(I-444)；
4-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯胺基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]雙環[2.2.2]辛-1-甲醯胺(I-445)；
(2E)-3-{1-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯基]氮雜環丁烷-3-基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]丙-2-烯醯胺(I- 446)；
2-{1-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯基]氮雜環丁烷-3-基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]乙醯胺(I-447)；
3-{1-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯基]氮雜環丁烷-3-基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]丙醯胺(I-448)；
3-{1-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯基]哌啶-4-基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]丙醯胺(I-449)；
(2E)-3-{1-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯基]吡咯啶-3-基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]丙-2-烯醯胺(I-450)；
3-{1-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯基]吡咯啶-3-基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]丙醯胺(I-451)；
(2E)-4-{1-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯基]氮雜環丁烷-3-基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]丁-2-烯醯胺(I-452)；
4-{1-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯基]氮雜環丁烷-3-基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]丁醯胺(I-453)；
2-({1-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環 丙氧基}甲基)苯磺醯基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]乙醯胺(I-454)；
2-({1-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯基]吡咯啶-3-基}甲氧基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]乙醯胺(I-455)；
2-({1-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯基]氮雜環丁烷-3-基}甲氧基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]乙醯胺(I-456)；
(2S,3S,4R,5S)-N-{4-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯胺基]丁基}-2,3,4,5,6-五羥基-N-(2-甲烷磺醯基乙基)己醯胺(I-457)；
(2S,3S,4R,5S)-2,3,4,5,6-五羥基-N-{4-[N-甲基4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯胺基]丁基}己醯胺(I-458)；
(2S,3S,4R,5S)-2,3,4,5,6-五羥基-N-(2-甲烷磺醯基乙基)-N-{4-[N-甲基4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯胺基]丁基}己醯胺(I-459)；
(2S,3S,4R,5S)-N-{4-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯胺基]丁基}-2,3,4,5,6-五羥基-N-甲基己醯胺(I-460)；
(2S,3S,4R,5S)-2,3,4,5,6-五羥基-N-甲基-N-{4-[N-甲基4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯胺基]丁基}己醯胺(I-461)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(2-{1-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯 基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯基]哌啶-4-基}乙基)-2,3,4,5,6-五羥基己醯胺(I-462)；
N-(4-胺基丁基)-4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)-N-乙基苯-1-磺醯胺(I-463)；
1-(4-{N-甲基4-氯-3-[(1-{4-[2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基]吡啶-3-基}環丙氧基)甲基]苯磺醯胺基}丁基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-464)；
1-{4-[N-乙基4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯胺基]丁基}-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羥基己-2-基]脲(I-465)；
1-{4-[N-甲基4-氯-5-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)-2-氟苯磺醯胺基]丁基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-466)；
1-{4-[N-甲基2,4-二氯-5-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯胺基]丁基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-467)；
1-(4-{N-甲基3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯磺醯胺基}丁基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-468)；
1-{4-[N-甲基3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)-4-(三氟甲基)苯磺醯胺基]丁基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-469)；
1-(4-{N-甲基3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯磺醯胺基}丁基)-3- [(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羥基己-2-基]脲(I-470)；
1-(4-{N-甲基4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯磺醯胺基}丁基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-471)；
1-(4-{N-甲基4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯磺醯胺基}丁基)-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羥基己-2-基]脲(I-472)；
1-(4-{N-乙基4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯磺醯胺基}丁基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-473)；
1-(4-{N-甲基4-氯-5-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]-2-氟苯磺醯胺基}丁基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-474)；
1-(4-{N-甲基4-氯-5-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]-2-氟苯磺醯胺基}丁基)-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羥基己-2-基]脲(I-475)；
1-(4-{N-甲基2,4-二氯-5-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯磺醯胺基}丁基)-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羥基己-2-基]脲(I-476)；
1-(4-{N-甲基3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]-4-甲基苯磺醯胺基}丁基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-477)；
1-(4-{N-甲基3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]-4-甲基苯磺醯胺基}丁基)-3- [(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羥基己-2-基]脲(I-478)；
1-{4-[N-甲基3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)-4-甲基苯磺醯胺基]丁基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-479)；
(2S)-5-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯胺基]-2-{[(2,3,4,5,6-五羥基己基)胺甲醯基]胺基}戊酸(I-480)；
(2R)-2-胺基-6-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯胺基]-N-乙基已醯胺(I-481)；
(2R)-6-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯胺基]-N-乙基-2-({[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺甲醯基}胺基)己醯胺(I-482)；
(2S)-2-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯胺基]-6-({[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺甲醯基}胺基)己酸(I-483)；
(2S)-2-胺基-6-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯胺基]己酸(I-484)；
(2S)-6-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯胺基]-2-({[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺甲醯基}胺基)己酸(I-485)；
(2S)-2-胺基-6-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯胺基]-N-乙基已醯胺(I-486)；
(2S)-6-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯胺基]-N-乙基-2-({[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺甲醯基}胺基)己醯胺(I-487)；
1-(5-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}戊基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-488)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(5-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}戊基)-2,3,4,5,6-五羥基-N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]己醯胺(I-489)；
1-[2-(2-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}乙氧基)乙基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-490)；
1-(2-{2-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯亞磺醯基]乙氧基}乙基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-491)；
1-(2-{2-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯基]乙氧基}乙基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-492)；
1-{2-[2-({4-氯-3-[(1-{4-[2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基]吡啶-3-基}環丙氧基)甲基]苯基}硫基)乙氧基]乙基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-493)；
1-[5-({4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}硫基)戊基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-494)；
5-({6-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]-5-甲基吡啶-2-基}硫基)-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]戊醯胺(I-495)；
1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]-N-{[5-甲基-2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]甲基}環丙-1-胺(I-496)；
4-{[3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)-4-乙基苯基]硫基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]丁醯胺(I-497)；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]丁醯胺(I-498)；
N-[5-({4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}硫基)戊基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]乙醯胺(I-499)；
N-(3-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}丙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]乙醯胺(I-500)；
N-(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}丁基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]乙醯胺(I-501)；
N-[3-({4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}硫基)丙基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]乙醯胺(I-502)；
N-[4-({4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環 丙基}胺基)甲基]苯基}硫基)丁基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]乙醯胺(I-503)；
N-[2-({4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}硫基)乙基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]乙醯胺(I-504)；
N-(2-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}乙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]乙醯胺(I-505)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[4-({4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}硫基)丁基]-2,3,4,5,6-五羥基-N-甲基己醯胺(I-506)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[5-({4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}硫基)戊基]-2,3,4,5,6-五羥基-N-甲基己醯胺(I-507)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(3-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}丙基)-2,3,4,5,6-五羥基-N-甲基己醯胺(I-508)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(5-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}戊基)-2,3,4,5,6-五羥基-N-甲基己醯胺(I-509)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}丁基)-2,3,4,5,6-五羥基-N-甲基己醯胺(I-510)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[3-({4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯 基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}硫基)丙基]-2,3,4,5,6-五羥基-N-甲基己醯胺(I-511)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}丁基)-2,3,4,5,6-五羥基-N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]己醯胺(I-512)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}丁基)-2,3,4,5,6-五羥基-N-(4-羥基丁基)己醯胺(I-513)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}丁基)-2,3,4,5,6-五羥基-N-(氧雜環己烷-4-基)己醯胺(I-514)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}丁基)-2,3,4,5,6-五羥基-N-[3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙基]己醯胺(I-515)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}丁基)-2,3,4,5,6-五羥基-N-(氧雜環己烷-4-基甲基)己醯胺(I-516)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}丁基)-2,3,4,5,6-五羥基-N-[2-(2-側氧基咪唑啶-1-基)乙基]己醯胺(I-517)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(3-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}丙基)-2,3,4,5,6-五羥基-N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]己醯胺(I-518)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(3-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基) 吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}丙基)-2,3,4,5,6-五羥基-N-(4-羥基丁基)己醯胺(I-519)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(3-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}丙基)-2,3,4,5,6-五羥基-N-[3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙基]己醯胺(I-520)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(3-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}丙基)-N-[2-(1,1-二側氧基-1λ6,4-硫代嗎啉-4-基)乙基]-2,3,4,5,6-五羥基己醯胺(I-521)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(3-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}丙基)-2,3,4,5,6-五羥基-N-(氧雜環己烷-4-基甲基)己醯胺(I-522)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}
methyl)苯基]硫基}丁基)-2,3,4,5,6-五羥基-N-(3-甲烷磺醯基丙基)己醯胺(I-523)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}丁基)-N-[2-(1,1-二側氧基-1λ6,4-硫代嗎啉-4-基)乙基]-2,3,4,5,6-五羥基己醯胺(I-524)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[3-({4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}硫基)丙基]-2,3,4,5,6-五羥基-N-(3-甲烷磺醯基丙基)己醯胺(I-525)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[3-({4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}硫基)丙基]-2,3,4,5,6-五羥基-N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]己醯胺(I-526)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[3-({4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}硫基)丙基]-2,3,4,5,6-五羥基-N-(4-羥基丁基)己醯胺(I-527)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[3-({4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}硫基)丙基]-2,3,4,5,6-五羥基-N-(氧雜環己烷-4-基)己醯胺(I-528)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[3-({4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}硫基)丙基]-2,3,4,5,6-五羥基-N-[3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙基]己醯胺(I-529)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[3-({4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}硫基)丙基]-N-[2-(1,1-二側氧基-1λ6,4-硫代嗎啉-4-基)乙基]-2,3,4,5,6-五羥基己醯胺(I-530)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[3-({4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}硫基)丙基]-2,3,4,5,6-五羥基-N-[2-(2-側氧基咪唑啶-1-基)乙基]己醯胺(I-531)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[4-({4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}硫基)丁基]- 2,3,4,5,6-五羥基-N-(3-甲烷磺醯基丙基)己醯胺(I-532)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[4-({4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}硫基)丁基]-2,3,4,5,6-五羥基-N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]己醯胺(I-533)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[4-({4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}硫基)丁基]-2,3,4,5,6-五羥基-N-(4-羥基丁基)己醯胺(I-534)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[4-({4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}硫基)丁基]-2,3,4,5,6-五羥基-N-(氧雜環己烷-4-基)己醯胺(I-535)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[4-({4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}硫基)丁基]-2,3,4,5,6-五羥基-N-(氧雜環己烷-4-基甲基)己醯胺(I-536)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(3-{[3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)-4-甲基苯基]硫基}丙基)-2,3,4,5,6-五羥基-N-(3-甲烷磺醯基丙基)己醯胺(I-537)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(3-{[3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)-4-甲基苯基]硫基}丙基)-2,3,4,5,6-五羥基-N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]己醯胺(I-538)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(3-{[3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)-4-甲基苯基]硫基}丙基)-2,3,4,5,6- 五羥基-N-(4-羥基丁基)己醯胺(I-539)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(3-{[3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)-4-甲基苯基]硫基}丙基)-2,3,4,5,6-五羥基-N-(氧雜環己烷-4-基)己醯胺(I-540)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{[3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)-4-甲基苯基]硫基}丁基)-2,3,4,5,6-五羥基-N-(4-羥基丁基)己醯胺(I-541)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[2-({4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}硫基)乙基]-2,3,4,5,6-五羥基-N-甲基己醯胺(I-542)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(3-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}丙基)-2,3,4,5,6-五羥基-N-[2-(2-側氧基咪唑啶-1-基)乙基]己醯胺(I-543)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[3-({3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]-4-甲基苯基}硫基)丙基]-2,3,4,5,6-五羥基-N-(3-甲烷磺醯基丙基)己醯胺(I-544)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[3-({3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]-4-甲基苯基}硫基)丙基]-2,3,4,5,6-五羥基-N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]己醯胺(I-545)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[3-({3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]-4-甲基苯基}硫基)丙基]-2,3,4,5,6-五羥基-N-(4-羥基丁基)己醯胺(I-546)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[3-({3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]-4-甲基苯基}硫基)丙基]-2,3,4,5,6-五羥基-N-(氧雜環己烷-4-基)己醯胺(I-547)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[4-({3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]-4-甲基苯基}硫基)丁基]-2,3,4,5,6-五羥基-N-(3-甲烷磺醯基丙基)己醯胺(I-548)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[4-({3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]-4-甲基苯基}硫基)丁基]-2,3,4,5,6-五羥基-N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]己醯胺(I-549)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[4-({3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]-4-甲基苯基}硫基)丁基]-2,3,4,5,6-五羥基-N-(4-羥基丁基)己醯胺(I-550)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{[3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)-4-甲基苯基]硫基}丁基)-2,3,4,5,6-五羥基-N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]己醯胺(I-551)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[3-({4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}硫基)丙基]-N-(1,1-二側氧基-1λ6-硫雜環己烷-4-基)-2,3,4,5,6-五羥基己醯胺(I-552)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[3-({4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}硫基)丙基]-2,3,4,5,6-五羥基-N-(氧雜環己烷-4-基甲基)己醯胺(I- 553)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[4-({4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}硫基)丁基]-2,3,4,5,6-五羥基-N-[3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙基]己醯胺(I-554)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(2-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}乙基)-2,3,4,5,6-五羥基-N-甲基己醯胺(I-555)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(3-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}丙基)-N-(1,1-二側氧基-1λ6-硫雜環己烷-4-基)-2,3,4,5,6-五羥基己醯胺(I-556)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[4-({4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}硫基)丁基]-N-[2-(1,1-二側氧基-1λ6,4-硫代嗎啉-4-基)乙基]-2,3,4,5,6-五羥基己醯胺(I-557)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(3-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}丙基)-2,3,4,5,6-五羥基-N-(3-甲烷磺醯基丙基)己醯胺(I-558)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}丁基)-2,3,4,5,6-五羥基-N-(2-甲烷磺醯基乙基)己醯胺(I-559)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[4-({3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]-4-甲基苯基}硫基)丁基]- 2,3,4,5,6-五羥基-N-(氧雜環己烷-4-基)己醯胺(I-560)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{[3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)-4-甲基苯基]硫基}丁基)-2,3,4,5,6-五羥基-N-(3-甲烷磺醯基丙基)己醯胺(I-561)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{[3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)-4-甲基苯基]硫基}丁基)-2,3,4,5,6-五羥基-N-(氧雜環己烷-4-基)己醯胺(I-562)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[4-({4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}硫基)丁基]-N-(2-乙醯胺基乙基)-2,3,4,5,6-五羥基己醯胺(I-563)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}丁基)-N-(2-乙醯胺基乙基)-2,3,4,5,6-五羥基己醯胺(I-564)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(3-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}丙基)-2,3,4,5,6-五羥基-N-(氧雜環己烷-4-基)己醯胺(I-565)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}丁基)-N-(3-乙醯胺基丙基)-2,3,4,5,6-五羥基己醯胺(I-566)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[4-({4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}硫基)丁基]-N-(4-乙醯胺基丁基)-2,3,4,5,6-五羥基己醯胺(I-567)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}丁基)-N-(4-乙醯胺 基丁基)-2,3,4,5,6-五羥基己醯胺(I-568)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}丁基)-N-(1,1-二側氧基-1λ6-硫雜環己烷-4-基)-2,3,4,5,6-五羥基己醯胺(I-569)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}丁基)-2,3,4,5,6-五羥基-N-(4-甲烷磺醯胺基丁基)己醯胺(I-570)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[4-({4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}硫基)丁基]-2,3,4,5,6-五羥基-N-(2-甲烷磺醯胺基乙基)己醯胺(I-571)；
N-{2-[(2S,3S,4R,5S)-N-[4-({4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}硫基)丁基]-2,3,4,5,6-五羥基己醯胺基]乙基}胺基甲酸乙酯(I-572)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[4-({4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}硫基)丁基]-N-(3-乙醯胺基丙基)-2,3,4,5,6-五羥基己醯胺(I-573)；
N-{3-[(2S,3S,4R,5S)-N-[4-({4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}硫基)丁基]-2,3,4,5,6-五羥基己醯胺基]丙基}胺基甲酸乙酯(I-574)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基) 吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}丁基)-2,3,4,5,6-五羥基-N-(2-甲烷磺醯胺基乙基)己醯胺(I-575)；
N-{2-[(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}丁基)-2,3,4,5,6-五羥基己醯胺基]乙基}胺基甲酸乙酯(I-576)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}丁基)-2,3,4,5,6-五羥基-N-(3-甲烷磺醯胺基丙基)己醯胺(I-577)；
N-{3-[(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}丁基)-2,3,4,5,6-五羥基己醯胺基]丙基}胺基甲酸乙酯(I-578)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(3-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}丙基)-N-(4-乙醯胺基丁基)-2,3,4,5,6-五羥基己醯胺(I-579)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(3-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}丙基)-2,3,4,5,6-五羥基-N-(4-甲烷磺醯胺基丁基)己醯胺(I-580)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[4-({4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}硫基)丁基]-N-(1,1-二側氧基-1λ6-硫雜環己烷-4-基)-2,3,4,5,6-五羥基己醯胺(I-581)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[4-({4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯 基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}硫基)丁基]-2,3,4,5,6-五羥基-N-(4-甲烷磺醯胺基丁基)己醯胺(I-582)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[3-({4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}硫基)丙基]-2,3,4,5,6-五羥基-N-(2-甲烷磺醯基乙基)己醯胺(I-583)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[4-({4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}硫基)丁基]-2,3,4,5,6-五羥基-N-(2-甲烷磺醯基乙基)己醯胺(I-584)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[3-({4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}硫基)丙基]-2,3,4,5,6-五羥基-N-(2-甲烷磺醯胺基乙基)己醯胺(I-585)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[3-({4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}硫基)丙基]-N-(2-乙醯胺基乙基)-2,3,4,5,6-五羥基己醯胺(I-586)；
N-{2-[(2S,3S,4R,5S)-N-[3-({4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}硫基)丙基]-2,3,4,5,6-五羥基己醯胺基]乙基}胺基甲酸乙酯(I-587)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[3-({4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}硫基)丙基]- 2,3,4,5,6-五羥基-N-(3-甲烷磺醯胺基丙基)己醯胺(I-588)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[3-({4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}硫基)丙基]-N-(3-乙醯胺基丙基)-2,3,4,5,6-五羥基-己醯胺(I-589)；
N-{3-[(2S,3S,4R,5S)-N-[3-({4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}硫基)丙基]-2,3,4,5,6-五羥基己醯胺基]丙基}胺基甲酸乙酯(I-590)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[4-({4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}硫基)丁基]-2,3,4,5,6-五羥基-N-(3-甲烷磺醯胺基丙基)己醯胺(I-591)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(3-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}丙基)-2,3,4,5,6-五羥基-N-(3-甲烷磺醯胺基丙基)己醯胺(I-592)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(3-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}丙基)-2,3,4,5,6-五羥基-N-(2-甲烷磺醯胺基乙基)己醯胺(I-593)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(3-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}丙基)-N-(3-乙醯胺基丙基)-2,3,4,5,6-五羥基己醯胺(I-594)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(3-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}丙基)-N-(2-乙醯胺 基乙基)-2,3,4,5,6-五羥基己醯胺(I-595)；
N-{3-[(2S,3S,4R,5S)-N-(3-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}丙基)-2,3,4,5,6-五羥基己醯胺基]丙基}胺基甲酸乙酯(I-596)；
N-{2-[(2S,3S,4R,5S)-N-(3-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}丙基)-2,3,4,5,6-五羥基己醯胺基]乙基}胺基甲酸乙酯(I-597)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[5-({4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}硫基)戊基]-2,3,4,5,6-五羥基-N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]己醯胺(I-598)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[3-({4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}硫基)丙基]-2,3,4,5,6-五羥基-N-(4-甲烷磺醯胺基丁基)己醯胺(I-599)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[5-({4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}硫基)戊基]-2,3,4,5,6-五羥基-N-(4-羥基丁基)己醯胺(I-600)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[5-({4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}硫基)戊基]-2,3,4,5,6-五羥基-N-(5-羥基戊基)己醯胺(I-601)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[3-({4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯 基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}硫基)丙基]-N-(4-乙醯胺基丁基)-2,3,4,5,6-五羥基-己醯胺(I-602)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(5-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}戊基)-2,3,4,5,6-五羥基-N-(2-甲烷磺醯基乙基)己醯胺(I-603)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(5-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}戊基)-N-[2-(乙烷磺醯基)乙基]-2,3,4,5,6-五羥基己醯胺(I-604)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(5-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}戊基)-2,3,4,5,6-五羥基-N-(4-羥基丁基)己醯胺(I-605)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(5-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}戊基)-2,3,4,5,6-五羥基-N-(5-羥基戊基)己醯胺(I-606)；
(2S,3S,4R,5S)-N-{5-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯亞磺醯基]戊基}-2,3,4,5,6-五羥基己醯胺(I-607)；
(2S,3S,4R,5S)-N-{5-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯基]戊基}-2,3,4,5,6-五羥基己醯胺(I-608)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(胺甲醯基甲基)-N-(5-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}戊基)-2,3,4,5,6-五羥基己醯胺(I-609)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(胺甲醯基甲基)-N-[5-({4-氯-3-[({1- [4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}硫基)戊基]-2,3,4,5,6-五羥基己醯胺(I-610)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(5-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}戊基)-2,3,4,5,6-五羥基己醯胺(I-611)；
2-({2-[(羧甲基)({[2-(2-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}乙氧基)乙基]胺甲醯基}甲基)胺基]乙基}({[2-(2-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}乙氧基)乙基]胺甲醯基}甲基)胺基)乙酸(I-612)；
(2R,3R,4R,5S)-6-[(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}丁基)(2-甲烷磺醯基乙基)胺基]己烷-1,2,3,4,5-五醇(I-613)；
(2R,3R,4R,5S)-6-[(3-{[3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)-4-甲基苯基]硫基}丙基)(2-甲烷磺醯基乙基)胺基]己烷-1,2,3,4,5-五醇(I-614)；
(2R,3R,4R,5S)-6-[(4-{[3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)-4-甲基苯基]硫基}丁基)(2-甲烷磺醯基乙基)胺基]己烷-1,2,3,4,5-五醇(I-615)；
3-(1-{[2-氯-5-(甲基硫基)苯基]甲氧基}環丙基)-4-(2-環丙氧基苯基)吡啶(I-617)；
[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]-N-{[5-甲基-2-(甲基硫基)吡啶-4-基]甲基}環丙-1-胺(I-619)；
4-{[3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基} 甲基)-4-(丙-2-基)苯基]硫基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]丁醯胺(I-620)；
1-(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}丁基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-621)；
1-[3-({4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}硫基)丙基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-622)；
1-[4-({4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}硫基)丁基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲 I-623)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[4-({4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}硫基)丁基]-2,3,4,5,6-五羥基-N-[2-(2-側氧基咪唑啶-1-基)乙基]己醯胺(I-624)；
1-(3-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}丙基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-625)；
1-{2-[2-({4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}硫基)乙氧基]乙基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-626)；
1-(4-{[(5-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}戊基)胺甲醯基]胺基}丁基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-627)；
1-(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}丁基)-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羥基己-2-基]脲(I-628)；
1-(4-{[(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}丁基)胺甲醯基]胺基}丁基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-629)；
1-(5-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}戊基)-3-[(1r,4r)-4-({[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺甲醯基}胺基)環己基]脲(I-630)；
2-(4-{[(5-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}戊基)胺甲醯基]胺基}哌啶-1-基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]乙醯胺(I-631)；
1-(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}丁基)-3-[(1r,4r)-4-({[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺甲醯基}胺基)環己基]脲(I-632)；
2-(4-{[(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}丁基)胺甲醯基]胺基}哌啶-1-基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]乙醯胺(I-633)；
1-(5-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}戊基)-3-[(1s,4s)-4- ({[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺甲醯基}胺基)環己基]脲(I-634)；
1-(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基1硫基}丁基)-3-[(1s,4s)-4-({[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺甲醯基}胺基)環己基]脲(I-635)；
1-(5-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}戊基)-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羥基己-2-基]脲(I-636)；
1-[2-(2-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}乙氧基)乙基]-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羥基己-2-基]脲(I-637)；
3-[2-(2-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}乙氧基)乙基]-1-[4-({[2-(2-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}乙氧基)乙基]胺甲醯基}胺基)丁基]脲(I-638)；
1-{5-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯亞磺醯基]戊基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-639)；
1-{5-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯基]戊基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-640)；
1-(2-{2-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環 丙氧基}甲基)苯磺醯基]乙氧基}乙基)-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羥基己-2-基]脲(I-641)；
1-{5-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯亞磺醯基]戊基}-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羥基己-2-基]脲(I-642)；
1-{5-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯基]戊基}-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羥基己-2-基]脲(I-643)；
1-(2-{2-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯亞磺醯基]乙氧基}乙基)-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羥基己-2-基]脲(I-644)；
5-({6-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]-5-甲基吡啶-2-基}硫基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]戊醯胺(I-645)；
4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯磺醯基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]丁醯胺(I-646)；
4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯亞磺醯基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]丁醯胺(I-647)；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]丁醯胺(I-648)；
4-({4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙 基}胺基)甲基]苯基}硫基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]丁醯胺(I-649)；
4-({4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}硫基)-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]丁醯胺(I-650)；
4-{[3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)-4-甲基苯基]硫基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]丁醯胺(I-651)；
4-{[3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)-4-甲基苯基]硫基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]丁醯胺(I-652)；
4-({6-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]-5-甲基吡啶-2-基}硫基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]丁醯胺(I-653)；
4-({6-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]-5-甲基吡啶-2-基}硫基)-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]丁醯胺(I-654)；
4-({4-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]-5-甲基嘧啶-2-基}硫基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]丁醯胺(I-655)；
4-({4-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]-5-甲基嘧啶-2-基}硫基)-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]丁醯胺(I-656)；
5-{[6-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基} 甲基)-5-甲基吡啶-2-基]硫基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]戊醯胺(I-657)；
5-{[6-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)-5-甲基吡啶-2-基]硫基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]戊醯胺(I-658)；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}-N-乙基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]丁醯胺(I-659)；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}-N-(2-羥基乙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]丁醯胺(I-660)；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}-N-(3-羥基丙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]丁醯胺(I-661)；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}-N-[2-(二甲基胺基)乙基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]丁醯胺(I-662)；
N-(胺甲醯基甲基)-4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]丁醯胺(I-663)；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}-N-(2-甲氧基乙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]丁醯胺(I-664)；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧 基}甲基)苯基]硫基}-N-(2-甲烷磺醯基乙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]丁醯胺(I-665)；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]-N-丙基丁醯胺(I-666)；
N-苯甲基-4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]丁醯胺(I-667)；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]-N-(丙-2-基)丁醯胺(I-668)；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}-N-(氧雜環己烷-4-基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]丁醯胺(I-669)；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}-N-[(甲基胺甲醯基)甲基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]丁醯胺(I-670)；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}-N-[2-(二甲基胺甲醯基)乙基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]丁醯胺(I-671)；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}-N-[2-(乙基胺甲醯基)乙基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]丁醯胺(I-672)；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧 基}甲基)苯基]硫基}-N-(3-甲氧基丙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]丁醯胺(I-673)；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}-N-[(二甲基胺甲醯基)甲基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]丁醯胺(I-674)；
N-(2-胺甲醯基乙基)-4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]丁醯胺(I-675)；
3-({4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}硫基)-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]丙醯胺(I-676)；
3-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]丙醯胺(I-677)；
5-({4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}硫基)-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]戊醯胺(I-678)；
2-[1-({[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}甲基)環丙基]-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]乙醯胺(I-679)；
4-[({4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}硫基)甲基]-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]苯甲醯胺(I-680)；
2-{1-[({4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環 丙基}胺基)甲基]苯基}硫基)甲基]環丙基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]乙醯胺(I-681)；
5-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]戊醯胺(I-682)；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}-N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]丁醯胺(I-683)；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}-N-(5-羥基戊基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]丁醯胺(I-684)；
4-({[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}甲基)-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]苯甲醯胺(I-685)；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}-N-[2-(嗎啉-4-磺醯基)乙基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]丁醯胺(I-686)；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}-N-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-N-[(2R,3S,4S,5S)-2,3,4,5,6-五羥基己基]丁醯胺(I-687)；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}-N-[(2R,3S,4S,5S)-2,3,4,5,6-五羥基己基]-N-[(1s,4s)-4-羥基環己基]丁醯胺(I-688)；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧 基}甲基)苯基]硫基}-N,2-二甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]丁醯胺(I-689)；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}-2-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]丁醯胺(I-690)；
4-{[3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)-4-乙基苯基]硫基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]丁醯胺(I-691)；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}-N-(4-羥基丁基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]丁醯胺(I-692)；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}-N-[2-(二甲基胺磺醯基)乙基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]丁醯胺(I-693)；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}-N-[2-(甲基胺磺醯基)乙基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]丁醯胺(I-694)；
N-(5-{[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]硫基}戊基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]乙醯胺(I-695)；
1-(4-{N-乙基4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯磺醯胺基}丁基)-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羥基己-2-基]脲(I-696)；
3-{1-[(2-氯-5-{甲基[4-({[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五 羥基己-2-基]胺甲醯基}胺基)丁基]胺磺醯基}苯基)甲氧基]環丙基}-4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-1-鎓-1-醇鹽(I-697)；
3-[1-({2-氯-5-[(2S)-6-({[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羥基己-2-基]胺甲醯基}胺基)己-2-基]苯基}甲氧基)環丙基]-4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-1-鎓-1-醇鹽(I-698)；
3-{1-[(2-氯-5-{乙基[4-({[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺甲醯基}胺基)丁基]胺磺醯基}苯基)甲氧基]環丙基}-4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-1-鎓-1-醇鹽(I-699)；
2,5-二氯-4-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯酚(I-700)；
3-{1-[(2-氯-5-{乙基[4-({[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺甲醯基}胺基)丁基]胺磺醯基}苯基)甲氧基]環丙基}-4-(2-環丙氧基苯基)-1-{[(2,2-二甲基丙醯基)氧基]甲基}吡啶-1-鎓(I-701)；
1-[({[2-(乙醯氧基)乙基](甲基)胺甲醯基}氧基)甲基]-3-{1-[(2-氯-5-{乙基[4-({[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺甲醯基}胺基)丁基]胺磺醯基}苯基)甲氧基]環丙基}-4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-1-鎓(I-702)
3-(1-{[2-氯-5-(乙基胺磺醯基)苯基]甲氧基}環丙基)-4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-1-鎓-1-醇鹽(I-703)；
3-(1-{[2-氯-5-(甲基胺磺醯基)苯基]甲氧基}環丙基)-4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-1-鎓-1-醇鹽(I-704)；
4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)-N,N-二乙基苯-1-磺醯胺(I-705)；
1,3-雙[(5S)-5-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]己基]脲(I-706)；
2-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯胺基]乙烷-1-磺酸(I-707)；
3-{1-[(2-氯-5-胺磺醯基苯基)甲氧基]環丙基}-4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-1-鎓-1-醇鹽(I-708)；
4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯-1-磺醯胺(I-709)；
1-{2-[2-({4-氯-3-[(1-{4-[2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基]吡啶-3-基}環丙氧基)甲基]苯基}硫基)乙氧基]乙基}-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羥基己-2-基]脲(I-710)；
4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)-N-甲基-N-(丙-2-基)苯-1-磺醯胺(I-711)；
4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)-N-(丙-2-基)苯-1-磺醯胺(I-712)；
4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)-N-甲基-N-丙基苯-1-磺醯胺(I-713)；
4-氯-N-環戊基-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)-N-甲基苯-1-磺醯胺(I-714)；
4-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯基]-3,3-二甲基嗎啉(I-715)；
3-{1-[(2-氯-5-{[4-({[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺甲醯基}胺基)丁基](丙-2-基)胺磺醯基}苯基)甲氧基]環丙基}-4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-1-鎓-1-醇鹽(I- 716)；
3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羥基己-2-基]-1-{4-[N-(丙-2-基)4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯胺基]丁基}脲(I-717)；
(2S,3S,4R,5S)-2,3,4,5,6-五羥基-N-{4-[N-(丙-2-基)4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯胺基]丁基}己醯胺(I-718)；
N-第三丁基-4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯-1-磺醯胺(I-719)；
4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)-N-(氧雜環己烷-4-基)苯-1-磺醯胺(I-720)；
(2S)-S-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]-1-羥基丙烷-2-磺醯胺基(I-721)；
(2R)-S-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]-1-羥基丙烷-2-磺醯胺基(I-722)；
2-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)-N-(2,5-二氯苯甲基)丙-2-胺(I-723)；
4-(4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯乙基)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)苯甲醯胺(I-724)；
4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(I-725)；
1-(5-(4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯氧基)戊基)-3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥 基己基)脲(I-726)；
3-((4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯甲基)氧基)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)苯甲醯胺(I-727)；
4-氯-5-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)-2-氟-N-異丙基-N-(4-(3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)脲基)丁基)苯磺醯胺(I-728)；
N-((4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)磺醯基)乙醯胺(I-729)；
4-氯-5-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)-2-甲氧基-N,N-二甲基苯磺醯胺(I-730)；
4-氯-5-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)-2-羥基-N,N-二甲基苯磺醯胺(I-731)；
1-(4-((4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)磺醯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)乙-1-酮(I-732)；
6-((4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)磺醯基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶(I-733)；
6-((4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)磺醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-醇(I-734)；
4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)-N-甲基-N-(4-(3-((2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羥基己- 2-基)脲基)丁基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8)苯磺醯胺(I-735)；
五丙酸(2R,3S,4R,5S)-5-(3-(4-((4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)-N-甲基苯基)磺醯胺基)丁基)脲基)己烷-1,2,3,4,6-戊酯(I-738)；
3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)環丙基)-4-(2-(甲基硫基)苯基)吡啶(I-739)；
4-(2-環丙氧基苯基)-3-(2-((2,5-二氯苯甲基)氧基)丙-2-基)吡啶(I-740)；
4-(2-環丙氧基苯基)-3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)環丁基)吡啶(I-741)；
4-(2-環丙氧基苯基)-3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)環戊基)吡啶(I-742)；
4-(2-環丙氧基苯基)-3-(3-((2,5-二氯苯甲基)氧基)四氫呋喃-3-基)吡啶(I-743)；
4-氯-3-(((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙基)胺基)甲基)-N-異丙基-N-(4-(3-((2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羥基己-2-基)脲基)丁基)苯磺醯胺(I-744)；
4-(2-環丙氧基苯基)-3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)乙基)吡啶(I-745)；
4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丁氧基)甲基)-N-異丙基-N-(4-(3-((2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羥基己-2-基)脲基)丁基)苯磺醯胺(I-746)；
4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丁氧基)甲基)-N-異丙基-N-(4-(3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基 己基)脲基)丁基)苯磺醯胺(I-747)；
5-(4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯乙基)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)吡啶甲醯胺(I-748)；
