DE10252665A1

DE10252665A1 - 4-Aminomethyl-1-aryl-cyclohexylamin-Derivate

Info

Publication number: DE10252665A1
Application number: DE10252665A
Authority: DE
Inventors: Bernd Dr. Sundermann; Hans Prof. Dr. Schick
Original assignee: Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 2002-11-11
Filing date: 2002-11-11
Publication date: 2004-06-03
Also published as: US20050245593A1; US7173045B2; EP1562891A1; WO2004043899A1; AU2003301968A1

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft 4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel, enthaltend diese Verbindungen, und die Verwendung von 4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung von 4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln.
Das Heptadekapeptid Nociceptin ist ein endogener Ligand des ORL1(Opioid-Receptor-Like)-Rezeptors (Meunier et al., Nature 377, 1995, S. 532–535), der zu der Familie der Opioid Rezeptoren gehört und in vielen Regionen des Gehirns und des Rückenmarks zu finden ist (Mollereau et al., FEBS Letters, 341, 1994, S. 33–38, Darland et al., Trends in Neurosciences, 21, 1998, S. 215–221). Das Peptid ist durch eine hohe Affinität, mit einem K_d-Wert von annähernd 56 pM (Ardati et al., Mol. Pharmacol. 51, S. 816–824), und durch eine hohe Selektivität für den ORL1-Rezeptor gekennzeichnet. Der ORL1-Rezeptor ist homolog zu den μ, κ und δ Opioid-Rezeptoren und die Aminosäuresequenz des Nociceptin-Peptids weist eine starke Ähnlichkeit mit denen der bekannten Opioidpeptide auf. Die durch das Nociceptin induzierte Aktivierung des Rezeptors führt über die Kopplung mit G_i/o Proteinen zu einer Inhibierung der Adenylatcyclase (Meunier et al., Nature 377, 1995, S. 532–535). Auch auf der zellulären Ebene sind funktionelle Ähnlichkeiten der μ, κ und δ Opioid-Rezeptoren mit dem ORL1-Rezeptor in Bezug auf die Aktivierung des Kalium-Kanals (Matthes et al., Mol. Pharmacol. 50, 1996, S. 447–450; Vaughan et al., Br. J. Pharmacol. 117, 1996, S. 1609–1611) und der Inhibierung der L-, N- und P/Q-Typ-Kalzium-Kanäle vorhanden (Conner et al., Br. J. Pharmacol. 118, 1996, S. 205–207; Knoflach et al., J. Neuroscience 16, 1996, S. 6657–6664).
Das Nociceptin-Peptid zeigt nach intercerebroventicularer Applikation eine pronociceptive und hyperalgetische Aktivität in verschiedenen Tiermodellen (Reinscheid et al., Science 270, 1995, S. 792-794; Hara et al,. Br. J. Pharmacol. 121, 1997, S. 401–408). Diese Befunde können als Hemmung der stressinduzierten Analgesie erklärt werden (Mogil et al., Neurosci. Letters 214, 1996, S 131–134; sowie Neuroscience 75, 1996, S. 333–337). In diesem Zusammenhang konnte auch eine anxiolytische Aktivität des Nociceptin nachgewiesen werden (Jenck et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 1997, 14854–14858).
Auf der anderen Seite konnte in verschiedenen Tiermodellen, insbesondere nach intrathekaler Applikation, auch ein antinociceptiver Effekt von Nociceptin gezeigt werden. Nociceptin hemmt die Aktivität Kainat- oder Glutamat-stimulierter Hinterwurzelganglienneuronen (Shu et al., Neuropeptides, 32, 1998, 567–571) oder Glutamat-stimulierter Rückenmarksneuronen (Faber et al., Br. J. Pharmacol., 119, 1996, S. 189–190); es wirkt antinociceptiv im Tail Flick-Test in der Maus (King et al., Neurosci. Lett., 223, 1997, 113-116), im Flexor-Reflex-Modell in der Ratte (Xu et al., NeuroReport, 7, 1996, 2092-2094) und im Formalin-Test an der Ratte (Yamamoto et al., Neuroscience, 81, 1997, S. 249-254). In Modellen für neuropathische Schmerzen konnte ebenfalls eine antinociceptive Wirkung von Nociceptin nachgewiesen werden (Yamamoto und Nozaki-Taguchi, Anesthesiology, 87, 1997), die insofern besonders interessant ist, als das die Wirksamkeit von Nociceptin nach Axotomie von Spinalnerven zunimmt. Dies steht im Gegensatz zu den klassischen Opioiden, deren Wirksamkeit unter diesen Bedingungen abnimmt (Abdulla und Smith, J. Neurosci., 18, 1998, S. 9685-9694).
Der ORL1-Rezeptor ist außerdem noch an der Regulation weiterer physiologischer und pathophysiologischer Prozesse beteiligt. Hierzu gehören unter anderem Lernen und Gedächtnisbildung (Sandin et al., Eur. J. Neurosci., 9, 1997, S. 194-197; Manabe et al., Nature, 394, 1997, S. 577-581), Hörvermögen (Nishi et al., EMBO J., 16, 1997, S. 1858-1864), Nahrungsaufnahme (Pomonis et al., NeuroReport, 8, 1996, S. 369-371), Regulation des Blutdruckes (Gumusel et al., Life Sci., 60, 1997, S. 141-145; Campion und Kadowitz, Biochem. Biophys. Res. Comm., 234, 1997, S. 309-312), Epilepsie (Gutierrez et al, Abstract 536.18, Society for Neuroscience, Vol 24, 28th Ann. Meeting, Los Angeles, November 7.-12, 1998) und Diurese (Kapista et al., Life Sciences, 60, 1997, PL 15-21). In einem Übersichtsartikel von Calo et al. (Br.J. Pharmacol., 129, 2000, 1261–1283) wird ein Überblick über die Indikationen oder biologischen Vorgänge gegeben, in denen der ORL1-Rezeptor eine Rolle spielt oder mit hoher Wahrscheinlichkeit spielen könnte. Genannt werden u.a.: Analgesie, Stimulation und Regulation der Nahrungsaufnahme, Einfluß auf μ-Agonisten wie Morphin, Behandlung von Entzugserscheinungen, Reduzierung des Suchtpotentials von Morphinen, Anxiolyse, Modulation der Bewegungsaktivität, Gedächtnis-Störungen, Epilepsie; Modulation der Neurotransmitter-Ausschüttung, insbesondere von Glutamat, Serotonin und Dopamin, und damit neurodegenerative Erkrankungen; Beeinflußung des cardiovaskulären Systems, Auslösung einer Erektion, Diurese, Antinatriurese, Elektrolyt-Haushalt, aterieller Blutdruck, Wasserspeicher-Krankheiten, intestinale Motilität (Diarrhoe), relaxierende Effekte auf die Atemwege, Mikturations Reflex (Harninkontinenz). Weiter wird die Verwendung von Agonisten und Antagonisten als Anoretika, Analgetika (auch in Coadministration mit Opioiden) oder Nootropika diskutiert.
Entsprechend vielfältig sind die Anwendungsmöglichkeiten von Verbindungen, die an den ORL1-Rezeptor binden und diesen aktivieren oder inhibieren. Neben diesem spielen aber gerade im Bereich der Schmerztherapie aber auch anderen der genannten Indikationen Opiatrezeptoren wie die μ-Rezeptoren (μ₁, μ₂), aber auch die anderen Subtypen dieser Opioidrezeptoren, nämlich κ (κ₁, κ₂, κ₃) und δ₁ und δ (δ₁, δ₂) eine große Rolle. Entsprechend ist es günstig, wenn die Verbindung auch Wirkung an diesen Opiatrezeptoren zeigen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, Arzneimittel zur Verfügung zu stellen, die auf das Nociceptin/ORL1-Rezeptor-System wirken und damit für Arzneimittel insbesondere zur Behandlung der verschiedenen mit diesem System nach dem Stand der Technik in Verbindung stehenden Krankeiten bzw. zum Einsatz in den dort genannten Indikationen geeignet sind.
Gegenstand der Erfindung sind daher 4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate der allgemeinen Formel I,
worin
R¹ und R²unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C_1–8-Alkyl oder C_3–8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C_1–3-Alkylen gebundenem Aryl, C_3–8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,
oder die Reste R¹ und R² zusammen einen Ring bilden und CH₂CH₂OCH₂CH₂, CH₂CH₂NR⁶CH₂CH₂ oder (CH₂)_3–6 bedeuten,
mit R⁶ ausgewählt aus H; C_1–8-Alkyl oder C_3–8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C_1–3-Alkylen gebundenem Aryl, C_3–8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
R³ ausgewählt ist aus C_1–8-Alkyl oder C_3–8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C_1–4-Alkyl-Gruppe gebundenem Aryl, C_3–8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
R⁴ ausgewählt ist aus H, C_1–8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder C(X)R⁷, C(X)NR⁷R⁸, C(X)OR⁹, C(X)SR⁹, S(O₂)R⁹
mit X = 0 oder S,
mit R⁷ ausgewählt aus H, C_1–8-Alkyl oder C_3–8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C_1–4-Alkyl-Gruppe gebundenem Aryl, C_3–8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
mit R⁸ ausgewählt aus H, C_1–4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert oder
die Reste R⁷ und R⁸ zusammen einen Ring bilden und CH₂CH₂OCH₂CH₂, CH₂CH₂NR¹⁰CH₂CH₂ oder (CH₂)_3-6 bedeuten,
mit R¹⁰ ausgewählt aus H; C_1–8-Alkyl oder C_3–8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C_1–3-Alkylen gebundenem Aryl, C_3–8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
mit R⁹ ausgewählt aus C_1–8-Alkyl oder C_3–8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; An1, Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C_1–4-Alkyl-Gruppe gebundenem Aryl, C_3–8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
R⁵ ausgewählt ist aus C_3–8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; -CHR¹¹R¹², -CHR¹¹-CH₂R¹², -CHR¹¹-CH₂-CH₂R¹², -CHR¹¹-CH₂-CH₂-CH₂R¹², -C(Y)R¹², -C(Y)-CH₂R¹², -C(Y)-CH₂-CH₂R¹² oder -C(Y)-CH₂-CH₂-CH₂R¹²
mit Y = O, S oder H₂,
mit R¹¹ ausgewählt aus
H, C_1–7-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder C(O)O-C_1–6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
und mit R¹² ausgewählt aus
H; C_3–8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert,
oder R⁴ und R⁵ zusammen einen Heterocyclus mit zwischen 3 und 8 Atomen im Ring bilden, gesättigt oder ungesättigt; einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, der gegebenenfalls mit weiteren Ringen kondensiert sein kann, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis;
in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Kationen; oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
Alle diese erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen hervorragende Bindung an den ORL1-Rezeptor aber auch an Opiatrezeptoren.
Im Sinne dieser Erfindung versteht man unter Alkyl- bzw. Cykloalkyl-Resten gesättigte und ungesättigte (aber nicht aromatische), verzweigte, unverzweigte und cyclische Kohlenwasserstoffe, die unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können. Dabei steht C_1–2-Alkyl für C1- oder C2-Alkyl, C_1– ₃-Alkyl für C1-, C2- oder C3-Alkyl, C_1–4-Alkyl für C1-, C2-, C3- oder C4-Alkyl, C_1–5-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4- oder C5-Alkyl, C_1–6-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5- oder C6-Alkyl, C_1–7-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- oder C7-Alkyl, C_1–8-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- oder C8-Alkyl, C_1–10-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,- C9- oder C10-Alkyl und C_1–18-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,- C9-, C10-, C11-, C12- C13-, C14-, C15-, C16-, C17- oder C18-Alkyl. Weiter steht C_3–4-Cycloalkyl für C3- oder C4-Cycloalkyl, C₃_₅-Cycloalkyl für C3-, C4- oder C5-Cycloalkyl, C₃_₆-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5- oder C6-Cycloalkyl, C_3–7-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-, C6- oder C7-Cycloalkyl, C_3–8-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-, C6-, C7- oder C8-Cycloalkyl, C_4–5-Cycloalkyl für C4- oder C5-Cycloalkyl, C_4–6-Cycloalkyl für C4-, C5- oder C6-Cycloalkyl, C_4–7-Cycloalkyl für C4-, C5-, C6- oder C7-Cycloalkyl, C₅_₆-Cycloalkyl für C5- oder C6-Cycloalkyl und C_5–7-Cycloalkyl für C5-, C6- oder C7-Cycloalkyl. In Bezug auf Cycloalkyl umfaßt der Begriff auch gesättigte Cycloalkyle, in denen ein oder 2 Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom, S, N oder O ersetzt sind. Unter den Begriff Cycloalkyl fallen aber insbesondere auch ein- oder mehrfach, vorzugsweise einfach, ungesättigte Cycloalkyle ohne Heteroatom im Ring, solange das Cycloalkyl kein aromatisches System darstellt. Vorzugsweise sind die Alkyl- bzw. Cykloalkyl-Reste Methyl, Ethyl, Vinyl (Ethenyl), Propyl, Allyl (2-Propenyl), 1-Propinyl, Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, Cyclopropyl, 2-Methylcyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, aber auch Adamantyl, CHF₂, CF₃ oder CH₂OH sowie Pyrazolinon, Oxopyrazolinon, [1,4]Dioxan oder Dioxolan.
Dabei versteht man im Zusammenhang mit Alkyl und Cycloalkyl – solange dies nicht ausdrücklich anders definiert ist – unter dem Begriff substituiert im Sinne dieser Erfindung die Substitution mindestens eines (gegebenenfalls auch mehrerer) Wasserstoffrestes) durch F, Cl, Br, I, NH₂, SH oder OH, wobei unter „mehrfach substituiert" bzw. „substituiert" bei mehrfacher Substitution zu verstehen ist, daß die Substitution sowohl an verschiedenen als auch an gleichen Atomen mehrfach mit den gleichen oder verschiedenen Substituenten erfolgt, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF₃ oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von -CH(OH)-CH=CH-CHCl₂. Besonders bevorzugte Substituenten sind hier F, Cl und OH. In Bezug auf Cycloalkyl kann der Wasserstoffrest auch durch OC_1–3-Alkyl oder C_1–3-Alkyl (jeweils ein- oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert), insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, CF₃, Methoxy oder Ethoxy, ersetzt sein.
