KR20040017214A - 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체 - Google Patents

치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체, 이의 제조방법, 이들 화합물을 포함하는 약제 및 약제를 제조하기 위한 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체의 용도에 관한 것이다.

Description

치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체{Substituted cyclohexane-1,4-diamine derivatives}
본 발명은 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체, 이의 제조방법, 이들 화합물을 포함하는 약제 및 약제를 제조하기 위한 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체의 용도에 관한 것이다.
헵타데카펩타이드 노시셉틴은 오피오이드 수용체 부류에 속하는 ORL1(오피오이드 수용체 유사) 수용체의 내인성 리간드[참조: Meunier et al., Nature 377, 1995, p. 532-535]이고, 뇌 및 척수의 다수의 영역에서 발견된다[참조: Mollereau et al., FEBS Letters, 341, 1994, p. 33-38, Darland et al., Trends in Neurosciences, 21, 1998, p. 215-221]. 이러한 펩타이드는 ORL1 수용체에 대해 고도의 친화성(약 56pM의 Kd값)[참조: Ardati et al., Mol. Pharmacol. 51, p. 816-824] 및 고도의 선택성을 특징으로 한다. ORL1 수용체는 μ, κ및 δ 오피오이드 수용체에 상동성이고, 노시셉틴 펩타이드의 아미노산 서열은 공지된 오피오이드 펩타이드의 서열과 강력한 유사성을 갖는다. 이러한 수용체의 노시셉틴 유도된 활성화는 Gi/o단백질과의 커플링을 통해 아데닐레이트 사이클라제를 억제시킨다[참조: Meunier et al., Nature 377, 1995, p. 532-535]. μ, κ 및 δ 수용체와ORL1 수용체의 기능적 유사성은 또한 칼륨 채널의 활성화[참조: Matthes et al., Mol. Pharmacol. 50, 1996, p. 447-450; Vaughan et al., Br. J. Pharmacol. 117, 1996, p. 1609-1611] 및 L형, N형 및 P/Q형 칼슘 채널의 억제[참조: Conner et al., Br. J. Pharmacol. 118, 1996, p. 205-207; Knoflach et al., J. Neuroscience 16, 1996. p. 6657-6664]와 관련하여 세포 수준에서 나타난다.
대뇌뇌실간 투여 후에, 노시셉틴 펩타이드는 다양한 동물 모델에서 전통각 및 통각과민 활성을 나타낸다[참조: Reinscheid et al., Science 270, 1995, p. 792-794; Hara et al., Br. J. Pharmacol. 121, 1997, p. 401-408]. 이러한 발견은 스트레스 유도된 진통의 억제로서 설명될 수 있다[참조: Mogil et al., Neurosci. Letters. Letters 214, 1996, p 131-134; and Neuroscience 75, 1996, p. 333-337]. 또한, 이와 관련하여 노시셉틴의 항불안 활성을 검출할 수 있게 되었다[참조: Jenck et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 1997, 14854-14858].
한편, 다양한 동물 모델에서, 특히 수막공간내 투여 후에, 노시셉틴의 통각억제 효과를 입증할 수 있게 되었다. 노시셉틴은 카이네이트 또는 글루타메이트 자극된 후경로 신경절 뉴런의 활성[참조: Shu et al., Neuropeptides, 32, 1998, 567-571] 또는 글루타메이트 자극된 척수 뉴런의 활성[참조: Faber et al., Br. J. Pharmacol., 119, 1996, p. 189-190]을 억제하고, 마우스의 꼬리 플릭 시험[참조: King et al., Neurosci. Lett., 223, 1997, 113-116], 랫트의 굽힘 반사 모델[참조: Xu et al., NeuroReport, 7, 1996, 2092-2094] 및 랫트의 포르말린 시험[참조: Yamamoto et al., Neuroscience, 81, 1997, p. 249-254]에서 통각억제 작용을 갖는다. 또한, 신경병증 통증 모델에서 노시셉틴의 통각억제 작용을 입증할 수 있게 되었고[참조: Yamamoto and Nozaki-Taguchi, Anesthesiology, 87, 1997], 이는 특히 척수 신경의 절개 후에 노시셉틴의 활성이 증가하는 만큼 흥미롭다. 이는 이들 조건하에 활성이 감소하는 통상의 오피오이드와는 대조적이다[참조: Abdulla and Smith, J. Neurosci. 18, 1998, p. 9685-9694].
또한, ORL1 수용체는 추가의 생리학적 및 병리생리학적 과정의 조절에 관여한다. 이들은, 특히 학습 및 기억 형성[참조: Sandin et al., Eur. J. Neurosci., 9, 1997, p. 194-197; Manabe et al., Nature, 394, 1997, p. 577-581], 청력[참조: Nishi et al., EMBO J., 16, 1997, p. 1858-1864], 섭식[참조: Pomonis et al., NeuroReport, 8, 1996, p. 369-371], 혈압의 조절[참조: Gumusel et al., Life Sci., 60, 1997, p. 141-145; Campion and Kadowitz, Biochem. Biophys. Res. Comm., 234, 1997, p. 309-312], 간질[참조: Gutierrez et al., Abstract 536.18, Society for Neuroscience, vol 24, 28th Ann. Meeting, Los Angeles, November 7th-12th, 1998] 및 이뇨[참조: Kapista et al., Life Sciences, 60, 1997, PL 15-21]를 포함한다. 칼로(Calo) 등의 요약 논문[참조: Br. J. Pharmacol., 129, 2000, 1261-1283]은 ORL1 수용체가 작용하거나 작용할 가능성이 높은 개괄적인 징후 또는 생물학적 과정을 제공한다. 언급한 것들은 특히 진통, 섭식의 자극 및 조절, μ-효능제(예: 모르핀)에 대한 효과, 금단 증상, 모르핀의 남용 가능성 저하, 항불안증, 운동 활성의 조절, 기억 질환, 간질; 신경전달물질 분비의 조절, 특히 글루타메이트, 세로토닌 및 도파민의 조절, 및 따라서 신경퇴행 질환; 심혈관계의영향, 발기 개시, 이뇨, 항나트륨뇨배설촉진, 전해질 평형, 동맥 혈압, 물 정체 질환, 위장 운동(설사), 호흡기에 대한 이완 효과, 배뇨 반사(요실금)를 포함한다. 식욕부진, 진통(또한, 오피오이드와의 동시 투여) 또는 뇌보약으로서 효능제 및 길항제의 용도가 추가로 논의되었다.
ORL1 수용체와 결합하고 이를 활성화 또는 억제시키는 화합물의 가능한 용도는 상응하게 다양하다.
본 발명의 목적은 노시셉틴/ORL1 수용체 시스템에 작용하고, 따라서 약제, 특히 종래 기술에 따라 이러한 시스템과 관련된 각종 질환 또는 언급한 징후에의 사용에 적합한 약제를 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체[이하, 화합물 그룹(A)라 한다], 임의로 이의 라세미체, 순수한 입체이성체 형태, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태, 또는 특정 혼합비의 입체이성체 혼합물, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 혼합물 형태; 이들의 산 또는 염기 제형 또는 형태, 또는 이들의 염 형태, 특히 생리학적으로 허용되는 염 또는 생리학적으로 허용되는 산 또는 양이온의 염 형태; 또는 이들의 용매화물, 특히 수화물 형태를 제공한다.
위의 화학식 I에서,
R1및 R2는 서로 독립적으로 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되나, R1및 R2가 동시에 수소인 경우는 제외되고, 또는
R1과 R2는 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2(여기서, R6은 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하고,
R3은 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되며,
R4는 H, 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬; 및 C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9및 S(O2)R9[여기서, X는 O 또는 S이고, R7은 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되며, R8은 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬로부터 선택되거나, R7과 R8은 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2(여기서, R10은 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하고, R9는 각각 포화되거나 포화되지 않은 직쇄 또는 측쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다]로부터 선택되고,
R5는 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴; -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12및 -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12[여기서, Y는 O, S 또는 H2이고, R11은 H; 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C7-알킬; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C(O)O-C1-C6-알킬로부터 선택되며, R12는 H; 및 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된다]로부터 선택되거나,
R4와 R5는 함께, 환 원자수가 3 내지 8인 포화되거나 불포화된 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 라디칼(여기서, 헤테로사이클릭 라디칼은 임의로 추가의 환과 융합될 수 있다)을 형성하며,
단, R3이 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고 R1과 R2중의 하나 이상이 H 또는 C1-C8-알킬인 경우, R4는 알킬이 아니고 R4와 R5는 함께 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하지 않으며,
R3이 치환되지 않은 페닐이고 R1과 R2가 함께 화학식 (CH2)5의 환을 형성하며 R4가 H 및 C1-C8-알킬로부터 선택되는 경우, Y는 O 또는 S가 아니고 R5는 C1-C6-알킬이 아니다.
본 발명의 추가의 목적은 화학식 I의 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체[이하, 화합물 그룹(B)라 한다], 임의로 이의 라세미체 형태, 순수한 입체이성체 형태, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태, 또는 특정 혼합비의 입체이성체 혼합물, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 혼합물 형태; 이들의 산 또는 염기 제형 또는 형태, 또는 이들의 염 형태, 특히 생리학적으로 허용되는 염 또는 생리학적으로 허용되는 산 또는 양이온의 염 형태; 또는 이들의 용매화물, 특히 수화물 형태를 제공함으로써 달성된다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1및 R2는 서로 독립적으로 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되나, R1및 R2가 동시에 수소인 경우는 제외되고, 또는
R1과 R2는 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2(여기서, R6은 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하고,
R3은 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되며,
R4는 H, C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9및 S(O2)R9[여기서, X는 O 또는 S이고, R7은 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되며, R8은 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬로부터 선택되거나, R7과 R8은 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2(여기서, R10은 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하고, R9는 각각 포화되거나 포화되지 않은 직쇄 또는 측쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다]로부터 선택되고,
R5는 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴; -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12및 -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12[여기서, Y는 O, S 또는 H2이고, R11은 H; 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C7-알킬; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C(O)O-C1-C6-알킬로부터 선택되며, R12는 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된다]로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 목적은 화학식 I의 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체[이하, 화합물 그룹(C)라 한다], 임의로 이의 라세미체 형태, 순수한 입체이성체 형태, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태, 또는 특정 혼합비의 입체이성체 혼합물, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 혼합물 형태; 이들의 산 또는 염기 제형 또는 형태, 또는 이들의 염 형태, 특히 생리학적으로 허용되는 염 또는 생리학적으로 허용되는 산 또는 양이온의 염 형태; 또는 이들의 용매화물, 특히 수화물 형태를 제공함으로써 달성된다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1및 R2는 서로 독립적으로 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되나, R1및 R2가 동시에 수소인 경우는 제외되고, 또는
R3은 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되며,
R4는 H, C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9및 S(O2)R9[여기서, X는 O 또는 S이고, R7은 H, 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되며, R8은 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬로부터 선택되거나, R7과 R8은 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2(여기서, R10은 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하고, R9는 각각 포화되거나 포화되지 않은 직쇄 또는 측쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다]로부터 선택되고,
R5는 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴; -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12및 -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12[여기서, Y는 O, S 또는 H2이고, R11은 H, 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C7-알킬; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C(O)O-C1-C6-알킬로부터 선택되며, R12는 H; 및 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된다]로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 목적은 화학식 I의 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체[이하, 화합물 그룹(D)라 한다], 임의로 이의 라세미체 형태, 순수한 입체이성체, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태, 또는 특정 혼합비의 입체이성체 혼합물, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 혼합물 형태; 이들의 산 또는 염기 제형 또는 형태, 또는 이들의 염 형태, 특히 생리학적으로 허용되는 염 또는 생리학적으로 허용되는 산 또는 양이온의 염 형태; 또는 이들의 용매화물, 특히 수화물 형태를 제공함으로써 달성된다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1및 R2는 서로 독립적으로 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되나, R1및 R2가 동시에 수소인 경우는 제외되고, 또는
R1과 R2는 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2(여기서, R6은 H; 각각포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하고,
R3은 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되며,
R4는 H, 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬; 및 C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9및 S(O2)R9[여기서, X는 O 또는 S이고, R7은 H, 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되며, R8은 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬로부터 선택되거나, R7과 R8은 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2(여기서, R10은 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하고, R9는 각각 포화되거나 포화되지 않은 직쇄 또는 측쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다]로부터 선택되고,
R5는 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴또는 헤테로아릴; -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12및 -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12[여기서, Y는 O, S 또는 H2이고, R11은 H, 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C7-알킬; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C(O)O-C1-C6-알킬로부터 선택되며, R12는 H; 및 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된다]로부터 선택되거나,
R4와 R5는 함께, 환 원자수가 3 내지 8인 포화되거나 불포화된 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 라디칼(여기서, 헤테로사이클릭 라디칼은 임의로 추가의 환과 융합될 수 있다)을 형성한다.
본 발명의 추가의 목적은 화학식 I의 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체[이하, 화합물 그룹(E)라 한다], 임의로 이의 라세미체 형태, 순수한 입체이성체, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태, 또는 특정 혼합비의 입체이성체 혼합물, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 혼합물 형태; 이들의 산 또는 염기 제형 또는 형태, 또는 이들의 염 형태, 특히 생리학적으로 허용되는 염 또는 생리학적으로 허용되는 산 또는 양이온의 염 형태; 또는 이들의 용매화물, 특히 수화물형태를 제공함으로써 달성된다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1과 R2는 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2(여기서, R6은 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하고,
R3은 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되며,
R4는 H, 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬; 및 C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9및 S(O2)R9[여기서, X는 O 또는 S이고, R7은 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되며, R8은 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬로부터 선택되거나, R7과 R8은 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2(여기서, R10은 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하고, R9는 각각 포화되거나 포화되지 않은 직쇄 또는 측쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다]로부터 선택되고,
R5는 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴; -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12및 -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12[여기서, Y는 O, S 또는 H2이고, R11은 H, 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C7-알킬; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C(O)O-C1-C6-알킬로부터 선택되며, R12는 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된다]로부터 선택되거나,
R4와 R5는 함께, 환 원자수가 3 내지 8인 포화되거나 불포화된 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 라디칼(여기서, 헤테로사이클릭 라디칼은 임의로 추가의 환과 융합될 수 있다)을 형성한다.
본 발명에 따르는 이들 화합물 및 화합물 그룹은 ORL1 수용체에 대한 현저한 결합을 나타낸다.
본원에서 제안된 화합물과의 특정 관계를 나타내는 화합물들은 다음 문헌에 공지되어 있다.
ㆍ 관련된 미국 특허 제4,460,604호, 미국 특허 제4,447,454호 및 미국 특허 제4,113,866호[레드니서(Lednicer) 등]. 이들 특허에서, 언급된 화합물은 진통 작용을 갖는 것으로 기재되어 있으나, ORL1 수용체에 대해서는 언급되어 있지 않다.
ㆍ 미국 특허 제5,304,479호[린(Lin) 등]. 당해 특허에 기재된 화합물은 펜사이클리딘(PCP)를 측정하기 위한 분석 시험 시스템, 특히 체액에서 사용하기 위한 것이지만, ORL1 수용체에 대해서는 언급되어 있지 않다.
ㆍ 문헌[참조: De Costa et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1(1992), 1671-80]. 언급된 화합물은 도파민 재흡수 부위에서 비가역적 리간드의 합성과 관련하여 언급되어 있지만, ORL1 수용체에 대해서는 언급되어 있지 않다.
본 발명과 관련하여, 알킬 및 사이클로알킬 라디칼은 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있는 포화 및 불포화(단, 방향족이 아님)된 측쇄, 직쇄 및 사이클릭 탄화수소를 의미하는 것으로 이해된다. C1-C2-알킬은 C1- 또는 C2-알킬을 의미하고, C1-C3-알킬은 C1-, C2- 및 C3-알킬을 의미하며, C1-C4-알킬은 C1-, C2-, C3- 또는 C4-알킬을 의미하고, C1-C5-알킬은 C1-, C2-, C3-, C4- 또는 C5-알킬을 의미하며, C1-C6-알킬은 C1-, C2-, C3-, C4-, C5- 또는 C6-알킬을 의미하고, C1-C7-알킬은 C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- 또는 C7-알킬을 의미하며, C1-C8-알킬은 C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- 또는 C8-알킬을 의미하고, C1-C10-알킬은 C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9- 또는 C10-알킬을 의미하며, C1-C18-알킬은 C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9-, C10-, C11-, C12-, C13-, C14-, C15-, C16-, C17- 또는 C18-알킬을 의미한다. 추가로, C3-C4-사이클로알킬은 C3- 또는 C-4사이클로알킬을 의미하고, C3-C5-사이클로알킬은 C3-, C4- 또는 C5-사이클로알킬을 의미하며, C3-C6-사이클로알킬은 C3-, C4-, C5- 또는 C6-사이클로알킬을 의미하고, C3-C7-사이클로알킬은 C3-, C4-, C5-, C6- 또는 C7-사이클로알킬을 의미하며, C3-C8-사이클로알킬은 C3-, C4-, C5-, C6-, C7- 또는 C8-사이클로알킬을 의미하고, C4-C5-사이클로알킬은 C4- 또는 C5-사이클로알킬을 의미하며, C4-C6-사이클로알킬은 C4-, C5- 또는 C6-사이클로알킬을 의미하고, C4-C7-사이클로알킬은 C4-, C5-, C6- 또는 C7-사이클로알킬을 의미하며, C5-C6-사이클로알킬은 C5- 또는 C6-사이클로알킬을 의미하고, C5-C7-사이클로알킬은 C5-, C6- 또는C7-사이클로알킬을 의미한다. 사이클로알킬과 관련하여, 당해 용어는 또한 1개 또는 2개의 탄소원자가 헤테로원자 S, N 또는 O에 의해 치환되어 있는 포화 사이클로알킬을 포함한다. 그러나, 용어 사이클로알킬은 또한, 환 속에 헤테로원자를 포함하지 않는, 특히 일치환 또는 다치환된, 바람직하게는 일치환된 사이클로알킬을 포함하며, 단 사이클로알킬은 방향족 시스템이 아니다. 알킬 및 사이클로알킬 라디칼은 바람직하게는 메틸, 에틸, 비닐(에테닐), 프로필, 알릴(2-프로페닐), 1-프로피닐, 메틸에틸, 붙ㄹ, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 헥실, 1-메틸펜틸, 사이클로프로필, 2-메틸사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 및 아다만틸, CHF2, CF2또는 CH2OH, 및 피라졸리논, 옥소피라졸리논, [1,4]디옥산 또는 디옥솔란이다.
알킬 및 사이클로알킬(달리 명확히 지시되지 않는 한)과 관련하여, 여기서 용어 치환된은 본 발명과 관련하여 적어도 하나(임의로 또한 하나 이상)의 수소 라디칼이 F, Cl, Br, I, NH2, SH 또는 OH로 치환된 것을 의미하고, 다치환의 경우 "다치환된" 또는 "치환된"은 당해 치환이 상이하거나 동일한 위치 둘 다에서 동일하거나 상이한 치환체에 의해 수회 발생하는 것, 예를 들면, CF3의 경우와 같이 동일한 C 원자 위에서 3회, 또는 -CH(OH)-CH=CH-CHCl2의 경우와 같이 상이한 위치에서 발생하는 것을 의미한다. 여기서, 특히 바람직한 치환체는 F, Cl 및 OH이다. 사이클로알킬과 관련하여, 수소 라디칼은 또한 OC1-C3-알킬 또는 C1-C3-알킬(각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않음), 특히 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, CF3, 메톡시 또는 에톡시에 의해 치환될 수 있다.
용어 (CH3)3-6은 -CH2-CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- 및 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-를 의미하는 것으로 이해되고, (CH2)1-4는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- 및 -CH2-CH2-CH2-CH2-를 의미하는 것으로 이해되며, (CH2)4-5는 -CH2-CH2-CH2-CH2- 및 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- 등을 의미하는 것으로 이해된다.
아릴 라디칼은 하나 이상의 방향족 환을 포함하고 환의 어느 하나에도 헤테로원자를 포함하지 않는 환 시스템을 의미하는 것으로 이해된다. 이의 예는 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있는 페닐, 나프틸, 플루오르안테닐, 플루오레닐, 테트라리닐 또는 인다닐, 특히 9H-플루오레닐 또는 안트라세닐 라디칼을 의미한다.
헤테로아릴 라디칼은 하나 이상의 포화된 환을 포함하는 헤테로사이클릭 환 시스템을 의미하는 것으로 이해되며, 여기서 포화된 환은 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있고 또한 일치환되거나 다치환될 수 있다. 헤테로아릴 그룹으로 언급될 수 있는 예는 푸란, 벤조푸란, 티오펜, 벤조티오펜, 피롤, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈아진, 벤조[1,2,5]-티아디아졸, 벤조티아졸, 인돌, 벤조트리아졸, 벤조디옥솔란, 벤조디옥산, 카바졸, 인돌 및 퀴나졸린이다.
아릴 및 헤테로아릴과 관련하여, 여기서 치환된은 아릴 또는 헤테로아릴이 R22, OR22, 할로겐, 바람직하게는 F 및/또는 Cl, CF3, CN, NO2, NR23R24, C1-C6-알킬(포화됨), C1-C6-알콕시, C3-C8-사이클로알콕시, C3-C8-사이클로알킬 또는 C2-C6-알킬렌으로 치환된 것을 의미하는 것으로 이해된다.
여기서, 라디칼 R22는 H, C1-C10-알킬, 바람직하게는 C1-C6-알킬, 아릴 또는 헤테로아리킬, 또는 C1-C3-알킬을 통해 결합되어 있고 포화되거나 불포화된 아릴 또는 헤테로아릴 또는 C1-C3-알킬렌 그룹을 통해 결합되어 있는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼(여기서, 이들 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 치환되지 않거나 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼로 치환될 수 있다)을 나타내고,
동일하거나 상이한 라디칼 R23및 R24는 H, C1-C10-알킬, 바람직하게는 C1-C6-알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 C1-C3-알킬을 통해 결합되어 있고 포화되거나 불포화된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 또는 C1-C3-알킬렌 그룹을 통해 결합되어 있는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼(여기서, 이들 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 치환되지 않거나 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼로 치환될 수 있다)을 나타내거나,
라디칼 R23및 R24는 함께 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR25CH2CH2또는 (CH2)3-6을 나타내며,
라디칼 R25는 H, C1-C10-알킬, 바람직하게는 C1-C6-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼, 또는 C1-C3-알킬을 통해 결합되어 있고 포화되거나 불포화된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 또는 C1-C3-알킬렌 그룹을 통해 결합되어 있는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼(여기서, 이들 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 치환되지 않거나 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼로 치환될 수 있다)을 나타낸다.
용어 염은 활성 화합물이 이온 형태이거나 하전되어 있고 카운터-이온(양이온 또는 음이온)과 커플링되어 있거나 용액에 존재하는 본 발명에 따르는 활성 화합물의 임의의 형태를 의미하는 것으로 이해된다. 당해 용어는 또한 활성 화합물과 기타 분자 및 이온과의 착화합물, 특히 이온 상호작용을 통해 착화된 착화합물을 의미하는 것으로 이해된다. 특히, 당해 용어는 생리학적으로 허용되는 염, 특히 양이온 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 염 및 음이온 또는 산과의 생리학적으로 허용되는 염 또는 또한 생리학적으로 허용되는 산 또는 생리학적으로 허용되는 양이온으로 형성된 염을 의미(및 이는 또한 본 발명의 바람직한 양태이다)하는 것으로 이해된다.
음이온 또는 산과의 생리학적으로 허용되는 염이란 용어는 본 발명과 관련하여, 생리학적으로 (특히, 사람 및/또는 동물에 사용되는 경우) 허용되는 하나 이상의 음이온과의 양이온으로서 본 발명에 따르는 하나 이상의 활성 화합물의 염(대부분의 경우, 예를 들면, 질소에서 양성자화됨)을 의미하는 것으로 이해된다. 특히,당해 용어는 본 발명과 관련하여 생리학적으로 허용되는 산으로 형성된 염, 즉 (사람 및/또는 포유동물에 사용되는 경우) 생리학적으로 허용되는 무기 또는 유기 산과과 특정 활성 화합물과의 염을 의미하는 것으로 이해된다. 특히 산과의 생리학적으로 허용되는 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄설폰산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 석신산, 말산, 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 락트산, 시트르산, 글루탐산, 1,1-디옥소-1,2-디하이드롤λ6-벤조[d]이소티아졸-3-온(사카린산), 모노메틸세박산, 5-옥소-프롤린, 헥산-1-설폰산, 니코틴산, 2-, 3- 또는 4-아미노벤조산, 2,4,6-트리메틸-벤조산, a-리폰산, 아세틸글리신, 아세틸살리실산, 히푸린산 및/또는 아스파르트산의 염이다. 하이드로클로라이드 염이 특히 바람직하다.
생리학적으로 허용되는 산으로 형성된 염이란 용어는 본 발명과 관련하여 생리학적으로 (사람 및/또는 포유동물에 사용되는 경우) 허용되는 무기 또는 유기 산과 특정 활성 화합물과의 염을 의미하는 것으로 이해된다. 하이드로클로라이드가 특히 바람직하다. 생리학적으로 허용되는 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄설폰산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 석신산, 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 락트산, 시트르산, 글루탐산, 1,1-디옥소-1,2-디하이드로λ6-벤조[d]이소티아졸-3-온(사카린산), 모노메틸세박산, 5-옥소-프롤린, 헥산-1-설폰산, 니코틴산, 2-, 3- 또는 4-아미노벤조산, 2,4,6-트리메틸-벤조산, α-리폰산, 아세틸글리신, 아세틸살리실산, 히푸린산 및/또는 아스파르트산이다.
양이온과의 생리학적으로 허용되는 염이란 용어는 본 발명과 관련하여, 생리학적으로 (특히, 사람 및/또는 동물에 사용되는 경우) 허용되는 하나 이상의 양이온과의 음이온으로서 본 발명에 따르는 하나 이상의 화합물[대부분의 경우, (탈양성자화된) 산의]의 염을 의미하는 것으로 이해된다. 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 및 또한 NH4 +의 염이 특히 바람직하고, 특히 (모노-) 또는 (디-)나트륨, (모노-) 또는 (디-)칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염이 바람직하다.
생리학적으로 허용되는 양이온으로 형성된 염이란 용어는 본 발명과 관련하여, 생리학적으로 (특히, 사람 및/또는 동물에 사용되는 경우) 허용되는 하나 이상의 무기 양이온과의 음이온으로서 하나 이상의 특정 화합물의 염을 의미하는 것으로 이해된다. 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 및 또한 NH4 +의 염이 특히 바람직하고, (모노-) 또는 (디-)나트륨, (모노-) 또는 (디-)칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염이 특히 바람직하다.
화합물 그룹(A), (B) 또는 (D)의 바람직한 양태에서,
R1및 R2가 서로 독립적으로 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬로부터 선택되나, R1및 R2가 동시에 수소인 경우는 제외되고, 또는
R1과 R2가 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2(여기서, R6은 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하고,
바람직하게는, R1및 R2가 서로 독립적으로 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬로부터 선택되나, R1및 R2가 동시에 수소인 경우는 제외되고, 또는 R1과 R2가 함께 화학식 (CH2)4-5의 환을 형성하며,
특히, R1및 R2가 서로 독립적으로 메틸 및 에틸로부터 선택되거나, R1과 R2가 함께 화학식 (CH2)5의 환을 형성하는, 화학식 I에 따르는 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체가 구성된다.
화합물 그룹(E)의 바람직한 양태에 있어서,
R1과 R2가 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2(여기서, R6은 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하고,
바람직하게는, R1과 R2가 함께 화학식 (CH2)4-5의 환을 형성하며,
특히, R1과 R2가 함께 화학식 (CH2)5의 환을 형성하는, 화학식 I에 따르는 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체가 구성된다.
화합물 그룹(C)의 바람직한 양태에 있어서,
R1및 R2가 서로 독립적으로 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬로부터 선택되나, R1및 R2가 동시에 수소인 경우는 제외되고,
바람직하게는, R1및 R2가 서로 독립적으로 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬로부터 선택되나, R1및 R2가 동시에 수소인 경우는 제외되며,
특히, R1및 R2가 서로 독립적으로 메틸 및 에틸로부터 선택되는, 화학식 I의 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체가 구성된다.
화합물 그룹(A), (B) 또는 (C)의 바람직한 양태에 있어서,
R3이 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C2-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되고,
바람직하게는, R3이 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C5-C6-사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 푸릴, 벤조푸라닐, 벤조디옥솔라닐, 인돌릴, 인다닐, 벤조디옥사닐, 피롤릴, 피리미딜 또는 피라지닐; 및 포화된 직쇄의 C1-C2-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C5-C6-사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 피리딜, 푸릴, 벤조푸라닐, 벤조디옥솔라닐, 인돌릴, 인다닐, 벤조디옥사닐, 피롤릴, 피리미딜 또는 피라지닐로부터 선택되며,
특히, R3이 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 페닐, 푸릴, 티오페닐, 사이클로헥사닐, 나프틸, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인다닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔라닐, 피롤릴, 피리미딜, 피라지닐 또는 벤조티오페닐; 및 포화된 직쇄의 C1-C2-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 페닐, 푸릴 또는 티오페닐로부터 선택되는, 화학식 I의 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체가 구성된다.
화합물 그룹(D)의 바람직한 양태에 있어서,
R3이 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴, 및 포화되거나 불포화된 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되고,
바람직하게는, R3이 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C5-C6-사이클로알킬, 티오페닐, 벤조티오페닐, 푸릴, 벤조푸라닐, 벤조디옥솔라닐, 인돌릴, 인다닐, 벤조디옥사닐, 피롤릴, 피리미딜 또는 피라지닐; 및 포화된 직쇄의 C1-C2-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C5-C6-사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 피리딜, 푸릴, 벤조푸라닐, 벤조디옥솔라닐, 인돌릴, 인다닐, 벤조디옥사닐, 피롤릴, 피리미딜 또는 피라지닐로부터 선택되며,
특히, R3이 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 푸릴, 티오페닐, 사이클로헥사닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인다닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔라닐, 피롤릴, 피리미딜, 피라지닐 또는 벤조티오페닐; 및 포화된 직쇄의 C1-C2-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 페닐, 푸릴 또는 티오페닐로부터 선택되는, 화학식 I의 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체가 구성된다.
본 발명에 따르는 상기 모든 화합물 및 화합물 그룹의 바람직한 양태에서, R4가 H인 화학식 I의 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체가 구성된다.
본 발명에 따르는 상기 모든 화합물 및 화합물 그룹의 바람직한 양태에서,
R4가 H, C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9및 S(O2)R9(여기서, X는 O 또는 S이다)로부터 선택되고,
바람직하게는, R4가 H, C(X)R7, C(X)NR7R8및 C(X)OR9(여기서, X는 O이다)로부터 선택되며,
특히, R4가 H 및 C(O)R7(여기서, R7은 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬로부터 선택되고; 바람직하게는, H; 및 포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되지 않은 C1-C3-알킬로부터 선택되며; 특히 CH3이다)로부터 선택되는, 화학식 I의 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체가 구성된다.
화합물 그룹(A), (D) 또는 (E)의 바람직한 양태에서,
R4와 R5가 함께, 환 원자수가 3 내지 8인 포화되거나 불포화된 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 라디칼; 바람직하게는 환 원자수가 5 내지 7인, 필수 원자인 N 이외에, N, S 및 O로부터 선택된 0 또는 1개의 헤테로원자가 환 속에 추가로 존재하며, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 라디칼[여기서, R4및 R5에 의해 형성된 헤테로사이클릭 라디칼은 함께 임의로 추가의 환, 바람직하게는 방향족 및/또는 헤테로방향족 환(여기서, 이들 환은다시 추가의 방향족 및/또는 헤테로방향족 환과 융합될 수 있다)과 융합될 수 있고, 특히 R4및 R5에 의해 형성된 헤테로사이클릭 라디칼은 함께 1개 또는 2개의 추가의 환과 융합될 수 있으며, 바람직하게는 R4및 R5에 의해 형성된 헤테로사이클릭 라디칼은 2개의 추가의 환과 융합하여 R4및 R5가 함께 화학식의 라디칼을 나타낸다]을 형성하는, 화학식 I의 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체가 구성된다.
화합물 그룹(A), (D) 또는 (E)의 바람직한 양태에서,
R4가 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬,
바람직하게는, H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C6-알킬,
특히, H; 및 포화된 직쇄의 치환되지 않은 C1-C3-알킬로부터 선택되는, 화학식 I의 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체가 구성된다.