4-氯-3-(((3-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)四氫呋喃-3-基)氧基)甲基)-N-異丙基-N-(4-(3-((2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羥基己-2-基)脲基)丁基)苯磺醯胺(I-749)；
4-氯-3-(((3-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)四氫呋喃-3-基)氧基)甲基)-N-異丙基-N-(4-(3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)脲基)丁基)苯磺醯胺(I-750)；
4-氯-3-(((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙基)胺基)甲基)-N-異丙基-N-(4-(3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)脲基)丁基)苯磺醯胺(I-751)；
4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)乙氧基)甲基)-N-異丙基-N-(4-(3-((2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羥基己-2-基)脲基)丁基)苯磺醯胺(I-752)；
4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)乙氧基)甲基)-N-異丙基-N-(4-(3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)脲基)丁基)苯磺醯胺(I-753)；
4-氯-3-(((2-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)丙-2-基)胺基)甲基)-N-異丙基-N-(4-(3-((2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羥基己-2-基)脲基)丁基)苯磺醯胺(I-754)；
1-(4-(4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯氧基)丁基)-3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥 基己基)脲(I-755)；
3-((4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯甲基)氧基)-N-((2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羥基己-2-基)苯甲醯胺(I-756)；
6-((4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯甲基)氧基)-N-((2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羥基己-2-基)菸鹼醯胺(I-757)；
2-((4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯甲基)硫基)-1-甲基-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)-1H-咪唑-5-甲醯胺(I-758)；
2-((4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯甲基)硫基)-1-甲基-N-((2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羥基己-2-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺(I-759)；
1-(5-(4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯氧基)戊基)-3-((2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羥基己-2-基)脲(I-760)；
4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)-N-異丁基-N-(4-(3-((2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羥基己-2-基)脲基)丁基)苯磺醯胺(I-761)
4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)-N-異丁基-N-(4-(3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)脲基)丁基)苯磺醯胺(I-762)；
4-氯-5-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)-2-氟-N-異丙基-N-(4-(3-((2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五 羥基己-2-基)脲基)丁基)苯磺醯胺(I-763)；
4-氯-5-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)-2-氟-N-異丙基-N-(4-(3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)脲基)丁基)苯磺醯胺(I-764)；
4-(2-氯-6-甲氧基苯基)-3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)環丙基)吡啶(I-765)；
N-(4-((4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)-N-甲基苯基)磺醯胺基)丁基)乙醯胺(I-766)；
4-(2-氯苯基)-3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)環丙基)吡啶(I-768)；
1-((4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)磺醯基)-4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷(I-769)；
4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺(I-770)；
4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)-N-苯基苯磺醯胺(I-771)；
4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺醯胺(I-772)；
3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)環丙基)-4-(鄰甲苯基)吡啶(I-773)；
3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)環丙基)-4-(2-甲氧基-4-甲基苯基)吡啶(I-774)；
3-(1-((2-氯-5-(N-(4-((2S,3S,4R,5S)-2,3,4,5,6-五羥基己醯胺基)丁基)胺磺醯基)苯甲基)氧基)環丙基)-4-(2-環丙氧基苯基)吡啶1-氧化物(I-775)；
4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)-N-甲基-N-(4-(3-((2S,3R,4R,5R)-1,3,4,5,6-五羥基己-2-基)脲基)丁基)苯磺醯胺(I-776)；
(1S,4S)-2-((4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)磺醯基)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷(I-777)；
4-(2-環丙氧基苯基)-3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)丙基)吡啶(I-779)；
1-((1S,4S)-5-((4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)磺醯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)乙-1-酮(I-780)；
4-氯-N-(1-(((S)-3-((S)-2-氰基吡咯啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)氧基)-10,21-二側氧基-3,6,14,17-四氧雜-9,11,20,22-四氮雜二十六烷-26-基)-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)-N-甲基苯磺醯胺(I-781)；
4-氯-N-(1-(((S)-3-((S)-2-氰基吡咯啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)氧基)-10,21,28,39-四側氧基-3,6,14,17,32,35-六氧雜-9,11,20,22,27,29,38,40-八氮雜四十四烷-44-基)-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)-N-甲基苯磺醯胺(I-782)
4-(2-環丙氧基苯基)-3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)環丙基)噠嗪(I-783)
1-(4-(2-環丙氧基苯基)噠嗪-3-基)-N-(2,5-二氯苯甲基)環丙-1-胺(I-784)；
4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)-6-乙基吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)-N-甲基-N-(4-(3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)脲基)丁基)苯磺醯胺(I-785)；
4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)-6-乙基吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)-N-甲基-N-(4-(3-甲基-3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)脲基)丁基)苯磺醯胺(I-786)；
4-(2-環丙氧基苯基)-5-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)環丙基)-2-乙基吡啶(I-787)；
1-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)環丙基)-5H-苯并哌喃并[3,4-c]吡啶(I-788)；
3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)環丙基)-5-乙氧基-4-苯基吡啶(I-789)；
3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)環丙基)-5-甲氧基-4-苯基吡啶(I-790)；
1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)-N-(2,5-二氯苯基)環丙烷-1-甲醯胺(I-791)；
4-(2-環丙氧基苯基)-3-(1-((2,5-二氯苯氧基)甲基)環丙基)吡啶(I-792)；
6-((4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯氧基)甲基)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基 己基)菸鹼醯胺(I-793)；
4-(2-環丙氧基苯基)-3-(1-(((2,5-二氯苯甲基)氧基)甲基)環丙基)吡啶(I-794)；
4-(2-環丙氧基苯基)-3-(((2,5-二氯苯甲基)氧基)甲基)吡啶(I-795)；
6-((4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯甲基)氧基)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)菸鹼醯胺(I-796)；
3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)環丙基)-4-(2-甲氧基-6-甲基苯基)吡啶(I-797)；
3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)環丙基)-4-(2-甲氧基-3-甲基苯基)吡啶(I-798)；
4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)-N-甲基-N-(4-(3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)脲基)丁基)苯甲醯胺(I-799)；
3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)環丙基)-4-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)吡啶(I-800)；
3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)環丙基)-4-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)吡啶(I-801)
4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)環丙基)吡啶(I-802)；
3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)環丙基)-4-苯基吡啶(I-803)；
3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)環丙基)-4-(2-甲氧基-5- 甲基苯基)吡啶(I-804)；
3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)環丙基)-4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)吡啶(I-805)；
3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)環丙基)-4-(3-甲氧基苯基)吡啶(I-806)；
4-(3-氯苯基)-3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)環丙基)吡啶(I-807)；
3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)環丙基)-4-(4-甲氧基苯基)吡啶(I-808)；
3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)環丙基)-4-(2-(甲基磺醯基)苯基)吡啶(I-809)；及
4-(4-氯苯基)-3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)環丙基)吡啶(I-810)。
在另一實施例中，本發明化合物包含：
3-(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯胺基]丁基)-1-[2-(2-[2-[([4-[([2-[2-(2-[[(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯胺基]丁基)胺甲醯基]胺基]乙氧基)乙氧基]乙基]胺甲醯基)胺基]丁基]胺甲醯基)胺基]乙氧基]乙氧基)乙基]脲(I-736)；
3-(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯胺基]丁基)-1-[2-(2-[2-[([2-[2-(2-[[(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯胺基]丁基)胺甲醯基]胺基]乙氧基) 乙氧基]乙基]胺甲醯基)胺基]乙氧基]乙氧基)乙基]脲(I-737)；
N,N'-((羰基雙(氮二基))雙(丁-4,1-二基))雙(4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)-N-甲基苯磺醯胺)(I-767)；
N,N'-(哌嗪-1,4-二基雙(丙烷-3,1-二基))雙(5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)戊醯胺)(I-811)；
N,N'-(((氧基雙(乙-2,1-二基))雙(氧基))雙(乙-2,1-二基))雙(5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)戊醯胺)(I-812)；
2,2'-(1,18-雙(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)-5,14-二甲基-6,13-二側氧基-5,8,11,14-四氮雜十八烷-8,11-二基)二乙酸(I-813)；
1,1'-(丁-1,4-二基)雙(3-(2-(2-((4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)硫基)乙氧基)乙基)脲)(I-814)；及
6-(羧甲基)-14-((4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)硫基)-3-(2-((2-(2-((4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)硫基)乙氧基)乙基)胺基)-2-側氧基乙基)-8-側氧基-12-氧雜-3,6,9-三氮雜十四碳酸(I-815)。
在本發明之另一實施例中，式(I)化合物為對映異構體。在一些實施例中，化合物為(S)-對映異構 體。在其他實施例中，化合物為(R)-對映異構體。在其他實施例中，式(I)化合物可為(+)或(-)對映異構體。
應理解，所有異構形式(包含其混合物)均包含於本發明內。若化合物含有雙鍵，則取代基可為E或Z組態。若化合物含有二取代之環烷基，則環烷基取代基可具有順式組態或反式組態。亦意欲包含所有互變異構形式。
本發明化合物及其醫藥學上可接受之鹽、水合物溶劑合物、立體異構體及前藥可以互變異構形式(例如醯胺或亞胺基醚)存在。所有此類互變異構形式作為本發明之一部分涵蓋於本文中。
本發明化合物可含有不對稱或對掌性中心，且因此以不同立體異構形式存在。本發明化合物之所有立體異構形式以及其混合物(包括外消旋混合物)意欲形成本發明之一部分。另外，本發明涵蓋所有幾何及位置異構體。舉例而言，若本發明化合物併有雙鍵舉例而言，若本發明化合物併有雙鍵或稠環，則順式形式與反式形式以及混合物皆涵蓋於本發明範疇內。本文中所揭示之各化合物包含符合化合物通式結構之所有對映異構體。化合物可呈外消旋或對映異構純形式，或立體化學之任何其他形式。分析結果可反映關於外消旋形式、對映異構性純形式或立體化學之任何其他形式之收集之資料。
非對映異構混合物可基於其物理化學差異藉由熟習此項技術者所熟知之方法(諸如藉由層析及/或分 步結晶)分離成其個別非對映異構體。對映異構體可如下分離：藉由與適當光學活性化合物(例如對掌性助劑，諸如對掌性醇或莫舍氏酸氯化物(Mosher's acid chloride))反應將對映異構體混合物轉化為非對映異構體混合物，分離非對映異構體且將個別非對映異構體轉化(例如水解)為對應之純對映異構體。此外，一些本發明化合物可為滯轉異構體(例如經取代之聯芳基)且視為本發明之一部分。對映異構體亦可藉由使用對掌性HPLC管柱來分離。
本發明化合物亦可以不同互變異構形式存在，且所有此類形式包涵在本發明之範疇內。此外，舉例而言，所有化合物之酮基-烯醇及亞胺-烯胺形式皆包含於本發明中。
本發明化合物之所有立體異構體(例如幾何異構體、光學異構體及其類似物)(包括化合物之鹽、溶劑合物、酯及前藥以及前藥之鹽、溶劑合物及酯之所有立體異構體)(諸如彼等可能由於各種取代基上之不對稱碳而存在之立體異構體)，包括對映異構形式(其可甚至在不存在不對稱碳之情況下存在)、旋轉異構形式、滯轉異構體及非對映異構形式皆如位置異構體(諸如4-吡啶基及3-吡啶基)般涵蓋於本發明之範疇內。(舉例而言，若式(I)化合物併有雙鍵或稠環，則順式形式與反式形式以及混合物皆涵蓋於本發明之範疇內。此外，舉例而言，化合物之所有酮基-烯醇及亞胺-烯胺形式皆包含於本發明 中。)本發明化合物之個別立體異構體可例如實質上不含其他異構體，或可例如以外消旋體形式混合或與所有其他或其他所選擇之立體異構體混合。本發明之對掌性中心可具有如I本發明之對掌性中心可具有如IUPAC 1974建議所定義之S或R組態。術語「鹽」、「溶劑合物」、「酯」、「前藥」及其類似物之使用意欲同樣適用於本發明化合物之對映異構體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、位置異構體、外消旋體或前藥之鹽、溶劑合物、酯及前藥。
式I化合物可形成亦屬於本發明範疇內之鹽。除非另外指明，否則本文中提及此式化合物應理解為包含提及其鹽。
本發明係關於作為TGR5調節劑之化合物。在一個實施例中，本發明化合物為TGR5之促效劑。
本發明係針對如本文所述之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體，及包括一或多種如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體之醫藥組成物。
製備化合物之方法
本發明化合物可藉由多種方法，包含標準化學方法製得。適合合成途徑描繪於以下所給之流程中。
式(I)化合物可藉由如部分由以下合成流程 所闡述之有機合成技術中已知之方法而製備。在下文所述之流程中，充分理解，根據通用原則或化學方法需要時利用敏感或反應性基團之保護基。保護基根據有機合成之標準方法(T.W.Greene及P.G.M.Wuts,《有機合成中之保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)》，第三版，Wiley，紐約(New York)1999)操作。此等基團在化合物合成之適宜階段使用對於熟習此項技術者顯而易見之方法移除。選擇製程以及反應條件及其執行次序應與式(I)化合物之製備一致。
熟習此項技術者應辨識式(I)化合物中是否存在立體中心。因此，本發明包含兩種可能的立體異構體(除因此，本發明包含兩種可能的立體異構體(除非在合成中規定)且不僅包含外消旋化合物而且包含個別對映異構體及/或非對映異構體。當化合物需要呈單一對映異構體或非對映異構體形式時，其可藉由立體特異性合成或藉由解析最終產物或任何適宜中間物而獲得。對最終產物、中間物或起始物質之解析可受此項技術中已知的任何適合方法影響。參見例如E.L.Eliel,S.H.Wilen，及L.N.Mander之《有機化合物之立體化學(Stereochemistry of Organic Compounds)》(Wiley-lnterscience,1994)。
本文中所述之化合物可由市售起始物質製得或使用已知有機、無機及/或酶促製程合成。
本發明化合物可以熟習有機合成技術者熟知之多種方式製備。舉例而言，本發明化合物可使用下文所 述之方法以及有機合成化學技術中已知之合成方法或如熟習此項技術者所瞭解之其變化形式合成。較佳方法包含(但不限於)下文所述之彼等方法。本發明化合物可藉由以下通用流程1至5中所述之步驟合成，所述步驟包含不同序列之組合中間物B-1至B-20。起始物質為市售的或藉由所報導文獻中之已知程序或如所說明製得。
Figure 111129205-A0101-12-0189-414
其中Ra、R1、R2、R2’、R3、R4、X1至X4、Y及n如式(I)中所定義。
使用中間物B-1、B-2、B-3、B-4、B-4、B-5、B-6及B-7製備式(I)化合物之通用方式概述於通用流程1中。在溶劑(亦即四氫呋喃(THF)或***)中且 視情況在路易斯酸(Lewis acid)(亦即氯化鈰(III)或異丙醇鈦(IV))存在下使用烷基鋰或格林納試劑(Grignard reagent)烷基化腈B-1，得到胺B-2。或者，在溶劑(亦即四氫呋喃(THF)、***或甲苯)，在醚合三氟化硼及路易斯酸(亦即異丙醇鈦(IV)或二氯化雙(環戊二烯基)鋯(IV))存在下中使用烷基鋅或格林納試劑烷基化腈B-1得到胺B-2，其中R2及R2’形成環丙烷環。使用已知保護方法(亦即在溶劑(亦即水及/或四氫呋喃(THF))中使用鹼(亦即NaHCO3)用二碳酸二第三丁酯處理B-2)對一級胺B-2進行Boc保護，得到B-3。在金屬催化劑(亦即乙酸鈀(II)(Pd(OAc)2)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(Pd2(dba)3)等)及鹼(亦即碳酸鉀(K2CO3)、碳酸銫(Cs2CO3))存在下在溶劑(亦即二氯甲烷、甲苯等)中用芳基硼酸或酯芳基化B-3，得到B-4。
在鹼(亦即K2CO3、Cs2CO3、KOH或NaH)存在下，在溶劑(亦即乙腈或丙酮)中及視情況在高溫下用芳基鹵化物、磺酸芳基酯或硫酸芳基酯烷基化B-4，得到B-5。或者，B-5可藉由在溶劑(亦即四氫呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM))中使用光延試劑(Mitsunobu reagent)(亦即偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD))及三苯基膦用苯酚烷基化B-4來獲得。在酸(亦即鹽酸(HCl))存在下且在溶劑(亦即二噁烷及/或四氫呋喃(THF))中使B-4脫除保護基得到游離胺B-6。在溶劑(亦即N,N-二甲基甲醯胺(DMF)或 四氫呋喃(THF))中使用鹼(亦即碳酸鉀(K2CO3)或碳酸銫(Cs2CO3))用芳基鹵化物或雜芳基鹵化物B-7烷基化B-6，得到所需式(I)化合物。
Figure 111129205-A0101-12-0191-415
其中Ra、R1、R2、R2'、R3、R4、X1至X4、Y及n如式(I)中所定義。
或者，式(I)化合物可經由在還原劑(亦即三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或硼氫化鈉)存在下在溶劑(亦即四氫呋喃(THF))中使用醛B-7a還原胺化胺B-6獲得。
通用流程3
Figure 111129205-A0101-12-0192-416
其中Ra、R1、R2、R2'、R3、R4、X1至X4、Y及n如式(I)中所定義。
或者，式(I)化合物可如通用流程3中所概述使用中間物B-7、B-8、B-9、B-10、B-11及B-12來製備。在溶劑(亦即二氯甲烷或甲醇)中使用三甲基矽烷基甲基二氮烯酯化B-8產生B-9。或者，B-9可藉由在溶劑(亦即甲醇)中用草醯氯處理B-8來獲得。在金屬催化劑(亦即乙酸鈀(II)(Pd(OAc)2)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(Pd2(dba)3)等)及鹼(亦即磷酸鉀)存在下，在溶劑(亦即1,4-二噁烷、THF及/或水)中使B-9及芳基或雜芳基硼酸或芳基或雜芳基硼酸酯B-10偶合，得到B-11。在溶劑(亦即四氫呋喃(THF)或***)中且視情況在路易斯酸(亦即氯化鈰(III)或異丙醇鈦(IV))存在下使用烷基鋰或格林納試劑烷基化酯B-11，得到醇B-12。對於R2及R2'形成環丙烷環之化合物，在溶劑(亦即四氫呋喃 (THF)、***或甲苯)中用格林納試劑及二氯化雙(環戊二烯基)鋯(IV)處理中間物B-11，得到所需產物。在強鹼(亦即氫化鈉(NaH)、雙(三甲基甲矽烷基)胺基鉀(KHMDS)或第三丁醇鉀)存在下且在溶劑(亦即N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)或四氫呋喃(THF))中用芳基鹵化物或雜芳基鹵化物B-7烷基化B-12，得到所需式(I)化合物。
Figure 111129205-A0101-12-0193-417
其中Ra、R1、R2、R2'、R3、R4、X1至X4、Y及n如式(I)中所定義。
使用中間物B-7、B-10、B-12、B-13、B-14及B-15製備目標式(I)分子之通用方法概述於通用流程4中。在金屬催化劑(亦即乙酸鈀(II)(Pd(OAc)2)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(Pd2(dba)3)等)及鹼(亦即磷酸鉀)存在下，在溶劑(亦即1,4-二噁烷、THF及/或 水)中使B-12及芳基或雜芳基硼酸或芳基或雜芳基硼酸酯B-10偶合，得到B-11。在溶劑(亦即四氫呋喃(THF)或***)中用鹵化烷基鋰或鹵化烷基鎂(亦即溴化丁基鋰及溴化異丙基鎂)處理B-11，之後添加酮B-14，得到醇B-15。在強鹼(亦即氫化鈉(NaH)、雙(三甲基甲矽烷基)胺基鉀(KHMDS)或第三丁醇鉀)存在下且在溶劑(亦即N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)或四氫呋喃(THF))中用芳基鹵化物或雜芳基鹵化物B-7烷基化B-15，得到所需式(I)化合物。
Figure 111129205-A0101-12-0194-418
其中Ra、R1、R2、R2'、R3、R4、X1至X4、Y及n如式(I)中所定義。
或者，式(I)化合物可如通用流程5中所概 述使用中間物B-15、B-16、B-17、B-18、B-19及B-20來製備。在鹼(亦即吡啶、三乙胺或NaHCO3)存在下且在溶劑(亦即四氫呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)或水)中用胺B-17處理磺醯氯B-13，得到磺醯胺B-18。在鹼(亦即N-甲基嗎啉或三甲胺)存在下，在溶劑(亦即四氫呋喃(THF))中使用異丁基氯甲酸酯還原羧酸B-18，之後添加硼氫化鈉，得到B-19。鹵亞甲基B-20藉由在溶劑(亦即乙腈)中使B-19與二溴三苯基磷烷反應獲得。在強鹼(亦即氫化鈉(NaH)、雙(三甲基甲矽烷基)胺基鉀(KHMDS)、KHMDS或第三丁醇鉀)存在下且在溶劑(亦即N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)或四氫呋喃(THF))中用芳基鹵化物或雜芳基鹵化物B-20烷基化B-15，得到所需式(I)化合物。
對映異構體、非對映異構體、由上述過程產生之順式/反式異構體之混合物可視分離性質而定藉由對掌性鹽技術、使用正相、逆相或對掌性管柱之層析以分離成其單個組分。
應瞭解，除非另外指明，否則在上文所示之描述及式中，多個基團Ra、R1、R2、R2'、R3、R4、X1至X4、Y及n如式(I)中所定義且其他變數如上文所定義。此外，為合成之目的，通用流程1至5之化合物與所選基團僅具有代表性以說明如本文所定義之式(I)化合物之通用合成方法。
使用化合物之方法
本發明之另一態樣係關於一種治療或預防與TGR5調節相關之疾病或病症之方法。所述方法包括向需要治療與TGR5調節相關之疾病或病症之患者投與有效量之組成物及式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。在一些實施例中，與TGR5活性調節相關之疾病或病症係選自化學治療誘發之腹瀉、糖尿病、II型糖尿病、妊娠期糖尿病、空腹葡萄糖異常、葡萄糖耐受性異常、胰島素抗性、高血糖症、肥胖症、代謝症候群、局部缺血、心肌梗塞、視網膜病、血管再狹窄、高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、血脂異常或高脂質血症、諸如低HDL膽固醇或高LDL膽固醇之脂質病症、高血壓、心絞痛、冠狀動脈疾病、動脈粥樣硬化、心肥大、高磷酸鹽血症、類風濕性關節炎、哮喘、持續阻塞性肺病(COPD)、牛皮癬、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、尤其在短腸症候群期間與非經腸營養相關之病症、大腸急躁症(IBS)、過敏疾病、脂肪肝、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、肝纖維化、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、肝硬化、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、腎臟纖維化、神經性厭食症、神經性貪食症及神經病症，諸如阿茲海默氏病、多發性硬化症、精神***症及認知受損。
在另一態樣中，本發明係關於一種治療或預防與TGR5活化相關之疾病或病症之方法。所述方法包括 向需要治療與TGR5活化相關之疾病或病症之患者投與有效量之組成物及式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。在一些實施例中，與活化TGR5活性相關之疾病或病症係選自化學治療誘發之腹瀉、糖尿病、II型糖尿病、妊娠期糖尿病、空腹葡萄糖異常、葡萄糖耐受性異常、胰島素抗性、高血糖症、肥胖症、代謝症候群、局部缺血、心肌梗塞、視網膜病、血管再狹窄、高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、血脂異常或高脂質血症、諸如低HDL膽固醇或高LDL膽固醇之脂質病症、高血壓、心絞痛、冠狀動脈疾病、動脈粥樣硬化、心肥大、高磷酸鹽血症、類風濕性關節炎、哮喘、持續阻塞性肺病(COPD)、牛皮癬、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、尤其在短腸症候群期間與非經腸營養相關之病症、大腸急躁症(IBS)、過敏疾病、脂肪肝、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、肝纖維化、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、肝硬化、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、腎臟纖維化、神經性厭食症、神經性貪食症及神經病症，諸如阿茲海默氏病、多發性硬化症、精神***症及認知受損。
本發明之另一態樣係關於一種治療或預防有需要患者之化學治療誘發之腹瀉之方法。所述方法包括向需要治療化學治療誘發之腹瀉之患者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。
在另一態樣中，本發明係關於一種治療或預防II型糖尿病之方法。所述方法包括向需要治療II型糖尿病之患者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。
本發明之另一態樣係關於一種治療或預防高磷酸鹽血症之方法。所述方法包括向有需要患者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。在一個實施例中，高磷酸鹽血症為餐後高磷酸鹽血症。
在另一態樣中，本發明係關於一種治療或預防腎病之方法。所述方法包括向有需要患者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。在一個實施例中，腎病為慢性腎病(CKD)或末期腎病(ESRD)。
本發明之另一態樣係關於一種降低血清肌酐含量之方法。所述方法包括向有需要患者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。
在另一態樣中，本發明係關於一種治療或預防蛋白尿之方法。所述方法包括向需要治療化學治療誘發之腹瀉之患者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。
本發明之另一態樣係關於一種延遲腎替代治療(RRT)之時間的方法。所述方法包括向有需要患者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。
在另一態樣中，本發明係關於一種減少FGF23含量之方法。所述方法包括向需要治療化學治療誘發之腹瀉之患者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。
本發明之另一態樣係關於一種降低活性維生素D之高磷酸鹽血性效應之方法。所述方法包括向有需要患者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。
在另一態樣中，本發明係關於一種緩解副甲狀腺高能症之方法。所述方法包括向需要治療化學治療誘發之腹瀉之患者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。在一個實施例中，副甲狀腺高能症為繼發性副甲狀腺高能症。
本發明之另一態樣係關於一種降低血清副甲狀腺激素(PTH)之方法。所述方法包括向有需要患者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。
在另一態樣中，本發明係關於一種改良內皮細胞功能不良之方法。所述方法包括向有需要患者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。在一個實施例中，內皮細胞功能不良藉由餐後血清磷誘發。
本發明之另一態樣係關於一種降低血管鈣化之方法。所述方法包括向有需要患者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。在一個實施例中，鈣化為內膜局部血管鈣化。
在另一態樣中，本發明係關於一種降低泌尿磷之方法。所述方法包括向有需要患者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。
本發明之另一態樣係關於一種校正血清磷含量之方法。所述方法包括向有需要患者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。
在另一態樣中，本發明係關於一種降低老年患者中磷酸鹽負荷的方法。所述方法包括向有需要患者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。
本發明之另一態樣係關於一種降低膳食磷酸鹽吸收之方法。所述方法包括向有需要患者投與有效量之 式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。
在另一態樣中，本發明係關於一種減小腎肥大之方法。所述方法包括向有需要患者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。
本發明之另一態樣係關於一種減小心臟肥大之方法。所述方法包括向有需要患者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。
在另一態樣中，本發明係關於一種治療及/或預防胃及腸相關病症之方法。所述方法包括向有需要患者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。在一個實施例中，胃及腸相關病症為潰瘍、消化病症、吸收障礙症候群、短腸症候群、盲管症候群、發炎性腸病、口炎性腹瀉(例如由麩質誘發之腸病或乳糜瀉引起)、熱帶口炎性腹瀉、低γ球蛋白血症性腹瀉、腸炎、局部腸炎(克羅恩氏病)、潰瘍性結腸炎、小腸損傷或短腸症候群。在另一實施例中，胃及腸相關病症為輻射性腸炎、感染性或感染後腸炎、骨髓移植誘發之腸炎或因有毒或其他化學治療劑所致之小腸損傷。
本發明之另一態樣係關於一種治療及/或預防化學治療或輻射治療之副作用之方法。所述方法包括向有 需要患者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。在一些實施例中，化學治療之副作用為由化學治療產生之腹瀉、腹部痙攣、嘔吐或腸上皮細胞之結構性及功能性損傷。在一個實施例中，腹瀉藉由免疫檢查點抑制劑誘發。
在另一態樣中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體之用途，其係用於治療或預防與活化TGR5相關之疾病。在一些實施例中，與活化TGR5活性相關之疾病或病症係選自化學治療誘發之腹瀉、糖尿病、II型糖尿病、妊娠期糖尿病、空腹葡萄糖異常、葡萄糖耐受性異常、胰島素抗性、高血糖症、肥胖症、代謝症候群、局部缺血、心肌梗塞、視網膜病、血管再狹窄、高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、血脂異常或高脂質血症、諸如低HDL膽固醇或高LDL膽固醇之脂質病症、高血壓、心絞痛、冠狀動脈疾病、動脈粥樣硬化、心肥大、高磷酸鹽血症、類風濕性關節炎、哮喘、持續阻塞性肺病(COPD)、牛皮癬、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、尤其在短腸症候群期間與非經腸營養相關之病症、大腸急躁症(IBS)、過敏疾病、脂肪肝、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、肝纖維化、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、肝硬化、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、腎臟纖維化、神經性厭食 症、神經性貪食症及神經病症，諸如阿茲海默氏病、多發性硬化症、精神***症及認知受損。
在一些實施例中，與活化TGR5活性相關之疾病或病症係選自化學治療誘發之腹瀉、糖尿病、II型糖尿病、妊娠期糖尿病、空腹葡萄糖異常、葡萄糖耐受性異常、胰島素抗性、高血糖症、肥胖症、代謝症候群、局部缺血、心肌梗塞、視網膜病、血管再狹窄、高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、血脂異常或高脂質血症、諸如低HDL膽固醇或高LDL膽固醇之脂質病症、高血壓、心絞痛、冠狀動脈疾病、動脈粥樣硬化、心肥大、高磷酸鹽血症、類風濕性關節炎、哮喘、持續阻塞性肺病(COPD)、牛皮癬、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、尤其在短腸症候群期間與非經腸營養相關之病症、大腸急躁症(IBS)、過敏疾病、脂肪肝、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、肝纖維化、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、肝硬化、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、腎臟纖維化、神經性厭食症、神經性貪食症及神經病症(諸如阿茲海默氏病、多發性硬化症、精神***症及認知受損)、運動障礙、帕金森氏腸(Parkinson's gut；DIOS)、囊腫性纖維化腸、及胃輕癱。
本發明之另一態樣係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體，其係用於製造用以治療或預防有 需要患者之化學治療誘發之腹瀉之藥劑。將化合物投與需要治療化學治療誘發腹瀉之患者。
在另一態樣中，本發明係關於式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體之用途，其係用於治療或預防II型糖尿病。所述用途包括向需要治療II型糖尿病之患者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。
本發明之另一態樣係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體之用途，其係用於治療或預防高磷酸鹽血症。所述用途包括向有需要患者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。在一個實施例中，高磷酸鹽血症為餐後高磷酸鹽血症。
在另一態樣中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體之用途，其係用於治療或預防腎病。所述用途包括向有需要患者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。在一個實施例中，腎病為慢性腎病(CKD)或末期腎病(ESRD)。
本發明之另一態樣係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異 構體或互變異構體之用途，其係用於降低血清肌酐含量。所述用途包括向有需要患者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。
在另一態樣中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體之用途，其係用於治療或預防蛋白尿。所述用途包括向需要治療化學治療誘發之腹瀉之患者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。
本發明之另一態樣係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體之用途，其係用於延遲腎替代治療(RRT)之時間。所述用途包括向有需要患者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。
在另一態樣中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體之用途，其係用於減少FGF23含量。所述用途包括向需要治療化學治療誘發之腹瀉之患者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。
本發明之另一態樣係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異 構體或互變異構體之用途，其係用於降低活性維生素D之高磷酸鹽血性效應。所述用途包括向有需要患者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。
在另一態樣中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體之用途，其係用於緩解副甲狀腺高能症。所述用途包括向需要治療化學治療誘發之腹瀉之患者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。在一個實施例中，副甲狀腺高能症為繼發性副甲狀腺高能症。
本發明之另一態樣係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體之用途，其係用於降低血清副甲狀腺激素(PTH)。所述用途包括向有需要患者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。
在另一態樣中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體之用途，其係用於改良內皮細胞功能不良。所述用途包括向有需要患者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。在一個實施例中， 內皮細胞功能不良藉由餐後血清磷誘發。
本發明之另一態樣係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體之用途，其係用於降低血管鈣化。所述用途包括向有需要患者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。在一個實施例中，鈣化為內膜局部血管鈣化。
在另一態樣中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體之用途，其係用於減少泌尿磷。所述方法包括向有需要患者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。
本發明之另一態樣係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體之用途，其係用於校正血清磷含量。所述用途包括向有需要患者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。
在另一態樣中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體之用途，其係用於降低老年患者中磷酸鹽負荷。所述用途包括向有需要患者投與有效量之式 (I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。
本發明之另一態樣係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體之用途，其係用於降低膳食磷酸鹽吸收。所述用途包括向有需要患者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。
在另一態樣中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體之用途，其係用於減小腎肥大。所述用途包括向有需要患者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。
本發明之另一態樣係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體之用途，其係用於減小心臟肥大。所述用途包括向有需要患者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。
在另一態樣中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體之用途，其係用於治療或預防胃及腸相關病症。所述用途包括向有需要患者投與有效量之式 (I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。在一個實施例中，胃及腸相關病症為潰瘍、消化病症、吸收障礙症候群、短腸症候群、盲管症候群、發炎性腸病、口炎性腹瀉(例如由麩質誘發之腸病或乳糜瀉引起)、熱帶口炎性腹瀉、低γ球蛋白血症性腹瀉、腸炎、局部腸炎(克羅恩氏病)、潰瘍性結腸炎、小腸損傷或短腸症候群。在另一實施例中，胃及腸相關病症為輻射性腸炎、感染性或感染後腸炎、骨髓移植誘發之腸炎或因有毒或其他化學治療劑所致之小腸損傷。
本發明之另一態樣係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體之用途，其係用於治療或預防化學治療或輻射治療之副作用。所述用途包括向有需要患者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。在一些實施例中，化學治療之副作用為由化學治療產生之腹瀉、腹部痙攣、嘔吐或腸上皮細胞之結構性及功能性損傷。在一個實施例中，腹瀉藉由免疫檢查點抑制劑誘發。
本發明之另一態樣係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體，其係用於製造用以治療或預防高磷酸鹽血症之藥劑。向有需要之患者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合 物、前藥、立體異構體或互變異構體。在一個實施例中，高磷酸鹽血症為餐後高磷酸鹽血症。
在另一態樣中，本發明係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體，其係用於製造用以治療或預防腎病之藥劑。向有需要之患者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。在一個實施例中，腎病為慢性腎病(CKD)或末期腎病(ESRD)。
本發明之另一態樣係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體，其係用於製造用以降低血清肌酐含量之藥劑。向有需要之患者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。
在另一態樣中，本發明係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體，其係用於製造用以治療或預防蛋白尿之藥劑。向需要治療化學治療誘發之腹瀉患者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。
本發明之另一態樣係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體，其係用於製造用以延遲腎替代治 療(RRT)之時間之藥劑。向有需要之患者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。
在另一態樣中，本發明係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體，其係用於製造用以降低FGF23含量之藥劑。向有需要之患者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。
本發明之另一態樣係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體，其係用於製造用以降低活性維生素D之高磷酸鹽血性效應之藥劑。向有需要之患者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。
在另一態樣中，本發明係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體，其係用於製造用以緩解副甲狀腺高能症之藥劑。向需要治療化學治療誘發之腹瀉患者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。在一個實施例中，副甲狀腺高能症為繼發性副甲狀腺高能症。
本發明之另一態樣係關於一種式(I)之化合 物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體，其係用於製造用以降低血清副甲狀腺激素(PTH)之藥劑。向有需要之患者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。
在另一態樣中，本發明係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體，其係用於製造用以改良內皮細胞功能不良之藥劑。向有需要之患者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。在一個實施例中，內皮細胞功能不良藉由餐後血清磷誘發。
本發明之另一態樣係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體，其係用於製造用以降低血管鈣化之藥劑。向有需要之患者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。在一個實施例中，鈣化為內膜局部血管鈣化。
在另一態樣中，本發明係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體，其係用於製造用以降低泌尿磷之藥劑。向有需要之患者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、 立體異構體或互變異構體。
本發明之另一態樣係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體，其係用於製造用以校正血清磷含量之藥劑。向有需要之患者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。
在另一態樣中，本發明係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體，其係用於製造用以降低老年患者中磷酸鹽負荷之藥劑。向有需要之患者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。
本發明之另一態樣係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體，其係用於製造用以降低膳食磷酸鹽吸收之藥劑。向有需要之患者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。
在另一態樣中，本發明係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體，其係用於製造用以減小腎肥大之藥劑。向有需要之患者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、 立體異構體或互變異構體。
本發明之另一態樣係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體，其係用於製造用以減小心臟肥大之藥劑。向有需要之患者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。
在另一態樣中，本發明係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體，其係用於製造用以治療及/或預防胃及腸相關病症之藥劑。向有需要之患者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。在一個實施例中，胃及腸相關病症為潰瘍、消化病症、吸收障礙症候群、短腸症候群、盲管症候群、發炎性腸病、口炎性腹瀉(例如由麩質誘發之腸病或乳糜瀉引起)、熱帶口炎性腹瀉、低γ球蛋白血症性腹瀉、腸炎、局部腸炎(克羅恩氏病)、潰瘍性結腸炎、小腸損傷或短腸症候群。在另一實施例中，胃及腸相關病症為輻射性腸炎、感染性或感染後腸炎、骨髓移植誘發之腸炎或因有毒或其他化學治療劑所致之小腸損傷。
本發明之另一態樣係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體，其係用於製造用以治療及/或預 防化學治療或輻射治療之副作用之藥劑。向有需要之患者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。在一些實施例中，化學治療之副作用為由化學治療產生之腹瀉、腹部痙攣、嘔吐或腸上皮細胞之結構性及功能性損傷。在一個實施例中，腹瀉藉由免疫檢查點抑制劑誘發。
本發明之另一態樣係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體，其係用於製造用以治療或預防與活化TGR5相關之疾病之藥劑。在一些實施例中，與活化TGR5活性相關之疾病或病症係選自化學治療誘發之腹瀉、糖尿病、II型糖尿病、妊娠期糖尿病、空腹葡萄糖異常、葡萄糖耐受性異常、胰島素抗性、高血糖症、肥胖症、代謝症候群、局部缺血、心肌梗塞、視網膜病、血管再狹窄、高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、血脂異常或高脂質血症、諸如低HDL膽固醇或高LDL膽固醇之脂質病症、高血壓、心絞痛、冠狀動脈疾病、動脈粥樣硬化、心肥大、高磷酸鹽血症、類風濕性關節炎、哮喘、持續阻塞性肺病(COPD)、牛皮癬、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、尤其在短腸症候群期間與非經腸營養相關之病症、大腸急躁症(IBS)、過敏疾病、脂肪肝、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、肝纖維化、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、肝硬化、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、腎臟纖維化、神經性厭食 症、神經性貪食症及神經病症，諸如阿茲海默氏病、多發性硬化症、精神***症及認知受損。
本發明之另一態樣係針對醫藥組成物，其包括式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體及醫藥學上可接受之載劑。所述醫藥學上可接受之載劑可進一步包含賦形劑、稀釋劑或界面活性劑。
在一個實施例中，治療包含以下之與調節TGR5相關之疾病或病症之方法包含向患有所述疾病或病症中之至少一者的患者投與式(I)化合物：化學治療誘發之腹瀉、糖尿病、II型糖尿病、妊娠期糖尿病、空腹葡萄糖異常、葡萄糖耐受性異常、胰島素抗性、高血糖症、肥胖症、代謝症候群、局部缺血、心肌梗塞、視網膜病、血管再狹窄、高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、血脂異常或高脂質血症、諸如低HDL膽固醇或高LDL膽固醇之脂質病症、高血壓、心絞痛、冠狀動脈疾病、動脈粥樣硬化、心肥大、高磷酸鹽血症、類風濕性關節炎、哮喘、持續阻塞性肺病(COPD)、牛皮癬、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、尤其在短腸症候群期間與非經腸營養相關之病症、大腸急躁症(IBS)、過敏疾病、脂肪肝、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、肝纖維化、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、肝硬化、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、腎臟纖維化、神經性厭食症、神經性貪食症及神經病症，諸如阿茲海默氏病、多發 性硬化症、精神***症及認知受損。
活化TGR5之本發明之化合物或組成物之治療用途為治療患有一或多種選自以下之疾病或病症之患者或個體：化學治療誘發之腹瀉、糖尿病、II型糖尿病、妊娠期糖尿病、空腹葡萄糖異常、葡萄糖耐受性異常、胰島素抗性、高血糖症、肥胖症、代謝症候群、局部缺血、心肌梗塞、視網膜病、血管再狹窄、高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、血脂異常或高脂質血症、諸如低HDL膽固醇或高LDL膽固醇之脂質病症、高血壓、心絞痛、冠狀動脈疾病、動脈粥樣硬化、心肥大、高磷酸鹽血症、類風濕性關節炎、哮喘、持續阻塞性肺病(COPD)、牛皮癬、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、尤其在短腸症候群期間與非經腸營養相關之病症、大腸急躁症(IBS)、過敏疾病、脂肪肝、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、肝纖維化、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、肝硬化、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、腎臟纖維化、神經性厭食症、神經性貪食症及神經病症，(諸如阿茲海默氏病、多發性硬化症、精神***症及認知受損。
可投與有效量之所揭示之本發明化合物以在個體中治療或預防病症及/或預防其顯現。
在與一或多種治療劑(醫藥組合)或儀器治療(例如非藥物治療)之組合治療中，可投與治療有效量之本發明化合物。舉例而言，協同效應可與其他抗糖尿 病、抗腹瀉、抗肥胖或消炎物質一起出現。在本發明化合物與其他治療劑一起投與之情況下，經共同投與化合物之劑量將理所當然視所使用之共同藥物之類型、所使用之特定藥物、所治療之病況等而定。
組合治療包含投與目標化合物進一步合併其他生物學活性成分(諸如抗糖尿病劑(亦即DPP-IV抑制劑胰島素等)、止瀉劑或抗肥胖症劑)及非藥物治療(諸如(但不限於)手術)。舉例而言，本發明化合物可與其他醫藥學活性化合物，較佳能夠增強本發明化合物效應之化合物組合使用。本發明化合物可與其他藥物治療或治療性儀器治療同時(以單個製劑或各別製劑)或相繼投與。一般而言，組合治療預想在單個治療週期或過程期間投與兩種或兩種以上藥物。
在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組成物，其包括前述化合物中之任一者(亦即式(I)化合物)、醫藥學上可接受之載劑或佐劑及至少一種其他生物學活性劑。在一些實施例中，醫藥組成物包括一或多種其他生物學活性劑。在一些實施例中，至少一種其他生物學活性劑係選自二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑、雙胍、磺醯脲、α-葡糖苷酶抑制劑、噻唑啶二酮、腸促胰島素模擬物、CB1拮抗劑、VPAC2促效劑、葡糖激酶活化劑、升糖素受體拮抗劑、PEPCK抑制劑、SGLT1抑制劑、SGLT2抑制劑、IL-1受體拮抗劑、SIRT1活化劑、SPPARM或11βHSD1抑制劑。
在其他實施例中，至少一種其他生物學活性劑會延長TGR5介導之GLP-1或GLP-2信號。在其他實施例中，至少一種其他生物學活性劑為DPP-4抑制劑。在其他實施例中，至少一種其他生物學活性劑為DPP-4抑制劑，其選自西他列汀(sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、利格列汀(linagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、吉格列汀(gemigliptin)、奧格列汀(omarigliptin)或多格列汀(dutogliptin)。
在其他實施例中，至少一種其他生物學活性劑係選自二甲雙胍或其他雙胍、格列本脲(glyburide)或其他磺醯脲；阿卡波糖(acarbose)或其他α-葡糖苷酶抑制劑；羅格列酮(rosiglitazone)或其他噻唑啶二酮及艾塞那肽(exenatide)、利拉魯肽(liraglutide)或其他腸促胰島素模擬物；美沙拉嗪(Mesalazine)及其前藥奧沙拉嗪(Olsalazine)、柳氮磺胺吡啶(Sulfasalazine)或巴柳氮(Balsalazide)；適用於治療化學治療誘發之腹瀉之藥劑，包含(但不限於)洛哌丁胺(Loperamide)、鴉片之酊、樂莫替(Lomotil)、奧曲肽(Octreotide)、艾斯魯肽(Elsiglutide)、替度魯肽(Teduglutideý)或其他GLP-2模擬物；皮質類固醇，包含(但不限於)可的松(Cortisone)、潑尼松(Prednisone)、羥皮質酮(Hydrocortisone)、甲基潑尼龍(Methylprednisolone)或布***(Budesonide)；免疫抵制劑，包含(但不限 於)巰嘌呤(Mercaptopurine)、硫唑嘌呤(Azathioprine)、甲胺喋呤(Methotrexate)、環孢菌素(Ciclosporin)或他克莫司(Tacrolimus)；JAK激酶抑制劑，包含(但不限於)托法替尼(Tofacitinib)或菲戈替尼(Filgotinib)；生物免疫調節劑，包含(但不限於)英利昔單抗(Infliximab)、阿達木單抗(Adalimumab)、賽妥珠單抗(Certolizumab)或那他珠單抗(Natalizumab)；FXR(法尼酯X受體)促效劑，包含(但不限於)奧貝膽酸(obeticholic acid)、INT-767、Px-104或LJN-452；適用於治療NASH之藥劑(非酒精性脂肪變性肝炎)，包含(但不限於)二十碳五烯酸乙酯(Eicosapentaenoic acid ethyl ester)、森尼克甲磺酸酯(cenicriviroc mesylate)、阿拉姆克(aramchol)、恩利卡生(emricasan)或泰魯斯特(tipelukast)；及用以治療高磷酸鹽血症之藥劑，包含(但不限於)司維拉姆(Sevelamer)、替那帕諾(Tenapanor)、氧氫氧化鐵糖(sucroferric oxyhydroxide)、檸檬酸鐵(ferric citrate)、比薩羅默(Bixalomer)、碳酸鑭(Lanthanum carbonate)、乙酸鈣、菸酸(Niacin)、鹼式碳酸鐵鎂(Fermagate)或考來替蘭(Colestilan)。
投與所揭示之化合物可經由治療劑之任何模式之投與實現。此等模式包含全身性或局部投與，諸如經口、經鼻、非經腸、經皮、皮下、經***、經頰、經直腸或局部投與模式。
視預期投與模式而定，所揭示組成物可呈固體、半固體或液體劑型，諸如可注射劑、錠劑、栓劑、丸劑、時間釋放膠囊、酏劑、酊劑、乳劑、糖漿、散劑、液體、懸浮液或其類似形式，有時在單位劑型中且與習知醫藥實踐一致。類似地，其亦可以靜脈內(快速注射與輸注)、腹膜內、皮下或肌肉內形式投與，所有使用形式均為熟習醫藥技術者所熟知。
說明性藥物組成物為包括本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑之錠劑及明膠膠囊，所述醫藥學上可接受之載劑為諸如a)稀釋劑，例如純化水、三酸甘油酯油狀物(諸如氫化或部分氫化之植物油)或其混合物、玉米油、橄欖油、葵花油、紅花油、魚油(諸如EPA或DHA)或其酯或三酸甘油酯或其混合物、ω-3脂肪酸或其衍生物、乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素、鈉、糖精、葡萄糖及/或甘胺酸；b)潤滑劑，例如二氧化矽、滑石、硬脂酸、其鎂或鈣鹽、油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及/或聚乙二醇；亦對於錠劑而言；c)黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊狀物、明膠、黃蓍、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、碳酸鎂、天然糖(諸如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味劑、天然及合成膠狀物(諸如***膠、黃蓍或海藻酸鈉)、蠟及/或聚乙烯吡咯啶酮(必要時)；d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂、甲基纖維素、膨潤土、黃原膠、褐藻酸或其鈉鹽、或起泡混合物；e)吸收劑、著色劑、調味劑及甜味 劑；f)乳化劑或分散劑，諸如吐溫80(Tween 80)、拉巴索(Labrasol)、HPMC、DOSS、己醯基909(caproyl 909)、拉巴法克(labrafac)、拉巴菲(labrafil)、油酸甘油酯(peceol)、卡必醇(transcutol)、卡普MCM(capmul MCM)、卡普PG-12、卡普特355(captex 355)、月桂酸聚乙二醇甘油酯(gelucire)、維生素E TGPS或其他可接受之乳化劑；及/或g)增強化合物吸收之藥劑，諸如環糊精(cyclodextrin)、羥丙基環糊精、PEG400及PEG200。
液體，尤其可注射組成物可例如藉由溶解、分散等製備。舉例而言，將所揭示化合物溶解於醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、鹽水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇及其類似物)中或與其混合，從而形成可注射等張溶液或懸浮液。諸如白蛋白、乳糜微粒粒子或血清蛋白質之蛋白質可用於溶解所揭示之化合物。
所揭示化合物亦可調配為可自脂肪乳劑或懸浮液製備；使用聚伸烷基二醇(諸如丙二醇)作為載劑之栓劑。
非經腸可注射投與通常用於皮下、肌肉內或靜脈內注射及輸注。可以習知形式製備可注射劑，呈適用於在注射前溶解於液體中之液體溶液或懸浮液或固體形式。
本發明之另一態樣係針對藥物組成物，其包括式(I)化合物及醫藥學上可接受之載劑。所述醫藥學 上可接受之載劑可進一步包含賦形劑、稀釋劑或界面活性劑。
利用所揭示化合物之給藥方案根據多種因素來選擇，所述因素包含患者之類型、物種、年齡、體重、性別及醫學病狀；待治療病狀之嚴重程度；投與途徑；患者之腎或肝功能；及所採用之特定所揭示化合物。熟習此項技術之一般醫師或獸醫可容易地確定及開立用於預防、對抗或阻止病況進展所需之藥物的有效量。
當用於所指示之作用時，所揭示化合物之有效劑量如治療病狀所需在約0.5mg至約5000mg所揭示化合物範圍內。用於活體內或活體外用途之組成物可含有約0.5、5、20、50、75、100、150、250、500、750、1000、1250、2500、3500或5000mg所揭示之化合物，或在劑量清單中之一個量至另一量範圍內。在一個實施例中，組成物呈可劃分之錠劑形式。
實例
藉由以下實例及合成流程進一步說明本發明，其不應理解為在範疇或精神中將本發明限於本文所描述之特定程序。應瞭解，所提供之實例用以說明某些實施例，而不意欲限制本發明之範疇。應進一步瞭解，可採用多種其他實施例、變體及其等效形式，熟習此項技術者可在不偏離本發明之精神及/或隨附申請專利範圍之範疇的情況下想到該等其他實施例、變體及其等效形式。
分析方法，材料及測試設備
除非另外指出，否則試劑及溶劑按來自商業供應商之原樣使用。質子核磁共振(NMR)光譜係用瓦里安光譜儀(Varian spectrometer)在400MHz下獲得。光譜以ppm(δ)給出，且偶合常數J以赫茲報導。使用四甲基矽烷(TMS)或溶劑峰作為內標物。純度及低解析度質譜資料，使用Thermo Finnigan Surveyor HPLC系統在Surveyor光二極體陣列(PDA)檢測下及Thermo LCQ FleetTM離子阱質譜儀來量測。管柱：Synergi 4微米，hydro-RP80A，30×2.0mm，流動速率：0.500mL/min；溶劑A(水+0.1%甲酸)，溶劑B(乙腈+0.1%甲酸)；梯度：t=0下2% B至3min下95% B至3.3min下95% B。
以下實例中及本文中別處所用之縮寫為：
Figure 111129205-A0101-12-0224-419
Figure 111129205-A0101-12-0225-420
Figure 111129205-A0101-12-0226-421
Figure 111129205-A0101-12-0227-422
實例1：中間物A-1. 1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺
Figure 111129205-A0101-12-0228-423
步驟1. 4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-甲腈(A-1a)：
向在惰性氮氣氛圍下吹掃且維持之100mL圓底燒瓶中裝入4-氯吡啶-3-甲腈(997.5mg，7.20mmol，1.00當量)、甲苯(50mL)、(2-環丙氧基苯基)硼酸(1.2g，6.74mmol，0.95當量)、Pd(OAc)2(16.14mg，0.07mmol，0.01當量)、K3PO4(3.11g，14.65mmol，2.00當量)及丁基二-1-金剛烷基膦(358.5mg，0.144mmol，0.02當量)。於油浴中在100℃下攪拌所得溶液2h。真空濃縮所得混合物。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1：5)一起施用於矽膠管柱上。由此產生1.6g(94%)呈淺黃色油狀之4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-甲腈(A-1a)。
步驟2. 1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(A-1)：
向在惰性氮氣氛圍下吹掃且維持之250mL 3頸圓底燒瓶中裝入4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-甲腈(1.7g，7.20mmol，1.00當量)及***(200mL)。接著在-78℃下添加Ti(OiPr)4(3.4mL，1.66當量)。在-78℃下向此物質中添加3M EtMgBr(7.86mL，3.32當量)。向 混合物中添加BF3-Et2O(3.4mL，3.03當量)。於N2/EtOH浴中在-78℃下攪拌所得溶液5min。所得溶液在攪拌下在室溫下再反應2h。所得溶液在攪拌下在室溫下再反應1h。用1M HCl將溶液之pH值調節至1-2。用100mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併水層。使用氫氧化鈉(1mol/L)將pH值調節至10。用100mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層且真空濃縮。將殘餘物與二氯甲烷/甲醇(10：1)一起施用於矽膠管柱上。由此產生580mg(30%)呈淺黃色油狀之中間物(A-1)。
上述實例1中合成中間物A1之通用方法可用以以4-氯吡啶-3-甲腈及適當硼酸酯為起始物質製備以下表1中之中間物(Int.)A-2-A-18。
Figure 111129205-A0101-12-0230-424
實例2：中間物A-19 1-[4-[2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基]吡啶-3-基]環丙-1-胺
流程2：
Figure 111129205-A0101-12-0231-425
步驟1. 1-(4-氯吡啶-3-基)環丙-1-胺(A-19a)：
向在惰性氮氣氛圍下吹掃且維持之500mL圓底燒瓶中裝入4-氯吡啶-3-甲腈(5.75g，41.50mmol，1.00當量)及***(150mL)。在此之後在30min內在攪拌下在-78℃下逐滴添加Ti(OiPr)4(17.7g，1.50當量)。在攪拌下在-78℃下在30min內向此物質中逐滴添加EtMgBr(34.6mL，2.50當量，3M Et2O溶液)且在室溫下攪拌2h。向混合物中添加BF3-Et2O(23.56g，4.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液2h。接著藉由添加1M鹽酸淬滅反應物。用氫氧化鈉(4mol/L)將溶液之pH值調節至10。用3×80mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物與二氯甲烷/甲醇(0-10%)一起施用於矽膠管柱上。合併所收集之溶離份且真空濃縮。由此產生2g(29%)呈黃色油狀之中間物A-19a。
步驟2. N-[1-(4-氯吡啶-3-基)環丙基]胺基甲酸第三丁酯(A-19b)：
向250mL圓底燒瓶中裝入1-(4-氯吡啶-3-基)環丙-1-胺(1.9g，11.27mmol，1.00當量)、四氫呋喃(30mL)、水(30mL)、碳酸鈉(4.78g，45.10mmol，4.00當量)、Boc2O(3.688g，16.90mmol，1.50當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。接著藉由添加50mL水淬滅反應物。用3×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(0-30%)一起施用於矽膠管柱上。合併所收集之溶離份且真空濃縮。由此產生1.2g(40%)呈淺黃色固體狀之中間物A-19b。
步驟3. N-[1-[4-(2-羥基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基甲酸第三丁酯(A-19c)：
在惰性氮氣氛圍下吹掃且維持之8mL圓底燒瓶中裝入N-[1-(4-氯吡啶-3-基)環丙基]胺基甲酸第三丁酯(100mg，0.37mmol，1.00當量)、(2-羥基苯基)硼酸(77mg，0.56mmol，1.50當量)、K3PO4(158mg，0.74mmol，2.00當量)、Pd(OAc)2(4mg，0.02mmol，0.05當量)、丁基二-1-金剛烷基膦(13mg，0.10當量)及甲苯(1mL)。在100℃下攪拌所得溶液3h。真空濃縮所得混合物。用3×30mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物與二氯甲烷/甲醇(0-5%)一起施用於矽膠管柱上。合併所收集 之溶離份且真空濃縮。由此產生30mg(25%)呈淺黃色固體狀之中間物A-19c。
步驟4. N-(1-[4-[2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基]吡啶-3-基]環丙基)胺基甲酸第三丁酯(A-19d)：
向25mL圓底燒瓶中裝入N-[1-[4-(2-羥基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基甲酸第三丁酯(50mg，0.15mmol，1.00當量)、3-碘氧雜環丁烷(34mg，0.18mmol，1.20當量)、碳酸鉀(42mg，0.30mmol，2.00當量)、N,N-二甲基甲醯胺(10mL)。於油浴中在90℃下攪拌所得溶液隔夜。接著藉由添加10mL水淬滅反應物。用3×20mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(0-50%)一起施用於矽膠管柱上。合併所收集之溶離份且真空濃縮。由此產生50mg(85%)呈淡黃色固體狀之中間物A-19d。
步驟5. 1-[4-[2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基]吡啶-3-基]環丙-1-胺(A-19)：
向25mL圓底燒瓶中裝入N-(1-[4-[2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基]吡啶-3-基]環丙基)胺基甲酸第三丁酯(50mg，0.13mmol，1.00當量)、二氯甲烷(4mL)、三氟乙酸(4mL)。在室溫下攪拌所得溶液1h。真空濃縮所得混合物。由此產生36mg(粗)呈黃色油狀之中間物A-19。
以下表2中所示之中間物A-20、A-21及A- 22使用以上實例2中所示之製造中間物A-19之途徑來製備。使用上文所描述之通用合成方法用適當鹵化物、環氧化物或其他親電子試劑烷基化苯酚中間物A19c且移除Boc保護基得到中間物A-20、A-21及A-22。實例2步驟4中適當試劑及條件之替代通常為熟習此項技術者所已知。
Figure 111129205-A0101-12-0234-426
方法A：
實例3：1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]-N-[(2,5-二氯苯基)甲基]環丙-1-胺(I-1)
Figure 111129205-A0101-12-0234-427
向在惰性氮氣氛圍下吹掃且維持之50mL圓底燒瓶中裝入1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(200mg，0.75mmol，1.00當量)、二氯甲烷(20mL)、2,5-二氯苯甲醛(183mg，1.05mmol，1.00當量)及NaBH(OAc)3(1.34g，6.32mmol，6.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。真空濃縮所得混合物。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1：5)一起施用於矽膠管柱上。由此產生100mg(31%)呈淺黃色固體狀之化合物I-1。MS(ES,m/z)：425.05[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：
Figure 111129205-A0101-12-0235-102
ppm 8.63(s,1H),8.54-8.52(d,1H),7.43-7.34(m,2H),7.26-7.20(m,2H),7.14-7.03(m,4H),3.67-3.59(m,3H),2.12(brs,1H),0.84(s,4H),0.73-0.64(m,2H),0.62-0.52(m,2H)。
表1中之化合物，化合物I-2至I-40及I-42至I-44，使用上文實例1中所描述之方法A及熟習此項技術者通常已知之方法由市售或已知起始物質及來自以上圖表1及2之胺中間物A2-A22來製備。
Figure 111129205-A0101-12-0236-428
Figure 111129205-A0101-12-0237-429
Figure 111129205-A0101-12-0238-430
Figure 111129205-A0101-12-0239-431
Figure 111129205-A0101-12-0240-432
實例4：3-[1-[(2,5-二氯苯基)甲氧基]環丙基]-4-(2-甲氧基苯基)吡啶(I-45)
Figure 111129205-A0101-12-0241-433
步驟1. 4-氯吡啶-3-甲酸甲酯(中間物45a)
100mL 3頸圓底燒瓶中裝入4-氯吡啶-3-甲酸(1g，6.35mmol，1.00當量)、二氯甲烷(15mL)、甲醇(6mL)。在此之後，在0℃下在攪拌下逐滴添加2.0M於Et2O中之TMS-重氮甲烷溶液(4.76mL，1.50當量)。在0℃下攪拌所得溶液1h。真空濃縮所得混合物。由此產生1.4g呈白色油狀之4-氯吡啶-3-甲酸甲酯(中間物45a)，其未經進一步純化即用於下一實驗中。
步驟2. 4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸甲酯(中間物45b)
100mL圓底燒瓶中裝入4-氯吡啶-3-甲酸甲酯(900mg，5.25mmol，1.00當量)、(2-甲氧基苯基)硼酸(1.2g，7.90mmol，1.50當量)、Pd(OAc)2(11.7mg，0.05mmol，0.01當量)、K3PO4(2.22g，10.46mmol，2.00當量)、丁基二-1-金剛烷基膦(37.5mg，0.02當量)、甲苯(50mL)。在100℃下攪拌所得溶液1.5h。濾出固體。真空濃縮所得混合物。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(14.6：100)一起施用於矽膠管柱上。由此產生0.2 g(16%)呈黃色油狀之4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸甲酯(中間物45b)。
步驟3. 1-[4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-醇(中間物45c)
在惰性氮氣氛圍下吹掃且維持之50mL 3頸圓底燒瓶中裝入Cp2ZrCl2(1.20g，4.11mmol，2.00當量)於甲苯(10mL)中之溶液。在此之後，在0℃下在攪拌下逐滴添加溴(乙基)鎂(2.74mL，4.00當量)。在0℃下攪拌混合物1h。在0℃下在攪拌下向此物質中逐滴添加4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸甲酯(500mg，2.06mmol，1.00當量)於甲苯(5mL)中之溶液。在0℃下攪拌所得溶液3h。接著藉由添加10mL NH4Cl(水溶液)淬滅反應物。用3×30mL二氯甲烷萃取所得溶液且合併有機層且經硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。殘餘物與PE：EA(1：1)一起施用於矽膠管柱上。由此產生150mg(30%)呈淺黃色油狀之1-[4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-醇(中間物45c)。
步驟4. 3-[1-[(2,5-二氯苯基)甲氧基]環丙基]-4-(2-甲氧基苯基)吡啶(I-45)
50mL圓底燒瓶中裝入1-[4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-醇(150mg，0.62mmol，1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液、2-(溴甲基)-1,4-二氯苯(179mg，0.75mmol，1.20當量)。在此之後在0℃下分數批添加氫化鈉(37mg，1.54mmol，1.50當 量)。在0℃下攪拌所得溶液2h。用10mL乙酸乙酯稀釋所得溶液。接著藉由添加10mL淬滅反應物。用3×30mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1：5)一起施用於矽膠管柱上。由此產生121.5mg(49%)呈淺黃色固體狀之I-45。MS(ES,m/z)：400[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.63(s,1H),8.49(d,J=5.1Hz,1H),7.38-7.44(m,1H),7.19-7.30(m,4H),6.97-7.02(m,3H),4.35(s,2H),3.51(s,3H),1.03(s,4H)。
實例5：1-環丙氧基-2-碘苯(中間物A-23)
Figure 111129205-A0101-12-0243-434
步驟1. 1-環丙氧基-2-碘苯(中間物A-23a)
2000mL圓底燒瓶中裝入2-碘苯酚(50g，227.26mmol，1.00當量)、DMA(750mL)、Cs2CO3(185.1g，566.35mmol，2.49當量)、溴環丙烷(55g，454.64mmol，2.00當量)。在120℃下攪拌所得溶液3天。用2000mL H2O稀釋所得溶液。用3×500mL乙酸 乙酯萃取所得溶液且合併有機層且真空濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚一起施用於矽膠管柱上。由此產生38g(64%)呈灰白色固體狀之1-環丙氧基-2-碘苯(A-23a)。
步驟2. (2-環丙氧基苯基)硼酸(中間物A-23b)
在惰性氮氣氛圍下吹掃且維持之1000mL 3頸圓底燒瓶中裝入1-環丙氧基-2-碘苯(75g，288.38mmol，1.00當量)、THF(600mL)。在此之後在-78℃下在攪拌下逐滴添加丁基鋰(138mL)。在-78℃下攪拌以上混合物1h。在-78℃下在攪拌下向此物質中逐滴添加硼酸三甲酯(61.2g，588.95mmol，2.04當量)。在-78℃下攪拌以上混合物1h。在15-25℃下攪拌所得溶液1h。接著藉由添加150mL MeOH淬滅反應物。真空濃縮所得混合物。用己烷洗滌粗產物。藉由過濾收集固體。由此產生55g呈白色固體狀之(2-環丙氧基苯基)硼酸二甲酯(A-23b)。1000mL圓底燒瓶中裝入(2-環丙氧基苯基)硼酸二甲酯(55g，266.9mmol，1.00當量)、水(500mL)、濃HCl(30mL)。在15-25℃下攪拌所得溶液1h。藉由過濾收集固體並乾燥。由此產生41g呈白色固體狀之(2-環丙氧基苯基)硼酸。接著藉由用己烷(150-200ml)再結晶來純化且產生35g(68%)呈白色固體狀之產物。
步驟2. 4-氯菸鹼酸甲酯鹽酸鹽(中間物A23c)
4-氯菸鹼酸(3.00g，19mmol)於DCM(25 mL)中成漿液且經15min逐滴添加乙二醯氯(4.1mL，6.1g，48mmol)於DCM(25mL)中之溶液。在添加之後，添加DMF(經1小時7×100μL等分試樣)。在最後一次添加之後攪拌漿液30min。在冰水中冷卻反應混合物且緩慢添加MeOH(15mL)。在0℃下攪拌所得溶液15分鐘且接著在室溫下再攪拌30分鐘。添加甲苯(10mL)且減壓移除溶劑，得到呈褐色固體狀之粗產物。用50% EtOAc/庚烷(15mL)濕磨固體且經布赫納漏斗(Buchner funnel)收集。用50%EtOAc/庚烷(2×10mL)沖洗固體且接著真空乾燥，得到呈棕褐色粉末狀之標題化合物之HCl鹽(A-23c)(3.93g，99%)。
步驟3. 4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-甲酸甲酯(中間物A23d)
在惰性氮氣氛圍下吹掃且維持之250mL 3頸圓底燒瓶中裝入(2-環丙氧基苯基)硼酸(940mg，5.28mmol，1.10當量)、K3PO4(4.08g，19.2mmol，4.00當量)、4-氯吡啶-3-甲酸甲酯鹽酸鹽(1.0g，4.81mmol，1.00當量)、Pd(OAc)2(22mg，0.10mmol，0.02當量)、XPhos(138mg，0.29mmol，0.06當量)、四氫呋喃(14mL)、水(0.35mL，4.00當量)。在油浴中在75℃下攪拌所得溶液1h。藉由LCMS監測反應。真空濃縮所得混合物。用40mL碳酸氫鈉(飽和)稀釋所得溶液。用3×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。用1×50mL鹽水洗滌所得混合物。混合物經無水硫酸鈉乾燥 且真空濃縮。粗產物(2.2g)藉由急驟製備型HPLC在以下條件(CombiFlash-1)下純化：管柱，矽膠；移動相，乙酸乙酯/石油醚：在30min內0%增加至25.7%；偵測器，UV 254nm。由此產生951mg(73%)呈黃色油狀之4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-甲酸甲酯(A-23d)。
