CN107266345B - 作为lsd1抑制剂的(杂)芳基环丙胺化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了作为LSD1抑制剂的(杂)芳基环丙胺化合物。本发明涉及(杂)芳基环丙胺化合物，尤其包括如本文中描述和定义的式I化合物，及其在疗法中，包括例如，在治疗或预防癌症、神经疾病或病症，或病毒感染中的用途。

Description

作为LSD1抑制剂的(杂)芳基环丙胺化合物
本申请是申请日为2012年10月22日，申请号为201280063757.4，发明名称为“作为LSD1抑制剂的(杂)芳基环丙胺化合物”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及如本文中描述和定义的(杂)芳基环丙胺化合物，具体而言是式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物，更具体而言是式I和Ia的化合物，及其在疗法，例如，在治疗或预防癌症，神经疾病，或病毒感染中的用途。
背景技术
与正常组织相比较，在受影响组织中的异常基因表达是许多人类疾病的共同特性。这对于其特征是基因表达模式改变的癌症和许多神经疾病确实如此。基因表达模式在细胞中是在多个水平进行控制。基因表达的控制能够通过DNA的修饰产生：DNA启动子甲基化与抑制基因表达相关。DNA甲基化的几种抑制剂已经批准临床使用，包括轰动一时的VidazaTM。另一类修饰涉及形成在真核细胞中DNA通常与其相关的(卷绕在周围)蛋白支架的组蛋白。组蛋白发挥了组织DNA的关键作用并且围绕组蛋白调节DNA卷曲和展开通常在控制基因表达中是至关重要的—卷曲的DNA通常无法进行基因转录。许多组蛋白修饰已经被发现，包括组蛋白乙酰化，组蛋白赖氨酸甲基化，组蛋白精氨酸甲基化，组蛋白泛素化(ubiquinylation)和组蛋白SUMO化(sumoylation)，其中许多都通过细胞转录机器改变了与相关DNA的可接近性。这些组蛋白标记用于招募参与转录和抑制的各种蛋白质复合物。越来越多的研究正在描绘组蛋白标记的各种组合如何以细胞类型特异性的方式控制基因表达的复杂画并已经创造出表述这个概念的新术语：组蛋白密码。
原型的组蛋白标记是组蛋白乙酰化。组蛋白乙酰转移酶和组蛋白去乙酰化酶是参与这种组蛋白标记调节的催化机器，尽管通常这些酶是包含参与阅读和修饰组蛋白标记的其他蛋白质的多蛋白复合物的部分。这些蛋白质复合物的组分通常是细胞类型特异性的，并且通常含有转录调节剂，阻抑剂，辅阻抑剂，与基因表达调节相关的受体(例如，***或雄激素受体)。组蛋白去乙酰化酶抑制剂改变染色质的组蛋白乙酰化曲线(histoneacetylation profile)。因此，组蛋白去乙酰化酶抑制剂，如伏立诺他(SAHA)，曲古抑菌素A(TSA)，以及许多其他抑制剂已经显示会改变各种体外和体内动物模型中的基因表达。在临床上，组蛋白去乙酰化酶抑制剂已证实在癌症环境中的活性，并正在针对肿瘤学指征，以及神经疾病和其他疾病进行研究。
参与调节基因表达的另一种修饰是组蛋白甲基化，包括赖氨酸和精氨酸甲基化。组蛋白赖氨酸的甲基化状态最近已证明在动态调节基因表达中是很重要的。
称为组蛋白赖氨酸甲基转移酶和组蛋白赖氨酸去甲基酶的一组酶会参与组蛋白赖氨酸修饰。一种具体的人组蛋白赖氨酸去甲基酶称为赖氨酸特异性去甲基酶-1(LSD1)，最近发现(Shi et al，(2004)Cell 119:941)会参与这种关键的组蛋白修饰。LSD1与聚胺氧化酶和单胺氧化酶具有适当程度的结构相似性，以及氨基酸一致性/同源性，所有这些(即，MAO-A，MAO-B和LSD1)都是催化氮-氢键和/或氮碳键氧化的黄素依赖性胺氧化酶。LSD1已被确认为针对治疗癌症，神经疾病和其他病症的新药物开发的感兴趣的目标。
含环丙胺的化合物已知会抑制许多医学上重要的靶，包括胺氧化酶，如单胺氧化酶A(MAO-A；或MAOA)，单胺氧化酶B(MAO-B；或MAOB)和赖氨酸特异性去甲基酶-1(LSD1)。反苯环丙胺(也称为2-苯基环丙胺)，其是
Figure BDA0001326586920000021
的活性成分和环丙胺的最著名的例子之一，已知会抑制所有这些酶。由于MAO-A抑制作用可能会导致不良副作用，识别表现出强效LSD1抑制活性同时没有或具有显著降低MAO-A抑制活性的环丙胺衍生物是令人希望的。
鉴于缺乏针对病症诸如癌症和神经退行性疾病的足够治疗，对于疾病修饰药物和通过抑制新靶物质而产生作用的药物仍存在迫切需要。因此，对于LSD1抑制剂，具体而言是选择性地抑制LSD1的那些抑制剂的开发，仍存在需要。
发明内容
本发明涉及化合物的识别及其在治疗或预防疾病中的用途。本发明提供了(杂)芳基环丙胺化合物，包括如本文中描述和定义的式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物，并且具体而言是化合物I，Ia和Ia-1。本发明具体地提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物，具体而言是式I，Ia和Ia-1的化合物，包含式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物，具体而言是式I，Ia或Ia-1的化合物，和药用载体的药物组合物，及其治疗疾病的用途。式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic化合物的一种用途是用于治疗或预防癌症。式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic化合物的另一种用途是抑制LSD1。因此本发明涉及式I，Ia，Ia-1，Ib或Ic的化合物，具体而言是式I，Ia或Ia-1的化合物，用于治疗或预防人类疾病。本发明进一步涉及式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物，具体而言是式I，Ia或Ia-1的化合物，用于治疗或预防癌症。本发明进一步涉及式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物，具体而言是式I，Ia或Ia-1的化合物，用于治疗或预防神经疾病。本发明进一步涉及式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物，具体而言是式I，Ia或Ia-1的化合物，用于治疗或预防病毒感染。
因此，本发明提供了式I化合物并且，具体而言，涉及用作药物的式I化合物：
Figure BDA0001326586920000031
其中：
A是芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可选地用一个或多个R1取代；
B是H，R1或-L1-E；
E是芳基或杂芳基，其中所述芳基或所述杂芳基可选地用一个或多个R2取代；
L1是键，-O-，-NH-，-(C1-4烷基)-，C1-4亚烷基或杂C1-4亚烷基；
L2是键而D是选自以下的环基团：