본 발명에 따르는 상기 모든 화합물 및 화합물 그룹의 바람직한 양태에서,
R5가 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴및 헤테로아릴로부터 선택되고,
바람직하게는, R5가 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 사이클로부틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 안트라세닐, 인돌릴, 나프틸, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔라닐, 아세나프틸, 카바졸릴, 페닐, 티오페닐, 푸릴, 피리딜, 피롤릴, 피라지닐, 피리미딜, 플루오레닐, 플루오르안테닐, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조[1,2,5]티아졸릴, 1,2-디하이드로아세나프테닐, 피리디닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 피라졸리노닐, 옥소피라졸리노닐, 디옥솔라닐, 아다만틸, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐 및 퀴나졸리닐로부터 선택되며,
특히, R5가 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 안트라세닐, 인돌릴, 나프틸, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔라닐, 아세나프틸, 카바졸릴, 페닐, 티오페닐, 푸릴, 피리딜, 피롤릴, 피라지닐 및 피리미딜로부터 선택되는, 화학식 I의 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체가 구성된다.
본 발명에 따르는 상기 모든 화합물 및 화합물 그룹의 특히 바람직한 추가의 양태에서,
R5가 -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12및 -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12(여기서, Y는 O, S 또는 H2이다)로부터 선택되고,
바람직하게는, R5가 -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12및 -C(Y)-CH2-CH2R12(여기서, Y는 O 또는 S이다)로부터 선택되며,
특히, R5가 -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -C(Y)R12및 -C(Y)-CH2R12(여기서, Y는 O이다)로부터 선택되는, 화학식 I의 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체가 구성된다.
이러한 양태와 관련하여, R11이 H, 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C(O)O-C1-C4-알킬,
바람직하게는, H, 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬; 및 포화된 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C(O)O-C1-C2-알킬,
특히, H, CH3, C2H5및 C(O)O-CH3으로부터 선택되는, 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체가 특히 바람직하고/하거나,
R12가 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고,
바람직하게는, R12가 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 사이클로부틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 안트라세닐, 인돌릴, 나프틸, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔라닐, 아세나프틸, 카바졸릴, 페닐, 티오페닐, 푸릴, 피리딜, 피롤릴, 피라지닐, 피리미딜, 플루오레닐, 플루오르안테닐, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조[1,2,5]티아졸릴, 1,2-디하이드로아세나프테닐, 피리디닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 피라졸리노닐, 옥소피라졸리노닐, 디옥솔라닐, 아다만틸, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐 및 퀴나졸리닐로부터 선택되며,
특히, R12가 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 안트라세닐, 인돌릴, 나프틸, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔라닐, 아세나프틸, 카바졸릴, 페닐, 티오페닐, 푸릴, 피리딜, 피롤릴, 피라지닐 및 피리미딜로부터 선택되는, 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체가 특히 바람직하다.
추가로, 특히
N'-벤질-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체,
N'-벤질-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체,
1,N'-디벤질-N,N-디메틸-사이클로헥산-1,4-디아민 하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체,
1,N'-디벤질-N,N-디메틸-사이클로헥산-1,4-디아민 하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체,
N-(4-벤질-4-디메틸아미노-사이클로헥실)-N-프로필-벤즈아미드 하이드로클로라이드,
N,N-디메틸-1-페닐-N'-프로필-사이클로헥산-1,4-디아민 하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체,
N-(4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥실)-N-프로필-벤즈아미드 하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체,
N-(4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥실)-N-프로필-벤즈아미드 하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체,
1,N'-디벤질-N,N,N'-트리메틸-사이클로헥산-1,4-디아민 하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체,
1,N'-디벤질-N,N,N'-트리메틸-사이클로헥산-1,4-디아민 하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체,
N-(4-벤질-4-디메틸아미노-사이클로헥실)-N-메틸-벤즈아미드 하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체,
N-(4-벤질-4-디메틸아미노-사이클로헥실)-N-에틸-벤즈아미드 하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체,
1-벤질-N'-(1H-인돌-3-일메틸)-N,N-디메틸-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드,
1-벤질-N'-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-에틸]-N,N-디메틸-사이클로헥산-1,4-디아민, 시스/트랜스 혼합물,
1-벤질-N'-인단-5-일-N,N-디메틸-사이클로헥산-1,4-디아민 하이드로클로라이드,
1-벤질-N'-인단-1-일-N,N-디메틸-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 시스/트랜스 혼합물,
N'-인단-1-일-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민,
N'-(1H-인돌-5-일)-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민,
N'-(1H-인돌-3-일메틸)-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민, 시스/트랜스 혼합물,
N'-(1H-인돌-3-일메틸)-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민, 비극성 부분입체이성체,
N'-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민, 비극성 부분입체이성체,
N'-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민, 시스/트랜스 혼합물,
N'-인단-5-일-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민, 비극성 부분입체이성체,
N'-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-에틸]-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민, 비극성 부분입체이성체,
N'-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-에틸]-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민, 시스/트랜스 혼합물,
N'-[2-(5-벤질옥시-1H-인돌-3-일)-에틸]-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민, 시스/트랜스 혼합물,
N'-(9H-플루오렌-1-일)-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드,
N'-인단-2-일-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 시스/트랜스 혼합물,
N'-(9H-플루오렌-9-일)-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 시스/트랜스 혼합물,
1-벤질-N'-(9-플루오렌-9-일)-N,N-디메틸-사이클로헥산-1,4-디아민,
1-벤질-N'-(1H-인돌-3-일메틸)-N,N-디메틸-사이클로헥산-1,4-디아민, 시스/트랜스 혼합물,
N,N-디메틸-N'-(1-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민, 시스/트랜스 혼합물,
N,N-디메틸-N'-(1-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민,극성 부분입체이성체,
N'-(2-벤조[b]티오펜-3-일-에틸)-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 시스/트랜스 혼합물,
N'-(2-벤조[b]티오펜-3-일-에틸)-1-벤질-N,N-디메틸사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 시스/트랜스 혼합물,
N'-아세나프텐-1-일-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체,
N'-아세나프텐-1-일-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체,
N'-벤조[b]티오펜-5-일-1-벤질-N,N-디메틸-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체,
N'-벤조[b]티오펜-5-일-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체,
N'-벤조티아졸-6-일-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체,
N'-벤조[1,2,5]티아디아졸-4-일-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체,
N'-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-에틸]-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체,
N'-아다만탄-2-일-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드,
N'-(9-에틸-9H-카바졸-3-일)-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체,
N'-(3H-벤조트리아졸-5-일)-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체,
N'-(3H-벤조트리아졸-5-일)-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체,
N'-(9H-플루오렌-9-일)-N,N-디메틸-1-티오펜-2-일-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 시스/트랜스 혼합물,
N'-사이클로옥틸-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드,
N'-(1H-인돌-3-일메틸)-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체,
N'-(1H-인돌-3-일메틸)-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체,
N'-벤조[b]티오펜-3-일메틸-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체,
N'-벤조[b]티오펜-3-일메틸-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체,
N'-안트라센-2-일-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체,
N'-벤조[b]티오펜-3-일메틸-1-벤질-N,N-디메틸-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체,
N'-벤조[b]티오펜-3-일메틸-1-벤질-N,N-디메틸-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체,
N'-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-N,N-디메틸-1-나프탈렌-2-일-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체,
N--[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체,
N'-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체,
N'-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-에틸]-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체,
메틸 2-(4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥실아미노)-3-(1H-인돌-3-일)-프로피오네이트 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체,
메틸 2-(4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥실아미노)-3-(1H-인돌-3-일)-프로피오네이트 디하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체,
N'-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-에틸]-N,N-디메틸-1-나프탈렌-2-일-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체,
N'-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민디하이드로클로라이드, 시스/트랜스 혼합물,
N'-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-에틸]-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체,
N'-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-에틸]-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체,
N'-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-N,N,N'-트리메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체,
N'-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-N,N,N'-트리메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체,
N,N-디메틸-N'-[2-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체,
N,N-디메틸-N'-[2-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체,
N'-[2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-에틸]-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체,
N'-[2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-에틸]-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체,
N'-아세나프텐-5-일메틸-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체,
N'-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-에틸]-N,N-디메틸-1-티오펜-2-일-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체,
N'-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-에틸]-N,N-디메틸-1-티오펜-2-일-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 시스/트랜스 혼합물,
N'-[2-(7-벤질옥시-1H-인돌-3-일)-에틸]-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체,
N'-사이클로옥틸-N,N-디메틸-1-티오펜-2-일-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체,
N'-아다만탄-2-일-N,N-디메틸-1-티오펜-2-일-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체,
3-[2-(4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥실아미노)-에틸]-1H-인돌-5-올 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체,
3-[2-(4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥실아미노)-에틸]-1H-인돌-5-올 디하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체,
N'-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체,
N'-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체,
N,N-디메틸-N'-[2-(5-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체,
N,N-디메틸-N'-[2-(5-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체,
디메틸-[1-페닐-4-(1,3,4,9-테트라하이드로-b-카볼린-2-일)-사이클로헥실]-아민 디하이드로클로라이드,
N-(4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥실)-N-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아세트아미드 하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체,
2-(4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥실아미노)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-프로피온산 메틸 에스테르 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체,
N-(4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥실)-N-(3-페닐-프로필)-아세트아미드 하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체,
2-(4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥실아미노)-3-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-프로피온산 메틸 에스테르 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체,
N-(4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥실)-2-(1H-인돌-3-일)-아세트아미드 하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체,
2-(4-디메틸아미노-4-티오펜-2-일-사이클로헥실아미노)-3-(1H-인돌-3-일)-프로피온산 메틸 에스테르 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체 및
N-(4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥실)-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-아세트아미드 하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 본 발명에 따르는 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체, 또는 임의로 이의 라세미체, 순수한 입체이성체 형태, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태, 또는 특정 혼합비의 입체이성체, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 혼합물 형태; 이들의 산 또는 염기 제형 또는 형태, 또는 이들의 염 형태, 특히 생리학적으로 허용되는 염 또는 생리학적으로 허용되는 산 또는 양이온의 염 형태; 또는 이들의 용매화물, 특히 수화물 형태가 특히 바람직하다.
본 발명에 따르는 물질은 의약에서 약제 활성 화합물로서 적합하도록 독성학적으로 허용된다.
따라서, 본 발명은 또한, 하나 이상의 화학식 I의 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체[이하, 화합물 그룹(F)라 한다], 임의로 이의 라세미체 형태, 순수한 입체이성체, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태, 또는 특정 혼합비의 입체이성체 혼합물, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 혼합물 형태; 이들의 산 또는 염기 제형 또는 형태, 또는 이들의 염 형태, 특히 생리학적으로 허용되는 염 또는 생리학적으로 허용되는 산 또는 양이온의 염 형태; 또는 이들의 용매화물, 특히 수화물 형태를 포함하고, 임의로 적합한 첨가제 및/또는 보조제 물질 및/또는 임의로 추가의 활성 화합물을 포함하는 약제를 제공한다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1및 R2는 서로 독립적으로 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되나, R1및 R2가 동시에 수소인 경우는 제외되고, 또는
R1과 R2는 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2(여기서, R6은 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하고,
R3은 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되며,
R4는 H, 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬; 및 C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9및 S(O2)R9[여기서, X는 O 또는 S이고, R7은 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되며, R8은 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬로 선택되거나, R7과 R8은 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2(여기서, R10은 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하고, R9는 각각 포화되거나 포화되지 않은 직쇄 또는 측쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다]로부터 선택되고,
R5는 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴; -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12및 -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12[여기서, Y는 O, S 또는 H2이고, R11은 H, 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C7-알킬; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C(O)O-C1-C6-알킬로부터 선택되며, R12는 H; 및 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된다]로부터 선택되거나,
R4와 R5는 함께, 환 원자수가 3 내지 8인 포화되거나 불포화된 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 라디칼(여기서, 헤테로사이클릭 라디칼은 임의로 추가의 환과 융합될 수 있다)을 형성하며,
단, R3이 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고 R1과 R2중의 하나 이상이 H 또는 C1-C8-알킬인 경우, R4는 알킬이 아니고 R4와 R5는 함께 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하지 않는다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체[이하, 화합물 그룹(G)라 한다], 임의로 이의 라세미체 형태, 순수한 입체이성체, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태, 또는 특정 혼합비의 입체이성체 혼합물, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 혼합물 형태; 이들의 산 또는 염기 제형 또는 형태, 또는 이들의 염 형태, 특히 생리학적으로 허용되는 염 또는 생리학적으로 허용되는 산 또는 양이온의 염 형태; 또는 이들의 용매화물, 특히 수화물 형태를 포함하고, 임의로 적합한 첨가제 및/또는 보조제 물질 및/또는 임의로 추가의 활성 화합물을 포함하는 약제를 제공한다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1및 R2는 서로 독립적으로 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되나, R1및 R2가 동시에 수소인 경우는 제외되고, 또는
R1과 R2는 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2(여기서, R6은 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하고,
R3은 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되며,
R4는 H, 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬; 및 C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9및 S(O2)R9[여기서, X는 O 또는 S이고, R7은 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되며, R8은 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬로부터 선택되거나, R7과 R8은 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2(여기서, R10은 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하고, R9는 각각 포화되거나 포화되지 않은 직쇄 또는 측쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다]로부터 선택되고,
R5는 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴; -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12및 -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12[여기서, Y는 O, S 또는 H2이고, R11은 H, 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C7-알킬; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C(O)O-C1-C6-알킬로부터 선택되며, R12는 H; 및 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된다]로부터 선택되거나,
R4와 R5는 함께, 환 원자수가 3 내지 8인 포화되거나 불포화된 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 라디칼(여기서, 헤테로사이클릭 라디칼은 임의로 추가의 환과 융합될 수 있다)을 형성한다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체[이하, 화합물 그룹(H)라 한다], 임의로 이의 라세미체 형태, 순수한 입체이성체, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태, 또는 특정 혼합비의 입체이성체 혼합물, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 혼합물 형태; 이들의 산 또는 염기 제형 또는 형태, 또는 이들의 염 형태, 특히 생리학적으로 허용되는 염 또는 생리학적으로 허용되는 산 또는 양이온의 염 형태; 또는 이들의 용매화물, 특히 수화물 형태를 포함하고, 임의로 적합한 첨가제 및/또는 보조제 물질 및/또는 임의로 추가의 활성 화합물을 포함하는 약제를 제공한다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1과 R2는 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2(여기서, R6은 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하고,
R3은 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되며,
R4는 H, 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬; 및 C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9및 S(O2)R9[여기서, X는 O 또는 S이고, R7은 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되며, R8은 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬로부터 선택되거나, R7과 R8은 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2(여기서, R10은 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하고, R9는 각각 포화되거나 포화되지 않은 직쇄 또는 측쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다]로부터 선택되고,
R5는 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴; -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12및 -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12[여기서, Y는 O, S 또는 H2이고, R11은 H, 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C7-알킬; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C(O)O-C1-C6-알킬로부터 선택되며, R12는 H; 및 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된다]로부터 선택되거나,
R4와 R5는 함께, 환 원자수가 3 내지 8인 포화되거나 불포화된 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 라디칼(여기서, 헤테로사이클릭 라디칼은 임의로 추가의 환과 융합될 수 있다)을 형성한다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체[이하, 화합물 그룹(J)라 한다], 임의로 이의 라세미체 형태, 순수한 입체이성체, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태, 또는 특정 혼합비의 입체이성체 혼합물, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 혼합물 형태; 이들의 산 또는 염기 제형 또는 형태, 또는 이들의 염 형태, 특히 생리학적으로 허용되는 염 또는 생리학적으로 허용되는 산 또는 양이온의 염 형태; 또는 이들의 용매화물, 특히 수화물 형태를 포함하고, 임의로 적합한 첨가제 및/또는 보조제 물질 및/또는 임의로 추가의 활성 화합물을 포함하는 약제를 제공한다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1및 R2는 서로 독립적으로 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되나, R1및 R2가 동시에 수소인 경우는 제외되고, 또는
R1과 R2는 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2(여기서, R6은 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하고,
R3은 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되며,
R4는 H, C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9및 S(O2)R9[여기서, X는 O 또는 S이고, R7은 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되며, R8은 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬로부터 선택되거나, R7과 R8은 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2(여기서, R10은 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하고, R9는 각각 포화되거나 포화되지 않은 직쇄 또는 측쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다]로부터 선택되고,
R5는 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴; -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12및 -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12[여기서, Y는 O, S 또는 H2이고, R11은 H, 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C7-알킬; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C(O)O-C1-C6-알킬로부터 선택되며, R12는 H; 및 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된다]로부터 선택된다.
본 발명에 따르는 바람직한 약제는, R1및 R2가 서로 독립적으로 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬로부터 선택되나, R1및 R2가 동시에 수소인 경우는 제외되고, 또는
R1과 R2가 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2(여기서, R6은 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하고,
바람직하게는, R1및 R2가 서로 독립적으로 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬로부터 선택되나, R1및 R2가 동시에 수소인 경우는 제외되고, 또는 R1과 R2가 함께 화학식 (CH2)4-5의 환을 형성하며,
특히, R1및 R2가 서로 독립적으로 메틸 및 에틸로부터 선택되거나, R1과 R2가 함께 화학식 (CH2)5의 환을 형성하는, 화합물 그룹(F) 및 (G)의 하나로부터 선택된 화학식 I의 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체 하나 이상을 포함한다.
본 발명에 따르는 바람직한 약제는, R1및 R2가 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2(여기서, R6은 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하고,
바람직하게는, R1과 R2가 함께 화학식 (CH2)4-5의 환을 형성하며,
특히, R1과 R2가 함께 화학식 (CH2)5의 환을 형성하는, 화합물 그룹(H)로부터 선택된 화학식 I의 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체 하나 이상을 포함한다.
본 발명에 따르는 바람직한 약제는, R1및 R2가 서로 독립적으로 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬로부터 선택되나, R1및 R2가 동시에 수소인 경우는 제외되고,
바람직하게는, R1및 R2가 서로 독립적으로 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬로부터 선택되나, R1및 R2가 동시에 수소인 경우는 제외되며,
특히, R1및 R2가 서로 독립적으로 메틸 및 에틸로부터 선택되거나,
R1과 R2가 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2(여기서, R6은 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하고,
바람직하게는, R1과 R2가 함께 화학식 (CH2)4-5의 환을 형성하며,
특히, R1과 R2가 함께 화학식 (CH2)5의 환을 형성하는, 화합물 그룹(J)로부터 선택된 화학식 I의 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체 하나 이상을 포함한다.
본 발명에 따르는 바람직한 약제는, R3이 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴, 및 포화되거나 불포화된 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C2-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되고,
바람직하게는, R3이 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C5-C6-사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 푸릴, 벤조푸라닐, 벤조디옥솔라닐, 인돌릴, 인다닐, 벤조디옥사닐, 피롤릴, 피리미딜 또는 피라지닐; 및 포화된 직쇄의 C1-C2-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C5-C6-사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 피리딜, 푸릴, 벤조푸라닐, 벤조디옥솔라닐, 인돌릴, 인다닐, 벤조디옥사닐, 피롤릴, 피리미딜 또는 피라지닐로부터 선택되며,
특히, R3이 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 페닐, 푸릴, 티오페닐, 사이클로헥사닐, 나프틸, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인다닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔라닐, 피롤릴, 피리미딜, 피라지닐 또는 벤조티오페닐; 및 포화된 직쇄의 C1-C2-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 페닐, 푸릴 또는 티오페닐로부터 선택되는, 화합물 그룹(F), (H) 및 (J)의 하나로부터 선택된 화학식 I의 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체 하나 이상을 포함한다.
본 발명에 따르는 바람직한 약제는, R3이 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴, 및 포화되거나 불포화된 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되고,
바람직하게는, R3이 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C5-C6-사이클로알킬, 티오페닐, 벤조티오페닐, 푸릴, 벤조푸라닐, 벤조디옥솔라닐, 인돌릴, 인다닐, 벤조디옥사닐, 피롤릴, 피리미딜 또는 피라지닐; 및 포화된 직쇄의 C1-C2-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C5-C6-사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 피리딜, 푸릴, 벤조푸라닐, 벤조디옥솔라닐, 인돌릴, 인다닐, 벤조디옥사닐, 피롤릴, 피리미딜 또는 피라지닐로부터 선택되며,
특히, R3이 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 푸릴, 티오페닐, 사이클로헥사닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인다닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔라닐, 피롤릴, 피리미딜, 피라지닐 또는 벤조티오페닐; 및 포화된 직쇄의 C1-C2-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 페닐, 푸릴 또는티오페닐로부터 선택되는, 화합물 그룹(G)로부터 선택된 화학식 I의 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체 하나 이상을 포함한다.
본 발명에 따르는 바람직한 약제는, R4가 H인, 화합물 그룹(F), (G), (H) 및 (J)로부터 선택된 화학식 I의 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체 하나 이상을 포함한다.
본 발명에 따르는 바람직한 약제는, R4가 H, C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9및 S(O2)R9(여기서, X는 O 또는 S이다)로부터 선택되고,
바람직하게는, R4가 H, C(X)R7, C(X)NR7R8및 C(X)OR9(여기서, X는 O이다)로부터 선택되며,
특히, R4가 H 및 C(O)R7(여기서, R7은 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬로부터 선택되고; 바람직하게는, H; 및 포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되지 않은 C1-C3-알킬로부터 선택되며; 특히 CH3이다)로부터 선택되는, 화합물 그룹(F), (G), (H) 및 (J)로부터 선택된 화학식 I의 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체 하나 이상을 포함한다.
본 발명에 따르는 추가의 바람직한 약제는, R4와 R5가 함께, 환 원자수가 3 내지 8인 포화되거나 불포화된 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 라디칼; 바람직하게는 환 원자수가 5 내지 7인, 필수 원자인 N 이외에, N, S 및 O로부터 선택된 0 또는 1개의 헤테로원자가 환 속에 추가로 존재하며, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 라디칼[여기서, R4및 R5에 의해 형성된 헤테로사이클릭 라디칼은 함께 임의로 추가의 환, 바람직하게는 방향족 및/또는 헤테로방향족 환(여기서, 이들 환은 다시 추가의 방향족 및/또는 헤테로방향족 환과 융합될 수 있다)과 융합될 수 있고, 특히 R4및 R5에 의해 형성된 헤테로사이클릭 라디칼은 함께 1개 또는 2개의 추가의 환과 융합될 수 있으며, 바람직하게는 R4및 R5에 의해 형성된 헤테로사이클릭 라디칼은 2개의 추가의 환과 융합하여 R4및 R5가 함께 화학식의 라디칼을 나타낸다]을 형성하는, 화합물 그룹(F), (G) 및 (H)로부터 선택된 화학식 I의 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체 하나 이상을 포함한다.
본 발명의 바람직한 약제는, R4가 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬,
바람직하게는, H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C6-알킬,
특히, H; 및 포화된 직쇄의 치환되지 않은 C1-C3-알킬로부터 선택되는, 화합물 그룹(F), (G) 및 (H)로부터 선택된 화학식 I의 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체 하나 이상을 포함한다.
본 발명의 바람직한 약제는, R5가 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고,
바람직하게는, R5가 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 사이클로부틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 안트라세닐, 인돌릴, 나프틸, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔라닐, 아세나프틸, 카바졸릴, 페닐, 티오페닐, 푸릴, 피리딜, 피롤릴, 피라지닐, 피리미딜, 플루오레닐, 플루오르안테닐, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조[1,2,5]티아졸릴, 1,2-디하이드로아세나프테닐, 피리디닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 피라졸리노닐, 옥소피라졸리노닐, 디옥솔라닐, 아다만틸, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐 및 퀴나졸리닐로부터 선택되며,
특히, R5가 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 안트라세닐, 인돌릴, 나프틸, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔라닐, 아세나프틸, 카바졸릴, 페닐, 티오페닐, 푸릴, 피리딜, 피롤릴, 피라지닐 및 피리미딜로부터 선택되는, 화합물 그룹(F), (G), (H) 및 (J)로부터 선택된 화학식 I의 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체 하나 이상을 포함한다.
또한, 본 발명의 약제는 바람직하게는, R5가 -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12및 -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12(여기서, Y는 O, S 또는 H2이다)로부터 선택되고,
바람직하게는, R5가 -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12및 -C(Y)-CH2-CH2R12(여기서, Y는 O 또는 S이다)로부터 선택되며,
특히, R5가 -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -C(Y)R12및 -C(Y)-CH2R12(여기서, Y는 O이다)로부터 선택되는, 화합물 그룹(F), (G), (H) 및 (J)로부터 선택된 화학식 I의 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체 하나 이상을 포함한다.
바람직한 약제의 마지막 그룹과 관련하여,
R11이 H, 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C(O)O-C1-C4-알킬,
바람직하게는, H, 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬; 및 포화된 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C(O)O-C1-C2-알킬,
특히, H, CH3, C2H5및 C(O)O-CH3으로부터 선택되는, 화학식 I의 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체 및/또는
R12가 H; 및 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고,
바람직하게는, R12가 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 사이클로부틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 안트라세닐, 인돌릴, 나프틸, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔라닐, 아세나프틸, 카바졸릴, 페닐, 티오페닐, 푸릴, 피리딜, 피롤릴, 피라지닐, 피리미딜, 플루오레닐, 플루오르안테닐, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조[1,2,5]티아졸릴, 1,2-디하이드로아세나프테닐, 피리디닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 피라졸리노닐, 옥소피라졸리노닐, 디옥솔라닐, 아다만틸, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐 및 퀴나졸리닐로부터 선택되며,
특히, R12가 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 안트라세닐, 인돌릴, 나프틸, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔라닐, 아세나프틸, 카바졸릴,페닐, 티오페닐, 푸릴, 피리딜, 피롤릴, 피라지닐 및 피리미딜로부터 선택되는, 화학식 I의 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체가 함유되어 있는 약제가 특히 바람직하다.
본 발명에 따르는 하나 이상의 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체 이외에, 본 발명에 따르는 약제는 임의로 적합한 첨가제 및/또는 보조제 물질, 즉 담체 물질, 충전제, 용매, 희석제, 색소 및/또는 결합제를 포함하고, 주사용 용액, 점적제 또는 주스 형태의 액체 약제 형태로서, 과립, 정제, 펠렛, 패치, 캡슐, 고약 또는 에어로졸 형태의 반고체 약제 형태로서 투여될 수 있다. 보조제 물질 등의 선택과 사용되는 이의 양의 선택은 당해 약제가 경구, 경구내, 비경구, 정맥내, 복강내, 경피내, 근육내, 비내, 구강내, 직장내 또는 국소, 예를 들면, 피부, 점막 또는 눈에 투여되는지에 따라 달라진다. 정제, 피복정, 캡슐제, 과립, 점적제, 주스 및 시럽제 형태의 제형은 경구 투여에 적합하고, 액제, 현탁제, 재구성이 용이한 무수 제형 및 스프레이는 비경구, 국소 및 흡입 투여에 적합하다. 피부를 통한 투과를 촉진시키는 제제가 첨가된 데포우, 용해 형태 또는 고약 형태의 본 발명에 따르는 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체는 경피 투여에 적합한 제형이다. 경구 또는 경피적으로 사용될 수 있는 제형은 본 발명에 따르는 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체를 지연된 방식으로 방출한다. 당업자에게 공지된 기타 추가의 활성 화합물을 원칙적으로 본 발명에 따르는 약제에 첨가할 수 있다.
환자에게 투여되는 활성 화합물은 양은 환자의 체중, 투여 방식, 질환의 징후 및 중증도에 따라 달라진다. 0.005 내지 1,000mg/kg, 바람직하게는 0.05 내지5mg/kg의 본 발명에 따르는 하나 이상의 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체를 투여하는 것이 편리하다.
본 발명에 따르는 상기 모든 약제 형태에 있어서, 하나 이상의 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체 이외에, 약제가 또한 오피오이드, 바람직하게는 효능있는 오피오이드, 특히 모르핀, 또는 마취제, 바람직하게는 헥소바비탈 또는 할로탄을 포함하는 것이 특히 바람직하다.
바람직한 약제 형태에 있어서, 함유되어 있는 본 발명에 따르는 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체는 순수한 부분입체이성체 및/또는 에난티오머로서, 라세미체로서, 또는 부분입체이성체 및/또는 에난티오머의 비등몰량 또는 등몰량의 혼합물로서 존재한다.
종래 기술의 소개로부터 알 수 있는 바와 같이, ORL1 수용체는 특히 통증 상태에서 확인되었다. 따라서, 본 발명에 따르는 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체는 통증, 특히 급성, 신경병증 또는 만성 통증 치료용 약제의 제조에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 통증, 특히 급성, 신경병증 또는 만성 통증 치료용 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체[이하, 화합물 그룹(K)라 한다], 임의로 이의 라세미체 형태, 순수한 입체이성체, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태, 또는 특정 혼합비의 입체이성체 혼합물, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 혼합물 형태; 이들의 산 또는 염기 제형 또는 형태, 또는 이들의 염 형태, 특히 생리학적으로 허용되는 염 또는 생리학적으로 허용되는산 또는 양이온의 염 형태; 또는 이들의 용매화물, 특히 수화물 형태의 용도를 제공한다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1및 R2는 서로 독립적으로 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되나, R1및 R2가 동시에 수소인 경우는 제외되고, 또는
R1과 R2는 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2(여기서, R6은 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하고,
R3은 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되며,
R4는 H; 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬; 및 C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9및 S(O2)R9[여기서, X는 O 또는 S이고, R7은 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되며, R8은 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬로부터 선택되거나, R7과 R8은 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2(여기서, R10은 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하고, R9는 각각 포화되거나 포화되지 않은 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다]로부터 선택되고,
R5는 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴; -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12및 -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12[여기서, Y는 O, S 또는 H2이고, R11은 H, 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C7-알킬; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C(O)O-C1-C6-알킬로부터 선택되며, R12는 H; 및 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된다]로부터 선택되거나,
R4와 R5는 함께, 환 원자수가 3 내지 8인 포화되거나 불포화된 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 라디칼(여기서, 헤테로사이클릭 라디칼은 임의로 추가의 환과 융합될 수 있다)을 형성하며,
단, R3이 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고 R1과 R2중의 하나 이상이 H 또는 C1-C8-알킬인 경우, R4는 알킬이 아니고 R4와 R5는 함께 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하지 않는다.
또한, 본 발명은 통증, 특히 급성, 신경병증 또는 만성 통증 치료용 약제를 제고하기 위한, 화학식 I의 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체[이하, 화합물 그룹(L)이라 한다], 임의로 이의 라세미체 형태, 순수한 입체이성체, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태, 또는 특정 혼합비의 입체이성체 혼합물, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 혼합물 형태; 이들의 산 또는 염기 제형 또는 형태, 또는 이들의 염 형태, 특히 생리학적으로 허용되는 염 또는 생리학적으로 허용되는 산 또는 양이온의 염 형태; 또는 이들의 용매화물, 특히 수화물 형태의 용도를 제공한다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1및 R2는 서로 독립적으로 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되나, R1및 R2가 동시에 수소인 경우는 제외되고, 또는
R1과 R2는 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2(여기서, R6은 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하고,
R3은 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되며,
R4는 H, 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬; 및 C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9및 S(O2)R9[여기서, X는 O 또는 S이고, R7은 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되며, R8은 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬로부터 선택되거나, R7과 R8은 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2(여기서, R10은 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하고, R9는 각각 포화되거나 포화되지 않은 직쇄 또는 측쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다]로부터 선택되고,
R5는 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴또는 헤테로아릴; -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12및 -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12[여기서, Y는 O, S 또는 H2이고, R11은 H, 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C7-알킬; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C(O)O-C1-C6-알킬로부터 선택되며, R12는 H; 및 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된다]로부터 선택되거나,
R4와 R5는 함께, 환 원자수가 3 내지 8인 포화되거나 불포화된 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 라디칼(여기서, 헤테로사이클릭 라디칼은 임의로 추가의 환과 융합될 수 있다)을 형성한다.
또한, 본 발명은 통증, 특히 급성, 신경병증 또는 만성 통증 치료용 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체[이하, 화합물 그룹(M)이라 한다], 임의로 이의 라세미체 형태, 순수한 입체이성체, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태, 또는 특정 혼합비의 입체이성체 혼합물, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 혼합물 형태; 이들의 산 또는 염기 제형 또는 형태, 또는 이들의 염 형태, 특히 생리학적으로 허용되는 염 또는 생리학적으로 허용되는산 또는 양이온의 염 형태; 또는 이들의 용매화물, 특히 수화물 형태의 용도를 제공한다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1과 R2는 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2(여기서, R6은 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하고,
R3은 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되며,
R4는 H, 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬; 및 C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9및 S(O2)R9[여기서, X는 O 또는 S이고, R7은 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되며, R8은 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬로부터 선택되거나, R7과 R8은 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2(여기서, R10은 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하고, R9는 각각 포화되거나 포화되지 않은 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다]로부터 선택되고,
R5는 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴; -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12및 -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12[여기서, Y는 O, S 또는 H2이고, R11은 H, 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C7-알킬; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C(O)O-C1-C6-알킬로부터 선택되며, R12는 H 및 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된다]로부터 선택되거나,
R4와 R5는 함께, 환 원자수가 3 내지 8인 포화되거나 불포화된 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 라디칼(여기서, 헤테로사이클릭 라디칼은 임의로 추가의 환과 융합될 수 있다)을 형성한다.