Unter dem Begriff (CH₂)₃_₆ ist -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- und CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- zu verstehen, unter (CH₂)_1–4 ist -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂- und -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- zu verstehen, unter (CH₂)_4–5 ist -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- und -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- zu verstehen, etc.
Unter einem Aryl-Rest werden Ringsysteme mit mindestens einem aromatischen Ring aber ohne Heteroatome in auch nur einem der Ringe verstanden. Beispiele sind Phenyl-, Naphthyl-, Fluoranthenyl-, Fluorenyl-, Tetralinyl- oder Indanyl, insbesondere 9H-Fluorenyl- oder Anthracenyl-Reste, die unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können.
Unter einem Heteroaryl-Rest werden heterocyclische Ringsysteme mit mindestens einem ungesättigten Ring verstanden, die ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel enthalten und auch einfach oder mehrfach substituiert sein können. Beispielhaft seien aus der Gruppe der Heteroaryle Furan, Benzofuran, Thiophen, Benzothiophen, Pyrrol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Chinolin, Isochinolin, Phthalazin, Benzo[1,2,5]thiadiazol, Benzothiazol, Indol, Benzotriazol, Benzodioxolan, Benzodioxan, Carbazol, Indol und Chinazolin aufgeführt.
Dabei versteht man im Zusammenhang mit Aryl und Heteroaryl unter substituiert die Substitution des Aryls oder Heteroaryls mit R²², OR²² einem Halogen, vorzugsweise F und/oder Cl, einem CF₃, einem CN, einem NO₂, einem NR²³R²⁴, einem C_1–6-Alkyl (gesättigt), einem C_1–6-Alkoxy, einem C_3–8-Cycloalkoxy, einem C_3–8-Cycloalkyl oder einem C_2–6-Alkylen.
Dabei steht der Rest R²² für H, einen C_1–10-Alkyl-, vorzugsweise einen C_1–6-Alkyl-, einen Aryl- oder Heteroaryl- oder für einen über C_1–3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine C_1–3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen,
die Reste R²³ und R²⁴, gleich oder verschieden, für N, einen C_1–10-Alkyl-, vorzugsweise einen C_1–6-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über C_1–3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine C_1–3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeuten, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen,
oder die Reste R²³ und R²⁴ bedeuten zusammen CH₂CH₂OCH₂CH₂, CH₂CH₂NR²⁵CH₂CH₂ oder (CH₂)_3–6, und
der Rest R²⁵ für H, einen C_1–10-Alkyl-, vorzugsweise einen C_1–6-Alkyl-, einen Aryl-, oder Heteroaryl- Rest oder für einen über C_1–3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine C_1–3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen.
Unter dem Begriff Salz ist jegliche Form des erfindungsgemäßen Wirkstoffes zu verstehen, in dem dieser eine ionische Form annimmt bzw. geladen ist und mit einem Gegenion (einem Kation oder Anion) gekoppelt ist bzw. sich in Lösung befindet. Darunter sind auch Komplexe des Wirkstoffes mit anderen Molekülen und Ionen zu verstehen, insbesondere Komplexe, die über ionische Wechselwirkungen komplexiert sind. Insbesondere versteht man darunter (und dies ist auch eine bevorzugte Ausführungsform dieser Erfindung) physiologisch verträgliche Salze, insbesondere physiologisch verträgliche Salze mit Kationen oder Basen und physiologisch verträgliche Salze mit Anionen oder Säuren oder auch ein mit einer physiologisch verträglichen Säure oder einem physiologisch verträglichen Kation gebildetes Salz.
Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Anionen oder Säuren versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen – meist, beispielsweise am Stickstoff, protoniert – als Kation mit mindestens einem Anion, die physiologisch – insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier – veträglich sind. Insbesondere versteht man darunter im Sinne dieser Erfindung das mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildete Salz, nämlich Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch – insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier – verträglich sind. Beispiele für physiologisch verträgliche Salze bestimmter Säuren sind Salze der: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1,1-Dioxo-1,2-dihydro1b6-benzo[d]isothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-Trimethyl-benzoesäure, α-Liponsäure, Acetylglycin, Acetylsalicylsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid-Salz und das Citrat-Salz.
Unter dem Begriff des mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch – insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier – verträglich sind. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid und das Citrat. Beispiele für physiologisch verträgliche Säuren sind: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxasäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1,1-Dioxo-1,2-dihydro1λ⁶-benzo[d]isothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-Trimethyl-benzoesäure, α-Liponsäure, Acetylglycin, Acetylsalicylsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure.
Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Kationen oder Basen versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen – meist einer (deprotonierten) Säure – als Anion mit mindestens einem, vorzugsweise anorganischen, Kation, die physiologisch – insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier – verträglich sind. Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali- und Erdalkalimetalle aber auch mit NH₄ ⁺, insbesondere aber (Mono-) oder (Di-) Natrium-, (Mono-) oder (Di-) Kalium-, Magnesium- oder Calzium-Salze.
Unter dem Begriff des mit einem physiologisch verträglichen Kation gebildeten Salzes versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der jeweiligen Verbindungen als Anion mit mindestens einem anorganischen Kation, das physiologisch – insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier – veträglich ist. Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali- und Erdalkalimetalle aber auch NH₄ ⁺, insbesondere aber (Mono-) oder (Di-) Natrium-, (Mono-) oder (Di-) Kalium-, Magnesium- oder Calzium-Salze.
Für eine bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen 4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate gilt, dass
R¹ und R² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C_1–8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder die Reste R¹ und R² zusammen einen Ring bilden und CH₂CH₂OCH₂CH₂, CH₂CH₂NR⁶CH₂CH₂ oder (CH₂)_3–6 bedeuten,
mit R⁶ ausgewählt aus H; C_1–8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise
R¹ und R² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C_1–4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; wobei R¹ und R² nicht beide H sein dürfen,
oder die Reste R¹ und R² zusammen einen Ring bilden und (CH₂)_4–5 bedeuten,
insbesondere
R¹ und R² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Methyl oder Ethyl oder die Reste R¹ und R² zusammen einen Ring bilden und (CH₂)₅ bedeuten.
Für eine bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen 4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate gilt, dass
R³ ausgewählt ist aus C_3–8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte oder ungesättigte, unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C_1–2-Alkyl-Gruppe gebundenem Aryl, C_3–8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
vorzugsweise
R³ ausgewählt ist aus C_5–6-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Furyl, Benzofuranyl, Benzodioxolanyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Pyrrolyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte, unverzweigte C_1–2-Alkyl-Gruppe gebundenem C_5–6-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Pyridyl, Furyl, Benzofuranyl, Benzodioxolanyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Pyrrolyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
insbesondere
R³ ausgewählt ist aus Phenyl, Furyl, Thiophenyl, Cyclohexanyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Pyrrolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl oder Benzothiophenyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte, unverzweigte C_1- ₂-Alkyl-Gruppe gebundenem Phenyl, Furyl oder Thiophenyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert.
Für eine bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen 4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate gilt, dass
R⁴ ausgewählt ist aus H, C(X)R⁷, C(X)NR⁷R⁸, C(X)OR⁹, C(X)SR⁹ oder S(O₂)R⁹ mit X = O oder S,
vorzugsweise
R⁴ ausgewählt ist aus N, C(X)R⁷, C(X)NR⁷R⁸ oder C(X)OR⁹ mit X = O,
insbesondere
R⁴ ausgewählt ist aus H oder C(O)R⁷; vorzugsweise mit R⁷ ausgewählt aus
H; oder C_1–8-Alkyl gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
vorzugsweise
H; oder C_1–3-Alkyl gesättigt, unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt;
insbesondere CH₃.
Für eine bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen 4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate gilt, dass
R⁴ und R⁵ zusammen einen Heterocyclus mit zwischen 3 und 8 Atomen im Ring bilden, gesättigt oder ungesättigt; einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise mit zwischen 5 und 7 Atomen im Ring, wovon neben dem obligatorischen N 0 bis 1 weitere Heteroatome, ausgewählt aus N, S oder O, im Ring sind;
wobei der von R⁴ und R⁵ zusammen gebildete Heterocyclus gegebenenfalls mit weiteren Ringen kondensiert sein kann,
vorzugsweise mit aromatischen und/oder heteroaromatischen Ringen, wobei diese mit weiteren aromatischen und/oder heteroaromatischen Ringen kondensiert sein können,
insbesondere der von R⁴ und R⁵ zusammen gebildete Heterocyclus mit ein oder zwei weiteren Ringen kondensiert ist,
vorzugsweise der von R⁴ und R⁵ zusammen gebildete Heterocyclus so mit zwei weiteren Ringen kondensiert ist, dass R⁴ und R⁵ zusammen
bedeuten.
Für eine bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen 4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate gilt, dass
R⁵ ausgewählt ist aus C_3–8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
vorzugsweise
R⁵ ausgewählt ist aus Cyclobutyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, Fluorenyl, Fluoranthenyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl oder Benzo[1,2,5]thiazolyl oder 1,2-Dihydroacenaphtenyl, Pyridinyl, Furanyl, Benzofuranyl, Pyrazolinonyl, Oxopyrazolinonyl, Dioxolanyl, Adamantyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl oder Chinazolinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
insbesondere
R⁵ ausgewählt ist aus Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert.
Für eine bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen 4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate gilt, dass
R⁵ ausgewählt ist aus -CHR¹¹R¹², -CHR¹¹- CH₂R¹², -CHR¹¹-CH₂-CH₂R¹², -CHR¹¹-CH₂-CH₂-CH₂R¹², -C(Y)R¹², -C(Y)-CH₂R¹², -C(Y)-CH₂-CH₂R¹² oder -C(Y)-CH₂-CH₂-CH₂R¹²
mit Y = O, S oder N₂,
vorzugsweise
R⁵ ausgewählt ist aus -CHR¹¹R¹², -CHR¹¹- CH₂R¹², -CHR¹¹-CH₂-CH₂R¹², -C(Y)R¹², -C(Y)-CH₂R¹² oder -C(Y)-CH₂-CH₂R¹² mit Y = 0 oder S,
insbesondere
R⁵ ausgewählt ist aus -CHR¹¹R¹², -CHR¹¹-CH₂R¹², -CHR¹¹-CH₂-CH₂R¹², -C(Y)R¹² oder -C(Y)-CH₂R¹²
mit Y = O.
Für eine bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen 4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate gilt, dass
R¹¹ ausgewählt ist aus
H, C_1–4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder C(O)O-C_1–4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
vorzugsweise
H, C_1–4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder C(O)O-C_1–2-Alkyl, gesättigt, unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert unsubstituiert;
insbesondere
H, CH₃, C₂H₅ und C(O)O-CH₃.
Für eine bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen 4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate gilt, dass
R¹² ausgewählt ist aus C_3–8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
vorzugsweise
R¹² ausgewählt ist aus Cyclobutyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, Fluorenyl, Fluoranthenyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl oder Benzo[1,2,5]thiazolyl oder 1,2-Dihydroacenaphtenyl, Pyridinyl, Furanyl, Benzofuranyl, Pyrazolinonyl, Oxopyrazolinonyl, Dioxolanyl, Adamantyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl oder Chinazolinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
insbesondere
R¹² ausgewählt ist aus Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert.
Ein besonders bevorzugter Gegenstand dieser Erfindung sind 4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate der allgemeinen Formel 1,
worin