(i)含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的3-至7-元单环饱和杂环，和
(ii)含有至少一个饱和杂环的7-至15-元多环***，其中所述多环***包含1～4个独立地选自N、O和S的杂原子，
其中所述环基团(i)或(ii)通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中所述环基团(i)或(ii)中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，
其中所述环基团(i)或(ii)中的一个或多个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，以及
其中所述环基团(i)或(ii)可选地用一个或多个R3取代；
或L2是C1-4亚烷基而D是选自以下的环基团：
(iii)含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的3-至7-元单环饱和杂环，和
(iv)含有至少一个杂环的7-至15-元多环饱和环***，其中所述多环饱和环***包含1～4个独立地选自N、O和S的杂原子，
其中所述环基团(iii)或(iv)通过一个环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中所述环基团(iii)或(iv)中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，
其中所述环基团(iii)或(iv)中的一个或多个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，以及
其中所述环基团(iii)或(iv)可选地用一个或多个R3取代；
每个R1独立地选自C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，环基，氨基，酰胺基，羟基，硝基，卤素，卤代C1-8烷基，卤代C1-8烷氧基，氰基，亚磺酰基，磺酰基，磺酰胺，C1-8烷氧基，酰基，羧基，O-羧基，C-羧基，氨基甲酸酯和脲；
每个R2独立地选自C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，环基，氨基，酰胺基，羟基，硝基，卤素，卤代C1-8烷基，卤代C1-8烷氧基，氰基，亚磺酰基，磺酰基，磺酰胺，C1-8烷氧基，酰基，羧基，O-羧基，C-羧基，氨基甲酸酯和脲；
每个R3独立地选自C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，环基，氨基，酰胺基，羟基，硝基，卤素，卤代C1-8烷基，卤代C1-8烷氧基，氰基，亚磺酰基，磺酰基，磺酰胺，C1-8烷氧基，酰基，羧基，O-羧基，C-羧基，氨基甲酸酯和脲；和
每个Rw，Rx，Ry和Rz独立地选自氢，卤素和C1-4烷基。
在另一实施方式中，本发明提供了一种式I化合物，其中Rw，Rx，Ry和Rz每一个都是氢，即式Ia的化合物，并且，具体而言，涉及用作药物的式Ia的化合物：
Figure BDA0001326586920000051
其中：
A是芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可选地用一个或多个R1取代；
B是H，R1或-L1-E；
E是芳基或杂芳基，其中所述芳基或所述杂芳基可选地用一个或多个R2取代；
L1是键，-O-，-NH-，-N(C1-4烷基)-，C1-4亚烷基或杂C1-4亚烷基；
L2是键而D是选自以下的环基团：
(i)含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的3-至7-元单环饱和杂环，和
(ii)含有至少一个饱和杂环的7-至15-元多环***，其中所述多环***包含1～4个独立地选自N、O和S的杂原子，
其中所述环基团(i)或(ii)通过环C原子连接至式Ia化合物的剩余部分，
其中所述环基团(i)或(ii)中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，
其中所述环基团(i)或(ii)中的一个或多个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，以及
其中所述环基团(i)或(ii)可选地用一个或多个R3取代；
或L2是C1-4亚烷基而D是选自以下的环基团：
(iii)含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的3-至7-元单环饱和杂环，和
(iv)含有至少一个杂环的7-至15-元多环饱和环***，其中所述多环饱和环***包含1～4个独立地选自N、O和S的杂原子，
其中所述环基团(iii)或(iv)通过环C原子连接至式Ia化合物的剩余部分，
其中所述环基团(iii)或(iv)中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，
其中所述环基团(iii)或(iv)中的一个或多个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，以及
其中所述环基团(iii)或(iv)可选地用一个或多个R3取代；
每个R1独立地选自C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，环基，氨基，酰胺基，羟基，硝基，卤素，卤代C1-8烷基，卤代C1-8烷氧基，氰基，亚磺酰基，磺酰基，磺酰胺，C1-8烷氧基，酰基，羧基，O-羧基，C-羧基，氨基甲酸酯和脲；
每个R2独立地选自C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，环基，氨基，酰胺基，羟基，硝基，卤素，卤代C1-8烷基，卤代C1-8烷氧基，氰基，亚磺酰基，磺酰基，磺酰胺，C1-8烷氧基，酰基，羧基，O-羧基，C-羧基，氨基甲酸酯和脲；以及
每个R3独立地选自C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，环基，氨基，酰胺基，羟基，硝基，卤素，卤代C1-8烷基，卤代C1-8烷氧基，氰基，亚磺酰基，磺酰基，磺酰胺，C1-8烷氧基，酰基，羧基，O-羧基，C-羧基，氨基甲酸酯和脲。
在另一实施方式中，本发明提供了如上定义的式Ia的化合物，其中所述环丙基部分的取代基-A-B和NH-LAD是反式构型，即式Ia-1的化合物：
Figure BDA0001326586920000071
其中式Ia-1的基团和变量，包括A，B，D，E，L1，L2，R1，R2和R3，都如上关于式Ia的化合物进行定义。针对式Ia-1化合物的上述化学表示并非旨在说明所述环丙基环上两个手性中心的绝对立体化学，而且还说明它们的相对立体化学(其是反式的)。因此，式Ia-1的化合物能够类似地表示为
Figure BDA0001326586920000072