또한, 본 발명은 통증, 특히 급성, 신경병증 또는 만성 통증 치료용 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체[이하, 화합물 그룹(N)이라 한다], 임의로 이의 라세미체 형태, 순수한 입체이성체, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태, 또는 특정 혼합비의 입체이성체 혼합물, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 혼합물 형태; 이들의 산 또는 염기 제형 또는 형태, 또는 이들의 염 형태, 특히 생리학적으로 허용되는 염 또는 생리학적으로 허용되는 산 또는 양이온의 염 형태; 또는 이들의 용매화물, 특히 수화물 형태의 용도를 제공한다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1및 R2는 서로 독립적으로 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되나, R1및 R2가 동시에 수소인 경우는 제외되고, 또는
R1과 R2는 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2(여기서, R6은 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하고,
R3은 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되며,
R4는 H, C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9및 S(O2)R9[여기서, X는 O 또는 S이고, R7은 H, 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되며, R8은 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬로부터 선택되거나, R7과 R8은 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2(여기서, R10은 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하고, R9는 각각 포화되거나 포화되지 않은 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다]로부터 선택되고,
R5는 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴; -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12및 -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12[여기서, Y는 O, S 또는 H2이고, R11은 H, 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C7-알킬; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C(O)O-C1-C6-알킬로부터 선택되며, R12는 H; 및 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된다]로부터 선택된다.
도입 부분에서 이미 언급한 바와 같이, 통증에서의 기능 이외에, ORL1 수용체는 또한 다수의 기타 생리학적 과정, 특히 의학적으로 관련된 중요한 과정에 중요한 역할을 담당하며, 따라서 본 발명은 또한 불안 상태, 스트레스 및 스트레스 관련 증후군, 우울증, 간질, 알츠하이머병, 노인 치매, 일반 인지 기능장애, 학습 및 기억 장애(뇌보약으로서), 금단 증상, 알콜 및/또는 약물 및/또는 약물 남용 및/또는 의존성, 성 기능장애, 심혈관 질환, 저혈압, 고혈압, 이명, 가려움, 편두통, 청각 장애, 장 운동성 부족, 섭식 부전, 식욕부진, 비반, 운동 질환, 설사, 악액질 및 요실금 치료용 약제, 또는 근육 이완제, 항경련제 또는 마취제로서의 약제, 또는 오피오이드 진통제 또는 마취제와의 병용 치료용 약제, 이뇨 또는 항나트륨뇨배설촉진 및/또는 항불안증용 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체[이하, 화합물 그룹(O)라 한다], 임의로 이의 라세미체 형태, 순수한 입체이성체, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태, 또는 특정 혼합비의 입체이성체 혼합물, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 혼합물 형태; 이들의 산 또는 염기 제형 또는 형태, 또는 이들의 염 형태, 특히 생리학적으로 허용되는 염 또는 생리학적으로 허용되는 산 또는 양이온의 염 형태; 또는 이들의 용매화물, 특히 수화물 형태의 용도를 제공한다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1및 R2는 서로 독립적으로 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되나, R1및 R2가 동시에 수소인 경우는 제외되고, 또는
R1과 R2는 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2(여기서, R6은 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하고,
R3은 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되며,
R4는 H, 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬; 및 C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9및 S(O2)R9[여기서, X는 O 또는 S이고, R7은 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되며, R8은 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬로부터 선택되거나, R7과 R8은 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2(여기서, R10은 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하고, R9는 각각 포화되거나 포화되지 않은 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다]로부터 선택되고,
R5는 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴; 및 -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12및 -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12[여기서, Y는 O, S 또는 H2이고, R11은 H, 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C7-알킬; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C(O)O-C1-C6-알킬로부터 선택되며, R12는 H; 및 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 또는헤테로아릴로부터 선택된다]로부터 선택되거나,
R4와 R5는 함께, 환 원자수가 3 내지 8인 포화되거나 불포화된 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 라디칼(여기서, 헤테로사이클릭 라디칼은 임의로 추가의 환과 융합될 수 있다)을 형성한다.
위의 용도 중 하나에 있어서, 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체는 순수한 부분입체이성체 및/또는 에난티오머 형태, 라세미체로서 또는 부분입체이성체 및/또는 에난티오머의 비등몰량 또는 등몰량 혼합물로서 사용하는 것이 바람직하다.
화합물 그룹(K), (L) 및 (O) 중의 하나로부터 선택된 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체의 상기 용도 중의 하나에 있어서, R1및 R2가 서로 독립적으로 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬로부터 선택되나, R1및 R2가 동시에 수소인 경우는 제외되고, 또는
R1과 R2가 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2(여기서, R6은 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하고,
바람직하게는, R1및 R2가 서로 독립적으로 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬로부터 선택되나, R1및 R2가 동시에 수소인 경우는 제외되고, 또는 R1과 R2가 함께 화학식 (CH2)4-5의 환을 형성하며,
특히, R1및 R2가 서로 독립적으로 메틸 및 에틸로부터 선택되거나, 라디칼 R1및 R2가 함께 화학식 (CH2)5의 환을 형성하는, 화학식 I의 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체의 용도가 바람직하다.
화합물 그룹(M)으로부터 선택된 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체의 상기 용도 중의 하나에 있어서, R1과 R2가 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2(여기서, R6은 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬로부터 선택된다)또는 (CH2)3-6의 환을 형성하고,
바람직하게는, R1과 R2가 함께 화학식 (CH2)4-5의 환을 형성하며,
특히, R1과 R2가 함께 화학식 (CH2)5의 환을 형성하는, 화학식 I의 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체의 용도가 바람직하다.
화합물 그룹(N)으로부터 선택된 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체의상기 용도 중의 하나에 있어서, R1및 R2가 서로 독립적으로 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬로부터 선택되나, R1및 R2가 동시에 수소인 경우는 제외되고,
바람직하게는, R1및 R2가 서로 독립적으로 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬로부터 선택되나, R1및 R2가 동시에 수소인 경우는 제외되며,
특히, R1과 R2가 서로 독립적으로 메틸 및 에틸로부터 선택되거나,
R1과 R2가 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2(여기서, R6은 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하고,
바람직하게는, R1과 R2가 함께 화학식 (CH2)4-5의 환을 형성하며,
특히, R1과 R2가 함께 화학식 (CH2)5의 환을 형성하는, 화학식 I의 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체의 용도가 바람직하다.
화합물 그룹(K), (M), (N) 및 (O) 중의 하나로부터 선택된 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체의 상기 용도 중의 하나에 있어서, R3이 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴, 및 포화되거나 불포화된 직쇄 또는 측쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C2-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되고,
바람직하게는, R3이 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C5-C6-사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 푸릴, 벤조푸라닐, 벤조디옥솔라닐, 인돌릴, 인다닐, 벤조디옥사닐, 피롤릴, 피리미딜 또는 피라지닐; 및 포화된 직쇄의 C1-C2-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C5-C6-사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 피리딜, 푸릴, 벤조푸라닐, 벤조디옥솔라닐, 인돌릴, 인다닐, 벤조디옥사닐, 피롤릴, 피리미딜 또는 피라지닐로부터 선택되며,
특히, R3이 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 페닐, 푸릴, 티오페닐, 사이클로헥사닐, 나프틸, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인다닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔라닐, 피롤릴, 피리미딜, 피라지닐 또는 벤조티오페닐; 및 포화된 직쇄의 C1-C2-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 페닐, 푸릴 또는 티오페닐로부터 선택되는, 화학식 I의 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체의 용도가 바람직하다.
화합물 그룹(L)로부터 선택된 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체의 상기 용도 중의 하나에 있어서, R3이 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴, 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되고,
바람직하게는, R3이 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C5-C6-사이클로알킬, 티오페닐, 벤조티오페닐, 푸릴, 벤조푸라닐, 벤조디옥솔라닐, 인돌릴, 인다닐, 벤조디옥사닐, 피롤릴, 피리미딜 또는 피라지닐; 및 포화된 직쇄의 C1-C2-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C5-C6-사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 피리딜, 푸릴, 벤조푸라닐, 벤조디옥솔라닐, 인돌릴, 인다닐, 벤조디옥사닐, 피롤릴, 피리미딜 또는 피라지닐로부터 선택되며,
특히, R3이 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 푸릴, 티오페닐, 사이클로헥사닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인다닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔라닐, 피롤릴, 피리미딜, 피라지닐 또는 벤조티오페닐; 및 포화된 직쇄의 C1-C2-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 페닐, 푸릴 또는 티오페닐로부터 선택되는, 화학식 I의 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체의 용도가 바람직하다.
화합물 그룹(K), (L), (M), (N) 및 (O) 중의 하나로부터 선택된 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체의 상기 용도 중의 하나에 있어서, R4가 H인, 화학식 I의 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체의 용도가 바람직하다.
또한, 화합물 그룹(K), (L), (M), (N) 및 (O) 중의 하나로부터 선택된 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체의 상기 용도 중의 하나에 있어서, R4가 H, C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9및 S(O2)R9(여기서, X는 O 또는 S이다)로부터 선택되고,
바람직하게는, R4가 H, C(X)R7, C(X)NR7R8및 C(X)OR9(여기서, X는 O이다)로부터 선택되며,
특히, R4가 H 및 C(O)R7(여기서, R7은 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬로부터 선택되고; 바람직하게는, H; 및 포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되지 않은 C1-C3-알킬로부터 선택되며; 특히 CH3이다)로부터 선택되는, 화학식 I의 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체의 용도가 바람직하다.
화합물 그룹(K), (L), (M) 및 (O) 중의 하나로부터 선택된 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체의 상기 용도 중의 하나에 있어서, R4와 R5가 함께, 환 원자수가 3 내지 8인 포화되거나 불포화된 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 라디칼; 바람직하게는 환 원자수가 5 내지 7인, 필수 원자인 N 이외에, N, S 및 O로부터 선택된 0 또는 1개의 헤테로원자가 환 속에 추가로 존재하며, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 라디칼[여기서, R4및 R5에 의해 형성된 헤테로사이클릭 라디칼은 함께 임의로 추가의 환, 바람직하게는 방향족 및/또는 헤테로방향족 환(여기서, 이들 환은 다시 추가의 방향족 및/또는 헤테로방향족 환과 융합될 수 있다)과 융합될 수 있고, 특히 R4및 R5에 의해 형성된 헤테로사이클릭 라디칼은 함께 1개 또는 2개의 추가의 환과 융합될 수 있으며, 바람직하게는 R4및 R5에 의해 형성된 헤테로사이클릭 라디칼은 2개의 추가의 환과 융합하여 R4및 R5가 함께 화학식의 라디칼을 나타낸다]을 형성하는, 화학식 I의 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체의 용도가 바람직하다.
화합물 그룹(K), (L), (M) 및 (O) 중의 하나로부터 선택된 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체의 상기 용도 중의 하나에 있어서, R4가 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬,
바람직하게는, H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C6-알킬,
특히, H; 및 포화된 직쇄의 치환되지 않은 C1-C3-알킬로부터 선택되는, 화학식 I의 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체의 용도가 바람직하다.
화합물 그룹(K), (L), (M), (N) 및 (O) 중의 하나로부터 선택된 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체의 상기 용도 중의 하나에 있어서, R5가 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고,
바람직하게는, R5가 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 사이클로부틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 안트라세닐, 인돌릴, 나프틸, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔라닐, 아세나프틸, 카바졸릴, 페닐, 티오페닐, 푸릴, 피리딜, 피롤릴, 피라지닐, 피리미딜, 플루오레닐, 플루오르안테닐, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조[1,2,5]티아졸릴, 1,2-디하이드로아세나프테닐, 피리디닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 피라졸리노닐, 옥소피라졸리노닐, 디옥솔라닐, 아다만틸, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐 및 퀴나졸리닐로부터 선택되며,
특히, R5가 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 안트라세닐, 인돌릴, 나프틸, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔라닐, 아세나프틸, 카바졸릴, 페닐, 티오페닐, 푸릴, 피리딜, 피롤릴, 피라지닐 및 피리미딜로부터 선택되는, 화학식 I의 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체의 용도가 바람직하다.
또한, 화합물 그룹(K), (L), (M), (N) 및 (O) 중의 하나로부터 선택된 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체의 상기 용도 중의 하나에 있어서, R5가 -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12및 -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12(여기서, Y는 O, S 또는 H2이다)로부터 선택되고,
바람직하게는, R5가 -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12및 -C(Y)-CH2-CH2R12(여기서, Y는 O 또는 S이다)로부터 선택되며,
특히, R5가 -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -C(Y)R12및 -C(Y)-CH2R12(여기서, Y는 O이다)로부터 선택되는, 화학식 I의 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체의 용도가 바람직하다.
위의 양태와 관련하여, 사용된 화학식 I의 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체에 있어서, R11이 H, 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C(O)O-C1-C4-알킬,
바람직하게는, H, 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬; 및 포화된 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C(O)O-C1-C2-알킬,
특히, H, CH3, C2H5및 C(O)O-CH3으로부터 선택되는 것 및/또는
사용된 화학식 I의 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체에 있어서, R12가 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고,
바람직하게는, R12가 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 사이클로부틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 안트라세닐, 인돌릴, 나프틸, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔라닐, 아세나프틸, 카바졸릴, 페닐, 티오페닐, 푸릴, 피리딜, 피롤릴, 피라지닐, 피리미딜, 플루오레닐, 플루오르안테닐, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴,벤조[1,2,5]티아졸릴, 1,2-디하이드로아세나프테닐, 피리디닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 피라졸리노닐, 옥소피라졸리노닐, 디옥솔라닐, 아다만틸, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐 및 퀴나졸리닐로부터 선택되며,
특히, R12가 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 안트라세닐, 인돌릴, 나프틸, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔라닐, 아세나프틸, 카바졸릴, 페닐, 티오페닐, 푸릴, 피리딜, 피롤릴, 피라지닐 및 피리미딜로부터 선택되는 것이 특히 바람직하다.
일반적으로, 특정한 상황하에서는, 위에 기재되어 있는 본 발명에 따르는 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체, 약제 또는 방법 모두에 있어서, R4및 R5가 함께 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하지 않는 것이 바람직할 수 있다.
또한, 본 발명은, 본 발명에 따르는 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체 또는 본 발명에 따르는 약제 치료학적 활성 용량을 투여하여, 통증, 특히 만성 통증의 치료를 필요로 하는, 사람이 아닌 포유동물 또는 사람의 상술된 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 다음 상세한 설명 및 실시예에 기재된 바와 같이 본 발명에 따르는 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.
본원에서는, 그룹 S1및 S2로 보호된 화학식 II의 사이클로헥산-1,4-디온을화학식 HNR01R02의 화합물의 존재하에 시안화물, 바람직하게는 시안화칼륨과 반응시켜 화학식 III의 보호된 N-치환된 1-아미노-4-옥소-사이클로헥산-카보니트릴 유도체를 수득하고, 임의로, 후속적으로, 임의의 목적하는 순서로 및, 임의로, 반복적으로, 아실화, 알킬화 또는 설폰화를 수행하고/하거나, R01및/또는 R02및/또는 R06이 보호 그룹으로 보호된 H인 화합물의 경우, 하나 이상의 보호 그룹을 분리제거하고, 아실화, 알킬화 또는 설폰화를 임의로 수행하고/하거나, R01및/또는 R02및/또는 R06이 H인 화합물의 경우, 하나 이상의 보호 그룹을 도입하고, 아실화, 알킬화 또는 설폰화를 임의로 수행하는 단계(a),
화학식 III의 아미노니트릴을 화학식 금속-R3의 유기금속성 시약, 바람직하게는 그리냐드 시약 또는 유기리튬 시약과 반응시켜 화학식 IVa의 화합물을 형성하고, 임의로, 후속적으로, 임의의 목적하는 순서로 및, 임의로, 반복적으로, 아실화, 알킬화 또는 설폰화를 수행하고/하거나, R01및/또는 R02및/또는 R06이 보호 그룹으로 보호된 H인 화합물의 경우, 하나 이상의 보호 그룹을 분리제거하고, 아실화, 알킬화 또는 설폰화를 임의로 수행하고/하거나, R01및/또는 R02및/또는 R06이 H인 화합물의 경우, 하나 이상의 보호 그룹을 도입하고, 아실화, 알킬화 또는 설폰화를 임의로 수행하는 단계(b),
화학식 IVa의 화합물에서, 보호 그룹 S1및 S2를 분리제거하여 화학식 IV의4-치환된 4-아미노사이클로헥사논 유도체를 형성하고, 임의로, 후속적으로, 임의의 목적하는 순서로 및, 임의로, 반복적으로, 아실화, 알킬화 또는 설폰화를 수행하고/하거나, R01및/또는 R02및/또는 R06이 보호 그룹으로 보호된 H인 화합물의 경우, 하나 이상의 보호 그룹을 분리제거하고, 아실화, 알킬화 또는 설폰화를 임의로 수행하고/하거나, R01및/또는 R02및/또는 R06이 H인 화합물의 경우, 하나 이상의 보호 그룹을 도입하고, 아실화, 알킬화 또는 설폰화를 임의로 수행하는 단계(c) 및
화학식 IVa의 4-치환된 4-아미노사이클로헥사논 유도체를 화학식 HNR04R05의 화합물로 환원적 아민화시켜 화학식 V의 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체를 형성하는 단계(d)를 포함하는, 본 발명에 따르는 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체의 제조방법(이하 주요 공정으로 언급된다)이 특히 적합하다.
II III
III IVa
IVa IV
IV V
위의 반응식 1 내지 4에서,
R1, R2, R3, R4및 R5는 제1항에서 정의한 바와 같고,
R01및 R02는 서로 독립적으로 H; 보호 그룹으로 보호된 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되거나,
R01과 R02는 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR06CH2CH2(여기서, R06은 H; 보호 그룹으로 보호된 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하며,
R04는 보호 그룹으로 보호된 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬로부터 선택되고,
R05는 보호 그룹으로 보호된 H; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴; 및 -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12및 -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12[여기서, Y는 H2이고, R11은 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C7-알킬로부터 선택되며, R12는 H; 및각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된다]로부터 선택되거나,
R04와 R05는 함께, 환 원자수가 3 내지 8인 포화되거나 불포화된, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하며,
S1및 S2는 서로 독립적으로 보호 그룹으로부터 선택되거나, 함께 보호 그룹, 바람직하게는 모노아세탈을 나타낸다.
여기서, 알킬화는 또한, 동일한 결과를 유도하기 때문에, 환원적 아민화를 의미하는 것으로 이해된다.
또한, 본 발명은 바람직하게는, 그룹 S1및 S2로 보호된 화학식 II의 사이클로헥산-1,4-디온을 화학식 HNR04R05의 화합물로 환원적 아민화시켜 화학식 VI의 4-아미노사이클로헥사논 유도체를 형성하고, 임의로, 후속적으로, 임의의 목적하는 순서로 및, 임의로, 반복적으로, 아실화, 알킬화 또는 설폰화를 수행하고/하거나, R04및/또는 R05가 보호 그룹으로 보호된 H인 화합물의 경우, 하나 이상의 보호 그룹을 분리제거하고, 아실화, 알킬화 또는 설폰화를 임의로 수행하고/하거나, R04및/또는 R05가 H인 화합물의 경우, 하나 이상의 보호 그룹을 도입하고, 아실화, 알킬화 또는 설폰화를 임의로 수행하는 단계(a),
화학식 VI의 4-아미노사이클로헥사논 유도체를 화학식 HNR01R02의 화합물의 존재하에 시안화물, 바람직하게는 시안화칼륨과 반응시켜 화학식 VII의 사이클로헥사논-니트릴 유도체를 수득하고, 임의로, 후속적으로, 임의의 목적하는 순서로 및, 임의로, 반복적으로, 아실화, 알킬화 또는 설폰화를 수행하고/하거나, R01및/또는 R02및/또는 R04및/또는 R05및/또는 R06이 보호 그룹으로 보호된 H인 화합물의 경우, 하나 이상의 보호 그룹을 분리제거하고, 아실화, 알킬화 또는 설폰화를 임의로 수행하고/하거나, R01및/또는 R02및/또는 R04및/또는 R05및/또는 R06이 H인 화합물의 경우, 하나 이상의 보호 그룹을 도입하고, 아실화, 알킬화 또는 설폰화를 임의로 수행하는 단계(b),
화학식 VII의 사이클로헥사논-니트릴 유도체를 화학식 금속-R3의 유기금속성 시약, 바람직하게는 그리냐드 시약 또는 유기리튬 시약과 반응시키고, 마지막으로, 보호 그룹 S1및 S2를 분리제거하여 화학식 V의 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체를 형성하고, 임의로, 후속적으로, 임의의 목적하는 순서로 및, 임의로, 반복적으로, 아실화, 알킬화 또는 설폰화를 수행하고/하거나, R01및/또는 R02및/또는 R04및/또는 R05및/또는 R06이 보호 그룹으로 보호된 H인 화합물의 경우, 하나 이상의 보호 그룹을 분리제거하고, 아실화, 알킬화 또는 설폰화를 임의로 수행하고/하거나, R01및/또는 R02및/또는 R04및/또는 R05및/또는 R06이 H인 화합물의 경우, 하나 이상의 보호 그룹을 도입하고, 아실화, 알킬화 또는 설폰화를 임의로 수행하여, 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계(c)를 포함하는, 본 발명에 따르는 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체의 제조방법(이하 대안 방법이라 한다)을 제공한다.
II VI
VI VII
VII V
위의 반응식 5 내지 7에서,
R1, R2, R3, R4및 R5는 제1항에서 정의한 바와 같고,
R01및 R02는 서로 독립적으로 H; 보호 그룹으로 보호된 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되거나,
R01과 R02는 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR06CH2CH2(여기서, R06은 H; 보호 그룹으로 보호된 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하며,
R04는 보호 그룹으로 보호된 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬로부터 선택되고,
R05는 보호 그룹으로 보호된 H; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴; 및 -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12및 -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12[여기서, Y는 H2이고, R11은 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C7-알킬로부터 선택되며, R12는 H; 및 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된다]로부터 선택되거나,
R04와 R05는 함께, 환 원자수가 3 내지 8인 포화되거나 불포화된, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하며,
S1및 S2는 서로 독립적으로 보호 그룹으로부터 선택되거나, 함께 보호 그룹, 바람직하게는 모노아세탈을 나타낸다.
위의 양 방법에 있어서, R01, R02, R04, R05및/또는 R06에서 H 위의 보호 그룹은 알킬, 벤질 및 카바메이트, 예를 들면, FMOC, Z 및 Boc로부터 선택되는 것이 바람직하다.
또한, 단계(d)에서 환원적 아민화는 암모늄 포르메이트, 암모늄 아세테이트또는 NaCNBH3의 존재하에 실시되는 것이 바람직하다.
또한, 주요 방법에서, 단계(d)에서 HNR04R05를 사용한 환원적 아민화 대신에, 화학식 IV의 화합물을 하이드록실아민과 반응시키고, 옥심 형성 후에 환원을 실시하는 것이 특히 바람직한 양태이다.
또한, 대안 방법에서, 단계(b)에서 화학식 HNR01R02중의 라디칼 R01은 H이고, 시아나이드와의 반응은 TMSCN을 사용하여 실시되며, 임의로, 후속적으로, 보호 그룹은 R01위에 도입되는 것이 바람직하다.
본 발명은 이하에 실시예에 의해 추가로 설명되지만, 본 발명은 이로써 한정되는 것이 아니다.
실시예
다음 실시예는 본 발명을 보다 상세히 설명하기 위해 사용되지만, 본 발명의 사상을 제한하는 것은 아니다.
제조된 화합물의 수율은 최적화되지 않은 수율이다.
모든 온도는 보정하지 않은 온도이다.
"에테르"라는 용어는 디에틸 에테르이고, "EE"는 에틸 아세테이트이며, "MC"는 메틸렌 클로라이드이다. "당량"이라는 용어는 물질양 당량이고, "m.p."는 융점 또는 용융 범위이며, "RT"는 실온을 의미하고, "vol%"라는 용어는 용적%를 의미하며, "wt%"라는 용어는 중량%를 의미하고, "M"이라는 용어는 mol/L로 나타낸 농도이다.
실리카 겔 60(0.040 내지 0.063mm)[제조사: 다름슈타트소재의 이 머크(E. Nerk)]을 칼럼 크로마토그래피용 정지상으로서 사용하였다.
박층 크로마토그래피 분석은 HPTLC 예비피복된 판, 실리카 겔 60 F 254[제조사: 다름슈타트소재의 이 머크]를 사용하여 수행하였다.
크로마토그래피 분석용 이동상의 혼합 비는 항상 용적/용적으로 나타낸다.
실시예 1: N'-벤질-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체
메탄올 200mL, 디메틸아민 수용액 1,680mL(40%), 디메틸아민 하이드로클로라이드 303g 및 시안화칼슘 200g을 1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-온에 가하고, 약 65시간 동안 교반시킨다. 수득한 백색 현탁액을 매회 에테르 800mL로 4회 추출하고, 합한 추출물을 농축시킨 다음, 잔류물을 메틸렌 클로라이드 약 500mL에 용해시고, 상을 분리시킨다. 메틸렌 클로라이드 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 농축시킨다. 8-디메틸아미노-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴 265g을 백색 고체로서 수득하였다.
8-디메틸아미노-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴 50.0g을 분석용 등급의 테트라하이드로푸란 400mL에 용해시키고, 테트라하이드로푸란 중의 시판중인 2M의 페닐마그네슘 클로라이드 용액 216mL를 빙욕에서 냉각시키면서 질소 대기하에 적가한 다음, 혼합물을 실온으로 승온시키면서 밤새 교반시킨다. 후처리 동안, 빙욕에서 교반하고 냉각시키면서 염화암모늄 빙냉액 200mL(20중량%)를 가하고, 30분 후에, 상을 분리시킨다. 수성 상을 매회 에테르 250mL로 추출시키고, 추출물을 유기 상과 합한 다음, 혼합물을 물 200mL로 세척하고, 염화나트륨 포화액 200mL로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 여액을 농축시킨다. 디메틸-(8-페닐-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-아민 60.0g을 수득한다.
염산 165mL(32중량%)를 물 100mL로 희석시키고, 디메틸-(8-페닐-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)아민 60.0g을 약 6M 염산에 가한 다음, 혼합물을 24시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 매회 50mL 디에틸 에테르로 3회 세척하고, 염화나트륨 용액 100mL(32중량%)를 사용하여 알칼리(pH 〉10)로 만든 다음, 매회 메틸렌 클로라이드 100mL로 3회 추출시킨다. 추출물을 합하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하고, 여액을 농축시킨다. 4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥사논 36.1g을 수득한다.
4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥사논 2.00g을 분석용 등급의 테트라하이드로푸란 30mL에 용해시키고, 빙욕에서 교반시키면서 벤질아민 986mg을 가한 다음, 빙초산 794㎕를 가한다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 2.72g을 15분에 걸쳐 일부분 가한 다음, 혼합물을 약 65시간 동안 교반시킨다. 후처리 동안, 2M의 수산화나트륨 용액 15mL를 적가(pH 〉10)하고, 혼합물을 매회 디에틸 에테르 25mL로 3회 추출시킨다. 이어서, 합한 유기 상을 매회 물 20mL로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하고, 여액을 농축시킨다. 수득한 조 생성물을 암모니아 수용액 1용적%(25중량%)를 첨가한 디에틸 에테르를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 비극성 부분입체이성체인 N'-벤질-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 844mg을 수득하고, 2-부탄온 6.8mL에 용해시키고, 물 27.1㎕를 첨가한 다음, 클로로트리메틸실란 381㎕를 첨가하고, 밤새 교반시킴으로써 상응하는 염산염 843mg으로 전환시킨다.
실시예 2: N'-벤질-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체
실시예 1에 기재한 바와 같이, N'-벤질-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민의 극성 부분입체이성체 1.01g을 또한 수득하고, 2-부탄온 8.1mL에 용해시키고 물 32.5㎕를 가한 다음, 클로로트리메틸실란 457㎕를 가하고, 밤새 교반시킴으로써 상응하는 염산염 781mg으로 전환시킨다.
실시예 3: 1,N'-디벤질-N,N-디메틸-사이클로헥산-1,4-디아민 하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체
8-디메틸아미노-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴 50.0g[참조: 실시예 1]을 분석용 등급의 테트라하이드로푸란 400mL에 용해시키고, 테트라하이드로푸란 중의 시판중인 2M의 벤질마그네슘 클로라이드 용액 214mL를 빙욕에서 냉각시키면서 질소 대기하에 적가한 다음, 혼합물을 실온으로 승온시키면서 밤새 교반시킨다. 후처리 동안, 빙욕에서 교반하고 냉각시키면서 염화암모늄 빙냉액 200mL(20중량%)를 가하고, 30분 후에, 상을 분리시킨다. 수성 상을 매회 에테르 250mL로 추출시키고, 추출물을 유기 상과 합한 다음, 혼합물을 물 200mL로 세척하고, 염화나트륨 포화액 200mL로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 여액을 농축시킨다.
염산 200mL(32중량%)를 물 120mL로 희석시키고, 조 (8-벤질-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-디메틸-아민 78.4g을 약 6M 염산에 가한 다음, 혼합물을 24시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 매회 100mL 디에틸 에테르로 3회 세척하고, 빙욕에서 냉각시키면서 염화나트륨 용액 100mL(32중량%)를 사용하여 알칼리(pH 〉10)로 만든 다음, 매회 메틸렌 클로라이드 100mL로 3회 추출시킨다. 추출물을 합하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하고, 여액을 농축시킨다. 4-벤질-4-디메틸아미노-사이클로헥사논 50.4g을 수득한다.
4-벤질-4-디메틸아미노-사이클로헥사논 2.00g을 분석용 등급의 테트라하이드로푸란 30mL에 용해시키고, 빙욕에서 교반시키면서 벤질아민 926mg을 가한 다음, 빙초산 794㎕를 가한다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 2.56g을 15분에 걸쳐 일부분 가한 다음, 혼합물을 약 65시간 동안 교반시킨다. 후처리 동안, 2M의 수산화나트륨 용액 15mL를 적가(pH 〉10)하고, 혼합물을 매회 디에틸 에테르 25mL로 3회 추출시킨다. 이어서, 합한 유기 상을 매회 물 20mL로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하고, 여액을 농축시킨다. 수득한 조 생성물을 암모니아 수용액 1용적%(25중량%)를 첨가한 디에틸 에테르를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 비극성 부분입체이성체인 1,N'-디벤질-N,N-디메틸사이클로헥산-1,4-디아민 774mg을 수득하고, 2-부탄온 6.2mL에 용해시키고, 물23.8㎕를 첨가한 다음, 클로로트리메틸실란 334㎕를 첨가하고, 밤새 교반시킴으로써 상응하는 염산염 731mg으로 전환시킨다.
실시예 4: 1,N'-디벤질-N,N-디메틸-사이클로헥산-1,4-디아민 하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체
실시예 3에 기재한 바와 같이, 극성 부분입체이성체인 1,N'-디벤질-N,N-디메틸사이클로헥산-1,4-디아민 820mg을 또한 수득하고, 2-부탄온 6.6mL에 용해시키고 물 25.2㎕를 가한 다음, 클로로트리메틸실란 354㎕를 가하고, 밤새 교반시킴으로써 상응하는 염산염 793mg으로 전환시킨다.
실시예 5: N-(4-벤질-4-디메틸아미노-사이클로헥실)-N-프로필-벤즈아미드 하이드로클로라이드
4-벤질-4-디메틸아미노-사이클로헥산 6.00g[참조: 실시예 3]을 분석용 등급의 테트라하이드로푸란 90mL에 용해시키고, 빙욕에서 냉각시키면서 n-프로필아민 1.53g을 가한 다음, 빙초산 3.36mL를 가한다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 7.68g을 15분에 걸쳐 일부분 가한 다음, 혼합물을 약 65시간 동안 교반시킨다. 후처리 동안, 2M의 수산화나트륨 용액 45mL를 적가(pH 〉10)하고, 혼합물을 매회 디에틸 에테르 50mL로 3회 추출시킨다. 이어서, 합한 유기 상을 매회 물 50mL로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하고, 여액을 농축시킨다. 수득한 조 생성물(6.43g)을 암모니아 수용액 1용적%(25중량%)를 첨가한 디에틸 에테르를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 비극성 부분입체이성체인 1-벤질-N,N-디메틸-N'-프로필-사이클로헥산-1,4-디아민 707mg을 수득한다.