步驟4. 1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-醇(中間物A-23)
500mL 3頸圓底燒瓶中裝入Cp2ZrCl2(14.77g，50.64mmol，2.10當量)於新近蒸餾之甲苯(400mL)中之溶液。抽空燒瓶且用N2沖洗三次。在此之後在0℃下在攪拌下在20min內逐滴添加EtMgBr(3M***溶液)(33.7mL，101.3mmol，4.2當量)且攪拌40min。在0℃下在攪拌下在20min內向此物質中逐滴添加A-23d(6.5g，24.14mmol，1.00當量)於甲苯(60mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。接著藉由添加50mL飽和NH4Cl淬滅反應物。真空濃縮所得混合物。用300mL水稀釋所得溶液。用5×500mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。用2×500mL飽和鹽水洗滌所得混合物。混合物經無水硫酸鈉乾燥。濾出固體。真空濃縮所得混合物。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1：3至1：1)一起施用於矽膠管柱上。粗產物自1：10比率之DCM/己烷再結晶。由此產生2.5g(39%)呈淺黃色固體狀之1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-醇(A-23)。
實例6：1-(4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)環丙-1-醇(中間物A-24)；1-(4-(2-環丁氧基苯基)吡啶-3-基)環丙-1-醇(中間物A-25)；1-(4-(2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)吡啶-3-基)環丙-1-醇(中間物A-26)
Figure 111129205-A0101-12-0247-435
中間物A24-A26由市售或已知起始物質根據實例4中用於製備中間物45c之程序來製備。
以下表2中之化合物，化合物I-46至I-56由市售或已知起始物質根據實例4中用於製備化合物I-45之程序及熟習此項技術者通常已知之方法來製備。
Figure 111129205-A0101-12-0248-436
Figure 111129205-A0101-12-0249-437
實例7：1-[1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]-1-[(2,5-二氯-苯基)甲基]脲(I-57)
Figure 111129205-A0101-12-0249-438
50mL圓底燒瓶中裝入1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]-N-[(2,5-二氯苯基)甲基]環丙-1-胺(I-1，50mg，0.12mmol，1.00當量)、DCM(10mL)及異氰酸氯磺醯酯(50mg，0.35mmol，3.00當量)。在此之後在2小時之後添水(10mL)。在室溫下攪拌所得溶液3h。用3×25mL二氯甲烷萃取所得溶液且合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱，Atlantis製備型T3 OBD管柱，19×150mm 5μm 10nm；移動相，具有10mmol NH4HCO3之水及MeCN(在8min內20.0% MeCN至50.0%)；偵 測器，254nm。由此產生5.3mg(10%)呈白色固體狀之I-57。MS(ES,m/z)：468[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.85(s,1H),8.42(d,J=4.9Hz,1H),7.60-7.47(m,2H),7.27(d,J=8.5Hz,1H),7.22-7.12(m,3H),7.10(d,J=5.0Hz,1H),6.89(d,J=2.4Hz,1H),3.87-3.74(m,3H),1.81-1.22(m,2H),1.11(s,1H),0.99(s,1H),0.78-0.69(m,2H),0.64(s,2H)。
實例8：1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]-N-[(2,5-二氯苯基)甲基]-N-甲基環丙-1-胺(I-58)
Figure 111129205-A0101-12-0250-439
50mL圓底燒瓶中裝入1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]-N-[(2,5-二氯苯基)甲基]環丙-1-胺(100mg，0.24mmol，1.00當量)、福馬林(40%)(0.7mL，23.45mmol，10.00當量)、甲醇(20mL)及AcOH(1mg，0.02mmol，0.10當量)。在此之後，在0℃下逐份添加NaBH(OAc)3(300mg，1.42mmol，6.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液3h。接著藉由添加5mL水淬滅反應物。用4×60mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。用3×30mL鹽水洗滌所得混合物。混合物經無水硫酸鈉乾燥 且真空濃縮。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下來純化：管柱，Gemini-NX C18，21.2×150mm 5μm；移動相，10mM NH4HCO3水溶液及MeCN(10min內40.0% MeCN至70.0%)；偵測器，254nm。由此產生68.8mg(67%)呈白色固體狀之化合物I-58。MS(ES,m/z)：439[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.66(s,1H),8.42(d,J=5.1Hz,1H),7.48-7.38(m,2H),7.36-7.25(m,2H),7.26-7.17(m,2H),7.13(d,J=5.2Hz,1H),7.07-7.03(m,1H),3.77(tt,J=6.0,2.9Hz,1H),3.51(s,2H),1.98(s,3H),1.04-0.94(m,4H),0.81-0.71(m,2H),0.55(h,J=2.8Hz,2H)。
實例9：4-(2-環丙氧基苯基)-3-[3-[(2,5-二氯苯基)甲氧基]氧雜環丁烷-3-基]吡啶(I-59)
Figure 111129205-A0101-12-0251-440
步驟1. 3-溴-4-(2-環丙氧基苯基)吡啶(中間物59a)
在惰性氮氣氛圍下吹掃且維持之100mL圓底 燒瓶中裝入3-溴-4-碘吡啶(568mg，2.00mmol，1.00當量)、(2-環丙氧基苯基)硼酸(430mg，2.42mmol，2.00當量)、碳酸鈉(640mg，6.04mmol，3.00當量)、氫氧化鉀(112mg，2.00mmol，1.00當量)。以上化合物藉由四氫呋喃(40mL)、水(20mL)溶解。在此之後在室溫下在攪拌下逐份添加Pd(PPh3)4(230mg，0.20mmol，0.10當量)。將將所得溶液加熱至回流維持20小時。真空濃縮所得混合物。用3×40mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。用2×100mL水及1×100mL飽和氯化鈉洗滌所得混合物。混合物經無水硫酸鈉乾燥。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1：10)一起施用於矽膠管柱上。由此產生500mg(86%)呈棕色油狀之3-溴-4-(2-環丙氧基苯基)吡啶(59a)。
步驟2. 3-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]氧雜環丁烷-3-醇(中間物59b)
在惰性氮氣氛圍下吹掃且維持之50mL圓底燒瓶中裝入3-溴-4-(2-環丙氧基苯基)吡啶(59a,290mg，1.00mmol，1.00當量)、***(30mL)。在此之後在-78℃下在攪拌下逐滴添加n-BuLi(2.5M己烷溶液)(0.8mL，2.00當量)。在-78℃下攪拌所得溶液15min。在-78℃下在攪拌下向此物質中添加逐滴氧雜環丁-3-酮(144mg，2.00mmol，2.00當量)於四氫呋喃(1mL)中之溶液。使所得溶液在-78℃下在攪拌下再反應1h。所得溶液在室溫下在攪拌下再反應14h。接著藉由添加20mL水淬 滅反應物。用3×30mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。用1×50mL水及1×50mL飽和氯化鈉洗滌所得混合物。混合物經無水硫酸鈉乾燥。將殘餘物與乙酸乙酯一起施用於矽膠管柱上。由此產生160mg(57%)呈無色油狀之3-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]氧雜環丁烷-3-醇(59b)。
步驟3. 4-(2-環丙氧基苯基)-3-[3-[(2,5-二氯苯基)甲氧基]氧雜環丁烷-3-基]吡啶(I-59)
25mL圓底燒瓶中裝入3-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]氧雜環丁烷-3-醇(100mg，0.35mmol，1.00當量)、2-(溴甲基)-1,4-二氯苯(169mg，0.70mmol，2.00當量)、N,N-二甲基甲醯胺(10mL)。接著添加氫化鈉(於油中60%)(56mg，2.33mmol，4.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液1h。接著藉由添加15mL水淬滅反應物。用3×30mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。用1×50mL水及1×50mL飽和氯化鈉洗滌所得混合物。混合物經無水硫酸鈉乾燥。將殘餘物與乙酸乙酯/己烷(1：1)一起施用於矽膠管柱上。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下來純化：管柱，Gemini-NX 5u C18 110A，AXIA Packed，150×21.2mm；移動相，具有10mmol NH4HCO3之水及MeCN(於8min內66.0% MeCN至86.0%)；偵測器，254nm。由此產生58mg(37%)呈白色固體狀之59。MS(ES,m/z)：442[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 0.30-0.55(m,2H),0.60-0.80(m, 2H),3.68(s,1H),4.15-4.50(m,3H),4.60-4.80(m,2H),5.00-5.20(m,1H),7.93-7.00(m,1H),7.10-7.21(m,1H),7.35-7.70(m,6H),8.70-8.90(m,1H),8.93-9.12(m,1H)。
實例9：(1-(4-(3-胺基丙基)-2,5-二氯苯甲基胺基)環丙基)(4-環丙基-3,4-二氫喹喏啉-1(2H)-基)甲酮(中間物B1)
Figure 111129205-A0101-12-0254-441
步驟1. 2,5-二氯-4-甲氧基苯甲醛(中間物B1a)
向1,4-二氯-2-甲氧基苯(25.0g，141.2mmol，1.00當量)及TiCl4(30.9mL)於二氯甲烷(300mL)中之經攪拌之0℃溶液中逐滴添加二氯(甲氧基)甲烷(16.2g，140.9mmol，1.00當量)。在60℃下攪拌所得反應混合物2h，接著藉由添加水/冰來淬滅。用濃HCl將溶液之pH值調節至1.0，用乙酸乙酯(4×500mL)萃取且用鹽水(2×500mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，得到31.0g(粗)呈黃色固體狀之B1a。
步驟2. 2,5-二氯-4-羥基苯甲醛(中間物B1b)
在惰性氮氣氛圍下於油浴中在140℃下攪拌2,5-二氯-4-甲氧基苯甲醛(14.0g，68.3mmol，1.00當量)、LiCl(11.6g，274mmol，4.00當量)於DMF(150mL)中之溶液隔夜。接著藉由添加水/冰來淬滅反應混合物且用濃HCl將溶液之pH值調節至1-2。用乙酸乙酯(3×400mL)萃取所得溶液且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。所得殘餘物使用矽膠管柱層析用乙酸乙酯/石油醚(1：10-1：5)梯度來純化，得到10.0g(77%)呈淺黃色固體狀之B1b。(300Hz,DMSO-d 6 )：δ 11.99(s,1H),10.08(s,1H),7.81(s,1H),7.09(s,1H)。
步驟3. 三氟甲烷磺酸2,5-二氯-4-甲醯基苯酯(中間物B1c)
向2,5-二氯-4-羥基苯甲醛(3.0g，15.71mmol，1.00當量)及三乙胺(3.2g，31.62mmol，2.00當量)於二氯甲烷(50mL)中之經攪拌之0℃溶液中逐滴添加三氟甲磺酸酐(6.8g，24.10mmol，1.50當量)於二氯甲烷(10mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得反應混合物30min接著用鹽水(2×30mL)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析用乙酸乙酯/石油醚(1：50-1：10)之溶離劑梯度純化，得到呈白色固體狀之3.0g(59%)B1c。1H-NMR(300Hz,DMSO-d 6 )：10.22(s,1H),8.14-8.15(m,2H)。
步驟3. N-[5-(2,5-二氯-4-甲醯苯基)戊-4-炔-1-基]胺基甲酸 第三丁酯(中間物B1d)
在惰性氮氣氛圍下吹掃且維持之250mL圓底燒瓶中裝入三氟甲烷磺酸2,5-二氯-4-甲醯基苯酯(1g，3.10mmol，1.00當量)、N-(戊-4-炔-1-基)胺基甲酸第三丁酯(567mg，3.09mmol，1.00當量)、N,N-二甲基甲醯胺(80mL)、DIEA(1.2g，9.29mmol，3.00當量)、CuI(88mg，0.46mmol，0.15當量)、Pd(PPh3)2Cl2(326mg，0.46mmol，0.15當量)。在室溫下攪拌所得溶液3h。用3×80鹽水洗滌所得混合物。混合物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(0-20%)一起施用於矽膠管柱上。合併所收集之溶離份且真空濃縮。由此產生800mg(73%)呈淺黃色油狀之N-[5-(2,5-二氯-4-甲醯苯基)戊-4-炔-1-基]胺基甲酸第三丁酯(B1d)。
步驟4. N-[5-(2,5-二氯-4-甲醯苯基)戊基]胺基甲酸第三丁酯(中間物B1)
用一個大氣壓之H2吹掃且維持之100mL圓底燒瓶中裝入N-[5-(2,5-二氯-4-甲醯苯基)戊-4-炔-1-基]胺基甲酸第三丁酯(800mg，2.25mmol，1.00當量)、乙酸乙酯(40mL)、Rh/C(1.2g)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。濾出固體。真空濃縮所得混合物。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(0-20%)一起施用於矽膠管柱上。合併所收集之溶離份且真空濃縮。由此產生320mg(40%)呈淺黃色油狀之N-[5-(2,5-二氯-4-甲醯苯基)戊基]胺基甲酸第 三丁酯(B1)。
中間物B2至B8(表2a)由市售或已知起始物質根據以上實例9中用於製備中間物B1之程序來製備。
Figure 111129205-A0101-12-0257-442
實例10：5-(5-(第三丁基二苯基矽烷氧基)戊-2-基)-2-氯苯甲醛(中間物B9)
Figure 111129205-A0101-12-0257-443
步驟1. 2-氯-5-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醛(中間物B9a)
250mL圓底燒瓶中裝入5-溴-2-氯苯甲醛(5.0g，22.78mmol，1.00當量)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(6.41g，25.24mmol，1.10當量)、二噁烷(100mL)、KOAc(6.75g，68.78mmol，3.00當量)及Pd(dppf)Cl2(500mg，0.68mmol，0.03當量)。在80℃下攪拌所得溶液隔夜。用300mL水稀釋反應混合物。用300mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。粗產物(5.5g)藉由急驟層析在以下條件下來純化：管柱，矽膠；移動相，在30min內乙酸乙酯：石油醚=100：0增加至乙酸乙酯：石油醚=95：5；偵測器，UV 254nm。由此產生3.6g(59%)呈白色固體狀之2-氯-5-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醛(B9a)。
步驟2. 第三丁基(戊-4-炔-1-基氧基)二苯基矽烷(中間物B9b)
在惰性氮氣氛圍下吹掃且維持之1000mL圓底燒瓶中裝入戊-4-炔-1-醇(15g，178.32mmol，1.00當量)、咪唑(30.4g，2.50當量)、二氯甲烷(600mL)。在此之後在0℃下在攪拌下逐滴添加TBDPSCl(61.3g，1.25當量)。在室溫下攪拌所得溶液1h。接 著藉由添加200mL水淬滅反應物。用3×150mL二氯甲烷萃取所得溶液且合併有機層。用3×100mL鹽水洗滌所得混合物。混合物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物與石油醚一起施用於矽膠管柱上。由此產生58.7g(粗)呈無色油狀之B9b。
步驟3. 第三丁基[(4-碘戊-4-烯-1-基)氧基]二苯基矽烷(中間物B9c)
在惰性氮氣氛圍下吹掃且維持之500mL 3頸圓底燒瓶中裝入Ni(dppp)Cl2(1.01g，0.03當量)於四氫呋喃(62mL)中之溶液。在此之後在攪拌下逐滴添加DIBAL-H(81mL，1.30當量，於己烷中1mol/L)。在0℃下在攪拌下向此物質中逐滴添加第三丁基(戊-4-炔-1-基氧基)二苯基矽烷(B9b)(20g，62.01mmol，1.00當量)。攪拌混合物2小時。在0℃下在攪拌下向混合物中逐滴添加NIS(28g，124.46mmol，2.00當量)於四氫呋喃(186mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得溶液1h。用250mL***稀釋所得溶液。接著藉由添加250mL飽和羅謝爾鹽水溶液(saturated aqueous Rochelle's salt)淬滅反應物。在攪拌15min之後，所得混合物經棉過濾。用5×100mL***萃取所得澄清濾液且合併有機層。用3×100mL鹽水洗滌所得混合物。混合物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物與石油醚一起施用於矽膠管柱上。由此產生23.8g(77%)呈淺黃色油狀之B9c。
步驟4. 5-[5-[(第三丁基二苯基矽烷基)氧基]戊-1-烯-2-基]- 2-氯苯甲醛(中間物B9d)
在惰性氮氣氛圍下吹掃且維持之100mL圓底燒瓶中裝入第三丁基[(4-碘戊-4-烯-1-基)氧基]二苯基矽烷(B9c)(5.2g，11.54mmol，1.00當量)、Pd(PPh3)4(1.3g，1.12mmol，0.10當量)、K3PO4(4.9g，23.08mmol，2.00當量)、2-氯-5-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醛(B9a)(3.1g，11.63mmol，1.00當量)、二噁烷/H2O(31/3.1mL)。於油浴中在80℃下攪拌所得溶液4h。使反應混合物冷卻。用100mL H2O稀釋所得溶液。用4×80mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。用1×50mL鹽水洗滌所得混合物。混合物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(5/100)一起施用於矽膠管柱上。由此產生3.7g(64%)呈黃色油狀之中間物B9d。
步驟5. 5-[5-[(第三丁基二苯基矽烷基)氧基]戊-2-基]-2-氯苯甲醛(中間物B9)
用氫氣氛圍吹掃且維持之100mL圓底燒瓶中裝入5-[5-[(第三丁基二苯基矽烷基)氧基]戊-1-烯-2-基]-2-氯苯甲醛(B9d，600mg，1.30mmol，1.00當量)、乙酸乙酯(20mL)、Rh/C(600mg)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。濾出固體。真空濃縮所得混合物。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(0：1-1：3)一起施用於矽膠管柱上。由此產生300mg(50%)呈淺黃色油狀之B9。
實例11：5-(4-氯-3-甲醯苯基)己酸乙酯(中間物B10)
Figure 111129205-A0101-12-0261-444
步驟1. 5-(4-氯-3-甲醯苯基)己-5-烯酸乙酯(中間物B10a)
250mL圓底燒瓶中裝入2-氯-5-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醛(3.5g，13.13mmol，1.10當量)、5-[(三氟甲烷)磺醯氧基]己-5-烯酸乙酯(3.5g，12.06mmol，1.00當量)、K3PO4(7.7g，36.27mmol，3.00當量)、Pd(pph3)4(1.4g，1.21mmol，0.10當量)、二噁烷(120mL)、水(20mL)。於油浴中在80℃下攪拌所得溶液隔1夜。接著藉由添加300mL水淬滅反應物。用300mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。粗產物(4.5g)藉由急驟層析在以下條件(IntelFlash-1)下來純化：管柱，矽膠；移動相，在30min內乙酸乙酯：石油醚=100：0增加至乙酸乙酯：石油醚=95：5；偵測器，UV 254nm。由此產生2.2g(65%)呈淺紅色油狀之5-(4-氯-3-甲醯苯基)己-5-烯酸乙酯(B10a)。
步驟2. 5-(4-氯-3-甲醯苯基)己酸乙酯(中間物B10)
250mL圓底燒瓶中裝入5-(4-氯-3-甲醯苯基)己-5-烯酸乙酯(B10a)(2.2g，7.84mmol，1.00當量)、Rh/C(2.2g，21.36mmol，3.00當量)、乙酸乙酯 (50mL)。於油浴中在30℃下攪拌所得溶液5h。用100mL乙酸乙酯稀釋所得溶液。濾出固體。真空濃縮所得混合物。粗產物(2.5g)藉由急驟層析在以下條件(IntelFlash-1)下來純化：管柱，矽膠；移動相，在30min內乙酸乙酯：石油醚=100：0增加至乙酸乙酯：石油醚=95：5；偵測器，UV 254nm。由此產生2.1g(95%)呈無色油狀之5-(4-氯-3-甲醯苯基)己酸乙酯(B10)。
實例12：5-(6-甲醯基-5-甲基吡啶-2-基)戊酸甲酯(中間物B11)
Figure 111129205-A0101-12-0262-445
步驟1. 2-(甲氧基羰基)-3-甲基吡啶1-氧化物(中間物B11a)
在惰性氮氣氛圍下吹掃且維持之250mL圓底燒瓶(1atm)中裝入3-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(8.0g， 52.92mmol，1.00當量)、二氯甲烷(100mL)、m-CPBA(27.3g，158.72mmol，3.00當量)。於油浴中在25℃下攪拌所得溶液隔夜。所得溶液用100mL DCM稀釋。用1×100mL水及1×100mL鹽水洗滌所得混合物。混合物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物與二氯甲烷/甲醇(20：1)一起施用於矽膠管柱上。由此產生6.0g(68%)呈無色油狀之產物(B11a)。
步驟2. 6-氯-3-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(中間物B11b)
在惰性氮氣氛圍下吹掃且維持之250mL圓底燒瓶(1atm)中裝入2-(甲氧基羰基)-3-甲基吡啶-1-鎓-1-醇鹽(1.5g，8.97mmol，1.00當量)、膦醯三氯(60mL)。於油浴中在60℃下攪拌所得溶液隔夜。用200mL DCM稀釋所得溶液。用1×100mL鹽水洗滌所得混合物。混合物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(0%-25%)一起施用於矽膠管柱上。由此產生318mg(19%)呈白色固體狀之6-氯-3-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(B11b)。
步驟3. (6-氯-3-甲基吡啶-2-基)甲醇(中間物B11c)
在惰性氮氣氛圍下吹掃且維持之250mL 3頸圓底燒瓶(1atm)中裝入6-氯-3-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(1.86g，10.02mmol，1.00當量)、THF(100mL)。在此之後在-78℃下添加DIBAL-H(40ml,4.00當量)。在室溫下於乙醇/液體N2浴中攪拌所得溶液3h。用100mL乙酸乙酯稀釋所得溶液。接著藉由添加60mL C4H4KNaO6淬滅反應物。矽藻土 混合物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(0-50%)一起施用於矽膠管柱上。由此產生1.3g(82%)呈無色油狀之(6-氯-3-甲基吡啶-2-基)甲醇(B11c)。
步驟4. 2-[[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基]-6-氯-3-甲基吡啶(中間物B11d)
向500mL 3頸圓底燒瓶中裝入(6-氯-3-甲基吡啶-2-基)甲醇(6.4g，40.61mmol，1.00當量)、二氯甲烷(300mL)、咪唑(4.2g)、TBDMSCl(7.6g)。於冰/鹽浴中在0℃下攪拌所得溶液2h。接著藉由添加30mL水淬滅反應物。用3×50mL二氯甲烷萃取所得溶液且合併有機層。用2×50mL鹽水洗滌所得混合物。混合物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。由此產生10.4g(94%)呈棕色固體狀之2-[[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基]-6-氯-3-甲基吡啶(B11d)。
步驟5. 5-(6-[[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基]-5-甲基吡啶-2-基)戊-4-炔酸甲酯(中間物B11e)
在惰性氮氣氛圍下吹掃且維持之100mL 3頸圓底燒瓶中裝入Cs2CO3(6.9g，21.18mmol，1.92當量)、(A-taPhosPdCl2)2(195mg)、於CH3CN(20mL)中之2-[[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基]-6-氯-3-甲基吡啶(3g，11.04mmol，1.00當量)、於CH3CN(20mL)中之戊-4-炔酸甲酯(3.5g，31.21mmol，2.83當量)。於油浴中在95℃下攪拌所得溶液隔夜。真空濃縮 所得混合物。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1/100-10/100)一起施用於矽膠管柱上。由此產生1.1g(29%)呈棕色油狀之5-(6-[[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基]-5-甲基吡啶-2-基)戊-4-炔酸甲酯(B11e)。
步驟6. 5-[6-(羥基甲基)-5-甲基吡啶-2-基]戊-4-炔酸甲酯(中間物B11f)
在攪拌下向裝入於四氫呋喃(10mL)中之5-(6-[[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基]-5-甲基吡啶-2-基)戊-4-炔酸甲酯(1.5g，4.32mmol，1.00當量)之100mL圓底燒瓶中逐滴添加TBAF(6.5mL，1M)。在室溫下攪拌所得溶液1h。真空濃縮所得混合物。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1/100-20/100)一起施用於矽膠管柱上。由此產生600mg(60%)呈棕色油狀之5-[6-(羥基甲基)-5-甲基吡啶-2-基]戊-4-炔酸甲酯(B11f)。
步驟7. 5-[6-(羥基甲基)-5-甲基吡啶-2-基]戊酸甲酯(中間物B11g)
裝入5-[6-(羥基甲基)-5-甲基吡啶-2-基]戊-4-炔酸甲酯9700mg，3.00mmol，1.00當量)、乙酸乙酯(10mL)及Rh/C(0.7g)之100mL圓底燒瓶用H2氛圍吹掃且維持。於油浴中在25℃下攪拌所得懸浮液2h。濾出固體。真空濃縮所得混合物。由此產生0.6g(84%)呈棕色油狀之5-[6-(羥基甲基)-5-甲基吡啶-2-基]戊酸甲酯(B11g)。
步驟8. 5-(6-甲醯基-5-甲基吡啶-2-基)戊酸甲酯(B11)
50mL圓底燒瓶中裝入5-[6-(羥基甲基)-5-甲基吡啶-2-基]戊酸甲酯(202mg，0.85mmol，1.00當量)於二氯甲烷(5mL)中之溶液、MnO2(741.5mg，8.53mmol，10.02當量)。於油浴中在50℃下攪拌所得溶液隔夜。濾出固體。真空濃縮所得混合物。由此產生180mg(90%)呈淺棕色油狀之5-(6-甲醯基-5-甲基吡啶-2-基)戊酸甲酯(B11)。
實例13：N-[4-[3-(溴甲基)-4-氯苯基]丁基]胺基甲酸第三丁酯(中間物C1)
Figure 111129205-A0101-12-0266-446
步驟1. N-[4-[4-氯-3-(羥基甲基)苯基]丁-3-炔-1-基]胺基甲酸第三丁酯(中間物C1a)
在惰性氮氣氛圍下吹掃且維持之100mL圓底燒瓶中裝入(2-氯-5-碘苯基)甲醇(212mg，0.79mmol，1.00當量)、N-(丁-3-炔-1-基)胺基甲酸第三丁酯(160mg，0.95mmol，1.20當量)、DIEA(0.39mL，3.00當量)、CuI(15mg，0.08mmol，0.10當量)、雙(三苯基膦)二氯鈀(55.5mg，0.08mmol，0.10當量)及N,N-二 甲基甲醯胺(8mL)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。用20mL水稀釋所得溶液。用4×20mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。用5×100mL鹽水洗滌所得混合物。混合物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1：3)一起施用於矽膠管柱上。由此產生220mg(90%)呈黃色油狀之N-[4-[4-氯-3-(羥基甲基)苯基]丁-3-炔-1-基]胺基甲酸第三丁酯(C1a)。
步驟2. N-[4-[4-氯-3-(羥基甲基)苯基]丁基]胺基甲酸第三丁酯(中間物C1b)
用一個大氣壓之氫吹掃且維持之100mL圓底燒瓶中添加N-[4-[4-氯-3-(羥基甲基)苯基]丁-3-炔-1-基]胺基甲酸第三丁酯(350mg，1.13mmol，1.00當量)、乙酸乙酯(20mL)、Rh/C(350mg)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。濾出固體。真空濃縮所得混合物。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1：3)一起施用於矽膠管柱上。由此產生300mg(85%)呈淺黃色油狀之N-[4-[4-氯-3-(羥基甲基)苯基]丁基]胺基甲酸第三丁酯(C1b)。
步驟3. N-[4-[3-(溴甲基)-4-氯苯基]丁基]胺基甲酸第三丁酯(中間物C1)
100mL圓底燒瓶中裝入N-[4-[4-氯-3-(羥基甲基)苯基]丁基]胺基甲酸第三丁酯(300mg，0.96mmol，1.00當量)、二氯甲烷(10mL)、THF(10mL)、NBS(255mg，4.33mmol，1.50當量)。在此之後在0-5℃下分數批添加三苯基膦(375mg，1.43mmol，1.50當 量)。在室溫下攪拌所得溶液2h。真空濃縮所得混合物。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1：3)一起施用於矽膠管柱上。由此產生270mg(75%)呈黃色油狀之N-[4-[3-(溴甲基)-4-氯苯基]丁基]胺基甲酸第三丁酯(C1)。
實例14：N-[4-[4-(溴甲基)-5-氯-2-甲基苯基]丁基]胺基甲酸第三丁酯(中間物C2)
Figure 111129205-A0101-12-0268-447
步驟1. N-[4-[5-氯-4-(羥基甲基)-2-甲基苯基]丁基]胺基甲酸第三丁酯(中間物C2a)
50mL圓底燒瓶中裝入N-[4-(5-氯-4-甲醯基-2-甲基苯基)丁基]胺基甲酸第三丁酯(B4)(150mg，0.46mmol，1.00當量)、甲醇(15mL)及NaBH4(34.83mg，0.92mmol，2.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液0.5h。用水/冰浴冷卻反應混合物至0℃。接著藉由添加10mL水淬滅反應物。用3×20mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。用2×20mL鹽水洗滌所得混合物。混合物經無水硫酸鈉乾燥。濾出固體且真空濃縮所得混合物。由此產生180mg(粗)呈白色油狀之N-[4-[5-氯-4-(羥基甲基)-2-甲基苯基]丁基]胺基甲酸第三丁酯(C2a)。
步驟2. N-[4-[4-(溴甲基)-5-氯-2-甲基苯基]丁基]胺基甲酸第三丁酯(中間物C2)
100mL圓底燒瓶中裝入N-[4-[5-氯-4-(羥基甲基)-2-甲基苯基]丁基]胺基甲酸第三丁酯(180mg，0.55mmol，1.00當量)及四氫呋喃/DCM(10/10mL)。在此之後在0℃下分數批添加NBS(156.7mg，0.88mmol，1.60當量)。在此之後在0℃下分數批添加Ph3P(216.73mg)。在室溫下攪拌所得溶液20min。真空濃縮所得混合物。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1：10)一起施用於矽膠管柱上。由此產生194mg(90%)呈白色油狀之N-[4-[4-(溴甲基)-5-氯-2-甲基苯基]丁基]胺基甲酸第三丁酯(C2)。
中間物C3至C10(表2b)由市售或已知起始物質根據實例14中用以合成中間物C1之程序來製備。
Figure 111129205-A0101-12-0269-448
實例15：1-(5-[2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶- 3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]戊基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲鹽酸鹽(I-60)
Figure 111129205-A0101-12-0270-449
步驟1. N-(5-[2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]戊基)胺基甲酸第三丁酯(中間物60a)
50mL圓底燒瓶中裝入N-[5-(2,5-二氯-4-甲醯苯基)戊基]胺基甲酸第三丁酯(B2)(320mg，0.89mmol，1.00當量)、1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(A1)(236mg，0.89mmol，1.00當量)、二氯甲烷(10mL)、NaBH(OAc)3(1.13g，6.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。接著藉由添加10mL水淬滅反應物。用3×20mL二氯甲烷萃取所得溶液且合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(0-20%)一起施用於矽膠管柱上。合併所收集之溶離份且真空濃縮。由此產生280mg(52%)呈淺黃色油狀之N-(5-[2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]戊基)胺基甲酸第三丁酯 (60a)。
步驟2. N-[[4-(5-胺基戊基)-2,5-二氯苯基]甲基]-1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(中間物60b)
100mL圓底燒瓶中裝入N-(5-[2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]戊基)胺基甲酸第三丁酯(350mg，0.57mmol，1.00當量)、二氯甲烷(5mL)及三氟乙酸(5mL)。在室溫下攪拌所得溶液1h。真空濃縮所得混合物。藉由氫氧化鈉(1mol/L)將溶液之pH值調節至10。用3×20mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層且在烘箱中減壓乾燥且真空濃縮。由此產生280mg(96%)呈淺黃色油狀之N-[[4-(5-胺基戊基)-2,5-二氯苯基]甲基]-1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(60b)。
步驟3. 1-(5-[2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]戊基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲鹽酸鹽(I-60)
100mL圓底燒瓶中裝入N-[[4-(5-胺基戊基)-2,5-二氯苯基]甲基]-1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(130mg，0.25mmol，1.00當量)、N,N-二甲基甲醯胺(10mL)、DIEA(39mg，0.30mmol，1.20當量)、DSC(78mg，1.20當量)，在25℃下攪拌所得溶液1.5h。接著添加(2R,3R,4R,5S)-6-胺基己烷-1,2,3,4,5-五醇(138.4mg，0.76mmol，3.00當量)。在25℃下攪拌所得溶液隔夜。用50mL乙酸乙酯稀釋所得溶液。用 3×50鹽水洗滌所得混合物。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下來純化：管柱，Gemini-NX 5u C18 110A，AXIA Packed，150×21.2mm；移動相，具有10mM NH4HCO3之水及MeCN(於8min內28.0% MeCN至54.0%)；偵測器，254nm。獲得產物且真空濃縮。由此產生70.6mg(37%)呈白色固體狀之1-(5-[2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]戊基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲鹽酸鹽(I-60)。MS(ES,m/z)：717[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 0.51(s,2H),0.71(d,J=6.1Hz,2H),1.26-1.67(m,10H),2.70(d,J=7.3Hz,2H),3.08-3.15(m,3H),3.35(dd,J=14.0,4.3Hz,1H),3.53-3.80(m,6H),3.80-3.92(m,1H),4.26(m,2H),7.17-7.50(m,3H),7.59(td,J=7.1,6.3,1.7Hz,3H),7.87(s,1H),8.86(dd,J=23.4,6.1Hz,1H),9.33(s,1H)。
實例16：5-[2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]戊酸(I-61)
Figure 111129205-A0101-12-0272-450
步驟1. 5-[2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]戊酸甲酯(中間物61a)
50mL圓底燒瓶中裝入1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(A-1)(350mg，1.31mmol，1.00當量)、5-(2,5-二氯-4-甲醯苯基)戊酸甲酯(B5)(416mg，1.44mmol，1.00當量)。以上化合物藉由二氯甲烷(25mL)溶解。添加乙酸(1滴，催化量)。在此之後在室溫下逐份添加NaBH(OAc)3(1.4g，6.61mmol，5.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液16h。接著藉由添加20mL水淬滅反應物。用2×mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。用1×100mL水及1×100mL飽和氯化鈉洗滌所得混合物。混合物經無水硫酸鈉乾燥。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1：3)一起施用於矽膠管柱上。由此產生535mg(76%)呈無色油狀之5-[2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]戊酸甲酯(61a)。
步驟2. 5-[2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]戊酸(I-61)
50mL圓底燒瓶中裝入5-[2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]戊酸甲酯(61a,535mg，0.99mmol，1.00當量)、甲醇(15mL)、水(15mL)。在此之後在室溫下逐份添加LiOH.H2O(168mg，4.00mmol，4.00當量)。在50℃下 攪拌所得溶液2h。用20mL水稀釋所得溶液。用濃鹽酸將溶液之pH值調節至2-3。用3×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。用1×50mL水及1×50mL飽和氯化鈉洗滌所得混合物。混合物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。由此產生500mg(96%)呈淺黃色油狀之5-[2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]戊酸(I-61)。MS(ES,m/z)：525[M+H]+ H-NMR(CD3OD,400 M,ppm)：8.562(s,1H),8.456-8.444(d,1H),7.484-7.460(d,2H),7.269(s,1H),7.201-7.159(m,3H),7.122-7.058(m,1H),3.684-3.646(m,3H),2.712-2.677(m,2H),2.318-2.283(m,2H),1.630-1.289(m,4H),0.888-0.811(m,4H),0.677(t,2H),0.500(t,2H)。
實例17：5-[2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]戊醯胺(I-62)
Figure 111129205-A0101-12-0274-451
25mL圓底燒瓶中裝入5-[2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]戊酸(61)(260mg，0.49mmol，1.00當量)、N,N-二甲基 甲醯胺(10mL)、DIEA(161mg，2.50當量)。在室溫下攪拌所得溶液10min。在此之後在室溫下逐份添加HATU(475mg，1.25mmol，2.50當量)。向此物質中添加D-還原葡糖胺(181mg，2.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液16h。接著藉由添加15mL水淬滅反應物。用30mL水稀釋所得溶液。用3×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。用1×100mL水及1×100mL飽和氯化鈉洗滌所得混合物。混合物經無水硫酸鈉乾燥。粗產物藉由製備型HPLC用以下條件來純化：管柱，XBridge C18 OBD製備型管柱，5μm，19mm×250mm；移動相，10mM NH4HCO3之水溶液及MeCN(8min內38.0% MeCN至61.0%)；偵測器，254nm。由此產生170mg(50%)呈黃色固體狀之5-[2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]戊醯胺(I-62)。MS(ES,m/z)：717[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 0.35-0.48(m,2H),0.62-0.75(m,2H),1.00-1.25(m,4H),1.40-1.60(m,4H),2.10(s,2H),2.66(s,2H),2.96-3.08(m,1H),3.20-3.30(m,1H),3.35-3.65(m,6H),3.78-3.85(m,1H),3.91(s,2H),7.14(t,J=7.2Hz,1H),7.35-7.45(m,2H),7.48-7.60(m,4H),7.74(t,J=5.2Hz,1H),8.70(d,J=4.8Hz,1H),8.98(s,1H)。
實例18：4-[(4-[2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶 -3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]丁基)[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺甲醯基]丁酸(I-63)
Figure 111129205-A0101-12-0276-452
步驟1. N-[(4-[4-[(第三丁基二苯基矽烷基)氧基]丁基]-2,5-二氯苯基)甲基]-1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(中間物63a)
500mL圓底燒瓶中裝入(NE)-N-[(4-[4-[(第三丁基二苯基矽烷基)氧基]丁基]-2,5-二氯苯基)亞甲基]-1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(5.8g，7.90mmol，1.00當量)於二氯甲烷(200mL)中之溶液、NaBH(OAc)3(5.2g，24.54mmol，3.00當量)。於油浴中在30℃下攪拌所得溶液2天。用800mL乙酸乙酯稀釋所得溶液。用3×150mL鹽水洗滌所得混合物。混合物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(0：100-50：50)一起施用於矽膠管柱上。由此產生4.7g(81%)呈淺黃色油狀之N-[(4-[4-[(第三丁基二苯基矽烷基)氧基]丁基]-2,5-二氯苯基)甲基]-1-[4-(2-環丙氧基苯基) 吡啶-3-基]環丙-1-胺(63a)。
步驟2. 4-[2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]丁-1-醇(中間物63b)
250mL圓底燒瓶中裝入N-[(4-[4-[(第三丁基二苯基矽烷基)氧基]丁基]-2,5-二氯苯基)甲基]-1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(63a)(4.0g，5.44mmol，1.00當量)、四氫呋喃(100mL)、TBAF(2.8g，10.71mmol，2.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液1.5h。用500mL H2O稀釋所得溶液。用3×150mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(100：0-50：50)一起施用於矽膠管柱上。由此產生2.2g(81%)呈灰白色固體狀之4-[2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]丁-1-醇(63b)。
步驟3. 4-[2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]丁醛(中間物63c)
在惰性氮氣氛圍下吹掃且維持之250mL 3頸圓底燒瓶中裝入乙二醯氯(486mg，3.83mmol，1.50當量)於二氯甲烷(100mL)中之溶液。在此之後在-78℃下在30分鐘內在攪拌下逐滴添加DMSO(684mg，8.75mmol，3.00當量)於二氯甲烷(5mL)中之溶液。在-78℃下攪拌混合物30min。在-78℃下在攪拌下於5min內向此物質中逐滴添加4-[2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-環丙氧基苯 基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]丁-1-醇(63b)(1.2g，2.41mmol，1.00當量)於二氯甲烷(10mL)中之溶液。在-78℃下攪拌混合物5min。在-78℃下在攪拌下於3min內向混合物中逐滴添加TEA(1.2g，11.86mmol，5.00當量)於二氯甲烷(5mL)中之溶液。在-78℃下攪拌混合物30min。在室溫下攪拌所得溶液2h。接著藉由添加600mL水淬滅反應物。用4×150mL二氯甲烷萃取所得溶液且合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1：1)一起施用於矽膠管柱上。由此產生600mg(50%)呈淺黃色油狀之4-[2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]丁醛(63c)。
步驟4. (2R,3R,4R,5S)-6-[(4-[2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]丁基)胺基]己烷-1,2,3,4,5-五醇(中間物63d)
向50mL燒瓶中裝入4-[2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]丁醛(63c)(320mg，0.65mmol，1.00當量)、甲醇(6mL)、二氯甲烷(2mL)。在此之後添加(2R,3R,4R,5S)-6-胺基己烷-1,2,3,4,5-五醇(234mg，1.29mmol，1.20當量)。在室溫下攪拌混合物30min。向此物質中添加NaBH(OAc)3(274mg，1.29mmol，2.00當量)。於油浴中在30℃下攪拌所得溶液隔1夜。所得溶液用200mL乙酸乙酯稀釋。用2×50mL 0.5M氫氧化鈉洗滌所得混合 物。用2×50mL鹽水洗滌所得混合物。混合物經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。由此產生400mg(94%)呈淺黃色粗固體狀之(2R,3R,4R,5S)-6-[(4-[2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]丁基)胺基]己烷-1,2,3,4,5-五醇(63d)。
步驟5. 4-[(4-[2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]丁基)[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺甲醯基]丁酸(I-63)
50mL圓底燒瓶中裝入(2R,3R,4R,5S)-6-[(4-[2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]丁基)胺基]己烷-1,2,3,4,5-五醇(63d)(400mg，0.30mmol，1.00當量，50%)、DMSO(3mL)、氧雜環己烷-2,6-二酮(70mg，0.61mmol，1.00當量)。於油浴中在50℃下攪拌所得溶液2h。濾出固體。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下來純化：管柱，Gemini-NX 5μ C18 110A，AXIA Packed，150×21.2mm；移動相，10mM NH4HCO3之水溶液及MeCN(在10min內30.0% MeCN至80.0%)；偵測器，UV 254nm。由此產生30.9mg(13%)呈白色固體狀之4-[(4-[2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]丁基)[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺甲醯基]丁酸(I-63)。MS(ES,m/z)：774[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.55(1H,s)；8.46(1H,s)；7.46-7.46(2H,m)；7.23(1H,s)；7.20-7.16(3H,m)；7.11-7.09(1H, m)；3.96(1H,m)；3.76-3.46(11H,m)；3.34-3.31(1H,m)；2.89-2.83(2H,m)；2.73-2.70(4H,m)2.32-2.30(2H,m)；1.90-1.89(2H,m)；1.65-1.57(4H,m)；0.89-0.81(4H,m)；0.67-0.65(2H,d)；0.43(2H,d)。
實例19：1-(4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]丁基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-64)
Figure 111129205-A0101-12-0280-453
步驟1. N-(4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]丁基)胺基甲酸酯(中間物64a)
100mL圓底燒瓶中裝入1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(101.1mg，0.38mmol，1.00當量)、N-[4-[3-(溴甲基)-4-氯苯基]丁基]胺基甲酸第三丁酯(143mg，0.38mmol，1.00當量)、DIEA(0.19mL，3.00當量)、乙腈(10mL)。於油浴中在50℃下攪拌所得溶液隔夜。真空濃縮所得混合物。用3×30mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。用3×80mL鹽水洗滌所得混 合物。固體在烘箱中減壓乾燥。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1：3)一起施用於矽膠管柱上。由此產生180mg(84%)呈黃色油狀之N-(4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]丁基)胺基甲酸第三丁酯(64a)。
步驟2. N-[[5-(4-胺基丁基)-2-氯苯基]甲基]-1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(中間物64b)
100mL圓底燒瓶中裝入N-(4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]丁基)胺基甲酸第三丁酯(300mg，0.53mmol，1.00當量)、二氯甲烷(10mL)、三氟乙酸(10mL)。在室溫下攪拌所得溶液2h。真空濃縮所得混合物。用30mL乙酸乙酯稀釋所得溶液。用氫氧化鈉(1mol/L)將溶液之pH值調節至8至9。用4×30mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。由此產生235mg(95%)呈淺黃色油狀之N-[[5-(4-胺基丁基)-2-氯苯基]甲基]-1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(64b)。
步驟3. 1-(4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]丁基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-64)
50mL圓底燒瓶中裝入N-[[5-(4-胺基丁基)-2-氯苯基]甲基]-1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(235mg，0.51mmol，1.00當量)、DSC(157mg，3.20 mmol，0.20當量)、N,N-二甲基甲醯胺(10mL)、DIEA(0.1mL，1.20當量)。在此之後在2小時之後添加(2R,3R,4R,5S)-6-胺基己烷-1,2,3,4,5-五醇(276mg，1.52mmol，3.00當量)。向此物質中添加鹽酸(1mol/L)(0.15mL)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。用5×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下來純化：管柱，Gemini-NX 5μ C18 110A，AXIA Packed，150×21.2mm；移動相，10mM NH4HCO3之水溶液及MeCN(在8min內28.0% MeCN至56.0%)；偵測器，UV nm。在凍乾之後，向於50ml MeCN中之產物中添加10滴鹽酸(1mol/L)。在凍乾之後，由此產生123.1mg(36%)呈白色固體狀之1-(4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]丁基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-64)。MS(ES,m/z)：669[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 0.40-0.47(m,2H),0.60-0.69(m,2H),1.11(s,2H),1.21(s,2H),1.40-1.53(m,2H),1.55-1.68(m,2H),2.61(t,J=7.5Hz,2H),3.07-3.21(m,3H),3.32-3.42(m,1H),3.57-3.81(m,7H),4.06(s,2H),7.11-7.39(m,6H),7.47-7.58(m,2H),8.63-8.87(m,1H),8.87(s,1H)。
實例20：
1-[4-[5-氯-4-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙 氧基]甲基)-2-甲基苯基]丁基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-65)
Figure 111129205-A0101-12-0283-454
步驟1. N-[4-[5-氯-4-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)-2-甲基苯基]丁基]胺基甲酸第三丁酯(中間物65a)
100mL圓底燒瓶中裝入N-[4-[4-(溴甲基)-5-氯-2-甲基苯基]丁基]胺基甲酸第三丁酯(C5)(194mg，0.50mmol，1.00當量)、1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-醇(A23)(140mg，0.52mmol，1.05當量)、N,N-二甲基甲醯胺(13mL)。在此之後在0℃下分數批添加氫化鈉(40mg，1.67mmol，3.36當量)。在室溫下攪拌所得溶液0.5h。用水/冰浴冷卻反應混合物至0℃。用20mL乙酸乙酯稀釋所得溶液。接著藉由添加10mL NH4Cl淬滅反應物。用2×20mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。用2×20mL鹽水洗滌所得混合物。混合物經無水硫酸鈉乾燥。真空濃縮所得混合物。由此產生143mg(50%)呈白色固體狀之N-[4-[5-氯-4-([1-[4-(2-環 丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)-2-甲基苯基]丁基]胺基甲酸第三丁酯(65a)。
步驟2. 4-[5-氯-4-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)-2-甲基苯基]丁-1-胺(中間物65b)
100mL圓底燒瓶中裝入N-[4-[5-氯-4-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)-2-甲基苯基]丁基]胺基甲酸第三丁酯(65a)(143mg，0.25mmol，1.00當量)、TFA/DCM(8/10mL)。在室溫下攪拌所得溶液1.0h。真空濃縮所得混合物。用20mL乙酸乙酯稀釋所得溶液。用碳酸氫鈉(100%)將溶液之pH值調節至9。用2×20mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。用1×20mL鹽水洗滌所得混合物。混合物經無水硫酸鈉乾燥。濾出固體。真空濃縮所得混合物。由此產生120mg(粗)呈黃色油狀之4-[5-氯-4-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)-2-甲基苯基]丁-1-胺(65b)。
步驟3. 1-[4-[5-氯-4-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)-2-甲基苯基]丁基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-65)
100mL圓底燒瓶中裝入4-[5-氯-4-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)-2-甲基苯基]丁-1-胺(65b)(120mg，0.25mmol，1.00當量)、N,N-二甲基甲醯胺(10mL)、DIEA(0.054mL)、DSC(84.48mg)，在室溫下攪拌所得溶液1.0h。接著添加(2S,3S,4S,5R)-6-胺基己烷-1,2,3,4,5-五醇(136.8mg， 0.76mmol，3.00當量)。在室溫下再攪拌所得溶液12h。濾出固體。真空濃縮所得混合物。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下來純化：管柱，Gemini-NX 5μ C18 110A，AXIA Packed，150×21.2mm；移動相，10mM NH4HCO3之水溶液及MeCN(在10min內30.0% MeCN至54.0%)；偵測器，254nm。由此產生50.2mg(29%)呈白色固體狀之1-[4-[5-氯-4-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)-2-甲基苯基]丁基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-65)。MS(ES,m/z)：684[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 0.40(s,2H),0.62(d,J=6.2Hz,2H),0.91(s,3H),0.99(s,2H),1.53(q,J=7.1,6.4Hz,4H),2.21(s,3H),2.57(t,J=7.3Hz,2H),3.15(dt,J=12.5,6.2Hz,3H),3.38(dd,J=13.9,4.5Hz,1H),3.49-3.81(m,7H),4.33(s,2H),6.83(s,1H),6.99(td,J=7.3,1.4Hz,1H),7.06(s,1H),7.22(d,J=5.0Hz,1H),7.26-7.43(m,3H),8.46(d,J=5.1Hz,1H),8.64(d,J=0.7Hz,1H)。
實例21：(2R,3R,4R,5S)-6-(4-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)丁基胺基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(I-66)
Figure 111129205-A0101-12-0286-455
步驟1. 3-[1-[(4-[4-[(第三丁基二苯基矽烷基)氧基]丁基]-2,5-二氯苯基)甲氧基]環丙基]-4-(2-環丙氧基苯基)吡啶(中間物66a)
將1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-醇(C9)(3.4g，12.72mmol，1.00當量)、[4-[4-(溴甲基)-2,5-二氯苯基]丁氧基](第三丁基)二苯基矽烷(7.6g，13.81mmol，1.09當量)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(100mL)中。在此之後在0℃下逐份添加氫化鈉(於油中60%)(1.5g，62.50mmol，3.00當量)。在0℃下攪拌所得溶液1h。接著藉由添加100mL水淬滅反應物。用3×100mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。用2×200mL水及1×100mL飽和氯化鈉洗滌所得混合物。混合物經無水硫酸鈉乾燥。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1：20-1：10)一起施用於矽膠管柱上。由此產生6.3g(67%)呈棕色油狀之3-[1-[(4-[4-[(第三丁基二苯基矽烷基)氧基]丁基]-2,5-二氯苯基)甲氧基]環丙基]-4-(2-環丙氧基苯基)吡啶(66a)。
步驟2. 4-[2,5-二氯-4-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯基]丁-1-醇(中間物66b)
將3-[1-[(4-[4-[(第三丁基二苯基矽烷基)氧基]丁基]-2,5-二氯苯基)甲氧基]環丙基]-4-(2-環丙氧基苯基)吡啶(66a)(4.6g，6.24mmol，1.00當量)溶解於四氫呋喃(20mL)中。在此之後在室溫下在攪拌下逐滴添加TBAF(1.0M四氫呋喃溶液)(12.5mL，2.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液2h。真空濃縮所得混合物。用300mL乙酸乙酯稀釋所得溶液。用2×100mL水及1×100mL飽和氯化鈉洗滌所得混合物。混合物經無水硫酸鈉乾燥。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1：4-1：1)一起施用於矽膠管柱上。由此產生2.8g(90%)呈淺黃色半固體狀之4-[2,5-二氯-4-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯基]丁-1-醇(66b)：MS(ES,m/z)：498.15[M+H]+；1H NMR(CDCl3,300MHz,ppm)：δ：0.40-0.50(m,2H),0.58-0.70(m,2H),0.80-0.92(m,2H),0.93-1.02(m,2H),1.55-1.75(m,4H),2.68(t,J=7.2Hz,2H),3.47-3.58(m,1H),3.67(t,J=6.0Hz,2H),4.34(s,2H),6.95-7.07(m,2H),7.10-7.20(m,2H),7.23-7.35(m,2H),7.36-7.43(m,1H),8.53(d,J=4.8Hz,1H),8.67(s,1H)。
步驟3. 4-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)丁醛(中間物66c)
將4-[2,5-二氯-4-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯基]丁-1-醇(66b)(996mg， 2.00mmol)在氮氣氛圍下溶解於無水二氯甲烷(20mL)中。添加戴斯-馬丁高碘烷(1.017g，2.40mmol)且在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，此時LCMS指示完全轉化為醛。用二氯甲烷稀釋粗混合物且相繼用20mL 15%Na2S2O3、飽和NaHCO3及鹽水之部分洗滌。所得溶液經Na2SO4乾燥且藉由急驟層析(24g SiO2，經15分鐘DCM至25%於DCM中之EtOAc)純化，得到939mg呈澄清油狀之中間物66c(95%)。
步驟4. (2R,3R,4R,5S)-6-(4-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)丁基胺基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(I-66)：
將4-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)丁醛(66c)(939mg，1.90mmol)溶解於二氯甲烷/甲醇(1：1，20mL)中。添加D-還原葡糖胺(377mg，2.08mmol)且在室溫下攪拌混合物15分鐘。添加NaBH(OAc)3(483mg，2.28mmol)且在室溫下再攪拌反應混合物1小時，此時LCMS指示完全轉化。用二氯甲烷稀釋粗混合物且相繼用30mL飽和NaHCO3、水及鹽水之部分洗滌。所得溶液經Na2SO4乾燥，得到1.18g呈自由鹼形式之I-66(95%)。此材料部分藉由製備型HPLC(具有0.1% TFA之10至95%於H2O中之MeCN)純化，得到呈TFA鹽形式之I-66(19.5mg)。MS(ES,m/z)：661.30[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.37(s,1H),8.23(d,J=4.4Hz,1H),7.95(s, 2H),7.05(s,2H),6.99(d,J=8.4Hz,1H),6.92(d,J=5.9Hz,2H),6.70-6.57(m,2H),5.40(d,J=1.0Hz,2H),3.26(dd,J=22.0,15.2Hz,11H),3.08(dd,J=15.7,10.8Hz,6H),2.69(s,2H),2.56(s,3H),2.30(s,2H),2.14(s,5H),1.21(s,4H),0.61(d,J=10.8Hz,4H),0.28(d,J=10.8Hz,4H),0.28(d,J=5.9Hz,2H)。
以下胺基醇由4-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)丁醛使用與實例21所述相同之方法用所述胺替代D-還原葡糖胺以自由鹼形式來製備。
Figure 111129205-A0101-12-0289-456
實例22：N-(4-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)丁基)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)四氫-2H-哌喃-4-甲醯胺(I-67)
Figure 111129205-A0101-12-0290-457
於N,N-二甲基甲醯胺(0.25mL)中之(2R,3R,4R,5S)-6-(4-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)丁基胺基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(I-66)(30mg，0.044mmol)中添加四氫-2H-哌喃-4-甲酸(8.6mg，0.066mmol)、DIEA 8.5mg，0.066mmol)且最終添加HATU(25.7mg，0.066mmol)。在室溫下攪拌17.5小時之後，LCMS顯示完全轉化為具有一些過醯化物之產物。依序用MeCN(1mL)、H2O(3mL)稀釋粗混合物。添加TFA直至溶液為酸性，且所得澄清溶液藉由製備型HPLC(經30分鐘10至95%於H2O中之MeCN)來純化。收集產物溶離份且用安博利斯特A26氫氧化物樹脂中和直至pH 6-7。過濾所得混合物且凍乾，得到9.0mg呈TFA鹽形式之化合物I-67(25%)。MS(ES,m/z)：773.4[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.75(s,1H),8.62(d,J=5.0Hz,1H),7.44-7.31(m,4H),7.29 (d,J=7.2Hz,1H),7.04-6.95(m,1H),6.93(s,1H),4.24(s,3H),3.87-3.76(m,4H),3.76-3.68(m,5H),3.22-3.10(m,2H),3.04-2.91(m,2H),2.71-2.58(m,3H),1.65-1.49(m,3H),1.49-1.36(m,4H),1.01(d,J=11.7Hz,4H),0.63(d,J=6.1Hz,2H),0.32(s,2H)。
以下化合物由I-66根據實例22中所述之程序用所述酸替代四氫-2H-哌喃-4-甲酸來製備：
Figure 111129205-A0101-12-0291-458
Figure 111129205-A0101-12-0292-459
實例23：N-(4-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)丁基)-3-甲氧基-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)丙醯胺(I-75)
Figure 111129205-A0101-12-0292-460
(2R,3R,4R,5S)-6-(4-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)丁基胺基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(66)(41mg，0.061mmol)於DCM(0.5mL)中之溶液中依序添加TEA(9.3mg，0.09mmol)、 3-甲氧基丙醯氯(7.5mg，0.061mmol)。在5小時之後，再添加3-甲氧基丙醯氯(15mg，0.12mmol)。再在16小時之後，起始物質耗盡，得到過醯化產物之混合物。用EtOAc(2mL)稀釋反應混合物，用鹽水(2mL)洗滌且經Na2SO4乾燥。移除溶劑且用THF/MeOH(1.2mL，1：1)之混合物稀釋粗殘餘物。添加1N NaOH(0.3mL)且攪拌混合物30分鐘，此時僅觀察到所需產物。移除溶劑且用MeCN(1mL)及H2O(3mL)稀釋反應混合物且用TFA酸化。藉由製備型HPLC純化(經30分鐘10-90%)得到14.5mg呈TFA鹽形式之I-75。MS(ES,m/z)：747[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.76(s,1H),8.63(d,J=5.8Hz,1H),7.45-7.26(m,6H),7.00(t,J=7.7Hz,1h),6.94(d,J=5.6Hz,1H),4.24(s,3H),3.19(s,5H),2.69-2.60(m,6H),1.57-1.49(m,2H),1.45(s,3H),1.01(d,J=11.6Hz,4H),0.63(d,J=6.5Hz,2H),0.33(s,2H)。
以下化合物(表5)根據實例23中所述之程序由(2R,3R,4R,5S)-6-(4-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基-苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)丁基胺基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(I-66)用所述試劑替代4-甲氧基丁醯氯來製備。
Figure 111129205-A0101-12-0294-461
實例24：(S)-4-(4-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)丁基)-2-((1S,2R,3R)-1,2,3,4-四羥基丁基)-1,4-氧氮雜環庚烷-5-酮(I-78)
Figure 111129205-A0101-12-0294-462
(S)-4-(4-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基) 吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)丁基)-2-((1S,2R,3R)-1,2,3,4-四羥基丁基)-1,4-氧氮雜環庚烷-5-酮：(2R,3R,4R,5S)-6-(4-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)丁基胺基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(I-66)(30mg，0.044mmol)於DMF(0.25mL)中之溶液中添加依序DIEA(8.5mg，0.066mmol)、3-(苯基磺醯基)丙酸(9.3mg，0.044mmol)且最終添加HATU(25.7mg，0.066mmol)。在3.5小時之後，觀察到產物及過醯化物之混合物。用MeOH(0.5mL)稀釋反應混合物且添加NaOMe(50μL，於MeOH中25wt%)。30分鐘後，LCMS顯示完全轉化為環化產物。移除溶劑且用MeCN(1mL)及H2O(3mL)稀釋粗殘餘物且用TFA酸化。藉由製備型HPLC(經30分鐘10-90%)純化，得到10.0mg呈TFA鹽形式之實例I-78。MS(ES,m/z)：715.4[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.75(s,1H),8.62(d,J=5.5Hz,1H),7.47-7.31(m,4H),7.29(d,Ji=7.2Hz,1H),7.00(t,J=8.1Hz,1H),6.94(s,1H),4.24(s,2H),2.69-2.60(m,4H),1.56-1.38(m,4H),1.00(d,J=11.0Hz,4H),0.63(d,J=5.0Hz,2H),0.33(s,2H)。
實例25：1-(4-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)丁基)-3-甲基-1-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)脲(I-79)
Figure 111129205-A0101-12-0296-463
在N2氛圍下(2R,3R,4R,5S)-6-(4-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基-苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)丁基胺基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(I-66)(182mg，0.275mmol)於無水DMF(1.0mL)中之懸浮液中依序添加TEA(42mg，0.415mmol)、甲基胺基甲酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-酯(47mg，0.275mmol)。18小時之後，LCMS指示完全轉化為產物。用MeCN(1mL)及H2O(3mL)稀釋粗反應混合物且用TFA酸化。藉由製備型HPLC(經30分鐘10-95%)純化，得到85mg受15%TFA酯副產物污染之實例79。將此混合物溶解於MeOH(1mL)中且添加NaOMe(20μL，於MeOH中25wt%)。2小時之後，僅剩餘產物。添加安伯來特(Amberlite)IR-120(H)樹脂(50mg)且攪拌混合物10分鐘。在過濾之後，移除溶劑且自MeCN/H2O(1：1，2.0mL)凍乾，得到64mg呈TFA鹽形式之實例I-79。MS(ES,m/z)：718.12[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.85(s,1h),8.72(d,J=5.6Hz,1H),7.57(d,J=5.3Hz,1H),7.44(d,J=8.7Hz,1H),7.35(dd,J=16.2,7.0Hz,3H),7.03(t,J=7.3Hz,1H),6.92(s,1H),4.25(s,4H),3.70(s,1H),3.60(d,J=14.9Hz,2H),3.55(s,2H),3.46(s,2H),3.37(dd, J=10.9,5.2Hz,1H),3.32-3.06(m,5H),2.64(s,2H),2.54(s,4H),2.52-2.43(m,6H),1.45(s,4H),1.06(d,J=14.7Hz,4H),0.64(d,J=5.9Hz,2H),0.34(s,2H)。
實例26：N-(4-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)丁基)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)甲醯胺(I-80)
Figure 111129205-A0101-12-0297-464
在0℃下攪拌甲酸(51.1mg，1.11mmol)及乙酸酐(75mg，0.74mmol)10分鐘。添加(2R,3R,4R,5S)-6-(4-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)丁基胺基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(I-66，49mg，0.074mmol)於THF(0.2mL)中之溶液且使反應混合物升溫至室溫。2小時之後，未剩餘起始物質，且LCMS顯示醯化及甲醯化產物之混合物。添加EtOAc(5mL)，且用飽和NaHCO3(2×5mL)、水(2×5mL)洗滌反應混合物且經Na2SO4乾燥。移除溶劑，且用MeOH(0.5mL)稀釋粗殘餘物。添加NaOMe(20μL，於MeOH中25wt%)。在15分鐘之後，LCMS展示僅有所需產物。移除溶劑且用MeCN(1mL)、H2O (3mL)稀釋粗殘餘物且用TFA酸化。此溶液藉由製備型HPLC(經30分鐘10-95%)純化。合併產物溶離份且用安博利斯特A26(Amberlyst A26)氫氧化物樹脂中和至pH 6-7。在過濾之後，凍乾得到呈TFA鹽形式之所需化合物(I-80，10.5mg)。MS(ES,m/z)：689[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.64(s,1H),8.50(s,1H),8.04-8.00(n,1H),7.91(s,1H),7.36(d,J=7.8Hz,2H),7.31(s,1H),7.23(s,1H),7.13(s,1H),6.95(s,2H),4.56-4.9(m,3H),4.21(s,2H),3.55(s,9H),2.99(s,2H),2.98(s,3H),2.62(s,5H),1.45(s,5H),0.93(s,4H),0.59(s,2H),0.30(s,2H)。
實例26：(2R,3S,4R,5R)-N-(4-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)丁基)-2,3,4,5,6-五羥基-N-(4-羥基丁基)己醯胺(I-81)
Figure 111129205-A0101-12-0298-465
步驟1. 四乙酸(2S,3R,4S,5S,6S)-6-((4-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)丁基)(4-羥基丁基)胺甲醯基)四氫-2H-哌喃-2,3,4,5-四酯(中間物81a)
G2(284mg，0.50mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5,6-四乙醯氧基四氫-2H-哌喃-2-甲酸(181mg，0.50mmol)及DIEA(97mg，0.75mmol)。添加HATU(285mg，0.75mmol)攪拌反應混合物16小時。用EtOAc(10mL)稀釋粗溶液，用飽和NaHCO3(5mL)及鹽水(5mL)洗滌，且經Na2SO4乾燥。藉由急驟層析(12g SiO2，經15分鐘DCM至5%於DCM中之MeOH)得到408mg(89%)呈油狀之中間物81a。
步驟2. (2S,3S,4R,5S)-N-(4-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)丁基)-2,3,4,5,6-五羥基-N-(4-羥基丁基)己醯胺(I-81)
將81a(408mg，0.44mmol)溶解於MeOH(1mL)中且添加NaOMe溶液(100μL，於MeOH中25wt%)。90分鐘之後，未剩餘起始物質。添加NaBH4(92mg，2.5mmol)。再在30分鐘之後，反應完成且移除溶劑。用MeCN(9mL)及水(9mL)稀釋粗殘餘物且用TFA酸化。在藉由製備型HPLC(經30分鐘具有0.1% TFA之10%至60%於H2O中之MeCN)純化之後，用安博利斯特A26氫氧化物樹脂中和合併之產品溶離份(pH 6- 7)。過濾之後進行凍乾，得到26mg呈白色固體狀之化合物I-81(7%)。MS(ES,m/z)：747[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.70(s,1H),8.55(s,1H),7.38(d,J=5.4Hz,2H),7.33(d,J=8.2Hz,1H),7.30-7.20(m,3H),7.11(s,1H),6.98(d,J=8.8Hz,2H),4.30(d,J=8.5Hz,1h),4.24(s,3H),2.65(s,3H),1.49(s,7H),1.38(s,2H),0.96(s,2H),0.33(s,2H)。
根據實例26中所用之程序由表3中之適當起始胺得到以下表6中之實例。
Figure 111129205-A0101-12-0301-466
實例27：1-(4-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)丁基)-1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)脲(I-86)
Figure 111129205-A0101-12-0302-467
步驟1. 五乙酸(2R,3R,4R,5S)-6-(3-(4-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)丁基)-3-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)脲基)己烷-1,2,3,4,5-戊酯(中間物86a)
G4(280mg，0.48mmol)及TEA(63mg，0.624mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液中添加五乙酸(2R,3R,4R,5S)-6-異氰酸酯基己烷-1,2,3,4,5-戊酯(260mg，0.624mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液。在24小時之後，再添加於DCM(0.2mL)中之TEA(63mg，0.624mmol)及五乙酸((2R,3R,4R,5S)-6-異氰酸酯基己烷-1,2,3,4,5-戊酯(D10)(41mg，0.1mmol)。再在5分鐘之後，反應完成。用二氯甲烷(15mL)稀釋粗混合物，用飽和NaHCO3溶液(15mL)、水(15mL)及鹽水(15mL)洗滌，且經Na2SO4乾燥。移除溶劑，得到呈油狀之粗中間物86a，其未經進一步純化即可使用。
步驟 2. 1-(4-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)丁基)-1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)脲(I-86)
用MeOH(2mL)稀釋粗中間物86a。添加 NaOMe(50μL，於MeOH中25wt%)且攪拌反應混合物1小時。移除溶劑，用MeCN(4mL)及水(4mL)稀釋粗殘餘物，且用TFA酸化樣品。在藉由製備型HPLC(經18分鐘具有0.1% TFA之30%至95%於H2O中之MeCN)純化之後，合併產物溶離份且用安博利斯特A26氫氧化物樹脂中和。過濾且凍乾，得到38.6mg呈三氟乙酸鹽形式之實例I-86(9%)。MS(ES,m/z)：792[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.66(s,1H),8.52(d,J=4.9Hz,1H),7.42-7.35(m,3H),7.32(d,J=8.2Hz,1H),7.25(d,Ji=6.0Hz,1H),7.15(d,J=4.9Hz,1H),7.01-6.93(m,2H),6.23(s,1H),4.92(d,J=4.1Hz,1H,4.58(t,J=5.4Hz,1H),4.44(d,J=5.6Hz,1H),4.37(d,J=5.5Hz,1H),4.31(d,Ji=6.0Hz,2H),4.23(s,2H,3.57(d,J=5.6Hz,5H),3.46(dd,J=13.9,5.3Hz,6H),3.40(t,J=5.1Hz,4H),3.19(s,4H),3.01(d,J=11.6Hz,2H,2.64(s,2H),1.46(s,4H),0.96(s,4H,0.62(d,J=5.9Hz,2H),0.32(s,2H)。
實例28：2-(5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)戊醯胺基)乙酸(I-87)
Figure 111129205-A0101-12-0304-468
5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)戊酸120b(50mg，0.095mmol，1.0當量)於DMF(0.4mL)中之混合物中添加HOAt(15.5mg，0.114mmol，1.2當量)及EDC．HCl(20mg，0.104mmol，1.1當量)。在室溫下攪拌混合物30分鐘。向所得混合物中依序添加N,N-二異丙基乙胺(66.2μL,0.38mmol，4.0當量)、2-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)乙酸(9H-茀-9-基)甲酯D7(75.7mg，0.142mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌所得反應混合物過週末且藉由製備型HPLC純化，得到18.7mg(23%)呈白色固體狀之標題化合物I-87之TFA鹽。MS(ES,m/z)：747[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.88(s,1H),8.72(d,J=5.7Hz,1H),7.82(d,J=5.9Hz,1H),7.51(t,J=8.0Hz,1H),7.43-7.34(m,2H),7.27(s,1H),7.09(t,J=7.6Hz,1H),6.89(s,1H),4.38-4.27(m,3H),4.13(s,1H),4.00-3.90(m,1H),3.81-3.74(m,2H),3.73-3.58(m,5H),3.58-3.43(m,2H),2.76-2.67(m,2H),2.66-2.48(m,1H),1.72-1.55(m,4H),1.23-1.13(m,4H),0.68-0.59(m,2H),0.44-0.29(m,2H)。