因此式Ia-1的化合物涉及各个光学活性的反式异构体以及它们的任何混合物。
在另一实施方式中，本发明提供了如以上定义的式I化合物，其中每个Rw，Rx，Ry和Rz独立地选自氢，卤素和C1-4烷基，条件是至少一个Rw，Rx，Ry和Rz不是氢；该化合物以下称为式Ib的化合物。在更优选的实施方式中，Rw选自卤素和C1-4烷基，优选选自氟和甲基，而每个Rx，Ry和Rz都是氢。其中Rw选自卤素和C1-4烷基，优选选自氟和甲基，而每个Rx，Ry和Rz都是氢的式I化合物以下称为式Ic的化合物。
本发明的范围还包括式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic化合物的所有异构体，包括它们的所有立体异构体以及混合物。式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic化合物的所有盐和所有溶剂化物，优选药用盐和溶剂化物，也都涵盖于本发明的范围内。另外，任何这种化合物的所有物理形式(包括非晶体和晶体形式)也都涵盖于本发明的范围内。任何提及式I，Ia，Ia-1，Ib或Ic的化合物除非另外指出，应该解释为提及式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(分别地)，它们的任何异构体(包括它们的任何立体异构体或它们的任何混合物)，它们的任何盐(包括它们的任何药用盐)，它们的任何溶剂化物(包括它们的任何药用溶剂化物)，以及它们的任何物理形式。
式Ia的化合物，也包括式Ia-1的化合物，是根据本发明特别优选的化合物。最优选的本发明的化合物是式Ia-1的化合物。
本文提供的任何化学绘画或式旨在表示本发明化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文中所给出的式描述的结构，除了一个或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子取代。可以结合到本发明化合物中的同位素实例包括氢，碳，氮，氧，磷，氟，氯和碘的同位素，例如分别为2H，3H，11C，13C，14C，15N，18O，17O，31P，32P，35S，18F，6CI和125I。这种同位素标记的化合物适用于代谢研究(优选用14C)，反应动力学研究(使用，例如，2H或3H)，检测或成像技术[例如，正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层显像(SPECT)]，包括药物或底物的组织分布分析，或用于放射治疗患者。具体而言，18F或11C标记的化合物可以特别优选用于PET或SPECT研究。此外，用较重的同位素例如氘(即，2H)进行取代，可以获得由较高的代谢稳定性所致的某些治疗优点，例如体内半衰期增加或剂量需要降低。尤其优选本发明化合物的氘代形式，即上述式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物，其中一个或多个氢原子用氘取代。本发明的同位素标记化合物一般能够通过实施以下所述的方案或实施例和制备中公开的步骤，通过用容易得到的同位素标记试剂取代非同位素标记的试剂而进行制备。除了未标记的形式之外，式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic化合物的所有同位素标记形式都包括在本发明范围内。
在式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物中，所述环丙基部分上的取代基-A-B和-NH-L2-D优选反式构型。
式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物是LSD1的强效抑制剂因此能够用于治疗或预防任何与LSD1相关的疾病。
因此本发明提供了含有式I，Ia，Ia-1，Ib或Ic的化合物和药用载体的药物组合物。式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic化合物的优选实施方式，例如用于本发明的组合物，以下在本文中进行更详细地定义和描述。
在另一方面，本发明提供了治疗或预防疾病的方法，包括向需要这种治疗或预防的患者(优选人类)给予一定量的有效治疗或预防所述疾病的式I，Ia，Ia-1，Ib或Ic的化合物(如以上所述或如在以下所述的它们的实施方式中定义的)。在一个实施方式中，这种疾病是与LSD1相关的疾病。
在一个相关的方面中，本发明提供了用作药物的式I，Ia，Ia-1，Ib或Ic的化合物(如以上所述或如在以下所述的它们的实施方式中定义的)。在一个更具体的实施方式中，本发明提供了用于治疗或预防与LSD1相关的疾病的式I，Ia，Ia-1，Ib或Ic的化合物。
在又另一方面中，本发明提供了抑制LSD1活性的方法，包括向需要治疗的患者给予一定量的足以抑制LSD1活性的式I，Ia，Ia-1，Ib或Ic的化合物。优选所述患者是人。在一个相关的方面中，本发明提供了用作LSD1抑制剂的如本文中定义的式I，Ia，Ia-1，Ib或Ic的化合物。以下更详细地描述本文中使用的式I，Ia，Ia-1，Ib或Ic的化合物的优选实施方式。
在另一方面中，本发明提供了治疗或预防癌症的方法，包括向需要这种治疗或预防的患者(优选人)给予一定量的足以治疗或预防这种癌症的式I，Ia，Ia-1，Ib或Ic的化合物(如以上定义或如在本文中更详细描述的实施方式中定义的)。在一个相关的方面中，本发明提供了治疗或预防癌症的方法，其中所述癌症选自乳腺癌，肺癌，***癌，结肠直肠癌，脑癌，皮肤癌，血癌(例如，白血病，包括，例如，急性髓性白血病(AML)，慢性髓性白血病(CML)，慢性嗜中性粒细胞性白血病，慢性嗜酸性粒细胞性白血病，慢性淋巴细胞性白血病(CLL)，急性淋巴母细胞性白血病(ALL)，或毛细胞性白血病)，淋巴瘤和骨髓瘤，包括向需要这种治疗或预防的患者(优选人)给予一定量的足以治疗或预防这种癌症的式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(如以上定义或如在本文中更详细描述的实施方式中定义的)。在甚至更具体的方面中，所述癌症选自***癌，脑癌，结肠直肠癌，肺癌，乳腺癌，皮肤癌和血癌。在一个具体方面中，所述癌症是***癌。在一个具体方面中，所述癌症是肺癌。在一个具体方面中，所述癌症是脑癌。在一个具体方面中，所述癌症是血癌(例如，白血病，包括，例如，急性髓性白血病(AML)，慢性髓性白血病(CML)，慢性嗜中性粒细胞性白血病，慢性嗜酸性粒细胞性白血病，慢性淋巴细胞性白血病(CLL)，急性淋巴母细胞性白血病(ALL)，或毛细胞白血病)。在一个具体方面中，所述癌症是乳腺癌。在一个具体方面中，所述癌症是结肠直肠癌。在一个具体方面中，所述癌症是淋巴瘤。在一个具体方面中，所述癌症是骨髓瘤。在优选的实施方式中，所述方法包括给予足以治疗或预防所述癌症的治疗有效量的式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物。在一个优选的方面中，式I，Ia，Ia-1，Ib或Ic化合物的治疗有效量是足以抑制LSD1的量。在另一优选的方面中，治疗有效量是足以调节组蛋白甲基化水平的量。在另一优选的方面中，治疗有效量是足以调节组蛋白-3赖氨酸-4甲基化水平的量。在另一优选的方面中，治疗有效量是足以调节组蛋白-3赖氨酸-9甲基化水平的量。当本发明涉及治疗和预防癌症时，尤其优选治疗癌症。