비극성 부분입체이성체인 1-벤질-N,N-디메틸-N'-프로필-사이클로헥산-1,4-디아민 700mg을 메틸렌 클로라이드 10mL에 용해시키고, 트리에틸아민 370㎕ 및 DMAP(4-디메틸아미노피리딘) 약 10mg을 수득한다. 얼음/메탄올 욕에서 냉각시키면서 벤질 클로라이드 311㎕를 적가한 다음, 실온으로 승온시키면서 반응 혼합물을 밤새 교반시킨다. 후처리 동안, 5M의 KOH 용액 10mL 및 물 10mL를 적가하고, 혼합물을 10분 동안 교반시킨 다음, 매회 메틸렌 클로라이드 20mL로 3회 추출시키고, 합한 추출물을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 여액을 농축시킨다. 수득한 조 생성물(834mg)로부터, N-(4-벤질-4-디메틸아미노-사이클로헥실)-N-프로필-벤즈아미드 하이드로클로라이드 909mg은 2-부탄온 중의 물 및 클로로트리메틸실란을 사용하여 실시예 1에 기재되어 있는 바와 같이 제조한다.
실시예 6: N,N-디메틸-1-페닐-N'-프로필-사이클로헥산-1,4-디아민 하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체
4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥사논 10.0g을 분석용 등급의 테트라하이드로푸란 160mL에 용해시키고, 빙욕에서 냉각시키면서 n-프로필아민 2.72g을 가한 다음, 빙초산 5.97mL를 가한다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 13.6g을 15분에 걸쳐 일부분 가한 다음, 혼합물을 약 65시간 동안 교반시킨다. 후처리 동안, 2M의 수산화나트륨 용액 85mL를 적가(pH 〉10)하고, 혼합물을 매회 디에틸 에테르 100mL로 3회 추출시킨다. 이어서, 합한 유기 상을 매회 물 100mL로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하고, 여액을 농축시킨다. 수득한(9.79g) 조 생성물 5.00g을 암모니아 수용액 1용적%(25중량%)를 첨가한 디에틸 에테르를 사용하고 1용적%로부터 40용적%까지 메탄올 첨가를 증가시켜 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 비극성 부분입체이성체인 N,N-디메틸-1-페닐-N'-프로필-사이클로헥산-1,4-디아민 2.79g 및 극성 부분입체이성체인 N,N-디메틸-1-페닐-N'-프로필-사이클로헥산-1,4-디아민 1.33g을 수득한다. 비극성 부분입체이성체 356mg의 샘플로부터, 상당하는 염산염 253mg은 2-부탄온 중의 물 및 클로로트리메틸실란을 사용하여 실시예 1에 기재되어 있는 바와 같이 수득한다.
실시예 7: N-(4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥실)-N-프로필-벤즈아미드 하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체
비극성 부분입체이성체인 N,N-디메틸-1-페닐-N'-프로필-사이클로헥산-1,4-디아민 1.00g(참조: 실시예 6)을 메틸렌 클로라이드 15mL에 용해시키고, 트리에틸아민 560㎕ 및 DMAP 약 10mg을 가한다. 얼음/메탄올 욕에서 냉각시키면서 벤질 클로라이드 468㎕를 적가한 다음, 실온으로 승온시키면서 반응 혼합물을 밤새 교반시킨다. 후처리 동안, 5M의 KOH 용액 12mL 및 물 12mL를 적가하고, 혼합물을 10분 동안 교반시킨 다음, 매회 메틸렌 클로라이드 25mL로 3회 추출시키고, 합한 추출물을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 여액을 농축시킨다. 수득한 조 생성물(1.31g)로부터, 비극성 부분입체이성체인 N-(4-벤질-4-디메틸아미노-사이클로헥실)-N-프로필-벤즈아미드 하이드로클로라이드 1.01mg은 2-부탄온 중의 물 및 클로로트리메틸실란을 사용하여 실시예 1에 기재되어 있는 바와 같이 제조한다.
실시예 8: N-(4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥실)-N-프로필-벤즈아미드 하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체
극성 부분입체이성체인 N,N-디메틸-1-페닐-N'-프로필-사이클로헥산-1,4-디아민 1.00g(참조: 실시예 6)을 메틸렌 클로라이드 15mL에 용해시키고, 트리에틸아민 560㎕ 및 DMAP 약 10mg을 가한다. 얼음/메탄올 욕에서 냉각시키면서 벤질 클로라이드 468㎕를 적가한 다음, 실온으로 승온시키면서 반응 혼합물을 밤새 교반시킨다. 후처리 동안, 5M의 KOH 용액 12mL 및 물 12mL를 가하고, 혼합물을 10분 동안 교반시킨 다음, 매회 메틸렌 클로라이드 25mL로 3회 추출시키고, 합한 추출물을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 여액을 농축시킨다. 수득한 생성물(1.29g)로부터, 극성 부분입체이성체인 N-(4-벤질-4-디메틸아미노-사이클로헥실)-N-프로필-벤즈아미드 하이드로클로라이드 752mg은 2-부탄온 중의 물 및 클로로트리메틸실란을 사용하여 실시예 1에 기재되어 있는 바와 같이 제조한다.
실시예 9: 1,N'-디벤질-N,N,N'-트리메틸-사이클로헥산-1,4-디아민 하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체
4-벤질-4-디메틸아미노-사이클로헥사논 10.0g[참조: 실시예 3]을 분석용 등급의 테트라하이드로푸란 150mL에 용해시키고, 빙욕에서 냉각시키면서 벤질-메틸-아민 5.24g을 가한 다음, 빙초산 5.60mL를 가한다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 12.8g을 15분에 걸쳐 일부분 가한 다음, 혼합물을 밤새 교반시킨다. 후처리 동안, 2M의 수산화나트륨 용액 75mL를 적가(pH 〉10)하고, 혼합물을 매회 디에틸 에테르 100mL로 3회 추출시킨다. 이어서, 합한 유기 상을 매회 물 100mL로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하고, 여액을 농축시킨다. 수득한 조 생성물(13.1g)을 에틸 아세테이트와, 메탄올 첨가를 0 내지 100중량%로 증가시키면서 첨가하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 5.23g의 혼합 분획 이외에, 비극성 부분입체이성체인 N,N-디메틸-1-페닐-N'-프로필-사이클로헥산-1,4-디아민 5.37g 및 극성 부분입체이성체인 N,N-디메틸-1-페닐-N'-프로필-사이클로헥산-1,4-디아민 1.20g을 수득한다. 비극성 부분입체이성체로부터, 상당하는 염산염 5.44g은 2-부탄온 중의 물 및 클로로트리메틸실란을 사용하여 실시예 1에 기재되어 있는 바와 같이 수득한다.
실시예 10: 1,N'-디벤질-N,N,N'-트리메틸-사이클로헥산-1,4-디아민 하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체
실시예 9에 기재한 바와 같이, 극성 부분입체이성체인 1,N'-디벤질-N,N,N'-트리메틸-사이클로헥산-1,4-디아민 1.20g으로부터 상당하는 염산염 1.24g을 수득한다.
실시예 11: N-(4-벤질-4-디메틸아미노-사이클로헥실)-N-메틸-벤즈아미드 하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체
4-벤질-4-디메틸아미노-사이클로헥사논 15.0g[참조: 실시예 3]을 분석용 등급의 테트라하이드로푸란 225mL에 용해시키고, 빙욕에서 냉각시키면서 메틸아민 하이드로클로라이드 4.38g, 트리에틸아민 8.9mL 및 빙초산 8.40mL를 가한다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 19.2g을 15분에 걸쳐 일부분 가한 다음, 혼합물을 밤새 교반시킨다. 후처리 동안, 2M의 수산화나트륨 용액 110mL를 적가(pH 〉10)하고, 혼합물을 매회 디에틸 에테르 200mL로 3회 추출시킨다. 합한 유기 상을 매회 물 200mL로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하고, 여액을 농축시킨다. 수득한 조 생성물(15.0g)은 암모니아 수용액(25중량%) 1용적%를 가한 메탄올을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 여전이 상당히 오염된 생성물 11.6g을 수득하고, 다시 25용적%에서 50용적%로 증가하는 메탄올을 첨가한 에틸아세테이트를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 1-벤질-N,N,N'-트리메틸-사이클로헥산-1,4-디아민 6.67g을 시스/트랜스 혼합물로서 수득한다.
1-벤질-N,N,N'-트리메틸-사이클로헥산-1,4-디아민 3.00g을 메틸렌 클로라이드 50mL에 용해시키고, 트리에틸아민 1.78mL 및 DMAP 약 10mg을 가한다. 얼음/메탄올 욕에서 냉각시키면서 벤조일 클로라이드 1.41mL를 적가한 다음, 실온으로 승온시키면서 반응 혼합물을 밤새 교반시킨다. 후처리 동안, 5M의 KOH 용액 50mL 및 물 50mL를 가하고, 혼합물을 10분 동안 교반시킨 다음, 매회 메틸렌 클로라이드50mL로 3회 추출시키고, 합한 추출물을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 여액을 농축시킨다. 수득한 조 생성물(3.61g)을 메탄올/에탄올(1:1)을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 극성 부분입체이성체인 N-(4-벤질-4-디메틸아미노-사이클로헥실)-N-메틸-벤즈아미드 231mg을 수득하는데, 이로부터 상응하는 하이드로클로라이드 188mg은 2-부타논 중의 물 및 클로로트리메틸실란을 사용하여 실시예 1에 기재되어 있는 바와 같이 제조한다.
실시예 12: N-(4-벤질-4-디메틸아미노-사이클로헥실)-N-에틸-벤즈아미드 하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체
4-벤질-4-디메틸아미노-사이클로헥사논 15.0g[참조: 실시예 3]을 분석용 등급의 테트라하이드로푸란 225mL에 용해시키고, 빙욕에서 냉각시키면서 에틸아민 2.89g을 가한 다음, 빙초산 8.40mL를 가한다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 19.2g을 15분에 걸쳐 일부분 가한 다음, 혼합물을 밤새 교반시킨다. 후처리 동안, 2M의 수산화나트륨 용액 110mL를 적가(pH 〉10)하고, 혼합물을 매회 디에틸 에테르 200mL로 3회 추출시킨다. 합한 유기 상을 매회 물 200mL로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하고, 여액을 농축시킨다. 수득한 조 생성물(15.7g)은 암모니아 수용액(25중량%) 1용적%를 가한 메탄올을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 여전이 상당히 오염된 생성물 14.1g을 수득하고, 암모니아 수용액(25중량%) 1용적%를 가한 메탄올을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 1-벤질-N'-에틸-N,N-디메틸사이클로헥산-1,4-디아민 12.1g을시스/트랜스 혼합물로서 수득한다.
1-벤질-N'-에틸-N,N-디메틸사이클로헥산-1,4-디아민 3.00g을 메틸렌 클로라이드 50mL에 용해시키고, 트리에틸아민 1.68mL 및 DMAP 약 10mg을 가한다. 얼음/메탄올 욕에서 냉각시키면서 벤조일 클로라이드 1.41mL를 적가한 다음, 실온으로 승온시키면서 반응 혼합물을 밤새 교반시킨다. 후처리 동안, 5M의 KOH 용액 50mL 및 물 50mL를 가하고, 혼합물을 10분 동안 교반시킨 다음, 매회 메틸렌 클로라이드 50mL로 3회 추출시키고, 합한 추출물을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 여액을 농축시킨다. 수득한 조 생성물(4.05g)을 메탄올/에테르(1:1)를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 극성 부분입체이성체인 N-(4-벤질-4-디메틸아미노-사이클로헥실)-N-에틸-벤즈아미드 1.09g을 수득하는데, 이로부터 상응하는 하이드로클로라이드 1.01mg은 2-부타논 중의 물 및 클로로트리메틸실란을 사용하여 실시예 1에 기재되어 있는 바와 같이 제조한다.
실시예 13: 1-벤질-N'-(1H-인돌-3-일메틸)-N,N-디메틸사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드
3-포르밀인돌 14.5g 및 염산하이드록시아민 13.9g을 무수 피리딘(80mL)과 무수 에탄올(80mL)과의 혼합물에서 비점에서 2시간 동안 가열시킨다. 초기에 황색 반응 혼합물이 상기 시간 동안 심적색으로 된다. 이 후, 용매 혼합물을 진공하에 증류제거한다. 피리딘을 제거하기 위해, 잔류물을 에탄올(매회 30mL)을 사용하여 3회 이상 증발 건조시킨다. 이 후, 물(100mL)을 잔류물에 가하고, 혼합물을 자력교반기를 사용하여 30분 동안 격렬하게 교반시킨다. 형성된 핑크색 고체를 갖는 반응 용액을 2시간 동안 냉동실에서 냉각시킨다. 수득한 옥실을 흡인 여과제거하고, 물(3 x 25mL)로 세척한 다음, 건조기에서 건조시킨다. 융점이 190 내지 193℃인 1H-인돌-3-카브알데하이드 (Z)-옥심 15.6g을 수득한다.
1H-인돌-3-카브알데하이드 (Z)-옥시 4.8g을 메탄올(100mL)에 현탁시키고(가용성이 불량함), 현탁액을 5M의 수산화나트륨 용액(100mL)으로 희석시킨다. 반응기는 온화한 아르곤 스트림이 항상 쏟아져 나온다. 데버다(Devarda) 합금(20g)을 혼합물에 일부 가한다. 첨가는 반응의 격렬함에 따른다. 혼합물은 가끔 빙수를 사용하여 냉각시킨다. 2시간 후에, 첨가를 종결한 다음, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 물(100mL)로 희석시킨다. 메탄올을 진공하에 제거하고, 수용액을 에테르(4 x 50mL)로 추출한다. 건조시키고, 에테르를 증류제거한 후에, 잔류물을 톨루엔(20mL)으로부터 재결정화시킴으로써 정제한다. C-(1H-인돌-3-일)-메틸아민 2.2g을 베이지색 고체(융점: 90 내지 94℃)로서 수득하는데, 이는 일광 및 실온에서 이의 색상이 쉽게 변한다. 암색 병 및 냉동실에서는 수일 동안 저장할 수 있다.
C-(1H-인돌-3-일)-메틸아민 292mg을 아르곤하에 무수 1,2-디클로로에탄(10mL)에 일부분 용해시킨다. 4-벤질-4-디메틸아미노-사이클로헥산온[참조: 실시예 3] 463mg, 빙초산(4mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(550mg)을 첨가한 후에, 현탁액을 실온에서 72시간 동안 교반시킨다. 후처리 후에, 물(10mL)을 반응 혼합물에 가한다. 유기 상을 분리제거하고, 수성 상을 에테르로 2회 추출시킨 다음, 수산화나트륨 용액을 사용하여 강알칼리성으로 만든다. 혼합물을 에틸 아세테이트(4 x 10mL)로 다시 추출시킨다. 가공 동안일지라도 합한 에틸 아세테이트 상으로부터 연한 침전물이 침전된다. 냉각시킨 후에, 상기 침전물을 흡인 여과제거하고, 냉각 에틸 아세테이트로 2회 세척한 다음, 건조시킨다. 이러한 방식(235mg)으로 수득한 생성물은 백색 고체(융점: 194 내지 198℃)이다. 217mg은 고온에서 2-부탄온/에탄올(30 + 10mL)에 용해시키고, 포화 에탄올성 염산(1.5mL; 1.85M)을 교반하면서 실온에서 가한다. 2시간 후, 어떠한 침전물도 침전되지 않는다. 용매의 양을 감소시키고 냉각시킨 후에도, 어떠한 염산염도 침전되지 않는다. 따라서, 혼합물을 진공하에 40℃에서 증발 건조시키고, 과량의 HCl을 제거한다. 1-벤질-N'-(1H-인돌-3-일메틸)-N,N-디메틸사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드 260mg을 잔류물로서 연핑크색 고체(융점: 170 내지 174℃)를 수득한다.
실시예 14: 1-벤질-N'-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-N,N-디메틸사이클로헥산-1,4-디아민, 시스/트랜스 혼합물
DL-α-메틸트립트아민 348mg을 아르곤하에 무수 1,2-디클로로에탄(10mL)에 용해시키고(투명한 용액), 4-벤질-4-디메틸아미노-사이클로헥산[참조: 실시예 3] 463mg 및 빙초산(229㎕)를 가한 다음, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 550mg을 가하고, 현탁액을 실온에서 추가의 72시간 동안 교반시킨다. 후처리 동안, 물(20mL)을 반응 혼합물에 가하고,유기 상을 분리제거한 다음, 수성 상을 에테르로 1회 추출시키고, 수산화나트륨 용액을 사용하여 강알칼리성(pH〉10)으로 만든다. 젤라틴성 침전물을 에틸 아세테이트레 용해시키면 침전된다. 수성 상을 에틸 아세테이트(4 x 10mL)로 추출시킨다. 모든 에틸 아세테이트 상을 합하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 농축 건조시킨다. 시스 및 트랜스-1-벤질-N'-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-N,N-디메틸사이클로헥산-1,4-디아민 766mg을 유리질 고체(융점: 48 내지 53℃)로서 수득한다.
실시예 15: 1-벤질-N'-인단-5-일-N,N-디메틸-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드
5-아미노인단 266mg 및 4-벤질-4-디메틸아미노-사이클로헥산온 462mg[참조: 실시예 3]을 아르곤하에 무수 1,2-디클로로에탄에 용해시키고, 황산나트륨 2g을 사용하여 실온에서 24시간 동안 교반시킨다 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 600mg을 상기 혼합물에 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 후처리 동안, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 5M의 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 11로 조정한다. 알칼리성 상을 물(10mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(4 x 20mL)으로 추출시킨다. 합한 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 여액을 농축시킨다. 조 생성물을 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 1-벤질-N'-인단-5-일-N,N-디메틸사이클로헥산-1,4-디아민 440mg을 무색 오일로서 수득한다. 염산염을 침전시키기 위해, 염기를 2-부탄온(8mL)에 용해시키고, 1.85M의 에탄올성 염산(1.75mL)을 가한다. 침전된고체를 흡인 여과제거하고, 건조시킨다. 1-벤질-N'-인단-5-일-N,N-디메틸사이클로헥산-1,4-디아민-하이드로클로라이드 280mg을 백색 고체(융점: 200 내지 203℃)로서 수득한다.
실시예 16: 1-벤질-N'-인단-1-일-N,N-디메틸-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 시스/트랜스 혼합물
1-아미노인단 266mg 및 4-벤질-4-디메틸아미노-사이클로헥산온 462mg[참조: 실시예 3]을 아르곤하에 무수 1,2-디클로로에탄에 용해시키고, 상기 용액을 황산나트륨 2g을 사용하여 실온에서 24시간 동안 교반시킨다 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 600mg을 상기 혼합물에 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 후처리 동안, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 5M의 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 11로 조정한다. 알칼리성 상을 물(10mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(4 x 20mL)으로 추출시킨다. 합한 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 여액을 농축시킨다. 조 생성물을 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 1-벤질-N'-인단-1-일-N,N-디메틸사이클로헥산-1,4-디아민 696mg을 무색 오일로서 수득한다. 염산염을 침전시키기 위해, 염기를 2-부탄온(10mL)에 용해시키고, 1.85M의 에탄올성 염산(2.80mL)을 가한다. 침전된 고체를 흡인 여과제거하고, 건조시킨다. 시스-1-벤질-N'-인단-1-일-N,N-디메틸-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드와 트랜스-1-벤질-N'-인단-1-일-N,N-디메틸-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드의 혼합물 540mg을 백색고체(융점: 170 내지 172℃)로서 수득한다.
실시예 17: N'-인단-1-일-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민
1-아미노인단 266mg 및 4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥산온 434mg을 아르곤하에 무수 1,2-디클로로에탄(10mL) 및 THF(10mL)에 용해시킨다. 빙초산(2mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(600mg)을 상기 혼합물에 가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 후처리 동안, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 5M의 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 11로 조정한다. 알칼리성 상을 물(10mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(5 x 20mL)로 추출시킨다. 합한 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 여액을 농축시킨다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/에탄올(1:1)을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. N'-인단-1-일-N,N-디메틸-1-사이클로헥산-1,4-디아민 200mg을 백색 고체(융점: 99 내지 101℃)로서 수득한다.
실시예 18: N'-(1H-인돌-5-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산-1,4-디아민
5-아미노인단 264mg 및 4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥산온 434mg을 아르곤하에 무수 1,2-디클로로에탄에 용해시킨다. 빙초산(2mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(600mg)를 상기 혼합물에 가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 후처리 동안, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 5M의 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 11로 조정한다. 알칼리성 상을 물(10mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(4 x 20mL)로 추출시킨다. 합한 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 여액을 농축시킨다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/에탄올(1:1)을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. N'-(1H-인돌-5-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산-1,4-디아민 315mg을 백색 고체(융점: 191 내지 192℃)로서 수득한다.
실시예 19: N'-(1H-인돌-3-일메틸)-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민, 시스/트랜스 혼합물
C-(1H-인돌-3-일)메틸아민 292mg을 아르곤하에 무수 1,2-디클로로에탄(15mL) 및 THF(5mL)에 용해시켜 거의 투명한 용액을 수득한다. 4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥산(435mg), 빙초산(4mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(550mg)을 가한 후에, 현탁액이 존재하고, 이를 실온에서 72시간 동안 교반시킨다. 후처리 동안, 반응 혼합물에 물(20mL)을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 격렬하게 교반시킨다. 유기 상을 분리제거하고, 수성 상을 에테르(10mL)로 2회 추출시킨 다음, 5M의 수산화나트륨 용액을 사용하여 강알칼리성으로 만든다. 수성 상을 에틸 아세테이트(4 x 10mL)로 추출시킨다. 고체를 승온시키면서 에틸 아세테이트(50mL)에 용해시키면 침전된다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 여액을 농축시킨다. 수득한 조 생성물(382mg)을 에탄올(1mL)과 에틸 아세테이트(5mL)와의 혼합물로부터 재결정화시킨다. 침전물을 흡인 여과제거하고, 약간의 냉각 에틸 아세테이트로 세척한다. N'-(1H-인돌-3-일메틸)-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 156mg을 시스/트랜스 혼합물로서 수득한다.
실시예 20: N'-(1H-인돌-3-일메틸)-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민, 비극성 부분입체이성체
실시예 19에서 수득한 모액을 농축시킨다. 비극성 부분입체이성체인 N'-(1H-인돌-3-일메틸)-N,N'-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 173mg(융점: 170 내지 178℃)을 수득한다.
실시예 21: N'-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민, 비극성 부분입체이성체
트립트아민(320mg)을 아르곤하에 무수 1,2-디클로로에탄(10mL)에 용해시킨다. 4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥산(435mg), 빙초산(229㎕) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(550mg)을 가한 후에, 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 후처리 동안, 물(20mL)을 반응 혼합물에 가한다. 유기 상을 분리제거하고, 수성 상을 에테르를 사용하여 1회 추출시킨 다음, 수산화나트륨 용액을 사용하여 강알칼리성으로 만든다. 수성 상은 pH 10에서 희뿌옇다. 수성 상을 에틸 아세테이트(4 x 10mL)로 추출시키고, 추출물을 합한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 건조시킨 다음, 농축 건조시킨다. 수득한 조 생성물(674mg)을 에틸 아세테이트(5mL)로부터 2회 재결정화시킨다. 비극성 부분입체이성체인 N'-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 22mg(융점: 134 내지 138℃)을 수득한다.
실시예 22: N'-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민, 시스/트랜스 혼합물
실시예 21에 기재되어 있는 바와 같이, N'-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 320mg(융점: 149 내지 153℃)을 시스/트랜스 이성체의 혼합물로서 수득한다.
실시예 23: N'-인단-5-일-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민, 비극성 부분입체이성체
5-아미노인단(266mg) 및 4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥산온(434mg)을 아르곤하에 무수 1,2-디클로로에탄(10mL)에 용해시킨다. 빙초산(2mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(600mg)을 가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 후처리 동안, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 5M의 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 11로 조정한다. 알칼리성 상을 물(10mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(4 x 20mL)로 추출시킨다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 여액을 농축시킨다. 수득한 조 생성물을 에틸 아세테이트/에탄올(1:1)을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 비극성 부분입체이성체인 N'-인단-5-일-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 270mg을 백색 고체(융점: 162 내지 164℃)로서 수득한다.
실시예 24: N'-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-에틸]-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민, 비극성 부분입체이성체
DL-α-메틸트립트아민(348mg, 2mmol)을 아르곤하에 무수 1,2-디클로로에탄(10mL)에 용해시킨다. 4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥산온(435mg) 및 빙초산(229㎕)를 가한 다음, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(550mg)를 가하고, 현탁액을 실온에서 4일 동안 교반시킨다. 후처리 동안, 물(15mL)을 반응 혼합물에 가한다. 투명한 상은 분리시키고, 수성 상은 에테르(10mL)로 세척한 다음, 수산화나트륨 용액을 사용하여 강알칼리성으로 만든다. 수성 상을 에틸 아세테이트(4 x 10mL)로 추출시키고, 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하고, 여액을 농축시킨다. 수득한 조 생성물(723mg)을 에틸 아세테이트/사이클로헥산(2mL/6mL) 혼합물로 2회 재결정화시킨다. 비극성 부분입체이성체인 N'-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-에틸]-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 분획(128mg, 융점: 155 내지 162℃)을 수득한다.
실시예 25: N'-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-에틸]-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민, 시스/트랜스 혼합물
실시예 24에 기재되어 있는 바와 같이, N'-[2-(1H-인돌-3-일)-메틸-에틸]-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 375mg을 시스/트랜스 이성체의 혼합물(진황색 오일)로서 수득한다.
실시예 26: N'-[2-(5-벤질옥시-1H-인돌-3-일)-에틸]-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민, 시스/트랜스 혼합물
5-벤질옥시트립트아민(440mg, 1.65mmol)을 아르곤하에 1,2-디클로로에탄(14mL)에 용해시킨다(약간 뿌연 용액). 4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥산온(359mg, 1.65mmol) 및 빙초산(189㎕, 3.3mmol)을 가한 후에, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(462mg)를 가하고, 현탁액을 실온에서 4일 동안 교반시킨다. 후처리 동안, 물(15mL)을 상기 반응 혼합물에 가한다. 상을 분리시키고, 수성 상을 에테르(20mL)로 세척한 다음, 수산화나트륨 용액을 사용하여 강알칼리성으로 만든다. 수성 상을 에테르(2 X 10mL) 및 에틸 아세테이트(4 x 10mL)로 추출시키고, 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하고, 여액을 농축시킨다. 수득한 조 생성물(686m)을 에틸 아세테이트/사이클로헥산(35mL/5mL)의 혼합물로부터 재결정화시킨다. N'-[2-(5-벤질옥시-1H-인돌-3-일)-에틸]-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 396mg을 시스/트랜스 혼합물(융점: 130 내지 134℃)로서 수득한다.
실시예 27: N'-(9H-플루오렌-1-일)-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드
1-아미노플루오렌(181mg, 1mmol) 및 4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥산온(217mg, 1mmol)을 아르곤하에 무수 1,2-디클로로에탄(10mL)에 용해시킨다. 빙초산(1mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(300mg)을 상기 혼합물에 가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 후처리 동안, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 5M의 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 11로 조정한다. 알칼리성 상을 물(10mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(4 x 20mL)로 추출시킨다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 여액을 농축시킨다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/에탄올(1:1)을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. N'-(9-플루오렌-1-일)-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 200mg을 무색 오일로서 수득하고, 염산염을 제조하기 위해 2-부탄온(5mL)에 용해시킨 다음, 1.85M의 에탄올성 HCl(0.7mL)을 가한다. 수득한 N'-(9H-플루오렌-1-일)-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드를 흡인 여과제거하고, 건조시킨다(220mg, 융점: 223 내지 225℃).
실시예 28: N'-인단-2-일-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 시스/트랜스 혼합물
2-아미노인단(266mg, 2mmol) 및 4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥산온(434mg, 2mmol)을 아르곤하에 무수 1,2-디클로로에탄(10mL)에 용해시킨다. 빙초산(2mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(600mg)를 상기 혼합물에 가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 후처리 동안, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 5M의 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 11로 조정한다. 알칼리성 상을 물(10mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(4 x 20mL)로 추출시킨다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 여액을 농축시킨다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/에탄올(1:1)을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. N'-인단-2-일-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 490mg을 백색 고체로서 수득하고, 염산염을 제조하기 위해 2-부탄온(10mL)에 용해시킨 다음, 1.85M의 에탄올성 HCl(2mL)을 가한다. 시스-N'-인단-2-일-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드와 트랜스-N'-인단-2-일-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드와의 혼합물을 흡인 여과제거하고, 건조시킨다(540mg, 융점: 224 내지 226℃).
실시예 29: N'-(9H-플루오렌-9-일)-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 시스/트랜스 혼합물
9-아미노플루오렌(362mg, 2mmol) 및 4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥산온(434mg, 2mmol)을 아르곤하에 무수 1,2-디클로로에탄(10mL)에 용해시킨다. 빙초산(2mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(600mg)을 상기 혼합물에 가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 후처리 동안, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 5M의 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 11로 조정한다. 알칼리성 상을 물(10mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(5 x 20mL)로 추출시킨다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 여액을 농축시킨다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/에탄올(1:1)을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. N'-(9H-플루오렌-9-일)-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 440mg을 백색 오일로서 수득하고, 염산염을 제조하기 위해 2-부탄온(10mL)에 용해시킨 다음, 1.85M의 에탄올성 HCl(1.55mL)을 가한다. N'-(9H-플루오렌-9-일)-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드의 혼합물을 흡인 여과제거하고, 건조시킨다(460mg, 융점: 202 내지 205℃).
실시예 30: 1-벤질-N'-(9H-플루오렌-9-일)-N,N-디메틸-사이클로헥산-1,4-디아민
1-아미노플루오렌(181mg, 1mmol) 및 4-디메틸아미노-사이클로헥산온(231mg, 1mmol)을 아르곤하에 무수 1,2-디클로로에탄(10mL)에 용해시킨다. 빙초산(1mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(300mg)를 상기 혼합물에 가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 후처리 동안, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 5M의 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 11로 조정한다. 알칼리성 상을 물(10mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(4 x 20mL)로 추출시킨다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 여액을 농축시킨다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/에탄올(1:1)을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 1-벤질-N'-(9H-플루오렌-9-일)-N,N-디메틸-사이클로헥산-1,4-디아민 150mg을 백색 고체(융점: 123 내지 125℃)로서 수득한다.
실시예 31: 1-벤질-N'-(1H-인돌-3-일메틸)-N,N-디메틸-사이클로헥산-1,4-디아민, 시스/트랜스 혼합물
C-(1H-인돌-3-일)-메틸아민 292mg을 아르곤하에 무수 1,2-디클로로에탄(10mL)에 용해시킨다. 4-벤질-4-디메틸아미노-사이클로헥산 463mg[참조: 실시예 3], 빙초산(4mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(550mg)을 가한 후에, 현탁액을 실온에서 72시간 동안 교반시킨다. 후처리 동안, 물(10mL)을 반응 혼합물에 가한다. 유기 상을 분리제거하고, 수성 상을 에테르로 2회 추출시킨 다음, 수산화나트륨 용액을 사용하여 강알칼리성으로 만든다. 에틸 아세테이트(4 x 10mL)로 다시 추출시킨다. 엷은 색의 침전물은 제조 동안일지라도 합한 에틸 아세테이트 상으로부터 침전된다. 냉각시킨 후에, 상기 침전물을 흡인 여과제거하고, 냉각 에틸 아세테이트로 2회 세척한 다음, 건조시킨다. 1-벤질-N'-(1H-인돌-3-일메틸)-N,N-디메틸-사이클로헥산-1,4-디아민 235mg(융점: 194 내지 198℃)을 시스/트랜스 혼합물로서 수득한다.
실시예 32: N,N-디메틸-N'-(1-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민, 시스/트랜스 혼합물
C-(1H-인돌-3-일)-메틸아민 450mg을 아르곤하에 무수 1,2-디클로로에탄(10mL)에 용해시킨다. 4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥산 609mg, 빙초산(5.6mmol), 황산나트륨(2g) 및 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(770mg)을 가한 후에, 현탁액을 실온에서 5일 동안 교반시킨다. 후처리 동안, 물(20mL)을 반응 혼합물에 가한다. 유기 상을 분리제거하고, 수성 상을 에테르(5mL)로 2회 세척한 다음, 수산화나트륨 용액을 사용하여 강알칼리성으로 만든다. 에테르(2 x 5mL) 및 에틸 아세테이트(4 x 10mL)로 추출시키고, 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과시키고, 여액을 농축시킨다. 수득한 조 생성물은 메탄올/트리에틸아민(100:1)을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. N,N-디메틸-N'-(1-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 52mg을 시스/트랜스 혼합물로서 수득한다.
실시예 33: N,N-디메틸-N'-(1-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민, 극성 부분입체이성체
실시예 32에 기재되어 있는 바와 같이, 극성 부분입체이성체인 N,N-디메틸-N'-(1-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 106mg을 또한 수득한다.