實例29：2-(4-(5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)戊醯基)哌嗪-1-基)乙酸(I-88)
Figure 111129205-A0101-12-0305-469
步驟1. 2-(4-(5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)戊醯基)哌嗪-1-基)乙酸第三丁酯(中間物88a)
5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)戊酸120b(80.6mg，0.153mmol，1.0當量)及2-(哌嗪-1-基)乙酸第三丁酯二鹽酸鹽(50.2mg，0.184mmol，1.2當量)於(0.8mL)中之混合物中添加N,N-二異丙基乙胺(106.7μL，0.612mmol，4.0當量)及HATU(69.8mg，0.184mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌混合物隔夜。用乙酸乙酯稀釋所得混合物，用H2O(2次)及鹽水(1次)洗滌，乾燥且濃縮。殘餘物藉由管柱純化，得到98mg(90%)呈澄清糖漿狀之88a。
步驟2. 2-(4-(5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)戊醯基)哌嗪-1-基)乙酸(I-88)：
向2-(4-(5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)戊醯基)哌嗪-1-基)乙酸第三丁酯88a(122mg，0.172mmol)中添加4.0M HCl之二噁烷溶液(5mL)。在室溫下攪拌混合物3h且濃縮，得到138mg呈黃色固體狀之粗標題化合物之二鹽酸鹽。粗產物(8mg)藉由製備型HPLC來純化，得到5.4mg(62%)呈白色固體狀之標題化合物I-88之TFA鹽。MS(ES,m/z)：652[M+H]+，1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.90(s,1H),8.73(d,J=5.8Hz,1H),7.81(d,J=5.8Hz,1H),7.50(t,J=7.9Hz,1H),7.43-7.36(m,2H),7.26(s,1H),7.08(t,J=7.5Hz,1H),6.90(s,1H),4.34(s,2H),4.09(s,2H),3.94-3.79(m,4H),3.59-3.50(m,1H),3.46-3.33(m,4H),2.77-2.66(m,2H),2.52-2.43(m,2H),1.70-1.56(m,4H),1.23-1.13(m,4H),0.69-0.59(m,2H),0.43-0.34(m,2H)。
實例30：2-(4-(5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)戊醯基)哌嗪-1-基)-N-甲基-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)乙醯胺(I-89)
Figure 111129205-A0101-12-0307-470
2-(4-(5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)戊醯基)哌嗪-1-基)乙酸二鹽酸鹽粗實例I-89(60.7mg，0.0837mmol，1.0當量)及N-甲基-D-還原葡糖胺(19.6mg，0.100mmol，1.2當量)於DMF(0.4mL)中之混合物中添加N,N-二異丙基乙胺(58.3μL,0.335mmol，4.0當量)及HATU(38.2mg，0.100mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌混合物2h且藉由製備型HPLC純化，得到61.4mg(69%)呈白色固體狀之標題化合物之TFA鹽I-89。MS(ES,m/z)：829[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.86(s,1H),8.70(d,J=5.7Hz,1H),7.75(d,J=5.7Hz,1H),7.52-7.46(m,1H),7.41-7.35(m,2H),7.26(s,1H),7.07(td,J=7.5,1.0Hz,1H),6.91(s,1H),4.48(d,J=15.8Hz,1H),4.33(s,2H),4.29(d,J=13.6Hz,1H),4.02(tt,J=7.9,4.0Hz,1H),3.95-3.82(m,2H),3.81-3.75(m,2H),3.73(dd,J=4.0,2.2Hz,1H),3.72-3.51(m,7H),3.46-3.33(m,4H),3.09(s,1H),3.03(s,2H),2.77-2.65(m,2H),2.53-2.42(m,2H),1.73-1.57(m,4H),1.21-1.11(m, 4H),0.68-0.56(m,2H),0.45-0.33(m,2H).)。
實例31：N,N'-N,N'-(((氧基雙(乙-2,1-二基))雙(氧基))雙(乙-2,1-二基))雙(5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)戊醯胺)(I-90)
Figure 111129205-A0101-12-0308-471
5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)戊酸120b(31.2mg，0.0593mmol，2.0當量)及2,2'-((氧基雙(乙-2,1-二基))雙(氧基))二乙胺(5.7mg，0.030mmol，1.0當量)於DMF(0.3mL)中之混合物中添加N,N-二異丙基乙胺(31μL，0.178mmol，6.0當量)及HATU(24.7mg，0.0652mmol，2.2當量)。在室溫下攪拌混合物2h且藉由製備型HPLC純化，得到31.1mg(36%)呈白色固體狀之標題化合物I-90之TFA鹽。MS(ES,m/z)：1207[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.89(s,2H),8.73(d,J=5.8Hz,2H),7.82(d,J=5.9Hz,2H),7.53-7.46(m,2H),7.42-7.35(m,4H),7.24(s,2H),7.08(td,J=7.5,1.0Hz,2H),6.89(s,2H),4.33(s,4H),3.61-3.54(m,10H),3.53-3.49 (m,4H),3.34(t,J=5.5Hz,4H),2.68(t,J=7.3Hz,4H),2.22(t,J=7.0Hz,4H),1.69-1.52(m,8H),1.21-1.14(m,8H),0.69-0.60(m,4H),0.42-0.33(m,4H)。
實例32：2-(4-(2-(5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)戊醯胺基)乙基)哌嗪-1-基)乙酸(I-91)
Figure 111129205-A0101-12-0309-472
步驟1. 4-(2-(5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)戊醯胺基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(中間物91a)
5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)戊酸120b(101mg，0.192mmol，1.0當量)及4-(2-胺基乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(52.8mg，0.23mmol，1.2當量)於DMF(0.9mL)中之混合物中添加N,N-二異丙基乙胺(100.3μL，0.576mmol，3.0當量)及HATU(87.5mg，0.23mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌混合物2h。用乙酸乙酯稀釋所得混合物，用H2O(2次)及鹽水(1次)洗滌，乾燥且濃縮。殘餘物藉由管柱純化，得到135.5mg(96%)呈白色固體狀之91a。
步驟2. 5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)-N-(2-(哌嗪-1-基)乙基)戊醯胺(中間物91b)
向4-(2-(5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)戊醯胺基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯91a(135.5mg，0.184mmol)中添加4.0M HCl之二噁烷溶液(4mL)。在室溫下攪拌混合物30分鐘且濃縮，得到160mg呈黃色固體狀之粗標題化合物(91b)之鹽酸鹽。
步驟3. 中間物91c：2-(4-(2-(5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)戊醯胺基)乙基)哌嗪-1-基)乙酸第三丁酯(中間物91c)
5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)-N-(2-(哌嗪-1-基)乙基)戊醯胺粗 91b(0.191mmol，1.0當量)於THF(1.0mL)中之混合物中添加三甲胺(133μL,0.955mmol，5當量)，之後逐滴添加2-溴乙酸第三丁酯(29.6μL,0.201mmol，1.05當量)。在室溫下攪拌混合物2h。用乙酸乙酯稀釋所得混合物，用H2O(2次)及鹽水(1次)洗滌，乾燥且濃縮。殘餘物藉由管柱純化，得到130mg(90%，3步)91c。
步驟4. 2-(4-(2-(5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)戊醯胺基)乙基)哌嗪-1-基)乙酸(I-91)
向2-(4-(2-(5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)戊醯胺基)乙基)哌嗪-1-基)乙酸第三丁酯91c(130mg，0.173mmol)中添加4.0M HCl之二噁烷溶液(4mL)。在室溫下攪拌混合物4h且濃縮，得到146mg呈黃色固體狀之粗標題化合物鹽酸鹽。粗產物(7mg)藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之3.6mg(47%)標題化合物(I-91)之TFA鹽。MS(ES,m/z)：695[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.89(s,1H),8.72(d,J=5.7Hz,1H),7.80(d,J=5.8Hz,1H),7.49(t,J=7.9Hz,1H),7.39(dd,J=7.9,6.5Hz,2H),7.25(s,1H),7.08(t,J=7.5Hz,1H),6.90(s,1H),4.33(s,2H),3.60-3.53(m,1H),3.53-3.46(m,4H),3.28-3.21(m,4H),3.12(t,J=5.6Hz,2H),3.08-2.96(m,4H),2.70(t,J=6.9Hz,2H),2.27(t,J=6.7Hz,2H), 1.70-1.54(m,4H),1.24-1.13(m,4H),0.68-0.59(m,2H),0.42-0.32(m,2H)。
實例33：5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)-1-(4-((2S,3R,4S,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)哌嗪-1-基)戊-1-酮(I-92)
Figure 111129205-A0101-12-0312-473
步驟1. 4-((2S,3R,4S,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(中間物92a)
半乳糖(241.8mg，1.342mmol，1.25當量)及哌嗪-1-甲酸第三丁酯(200mg，1.074mmol，1.00當量)於MeOH(11mL)中之混合物中添加HOAc(615μL,10.74mmol，10.00當量)。在室溫下攪拌混合物30分鐘且接著添加NaCNBH3(202.4mg，3.22mmol，3.00當量)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜且濃縮。用10%於DCM中之MeOH稀釋殘餘物，過濾，且濃縮，得到0.76g呈白色固體狀之粗物質92a。
步驟2. (2R,3S,4R,5S)-6-(哌嗪-1-基)己烷-1,2,3,4,5-五醇 (中間物92b)
向粗物質4-((2S,3R,4S,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯粗物質(92a，0.76g)中添加4.0M HCl之二噁烷溶液(5mL)。在室溫下攪拌反應混合物2小時且濃縮。用***濕磨殘餘物，得到0.616g呈白色固體狀之粗92b鹽酸鹽。
步驟3. 5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)-1-(4-((2S,3R,4S,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)哌嗪-1-基)戊-1-酮(I-92)
5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)戊酸120b(30mg，0.057mmol，1.0當量)及(2R,3S,4R,5S)-6-(哌嗪-1-基)己烷-1,2,3,4,5-五醇粗物質92b(40.5mg，0.125mmol，2.2當量)於DMF(0.3mL)中之混合物中添加N,N-二異丙基乙胺(79.4μL，0.456mmol，8.0當量)及HATU(30.3mg，0.080mmol，1.4當量)。在室溫下攪拌混合物2h且藉由製備型HPLC純化，得到25.2mg(45%)呈白色固體狀之標題化合物(I-92)之TFA鹽。MS(ES,m/z)：758[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.86(s,1H),8.70(d,J=5.6Hz,1H),7.75(d,J=5.3Hz,1H),7.49(t,J=7.9Hz,1H),7.42-7.35(m,2H),7.27(s,1H),7.08(t,J=7.5Hz,1H),6.91(s,1H),4.38-4.30(m,4H),3.90(t,J=6.3Hz,1H),3.69-3.63(m,5H),3.57-3.50(m,4H),3.49-3.41(m,3H),3.28-3.22(m,2H),2.76-2.68(m,2H), 2.52-2.44(m,2H),1.69-1.59(m,4H),1.19-1.11(m,4H),0.68-0.58(m,2H),0.42-0.34(m,2H)。
實例34：(2S,3S,4R,5R,6S)-6-((5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)戊醯胺基)甲基)-3,4,5-三羥基四氫-2H-哌喃-2-甲酸(I-93)
Figure 111129205-A0101-12-0314-474
步驟1. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(胺基甲基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(中間物93a)
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羥基甲基)-6-(硝基甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(510mg，2.285mmol)於MeOH(9.6mL)及水(2.4mL)中之混合物中添加10% Pd/碳(350mg)且用氫氣吹掃。在室溫下在氫氣下攪拌混合物隔夜，過濾，且濃縮，得到呈白色固體狀之93a。
步驟2. (((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四 氫-2H-哌喃-2-基)甲基)胺基甲酸苯甲酯(中間物93b)
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(胺基甲基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇93a(2.285mmol，1.0當量)於MeOH(9.6mL)及水(2.4mL)中之混合物中添加NaHCO3(1.07g，12.74mmol，5.6當量)及氯甲酸苯甲酯(1.73mL，12.11mmol，5.3當量)。在室溫下攪拌反應混合物2小時且濃縮。殘餘物用水稀釋，用***(2次)洗滌，且凍乾，得到白色固體。將固體溶解於10%於DCM中之MeOH(30mL)中，過濾，且濃縮，得到700mg(94%，2步)呈白色固體狀之93b。
步驟3. (2S,3S,4R,5R,6S)-6-((((苯甲氧基)羰基)胺基)甲基)-3,4,5-三羥基-四氫-2H-哌喃-2-甲酸(中間物93c)
(((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)胺基甲酸苯甲酯93b(503.4mg，1.539mmol，1.0當量)於THF(18mL)及飽和NaHCO3水溶液(18mL)中之混合物中添加TEMPO(48.1mg，0.308,mmol，0.2當量)及KBr(54.9mg，0.462mmol，0.3當量)。使混合物冷卻至0℃且逐滴添加漂白劑(5.5mL)。在室溫下攪拌混合物2h，且冷卻至0℃。再添加四甲基哌啶氧化物(tempo)(25mg，0.16,mmol，0.1當量)及漂白劑(3mL)。在室溫下再攪拌所得混合物1h且用***萃取(2次)。用2M HCl酸化水層至pH 1-2，用乙酸乙酯萃取(5次)。用鹽水(1次)洗滌合併之有機層，乾燥，濃縮且藉由製備型HPLC純 化，得到241.6mg(46%)93c。
步驟4. (2S,3S,4R,5R,6S)-6-(胺基甲基)-3,4,5-三羥基四氫-2H-哌喃-2-甲酸(中間物93d)
(2S,3S,4R,5R,6S)-6-((((苯甲氧基)羰基)胺基)甲基)-3,4,5-三羥基四氫-2H-哌喃-2-甲酸93c(167mg，0.49mmol)於MeOH(10mL)中之混合物中添加10% Pd/碳(35mg)且用氫氣吹掃。在室溫下在氫氣下攪拌混合物3h，過濾，用水洗滌(3次)且濃縮，得到102mg(100%)呈白色固體狀之93d。
步驟5. (2S,3S,4R,5R,6S)-6-((5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)戊醯胺基)甲基)-3,4,5-三羥基四氫-2H-哌喃-2-甲酸(I-93)
5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)戊酸120b(50mg，0.095mmol，1.0當量)於DCM(0.7mL)中之混合物中添加碳酸N,N'-二丁二醯亞胺基酯(36.5mg，0.142mmol，1.5當量)及三甲胺(26.5μL，0.190mmol，2.0當量)。在室溫下攪拌混合物1h，濃縮且藉由管柱純化，得到酸N-丁二醯亞胺基酯。向N-丁二醯亞胺基酯(0.095mmol，1.0當量)於DCM(1.1mL)中之混合物中添加(2S,3S,4R,5R,6S)-6-(胺基甲基)-3,4,5-三羥基四氫-2H-哌喃-2-甲酸93d(29.5mg，0.142mmol，1.49當量)及三甲胺(76.1μL，0.546mmol，5.75當量)。在室溫下攪拌混合物隔夜且藉由製備型HPLC純化，得到42.7mg (54%)呈白色固體狀之標題化合物(I-93)之TFA鹽。MS(ES,m/z)：715[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.88(s,1H),8.72(d,J=5.9Hz,1H),7.81(d,J=5.7Hz,1H),7.51(t,J=7.9Hz,1H),7.43-7.36(m,2H),7.26(s,1H),7.09(t,J=7.5Hz,1H),6.90(s,1H),4.34(s,2H),3.76(d,J=9.6Hz,1H),3.64-3.52(m,2H),3.49-3.33(m,4H),3.14(t,J=8.7Hz,1H),2.71(t,J=7.0Hz,2H),2.26(t,J=6.8Hz,2H),1.70-1.54(m,4H),1.24-1.12(m,4H),0.70-0.60(m,2H),0.41-0.34(m,2H)。
實例35：3-(4-(5-氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)-2-甲基苯基)丁基)-1-乙基-1-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)脲(I-94)
Figure 111129205-A0101-12-0317-475
4-(5-氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)-2-甲基苯基)丁-1-胺65b(50mg，0.105mmol，1.0當量)於DMF(0.5mL)中之混合物中添加碳酸N,N'-二丁二醯亞胺基酯(32.2mg，0.126mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌混合物1h。接著添加(2R,3R,4R,5S)-6-(乙基胺基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(43.9mg，0.210mmol，2.0當量)。在60℃下攪拌所得混合物 隔夜且藉由製備型HPLC純化，得到64.7mg(75%)呈白色固體狀之標題化合物(I-94)之TFA鹽。MS(ES,m/z)：712[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.92(s,1H),8.74(d,J=5.8Hz,1H),7.87(d,J=5.9Hz,1H),7.51(t,J=7.8Hz,1H),7.44(dd,J=16.2,8.0Hz,2H),7.12-7.05(m,2H),6.77(s,1H),4.38(s,2H),3.94-3.87(m,1H),3.80-3.74(m,1H),3.73-3.55(m,6H),3.42(dd,J=15.1,4.5Hz,1H),3.38-3.34(m,2H),3.20-3.12(m,2H),2.62-2.53(m,2H),2.21(s,3H),1.63-1.48(m,4H),1.21-1.01(m,7H),0.70-0.62(m,2H),0.44-0.36(m,2H)。
實例36：1-(4-(5-氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)-2-甲基苯基)丁基)-3-((2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羥基己-2-基)脲(I-95)
Figure 111129205-A0101-12-0318-476
步驟1. ((2S,3R,4S,SR)-1,3,4,5,6-五羥基己-2-基)胺基甲酸苯甲酯(中間物95a)
在0℃下葡糖胺鹽酸鹽(500mg，2.32 mmol，1.0當量)於MeOH(10mL)中之混合物中逐份添加NaBH4(395mg，10.44mmol，4.5當量)。在0-10℃下攪拌混合物3h。向混合物中添加水(2.5mL)及NaHCO3(584.6mg，6.96mmol，3.0當量)，之後逐滴添加氯甲酸苯甲酯(1.66mL，11.63mmol，5.0當量)。在室溫下攪拌混合物隔夜且濃縮。用水稀釋殘餘物且用***萃取(2次)。水層藉由製備型HPLC純化，得到258.3mg(35%)呈白色固體狀之95a。
步驟2. (2R,3S,4R,5S)-5-胺基己烷-1,2,3,4,6-五醇(中間物95b)
((2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羥基己-2-基)胺基甲酸苯甲酯95a(258.3mg，0.82mmol)於MeOH(10mL0中之混合物中添加10% Pd/碳(40mg)且用氫氣吹掃。在室溫下在氫氣下攪拌混合物1h，過濾，用水洗滌(3次)且濃縮。得到150mg(100%)呈棕色黏稠固體狀之95b。
步驟3. 1-(4-(5-氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)-2-甲基苯基)丁基)-3-((2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羥基己-2-基)脲(I-95)：
4-(5-氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)-2-甲基苯基)丁-1-胺65b(28.2mg，0.059mmol，1.0當量)於DMF(0.3mL)中之混合物中添加碳酸N,N'-二丁二醯亞胺基酯(16.7mg，0.065mmol，1.1當量)。在室溫下攪拌混合物1h。添加(2R,3S,4R,5S)-5- 胺基己烷-1,2,3,4,6-五醇95b(14mg，0.077mmol，1.3當量)。在55℃攪拌混合物2h。接著再添加95b(6mg，0.033mmol，0.56當量)。在55℃下攪拌所得混合物隔夜且藉由製備型HPLC純化，得到16.3mg(35%)呈白色固體狀之標題化合物(I-95)之TFA鹽。MS(ES,m/z)：684[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.88(s,1H),8.73-8.67(m,1H),7.85-7.77(m,1H),7.53-7.37(m,3H),7.12-7.04(m,2H),6.79(s,1H),4.38(s,2H),3.98-3.91(m,1H),3.88-3.81(m,1H),3.81-3.73(m,1H),3.72-3.52(m,6H),3.22-3.09(m,2H),2.62-2.52(m,2H),2.21(s,3H),1.63-1.44(m,4H),1.20-1.11(m,2H),1.11-1.00(m,2H),0.70-0.60(m,2H),0.45-0.36(m,2H)。
實例37：1-(4-(5-氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)-2-甲基苯基)丁基)-1-乙基-3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)脲(I-96)
Figure 111129205-A0101-12-0321-477
步驟1. (4-(5-氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)-2-甲基苯基)丁基)胺基甲酸第三丁酯(中間物96a)
在0℃下4-(5-氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)-2-甲基苯基)丁-1-胺65b(200mg，0.419mmol，1.0當量)於DCM(0.5mL)中之混合物中逐滴添加(Boc)2O(100.7mg，0.461mmol，1.1當量)於DCM(0.5mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物隔夜且冷卻至0℃。再添加(Boc)2O(50mg，0.229mmol，0.55當量)及TEA(70μL，0.503mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌所得混合物1h，濃縮且藉由管柱純化，得到200mg(83%)呈澄清糖漿狀之96a。
步驟2. (4-(5-氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)-2-甲基苯基)丁基)(乙基)胺基甲酸第三丁酯 (中間物96b)
在0℃下(4-(5-氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)-2-甲基苯基)丁基)胺基甲酸第三丁酯96b(108.4mg，0.188mmol，1.0當量)於THF(0.44mL)中之混合物中添加NaH(於礦物油中60%，22.5mg，0.563mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌混合物30分鐘，冷卻至0℃，且接著添加碘乙烷(30.2μL，0.376mmol，2.0當量)。在室溫下攪拌混合物隔夜，用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層(1次)，乾燥，濃縮且藉由管柱純化，得到47.4(42%)呈黃色固體狀之96b。
步驟4. 4-(5-氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)-2-甲基苯基)-N-乙基丁-1-胺(中間物96c)
向(4-(5-氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)-2-甲基苯基)丁基)(乙基)胺基甲酸第三丁酯96b(47.4mg，0.0783mmol)中添加4.0M HCl之二噁烷溶液(1mL)。在室溫下攪拌混合物30分鐘且濃縮，得到呈固體狀之粗96c鹽酸鹽。
步驟5. 1-(4-(5-氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)-2-甲基苯基)丁基)-1-乙基-3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)脲(I-96)
4-(5-氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)-2-甲基苯基)-N-乙基丁-1-胺，粗96c鹽酸鹽(0.0783mmol，1.0當量)於DCM(0.5mL)中之混合 物中添加三甲胺(32.8μL，0.235mmol，3.0當量)，之後逐滴添加五乙酸(2R,3R,4R,5S)-6-異氰酸酯基己烷-1,2,3,4,5-戊酯(D10)(35.9mg，0.0862mmol，1.1當量)於DCM(0.5mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物1h且藉由管柱純化，得到脲。添加脲於MeOH(3mL)中之混合物(於MeOH中25wt%，60μL)。在室溫下攪拌混合物5分鐘且藉由製備型HPLC純化。合併HPLC溶離份，用amberlyst®A26氫氧化物形式中和至pH 6，且凍乾，得到36.1mg(65%)呈白色固體狀之標題化合物I-96。MS(ES,m/z)：712[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CD3OO)δ 8.64(d,J=0.7Hz,1H),8.46(d,J=5.1Hz,1H),7.41-7.32(m,2H),7.29(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.22(dd,J=5.1,0.6Hz,1H),7.07(s,1H),7.01-6.96(m,1H),6.83(s,1H),4.34(s,2H),3.82-3.73(m,3H),3.72-3.67(m,1H),3.67-3.58(m,2H),3.55(tt,J=6.0,3.0Hz,1H),3.43(dd,J=13.9,5.1Hz,1H),3.29-3.20(m,5H),2.59(t,J=7.4Hz,2H),2.21(s,3H),1.65-1.47(m,4H),1.11(t,J=7.1Hz,3H),1.02-0.86(m,4H),0.65-0.56(m,2H),0.43-0.36(m,2H)。
實例38：1-(4-(5-氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)-2-甲基苯基)丁基)-1-(2-羥基乙基)-3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)脲(I-97)
Figure 111129205-A0101-12-0324-287
步驟1. 2-((4-(5-氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)-2-甲基苯基)丁基)胺基)乙醇(中間物97a)
4-(5-氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)-2-甲基苯基)丁-1-胺65b(50.3mg，0.105mmol，1.0當量)於乙腈(1.0mL)中之混合物中添加2-溴乙醇(8.2μL，0.116mmol，1.1當量)及三甲胺(22μL，0.158mmol，1.5當量)。在60℃下攪拌混合物4h，用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌(1次)，乾燥且濃縮，得到47.9mg(88%)呈黃色糖漿狀之97a。
步驟2. 1-(4-(5-氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)-2-甲基苯基)丁基)-1-(2-羥基乙基)-3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)脲(I-97)
I-97根據實例37中所述之程序來製備。MS(ES,m/z)：728[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.64(s,1H),8.46(d,J=4.7Hz,1H),7.42-7.32(m,2H),7.29(d,J=7.5Hz,1H),7.22(d,J=4.9Hz,1H),7.07(s, 1H),6.99(t,J=7.3Hz,1H),6.84(s,1H),4.34(s,2H),3.83-3.70(m,4H),3.70-3.58(m,5H),3.58-3.52(m,1H),3.42(dd,J=14.0,4.8Hz,1H),3.35(t,J=5.3Hz,2H),3.29-3.19(m,2H),2.59(t,J=7.4Hz,2H),2.22(s,3H),1.65-1.45(m,4H),1.04-0.88(m,4H),0.67-0.58(m,2H),0.44-0.36(m,2H)。
表7中之化合物I-98至I-119由市售或已知起始物質根據實例30至38中針對化合物I-88至I-97所述之方法及熟習此項技術者通常已知之方法來製備。
Figure 111129205-A0101-12-0325-288
Figure 111129205-A0101-12-0326-289
Figure 111129205-A0101-12-0327-290
Figure 111129205-A0101-12-0328-291
實例39：(2R,3R,4R,5S)-6-(苯甲基胺基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(中間物D1)
Figure 111129205-A0101-12-0328-292
苯甲醛(4.69g，44.15mmol，1.00當量)於MeOH(300mL)中之溶液中添加d-還原葡糖胺(8.00 g，44.15mmol，1.00當量)，在15℃下攪拌混合物1h，接著升溫至65℃且攪拌2h。使混合物冷卻至10℃，添加NaBH4(3.34g，88.30mmol，2.00當量)，且在10℃下攪拌混合物30min，接著為水(30mL)且在15℃下持續攪拌30min。LCMS顯示偵測到所需化合物。濃縮混合物。將殘餘物溶解於EtOH中，添加安伯來特IR-120樹脂(H+)(10g)且攪拌15min。過濾混合物，收集濾液。在20℃下將4N HCl/1,4-二噁烷溶液逐滴添加至濾液中直至pH=3。過濾沈澱物且收集，接著乾燥，得到呈白色固體狀之D1(13.80g，鹽酸鹽)。1H NMR：(400MHz,D2O,ppm)：7.436(m,5H),4.27(s,2H),4.01(m,1H),3.74-3.71(m,3H),3.58-3.54(m,2H),3.18-3.11(m,2H)。
實例40：(2R,3R,4R,5S)-6-(丙基胺基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(中間物D2)
Figure 111129205-A0101-12-0329-293
丙醛(2.00g，34.50mmol，1.25當量)於MeOH(200mL)中之溶液中添加d-還原葡糖胺(5.00g，27.60mmol，1.00當量)，在15℃下攪拌混合物1h，接著升溫至65℃且攪拌2h。減壓濃縮混合物。將殘餘物溶解於MeOH(200mL)中，在10℃下添加NaBH4 (2.09g，55.20mmol，2.00當量)且攪拌30min。接著添加水(20mL)且持續攪拌30min。濃縮混合物。將殘餘物溶解於EtOH中；添加安伯來特IR-120樹脂(H+)(8g)且攪拌15min。接著過濾混合物，收集濾液。在20℃下將4N HCl/1,4-二噁烷溶液逐滴添加濾液直至pH=3。濾出沈澱物(2.3g，大部分固體為無機鹽)。濃縮濾液至約80mL，接著逐滴添加EtOAc(160mL)，形成白色沈澱物。過濾第二批沈澱物且收集，接著乾燥，得到呈白色固體狀之D2(4.20g，16.17mmol，產率58.59%，鹽酸鹽)。MS：(ES,m/z)：224[M+H]。1H NMR：(400MHz,D2O,ppm)：4.03-4.02(m,1H),3.74-3.66(m,5H),3.15-2.96(m,4H),1.67-1.61(m,2H),0.91-0.87(m,3H)。
實例41：(2R,3R,4R,5S)-6-(2-甲氧基乙基胺基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(中間物D3)
Figure 111129205-A0101-12-0330-294
2-甲氧基乙胺(2.29g，30.53mmol，1.10當量)於MeOH(200.00mL)中之溶液中添加葡萄糖(5.00g，27.75mmol，1.00當量)，在15℃下攪拌混合物1h，接著升溫至65℃且攪拌2h。在10℃下添加NaBH4(2.10g，55.50mmol，2.00當量)且攪拌30min。接著 添加水(20mL)且持續攪拌30min。濃縮混合物。將殘餘物溶解於EtOH中，添加安伯來特IR-120樹脂(H+)(8g)，且攪拌混合物15min。接著過濾混合物，收集濾液。在20℃下將4N HCl/1,4-二噁烷溶液逐滴添加至濾液中直至pH=3。濾出沈澱物(約2.2g，大部分固體為無機鹽)。濃縮濾液至約80mL，接著逐滴添加EtOAc(160mL)，形成白色沈澱物。過濾第二批沈澱物且收集，接著乾燥，得到呈白色固體狀之D3(4.30g，15.59mmol，產率56.20%，鹽酸鹽)。MS：(ES,m/z)：240[M+H]。1H NMR：(400MHz,D2O,ppm)：4.02-4.01(m,1H),3.73-3.72(m,2H),3.69-3.62(m,3H),3.55-3.55(m,2H),3.30(s,3H),3.22-3.22(m,3H),3.07(m,1H)。
實例42：(2R,3R,4R,5S)-6-(2-(甲基磺醯基)乙基胺基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(中間物D4)
Figure 111129205-A0101-12-0331-295
在15℃下d-還原葡糖胺(2.00g，11.04mmol，1.00當量)於MeOH(20mL)中之混合物逐滴添加1-甲基磺醯基乙烯(1.17g，11.04mmol，1.00當量)。將反應混合物脫氣且用N2吹掃3次，且接著在15℃下在N2氛圍下攪拌混合物16h。LC-MS顯示反應完 成。濃縮反應混合物至約10mL且過濾。用MeOH(5mL)洗滌濾餅。獲得呈白色固體狀之D4(2.20g，7.66mmol，產率69.35%)。1H NMR：(400MHz,D2O,ppm)：3.70-3.64(m,4H),3.53-3.512(m,2H),3.38-3.34(m,2H),3.05-3.02(m,5H),3.67-2.602(m,2H)
實例43：(2R,3R,4R,5S)-6-(異丙基胺基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(中間物D5)
Figure 111129205-A0101-12-0332-296
葡萄糖(5.00g，27.75mmol，1.00當量)於MeOH(100mL)中之溶液中添加丙-2-胺(16.40g，277.50mmol，10.00當量)。在15℃下攪拌混合物1h。接著使混合物升溫至60℃且在60℃下攪拌2h。LC-MS顯示起始物質轉化為中間物。減壓移除溶劑及過量丙-2-胺。將殘餘物溶解於MeOH(100mL)中，向混合物中添加NaBH4(1.57g，41.63mmol，1.50當量)且在15℃下攪拌混合物30min。向混合物中添加H2O(6mL)以淬滅反應物。減壓移除溶劑，且將殘餘物溶解於乙醇(60mL)中。向溶液中添加安伯來特IR-120樹脂(H+)(12g)且攪拌混合物30min。接著過濾混合物且用HCl(4mol/L)二噁烷之溶液將濾液調節至pH=4。過濾混合物 且收集固體。將固體溶解於H2O(10mL)中且將溶液添加至填充安伯來特IR-120樹脂(H+)之A管柱中。用H2O及15% NH3溶液洗滌管柱。減壓濃縮溶液。獲得呈淡黃色固體狀之D5(700.00mg，3.07mmol，產率11.06%，及純度97.9%)。MS：(ES,m/z)：224.1[M+H]。1H NMR：(400MHz,D2O,ppm)：3.84-3.70(m,4H),3.62-3.59(m,2H),2.80-2.72(m,2H),2.60-2.58(m,1H),1.10(d,J=5.6Hz,6H)。
實例44：(2R,3R,4R,5S)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(中間物D6)
Figure 111129205-A0101-12-0333-297
中間物D6(2R,3R,4R,5S)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)己烷-1,2,3,4,5-五醇：在20℃下攪拌D-還原葡糖胺(5.00g，27.60mmol，1.00當量)及四氫哌喃-4-酮(4.14g，41.39mmol，1.50當量)於MeOH(15.00mL)中之混合物1h。接著將混合物加熱至70℃且攪拌18h。LCMS顯示形成亞胺。使混合物冷卻至20℃且添加NaBH4(3.13g，82.79mmol，3.00當量)。再持續攪拌混合物2h LCMS顯示形成所需產物。向反應混合物中添加5gH+離子交換樹脂且攪拌30min。過濾混合物。濃縮濾液，得到白色固體。將固體溶解於20mL水中且裝載於 H+離子交換樹脂管柱上且藉由水溶離以移除過量鹽。所需產物藉由25%氫氧化銨溶離。減壓濃縮含有溶離劑之產物，且凍乾，得到呈膠狀之D6(1.58g，5.96mmol，產率21.58%，純度100%)。1H NMR(400MHz,CD3OD,ppm)：3.96-3.95(m,3H),3.81-3.76(m,2H),3.65-3.63(m,3H),3.43(m,2H),2.99-2.94(m.3H),1.94-1.92(m,2H),1.56-1.49(m,2H)。
實例44：2-((第三丁氧羰基)胺基)乙酸(9H-茀-9-基)甲酯(中間物D7)
Figure 111129205-A0101-12-0334-298
步驟1. 2-((第三丁氧羰基)胺基)乙酸(9H-茀-9-基)甲酯(中間物D7a)
1000mL圓底燒瓶中裝入2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]乙酸(30g，171.25mmol，1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(500mL)中之溶液、9H-茀-9-基甲醇(39g，198.73mmol，1.20當量)、DCC(42g，203.56mmol， 1.20當量)、4-二甲胺基吡啶(1g，8.19mmol，0.05當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。濾出固體。真空濃縮所得混合物。由此產生40g(粗)呈無色油狀之D7a。
步驟2. 2-胺基乙酸(9H-茀-9-基)甲酯(中間物D7b)
1000mL圓底燒瓶中裝入2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]乙酸9H-茀-9-基甲酯D7a(40g，113.18mmol，1.00當量)於1,4-二噁烷(200mL)、氯化氫(6mol/L)(200mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。真空濃縮所得混合物。用200mL***稀釋所得溶液。藉由過濾收集固體。由此產生40g(粗)呈白色固體狀之D7b。
步驟3. 2-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)乙酸(9H-茀-9-基)甲酯(中間物D7)
500mL圓底燒瓶中裝入2-胺基乙酸9H-茀-9-基甲酯鹽酸鹽D7b(20g，69.02mmol，1.00當量)於DMF/PBS(140/60mL)中之溶液、(3R,4S,5S,6R)-6-(羥基甲基)氧雜環己烷-2,3,4,5-四醇(15g，83.26mmol，1.20當量)、NaCNBH3(3.4g，54.11mmol，0.80當量)。於油浴中在30℃下攪拌所得溶液隔夜。濾出固體。真空濃縮所得混合物。粗產物(10g)藉由製備型HPLC在以下條件(島津(SHIMADZU))下純化：管柱，Sunfire C18 50×150；移動相，具有0.05% TFA之水及CH3CN(13min內5% CH3CN至36%)；偵測器，254nm。獲得6g產物。由此產生5.9671g(21%)呈白色固體狀之D7。 MS(ES,m/z)：418[M+H]+。1H-NMR(300MHz,CD3OD,ppm)：7.82(d,J=7.5Hz,2H),7.65(d,J=7.5Hz,2H),7.40(m,4H),4.67(d,J=6.3Hz,2H),4.325(m,1H),4.10(m,1H),3.99(s,2H),3.79(m,4H),3.215(m,2H)。
實例45：(2R,3R,4R,5S)-6-(5-羥基戊基胺基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(中間物D8)
Figure 111129205-A0101-12-0336-299
D-葡萄糖單水合物(3.0g，15.14mmol，1.0當量)於MeOH(100mL)中之混合物中添加5-胺基戊-1-醇(1.81mL，16.64mmol，1.1當量)。在室溫下攪拌混合物1h，升溫至60℃，且攪拌2h。使混合物冷卻至10℃且逐份添加NaBH4(1.145g，30.28mmol，2.0當量)。在室溫下攪拌反應混合物2h且添加水(10mL)。在室溫下攪拌混合物30分鐘且濃縮。將殘餘物溶解於乙醇中且添加安伯來特樹脂(H+)(6g)。在室溫下攪拌所得混合物30分鐘且過濾。濾液用4.0M HCl之二噁烷溶液酸化至pH 3。藉由過濾移除白色沈澱物。向濾液中逐滴添加乙酸乙酯以形成白色沈澱物。用***濕磨沈澱物，得到3.5g(76%)呈白色固體狀之D8鹽酸鹽。
實例46：(2R,3R,4R,5S)-6-(2-((N-嗎啉基)磺醯基)乙基胺 基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(中間物D9)
Figure 111129205-A0101-12-0337-300
步驟1. 4-(乙烯基磺醯基)嗎啉(中間物D9a)
在0℃下嗎啉(96.9mg，1.112mmol，1.0當量)於DCM(8.0mL)中之混合物中添加三甲胺(620μL，4.45mmol，4.0當量)，之後緩慢添加2-氯乙烷磺醯氯(116.2μL，1.112mmol，1.0當量)於DCM(2.0mL)中之溶液。在0℃下攪拌混合物1h，升溫至室溫，且再攪拌2h。用水洗滌所得混合物(1次)，乾燥，濃縮，且藉由管柱純化，得到120mg(61%)呈澄清油狀之D9a。
步驟2. (2R,3R,4R,5S)-6-((2-((N-嗎啉基)磺醯基)乙基)胺基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(中間物D9)
D-還原葡糖胺(102.9mg，0.568mmol，1.0當量)於MeOH(1.0mL)中之混合物中添加4-(乙烯基磺醯基)嗎啉(D9a)(100.6mg，0.568mmol，4.0當量)於MeOH(0.5mL)中之混合物。在室溫下攪拌混合物隔夜。藉由過濾收集白色沈澱物，得到162mg(80%)呈白色固體狀之D9。
實例47：五乙酸((2R,3R,4R,5S)-6-異氰酸酯基己烷- 1,2,3,4,5-戊酯(中間物D10)
Figure 111129205-A0101-12-0338-301
中間物D10根據Martín Ávalos,Reyes Babiano,Pedro Cintas,Michael B.Hursthouse,José L.Jiménez,Mark E.Light,Juan C.Palacios及Esther M.S.Pérez Eur.《有機化學式雜誌(J.Org.Chem)》.2006,657-671之方法得到。
實例48：五乙酸(2R,3S,4R,5S)-5-異氰酸酯基己烷-1,2,3,4,6-戊酯(中間物D11)
Figure 111129205-A0101-12-0338-302
步驟1. 五乙酸(2R,3S,4R,5S)-5-(((苯甲氧基)羰基)胺基)己烷-1,2,3,4,6-戊酯(中間物D11a)
在0℃下((2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羥基己-2-基)胺基甲酸苯甲酯(557mg，1.774mmol，1.0當量)於 吡啶(5.4mL)中之混合物中逐滴添加乙酸酐(7.71mL)。使混合物緩慢升溫至室溫，且在室溫下攪拌隔夜。將混合物傾入冰水中且用DCM萃取(2次)。用1N HCl(1次)、飽和NaHCO3(1次)及鹽水(1次)洗滌合併之有機層，乾燥，濃縮且藉由管柱純化，得到0.76g(82%)呈澄清糖漿狀之D11a。
步驟2. 五乙酸(2R,3S,4R,5S)-5-胺基己烷-1,2,3,4,6-戊酯(中間物D11b)
五乙酸(2R,3S,4R,5S)-5-(((苯甲氧基)羰基)胺基)己烷-1,2,3,4,6-戊酯(760mg，1.448mmol，1.0當量)於MeOH(10mL)中之混合物中添加4.0M HCl之二噁烷溶液(0.54mL，2.16mmol，1.5當量)及10%鈀/碳(152mg)。在氫氣下在室溫下攪拌混合物1h，過濾，且濃縮，得到581mg(94%)呈白色固體狀之D11b鹽酸鹽。
步驟3. 五乙酸(2R,3S,4R,5S)-5-異氰酸酯基己烷-1,2,3,4,6-戊酯(中間物D11)
三光氣(239.5mg，0.807mmol，1.0當量)於DCM(7.6mL)中之混合物中添加飽和NaHCO3水溶液(5.1mL)及五乙酸(2R,3S,4R,5S)-5-胺基己烷-1,2,3,4,6-戊酯(345mg，0.807mmol，1.0當量)。在0℃攪拌混合物45分鐘且用DCM萃取。用鹽水洗滌有機層(1次)，乾燥且濃縮，得到257.3mg(62%)呈澄清糖漿狀之粗物質D11。
實例49：N-苯甲基-5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)-N-((2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)戊醯胺(I-120)
Figure 111129205-A0101-12-0340-303
步驟1： 5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)戊酸甲酯(中間物120a)
250mL圓底燒瓶中裝入1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-醇A23(1.5g，5.61mmol，1.00當量)、5-[4-(溴甲基)-2,5-二氯苯基]戊酸甲酯C6(2.2g，6.21mmol，1.10當量)、N,N-二甲基甲醯胺(100mL)。在此之後在室溫下逐份添加氫化鈉(於油中60%)(900mg，37.50mmol，4.00當量)。在0℃下攪拌所得溶液1h。接著藉由添加20mL水淬滅反應物。用100mL水稀釋所得溶液。用3×100mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。用2×150mL水及1×100mL飽和氯化鈉洗滌所得混合物。混合物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。由此產生2.0g(66%)呈棕色油狀物之120a。
步驟2. 5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)戊酸(中間物120b)
100mL圓底燒瓶中裝入5-[2,5-二氯-4-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯基]戊酸甲酯120a(1.02g，1.89mmol，1.00當量)、甲醇(15mL)、水(20mL)。在此之後在室溫下逐份添加LiOH.H2O(400mg，9.52mmol，5.00當量)。在50℃下攪拌所得溶液2h。真空濃縮所得混合物。用20mL水稀釋所得溶液。用1×40mL乙酸乙酯洗滌所得混合物。用濃鹽酸將溶液之pH值調節至3-4。用3×50mL二氯甲烷萃取所得溶液且合併有機層。用1×50mL水及1×50mL飽和氯化鈉洗滌所得混合物。混合物經無水硫酸鈉乾燥。由此產生0.6g(60%)呈無色油狀之120b。MS：(ES,m/z)：526[M+H]+。
步驟3. N -苯甲基-5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)-N-((2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)戊醯胺(I-120)
將D1(12mg，0.0456mmol，1.2當量)添加至120b(20mg，0.038mmol，1.00當量)、HATU(17mg，0.0456mmol，1.20當量)及DIEA(15mg，0.114mmol，3.00當量)於DMF(0.2mL)中之溶液中。在室溫下攪拌所得溶液1h。藉由製備型HPLC在含有0.1%TFA(經18min 40% CH3CN至80% CH3CN)之CH3CN/H2O梯度下來純化，獲得8mg(27%)呈白色固 體狀之標題化合物(I-120)三氟乙酸鹽。MS(ES,m/z)：779[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)：δ 8.82(s,1H),8.69(d,J=5.5Hz,1H),7.54(d,J=4.9Hz,1H),7.47-7.41(m,1H),7.37-7.32(m,3H),7.29(dd,J=13.0,4.7Hz,2H),7.22(d,J=7.3Hz,1H),7.15(d,J=6.9Hz,2H),7.02(t,J=7.5Hz,1H),6.91(d,J=7.1Hz,1H),4.68(d,J=15.1Hz,1H),4.43(d,J=15.4Hz,1H),4.24(s,2H),3.81(s,1H),3.64-3.50(m,3H),3.37-3.20(m,2H),2.65(s,1H),1.50(d,J=30.5Hz,4H),1.05(d,J=13.0Hz,4H),0.62(d,J=6.1Hz,2H),0.33(s,2H)。
實例50：5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)-N-甲基-N-(2-(((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)戊醯胺(I-121)
Figure 111129205-A0101-12-0342-304
步驟1. (2-羥基乙基)(甲基)胺基甲酸苯甲酯(中間物121a)
使2-甲胺乙醇(3.98g，53mmol，2.12當量)於DCM(35mL)中之溶液冷卻至0℃。接著逐滴添加氯甲酸苯甲酯(4.26g，25mmol，1.00當量)且在0℃下攪拌反應混合物1h且接著升溫至室溫。真空濃縮溶液且用乙酸乙酯(150mL)萃取。用1N HCl(50mL)、水(50mL)、NaHCO3(50mL)及鹽水(50mL)洗滌有機萃取物。混合物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮，產生4.37g(84%)121a。
步驟2. 三乙酸(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(乙醯氧基甲基)-6-(2-(((苯甲氧基)羰基)(甲基)胺基)乙氧基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三酯(中間物121b)
無水Na2SO4(500mg，3.52mmol，2.89當量)添加至四-O-乙醯基葡萄哌喃糖基溴化物(500mg，1.22mmol，1.00當量)及(2-羥基乙基)(甲基)胺基甲酸苯甲酯(347mg，1.66mmol，1.40當量)於二氯甲烷(3mL)中之混合物中。在室溫下攪拌所得混合物30min。接著將Ag2CO3(480mg，1.75mmol，1.40當量)添加至混合物中。用N2吹掃所得混合物，用箔包裹，以在室溫下攪拌18h。藉由LCMS及TLC(1：1 EtOAc/己烷)監測反應進展。再將四-O-乙醯基葡萄哌喃糖基溴化物(340mg，0.827mg，0.678當量)及Ag2CO3(340mg，1.23mmol，1.01當量)添加至混合物中且在室溫下再攪拌16 h。反應混合物接著經由矽藻土過濾且用5×10mL二氯甲烷洗滌。使用急驟層析經SiO2(50g)在40%至60% EtOAc/己烷梯度下溶離來純化粗產物，產生975mg 121b。
步驟3. 三乙酸(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(乙醯氧基甲基)-6-(2-(甲胺基)乙氧基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三酯(中間物121c)
在室溫下在H2下攪拌121b(975mg，1.81mmol)及10% Pd/C(10wt% C)(120mg，1.13mmol，0.624當量)於甲醇(15mL)中之混合物90min。藉由LCMS監測反應進展。所得反應混合物經由矽藻土過濾且真空濃縮且未經進一步純化即使用。
步驟4. 三乙酸(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(乙醯氧基甲基)-6-(2-(5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基-苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)-N-甲基戊醯胺基)乙氧基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三酯(中間物121d)
將121c(23mg，0.0570mmol，1.20當量)添加至5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)戊酸120b(25mg，0.0475mmol，1.00當量)、HATU(30mg，0.079mmol，1.7當量)及DIEA(18mg，0.142mmol，3當量)於DMF(0.3mL)中之溶液中。在室溫下攪拌所得溶液2h且藉由LCMS監測反應進展。粗產物藉由製備型HPLC在含有0.1%TFA之CH3CN/H2O梯度(經18min 10% CH3CN至80% CH3CN)下來純化且直接使用。
步驟4. 5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)-N-甲基-N-(2-(((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)戊醯胺(I-121)
將甲醇鈉(於MeOH中25wt%)(0.20mL)添加至121d於甲醇(0.5mL)中之溶液中。在室溫下攪拌所得混合物1h且藉由LCMS監測反應進展。真空濃縮混合物且粗產物藉由製備型HPLC在含有0.1% TFA之CH3CN/H2O梯度(經18min 10% CH3CN至80% CH3CN)下來純化，得到3mg(8.6%)呈白色固體狀之標題化合物(I-121)三氟乙酸鹽。MS(ES,m/z)：745[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)：δ 8.79(s,1H),8.66(d,J=5.5Hz,1H),7.53-7.49(m,1H),7.43(t,J=7.6Hz,1H),7.36-7.28(m,3H),7.01(t,J=7.4Hz,1H),6.90(s,1H),4.23(s,2H),2.98(s,3H),2.88(s,3H),2.78(d,J=8.5Hz,3H),2.72(s,2H),2.67(t,J=7.3Hz,5H),2.63(s,4H),2.39-2.24(m,4H),1.90(d,J=0.8Hz,4H),1.50(s,4H),1.03(d,J=14.2Hz,4H),0.62(d,J=5.8Hz,2H),0.32(s,2H).
實例51：5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)-N-(2,3-二羥基丙基)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)戊醯胺(I-122)
Figure 111129205-A0101-12-0346-305
步驟1. (2R,3R,4R,5S)-6-(苯甲基(3-(苯甲氧基)-2-羥基丙基)胺基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(中間物121a)
將K2CO3(48mg，0.351mmol，0.950當量)添加至D1(100mg，0.369mmol，1.00當量)及苯甲基縮水甘油醚(58mg，0.351mmol，0.950當量)於水(2mL)中之溶液中。在60℃下攪拌所得混合物17h。所得混合物變為於油層中具有粗產物之乳液。傾析溶液且油藉由製備型HPLC在含有0.1%TFA之CH3CN/H2O梯度(經18min 10% CH3CN至50% CH3CN)下來純化，得到呈白色固體狀之74mg 122a(30%)。
步驟2. (2R,3R,4R,5S)-6-((2,3-二羥基丙基)胺基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(中間物122b)
將Pd/C(10wt% C)(50mg，0.470mmol，2.80當量)及濃HCl(0.20mL)添加至122a(72mg，0.165mmol，1.00當量)於乙醇(2mL)中之溶液中。用 H2吹掃所得混合物且在室溫下使其攪拌90min。用甲醇(20mL)稀釋所得溶液，用2×20mL水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，得到42mg 122b，其未經進一步純化即使用。
步驟3. 5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)-N-(2,3-二羥基丙基)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)戊醯胺(I-122)
將HATU(63mg，0.165mmol，1.90當量)添加至5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)戊酸120b(46mg，0.0867mmol，1.00當量)、122b(42mg，0.165mmol，1.90當量)及DIEA(64mg，0.494mmol，3.00當量)於DMF(2mL)中之溶液中。在室溫下攪拌所得溶液16h。粗產物藉由製備型HPLC在含有0.1% TFA之CH3CN/H2O梯度(經18min 10% CH3CN至80% CH3CN)下純化，得到41mg(62%)呈淺黃色固體狀之標題化合物三氟乙酸鹽I-122。MS(ES,m/z)：763[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.84(s,1H),8.71(d,J=5.6Hz,1H),7.60(d,J=5.5Hz,1H),7.45(t,1H),7.33(dt,J=9.1,3.9Hz,3H),7.02(t,J=7.4Hz,1H),6.90(s,1H),4.24(s,4H),3.25(d,4H),2.62(s,3H),1.49(s,4H),1.12-1.00(m,5H),0.63(d,J=6.1Hz,2H),0.33(s,2H)。
表8中之化合物，化合物I-123至I-124由市售或已知起始物質根據實例50中所述之方法及熟習此項 技術者通常已知之方法來製備。
Figure 111129205-A0101-12-0348-307
實例52：N-苯甲基-5-(2,5-二氯-4((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)戊醯胺(I-126)
Figure 111129205-A0101-12-0348-306
將D1(53mg，0.171mmol，2.00當量)添加至5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)戊酸120b(45mg，0.0856mmol，1.00當量)、HATU(65mg，0.171mmol，2.00當量)及 DIEA(33mg，0.257mmol，3.00當量)於DMF(1mL)中之溶液中。在室溫下攪拌所得溶液1h。粗產物藉由製備型HPLC在含有0.1% TFA之CH3CN/H2O梯度(經18min 10% CH3CN至80% CH3CN)下來純化。含有所需產物之溶離份接著用安博利斯特A26氫氧化物樹脂中和且過濾，得到15mg(22%)呈白色固體狀之標題化合物I-126。MS(ES,m/s)：779[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.77(s,1H),8.64(d,J=5.3Hz,1H),7.45-7.38(m,2H),7.37-7.26(m,5H),7.23(d,J=7.4Hz,1H),7.16(d,J=7.0Hz,2H),7.01(t,J=7.4Hz,1H),6.94(d,J=7.3Hz,1H),4.69(d,J=15.4Hz,2H),4.44(d,J=15.0Hz,1H),4.25(s,2H),3.82(s,1H),3.57(t,J=9.7Hz,3H),3.51-3.25(m,5H),2.66(s,2H),1.51(d,J=30.1Hz,4H),1.01(d,J=9.5Hz,4H),0.62(d,J=6.0Hz,2H),0.34(s,2H)。
化合物I-127至I-131由中間物120b及市售或已知起始物質根據表9中所示之方法及熟習此項技術者通常已知之方法來製備。
Figure 111129205-A0101-12-0350-308
表10中之化合物I-132至I-241由市售、已知起始物質或本文揭示之適當中間物根據表10中所指定之實例之方法及熟習此項技術者通常已知之方法來製備。
Figure 111129205-A0101-12-0351-309
Figure 111129205-A0101-12-0352-310
Figure 111129205-A0101-12-0353-311
Figure 111129205-A0101-12-0354-312
Figure 111129205-A0101-12-0355-313
Figure 111129205-A0101-12-0356-314
Figure 111129205-A0101-12-0357-315
Figure 111129205-A0101-12-0358-316
Figure 111129205-A0101-12-0359-317
Figure 111129205-A0101-12-0360-318
Figure 111129205-A0101-12-0361-319
Figure 111129205-A0101-12-0362-320
Figure 111129205-A0101-12-0363-321
Figure 111129205-A0101-12-0364-322
Figure 111129205-A0101-12-0365-323
實例53：2-(5-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]己基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮
Figure 111129205-A0101-12-0365-324
步驟1. 2-(己-5-炔-1-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(中間物242a)
於油浴中在80℃下攪拌6-氯己-1-炔(5g，42.89mmol，1.00當量)及2-鉀代-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(10.3g，55.61mmol，1.30當量)於N,N-二甲基甲醯胺(60mL)中之溶液隔夜。使反應混合物冷卻至15-25℃。用500mL H2O稀釋所得溶液。藉由過濾收集固 體且在烘箱中減壓乾燥，產生9.2g(94%)呈灰白色固體狀之2-(己-5-炔-1-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(242a)。
步驟2. 2-(5-溴己-5-烯-1-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(中間物242b)
2-(己-5-炔-1-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(17.9g，78.76mmol，1.00當量)於二氯甲烷(80mL)中之經攪拌之-78℃溶液中逐滴添加BBr3(19.6g，1.00當量)。在室溫下攪拌混合物1h。接著藉由添加20mL水淬滅反應物。用2×200mL二氯甲烷萃取所得溶液且合併有機層且經硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。向此物質中添加己烷(300mL)、乙酸(18mL)。於油浴中在80℃下攪拌所得溶液隔夜。用碳酸氫鈉將溶液之pH值調節至7。用3×200mL二氯甲烷萃取所得溶液且合併有機層且經硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。由此產生22.4g(92%)呈淺黃色油狀之2-(5-溴己-5-烯-1-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(242b)。
步驟3. 2-氯-5-[6-(1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)己-1-烯-2-基]苯甲醛(中間物242c)
在惰性氮氣氛圍下吹掃且維持之500mL圓底燒瓶中裝入2-氯-5-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醛(8.1g，30.39mmol，1.10當量)、2-(5-溴己-5-烯-1-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(8.5g，27.58mmol，1.00當量)、Pd(PPh3)4(1.60g，1.38mmol，0.05 當量)、K3PO4(11.7g，55.12mmol，2.00當量)、二噁烷(300mL)及水(30mL)，於油浴中在80℃下攪拌隔夜。接著藉由添加500mL H2O淬滅反應物。用3×200mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(5：95)一起施用於矽膠管柱上。由此產生5.5g(54%)呈灰白色固體狀之2-氯-5-[6-(1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)己-1-烯-2-基]苯甲醛(242c)。
步驟4. 2-氯-5-[6-(1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)己-2-基]苯甲醛(中間物242d)
將氫氣引入至2-氯-5-[6-(1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)己-1-烯-2-基]苯甲醛(5.5g，14.95mmol，1.00當量)於乙酸乙酯(100mL)及Rh/C(5.5g)中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌所得懸浮液隔夜。濾出固體且真空濃縮所得混合物。粗產物(5.5g)藉由急驟層析在以下條件下來純化：管柱，矽膠；移動相，在20min內CH3CN：H2O=0：100增加至CH3CN：H2O=30：70；偵測器，UV 254nm。獲得3.5g產物。由此產生3.5g(63%)呈淡黃色油狀之2-氯-5-[6-(1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)己-2-基]苯甲醛(242d)。
步驟5. 2-(5-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]己基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(中間物242e)
在惰性氮氣氛圍下吹掃且維持之500mL圓底 燒瓶中裝入1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(4.5g，16.90mmol，1.00當量)、2-氯-5-[6-(1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)己-2-基]苯甲醛(3.23g，8.73mmol，1.00當量)於二氯甲烷(300mL)及TFA(0.5mL)中之溶液，添加NaBH(OAc)3(15.5g，73.13mmol，6.00當量)，在30℃下攪拌所得溶液隔夜。接著藉由添加500mL H2O淬滅反應混合物。用3×200mL二氯甲烷萃取所得溶液且合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(30：70)一起施用於矽膠管柱上。由此產生5.5g(52%)呈淡黃色固體狀之2-(5-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]己基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮。
步驟6. N-[[5-(6-胺基己-2-基)-2-氯苯基]甲基]-1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(I-242)
向250mL圓底燒瓶中添加2-(5-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]己基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(200mg，0.32mmol，1.00當量)、甲醇(5mL)、四氫呋喃(5mL)及水合肼(0.2mL，10.00當量)。於油浴中在60℃下攪拌所得溶液3h。濾出固體。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下來純化：管柱，XBridge C18 OBD製備型管柱，5μm，19×250mm；移動相，水(0.05% TFA)及ACN(在10min內25% ACN至50%)；偵測器，UV 254nm。獲得84.4mg產物。由此產生84.4mg(53%)呈淡黃色固體 狀之N-[[5-(6-胺基己-2-基)-2-氯苯基]甲基]-1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(I-242)：(ES,m/z)：[M+1]：490；(CD3OD,ppm)：δ 9.53(d,J=12.8Hz,1H),8.99(d,J=5.8Hz,1H),8.03-7.92(m,1H),7.75-7.59(m,3H),7.45(dd,J=8.0,2.9Hz,2H),7.42-7.24(m,2H),4.44-4.36(m,2H),3.97-3.85(m,1H),2.84(dt,J=27.5,7.4Hz,3H),1.66(q,J=7.8,7.3Hz,6H),1.44-1.16(m,7H),0.71(t,J=5.9Hz,2H),0.54(d,J=3.3Hz,2H)。
未測定本文所述之實例中之經分離化合物之對映異構體之絕對組態。因而，在每一種情況下，解析之物質之組態任意指定為R或S。
實例54：(S)-N-(5-(6-胺基己-2-基)-2-氯苯甲基)-1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙胺(I-243)及(R)-N-(5-(6-胺基己-2-基)-2-氯苯甲基)-1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙胺(I-244)
Figure 111129205-A0101-12-0370-325
步驟1. 2-[(5S)-5-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]己基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(中間物243a)及2-[(5R)-5-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]己基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(中間物244b)
2-(5-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]己基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮，中間物242e(5g，8.06mmol，1.00當量)藉由對掌性HPLC分離且產生2.1g(42%)呈灰白色固體狀之243a。
步驟2. (S)-N-(5-(6-胺基己-2-基)-2-氯苯甲基)-1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙胺(I-243)
向250mL圓底燒瓶中置放中間物243a(2.1g，3.39mmol，1.00當量)、甲醇/H2O(20/20mL)及水合肼(1.69g，33.80mmol，10.00當量)。於油浴中在60℃下攪拌所得溶液3h。接著藉由添加500mL H2O淬滅反應物。用3×30mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層且在烘箱中減壓乾燥且真空濃縮。由此產生518.6mg(31%)呈淺黃色油狀之N-([5-[(2S)-6-胺基己-2-基]-2-氯苯基]甲基)-1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(I-243)。
(R)-N-(5-(6-胺基己-2-基)-2-氯苯甲基)-1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙胺(I-244)
(R)-N-(5-(6-胺基己-2-基)-2-氯苯甲基)-1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙胺如上文針對I-243所述由244b來製備。
實例55：(5R)-5-[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯基]己-1-胺(I-245)及(5S)-5-[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯基]己-1-胺(I-246)
Figure 111129205-A0101-12-0372-326
步驟1. 2-[5-[4-氯-3-(羥基甲基)苯基]己基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(中間物245a)
向在惰性氮氣氛圍下吹掃且維持之250mL圓底燒瓶中置放2-氯-5-[6-(1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)己-2-基]苯甲醛(560mg，1.51mmol，1.00當量)於四氫呋喃(10mL)中之溶液。在0℃下向反應混合物中分數批添加LiAlH(OtBu)3(390mg，1.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液0.5h。接著藉由添加50mL NH4Cl(水溶液)淬滅反應物。用3×30mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層且經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。由此產生0.56g(99%)呈淺黃色油狀之2-[5-[4-氯-3-(羥基甲基)苯基]己基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(245a)。
步驟2. [5-(6-胺基己-2-基)-2-氯苯基]乙醇(中間物 245b)
向2-[5-[4-氯-3-(羥基甲基)苯基]己基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(1.0g，2.69mmol，1.00當量)於甲醇(15mL)及四氫呋喃(15mL)中之溶液中添加水合肼(1.63mL，10.00當量)。於油浴中在60℃下攪拌所得溶液2.5h。真空濃縮所得混合物。將所得溶液溶解於100ml DCM中且濾出固體。混合物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。由此產生700mg(粗)呈粗黃色油狀之[5-(6-胺基己-2-基)-2-氯苯基]乙醇(245b)。
步驟3. N-[5-[4-氯-3-(羥基甲基)苯基]己基]胺基甲酸第三丁酯(中間物245c)
在0℃下在攪拌下向含有[5-(6-胺基己-2-基)-2-氯苯基]甲醇(21.1g，87.28mmol，1.00當量)、碳酸鈉(37.1g，350.03mmol，4.00當量)、四氫呋喃(100mL)及水(100mL)之攪拌溶液之500mL圓底燒瓶中逐滴添加二碳酸二第三丁酯19.1 19.1g，87.52mmol，1.00當量)於四氫呋喃(50mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得溶液12h。濾出固體。所得溶液用200mL乙酸乙酯稀釋。用3×100mL水及2×100mL鹽水洗滌所得混合物。混合物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1：6)一起施用於矽膠管柱上。由此產生28.2g(95%)呈黃色油狀之N-[5-[4-氯-3-(羥基甲基)苯基]己基]胺基甲酸第三丁酯(245c)。
步驟4. N-[5-[3-(溴甲基)-4-氯苯基]己基]胺基甲酸第三丁 酯(中間物245d)
向在惰性氮氣氛圍下吹掃且維持之100mL圓底燒瓶中添加N-[5-[4-氯-3-(羥基甲基)苯基]己基]胺基甲酸第三丁酯(780mg，2.28mmol，1.00當量)、二氯甲烷(10mL)及四氫呋喃(10mL)。在0℃下經30min向中反應混合物逐份添加NBS(651mg，3.66mmol，1.60當量)。在0℃下向所得溶液中逐份添加PPh3(899mg，3.43mmol，1.50當量)。於水/冰浴中在0℃下攪拌所得溶液1.5h。真空濃縮所得混合物。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1：13)一起施用於矽膠管柱上。由此產生615mg(67%)呈黃色油狀之N-[5-[3-(溴甲基)-4-氯苯基]己基]胺基甲酸第三丁酯(245d)。
步驟5. N-[5-[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯基]己基]胺基甲酸酯(中間物245e)
向在惰性氮氣氛圍下吹掃且維持之25mL圓底燒瓶中添加N-[5-[3-(溴甲基)-4-氯苯基]己基]胺基甲酸第三丁酯(50mg，0.12mmol，1.00當量)、1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-醇(33mg，0.12mmol，1.00當量)、N,N-二甲基甲醯胺(2.5ml)。在此之後，逐份添加氫化鈉(10mg，0.42mmol，2.00當量)。於水/冰浴中在0℃下攪拌所得溶液40min。接著藉由添加20mL NH4Cl淬滅反應物。用3×5mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1：1)一起施用於矽膠管柱上。由此 產生34mg(47%)呈黃色油狀之N-[5-[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯基]己基]胺基甲酸第三丁酯(245e)。
步驟6. (R)-(5-(4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)己基)胺基甲酸第三丁酯(中間物245f)及(S)-(5-(4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)己基)胺基甲酸第三丁酯(中間物246a)
藉由對掌性HPLC在以下條件下分離50g 245e：管柱，Chiralpak IB 4.6×250nm；5μm HPLC Chiral-A(IB)001IB00CE-LA026；移動相，己烷(0.1% DEA)：EtOH=70：30；偵測器，254nm。由此產生18g(72%，第1峰，ee>96%)呈淺黃色半固體狀之中間物245f及15g(60%，第2峰，ee>97%)呈淺黃色半固體狀之中間物246a。
步驟7. N-[(5R)-5-[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯基]己基]胺基甲酸酯(I-245)及N-[(5S)-5-[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯基]己基]胺基甲酸酯(I-246)
I-245：向N-[(5R)-5-[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯基]己基]胺基甲酸第三丁酯(800mg，1.35mmol，1.00當量)於1,4-二噁烷(20mL)中之經攪拌溶液中添加氯化氫(10mL)。在室溫下攪拌所得溶液2h。用100mL乙酸乙酯稀釋所得溶 液。用碳酸氫鈉(水溶液)(2mol/L)將溶液之pH值調節至8。用3×100mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。用2×50鹽水洗滌所得混合物。真空濃縮所得混合物。由此產生508.7mg(77%)呈淺黃色半固體狀之(5R)-5-[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯基]己-1-胺(I-245)：(ES,m/z)：[M+1]=491.30；(CDCl3,ppm)：δ 8.74(s,1H),8.53(d,J=5.0Hz,1H),7.41-7.24(m,3H),7.22-7.10(m,2H),7.03-6.92(m,3H),4.44(s,2H),3.71(s,1H),3.61-3.46(m,1H),2.79(t,J=7.4Hz,2H),2.60(q,J=7.1Hz,1H),1.53(q,J=7.7Hz,2H),1.36-1.14(m,7H),0.98(d,J=5.7Hz,2H),0.83-0.75(m,2H),0.69-0.47(m,4H)。
I-246：向N-[(5S)-5-[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯基]己基]胺基甲酸第三丁酯(500mg，0.85mmol，1.00當量)於1,4-二噁烷(20mL)中之經攪拌溶液中添加氯化氫(10mL)。在室溫下攪拌所得溶液2h。用100mL乙酸乙酯稀釋所得溶液。用碳酸氫鈉(水溶液)(2mol/L)將溶液之pH值調節至9。用2×100mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。用2×50mL鹽水洗滌所得混合物。混合物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。由此產生322.1mg(78%)呈淺黃色固體狀之(5S)-5-[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯基]己-1-胺：(ES,m/z)：[M+1]=491.20；1H-NMR(CDCl3,ppm)：δ 8.76(s,1H),8.55(d,J =5.0Hz,1H),7.44-7.28(m,3H),7.28-7.13(m,2H),7.05-6.94(m,3H),4.46(s,2H),3.63-3.49(m,1H),2.86(t,J=7.4Hz,2H),2.62(p,J=7.1Hz,1H),1.74-1.52(m,4H),1.39-1.16(m,5H),1.01(s,2H),0.85-0.77(m,2H),0.72-0.49(m,4H)。
實例56：(R)-5-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]己酸(I-247)及(S)-5-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]己酸(I-248)
Figure 111129205-A0101-12-0377-327
步驟1. 5-(4-氯-3-甲醯苯基)己-5-烯酸乙酯(中間物247a)