– R₁ und R₂ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C_1–4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, ein- oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder CHO,
– R₃ ausgewählt ist aus (CH₂)-Aryl, jeweils unsubstituiert oder am Aryl ein- oder mehrfach substituiert, mit n = 0 – 2,
– R₄ ausgewählt ist aus H; C_1–3-Alkyl, ein- oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; CO(CH₂)_mH mit m = 0 bis 2 und/oder
– R₅ ausgewählt ist aus -C(Y)R¹², -C(Y)-CH₂R¹², -C(Y)-CH₂-CH₂R¹², -C(Y)-CH₂-CH₂-CH₂R¹²-C(Y)-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂R¹² oder -C(Y)-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂R¹² mit Y = O oder H₂, mit R¹² ausgewählt aus H; Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Kationen; oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.

Bezüglich dieses besonders bevorzugten Gegenstandes ist es besonderes bevorzugt wenn für die bevorzugten erfindungsgemässen 4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivaten gilt, dass

– R₁ und R₂ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, CH₃, C₂H₅ oder CHO, vorzugsweise
– R₁ und R₂ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H oder CH₃.

– R₃ ausgewählt ist aus Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder am Ring ein- oder mehrfach substituiert, vorzugsweise
– R₃ ausgewählt ist aus Phenyl unsubstituiert oder am Ring einfach substituiert; Benzyl oder Phenethyl,

– R₃ ausgewählt ist aus Phenyl, Benzyl, Phenethyl, o-Fluor-Phenyl, m-Fluor-Phenyl, p-Fluor-Phenyl, o-Chlor-Phenyl, p-Chlorphenyl, m-Chlorphenyl, o-Brom-Phenyl, m-Brom-Phenyl, p-Brom-Phenyl, o-Iod-Phenyl, m-Iod-Phenyl, p-Iod-Phenyl, o-Amino-Phenyl, m-Amino-Phenyl, p-Amino-Phenyl,o-Methyl-Phenyl, m-Methyl-Phenyl, p-Methyl-Phenyl, o-Methoxy-Phenyl, m-Methoxy-Phenyl, p- Methoxyphenyl, o-Ethyl-Phenyl, m-Ethyl-Phenyl, p-Ethyl-Phenyl, o-Ethoxy-Phenyl, m-Ethoxy-Phenyl, p-Ethoxy-Phenyl, o-Hydroxy-Phenyl, m-Hydroxy-Phenyl oder p-Hydroxy-Phenyl.

– R₄ ausgewählt ist aus H, Acetyl oder Formyl.