在一个相关的方面中，本发明提供了用于治疗或预防癌症的式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(如以上定义或如在本文中更详细描述的实施方式中定义的)。在另一相关的方面中，本发明提供了用于治疗或预防癌症的式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物，其中所述癌症选自乳腺癌，肺癌，***癌，结肠直肠癌，脑癌，皮肤癌，血癌(例如，白血病，包括，例如，急性髓性白血病(AML)，慢性髓性白血病(CML)，慢性嗜中性粒细胞性白血病，慢性嗜酸性粒细胞性白血病，慢性淋巴细胞性白血病(CLL)，急性淋巴母细胞性白血病(ALL)，或毛细胞性白血病)，淋巴瘤和骨髓瘤。在一个更具体的方面中，所述癌症选自***癌，脑癌，结肠直肠癌，肺癌，乳腺癌，皮肤癌和血癌。在一个具体方面中，所述癌症是***癌。在一个具体方面中，所述癌症是肺癌。在一个具体方面中，所述癌症是脑癌。在一个具体方面中，所述癌症是血癌(例如，白血病，包括，例如，急性髓性白血病(AML)，慢性髓性白血病(CML)，慢性嗜中性粒细胞性白血病，慢性嗜酸性粒细胞性白血病，慢性淋巴细胞性白血病(CLL)，急性淋巴母细胞性白血病(ALL)，或毛细胞性白血病)。在一个具体方面中，所述癌症是乳腺癌。在一个具体方面中，所述癌症是结肠直肠癌。在一个具体方面中，所述癌症是淋巴瘤。在一个具体方面中，所述癌症是骨髓瘤。在优选的实施方式中，给予了足以治疗或预防所述癌症的治疗有效量的式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物。在一个优选的方面中，式I，Ia，Ia-1，Ib或Ic化合物的治疗有效量是足以抑制LSD1的量。在另一优选的方面中，治疗有效量是足以调节组蛋白甲基化水平的量。在另一优选的方面中，治疗有效量是足以调节组蛋白-3赖氨酸-4甲基化水平的量。在另一优选的方面中，治疗有效量是足以调节组蛋白-3赖氨酸-9甲基化水平的量。
在另一方面中，本发明提供了治疗或预防神经疾病的方法(例如，神经退行性疾病)，包括向需要这种治疗或预防的患者给予足以治疗或预防所述神经疾病的量的式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(如以上或本文中更详细地描述的实施方式中定义的)。在一个相关的方面中，本发明提供了治疗或预防神经疾病的方法，其中所述神经疾病选自抑郁症，阿尔兹海默症，亨廷顿病，帕金森症，肌萎缩侧索硬化症，路易体痴呆，或额颞叶痴呆，具体而言选自抑郁症，阿尔兹海默症，亨廷顿病，帕金森症，或路易体痴呆，包括向需要这种治疗或预防的患者(优选人)给予足以治疗或预防这种神经疾病的量的式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(如以上定义或如在本文中更详细描述的实施方式中定义的)。在优选的实施方式中，所述方法包括给予足以治疗或预防所述神经疾病的治疗有效量的式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物。在一个优选的方面中，式I，Ia，Ia-1，Ib或Ic化合物的治疗有效量是足以抑制LSD1的量。在另一优选的方面中，治疗有效量是足以调节组蛋白甲基化水平的量。在另一优选的方面中，治疗有效量是足以调节组蛋白-3赖氨酸-4甲基化水平的量。在另一优选的方面中，治疗有效量是足以调节组蛋白-3赖氨酸-9甲基化水平的量。
在另一相关的方面中，本发明提供了用于治疗或预防神经疾病(例如，神经退行性疾病)的式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(如以上或本文中更详细地描述的实施方式中定义的)。在一个实施方式中，所述神经疾病选自抑郁症，阿尔兹海默症，亨廷顿病，帕金森症，肌萎缩侧索硬化症，路易体痴呆和额颞叶痴呆，具体而言是选自抑郁症，阿尔兹海默症，亨廷顿病，帕金森症和路易体痴呆。在优选的实施方式中，给予了足以治疗或预防所述神经疾病的治疗有效量的式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物。在一个优选的方面中，式I，Ia，Ia-1，Ib或Ic化合物的治疗有效量是足以抑制LSD1的量。在另一优选的方面中，治疗有效量是足以调节组蛋白甲基化水平的量。在另一优选的方面中，治疗有效量是足以调节组蛋白-3赖氨酸-4甲基化水平的量。在另一优选的方面中，治疗有效量是足以调节组蛋白-3赖氨酸-9甲基化水平的量。
在另一方面中，本发明提供了治疗或预防病毒感染的方法，包括向需要它们的患者(优选人类)给予足以治疗或预防所述病毒感染的量的式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(如以上或本文中更详细地描述的实施方式中定义的)。在一个相关的方面中，本发明还提供了用于治疗或预防病毒感染的式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(如以上或本文中更详细地描述的实施方式中定义的)。在一个具体实施方式中，所述病毒感染是疱疹病毒感染。在一个更具体的实施方式中，所述疱疹病毒感染是由选自HSV-1，HSV-2和爱泼斯坦-巴尔病毒的疱疹病毒所致和/或与其相关。在另一实施方式中，所述病毒感染是由HIV所致和/或与其相关。在另一实施方式中，所述病毒感染是由嗜肝DNA病毒(即，嗜肝DNA病毒科的病毒)，具体而言是乙型肝炎病毒(HBV)所致和/或与其相关。在另一实施方式中，所述病毒感染是由黄病毒(即，黄病毒科的病毒)，具体而言是丙型肝炎病毒(HCV)，黄热病病毒，西尼罗河病毒，登革热病毒或日本脑炎病毒，并且更优选HCV所致和/或与其相关。在甚至更具体的实施方式中，本发明提供了治疗或预防潜伏期后病毒再活化的方法，所述方法包括向个体(优选人类)给予式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(如以上或本文中更详细地描述的实施方式中定义的)。因此，本发明还提供了用于治疗或预防潜伏期后病毒再活化的式I，Ia，Ia-1，Ib或Ic的化合物(如以上或本文中更详细地描述的实施方式中定义的)。在一个具体实施方式中，所述再活化的病毒是疱疹病毒。在一个更具体的实施方式中，所述再活化的疱疹病毒选自HSV-1，HSV-2和爱泼斯坦-巴尔病毒。在甚至更具体的实施方式中，所述再活化的病毒是HSV。在进一步的具体实施方式中，所述再活化的病毒是HIV。