실시예 34: N'-(2-벤조[b]티오펜-3-일-에틸)-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 시스/트랜스 혼합물
수산화알루미늄리튬(1.16g, 30.3mmol)을 무수 디에틸 에테르(100mL)에 현탁시킨다. 무수 염화알루미늄(4.04g, 30.3mmol)을 아르곤하에 상기 현탁액에 가한다. 5분 후에, 무수 디에틸 에테르(70mL) 중의 벤조[b]티오펜-3-아세토니트릴 용액(5.25g, 30.3mmol)을 가한다. 첨가를 완결한 후에, 혼합물을 환류하에 4일 동안 가열한다. 수산화알루미늄리튬(930mmol) 및 염화알루미늄(500mg)을 다시 상기 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 추가의 8시간 동안 환류하에 가열시킨다. 후처리 동안, 타르타르산나트륨칼륨(80mL, 20중량%) 수용액으로 중화시킨다. 기체 방출이 완결되면, 상을 분리시키고, 뿌연 수성 상을 유리 프릿을 통해 흡인 여과제거한다. 프릿상의 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하고, 투명한 수성 상을 에틸 아세테이트(3 x 50mL)로 추출시킨다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 여액을 농축시킨다. 조 벤조[b]티오펜-3-일에틸아민(3.7g)을 적갈색 오일로서 수득한다. 메탄올성 염산으로 처리하여 점성 염산염을 수득하는데, 이는 유리 염기로 즉시 역전환시킨다. 벤조[b]티오펜-3-일에틸아민 794mg(15%)을 황색 오일로서 수득하는데, 이는 추가의 합성시 사용된다.
벤조[b]티오펜-3-일에틸아민(289mg, 1.6mmol)을 아르곤하에 무수 1,2-디클로로에탄(10mL)에 용해시키고, 4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥산온(354mg, 1.6mmol) 및 황산나트륨(2g)을 가한 후에, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(440mg, 2.0mmol)를 상기 반응 혼합물에 일부분 가한다. 3일 후에, 빙초산(4mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 추가의 24시간 동안 교반시킨다. 후처리 동안, 물(20mL)을 가하고, 반응 혼합물을 흡인 여과한다. 수득한 고체를 2M의 탄산나트륨 용액 및 에틸 아세테이트로 용해시킨다. 유기 상을 분리제거하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과한 다음, 여액을 농축시킨다. 수득한(213mg) 점성 잔류물 이외의 고체를 2-부탄온(5mL)에용해시키고, 에탄올성 HCl(500㎕, 1.5mmol)을 실온에서 가한다. 2시간 후에, 용액을 농축 건조시키고, 잔류물을 디에틸 에테르(5mL)에 현탁시킨 다음, 흡인 여과제거하고, 디에틸 에테르(3 x 3mL)로 세정한다. 시스-N'-(2-벤조[b]티오펜-3-일-에틸)-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드와 트랜스-N'-(2-벤조[b]티오펜-3-일-에틸)-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드(217mg, 융점: 164 내지 167℃)를 베이지-브라운색 고체로서 수득한다.
실시예 35: N'-(2-벤조[b]티오펜-3-일-에틸)-1-벤질-N,N-디메틸-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 시스/트랜스 혼합물
벤조[b]티오펜-3-일에틸아민(350mg, 1.9mmol)을 아르곤하에 무수 1,2-디클로로에탄(10mL)에 용해시키고, 4-벤질-4-디메틸아미노-사이클로헥산온(463mg, 2mmol), 빙초산(2mmol) 및 무수 황산나트륨(2g)을 가한 후에, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(550mg, 2.5mmol)를 일분획에 가하고, 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반시킨다. 후처리 동안, 혼합물을 1,2-디클로로에탄(10mL) 및 물(15mL)로 희석시킨다. 잔류 침전물(379mg, 융점: 225 내지 233℃)을 흡인 여과제거한다. 수성 상을 추출시키고, 5M의 수산화나트륨 용액 및 에틸 아세테이트를 사용하여 pH 11로 조정한 다음, 황색 오일 353mg을 수득한다. 두 부분의 양으로부터, 묽은 염산으로 용해시키고, 디에틸 에테르(2 x 15mL)로 추출시킨 다음, 수성 상을 5M의 수산화나트륨 용액으로pH 11로 조정하고, 분리된 조 생성물(438mg, 점성 오일)에 대해 에틸 아세테이트(3 x 20mL)로 추출시킴으로써 가능한다. 수득한 부분입체이성체 혼합물 366mg을 2-부탄온(30mL)에 용해시키고, 에탄올성 염산(847㎕, 2.8mmol)을 실온에서 가한다. 침전물이 형성되는데, 이는 신속하게 다시 용해되며 후교반 시간(실온에서 4일) 동안 다시 침전된다. 냉동실에서 추가의 3분 후에, 침전물을 흡인 여과제거하고, 냉각 2-부탄온(3 x 3mL)으로 세척한 다음, 건조시킨다. 수득한 담황색 고체는 시스-N'-(2-벤조[b]티오펜-3-일-에틸)-1-벤질-N,N-디메틸-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드와 트랜스-N'-(2-벤조[b]티오펜-3-일-에틸)-1-벤질-N,N-디메틸-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드(338mg, 융점: 225 내지 229℃)와의 혼합물이다.
실시예 36: N'-아세나프텐-1-일-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체
아세나프텐-1-일아민 339mg 및 4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥산온 435mg을 아르곤하에 무수 1,2-디클로로에탄(20mL)에 용해시킨다. 빙초산(2mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 600mg을 상기 혼합물에 가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 후처리 동안, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 5M의 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 11로 조정한다. 알칼리성 상을 물(10mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(4 x 20mL)로 추출시킨다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 농축시킨다. 조 생성물을 에틸아세테이트/에탄올(1:1)을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 극성 부분입체이성체인 N'-아세나프텐-1-일-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 130mg을 백색 고체로서 수득하고, 상응하는 이염산염은 2-부탄온(5mL) 중의 1.85M의 에탄올성 염산(0.5mL)을 사용하여 침전된다(151mg, 융점: 214 내지 216℃).
실시예 37: N'-아세나프텐-1-일-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체
실시예 36에 기재되어 있는 바와 같이, 비극성 부분입체이성체인 N'-아세나프텐-1-일-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 250mg을 또한 백색 고체로서 수득하며, 상응하는 이염산염은 2-부탄온(10mL) 중의 1.85M의 에탄올성 염산(0.9mL)을 사용하여 침전된다(300mg, 융점: 190 내지 192℃).
실시예 38: N'-벤조[b]티오펜-5-일-1-벤질-N,N-디메틸-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체
5-아미노벤조티오펜 300mg 및 4-벤질-4-디메틸아미노-사이클로헥산온 463mg을 아르곤하에 무수 1,2-디클로로에탄(20mL)에 용해시킨다. 빙초산(2mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 600mg을 상기 혼합물에 가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 후처리 동안, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 5M의 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 11로 조정한다. 알칼리성 상을 물(10mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(6 x 20mL)로 추출시킨다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 여액을 농축시킨다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/에탄올(1:1)을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 비극성 부분입체이성체인 N'-벤조[b]티오펜-5-일-N,N-디메틸-사이클로헥산-1,4-디아민 520mg을 백색 고체로서 수득하고, 상응하는 이염산염은 2-부탄온(15mL) 중의 1.85M의 에탄올성 염산(1.93mL)을 사용하여 침전된다(621mg, 융점: 140 내지 142℃).
실시예 39: N'-벤조[b]티오펜-5-일-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체
5-아미노벤조티오펜 300mg 및 4-벤질-4-디메틸아미노-사이클로헥산온 435mg을 아르곤하에 무수 1,2-디클로로에탄(20mL)에 용해시킨다. 빙초산(2mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 600mg을 상기 혼합물에 가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 후처리 동안, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 5M의 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 11로 조정한다. 알칼리성 상을 물(10mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3 x 20mL)로 추출시킨다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 여액을 농축시킨다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/에탄올(1:1)을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 비극성 부분입체이성체인 N'-벤조[b]티오펜-5-일-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 230mg을 백색 고체로서 수득하고, 상응하는 이염산염은 2-부탄온(8mL) 중의 1.85M의 에탄올성 염산(0.54mL)을 사용하여 침전된다(243mg, 융점: 155 내지 157℃).
실시예 40: N'-벤조티아졸-6-일-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체
6-아미노벤조티아졸 300mg 및 4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥산온 435mg을 아르곤하에 무수 1,2-디클로로에탄(20mL)에 용해시킨다. 빙초산(2mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 600mg을 상기 혼합물에 가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 후처리 동안, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 5M의 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 11로 조정한다. 알칼리성 상을 물(10mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3 x 20mL)로 추출시킨다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 여액을 농축시킨다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/에탄올(1:1)을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 비극성 부분입체이성체인 N'-벤조티아졸-6-일-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 220mg을 황색 고체로서 수득하고, 상응하는 이염산염은 2-부탄온(10mL) 중의 1.85M의 에탄올성 염산(0.83mL)을 사용하여 침전된다(197mg, 융점: 144 내지 147℃).
실시예 41: N'-벤조[1,2,5]티아디아졸-4-일-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체
벤조[1,2,5]티아디아졸-4-일아민 302mg 및 4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥산온 435mg을 아르곤하에 무수 1,2-디클로로에탄(20mL)에 용해시킨다. 빙초산(2mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 600mg을 상기 혼합물에 가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 후처리 동안, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 5M의 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 11로 조정한다. 알칼리성 상을 물(10mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3 x 20mL)로 추출시킨다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 여액을 농축시킨다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/에탄올(1:1)을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 비극성 부분입체이성체인 N'-벤조[1,2,5]티아디아졸-4-일-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 40mg을 적색 고체로서 수득하고, 상응하는 염산염은 2-부탄온(2mL) 중의 1.85M의 에탄올성 염산(0.15mL)을 사용하여 침전된다(35mg, 융점: 122 내지 125℃).
실시예 42: N'-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-에틸]-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체
DL-α-메틸트립트아민(3.00g, 17.2mmol)을 아르곤하에 무수 1,2-디클로로에탄(10mL)에 용해시킨다. 4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥산온(3.70g) 및 빙초산(1.5mL)을 가한 후에, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(4.7g)를 가하고, 현탁액을 실온에서 4일 동안 교반시킨다. 후처리 동안, 1,2-디클로로에탄(20mL) 및 물(50mL)을 반응 혼합물에 가한다. 투명한 상은 분리시키고, 수성 상은 에테르(2 x 20mL)로 세척한 다음, 5M의 수산화나트륨 용액을 사용하여 강알칼리성으로 만든다. 수성 상을 에틸 아세테이트(5 x 30mL)로 추출시키고, 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하고, 여액을 농축시킨다. 수득한 조 생성물(베이지색은 띤 갈색 고체 5.8g)을 먼저 메탄올/트리에틸아민(199:1)을 사용하여 실리카 겔로 조악하게 분별증류시킨 다음, 미세하게 다시 정제한다. 비극성 부분입체이성체인 N'-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-에틸]-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 1.20g(융점: 158 내지 160℃)을 수득한다. 상기 화합물 1g으로부터, 상응하는 이염산염은 2-부탄올/아세톤(100mL/30mL) 중의 클로로트리메틸실란(840㎕)을 사용하여 침전된다(977mg, 융점: 170 내지 174℃).
실시예 43: N'-아다만탄-2-일-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드
2-아다만틸아민 302mg 및 4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥산온 434mg을 아르곤하에 무수 테트라하이드로푸란(15mL) 및 1,2-디클로로에탄(5mL)에 용해시킨다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(600mg)을 상기 혼합물에 가하고, 혼합물을 실온에서 23시간 동안 교반시킨다. 후처리 동안, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 1M의 염산(20mL) 및 에테르(40mL)로 조정한다. 수성 상을 에테르(2 x 20mL)로 세척하고, 5M의 수산화나트륨 용액을 사용하여 알칼리성이 되게 한 다음, 에테르(3 x 30mL)로 추출시킨다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 여액을 농축시킨다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/메탄올(4:1)을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. N'-아다만탄-2-일-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 130mg을 베이지색 고체로서 수득하고, 237℃에서 가열시 분해되는 상응하는 이염산염(132mL)은 2-부탄온(6mL) 중의 3.3M의 에탄올성 염산(0.34mL)을 사용하여 침전된다.
실시예 44: N'-(9-에틸-9H-카바졸-3-일)-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체
3-아미노-9-에틸카바졸 421mg 및 4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥산온 435mg을 아르곤하에 무수 1,2-디클로로에탄(20mL)에 용해시킨다. 빙초산(2mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 600mg을 상기 혼합물에 가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 후처리 동안, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 5M의 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 11로 조정한다. 알칼리성 상을 물(10mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3 x 20mL)로 추출시킨다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 여액을 농축시킨다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/에탄올(1:1)을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 비극성 부분입체이성체인 N'-(9-에틸-9H-카바졸-3-일)-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 288mg을 갈색 고체로서 수득하고, 상응하는 이염산염은 2-부탄온(10mL) 중의 1.85M의 에탄올성 염산(0.95mL)을 사용하여 침전된다(339mg, 융점: 145 내지 150℃).
실시예 45: N'-(3H-벤조트리아졸-5-일)-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체
5-아미노벤조트리아졸 268mg 및 4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥산온 435mg을 아르곤하에 무수 1,2-디클로로에탄(20mL)에 용해시킨다. 빙초산(2mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 600mg을 상기 혼합물에 가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 후처리 동안, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 5M의 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 11로 조정한다. 알칼리성 상을 물(10mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3 x 20mL)로 추출시킨다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 여액을 농축시킨다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/에탄올(1:1)을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 비극성 부분입체이성체인 N'-(3H-벤조트리아졸-5-일)-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 135mg을 백색 고체로서 수득하고, 상응하는 염산염은 2-부탄온(5mL) 중의 1.85M의 에탄올성 염산(0.54mL)을 사용하여 침전된다(98mg, 융점: 168 내지 173℃).
실시예 46: N'-(3H-벤조트리아졸-5-일)-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체
실시예 45에 기재되어 있는 바와 같이, 극성 부분입체이성체인 N'-(3H-벤조트리아졸-5-일)-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 122mg을 백색 고체로서 수득하며, 상응하는 이염산염은 2-부탄온(5mL) 중의 1.85M의 에탄올성 염산(0.5mL)을 사용하여 침전된다(119mg, 융점: 185 내지 189℃).
실시예 47: N'-(9H-플루오렌-9-일)-N,N-디메틸-1-티오펜-2-일-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 시스/트랜스 혼합물
2-요오도티오펜(2.9g)을 아르곤하에 THF(80mL)에 용해시키고, 2M의 이소프로필마그네슘 클로라이드(35.7mL)를 30분에 걸쳐 0℃에서 이에 가한다. 3 내지 5℃에서 1시간의 반응 시간 후에, 테트라하이드로푸란(20mL)에 용해되어 있는 8-디메틸아미노-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴(10g)을 가하고, 실온에서 20시간 동안 교반시킨다. 후처리 동안, NH4Cl 포화액(85mL)을 가하고, 혼합물을 디에틸 에테르(3 x 100mL)를 사용하여 추출시킨 다음, 합한 추출물을 물(50mL) 및 NaCl 포화액(50mL)으로 세척하고, 건조시킨 다음, 농축시킨다. 수득한 조 생성물(담갈색 오일 21.3g)을 2-부탄온(140mL)에 용해시키고, 클로로트리메틸실란(9.1mL)을 사용하여 디메틸-(8-티오펜-2-일-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-아민 하이드로클로라이드(백색 고체; 8.74g)로 전환시킨다.
디메틸-(8-티오펜-2-일-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-아민 하이드로클로라이드(8.68g)를 7.5M의 염산(29mL)에 용해시키고, 실온에서 48시간 동안 교반시킨 다음, 디에틸 에테르(2 x 50mL)로 추출시킨다. 수성 상을 얼음으로 냉각시키면서 5M의 수산화나트륨 용액을 사용하여 알칼리성으로 만들고, 디클로로메탄(3 x 50mL)으로 추출시킨 다음, 건조시키고, 농축시킨다. 따라서, 4-디메틸아미노-4-티오펜-2-일-사이클로헥산온을 황색 고체(5.66g; 융점: 108 내지 110℃)로서 수득한다.
9-아미노플루오렌 362mg 및 4-디메틸아미노-4-티오펜-2-일-사이클로헥산온 434mg을 아르곤하에 무수 1,2-디클로로에탄(10mL)에 용해시킨다. 빙초산(2mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 600mg을 상기 혼합물에 가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 후처리 동안, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 5M의 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 11로 조정한다. 알칼리성 상을 물(10mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(5 x 20mL)로 추출시킨다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 여액을 농축시킨다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/에탄올(1:1)을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. N'-(9H-플루오렌-9-일)-N,N-디메틸-1-티오펜-2-일-사이클로헥산-1,4-디아민의 시스/트랜스 혼합물 440mg을 백색 고체로서 수득하고, 상응하는 이염산염은 2-부탄온(1.55mL) 중의 1.85M의 에탄올성 HCl(1.55mL)을 사용하여 침전시킨다(460mg, 융점: 202 내지 205℃).
실시예 48: N'-사이클로옥틸-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드
사이클로옥틸아민 254mg 및 4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥산온 434mg을 아르곤하에 무수 테트라하이드로푸란(15mL) 및 1,2-디클로로에탄(5mL)에 용해시킨다. 빙초산(120mg) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 600mg을 상기 혼합물에 가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시킨다. 후처리 동안, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 1M의 염산(20mL) 및 에테르(2 x 30mL)로 세척한다. 수성 상을 5M의 수산화나트륨 용액을 사용하여 알칼리성으로 만들고, 에테르(3 x 30mL)로 추출시킨다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 여액을 농축시킨다. 조 생성물(515mg)을 메탄올을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. N'-사이클로옥틸-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 108mg을 무색 오일로서 수득하고, 상응하는 이염산염은 2-부탄온(2mL) 중의 3.3M의 에탄올성 염산(0.25mL)을 사용하여 침전된다(102mg, 융점: 247 내지 249℃).
실시예 49: N'-(1H-인돌-3-일메틸)-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체
C-(1H-인돌-3-일)-메틸아민 970mg 및 4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥산온 1.44mg을 아르곤하에 무수 테트라하이드로푸란(15mL) 및 1,2-디클로로에탄(50mL)에 용해시킨다. 빙초산(13.2mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 1.82g을 상기 혼합물에 가하고, 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반시킨다. 후처리 동안, 반응 혼합물을 농축시키고, 물(20mL) 및 에테르(30mL)를 잔류물에 가한 다음, 혼합물을 격렬하게 교반시킨다. 수성 상을 분리제거하고, 에테르(2 x 15mL)로 세척한 다음, 5M의 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 11로 만들고, 에틸 아세테이트(4 x 25mL)로 추출시킨다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 여액을 농축시킨다. 조 생성물(2.11g)을 메탄올/트리에틸아민(199:1)을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 비극성 부분입체이성체인 N'-(1H-인돌-3-일메틸)-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 465mg(융점: 182 내지 184℃)을수득하고, 상응하는 이염산염은 2-부탄온/아세톤(20mL/50mL) 중의 클로로트리메틸실란(443㎕)을 사용하여 침전된다(498mg, 융점: 164 내지 168℃).
실시예 50: N'-(1H-인돌-3-일메틸)-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체
실시예 49에 기재되어 있는 바와 같이, 극성 부분입체이성체인 N'-(1H-인돌-3-일메틸)-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 360mg을 수득하며, 상응하는 이염산염은 2-부탄온/아세톤(10mL/25mL) 중의 클로로트리메틸실란(328㎕)을 사용하여 침전된다(435mg, 융점: 185 내지 188℃).
실시예 51: N'-벤조[b]티오펜-3-일메틸-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체
벤조티오펜-3-카브알데하이드(4.0g, 24.6mmol)을 피리딘(25mL)과 에탄올(25mL)와의 혼합물에 용해시킨다. 하이드록시아민 하이드로클로라이드(3.4g, 49.2mmol)을 교반하면서 가한다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 8시간 동안 환류하에 가열한다. 적갈색 고체가 형성된다. 후처리 동안, 용액을 농축시키고, 잔류물은 에탄올(3 x 50mL)로 증류시킴으로써 잔류 피리딘이 존재하지 않는다. 물(50mL)을 오일성 잔류물에 가하고, 혼합물을 밤새 격렬하게 교반시킨다. 존재하는 핑크색 고체를 흡인 여과제거하고, 물로 세척한 다음, 진공하에 건조시킨다. 벤조티오펜-3-카브알데하이드 옥심 4.3g(융점: 87내지 89℃)을 수득한다.
벤조티오펜-3-카브알데하이드 옥심(3.96g, 22.3mmol)을 메탄올(100mL) 및 5M의 수산화나트륨 용액(100mL)에 용해시키고, 데버다(Devarda) 합금(14.1g)을 아르곤하에 혼합물에 일부 가한다. 가열하면 여기서 발생한 수소가 방출된다. 혼합물을 16시간 동안 교반시킨다. 물(100mL)를 서서히 가함으로써 후처리를 수행하고, 격렬한 반응이 다시 개시된다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올을 진공하에 제거한 다음, 잔류하는 수성 상을 디에틸 에테트(3 x 50mL)로 추출시킨다. 유기 상을 농축시킨 후에, C-벤조[b]티오펜-3-일 메틸아민 1.43g은 녹색 오일로서 잔류한다. 3,3M의 에탄올성 염산(3.6mL, 12mmol)을 이러한 아민 용액(1.3g, 8mmol)에 가하면, 백색 결정으로서 C-벤조[b]티오펜-3-일-메틸아민 하이드로클로라이드 1.18g(융점: 254 내지 256℃)이 침전된다.
C-벤조[b]티오펜-3-일-메틸아민 449mg 및 4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥산온 434mg을 아르곤하에 무수 테트라하이드로푸란(20mL) 및 1,2-디클로로에탄(7mL)에 용해시킨다. 빙초산(165mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 825mg을 상기 혼합물에 가하고, 혼합물을 실온에서 41시간 동안 교반시킨다. 후처리 동안, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 1M의 염산(20mL) 및 에테르(2 x 20mL)로 세척한다. 수성 상을 1M의 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 8 내지 9로 조정하고, 여액을 농축시킨다. 황색 결정인 조 생성물(787mg)을 크로마토그래피 분리를 위해 메탄올(7mg)에 용해시키면, 비극성 부분입체이성체가 침전된다. 비극성 부분입체이성체인 N'-벤조[b]티오펜-3-일메틸-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 247mg을 백색 고체(융점: 138 내지 140℃)로서 수득하고, 상응하는 이염산염을 2-부탄올(25mL) 중의 3.3M의 에탄올성 염산(0.8mL)으로 침전된다(187mg, 융점: 225 내지 230℃).
실시예 52: N'-벤조[b]티오펜-3-일메틸-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체
실시예 51에 기재되어 있는 바와 같이, 조 생성물의 메탄올성 용액을 메탄올을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 극성 부분입체이성체인 N'-벤조[b]티오펜-3-일메틸-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 113mg을 수득하며, 상응하는 이염산염은 2-부탄온(10mL) 중의 3.3M의 에탄올성 염산(0.28mL)을 사용하여 백색 고체로서 침전된다(120mg, 융점: 252 내지 254℃).
실시예 53: N'-안트라센-2-일-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체
2-아미노안트라센 386mg 및 4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥산온 434mg을 아르곤하에 무수 1,2-디클로로에탄(20mL)에 용해시킨다. 빙초산(2mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 600mg을 상기 혼합물에 가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 후처리 동안, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 5M의 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 11로 만든 다음, 에틸 아세테이트(4 x 20mL)로 추출시킨다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 여액을 농축시킨다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/에탄올(1:1)을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 비극성 부분입체이성체인 N'-안트라센-2-일-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 132mg을 녹색 고체로서 수득하고, 상응하는 염산염은 2-부탄온(5mL) 중의 1.85M의 에탄올성 염산(0.46mL)을 사용하여 침전된다(104mg, 융점: 169 내지 172℃).
실시예 54: N'-벤조[b]티오펜-3-일메틸-1-벤질-N,N-디메틸-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체
C-벤조[b]티오펜-3-일-메틸아민 391mg 및 4-벤질-4-디메틸아미노-사이클로헥산온 554mg을 아르곤하에 무수 테트라하이드로푸란(18mL) 및 1,2-디클로로에탄(6mL)에 용해시킨다. 빙초산(144mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 720mg을 상기 혼합물에 가하고, 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반시킨다. 후처리 동안, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 1M의 염산(20mL)으로 용해시킨 다음, 혼합물을 에테르(2 x 20mL)로 세척한다. 수성 상을 1M의 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 8 내지 9로 조정하고, 에테르(3 x 20mL)로 추출시킨다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 여액을 농축시킨다. 수득한 담황색 오일(904mg)을 메탄올을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 비극성 부분입체이성체인 N'-벤조[b]티오펜-3-일메틸-1-벤질-N,N-디메틸-사이클로헥산-1,4-디아민 368mg을 수득하고, 상응하는 이염산염을 2-부탄올(25mL) 중의 3.3M의 에탄올성 염산(0.88mL)으로 침전된다(364mg, 융점: 246 내지 255℃).
실시예 55: N'-벤조[b]티오펜-3-일메틸-1-벤질-N,N-디메틸-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체
실시예 54에 기재되어 있는 바와 같이, 극성 부분입체이성체인 N'-벤조[b]티오펜-3-일메틸-1-벤질-N,N-디메틸-사이클로헥산-1,4-디아민 347mg을 수득하며, 상응하는 이염산염은 2-부탄온(25mL) 중의 3.3M의 에탄올성 염산(0.83mL)을 사용하여 침전된다(418mg, 융점: 242 내지 248℃).
실시예 56: N'-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-N,N-디메틸-1-나프탈렌-2-일-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체
그리냐드 용액을 마그네슘(2.05g) 및 2-브로모나프탈렌(17.7g)으로부터 무수 테트라하이드로푸란(65mL)에서 제조한다. 이러한 그리냐드 용액은 비점에서 추가의 1시간 동안 교반시킨다. 이어서, 무수 테트라하이드로푸란(70mL)에 용해되어 있는 8-디메틸아미노-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-카르보니트릴(9.0g)을 실온에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응을 완결시키는 경우, 얼음으로 냉각시키면서 뱃치를 염화암모늄 포화액으로 급냉시키고, 디에틸 에테르(2 x 70mL)으로 추출시킨 다음, Na2SO4로 건조시키고, 농축시킨다. 후처리 동안, 조 생성물(24,2g)을 2-부탄온(130mL)에 용해시키고, 얼음으로 냉각시키면서 Me3SiCl(14.8mL)를 이에 가한다. 6시간 후에, 침전된 디메틸-(8-나프탈렌-2-일-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-아민 디메틸(8-나프탈린-2-일-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-아민을 흡인 여과제거한다(백색 고체; 6.09g).
디메틸-(8-나프탈렌-2-일-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-아민 하이드로클로라이드(6.09g)을 7.5N의 염산에 용해시키고, 실온에서 32시간 동안 교반시킨 다음, 디에틸 에테르(3 x 30mL)로 추출시킨다. 수성 상을 얼음으로 냉각시키면서 25%의 암모니아 용액을 사용하여 알칼리성으로 만들고, 1,2-디클로로에탄(3 x 30mL)으로 추출시킨다. 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시킨다. 4-디메틸아미노-4-나프탈렌-2-일-사이클로헥산온 4.48g을 백색 고체(융점: 81 내지 83℃)로서 수득한다.
비극성 부분입체이성체인 N'-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-N,N-디메틸-1-나프탈렌-2-일-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드는 4-디메틸아미노-4-나프탈렌-2-일-사이클로헥산온을 트립트아민으로 환원성 아민화시킴으로써 상기한 실시예와 유사하게 수득한다.
실시예 57: N'-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디클로로하이드라이드, 비극성 부분입체이성체
트립트아민 1.12g 및 4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥산온 1.52g을 아르곤하에 무수 테트라하이드로푸란(12mL) 및 1,2-디클로로에탄(40mL)에 용해시킨다. 빙초산(801㎕) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 19.2g을 상기 혼합물에 가하고, 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반시킨다. 후처리 동안, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물(20mL), 2M의 염산(5mL) 및 에테르(35mL)에 용해시킨다. 수성 상을 분리제거하고, 에테르(2 x 15mL)로 세척한 다음, 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 11로 조정하고, 에틸 아세테이트(3 x 20mL)로 추출시킨다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 여액을 농축시킨다. 수득한 베이지색을 띤 갈색 잔류물(2.0g)을 트리에틸아민 0.75용적%를 함유하는 메탄올을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 비극성 부분입체이성체인 N'-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 553mg을 수득하고, 상응하는 이염산염은 2-부탄온/아세톤(20mL/50mL) 중의 클로로트리메틸실란을 사용하여 수득한다(600mg, 융점: 216 내지 218℃).
실시예 58: N'-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체
실시예 57에 기재되어 있는 바와 같이, 극성 부분입체이성체인 N'-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 536mg(융점: 175 내지 180℃)을 수득하고, 상응하는 이염산염은 2-부탄온/아세톤(3mL/30mL) 중의 클로로트리메틸실란(573㎕)을 사용하여 수득한다(520mg, 융점: 223 내지 229℃).
실시예 59: N'-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-에틸]-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체
실시예 42에 기재되어 있는 바와 같이, 극성 부분입체이성체인 N'-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-에틸]-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 546mg(융점: 50 내지 55℃)을 수득하고, 상응하는 이염산염은 2-부탄온(50mL) 중의 클로로트리메틸실란(1.0mL)을 사용하여 연핑크색 고체로서 수득한다(1.1g, 융점: 194 내지 199℃).
실시예 60: 메틸 2-(4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥실아미노)-3-(1H-인돌-3-일)-프로피오네이트 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체
4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥산온(435mg, 2mmol), 빙초산(57㎕) 및 적열 황산나트륨(2g)을 1,2-디클로로에탄(20mL) 중의 L-트립토판 메틸 에스테르(438mg, 2mmol)에 가한다. 실온에서 2시간의 교반 후에, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(660mg, 3mmol)을 가하고, 계속해서 교반시킨다. 3일 후에, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르(20mL) 및 1M NaOH(5mL)에 현탁시킨다. 디에틸 에테르 및 에틸 아세테이트(각각의 경우, 3 x 10mL)를 사용사여 수성 상을 추출시킨 후에, 합한 유기 상을 1M NaOH(5mL)를 사용하여 분리 깔때기에서 2회 세척하고, 건조시킨 다음, 농축시킨다. 점성의 잔류물(718mg)을 플래쉬 크로마토그래피[실리카 겔: 50g; 용리액: 에틸 아세테이트/메탄올(3:1) 및 에틸 아세테이트/MeOH(1:1)]로 2회 정제하고, 부분입체이성체가 이에 의해 분리된다.
비극성 부분입체이성체인 메틸 2-(4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥실아미노)-3-(1H-인돌-3-일)-프로피오네이트 270mg을 수득하고, 상응하는 이염산염은 2-부탄온/아세톤(8mL/4mL) 중의 클로로트리메틸실란(244㎕)을 사용하여 백색 고체(291mg, 융점: 175 내지 180℃)로서 수득한다
실시예 61: 메틸 2-(4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥실아미노)-3-(1H-인돌-3-일)-프로피오네이트 디하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체
실시예 60에 기재되어 있는 바와 같이, 극성 부분입체이성체인 메틸 2-(4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥실아미노)-3-(1H-인돌-3-일)-프로피오네이트(140mg, 융점: 60 내지 65℃)를 또한 수득하고, 상응하는 이염산염은 2-부탄온/아세톤(7mL/3mL) 중의 클로로트리메틸실란(126㎕)을 사용하여 백색 고체로서 수득한다(129mg, 융점: 180 내지 185℃).
실시예 62: N'-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-에틸]-N,N-디메틸-1-나프탈렌-2-일-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체
4-디메틸아미노-4-나프탈렌-2-일-사이클로헥산온(534mg) 및 DL-α-메틸트립트아민(348mg)을 아르곤하에 테트라하이드로푸란(20mL)과 1,2-디클로로에탄(5mL)과의 혼합물에 용해시킨다. 아세트산(120mg)을 가하고, 15분의 반응 시간 후에, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(600mg)를 이에 가한다. 64시간 후에, 반응 혼합물을 흡인 여과한다. 용해 후에, 1M의 수산화나트륨 용액(20mL)에서 백색 고체를 수득하고, 디에틸 에테르(3 x 20mL)로 추출시킨 다음, 무수 혼합 추출물을 농축시키고, 오일성 잔류물(520mg)을 수득한다. 크로마토그래피에 의한 혼합물의 분리는 먼저 메탄올을 사용하여 백색 고체로서 비극성 부분입체이성체 295mg(융점: 68 내지 70℃)을 수득한다. 비극성 디아민을 2-부탄온(5mL)에 용해시키고, 3.3N의 에탄올성 염산(0.52mL)를 이에 가하면, 오일성 고체가 침전된다. 반응 혼합물을 농축시키고 디에틸 에테르를 가한 후에, 비극성 부분입체이성체인 N'-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-에틸]-N,N-디메틸-1-나프탈렌-2-일-사이클로헥산-1,4-디아민의 결정성 디하이드로클로라이드(319mg, 융점: 206 내지 210℃)를 수득한다.