– R₅ ausgewählt ist aus -C(Y)R¹², -C(Y)-CH₂R¹², -C(Y)-CH₂-CH₂R¹², C(Y)-CH₂-CH₂-CH₂R¹², -C(Y)-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂R¹² oder -C(Y)-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂R¹² mit Y = 0 oder N₂,

Bezüglich dieses besonders bevorzugten Gegenstandes ist es besonderes bevorzugt wenn für die bevorzugten erfindungsgemässen 4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivaten gilt, dass
R¹² ausgewählt ist aus
Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert,
vorzugsweise
R¹² ausgewählt ist aus
Phenol, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, oder Indol, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, Fluorenyl, Fluoranthenyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl oder Benzo[1,2,5]thiazolyl oder 1,2-Dihydroacenaphtenyl, Pyridinyl, Furanyl, Benzofuranyl, Pyrazolinonyl, Oxopyrazolinonyl, Dioxolanyl, Adamantyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl oder Chinazolinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
insbesondere
R¹² ausgewählt ist aus
Phenol, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, oder Indol, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert.
Die erfindungsgemäßen Substanzen sind toxikologisch unbedenklich, so daß sie sich als pharmazeutischer Wirkstoff in Arzneimittel eignen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel enthaltend wenigstens ein 4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivat.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten neben mindestens einem erfindungsgemäßen 4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivat gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe, so auch Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel und können als flüssige Arzneiformen in Form von Injektionslösungen, Tropfen oder Säfte, als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflaster oder Aerosolen verabreicht werden. Die Auswahl der Hilfsstoffe etc. sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängen davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rektal oder örtlich, zum Beispiel auf die Haut, die Schleimhäute oder in die Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße 4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate in einem Depot, in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen 4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate verzögert freisetzen. Prinzipiell können den erfindungsgemäßen Arzneimitteln andere dem Fachmann bekannte weitere Wirkstoffe zugesetzt werden.
Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,005 bis 1000 mg/kg, bevorzugt 0,05 bis 5 mg/kg wenigstens eines erfindungsgemäßen 4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivats appliziert.
Für alle vorstehenden Formen der erfindungsgemäßen Arzneimittel ist es besonders bevorzugt, wenn das Arzneimittel neben wenigstens einem 4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivat noch einen weiteren Wirkstoff, insbesondere ein Opioid, vorzugsweise ein starkes Opioid, insbesondere Morphin, oder ein Anesthetikum, vorzugsweise Hexobarbital oder Halothan, enthält.
In einer bevorzugten Form des Arzneimittel liegt ein enthaltenes erfindungsgemäßes 4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivat als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere vor.
Wie in der Einleitung am Stand der Technik abzulesen, wurde der ORL1-Rezeptor insbesondere im Schmerzgeschehen identifiziert. Entsprechend können erfindungsgemäße 4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, neuropathischem oder chronischem Schmerz, verwendet werden.
Ein weiterer Gegenstandder Erfindung ist daher die Verwendung eines erfindungsgemäßen 4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivats zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, viszeralem, neuropathischem oder chronischem Schmerz.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung eines erfindungsgemäßen 4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivats zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angstzuständen, von Stress und mit Stress verbundenen Syndromen, Depressionen, Epilepsie, Alzheimer Erkrankung, seniler Demenz, allgemeinen kognitiven Dysfunktionen, Lern- und Gedächtnis-Störungen (als Nootropikum), Entzugserscheinungen, Alkohol- und/oder Drogen- und/oder Medikamentenmißbrauch und/oder -abhängigkeit, sexuellen Dysfunktionen, cardiovaskulären Erkrankungen, Hypotension, Hypertension, Tinitus, Pruritus, Migräne, Schwerhörigkeit, mangelnder Darmmotilität, gestörter Nahrungsaufnahme, Anorexie, Fettsucht, lokomotorischen Störungen, Diarrhoe, Kachexie, Harninkontinenz bzw. als Muskelrelaxanz, Antikonvulsivum oder Anesthetikum bzw. zur Coadministration bei Behandlung mit einem opioiden Analgetikum oder mit einem Anesthetikum, zur Diurese oder Antinatriurese, Anxiolyse, zur Modulation der Bewegungsaktivität, zur Modulation der Neurotransmitter-Ausschüttung und Behandlung damit verbundener neurodegenerativer Erkrankungen, zur Behandlung von Entzugserscheinungen und/oder zur Reduzierung des Suchtpotentials von Opioiden.
Dabei kann es in einer der vorstehenden Verwendungen bevorzugt sein, wenn ein verwendetes 4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivat als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere vorliegt.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung, insbesondere in einer der vorgenannten Indikationen, eines nichthumanen Säugetieres oder Menschen, das oder der eine Behandlung von Schmerzen, insbesondere chronischer Schmerzen, benötigt, durch Verabreichung einer therapeutisch wiksamen Dosis eines erfindungsgemäßen 4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivats, oder eines erfindungsgemäßen Arzneimittels.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen 4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate wie in der folgenden Beschreibung und Beispielen ausgeführt. Insbesondere geeignet ist dabei ein, im folgenden Hauptverfahren genanntes Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen 4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivats mit folgenden Schritten,
wobei R₁, R₂, R₃, R₄ und R₅ die für erfindungsgemäße Verbindungen gemäß Formel 1 angegebene Bedeutung haben,
und
R₀₁ und R₀₂ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus mit einer Schutzgruppe versehenem H oder die für erfindungsgemäße Verbindungen gemäß Formel 1 für R₁ und R₂ angegebene Bedeutung haben:
Die Herstellung des Keton-Intermediats A erfolgt insbesondere nach folgender Vorschrift:

a. ein mit den Gruppen S¹ und S² geschütztes Cyclohexan-1,4-dion gemäß Formel II wird in Gegenwart einer Verbindung der Formel HNR⁰¹R⁰² mit einem Cyanid, vorzugsweise Kaliumcyanid, zu einem geschützten N-substituierten 1-Amino-4-oxo-cyclohexancarbonitrilderivat gemäß Formel III umgesetzt;
gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R⁰¹ und/oder R⁰² = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R⁰¹ und/oder R⁰² = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert,
b. das Aminonitril gemäß Formel III wird mit metallorganischen Reagenzien, bevorzugt Grignard- oder Organolithiumreagenzien, der Formel Metall-R³ umgesetzt, so daß eine Verbindung gemäß Formel IVa entsteht;
gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R⁰¹ und/oder R⁰² = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R⁰¹ und/oder R⁰² = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert,
c. an der Verbindung gemäß Formel IVa werden die Schutzgruppen S¹ und S² abgespalten, so daß ein 4-substituiertes 4-Aminocyclohexanonderivat gemäß Formel IV entsteht;
gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R⁰¹ und/oder R⁰² = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R⁰¹ und/oder R⁰² = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert, wobei R₁, R₂, R₃, R₄ und R₅ die für erfindungsgemäße Verbindungen gemäß Formel 1 angegebene Bedeutung haben, und R₀₁ und R₀₂ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus mit einer Schutzgruppe versehenem N oder die für erfindungsgemäße Verbindungen gemäß Formel I für R₁ und R₂ angegebene Bedeutung haben. Alternativ kann die Herstellung auch nach folgendem Schema erfolgenwobei R₁, R₂, R₃, R₄ und R₅ die für erfindungsgemäße Verbindungen gemäß Formel I angegebene Bedeutung haben,