在又另一方面中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(如以上或本文中更详细地描述的实施方式中定义的)用于制造治疗或预防癌症的药物的用途。在优选的实施方式中，所述癌症选自乳腺癌，肺癌，***癌，结肠直肠癌，脑癌，皮肤癌，血癌(例如，白血病，包括，例如，急性髓性白血病(AML)，慢性髓性白血病(CML)，慢性嗜中性粒细胞性白血病，慢性嗜酸性粒细胞性白血病，慢性淋巴细胞性白血病(CLL)，急性淋巴母细胞性白血病(ALL)，或毛细胞性白血病)，淋巴瘤和骨髓瘤。
在又另一方面中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(如以上或本文中更详细地描述的实施方式中定义的)用于制造治疗或预防神经疾病(例如，神经退行性疾病)的药物的用途。在优选的实施方式中，所述神经疾病选自抑郁症，阿尔兹海默症，亨廷顿病，帕金森症，肌萎缩侧索硬化症，路易体痴呆，或额颞叶痴呆，具体而言选自抑郁症，阿尔兹海默症，亨廷顿病，帕金森症和路易体痴呆。
在又另一方面中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(如以上或本文中更详细地描述的实施方式中定义的)用于制造治疗或预防病毒感染的药物的用途。在优选的实施方式中，所述病毒感染是疱疹病毒感染(例如，由选自HSV-1，HSV-2和爱泼斯坦-巴尔病毒的疱疹病毒所致和/或与其相关的疱疹病毒感染)或由HIV所致和/或与其相关的病毒感染。在另一优选的实施方式中，所述病毒感染是由嗜肝DNA病毒，具体而言是乙型肝炎病毒(HBV)所致和/或与其相关。在另一实施方式中，所述病毒感染是由黄病毒，具体而言是丙型肝炎病毒(HCV)，黄热病病毒，西尼罗河病毒，登革热病毒或日本脑炎病毒，且更优选HCV所致和/或与其相关。
在又另一方面中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(如以上或本文中更详细地描述的实施方式中定义的)用于制造治疗或预防潜伏期后病毒再活化的药物的用途。在优选的实施方式中，所述再活化的病毒是疱疹病毒(例如，HSV-1，HSV-2，或爱泼斯坦-巴尔病毒)，HSV，或HIV。
在又另一方面中，本发明提供了识别作为LSD1选择性抑制剂的化合物的方法，所述方法包括选择或提供本文中定义的式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物，并确定所述化合物抑制LSD1和MAO-A和/或MAO-B的能力，其中抑制LSD1的程度大于MAO-A和/或MAO-B的化合物被识别为LSD1选择性抑制剂。作为LSD1抑制剂的这个方面的化合物能够用于治疗疾病，具体而言是人类疾病。
在另一方面中，本发明提供了制备式I化合物，或其盐的方法，包括在还原剂存在下将式II的化合物
Figure BDA0001326586920000131
其中A，B，Rw，Rx，Ry，Rz具有以上关于式I化合物公开的含义，与式IIIa，IIIb或IIIc的化合物
Figure BDA0001326586920000141
其中D具有以上关于式I化合物公开的含义，并且其中任何可以存在于D中的氨基基团可选地用保护基团进行保护，
进行反应，接着除去可能存在的任何保护基团。所述还原剂可以是，例如，硼氢化物，如硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠。
除非另有定义，在本文中所使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。虽然类似或等同于本文描述那些的方法和材料能够用于实践或测试本发明，但是以下还要描述合适的方法和材料。在发生冲突的情况下，以本说明书，包括定义为准。另外，所述材料，方法和实例仅是说明性的，并不旨在进行限制。
本发明的其他特征和优点将由以下的具体实施方式，以及权利要求书，变得清楚。
具体实施方式
本发明涉及识别化合物及其在治疗和预防疾病中的用途。本发明提供了式I，la，Ia-1，Ib和Ic的化合物，包含式I，Ia，Ia-1，Ib或Ic的化合物和药用载体的药物组合物，及其用于治疗疾病的用途。式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物的一种用途是用于治疗癌症。
本发明提供了式I化合物并且，具体而言，涉及用作药物的式I化合物。
Figure BDA0001326586920000142
在式I化合物中，每个Rw，Rx，Ry和Rz独立地选自氢，卤素和C1-4烷基。在一个实施方式中，每个Rw，Rx，Ry和Rz独立地选自氢，氟和C1-4烷基，优选选自氢，氟和甲基。在另一实施方式中，每个Rw，Rx，Ry和Rz独立地选自氢和氟。在另一实施方式中，Rw是氟而每个Rx，Ry和Rz独立地选自氢，卤素和C1-4烷基；优选Rw是氟而每个Rx，Ry和Rz是氢。在另一实施方式中，Rz是氟而每个Rw，Rx和Ry独立地选自氢，卤素和C1-4烷基；优选Rz是氟而每个Rw，Rx和Ry是氢。在另一实施方式中，Rw和Rz是氟而每个Rx和Ry独立地选自氢，卤素和C1-4烷基；优选Rw和Rz是氟而每个Rx和Ry是氢。在优选的实施方式中，Rw选自氢，卤素和C1-4烷基，优选选自氢，氟和甲基，而每个Rx，Ry和Rz是氢。在更优选的实施方式中，每个Rw，Rx，Ry和Rz是氢。其中每个Rw，Rx，Ry和Rz都是氢的式I化合物是式Ia的化合物，其能够描述如下：
Figure BDA0001326586920000151
在另一实施方式中，在式I化合物中每个Rw，Rx，Ry和Rz独立地选自氢，卤素和C1-4烷基，条件是Rw，Rx，Ry和Rz至少一个不是氢，这是式Ib的化合物。在更优选的实施方式中，Rw选自卤素和C1-4烷基，优选氟和甲基，而每个Rx，Ry和Rz是氢。其中Rw选自卤素和C1-4烷基，优选氟和甲基，而每个Rx，Ry和Rz是氢的式I化合物是式Ic的化合物。优选在式Ic的化合物中Rw是甲基。
本发明还涉及如以上定义的式Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物，具体而言涉及用作药物的式Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物。
在式I，Ia，Ia-1，Ib或Ic的化合物中，所述基团A是芳基或杂芳基，其中所述芳基或所述杂芳基可选地用一个或多个R1取代。在一个实施方式中，A是可选地用一个或多个R1取代的芳基(优选苯基或萘基)。在一个具体实施方式中，A是可选地用一个或多个R1取代的苯基。在另一具体实施方式中，A是可选地用一个或多个R1取代的萘基(优选2-萘基)。在另一实施方式中，A是可选地用一个或多个R1取代的杂芳基。在一个更具体的实施方式中，A是可选地用一个或多个R1取代的单环杂芳基。在优选的实施方式中，A是苯基，萘基或单环杂芳基，其中所述苯基，所述萘基或所述单环杂芳基可选地用一个或多个R1取代。优选，A是单环芳基(即，苯基)或单环杂芳基，其中所述单环芳基或所述单环杂芳基可选地用一个或多个R1取代。更优选A是苯基，吡啶基，苯硫基，吡咯基，呋喃基，或噻唑基，其中A(即，所述苯基，所述吡啶基，所述苯硫基，所述吡咯基，所述呋喃基，或所述噻唑基)可选地用一个或多个R1取代。更加优选A是苯基，吡啶基或噻唑基，其中A可选地用一个或多个R1取代。甚至更优选A是苯基，3-吡啶基或5-噻唑基，如以下所示：