실시예 63: N'-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-N,N-디메틸-1-1페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 시스/트랜스 혼합물
3,4-(메틸렌디옥시)벤질아민(250㎕) 및 디메틸아미노-4-페닐사이클로헥산온(434mg)을 오로지 산소만을 사용하면서 1,2-디클로로에탄(10mL)에 용해시킨다. 빙초산(2mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(600mg)을 상기 혼합물에 가한다. 이어서, 교반은 실온에서 24시간 동안 수행한다. 후처리 동안, 혼합물을 농축시키고, 5M NaOH를 사용하여 pH 11로 조정한 다음, 물(10mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(4 x 20mL)로 추출시킨다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시킨다. 수득한 무색 오일(795mg)을 2-부탄온(13mL)에 용해시키고, N'-벤조[1,3]디옥솔-5-일-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드는 클로로트리메틸실란(719㎕)를 갖는 시스/트랜스 이성체의 혼합물로서 수득한다(백색 고체: 790mg, 융점: 128 내지 131℃).
실시예 64: N'-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-에틸]-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체
6-플루오로트립트아민(410mg) 및 4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥산온(545mg)을 아르곤하에 THF(18mL) 및 1,2-디클로로에탄(6mL)에 용해시키고, 아세트산(138mg)을 상기 용액에 가한다. 15분 후에, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(690mg) 및 THF(5mL)를 가한다. 40시간 후에, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 1M의 염산(20mL)에 용해시킨 다음, 에테르(2 x 20mL)로 추출시킨다. 수성 상을 1M의 수산화나트륨 용액(30mL)을 사용하여 알칼리성으로 만들고, 에테르(3 x 30mL)로 추출시킨다. 상 사이에 백색 고체(785mg)가 침전되고, 분리제거시킨다. 고체는 2개의 부분입체이성체의 혼합물이고, 이는 에테르성 상을 농축시키는 경우, 발생하기도 한다. 혼합물(985g)을 메탄올/진한 암모니아(500:1)를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 함께 분리시킨다. 비극성 부분입체이성체는 백색 고체(321mg, 융점: 185 내지 187℃)로서 수득하고, 가열하면서 에탄올(20mL)에 용해시킨 다음, 3.3N의 에탄올성 HCl(0.79mL)을 이에 가한다. 실온에서 수시간 동안 교반시킨 후에, 비극성 디아민인 N'-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-에틸]-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민의 백색 디염산염을 수득한다(344mg, 융점: 190 내지 195℃).
실시예 65: N'-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-에틸]-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체
실시예 64에 기재되어 있는 바와 같이, 극성 부분입체이성체인 N'-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-에틸]-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 305mg을 또한 수득하고, 상응하는 이염산염은 3.3N의 에탄올성 HCl(0.73mL)을 사용하여 에탄올(20mL)에서 수득한다(270mg, 융점: 208 내지 211℃).
실시예 66: N'-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-N,N,N'-트리메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체
N-ω-메틸트립트아민([2-(1H-인돌-3-일)에틸]메틸아민(348mg)을 아르곤하에 무수 1,2-디클로로에탄(10mL)에 용해시킨다. 4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥산온(435mg) 및 빙초산(114㎕)을 가한 후에, 부피가 큰 침전물이 형성된다. 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후에, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(660mg)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반시키고, 후처리 동안 교반시킨 다음, 잔류물을 물(15mL) 및 디에틸 에테르(20mL)에 용해시키고, 유기 상을 분리제거한다. 수성 상을 디에틸 에테르(2 x 10mL)로 추출시키고, 1M NaOH를 사용하여 pH 10으로 조정한다. 여기서 백색 고체가 침전되며, 흡인 여과제거한 다음, 세척하고, 건조시킨다(174mg, 융점: 208 내지 210℃, 비극성 부분입체이성체). 1M의 NaOH를 사용하여 pH 11로 만들고, 에틸 아세테이트(4 x 25mL)로 추출시킨다. 추출물을 합하고, Na2SO4로 건조시킨 다음,진공하에 농축시킨다. 잔류물(469mg)을 메탄올/트리에틸아민(990:1)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 분리시킨다. 이와 같이 수득한 비극성 부분입체이성체(172mg)는 2-부탄온/아세톤(15mL/15mL)에서 승온시키면서 용해시키고, N'-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-N,N,N'-트리메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민의 하이드로클로라이드는 클로로트리메틸실란(174㎕)을 사용하여 실온에서 백색 고체로서 침전된다(173mg, 융점: 195 내지 198℃).
실시예 67: N'-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-N,N,N'-트리메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체
실시예 66에 기재되어 있는 바와 같이, 극성 부분입체이성체인 N'-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-N,N,N'-트리메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 129mg을 또한 수득하고, 클로로트리메틸실란(121㎕)을 사용하여 2-부탄온/아세톤(15mL/3mL)에서 승온시키면서 상응하는 이염산염으로 전환시킨다(백색 고체; 141mg, 융점: 198 내지 206℃).
실시예 68: N,N-디메틸-N'-[2-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체
7-메틸트립트아민(348mg) 및 4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥사온(435mg)을 오로지 산소만을 사용하면서 무수 1,2-디클로로에탄(5mL) 및 테트라하이드로푸란(15mL)에 용해시킨다. 빙초산(2mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(600mg)을 상기 혼합물에 가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 후처리 동안, 혼합물을 농축시키고, 1M HCl(20mL) 및 디에틸 에테르(40mL)를 뱃치에 가하고, 산 수성 상을 디에틸 에테르(2 x 20mL)로 추출시키고, 5M NaOH를 사용하여 pH 11로 조정한다. 알칼리성 상을 물(10mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3 x 20mL)로 추출시킨다. 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시킨 다음, 수득한 조 생성물을 EtOH/NH3(500:1)을 사용하여 실리카 겔상에서 분리한다. 비극성 부분입체이성체는 갈색 오일(321mg)로서 수득하고, 2-부탄온(10mL)에 용해시킨 다음, 클로로트리메틸실란(270㎕)을 사용하여 이염산염으로 전환시킨다(백색 고체: 420mg, 융점: 189 내지 191℃).
실시예 69: N,N-디메틸-N'-[2-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체
실시예 68에 기재되어 있는 바와 같이, 극성 부분입체이성체 144mg을 갈색 오일로서 수득하고, 2-부탄온(5mL)에 용해시킨 다음, 클로로트리메틸실란(121㎕)을 사용하여 염산염으로 전환시킨다(백색 고체: 146mg, 융점: 244 내지 246℃).
실시예 70: N'-[2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-에틸]-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체
테트라하이드로푸란(12mL)과 1,2-디클로로에탄(4mL)과의 혼합물에, 먼저 2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸아민(282mg) 및 4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥산온(343mg)을 아르곤하에 가하고, 아세트산(0.09mL)을 이에 가한다. 15분 후에, NaBH(OAc)3(474mg)를 가하고, 실온에서 40시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 1M의 염산(20mL)에 용해시킨 다음, 에테르(2 x 30mL)로 추출시킨다. 백색 침전물(191mg)이 여기서 분리되어 나오며, 분리제거한다. 이어서, 수용액을 1M의 NaOH(28mL)를 사용하여 알칼리성으로 만들고, 에테르(2 x 30mL) 및 에틸 아세테이트(2 x 30mL)로 추출시킨다. 합한 유기 출출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물(468mg)은 이전에 분리제거된 고체와 아주 유사한 2개의 생성물로 이루어진다. 이들은(459mg) 메탄올/암모니아(500:1)를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 함께 분리시킨다. 비극성 부분입체이성체는 백색 고체(218mg, 융점: 191 내지 192℃)로서 수득하고, 가열하면서 에탄올(15mL)에 용해시킨 다음, 3.3N의 에탄올성 염산(0.47mL, 1.56mmol)을 이에 가한다. 90분 후에도 어떠한 고체도 침전되지 않기 때문에, 2-부탄온(5mL)을 가한다. 이어서, 단시간 후에 염산염이 결정화되기 시작한다(184mg, 융점: 230 내지 237℃).
실시예 71: N'-[2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-에틸]-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체
실시예 70에 기재되어 있는 바와 같이, 극성 부분입체이성체(189mg, 융점: 200 내지 201℃)을 수득하고, 이중의 159mg을 에탄올(15mL) 및 2-부탄온(5mL)에 용해시킨 다음, 3.3N의 에탄올성 염산(0.38mL)을 사용하여 이염산염으로 전환시킨다(124mg, 융점: 262 내지 265℃).
실시예 72: N'-아세나프텐-5-일메틸-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체
아세나프텐-5-일메틸아민(366mg) 및 4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥산온(434mg)을 오로지 산소만을 사용하면서 무수 1,2-디클로로에탄(10mL)에 용해시킨다. 빙초산(2mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(600mg)을 상기 혼합물에 가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 후처리 동안, 혼합물을 농축시키고, 5M HCl로 pH를 11로 조정한다. 알칼리성 상을 물(10mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3 x 10mL)로 추출시킨다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시킨다. 수득한 조 생성물을 에틸 아세테이트/EtOH(1:1)을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 정제한다. 비극성 부분입체이성체는 무색 오일(330mg)로서 수득하고, 2-부탄온(10mL)에 용해시킨 다음, 클로로트리메틸실란(272㎕)을 사용하여 상응하는 이염산염으로 전환시킨다(백색 고체: 393mg, 융점: 164 내지 167℃).
실시예 73: N'-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-에틸]-N,N-디메틸-1-티오펜-2-일-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체
DL-α-메틸트립트아민(N'-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-N,N-디메틸-1-티오펜-2-일-사이클로헥산-1,4-디아민, 348mg)을 아르곤하에 무수 1,2-디클로로에탄(20mL)에 용해시킨다. 4-디메틸아미노-4-티오펜-2-일-사이클로헥산온(447mg) 및 빙초산(114㎕)을 가한 후에, 부피가 큰 침전물이 형성된다. 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(660mg)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반시킨다. 후처리 동안, 상기 혼합물을 1,2-디클로로에탄(10mL) 및 물(15mL)로 희석시키고, 유기 상을 분리제거한 다음, 수성 상을 1,2-디클로로에탄(2 x 5mL)으로 다시 추출시키고, 5M의 NaOH로 알칼리성으로 만든 다음, 에틸 아세테이트(4 x 15mL)로 추출시킨다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축시킨 다음, 플래쉬 크로마토그래피[50g의 실리카 겔 60, 용리액: 메탄올/NEt3(99:1)]로 정제한다. 비극성 부분입체이성체(202mg, 융점: 158 내지 161℃)를 2-부탄올(5mL)에 용해시키고, 클로로트리메틸실란(202㎕)을 사용하여 상응하는 이염산염으로 전환시킨다(백색 고체, 207mg, 융점: 162 내지 165℃).
실시예 74: N'-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-에틸]-N,N-디메틸-1-티오펜-2-일-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 시스/트랜스 혼합물
실시예 73에 기재되어 있는 바와 같이, 부분입체이성체의 혼합물을 다시 분리시키고(195mg), 2-부탄온(4mL)에 용해시킨 다음, 클로로트리메틸실란(194㎕)을사용하여 상응하는 이염산염으로 전환시킨다(백색 고체, 232mg, 극성/비극성 = 70/30).
실시예 75: N'-[2-(7-벤질옥시-1H-인돌-3-일)-에틸]-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체
7-벤질옥시트립트아민(200mg)을 아르곤하에 무수 1,2-디클로로에탄(10mL) 및 THF(10mL)에 용해시킨다. 4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥산온(180mg) 및 빙초산(43㎕)을 가한 후에, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(462mg)를 이에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반시킨다. 후처리 동안, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물(15mL), 2N HCl(2mL) 및 디에틸 에테르(20mL)에 용해시키고, 유기 상을 분리제거한 다음, 수성 상을 디에틸 에테르(2 x 15mL)로 세척하고, 1M의 NaOH를 사용하여 pH 11로 조정한 다음, 에틸 아세테이트(4 x 10mL)로 추출시킨다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 건조시키고, 농축시킨 다음, 수득한 잔류물(351mg)을 플래쉬 크로마토그래피[45g의 실리카 겔 60, 용리액: MeOH/NEt3(99:1)]로 정제한다. 비극성 부분입체이성체(188mg)를 승온시키면서 2-부탄올/아세톤(6mL/6mL)에 용해시키고, 클로로트리메틸실란(147㎕)을 사용하여 상응하는 이염산염으로 전환시킨다(백색 고체, 176mg, 융점: 162 내지 165℃).
실시예 76: N'-사이클로옥틸-N,N-디메틸-1-티오펜-2-일-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체
4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥산온(447mg, 2mmol)을 아르곤하에 1,2-디클로로에탄(25mL)에 용해시키고, 사이클로옥틸아민(254mg) 및 아세트산(120mg)을 상기 용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시키고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(600mg)을 가한다. 실온에서 48시간 후에, 반응 혼합물을 회전식 증발기에서 농축시키고, 잔류물을 1M의 염산(20mL)에 용해시킨 다음, 디에틸 에테르(2 x 30mL)로 세척한다. 이어서, 수용액을 1M의 NaOH(28mL)로 알칼리성으로 만들고, Et2O(3 x 30mL)로 추출시킨다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨다. 오일성 잔류물(586mg)을 메탄올/암모니아(500:1)를 사용하여 크로마토그래피하여 정제한다. 비극성 생성물은 무색 오일(280mg)이고, 2-부탄올(20mL)에 용해되어 있으며, 3.3N의 에탄올성 염산(0.76mL)을 사용하여 상응하는 이염산염으로 전환시킨다(백색 고체, 273mg, 융점: 205 내지 207℃).
실시예 77: N'-아다만탄-2-일-N,N-디메틸-1-티오펜-2-일-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체
2-아다만틸-아민(302mg) 및 4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥산온(446mg)을 아르곤하에 THF(15mL)와 1,2-디클로로에탄(5mL)과의 혼합물에 용해시킨다. 15분 후에, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(600mg)를 상기 혼합물에 가하고, 실온에서 45시간 동안 교반시킨다. 후처리 동안, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 1M의 염산(20mL) 및 디에틸 에테르(40mL)에 용해시킨 다음, 상을 분리시키고, 수성 상을 디에틸 에테르(2 x 30mL)로 세척한다. 수성 상을 5M의 수산화나트륨 용액을 사용하여 알칼리성이 되게하고, 디에틸 에테르(3 x 30mL)로 추출시킨다. 합한 유기 추출물을 농축시킨 후에, 수득한 조 생성물을 메탄올을 사용하여 크로마토그래피로 분리한다. 비극성 부분입체이성체(286mg)를 2-부탄올(15mL)에 용해시키고, 3.3M의 에탄올성 염산(0.34mL)을 사용하여 전환시킨다(백색 고체, 300mg, 융점: 266℃).
실시예 78: 3-[2-(4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥실아미노)-에틸]-1H-인돌-5-올 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체
세로토닌(405mg)을 1,2-디클로로에탄/THF(5mL/20mL)에 용해시키고, 4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥산온(500mg), 빙초산(131㎕) 및 적열 황산나트륨(2g)을 이에 가한다. 실온에서 1시간의 교반 후에, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(759mg)을 가하고, 추가의 2일 동안 계속해서 교반시킨다. 후처리 동안, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르(15mL), 물(10mL) 및 2M HCl(1mL)에 현탁시킨 다음, 추가의 디에틸 에테르(20mL)를 가하고, 유기상을 조악하게 분리제거한다. 수성 상을, 먼저 1M NaOH를 사용하여 pH 9로 만들고, 에틸 아세테이트(3 x 5mL)로 추출시킨 다음, pH 11로 조정하고, 에틸 아세테이트(5 x 10mL)로 다시 추출시킨다. 유기 추출물을 건조시키고, 농축시킨 다음,잔류물을 플래쉬 크로마토그래피[용리액: MeOH/NEt3(99.5:0.5)]로 정제한다. 비극성 부분입체이성체 267mg(융점: 90 내지 100℃)을 분리시키고, 에탄올/2-부탄온(3mL/15mL)에 용해시킨 다음, 3.3M의 에탄올성 HCl(642㎕)을 사용하여 상응하는 이염산염으로 전환시킨다(백색 고체, 304mg, 융점: 215 내지 217℃).
실시예 79: 3-[2-(4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥실아미노)-에틸]-1H-인돌-5-올 디하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체
실시예 78에 기재되어 있는 바와 같이, 극성 부분입체이성체 124mg(융점: 185 내지 187℃)을 또한 수득하고, 에탄올/2-부탄온(6mL/15mL)에 용해시킨 다음, 3.3M의 에탄올성 HCl(298㎕)을 사용하여 상응하는 이염산염으로 전환시킨다(백색 고체, 123mg, 융점: 230 내지 233℃).
실시예 80: N'-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체
6-메톡시트립트아민(495mg)을 아르곤하에 무수 1,2-디클로로에탄 및 THF(5mL/15mL)에 투명해질 때까지 용해시킨다. 4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥산온(565mg) 및 빙초산(148㎕)을 가한 후에, 실온에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(858mg)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반시킨다. 후처리 동안, 물(15mL) 및 5.5M HCl(1.5mL)를 반응 혼합물에 가한다. 상을 분리시키고, 수성 상(pH 3)을 디에틸 에테르(3 x 10mL)로 용해시킨 다음, 1M의 NaOH를 사용하여 pH 11로 만들고, 에틸 아세테이트(5 x 15mL)로 추출시킨다. 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물(1.0g, 융점: 129 내지 153℃)을 플래쉬 크로마토그래피[용리액: MeOH/NEt3(99.25:0.75)]로 정제한다. 비극성 부분입체이성체(550mg, 융점: 164 내지 169℃)를 투명하게 분리제거하고, 승온시키면서 2-부탄올/아세톤(15mL/16mL)에 용해시킨 다음, 클로로트리메틸실란(533㎕)을 사용하여 상응하는 이염산염으로 전환시킨다(백색 고체, 633mg, 융점: 165 내지 175℃).
실시예 81: N'-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체
실시예 80에 기재되어 있는 바와 같이, 극성 부분입체이성체(320mg, 융점: 136 내지 140℃)을 또한 수득하고, 2-부탄온/아세톤(15mL/3mL)에 용해시킨 다음, 클로로트리메틸실란(310㎕)을 사용하여 상응하는 이염산염으로 전환시킨다(백색 고체, 362mg, 융점: 206 내지 210℃).
실시예 82: N,N-디메틸-N'-[2-(5-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체
5-메틸트립트아민(348mg) 및 4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥사온(435mg)을오로지 산소만을 사용하면서 무수 1,2-디클로로에탄(5mL) 및 테트라하이드로푸란(15mL)에 용해시킨다. 빙초산(114㎕) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(600mg)을 상기 혼합물에 가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 후처리 동안, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 1M HCl(20mL) 및 디에틸 에테르(40mL)에 용해시킨 다음, 상을 분리시키고, 수성 상을 디에틸 에테르(2 x 20mL)로 추출시킨 다음, 5M NaOH를 사용하여 pH 11로 조정한다. 수성 상을 물(10mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3 x 20mL)로 추출시킨다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 MeOH/NH3(500:1)을 사용하여 크로마토그래피하여 정제한다. 비극성 부분입체이성체(갈색 오일, 379mg)는 2-부탄온(10mL)에 용해시킨 다음, 클로로트리메틸실란(319㎕)을 첨가하여 상응하는 이염산염으로 전환시킨다(백색 고체: 405mg, 융점: 234 내지 236℃).
실시예 83: N,N-디메틸-N'-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체
실시예 82에 기재되어 있는 바와 같이, 극성 부분입체이성체(266mg)을 2-부탄온(10mL)에 용해시키고, Me3SiCl(224㎕, 1.76mmol)을 사용하여 상응하는 이염산염으로 전환시킨다(백색 고체, 272mg, 융점: 248 내지 250℃).
실시예 84: 디메틸-[1-페닐-4-(1,3,4,9-테트라하이드로-b-카볼린-2-일)-사이클로헥실]-아민 디하이드로클로라이드
2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린(345mg) 및 4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥산온(435mg)을 아르곤하에 THF(10mL)와 1,2-디클로로에탄(15mL)과의 혼합물에 용해시키고, 아세트산(120mg, 2mmol)을 이에 가한다. 15분 후에, NaBH(OAc)3(600mg)을 가하고, 68시간 동안 교반시킨 다음, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 1N의 염산(20mL)에 용해시킨 다음, 에테르(2 x 20mL)로 세척한다. 수용액을 1M NaOH(30mL)를 사용하여 알칼리성이 되게하고, 에테르(3 x 30mL)로 추출시킨다. 합한 추출물을 건조시키고, 농축시킨 후에, 반고체 조 생성물을 수득하는데, 이는 메탄올/NH3(500:3)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 분리하여, 비극성 부분입체이성체(334mg, 융점: 147 내지 150℃)를 수득하며, 2-부탄올(20mL) 및 에탄올(10mL)에 가열하면서 용해시키고 3.3M의 에탄올성 염산(0.8mL)을 사용하여 상응하는 이염산염으로 전환시킨다(335mg, 융점: 264 내지 269℃).
실시예 85: N-(4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥실)-N-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아세트아미드 하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체
4-(플루오로페닐)에틸아민(1.15g) 및 4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥사온(1.8g)을 오로지 산소만을 사용하면서 무수 1,2-디클로로에탄(20mL) 및 테트라하이드로푸란(60mL)에 용해시킨다. 빙초산(8.28mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(2.48g, 11.59mmol)를상기 혼합물에 가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 후처리 동안, 혼합물을 농축시키고, 1M HCl(20mL) 및 디에틸 에테르(40mL)를 뱃치에 가한 다음, 상을 분리시키고, 수성 상을 디에틸 에테르(2 x 20mL)로 추출시킨 다음, 5M NaOH를 사용하여 pH 11로 조정한다. 수성 상을 물(10mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3 x 20mL)로 추출시킨다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시킨 다음, 잔류물을 메탄올을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 정제한다. 비극성 부분입체이성체(531mg, 1.55mmol)를 무수 피리딘(10mL)에 용해시키고, 아세트산 무수물(1.59g, 15.59mmol)을 교반하면서 이에 가한다. 24시간 후에, 몇조각의 얼음을 반응 혼합물에 가하고, 반응 혼합물을 가능한 한 회전식 증발기에서 농축시킨다. 1M NaOH(20mL)를 잔류물에 가한다. 수성 상을 에틸 아세테이트(3 x 30mL)로 추출시키고, 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시킨 다음, 농축시킨다. 수득한 아세트아미드(545mg)를 2-부탄온(10mL)에 용해시킨 다음, 클로로트리메틸실란(0.270mL)을 사용하여 상응하는 염산염으로 전환시킨다(백색 고체: 302mg, 융점: 196 내지 201℃).
실시예 86: 2-(4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥실아미노)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-프로피온산 메틸 에스테르 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체
4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥산온(935mg), 황산나트륨(4g) 및 빙초산(245㎕, 4.4mmol)을 아르곤하에 1,2-디클로로에탄(약 40mL) 중의 rac-5-플루오로트립토판 메틸 에스테르(1,030mg)에 가한다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후에, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.4g, 6.5mmol)를 가한다. 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반시킨다. 후처리 동안, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(40mL) 및 1N NaOH(35mL)에서 용해시킨 다음, 에틸 아세테이트(매회 10mL)로 3회 추출시킨다. 합한 추출물을 건조시키고, 농축시킨 다음, 수득한 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피[용리액: MeOH/EtOAc(1:3)]하여 정제한다. 수득한 비극성 부분입체이성체(911mg, 융점: 55 내지 62℃)를 2-부탄온/아세톤(7mL/1mL)에 용해시키고, 클로로트리메틸실란(174㎕)을 사용하여 상응하는 이염산염으로 전환시킨다(베이지색 고체: 135mg, 융점: 172 내지 182℃).
실시예 87: N-(4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥실)-N-(3-페닐-프로필)-아세트아미드 하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체
3-페닐프로필아민(676mg) 및 4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥사온(1.086g)을 오로지 산소만을 사용하면서 무수 1,2-디클로로에탄(5mL) 및 테트라하이드로푸란(15mL)에 용해시킨다. 빙초산(5mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.5g, 7mmol)를 상기 혼합물에 가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 후처리 동안, 혼합물을 농축시키고, 1M HCl(20mL) 및 디에틸 에테르(40mL)를 뱃치에 가한다. 수성 상을 디에틸 에테르(2 x 20mL)로 세척하고, 분리제거한 다음, 5N NaOH를 사용하여 pH 11로 조정하고, 물(10mL)로 희석시킨 다음, 에틸 아세테이트(3 x 20mL)로 추출시킨다. 합한 유기추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시킨다. 수득한 조 생성물을 메탄올을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 정제한다. 비극성 부분입체이성체 761mg을 수득한다. 453mg이 무수 피리딘(10mL)에 용해되어 있으며, 아세트산 무수물(1.374g)을 교반하면서 가한다. 실온에서 24시간 동안 교반시킨 후에, 몇조각의 얼음을 가하고, 혼합물을 가능한 한 회전식 증발기에서 농축시킨다. 1M NaOH(20mL)를 잔류물에 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 30mL)로 추출시킨다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시킨다. 수득한 아세트아미드(528mg)를 2-부탄온(10mL)에 용해시키고, 클로로트리메틸실란(0.353mL)을 사용하여 상응하는 염산염으로 전환시킨다(백색 고체: 282mg, 융점: 206 내지 211℃).
실시예 88: 2-(4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥실아미노)-3-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-프로피온산 메틸 에스테르 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체
4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥산온(877mg), 황산나트륨(2g) 및 빙초산(230㎕, 4mmol)을 아르곤하에 1,2-디클로로에탄(약 30mL) 중의 rac-6-플루오로트립토판 메틸 에스테르(952mg)에 가한다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후에, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.33g, 6mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반시킨다. 후처리 동안, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(30mL) 및 1M NaOH(25mL)에서 용해시킨 다음, 투명한 상을 분리 깔때기에서 분리시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트(매회 10mL)로 3회 추출시킨 다음, 합한 추출물을 건조시키고, 증발시킴으로써 농축시킨다. 수득한 잔류물(1.72g)을 플래쉬 크로마토그래피[용리액: MeOH/EtOAc(1:2)에 이어, MeOH/EtOAc(1:1) 및 MeOH/NH3(400:1)]한다. 비극성 부분입체이성체(868mg) 중의 일부(261mg)를 2-부탄온(7mL)에 용해시키고, 상응하는 이염산염은 클로로트리메틸실란(227㎕)을 사용하여 침전된다(백색 고체, 224mg, 융점: 164 내지 169℃).
실시예 89: N-(4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥실)-2-(1H-인돌-3-일)-아세트아미드 하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체
4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥산온(10g) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(4.8g)을 무수 에탄올(120mL)에 용해시키고, 염기성 이온 교환기 암버리스트 A 21(30.7g)을 용액에 가하고, 실온에서 밤새 교반시킨다. 이온 교환기를 여과제거하고, 프릿상에서 에탄올(3 x 50mL)로 세척한다. 에탄올을 진공하에 제거하고, 잔류물을 5M NaOH로 pH 11로 조정하고, 물로 희석시킨 다음, 에틸 아세테이트(4 x 30mL)로 추출시킨다. 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시킨다. 4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥산온 옥심 11g을 수득한다.
4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로옥산 옥심(11g)을 메탄올(200mL)에 용해시키고, 5M NaOH(200mL)로 희석시킨다. 데바다 합금(30g)을 상기 혼합물에 일부분 가한다. 반응 온도는 50 내지 60℃이다. 첨가 완결 후 15분째에 혼합물을물(150mL)로 희석시키고, 메탄올을 진공하에 제거한 다음, 수용액을 에테르(5 x 50mL)로 추출시킨다. 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시킨다. N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산-1,4-디아민을 황색 오일(10.0g)로서 수득한다.
N-메틸모르폴린(235㎕, 2.1mmol) 및 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진(371mg, 2.11mmol)을 무수 THF(10mL) 중의 인돌-3-일아세트산(257mg) 용액에 가한다. 이어서, 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 극성 부분입체이성체인 N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산-1,4-디아민(320mg)을 뱃치에 가하고, 실온에서 12시간 동안 교반시킨다. 후처리 동안, 혼합물을 농축시키고, 뱃치를 5M NaOH를 사용하여 pH 11로 조정하고, 상을 분리시킨 다음, 수성 상을 물(10mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3 x 20mL)로 추출시킨다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시킨다. 에틸 아세테이트/에탄올(1:1)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 수득한 아미드를 2-부탄온(3mL)에 용해시킨 다음, 클로로트리메틸실란(61㎕)을 사용하여 상응하는 염산염으로 전환시킨다(백색 고체, 128mg, 융점: 100 내지 102℃).
실시예 90: 2-(4-디메틸아미노-4-티오펜-2-일-사이클로헥실아미노)-3-(1H-인돌-3-일)-프로피온산 메틸 에스테르 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체
L-트립토판 메틸 에스테르(1.01g)의 염산염을 1,2-디클로로에탄(20mL) 및 NaHCO3용액(20mL)으로 15분 동안 격렬하게 교반시키고, 수성 상을 1,2-디클로로에탄(2 x 20mL)로 즉시 추출시킨다. Na2SO4로 건조시킨 후에, 유기 상을 40mL로 농축시키고, 4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥산온(893mg, 4mmol)을 아르곤하에 이에 가한다. 빙초산(0.228mL, 4mmol) 및 Na2SO4(2g)를 투명한 용액에 가한다. 15분의 반응 시간 후에, NaBH(OAc)3(1.2g)을 반응 혼합물에 가하고, 실온에서 4일 동안 교반시킨다. 후처리 동안, NaHCO3포화액(40mL)을 가하고, 15분 동안 교반시킨다. 수성 상을 디클로로메탄(2 x 20mL)으로 추출시킨다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축시킨 다음, 연한 브라운색의 오일을 수득한다. 에틸 아세테이트와 메탄올을 사용하여 컬럼 크로마토그래피하여 정제한다. 비극성 부분입체이성체(918mg, 융점: 108 내지 112℃)는 2-부탄온(15mL)에 용해시키고, 클로로트리메틸실란(0.4mL)을 사용하여 상응하는 이염산염으로 전환시킨다(백색 고체, 326mg, 융점: 197 내지 202℃).
실시예 91: N-(4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥실)-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-아세트아미드 하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체
비극성 부분입체이성체 N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민(387mg) 및 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸-모르폴리늄 클로라이드(267mg, 2.0mmol)를 무수 메탄올(20mL) 중의 (5-메톡시-1H-인돌-3-일)아세트산(364mg) 용액에 가한다. 이어서, 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 후처리 동안, 혼합물을 농축시키고, 뱃치를 물(10mL)로 희석시키고, 혼합물을 5M NaOH를 사용하여 pH 11로조정한 다음, 에틸 아세테이트(3 x 20mL)로 추출시킨다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 농축 증발시킨다. MeOH를 사용하여 컬럼 크로마토그래피한 후에, 비극성 아미드(154mg; 무색 오일)를 2-부탄온(5mL)에 용해시키고, 클로로트리메틸실란(72㎕)을 사용하여 상응하는 염산염으로 전환시킨다(백색 고체, 168mg, 융점: 143 내지 145℃).
실시예 92:
ORL1 결합 측정
화학식 I의 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체를 재조합 CHO-ORL1 세포와 함께3H-노시셉틴/오파닌 FQ를 사용한 수용체 결합 분석에서 조사한다. 당해 시험 시스템은 문헌[참조: Ardati et al. (Mol. Pharmacol., 51, 1997, p. 816-824]에 기재된 방법에 따라 수행한다. 이들 실험에서3H-노시셉틴/오파닌 FQ의 농도는 0.5nM이다. 각각의 경우, 50mM Hepes, pH 7.4, 10mM MgCl2및 1mM EDTA중에서 200㎕ 욕조당 20㎍의 막 단백질을 사용하여 결합 분석을 수행한다. ORL1 수용체로의 결합은 각각 경우, 1mg WGA-SPA 비드(Amesham-Pharmacia, Freiburg)를 사용하여 욕조를 1시간 동안 실온에서 항온처리한 다음, 트릴룩스 섬광 계수기(Wallac, Finland)로 측정하여 결정한다. 친화도는 μM의 Ki로서 나타낸다.