₀₁

₀₂

₁

₂

Im folgenden wird die Erfindung weiter durch Beispiele erläutert, ohne sie darauf zu beschränken.
Beispiele
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, schränken aber den allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein.
Die Ausbeuten der hergestellten Verbindungen sind nicht optimiert.
Alle Temperaturen sind unkorrigiert.
Die Angabe „Ether" bedeutet Diethylether, „EE" Ethylacetat und „DCM" Dichlormethan. Die Angabe„Äquivalente" bedeutet Stoffmengenäquivalente, „Smp." bedeutet Schmelzpunkt bzw. Schmelzbereich, „RT" bedeutet Raumtemperatur, „Vol.%" Volumenprozent, „m%" Massenprozent und „M" ist eine Konzentrationsangabe in mol/l.
Als stationäre Phase für die Säulenchromatographie wurde Kieselgel 60 (0.040–0.063 mm) der Firma E. Merck, Darmstadt, eingesetzt.
Die dünnschicht-chromatographischen Untersuchungen wurden mit HPTLC-Fertigplatten, Kieselgel 60 F 254, der Firma E. Merck, Darmstadt, durchgeführt.
Die Mischungsverhältnisse von Laufmitteln für chromatographische Untersuchungen sind stets in VolumenNolumen angegeben. 4-DIMETHYLAMINO-4-PHENYLCYCLOHEXANCARBALDEHYD (VERBINDUNG 1) Beispiel 1:
Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid (6,3 g, 18,4 mmol) wurde in Dimethylformamid (25 ml) gelöst und mit Natriumhydrid (60-proz. in Mineralöl, 737 mg, 18,4 mmol) versetzt. Zu dieser Mischung wurde 4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexanon in DMF getropft. Die Suspension wurde 3 d bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde sie bei 0 °C in 2M HCl gegossen und bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt. Dann wurde bei pH 1 mit Diethylether und Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wurde dann mit 1 M NaOH auf pH 10–11 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Diese organischen Phasen wurden mit Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Das gewünschte Produkt wurde als braunes Öl (2,0 g, 96 % d.Th.) mit einem cis/trans-Verhältnis von 55 : 45 (gem. ¹H-NMR-Spektrum) erhalten. (4-{[2-(1H-INDOL-3-YL)-1-METHYLETHYLAMINO]METHYL}-1-PHENYLCYCLOHEXYL)-DIMETHYLAN (VERBINDUNGEN 2 UND 3) BEISPIEL 2:
DL-α-Methyltryptamin (348,5 mg, 2 mmol) wurde in trockenem 1,2-Dichlorethan gelöst. Nach Zugabe von 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexancarbaldehyd (462,7 mg, 2 mmol) wurde die Mischung 0,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (660 mg, 3 mmol) zugesetzt und 4 d bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurden dem Reaktionsgemisch 1,2-Dichlorethan, Wasser und 1 M HCl zugesetzt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase (pH 5–6) wurde nochmals mit 1,2-Dichlorethan extrahiert, dann mit 5M NaOH auf pH 11 gebracht und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Phasen wurden mit Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand war das noch verunreinigte Diastereoisomerengemisch des gewünschten Diamins (764 mg, viskos, 98 % d. Th.). Die Verunreinigungen und die Diastereoisomeren wurden durch Flash-Säulenchromatographie [70 g Kieselgel 60, Eluent: 1300 ml McOH/EtOAc/NEt₃ 66:33:0,5] getrennt. Man erhielt 360 mg (Fp. 140–147 °C, 46 % d. Th.) des unpolareren Diastereoisomers (VERBINDUNG 2) und 324 mg (42 % d. Th.) des polareren Diastereoisomers (VERBINDUNG 3).
BEISPIEL 3:
(4-{(2-(1H-Indol-3-yl)-1-methylethylamino]methyl}-1-phenylcyclohexyl)dimethylamin-dihydrochlorid (VERBINDUNGEN 4 und 5)
Das unpolarere Diastereoisomer von (4-{[2-(1H-Indol-3-yl)-1-methylethylamino]-methyl}-1-phenylcyclohexyl)dimethylamin (319 mg, 0,82 mmol) wurde in Ethylmethylketon/Aceton (12 ml/2 ml) gelöst. Bei Raumtemperatur wurde Trimethylsilylchlorid (310 μl, 2,76 mmol) zugetropft und 2 h gerührt. Die Suspension wurde 1 h gekühlt, der Feststoff abgesaugt, mit kaltem Ethylmethylketon und Et₂O gewaschen und getrocknet. Das Dihydrochlorid (VERBINDUNG 4) wurde so in einer Ausbeute von 362,6 mg (96 %) als farbloser Feststoff (Smp 165–170 °C) erhalten.
Das polarere Diastereoisomer von (4-{[2-(1H-Indol-3-yl)-1-methylethylamino]methyl}-1-phenylcyclohexyl)dimethylamin (282 mg, 0,7 mmol) wurde in Ethylmethylketon/Aceton (9 ml/1,5 ml) gelöst. Bei Raumtemperatur wurde Trimethylsilylchlorid (275 μl, 2,2 mmol) zugetropft und 2 h gerührt. Die Suspension wurde 1 h gekühlt. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit kaltem Ethylmethylketon und Et₂O gewaschen und getrocknet. Das Dihydrochlorid des polareren Diastereoisomers (VERBINDUNG 5) wurde so in einer Ausbeute von 290 mg (87 %) als farbloser Feststoff (Smp 220–223 °C) erhalten. (4-{[(1 H-INDOL-3-YLMETHYL)AMINO]METHYL}-1-PHENYLCYCLOHEXYL)DIMETHYLAMIN (VERBINDUNGEN 6 UND 7) Beispiel 4:
C-(1H-Indol-3-yl)methylamin (292 mg, 2 mmol) und 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexancarbaldehyd (462,6 mg, 2 mmol) wurden in trockenem 1,2-Dichlorethan gelöst. Es wurde Natriumtriacetoxy-borhydrid (600 mg, 2,8 mmol) hinzugefügt und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit 1 M HCl und Diethylether versetzt. Die saure, wässrige Phase wurde mit Diethylether extrahiert und danach mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt. Die alkalische wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Das Produkt war ein Gemisch der beiden diastereoisomeren Diamine, das chromatographisch getrennt werden konnten. Das unpolare Diastereoisomer konnte in einer Ausbeute von 83 mg (11 %) als braunes Öl gewonnen werden (VERBINDUNG 6). – Das polare Diastereoisomer wurde in einer Ausbeute von 124 mg (17 %) als hellbraunes Öl erhalten (VERBINDUNG 7). (4-{[(1H-INDOL-3-YLMETHYL}AMINO]METHYL}-1-PHENYLCYCLOHEXYL)DIMETHYLAMIN-DIHYDROCHLORID (VERBINDUNGEN 8 UND 9) BEISPIEL 5:
Zur Herstellung der Hydrochloride wurde das unpolare Diastereoisomer von (4-{[(1H-Indol-3-ylmethyl)amino]methyl}-1-phenylcyclohexyl)dimethylamin (83 mg, 0,229 mmol) in Ethylmethylketon gelöst, mit Trimethylsilylchlorid (72 μl, 0,56 mmol) versetzt und bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Der dabei entstandene Feststoff wurde abfiltriert. Das Hydrochlorid (VERBINDUNG 8) konnte in einer Ausbeute von 48 mg (48 %) als farbloser Feststoff (Smp 181–183 °C) erhalten werden.
Das polare Diastereoisomer von (4-{[(1H-Indol-3-ylmethyl)amino]methyl}-1-phenylcyclohexyl)dimethylamin (124 mg, 0,342 mmol) wurde in Ethylmethylketon gelöst und mit Trimethylsilylchlorid (108 μl, 0,853 mmol) versetzt. Das Hydrochlorid (VERBINDUNG 9) konnte in einer Ausbeute von 128 mg (86 %) als farbloser Feststoff (Smp 186–190 °C) erhalten werden.
BEISPIEL 6:
(4-{[2-(1H-INDOL-3-YL)ETHYLAMINO]METHYL}-1-PHENYLCYCLOHEXYL)DIMETHYL-AMIN (VERBINDUNGEN 10 UND 11)
Tryptamin (321 mg, 2 mmol) wurde in trockenem 1,2-Dichlorethan gelöst. Nach Zugabe von 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexancarbaldehyd (463 mg, 2 mmol) wurde die Mischung 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (660 mg, 3 mmol) zugesetzt und 3 d bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurden dem Reaktionsgemisch 1,2-Dichlorethan, Wasser und 2M HCl zugesetzt. Nach 15-minütigem kräftigen Rühren wurden die Phasen getrennt und die wässrige Phase (pH 3) nochmals mit 1,2-Dichlorethan extrahiert. Die wässrige Phase wurde dann mit 5M NaOH versetzt (pH 11) und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Phasen wurden mit Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand war das noch verunreinigte Diastereoisomerengemisch der gewünschten Diamine (690 mg, Smp. 56–64° C, 92 % d. Th.). Die Diastereoisomeren wurden durch Flashchromatographie [70 g Kieselgel 60, Eluent: 1200 ml McOH/NEt₃ (99,5 : 0,5)] getrennt. Man erhielt 220 mg (Fp. 78–83 °C, 29 % d. Th.) des unpolareren Diastereoisomers von (4-{[2-(1H-Indol-3-yl)ethylamino]methyl}-1-phenylcyclohexyl)dimethyl-amin (VERBINDUNG 10) und 94 mg (Fp. 62–64° C, 13 % d. Th.) des polareren Diastereoisomers (VERBINDUNG 11). Daneben konnte eine Mischfraktion erhalten werden (126 mg, Fp. 56–59 °C, 17 % d.Th.).
(4-{[2-(1 H-INDOL-3-YL}ETHYLAMINO]METHYL}-1-PHENYLCYCLOHEXYL)DIMETHYLAMIN-DIHYDROCHLORID (VERBINDUNGEN 12 UND 13) BEISPIEL 7:
Das unpolarere Diastereoisomervon (4-{[2-(1H-Indol-3-yl)ethylamino]methyl}-1-phenylcyclohexyl)dimethyl-amin (220 mg, 0,59 mmol) wurde in Ethylmethylketon gelöst. Bei Raumtemperatur wurde Trimehtylsilylchlorid (222 μl, 1,8 mmol) zugetropft und 2 h gerührt. Die Suspension wurde 1 h gekühlt und der Feststoff abfiltriert. Das hygroskopische Dihydrochlorid wurde mit kaltem Et₂O gewaschen und im Vakuum getrocknet. (VERBINDUNG 12) wurde so mit einer Ausbeute von 205 mg (78 %) als farbloser Feststoff (Smp 170–180 °C (unter Zersetzung, Umlagerungen bereits bei 105 °C)) erhalten.