Figure BDA0001326586920000161
其中A可选地用一个或多个R1取代。在一个实施方式中，A是苯基或吡啶基，优选苯基或3-吡啶基。在另一实施方式中，A是苯基。在另一实施方式中，A是吡啶基，优选3-吡啶基。在另一实施方式中，A是噻唑基，优选5-噻唑基。在一个实施方式中，A具有0，1或2个取代基R1。在进一步的实施方式中，A具有0或1个取代基R1。在进一步的实施方式中，A具有0个取代基R1。在进一步的实施方式中，A具有1或2个取代基R1。在进一步的实施方式中，A具有1个取代基R1。在前述实施方式中，其中A具有0，1或2个取代基R1，定义了取代基R1的总数，包括B可以是R1的可能性。因此，如果A具有0个取代基R1，则B不是R1。
在式I，Ia，Ia-1，Ib或Ic的化合物中，B是氢，R1或-L1-E。在一个实施方式中，B是-L1-E。在另一实施方式中，B是氢或R1。在进一步的实施方式中，B是氢。在另一实施方式中，B是R1。
在式I，Ia，Ia-1，Ib或Ic的化合物，E是芳基或杂芳基，其中所述芳基或所述杂芳基可选地用一个或多个R2取代。在一个实施方式中，E是可选地用一个或多个R2取代的芳基基团(例如，苯基，萘基或蒽基)。在另一实施方式中，E是可选地用一个或多个R2取代的杂芳基基团(例如，吡啶基，苯硫基，吡咯基，呋喃基，噻唑基，噁唑基，异噁唑基，噁二唑基，噻二唑基，三嗪基，哒嗪基，吡嗪基，嘧啶基，喹啉基，吲哚基，吡唑基，吲唑基，咪唑基或苯并咪唑基)。在另一实施方式中，E是吡啶基，苯硫基，吡咯基，呋喃基，噻唑基，噁唑基，异噁唑基，噁二唑基，噻二唑基，三嗪基，哒嗪基，吡嗪基，嘧啶基，喹啉基，吲哚基，吲唑基，咪唑基或苯并咪唑基，其中所述吡啶基，所述苯硫基，所述吡咯基，所述呋喃基，所述噻唑基，所述噁唑基，所述异噁唑基，所述噁二唑基，所述噻二唑基，所述三嗪基，所述哒嗪基，所述吡嗪基，所述嘧啶基，所述喹啉基，所述吲哚基，所述吲唑基，所述咪唑基或所述苯并咪唑基可选地用一个或多个R2取代。优选，E是单环芳基(即，苯基)或单环杂芳基，其中所述单环芳基或所述单环杂芳基可选地用一个或多个R2取代。在一个优选的实施方式中，E是苯基或吡啶基，其中所述苯基或所述吡啶基可选地用一个或多个R2取代。在一个实施方式中，E具有0，1，2或3个取代基R2。在另一实施方式中，E具有0，1或2个取代基R2。在另一实施方式中，E具有0或1个取代基R2。在另一实施方式中，E具有0个取代基R2。在另一实施方式中，E具有1个取代基R2。优选，E是可选地用一个或多个R2取代的苯基。在一个实施方式中，E是可选地用1，2或3个R2取代的苯基。在另一实施方式中，E是可选地用一个或两个R2取代的苯基。在进一步的实施方式中，E是可选地用一个R2取代的苯基。在另一实施方式中，E是苯基。在另一实施方式中，E是用一个，两个或三个，优选一个或两个，R2取代的苯基。在另一优选的实施方式中，E是杂芳基，优选单环杂芳基，可选地用一个或多个(优选1，2或3个)R2取代。在一个实施方式中，E是杂芳基，优选单环杂芳基。在另一实施方式中，E是用1，2或3个，优选1个或2个，R2取代的杂芳基(优选单环杂芳基)。
在式I，Ia，Ia-1，Ib或Ic的化合物中，L1是键，-O-，-NH-，-N(C1-4烷基)-，亚烷基或杂C1-4亚烷基。优选所述杂C1-4亚烷基是-(CH2)X-NH-，或-(CH2)x-O-，其中x为1，2，3或4；更加优选，所述-(CH2)X-H-或-(CH2)x-O-基团分别通过所述N或O原子连接至环A，以及通过所述-(CH2)X-基团连接至环E。更优选，所述杂C1-4亚烷基是-CH2-NH-或-CH2-O-，其中所述-CH2-NH-和-CH2-O-基团分别通过所述N或O原子连接至环A，以及通过所述-CH2-基团连接至环E。
在一个实施方式中，L1是键，-O-，-NH-，-N(C1-4烷基)-，-CH2-，-CH2-CH2-，-CH2-NH-，或-CH2-O-。在另一实施方式中，L1是键，-O-，-NH-，-N(C1-4烷基)-，-CH2-NH-，或-CH2-O-。在另一实施方式中，L1是键，-O-，-NH-，-CH2-NH-，或-CH2-O-。在另一实施方式中，L1是键，-O-，-NH-，或-CH2-NH-。在另一实施方式中，L1是键或-CH2-O-。在另一实施方式中，L1是-NH-或-CH2-NH-。在进一步的实施方式中，L1是键，在另一实施方式中，L1是-O-，-NH-，-N(C1-4烷基)-，C1-4亚烷基或杂C1-4亚烷基；优选，L1是-O-，-NH-，-N(C1-4烷基)-，-CH2-，CH2-CH2-，-CH2-NH-，或-CH2-O-；更优选L1是-O-，-NH-，-N(C1-4烷基)-，-CH2-NH-，或-CH2-O-；甚至更优选L1-O-，-NH-，-CH2-NH-，或-CH2-O-；并且具体而言优选L1是-CH2-O-。在另一实施方式中，L1是-O-，-NH-，-N(C1-4烷基)-，C1-4亚烷基，-(CH2)x-NH-，-SO2NH-或-SO2N(CH3)-，其中x为1，2，3或4；优选L1是-O-，-NH-，-N(C1-4烷基)-，C1-4亚烷基，或-CH2-NH-，且更优选L1是-O-，-NH-或-CH2-NH-。优选在所有这些实施方式中所述-(CH2)x-NH-，-CH2-NH-或-CH2-O-基团分别通过所述N或O原子连接至环A，以及通过所述-CH2-基团连接至环E。
在一个实施方式中，B是-L1-E；E是芳基或杂芳基，其中所述芳基或所述杂芳基可选地用一个或多个R2取代；以及L1是键，-O-，-NH-，-CH2-NH-，或-CH2-O，其中所述基团-CH2-NH-和-CH2-O-分别通过所述N或O原子连接至环A，以及通过所述-CH2-基团连接至环E。在另一实施方式中，B是-L1-E；E是苯基，吡啶基，苯硫基，吡咯基，呋喃基，噻唑基，噁唑基，异噁唑基，噁二唑基，噻二唑基，三嗪基，哒嗪基，吡嗪基，嘧啶基，喹啉基，吲哚基，吲唑基，咪唑基或苯并咪唑基，其中所述苯基，所述吡啶基，所述苯硫基，所述吡咯基，所述呋喃基，所述噻唑基，所述噁唑基，所述异噁唑基，所述噁二唑基，所述噻二唑基，所述三嗪基，所述哒嗪基，所述吡嗪基，所述嘧啶基，所述喹啉基，所述吲哚基，所述吲唑基，所述咪唑基或所述苯并咪唑基可选地用一个或多个R2取代；以及L1是键，-O-，-NH-，-CH2-NH-，或-CH2-O-，其中所述基团-CH2-NH-和-CH2-O-分别通过所述N或O原子连接至环A，以及通过所述-CH2-基团连接至环E。在另一实施方式中，B是-L1-E；E是可选地用一个或多个R2取代的苯基；以及L1是键，-O-，-NH-，-CH2-NH-，或-CH2-O-，其中所述基团-CH2-NH-和-CH2-O-分别通过所述N或O原子连接至环A，以及通过所述-CH2-基团连接至环E。