將2-氯-5-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醛(B9a，3.5g，13.13mmol，1.10當量)、5-[(三氟甲烷)磺醯氧基]己-5-烯酸乙酯(3.5g，12.06mmol，1.00當量)、K3PO4(7.7g，36.27mmol，3.00當量)、Pd(PPh3)4(1.4g，1.21mmol，0.10當量)溶解於二噁烷(120mL)及水(20mL)中。於油浴中在80℃下攪拌所得溶液隔1夜。接著藉由添加300mL水淬滅反應物。用300mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。粗產物(4.5g)藉由急驟層析在以下條件(IntelFlash-1)下來純化：管柱，矽膠；移動相，在30min內石油醚：乙酸乙酯=100：0增加至石油醚：乙酸乙酯=95：5；偵測器，UV 254nm。由此產生2.2g(65%)呈淺紅色油狀之5-(4-氯-3-甲醯苯基)己-5-烯酸乙酯(247a)。
步驟2. 5-(4-氯-3-甲醯苯基)己酸乙酯(中間物247b)
向250mL圓底燒瓶中置放5-(4-氯-3-甲醯苯基)己-5-烯酸乙酯(247a，2.2g，7.84mmol，1.00當量)、Rh(2.2g，21.36mmol，3.00當量)、乙酸乙酯(50mL)，容器依序用N2、H2吹掃且維持在H2氛圍環境壓力下。於油浴中在30℃下攪拌所得溶液5h。用100mL EtOAc稀釋所得溶液。濾出固體。真空濃縮所得混合物。粗產物(2.5g)藉由急驟層析在以下條件(IntelFlash-1)下來純化：管柱，矽膠；移動相，在30min內石油醚：乙酸乙酯=100：0增加至石油醚：乙酸乙酯 =95：5；偵測器，UV 254nm。由此產生2.1g(95%)呈無色油狀之5-(4-氯-3-甲醯苯基)己酸乙酯(247b)。
步驟3. 5-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]己酸乙酯(中間物247c)
向25mL圓底燒瓶中添加5-(4-氯-3-甲醯苯基)己酸乙酯(247b，382mg，1.35mmol，1.20當量)、1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(A-1，300mg，1.13mmol，1.00當量)、三乙醯氧基硼氫化鈉(957mg，4.52mmol，4.00當量)、AcOH(0.05mL)二氯甲烷(15mL)。在室溫下攪拌所得溶液隔1夜。用1000mL DCM稀釋所得溶液。用2×50mL H2O洗滌所得混合物。混合物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。粗產物(500mg)藉由急驟層析在以下條件(IntelFlash-1)下來純化：管柱，矽膠；移動相，在30min內石油醚：乙酸乙酯=100：0增加至石油醚：乙酸乙酯=85：15；偵測器，UV 254nm。由此產生450mg(75%)呈無色油狀之5-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]己酸乙酯(247c)。
步驟4. 5-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]己酸(中間物247d)
向25mL圓底燒瓶中添加5-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]己酸乙酯(450mg，0.84mmol，1.00當量)、LiOH(122mg，5.09mmol，6.00當量)、甲醇(6mL)、水(0.5 mL)。在室溫下攪拌所得溶液隔1夜。用鹽酸(1mol/L)將溶液之pH值調節至6.0。用2×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層且在烘箱中減壓乾燥且真空濃縮。由此產生420mg(99%)呈無色油狀之5-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]己酸(247d)。
步驟5. (5R)-5-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]己酸(I-247)及(5S)-5-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]己酸(I-248)
外消旋產物(1g)藉由對掌性HPLC在以下條件下純化：管柱，Chiralpak IB 4.6×250nm；5μm HPLC Chiral-A(IB)001IB00CE-LA026；移動相，己烷(0.1% DEA)：EtOH=80：20；偵測器，254nm。獲得338.2mg產物。由此產生338.2mg(34%)呈淺黃色固體狀之(5R)-5-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]己酸及225.4mg(23%)呈淺黃色固體狀之(5S)-5-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]己酸。
I-247滯留時間為19.4分鐘；MS(ES,m/z)：505.2[M+H]+；1H-NMR(甲醇-d 4,ppm)：8.72(s,1H),8.54(d,J=4.9Hz,1H),7.54-7.43(m,2H),7.32-7.194(m,3H),7.18-7.08(m,3H),3.88(s,2H),3.67(tt,J=6.0,2.9Hz,1H),2.67(h,J=6.9Hz,1H),2.33-2.17(m,2H),1.65 -1.31(m,5H),1.20(d,J=6.9Hz,3H),1.10(s,2H),1.01(s,2H),0.62(d,J=6.1Hz,2H),0.41(d,J=3.2Hz,2H)。
I-248滯留時間24.26分鐘，MS(ES,m/z)：505.15[M+H]+；1H-NMR(甲醇-d 4,ppm)：8.60(s,1H),8.46(d,J=5.6Hz,1H),7.50-7.39(m,2H),7.27-7.13(m,3H),7.16-7.00(m,3H),3.70(s,2H),3.62(tt,J=6.0,2.9Hz,1H),2.65(h,J=7.0Hz,1H),2.32-2.15(m,2H),1.64-1.33(m,4H),1.19(d,J=6.9Hz,3H),0.92(s,2H),0.85(s,2H),0.67-0.56(m,2H),0.43-0.37(m,2H)。
化合物I-249或I-254(表11)由市售、已知起始物質或本文揭示之適當中間物使用根據表11中所指定實例及熟習此項技術者通常已知之方法來製備。
Figure 111129205-A0101-12-0382-328
實例57：1-[(5S)-5-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]己基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-255)
Figure 111129205-A0101-12-0383-329
100mL圓底燒瓶中裝入DSC(259mg，1.01mmol，1.20當量)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液、DIEA(159mg，1.23mmol，1.50當量)。在此之後，在0℃下逐滴添加N-([5-[(2S)-6-胺基己-2-基]-2-氯苯基]甲基)-1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(400mg，0.82mmol，1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物1h。向所得物質中添加(2R,3R,4R,5S)-6-胺基己烷-1,2,3,4,5-五醇(192mg，1.06mmol，1.30當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。濾出固體。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下來純化：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱；5μm 19×150mm；移動相，10mM NH4HCO3水溶液及MeCN(6min內35%至48%)；偵測器，UV 220nm。此產生109mg(19%)呈灰白色固體狀之標題化合物(I-255)。MS(ES,m/z)：697[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,ppm)：8.59(s,1H),8.46(d,J=5.1Hz,1H),7.45-7.47(m,2H),7.10-7.24(m,3H),7.02-7.09(m,3H),3.61-3.80(m,9H),3.36(s,1H),3.02-3.35(m,3H),2.64(d,J=7.2Hz,1H),1.18-1.57(m,9H),0.65-0.91(m,6H),0.42-0.63(m,2H)。
實例58：1-[(5R)-5-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶 -3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]己基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-256)
Figure 111129205-A0101-12-0384-330
50mL圓底燒瓶中裝入DSC(251mg，0.98mmol，1.20當量)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液、DIEA(159mg，1.23mmol，1.50當量)。在此之後，在0℃下在攪拌下逐滴添加N-([5-[(2R)-6-胺基己-2-基]-2-氯苯基]甲基)-1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(244)(400mg，0.82mmol，1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物1h。向此物質中添加(2R,3R,4R,5S)-6-胺基己烷-1,2,3,4,5-五醇(192mg，1.06mmol，1.30當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。濾出固體。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下來純化：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，5μm，19×150mm；移動相：10mM NH4HCO3水溶液及MeCN(6min內35.0% MeCN至48.0%)；偵測器，UV 220nm。由此產生237.8mg(42%)呈灰白色固體狀之標題化合物(I-256)。MS(ES,m/z)：697[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,ppm)：8.59(s,1H),8.47(d,J=5.0Hz,1H),7.53-7.40(m,2H),7.28-6.98(m,6H),3.84-3.56(m,8H),3.44-3.32(m,1H),3.22-2.99(m,3H),2.64(q,J= 7.2Hz,1H),1.63-1.36(m,4H),1.35-1.06(m,5H),0.91(s,2H),0.83(s,2H),0.71-0.57(m,2H),0.46-0.38(m,2H)。
實例59：5-[3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]-4-甲基苯基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]己醯胺二鹽酸鹽(I-257)
Figure 111129205-A0101-12-0385-331
步驟1. 2-甲基-5-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醛(中間物257a)
在惰性氮氣氛圍下吹掃且維持之250mL圓底燒瓶中裝入5-溴-2-甲基苯甲醛(3g，15.07mmol，1.00當量)於1,4-二噁烷(70mL)中之溶液、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(4.23g，16.66mmol，1.10當量)、KOAc(4.45g，45.34mmol，3.00當量)、Pd(dppf)Cl2(333mg，0.46mmol，0.03當量)。於油浴中在100℃下攪拌所得溶液2h。真空濃縮所得混合物。將殘餘物與乙酸乙酯/石油 醚(0：100-10：90)一起施用於矽膠管柱上。由此產生3.3g(89%)呈淺黃色固體狀之257a。
步驟2. 5-(3-甲醯基-4-甲基苯基)己-5-烯酸乙酯(中間物257b)
在惰性氮氣氛圍下吹掃且維持之100mL圓底燒瓶中裝入2-甲基-5-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醛(257a，1g，4.06mmol，1.20當量)於1,4-二噁烷：H2O(10：1)中之溶液、5-[(三氟甲烷)磺醯氧基]己-5-烯酸乙酯(1g，3.45mmol，1.00當量)、Pd(PPh3)4(400mg，0.35mmol，0.10當量)、K3PO4(2.2g，10.36mmol，3.00當量)。於油浴中在80℃下攪拌所得溶液隔夜。真空濃縮所得混合物。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(0：100-10：90)一起施用於矽膠管柱上。由此產生770mg(86%)呈無色油狀之257b。
步驟3. 5-(3-甲醯基-4-甲基苯基)己酸乙酯(中間物257c)
100mL圓底燒瓶中裝入5-(3-甲醯基-4-甲基苯基)己-5-烯酸乙酯(257b，770mg，2.96mmol，1.00當量)、乙酸乙酯(15mL)、Rh/C(770mg，1.00當量)。向上物中中引入氫氣。於油浴中在25℃下攪拌所得溶液6h。濾出固體。真空濃縮所得混合物。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(0：100-20：80)一起施用於矽膠管柱上。由此產生200mg(26%)呈無色油狀之257c。
步驟4. 5-[3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基] 胺基)甲基]-4-甲基苯基]己酸乙酯(中間物257d)
50mL圓底燒瓶中裝入5-(3-甲醯基-4-甲基苯基)己酸乙酯(257c，200mg，0.76mmol，1.00當量)於二氯甲烷(6mL)中之溶液、1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(250mg，0.94mmol，1.20當量)。在此之後在0℃下添加NaBH(OAc)3(970mg，4.58mmol，6.00當量)。添加四滴AcOH。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。用25mL H2O稀釋所得溶液。用3×50mL二氯甲烷萃取所得溶液且合併有機層且在烘箱中減壓乾燥且真空濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1：3)一起施用於矽膠管柱上。由此產生200mg(51%)呈淺黃色油狀之257d。
步驟5. 5-[3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]-4-甲基苯基]己酸(中間物257e)
25mL圓底燒瓶中裝入5-[3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]-4-甲基苯基]己酸乙酯(257d，200mg，0.39mmol，1.00當量)於乙醇/H2O(10mL：1mL)中之溶液、LiOH(93.8mg，3.92mmol，10.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。用1M HCl溶液將溶液之pH值調節至3。用3×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層且在烘箱中減壓乾燥且真空濃縮。由此產生160mg(85%)呈無色油狀之257e。
步驟6. 5-[3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]-4-甲基苯基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥 基己基]己醯胺二鹽酸鹽(I-257)
25mL圓底燒瓶中裝入5-[3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]-4-甲基苯基]己酸(80mg，0.17mmol，1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液、HATU(130mg，0.34mmol，2.00當量)、D-葡糖胺(60mg，2.00當量)、DIEA(0.11mL，4.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液4h。濾出固體。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下來純化：管柱，Gemini-NX 5u C18 110A，AXIA Packed，150×21.2mm；移動相，具有10mM NH4HCO3之水及MeCN(於9min內30.0% MeCN至54.0%)；偵測器，254及220nm。由此產生81.4mg(68%)呈淺黃色固體狀之標題化合物。MS(ES,m/z)：648.3[M+H]+；1H-NMR(CD 3 OD,ppm)：9.38(1H,s)；8.88(1H,d)；7.88(1H,d)；7.57(2H,m)；7.31(1H,d)；7.19(2H,m)；7.00(2H,m)；4.12(2H,s)；3.81(1H,m)；3.59(6H,m)；3.36(1H,m)；3.15(1H,m)；2.53(1H,m)；2.09(5H,m)；1.50(4H,m)；1.34(4H,m)；1.12(3H,d)；0.62(2H,m)；0.421(2H,m)。
實例60：(2S,3S,4R,5S)-N-(4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]戊基)-2,3,4,5,6-五羥基-N-甲基己醯胺(I-258)
Figure 111129205-A0101-12-0389-332
步驟1. N-[(5-[5-[(第三丁基二苯基矽烷基)氧基]戊-2-基]-2-氯苯基)甲基]-1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(中間物258a)
100mL圓底燒瓶中裝入5-[5-[(第三丁基二苯基矽烷基)氧基]戊-2-基]-2-氯苯甲醛(B9)(300mg，0.65mmol，1.00當量)、1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(173mg，0.65mmol，1.00當量)、二氯甲烷(10mL)、NaBH(OAc)3(689mg，5.00當量)及AcOH(0.1mL)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。接著藉由添加5mL水淬滅反應物。用3×20mL二氯甲烷萃取所得溶液且合併有機層。用3×50鹽水洗滌所得混合物。混 合物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1：3)一起施用於矽膠管柱上。由此產生389mg(84%)呈黃色油狀之258a。
步驟2. 4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]戊-1-醇(中間物258b)
100mL圓底燒瓶中裝入N-[(5-[5-[(第三丁基二苯基矽烷基)氧基]戊-2-基]-2-氯苯基)甲基]-1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(258a)((2g，2.80mmol，1.00當量)、四氫呋喃(20mL)、TBAF/THF(4.2mL，1.50當量)。在室溫下攪拌所得溶液4h。用200mL乙酸乙酯/***(1：1)萃取所得溶液且合併有機層。用3×200mL水洗滌所得混合物。混合物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(0：1-1：1)一起施用於矽膠管柱上。由此產生1.3g(97%)呈無色油狀之258b。
步驟3. 甲烷磺酸4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]戊酯(中間物258c)
100mL圓底燒瓶中裝入4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]戊-1-醇(258b)(300mg，0.63mmol，1.00當量)、二氯甲烷(15mL)、TEA(0.2mL，2.00當量)、MsCl(0.074mL，1.50當量)。在室溫下攪拌所得溶液1h。真空濃縮所得混合物。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1：1)一起施用於矽膠管柱上。由此產生290mg(83%)呈淺黃色固體 狀之258c。
步驟4. N-([2-氯-5-[5-(甲胺基)戊-2-基]苯基]甲基)-1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(中間物258d)
2.5mL密封管中裝入甲烷磺酸4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]戊酯(258c)(290mg，0.52mmol，1.00當量)、CH3NH2/THF(2mL)。於油浴中在60℃下攪拌所得溶液隔夜。真空濃縮所得混合物。由此產生250mg(98%)呈淺黃色固體狀之258d。
步驟5. 乙酸(3R,4S,5S,6S)-3,4,5-參(乙醯氧基)-6-[(4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]戊基)(甲基)胺甲醯基]氧雜環己烷-2-酯(中間物258e)
100mL圓底燒瓶中裝入N-([2-氯-5-[5-(甲胺基)戊-2-基]苯基]甲基)-1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(258d)(250mg，0.51mmol，1.00當量)、(2S,3S,4S,5R)-3,4,5,6-四乙醯氧基四氫-2H-哌喃-2-甲酸(185mg，0.51mmol，1.00當量)、HATU(291mg，1.21mmol，1.50當量)、N,N-二甲基甲醯胺(10mL)、DIEA(0.25mL，3.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液2h。用4×20mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。用3×60mL鹽水洗滌所得混合物。混合物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物與二氯甲烷/甲醇(1：1)一起施用於矽膠管柱上。由此產生230mg(54%)呈淺黃色固體狀 之258e。
步驟6. (2S,3S,4S,5R)-N-[4-[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯基]戊基]-3,4,5,6-四羥基-N-甲基氧雜環己烷-2-甲醯胺(中間物258f)
100mL圓底燒瓶中裝入乙酸(2S,3S,4S,5R)-4,5,6-參(乙醯氧基)-2-([4-[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯基]戊基](甲基)胺甲醯基)氧雜環己烷-3-酯(258e)(230mg，0.28mmol，1.00當量)、甲醇(10mL)、甲氧基鈉(18mg，0.33mmol，0.60當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。接著藉由添加0.02mL水淬滅反應物。真空濃縮所得混合物。由此產生170mg(93%)呈淺黃色固體狀之258f。
步驟7. (2S,3S,4R,5S)-N-(4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]戊基)-2,3,4,5,6-五羥基-N-甲基己醯胺(I-258)
25mL圓底燒瓶中裝入(2S,3S,4S,5R)-N-(4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]戊基)-3,4,5,6-四羥基-N-甲基氧雜環己烷-2-甲醯胺(258f)(170mg，0.26mmol，1.00當量)、甲醇(3mL)、硼氫化鈉(21mg，0.57mmol，2.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液1h。接著藉由添加2mL水淬滅反應物。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下來純化：管柱：Gemini-NX，5μ C18 110A，AXIA Packed 150×21.2mm；移動相，10mmol NH4HCO3之水溶液及MeCN(6 min內27.0% MeCN至55.0%)；偵測器，UV 220nm。由此產生57.1mg(33%)呈白色固體狀之標題化合物I-258。MS(ES,m/z)：668.35[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.58(d,J=1.1Hz,1H)8.46(d,J=5.0Hz,1H),7.42-7.48(m,2H),7.14-7.28(m,3H),7.05(d,J=18.2Hz,3H),4.60(s,1H),3.84-4.61(m,1H),3.55-4.46(m,8H),3.27(s,2H),3.04(s,1H),2.86(d,J=6.2Hz,1H),2.67(s,1H),1.56(m,4H),1.16-1.24(m,3H),0.89(s,2H),0.82(s,2H),0.63(s,2H),0.41(s,2H)。
實例61：N-苯甲基-5-(3-(((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙基)胺基)甲基)-4-甲基苯基)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)己醯胺(I-259)
Figure 111129205-A0101-12-0393-333
將中間物D1(50mg，0.186mmol，2.00當量)添加至中間物257e(45mg，0.0928mmol，1.00當量)、HATU(71mg，0.186mmol，2.00當量)及DIEA(36mg，0.278mmol，3.00當量)於DMF(1mL)中之溶液中。在室溫下攪拌所得溶液1h。粗產物藉由製備型HPLC在含有0.1% TFA之CH3CN/H2O梯度(經18min 10% CH3CN至80% CH3CN)下來純化。含有所需產物之 溶離份接著用安博利斯特A26氫氧化物樹脂中和且過濾，得到29mg(43%)呈灰白色固體狀之標題化合物(I-259)。MS(ES,m/s)：738.3[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.59(s,1H),8.48(d,J=4.9Hz,1H),7.40(d,J=3.8Hz,2H),7.26(d,J=5.9Hz,3H),7.12(dd,J=15.4,5.9Hz,4H),6.95(d,J=15.7Hz,2H),6.80(s,1H),4.96(s,1H),4.64(s,2H),4.52-4.23(m,6H),2.08(d,J=4.8Hz,4H),1.09(dd,J=24.0,6.8Hz,3H),0.79(s,2H),0.63(s,4H),0.37(s,2H)。
實例62：5-[2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]己醯胺(I-260)
Figure 111129205-A0101-12-0394-334
步驟1. 三氟甲烷磺酸2,5-二氯-4-(羥基甲基)苯酯(中間 物260a)
250mL圓底燒瓶中裝入三氟甲烷磺酸2,5-二氯-4-甲醯基苯酯(B2c)(4g，12.38mmol，1.00當量)於甲醇(50mL)中之溶液。在此之後在0℃下分數批添加NaBH4(940mg，24.85mmol，2.00當量)。在0℃下攪拌所得溶液30min。接著藉由添加50mL水淬滅反應物。用3×30mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。由此產生4g(99%)呈淡黃色油狀之260a。
步驟2. 5-[2,5-二氯-4-(羥基甲基)苯基]己-5-烯酸乙酯(中間物260b)
500mL圓底燒瓶中裝入5-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)己-5-烯酸乙酯(2.46g，9.17mmol，1.10當量)於DME/H2O(200/10mL)中之溶液、三氟甲烷磺酸2,5-二氯-4-(羥基甲基)苯酯(260a，2.7g，8.31mmol，1.00當量)、Pd(PPh3)4(960mg，0.83mmol，0.10當量)、碳酸鈉(2.65g，25.00mmol，3.00當量)。於油浴中在90℃下攪拌所得溶液隔夜。接著藉由添加50mL H2O淬滅反應物。用3×30mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層且經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物與PE：EtOAc(95：5)一起施用於矽膠管柱上。由此產生900mg(34%)呈無色油狀之260b。
步驟3. 5-[2,5-二氯-4-(羥基甲基)苯基]己酸乙酯(中間物260c)
250mL圓底燒瓶中裝入5-[2,5-二氯-4-(羥基甲基)苯基]己-5-烯酸乙酯(260b，900mg，2.84mmol，1.00當量)於乙酸乙酯(20mL)中之溶液、Rh/C(900mg)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。濾出固體。真空濃縮所得混合物。將殘餘物與PE：E(95：5)一起施用於矽膠管柱上。由此產生300mg(33%)呈淡黃色油狀之260c。
步驟4. 5-(2,5-二氯-4-甲醯苯基)己酸乙酯(中間物260d)
50mL圓底燒瓶中裝入5-[2,5-二氯-4-(羥基甲基)苯基]己酸乙酯(260c，300mg，0.94mmol，1.00當量)於二氯甲烷(10mL)中之溶液、MnO2(650mg，7.48mmol，8.00當量)。於油浴中在40℃下攪拌所得溶液5h。濾出固體。混合物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(0：100-20：80)一起施用於矽膠管柱上。由此產生110mg(37%)呈淺黃色油狀之260d。
步驟5. 5-[2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]己酸乙酯(中間物260e)
25mL圓底燒瓶中裝入5-(2,5-二氯-4-甲醯苯基)己酸乙酯(260d，110mg，0.35mmol，1.00當量)、二氯甲烷(5mL)、1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(150mg，0.56mmol，1.50當量)。在此之後在0℃下在攪拌下逐滴添加NaBH(OAc)3(440mg，2.08mmol，6.00當量)。向此物質中添加催化量AcOH(0.06 mL，0.05當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。用120mL H2O稀釋所得溶液。用3×120mL二氯甲烷萃取所得溶液且合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1：3)一起施用於矽膠管柱上。由此產生170mg(86%)呈淺黃色油狀之260e。
步驟6. 5-[2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]己酸(中間物260f)
25mL圓底燒瓶中裝入5-[2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]己酸乙酯(260e，170mg，0.30mmol，1.00當量)、乙醇/H2O(4/0.4mL)、LiOH(72mg，3.01mmol，10.00當量)。於油浴中在50℃下攪拌所得溶液1h。用鹽酸(1mol/L)將溶液之pH值調節至3。用3×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。由此產生120mg(74%)呈淺黃色油狀之260f。
步驟7. 5-[2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]己醯胺(I-260)
25mL圓底燒瓶中裝入5-[2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]己酸(260f，80mg，0.15mmol，1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液、(2R,3R,4R,5S)-6-胺基己烷-1,2,3,4,5-五醇(54mg，0.30mmol，2.00當量)、HATU(113mg，0.30mmol，2.00當量)、DIEA(77mg，0.60 mmol，4.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。濾出固體。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下來純化：管柱，Gemini-NX 5μ C18 110A，AXIA Packed，150×21.2mm；移動相，10mM NH4HCO3水溶液及MeCN(在10min內38.0% MeCN至52.0%)；偵測器，254nm。由此產生60.1mg(52%)呈灰白色固體狀之標題化合物(I-260)。MS(ES,m/z)：702[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,ppm)：9.45(s,1H),8.99(d,J=6.0Hz,1H),7.98(d,J=6.0Hz,1H),7.64-7.71(m,3H),7.27-7.50(m,3H),4.38(s,2H),3.95(s,1H),3.29-3.78(m,9H),2.20(t,J=7.6Hz,2H),1.21-1.65(m,11H),0.77(s,2H),0.58(s,2H)。
實例63：5-(4-氯-3-(((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙基)胺基)甲基)苯基)-N-(5-羥基戊基)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)己醯胺(I-261)
Figure 111129205-A0101-12-0398-335
步驟1. 5-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]己酸乙酯(中間物261a)
25mL圓底燒瓶中裝入5-(4-氯-3-甲醯苯基)己酸乙酯(B10)(382mg，1.35mmol，1.20當量)、1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(A1)(300mg，1.13mmol，1.00當量)、NaBH(OAc)3(957mg，4.52mmol，4.00當量)、AcOH(0.05mL)、二氯甲烷(15mL)。在室溫下攪拌所得溶液隔1夜。用1000mL DCM稀釋所得溶液。用2×50mL H2O洗滌所得混合物。混合物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。粗產物(500mg)藉由急驟層析在以下條件(IntelFlash-1)下來純化：管柱，矽膠；移動相，在30min內乙酸乙酯：石油醚=100：0增加至乙酸乙酯：石油醚=85：15；偵測器，UV 254nm。由此產生450mg(75%)呈無色油狀之5-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]己酸乙酯(261a)。
步驟2. 5-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]己酸(中間物261b)
25mL圓底燒瓶中裝入5-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]己酸乙酯(261a)(450mg，0.84mmol，1.00當量)、LiOH(122mg，5.09mmol，6.00當量)、甲醇(6mL)及水(0.5mL)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。用鹽酸(1mol/L)將溶液之pH值調節至6.0。用2×50mL乙酸乙酯 萃取所得溶液且合併有機層且減壓乾燥。由此產生420mg(99%)呈無色油狀之5-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]己酸(261b)。
步驟3. 5-(4-氯-3-(((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙基)胺基)甲基)苯基)-N-(5-羥基戊基)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)己醯胺(I-261)
5-(4-氯-3-(((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙基)胺基)甲基)苯基)己酸(261b)(27.1mg，0.0537mmol，1.0當量)及(2R,3R,4R,5S)-6-((5-羥基戊基)胺基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(D8)(21.2mg，0.0698mmol，1.3當量)於DMF(0.3mL)中之混合物中添加N,N-二異丙基乙胺(37.4μL，0.215mmol，4.0當量)及HATU(26.5mg，0.0698mmol，1.3當量)。在室溫下攪拌混合物1h且藉由製備型HPLC純化。合併HPLC溶離份，用amberlyst®A26氫氧化物形式中和至pH 6，且凍乾，得到22.2mg(55%)呈白色固體狀之標題化合物。MS(ES,m/z)：754.3[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.66(s,1H),8.51(d,J=5.1Hz,1H),7.49-7.44(m,2H),7.27(d,J=8.0Hz,1H),7.24-7.19(m,2H),7.13-7.05(m,3H),3.98-3.89(m,1H),3.84-3.76(m,3H),3.76-3.59(m,6H),3.59-3.47(m,4H),3.44-3.34(m,2H),2.73-2.63(m,1H),2.52-2.30(m,1H),1.65-1.49(m,7H),1.48-1.25(m,3H),1.20(dd,J=6.8,3.4Hz,3H),1.02-0.87(m,4H),0.68-0.57(m,2H),0.48-0.37(m,2H)。
實例64：5-(4-氯-3-(((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙基)胺基)甲基)苯基)-N-(2-((N-嗎啉基)磺醯基)乙基)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)己醯胺(I-262)
Figure 111129205-A0101-12-0401-336
5-(4-氯-3-(((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙基)胺基)甲基)苯基)己酸(261b)(25.3mg，0.0501mmol，1.0當量)及(2R,3R,4R,5S)-6-((2-((N-嗎啉基)磺醯基)乙基)胺基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(D9)(23.3mg，0.0651mmol，1.3當量)於DMF(0.3mL)中之混合物中添加N,N-二異丙基乙胺(35.7μL，0.205mmol，4.1當量)及HATU(24.7mg，0.065mmol，1.3當量)。在室溫下攪拌混合物1h且藉由製備型HPLC純化。合併HPLC溶離份，用amberlyst®A26氫氧化物形式中和至pH 6，且凍乾，得到31.3mg(74%)呈白色固體狀之標題化合物(I-262)。MS(ES,m/z)：845.3[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.75(s,1H),8.57(d,J=5.2Hz,1H),7.51-7.47(m,2H),7.32-7.27(m,2H),7.24(d,J=7.5Hz,1H),7.21-7.10(m,3H),4.00-3.82(m,4H),3.81-3.60(m,12H),3.53(d,J=6.0Hz,1H),3.41-3.34(m, 2H),3.27-3.17(m,5H),2.77-2.62(m,1H),2.52-2.31(m,1H),1.67-1.56(m,2H),1.56-1.35(m,2H),1.20(d,J=6.8Hz,3H),1.10-0.96(m,4H),0.69-0.59(m,2H),0.46-0.38(m,2H)。
實例65：1-(4-(5-氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)-2-甲基苯基)丁基)-1-乙基-3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)脲，I-263
Figure 111129205-A0101-12-0402-337
(S)-5-(4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)己-1-胺(I-245)(262.8mg，0.535mmol，1.0當量)於DCM(3mL)中之混合物中添加三甲胺(224μL，1.610mmol，3.0當量)，之後逐滴添加五乙酸(2R,3S,4R,5S)-5-異氰酸酯基己烷-1,2,3,4,6-戊酯(257.3mg，0.617mmol，1.15當量)於DCM(3mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物1h且用乙酸乙酯稀釋。用水(1次)及鹽水(1次)洗滌混合物，乾燥且濃縮，得到白色固體。添加白色固體於MeOH(10mL)中之混合物(於MeOH中25wt%，200μL)。在室溫下攪拌混合物30分鐘，濃縮且藉由製備型HPLC(40%-70%於0.010M NH4HCO3水溶液中之乙腈)純化，得到258mg (69%)呈白色固體狀之標題化合物I-263。MS(ES,m/z)：699.45[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.67(s,1H),8.49(d,J=5.1Hz,1H),7.44-7.29(m,3H),7.28-7.20(m,2H),7.07(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.01(td,J=7.3,1.4Hz,1H),6.96(d,J=2.2Hz,1H),4.42(s,2H),3.97(dd,J=4.9,2.9Hz,1H),3.85(q,J=4.7Hz,1H),3.78(dd,J=10.8,3.3Hz,1H),3.74-3.52(m,6H),3.07(dq,J=13.2,6.4Hz,2H),2.71-2.53(m,1H),1.61-1.51(m,2H),1.51-1.34(m,2H),1.34-1.24(m,1H),1.20(d,J=6.9Hz,4H),1.02(t,J=6.0Hz,2H),0.97-0.88(m,2H),0.62(d,J=6.0Hz,2H),0.46-0.33(m,2H)。
實例66：1-[(5R)-5-[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯基]己基]-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羥基己-2-基]脲(I-264)
Figure 111129205-A0101-12-0403-338
在惰性氮氣氛圍下吹掃且維持之8mL小瓶中裝入1-[(5R)-5-[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基] 環丙氧基]甲基)苯基]己基]-3-[(2R,3R,4R,5S,6R)-2,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)氧雜環己烷-3-基]脲(226mg，0.32mmol，1.00當量)、甲醇(1mL)及NaBH4(25mg，0.68mmol，2.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液1h。真空濃縮所得混合物。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下來純化：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，5μm，19×150mm；移動相：水(10mM NH4HCO3)及MeCN(6min內34.0% MeCN至54.0%)；偵測器，UV 220nm。由此產生75.2mg(33%)呈白色固體狀之標題化合物I-264。MS(ES,m/z)：698.34[M+H]+；1H NMR(300MHz，甲醇-d 4)δ 8.66(s,1H),8.48(d,J=5.1Hz,1H),7.17-7.46(m,5H),6.91-7.11(m,3H),4.59(s,1H),4.41(s,2H),3.96(dd,J=4.9,2.8Hz,1H),3.49-3.90(m,9H),3.06(td,J=7.0,2.4Hz,2H),2.62(q,J=7.0Hz,1H),1.50(dq,J=33.5,7.4,6.9Hz,4H),1.19(d,J=6.9Hz,4H),0.87-1.07(m,4H),0.55-0.68(m,2H),0.40(d,J=3.8Hz,2H)。
化合物I-265至I-379(表12)由市售、已知起始物質或本文揭示之適當中間物使用根據表12中所指定實例之方法及熟習此項技術者通常已知之方法來製備。
Figure 111129205-A0101-12-0405-339
Figure 111129205-A0101-12-0406-340
Figure 111129205-A0101-12-0407-341
Figure 111129205-A0101-12-0408-342
Figure 111129205-A0101-12-0409-343
Figure 111129205-A0101-12-0410-344
Figure 111129205-A0101-12-0411-345
Figure 111129205-A0101-12-0412-346
Figure 111129205-A0101-12-0413-347
Figure 111129205-A0101-12-0414-348
Figure 111129205-A0101-12-0415-349
Figure 111129205-A0101-12-0416-350
Figure 111129205-A0101-12-0417-351
Figure 111129205-A0101-12-0418-352
Figure 111129205-A0101-12-0419-353
實例67：(2S,3S,4R,5S)-N-(4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]-5-羥基戊基)-2,3,4,5,6-五羥基己醯胺(I-380)
Figure 111129205-A0101-12-0419-354
步驟1. 2-(4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]戊-4-烯-1-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(中間物380a)
100mL圓底燒瓶中裝入2-氯-5-[5-(1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)戊-1-烯-2-基]苯甲醛(242c，1.7g，4.80mmol，1.00當量)、1-[4-(2-環丙氧 基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(1.41g，5.29mmol，1.10當量)、二氯甲烷(20mL)、NaBH(OAc)3(4.07g，19.20mmol，4.00當量)。於油浴中在25℃下攪拌所得溶液隔夜。接著藉由添加100mL水淬滅反應物。用3×150mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。用3×150mL鹽水洗滌所得混合物。混合物經無水硫酸鈉乾燥。濾出固體。真空濃縮所得混合物。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(0%至37%)一起施用於矽膠管柱上。合併所收集之溶離份且真空濃縮。由此產生2.8g(96%)呈無色固體狀之2-(4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]戊-4-烯-1-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(380a)。
步驟2. 2-(4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]-5-羥基戊基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(中間物380b)
在惰性氮氣氛圍下吹掃且維持之100mL 3頸圓底燒瓶中裝入2-(4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]戊-4-烯-1-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(380a，600mg，0.99mmol，1.00當量)、四氫呋喃(30mL)。在此之後在0℃下在攪拌下在3min內逐滴添加於四氫呋喃中之BH3.Me2S(2M)(2.48mL，5.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。真空濃縮溶液。添加四氫呋喃(30mL)。在0℃下在攪拌下在3min內向此物質中逐滴添加氫氧化鈉(2M)(3 mL)及H2O2(33%)(1.5mL)之混合物。在室溫下攪拌所得溶液1小時。接著藉由添加60mL飽和Na2S2O3水溶液淬滅反應物。用3×100mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。用3×150mL鹽水洗滌所得混合物。混合物經無水硫酸鈉乾燥。濾出固體。真空濃縮所得混合物。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(0%至37%)一起施用於矽膠管柱上。合併所收集之溶離份且真空濃縮。由此產生200mg(32%)呈白色固體狀之2-(4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]-5-羥基戊基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(380b)。
步驟3. 5-胺基-2-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]戊-1-醇(中間物380c)
100mL圓底燒瓶中裝入2-(4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]-5-羥基戊基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(380b，200mg，0.32mmol，1.00當量)、乙醇(30mL)、肼單水合物(80mg，1.60mmol，5.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液2天。濾出固體。真空濃縮所得混合物。將殘餘物與甲醇/DCM(0.1% NH3/H2O)(0%至10%)一起施用於矽膠管柱上。合併所收集之溶離份且真空濃縮。由此產生160mg(粗)呈淺黃色油狀之5-胺基-2-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]戊-1-醇(380c)。
步驟4. 乙酸(3R,4S,5S,6S)-3,4,5-參(乙醯氧基)-6-[(4-[4- 氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]-5-羥基戊基)胺甲醯基]氧雜環己烷-2-酯(中間物380d)
50mL圓底燒瓶中裝入5-胺基-2-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]戊-1-醇(380c，130mg，0.26mmol，1.00當量)、(2S,3S,4S,5R)-3,4,5,6-肆(乙醯氧基)氧雜環己烷-2-甲酸(115mg，0.32mmol，1.20當量)、HATU(120mg，0.32mmol，1.20當量)、DIEA(51mg，0.39mmol，1.50當量)、N,N-二甲基甲醯胺(10mL)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。接著藉由添加40mL水淬滅反應物。用3×100mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。用3×150mL鹽水洗滌所得混合物。混合物經無水硫酸鈉乾燥。濾出固體。真空濃縮所得混合物。將殘餘物與二氯甲烷/甲醇(0%至10%)一起施用於矽膠管柱上。合併所收集之溶離份且真空濃縮。由此產生170mg(77%)呈淺棕色固體狀之乙酸(3R,4S,5S,6S)-3,4,5-參(乙醯氧基)-6-[(4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]-5-羥基戊基)胺甲醯基]氧雜環己烷-2-酯(380d)。
步驟5. (2S,3S,4S,5R)-N-(4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]-5-羥基戊基)-3,4,5,6-四羥基氧雜環己烷-2-甲醯胺(中間物380e)
50mL圓底燒瓶中裝入乙酸(3R,4S,5S,6S)- 2,3,5-參(乙醯氧基)-6-[(4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]-5-羥基戊基)胺甲醯基]氧雜環己烷-4-酯(380d，170mg，0.20mmol，1.00當量)、甲醇(10mL)、MeONa(11mg，0.20mmol，1.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。真空濃縮所得混合物。由此產生70mg(52%)呈淺黃色固體狀之(2S,3S,4S,5R)-N-(4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]-5-羥基戊基)-3,4,5,6-四羥基氧雜環己烷-2-甲醯胺(380e)。
步驟6. (2S,3S,4R,5S)-N-(4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]-5-羥基戊基)-2,3,4,5,6-五羥基己醯胺(I-380)
25mL圓底燒瓶中裝入(2S,3S,4S,5R)-N-(4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]-5-羥基戊基)-3,4,5,6-四羥基氧雜環己烷-2-甲醯胺(380e，70mg，0.10mmol，1.00當量)、甲醇(5mL)、NaBH4(8mg，0.21mmol，2.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液30min。濾出固體。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下來純化：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱；5μm 19×150mm；移動相，10mM NH4HCO3水溶液及MeCN(6min內24.0% MeCN至42.0%)；偵測器，UV 220nm。由此產生38mg(54%)呈白色固體狀之(2S,3S,4R,5S)-N-(4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]-5-羥基戊基)-2,3,4,5,6-五 羥基己醯胺(I-380)：MS(ES,m/z)：670.20[M+H]+；1H NMR(甲醇-d4,400MHz,ppm)δ 0.41-0.47(m,2H),0.66(d,J=6.5Hz,2H),0.88(d,J=32.3Hz,4H),1.40(dt,J=22.4,11.1Hz,2H),1.54(s,1H),1.79-1.89(m,1H),2.70(dd,J=10.4,5.2Hz,1H),3.21(t,J=7.0Hz,2H),3.56-3.74(m,7H),3.74-3.89(m,3H),4.13(d,J=5.9Hz,1H),7.05-7.15(m,3H),7.17-7.31(m,3H),7.48(d,J=3.6Hz,2H),8.48(d,J=5.0Hz,1H),8.61(s,1H)。
實例68：(2S,3S,4R,5S)-N-(4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]戊-4-烯-1-基)-2,3,4,5,6-五羥基己醯胺(I-381)
Figure 111129205-A0101-12-0424-355
步驟1. N-[[5-(5-胺基戊-1-烯-2-基)-2-氯苯基]甲基]-1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(中間物381b)
100mL圓底燒瓶中裝入2-(4-[4-氯-3-[([1-[4- (2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]戊-4-烯-1-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(364a，500mg，0.83mmol，1.00當量)、乙醇(30mL)，添加NH2NH2 .H2O(124mg，2.48mmol，3.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液2天。濾出固體。真空濃縮所得混合物。將殘餘物與甲醇/DCM(0.1% NH3/H2O)(0%至10%)一起施用於矽膠管柱上。合併所收集之溶離份且真空濃縮。由此產生330mg(84%)呈淺黃色油狀之N-[[5-(5-胺基戊-1-烯-2-基)-2-氯苯基]甲基]-1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(381b)。
步驟2. 乙酸(3R,4S,5S,6S)-2,3,5-參(乙醯氧基)-6-[(4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]戊-4-烯-1-基)胺甲醯基]氧雜環己烷-4-酯(中間物381c)
50mL圓底燒瓶中裝入N-[[5-(5-胺基戊-1-烯-2-基)-2-氯苯基]甲基]-1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(381b，220mg，0.46mmol，1.00當量)、(2S,3S,4S,5R)-3,4,5,6-肆(乙醯氧基)氧雜環己烷-2-甲酸(202mg，0.56mmol，1.20當量)、HATU(212mg，0.56mmol，1.20當量)、DIEA(90mg，0.70mmol，1.50當量)、N,N-二甲基甲醯胺(10mL)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。接著藉由添加50mL水淬滅反應物。用3×100mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。用3×150mL鹽水洗滌所得混合物。混合物經無水硫酸鈉乾 燥。濾出固體。真空濃縮所得混合物。將殘餘物與二氯甲烷/甲醇(0%至10%)一起施用於矽膠管柱上。合併所收集之溶離份且真空濃縮。由此產生320mg(84%)呈淺棕色固體狀之乙酸(3R,4S,5S,6S)-2,3,5-參(乙醯氧基)-6-[(4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]戊-4-烯-1-基)胺甲醯基]氧雜環己烷-4-酯(381c)。
步驟3. (2S,3S,4S,5R)-N-(4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]戊-4-烯-1-基)-3,4,5,6-四羥基氧雜環己烷-2-甲醯胺，中間物(381d)
25mL圓底燒瓶中裝入乙酸(3R,4S,5S,6S)-3,4,5-參(乙醯氧基)-6-[(4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]戊-4-烯-1-基)胺甲醯基]氧雜環己烷-2-酯(281c，320mg，0.39mmol，1.00當量)、甲醇(5mL)、MeONa(21mg，0.39mmol，1.00當量)。於油浴中在40℃下攪拌所得溶液1h。真空濃縮所得混合物。由此產生254mg(100%)呈淺黃色固體狀之(2S,3S,4S,5R)-N-(4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]戊-4-烯-1-基)-3,4,5,6-四羥基氧雜環己烷-2-甲醯胺(381d)。
步驟4. (2S,3S,4R,5S)-N-(4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]戊-4-烯-1-基)-2,3,4,5,6-五羥基己醯胺(I-381)
25mL圓底燒瓶中裝入(2S,3S,4S,5R)-N-(4-[4- 氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]戊-4-烯-1-基)-3,4,5,6-四羥基氧雜環己烷-2-甲醯胺(381d，254mg，0.39mmol，1.00當量)、甲醇(5mL)、NaBH4(30mg，0.79mmol，2.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液30min。濾出固體。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下來純化：管柱，Gemini-NX 5μ C18 110A，AXIA Packed，150×21.2mm；移動相，10mM NH4HCO3水溶液及MeCN(在6min內34.0% MeCN至54.0%)；偵測器，UV 220nm。由此產生88.2mg(35%)呈白色固體狀之(2S,3S,4R,5S)-N-(4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]戊-4-烯-1-基)-2,3,4,5,6-五羥基己醯胺(I-381)：MS(ES,m/z)：652.20[M+H]+；1H NMR(甲醇-d4,300MHz,ppm)δ 0.42(s,2H),0.58-0.69(m,2H),0.88(d,J=19.0Hz,4H),1.65(p,J=7.2Hz,2H),2.54(t,J=7.7Hz,2H),3.26(t,J=7.1Hz,2H),3.55-3.70(m,3H),3.73(s,2H),3.83(tdd,J=11.6,5.9,3.4Hz,3H),4.13(t,J=5.5Hz,1H),5.14(d,J=1.7Hz,1H),5.25(d,J=1.4Hz,1H),7.02-7.22(m,3H),7.22-7.32(m,3H),7.41-7.54(m,2H),8.47(d,J=5.0Hz,1H),8.60(s,1H)。
實例69：(2S,3S,4R,5S)-N-[3-(1-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]環丙基)丙基]-2,3,4,5,6-五羥基己醯胺(I-382)
Figure 111129205-A0101-12-0428-356
步驟1. (5-[5-[(第三丁基二苯基矽烷基)氧基]戊-1-烯-2-基]-2-氯苯基)甲醇(中間物382a)
裝入5-[5-[(第三丁基二苯基矽烷基)氧基]戊-1-烯-2-基]-2-氯苯甲醛(1.7g，3.67mmol，1.00當量)及甲醇(10mL)之100mL圓底燒瓶中逐份添加NaBH4(279mg，7.38mmol，2.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液1h。接著藉由添加100 NH4Cl淬滅反應物。用3×30mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。由此產生760mg(45%)呈黃色油狀之(5-[5-[(第三丁基二苯基矽烷基)氧基]戊-1-烯-2-基]-2-氯苯基)甲醇(382a)。
步驟2. [5-(1-[3-[(第三丁基二苯基矽烷基)氧基]丙基]環丙基)-2-氯苯基]甲醇(中間物382b)
裝入(5-[5-[(第三丁基二苯基矽烷基)氧基]戊- 1-烯-2-基]-2-氯苯基)甲醇(382a，760mg，1.63mmol，1.00當量)、二碘甲烷(0.8mL，6.00當量)及DCE(10mL)之在惰性氮氣氛圍下吹掃且維持之100mL 3頸圓底燒瓶中在0℃下在攪拌下逐滴添加Et2Zn(6.5mL，6.00當量，1.5己烷溶液)。在室溫下攪拌所得溶液12h。接著藉由添加100mL NH4Cl淬滅反應物。用3×30mL二氯甲烷萃取所得溶液且合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1：15)一起施用於矽膠管柱上。由此產生550mg(70%)呈黃色油狀之[5-(1-[3-[(第三丁基二苯基矽烷基)氧基]丙基]環丙基)-2-氯苯基]甲醇(382b)。
步驟3. 5-(1-[3-[(第三丁基二苯基矽烷基)氧基]丙基]環丙基)-2-氯苯甲醛(中間物382c)
向於氯仿(20mL)中之[5-(1-[3-[(第三丁基二苯基矽烷基)氧基]丙基]環丙基)-2-氯苯基]甲醇(382b,550mg，1.15mmol，1.00當量)中添加MnO2(2.99g，34.39mmol，30.00當量)。於油浴中在60℃下攪拌所得溶液12h。濾出固體。真空濃縮所得混合物。粗產物(1.3g)藉由急驟層析在以下條件下來純化：管柱，矽膠；移動相，在30min內乙酸乙酯/石油醚=0%增加至乙酸乙酯/石油醚=10%；偵測器，UV 254nm，得到450mg(82%)呈黃色油狀之5-(1-[3-[(第三丁基二苯基矽烷基)氧基]丙基]環丙基)-2-氯苯甲醛(382c)。
步驟4. N-[[5-(1-[3-[(第三丁基二苯基矽烷基)氧基]丙基] 環丙基)-2-氯苯基]甲基]-1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(中間物382d)
向在惰性氮氣氛圍下攪拌之5-(1-[3-[(第三丁基二苯基矽烷基)氧基]丙基]環丙基)-2-氯苯甲醛(382c，450mg，0.94mmol，1.00當量)、1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(349mg，1.31mmol，1.00當量)於AcOH(0.5mL)及二氯甲烷(10mL)中之溶液中經1小時逐份添加NaHB(OAc)3(1.20g，5.66mmol，6.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液12h。真空濃縮所得混合物。用100mL乙酸乙酯稀釋所得溶液。用1×50mL碳酸氫鈉及1×50mL鹽水洗滌所得混合物。混合物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。粗產物(1.05g)藉由急驟層析在以下條件下來純化：管柱，矽膠；移動相；在50min內乙酸乙酯/石油醚=0%增加至乙酸乙酯/石油醚=30%；偵測器，UV 254nm。獲得650mg產物。由此產生650mg(95%)呈黃色油狀之N-[[5-(1-[3-[(第三丁基二苯基矽烷基)氧基]丙基]環丙基)-2-氯苯基]甲基]-1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(382d)。
步驟5. 3-(1-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]環丙基)丙-1-醇(中間物382e)
在惰性氮氣氛圍下吹掃且維持之50mL圓底燒瓶中置放於THF(10mL)中之N-[[5-(1-[3-[(第三丁基二苯基矽烷基)氧基]丙基]環丙基)-2-氯苯基]甲基]-1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(382d，650mg，0.89 mmol，1.00當量)。在室溫下在攪拌下逐滴添加TBAF(1.34mL，1.50當量)。在室溫下攪拌所得溶液1h。真空濃縮所得混合物。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1：1)一起施用於矽膠管柱上。由此產生403mg(92%)呈黃色油狀之3-(1-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]環丙基)丙-1-醇(382e)。
步驟6. 甲烷磺酸(3-(1-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]環丙基)丙酯(中間物382f)
在惰性氮氣氛圍下吹掃且維持之100mL圓底燒瓶中置放3-(1-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]環丙基)丙-1-醇(382e，403mg，0.82mmol，1.00當量)、TEA(0.23mL，2.00當量)、二氯甲烷(10mL)。在0℃下在攪拌下逐滴添加MsCl(0.097mL，1.50當量)。在室溫下攪拌所得溶液30min。所得溶液用100mL DCM稀釋。用2×50mL鹽水洗滌所得混合物。混合物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。由此產生492mg(粗)呈黃色粗油狀之甲烷磺酸3-(1-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]環丙基)丙酯(382f)。
步驟7. 2-[3-(1-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]環丙基)丙基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(中間物382g)
將甲烷磺酸3-(1-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基 苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]環丙基)丙酯(382f，468mg，0.83mmol，1.00當量)、2-鉀代-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(306mg，1.65mmol，1.50當量)溶解於DMF(10mL)中。於油浴中在80℃下攪拌所得溶液2.5h。用100mL乙酸乙酯稀釋所得溶液。用3×50鹽水洗滌所得混合物。真空濃縮所得混合物。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1：1)一起施用於矽膠管柱上。由此產生450mg(88%)呈黃色油狀之2-[3-(1-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]環丙基)丙基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(382g)。
步驟8. N-([5-[1-(3-胺基丙基)環丙基]-2-氯苯基]甲基)-1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(中間物382h)
於油浴中在60℃下攪拌2-[3-(1-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]環丙基)丙基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(382g，450mg，0.73mmol，1.00當量)、四氫呋喃(5mL)、甲醇(5mL)及NH2NH2˙H2O(365mg，7.30mmol，10.00當量)12h。真空濃縮所得混合物。所得溶液用100mL DCM稀釋。用3×50mL鹽水洗滌所得混合物。混合物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。由此產生330mg(93%)呈黃色固體狀之N-([5-[1-(3-胺基丙基)環丙基]-2-氯苯基]甲基)-1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(382h)。
步驟9. 乙酸(2S,3S,4S,5R)-4,5,6-參(乙醯氧基)-2-[[3-(1- [4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]環丙基)丙基]胺甲醯基]氧雜環己烷-3-酯(中間物382i)
在室溫下攪拌於二氯甲烷(10mL)中之N-([5-[1-(3-胺基丙基)環丙基]-2-氯苯基]甲基)-1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(382h，210mg，0.43mmol，1.00當量)、(2S,3S,4S,5R)-3,4,5,6-肆(乙醯氧基)氧雜環己烷-2-甲酸(156mg，0.43mmol，1.00當量)、DIEA(0.28mL，4.00當量)、HATU(245mg，0.64mmol，1.50當量)3.5h。所得溶液用100mL DCM稀釋。用3×50mL鹽水洗滌所得混合物。固體在烘箱中減壓乾燥。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1：1)一起施用於矽膠管柱上。由此產生160mg(45%)呈黃色油狀之乙酸(2S,3S,4S,5R)-4,5,6-參(乙醯氧基)-2-[[3-(1-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]環丙基)丙基]胺甲醯基]氧雜環己烷-3-酯(382i)。
步驟10. (2S,3S,4S,5R)-N-[3-(1-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]環丙基)丙基]-3,4,5,6-四羥基氧雜環己烷-2-甲醯胺(中間物382j)
在攪拌下裝入於甲醇(5mL)中之乙酸(2S,3S,4S,5R)-4,5,6-參(乙醯氧基)-2-[[3-(1-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]環丙基)丙基]胺甲醯基]氧雜環己烷-3-酯(382i，160mg，0.19mmol，1.00當量)之在惰性氮氣氛圍下吹掃且維持 之50mL圓底燒瓶中逐滴添加甲醇鈉(0.39mL，2.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液30min。由此產生132mg(粗)呈黃色油狀之(2S,3S,4S,5R)-N-[3-(1-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]環丙基)丙基]-3,4,5,6-四羥基氧雜環己烷-2-甲醯胺(382j)。
步驟11. (2S,3S,4R,5S)-N-[3-(1-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]環丙基)丙基]-2,3,4,5,6-五羥基己醯胺(I-382)
向於甲醇(5mL)中之(2S,3S,4S,5R)-N-[3-(1-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]環丙基)丙基]-3,4,5,6-四羥基氧雜環己烷-2-甲醯胺(382j，128mg，0.19mmol，1.00當量)中逐份添加NaBH4(15mg，0.40mmol，2.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液40min。真空濃縮所得混合物。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下來純化：管柱，XBridge C18 OBD製備型管柱；5μm，19mm×250mm；移動相，10mM NH4HCO3水溶液及MeCN(10min內40.0% MeCN至60.0%)；偵測器UV 254nm。由此產生60.2mg(47%)呈白色固體狀之(2S,3S,4R,5S)-N-[3-(1-[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]環丙基)丙基]-2,3,4,5,6-五羥基己醯胺(I-382)：MS(ES,m/z)：[M+1]+ 666.40；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.57(s,1H),8.46(d,J=5.0Hz,1H),7.52-7.42(m,2H),7.26 -7.05(m,6H),4.59(s,1H),4.09(t,J=6.0Hz,1H),3.79(dddd,J=15.0,10.7,7.5,3.4Hz,2H),3.73-3.54(m,5H),3.16(tt,J=6.9,3.6Hz,2H),1.62-1.53(m,2H),1.44(p,J=7.1Hz,2H),0.94-0.80(m,4H),0.67(dd,J=27.5,6.6Hz,6H),0.43-0.37(m,2H)。
以下表13中之化合物I-383至I-387由市售、已知起始物質或本文揭示之適當中間物使用來自表13中指定實例之方法及熟習此項技術者通常已知之方法來製備。
Figure 111129205-A0101-12-0435-357
Figure 111129205-A0101-12-0436-358
實例70：(2S,3S,4R,5S)-N-(4-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯胺基]丁基)-2,3,4,5,6-五羥基己醯胺(I-388)
Figure 111129205-A0101-12-0436-359
步驟1. (5-溴-2-氯苯基)甲醇(中間物388a)
250mL圓底燒瓶中裝入5-溴-2-氯苯甲醛(8.0g，36.45mmol，1.00當量)、甲醇(150mL)。在此之後添加NaBH4(14.0g，370.08mmol，10.00當量)。於水/冰浴中在0℃下攪拌所得溶液30min。所得溶液用200mL H2O稀釋。用3×200mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。由此產生7.7g(95%)呈無色油狀之(5-溴-2-氯苯基)甲醇(388a)。
步驟2. 4-溴-2-(溴甲基)-1-氯苯(中間物388b)
250mL圓底燒瓶中裝入(5-溴-2-氯苯基)甲醇(388a,5.0g，22.58mmol，1.00當量)、二氯甲烷(75mL)、四氫呋喃(75mL)、NBS(6.03g，33.88mmol，1.50當量)、PPh3(8.93g，34.05mmol，1.50當量)。於水/冰浴中在0℃下攪拌所得溶液30min。真空濃縮所得混合物。粗產物藉由急驟層析在以下條件(IntelFlash-1)下來純化：管柱，矽膠；移動相，在15min內乙酸乙酯：石油醚=100：0增加至乙酸乙酯：石油醚=100：0；偵測器，UV 254nm。獲得6.8g產物。由此產生6.8g(粗)呈白色固體狀之4-溴-2-(溴甲基)-1-氯苯(388b)。
步驟3. 3-[1-[(5-溴-2-氯苯基)甲氧基]環丙基]-4-(2-環丙氧基苯基)吡啶(中間物388c)
250mL圓底燒瓶中裝入4-溴-2-(溴甲基)-1-氯苯(388b，6.3g，22.15mmol，1.00當量)、N,N-二甲基甲醯胺(150mL)、1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環 丙-1-醇(6.0g，22.44mmol，1.00當量)、氫化鈉(1.1g，45.83mmol，2.00當量)。於冰/鹽浴中在0℃下攪拌所得溶液2h。所得溶液用200mL H2O稀釋。用3×100mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。由此產生5.5g(53%)呈淺黃色油狀之3-[1-[(5-溴-2-氯苯基)甲氧基]環丙基]-4-(2-環丙氧基苯基)吡啶(388c)。
步驟4. 3-(1-[[5-(苯甲基硫基)-2-氯苯基]甲氧基]環丙基)-4-(2-環丙氧基苯基)吡啶(中間物388d)
250mL圓底燒瓶中裝入3-[1-[(5-溴-2-氯苯基)甲氧基]環丙基]-4-(2-環丙氧基苯基)吡啶(388c，2.0g，4.25mmol，1.00當量)、苯基甲硫醇(800mg，6.44mmol，1.20當量)、DIEA(2mL，2.00當量)、Xantphos(290mg，0.50mmol，0.10當量)、Pd(dba)3(195mg，0.05當量)、二噁烷(50mL)。於油浴中在100℃下攪拌所得溶液隔1夜。所得溶液用200mL H2O稀釋。用3×200mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。粗產物(1.8g)藉由急驟層析在以下條件(IntelFlash-1)下來純化：管柱，矽膠；移動相，在30min內乙酸乙酯：石油醚=100：0增加至乙酸乙酯：石油醚=70：30；偵測器，UV 254nm。獲得1.6g產物。由此產生1.6g(73%)呈棕色油狀之3-(1-[[5-(苯甲基硫基)-2-氯苯基]甲氧基]環丙基)-4-(2-環丙氧基苯基)吡啶(388d)。
步驟5. 4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯-1-磺醯氯(中間物388e)
100mL圓底燒瓶中裝入3-(1-[[5-(苯甲基硫基)-2-氯苯基]甲氧基]環丙基)-4-(2-環丙氧基苯基)吡啶(388d，400mg，0.78mmol，1.00當量)、水(5mL)。在此之後添加AcOH(14mL)。使溶液冷卻至0℃。向此物質中添加NCS(321mg，2.40mmol，3.10當量).在室溫下攪拌所得溶液隔夜。用100mL二氯甲烷萃取所得溶液且合併有機層。用2×10mL鹽水洗滌所得混合物。固體在烘箱中減壓乾燥。由此產生350mg(92%)呈淺黃色油狀之4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯-1-磺醯氯(388e)。
步驟6. N-(4-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯胺基]丁基)胺基甲酸第三丁酯(中間物388f)
25mL圓底燒瓶中裝入N-(4-胺基丁基)胺基甲酸第三丁酯(154mg，0.82mmol，2.00當量)、DIEA(105mg，0.81mmol，2.00當量)、二氯甲烷(5mL)。在此之後在0℃下在攪拌下逐滴添加4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯-1-磺醯氯(388e，200mg，0.41mmol，1.00當量)。於水/冰浴中在0℃下攪拌所得溶液5min。粗產物(10mL)藉由急驟層析在以下條件(IntelFlash-1)下來純化：管柱，矽膠；移動相，在25min內乙酸乙酯：石油醚=100：0增加至 乙酸乙酯：石油醚=50：50；偵測器，UV 254nm。由此產生0.125g(48%)呈淺黃色油狀之N-(4-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯胺基]丁基)胺基甲酸第三丁酯(388f)。
步驟7. N-(4-胺基丁基)-4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯-1-磺醯胺(中間物388g)
50mL 3頸圓底燒瓶中裝入N-(4-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯胺基]丁基)胺基甲酸第三丁酯(388f，510mg，0.79mmol，1.00當量)、二氯甲烷(10mL)、二甲基吡啶(0.425g，5.00當量)、TMSOTf(0.706g，5.00當量)。於冰/鹽浴中在0℃下攪拌所得溶液5min。使所得溶液在室溫下在攪拌下再反應90min。接著藉由添加20mL NH4Cl(水溶液)淬滅反應物。所得溶液用200mL乙酸乙酯萃取且合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物與二氯甲烷/甲醇(15：1)一起施用於矽膠管柱上。由此產生0.25g(58%)呈黃色油狀之N-(4-胺基丁基)-4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯-1-磺醯胺(388g)。
步驟8. 乙酸(2S,3S,4S,5R)-4,5,6-參(乙醯氧基)-2-[(4-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯胺基]丁基)胺甲醯基]氧雜環己烷-3-酯(中間物388h)
25mL圓底燒瓶中裝入N-(4-胺基丁基)-4-氯- 3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯-1-磺醯胺(388g，220mg，0.41mmol，1.00當量)、(2S,3S,4S,5R)-3,4,5,6-肆(乙醯氧基)氧雜環己烷-2-甲酸(442mg，1.22mmol，3.00當量)、N,N-二甲基甲醯胺(12mL)、HATU(232mg，0.61mmol，1.50當量)、DIEA(105mg，0.81mmol，2.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。所得溶液用200mL乙酸乙酯稀釋。用3×100mL鹽水萃取所得溶液且合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物與二氯甲烷/甲醇(20：1)一起施用於矽膠管柱上。由此產生200mg(56%)呈淺黃色油狀之乙酸(2S,3S,4S,5R)-4,5,6-參(乙醯氧基)-2-[(4-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯胺基]丁基)胺甲醯基]氧雜環己烷-3-酯(388h)。
步驟9. (2S,3S,4R,5S)-N-(4-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯胺基]丁基)-2,3,4,5,6-五羥基己醯胺(I-388)
250mL圓底燒瓶中裝入乙酸(2S,3S,4S,5R)-4,5,6-參(乙醯氧基)-2-[(4-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯胺基]丁基)胺甲醯基]氧雜環己烷-3-酯(388h，200mg，0.23mmol，1.00當量)、甲醇(20mL)、甲醇鈉(35mg，0.65mmol，2.50當量)、NaBH4(20mg，0.53mmol，2.50當量)、甲醇(5mL)。在室溫下攪拌所得溶液1h。用2mL H2O稀釋所得溶液。濾出固體。粗產物藉由製備型HPLC在以 下條件下來純化：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱；5μm 19×150mm；移動相，10mM NH4HCO3水溶液及MeCN(6min內30.0% CAN至50.0%)；偵測器，UV 220nm。由此產生108.5mg(67%)呈白色固體狀之(2S,3S,4R,5S)-N-(4-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯胺基]丁基)-2,3,4,5,6-五羥基己醯胺(I-388)：MS(ES,m/z)：720；1H-NMR(CDCl3,ppm)：0.386(2H,s),0.585(2H,m),1.013(4H,m),1.513(4H,m),2.805(2H,m),3.188(2H,m),3.549(3H,m),3.833(3H,m),4.112(1H,m),4.467(2H,m),7.016(1H,m),7.224(2H,m),7.350(2H,m),7.653(1H,m),7.691(2H,m),8.447(1H,m),8.575(1H,m)
實例71：1-(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯胺基]丁基)-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羥基己-2-基]脲(I-389)
Figure 111129205-A0101-12-0442-360
步驟1. 5-[(4-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]丁基)(甲基)胺磺醯基]-2-氯苯甲酸(中間物389a)
在惰性氮氣氛圍下吹掃且維持之100mL圓底燒瓶中裝入2-氯-5-(氯磺醯基)苯甲酸(500mg，1.96mmol，1.50當量)、二氯甲烷(15mL)、N-[4-(甲胺基)丁基]胺基甲酸第三丁酯(266.3mg，1.32mmol，1.00當量)、TEA(0.37mL)。在室溫下攪拌所得溶液3h。所得溶液用3×50mL二氯甲烷萃取且合併有機層且真空濃縮。由此產生420mg(76%)呈黃色油狀之5-[(4-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]丁基)(甲基)胺磺醯基]-2-氯苯甲酸(389a)。
步驟2. N-(4-[N-甲基[4-氯-3-(羥基甲基)苯]磺醯胺基]丁基)胺基甲酸第三丁酯(中間物389b)