Das polarere Diastereoisomervon (4-{[2-(1H-Indol-3-yl)ethylamino]methyl}-1-phenylcyclohexyl)dimethyl-amin (94 mg, 0,25 mmol) wurde in Ethanol gelöst, bei Raumtemperatur mit 3,3 M ethanolischer HCI (227 μl, 0,75 mmol) versetzt und 2 h gerührt. Die klare Lösung wurde zur Trockene eingeengt, in Diethylether suspendiert, gekühlt, der Feststoff abfiltriert, mit kaltem Et₂O gewaschen und im Vakuum getrocknet. VERBINDUNG 13 wurde mit einer Ausbeute von 53,7 mg (48 %) als farbloser Feststoff (Smp 160–165 °C (unter Zersetzung; Umlagerungen bereits bei 100 °C)) erhalten. 5-(1 H-INDOL-3-YL)PENTANSÄURE-(4-DIMETHYLAMINO-4-PHENYLCYCLOHEXYLMETHYL)AMID (VERBINDUNG 14) BEISPIEL 8:
Zu einer Lösung von 5-(1H-Indol-3-yl)pentansäure (217,3 mg, 1,0 mmol) in abs. McOH wurde das unpolarere Derivat von 4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl-methylamin (232,4 mg, 1,0 mmol) und 4-(4,6-Dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholinium-chlorid (415 mg, 1,5 mmol) gegeben. Anschließend wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde McOH abdestilliert. Der Rückstand wurde in Wasser suspendiert, mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit 1 M NaOH gewaschen und mit Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (50 g) mit McOH/ EtOAc (1:3, 500 ml) gereinigt und das unpolarere Diastereoisomer von 5-(1H-Indol-3-yl)pentansäure-(4-dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)amid (306 mg, 71 %) (VERBINDUNG 14) isoliert.
BEISPIEL 9: 5-(1H-INDOL-3-YL)PENTANSÄURE-(4-DIMETHYLAMINO-4-PHENYLCYCLOHEXYLME-THYL)AMID-HYDROCHLORID (VERBINDUNG 15)
Zur Herstellung des Hydrochlorids wurde das unpolarere Diastereoisomer von 5-(1H-Indol-3-yl)pentansäure-(4-dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)amid (190 mg, 0,44 mmol) in Ethylmethylketon gelöst und mit Chlortrimethylsilan (84 μl, 0,7 mmol) versetzt. Es fiel sofort ein farbloser Niederschlag aus. Das Lösungsmittel wurde abdekantiert. Der klebrige Feststoff wurde mit kaltem Ethylmethylketon und kaltem Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Hydrochlorid (VERBINDUNG 15) wurde in einer Ausbeute von 184 mg (89 %) als blassrosa Feststoff (Smp 120–130 °C) gewonnen. 5-(5-FLUOR-1H-INDOL-3-YL)PENTANSÄURE-(4-DIMETHYLAMINO-4-PHENYL-CYCLOHEXYL-METHYL)AMID(VERBINDUNGEN 16 UND 17) BEISPIEL 10:
Zu einer Lösung von 5-(5-Fluorindol-3-yl)pentansäure (470,6 mg, 2,0 mmol) in abs. McOH wurde das diastereomere Gemisch von 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl-methylamin (464,8 mg, 2,0 mmol) und 4-(4,6-Dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholinium-chlorid (830 mg, 3 mmol) gegeben und 2 d bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde McOH abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Wasser und 2M HCI versetzt und mit Diethylether extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 1 M NaOH gewaschen und mit Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand war das Diastereoisomeren-Gemisch des Amids, das durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (50 g) getrennt und gereinigt wurde. Als Eluent wurde McOH/EtOAc (1:1, 350 ml) und McOH/EtOAc (2:1, 500 ml) eingesetzt. Das unpolarere Diastereoisomer von 5-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)pentansäure-(4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylmethyl)amid (246 mg, 27 %) (VERBINDUNG 16) und das polarere Analogon (266 mg, 30 %) (VERBINDUNG 17) wurden als kristalline Feststoffe isoliert. 5-(5-FLUOR-1 H-INDOL-3-YL)PENTANSÄURE-(4-DIMETHYLAMINO-4-PHENYLCYCLO-HEXYLMETHYL)AMID-CITRAT (VERBINDUNGEN 18 UND 19) BEISPIEL 11:
Das unpolarere Diastereoisomer von 5-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)pentansäure-(4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylmethyl)amid (245 mg, 0,55 mmol) wurde in abs. Ethanol gelöst. Unter Rühren wurde bei Raumtemperatur die in heißem Ethanol gelöste Zitronensäure (104,7 mg, 0.55 mmol) tropfenweise zugegeben. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel bis auf 3 ml reduziert und die Mischung gekühlt. Dabei setzte sich ein Öl am Boden ab. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand war das unpolarere Citrat (VERBINDUNG 18) (350 mg, 100 %), das im Vakuum getrocknet wurde. Der hellgelbe Feststoff hatte einen Schmelzpunkt von 88–92 °C.
Das polarere Diastereoisomer von 5-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)pentansäure-(4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylmethyl)amid (266 mg, 0,59 mmol) wurde in abs. Ethanol gelöst. Unter Rühren wurde bei Raumtemperatur die in heißem Ethanol (1 ml) gelöste Zitronensäure (113,7 mg, 0.59 mmol) tropfenweise zugegeben. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel bis auf 3 ml reduziert und die Mischung gekühlt. Dabei setzte sich ein Öl am Boden ab. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand war das polarere Citrat (VERBINDUNG 19) (380 mg, 100 %), das im Vakuum getrocknet wurde. Der hellgelbe Feststoff hatte einen Schmelzpunkt von 75–82 °C. 6-(1 H-INDOL-3-YL)HEXANSÄURE-(4-DIMETHYLAMINO-4-PHENYLCYCLOHEXYLMETHYL)AMID (VERBINDUNG 20) Beispiel 12:
Zu einer Lösung von 6-(1H-Indol-3-yl)hexansäure (231,3 mg, 1,0 mmol) in abs. McOH wurde das unpolarere Diastereoisomer von 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl-methylamin (232,4 mg, 1,0 mmol) und 4-(4,6-Dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholinium-chlorid (415 mg, 1,5 mmol) gegeben und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde McOH abdestilliert. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit 1 M NaOH gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (50 g) mit McOH/EtOAc (1:3, 440 ml) gereinigt und das unpolarere Diastereoisomer von 6-(1H-Indol-3-yl)hexansäure(4-dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)amid (266 mg, 60 %) als kristalliner Feststoff isoliert (VERBINDUNG 20). G-(1H-INDOL-3-YL)HEXANSÄURE-(4-DIMETHYLAMINO-4-PHENYLCYCLOHEXYLMETHYL)AMID-HYDROCHLORID (VERBINDUNG 21) BEISPIEL 13:
Zur Herstellung des Hydrochlorids wurde das unpolarere Diastereoisomer von 6-(1H-Indol-3-yl)hexansäure-(4-dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)amid (265 mg, 0,6 mmol) in Ethylmethylketon gelöst und mit Chlortrimethylsilan (113 μl, 0,9 mmol) versetzt. Es fiel sofort ein farbloser, klebriger Niederschlag aus, der sich durch Zugabe von Et₂O in einen feinen hellrosa Feststoff umwandelte. Dieser wurde abfiltriert, mit kaltem Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Hydrochlorid (VERBINDUNG 21) wurde so in einer Ausbeute von 274 mg (96 %) als hellrosa Feststoff (Smp 120–125 °C) erhalten. N-(4-DIMETHYLAMINO-4-PHENYLCYCLOHEXYLMETHYL)-2-(1H-INDOL-3-YL)ACETAMID (VERBINDUNG 22) BEISPIEL 14:
sZu einer Lösung von 2-(1H-Indol-3-yl)essigsäure (180,2 mg, 1,03 mmol) in abs. McOH wurde das unpolarere Diastereoisomer von 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl-methylamin (239 mg, 1,03 mmol) und 4-(4,6-Dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yI)-4-methylmorpholinium-chlorid (428 mg, 1,6 mmol) gegeben und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde McOH abdestilliert. Der Rückstand wurde in Wasser suspendiert und unter Rühren mit 2M HCI (pH 3) versetzt. Durch Extraktion mit Et₂O wurden alle Nebenprodukte der Reaktion entfernt. Die wässrige Phase wurde mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde mit 1 M NaOH gewaschen und mit Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand war das unpolarere Diastereoisomer von N-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-2-(1H-indol-3-yl)acetamid (VERBINDUNG 22), das als Feststoff in einer Ausbeute von 395 mg (98 %) erhalten wurde. N-(4-DIMETHYLAMINO-4-PHENYLCYCLOHEXYLMETHYL)-2-(1H-INDOL-3-YL)ACETAMID-HYDROCHLORID (VERBINDUNG 23) BEISPIEL 15:
Zur Herstellung des Hydrochlorids wurde das unpolarere Diastereoisomer von N-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-2-(1H-Indol-3-yl)acetamid (395 mg, 1,01 mmol) in einer Ethylmethylketon-Aceton-Mischung gelöst und mit Chlortrimethylsilan (193 μl, 1,52 mmol) versetzt. Es fiel sofort ein farbloser Niederschlag aus, der sich bei Raumtemperatur leicht beige färbte. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit kaltem Ethylmethylketon und kaltem Diethylether gewaschen, und im Vakuum getrocknet. Das Hydrochlorid (VERBINDUNG 23) wurde in einer Ausbeute von 341 mg (79 %) als hellbeiger Feststoff (Smp 128–135 °C) gewonnen.
BEISPIEL 16:
N-(4-DIMETHYLAMINO-4-PHENYLCYCLOHEXYLMETHYL)-2-(1H-INDOL-3-YL)PROPIONAMID (VERBINDUNG 24)