在另一实施方式中，B是-L1-E；E是芳基或杂芳基，其中所述芳基或所述杂芳基可选地用一个或多个R2取代；以及L1是键或-CH2-O-，其中所述基团-CH2-O-通过所述O原子连接至环A以及通过所述-CH2-基团连接至环E。在另一实施方式中，B是-L1-E；E是可选地用一个或多个R2取代的苯基；以及L1是键或-CH2-O-，其中所述基团-CH2-O-通过所述O原子连接至环A以及通过所述-CH2-基团连接至环E。在另一实施方式中，B是-L1-E；E是芳基或杂芳基，其中所述芳基或所述杂芳基可选地用一个或多个R2取代；以及L1是键。在另一实施方式中，B是-L1-E；E是芳基，吡啶基，苯硫基，吡咯基，呋喃基，噻唑基，噁唑基，异噁唑基，噁二唑基，噻二唑基，三嗪基，哒嗪基，吡嗪基，嘧啶基，喹啉基，吲哚基，吲唑基，咪唑基或苯并咪唑基，其中所述芳基，所述吡啶基，所述苯硫基，所述吡咯基，所述呋喃基，所述噻唑基，所述噁唑基，所述异噁唑基，所述噁二唑基，所述噻二唑基，所述三嗪基，所述哒嗪基，所述吡嗪基，所述嘧啶基，所述喹啉基，所述吲哚基，所述吲唑基，所述咪唑基或所述苯并咪唑基可选地用一个或多个R2取代；以及L1是键。在另一实施方式中，B是-L1-E；E是芳基，其中所述芳基可选地用一个或多个R2取代；以及L1是键。在另一实施方式中，B是-L1-E；E是可选地用一个或多个R2取代的苯基；以及L1是键。在另一实施方式中，B是-L1-E；E是可选地用一个或多个R2取代的吡啶基；以及L1是键。在另一实施方式中，B是-L1-E；E是芳基或杂芳基；以及L1是键。在另一实施方式中，B是-L1-E；E是芳基或杂芳基，其中所述芳基或所述杂芳基可选地用一个或多个R2取代；以及L1是-CH2-O-，其中所述基团-CH2-O-通过所述O原子连接至环A以及通过所述-CH2-基团连接至环E。在另一实施方式中，B是-L1-E；E是杂芳基(优选单环杂芳基，更优选吡啶基)，其中所述杂芳基可选地用一个或多个R2取代；以及L1是-CH2-O-，其中所述基团-CH2-O-通过所述O原子连接至环A以及通过所述-CH2-基团连接至环E。在另一实施方式中，B是-L1-E；E是可选地用一个或多个R2取代的苯基；以及L1是-CH2-O-，其中所述基团-CH2-O-通过所述O原子连接至环A以及通过所述-CH2-基团连接至环E。在另一实施方式中，B是-L1-E；E是芳基或杂芳基，其中所述芳基或所述杂芳基可选地用一个或多个R2取代；以及L1是-O-，-NH-，-N(C1-4烷基)-，C1-4亚烷基，-(CH2)X-NH-，-SO2NH-或-SO2N(CH3)-，其中x为1，2，3或4，优选L1是-O-，-NH-，-N(C1-4烷基)-，C1-4亚烷基，或-CH2-NH-，且更优选L1是-O-，-NH-或-CH2-NH-，其中所述基团-CH2-NH-通过所述N原子连接至环A以及通过所述-CH2-基团连接至环E。在另一实施方式中，B是-L1-E；E是芳基或杂芳基，其中所述芳基或所述杂芳基可选地用一个或多个R2取代；以及L1是-NH-或-CH2-NH-，其中所述基团-CH2-NH-通过所述N原子连接至环A以及通过所述-CH2-基团连接至环E。
在式I，Ia，Ia-1，Ib或Ic的化合物中，每个R1独立地选自C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，环基，氨基，酰胺基，羟基，硝基，卤素，卤代C1-8烷基，卤代C1-8烷氧基，氰基，亚磺酰基，磺酰基，磺酰胺，C1-8烷氧基，酰基，羧基，O-羧基，C-羧基，氨基甲酸酯和脲。当存在多于一个R1作为环A上的取代基时，它们可以是相同或不同的。在一个实施方式中，每个R1独立地选自C1-8烷基，环基，氨基，酰胺基，羟基，卤素，卤代C1-8烷基，卤代C1-8烷氧基，氰基，磺酰胺，C1-8烷氧基，酰基，羧基，氨基甲酸酯和脲。在另一实施方式中，每个R1独立地选自C1-8烷基，氨基，酰胺基，羟基，卤素，卤代C1-8烷基，卤代C1-8烷氧基，氰基，磺酰胺，C1-8烷氧基，酰基，羧基，氨基甲酸酯和脲。在另一实施方式中，每个R1独立地选自C1-8烷基，氨基，酰胺基，卤素，卤代C1-8烷基，卤代C1-8烷氧基，氰基，磺酰胺，C1-8烷氧基，酰基，羧基，氨基甲酸酯和脲。在另一实施方式中，每个R1独立地选自卤素，C1-4烷基(例如，甲基)，卤代C1-4烷基(例如，三氟甲基)，C1-4烷氧基(例如，甲氧基)和C3-6环烷基(例如，环丙基)。在另一实施方式中，每个R1独立地选自卤素，C1-4烷基和C3-6环烷基。
在式I，Ia，Ia-1，Ib或Ic的化合物中，每个R2独立地选自C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，环基，氨基，酰胺基，羟基，硝基，卤素，卤代C1-8烷基，卤代C1-8烷氧基，氰基，亚磺酰基，磺酰基，磺酰胺，C1-8烷氧基，酰基，羧基，O-羧基，C-羧基，氨基甲酸酯和脲。当存在多于一个R2作为环E上的取代基时，它们可以是相同或不同的。在一个实施方式中，每个R2独立地选自C1-8烷基，环基，羟基，卤素，卤代C1-8烷基，卤代C1-8烷氧基，氰基，磺酰胺和C1-8烷氧基。在另一实施方式中，每个R2独立地选自C1-8烷基，环基，羟基，卤素，卤代C1-8烷基，卤代C1-8烷氧基，氰基，N-亚磺酰氨基和C1-8烷氧基。在另一实施方式中，每个R2独立地选自羟基，卤素(例如，氟或氯)，卤代C1-8烷基(例如，三氟甲基)和磺酰胺(优选N-亚磺酰氨基)。在另一实施方式中，每个R2独立地选自羟基，卤素，卤代C1-8烷基和N-亚磺酰氨基。在另一实施方式中，每个R2独立地选自羟基，卤素，卤代C1-8烷基和-NR'SO2R(其中R和R'如本文中以下定义；优选R'是H而R是C1-8烷基(例如，甲基，乙基或异丙基)或R'是H而R是可选取代的苯基)。在另一实施方式中，每个R2独立地选自羟基，卤素和卤代C1-8烷基。在另一实施方式中，每个R2独立地选自羟基，卤素和卤代C1-4烷基。在另一实施方式中，每个R2独立地选自羟基，氯，氟或三氟甲基。在进一步的实施方式中，环E用一个R2取代而所述R2是N-亚磺酰氨基，即-NR'SO2R(其中R和R'如本文中以下定义；优选R'是H而R是C1-8烷基(例如，甲基，乙基或异丙基)或R'是H而R是可选取代的苯基)。
在式I，Ia，Ia-1，Ib或Ic的化合物中，L2和D具有以下的含义：
L2是键而D是选自以下的环基团：
(i)含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的3-至7-元单环饱和杂环，和
(ii)含有至少一个饱和杂环的7-至15-元多环***，其中所述多环***包含1～4个独立地选自N、O和S的杂原子，
其中所述环基团(i)或(ii)通过环C原子连接至式I(即，分别是式I，Ia，Ia-1，Ib或Ic)化合物的剩余部分，
其中所述环基团(i)或(ii)中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，
其中所述环基团(i)或(ii)中的一个或多个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，以及