ORL1 결합 측정
화학식 I의 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체를 재조합 CHO-ORL1 세포와 함께3H-노시셉틴/오파닌 FQ를 사용한 수용체 결합 분석에서 조사한다. 당해 시험 시스템은 문헌[참조: Ardati et al. (Mol. Pharmacol., 51, 1997, p. 816-824]에 기재된 방법에 따라 수행한다. 이들 실험에서3H-노시셉틴/오파닌 FQ의 농도는 0.5nM이다. 각각의 경우, 50mM Hepes, pH 7.4, 10mM MgCl2및 1mM EDTA중에서 200㎕ 욕조당 20㎍의 막 단백질을 사용하여 결합 분석을 수행한다. ORL1 수용체로의 결합은각각 경우, 1mg WGA-SPA 비드(Amesham-Pharmacia, Freiburg)를 사용하여 욕조를 1시간 동안 실온에서 항온처리한 다음, 트릴룩스 섬광 계수기(Wallac, Finland)로 측정하여 결정한다. 친화도는 μM의 Ki로서 나타낸다.
실시예 93:
마우스의 꼬리 경타 시험에서의 무통각 시험
마우스를 각각 별도로 시험 케이지에 넣고 꼬리 기저를 전기 램프의 초점화된 열선에 노출시킨다(꼬리-경타 유형 50/80/1. bc, Labtec, Dr. Hess). 램프의 강도를 조정하여 비처리된 마우스에서 램프의 점등으로부터 갑작스런 꼬리의 경련(통증의 잠복)에 이르는 시간이 3 내지 5초가 되도록 한다. 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 용액 또는 특정 비교 용액을 투여하기 전에, 마우스를 5분에 걸쳐 2회 예비 시험하고, 이들 측정값을 예비 시험값으로서 계산한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 용액 및 비교 용액을 이어서 정맥내로 투여한다. 각각의 경우 정맥내 투여한지 10, 20, 40 및 60분후에 통증 측정을 수행한다. 무통각 활성은 하기 수학식 1에 따라 통증의 잠복성의 증가(가능한 최대 통증 억제 효과의 %)로서 결정한다.
위의 수학식 1에서,
T0은 투여 전 잠복기이고,
시간 T1은 활성 물질 배합물의 투여 후 잠복기이고,
시간 T2는 최대 노출 시간(12초)이다.
무통각 활성의 심층 연구를 상기된 바와 같은 마우스의 꼬리 경타 시험에서 수행한다.
본 발명에 따른 시험된 화합물은 무통각 활성을 나타낸다. 선택된 시험 결과는 또한 하기의 표에 열거되어 있다.
실시예 번호 대조군*에 대한통증 억제 활성%
1 98(10)
3 40(10)
4 44(10)
7 100(1)
12 47(10)
27 49(2.15)
60 100(1)
85 91(1)
86 100(1)
88 100(10)
89 37(1)
90 94(1)
91 100(1)
* 정맥내 투여시 mg/kg의 투여량은 각각의 경우 괄호안에 나타낸다.
본 발명에 따르는 연구 화합물은 우수한 무통각 활성을 나타낸다.
실시예 94:
본 발명에 따른 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체의 비경구 용액
실시예 91에서와 같이 본 발명에 따른 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체 38g을 실온에서 주사용 물 1L에 용해시킨 다음, 주사용 무수 글루코스를 첨가하여 당해 용액을 등장 조건이 되도록 조정한다.

Claims (62)

  1. 화학식 I의 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체, 임의로 이의 라세미체 형태, 순수한 입체이성체, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태, 또는 특정 혼합비의 입체이성체 혼합물, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 혼합물 형태; 이들의 산 또는 염기 제형 또는 형태, 또는 이들의 염 형태, 특히 생리학적으로 허용되는 염 또는 생리학적으로 허용되는 산 또는 양이온의 염 형태; 또는 이들의 용매화물, 특히 수화물 형태.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R1및 R2는 서로 독립적으로 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되나, R1및 R2가 동시에수소인 경우는 제외되고, 또는
    R1및 R2는 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2(여기서, R6은 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하고,
    R3은 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되며,
    R4는 H, 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬; 및 C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9및 S(O2)R9[여기서, X는 O 또는 S이고, R7은 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되며, R8은 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬로부텁 선택되거나, R7과 R8은 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2(여기서, R10은 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하고, R9는 각각 포화되거나 포화되지 않은 직쇄 또는 측쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다]로부터 선택되고,
    R5는 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴; -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12및 -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12[여기서, Y는 O, S 또는 H2이고, R11은 H; 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C7-알킬; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C(O)O-C1-C6-알킬로부터 선택되며, R12는 H; 및 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된다]로부터 선택되거나,
    R4와 R5는 함께, 환 원자수가 3 내지 8인 포화되거나 불포화된 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 라디칼(여기서, 헤테로사이클릭 라디칼은 임의로 추가의 환과 융합될 수 있다)을 형성하며,
    단, R3이 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고 R1과 R2중의 하나 이상이 H 또는 C1-C8-알킬인 경우, R4는 알킬이 아니고 R4와 R5는 함께 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하지 않으며,
    R3이 치환되지 않은 페닐이고 R1과 R2가 함께 (CH2)5이며 R4가 H 및 C1-C8-알킬로부터 선택되는 경우, Y는 O 또는 S가 아니고 R5는 C1-C6-알킬이 아니다.
  2. 화학식 I의 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체, 임의로 이의 라세미체 형태, 순수한 입체이성체, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태, 또는 특정 혼합비의 입체이성체 혼합물, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 혼합물 형태; 이들의 산 또는 염기 제형 또는 형태, 또는 이들의 염 형태, 특히 생리학적으로 허용되는 염 또는 생리학적으로 허용되는 산 또는 양이온의 염 형태; 또는 이들의 용매화물, 특히 수화물 형태.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R1및 R2는 서로 독립적으로 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되나, R1및 R2가 동시에 수소인 경우는 제외되고, 또는
    R1및 R2는 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2(여기서, R6은 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하고,
    R3은 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되며,
    R4는 H, C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9및 S(O2)R9[여기서, X는 O 또는 S이고, R7은 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되며, R8은 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬로부터 선택되거나, R7과 R8은 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2(여기서, R10은 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하고, R9는 각각 포화되거나 포화되지 않은 직쇄 또는 측쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다]로부터 선택되고,
    R5는 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴; -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12및 -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12[여기서, Y는 O, S 또는 H2이고, R11은 H, 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C7-알킬; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C(O)O-C1-C6-알킬로부터 선택되며, R12는 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된다]로부터 선택된다.
  3. 화학식 I의 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체, 임의로 이의 라세미체형태, 순수한 입체이성체, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태, 또는 특정 혼합비의 입체이성체 혼합물, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 혼합물 형태; 이들의 산 또는 염기 제형 또는 형태, 또는 이들의 염 형태, 특히 생리학적으로 허용되는 염 또는 생리학적으로 허용되는 산 또는 양이온의 염 형태; 또는 이들의 용매화물, 특히 수화물 형태.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R1및 R2는 서로 독립적으로 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되나, R1및 R2가 동시에 수소인 경우는 제외되고,
    R3은 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되며,
    R4는 H, C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9및 S(O2)R9[여기서, X는 O 또는 S이고, R7은 H, 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되며, R8은 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬로부터 선택되거나, R7과 R8은 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2(여기서, R10은 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하고, R9는 각각 포화되거나 포화되지 않은 직쇄 또는 측쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다]로부터 선택되고,
    R5는 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴; -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12및 -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12[여기서, Y는 O, S 또는 H2이고, R11은 H, 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C7-알킬; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환또는 다치환되거나 치환되지 않은 C(O)O-C1-C6-알킬로부터 선택되며, R12는 H; 및 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된다]로부터 선택된다.
  4. 화학식 I의 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체, 임의로 이의 라세미체 형태, 순수한 입체이성체, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태, 또는 특정 혼합비의 입체이성체 혼합물, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 혼합물 형태; 이들의 산 또는 염기 제형 또는 형태, 또는 이들의 염 형태, 특히 생리학적으로 허용되는 염 또는 생리학적으로 허용되는 산 또는 양이온의 염 형태; 또는 이들의 용매화물, 특히 수화물 형태.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R1및 R2는 서로 독립적으로 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되나, R1및 R2가 동시에 수소인 경우는 제외되고, 또는
    R1과 R2는 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2(여기서, R6은 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하고,
    R3은 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되며,
    R4는 H, 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나치환되지 않은 C1-C8-알킬; 및 C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9및 S(O2)R9[여기서, X는 O 또는 S이고, R7은 H, 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되며, R8은 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬로부터 선택되거나, R7과 R8은 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2(여기서, R10은 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하고, R9는 각각 포화되거나 포화되지 않은 직쇄 또는 측쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다]로부터 선택되고,
    R5는 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴; -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12및 -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12[여기서, Y는 O, S 또는 H2이고, R11은 H, 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C7-알킬; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C(O)O-C1-C6-알킬로부터 선택되며, R12는 H; 및 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된다]로부터 선택되거나,
    R4와 R5는 함께, 환 원자수가 3 내지 8인 포화되거나 불포화된 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 라디칼(여기서, 헤테로사이클릭 라디칼은 임의로 추가의 환과 융합될 수 있다)을 형성한다.
  5. 화학식 I의 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체, 임의로 이의 라세미체 형태, 순수한 입체이성체, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태, 또는 특정 혼합비의 입체이성체 혼합물, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 혼합물 형태; 이들의 산 또는 염기 제형 또는 형태, 또는 이들의 염 형태, 특히 생리학적으로 허용되는 염 또는 생리학적으로 허용되는 산 또는 양이온의 염 형태; 또는 이들의 용매화물, 특히 수화물 형태.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R1과 R2는 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2(여기서, R6은 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하고,
    R3은 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되며,
    R4는 H, 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬; 및 C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9및 S(O2)R9[여기서, X는 O 또는 S이고, R7은 H, 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되며, R8은 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬로부터 선택되거나, R7과 R8은 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2(여기서, R10은 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하고, R9는 각각 포화되거나 포화되지 않은 직쇄 또는 측쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다]로부터 선택되고,
    R5는 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴; -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12및 -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12[여기서, Y는 O, S 또는 H2이고, R11은 H, 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C7-알킬; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C(O)O-C1-C6-알킬로부터 선택되며, R12는 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된다]로부터 선택되거나,
    R4와 R5는 함께, 환 원자수가 3 내지 8인 포화되거나 불포화된 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 라디칼(여기서, 헤테로사이클릭 라디칼은 임의로 추가의 환과 융합될 수 있다)을 형성한다.
  6. 제1항, 제2항 및 제4항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1및 R2가 서로 독립적으로 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬로부터 선택되나, R1및 R2가 동시에 수소인 경우는 제외되고, 또는
    R1과 R2가 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2(여기서, R6은 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하고,
    바람직하게는, R1및 R2가 서로 독립적으로 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬로부터 선택되나, R1및 R2가 동시에 수소인 경우는 제외되고, 또는 R1과 R2가 함께 화학식 (CH2)4-5의 환을 형성하고,
    특히, R1및 R2가 서로 독립적으로 메틸 및 에틸로부터 선택되거나, R1과 R2가 함께 화학식 (CH2)5의 환을 형성하는, 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체.
  7. 제5항에 있어서,
    R1및 R2가 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2(여기서, R6은 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하고,
    바람직하게는, R1과 R2가 함께 화학식 (CH2)4-5의 환을 형성하며,
    특히, R1과 R2가 함께 화학식 (CH2)5의 환을 형성하는, 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체.
  8. 제3항에 있어서,
    R1및 R2가 서로 독립적으로 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬로부터 선택되나, R1및 R2가 동시에 수소인 경우는 제외되고,
    바람직하게는, R1및 R2가 서로 독립적으로 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬로부터 선택되나, R1및 R2가 동시에 수소인 경우는 제외되고,
    특히, R1및 R2가 서로 독립적으로 메틸 및 에틸로부터 선택되는, 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체.
  9. 제1항 내지 제3항 및 제5항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R3이 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C2-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되고,
    바람직하게는, R3이 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C5-C6-사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 푸릴, 벤조푸라닐, 벤조디옥솔라닐, 인돌릴, 인다닐, 벤조디옥사닐, 피롤릴, 피리미딜 또는 피라지닐; 및 포화된 직쇄의 C1-C2-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C5-C6-사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 피리딜, 푸릴, 벤조푸라닐, 벤조디옥솔라닐, 인돌릴, 인다닐, 벤조디옥사닐, 피롤릴, 피리미딜 또는 피라지닐로부터 선택되며,
    특히, R3이 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 페닐, 푸릴, 티오페닐, 사이클로헥사닐, 나프틸, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인다닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔라닐, 피롤릴, 피리미딜, 피라지닐 또는 벤조티오페닐; 및 포화된 직쇄의 C1-C2-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 페닐, 푸릴 또는 티오페닐로부터 선택되는, 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체.
  10. 제4항에 있어서,
    R3이 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴, 및 포화되거나 불포화된 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되고,
    바람직하게는, R3이 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C5-C6-사이클로알킬, 티오페닐, 벤조티오페닐, 푸릴, 벤조푸라닐, 벤조디옥솔라닐, 인돌릴, 인다닐, 벤조디옥사닐, 피롤릴, 피리미딜 또는 피라지닐; 및 포화된 직쇄의 C1-C2-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C5-C6-사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 피리딜, 푸릴, 벤조푸라닐, 벤조디옥솔라닐, 인돌릴, 인다닐, 벤조디옥사닐, 피롤릴, 피리미딜 또는 피라지닐로부터 선택되며,
    특히, R3이 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 푸릴, 티오페닐, 사이클로헥사닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인다닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔라닐, 피롤릴, 피리미딜, 피라지닐 또는 벤조티오페닐; 및 포화된 직쇄의 C1-C2-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 페닐, 푸릴 또는 티오페닐로부터 선택되는, 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 H인 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체.
  12. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R4가 H, C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9및 S(O2)R9(여기서, X는 O 또는 S이다)로부터 선택되고,
    바람직하게는, R4가 H, C(X)R7, C(X)NR7R8및 C(X)OR9(여기서, X는 O이다)로부터 선택되며,
    특히, R4가 H 및 C(O)R7(여기서, R7은 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬로부터 선택되고; 바람직하게는, H; 및 포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되지 않은 C1-C3-알킬로부터 선택되며; 특히 CH3이다)로부터 선택되는, 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체.
  13. 제1항, 제4항 및 제5항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R4와 R5가 함께, 환 원자수가 3 내지 8인 포화되거나 불포화된 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 라디칼; 바람직하게는 환 원자수가 5 내지 7인, 필수 원자인 N 이외에, N, S 및 O로부터 선택된 0 또는 1개의 헤테로원자가 환 속에 추가로 존재하며, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 라디칼[여기서, R4및 R5에 의해 형성된 헤테로사이클릭 라디칼은 함께 임의로 추가의 환, 바람직하게는 방향족 및/또는 헤테로방향족 환(여기서, 이들 환은 다시 추가의 방향족 및/또는 헤테로방향족 환과 융합될 수 있다)과 융합될 수 있고, 특히 R4및 R5에 의해 형성된 헤테로사이클릭 라디칼은 함께 1개 또는 2개의 추가의 환과 융합될 수 있으며, 바람직하게는 R4및 R5에 의해 형성된 헤테로사이클릭 라디칼은 2개의 추가의 환과 융합하여 R4및 R5가 함께 화학식의 라디칼을 나타낸다]을 형성하는, 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체.
  14. 제1항, 제4항 및 제5항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R4가 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬,
    바람직하게는, H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C6-알킬,
    특히, H; 및 포화된 직쇄의 치환되지 않은 C1-C3-알킬로부터 선택되는, 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체.
  15. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R5가 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고,
    바람직하게는, R5가 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 사이클로부틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 안트라세닐, 인돌릴, 나프틸, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔라닐, 아세나프틸, 카바졸릴, 페닐, 티오페닐, 푸릴, 피리딜, 피롤릴, 피라지닐, 피리미딜, 플루오레닐, 플루오르안테닐, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조[1,2,5]티아졸릴, 1,2-디하이드로아세나프테닐, 피리디닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 피라졸리노닐, 옥소피라졸리노닐, 디옥솔라닐, 아다만틸, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐 및 퀴나졸리닐로부터 선택되며,
    특히, R5가 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 안트라세닐, 인돌릴, 나프틸, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔라닐, 아세나프틸, 카바졸릴, 페닐, 티오페닐, 푸릴, 피리딜, 피롤릴, 피라지닐 및 피리미딜로부터 선택되는, 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체.
  16. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R5가 -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12및 -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12(여기서, Y는 O, S 또는 H2이다)로부터 선택되고,
    바람직하게는, R5가 -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12및 -C(Y)-CH2-CH2R12(여기서, Y는 O 또는 S이다)로부터 선택되며,
    특히, R5가 -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -C(Y)R12및 -C(Y)-CH2R12(여기서, Y는 O이다)로부터 선택되는, 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체.
  17. 제16항에 있어서,
    R11이 H, 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C(O)O-C1-C4-알킬,
    바람직하게는, H, 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬; 및 포화된 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C(O)O-C1-C2-알킬,
    특히, H, CH3, C2H5및 C(O)O-CH3으로부터 선택되는, 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체.
  18. 제16항에 있어서,
    R12가 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고,
    바람직하게는, R12가 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 사이클로부틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 안트라세닐, 인돌릴, 나프틸, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔라닐, 아세나프틸, 카바졸릴, 페닐, 티오페닐, 푸릴, 피리딜, 피롤릴, 피라지닐, 피리미딜, 플루오레닐, 플루오르안테닐, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조[1,2,5]티아졸릴, 1,2-디하이드로아세나프테닐, 피리디닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 피라졸리노닐, 옥소피라졸리노닐, 디옥솔라닐, 아다만틸, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐 및 퀴나졸리닐로부터 선택되며,
    특히, R12가 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 안트라세닐, 인돌릴, 나프틸, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔라닐, 아세나프틸, 카바졸릴, 페닐, 티오페닐, 푸릴, 피리딜, 피롤릴, 피라지닐 및 피리미딜로부터 선택되는, 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체.
  19. 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서,
    N'-벤질-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체,
    N'-벤질-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체,
    1,N'-디벤질-N,N-디메틸-사이클로헥산-1,4-디아민 하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체,
    1,N'-디벤질-N,N-디메틸-사이클로헥산-1,4-디아민 하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체,
    N-(4-벤질-4-디메틸아미노-사이클로헥실)-N-프로필-벤즈아미드 하이드로클로라이드,
    N,N-디메틸-1-페닐-N'-프로필-사이클로헥산-1,4-디아민 하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체,
    N-(4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥실)-N-프로필-벤즈아미드 하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체,
    N-(4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥실)-N-프로필-벤즈아미드 하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체,
    1,N'-디벤질-N,N,N'-트리메틸-사이클로헥산-1,4-디아민 하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체,
    1,N'-디벤질-N,N,N'-트리메틸-사이클로헥산-1,4-디아민 하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체,
    N-(4-벤질-4-디메틸아미노-사이클로헥실)-N-메틸-벤즈아미드 하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체,
    N-(4-벤질-4-디메틸아미노-사이클로헥실)-N-에틸-벤즈아미드 하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체,
    1-벤질-N'-(1H-인돌-3-일메틸)-N,N-디메틸-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드,
    1-벤질-N'-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-에틸]-N,N-디메틸-사이클로헥산-1,4-디아민, 시스/트랜스 혼합물,
    1-벤질-N'-인단-5-일-N,N-디메틸-사이클로헥산-1,4-디아민 하이드로클로라이드,
    1-벤질-N'-인단-1-일-N,N-디메틸-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 시스/트랜스 혼합물,
    N'-인단-1-일-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민,
    N'-(1H-인돌-5-일)-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민,
    N'-(1H-인돌-3-일메틸)-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민, 시스/트랜스 혼합물,
    N'-(1H-인돌-3-일메틸)-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민, 비극성 부분입체이성체,
    N'-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민, 비극성 부분입체이성체,
    N'-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민, 시스/트랜스 혼합물,
    N'-인단-5-일-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민, 비극성 부분입체이성체,
    N'-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-에틸]-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민, 비극성 부분입체이성체,
    N'-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-에틸]-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민, 시스/트랜스 혼합물,
    N'-[2-(5-벤질옥시-1H-인돌-3-일)-에틸]-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민, 시스/트랜스 혼합물,
    N'-(9H-플루오렌-1-일)-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드,
    N'-인단-2-일-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 시스/트랜스 혼합물,
    N'-(9H-플루오렌-9-일)-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 시스/트랜스 혼합물,
    1-벤질-N'-(9-플루오렌-9-일)-N,N-디메틸-사이클로헥산-1,4-디아민,
    1-벤질-N'-(1H-인돌-3-일메틸)-N,N-디메틸-사이클로헥산-1,4-디아민, 시스/트랜스 혼합물,
    N,N-디메틸-N'-(1-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민, 시스/트랜스 혼합물,
    N,N-디메틸-N'-(1-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민, 극성 부분입체이성체,
    N'-(2-벤조[b]티오펜-3-일-에틸)-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 시스/트랜스 혼합물,
    N'-(2-벤조[b]티오펜-3-일-에틸)-1-벤질-N,N-디메틸사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 시스/트랜스 혼합물,
    N'-아세나프텐-1-일-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체,
    N'-아세나프텐-1-일-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체,
    N'-벤조[b]티오펜-5-일-1-벤질-N,N-디메틸-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체,
    N'-벤조[b]티오펜-5-일-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체,
    N'-벤조티아졸-6-일-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체,
    N'-벤조[1,2,5]티아디아졸-4-일-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체,
    N'-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-에틸]-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체,
    N'-아다만탄-2-일-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드,
    N'-(9-에틸-9H-카바졸-3-일)-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체,
    N'-(3H-벤조트리아졸-5-일)-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체,
    N'-(3H-벤조트리아졸-5-일)-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체,
    N'-(9H-플루오렌-9-일)-N,N-디메틸-1-티오펜-2-일-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 시스/트랜스 혼합물,
    N'-사이클로옥틸-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드,
    N'-(1H-인돌-3-일메틸)-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체,
    N'-(1H-인돌-3-일메틸)-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체,
    N'-벤조[b]티오펜-3-일메틸-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체,
    N'-벤조[b]티오펜-3-일메틸-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체,
    N'-안트라센-2-일-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체,
    N'-벤조[b]티오펜-3-일메틸-1-벤질-N,N-디메틸-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체,
    N'-벤조[b]티오펜-3-일메틸-1-벤질-N,N-디메틸-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체,
    N'-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-N,N-디메틸-1-나프탈렌-2-일-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체,
    N'-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체,
    N'-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체,
    N'-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-에틸]-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체,
    메틸 2-(4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥실아미노)-3-(1H-인돌-3-일)-프로피오네이트 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체,
    메틸 2-(4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥실아미노)-3-(1H-인돌-3-일)-프로피오네이트 디하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체,
    N'-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-에틸]-N,N-디메틸-1-나프탈렌-2-일-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체,
    N'-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 시스/트랜스 혼합물,
    N'-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-에틸]-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체,
    N'-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-에틸]-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체,
    N'-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-N,N,N'-트리메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체,
    N'-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-N,N,N'-트리메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체,
    N,N-디메틸-N'-[2-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체,
    N,N-디메틸-N'-[2-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체,
    N'-[2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-에틸]-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체,
    N'-[2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-에틸]-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체,
    N'-아세나프텐-5-일메틸-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체,
    N'-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-에틸]-N,N-디메틸-1-티오펜-2-일-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체,
    N'-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-에틸]-N,N-디메틸-1-티오펜-2-일-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 시스/트랜스 혼합물,
    N'-[2-(7-벤질옥시-1H-인돌-3-일)-에틸]-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체,
    N'-사이클로옥틸-N,N-디메틸-1-티오펜-2-일-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체,
    N'-아다만탄-2-일-N,N-디메틸-1-티오펜-2-일-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체,
    3-[2-(4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥실아미노)-에틸]-1H-인돌-5-올 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체,
    3-[2-(4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥실아미노)-에틸]-1H-인돌-5-올 디하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체,
    N'-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체,
    N'-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-N,N-디메틸-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체,
    N,N-디메틸-N'-[2-(5-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체,
    N,N-디메틸-N'-[2-(5-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-1-페닐-사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체,
    디메틸-[1-페닐-4-(1,3,4,9-테트라하이드로-b-카볼린-2-일)-사이클로헥실]-아민 디하이드로클로라이드,
    N-(4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥실)-N-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아세트아미드 하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체,
    2-(4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥실아미노)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-프로피온산 메틸 에스테르 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체,
    N-(4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥실)-N-(3-페닐-프로필)-아세트아미드 하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체,
    2-(4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥실아미노)-3-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-프로피온산 메틸 에스테르 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체,
    N-(4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥실)-2-(1H-인돌-3-일)-아세트아미드 하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체,
    2-(4-디메틸아미노-4-티오펜-2-일-사이클로헥실아미노)-3-(1H-인돌-3-일)-프로피온산 메틸 에스테르 디하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체 및
    N-(4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥실)-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-아세트아미드 하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체.
  20. 하나 이상의 화학식 I의 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체, 임의로 이의 라세미체 형태, 순수한 입체이성체, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태, 또는 특정 혼합비의 입체이성체 혼합물, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 혼합물 형태; 이들의 산 또는 염기 제형 또는 형태, 또는 이들의 염 형태, 특히 생리학적으로 허용되는 염 또는 생리학적으로 허용되는 산 또는 양이온의 염 형태; 또는 이들의 용매화물, 특히 수화물 형태를 포함하고, 임의로 적합한 첨가제 및/또는 보조제 물질 및/또는 임의로 추가의 활성 화합물을 포함하는 약제.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R1및 R2는 서로 독립적으로 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되나, R1및 R2가 동시에 수소인 경우는 제외되고, 또는
    R1과 R2는 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2(여기서, R6은 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하고,
    R3은 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되며,
    R4는 H, 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬; 및 C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9및 S(O2)R9[여기서, X는 O 또는 S이고, R7은 H, 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되며, R8은 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬로부터 선택되거나, R7과 R8은 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2(여기서, R10은 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하고, R9는 각각 포화되거나 포화되지 않은 직쇄 또는 측쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다]로부터 선택되고,
    R5는 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴; -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12및 -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12[여기서, Y는 O, S 또는 H2이고, R11은 H, 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C7-알킬; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C(O)O-C1-C6-알킬로부터 선택되며, R12는 H; 및 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된다]로부터 선택되거나,
    R4와 R5는 함께, 환 원자수가 3 내지 8인 포화되거나 불포화된 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 라디칼(여기서, 헤테로사이클릭 라디칼은 임의로 추가의 환과 융합될 수 있다)을 형성하며,
    단, R3이 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고 R1과 R2중의 하나 이상이 H 또는 C1-C8-알킬인 경우, R4는 알킬이 아니고 R4와 R5는 함께 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하지 않는다.
  21. 하나 이상의 화학식 I의 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체, 임의로 이의 라세미체 형태, 순수한 입체이성체, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태, 또는 특정 혼합비의 입체이성체 혼합물, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 혼합물 형태; 이들의 산 또는 염기 제형 또는 형태, 또는 이들의 염 형태, 특히 생리학적으로 허용되는 염 또는 생리학적으로 허용되는 산 또는 양이온의 염 형태; 또는 이들의 용매화물, 특히 수화물 형태를 포함하고, 임의로 적합한 첨가제 및/또는 보조제 물질 및/또는 임의로 추가의 활성 화합물을 포함하는 약제.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R1및 R2는 서로 독립적으로 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되나, R1및 R2가 동시에 수소인 경우는 제외되고, 또는
    R1과 R2는 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2(여기서, R6은 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하고,
    R3은 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되며,
    R4는 H, 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬; 및 C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9및 S(O2)R9[여기서, X는 O 또는 S이고, R7은 H, 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되며, R8은 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬로부터 선택되거나, R7과 R8은 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2(여기서, R10은 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하고, R9는 각각 포화되거나 포화되지 않은 직쇄 또는 측쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다]로부터 선택되고,
    R5는 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴; -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12및 -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12[여기서, Y는 O, S 또는 H2이고, R11은 H, 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C7-알킬; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C(O)O-C1-C6-알킬로부터 선택되며, R12는 H; 및 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된다]로부터 선택되거나,
    R4와 R5는 함께, 환 원자수가 3 내지 8인 포화되거나 불포화된 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 라디칼(여기서, 헤테로사이클릭 라디칼은 임의로 추가의 환과 융합될 수 있다)을 형성한다.
  22. 하나 이상의 화학식 I의 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체, 임의로 이의 라세미체 형태, 순수한 입체이성체, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태, 또는 특정 혼합비의 입체이성체 혼합물, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 혼합물 형태; 이들의 산 또는 염기 제형 또는 형태, 또는 이들의 염 형태, 특히 생리학적으로 허용되는 염 또는 생리학적으로 허용되는 산 또는 양이온의 염 형태; 또는 이들의 용매화물, 특히 수화물 형태를 포함하고, 임의로 적합한 첨가제 및/또는 보조제 물질 및/또는 임의로 추가의 활성 화합물을 포함하는 약제.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R1과 R2는 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2(여기서, R6은 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하고,
    R3은 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되며,
    R4는 H, 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬; 및 C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9및 S(O2)R9[여기서, X는 O 또는 S이고, R7은 H, 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되며, R8은 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬로부터 선택되거나, R7과 R8은 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2(여기서, R10은 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하고, R9는 각각 포화되거나 포화되지 않은 직쇄 또는 측쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다]로부터 선택되고,
    R5는 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴; -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12및 -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12[여기서, Y는 O, S 또는 H2이고, R11은 H, 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C7-알킬; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C(O)O-C1-C6-알킬로부터 선택되며, R12는 H; 및 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된다]로부터 선택되거나,
    R4와 R5는 함께, 환 원자수가 3 내지 8인 포화되거나 불포화된 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 라디칼(여기서, 헤테로사이클릭 라디칼은 임의로 추가의 환과 융합될 수 있다)을 형성한다.
  23. 하나 이상의 화학식 I의 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체, 임의로 이의 라세미체 형태, 순수한 입체이성체, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태, 또는 특정 혼합비의 입체이성체 혼합물, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 혼합물 형태; 이들의 산 또는 염기 제형 또는 형태, 또는 이들의 염 형태, 특히 생리학적으로 허용되는 염 또는 생리학적으로 허용되는 산 또는 양이온의 염 형태; 또는 이들의 용매화물, 특히 수화물 형태를 포함하고, 임의로 적합한 첨가제 및/또는 보조제 물질 및/또는 임의로 추가의 활성 화합물을 포함하는 약제.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R1및 R2는 서로 독립적으로 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되나, R1및 R2가 동시에 수소인 경우는 제외되고, 또는
    R1과 R2는 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2(여기서, R6은 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하고,
    R3은 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되며,
    R4는 H, C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9및 S(O2)R9[여기서, X는 O 또는 S이고, R7은 H, 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되며, R8은 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬로부터 선택되거나, R7과 R8은 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2(여기서, R10은 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하고, R9는 각각 포화되거나 포화되지 않은 직쇄 또는 측쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다]로부터 선택되고,
    R5는 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴; -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12및 -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12[여기서, Y는 O, S 또는 H2이고, R11은 H, 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C7-알킬; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C(O)O-C1-C6-알킬로부터 선택되며, R12는 H; 및 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된다]로부터 선택된다.
  24. 제20항 또는 제21항에 있어서,
    R1및 R2가 서로 독립적으로 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬로부터 선택되나, R1및 R2가 동시에 수소인 경우는 제외되고, 또는
    R1과 R2가 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2(여기서, R6은 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하고,
    바람직하게는, R1및 R2가 서로 독립적으로 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬로부터 선택되나, R1및 R2가 동시에 수소인 경우는 제외되고, 또는 R1과 R2가 함께 화학식 (CH2)4-5의 환을 형성하며,
    특히, R1및 R2가 서로 독립적으로 메틸 및 에틸로부터 선택되거나, R1과 R2가 함께 화학식 (CH2)5의 환을 형성하는, 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체가 함유됨을 특징으로 하는 약제.
  25. 제22항에 있어서,
    R1및 R2가 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2(여기서, R6은 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하고,
    바람직하게는, R1및 R2가 함께 화학식 (CH2)4-5의 환을 형성하며,
    특히, R1및 R2가 함께 화학식 (CH2)5의 환을 형성하는, 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체가 함유됨을 특징으로 하는 약제.
  26. 제23항에 있어서,
    R1및 R2가 서로 독립적으로 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬로부터 선택되나, R1및 R2가 동시에 수소인 경우는 제외되고,
    바람직하게는, R1및 R2가 서로 독립적으로 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬로부터 선택되나, R1및 R2가 동시에 수소인 경우는 제외되며,
    특히, R1및 R2가 서로 독립적으로 메틸 및 에틸로부터 선택되거나,
    R1과 R2가 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2(여기서, R6은 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하고,
    바람직하게는, R1과 R2가 함께 화학식 (CH2)4-5의 환을 형성하며,
    특히, R1과 R2가 함께 화학식 (CH2)5의 환을 형성하는, 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체가 함유됨을 특징으로 하는 약제.