Zu einer Lösung von 3-(1H-Indol-3-yl)propionsäure (189,2 mg, 1,0 mmol) in abs. McOH wurde das unpolarere Diastereomer von 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl-methylamin (232,4 mg, 1,0 mmol) und 4-(4,6-Dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholinium-chlorid (415 mg, 1,5 mmol) gegeben und 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde McOH abdestilliert. Der Rückstand wurde in Wasser und Et₂O aufgenommen und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit 1 M NaOH gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Phase wurde mit 1 M NaOH gewaschen und mit Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand war das unpolarere Diastereoisomer von N-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-2-(1H-Indol-3-yl)propionamid. Es wurde als Schaum in einer Ausbeute von 220 mg (55 %) erhalten.
N-(4-DIMETHYLAMINO-4-PHENYLCYCLOHEXYLMETHYL)-2-(1H-INDOL-3-YL)PROPIONAMID-HYDROCHLORID (VERBINDUNG 25) BEISPIEL 17:
Zur Herstellung des Hydrochlorids wurde das unpolarere Diastereoisomer von N-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-2-(1H-Indol-3-yl)propionamid (220 mg, 0,54 mmol) in Ethylmethylketon gelöst und mit Chlortrimethylsilan (104 μl, 0,82 mmol) versetzt und bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Nach 1 h kühl stellen wurde der Niederschlag abgesaugt, mit kaltem Ethylmethylketon und kaltem Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. (VERBINDUNG 25) wurde in einer Ausbeute von 168,2 mg (71 %) als farbloser Feststoff (Smp 163–168 °C; Zers.) gewonnen. N-(4-DIMETHYLAMINO-4-PHENYLCYCLOHEXYLMETHYL)-2-(1H-INDOL-3-YL)BUTYRAMID (VERBINDUNGEN 26 UND 27) BEISPIEL 18:
4-(1H-Indol-3-yl)buttersäure (232,4 mg, 1,0 mmol), das Gemisch der Diastereoisomeren von 4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl-methylamin (203 mg, 1,0 mmol) und 4-(4,6-Dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholinium-chlorid (415 mg, 1,5 mmol) wurden in abs. McOH gelöst und 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde McOH abdestilliert. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde mit 1 M NaOH gewaschen und mit Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand war ein Gemisch der diastereoisomeren Amide, die durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (45 g) mit McOH/EtOAc (3 : 1; 700 ml) als Eluent getrennt wurden. Das unpolarere Amid (VERBINDUNG 26) wurde mit einer Ausbeute von 163 mg (39 %), das polarere Amid (VERBINDUNG 27) mit einer Ausbeute von 154 mg (37 %) isoliert.
BEISPIEL 19:
N-(4-DIMETHYLAMINO-4-PHENYLCYCLOHEXYLMETHYL)-2-(1H-INDOL-3-YL)BUTYRAMID-HYDROCHLORID (VERBINDUNGEN 28 UND 29)
Das unpolarere Diastereoisomer von N-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-2-(1H-Indol-3-yl)butyramid (163 mg, 0,39 mmol) wurde in Ethylmethylketon/EtOH (7 ml/2 ml) gelöst, mit isopropanolischer 5M HCI (125 μl, 0,62 mmol) versetzt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden abdestilliert. Das leicht hygroskopische Hydrochlorid (VERBINDUNG 28) des unpolareren Amids war ein farbloser Feststoff (177 mg, 100 %) mit einem Schmelzpunkt von 95–100 °C.
Das polarere Diastereoisomer von N-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-2-(1H-Indol-3-yl)butyramid (154 mg, 0,37 mmol) wurde in Ethylmethylketon/EtOH (7 ml/3 ml) gelöst, mit isopropanolischer 5M HCI (118 μl, 0,59 mmol) versetzt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden abdestilliert. Das leicht hygroskopische Hydrochlorid (VERBINDUNG 29) war ein farbloser Feststoff (164 mg, 98 %) mit einem Schmelzpunkt von 125-132 °C.
BEISPIEL 20:
Nach ähnlichen, denn Fachmann ohne weiteres bekannten Verfahren wurden auch die folgenden Verbindungen hergestellt: 6-(1H-Indol-3-yl)-hexanoic acid (4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylmethyl)-amide; hydrochloride (unpolareres Diastereoisomer; (VERBINDUNG 30)
N-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylmethyl)-2-indol-1-yl-acetamide; hydrochloride (unpolareres Diastereoisomer; (VERBINDUNG 31)
N-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylmethyl)-2-indol-1-yl-acetamide; hydrochloride (polareres Diastereoisomer; (VERBINDUNG 32)
6-(1H-Indol-3-yl)-hexanoic acid (4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylmethyl)-amide; compound with 3-carboxy-3-hydroxy-pentanedioic acid (= Citrat) (polareres Diastereoisomer; (VERBINDUNG 33)
N-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylmethyl)-2-indol-1-yl-acetamide; compound with 3-carboxy-3-hydroxy-pentanedioic acid (= Citrat) (unpolareres Diastereoisomer; (VERBINDUNG 34)
N-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylmethyl)-3-indol-1-yl-propionamide; compound with 3-carboxy-3-hydroxy-pentanedioic acid (=Citrat) (unpolareres Diastereoisomer; (VERBINDUNG 35)
N-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylmethyl)-3-indol-1-yl-propionamide; compound with 3-carboxy-3-hydroxy-pentanedioic acid (=Citrat) (polareres Diastereoisomer; (VERBINDUNG 36)
N-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylmethyl)-4-(5-fluoro-1H-indol-3-yl)-butyramide; hydrochloride (unpolareres Diastereoisomer; (VERBINDUNG 37)
N-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylmethyl)-4-(5-fluoro-1H-indol-3-yl)-butyramide; hydrochloride (polareres Diastereoisomer; (VERBINDUNG 38)
6-(5-Chloro-1H-indol-3-yl)-hexanoic acid (4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylmethyl)-amide; hydrochloride (unpolareres Diastereoisomer; (VERBINDUNG 39)
6-(5-Chloro-1H-indol-3-yl)-hexanoic acid (4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylmethyl)-amide; hydrochloride (polareres Diastereoisomer; (VERBINDUNG 40)
Beispiel 21:
Messung der ORL1-Bindung
Die Cyclohexan-Derivate der allgemeinen Formel 1 wurden in einem Rezeptorbindungsassay mit 3H-Nociceptin/Orphanin FQ mit Membranen von rekombinanten CHO-ORL1 Zellen untersucht. Dieses Testsystem wurde gemäß der von Ardati et al. (Mol. Pharmacol., 51, 1997, S. 816-824) vorgestellten Methode durchgeführt. Die Konzentration von ³H-Nociceptin/Orphanin FQ betrug bei diesen Versuchen 0.5 nM. Die Bindungsassays wurden mit je 20 μg Membranprotein je 200 μl Ansatz in 50 mM Hepes, pH 7,4, 10 mM MgCl₂ und 1 mM EDTA durchgeführt. Die Bindung an den ORL1-Rezeptor wurde unter Verwendung von je 1 mg WGA-SPA Beads (Amersham-Pharmacia, Freiburg), durch einstündige Inkubation des Ansatzes bei Raumtemperatur und anschliessende Messung im Szintillationscounter Trilux (Wallac, Finnland), bestimmt. Die Affinität wird in Tabelle 1 als K_i-Wert oder Inhibition bei c = 1 μM angegeben.
Beispiel 22:
Messung der Bindung an Opiatrezeptoren
Analog zu Beispiel 21 wurde nach den dem Fachmann bekannten Verfahren zur Messung der Bindung an die μ-, δ- und κ-Opiatrezeptoren (μ-, δ- und κ-OR) die Bindung der Cyclohexan-Derivate der allgemeinen Formel 1 in einem Rezeptorbindungsassay untersucht. Die Affinität wird in Tabelle 1 als K_i-Wert oder Inhibition bei c = 1 μM angegeben.
Beispiel 23:
Analgesieprüfung im Tail-Flick-Test an der Maus
Die Mäuse wurden jeweils einzeln in einen Testkäfig gesetzt und die Schwanzbasis dem fokussierten Wärmestrahl einer elektrischen Lampe (Tail-flick-Typ 50/08/1.bc, Labtec, Dr. Ness) ausgesetzt. Die Lampenintensität wurde so eingestellt, daß die Zeit vom Einschalten der Lampe bis zum plötzlichen Wegzucken des Schwanzes (Schmerzlatenz) bei unbehandelten Mäusen 3 bis 5 Sekunden betrug. Vor der Applikation der Lösungen enthaltend die erfindungsgemäße Verbindung bzw. der jeweiligen Vergleichslösungen wurden die Mäuse innerhalb von fünf Minuten zweimal vorgetestet und der Mittelwert dieser Messungen als Vortestmittelwert berechnet.
Die Lösungen der erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel 1 sowie die Vergleichslösungen wurden dann intravenös appliziert. Die Schmerzmessung wurde jeweils 10, 20, 40 und 60 Minuten nach der intravenösen Applikation durchgeführt. Die analgetische Wirkung wurde als Zunahme der Schmerzlatenz (% des maximal möglichen antinociceptiven Effektes) nach der folgenden Formel bestimmt: [(T1–T0)/(T2–T0)] × 100
Hierbei ist die Zeit T₀ die Latenzzeit vor der Applikation, die Zeit T₁ die Latenzzeit nach der Applikation der Wirkstoffkombination und die Zeit T₂ die maximale Expositionsdauer (12 Sekunden).
Die untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten eine analgetische Wirkung gemäß Tabelle 1. Tabelle 1:
Beispiel 5:
Parenterale Lösung eines erfindungsgemäßen 4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivats
38 g eines der erfindungsgemäßen 4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate, hier VERBINDUNG 19, wird in 1 l Wasser für Injektionszwecke bei Raumtemperatur gelöst und anschließend durch Zugabe von wasserfreier Glukose für Injektionszwecke auf isotone Bedingungen eingestellt.