500mL圓底燒瓶中裝入5-[(4-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]丁基)(甲基)胺磺醯基]-2-氯苯甲酸(19g，45.14mmol，1.00當量)、氯(2-甲基丙氧基)甲酮(389a，9.25g，67.73mmol，1.50當量)、四氫呋喃(150mL)、三乙胺(6.85g，67.69mmol，1.50當量)。在0℃下攪拌所得溶液0.5h，且接著在室溫下攪拌1h。接著在0℃下在攪拌下將反應物逐滴添加至於乙醇(150mL)中之NaBH4(6.8g，179.75mmol，4.00當量)中維持0.5h，且接著在室溫下攪拌1h。在室溫下攪拌所得溶液3h。接著藉由添加100mL水淬滅反應物。用3×100mL二氯甲烷萃取所得溶液且合併有機層且經無水 硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(0-30%)一起施用於矽膠管柱上。合併所收集之溶離份且真空濃縮。由此產生12g(65%)呈黃色油狀之N-(4-[N-甲基[4-氯-3-(羥基甲基)苯]磺醯胺基]丁基)胺基甲酸第三丁酯(389b)。
步驟3. N-(4-[N-甲基[3-(溴甲基)-4-氯苯]磺醯胺基]丁基)胺基甲酸第三丁酯(中間物389c)
1000mL圓底燒瓶中在0℃下在5min內分數批裝入N-(4-[N-甲基[4-氯-3-(羥基甲基)苯]磺醯胺基]丁基)胺基甲酸第三丁酯(389b，24g，58.98mmol，1.00當量)、DCM/THF(200/200mL)。在此之後添加NBS(17.1g，96.08mmol，1.63當量)。在0℃下在5min內向此物質中分數批添加PPh3(23.6g，89.98mmol，1.53當量)。於水/冰浴中在0℃下攪拌所得溶液1h。真空濃縮所得混合物。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(0-25%)一起施用於矽膠管柱上。由此產生17g(61%)呈白色固體狀之N-(4-[N-甲基[3-(溴甲基)-4-氯苯]磺醯胺基]丁基)胺基甲酸第三丁酯(389c)。
步驟4. N-(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯胺基]丁基)胺基甲酸第三丁酯(中間物389d)
500mL 3頸圓底燒瓶中裝入N-(4-[N-甲基[3-(溴甲基)-4-氯苯]磺醯胺基]丁基)胺基甲酸第三丁酯(389c，5.9g，12.56mmol，1.10當量)、N,N-二甲基甲 醯胺(360mL)、1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-醇(3.06g，11.45mmol，1.00當量)。在此之後添加在0℃下在5min內分數批添加氫化鈉(917mg，38.21mmol，3.34當量)。在0℃下攪拌所得溶液20min。用50mL乙酸乙酯稀釋所得溶液。接著藉由添加50mL NH4Cl淬滅反應物。將殘餘物溶解於50mL H2O中。用3×200mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。用3×300mL鹽水洗滌所得混合物。混合物經無水硫酸鈉乾燥。濾出固體。真空濃縮所得混合物。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1：1)一起施用於矽膠管柱上。由此產生4.0g(53%)呈淺黃色油狀之N-(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯胺基]丁基)胺基甲酸第三丁酯(389d)。
步驟5. N-(4-胺基丁基)-4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)-N-甲基苯-1-磺醯胺(中間物389e)
1000mL圓底燒瓶中裝入N-(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯胺基]丁基)胺基甲酸第三丁酯(389d，17g，25.91mmol，1.00當量)、TFA/DCM(42.5/425mL)。在室溫下攪拌所得溶液1h。用碳酸氫鈉(100%)將溶液之pH值調節至9.0-10.0。用7×500mL二氯甲烷萃取所得溶液且合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥。濾出固體。真空濃縮所得混合物。將殘餘物與H2O：乙腈(0-100%)一起施用 於矽膠管柱上。由此產生10.4g(72%)呈淺黃色油狀之N-(4-胺基丁基)-4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)-N-甲基苯-1-磺醯胺(389e)。
步驟6. 1-(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯胺基]丁基)-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羥基己-2-基]脲(I-389)
100mL圓底燒瓶中裝入溶解於N,N-二甲基甲醯胺(36mL，1mol/L)中之N-(4-胺基丁基)-4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)-N-甲基苯-1-磺醯胺(389e，2g，3.60mmol，1.00當量)且添加DSC(1.02g，3.96mmol，1.1當量)。在室溫下攪拌所得溶液1h(藉由LC/MS監測)。添加(2R,3S,4R,5S)-5-胺基己烷-1,2,3,4,6-五醇(1.63g，9.00mmol，2.50當量)。所得溶液在60℃下在攪拌下再反應30min(藉由LC/MS監測)。真空濃縮所得混合物以移除溶劑。用水浴使反應混合物冷卻至室溫。接著藉由添加44mL 10% Na2CO3淬滅反應物。用50mL H2O稀釋所得溶液。用10×55mL乙酸乙酯萃取所得溶液(發現形成約4.5%乙醯化物副產物)。合併有機層經無水硫酸鈉乾燥。濾出固體。真空濃縮所得混合物。將殘餘物溶解於60%MeCN/水(10mL)中且藉由combi-flash經C18管柱使用MeCN-水-6.5mmol/L NH4HCO3(用NH3.H2O使pH=10)來純化，獲得於約33% MeCN/水中之產物。移除溶劑且由此產生1.8g(66%)呈白色固體狀之1-(4-[N-甲基[4-氯-3- ([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯胺基]丁基)-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羥基己-2-基]脲(I-389)：MS(ES,m/z)：[M+1]：763；1NMR(400MHz,甲醇-d4)δ 0.34-0.43(m,2H),0.56-0.66(m,2H),0.95-1.06(m,4H),1.44-1.63(m,4H),2.67(s,3H),2.96(t,J=6.6Hz,2H),3.14(t,J=6.6Hz,2H),3.52-3.73(m,6H),3.73-3.90(m,2H),3.96(dd,J=4.9,2.8Hz,1H),4.47(s,2H),7.02(td,J=7.2,1.5Hz,1H),7.19-7.29(m,2H),7.31-7.43(m,2H),7.55(d,J=8.4Hz,2H),7.64(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),8.49(d,J=5.0Hz,1H),8.66(d,J=0.7Hz,1H)。
實例72：1-(4-[N-乙基[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯胺基]丁基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基](I-390)
Figure 111129205-A0101-12-0447-361
步驟1. N-(4-羥基丁基)胺基甲酸第三丁酯(中間物 390a)
在惰性氮氣氛圍下吹掃且維持之250mL 3頸圓底燒瓶中裝入4-胺基丁-1-醇(9.8g，109.94mmol，1.00當量)。在此之後添加二氯甲烷(200mL)。在0℃下攪拌混合物10min。向此物質中添加Boc2O(36g，164.95mmol，1.50當量)、碳酸鈉(47g，443.40mmol，4.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液2h。真空濃縮所得混合物。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1/2)一起施用於矽膠管柱上。合併所收集之溶離份且真空濃縮。由此產生20g(96%)呈黃色固體狀之N-(4-羥基丁基)胺基甲酸第三丁酯(390a)。
步驟2. N-[4-(甲基磺醯基氧基)丁基]胺基甲酸第三丁酯(中間物390b)
在惰性氮氣氛圍下吹掃且維持之250mL 3頸圓底燒瓶中裝入N-(4-羥基丁基)胺基甲酸第三丁酯(390a，10g，52.84mmol，1.00當量)、二氯甲烷(100mL)。在此之後添加DIEA(28g，216.65mmol，4.00當量)。在0℃攪拌混合物10min。向此物質中添加MsCl(12g，105.26mmol，2.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液1h。用3×50mL二氯甲烷萃取所得溶液且合併有機層。用1×50mL氯化鈉洗滌所得混合物。混合物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(0-30%)一起施用於矽膠管柱上。合併所收集之溶離份且真空濃縮。由此產生10g(71%)呈淺黃色粗油狀之N- [4-(甲基磺醯基氧基)丁基]胺基甲酸第三丁酯(390b)。
步驟3. N-[4-[(2-甲氧基乙基)胺基]丁基]胺基甲酸第三丁酯(中間物390c)
50mL圓底燒瓶中裝入N-[4-(甲基磺醯基氧基)丁基]胺基甲酸第三丁酯(390b，5g，18.70mmol，1.00當量)、四氫呋喃(40mL)、2-甲氧基乙-1-胺(14g，186.39mmol，10.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液24h。用2×300mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。用2×100mL鹽水洗滌所得混合物。混合物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物與二氯甲烷/甲醇(10：1)一起施用於矽膠管柱上。由此產生2.0g(43%)呈淺黃色油狀之N-[4-[(2-甲氧基乙基)胺基]丁基]胺基甲酸第三丁酯(390c)。
步驟4. N-(4-[N-乙基[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯胺基]丁基)胺基甲酸第三丁酯(中間物390d)
250mL圓底燒瓶中裝入N-[4-(乙基胺基)丁基]胺基甲酸第三丁酯(390c，406mg，1.88mmol，2.00當量)、二氯甲烷(5mL)。在此之後添加DIEA(242mg，1.87mmol，2.00當量)。使溫度冷卻至0℃。向此物質中添加4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯-1-磺醯氯(460mg，0.94mmol，1.00當量)於二氯甲烷(3mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得溶液5min。用200mL二氯甲烷萃取所得溶液且合併有機 層。用2×50mL鹽水洗滌所得混合物。混合物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(0-60%)一起施用於矽膠管柱上。由此產生315mg(50%)呈淺黃色油狀之N-(4-[N-乙基[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯胺基]丁基)胺基甲酸第三丁酯(390d)。
步驟5. N-(4-胺基丁基)-4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)-N-乙基苯-1-磺醯胺(中間物390e)
100mL圓底燒瓶中裝入N-(4-[N-乙基[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯胺基]丁基)胺基甲酸第三丁酯(390d，315mg，0.47mmol，1.00當量)、二噁烷(10mL)、氯化氫(5mL)。在室溫下攪拌所得溶液1h。用100mL乙酸乙酯稀釋所得溶液。用碳酸氫鈉將溶液之pH值調節至10。用2×200mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。用2×50mL鹽水洗滌所得混合物。固體在烘箱中減壓乾燥。由此產生250mg(93%)呈淺黃色油狀之N-(4-胺基丁基)-4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)-N-乙基苯-1-磺醯胺(390e)。
步驟6. 1-(4-[N-乙基[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯胺基]丁基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-390)
25mL圓底燒瓶中裝入DSC(136mg，1.20當 量)、N,N-二甲基甲醯胺(5mL)、DIEA(85mg，0.66mmol，2.00當量)。在此之後添加N-(4-胺基丁基)-4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)-N-乙基苯-1-磺醯胺(390e，250mg，0.44mmol，1.00當量)。攪拌混合物30min。向此物質中添加(2R,3R,4R,5S)-6-胺基己烷-1,2,3,4,5-五醇(158mg，0.87mmol，1.50當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。濾出固體。粗產物(200mg)藉由製備型HPLC在以下條件下來純化：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱；5μm 19×150mm；移動相，10mM NH4HCO3水溶液及MeCN(6min內34.0% MeCN至47.0%)；偵測器，UV 220nm。由此產生107.5mg(32%)呈白色固體狀之1-(4-[N-乙基[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯胺基]丁基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-390)：MS(ES,m/z)：[M+1]：777；1H-NMR(CD3OD,ppm)：8.57(d,J=0.7Hz,1H),8.46(d,J=5.0Hz,1H),7.50-7.40(m,2H),7.26-7.14(m,3H),7.14-6.99(m,3H),3.71-3.59(m,3H),2.65(dt,J=14.3,7.2Hz,3H),1.64-1.42(m,4H),1.34-1.11(m,5H),0.90(s,2H),0.81(s,2H),0.62(t,J=6.3Hz,2H),0.45-0.39(m,2H)。
實例73：1-[4-(N-甲基[2,4-二氯-5-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯]磺醯胺基)丁基]-3- [(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-391)
Figure 111129205-A0101-12-0452-362
步驟1. N-[4-[(丙-2-基)胺基]丁基]胺基甲酸第三丁酯(中間物391a)
100mL圓底燒瓶中裝入N-(4-胺基丁基)胺基甲酸第三丁酯(600mg，3.19mmol，1.00當量)、二氯甲烷(15mL)、丙-2-酮(0.47mL，2.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液1h。向此物質中添加NaBH(OAc)3(3.3g，15.57mmol，5.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。接著藉由添加10mL水淬滅反應物。用15mL DCM稀釋所得溶液。用Na2HCO3(100%)將溶液之pH值調節至9。用3×15mL二氯甲烷萃取所得溶液且合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥。濾出固體。真空濃縮所得混合物。由此產生630mg(86%)呈黃色油狀之N-[4-[(丙-2-基)胺基]丁基]胺基甲酸第三丁酯(391b)。
步驟2. N-[4-[N-(丙-2-基)[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯胺基]丁基]胺基甲酸第三丁酯(中間物391b)
100mL 3頸圓底燒瓶中裝入N-[4-[(丙-2-基)胺 基]丁基]胺基甲酸第三丁酯(391a,188mg，0.82mmol，2.00當量)、二氯甲烷(10mL)、DIEA(0.08mL，1.20當量)。在此之後，10min內在0℃下在攪拌下逐滴添加4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯-1-磺醯氯(200mg，0.41mmol，1.00當量)於二氯甲烷(3mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。真空濃縮所得混合物。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1：1)一起施用於矽膠管柱上。由此產生116mg(42%)呈淺黃色油狀之N-[4-[N-(丙-2-基)[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯胺基]丁基]胺基甲酸第三丁酯(391b)。
步驟3. N-(4-胺基丁基)-4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)-N-(丙-2-基)苯-1-磺醯胺(中間物391c)
50mL圓底燒瓶中裝入N-[4-[N-(丙-2-基)[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯胺基]丁基]胺基甲酸第三丁酯(391b，116mg，0.17mmol，1.00當量)、二氯甲烷(2.5mL)、三氟乙酸(0.5mL)。在室溫下攪拌所得溶液30min。用碳酸氫鈉(100%)將溶液之pH值調節至9。用2×10mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。由此產生84mg(85%)呈淺黃色油狀之N-(4-胺基丁基)-4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)-N-(丙-2-基)苯-1-磺醯胺(391c)。
步驟4. 3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]-1-[4-[N-(丙-2-基)[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯胺基]丁基]脲(I-391)
50mL圓底燒瓶中裝入N-(4-胺基丁基)-4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)-N-(丙-2-基)苯-1-磺醯胺(391c，84mg，0.14mmol，1.00當量)、N,N-二甲基甲醯胺(4mL)、DSC(44mg，1.20當量)、DIEA(55.7mg，0.43mmol，3.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液1.5h。向此物質中添加(2R,3R,4R,5S)-6-胺基己烷-1,2,3,4,5-五醇(39mg，0.22mmol，1.50當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。濾出固體。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下來純化：管柱，XBridge C18 OBD製備型管柱，5μm，19mm×250mm；移動相，10mM NH4HCO3水溶液及MeCN(12min內30.0% MeCN至60.0%)；偵測器，UV 254nm。由此產生30.4mg(27%)呈白色固體狀之3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]-1-[4-[N-(丙-2-基)[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯胺基]丁基]脲(I-391)：(ES,m/z)：[M+1]：791；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.66(s,1H),8.49(d,J=5.0Hz,1H),7.68(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),7.60(d,J=2.2Hz,1H),7.52(d,J=8.3Hz,1H),7.45-7.32(m,2H),7.29-7.20(m,2H),7.03(td,J=7.3,1.5Hz,1H),4.46(s,2H),3.97(q,J=6.7Hz,1H),3.81-3.51(m,7H),3.40(dd,J=13.9,4.6Hz,1H),3.22- 3.05(m,4H),1.68-1.59(m,2H),1.48(q,J=7.4Hz,2H),1.01(dd,J=15.4,6.9Hz,11H),0.59(t,J=6.4Hz,2H),0.39(s,2H)。
實例74：1-[4-(N-甲基[2,4-二氯-5-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯]磺醯胺基)丁基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-392)
Figure 111129205-A0101-12-0455-363
步驟1. 5-[(4-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]丁基)(甲基)胺磺醯基]-2,4-二氯苯甲酸(中間物392a)
50mL圓底燒瓶中裝入2,4-二氯-5-(氯磺醯基)苯甲酸(700mg，2.42mmol，1.00當量)、二氯甲烷(20mL)、N-[4-(甲胺基)丁基]胺基甲酸第三丁酯(327.7mg，1.62mmol，0.67當量)、TEA(0.32mL)。在室溫下攪拌所得溶液5h。用50mL DCM稀釋所得溶液。接著藉由添加50mL水淬滅反應物。用2×50 mL二氯甲烷萃取所得溶液且合併有機層。用2×50mL鹽水洗滌所得混合物。混合物經無水硫酸鈉乾燥。濾出固體。真空濃縮所得混合物。將殘餘物與二氯甲烷/甲醇(10：1)一起施用於矽膠管柱上。由此產生700mg(64%)呈白色固體狀之5-[(4-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]丁基)(甲基)胺磺醯基]-2,4-二氯苯甲酸(392a)。
步驟2. N-(4-[N-甲基[2,4-二氯-5-(羥基甲基)苯]磺醯胺基]丁基)胺基甲酸第三丁酯(中間物392b)
在惰性氮氣氛圍下吹掃且維持之50mL圓底燒瓶中裝入5-[(4-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]丁基)(甲基)胺磺醯基]-2,4-二氯苯甲酸(392a，630mg，1.38mmol，1.00當量)、氧雜環戊烷(10mL)。在此之後在0℃下在攪拌下逐滴添加B2H6/THF(1M，4.15mL，3.00當量)。於油浴中在40℃下攪拌所得溶液2.0h。接著藉由添加10mL甲醇淬滅反應物。真空濃縮所得混合物。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1：2)一起施用於矽膠管柱上。由此產生360mg(59%)呈黃色油狀之N-(4-[N-甲基[2,4-二氯-5-(羥基甲基)苯]磺醯胺基]丁基)胺基甲酸第三丁酯(392b)。
步驟3. N-[4-[N-甲基(2,4-二氯-5-甲醯苯基)磺醯胺基]丁基]胺基甲酸第三丁酯(中間物392c)
50mL圓底燒瓶中裝入N-(4-[N-甲基[2,4-二氯-5-(羥基甲基)苯]磺醯胺基]丁基)胺基甲酸第三丁酯(392b，270mg，0.61mmol，1.00當量)、氯仿(10 mL)、MnO2(798mg，9.18mmol，15.00當量)。在60℃下攪拌所得溶液隔夜。濾出固體。真空濃縮所得混合物。由此產生250mg(93%)呈淺黃色油狀之N-[4-[N-甲基(2,4-二氯-5-甲醯苯基)磺醯胺基]丁基]胺基甲酸第三丁酯(392c)
步驟4. N-[4-(N-甲基[2,4-二氯-5-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯]磺醯胺基)丁基]胺基甲酸第三丁酯(中間物392d)
50mL圓底燒瓶中裝入N-[4-[N-甲基(2,4-二氯-5-甲醯苯基)磺醯胺基]丁基]胺基甲酸第三丁酯(392c，250mg，0.57mmol，1.00當量)、1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(151mg，0.57mmol，1.00當量)、二氯甲烷(10mL)、NaBH(OAc)3(724mg，6.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。接著藉由添加10mL水淬滅反應物。用3×20mL二氯甲烷萃取所得溶液且合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1：1)一起施用於矽膠管柱上。合併所收集之溶離份且真空濃縮。由此產生320mg(82%)呈淺黃色油狀之N-[4-(N-甲基[2,4-二氯-5-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯]磺醯胺基)丁基]胺基甲酸第三丁酯(392d)。
步驟5. N-(4-胺基丁基)-2,4-二氯-5-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]-N-甲基苯-1-磺醯胺(中間物392e)
25mL圓底燒瓶中裝入N-[4-(N-甲基[2,4-二氯-5-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯]磺醯胺基)丁基]胺基甲酸第三丁酯(320mg，0.46mmol，1.00當量)、二氯甲烷(3mL)、三氟乙酸(2mL)。在室溫下攪拌所得溶液0.5h。用碳酸氫鈉將溶液之pH值調節至9。將殘餘物與二氯甲烷/甲醇(30：1)一起施用於矽膠管柱上。合併所收集之溶離份且真空濃縮。由此產生240mg(88%)呈淺黃色油狀之N-(4-胺基丁基)-2,4-二氯-5-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]-N-甲基苯-1-磺醯胺(392e)。
步驟6. 1-[4-(N-甲基[2,4-二氯-5-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯]磺醯胺基)丁基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-392)
在惰性氮氣氛圍下吹掃且維持之8mL小瓶中裝入N-(4-胺基丁基)-2,4-二氯-5-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]-N-甲基苯-1-磺醯胺(100mg，0.17mmol，1.00當量)、DSC(52.224mg，0.20mmol，1.20當量)、N,N-二甲基甲醯胺(3mL)。在此之後添加DIEA(26.68mg，0.22mmol，1.30當量)。在室溫下攪拌混合物1.5小時。向此物質中添加(2R,3R,4R,5S)-6-胺基己烷-1,2,3,4,5-五醇(30.81mg，0.17mmol，1.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下來純化：管柱，XBridge C18 OBD製備型管柱，5μm，19mm×250mm； 移動相，10mM NH4HCO3水溶液及MeCN(10min內35.0% MeCN至50.0%)；偵測器，UV 254nm。由此產生28.6mg(21%)呈白色固體狀之1-[4-(N-甲基[2,4-二氯-5-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯]磺醯胺基)丁基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-392)：MS(ES,m/z)：[M+1]：796；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 0.39-0.45(m,2H),0.66(d,J=6.5Hz,2H),0.81(s,2H),0.90(s,2H),1.46(p,J=7.0Hz,2H),1.59(p,J=7.1Hz,2H),2.82(s,3H),3.06-3.26(m,5H),3.39(dd,J=13.9,4.5Hz,1H),3.57-3.81(m,9H),4.58(s,1H),7.06-7.20(m,2H),7.21-7.29(m,1H),7.43-7.51(m,2H),7.65(s,1 H),7.92(s,1H),8.46(d,J=5.0Hz,1H),8.56(s,1H)。
實例75：4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺(I-393)
Figure 111129205-A0101-12-0459-364
50mL圓底燒瓶中裝入二甲胺/乙醇(0mg)。使溶液冷卻至0℃。在此之後在0℃下在攪拌下逐滴添加4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧 基]甲基)苯-1-磺醯氯(200mg，0.41mmol，1.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液10min。用100mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。用2×20mL鹽水洗滌所得混合物。混合物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下來純化：管柱；移動相，10mM NH4HCO3水溶液及MeCN(8min內52.0%MeCN至73.0%)；偵測器，UV 220nm。分離呈白色固體狀之所需產物4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺(I-393，9.0mg，39%)。MS(ES,m/z)：[M+1]=499.20；1H-NMR(CD3OD,ppm)：δ 8.66(d,J=0.7Hz,1H),8.49(d,J=5.1Hz,1H),7.67-7.53(m,3H),7.42-7.30(m,2H),7.30-7.19(m,2H),7.01(ddd,J=7.5,6.6,1.9Hz,1H),4.48(s,2H),3.57(tt,J=6.0,2.9Hz,1H),2.64(s,6H),1.06-0.93(m,4H),0.66-0.56(m,2H),0.43-0.35(m,2H)。
化合物I-394至I-479(表14)由市售、已知起始物質或本文揭示之適當中間物使用根據表14中所指定實例之方法及熟習此項技術者通常已知之方法來製備。
Figure 111129205-A0101-12-0461-365
Figure 111129205-A0101-12-0462-366
Figure 111129205-A0101-12-0463-367
Figure 111129205-A0101-12-0464-368
Figure 111129205-A0101-12-0465-369
Figure 111129205-A0101-12-0466-370
Figure 111129205-A0101-12-0467-371
Figure 111129205-A0101-12-0468-372
Figure 111129205-A0101-12-0469-373
Figure 111129205-A0101-12-0470-374
Figure 111129205-A0101-12-0471-375
Figure 111129205-A0101-12-0472-376
Figure 111129205-A0101-12-0473-377
實例76：(2S)-2-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯胺基]-6-({[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺甲醯基}胺基)己酸(I-483)
Figure 111129205-A0101-12-0473-378
步驟1. (S)-6-(第三丁氧基羰胺基)-2-(3-氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基磺醯胺基)己酸第三丁酯(中間物483b)
在0℃下388e(56mg，0.11mmol，1.0當量)於乙腈(0.5mL)中之溶液中添加AcOH(33mg， 0.55mmol，5.0當量)、H2O(12mg，0.66mmol，6.0當量)及最終NCS(44mg，0.32mmol，3.0當量)。30分鐘後使反應混合物升溫至室溫。再在2小時之後藉由LCMS得到反應完成。移除溶劑且將產物自甲苯共沸兩次。用DCM(1mL)稀釋殘餘物且添加(S)-2-胺基-6-(第三丁氧基羰胺基)己酸第三丁酯鹽酸鹽(23.4mg，0.061mmol，1.1當量)及TEA(24.6mg，0.24mmol，4.4當量)。20分鐘之後反應完成。粗反應混合物直接施用於矽膠(4.0g)且藉由急驟層析(經10分鐘100%DCM至100%EtOAc)純化，產生29.3mg(64%)483b。
步驟2. (S)-6-胺基-2-(3-氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基磺醯胺基)己酸第三丁酯(中間物483c)
在0℃下483b(30mg，0.039mmol，1.0當量)於DCM(1mL)中之溶液中添加TFA(0.25mL)。30分鐘後反應完成且用Na2CO3(5mL)淬滅。用DCM(3×10mL)萃取產物且經Na2SO4乾燥，得到16.1mg(65%)粗物質483c，其未經進一步純化即使用。
步驟3. (S)-2-(3-氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基磺醯胺基)-6-(3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)脲基)己酸第三丁酯(中間物483d)
483c(16mg，0.025mmol，1.0當量)於DMF(0.25mL)中之溶液中添加DSC(7.0mg，0.028mmol，1.1當量)。30分鐘後，LCMS指示完全轉化為胺 基甲酸酯中間物。添加D-還原葡糖胺(9.0mg，0.05mmol，2.0當量)且將反應混合物加熱至60℃。30分鐘後，LCMS指示反應完成且使粗混合物冷卻，用EtOAc(10mL)稀釋且相繼用NaHCO3(10mL)及水(10mL)洗滌。用DCM(3×10mL)萃取合併之水相且合併有機層且經Na2SO4乾燥。藉由急驟層析(4g SiO2，經10分鐘0%至20%於DCM中之MeOH)純化，得到9.7mg(45%)483d。
步驟4. (2S)-2-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯胺基]-6-({[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺甲醯基}胺基)己酸(I-483)
將483d(9.7mg，0.011mmol，1.0當量)溶解於DCM(1.0mL)中且添加TFA(0.25mL)。在45分鐘之後，反應完成且移除溶劑。用MeCN(0.5mL)及水(1.5mL)稀釋粗殘餘物且藉由製備型HPLC(經18分鐘具有0.1%TFA之10%至55%於H2O中之MeCN)純化，得到2.3mg(25%)呈TFA鹽形式之(2S)-2-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯磺醯胺基]-6-({[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺甲醯基}胺基)己酸(I-483)。MS(ES,m/z)：807.20[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.79(s,1H),8.60(d,J=5.2Hz,1H),8.23(d,J=8.9Hz,1H),7.66(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.59(d,J=8.4Hz,2H),7.44-7.25(m,5H),7.02(t,J=7.6Hz,1H),4.39(s,2H),3.70-3.60(m,5H),3.23- 3.08(m,6H),3.06-2.95(m,3H),2.96-2.81(M,5H),1.23(s,4H),0.93(d,J=18.8Hz,4H),0.64(d,J=7.4Hz,2H),0.39(s,2H)。
實例77：(S)-2-胺基-6-(3-氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基磺醯胺基)己酸(I-484)
Figure 111129205-A0101-12-0476-379
步驟1. (S)-2-(第三丁氧基羰胺基)-6-(3-氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基磺醯胺基)己酸甲酯(中間物484b)
388d(338mg，0.66mmol，1.0當量)於MeCN(3.3mL)中之溶液中添加AcOH(198mg，3.3mmol，5.0當量)及H2O(71.2mg，3.96mmol，6.0當量)。使反應混合物冷卻至0℃且分3份添加NCS(246mg，1.98mmol，3.0當量)。在0℃下攪拌反應物30分鐘且接著在室溫下再攪拌45分鐘，此時LCMS指示反應完成。用DCM(30mL)稀釋粗混合物且用鹽水(2×30mL)洗滌。再用DCM(30mL)萃取合併之水層且合併之有機層經Na2SO4乾燥且移除溶劑。用DCM(1.5mL) 稀釋粗物質磺醯氯且在0℃下逐滴添加(S)-6-胺基-2-(第三丁氧基羰胺基)己酸甲酯鹽酸鹽(172mg，0.66mmol，1.0當量)及TEA(101mg，1.0mmol，1.5當量)於DCM(1.5mL)中之溶液。45分鐘之後反應完成。將粗反應混合物直接施用於矽膠(4.0g)且藉由急驟層析(經10分鐘0%至10%於DCM中之MeOH)純化，得到314.9mg(67%)呈黃色油狀之484b。
步驟2. (S)-2-胺基-6-(3-氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基磺醯胺基)己酸甲酯(中間物484c)
484b(315mg，0.442mmol，1.0當量)於二噁烷(2mL)中之溶液中HCl溶液(4M之二噁烷容易，0.44mL，1.76mmol，4.0當量)。在40分鐘之後再添加HCl溶液(4M二噁烷溶液，0.44mL，1.76mmol，4.0當量)。再在3小時之後，反應完成且移除溶劑。用DCM(30mL)稀釋粗殘餘物且用飽和NaHCO3溶液中和。用DCM(4×30mL)萃取混合物且經Na2SO4乾燥。移除溶劑，得到281.8mg(100%)484c。
步驟3. (S)-2-胺基-6-(3-氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基磺醯胺基)己酸(I-484)
484c(50mg，0.082mmol，1.0當量)於MeOH(0.3mL)及THF(0.2mL)中之溶液中添加LiOH(2M水溶液，0.163mL，0.326mmol，4.0當量)。在90分鐘之後，再添加LiOH(2M水溶液，0.163mL，0.326 mmol，4.0當量)。再在20分鐘之後反應完成。用MeCN(1.0mL)及H2O(3.0mL)稀釋粗混合物且用TFA酸化。再添加MeCN(0.5mL)且過濾混合物。藉由製備型HPLC(經18分鐘具有0.1% TFA之30%至95%於水中之MeCN)純化，得到11.5mg(24%)呈TFA鹽形式之I-484。MS(ES,m/z)：600.20[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.85(s,1H),8.65(d,J=5.8Hz,1H),7.68(d,J=5.8Hz,1H),7.61(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),7.50(d,J=2.3Hz,1H),7.46(d,J=8.4Hz,1H),7.42-7.34(m,1H),7.34-7.11(m,3H),7.00(td,J=7.4,1.0Hz,1H),4.41(s,2H),4.26(s,1H),3.85(t,J=6.3Hz,1H),3.51(tt,J=6.0,2.9Hz,1H),2.74(t,6.3Hz,2H),1.90(s,1H),1.89-1.72(m,2H),1.54-1.30(m,4H),1.19-0.95(m,4H),0.65-0.51(m,2H),0.43-0.27(m,2H)。
實例78：(S)-6-(3-氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基磺醯胺基)-2-(3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)脲基)己酸(I-485)
Figure 111129205-A0101-12-0478-380
步驟1. (S)-6-(3-氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基磺醯胺基)-2-(3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)脲基)己酸甲酯(中間物485b)
22c(231mg，0.377mmol，1.0當量)於DMF(1.0mL)中之溶液中添加DSC(106mg，0.414mmol，1.1當量)。在30分鐘之後添加D-還原葡糖胺(136mg，0.754mmol，2.0當量)且將反應混合物加熱至60℃。再在1小時之後，反應完成且使粗混合物冷卻。添加飽和NaHCO3溶液(50mL)且用10% IPA於DCM中之混合物(4×50mL)洗滌混合物。合併之有機層經Na2SO4乾燥且濃縮，得到定量產率之粗485b。
步驟 2. (S)-6-(3-氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基磺醯胺基)-2-(3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)脲基)己酸(I-485)
將485b(336mg，0.377mmol，1.0當量)溶解於MeOH(3.0mL)及THF(2.0mL)中。添加LiOH(2N之水溶液，0.38mL，0.76mmol，2.0當量)。在45分鐘之後，反應完成且移除溶劑。用MeCN(1.8mL)及H2O(4.2mL)稀釋粗殘餘物，過濾且藉由製備型HPLC(經20分鐘，10%至70%於0.01N NH4HCO3溶液中之MeCN)純化，得到61mg(20%)呈自由鹼形式之I-485。MS(ES,m/z)：807.22[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.71(s,1H),8.53(d,J=4.9Hz,1H),7.70-7.55(m,3H),7.42-7.28(m,2H),7.24(d,J=7.4Hz1, 1H),7.16(d,J=4.9Hz,1H),6.98(t,J=7.4Hz,1H),6.21(s,1H),6.15(s,1H),4.84(s,1H),4.39(s,4H),4.30(s,1H),3.85(s,1H),3.68-3.59(m,1H),3.59-3.41(m,4H),3.41-3.34(m,3H),3.13-2.77(m,4H),2.66(t,J=6.8Hz,2H),1.62-1.48(m,1H),1.48-1.38(m,1H),1.34(s,2H),1.24(s,2H),0.91(d,J=13.9Hz,4H),0.60(d,J=6.2Hz,2H),0.34(s,2H)。
實例79：(S)-2-胺基-6-(3-氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基磺醯胺基)-N-乙基已醯胺(I-486)
Figure 111129205-A0101-12-0480-381
步驟1. (S)-6-胺基-2-(第三丁氧基羰胺基)己酸甲酯(中間物486b)
(S)-6-胺基-2-(第三丁氧基羰胺基)己酸甲酯：在氮氣氛圍下使(S)-6-胺基-2-(第三丁氧基羰胺基)己酸(167mg，0.66mmol，1.0當量)於DCM(2.6mL)及MeOH(0.6mL)中之溶液冷卻至0℃。逐滴添加TMS-重氮甲烷(2M之***溶液，0.5mL，1.0mmol，1.5當量)。在45分鐘之後，濃縮反應混合物，得到粗物質486b，其未經進一步純化即使用。
步驟2. (S)-2-(第三丁氧基羰胺基)-6-(3-氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基磺醯胺基)己酸甲酯(中間物486c)
將3-(1-(4-(苯甲硫基)-2-氯苯甲氧基)環丙基)-4-(2-環丙氧基苯基)吡啶(338mg，0.66mmol，1.0當量)溶解於具有AcOH(198mg，3.3mmol，5.0當量)及H2O(71mg，3.96mmol，6.0當量)之MeCN(3.3mL)中。使混合物冷卻至0℃且經10分鐘分3份添加NCS(246mg，1.98mmol，3.0當量)。在45分鐘之後使反應混合物升溫至室溫，再在45分鐘之後反應完成。用DCM(40mL)稀釋粗混合物且用鹽水(2×30ml)洗滌。再用DCM(30mL)萃取合併之水層且合併之有機層經Na2SO4乾燥且移除溶劑，得到粗物質磺醯氯。將新近製備之486b(170mg，0.66mmol，1.0當量)溶解於具有TEA(100mg，0.99mmol，1.5當量)之DCM(2mL)中。逐滴添加磺醯氯於DCM(2mL)中之溶液。在5分鐘之後，反應完成且粗混合物藉由急驟層析( )12g SiO2，經15分鐘0%至10%於DCM中之MeOH)直接純化，得到333毫克(71%)486c。
步驟3. (S)-6-(3-氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基磺醯胺基)-1-(乙基胺基)-1-側氧基己-2-基胺基甲酸第三丁酯(中間物486d)
將486c(300mg，0.42mmol，1.0當量)溶解於THF(1.5mL)及MeOH(1.5mL)中。添加LiOH(2M水溶液，0.42mL，0.84mmol，2.0當量)且在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。移除溶劑且用EtOAc(20mL)稀釋粗殘餘物且相繼用1N HCl(10mL)、水(15mL)、飽和Na2CO3(15mL)及鹽水(10mL)洗滌。有機層經Na2SO4乾燥且濃縮，得到定量產率之粗酸，將其溶解於DMF(3.0mL)中。添加乙胺(2M THF溶液，0.21mL，0.42mmol，1.0當量)、TEA(63mg，0.63mmol，1當量)且最終添加HATU(175mg，0.46mmol，1.1當量)。在15分鐘之後，反應完成且添加EtOAc(15mL)。相繼用水(2×15mL)及鹽水(10mL)洗滌粗混合物且經Na2SO4乾燥。藉由急驟層析(24g SiO2，經20分鐘0%至5%於DCM中之MeOH)純化，得到302mg(97%)486d。
步驟4. (S)-2-胺基-6-(3-氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基磺醯胺基)-N-乙基已醯胺(I-486)
將TFA(0.2mL)添加至486d(60mg， 0.082mmol，1.0當量)於DCM(0.2mL)中之溶液。在30分鐘之後，移除溶劑且用MeCN(1.5mL)及水(1.5mL)稀釋粗殘餘物。藉由製備型HPLC(經18分鐘具有0.1% TFA之10%至55%於水中之MeCN)純化，得到5.1mg(10%)呈TFA鹽形式之I-486。MS(ES,m/z)：627.19[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.89(s,1H),8.69(d,J=5.6Hz,1H),8.34(s,1H),7.71-7.64(m,2H),7.59(s,1H),7.53(d,J=8.3Hz,1H),7.47-7.41(m,1H),7.38(d,J=8.4Hz,1H),7.33(d,J=7.6Hz,1H),7.06(t,J=7.4Hz,1H),4.49(s,2H),3.75(t,J=6.4Hz,1H),3.62-3.55(m,1H),2.81(t,J=6.6Hz,2H),1.88-1.74(m,2H),1.59-1.37(m,4H),1.22-1.04(m,7H),0.63(d,J=5.9Hz,2H),0.41(s,2H)。
實例80：(S)-6-(3-氯-4-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基磺醯胺基)-N-乙基-2-(3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)脲基)己醯胺(I-487)
Figure 111129205-A0101-12-0483-382
I-486(140mg，0.22mol，1.0當量)於DMF(1.0mL)中之溶液添加DSC(57mg，0.22mmol，1.0當量)。在5分鐘之後，添加D-還原葡糖胺(60mg，0.33mmol，1.5當量)且將反應混合物加熱至60℃。再在90分鐘之後，反應完成且冷卻至室溫。添加MeCN(2.0mL)、TFA及水(8.0mL)且過濾混合物。藉由製備型HPLC(經18分鐘具有0.1% TFA之10%至55%於水中之MeCN)純化，得到88mg(48%)呈TFA鹽形式之I-487。MS(ES,m/z)：834.25[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.95(s,1H),8.74(d,J=5.8Hz,1H),7.81(d,J=5.9Hz,1H),7.69(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.59(d,J=1.8Hz,1H),7.54(d,J=8.4Hz,1H),7.52-7.44(m,1H),7.40(d,J=8.3Hz,1H),7.36(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),7.30-7.19(m,1H),7.08(t,J=7.4Hz,1H),4.50(s,2H),4.07(dd,J=8.6,5.5Hz,1H),3.81-3.73(m,3H),3.73-3.65(m,1H),3.65-3.56(m,3H),3.37(dd,J=14.2,4.3Hz,1H),3.27-3.14(m,3H),2.79(t,J=6.8Hz,2H),1.76-1.59(m,1H),1.59-1.42(m,3H),1.42-1.31(m,2H),1.29(d,J=0.6Hz,3H),1.18(s,2H),1.10(t,J=7.1Hz,5H),0.72-0.60(m,2H),0.50-0.36(m,2H)。
實例81：5-[(6-甲醯基-5-甲基吡啶-2-基)硫基]戊酸乙酯(中間物E1)
Figure 111129205-A0101-12-0485-383
步驟1. 5-巰基戊酸乙酯(中間物E1a)
在惰性氮氣氛圍下吹掃且維持之100mL圓底燒瓶(1atm)中裝入5-(乙醯基硫基)戊酸乙酯(4g，19.58mmol，1.00當量)、乙醇(50mL)及碳酸鉀(4.06g，29.38mmol，1.50當量)。於油浴中在40℃下攪拌所得溶液3-4h。用100mL乙酸乙酯稀釋所得溶液。用1×55mL水及1×55mL鹽水洗滌所得混合物。混合物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。由此產生3g(94%)呈黃色油狀之5-硫基戊酸乙酯(E1a)。
步驟2. 5-(6-(羥基甲基)-5-甲基吡啶-2-基硫基)戊酸乙酯(中間物E1b)
向在惰性氮氣氛圍下吹掃且維持之100mL圓底燒瓶(1atm)中裝入(6-氯-3-甲基吡啶-2-基)甲醇(1g，6.35mmol，1.00當量)、5-硫基戊酸乙酯(E1a，1.55g，9.55mmol，1.50當量)、二噁烷(20mL)、DIEA(1.64g，12.69mmol，2.00當量)、xant-Phos(0.37g，0.10當量)及Pd2(dba)3(580mg，0.63mmol，0.10當量)。於油浴中在110℃下攪拌所得溶液隔夜。用80mL乙酸乙酯稀釋所得溶液。用1×50mL水及1×50mL鹽水洗滌所得混合物。混合物經無水硫酸鈉乾燥 且真空濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(0%-50%)一起施用於矽膠管柱上。由此產生1.03g(57%)呈黃色油狀之5-[[6-(羥基甲基)-5-甲基吡啶-2-基]硫基]戊酸乙酯(E1b)。
步驟3. 5-(6-甲醯基-5-甲基吡啶-2-基硫基)戊酸乙酯(中間物E1)
50mL圓底燒瓶(1atm)中裝入5-[[6-(羥基甲基)-5-甲基吡啶-2-基]硫基]戊酸乙酯(E1b，400mg，1.41mmol，1.00當量)於DCM(20mL)中之溶液、MnO2(1.23g，14.15mmol，10.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液4-5h。藉由過濾收集固體。真空濃縮所得混合物。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(3.5：1)一起施用於矽膠管柱上。由此產生100mg(25%)呈無色油狀之5-[(6-甲醯基-5-甲基吡啶-2-基)硫基]戊酸乙酯(E1)。
實例82：4-[(4-氯-3-甲醯苯基)亞磺醯基]丁酸乙酯(中間物E2)
Figure 111129205-A0101-12-0486-384
步驟1. 4-[[4-氯-3-(羥基甲基)苯]亞磺醯基]丁酸乙酯(中間物E2a)
50mL圓底燒瓶中裝入4-[[4-氯-3-(羥基甲基)苯基]硫基]丁酸乙酯(300mg，1.04mmol，1.00當量)、二氯甲烷(10mL)。在此之後在0℃下分數批添加添加m-CPBA(164.58mg，1.04mmol，1.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液1h。用10mL二氯甲烷稀釋所得溶液。接著藉由添加10mL水淬滅反應物。用3×20mL二氯甲烷萃取所得溶液且合併有機層。用2×20mL鹽水洗滌所得混合物。混合物經無水硫酸鈉乾燥。濾出固體。真空濃縮所得混合物。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(2：1)一起施用於矽膠管柱上。由此產生283mg(89%)呈淺棕色油狀之4-[[4-氯-3-(羥基甲基)苯]亞磺醯基]丁酸乙酯(E2a)。
步驟2. 4-[(4-氯-3-甲醯苯基)亞磺醯基]丁酸乙酯(中間物E2)
50mL圓底燒瓶中裝入4-[[4-氯-3-(羥基甲基)苯]亞磺醯基]丁酸乙酯(E2a，283mg，0.93mmol，1.00當量)、氯仿(15mL)、MnO2(809.34mg，9.31mmol，10.03當量)。於油浴中在60℃下攪拌所得溶液2h。用水浴使反應混合物冷卻至室溫。濾出固體。真空濃縮所得混合物。由此產生286mg(粗)呈淺黃色油狀之4-[(4-氯-3-甲醯苯基)亞磺醯基]丁酸乙酯(E2)。
實例83：5-甲基-2-(甲基硫基)嘧啶-4-甲醛(中間物E3)
Figure 111129205-A0101-12-0488-203
步驟1. 5-甲基-2-(甲基硫基)嘧啶(中間物E3a)
250mL圓底燒瓶中裝入2-氯-5-甲基嘧啶(3g，23.34mmol，1.00當量)於DMF(50mL)中之溶液及MeSNa(16.4g，234.3mmol，10.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。接著藉由添加200mL H2O淬滅反應物。用3×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層且經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物與PE：EA(92：8)一起施用於矽膠管柱上。由此產生2.8g(86%)呈淡黃色油狀之5-甲基-2-(甲基硫基)嘧啶(E3a)。
步驟2. 5,6-二甲基-2-(甲基硫基)-1,6-二氫嘧啶(中間物E3b)
在惰性氮氣氛圍下吹掃且維持之100mL 3頸圓底燒瓶中裝入5-甲基-2-(甲基硫基)嘧啶(E3a，2.8g，19.97mmol，1.00當量)於***(60mL)中之溶液。在此之後在0℃下在攪拌下逐滴添加CH3Li(1.6M)(13.8mL，1.10當量)。在室溫下攪拌所得溶液60min。接著藉由添加50mL NH4Cl(水溶液)淬滅反應物。用3×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層且經硫酸鈉乾燥 且真空濃縮。將殘餘物與DCM：MeOH(10：1)一起施用於矽膠管柱上。由此產生2.6g(83%)呈淺黃色油狀之5,6-二甲基-2-(甲基硫基)-1,6-二氫嘧啶(E3b)。
步驟3. 4,5-二甲基-2-(甲基硫基)嘧啶(中間物E3c)
250mL圓底燒瓶中裝入5,6-二甲基-2-(甲基硫基)-1,6-二氫嘧啶(E3b，2.6g，16.64mmol，1.00當量)於THF(30mL)中之溶液及水(390mg，21.67mmol，1.30當量)。在此之後，在攪拌下逐滴添加DDQ(4.16g，18.33mmol，1.10當量)於THF(30mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物30min。向此物質中在0℃下在攪拌下逐滴添加己烷(20mL)。向混合物中在0℃下在攪拌下逐滴添加NaOH(3M)(14mL，2.50當量)。在0℃下攪拌所得溶液5min。混合物經硫酸鈉乾燥。濾出固體。真空濃縮所得混合物。將殘餘物與PE：EA(95：5)一起施用於矽膠管柱上。由此產生2g(78%)呈淺黃色油狀之4,5-二甲基-2-(甲基硫基)嘧啶(E3c)。
步驟4. 4-(溴甲基)-5-甲基-2-(甲基硫基)嘧啶(中間物E3d)
250mL圓底燒瓶中裝入4,5-二甲基-2-(甲基硫基)嘧啶(E3c，3.3g，21.40mmol，1.00當量)於乙酸(50mL)中之溶液、Br2(3.77g，23.59mmol，1.10當量)。在80℃下攪拌所得溶液5h。用碳酸氫鈉(水溶液)(10%)將溶液之pH值調節至7-8。用3×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。混合物經硫酸鈉乾 燥。將殘餘物與PE：EA(99：1)一起施用於矽膠管柱上。由此產生3g(60%)呈灰白色固體狀之4-(溴甲基)-5-甲基-2-(甲基硫基)嘧啶(E3d)。
步驟5. 5-甲基-2-(甲基硫基)嘧啶-4-甲醛(中間物E3)
250mL圓底燒瓶中裝入4-(溴甲基)-5-甲基-2-(甲基硫基)嘧啶(E3d，3g，12.87mmol，1.00當量)、DMSO(30mL)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。接著藉由添加200mL H2O淬滅反應物。用3×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層且經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物與PE：EA(95：5)一起施用於矽膠管柱上。由此產生1.5g(69%)呈淺黃色固體狀之5-甲基-2-(甲基硫基)嘧啶-4-甲醛(E3)。
實例84：4-[[3-(溴甲基)-4-乙基苯基]硫基]丁酸酯(中間物E4)
Figure 111129205-A0101-12-0490-204
步驟1. (2-乙基苯基)甲醇(中間物E4a)
在惰性氮氣氛圍下吹掃且維持之500mL 3頸圓底燒瓶中裝入2-乙基苯甲酸(10.0g，66.59mmol， 1.00當量)及THF(100mL)。在此之後在0℃下在攪拌下逐滴添加BH3-THF(200mL，3.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液10min。接著藉由添加50mL甲醇淬滅反應物。真空濃縮所得混合物。用100mL乙酸乙酯稀釋所得溶液。用3×50mL鹽水洗滌所得混合物。混合物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。由此產生8.3g(92%)呈黃色油狀之(2-乙基苯基)甲醇(E4a)。
步驟2. 2-乙基苯甲醛(中間物E4b)
250mL圓底燒瓶中裝入(2-乙基苯基)甲醇(9.1g，66.82mmol，1.00當量)、MnO2(E4a，58.3g，10.00當量)及氯仿(100mL)。於油浴中在60℃下攪拌所得溶液12h。濾出固體。真空濃縮所得混合物。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1：10)一起施用於矽膠管柱上。由此產生6.5g(73%)呈黃色油狀之2-乙基苯甲醛(E4b)。
步驟3. 5-溴-2-乙基苯甲醛(中間物E4c)
在惰性氮氣氛圍下吹掃且維持之250mL圓底燒瓶中裝入2-乙基苯甲醛(E4b，6.5g，48.44mmol，1.00當量)及DCM(30mL)。在此之後在0℃下逐份添加AlCl3(11.0g，1.70當量)。向此物質中在0℃下在攪拌下逐滴添加Br2(7.76g，48.56mmol，1.00當量)於二氯甲烷(30mL)中之溶液。於水/冰浴中在0℃下攪拌所得溶液2h。所得溶液在攪拌下在室溫下再反應12h。接著藉由添加100mL水/冰淬滅反應物。用3×30mL二氯甲 烷萃取所得溶液且合併有機層。所得混合物用2×50mL鹽酸(2M)及1×50mL碳酸氫鈉(飽和)洗滌。用1×50mL鹽水洗滌所得混合物。混合物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。由此產生8.2g(79%)呈黃色粗油狀之5-溴-2-乙基苯甲醛(E4c)。
步驟4. (5-溴-2-乙基苯基)甲醇(中間物E4d)
在惰性氮氣氛圍下吹掃且維持之250mL圓底燒瓶中裝入5-溴-2-乙基苯甲醛(E4c，3.0g，14.08mmol，1.00當量)、甲醇(25mL)、四氫呋喃(2mL)。在此之後在0℃下逐份添加鈉甲硼烷(1.6g，43.45mmol，3.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液2h。接著藉由添加50mL NH4Cl淬滅反應物。用50mL水稀釋所得溶液。用3×30mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層且真空濃縮。由此產生2.9g(96%)呈黃色粗油狀之(5-溴-2-乙基苯基)甲醇(E4d)。
步驟5. 4-[[4-乙基-3-(羥基甲基)苯基]硫基]丁酸乙酯(中間物E4e)
在惰性氮氣氛圍下吹掃且維持之250mL圓底燒瓶中裝入(5-溴-2-乙基苯基)甲醇(E4d，2.9g，13.48mmol，1.00當量)、4-硫基丁酸乙酯(800mg，5.40mmol，1.00當量)、Pd2(dba)3．CHCl3(280mg，0.05當量)、Xantphos(313mg，0.54mmol，0.10當量)、DIEA(1.81mL，2.00當量)、二噁烷(100mL)。於油浴中在100℃下攪拌所得溶液12h。真空濃縮所得混合 物。用100mL乙酸乙酯稀釋所得溶液。用3×50mL水及1×50mL鹽水洗滌所得混合物。混合物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1：4)一起施用於矽膠管柱上。由此產生320mg(8%)呈黃色油狀之4-[[4-乙基-3-(羥基甲基)苯基]硫基]丁酸乙酯(E4e)。
步驟6. 4-[[3-(溴甲基)-4-乙基苯基]硫基]丁酸乙酯(中間物E4)
在惰性氮氣氛圍下吹掃且維持之100mL圓底燒瓶中裝入4-[[4-乙基-3-(羥基甲基)苯基]硫基]丁酸乙酯(100mg，0.35mmol，1.00當量)、二氯甲烷(5mL)、四氫呋喃(5mL)。在此之後在0℃下逐份添加1-溴吡咯啶-2,5-二酮(101mg，0.57mmol，1.60當量)。向此物質中在0℃下逐份添加PPh3(139mg，0.53mmol，1.50當量)。於水/冰浴中在0℃下攪拌所得溶液30min。真空濃縮所得混合物。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1：5)一起施用於矽膠管柱上。由此產生100mg(82%)呈黃色油狀之4-[[3-(溴甲基)-4-乙基苯基]硫基]丁酸乙酯(E4)。
實例85：4-[[3-(溴甲基)-4-氯苯基]硫基]丁酸甲酯(中間物E5)
Figure 111129205-A0101-12-0493-205
步驟1. 4-[[4-氯-3-(羥基甲基)苯基]硫基]丁酸甲酯(中間物E5a)
250mL圓底燒瓶中裝入4-硫基丁酸甲酯(900mg，6.71mmol，1.00當量)、(2-氯-5-碘苯基)甲醇(2.4g，8.94mmol，1.20當量)、DIEA(1.93g，14.93mmol，2.00當量)、Pd2(dba)3(340mg，0.37mmol，0.05當量)、xantphos(440mg，0.76mmol，0.10當量)及二噁烷(100mL)。於油浴中在100℃下攪拌所得溶液隔1夜。用500mL乙酸乙酯稀釋所得溶液。依序用300mL水、2×300mL鹽水稀釋所得溶液。有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。粗產物(2.0g)藉由急驟層析在以下條件(IntelFlash-1)下來純化：管柱，矽膠；移動相，在30min內乙酸乙酯：石油醚=100：0增加至乙酸乙酯：石油醚=85：15；偵測器，UV 254nm。獲得1.7g產物。由此產生1.7g(92%)呈棕色油狀之4-[[4-氯-3-(羥基甲基)苯基]硫基]丁酸甲酯(E5a)。
步驟2. 4-[[3-(溴甲基)-4-氯苯基]硫基]丁酸酯(中間物E5)
25mL圓底燒瓶中裝入4-[[4-氯-3-(羥基甲基)苯基]硫基]丁酸甲酯(E5a，100mg，0.36mmol，1.00當量)、二氯甲烷(5mL)、NBS(97mg，0.55mmol，1.50當量)、PPh3(145mg，0.55mmol，1.50當量)。於冰/鹽浴中在0℃下攪拌所得溶液10min。真空濃縮所得混合物。粗產物藉由急驟層析在以下條件(IntelFlash-1) 下來純化：管柱，矽膠；移動相，在20min內乙酸乙酯：石油醚=100：0增加至乙酸乙酯：石油醚=95：5；偵測器，UV 254nm。獲得100mg產物。由此產生100mg(81%)呈無色油狀之4-[[3-(溴甲基)-4-氯苯基]硫基]丁酸甲酯(E5)。
實例85a：1-(5-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯基]硫基]戊基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-488)
Figure 111129205-A0101-12-0495-206
步驟1. 3-[1-[(2-氯-5-碘苯基)甲氧基]環丙基]-4-(2-環丙氧基苯基)吡啶(中間物488a)
250mL圓底燒瓶中裝入1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-醇(A23)(3.65g，13.65mmol，1.00當量)、2-(溴甲基)-1-氯-4-碘苯(5.43g，16.39 mmol，1.20當量)及DMF(150mL)。在此之後在0℃下逐份添加氫化鈉(於油中60%)(1.09g，45.42mmol，2.00當量)。在0℃下攪拌所得溶液30min。所得溶液在攪拌下在室溫下再反應1h。接著藉由添加100mL水淬滅反應物。用3×100mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。用2×200mL水及1×200mL飽和氯化鈉洗滌所得混合物。混合物經無水硫酸鈉乾燥。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1：7-1：4)一起施用於矽膠管柱上。由此產生3.75g(53%)呈棕色油狀之3-[1-[(2-氯-5-碘苯基)甲氧基]環丙基]-4-(2-環丙氧基苯基)吡啶(488a)。
步驟2. 乙基5-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯基](中間物488b)
在惰性氮氣氛圍下吹掃且維持之100mL圓底燒瓶中裝入3-[1-[(2-氯-5-碘苯基)甲氧基]環丙基]-4-(2-環丙氧基苯基)吡啶(488a，1.0g，1.93mmol，1.10當量)、5-硫基戊酸乙酯(285mg，1.76mmol，1.00當量)、1,4-二噁烷(32mL)、DIEA(455mg，3.52mmol，2.00當量)、Pd2(dba)3CHCl3(91mg，0.05當量)及Xantphos(102mg，0.18mmol，0.10當量)。於油浴中在100℃下攪拌所得溶液隔夜。真空濃縮所得混合物。用3×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(0-20%)一起施用於矽膠管柱上。合併所收集之溶離份且真空濃縮。由此產生800mg(82%)呈淺黃色油狀之 5-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯基]硫基]戊酸乙酯(488b)。
步驟3. 5-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯基]硫基]戊-1-醇(中間物488c)
250mL圓底燒瓶中裝入5-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯基]硫基]戊酸乙酯(488b，4.8g，8.70mmol，1.00當量)、四氫呋喃(100mL)、LiAlH4(500mg，13.0mmol，1.50當量)。在0℃下攪拌所得溶液2h。接著藉由添加0.5mL水、0.5mL 2M NaOH及1.5mL水淬滅反應物。藉由100mL EtOAc稀釋所得混合物且攪拌30min，藉由過濾移除固體。真空濃縮所得混合物。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(0-30%)一起施用於矽膠管柱上。合併所收集之溶離份且真空濃縮。由此產生3.77g(86%)(488c)呈淺黃色油狀之5-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯基]硫基]戊-1-醇。
步驟4. 甲烷磺酸5-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯基]硫基]戊酯(中間物488d)
50mL圓底燒瓶中裝入5-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯基]硫基]戊-1-醇(488c，300mg，0.59mmol，1.00當量)、二氯甲烷(20mL)、TEA(119mg，1.18mmol，2.00當量)及MsCl(101mg，1.50當量)。在室溫下攪拌所得溶液0.5h。真空濃縮所得混合物。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚 (0-70%)一起施用於矽膠管柱上。合併所收集之溶離份且真空濃縮。由此產生280mg(81%)呈淺黃色油狀之甲烷磺酸5-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯基]硫基]戊酯(488d)。
步驟5. 2-(5-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯基]硫基]戊基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(中間物488e)
50mL圓底燒瓶中裝入甲烷磺酸5-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯基]硫基]戊酯(488d，290mg，0.49mmol，1.00當量)、DMF(15mL)及1H,2H,4H-苯并[d]1-氮雜-2-鉀環己-1,4-二酮(182.8mg，0.98mmol，1.99當量)。於油浴中在80℃下攪拌所得溶液1.5h。用水浴使反應混合物冷卻至室溫。用50mL乙酸乙酯稀釋所得溶液。將殘餘物溶解於30mL H2O中。用2×30mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。用3×20mL鹽水洗滌所得混合物。混合物經無水硫酸鈉乾燥。濾出固體。真空濃縮所得混合物。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1：1)一起施用於矽膠管柱上。由此產生238mg(76%)呈棕色油狀之2-(5-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯基]硫基]戊基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(488e)。
步驟6. 3-[1-([5-[(5-胺基戊基)硫基]-2-氯苯基]甲氧基)環丙基]-4-(2-環丙氧基苯基)吡啶(中間物488f)
50mL圓底燒瓶中裝入2-(5-[[4-氯-3-([1-[4- (2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯基]硫基]戊基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(488e，238mg，0.37mmol，1.00當量)、乙醇(15mL)及NH2NH2.H2O(93.34mg)。在室溫下攪拌所得溶液1天。濾出固體。真空濃縮所得混合物。將殘餘物與二氯甲烷/甲醇(10：1)一起施用於矽膠管柱上。由此產生100mg(53%)呈棕色油狀之3-[1-([5-[(5-胺基戊基)硫基]-2-氯苯基]甲氧基)環丙基]-4-(2-環丙氧基苯基)吡啶(488f)。
步驟7. 1-(5-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯基]硫基]戊基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-488)
25mL圓底燒瓶中裝入3-[1-([5-[(5-胺基戊基)硫基]-2-氯苯基]甲氧基)環丙基]-4-(2-環丙氧基苯基)吡啶(488f，100mg，0.20mmol，1.00當量)、2R,3R,4R,5S)-6-胺基己烷-1,2,3,4,5-五醇(107mg，0.59mmol，3.00當量)、DIEA(33mg，0.26mmol，1.30當量)、DSC(66mg，1.30當量)、N,N-二甲基甲醯胺(4mL)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。濾出固體。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下來純化：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱；5μm 19×150mm；移動相，具有10mM NH4HCO3之水及MeCN(8min內35.0% MeCN至65.0%)；偵測器，UV 254nm。由此產生61.6mg(44%)呈白色固體狀之1-(5-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯基]硫基]戊基)-3- [(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-488)。MS(ES,m/z)：716[M+H]+；1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ 0.34(s,2H),0.50-0.61(m,2H),0.96(d,J=5.0Hz,4H),1.43(dd,J=6.7,3.3Hz,4H),1.58(t,J=7.0Hz,2H),2.84(t,J=7.2Hz,2H),3.11(dt,J=22.5,6.4Hz,3H),3.29-3.51(m,2H),3.52-3.80(m,6H),4.32(s,2H),6.92-7.03(m,2H),7.06-7.43(m,6H),8.44(d,J=5.1Hz,1H),8.60(s,1H)。
實例86：(2S,3S,4R,5S)-N-(5-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯基]硫基]戊基)-2,3,4,5,6-五羥基-N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]己醯胺(I-489)
Figure 111129205-A0101-12-0500-207
步驟1. 2-[2-[(5-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3- 基]環丙氧基]甲基)苯基]硫基]戊基)胺基]乙氧基]乙-1-醇(中間物489a)
50mL圓底燒瓶中裝入甲烷磺酸5-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯基]硫基]戊酯(488d，280mg，0.48mmol，1.00當量)、2-(2-胺基乙氧基)乙-1-醇(266mg，2.53mmol，5.00當量)及THF(5mL)。於油浴中在50℃下攪拌所得溶液隔夜。用3×30mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。用3×100mL鹽水洗滌所得混合物。混合物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物與DCM：MeOH(10：1)一起施用於矽膠管柱上。由此產生240mg(84%)呈淺黃色油狀之2-[2-[(5-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯基]硫基]戊基)胺基]乙氧基]乙-1-醇(489a)。
步驟2. 乙酸(3R,4S,5S,6S)-3,4,5-參(乙醯氧基)-6-[(5-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯基]硫基]戊基)[2-(2-羥基乙氧基)乙基]胺甲醯基]氧雜環己烷-2-酯(中間物489b)
50mL圓底燒瓶中裝入2-[2-[(5-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯基]硫基]戊基)胺基]乙氧基]乙-1-醇(489a，240mg，0.40mmol，1.00當量)、(2S,3S,4S,5R)-3,4,5,6-肆(乙醯氧基)氧雜環己烷-2-甲酸(160mg，0.44mmol，1.10當量)、HATU(183mg，0.48mmol，1.20當量)、DIEA(78mg，0.60mmol，1.50當量)及DMF(10mL)。在室溫下攪拌所得 溶液隔夜。接著藉由添加50mL水淬滅反應物。用3×100mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。用3×150mL鹽水洗滌所得混合物。混合物經無水硫酸鈉乾燥。濾出固體。真空濃縮所得混合物。殘餘物與DCM/MeOH(0%至10%)一起施用於矽膠管柱上。合併所收集之溶離份且真空濃縮。由此產生380mg(100%)呈淺棕色固體狀之乙酸(3R,4S,5S,6S)-3,4,5-參(乙醯氧基)-6-[(5-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯基]硫基]戊基)[2-(2-羥基乙氧基)乙基]胺甲醯基]氧雜環己烷-2-酯(489b)。
步驟3. (2S,3S,4S,5R)-N-(5-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯基]硫基]戊基)-3,4,5,6-四羥基-N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]氧雜環己烷-2-甲醯胺(中間物489c)
25mL圓底燒瓶中裝入乙酸(3R,4S,5S,6S)-3,4,5-參(乙醯氧基)-6-[(5-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯基]硫基]戊基)[2-(2-羥基乙氧基)乙基]胺甲醯基]氧雜環己烷-2-酯(489b，380mg，0.40mmol，1.00當量)、甲醇(5mL)及MeONa(22mg，0.41mmol，1.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。真空濃縮所得混合物。由此產生200mg(64%)呈淺黃色固體狀之(2S,3S,4S,5R)-N-(5-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯基]硫基]戊基)-3,4,5,6-四羥基-N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]氧雜環己烷- 2-甲醯胺(489c)。
步驟4. (2S,3S,4R,5S)-N-(5-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯基]硫基]戊基)-2,3,4,5,6-五羥基-N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]己醯胺(I-489)
25mL圓底燒瓶中裝入(2S,3S,4S,5R)-N-(5-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯基]硫基]戊基)-3,4,5,6-四羥基-N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]氧雜環己烷-2-甲醯胺(489c,200mg，0.26mmol，1.00當量)、甲醇(10mL)、NaBH4(20mg，0.53mmol，2.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液30min。濾出固體。真空濃縮所得混合物。用5mL甲醇稀釋所得溶液。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件(2號-分析型HPLC-島津(HPLC-10))下來純化：管柱，Gemini-NX 5μ C18 110A，AXIA Packed，150×21.2mm；移動相，10mM NH4HCO3水溶液及MeCN(6min內36.0% MeCN至56.0%)；偵測器，UV 220nm。獲得150mL產物且真空濃縮。由此產生96.9mg(48%)呈白色固體狀之(2S,3S,4R,5S)-N-(5-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯基]硫基]戊基)-2,3,4,5,6-五羥基-N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]己醯胺(I-489)。MS(ES,m/z)：775.1[M+H]+；1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ 0.39(s,2H),0.55-0.66(m,2H),0.96-1.05(m,4H),1.47(s,2H),1.64(dt,J=18.5,8.7Hz,4H),2.91(q,J=6.7Hz,2H),3.38-3.99(m,16H),4.37(s,2H),6.97-7.08(m, 2H),7.13-7.31(m,4H),7.32-7.47(m,2H),8.49(d,J=5.1Hz,1H),8.64(s,1H)。
實例87：1-[2-(2-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯基]硫基]乙氧基)乙基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-490)
Figure 111129205-A0101-12-0504-208
步驟1. N-[2-(2-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯基]硫基]乙氧基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(中間物490a)
50mL圓底燒瓶中裝入3-[1-[(2-氯-5-碘苯基)甲氧基]環丙基]-4-(2-環丙氧基苯基)吡啶(488a，250mg，0.48mmol，1.00當量)、N-[2-(2-硫基乙氧基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(97.29mg，0.44mmol，0.91當量)、二噁烷(8.05mL)、DIEA(0.15mL)、Xantphos(25.46mg，0.04mmol，0.09當量)及Pd2(dba)3CHCl3(22.75mg，0.02mmol，0.05當量)。於油浴中在100℃下攪拌所得溶液隔夜。真空濃縮所得混合物。將殘餘物溶解於200mL乙酸乙酯中。用3×50mL H2O洗滌所得混合 物。用2×50mL鹽水洗滌所得混合物。混合物經無水硫酸鈉乾燥。濾出固體。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1：1)一起施用於矽膠管柱上。由此產生230mg(78%)呈棕色油狀之N-[2-(2-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯基]硫基]乙氧基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(490a)。
步驟2. 2-(2-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯基]硫基]乙氧基)乙-1-胺(中間物490b)
50mL圓底燒瓶中裝入N-[2-(2-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯基]硫基]乙氧基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(490a,230mg，0.38mmol，1.00當量)、TFA/DCM(10/10mL)。在室溫下攪拌所得溶液1h。真空濃縮所得混合物。將殘餘物溶解於200mL乙酸乙酯中。用碳酸氫鈉(100%)將溶液之pH值調節至9.0。用2×30mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。用2×50mL鹽水洗滌所得混合物。混合物經無水硫酸鈉乾燥。濾出固體。由此產生216mg(粗)呈棕色固體狀之2-(2-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯基]硫基]乙氧基)乙-1-胺(490b)。
步驟3. 1-[2-(2-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯基]硫基]乙氧基)乙基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-490)
50mL圓底燒瓶中裝入2-(2-[[4-氯-3-([1-[4- (2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯基]硫基]乙氧基)乙-1-胺(490b，216mg，0.42mmol，1.00當量)、N,N-二甲基甲醯胺(5mL)、DIEA(0.091mL)、DSC(140.7mg)、(2R,3R,4R,5S)-6-胺基己烷-1,2,3,4,5-五醇(153.3mg，0.85mmol，2.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液1.5h。在室溫下在攪拌下使所得溶液再反應隔1夜。用50mL乙酸乙酯稀釋所得溶液。濾出固體。真空濃縮所得混合物。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下來純化：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱；5μm 19×150mm；移動相，10mM NH4HCO3水溶液及MeCN(8min內30.0% MeCN至54.0%)；偵測器，UV 254nm。獲得產物。由此產生127mg(42%)呈白色固體狀之1-[2-(2-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯基]硫基]乙氧基)乙基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-490)。MS(ES,m/z)：718[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 0.38(s,2H),0.55-0.65(m,2H),0.99(d,J=9.0Hz,4H),3.06(t,J=6.7Hz,2H),3.17(dd,J=13.9,6.9Hz,1H),3.26(t,J=5.4Hz,2H),3.34-3.55(m,4H),3.56-3.81(m,8H),4.36(s,2H),6.96-7.07(m,2H),7.17-7.29(m,4H),7.30-7.44(m,2H),8.47(d,J=5.0Hz,1H),8.63(s,1H)。
實例88：1-[2-(2-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]亞磺醯基]乙氧基)乙基]-3- [(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲
Figure 111129205-A0101-12-0507-209
步驟1. N-[2-(2-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]亞磺醯基]乙氧基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(中間物491a)