  27. 제20항, 제22항 및 제23항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R3이 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 및 포화되거나 불포화된 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C2-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되고,
    바람직하게는, R3이 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C5-C6-사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 푸릴, 벤조푸라닐, 벤조디옥솔라닐, 인돌릴, 인다닐, 벤조디옥사닐, 피롤릴, 피리미딜 또는 피라지닐; 및 포화된 직쇄의 C1-C2-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C5-C6-사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 피리딜, 푸릴, 벤조푸라닐, 벤조디옥솔라닐, 인돌릴, 인다닐, 벤조디옥사닐, 피롤릴, 피리미딜 또는 피라지닐로부터 선택되며,
    특히, R3이 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 페닐, 푸릴, 티오페닐, 사이클로헥사닐, 나프틸, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인다닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔라닐, 피롤릴, 피리미딜, 피라지닐 또는 벤조티오페닐; 및 포화된 직쇄의 C1-C2-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 페닐, 푸릴 또는 티오페닐로부터 선택되는, 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체가 함유됨을 특징으로 하는 약제.
  28. 제21항에 있어서,
    R3이 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴, 및 포화되거나 불포화된 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되고,
    바람직하게는, R3이 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C5-C6-사이클로알킬, 티오페닐, 벤조티오페닐, 푸릴, 벤조푸라닐, 벤조디옥솔라닐, 인돌릴, 인다닐, 벤조디옥사닐, 피롤릴, 피리미딜 또는 피라지닐; 및 포화된 직쇄의 C1-C2-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C5-C6-사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 피리딜, 푸릴, 벤조푸라닐, 벤조디옥솔라닐, 인돌릴, 인다닐, 벤조디옥사닐, 피롤릴, 피리미딜 또는 피라지닐로부터 선택되며,
    특히, R3이 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 푸릴, 티오페닐, 사이클로헥사닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인다닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔라닐, 피롤릴, 피리미딜, 피라지닐 또는 벤조티오페닐; 및 포화된 직쇄의 C1-C2-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 페닐, 푸릴 또는 티오페닐로부터 선택되는, 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체가 함유됨을 특징으로 하는 약제.
  29. 제20항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 H인, 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체가 함유됨을 특징으로 하는 약제.
  30. 제20항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R4가 H, C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9및 S(O2)R9(여기서, X는 O 또는 S이다)로부터 선택되고,
    바람직하게는, R4가 H, C(X)R7, C(X)NR7R8및 C(X)OR9(여기서, X는 O이다)로부터 선택되며,
    특히, R4가 H 및 C(O)R7(여기서, R7은 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬로부터 선택되고; 바람직하게는, H; 및 포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되지 않은 C1-C3-알킬로부터 선택되며; 특히 CH3이다)로부터 선택되는, 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체가 함유됨을 특징으로 하는 약제.
  31. 제20항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R4와 R5가 함께, 환 원자수가 3 내지 8인 포화되거나 불포화된 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 라디칼; 바람직하게는 환 원자수가 5 내지 7인, 필수 원자인 N 이외에, N, S 및 O로부터 선택된 0 또는 1개의 헤테로원자가 환 속에 추가로 존재하며, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 라디칼[여기서, R4및 R5에 의해 형성된 헤테로사이클릭 라디칼은 함께 임의로 추가의 환, 바람직하게는 방향족 및/또는 헤테로방향족 환(여기서, 이들 환은 다시 추가의 방향족 및/또는 헤테로방향족 환과 융합될 수 있다)과 융합될 수 있고, 특히 R4및 R5에 의해 형성된 헤테로사이클릭 라디칼은 함께 1개 또는 2개의 추가의 환과 융합될 수 있으며, 바람직하게는 R4및 R5에 의해 형성된 헤테로사이클릭 라디칼은 2개의 추가의 환과 융합하여 R4및 R5가 함께 화학식의 라디칼을 나타낸다]을 형성하는, 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체가 함유됨을 특징으로 하는 약제.
  32. 제20항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R4가 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬,
    바람직하게는, H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C6-알킬,
    특히, H; 및 포화된 직쇄의 치환되지 않은 C1-C3-알킬로부터 선택되는, 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체가 함유됨을 특징으로 하는 약제.
  33. 제20항 내지 제32항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R5가 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고,
    바람직하게는, R5가 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 사이클로부틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸,안트라세닐, 인돌릴, 나프틸, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔라닐, 아세나프틸, 카바졸릴, 페닐, 티오페닐, 푸릴, 피리딜, 피롤릴, 피라지닐, 피리미딜, 플루오레닐, 플루오르안테닐, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조[1,2,5]티아졸릴, 1,2-디하이드로아세나프테닐, 피리디닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 피라졸리노닐, 옥소피라졸리노닐, 디옥솔라닐, 아다만틸, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐 및 퀴나졸리닐로부터 선택되며,
    특히, R5가 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 안트라세닐, 인돌릴, 나프틸, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔라닐, 아세나프틸, 카바졸릴, 페닐, 티오페닐, 푸릴, 피리딜, 피롤릴, 피라지닐 및 피리미딜로부터 선택되는, 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체가 함유됨을 특징으로 하는 약제.
  34. 제20항 내지 제32항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R5가 -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12및 -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12(여기서, Y는 O, S 또는 H2이다)로부터 선택되고,
    바람직하게는, R5가 -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12및 -C(Y)-CH2-CH2R12(여기서, Y는 O 또는 S이다)로부터 선택되며,
    특히, R5가 -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -C(Y)R12및 -C(Y)-CH2R12(여기서, Y는 O이다)로부터 선택되는, 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체가 함유됨을 특징으로 하는 약제.
  35. 제34항에 있어서,
    R11이 H; 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C(O)O-C1-C4-알킬,
    바람직하게는, H; 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬; 및 포화된 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C(O)O-C1-C2-알킬,
    특히, H, CH3, C2H5및 C(O)O-CH3으로부터 선택되는, 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체가 함유됨을 특징으로 하는 약제.
  36. 제34항에 있어서,
    R12가 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고,
    바람직하게는, R12가 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 사이클로부틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 안트라세닐, 인돌릴, 나프틸, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔라닐, 아세나프틸, 카바졸릴, 페닐, 티오페닐, 푸릴, 피리딜, 피롤릴, 피라지닐, 피리미딜, 플루오레닐, 플루오르안테닐, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조[1,2,5]티아졸릴, 1,2-디하이드로아세나프테닐, 피리디닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 피라졸리노닐, 옥소피라졸리노닐, 디옥솔라닐, 아다만틸, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐 및 퀴나졸리닐로부터 선택되며,
    특히, R12가 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 안트라세닐, 인돌릴, 나프틸, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔라닐, 아세나프틸, 카바졸릴, 페닐, 티오페닐, 푸릴, 피리딜, 피롤릴, 피라지닐 및 피리미딜로부터 선택되는, 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체가 함유됨을 특징으로 하는 약제.
  37. 제20항 내지 제36항 중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체 이외에, 오피오이드, 바람직하게는 효능있는 오피오이드, 특히 모르핀, 또는 마취제, 바람직하게는 헥소바비탈 또는 할로탄을 추가로 포함함을 특징으로 하는 약제.
  38. 통증, 특히 급성, 신경병증 또는 만성 통증 치료용 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체, 임의로 이의 라세미체 형태, 순수한 입체이성체, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태, 또는 특정 혼합비의 입체이성체 혼합물, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 혼합물 형태; 이들의 산 또는 염기 제형 또는 형태, 또는 이들의 염 형태, 특히 생리학적으로 허용되는 염 또는 생리학적으로 허용되는 산 또는 양이온의 염 형태; 또는 이들의 용매화물, 특히 수화물 형태의 용도.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R1및 R2는 서로 독립적으로 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되나, R1및 R2가 동시에 수소인 경우는 제외되고, 또는
    R1과 R2는 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2(여기서, R6은 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하고,
    R3은 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되며,
    R4는 H; 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나치환되지 않은 C1-C8-알킬; 및 C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9및 S(O2)R9[여기서, X는 O 또는 S이고, R7은 H, 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되며, R8은 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬로부터 선택되거나, R7과 R8은 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2(여기서, R10은 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하고, R9는 각각 포화되거나 포화되지 않은 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다]로부터 선택되고,
    R5는 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴; -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12및 -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12[여기서, Y는 O, S 또는 H2이고, R11은 H, 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C7-알킬; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C(O)O-C1-C6-알킬로부터 선택되며, R12는 H; 및 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된다]로부터 선택되거나,
    R4와 R5는 함께, 환 원자수가 3 내지 8인 포화되거나 불포화된 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 라디칼(여기서, 헤테로사이클릭 라디칼은 임의로 추가의 환과 융합될 수 있다)을 형성하며,
    단, R3이 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고 R1과 R2중의 하나 이상이 H 또는 C1-C8-알킬인 경우, R4는 알킬이 아니고 R4와 R5는 함께 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하지 않는다.
  39. 통증, 특히 급성, 신경병증 또는 만성 통증 치료용 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체, 임의로 이의 라세미체 형태, 순수한 입체이성체, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태, 또는 특정 혼합비의 입체이성체 혼합물, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 혼합물 형태; 이들의 산 또는 염기 제형 또는 형태, 또는 이들의 염 형태, 특히 생리학적으로 허용되는 염 또는 생리학적으로 허용되는 산 또는 양이온의 염 형태; 또는 이들의 용매화물, 특히 수화물 형태의 용도.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R1및 R2는 서로 독립적으로 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되나, R1및 R2가 동시에 수소인 경우는 제외되고, 또는
    R1과 R2는 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2(여기서, R6은 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하고,
    R3은 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되며,
    R4는 H, 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬; 및 C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9및 S(O2)R9[여기서, X는 O 또는 S이고, R7은 H, 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되며, R8은 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬로부터 선택되거나, R7과 R8은 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2(여기서, R10은 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하고, R9는 각각 포화되거나 포화되지 않은 직쇄 또는 측쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다]로부터 선택되고,
    R5는 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴; -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12및 -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12[여기서, Y는 O, S 또는 H2이고, R11은 H, 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C7-알킬; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C(O)O-C1-C6-알킬로부터 선택되며, R12는 H; 및 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된다]로부터 선택되거나,
    R4및 R5는 함께, 환 원자수가 3 내지 8인 포화되거나 불포화된 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 라디칼(여기서, 헤테로사이클릭 라디칼은 임의로 추가의 환과 융합될 수 있다)을 형성한다.
  40. 통증, 특히 급성, 신경병증 또는 만성 통증 치료용 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체, 임의로 이의 라세미체 형태, 순수한 입체이성체, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태, 또는 특정 혼합비의 입체이성체 혼합물, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 혼합물 형태; 이들의 산 또는 염기 제형 또는 형태, 또는 이들의 염 형태, 특히 생리학적으로 허용되는 염 또는 생리학적으로 허용되는 산 또는 양이온의 염 형태; 또는 이들의 용매화물, 특히 수화물 형태의 용도.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R1과 R2는 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2(여기서, R6은 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하고,
    R3은 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되며,
    R4는 H, 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬; 및 C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9및 S(O2)R9[여기서, X는 O 또는 S이고, R7은 H, 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되며, R8은 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬로부터 선택되거나, R7과 R8은 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2(여기서, R10은 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하고, R9는 각각 포화되거나 포화되지 않은 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다]로부터 선택되고,
    R5는 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴; -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12및 -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12[여기서, Y는 O, S 또는 H2이고, R11은 H; 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C7-알킬; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C(O)O-C1-C6-알킬로부터 선택되며, R12는 H; 및 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된다]로부터 선택되거나,
    R4와 R5는 함께, 환 원자수가 3 내지 8인 포화되거나 불포화된 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 라디칼(여기서, 헤테로사이클릭 라디칼은 임의로 추가의 환과 융합될 수 있다)을 형성한다.
  41. 통증, 특히 급성, 신경병증 또는 만성 통증 치료용 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체, 임의로 이의 라세미체 형태, 순수한 입체이성체, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태, 또는 특정 혼합비의 입체이성체 혼합물, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 혼합물 형태; 이들의 산 또는 염기 제형 또는 형태, 또는 이들의 염 형태, 특히 생리학적으로 허용되는 염 또는 생리학적으로 허용되는 산 또는 양이온의 염 형태; 또는 이들의 용매화물, 특히 수화물 형태의 용도.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R1및 R2는 서로 독립적으로 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되나, R1및 R2가 동시에 수소인 경우는 제외되고, 또는
    R1과 R2는 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2(여기서, R6은 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하고,
    R3은 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되며,
    R4는 H, C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9및 S(O2)R9[여기서, X는 O 또는 S이고, R7은 H, 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되며, R8은 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬로부터 선택되거나, R7과 R8은 함께 화학식CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2(여기서, R10은 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하고, R9는 각각 포화되거나 포화되지 않은 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다]로부터 선택되고,
    R5는 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴; -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12및 -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12[여기서, Y는 O, S 또는 H2이고, R11은 H, 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C7-알킬; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C(O)O-C1-C6-알킬로부터 선택되며, R12는 H; 및 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된다]로부터 선택된다.
  42. 불안 상태, 스트레스 및 스트레스 관련 증후군, 우울증, 간질, 알츠하이머병, 노인 치매, 일반 인지 기능장애, 학습 및 기억 장애(뇌보약으로서), 금단 증상, 알콜 및/또는 약물 및/또는 약물 남용 및/또는 의존성, 성 기능장애, 심혈관 질환, 저혈압, 고혈압, 이명, 가려움, 편두통, 청각 장애, 장 운동성 부족, 섭식 부전, 식욕부진, 비반, 운동 질환, 설사, 악액질 및 요실금 치료용 약제, 또는 근육 이완제, 항경련제 또는 마취제로서의 약제, 또는 오피오이드 진통제 또는 마취제와의 병용 치료용 약제, 이뇨 또는 항나트륨뇨배설촉진 및/또는 항불안증용 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체, 임의로 이의 라세미체 형태, 순수한 입체이성체, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태, 또는 특정 혼합비의 입체이성체 혼합물, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 혼합물 형태; 이들의 산 또는 염기 제형 또는 형태, 또는 이들의 염 형태, 특히 생리학적으로 허용되는 염 또는 생리학적으로 허용되는 산 또는 양이온의 염 형태;또는 이들의 용매화물, 특히 수화물 형태의 용도.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R1및 R2는 서로 독립적으로 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되나, R1및 R2가 동시에 수소인 경우는 제외되고, 또는
    R1과 R2는 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2(여기서, R6은 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하고,
    R3은 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되며,
    R4는 H, 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬; 및 C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9및 S(O2)R9[여기서, X는 O 또는 S이고, R7은 H, 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되며, R8은 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬로부터 선택되거나, R7과 R8은 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2(여기서, R10은 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하고, R9는 각각 포화되거나 포화되지 않은 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다]로부터 선택되고,
    R5는 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴; 및 -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12및 -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12[여기서, Y는 O, S 또는 H2이고, R11은 H, 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C7-알킬; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C(O)O-C1-C6-알킬로부터 선택되며, R12는 H; 및 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된다]로부터 선택되거나,
    R4와 R5는 함께, 환 원자수가 3 내지 8인 포화되거나 불포화된 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 라디칼(여기서, 헤테로사이클릭 라디칼은 임의로 추가의 환과 융합될 수 있다)을 형성한다.
  43. 제38항, 제39항 및 제42항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1및 R2가 서로 독립적으로 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬로부터 선택되나, R1및 R2가 동시에 수소인 경우는 제외되고, 또는
    R1과 R2가 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2(여기서, R6은 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하고,
    바람직하게는, R1및 R2가 서로 독립적으로 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬로부터 선택되나, R1및 R2가 동시에 수소인 경우는 제외되고, 또는 R1과 R2가 함께 화학식 (CH2)4-5의 환을 형성하며,
    특히, R1및 R2가 서로 독립적으로 메틸 및 에틸로부터 선택되거나, R1과 R2가 함께 화학식 (CH2)5의 환을 형성하는, 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체가 사용됨을 특징으로 하는 용도.
  44. 제40항에 있어서,
    R1과 R2가 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2(여기서, R6은 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하고,
    바람직하게는, R1과 R2가 함께 화학식 (CH2)4-5의 환을 형성하며,
    특히, R1과 R2가 함께 화학식 (CH2)5의 환을 형성하는, 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체가 사용됨을 특징으로 하는 용도.
  45. 제41항에 있어서,
    R1및 R2가 서로 독립적으로 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬로부터 선택되나, R1및 R2가 동시에 수소인 경우는 제외되고,
    바람직하게는, R1및 R2가 서로 독립적으로 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬로부터 선택되나, R1및 R2가 동시에 수소인 경우는 제외되며,
    특히, R1및 R2가 서로 독립적으로 메틸 및 에틸로부터 선택되거나,
    R1과 R2가 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2(여기서, R6은 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하고,
    바람직하게는, R1과 R2가 함께 화학식 (CH2)4-5의 환을 형성하며,
    특히, R1과 R2가 함께 (CH2)5의 환을 형성하는, 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체가 사용됨을 특징으로 하는 용도.
  46. 제38항 및 제40항 내지 제42항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R3이 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 직쇄 또는 측쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C2-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되고,
    바람직하게는, R3이 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C5-C6-사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 푸릴, 벤조푸라닐, 벤조디옥솔라닐, 인돌릴, 인다닐, 벤조디옥사닐, 피롤릴, 피리미딜 또는 피라지닐; 및 포화된 직쇄의 C1-C2-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C5-C6-사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 피리딜, 푸릴, 벤조푸라닐, 벤조디옥솔라닐, 인돌릴, 인다닐, 벤조디옥사닐, 피롤릴, 피리미딜 또는 피라지닐로부터 선택되며,
    특히, R3이 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 페닐, 푸릴, 티오페닐, 사이클로헥사닐, 나프틸, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인다닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔라닐, 피롤릴, 피리미딜, 피라지닐 또는 벤조티오페닐; 및 포화된 직쇄의 C1-C2-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 페닐, 푸릴 또는 티오페닐로부터 선택되는, 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체가 사용됨을 특징으로 하는 용도.
  47. 제39항에 있어서,
    R3이 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되고,
    바람직하게는, R3이 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C5-C6-사이클로알킬, 티오페닐, 벤조티오페닐, 푸릴, 벤조푸라닐, 벤조디옥솔라닐, 인돌릴, 인다닐, 벤조디옥사닐, 피롤릴, 피리미딜 또는 피라지닐; 및 포화된 직쇄의 C1-C2-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C5-C6-사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 피리딜, 푸릴, 벤조푸라닐, 벤조디옥솔라닐, 인돌릴, 인다닐, 벤조디옥사닐, 피롤릴, 피리미딜 또는 피라지닐로부터 선택되며,
    특히, R3이 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 푸릴, 티오페닐, 사이클로헥사닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인다닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔라닐, 피롤릴, 피리미딜, 피라지닐 또는 벤조티오페닐; 및 포화된 직쇄의 C1-C2-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 페닐, 푸릴 또는 티오페닐로부터 선택되는, 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체가 사용됨을 특징으로 하는 용도.
  48. 제38항 내지 제47항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 H인 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체가 사용됨을 특징으로 하는 용도.
  49. 제38항 내지 제47항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R4가 H, C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9및 S(O2)R9(여기서, X는 O 또는 S이다)로부터 선택되고,
    바람직하게는, R4가 H, C(X)R7, C(X)NR7R8및 C(X)OR9(여기서, X는 O이다)로부터 선택되며,
    특히, R4가 H 및 C(O)R7(여기서, R7은 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬로부터 선택되고; 바람직하게는, H; 및 포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되지 않은 C1-C3-알킬로부터 선택되며; 특히 CH3이다)로부터 선택되는, 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체가 사용됨을 특징으로 하는 용도.
  50. 제38항 내지 제40항 및 제42항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R4및 R5가 함께, 환 원자수가 3 내지 8인 포화되거나 불포화된 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 라디칼; 바람직하게는 환 원자수가 5 내지 7인, 필수 원자인 N 이외에, N, S 및 O로부터 선택된 0 또는 1개의 헤테로원자가 환 속에 추가로 존재하며, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 라디칼[여기서, R4및 R5에 의해 형성된 헤테로사이클릭 라디칼은 함께 임의로 추가의 환, 바람직하게는 방향족 및/또는 헤테로방향족 환(여기서, 이들 환은 다시 추가의 방향족 및/또는 헤테로방향족 환과 융합될 수 있다)과 융합될 수 있고, 특히 R4및 R5에 의해 형성된 헤테로사이클릭 라디칼은 함께 1개 또는 2개의 추가의 환과 융합될 수 있으며, 바람직하게는 R4및 R5에 의해 형성된 헤테로사이클릭 라디칼은 2개의 환과 추가로 융합하여 R4및 R5가 함께 화학식의 라디칼을 나타낸다]을 형성하는, 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체가 사용됨을 특징으로 하는 용도.
  51. 제38항 내지 제40항 및 제42항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R4가 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬,
    바람직하게는, H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C6-알킬,
    특히, H; 및 포화된 직쇄의 치환되지 않은 C1-C3-알킬로부터 선택되는, 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체가 사용됨을 특징으로 하는 용도.
  52. 제38항 내지 제51항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R5가 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고,
    바람직하게는, R5가 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 사이클로부틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸,안트라세닐, 인돌릴, 나프틸, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔라닐, 아세나프틸, 카바졸릴, 페닐, 티오페닐, 푸릴, 피리딜, 피롤릴, 피라지닐, 피리미딜, 플루오레닐, 플루오르안테닐, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조[1,2,5]티아졸릴, 1,2-디하이드로아세나프테닐, 피리디닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 피라졸리노닐, 옥소피라졸리노닐, 디옥솔라닐, 아다만틸, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐 및 퀴나졸리닐로부터 선택되며,
    특히, R5가 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 안트라세닐, 인돌릴, 나프틸, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔라닐, 아세나프틸, 카바졸릴, 페닐, 티오페닐, 푸릴, 피리딜, 피롤릴, 피라지닐 및 피리미딜로부터 선택되는, 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체가 사용됨을 특징으로 하는 용도.
  53. 제38항 내지 제51항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R5가 -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12및 -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12(여기서, Y는 O, S 또는 H2이다)로부터 선택되고,
    바람직하게는, R5가 -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12및 -C(Y)-CH2-CH2R12(여기서, Y는 O 또는 S이다)로부터 선택되며,
    특히, R5가 -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -C(Y)R12및 -C(Y)-CH2R12(여기서, Y는 O이다)로부터 선택되는, 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체가 사용됨을 특징으로 하는 용도.
  54. 제53항에 있어서,
    R11이 H, 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C(O)O-C1-C4-알킬,
    바람직하게는, H, 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬; 및 포화된 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C(O)O-C1-C2-알킬,
    특히, H, CH3, C2H5및 C(O)O-CH3으로부터 선택되는, 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체가 사용됨을 특징으로 하는 용도.
  55. 제53항에 있어서,
    R12가 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고,
    바람직하게는, R12가 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 사이클로부틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 안트라세닐, 인돌릴, 나프틸, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔라닐, 아세나프틸, 카바졸릴, 페닐, 티오페닐, 푸릴, 피리딜, 피롤릴, 피라지닐, 피리미딜, 플루오레닐, 플루오르안테닐, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조[1,2,5]티아졸릴, 1,2-디하이드로아세나프테닐, 피리디닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 피라졸리노닐, 옥소피라졸리노닐, 디옥솔라닐, 아다만틸, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐 및 퀴나졸리닐로부터 선택되며,
    특히, R12가 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 안트라세닐, 인돌릴, 나프틸, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔라닐, 아세나프틸, 카바졸릴, 페닐, 티오페닐, 푸릴, 피리딜, 피롤릴, 피라지닐 및 피리미딜로부터 선택되는, 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체가 사용됨을 특징으로 하는 용도.
  56. 제1항 내지 제55항 중의 어느 한 항에 있어서, R4와 R5가 함께 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하지 않음을 특징으로 하는, 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체, 약제 또는 방법.
  57. 그룹 S1및 S2로 보호된 화학식 II의 사이클로헥산-1,4-디온을 화학식 HNR01R02의 화합물의 존재하에 시안화물, 바람직하게는 시안화칼륨과 반응시켜 화학식 III의 보호된 N-치환된 1-아미노-4-옥소-사이클로헥산-카보니트릴 유도체를 수득하고, 임의로, 후속적으로, 임의의 목적하는 순서로 및, 임의로, 반복적으로, 아실화, 알킬화 또는 설폰화를 수행하고/하거나, R01및/또는 R02및/또는 R06이 보호 그룹으로 보호된 H인 화합물의 경우, 하나 이상의 보호 그룹을 분리제거하고, 아실화, 알킬화 또는 설폰화를 임의로 수행하고/하거나, R01및/또는 R02및/또는 R06이 H인 화합물의 경우, 하나 이상의 보호 그룹을 도입하고, 아실화, 알킬화 또는 설폰화를 임의로 수행하는 단계(a),
    화학식 III의 아미노니트릴을 화학식 금속-R3의 유기금속성 시약, 바람직하게는 그리냐드 시약 또는 유기리튬 시약과 반응시켜 화학식 IVa의 화합물을 형성하고, 임의로, 후속적으로, 임의의 목적하는 순서로 및, 임의로, 반복적으로, 아실화, 알킬화 또는 설폰화를 수행하고/하거나, R01및/또는 R02및/또는 R06이 보호 그룹으로 보호된 H인 화합물의 경우, 하나 이상의 보호 그룹을 분리제거하고, 아실화, 알킬화 또는 설폰화를 임의로 수행하고/하거나, R01및/또는 R02및/또는 R06이 H인 화합물의 경우, 하나 이상의 보호 그룹을 도입하고, 아실화, 알킬화 또는 설폰화를 임의로 수행하는 단계(b),
    화학식 IVa의 화합물에서, 보호 그룹 S1및 S2를 분리제거하여 화학식 IV의 4-치환된 4-아미노사이클로헥사논 유도체를 형성하고, 임의로, 후속적으로, 임의의 목적하는 순서로 및, 임의로, 반복적으로, 아실화, 알킬화 또는 설폰화를 수행하고/하거나, R01및/또는 R02및/또는 R06이 보호 그룹으로 보호된 H인 화합물의 경우, 하나 이상의 보호 그룹을 분리제거하고, 아실화, 알킬화 또는 설폰화를 임의로 수행하고/하거나, R01및/또는 R02및/또는 R06이 H인 화합물의 경우, 하나 이상의 보호 그룹을 도입하고, 아실화, 알킬화 또는 설폰화를 임의로 수행하는 단계(c) 및
    화학식 IVa의 4-치환된 4-아미노사이클로헥사논 유도체를 화학식 HNR04R05의 화합물로 환원적 아민화시켜 화학식 V의 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체를 형성하는 단계(d)를 포함하는, 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따르는 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체의 제조방법.
    반응식 1
    II III
    반응식 2
    III IVa
    반응식 3
    IVa IV
    반응식 4
    IV V
    위의 반응식 1 내지 4에서,
    R1, R2, R3, R4및 R5는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R01및 R02는 서로 독립적으로 H; 보호 그룹으로 보호된 H; 각각 포화되거나불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되거나,
    R01및 R02는 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR06CH2CH2(여기서, R06은 H; 보호 그룹으로 보호된 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하며,
    R04는 보호 그룹으로 보호된 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬로부터 선택되고,
    R05는 보호 그룹으로 보호된 H; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴; 및 -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12및 -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12[여기서, Y는 H2이고, R11은 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C7-알킬로부터 선택되며, R12는 H; 및 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된다]로부터 선택되거나,
    R04와 R05는 함께, 환 원자수가 3 내지 8인 포화되거나 불포화된, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하며,
    S1및 S2는 서로 독립적으로 보호 그룹으로부터 선택되거나, 함께 보호 그룹, 바람직하게는 모노아세탈을 나타낸다.
  58. 그룹 S1및 S2로 보호된 화학식 II의 사이클로헥산-1,4-디온을 화학식 HNR04R05의 화합물로 환원적 아민화시켜 화학식 VI의 4-아미노사이클로헥사논 유도체를 형성하고, 임의로, 후속적으로, 임의의 목적하는 순서로 및, 임의로, 반복적으로, 아실화, 알킬화 또는 설폰화를 수행하고/하거나, R04및/또는 R05가 보호 그룹으로 보호된 H인 화합물의 경우, 하나 이상의 보호 그룹을 분리제거하고, 아실화, 알킬화 또는 설폰화를 임의로 수행하고/하거나, R04및/또는 R05가 H인 화합물의 경우, 하나 이상의 보호 그룹을 도입하고, 아실화, 알킬화 또는 설폰화를 임의로 수행하는 단계(a),
    화학식 VI의 4-아미노사이클로헥사논 유도체를 화학식 HNR01R02의 화합물의 존재하에 시안화물, 바람직하게는 시안화칼륨과 반응시켜 화학식 VII의 사이클로헥사논-니트릴 유도체를 수득하고, 임의로, 후속적으로, 임의의 목적하는 순서로 및, 임의로, 반복적으로, 아실화, 알킬화 또는 설폰화를 수행하고/하거나, R01및/또는 R02및/또는 R04및/또는 R05및/또는 R06이 보호 그룹으로 보호된 H인 화합물의 경우, 하나 이상의 보호 그룹을 분리제거하고, 아실화, 알킬화 또는 설폰화를 임의로 수행하고/하거나, R01및/또는 R02및/또는 R04및/또는 R05및/또는 R06이 H인 화합물의 경우, 하나 이상의 보호 그룹을 도입하고, 아실화, 알킬화 또는 설폰화를 임의로 수행하는 단계(b),
    화학식 VII의 사이클로헥사논-니트릴 유도체를 화학식 금속-R3의 유기금속성 시약, 바람직하게는 그리냐드 시약 또는 유기리튬 시약과 반응시키고, 마지막으로, 보호 그룹 S1및 S2를 분리제거하여 화학식 V의 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체를 형성하고, 임의로, 후속적으로, 임의의 목적하는 순서로 및, 임의로, 반복적으로, 아실화, 알킬화 또는 설폰화를 수행하고/하거나, R01및/또는 R02및/또는 R04및/또는 R05및/또는 R06이 보호 그룹으로 보호된 H인 화합물의 경우, 하나 이상의 보호그룹을 분리제거하고, 아실화, 알킬화 또는 설폰화를 임의로 수행하고/하거나, R01및/또는 R02및/또는 R04및/또는 R05및/또는 R06이 H인 화합물의 경우, 하나 이상의 보호 그룹을 도입하고, 아실화, 알킬화 또는 설폰화를 임의로 수행하여, 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계(c)를 포함하는, 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따르는 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체의 제조방법.
    반응식 5
    II VI
    반응식 6
    VI VII
    반응식 7
    VII V
    위의 반응식 5 내지 7에서,
    R1, R2, R3, R4및 R5는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R01및 R02는 서로 독립적으로 H; 보호 그룹으로 보호된 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되거나,
    R01및 R02는 함께 화학식 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR06CH2CH2(여기서, R06은 H; 보호 그룹으로 보호된 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-C3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다) 또는 (CH2)3-6의 환을 형성하며,
    R04는 보호 그룹으로 보호된 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬로부터 선택되고,
    R05는 보호 그룹으로 보호된 H; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴; 및 -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12및 -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12[여기서, Y는 H2이고, R11은 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C7-알킬로부터 선택되며, R12는 H; 및 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-C8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된다]로부터 선택되거나,
    R04와 R05는 함께, 환 원자수가 3 내지 8인 포화되거나 불포화된, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하며,
    S1및 S2는 서로 독립적으로 보호 그룹으로부터 선택되거나, 함께 보호 그룹, 바람직하게는 모노아세탈을 나타낸다.
  59. 제57항 또는 제58항에 있어서, R01, R02, R04, R05및/또는 R06에서 H 위의 보호 그룹이 알킬, 벤질 및 카바메이트, 예를 들면, FMOC, Z 및 Boc로부터 선택됨을 특징으로 하는, 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체의 제조방법.
  60. 제57항에 있어서, 단계(d)에서 환원적 아민화가 암모늄 포르메이트, 암모늄 아세테이트 또는 NaCNBH3의 존재하에 수행됨을 특징으로 하는, 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체의 제조방법.
  61. 제57항에 있어서, 단계(d)에서 HNR04R05를 사용한 환원적 아민화 대신에, 화학식 IV의 화합물을 하이드록실아민과 반응시키고, 옥심 형성 후에 환원이 수행됨을 특징으로 하는, 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체의 제조방법.
  62. 제58항에 있어서, 단계(b)에서 화학식 HNR01R02중의 라디칼 R01이 H이고, 시아나이드와의 반응이 TMSCN을 사용하여 실시되며, 임의로, 후속적으로, 보호 그룹이 R01위에 도입됨을 특징으로 하는, 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체의 제조방법.
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