Claims

4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate der allgemeinen Formel 1,
worin R¹ und R² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C_1–8-Alkyl oder C_3–8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C_1–3-Alkylen gebundenem Aryl, C_3–8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, oder die Reste R¹ und R² zusammen einen Ring bilden und CH₂CH₂OCH₂CH₂, CH₂CH₂NR⁶CH₂CH₂ oder (CH₂)_3–6 bedeuten, mit R⁶ ausgewählt aus H; C_1–8-Alkyl oder C_3–8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C_1–3-Alkylen gebundenem Aryl, C_3–8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; R³ ausgewählt ist aus C_1–8-Alkyl oder C_3–8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C_1–4-Alkyl-Gruppe gebundenem Aryl, C_3–8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; R⁴ ausgewählt ist aus H, C_1–8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder C(X)R⁷, C(X)NR⁷R⁸, C(X)OR⁹, C(X)SR⁹, S(O₂)R⁹ mit X = O oder S, mit R⁷ ausgewählt aus N, C_1–8-Alkyl oder C_3–8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C_1–4-Alkyl-Gruppe gebundenem Aryl, C_3–8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; mit R⁸ ausgewählt aus H, C_1–4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert oder die Reste und R⁸ zusammen einen Ring bilden und CH₂CH₂OCH₂CH₂, CH₂CH₂NR¹⁰CH₂CH₂ oder (CH₂)_3–6 bedeuten, mit R¹⁰ ausgewählt aus N; C_1–8-Alkyl oder C_3–8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C_1–3-Alkylen gebundenem Aryl, C_3–8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; mit R⁹ ausgewählt aus C_1–8-Alkyl oder C_3–8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C_1–4-Alkyl-Gruppe gebundenem Aryl, C_3–8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; R⁵ ausgewählt ist aus C_3–8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; -CHR¹¹R¹², -CHR¹¹- CH₂R¹², -CHR¹¹-CH₂-CH₂R¹², -CHR¹¹-CH₂-CH₂-CH₂R¹², -C(Y)R¹², -C(Y)-CH₂R¹², -C(Y)-CH₂-CH₂R¹² oder -C(Y)-CH₂-CH₂-CH₂R¹² mit Y = O, S oder H₂, mit R¹¹ ausgewählt aus H, C_1–7-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder C(O)O-C_1–6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; und mit R¹² ausgewählt aus H; C_3–8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, oder R⁴ und R⁵ zusammen einen Heterocyclus mit zwischen 3 und 8 Atomen im Ring bilden, gesättigt oder ungesättigt; einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, der gegebenenfalls mit weiteren Ringen kondensiert sein kann, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Kationen; oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ und R² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C_1–8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder die Reste R¹ und R² zusammen einen Ring bilden und CH₂CH₂OCH₂CH₂, CH₂CH₂NR⁶CH₂CH₂ oder (CH₂)_3–6 bedeuten, mit R⁶ ausgewählt aus H; C_1–8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise R¹ und R² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C_1–4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; wobei R¹ und R² nicht beide H sein dürfen, oder die Reste R¹ und R² zusammen einen Ring bilden und (CH₂)_4–5 bedeuten, insbesondere R¹ und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Methyl oder Ethyl oder die Reste R¹ und R² zusammen einen Ring bilden und (CH₂)₅ bedeuten.
4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R³ ausgewählt ist aus C_3–8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte oder ungesättigte, unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C_1–2-Alkyl-Gruppe gebundenem Aryl, C_3–8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; vorzugsweise R³ ausgewählt ist aus C_5–6-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Furyl, Benzofuranyl, Benzodioxolanyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Pyrrolyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte, unverzweigte C_1–2-Alkyl-Gruppe gebundenem C_5–6-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Pyridyl, Furyl, Benzofuranyl, Benzodioxolanyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Pyrrolyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; insbesondere R³ ausgewählt ist aus Phenyl, Furyl, Thiophenyl, Cyclohexanyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Pyrrolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl oder Benzothiophenyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte, unverzweigte C_1–2 -Alkyl-Gruppe gebundenem Phenyl, Furyl oder Thiophenyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert.
4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R⁴ ausgewählt ist aus H, C(X)R⁷, C(X)NR⁷R⁸, C(X)OR⁹, C(X)SR⁹ oder S(O₂)R⁹ mit X = O oder S, vorzugsweise R⁴ ausgewählt ist aus N, C(X)R⁷, C(X)NR⁷R⁸ oder C(X)OR⁹ mit X = 0, insbesondere R⁴ ausgewählt ist aus N oder C(O)R⁷; vorzugsweise mit R⁷ ausgewählt aus H; oder C_1–8-Alkyl gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; vorzugsweise H; oder C_1–3-Alkyl gesättigt, unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt; insbesondere CH₃.
4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass R⁴ und R⁵ zusammen einen Heterocyclus mit zwischen 3 und 8 Atomen im Ring bilden, gesättigt oder ungesättigt; einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise mit zwischen 5 und 7 Atomen im Ring, wovon neben dem obligatorischen N 0 bis 1 weitere Heteroatome, ausgewählt aus N, S oder O, im Ring sind; wobei der von R⁴ und R⁵ zusammen gebildete Heterocyclus gegebenenfalls mit weiteren Ringen kondensiert sein kann, vorzugsweise mit aromatischen und/oder heteroaromatischen Ringen, wobei diese mit weiteren aromatischen und/oder heteroaromatischen Ringen kondensiert sein können, insbesondere der von R⁴ und R⁵ zusammen gebildete Heterocyclus mit ein oder zwei weiteren Ringen kondensiert ist, vorzugsweise der von R⁴ und R⁵ zusammen gebildete Heterocyclus so mit zwei weiteren Ringen kondensiert ist, dass R⁴ und R⁵ zusammen
bedeuten.
4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass R⁵ ausgewählt ist aus C_3–8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; vorzugsweise R⁵ ausgewählt ist aus Cyclobutyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, Fluorenyl, Fluoranthenyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl oder Benzo[1,2,5]thiazolyl oder 1,2-Dihydroacenaphtenyl, Pyridinyl, Furanyl, Benzofuranyl, Pyrazolinonyl, Oxopyrazolinonyl, Dioxolanyl, Adamantyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl oder Chinazolinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; insbesondere R⁵ ausgewählt ist aus Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert.
4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass R⁵ ausgewählt ist aus -CHR¹¹R¹², -CHR¹¹- CH₂R¹², -CHR¹¹-CH₂-CH₂R¹², -CHR¹¹-CH₂-CH₂-CH₂R¹², -C(Y)R¹², -C(Y)-CH₂R¹², -C(Y)-CH₂-CH₂R¹² oder -C(Y)-CH₂-CH₂-CH₂R¹² mit Y = O, S oder H₂, vorzugsweise R⁵ ausgewählt ist aus -CHR¹¹R¹², -CHR¹¹- CH₂R¹², -CHR¹¹-CH₂-CH₂R¹², -C(Y)R¹², -C(Y)-CH₂R¹² oder -C(Y)-CH₂-CH₂R¹² mit Y = O oder S, insbesondere R⁵ ausgewählt ist aus -CHR¹¹R¹², -CHR¹¹- CH₂R¹², -CHR¹¹-CH₂-CH₂R¹², -C(Y)R¹² oder -C(Y)-CH₂R¹² mit Y = O.
4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass R¹¹ ausgewählt ist aus H, C_1–4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder C(O)O-C_1–4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; vorzugsweise H, C_1–4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder C(O)O-C_1–2-Alkyl, gesättigt, unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert unsubstituiert; insbesondere N, CH₃, C₂H₅ und C(O)O-CH₃.
4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass R¹² ausgewählt ist aus C_3–8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; vorzugsweise R¹² ausgewählt ist aus Cyclobutyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, Fluorenyl, Fluoranthenyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl oder Benzo[1,2,5]thiazolyl oder 1,2-Dihydroacenaphtenyl, Pyridinyl, Furanyl, Benzofuranyl, Pyrazolinonyl, Oxopyrazolinonyl, Dioxolanyl, Adamantyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl oder Chinazolinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; insbesondere R¹² ausgewählt ist aus Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert.
4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate der allgemeinen Formel 1,
worin – R₁ und R₂ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C_1–4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, ein- oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder CHO, – R₃ ausgewählt ist aus (CH₂)-Aryl, jeweils unsubstituiert oder am Aryl ein- oder mehrfach substituiert, mit n = 0 – 2, – R₄ ausgewählt ist aus N; C_1– ₃-Alkyl, ein- oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; CO(CH₂)_mH mit m = 0 bis 2 und/oder – R₅ ausgewählt ist aus -C(Y)R¹², -C(Y)-CH₂R¹², -C(Y)-CH₂-CH₂R¹², -C(Y)-CH₂-CH₂-CH₂R¹²-C(Y)-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂R¹² oder -C(Y)-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂R¹² mit Y = O oder N₂, mit R¹² ausgewählt aus H; Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Kationen; oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass – R₁ und R₂ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, CH₃, C₂H₅ oder CHO, vorzugsweise – R₁ und R₂ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H oder CH₃.
4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate gemäß einem der Ansprüche 10 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass – R₃ ausgewählt ist aus Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder am Ring ein- oder mehrfach substituiert, vorzugsweise – R₃ ausgewählt ist aus Phenyl unsubstituiert oder am Ring einfach substituiert; Benzyl oder Phenethyl, insbesondere – R₃ ausgewählt ist aus Phenyl, Benzyl, Phenethyl, o-Fluor-Phenyl, m-Fluor-Phenyl, p-Fluor-Phenyl, o-Chlor-Phenyl, p-Chlorphenyl, m-Chlorphenyl, o-Brom-Phenyl, m-Brom-Phenyl, p-Brom-Phenyl, o-Iod-Phenyl, m-Iod-Phenyl, p-Iod-Phenyl, o-Amino-Phenyl, m-Amino-Phenyl, p-Amino-Phenyl,o-Methyl-Phenyl, m-Methyl-Phenyl, p-Methyl-Phenyl, o-Methoxy-Phenyl, m-Methoxy-Phenyl, p- Methoxyphenyl, o-Ethyl-Phenyl, m-Ethyl-Phenyl, p-Ethyl-Phenyl, o-Ethoxy-Phenyl, m-Ethoxy-Phenyl, p-Ethoxy-Phenyl, o-Hydroxy-Phenyl, m-Hydroxy-Phenyl oder p-Hydroxy-Phenyl.
4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate gemäß einem der Ansprüche 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass – R₄ ausgewählt ist aus H, Acetyl oder Formyl.
4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate gemäß einem der Ansprüche 10 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass – R₅ ausgewählt ist aus -C(Y)R¹², -C(Y)-CH₂R¹², -C(Y)-CH₂-CH₂R¹², C(Y)-CH₂-CH₂-CH₂R¹², -C(Y)-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂R¹² oder -C(Y)-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂R¹² mit Y = O oder H₂,
4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate gemäß einem der Ansprüche 10 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass R¹² ausgewählt ist aus Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, insbesondere R¹² ausgewählt ist aus Phenol, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, oder Indol, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, Fluorenyl, Fluoranthenyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl oder Benzo[1,2,5]thiazolyl oder 1,2-Dihydroacenaphtenyl, Pyridinyl, Furanyl, Benzofuranyl, Pyrazolinonyl, Oxopyrazolinonyl, Dioxolanyl, Adamantyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl oder Chinazolinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, vorzugsweise R¹² ausgewählt ist aus Phenol, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, oder Indol, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert.
Arzneimittel enthaltend mindestens ein 4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15 sowie gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weitere Wirkstoffe.
Verwendung eines 4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, viszeralem, neuropathischem oder chronischem Schmerz.
Verwendung eines 4-Aminomethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angstzuständen, von Stress und mit Stress verbundenen Syndromen, Depressionen, Epilepsie, Alzheimer Erkrankung, seniler Demenz, allgemeinen kognitiven Dysfunktionen, Lern- und Gedächtnis-Störungen (als Nootropikum), Entzugserscheinungen, Alkohol- und/oder Drogen- und/oder Medikamentenmißbrauch und/oder -abhängigkeit, sexuellen Dysfunktionen, cardiovaskulären Erkrankungen, Hypotension, Hypertension, Tinitus, Pruritus, Migräne, Schwerhörigkeit, mangelnder Darmmotilität, gestörter Nahrungsaufnahme, Anorexie, Fettsucht, lokomotorischen Störungen, Diarrhoe, Kachexie, Harninkontinenz bzw. als Muskelrelaxanz, Antikonvulsivum oder Anesthetikum bzw. zur Coadministration bei Behandlung mit einem opioiden Analgetikum oder mit einem Anesthetikum, zur Diurese oder Antinatriurese, Anxiolyse, zur Modulation der Bewegungsaktivität, zur Modulation der Neurotransmitter-Ausschüttung und Behandlung damit verbundener neurodegenerativer Erkrankungen, zur Behandlung von Entzugserscheinungen und/oder zur Reduzierung des Suchtpotentials von Opioiden.