25mL圓底燒瓶中裝入N-[2-(2-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯基]硫基]乙氧基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(200mg，0.33mmol，1.00當量)於DCM(8mL)中之溶液。在0℃下攪拌溶液5min。在此之後在0℃下分數批添加mCPBA(51mg，0.32mmol，1.00當量)。於冰/鹽浴中在0℃下攪拌所得溶液2-3h。所得溶液用30mL H2O稀釋。用2×20mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。用1×50mL鹽水洗滌所得混合物。混合物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。由此產生200mg(97%)呈淺黃色油狀之N-[2-(2-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]亞磺醯基]乙氧基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(491a)。
步驟2. 2-(2-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]亞磺醯基]乙氧基)乙-1-胺(中間物491b)
25mL圓底燒瓶中裝入N-[2-(2-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]亞磺醯基]乙氧基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(200mg，0.32mmol，1.00當量)。在0℃下攪拌溶液5min。在此之後在0℃下在攪拌下逐滴添加鹽酸/二噁烷(3/6mL)。於水/冰浴中在室溫下攪拌所得溶液0.5-1h。所得溶液用30mL H2O稀釋。用碳酸鈉(1mol/L)將溶液之pH值調節至8。用2×20mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。用1×30mL鹽水洗滌所得混合物。混合物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。由此產生150mg(89%)呈淺黃色油狀之2-(2-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]亞磺醯基]乙氧基)乙-1-胺(491b)。
步驟3. 1-[2-(2-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]亞磺醯基]乙氧基)乙基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-491)
100mL圓底燒瓶中裝入2-(2-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]亞磺醯基]乙氧基)乙-1-胺(227mg，0.43mmol，1.00當量)、DSC(133mg，0.52mmol，1.20當量)。在此之後，添加DIEA(0.11mL，1.50當量)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之溶液。在室溫下攪拌溶液1h。向此物質中添加 (2R,3R,4R,5S)-6-胺基己烷-1,2,3,4,5-五醇(102mg，0.56mmol，1.30當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。濾出固體。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下來純化：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱；5μm 19×150mm；移動相，10mM NH4HCO3水溶液及MeCN(10min內25.0% MeCN至50.0%)；偵測器，UV 220nm。由此產生65.8mg(21%)呈白色固體狀之1-[2-(2-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]亞磺醯基]乙氧基)乙基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-491)。MS(ES,m/z)：734.4[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CD 3 OD)δ 8.65(s,1H),8.48(d,J=5.1Hz,1H),7.56(t,J=1.3Hz,2H),7.43-7.20(m,5H),7.01(td,J=7.4,1.2Hz,1H),4.46(s,2H),3.90-3.82(m,1H),3.82-3.56(m,7H),3.56-3.47(m,3H),3.45-3.35(m,1H),3.29(d,J=5.1Hz,2H),3.14-3.00(m,3H),1.02(dd,J=11.1,6.9Hz,4H),0.60(dd,J=6.1,1.9Hz,2H),0.36(p,J=3.0Hz,2H)。
實例89：1-[2-(2-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯基]乙氧基)乙基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-492)
Figure 111129205-A0101-12-0510-210
步驟1. N-[2-(2-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯基]乙氧基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(中間物492a)
25mL圓底燒瓶中裝入N-[2-(2-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯基]硫基]乙氧基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(400mg，0.65mmol，1.00當量)於THF(10mL)中之溶液。在0℃下攪拌溶液5min。在此之後，在0℃下在攪拌下逐滴添加RuCl3(4mg，0.02mmol，0.03當量)於水(2mL)中之溶液。在0℃下在攪拌下向此物質中逐滴添加NaIO4(702mg，3.28mmol，5.00當量)於水(8mL)中之溶液。於水/冰浴中在室溫下攪拌所得溶液1-2h。用80mL H2O稀釋所得溶液。用2×40mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。用1×50mL鹽水洗滌所得混合物。混合物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。由此產生400mg(95%)呈黃色油狀之N-[2-(2-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯基]乙氧基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(492a)。
步驟2. 2-(2-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基] 環丙氧基]甲基)苯]磺醯基]乙氧基)乙-1-胺(中間物492b)
25mL圓底燒瓶中裝入N-[2-(2-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯基]乙氧基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(400mg，0.62mmol，1.00當量)。在0℃下攪拌溶液5min。在此之後在0℃下在攪拌下逐滴添加鹽酸/二噁烷(4.5/9mL)。於水/冰浴中在室溫下攪拌所得溶液0.5-1h。用50mL H2O稀釋所得溶液。用碳酸鈉(1mol/L)將溶液之pH值調節至8。用2×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。用1×80mL鹽水洗滌所得混合物。混合物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。由此產生330mg(98%)呈黃色油狀之2-(2-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯基]乙氧基)乙-1-胺(492b)。
步驟3. 1-[2-(2-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯基]乙氧基)乙基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-492)
25mL圓底燒瓶中裝入2-(2-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯基]乙氧基)乙-1-胺(330mg，0.61mmol，1.00當量)及DSC(187mg，0.73mmol，1.20當量)。在此之後，添加DIEA(0.15mL，1.50當量)於DMF(8mL)中之溶液。在室溫下攪拌溶液1h。向此物質中添加(2R,3R,4R,5S)-6-胺基己烷-1,2,3,4,5-五醇(143mg，0.79mmol，1.30當 量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。濾出固體。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下來純化：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱；5μm 19×150mm；移動相，10mM NH4HCO3水溶液及MeCN(8min內30.0% MeCN至41.0%)；偵測器，UV 220nm。由此產生121.2mg(27%)呈白色固體狀之1-[2-(2-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯基]乙氧基)乙基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-492)。MS(ES,m/z)：750.3[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.66(d,J=0.7Hz,1H),8.48(d,J=5.1Hz,1H),7.78(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.69(d,J=2.3Hz,1H),7.59(d,J=8.3Hz,1H),7.43-7.31(m,2H),7.29-7.19(m,2H),7.03(td,J=7.3,1.5Hz,1H),4.48(s,2H),3.82-3.51(m,9H),3.47(t,J=5.7Hz,2H),3.41-3.30(m,2H),3.20-3.04(m,3H),1.08-0.94(m,4H),0.66-0.56(m,2H),0.44-0.35(m,2H)。
實例90：1-(2-(2-(4-氯-3-((1-(4-(2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯硫基)乙氧基)乙基)-3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)脲(I-493)
Figure 111129205-A0101-12-0513-211
步驟1. 3-(1-(5-溴-2-氯苯甲氧基)環丙基)-4-(2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)吡啶(中間物493a)
在0℃下將氫化鈉(於油中60%，116mg，2.8mmol)添加至1-(4-(2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)吡啶-3-基)環丙醇(A26)(398mg，1.40mmol)及4-溴-2-(溴甲基)-1-氯苯(480mg，1.69mmol)於DMF(8.0mL)之溶液中。在20分鐘之後，藉由添加50%飽和NaHCO3(40mL)淬滅反應物。將產物萃取至EtOAc(3×30mL)中。用水(2×25mL)及鹽水(25mL)洗滌合併之有機層，乾燥(Na2SO4)且濃縮。粗產物與另一次運作(0.35mmol等級)組合且藉由急驟層析(40g SiO2，用0-40% EtOAc/DCM溶離)純化，得到標題化合物(564mg，66%)。
步驟2. 2-(2-(4-氯-3-((1-(4-(2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)乙基)苯硫基)乙氧基)乙基胺基甲酸第三丁酯(中間物493b)
將3-(1-(5-溴-2-氯苯甲氧基)環丙基)-4-(2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)吡啶(564mg，1.16mmol)及 2-(2-巰基乙氧基)乙基胺基甲酸第三丁酯(310mg，1.40mmol)溶解於二噁烷(15mL)中。將燒瓶抽成真空且接著用氮氣吹掃。重複此操作4次。添加Xantphos(60mg，0.10mmol)、Pd2(dba)3(53mg，0.058mmol)及DIEA(0.40mL，2.32mmol)且重複抽成真空/氮氣淨化循環5次。在100℃下加熱反應物3小時，此時使其冷卻，濃縮且藉由矽膠急驟層析(50-80% EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物(493b)(660mg，90%)。
步驟3. 2-(2-(4-氯-3-((1-(4-(2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯硫基)乙氧基)乙胺(中間物493c)
將三氟乙酸(0.5mL)添加至2-(2-(4-氯-3-((1-(4-(2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯硫基)乙氧基)乙基胺基甲酸第三丁酯(494b，43mg，0.068mmol)於DCM(0.5mL)中之溶液中。在45分鐘之後，減壓移除溶劑。添加10%Na2CO3(5mL)且用DCM(4×10mL)萃取產物。用水(5mL)及鹽水(5mL)洗滌合併之有機層，且接著乾燥(Na2SO4)且濃縮，得到粗胺(493c)。
步驟4. 1-(2-(2-(4-氯-3-((1-(4-(2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯硫基)乙氧基)乙基)-3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)脲(I-493)
2-(2-(4-氯-3-((1-(4-(2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯硫基)乙氧基)乙胺 (493c)於DMF(0.7mL)中之溶液用碳酸二丁二醯亞胺酯(19mg，0.075毫莫耳)處理且在室溫下攪拌。在30分鐘之後，胺耗盡。添加D-還原葡糖胺(24.5mg，0.136mmol)且在60℃下加熱反應物。在加熱30分鐘之後，藉由LC/MS反應完成。用1：1 MeCN/水稀釋冷卻之反應混合物且藉由逆相HPLC(MeCN/0.01M NH4HCO3)純化，得到標題化合物(I-493)(33mg)。MS(ES,m/z)：734.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.65(s,1H),8.53(d,J=5.1Hz,1H),7.37-7.31(m,3H),7.23(s,2H),7.04(t,J=7.7Hz,1H),6.97(s,1H),6.55(d,J=8.2Hz,1H),4.92(m,1H),4.74(t,J=6.9Hz,2H),4.36(s,2H),4.32(t,J=5.3Hz,2H),3.78-3.67(m,4H),3.63-3.59(m,4H),3.47(t,J=5.4Hz,2H),3.38(dd,J=13.7Hz,J=4.3Hz,1H),3.27(t,J=5.3Hz,2H),3.17(dd,J=13.9Hz,J=6.7Hz,1H),3.07(t,J=6.6Hz),1.05(s,4H)。
實例91：1-[5-([4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]硫基)戊基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-494)
Figure 111129205-A0101-12-0516-212
步驟1. N-[(2-氯-5-碘苯基)甲基]-1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(中間物494a)
100mL圓底燒瓶中裝入2-氯-5-氯苯甲醛(500mg，1.88mmol，1.10當量)於DCM(50mL)中之溶液。在此之後添加1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(500mg，1.88mmol，1.00當量)。在室溫下攪拌混合物1h。向此物質中在0℃下添加NaBH(OAc)3(1.5g，7.08mmol，4.00當量)及AcOH(0.05mL，0.01當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔1夜。接著藉由添加500mL水淬滅反應物。用3×100mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚 (1：3)一起施用於矽膠管柱上。由此產生600mg(62%)呈灰白色固體狀之N-[(2-氯-5-碘苯基)甲基]-1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(494a)。
步驟2. 5-([4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]硫基)戊酸乙酯(中間物494b)
50mL圓底燒瓶中裝入N-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]-1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(800mg，1.70mmol，1.20當量)、5-硫基戊酸乙酯(230mg，1.42mmol，1.00當量)、二噁烷(15mL)、Xantphos(96mg，0.17mmol，0.10當量)、Pd(dba)3(65mg，0.05當量)及DIEA(366mg，2.83mmol，2.00當量)。於油浴中在110℃下攪拌所得溶液隔夜。用100mL乙酸乙酯稀釋所得溶液。用2×100mL鹽水洗滌所得混合物。混合物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。粗產物(1g)藉由急驟層析在以下條件(IntelFlash-1)下來純化：管柱，矽膠；移動相，在30min內石油醚：乙酸乙酯=100：0增加至石油醚：乙酸乙酯=50：50；偵測器，UV 254nm。獲得880mg產物。由此產生880mg(粗)呈無色油狀之5-([4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]硫基)戊酸乙酯(494b)。
步驟3. 5-([4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]硫基)戊-1-醇(中間物494c)
50mL圓底燒瓶中裝入5-([4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]硫基)戊 酸乙酯(880mg，1.60mmol，1.00當量)、THF(20mL)及LiAlH4(150mg，3.95mmol，2.50當量)。在室溫下攪拌所得溶液30min。用50mL乙酸乙酯稀釋所得溶液。用2×50mL鹽水洗滌所得混合物。混合物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。粗產物(800mg)藉由急驟層析在以下條件(IntelFlash-1)下來純化：管柱，矽膠；移動相，在30min內石油醚：乙酸乙酯=100：0增加至石油醚：乙酸乙酯=50：50；偵測器，UV 254nm。獲得750mg產物。由此產生750mg(92%)呈無色油狀之5-([4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]硫基)戊-1-醇(494c)。
步驟4. 甲烷磺酸5-([4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]硫基)戊酯(中間物494d)
50mL圓底燒瓶中裝入5-([4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]硫基)戊-1-醇(750mg，1.47mmol，1.00當量)、DCM(20mL)、MsCl(420mg，3.68mmol，2.50當量)及DIEA(880mg，6.81mmol，5.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液1h。用50mL H2O稀釋所得溶液。用2×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。粗產物(700mg)藉由急驟層析在以下條件(IntelFlash-1)下來純化：管柱，矽膠；移動相，在30min內乙酸乙酯：石油醚=100：0增加至乙酸乙酯：石油醚 =50：50；偵測器，UV 254nm。獲得600mg產物。由此產生600mg(69%)呈無色油狀之5-([4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]硫基)戊基甲烷磺酸酯(494d)。
步驟5. N-([5-[(5-疊氮基戊基)硫基]-2-氯苯基]甲基)-1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(中間物494e)
100mL圓底燒瓶中裝入甲烷磺酸5-([4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]硫基)戊酯(600mg，1.02mmol，1.00當量)、DMSO(10mL)及NaN3(167mg，2.57mmol，2.50當量)。於油浴中在50℃下攪拌所得溶液隔1夜。用50mL乙酸乙酯稀釋所得溶液。用3×30mL鹽水洗滌所得混合物。混合物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。由此產生500mg(92%)呈無色油狀之N-([5-[(5-疊氮基戊基)硫基]-2-氯苯基]甲基)-1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(494e)。
步驟6. N-([5-[(5-胺基戊基)硫基]-2-氯苯基]甲基)-1-[4-(2-環丙氧基-苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(中間物494f)
250mL圓底燒瓶中裝入N-([5-[(5-疊氮基戊基)硫基]-2-氯苯基]甲基)-1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(500mg，0.94mmol，1.00當量)、EtOH(20mL)及Rh/C(400mg)。在室溫下在1atm H2下攪拌所得混合物隔夜。用50mL甲醇稀釋所得混合物且濾出固體。真空濃縮所得溶液。由此產生400mg(84%)呈無 色油狀之N-([5-[(5-胺基戊基)硫基]-2-氯苯基]甲基)-1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(494f)。
步驟7. 1-[5-([4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]硫基)戊基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-494)
25mL圓底燒瓶中裝入DSC(121mg，0.47mmol，1.20當量)、DIEA(77mg，0.60mmol，1.50當量)、N,N-二甲基甲醯胺(5mL)、N-([5-[(5-胺基戊基)硫基]-2-氯苯基]甲基)-1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(200mg，0.39mmol，1.00當量)、(2R,3R,4R,5S)-6-胺基己烷-1,2,3,4,5-五醇(214mg，1.18mmol，3.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。濾出固體。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下來純化：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱，5μm，19×150mm；移動相，10mM NH4HCO3之水溶液及MeCN(8min內37.0% MeCN至45.0%)；偵測器，UV 220nm。由此產生61.9mg(22%)呈淺黃色油狀之1-[5-([4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基]硫基)戊基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲(I-494)。MS(ES,m/z)：715[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.425(2H,s),0.644(2H,s),0.900(4H,m),1.455(4H,m),1.611(2H,m),2.877(2H,m),3.090(2H,m),3.106(1H,m),3.307(1H,m),3.631(9H,m),7.152(1H,m),7.216(5H,m),7.461(2H,m),8.449(1H,m),8.461(1H, m)。
實例92：5-([6-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]-5-甲基吡啶-2-基]硫基)-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]戊醯胺(I-495)
Figure 111129205-A0101-12-0521-213
步驟1. 5-([6-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]-5-甲基吡啶-2-基]硫基)戊酸乙酯(中間物495a)
100mL圓底燒瓶中裝入5-[(6-甲醯基-5-甲基吡啶-2-基)硫基]戊酸乙酯(120mg，0.43mmol，1.00當量)。在此之後，在0℃下分數批添加1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(170.4mg，0.64mmol，1.50當量)於DCM(5.0mL)中之溶液及NaBH(OAc)3(543.2mg，2.56mmol，6.00當量)。於水/冰浴中在室溫下攪拌所得溶液4-5h。用20mL DCM稀釋所得溶液。接著藉由添加30mL水淬滅反應物。用20mL二氯甲烷萃取所得溶液且合併有機層。用2×30mL水及2×30mL鹽水洗滌 所得混合物。混合物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(2.5：1)一起施用於矽膠管柱上。由此產生107mg(47%)呈無色油狀之5-([6-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]-5-甲基吡啶-2-基]硫基)戊酸乙酯(495a)。
步驟2. 5-([6-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]-5-甲基吡啶-2-基]硫基)戊酸(中間物495b)
500mL圓底燒瓶(1 atm)中裝入5-([6-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]-5-甲基吡啶-2-基]硫基)戊酸乙酯(167mg，0.31mmol，1.00當量)於EtOH(6mL)中之溶液。在此之後在攪拌下逐滴添加水(0.5mL)。向此物質中添加LiOH(45.2mg，1.89mmol，6.00當量)。於油浴中在50℃下攪拌所得溶液1h。用鹽酸(1mol/L)將溶液之pH值調節至7。用2×30mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。用2×20mL水及2×20mL鹽水洗滌所得混合物。混合物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。由此產生150mg(95%)呈無色油狀之5-([6-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]-5-甲基吡啶-2-基]硫基)戊酸(495b)。
步驟3. 5-([6-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]-5-甲基吡啶-2-基]硫基)-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]戊醯胺(I-495)
在惰性氮氣氛圍下吹掃且維持之25mL圓底燒瓶中裝入於DMF(6mL)中之5-([6-[([1-[4-(2-環丙氧 基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]-5-甲基吡啶-2-基]硫基)戊酸(75mg，0.15mmol，1.00當量)、(2R,3R,4R,5S)-6-(甲胺基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(54.5mg，0.28mmol，2.00當量)、HATU(113.1mg，0.30mmol，2.00當量)及DIEA(100mg，0.77mmol，4.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。濾出固體。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下來純化：管柱，Gemini-NX 5μ C18 110A，AXIA Packed，150×21.2mm；移動相，具有10mM NH4HCO3之水及MeCN(8min內25% MeCN至55%)；偵測器，UV 254nm。由此產生52.9mg(52%)呈灰白色固體狀之5-([6-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]-5-甲基吡啶-2-基]硫基)-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]戊醯胺(I-495)。MS(ES,m/z)：681.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CD 3 OD)δ 8.66(s,1H),8.50(d,J=4.9Hz,1H),7.48-7.33(m,2H),7.21(dd,J=7.5,1.4Hz,2H),7.13-7.03(m,2H),6.94(d,J=7.9Hz,1H),3.93(d,J=3.5Hz,1H),3.80-3.59(m,8H),3.54(dd,J=6.2,3.2Hz,1H),3.42(d,J=7.6Hz,1H),3.05(s,5H),2.32(d,J=7.0Hz,2H),2.16(s,3H),0.89(s,3H),0.59(s,2H),0.45(s,2H)。
實例93：1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]-N-[[5-甲基-2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]甲基]環丙-1-胺(I-496)
Figure 111129205-A0101-12-0524-214
50mL圓底燒瓶中裝入1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺(70mg，0.26mmol，1.00當量)於二氯甲烷(5mL)中之溶液、5-甲基-2-(甲基硫基)嘧啶-4-甲醛(53mg，0.32mmol，1.20當量)、NaBH(OAc)3(167mg，0.79mmol，6.00當量)。在25℃下攪拌所得溶液隔夜。接著藉由添加50mL H2O淬滅反應物。用3×30mL二氯甲烷萃取所得溶液且合併有機層且經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。粗產物藉由以下條件來純化：管柱：XBridge製備型C18 OBD管柱，5μm，19×150mm；移動相一種：10mM NH4HCO3水溶液，移動相B：MeCN；流動速率：20mL/min；梯度：8min內35%B至65%B；254nm。由此產生46.7mg(42%)呈灰白色固體狀之1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]-N-[[5-甲基-2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]甲基]環丙-1-胺(I-496)。MS(ES,m/z)：419[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CD 3 OD)δ 8.57(s,1H),8.42(d,J=4.8Hz,1H),8.22(s,1H),7.44-7.51(m,2H),7.28(dd,J=7.6Hz,1H),7.12-7.16(m,2H),3.69(s,2H),3.52-3.56(m,1H),2.45(s,3H),2.12(s,3H),0.98(s,3H),0.82(s,2H),0.58(d,J=4.2Hz,2H),0.35-0.36(m,2H)。
實例94：4-[[3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)-4-乙基苯基]硫基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]丁醯胺(I-497)
Figure 111129205-A0101-12-0525-215
步驟1. 4-[[3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)-4-乙基苯基]硫基]丁酸乙酯(中間物497a)
在惰性氮氣氛圍下吹掃且維持之100mL圓底燒瓶中裝入4-[[3-(溴甲基)-4-乙基苯基]硫基]丁酸乙酯(300mg，0.87mmol，1.00當量)、1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-醇(232mg，0.87mmol，1.00當量)及DMF(16g，218.91mmol，251.96當量)。在此之後在0℃下逐份添加氫化鈉(70mg，0.02mmol，2.00當量，0.6%)。於水/冰浴中在0℃下攪拌所得溶液30min。接著藉由添加100mL NH4Cl淬滅反應物。用3×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。用1×50mL鹽水洗滌所得混合物。混合物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1：1)一起施用於矽膠管柱上。由此產生340mg(74%)呈黃色油狀之4-[[3- ([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)-4-乙基苯基]硫基]丁酸乙酯(497a)。
步驟2. 4-[[3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)-4-乙基苯基]硫基]丁酸(中間物497b)
50mL圓底燒瓶中裝入4-[[3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)-4-乙基苯基]硫基]丁酸乙酯(340mg，0.64mmol，1.00當量)、LiOH.H2O(81mg，1.93mmol，3.00當量)、MeOH(10mL)及水(2mL)。於油浴中在60℃下攪拌所得溶液2.5h。真空濃縮所得混合物。用20mL水稀釋所得溶液。用鹽酸(12mol/L)將溶液之pH值調節至3。用3×10mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。由此產生310mg(96%)呈黃色粗固體狀之4-[[3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)-4-乙基苯基]硫基]丁酸(497b)。
步驟3. 4-[[3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)-4-乙基苯基]硫基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]丁醯胺(I-497)
100mL圓底燒瓶中裝入4-[[3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)-4-乙基苯基]硫基]丁酸(150mg，0.30mmol，1.00當量)、(2R,3R,4R,5S)-6-胺基己烷-1,2,3,4,5-五醇(70mg，0.39mmol，1.20當量)、DIEA(0.2mL，4.00當量)、N,N-二甲基甲醯胺(5mL)、HATU(170mg，0.45mmol，1.50當量)。在 室溫下攪拌所得溶液2h。真空濃縮所得混合物。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下來純化：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱，5μm，19×150mm；移動相，10mM NH4HCO3之水溶液及MeCN(8min內29.0% MeCN至59.0%)；偵測器，254及220nm。由此產生57.3mg(29%)呈白色固體狀之4-[[3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)-4-乙基苯基]硫基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]丁醯胺(I-497)。MS(ES,m/z)：667[M+H]+；1H-NMR(300MHz,CD 3 OD)δ 8.68(s,1H),8.48(d,J=5.1Hz,1H),7.43-7.31(m,2H),7.30-7.13(m,3H),7.11-6.93(m,3H),4.88(s,1H),4.36(s,2H),3.85-3.52(m,7H),3.45(dd,J=13.7,4.6Hz,1H),3.23(dd,J=13.8,7.4Hz,1H),2.88(t,J=7.2Hz,2H),2.52-2.28(m,4H),1.87(p,J=7.4Hz,2H),1.14-0.87(m,7H),0.64(t,J=6.6Hz,2H),0.50-0.38(m,2H)。
實例95：4-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯基]硫基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]丁醯胺(I-498)
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步驟1. 4-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯基]硫基]丁酸甲酯(中間物498a)
50mL圓底燒瓶中裝入1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-醇(220mg，0.82mmol，1.00當量)、4-[[3-(溴甲基)-4-氯苯基]硫基]丁酸甲酯(320mg，0.95mmol，1.00當量)、DMF(12mL)及氫化鈉(70mg，2.92mmol，2.00當量)。於冰/鹽浴中在0℃下攪拌所得溶液2h。用100mL乙酸乙酯稀釋所得溶液。用1×50mL水及2×50mL鹽水洗滌所得混合物。固體在烘箱中減壓乾燥。粗產物藉由急驟層析在以下條件(IntelFlash-1)下來純化：管柱，矽膠；移動相，在30min內乙酸乙酯：石油醚=100：0增加至乙酸乙酯：石油醚=85：15；；偵測器，UV 254nm。獲得160mg產物。由此產生160mg(37%)呈淺黃色油狀之4-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯基]硫基]丁酸甲酯(498a)。
步驟2. 4-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯基]硫基]丁酸(中間物498b)
25mL圓底燒瓶中裝入4-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯基]硫基]丁酸甲酯(230mg，0.44mmol，1.00當量)、甲醇(5mL)、水(1mL)、LiOH(65mg，2.71mmol，6.00當量)。於油浴中在60℃下攪拌所得溶液1h。用鹽酸(1mol/L)將溶液之pH值調節至1.0。用3×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。由此產生220mg(98%)呈淺黃色油狀之4-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯基]硫基]丁酸(498b)。
步驟3. 4-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯基]硫基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]丁醯胺(I-498)
25mL圓底燒瓶中裝入4-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯基]硫基]丁酸(110mg，0.22mmol，1.00當量)、(2R,3R,4R,5S)-6-胺基己烷-1,2,3,4,5-五醇(130mg，0.72mmol，2.00當量)、HATU(180mg，0.47mmol，2.00當量)、DIEA(150mg，1.16mmol，4.00當量)及DMF(3mL)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。濾出固體。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下來純化：管柱，XBridge BEH C18 OBD製備型管柱，5μm，19mm 250mm；移動相，具有0.05% TFA之水及MeCN(8min內25.0% MeCN至49.0%)；偵測器，254nm。由此產生81.7mg(56%)呈 白色固體狀之4-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯基]硫基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]丁醯胺(I-498)。MS(ES,m/z)：673[M+H]+；1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ 0.39(2H,s),0.64(2H,d),1.19(4H,m),1.91(2H,m),2.37(2H,m),2.93(2H,m),3.22(1H,m),3.42(1H,m),3.71(8H,m),4.38(2H,s),6.95(1H,m),7.09(1H,m),7.21(2H,m),7.40(2H,m),7.51(2H,m),7.81(1H,m),8.72(1H,m),8.73(1H,m).
表15中之化合物I-499至I-695由市售、已知起始物質或本文揭示之適當中間物根據表15中所指定之實例之方法及熟習此項技術者通常已知之方法來製備。
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實例96：1-[4-(N-乙基[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯]磺醯胺基)丁基]-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羥基己-2-基]脲(I-696)
Figure 111129205-A0101-12-0558-246
步驟1. 3-[4-(N-乙基[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯]磺醯胺基)丁基]-1-[(2R,3R,4R,5S,6R)-2,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)氧雜環己烷-3-基]脲(中間物696a)
100mL圓底燒瓶中裝入N-(4-胺基丁基)-4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]-N-乙基苯-1-磺醯胺(140mg，0.25mmol，1.00當量)、N,N-二甲基甲醯胺(4mL)、DSC(76mg，1.20當量)、DIEA(148mg，1.15mmol，5.00當量)。在室溫 下攪拌所得溶液1.5h。向此物質中添加(2R,3R,4R,5S,6R)-3-胺基-6-(羥基甲基)氧雜環己烷-2,4,5-三醇鹽酸鹽(159mg，0.74mmol，3.00當量)，在室溫下攪拌所得溶液隔夜。接著藉由添加10mL水淬滅反應物。用6×10mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。由此產生150mg(79%)呈淺黃色油狀之3-[4-(N-乙基[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯]磺醯胺基)丁基]-1-[(2R,3R,4R,5S,6R)-2,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)氧雜環己烷-3-基]脲(696a)。
步驟2. 1-[4-(N-乙基[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯]磺醯胺基)丁基]-3-[(2S,3R,4S,5R]-1,3,4,5,6-五羥基己-2-基]脲(I-696b)
50mL圓底燒瓶中裝入3-[4-(N-乙基[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯]磺醯胺基)丁基]-1-[(2R,3R,4R,5S,6R)-2,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)氧雜環己烷-3-基]脲(190mg，0.25mmol，1.00當量)、甲醇(5mL)、NaBH4(18mg，0.48mmol，2.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液1h。接著藉由添加0.5mL水淬滅反應物。濾出固體。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下來純化：管柱，Gemini-NX C18 AXAI Packed，21.2×150mm 5μm；移動相，10mM NH4HCO3水溶液及MeCN(12min內36.0% MeCN至40.0%)；偵測器，UV 220nm。由此產生25.7mg(13%)呈白色固體狀 之1-[4-(N-乙基[4-氯-3-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯]磺醯胺基)丁基]-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羥基己-2-基]脲(I-696b)：(ES,m/z)：[M+1]=776。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 0.40(s,2H),0.64(s,2H),0.82(s,2H),0.92(s,2H),1.08(t,J=7.1Hz,3H),1.48(d,J=7.9Hz,2H),1.57(d,J=7.7Hz,2H),3.08-3.23(m,7H),3.48(p,J=1.6Hz,1H),3.53-3.72(m,6H),3.72-3.80(m,3H),3.80-3.90(m,1H),3.96(dd,J=4.9,2.8Hz,1H),7.11(ddd,J=8.0,5.2,3.2Hz,1H),7.15-7.20(m,1H),7.22-7.27(m,1H),7.43-7.48(m,2H),7.54(d,J=8.3Hz,1H),7.65(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),7.69(d,J=2.3Hz,1H),8.46(d,J=5.1Hz,1H),8.58(d,J=0.7Hz,1H)。
實例97：3-[1-[(2-氯-5-[甲基[4-([[(3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羥基己-2-基]胺甲醯基]胺基)丁基]胺磺醯基]苯基)甲氧基]環丙基]-4-(2-環丙氧基-苯基)吡啶-1-鎓-1-醇鹽(I-697)
Figure 111129205-A0101-12-0560-247
在惰性氮氣氛圍下吹掃且維持之100mL圓底燒瓶中裝入1-(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯胺基]丁基)-3-[(3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羥基-己-2-基]脲I-389(110mg，0.14mmol，1.00當量)、二氯甲烷(10mL)、m-CPBA(29.9mg，1.20當量)。在室溫下攪拌所得溶液1h。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下來純化：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱；5μm 19×150mm；移動相，水(0.05% NH3/H2O)及MeCN(10min內25.0% MeCN至36.0%)；偵測器，UV 254nm。由此產生48.5mg(43%)呈白色固體狀之3-[1-[(2-氯-5-[甲基[4-([[(3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羥基己-2-基]胺甲醯基]胺基)丁基]胺磺醯基]苯基)甲氧基]環丙基]-4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-1-鎓-1-醇鹽(I-697)：(ES,m/z)：[M+1]：779；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 0.41(dt,J=5.5,2.6Hz,2H),0.63(t,J=6.2Hz,2H),1.01-1.12(m,4H),1.48-1.61(m,4H),2.67(s,3H),2.97(t,J=6.6Hz,2H),3.14(t,J=6.5Hz,2H),3.52-3.72(m,6H),3.72-3.89(m,2H),3.96(dd,J=4.9,2.8Hz,1H),4.50(s,2H),7.03(td,J=7.4,1.3Hz,1H),7.28-7.45(m,4H),7.49-7.60(m,2H),7.65(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),8.30(dd,J=6.6,2.0Hz,1H),8.47(d,J=2.0Hz,1H)。
實例98：4-[3-[1-([2-氯-5-[(2S)-6-([[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4, 5,6-五羥基己-2-基]胺甲醯基]胺基)己-2-基]苯基]甲氧基)環丙基]-1-氧離子基吡啶-1-鎓-4-基]-3-環丙氧基苯-1-化物(I-698)
Figure 111129205-A0101-12-0562-248
化合物I-698由1-[(5S)-5-[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯基]己基]-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羥基己-2-基]脲根據I-697中所用之程序來製備，得到68.3mg(36%)呈白色固體狀之所需化合物。MS(ES,m/z)：[M+1]：714；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 0.40(s,2H),0.63(dd,J=6.3,1.8Hz,2H),0.98(s,2H),1.05(d,J=4.8Hz,2H),1.15-1.31(m,4H),1.44(s,2H),1.54(d,J=7.8Hz,2H),2.56-2.65(m,1H),3.05(q,J=6.5Hz,2H),3.51-3.72(m,6H),3.79(ddd,J=25.3,10.5,4.2Hz,2H),3.95(dd,J=4.9,2.9Hz,1H),4.42(s,2H),4.59(s,1H),6.90(d,J=2.1Hz,1H),6.97-7.10(m,2H),7.22(d,J=8.2Hz,1H),7.30-7.45(m,4H),8.29(dd,J=6.6,2.0Hz,1H),8.45(d,J=2.0Hz,1H)。
實例99：3-[1-[(2-氯-5-[乙基[4-([[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺甲醯基]胺基)丁基]胺磺醯基]苯基)甲氧 基]環丙基]-4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-1-鎓-1-醇鹽(I-699)
Figure 111129205-A0101-12-0563-249
化合物I-699由1-(4-[N-乙基[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯胺基]丁基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲根據I-697中所用之程序來製備，得到59.8mg(59%)呈白色固體狀之3-[1-[(2-氯-5-[乙基[4-([[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺甲醯基]胺基)丁基]胺磺醯基]苯基)甲氧基]環丙基]-4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-1-鎓-1-醇鹽(I-699)：MS(ES,m/z)：[M+1]：793；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 0.41(s,2H),0.58-0.68(m,2H),1.01-1.12(m,7H),1.51(dq,J=33.3,7.8Hz,4H),3.06-3.22(m,7H),3.27(s,1H),3.39(dd,J=13.9,4.5Hz,1H),3.53-3.81(m,6H),4.49(s,2H),6.99-7.08(m,1H),7.28-7.46(m,4H),7.54(dd,J=5.3,3.1Hz,2H),7.68(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),8.31(dd,J=6.6,2.0Hz,1H),8.47(d,J=2.0Hz,1H)。
實例100：2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯酚(I-700)
Figure 111129205-A0101-12-0564-250
步驟1. 三氟甲烷磺酸2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯酯(中間物700a)
在惰性氮氣氛圍下吹掃且維持之100mL圓底燒瓶中裝入三氟甲烷磺酸2,5-二氯-3-甲醯基苯基酯(B2c400mg，1.24mmol，1.00當量)、二氯甲烷(30mL)、1-[2-(2-環丙氧基苯基)苯基]環丙-1-胺(329.76mg，1.24mmol，1.00當量)。在此之後添加乙酸(0.1mL)。在室溫下攪拌混合物1h。向此物質中添加NaBH(OAc)3(1.31g，6.18mmol，5.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。用3×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。由此產生709.95mg(粗)呈黃色油狀之三氟甲烷磺酸2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基酯。
步驟2. 2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯酚(I-700)
在惰性氮氣氛圍下吹掃且維持之100mL圓底燒瓶中裝入三氟甲烷磺酸2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯基酯(709.95mg，1.24mmol，1.00當量)、甲苯(20mL)、Cs2CO3(1.21 g，3.70mmol，3.00當量)。於油浴中在80℃下攪拌所得溶液隔夜。用3×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下來純化：管柱，SunFire製備型C18 OBD管柱，19×150mm 5μm 10nm；移動相，10mM NH4HCO3水溶液及MeCN(10min內55.0% MeCN至65.0%)；偵測器，UV 254nm。由此產生200.6mg(37%)呈白色固體狀之2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]苯酚(I-700)：MS(ES,m/z)：[M+1]：441；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 0.32-0.41(m,2H),0.64(td,J=5.6,2.1Hz,4H),0.76(d,J=2.3Hz,2H),1.86(t,J=7.5Hz,1H),3.45(d,J=7.4Hz,2H),3.71(tt,J=6.0,2.9Hz,1H),6.91(s,1H),6.98-7.10(m,2H),7.14(s,1H),7.21-7.28(m,1H),7.37-7.47(m,2H),8.45(d,J=4.9Hz,1H),8.56(s,1H),10.48(s,1H)。
實例101：氯化3-(1-(2-氯-5-(N-乙基-N-(4-(3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)脲基)丁基)胺磺醯基)苯甲氧基)環丙基)-4-(2-環丙氧基苯基)-1-(特戊醯氧基甲基)吡啶鎓(I-701)
Figure 111129205-A0101-12-0565-251
步驟1. 氯化3-(1-(2-氯-5-(N-乙基-N-(4-(3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)脲基)丁基)胺磺醯基)苯甲氧基)環丙基)-4-(2-環丙氧基苯基)-1-(特戊醯氧基甲基)吡啶鎓
在50mL圓底燒瓶中漿化於MeCN(0.5mL)中之4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)-N-乙基-N-(4-(3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)脲基)丁基)(I-390)(100mg，0.13mmol，1.0當量)及NaI(19mg，0.129mmol，1.0當量)。添加特戊酸氯甲酯(21.3mg，0.142mmol，1.1當量)且將反應混合物加熱至60℃，此時形成黃色溶液且反應容器用箔覆蓋。在5小時之後，LCMS指示完全轉化。使反應混合物冷卻且用IPA：MeCN(3：1，25mL)稀釋。添加Dowex 1×2 Cl-樹脂(1.7g，用MeOH洗滌)且TLC指示完全轉化成氯化物鹽。過濾混合物且藉由急驟層析(12g SiO2，DCM至20%於DCM中之MeOH)純化。凍乾，得到60mg(50%)呈白色固體狀之標題化合物。MS(ES,m/z)：891.13[M-Cl]+；1H-NMR(D2O,ppm)：δ 8.89(s,1H),8.69(d,J=6.4Hz,1H),7.68(d,J=6.3Hz,1H),7.44-7.37(m,1H,7.29(d,J=8.4Hz,1H),7.20(d,J=7.3Hz,1H),7.12(dd,J=13.0,8.1Hz,2H),7.04(s,1H),6.80(s,1H),6.14(s,2H),4.16(s,2H),3.50(d,J=2.8Hz,1H),3.47(s,1H),3.45-3.40(m,2H),3.37-3.28(m,3H),3.03(d,J=4.5Hz,1H),2.84(dt,J=21.2,7.2Hz,5H),2.73(t, J=6.8Hz,2H),1.19(s,2H),1.07(s,2H),0.98(d,J=20.5Hz,4H),0.89(s,9H),0.73(t,J=7.1Hz,3H),0.36(d,J=7.4Hz,2H),0.10(s,1H)。
實例102：氯化1-(((2-乙醯氧基乙基)(甲基)胺甲醯氧基)甲基)-3-(1-(2-氯-5-(N-乙基-N-(4-(3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)脲基)丁基)胺磺醯基)苯甲氧基)環丙基)-4-(2-環丙氧基苯基)吡啶鎓(I-702)
Figure 111129205-A0101-12-0567-252
步驟 1. 乙酸2-(((氯甲氧基)羰基)(甲基)胺基)乙酯(中間物702a)
在N2氛圍下使2-(甲胺基)乙醇(292mg，3.9mmol，1.0當量)及DIEA(505mg，3.9mmol，1.0當量)於DCM(25mL)中之溶液冷卻至0℃。逐滴添加氯甲酸氯甲酯(521mg，4.0mmol，1.05當量)且在0℃下保持反應1小時，此時TLC指示無起始物質剩餘。在0℃下依序添加DIEA(645mg，5.0mmol，1.3當量)及Ac2O(400mg，3.9mmol，1.0當量)、DMAP(5mg， 催化量)。移除冰浴。在50分鐘之後，反應完成且用HCl(0.25M，20mL)淬滅反應混合物且接著相繼用水(10mL)及鹽水(10mL)洗滌。所得溶液經Na2SO4乾燥且藉由急驟層析(24g SiO2，DCM至100%EtOAc，ELSD偵測器)純化，得到910mg(定量)呈澄清油狀之中間物702a。
步驟2. 氯化1-(((2-乙醯氧基乙基)(甲基)胺甲醯氧基)甲基)-3-(1-(2-氯-5-(N-乙基-N-(4-(3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)脲基)丁基)胺磺醯基)苯甲氧基)環丙基)-4-(2-環丙氧基苯基)吡啶鎓(I-702)
4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)-N-乙基-N-(4-(3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)脲基)丁基)苯磺醯胺I-390(100mg，0.129mmol，1.0當量)、NaI(19mg，0.129mmol，1.0當量)於MeCN(0.5mL)中之漿料中添加於MeCN(0.5mL)中之乙酸2-(((氯甲氧基)羰基)(甲基)胺基)乙酯(30mg，0.142mmol，1.1當量)。將反應混合物加熱至60℃且用箔包裹。在2小時之後，再添加乙酸2-(((氯甲氧基)羰基)(甲基)胺基)乙酯(10mg，0.048mmol，0.37當量)。再在3小時之後反應完成。使反應混合物冷卻且用IPA：MeCN(3：1，25mL)稀釋。添加Dowex 1×2 Cl-樹脂(1.45g，用MeOH洗滌)且TLC指示完全轉化成氯化物鹽。過濾所得混合物且藉由急驟層析(12g SiO2，DCM至20%於DCM中之MeOH)純化。凍乾，得到63mg (51%)呈白色固體狀之標題化合物I-702。MS(ES,m/z)：950.14[M-Cl]+；1H-NMR D2O,ppm)：δ 9.23(d,J=7.7Hz,1H),9.08-8.96(m,1H),8.02(d,J=6.2Hz,1H),7.72(d,J=8.4Hz,1H),7.62(d,J=8.5Hz,1H),7.52(dd,J=12.1,6.3Hz,2H),7.39(s,2H),7.12(t,J=7.4Hz,1H),6.45(d,J=13.9Hz,2H),5.14(d,J=5.9Hz,1H),4.52(d,J=5.5Hz,2H),4.25(dt,J=16.3,5.2Hz,2H),3.93-3.75(m,5H),3.75-3.59(m,5H),3.59-3.44(m,1H),3.38(dd,J=4.4Hz,1H),3.29-3.11(m,6H),3.11-2.98(m,4H),2.94(d,J=7.8Hz,2H),2.78(s,1H),2.19-1.99(m,1H),1.97(s,1H),1.90(s,1H),1.53(s,2H),1.42(d,J=7.9Hz,2H),1.30(d,J=23.5Hz,4H),1.06(t,J=7.1Hz,3H),0.73(s,2H),0.49(s,1H)。
實例103：5-[6-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]-5-甲基吡啶-2-基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]戊醯胺三鹽酸鹽(I-703)
Figure 111129205-A0101-12-0569-253
步驟1. 5-[6-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]-5-甲基吡啶-2-基]戊酸酯(中間物703a)
向5-(6-甲醯基-5-甲基吡啶-2-基)戊酸甲酯(B11)(160mg，0.68mmol，1.00當量)、中間物A1(182mg，0.68mmol，1.00當量)於二氯甲烷(10mL)及AcOH(0.01mL)中之溶液中添加NaBH(OAc)3(721mg)。於油浴中在25℃下攪拌所得溶液隔夜。接著藉由添加5mL水淬滅反應混合物。用3×10mL二氯甲烷萃取所得溶液且合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1/100-20/100)一起施用於矽膠管柱上。由此產生200mg(60%)呈淺棕色固體狀之5-[6-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]-5-甲基吡啶-2-基]戊酸甲酯(703a)。
步驟2. 5-[6-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]-5-甲基吡啶-2-基]戊酸(中間物703b)
向5-[6-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]-5-甲基吡啶-2-基]戊酸甲酯(200mg，0.41mmol，1.00當量)於甲醇(5mL)中溶液中添加於水(1mL)中之LiOH.H2O(52mg，1.24mmol，3.01當量)。於油浴中在60℃下攪拌所得溶液1h。用HCl(2mol/L)將溶液之pH值調節至7。用3×10mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。由此產生150mg(77%)呈淺棕色固體狀之5-[6-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]-5- 甲基吡啶-2-基]戊酸(703b)。
步驟3. 5-[6-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]-5-甲基吡啶-2-基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]戊醯胺三鹽酸鹽(I-703)
向5-[6-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]-5-甲基吡啶-2-基]戊酸(150mg，0.32mmol，1.00當量)、(2R,3R,4R,5S)-6-胺基己烷-1,2,3,4,5-五醇(86.5mg，0.48mmol，1.50當量)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)及DIEA(123mg，0.95mmol，2.99當量)中之溶液中添加HATU(362.5mg，0.95mmol，3.00當量)。於油浴中在25℃下攪拌所得溶液隔夜。用5mL H2O稀釋所得溶液。用4×10mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。濾出固體。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下來純化：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱，5μm，19×150mm；移動相，10mmol NH4HCO3水溶液及ACN(10min內維持於37.0% ACN)；偵測器，UV 254nm。在凍乾之後，將產物溶解於2 ACN/20ml H2O中，添加10滴HCl(1M)。在凍乾之後，由此產生57.6mg(24%)呈白色固體狀之5-[6-[([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基]胺基)甲基]-5-甲基吡啶-2-基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]戊醯胺三鹽酸鹽(I-703)：(ES,m/z)：[M+1]：743。1H-NMR：(400MHz,MeOD,ppm)：δ 9.16(s,1H),8.87-8.87(d,1H),8.86-7.23(m,7H),4.91(s,2H),3.87-3.03(m, 10H),2.43(s,3H),2.35-2.331(t,2H),2.06(s,3H),1.79-1.70(m,4H),1.68-1.14(m,4H),0.78-0.58(m,4H)。
化合物I-704至I-709(表16)由市售、已知起始物質或本文揭示之適當中間物使用根據表16中所指定實例之方法及熟習此項技術者通常已知之方法來製備。
Figure 111129205-A0101-12-0572-254
實例104：2-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)-N-(2,5-二氯 苯甲基)丙-2-胺(I-723)
Figure 111129205-A0101-12-0573-255
步驟1. 2-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)丙-2-胺(中間物723a)
在室溫下攪拌三氯化鈰(417.8mg，1.695mmol，4.0當量)於THF(3mL)中之混合物2h且冷卻至-78℃。向混合物中逐滴添加甲基鋰(1.6M***溶液，1.06mL，1.70mmol，4.0當量)之溶液。在-78℃下攪拌反應混合物30分鐘。逐滴添加4-(2-環丙氧基苯基)菸鹼腈(A-1a，100mg，0.424mmol，1.0當量)於THF(0.5mL)中之溶液。使混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌隔夜。用幾滴氯化銨飽和水溶液淬滅反應物，之後添加28%氫氧化銨溶液(約1mL)，過濾所得混合物且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機萃取物，經Na2SO4乾燥，接著濃縮至乾燥。殘餘物藉由二氧化矽急驟管柱層析(移動相0-20% DCM/MeOH)來純化，得到10mg(9%)呈黃色糖漿狀之723a。
步驟2. 2-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)-N-(2,5-二氯苯甲基)丙-2-胺(I-723)
向2-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)丙-2-胺(710a，10mg，0.037mmol，1.0當量)於二氯乙烷 (0.5mL)中之混合物中添加2,5-二氯苯甲醛(6.5mg，0.037mmol，1.0當量)。在室溫下攪拌混合物30分鐘。添加NaBH(OAc)3(15.8mg，0.075mmol，2.0當量)及乙酸(2.1μL，0.037mmol，1.0當量)。在室溫下攪拌所得混合物3h且再添加NaBH(OAc)3(15.8mg，0.089mmol，2.4當量)。在室溫下攪拌混合物隔夜，用飽和碳酸氫鈉淬滅且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，乾燥，濃縮且藉由製備型HPLC純化，得到9.9mg(49%)呈黃色固體狀之I-723TFA鹽。MS(ES,m/z)：427.03[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.03(s,1H),8.63(d,J=5.1Hz,1H),7.62-7.43(m,5H),7.28(d,J=5.2Hz,1H),7.22(dd,J=7.5,1.7Hz,1H),7.14(td,J=7.3,1.3Hz,1H),4.12(s,2H),3.82(tt,J=6.0,2.9Hz,1H),1.69(s,3H),1.59(s,3H),0.81-0.61(m,2H),0.59-0.38(m,2H)。
實例105：4-(4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯乙基)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)苯甲醯胺(I-724)
Figure 111129205-A0101-12-0575-256
步驟1. 4-((4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)乙炔基)苯甲酸甲酯(中間物724a)
向3-(1-((2-氯-5-碘苯甲基)氧基)環丙基)-4-(2-環丙氧基苯基)吡啶(中間物488a，119.9mg，0.232mmol，1.0當量)於DMF(270μL)中之混合物中添加4-乙炔基苯甲酸甲酯(44.5mg，0.278mmol，1.2當量)、三乙胺(390μL)、Pd(PPh3)2Cl2(8.2mg，0.012mmol，0.05當量)CuI(4.4mg，0.023mmol，0.1當量)。在N2下在50℃下攪拌混合物隔夜，用乙酸乙酯稀釋，用水(2次)、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且殘餘物藉由二氧化矽急驟管柱層析用乙酸乙酯/己烷來純化，得到98.1mg(77%)呈黃色固體狀之724a。
步驟2. 4-(4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯乙基)苯甲酸甲酯(中間物724b)
向4-((4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3- 基)環丙氧基)甲基)苯基)乙炔基)苯甲酸甲酯(724a，94.2mg，0.171mmol)於乙酸乙酯(3mL)中之混合物中添加5wt% Rh/氧化鋁(95mg)。在氫氣下攪拌混合物3h且再添加5wt% Rh/氧化鋁(100mg)。在氫氣下攪拌所得混合物隔夜且過濾。濃縮濾液，得到91.6mg(97%)呈黃色糖漿狀之724b。
步驟3. 4-(4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯乙基)苯甲酸(中間物724c)
向4-(4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯乙基)苯甲酸甲酯(724b，91.6mg，0.166mmol，1當量)於THF(0.8mL)及水(0.4mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(10.4mg，0.248mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌混合物隔夜且添加NaOH之水溶液(5M，50μL，1.5當量)。攪拌所得混合物隔夜且再添加NaOH溶液(5M，50μL，1.5當量)。在室溫下攪拌混合物5h，用10%檸檬酸溶液酸化且用乙酸乙酯(2次)及DCM(5次)萃取。將合併之有機層乾燥且濃縮，得到74mg(82%)呈白色固體狀之724c。
步驟4. 4-(4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯乙基)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)苯甲醯胺(I-724)
向4-(4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯乙基)苯甲酸(724c，23.4mg，0.043 mmol，1.0當量)及D-還原葡糖胺(9.4mg，0.052mmol，1.2當量)於DMF(0.2mL)中之混合物中添加N,N-二異丙基乙胺(38μL，0.22mmol，5.0當量)及HATU(19.8mg，0.521mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌混合物1h且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之I-724(21.4mg，70%)。MS(ES,m/z)：703.3[M+H]+，1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.63(s,1H),8.47(d,J=5.1Hz,1H),7.74(d,J=7.6Hz,2H),7.40-7.30(m,2H),7.27(d,J=7.5Hz,1H),7.25-7.19(m,3H),7.15(d,J=8.2Hz,1H),7.01-6.94(m,2H),6.88(s,1H),4.35(s,2H),4.01-3.92(m,1H),3.84-3.76(m,2H),3.75-3.60(m,4H),3.56-3.41(m,2H),2.97-2.79(m,4H),1.00-0.87(m,4H),0.63-0.55(m,2H),0.42-0.33(m,2H)。
實例106：4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(I-725)
Figure 111129205-A0101-12-0577-257
步驟1. 4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯甲酸甲酯(中間物725a)
在0℃下向1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙醇(A-23,93.5mg，0.35mmol，1.0當量)及3-(溴甲基)-4-氯苯甲酸甲酯(110.6mg，0.42mmol，1.2當量)於DMF(1.4mL)中之混合物中添加NaH(於礦物油中60%，19.6mg，0.49mmol，1.4當量)。在0℃下攪拌混合物1h。用10%檸檬酸淬滅所得混合物且用乙酸乙酯萃取。用水(2次)及鹽水(1次)洗滌有機層，乾燥且濃縮。將殘餘物溶解於DCMDCM(3mL)/MeOH(1mL)中且冷卻至0℃。添加(三甲基甲矽烷基)重氮甲烷溶液(2M***溶液，0.4mL，0.8mmol，2.3當量)。在0℃下攪拌混合物30分鐘，濃縮且藉由管柱來純化，得到130.8mg(83%)呈橙色糖漿狀之725a。
步驟2. 4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯甲酸(中間物725b)
向4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯甲酸甲酯(725a，12.3mg，0.0274mmol，1.0當量)於THF(0.2mL)中之溶液中添加1M NaOH溶液(41μL，0.041mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌所得混合物3h且再添加1M NaOH溶液(41μL，0.041mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌混合物隔夜，用10%檸檬酸酸化，且用乙酸乙酯萃取。用鹽水(1次)洗滌有機層，乾燥且濃縮，得到725b，其未經純化即可使 用。
步驟3. 4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(I-725)
向4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯甲酸(725b，0.0274mmol，1.0當量)及二甲胺(於H2O中之40wt%，6.9μL，0.055mmol，2.0當量)於DMF(0.2mL)中之混合物中添加N,N-二異丙基乙胺(23.2μL，0.137mmol，5.0當量)及HATU(20.8mg，0.0548mmol，2.0當量)。在室溫下攪拌混合物隔夜且藉由製備型HPLC純化，得到4.6mg(29%，2步)呈白色固體狀之標題化合物I-725之TFA鹽。MS(ES,m/z)：463.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.93(s,1H),8.74(d,J=5.9Hz,1H),7.83(d,J=5.9Hz,1H),7.49-7.34(m,4H),7.30(d,J=8.2Hz,1H),7.07(t,J=7.5Hz,1H),7.02(s,1H),4.45(s,2H),3.57(d,J=1.4Hz,1H),3.12(s,3H),2.93(s,3H),1.24-1.09(m,4H),0.71-0.58(m,2H),0.45-0.36(m,2H)。
實例107：1-(5-(4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯氧基)戊基)-3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)脲(I-726)
Figure 111129205-A0101-12-0580-258
步驟1. 3-(溴甲基)-4-氯酚(中間物726a)
在0℃下向(3-(溴甲基)-4-氯苯氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(320mg，0.953mmol，1.0當量)於THF(5.8mL)中之混合物中添加1M TBAF之THF溶液(1.05mL，1.05mmol，1.1當量)。在0℃下攪拌混合物10分鐘，用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。用鹽水(1次)洗滌有機層，乾燥，濃縮且藉由管柱層析來純化，得到186mg(88%)呈白色固體狀之726a。
步驟2. (5-(3-(溴甲基)-4-氯苯氧基)戊基)胺基甲酸第三丁酯(中間物726b)
在0℃下向3-(溴甲基)-4-氯酚(726a，127mg，0.575mmol，1.00當量)、(5-羥基戊基)胺基甲酸第三丁酯(146mg，0.718mmol，1.25當量)及PPh3(188mg，0.718mmol，1.25當量)於甲苯(2mL)中之溶液中逐滴添加DIAD(141μL，0.718mmol，1.25當量)。在0℃下攪拌混合物2h，用水淬滅，且用乙酸乙酯萃 取。用鹽水(1×)洗滌有機層，乾燥，濃縮且藉由管柱層析來純化，得到215mg(92%)呈澄清糖漿狀之726b。
步驟3. (5-(4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯氧基)戊基)胺基甲酸第三丁酯(中間物726c)
在0℃下向1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙醇(A-23，118mg，0.44mmol，1.0當量)及(5-(3-(溴甲基)-4-氯苯氧基)戊基)胺基甲酸第三丁酯(726b，215mg,0.53mmol，1.2當量)於DMF(1.7mL)中之混合物中添加NaH(於礦物油中60%，24.7mg，0.62mmol，1.4當量)。在0℃下攪拌混合物10分鐘且在室溫下攪拌1h。用飽和氯化銨淬滅所得混合物且用乙酸乙酯萃取。用水(2次)及鹽水(1次)洗滌有機層，乾燥且濃縮，且藉由管柱層析純化，得到186.5mg(71%)呈橙色糖漿狀之726c。
步驟4. 5-(4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯氧基)戊-1-胺(中間物726d)
向(5-(4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯氧基)戊基)胺基甲酸第三丁酯(726c，186.5mg，0.314mmol)於DCM(0.2mL)中之混合物中添加4.0M HCl之二噁烷溶液(3mL)。在室溫下攪拌混合物1h且濃縮。用乙酸乙酯稀釋殘餘物，用飽和NaHCO3(1次)及鹽水(1次)洗滌，乾燥且濃縮，得到726d，其未經進一步純化即使用。
步驟5. 1-(5-(4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯氧基)戊基)-3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)脲(I-726)
向5-(4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯氧基)戊-1-胺(726d,0.169mmol，1.0當量)於DMF(1mL)中之混合物中添加碳酸N,N'-二丁二醯亞胺基酯(54.6mg，0.213mmol，1.3當量)。在室溫下攪拌混合物1h。添加D-還原葡糖胺(73.5mg，0.406mmol，2.4當量)。在60℃下攪拌混合物隔夜且藉由製備型HPLC純化，得到54.5mg(46%，2步)呈白色固體狀之標題化合物I-726。MS(ES,m/z)：700.3[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ.8.64(s,1H),8.47(d,J=5.1Hz,1H),7.42-7.30(m,2H),7.28(d,J=7.5Hz,1H),7.22(d,J=5.1Hz,1H),7.16(d,J=8.7Hz,1H),6.98(dd,J=10.4,4.2Hz,1H),6.75(dd,J=8.7,2.8Hz,1H),6.63(d,J=2.7Hz,1H),4.35(s,2H),3.88(t,J=6.2Hz,2H),3.80-3.72(m,3H),3.72-3.65(m,1H),3.65-3.57(m,2H),3.56-3.49(m,1H),3.40(dd,J=13.9,4.5Hz,1H),3.23-3.10(m,3H),1.81-1.70(m,2H),1.61-1.45(m,4H),1.04-0.85(m,4H),0.65-0.54(m,2H),0.43-0.33(m,2H)。
實例108：3-((4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯甲基)氧基)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6- 五羥基己基)苯甲醯胺(I-727)
Figure 111129205-A0101-12-0583-259
步驟1. (3-(溴甲基)-4-氯苯基)甲醇(中間物727a)
在0℃下向3-(溴甲基)-4-氯苯甲酸甲酯(1.570g，5.96mmol，1.0當量)於甲苯(16mL)中之混合物中逐滴添加DIBALH(1M DCM溶液，11.9mL，11.9mmol，2.0當量)。在0℃下攪拌混合物2h，用1M HCl淬滅，且用乙酸乙酯(2次)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層(1次)，乾燥，濃縮且藉由管柱層析來純化，得到820mg(58%)呈白色固體狀之727a。
步驟2. ((3-(溴甲基)-4-氯苯甲基)氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(中間物727b)
向(3-(溴甲基)-4-氯苯基)甲醇(727a，750 mg，3.19mmol，1.0當量)於DCM(15mL)中之溶液中添加TBMDSCl(576mg，3.82mmol，1.2當量)及咪唑(434mg，6.37mmol，2.0當量)。在0℃下攪拌混合物30分鐘，用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。1M HCl(1次)、飽和NaHCO3(1次)及鹽水(1次)用洗滌有機層，乾燥，濃縮且藉由管柱層析來純化，得到1.10g(99%)呈澄清糖漿狀之727b。
步驟3. 3-(1-((5-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-2-氯苯甲基)氧基)環丙基)-4-(2-環丙氧基苯基)吡啶(中間物727c)
在0℃下向1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙醇(A-23，553mg，2.069mmol，1.0當量)及((3-(溴甲基)-4-氯苯甲基)氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(727b，796mg，2.28mmol，1.1當量)於DMF(16mL)中之混合物中添加NaH(於礦物油中60%，116mg，2.896mmol，1.4當量)。在0℃下攪拌反應混合物40分鐘。用飽和氯化銨淬滅所得混合物且用乙酸乙酯萃取。用水(2次)及鹽水(1×)洗滌有機層，乾燥且濃縮，且藉由管柱層析來純化，得到882mg(79%)呈黃色糖漿狀之727c。
步驟4. (4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)甲醇(中間物727d)
在0℃下向3-(1-((5-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-2-氯苯甲基)氧基)環丙基)-4-(2-環丙氧基苯 基)吡啶(727c，831mg，1.552mmol，1.0當量)於THF(9mL)中之混合物中添加1M TBAF之THF溶液(1.71mL，1.71mmol，1.1當量)。在0℃下攪拌混合物20分鐘，用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。用鹽水(1×)洗滌有機層，乾燥，濃縮且藉由管柱層析來純化，得到648mg(99%)呈澄清糖漿狀之727d。
步驟5. 3-((4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯甲基)氧基)苯甲酸甲酯(中間物727e)
在0℃下向(4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)甲醇(727d，51mg，0.121mmol，1.00當量)、3-羥基苯甲酸甲酯(23mg，0.151mmol，1.25當量)及PPh3(39.7mg，0.151mmol，1.25當量)於甲苯(0.4mL)中之溶液中逐滴添加DIAD(30μL，0.151mmol，1.25當量)。使混合物緩慢升溫至室溫，且在室溫下攪拌隔夜。用水淬滅所得混合物且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層(1次)，乾燥，濃縮且藉由管柱層析純化，得到69.3mg(103%)727e。
步驟6. 3-((4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯甲基)氧基)苯甲酸(中間物727f)
向3-((4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯甲基)氧基)苯甲酸甲酯(727e，69.3mg，0.124mmol，1.0當量)於THF(0.9mL)中之溶液中添加1M NaOH溶液(0.187mL，0.187mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌混合物隔夜且再添加1M NaOH溶液 (0.248mL，0.248mmol，2.0當量)。在室溫下攪拌混合物5h且添加5M NaOH溶液(50μL，0.25mmol，2.0當量)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜，用10%檸檬酸酸化且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層(1次)，乾燥且濃縮，得到56.4mg(84%)727f，其未經純化即使用。
步驟7. 3-((4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯甲基)氧基)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)苯甲醯胺(I-727)
向3-((4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯甲基)氧基)苯甲酸(727f，22.9mg，0.0423mmol，1.0當量)及D-還原葡糖胺(10.7mg，0.0591mmol，1.4當量)於DMF(0.3mL)中之混合物中添加N,N-二異丙基乙胺(35.9μL，0.212mmol，5.0當量)及HATU(22.5mg，0.059mmol，1.4當量)。在室溫下攪拌混合物1h且藉由製備型HPLC純化，得到23.1mg(77%)呈白色固體狀之標題化合物I-727。MS(ES,m/z)：705.3[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.63(s,1H),8.49-8.39(m,1H),7.52-7.34(m,3H),7.35-7.22(m,5H),7.22-7.10(m,3H),6.95(t,J=7.1Hz,1H),5.04(s,2H),4.40(s,2H),4.03-3.92(m,1H),3.86-3.58(m,6H),3.52-3.40(m,2H),1.07-0.82(m,4H),0.63-0.48(m,2H),0.42-0.26(m,2H)。
實例109：(2S,3S,4R,5S)-2,3,4,5,6-五羥基-N-[4-[N-(丙-2-基)[4-氯-5-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)-2-氟苯]磺醯胺基]丁基]己醯胺(I-728)
Figure 111129205-A0101-12-0587-260
步驟1. 5-溴-2-氯-4-氟苯甲酸(中間物728a)
100mL 3頸圓底燒瓶中裝入2-氯-4-氟苯甲酸(15g，85.93mmol，1.0當量)、氯磺酸(45mL)、Br2(1.52mL)、S(113mg，3.53mmol，0.04當量)之溶液。於油浴中在70℃下攪拌所得溶液隔夜。接著藉由添加200mL水/冰淬滅反應物。藉由過濾收集固體，得到16g(73%)呈淺黃色固體狀之5-溴-2-氯-4-氟苯甲酸728a。
步驟2. 5-溴-2-氯-4-氟苯甲酸甲酯(中間物728b)
500mL 3頸圓底燒瓶中裝入5-溴-2-氯-4-氟苯甲酸(728a，16.2g，63.92mmol，1.0當量)於二氯甲烷/CH3OH(150/50mL)中之溶液。在此之後在20min內在室溫下在攪拌下逐滴添加(重氮甲基)三甲基矽烷(64mL)。在室溫下攪拌所得溶液0.5h。真空濃縮所得混合物。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1：10)一起施用於矽膠管柱上。由此產生6.83g(40%)呈淺黃色油狀之5-溴-2-氯-4-氟苯甲酸甲酯728b。
步驟3. 5-(苯甲基硫基)-2-氯-4-氟苯甲酸甲酯(中間物728c)
1000mL圓底燒瓶中裝入5-溴-2-氯-4-氟苯甲酸甲酯(728b，6.833g，25.55mmol，1.0當量)、苯基甲硫醇(3.1mL)、XantPhos(1.48g，2.56mmol，0.1當量)、Pd2(dba)3．CHCl3(1.32g，1.44mmol，0.06當量)於二噁烷(426mL)及DIEA(8.6mL)中之溶液。於油浴中在80℃下攪拌所得溶液隔夜，且接著真空濃縮。所得溶液用3×300mL乙酸乙酯萃取且用洗滌3×200mL鹽水合併之有機層。混合物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物經由矽膠管柱用乙酸乙酯/石油醚(0-20%)來純化，得到6.8g(86%)呈淺黃色油狀之5-(苯甲基硫基)-2-氯-4-氟苯甲酸甲酯728c。
步驟4. 2-氯-5-(氯磺醯基)-4-氟苯甲酸甲酯(中間物728d)
250mL圓底燒瓶中裝入5-(苯甲基硫基)-2-氯-4-氟苯甲酸甲酯(728c，2.5g，8.04mmol，1.0當量)、NCS(3.23g，24.2mmol，3.01當量)於AcOH(100.8mL)及水(11.2mL)中之溶液且在室溫下攪拌所得溶液1.5h。用水/冰浴使反應混合物冷卻至5-10℃且接著用200mL乙酸乙酯稀釋。用2×100mL H2O及3×200mL鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且真空濃縮，得到2.5g(粗)呈淺黃色油狀之2-氯-5-(氯磺醯基)-4-氟苯甲酸甲酯728d。
步驟5. 5-[(4-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]丁基)(丙-2-基)胺磺醯基]-2-氯-4-氟苯甲酸甲酯(中間物728e)
25mL圓底燒瓶中裝入N-4-[(丙-2-基)胺基]丁基胺基甲酸第三丁酯(2.8g，12.2mmol，1.51當量)、TEA(2.25mL)、2-氯-5-(氯磺醯基)-4-氟苯甲酸甲酯(728d，2.31g，8.06mmol，1.0當量)、二氯甲烷(10mL)之溶液且在室溫下攪拌所得溶液1.5h。用200mL二氯甲烷萃取所得混合物且合併有機層。用2×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。用2×100mL鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且真空濃縮。所得殘餘物經由矽膠管柱用乙酸乙酯/石油醚(0至20%)溶離來純化，得到1.5g(39%)呈白色固體狀之5-[(4-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]丁基)(丙-2-基)胺磺醯基]-2-氯-4-氟苯甲酸甲酯728e。
步驟6. 5-[(4-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]丁基)(丙-2-基)胺 磺醯基]-2-氯-4-氟苯甲酸(中間物728f)
在惰性氮氣氛圍下吹掃且維持之100mL圓底燒瓶中裝入5-[(4-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]丁基)(丙-2-基)胺磺醯基]-2-氯-4-氟苯甲酸甲酯(728e，2g，4.16mmol，1.00當量)於THF(20mL，5.0當量)及水(4mL，1.0當量)中之溶液，添加LiOH．H2O(523.4mg，21.86mmol，3.0當量)且於油浴中在60℃下攪拌所得溶液30min。接著用鹽酸(4mol/L)將溶液之pH值調節至6。所得溶液用3×50mL乙酸乙酯萃取且真空濃縮合併之有機層，得到1.74g(90%)呈白色固體狀之5-[(4-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]丁基)(丙-2-基)胺磺醯基]-2-氯-4-氟苯甲酸728f。
步驟7. N-[4-[N-(丙-2-基)[4-氯-2-氟-5-(羥基甲基)苯]磺醯胺基]丁基]胺基甲酸第三丁酯(中間物728g)
在惰性氮氣氛圍下吹掃且維持之250mL圓底燒瓶中裝入5-[(4-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]丁基)(丙-2-基)胺磺醯基]-2-氯-4-氟苯甲酸(728f，1.74g，3.73mmol，1.0當量)、IBCF(0.58mL，1.2當量)於THF(30mL)中之溶液。接著添加TEA(0.6mL，1.2當量)且在0℃下攪拌所得混合物1h。向此物質中，添加於乙醇(30mL)中之NaBH4(564mg，14.91mmol，4.0當量)且於冰/鹽浴中在0℃下攪拌所得溶液10min。真空濃縮所得混合物，用3×20mL乙酸乙酯萃取且真空濃縮合併之有機層。所得殘餘物經由矽膠管柱層析用乙酸乙酯/石 油醚(0至30%)溶離來純化，得到1.49g(88%)呈黃色油狀之N-[4-[N-(丙-2-基)[4-氯-2-氟-5-(羥基甲基)苯]磺醯胺基]丁基]胺基甲酸第三丁酯728g。
步驟8. N-[4-[N-(丙-2-基)[5-(溴甲基)-4-氯-2-氟苯]磺醯胺基]丁基]胺基甲酸第三丁酯(中間物728h)
在惰性氮氣氛圍下吹掃且維持之100mL 3頸圓底燒瓶中裝入N-[4-[N-(丙-2-基)[4-氯-2-氟-5-(羥基甲基)苯]磺醯胺基]丁基]胺基甲酸第三丁酯(728g，1.485g，3.28mmol，1.0當量)於二氯甲烷(20mL)中之溶液，且添加四氫呋喃(20mL，1.0當量)且在0℃下攪拌所得混合物。接著添加NBS(933.68mg，5.25mmol，1.6當量)及PPh3(1.29g，4.92mmol，1.5當量)且在室溫下攪拌所得溶液30min且接著真空濃縮。所得殘餘物經由矽膠管柱層析用乙酸乙酯/石油醚(0至20%)溶離來純化，得到1.15g(68%)呈白色固體狀之N-[4-[N-(丙-2-基)[5-(溴甲基)-4-氯-2-氟苯]磺醯胺基]丁基]胺基甲酸第三丁酯728h。
步驟9. N-[4-[N-(丙-2-基)[4-氯-5-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)-2-氟苯]磺醯胺基]丁基]胺基甲酸第三丁酯(中間物728i)
在惰性氮氣氛圍下吹掃且維持之250mL 3頸圓底燒瓶中裝入N-[4-[N-(丙-2-基)[5-(溴甲基)-4-氯-2-氟苯]磺醯胺基]丁基]胺基甲酸第三丁酯(728h，1.15g，2.22mmol，1.0當量)、1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3- 基]環丙-1-醇(592.6mg，2.22mmol，1.0當量)及DMF(70mL)之溶液。在0℃下攪拌混合物且接著在0℃下逐份添加NaH(106.5mg，4.44mmol，2.0當量)。於水/冰浴中在0℃下攪拌所得溶液20min且接著藉由添加10mL NH4Cl(飽和)淬滅。所得混合物用3×20mL乙酸乙酯萃取且真空濃縮合併之有機層。所得殘餘物經由矽膠管柱用乙酸乙酯/石油醚(0至25%)溶離來純化，得到1.32g(85%)呈白色固體狀之N-[4-[N-(丙-2-基)[4-氯-5-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)-2-氟苯]磺醯胺基]丁基]胺基甲酸第三丁酯728i。
步驟10. N-(4-胺基丁基)-4-氯-5-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)-2-氟-N-(丙-2-基)苯-1-磺醯胺(中間物728j)
在惰性氮氣氛圍下吹掃且維持之100mL圓底燒瓶中裝入N-[4-[N-(丙-2-基)[4-氯-5-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)-2-氟苯]磺醯胺基]丁基]胺基甲酸第三丁酯(728i，1.323g，1.88mmol，1.0當量)於二氯甲烷(3mL，1.0當量)及三氟乙酸(30mL，10.0當量)中之溶液且在室溫下攪拌所得溶液20min。反應物藉由添加10mL碳酸氫鈉淬滅且用3×20mL乙酸乙酯萃取所得溶液且真空濃縮合併之有機層，得到1.21g(粗)呈白色固體狀之N-(4-胺基丁基)-4-氯-5-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)-2-氟-N-(丙-2-基)苯-1-磺醯胺728j。
步驟11. 乙酸(2S,3S,4S,5R)-4,5,6-參(乙醯氧基)-2-([4-[N-(丙-2-基)[4-氯-5-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)-2-氟苯]磺醯胺基]丁基]胺甲醯基)氧雜環己烷-3-酯(中間物728k)
在惰性氮氣氛圍下吹掃且維持之25mL圓底燒瓶中裝入N-(4-胺基丁基)-4-氯-5-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)-2-氟-N-(丙-2-基)苯-1-磺醯胺(728j，500mg，0.83mmol，1.0當量)、(2S,3S,4S,5R)-3,4,5,6-肆(乙醯氧基)氧雜環己烷-2-甲酸(301mg，0.83mmol，1.00當量)、DIEA(321.9mg，2.49mmol，3.0當量)及HATU(473.3mg，1.24mmol，1.5當量)於DMF(10mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得溶液2h，用3×20mL乙酸乙酯萃取，且真空濃縮合併之有機層。所得殘餘物經由矽膠管柱層析用乙酸乙酯/石油醚(0至100%)溶離來純化，得到601mg(76%)呈白色固體狀之乙酸(2S,3S,4S,5R)-4,5,6-參(乙醯氧基)-2-([4-[N-(丙-2-基)[4-氯-5-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)-2-氟苯]磺醯胺基]丁基]胺甲醯基)氧雜環己烷-3-酯728k。
步驟12. (2S,3S,4R,5S)-2,3,4,5,6-五羥基-N-[4-[N-(丙-2-基)[4-氯-5-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)-2-氟苯]磺醯胺基]丁基]己醯胺(I-728)
8mL小瓶中裝入乙酸(2S,3S,4S,5R)-4,5,6-參(乙醯氧基)-2-([4-[N-(丙-2-基)[4-氯-5-([1-[4-(2-環丙氧基 苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)-2-氟苯]磺醯胺基]丁基]胺甲醯基)氧雜環己烷-3-酯(728k，200mg，0.21mmol，1.0當量)、MeONa(1.06mL，0.5當量)於甲醇(3mL)中之溶液及NaBH4(16.0mg，0.42mmol，2.0當量)且在室溫下攪拌反應混合物30min。濃縮所得混合物且所得殘餘物經由矽膠管柱用乙酸乙酯/石油醚(0至33%)溶離之後藉由製備型HPLC使用以下條件來純化：管柱，Gemini-NX C18 AXAI Packed，21.2×150mm，5μm；移動相，水(0.05% NH4OH)及ACN(9min內30% ACN至55%)；偵測器，UV 254nm，得到107.4mg(65%)呈白色固體狀之(2S,3S,4R,5S)-2,3,4,5,6-五羥基-N-[4-[N-(丙-2-基)[4-氯-5-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)-2-氟苯]磺醯胺基]丁基]己醯胺I-728。(ES,m/z)：[M+1]：780；1H NMR(300MHz，甲醇-d 4)δ 0.43(s,2H),0.64(h,J=5.4,4.9Hz,2H),0.94-1.15(m,10H),1.60(dq,J=33.3,7.8Hz,4H),3.18-3.35(m,4H),3.53-3.73(m,3H),3.72-4.03(m,4H),4.13(d,J=5.9Hz,1H),4.42(s,2H),7.01(t,J=7.3Hz,1H),7.18-7.45(m,5H),7.65(d,J=7.7Hz,1H),8.48(d,J=5.1Hz,1H),8.64(s,1H)。
實例110：N-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯基](I-729)
Figure 111129205-A0101-12-0595-261
步驟1. 4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯-1-磺醯胺(中間物729a)
在惰性氮氣氛圍下吹掃且維持之100mL 3頸圓底燒瓶中裝入4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯-1-磺醯氯(200mg，0.41mmol，1.0當量)於二氯甲烷(10mL)中之溶液。向以上混合物中添加NH3(g)，且在室溫下攪拌所得溶液30min。真空濃縮所得混合物且粗殘餘物經由矽膠管柱層析用乙酸乙酯/石油醚溶離(2：3)來純化，得到200mg(69%)呈黃色固體狀之4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯-1-磺醯胺729a。
步驟2. N-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯基]磺醯基乙醯胺(I-729)
250mL圓底燒瓶中裝入4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯-1-磺醯胺(729a，180mg，0.38mmol，1.0當量)於50%氫氧化鈉水溶液(0.51mL)及乙酸酐(10mL)中之溶液且於油浴中在80℃下攪拌所得溶液12h。真空濃縮反應混合物且用100mL乙酸乙酯稀釋。有機層用2×30mL碳酸氫鈉及1×30mL水洗滌，乾燥且真空濃縮。所得固體在烘箱中減壓乾燥且接著經由矽膠管柱層析用乙酸乙酯/石油醚(2：1)溶 離來純化。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱，XBridge C18 OBD製備型管柱，19mm×250mm；移動相，水(10mmol/L NH4HCO3)及ACN(8min內15.0%至50.0% ACN)；偵測器，UV 254nm，得到64.0mg(33%)呈白色固體狀之N-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯基]乙醯胺I-729。(ES,m/z)：[M+1]：513；1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.17(s,1H),8.71(s,1H),8.53(d,J=4.9Hz,1H),7.78(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),7.71-7.58(m,2H),7.43-7.21(m,3H),7.16(d,J=4.9Hz,1H),7.07-6.96(m,1H),4.40(s,2H),3.61(dt,J=6.1,3.1Hz,1H),2.08(s,0H),1.89(s,3H),0.91(d,J=7.4Hz,4H),0.66-0.53(m,2H),0.34(s,2H)。
實例111：4-氯-5-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)-2-甲氧基-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺(I-730)
Figure 111129205-A0101-12-0596-262
步驟1. 4-氯-5-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)-2-氟-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺730a
25mL圓底燒瓶中裝入二甲胺(2.82mL)及4-氯-5-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲 基)-2-氟苯-1-磺醯氯(286.5mg，0.56mmol，1.0當量)於DCM(2mL)中之溶液。在16-20℃下攪拌所得溶液1h且接著真空濃縮。所得殘餘物經由矽膠管柱層析用乙酸乙酯/石油醚(2：1)溶離來純化，得到180mg(62%)呈淺黃色油狀之4-氯-5-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)-2-氟-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺730a。
步驟2. 4-氯-5-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)-2-甲氧基-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺(I-730)
25mL圓底燒瓶中依序裝入4-氯-5-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)-2-氟-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺(730a，170mg，0.33mmol，1.0當量)之溶液、於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之甲醇鈉(53.3mg，0.99mmol，3.0當量)。在16-20℃下攪拌所得溶液0.5h且接著藉由添加0.5mL水淬滅。粗產物藉由製備型HPLC使用以下條件來純化：管柱，XBridge C18 OBD製備型管柱，19mm×250mm；移動相，水(0.05% NH4OH)及ACN(8min內42%至62% ACN)；偵測器，UV 254nm，得到84mg(48%)呈白色固體狀之4-氯-5-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)-2-甲氧基-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺I-730。(ES,m/z)：[M+1]+：529；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 0.45(dh,J=5.4,3.1Hz,2H),0.65(ddd,J=7.3,4.4,3.1Hz,2H),0.91(s,2H),0.99(d,J=5.2Hz,2H),2.77(s,6H),3.65(tt,J=6.0,2.9Hz,1H),3.90(s,3H),4.39(s,2H),7.00(ddd,J=7.5,4.9, 3.6Hz,1H),7.18-7.31(m,3H),7.31-7.41(m,2H),7.64(s,1H),8.47(d,J=5.1Hz,1H),8.64(d,J=0.8Hz,1H)。
實例112：4-氯-5-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)-2-羥基-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺(I-731)
Figure 111129205-A0101-12-0598-263
步驟1. 4-氯-5-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺(中間物731a)
25mL圓底燒瓶中裝入(4-甲氧基苯基)甲醇(80mg，0.58mmol，1.2當量)、氫化鈉(35mg，1.46mmol，3.02當量)及730a(250mg，0.48mmol，1.0當量)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中且在室溫下攪拌所得溶液2h且接著用20mL EtOAc稀釋。接著藉由添加20mL NH4Cl淬滅反應物。用2×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液且用3×100mL鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且真空濃縮。粗殘餘物經由矽膠管柱層析用乙酸乙酯/石油醚(1：1)溶離來純化，得到270mg(88%)呈白色固體狀之4-氯-5-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧 基]-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺731a。
步驟2. 4-氯-5-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)-2-羥基-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺(I-731)
50mL圓底燒瓶中裝入4-氯-5-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺(731a，270mg，0.43mmol，1.0當量)於二氯甲烷(10mL)及三氟乙酸(4mL)中之溶液且在室溫下攪拌所得混合物30min且接著真空濃縮。用20mL乙酸乙酯稀釋反應混合物且用碳酸氫鈉(100%)將溶液之pH值調節至8.0。用2×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液且用50mL鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且真空濃縮。粗產物(10mL)藉由製備型HPLC使用以下條件來純化：管柱，XBridge C18 OBD製備型管柱，19mm×250mm；移動相，水(0.05% NH4OH)及ACN(經8min 18%至38% CAN)；偵測器，UV 254nm，得到90.6mg(41%)呈白色固體狀之4-氯-5-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)-2-羥基-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺I-731。(ES,m/z)：[M+1]+：515；1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 0.33-0.45(m,2H),0.57-0.70(m,2H),0.80(d,J=17.7Hz,4H),2.67(s,6H),3.70(dq,J=6.0,3.0Hz,1H),4.20(s,2H),6.82(s,1H),6.86-6.98(m,1H),7.12(d,J=5.0Hz,1H),7.20-7.36(m,3H),7.40(s,1H),8.47(d,J=5.0Hz,1H),8.65(s,1H)。
實例113：1-(4-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯基]-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)乙-1-酮(I-732)
Figure 111129205-A0101-12-0600-264
步驟1. 4-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯基]-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(中間物732a)
100mL圓底燒瓶中裝入1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(184mg，0.92mmol，1.5當量)於TEA(0.34mL，4.0當量)及二氯甲烷(10mL)中之溶液及4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯-1-磺醯氯(300mg，0.61mmol，1.0當量)且在室溫下攪拌所得溶液12h且接著真空濃縮。粗殘餘物經由矽膠管柱層析用乙酸乙酯/石油醚(2：1)溶離來純化，得到300mg(75%)呈黃色固體狀之4-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯基]-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯732a。
步驟2. 1-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯基]-1,4-二氮雜環庚烷(中間物732b)
25mL圓底燒瓶中裝入4-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯基]-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(732a，300mg，0.46mmol，1.0當量)於二氯甲烷(10mL)及三氟乙酸(2mL)中之溶液且在室溫下攪拌所得溶液2.5h且接著真空濃縮。用50mL乙酸乙酯稀釋所得溶液且用2×20mL碳酸氫鈉、1×20mL水及1×20mL鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且真空濃縮。由此得到198mg(78%)呈白色固體狀之1-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯基]-1,4-二氮雜環庚烷732b。
步驟3. 1-(4-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯基]-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)乙-1-酮(I-732)
在惰性氮氣氛圍下吹掃且維持之100mL圓底燒瓶中裝入1-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯基]-1,4-二氮雜環庚烷(732b，178mg，0.32mmol，1.0當量)及TEA(130mg，1.28mmol，4.0當量)於二氯甲烷(10mg，0.12mmol，0.37當量)中之溶液。接著在攪拌下逐滴添加乙醯氯(39mg，0.50mmol，1.5當量)且在室溫下攪拌所得溶液2h。真空濃縮所得混合物且用100mL乙酸乙酯稀釋。用 30mL碳酸氫鈉、30mL水及30mL鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且真空濃縮。粗產物藉由製備型HPLC使用以下條件來純化：管柱，XBridge C18 OBD製備型管柱，19mm×250mm；移動相，水(0.05% NH4OH)及ACN(經8min 35%至58% ACN)；偵測器，UV 254nm，得到76.2mg(40%)呈白色固體狀之1-(4-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯基]-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)乙-1-酮I-732。(ES,m/z)：[M+1]：596.20。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 8.71(s,1H),8.53(d,J=5.0Hz,1H),7.66(dtd,J=11.3,8.4,2.4Hz,2H),7.54(dd,J=5.1,2.1Hz,1H),7.43-7.24(m,3H),7.17(d,J=5.0Hz,1H),6.97(t,J=7.3Hz,1H),4.40(s,2H),3.65(tt,J=6.0,3.0Hz,1H),3.58-3.38(m,4H),3.20(q,J=5.5Hz,3H),2.08(s,1H),1.95(s,3H),1.74(dp,J=23.6,5.9Hz,2H),0.92(d,J=7.3Hz,4H),0.63(d,J=6.2Hz,2H),0.34(s,2H)。
實例114：6-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯基]-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶(I-733)
Figure 111129205-A0101-12-0603-265
步驟1. 2-氯-6-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯基]-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶(中間物733a)
在惰性氮氣氛圍下吹掃且維持之25mL圓底燒瓶中裝入4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯-1-磺醯氯(150mg，0.31mmol，1.0當量)、2-氯-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶鹽酸鹽(537.8mg，2.62mmol，1.5當量)於TEA(0.407mL，4.0當量)及二氯甲烷(10mL)中之溶液，且在室溫下攪拌所得溶液10min。用3×10mL乙酸乙酯萃取反應混合物，且真空濃縮合併之層。粗產物經由矽膠管柱層析用乙酸乙酯/石油醚溶離來純化，得到275mg呈黃色固體狀之2-氯-6-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯基]-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶733a。
步驟2. 6-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯基]-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶(I-733)
在惰性氮氣氛圍下吹掃且維持之10mL圓底 燒瓶中裝入(733a，200mg，0.32mmol，1.0當量)及MeONa(173.54mg，10.0當量)於二噁烷(5.7mL)中之溶液且於油浴中在115℃下攪拌所得溶液隔夜。粗產物藉由製備型HPLC使用以下條件來純化：管柱，XBridge C18 OBD製備型管柱，19mm×250mm；移動相，水(0.05% NH4OH)及ACN(經8min 62.0%至80.0% ACN)；偵測器，UV 254nm，得到34.1mg(17%)呈白色固體狀之6-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯基]-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶(I-733)。(ES,m/z)：[M+1]：618；1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 0.32(s,2H),0.59(d,J=6.6Hz,2H),0.79-0.94(m,4H),1.95(s,1H),2.47(s,4H),2.76(q,J=15.4,10.8Hz,2H),3.06-3.18(m,1H),3.60(s,1H),3.75(s,3H),4.10(s,2H),4.36(s,2H),6.60(d,J=8.3Hz,1H),6.93(t,J=7.3Hz,1H),7.13(d,J=5.0Hz,1H),7.29(q,J=8.5Hz,3H),7.42(d,J=8.5Hz,1H),7.54(s,1H),7.66(q,J=8.3Hz,2H),8.50(d,J=4.9Hz,1H),8.68(s,1H)。
實例115：6-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯基]-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-醇(I-734)
Figure 111129205-A0101-12-0605-266
步驟1. 2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶(中間物734a)
在惰性氮氣氛圍下吹掃且維持之25mL圓底燒瓶中裝入2-氯-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-6-甲酸第三丁酯(241mg，0.90mmol，1.0當量)、(4-甲氧基苯基)甲醇(185.9mg，1.35mmol，1.5當量)於二噁烷(8mL)中之溶液及第三丁醇鉀(251.6mg，2.24mmol，0.8當量)且於油浴中在115℃下攪拌所得溶液2h。用3×10mL乙酸乙酯萃取反應混合物，且濃縮合併之有機層且經由矽膠管柱層析用二氯甲烷/甲醇(10：1)溶離來純化，得到131mg(54%)呈黃色固體狀之2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶734a。
步驟2. 6-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶(中間物734b)
在惰性氮氣氛圍下吹掃且維持之50mL圓底燒瓶中裝入2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶(734a，131mg，0.48mmol，1.0當量)及4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯-1-磺醯 氯(356mg，0.73mmol，1.5當量)於TEA(2.67mL，4.0當量)及二氯甲烷(9mL)中之溶液且在室溫下攪拌所得溶液30min。用3×10mL乙酸乙酯萃取混合物且濃縮合併之有機層。粗產物經由矽膠管柱層析用乙酸乙酯/石油醚(2：1)溶離來純化，得到198mg(56%)呈黃色固體狀之6-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶734b。
步驟3. 6-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯基]-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-醇(I-734)
在惰性氮氣氛圍下吹掃且維持之25mL圓底燒瓶中裝入6-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶(734b，180mg，0.25mmol，1.0當量)於二氯甲烷(9mL，1.0當量)及三氟乙酸(3mL，3.0當量)中之溶液。在室溫下攪拌所得溶液30min。用碳酸氫鈉(飽和)將溶液之pH值調節至8。用50mL二氯甲烷萃取所得溶液且合併有機層且經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下來純化：管柱，XBridge C18 OBD製備型管柱，19mm×250mm；移動相，水(0.05% NH4OH)及ACN(經8min 48% ACN至65%)；偵測器，UV 254nm，得到76.7mg(51%)呈白色固體狀之6-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯 基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯基]-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-醇I-734。(ES,m/z)：[M+1]：604；1H NMR(300MHz，甲醇-d 4)δ 0.39(s,2H),0.61(d,J=6.2Hz,2H),1.01(d,J=8.8Hz,4H),2.69(d,J=6.1Hz,2H),3.35(t,J=5.7Hz,2H),3.52-3.61(m,1H),4.01(s,2H),4.47(s,2H),6.37(d,J=9.3Hz,1H),6.96-7.08(m,1H),7.18-7.41(m,5H),7.57(d,J=9.1Hz,2H),7.72(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),8.48(d,J=5.1Hz,1H),8.66(s,1H)。
實例116：1-(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯胺基](d 8 )丁基)-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羥基己-2-基]脲(I-735)
Figure 111129205-A0101-12-0607-267
步驟1. 碳酸第三丁酯苯酯(中間物735a)
在惰性氮氣氛圍下吹掃且維持之100mL 3頸圓底燒瓶裝入2-甲基丙-2-醇(9.5g，128.17mmol，1.0 當量)於吡啶(12.8mL)及二氯甲烷(22mL)中之溶液。接著經60min在室溫下在攪拌下逐滴添加氯甲酸苯酯(20g，127.74mmol，1.0當量)且在室溫下攪拌所得溶液3h。接著藉由添加32mL水淬滅反應物且用100mL DCM稀釋。用2×32mL 2M H2SO4及1×100mL鹽水洗滌所得混合物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且真空濃縮。粗產物藉由減壓(2mm Hg)蒸餾來純化且在90℃下收集溶離份，得到17g(69%)呈無色油狀之碳酸第三丁酯苯酯735a。
步驟2. N-[4-胺基(d 8 )丁基]胺基甲酸第三丁酯(中間物735b)
250mL圓底燒瓶中裝入碳酸第三丁酯苯酯(735a，574.2mg，2.96mmol，1.0當量)、(d 8 )-丁-1,4-二胺二氫氯化物(500mg，2.96mmol，1.0當量)及碳酸氫鈉(994mg，11.83mmol，4.0當量)於乙醇(45mL)中之溶液且於油浴中在80℃下攪拌所得溶液隔夜且接著真空濃縮。將粗殘餘物溶解於50mL H2O中且用鹽酸(2mol/L)將溶液之pH值調節至3.0。用4×80mL二氯甲烷萃取所得溶液。使用氫氧化鈉(2mol/L)將合併之有機層之pH值調節至11.0，且用5×100mL二氯甲烷萃取所得溶液。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到285mg(49%)呈橙色油狀之N-[4-胺基(d 8)丁基]胺基甲酸第三丁酯735b。
步驟3. N-(4-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基] 環丙氧基]甲基)苯]磺醯胺基](d 8 )丁基)胺基甲酸第三丁酯(中間物735c)
在惰性氮氣氛圍下吹掃且維持之50mL 3頸圓底燒瓶中裝入N-[4-胺基-(d 8)-丁基]胺基甲酸第三丁酯(735b，285mg，1.45mmol，1.0當量)於二氯甲烷(20mL)及TEA(0.821mL)中之溶液。接著經15min在15-25℃下在攪拌下逐滴添加4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯-1-磺醯氯(1.29g，2.63mmol，1.81當量)，且在室溫下攪拌所得溶液隔夜。用20mL DCM稀釋反應混合物，藉由添加50mL水淬滅且用2×50mL乙酸乙酯萃取。用100mL鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且真空濃縮。粗殘餘物經由矽膠管柱層析用乙酸乙酯/石油醚(1：1)溶離來純化，得到650mg(69%)呈白色固體狀之N-(4-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯胺基]-(d 8)-丁基)胺基甲酸第三丁酯735c。
步驟4. N-(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯胺基]-(d 8 )-丁基)胺基甲酸第三丁酯(中間物735d)
在惰性氮氣氛圍下吹掃且維持之25mL 3頸圓底燒瓶中裝入N-(4-[[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯胺基]-(d 8)-丁基)胺基甲酸第三丁酯(780mg，1.20mmol，1.0當量)、甲醇(0.105mL)及PPh3(680mg，2.59mmol，2.16當量) 於四氫呋喃(8mL)中之溶液。接著經20-30min在0-5℃下逐滴添加DEAD(0.4mL)於甲苯(0.73ml)中之溶液且在室溫下攪拌所得溶液隔夜且真空濃縮。粗殘餘物經由矽膠管柱層析用乙酸乙酯/石油醚(1：1)溶離來純化。得到770mg(97%)呈白色固體狀之N-(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯胺基]-(d 8)-丁基)胺基甲酸第三丁酯735d。
步驟5. N-[4-胺基(d 8 )丁基]-4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)-N-甲基苯-1-磺醯胺(中間物735e)
100mL圓底燒瓶中裝入N-(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯胺基]-(d 8)-丁基)胺基甲酸第三丁酯(735d，770mg，1.16mmol，1.0當量)於TFA/DCM(5/20mL)中之溶液且在室溫下攪拌所得溶液1h。用碳酸氫鈉(100%)將溶液之pH值調節至約9.0-10.0且用3×200mL乙酸乙酯萃取所得溶液。用1×100mL鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。粗殘餘物經由矽膠管柱層析用二氯甲烷/甲醇(10：1)溶離來純化，得到591mg(90%)呈白色固體狀之N-[4-胺基-(d 8)-丁基]-4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)-N-甲基苯-1-磺醯胺735e。
步驟6. 1-(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯胺基](d 8 )丁基)-3- [(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羥基己-2-基]脲(I-735)
100mL圓底燒瓶中裝入N-[4-胺基-(d 8 )-丁基]-4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)-N-甲基苯-1-磺醯胺(735e，1.034g，1.83mmol，1.0當量)於N,N-二甲基甲醯胺(18.3mL)中之溶液、DSC(516.2mg)及(2R,3S,4R,5S)-5-胺基己烷-1,2,3,4,6-五醇(995.32mg，5.49mmol，3.0當量)且在室溫下攪拌所得溶液1h且接著於油浴中在60℃下再攪拌3h。真空濃縮所得混合物。再用23mL 10% Na2CO3淬滅反應混合物，用25mL H2O稀釋且用5×50mL乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗殘餘物經由矽膠管柱層析用ACN/H2O(0至40%)溶離來純化，得到0.84g(59%)呈白色固體狀之1-(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯胺基]-(d 8)-丁基)-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羥基己-2-基]脲I-735。(ES,m/z)：[M+1]：771；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 0.34-0.43(m,2H),0.56-0.66(m,2H),0.95-1.04(m,4H),2.66(s,3H),3.52-3.72(m,6H),3.73-3.89(m,2H),3.96(dd,J=4.9,2.8Hz,1H),4.47(s,2H),7.02(td,J=7.2,1.6Hz,1H),7.20-7.30(m,2H),7.31-7.43(m,2H),7.49-7.59(m,2H),7.64(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),8.49(d,J=5.1Hz,1H),8.66(d,J=0.7Hz,1H)。
實例117：3-(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡 啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯胺基]丁基)-1-[2-(2-[2-[([4-[([2-[2-(2-[[(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯胺基]丁基)胺甲醯基]胺基]乙氧基)乙氧基]乙基]胺甲醯基)胺基]丁基]胺甲醯基)胺基]乙氧基]乙氧基)乙基]脲(I-736)
Figure 111129205-A0101-12-0612-268
步驟1. N-[2-[2-(2-[[(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯胺基]丁基)胺甲醯基]胺基]乙氧基)乙氧基]乙基]胺基甲酸第三丁酯(中間物736a)
8mL小瓶中裝入N-(4-胺基丁基)-4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)-N-甲基苯-1-磺醯胺(389e，183.2mg，0.33mmol，1.0當量)、DSC(93mg，1.1當量)及N-[2-[2-(2-胺基乙氧基)乙氧基]乙基]胺基甲酸第三丁酯(270mg，1.09mmol，3.0當 量)於N,N-二甲基甲醯胺(3.3mL)中之溶液且於油浴中在60℃下攪拌所得溶液60分鐘。接著藉由添加4.1mL10%Na2CO3淬滅反應物且用3×20mL乙酸乙酯萃取且真空濃縮合併之有機層。粗殘餘物經由矽膠管柱層析用二氯甲烷/甲醇(5：1)溶離來純化。由此產生273mg(100%)呈黃色固體狀之N-[2-[2-(2-[[(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯胺基]丁基)胺甲醯基]胺基]乙氧基)乙氧基]乙基]胺基甲酸第三丁酯736a。
步驟2. 3-[2-[2-(2-胺基乙氧基)乙氧基]乙基]-1-(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯胺基]丁基)脲(中間物736b)
250mL圓底燒瓶中裝入N-[2-[2-(2-[[(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯胺基]丁基)胺甲醯基]胺基]乙氧基)乙氧基]乙基]胺基甲酸第三丁酯(736a，273mg，0.33mmol，1.0當量)於二氯甲烷(8mL，10.0當量)及三氟乙酸(0.8mL，1.0當量)中之溶液且在室溫下攪拌所得溶液1h且接著用3×20mL乙酸乙酯萃取。合併之有機層真空濃縮且粗殘餘物經由矽膠管柱層析用二氯甲烷/甲醇(5：1)溶離來純化，得到164mg(68%)呈黃色固體狀之3-[2-[2-(2-胺基乙氧基)乙氧基]乙基]-1-(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯胺基]丁基)脲736b。
步驟3. 3-(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯胺基]丁基)-1-[2-(2-[2-[([4-[([2-[2-(2-[[(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯胺基]丁基)胺甲醯基]胺基]乙氧基)乙氧基]乙基]胺甲醯基)胺基]丁基]胺甲醯基)胺基]乙氧基]乙氧基)乙基]脲(I-736)
8mL小瓶中裝入3-[2-[2-(2-胺基乙氧基)乙氧基]乙基]-1-(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯胺基]丁基)脲(736b，50mg，0.07mmol，1.0當量)及1,4-二異氰酸酯基丁烷(4.3mg，0.03mmol，0.5當量)於N,N-二甲基甲醯胺(0.46mL)中之溶液且於油浴中在60℃下攪拌所得溶液1h。真空濃縮所得混合物且粗殘餘物經由矽膠管柱層析用ACN：H2O(0%至35%)溶離來純化，得到30mg(27%)呈白色固體狀之3-(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯胺基]丁基)-1-[2-(2-[2-[([4-[([2-[2-(2-[[(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯胺基]丁基)胺甲醯基]胺基]乙氧基)乙氧基]乙基]胺甲醯基)胺基]丁基]胺甲醯基)胺基]乙氧基]乙氧基)乙基]脲I-736。(ES,m/z)：[M+1]：1599；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 0.39(d,J=2.8Hz,2H),0.57-0.66(m,2H),0.94-1.03(m,4H),1.44-1.60(m,6H),2.66(s,3H),2.96(t,J=6.5Hz,2H),3.08-3.17(m,3H),3.24-3.35(m,7H),3.47-3.63 (m,9H),4.47(s,2H),7.01(td,J=7.2,1.6Hz,1H),7.19-7.29(m,2H),7.31-7.43(m,2H),7.51-7.58(m,2H),7.64(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),8.48(d,J=5.0Hz,1H),8.66(s,1H)。
實例118：3-(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯胺基]丁基)-1-[2-(2-[2-[([2-[2-(2-[[(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯胺基]丁基)胺甲醯基]胺基]乙氧基)乙氧基]乙基]胺甲醯基)胺基]乙氧基]乙氧基)乙基]脲(I-737)
Figure 111129205-A0101-12-0615-269
步驟1. N-[2-[2-(2-[[(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯胺基]丁基)胺甲醯基]胺基]乙氧基)乙氧基]乙基]-1H-咪唑-1-甲醯胺(中間物737a)
8mL小瓶中裝入CDI(33.3mg，0.21mmol，3.0當量)及3-[2-[2-(2-胺基乙氧基)乙氧基]乙基]-1-(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯胺基]丁基)脲(736b，50mg，0.07mmol，1.0當量)於四氫呋喃(0.45mL)中之溶液且於油浴中在30℃下攪拌所得溶液1h且接著真空濃縮。粗殘餘物經由矽膠管柱層析用二氯甲烷/甲醇(5：1)溶離來純化，得到38mg(67%)呈黃色固體狀之N-[2-[2-(2-[[(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯胺基]丁基)胺甲醯基]胺基]乙氧基)乙氧基]乙基]-1H-咪唑-1-甲醯胺737a。
步驟2. 3-(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯胺基]丁基)-1-[2-(2-[2-[([2-[2-(2-[[(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯胺基]丁基)胺甲醯基]胺基]乙氧基)乙氧基]乙基]胺甲醯基)胺基]乙氧基]乙氧基)乙基]脲(I-737)
在惰性氮氣氛圍下吹掃且維持之50mL圓底燒瓶中裝入3-[2-[2-(2-胺基乙氧基)乙氧基]乙基]-1-(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯胺基]丁基)脲(38mg，0.05mmol，1.0當量)及N-[2-[2-(2-[[(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯胺基]丁基)胺甲醯基]胺基]乙氧基)乙氧基]乙基]-1H-咪唑-1-甲醯胺(737a， 34mg，0.04mmol，1.0當量)於四氫呋喃(1mL)中之溶液且於油浴中在70℃下攪拌所得溶液2h且接著真空濃縮。粗殘餘物經由矽膠管柱層析用ACN：H2O(0%-30%)溶離來純化，得到23.7mg(31%)呈白色固體狀之3-(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯胺基]丁基)-1-[2-(2-[2-[([2-[2-(2-[[(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯胺基]丁基)胺甲醯基]胺基]乙氧基)乙氧基]乙基]胺甲醯基)胺基]乙氧基]乙氧基)乙基]脲I-737。(ES,m/z)：[M+1]+：1485；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 0.34-0.43(m,2H),0.56-0.66(m,2H),0.94-1.05(m,4H),1.31(d,J=17.8Hz,1H),1.53(tdd,J=14.7,7.3,3.9Hz,4H),2.66(s,3H),2.96(t,J=6.6Hz,2H),3.13(t,J=6.6Hz,2H),3.29(d,J=5.1Hz,1H),3.48-3.63(m,9H),4.47(s,2H),4.74(s,1H),7.01(td,J=7.2,1.6Hz,1H),7.17-7.29(m,2H),7.30-7.42(m,2H),7.48-7.58(m,2H),7.63(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),8.48(d,J=5.1Hz,1H),8.66(s,1H)。
實例119：丙酸(2R,3S,4R,5S)-5-[[(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯胺基]丁基)胺甲醯基]胺基]-1,2,4,6-肆(丙醯氧基)己-3-酯(I-738)
Figure 111129205-A0101-12-0618-270
在惰性氮氣氛圍下吹掃且維持之100mL 3頸圓底燒瓶中裝入1-(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯胺基]丁基)-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羥基己-2-基]脲(I-389，200mg，0.26mmol，1.0當量)於吡啶(10mL)中之溶液。接著在10℃下添加丙酸丙醯酯(4mL，3.0當量)且在室溫下攪拌所得溶液隔夜且真空濃縮。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下來純化：管柱，XBridge製備型C18 OBD管柱，5μm，19×150mm；移動相，水(0.05% TFA)及ACN(經8min 54.0%至74.0% ACN)；偵測器，uv 220nm，得到212.6mg(78%)呈灰白色固體狀之丙酸(2R,3S,4R,5S)-5-[[(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基]甲基)苯]磺醯胺基]丁基)胺甲醯基]胺基]-1,2,4,6-肆(丙醯氧基)己-3-酯I-738。[M+1]+：1043；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.98(s,1H),8.77(d,J=5.8Hz,1H),7.84(d,J=5.8Hz,1H),7.68(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),7.59(d,J=8.4Hz,1H),7.55-7.36(m,4H),7.11(td,J=7.4,1.1Hz,1H),5.50(dd,J=7.4,4.1Hz,1H),5.37(dd,J=5.7,4.1Hz,1H),5.22-5.13(m,1H),4.53(s,2H),4.36-4.25(m,2H),4.21-4.00(m,3H),3.66(tt,J=6.0,2.9Hz,1H),3.15(t,J=6.6Hz,2H), 2.99(t,J=6.6Hz,2H),2.70(s,3H),2.50-2.27(m,10H),1.61-1.50(m,4H),1.25-1.06(m,21H),0.73-0.64(m,2H),0.44(q,J=5.4,4.4Hz,2H)。
化合物I-739至I-780(表17)由市售、已知起始物質或本文揭示之適當中間物使用根據表17中所指定實例之方法及熟習此項技術者通常已知之方法來製備。
Figure 111129205-A0101-12-0619-271
Figure 111129205-A0101-12-0620-272
Figure 111129205-A0101-12-0621-273
Figure 111129205-A0101-12-0622-274
Figure 111129205-A0101-12-0623-275
Figure 111129205-A0101-12-0624-276
Figure 111129205-A0101-12-0625-277
實例120：基於細胞之TGR5分析
基於初級細胞之分析利用由編碼人類TGR5之基因穩定轉染之HEK293細胞。細胞用候選TGR5活化劑處理且對cAMP之細胞間含量增加進行評定。
TGR5介導之cAMP產生使用均相時間分辨螢光(homogeneous time resolved fluorescence；HTRF)檢測方法(Cisbio)量測。將測試化合物溶解於DMSO中至最終濃度為10mM。用DMSO對儲備溶液進行連續3倍稀釋，且將此等溶液100倍稀釋至補充有10mM HEPES(pH 7.4)、0.003%吐溫20及0.5mM異丁基甲基黃嘌呤之漢克斯平衡鹽溶液(Hanks Balanced Salt Solution)中。將五微升稀釋之測試化合物添加至黑色384孔盤之孔中。
收集在37℃/5% CO2下生長隔夜之細胞且再懸浮於含有10mM HEPES之漢克斯平衡鹽溶液中至濃度為50,000個細胞/毫升。將五微升(2500個細胞)分配至 含有化合物稀釋液之384孔盤之各孔中且在37℃下培育30分鐘。在0.05nM至10μM範圍內之12種濃度下一式兩份測試各化合物。
在與測試化合物一起培育之後，cAMP經由連續添加5μL於溶解緩衝液中之用經修飾藻藍蛋白染料d2(allophyocyanin dye d2)(cAMP-d2)標記之cAMP及穴狀合物標記之抗cAMP中之每一者進行偵測，且根據製造商之說明書讀取HTRF。
使用標準曲線將原始HTRF資料轉化為[cAMP]。將cAMP之濃度對log[測試化合物]繪圖且使用GraphPad Prism將所得曲線擬合3參數邏輯等式以確定pEC50(EC50之負對數)及反應之量值。最大反應之量值通常在最大反應與藉由石膽酸所誘發類似之藉由基準化合物誘發之最大反應之50%與200%之間。此分析之結果闡述於表18中。
Figure 111129205-A0101-12-0627-278
Figure 111129205-A0101-12-0628-279
Figure 111129205-A0101-12-0629-280
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Figure 111129205-A0101-12-0631-282
Figure 111129205-A0101-12-0632-284
實例121： 化學治療誘發之腹瀉模型中腹瀉之活體內量測
四組常規食物之成年CD-1雌性小鼠在第1天開始按每天兩次給藥：2組，媒劑(10%於PBS中之羥丙基-β-環糊精；經口；5mL/kg)；1組，30mg/kg於媒劑中之化合物I-388(經口；5mL/kg)；及1組，替度魯肽0.4mg/kg(American Peptide，加州森尼維耳市(Sunnyvale,CA)；用PBS復原；皮下；10mL/kg)0.4mg/kg，皮下。在第5-11天，小鼠組亦每天一次給予以下處理之腹膜內注射(5ml/kg)：第一媒劑組，PBS；及剩餘組，用PBS稀釋之5-氟尿嘧啶(5-FU)60mg/kg(Fresenius Kabi USA，伊利諾斯州蘇黎世湖(Lake Zurich,IL))，以誘發黏膜炎併發腹瀉。在整個研究中 量測體重且在研究之第11-13天根據以下等級對糞便形成進行評分：0，正常大便；1，略濕潤且軟的大便；2，濕潤且未成形之大便且表皮中度肛周沾染；3，水樣大便且表皮重度肛周沾染。
如圖1(FIG.1)中所示，I-388會明顯改良累積糞便形成評分(FFS)，如同患有5-FU誘發之腹瀉之小鼠中之替度魯肽一般。所有小鼠在第1-13天給藥媒劑、0.4mg/kg替度魯肽或30mg/kg化合物I-388(媒劑及化合物I-388：經口，5mg/kg及替度魯肽：皮下10ml/kg)。在第5-11天腹膜內投與(IP；5mL/kg)60mg/kg之PBS或5-FU(用以誘發黏膜炎及腹瀉)。在第11-13天量測FFS且對累積FFS求和(在30min觀察期內未排便之動物在每個時段均未得到評分且從分析中排除)。此等資料報導為中值且依序藉由克拉斯卡-瓦立斯測試(Kruskal-Wallis test)、鄧恩氏測試(Dunn's test)對統計顯著性進行分析。
實例122：發炎性腸病模型中結腸長度、重量及炎症之活體內量測
吃常規食物之成年C57BL/6雌性小鼠每天兩次給藥(經口；5mL/kg)媒劑(於PBS中之10%羥丙基-β-環糊精；2組)或30mg/kg之式(I)化合物1-11天。兩組小鼠給藥各化合物；一組吃常規飲用水且另一組將西他列汀3.6g/L添加至飲用水中。自第3-9天，除一組小 鼠(媒劑/水)外之所有小鼠將葡聚糖硫酸鈉(MW 35-50kDa，MP Biomedicals,Burlingame,CA)1.5%添加至其飲用水(有或無西他列汀)中，以誘發結腸炎/黏膜炎，一種發炎性腸病模型。第10天，所有小鼠恢復為吃有或無西他列汀之常規飲用水。在整個研究中量測體重。第11天，根據表19評估所有小鼠之疾病活性指數(DAI)。在每一欄中各動物之DAI評分為總計評分；最大評分為8。接著用異氟醚將小鼠重度麻醉，抽血且打開腹腔以收集結腸。量測結腸之長度且使用冰冷PBS洗出其內含物。在揩吸去污之後，稱重結腸。收集每組一般數量之結腸以進行細胞因子分析且另一半進行組織學分析。對於細胞因子分析，切除遠端1/3之結腸且稱重，置放於2mL微量離心管中且於乾冰上急凍。將樣品儲存於-80℃下直至進行加工及量測。對於組織學分析，藉由握緊遠端且旋轉將結腸捲起，產生第三維度之螺旋形或「瑞士捲(Swiss Roll)」。將捲置放於組織卡匣中且在室溫下將具有結腸之卡匣轉移至10%緩衝福馬林磷酸鹽之缸中維持至少24h以確保組織固定。用70%EtOH替換福馬林維持至少24h。對結腸捲進行組織學處理且藉由外部供應商進行分析。使用以下評分系統：檢查區域之發炎性變化，0=0=無顯著變化；1-10%=1=微小變化；10-25%=2=輕度變化；25-50%=3=中度變化；>50%=4=重度變化。腸細胞因子含量使用Meso Scale Diagnostics(Rockville,MD)促炎性7-Plex套組根據套裝說明書來量測。
Figure 111129205-A0101-12-0635-285
實例123： 對大鼠中急性磷酸鹽吸收之藥效動力學作用
測試化合物在向大鼠消化道投與之後減少循環中之放射性標記磷酸鹽之顯現之能力。大鼠血液中放射性標記磷酸鹽示蹤劑積聚之速率視為來自胃腸道之磷酸鹽膳食之腸吸收速率的替代。為此目的，在向大鼠胃內共同投與磷酸鹽示蹤劑膳食以及式(I)之化合物之後監測循環中之放射性標記磷酸鹽。然而，因為一些所測試之化合物可能具有妨礙此分析之特性，諸如假定之腸胃運動效應(例如延遲胃排空)或有目的地在胃腸道中化學不穩定，故亦不時進行磷酸鹽示蹤劑快速注射之直接十二指腸內投與。
8週齡之雄性史泊格-多利大鼠(Sprague-Dawley rats)購自Charles River Laboratories(加州霍利斯特(Hollister,CA))。為能夠進行血液取樣，購買供應商在頸靜脈以手術方式植入導管之大鼠。為研究需要十二指腸內投與，另一導管由供應商以手術方式植入以直接 輸注至十二指腸之腸腔中。大鼠飼喂含有0.65% P、1% Ca；1.5IU/g維生素D3及任意水之正常穀類食物(Harlan Teklad，威斯康星州麥迪遜市(Madison,WI)；2018 Teklad Global 18%蛋白嚙齒動物膳食)直至進行研究。
在空腹隔夜之後，向大鼠投與有或無所示劑量之測試物品分散於溶液中之含有[33P]正磷酸鹽之磷酸鹽溶液(PerkinElmer，馬薩諸塞州沃爾瑟姆(Waltham,MA))作為示蹤劑。此給藥溶液通常含有8mM單鹼磷酸鈉(1.25μCi[33P]正磷酸鹽/μmol)、4mM氯化鈣、0.4%羥丙基甲基纖維素(w/v)及2%二甲亞碸(w/v)。對於10ml/kg之胃內管飼用水製備給藥溶液，且若使用先前植入之導管按快速注射以5ml/kg十二指腸內投與，則用生理食鹽水製備。
在給藥之後自有意識大鼠經由植入之導管自頸靜脈取樣血液，且藉由閃爍計數測定與所得血漿相關之放射性同位素。使用全循環中之血漿之體重評估來評定投與劑量與血漿之磷酸鹽吸收之相對量。參見Bijsterbosch等人，《實驗(Experientia》37：381-382,1981(威斯塔大鼠之血漿體積與體重有關)。各組(n=6)在給藥後15min磷酸鹽吸收之比較量表示為相對於研究媒劑組(n=6)之百分比，平均值±SEM。與媒劑組之平均值相比各測試組之平均值之統計比較依序藉由單因素方差分析、鄧尼特事後測試(Dunnett's posthoc test)來測定且P< 0.05視為統計顯著的(ns，不顯著；*，P<0.05；**，P<0.01；及***，P<0.001)。
實例124： 使用尤斯灌流室進行組新之通量率量測
自麻醉之動物立即移除十二指腸及空腸片段且沿腸系膜線打開且固定於派熱司盤(Pyrex plate)上其中黏膜表面在最上面。上皮組織自肌肉層剝離且安裝於電腦控制之尤斯灌流室(National Physiology Instrument，加利福尼亞(California))中，其中暴露面積為100mm2。將組織培育於具有13mL含有(mmol/L)NaCl 125.4、KCl 5.4、CaCl2 1.2、NaHCO3 21、NaHPO 0.3、NaH2PO4 1.2之等張緩衝溶液(pH 6.0或pH 7.4)之兩個側面上。響應於茶鹼(10mM漿膜)或葡萄糖(10mM黏膜)或L-丙胺酸(5mM黏膜)之量測短路電流(Isc)下確保通量量測開始及結束時組織之功能存活力及完整性。
為計算單向Pi通量率(Jms：黏膜至漿膜側面之通量，Jsm：相反方向之通量)，將185KBq[33P]-正磷酸鹽(370MBq/mL，Perkin-Elmer)及測試化合物添加至組織側。20分鐘後自經標記側面且隨後在至少三個10min時間間隔中自尤斯灌流室之未標記之側面(0.5mL)獲得樣品(0.1ml)。獲自未標記側面之所有樣品經等體積之等滲浴流體置換。淨通量(Jnet)計算為傳導性相差大於25%之成對組織之Jms及Jsm之間的差異。在另一系列實驗中，通量量測在將砷酸(黏膜)或烏本苷(漿膜) 添加至浴液之前及之後進行。放射性量測由TopCount(Perkin Elmer)液體閃爍計數器量測。
實例125： 活體外-活體外分析
自用戊巴比妥鈉麻醉之動物移除十二指腸及空腸片段(5cm)，用冰冷0.9%生理食鹽水沖洗且經玻璃棒翻轉。樣品牢固地安裝於桿上且接著在37℃下於含有(以mM計)以下之氧化緩衝液(pH 7.4或6.0)中預培育5min：羥基乙基哌嗪-N'-2-乙烷磺酸16，葡萄糖10，KCl 3.5，MgSO4 10，CaCl2 1，NaCl 125，之後在含有100mM 33Pi(33Pi-比活性1.85MBq/mL)及測試化合物之相同緩衝液中培育2min。使用磁性攪拌子快速攪拌緩衝液以使黏膜表面靜態水層之作用減至最小。
吸收藉由在室溫下使組織暴露於含有10倍過量之非放射性磷酸鹽之磷酸鹽緩衝生理食鹽水10分鐘來終止。此程序之後再在室溫下用磷酸鹽緩衝生理食鹽水洗滌10分鐘且接著將樣品吸乾且記錄重量。樣品於普囉索(Protosol)(PerkinElmer)中消化隔夜。消化樣品及初始吸收溶液之閃爍計數計算組織之磷酸鹽保留率(以nmol/g計)。
實例126： 抑制腸鈉及磷酸鹽吸收
為評定所選式(I)之化合物之實例抑制腸腔磷酸鹽吸收之能力，量測大鼠之磷酸鹽之攝入及分泌平 衡。八週齡史泊格多利大鼠購自Charles River Laboratories(加州霍利斯特)且在自由獲取食物及水下適應至少6天。在此時間期間且在整個研究中，大鼠可飼喂標準膳食(Harlan Teklad，威斯康星州麥迪遜市；2018 Teklad Global 18%蛋白嚙齒動物膳食)或由0.6%Ca及0.35或0.6%磷組成之純化蛋白色合成膳食(Harlan Teklad；分別TD.84122及TD.130318)。
在研究起始之前一天，大鼠適應自由獲取水及粉末形式上列膳食之個別代謝籠。在開始暗階段之前大致1小時經口10ml/kg之有效劑量之測試物品或根據測定大鼠消耗之食物之每天質量經由摻合藥物之食物向動物給藥。在兩種給藥範例下，圈養於代謝籠中之各大鼠每日自由獲取水及等分試樣之粉末食物，對於相同類型之大鼠(亦即8週齡之雄性大鼠平均消耗18g/d純化之上列膳食)其為每天任意消耗彼食物之類型之平均值。如此進行以降低可變性且簡化後續24小時消耗及分泌量測。每天水及食物消耗量測以及每天尿液及糞便收集追蹤連續1至4日。
尿液樣品之磷酸鹽、鈉及鉀含量藉由離子層析測定。尿液樣品藉由重力體積測定，之後用6N HCl酸化來處理。將酸化樣品簡單離心(3,600×g)且接著用10mM HCl稀釋上清液。稀釋之樣品、校準標準物(西格馬/福魯卡分析型(Sigma/Fluka Analytical))及QC樣品(內部製備之標準物)在經離子交換層析系統(Dionex ICS-3000)注入之前過濾。鈉及鉀使用由25mM甲烷磺酸移動相及Dionex CS12A陽離子交換分析型管柱組成之等度方法來解析。磷酸鹽使用由35mM氫氧化鉀移動相及Dionex AS18陰離子交換分析型管柱組成之等度方法來解析。使用Dionex Chromeleon軟體進行定量分析。所有樣品濃度根據層析峰面積自校準曲線內插。
各24小時糞便樣品之磷酸鹽、鈉、鈣及鉀含量藉由原子發射光譜測定。在65-95℃下經2-3小時乾燥之糞便球或來自乾燥均質化糞便之代表性樣品用重複添加濃硝酸及過氧化氫來消化。接著用1%硝酸稀釋樣品溶液，之後用原子發射光譜儀(Agilent 4100 MP-AES)在以下元素發射波長下進行分析：鈣(422.673nm)、鈉(588.995nm)、鉀(766.491nm)及磷(214.915或213.618nm)。銫溶液用作電離緩衝液與內標物。使用Agilent MP Expert軟體進行資料分析。
計算相對於所量測之每一天各動物之膳食中消耗之P的每天泌尿及糞便磷酸鹽輸出物。磷吸收之抑制百分比由確定與對照組(食物中無藥物之動物)相比此等比率之降低表示。此情況亦可由所關注之其他離子實現。若存在多天測試，則此等多天可表示各大鼠磷酸鹽平衡之穩定狀態量測之複本，在此情況下動物之常規每天消耗為前提條件。大鼠中大致伴隨泌尿P降低之糞便磷酸鹽增加以維持中性平衡為用實例化合物(亦即式(I)之化合物)處理之大鼠中總體上減小磷酸鹽吸收之指示。
實例127： 大鼠慢性腎病(CKD)模型中之作用.
為評定所選式(I)之實例化合物影響通常與CKD後期相關之軟組織鈣化之能力，利用5/6腎切除(5/6Nx)大鼠模型檢查患病狀態下礦物質體內平衡。研究CKD之各個態樣之一般所用之模型，5/6Nx大鼠除非用膳食磷酸鹽刺激，通常不具高磷酸鹽血性(參見Shobeiri等人，《美國腎病學雜誌(Am J Nephrol)》.31：471-481,2010，CKD動物模型中之血管鈣化：綜述(Vascular Calcification in Animal Models of CKD：A Review))。因此，為確保此等動物中有效且穩定之磷酸鹽血性血管鈣化進展，如自藉由Lopez小組開發之方案所改編，實施膳食中生物可用磷酸鹽增強及維生素D3處理之組合(參見Lopez等人，《美國腎病學雜誌(J Am Soc Nephrol)》.17：795-804,2006.用骨化三醇處理之***大鼠中擬鈣劑R-568減輕骨外鈣化(Calcimimetic R-568 Decreases Extraosseous Calcifications in Uremic Rats Treated with Calcitriol))。
雄性史泊格-多利5/6腎切除大鼠購自Charles River Laboratories(加州霍利斯特)且由供應商進行手術程序。功能性腎質量降低藉由兩次手術實現：左腎之大部腎切除，之後1週恢復，之後右腎單側腎切除。在自二次手術恢復3天之時段之後，將9週齡大鼠轉移至測試設備。
到達時及在整個研究中，大鼠飼喂由0.9%無機P(磷)及0.6% Ca組成之純化粉末膳食(TD.10809，Harlan-Teklad，威斯康星州麥迪遜市)。早起後血清藉由眶後或尾部靜脈取血獲得且僅血清肌酐為0.9至1.2之動物入選研究中，其中根據血清肌酐及體重分組(n=12)。處理組中入選之大鼠使用與上文所述媒劑組相同之膳食給藥含藥物食物。另外，開始每週3次投與骨化三醇療法(活性維生素D3 80ng/kg，腹膜內)。
每週經由標準臨床化學或ELISA分析在適當血清標記量測下監測腎功能、磷酸鹽血病況以及其他參數。血清肌酐大於2mg/dL或體重為平均群組體重之80%或更小之大鼠因晚期患病狀態而自研究移除。腎功能之尿液標記亦可藉由將大鼠置放於代謝籠中以收集***物來量測。
在4週之後，使大鼠安樂死且收集器官並稱重。測定主動脈弧、心臟、胃及腎臟殘餘物之礦化。在65-95℃下經2-3小時整個組織樣品由重複添加濃硝酸及過氧化氫來消化。接著用1%硝酸稀釋樣品溶液，之後用原子發射光譜儀(Agilent 4100 MP-AES)在以下元素發射波長下進行分析：鈣(422.673nm)、鈉(588.995nm)、鉀(766.491nm)及磷(214.915或213.618nm)。銫溶液用作電離緩衝液與內標物。使用Agilent MP Expert軟體進行資料分析。
用測試物品處理之動物與未處理對應物相比 血管鈣化之降低與所報導之此CKD大鼠模型中推動疾病病況所需之膳食磷酸鹽吸收抑制一致。
實例128： 非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)之小鼠模型之肝臟酶、三酸甘油酯及纖維化之活體內評估
在雄性小鼠中藉由在出生之後單次皮下注射鏈佐黴素(Sigma，美國)及在4週齡(28±2天)之後任意飼喂高脂肪膳食(CLEA Japan，日本)建立NASH。正常及NASH小鼠在6週齡(42±2天)隨機分組小鼠成6個8-12隻小鼠之組。所有組每天兩次給藥(媒劑或測試藥劑；經口；5mL/kg)，其中例外為正常小鼠不接收任何治療。組：1)正常小鼠任意飼喂正常膳食無任何治療；2)媒劑(含10%羥丙基-β-環葡聚糖之10mM PBS)；3)利格列汀10mg/kg(每天下午一次)及媒劑(每天上午一次)；4)I-388 30mg/kg；5)利格列汀10mg/kg+I -388 30mg/kg(每天下午一次)及I-388(每天上午一次)；及5)替米沙坦10mg/kg(每天下午一次)及媒劑(每天上午一次)。在治療時段期間每天評定/量測個別體重、存活率、臨床症狀。所有組中之小鼠在治療達12週之後在深度麻醉下安樂死。收集血液及組織。由此，對以下各者進行量測：1)肝臟重量(計算肝臟/體重比)；2)肝臟酶之血漿含量；3)肝臟三酸甘油酯(藉由三酸甘油酯E-測試套組[Wako，日本]定量)；4)根據H&E染色之肝臟部分之組織學分析進行NAFLD活性評 分；及5)根據天狼星紅染色之肝臟部分之組織學分析得到之纖維化面積。
使用邦弗朗尼多重比較(Bonferroni Multiple Comparison)進行統計測試，(參數資料藉由以下分析測試：對於超過一個因子，雙向ANOVA，之後邦弗朗尼多重比較事後測試；對於一個因子及多於2個組，單向ANOVA，之後霍爾姆-斯達克氏事後測試；且對於一個因子及多於2個組，斯圖登氏t測試(Student's t-test)。多於2個組下一個因子之非參數資料分析依序藉由克拉斯卡-瓦立斯測試、鄧恩氏測試進行分析。P值<0.05視為統計顯著。
等效物
熟習此項技術者將認識到或能夠僅使用常規實驗而確定本文中特定描述之特定實施例的諸多等效物。此類等效物意欲涵蓋於以下申請專利範圍之範疇內。
Figure 111129205-A0101-11-0003-387

Claims (18)

  1. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同位素、立體異構體及互變異構體，其中該化合物係選自由以下組成之群：
    1-{2-[2-({4-氯-3-[(1-{4-[2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基]吡啶-3-基}環丙氧基)甲基]苯基}氫硫基)乙氧基]乙基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲；
    4-[(4-{2,5-二氯-4-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}丁基)[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺甲醯基]丁酸；
    5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]-1-{4-[(2S,3R,4S,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]哌嗪-1-基}戊-1-酮；
    5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]-N-(2,3-二羥基丙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]戊醯胺；
    N-({5-[(2S)-6-胺基己-2-基]-2-氯苯基}甲基)-1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺；
    (5S)-5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}己酸；
    1-{4-[N-甲基-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯]磺醯胺基]丁基}-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羥基己-2-基]脲；
    4-(4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧 基)甲基)苯乙基)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)苯甲醯胺；
    4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)-N,N-二甲基苯甲醯胺；及
    6-((4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)磺醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-醇。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同位素、立體異構體及互變異構體，其中該化合物係1-{2-[2-({4-氯-3-[(1-{4-[2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基]吡啶-3-基}環丙氧基)甲基]苯基}氫硫基)乙氧基]乙基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]脲。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同位素、立體異構體及互變異構體，其中該化合物係4-[(4-{2,5-二氯-4-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}丁基)[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺甲醯基]丁酸。
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同位素、立體異構體及互變異構體，其中該化合物係5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯基]-1-{4-[(2S,3R,4S,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]哌嗪-1-基}戊-1-酮。
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同位素、立體異構體及互變異構體，其中該化合物係5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3- 基]環丙氧基}甲基)苯基]-N-(2,3-二羥基丙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]戊醯胺。
  6. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同位素、立體異構體及互變異構體，其中該化合物係N-({5-[(2S)-6-胺基己-2-基]-2-氯苯基}甲基)-1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙-1-胺。
  7. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同位素、立體異構體及互變異構體，其中該化合物係(5S)-5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙基}胺基)甲基]苯基}己酸。
  8. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同位素、立體異構體及互變異構體，其中該化合物係1-{4-[N-甲基-[4-氯-3-({1-[4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基]環丙氧基}甲基)苯]磺醯胺基]丁基}-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羥基己-2-基]脲。
  9. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同位素、立體異構體及互變異構體，其中該化合物係4-(4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯乙基)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)苯甲醯胺。
  10. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同位素、立體異構體及互變異構體，其中該化合物係4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)-N,N-二甲基苯甲醯胺。
  11. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同位素、立體異構體及互變異構體，其中該化合物係6-((4-氯-3-((1-(4-(2-環丙氧基苯基)吡啶-3-基)環丙氧基)甲基)苯基)磺醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-醇。
  12. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同位素、立體異構體及互變異構體及醫藥學上可接受之載劑。
  13. 如請求項12之醫藥組成物，其中該醫藥組成物進一步包含一或多種其他生物活性劑。
  14. 如請求項13之醫藥組成物，其中該一或多種其他生物活性劑延長TGR5介導之GLP-1信號。
  15. 如請求項13之醫藥組成物，其中該一或多種其他生物活性劑為DPP-4抑制劑。
  16. 如請求項15之醫藥組成物，其中該DPP-4抑制劑係選自由以下組成之群：西他列汀(sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、利格列汀(linagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、吉格列汀(gemigliptin)、奧格列汀(omarigliptin)及多格列汀(dutogliptin)。
  17. 一種如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同位素、立體異構體及互變異構體或如請求項12至16中任一項之醫藥組成物於 製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療患者的與調節TGR5相關之疾病或病症。
  18. 如請求項17之用途，其中該與調節TGR5相關之疾病或病症係選自由以下組成之群：化學治療誘發之腹瀉、糖尿病、II型糖尿病、妊娠期糖尿病、空腹葡萄糖異常、葡萄糖耐受性異常、胰島素抗性、高血糖症、肥胖症、代謝症候群、局部缺血、心肌梗塞、視網膜病、血管再狹窄、高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、血脂異常或高脂質血症、脂質病症、高血壓、心絞痛、冠狀動脈疾病、動脈粥樣硬化、心肥大、高磷酸鹽血症、類風濕性關節炎、哮喘、持續阻塞性肺病(COPD)、牛皮癬、潰瘍性結腸炎、克羅恩(Crohn)氏病、與非經腸營養相關之病症、大腸急躁症(IBS)、過敏疾病、脂肪肝、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、肝纖維化、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、肝硬化、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、腎臟纖維化、神經性厭食症、神經性貪食症及神經病症、多發性硬化症、精神***症及認知受損。
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