其中所述环基团(i)或(ii)可选地用一个或多个R3取代；
或L2是C1-4亚烷基而D是选自以下的环基团：
(iii)含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的3-至7-元单环饱和杂环，以及
(iv)含有至少一个杂环的7-至15-元多环饱和环***，其中所述多环饱和环***包含1～4个独立地选自N、O和S的杂原子，
其中所述环基团(iii)或(iv)通过环C原子连接至式I化合物(即，分别是式I，Ia，Ia-1，Ib或Ic的化合物)的剩余部分，
其中所述环基团(iii)或(iv)中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，
其中所述环基团(iii)或(iv)中的一个或多个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，以及
其中所述环基团(iii)或(iv)可选地用一个或多个R3取代；
在一个实施方式中，L2是键而D是选自以下的环基团：
(i)含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的3-至7-元单环饱和杂环，和
(ii)含有至少一个饱和杂环的7-至15-元多环***，其中所述多环***包含1～4个独立地选自N、O和S的杂原子，
其中所述环基团(i)或(ii)通过环C原子连接至式I，Ia，Ia-1，Ib或Ic的化合物的剩余部分，
其中所述环基团(i)或(ii)中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，其中所述环基团(i)或(ii)中的一个或多个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，以及
其中所述环基团(i)或(ii)可选地用一个或多个R3取代。
因此D可以是单环(基团i)或多环(基团ii)。如本文中所用的“多环***”是指含2个或更多个环，优选含2个(即双环)或3个(即，三环)环的环***，这些环可以是稠合环，桥接环或螺环，或它们的任何组合。因此，三环包括例如三个稠合环，或两个环稠合在一起，其中之一是螺双环。如本文中所用的稠合环是指两个环通过两环共用的两个相邻环原子彼此连接。如本文中所用的桥环是指环含有将所述环的任何两个非相邻碳原子或氮原子连接在一起的连接基基团-(C(Ra)2)P-，其中p为1或2而每个Ra独立地是氢或C1-4烷基。如本文中所用的螺环是指经由两个环共用的单个碳原子连接在一起的两个环。
环D在环基团(i)的情况下能够含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子或在环基团(ii)的情况下能够含有1～4个独立地选自N、O和S的杂原子。在一个实施方式中，D在环基团(i)的情况下含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子或在环基团(ii)的情况下含有1～4个独立地选自N、O和S的杂原子，其中环D含有至少一个N原子。在另一实施方式中，环基团(i)含有1个选自N、O和S的杂原子。在另一实施方式中，环基团(i)含有1个N原子。在另一实施方式中，环基团(ii)含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子。在另一实施方式中，环基团(ii)含有1或2个N原子。
如以上定义的环基团(ii)是指7-至15-元多环***，其含有至少一个饱和杂环。因此构成环基团(ii)的部分的一个环必须是饱和杂环，而其他环可以是饱和的，部分饱和的或芳族碳环或杂环。应当理解的是，在所述多环环基团(ii)中，稠合至芳环的饱和杂环仍然被视为饱和杂环，即使两个环共用的两个相邻环原子(即，共用于饱和杂环和芳环)由双键连接。因此，所述环基团(ii)也可以是，例如，稠合至芳族碳环或杂环的饱和杂环。在一个实施方式中，环基团(ii)是饱和多环***，即构成环基团(ii)的所有环都是饱和的。
D(即基团(i)或(ii))通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分。在环基团(ii)的情况下，将D连接至式I化合物的剩余部分的C原子可以在任何环中，因此可以处于饱和杂环中或构成环基团(ii)的部分的任何其他环中。
D，即环基团(i)或(ii)，可以可选地用一个或多个R3取代，所述R3可以是相同或不同的并可以置于环基团(i)或环基团(ii)任何环的任何可用碳原子或氮原子上。在一个实施方式中，所述取代基R3，如果存在，置于环C原子上。在另一实施方式中，D并未用任何R3取代。
在一个实施方式中，L2是键而D是选自以下的环基团：
(i)含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的3-至7-元单环饱和杂环，和
(ii)含有至少一个饱和杂环的7-至15-元饱和多环***，其中所述多环***包含1～4个独立地选自N、O和S的杂原子，
其中所述环基团(i)或(ii)通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分(即，分别是式I，Ia，Ia-1，Ib或Ic化合物的剩余部分)，
其中所述环基团(i)或(ii)中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，
其中所述环基团(i)或(ii)中的一个或多个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，以及
其中所述环基团(i)或(ii)可选地用一个或多个R3取代。
在另一实施方式中，L2是键而D是选自以下的环基团：
(i)含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的3-至7-元单环饱和杂环，和
(ii)含有至少一个饱和杂环的7-至15-元多环***，其中所述多环***包含1～4个独立地选自N、O和S的杂原子，
其中所述环基团(i)或(ii)含有至少一个N原子，
其中所述环基团(i)或(ii)通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中所述环基团(i)或(ii)中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，
其中所述环基团(i)或(ii)中的一个或多个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，以及
其中所述环基团(i)或(ii)可选地用一个或多个R3取代。
在另一实施方式中，L2是键而D是选自以下的环基团：
(i)含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的3-至7-元单环饱和杂环，和
(ii)含有至少一个饱和杂环的7-至15-元多环***，其中所述多环***含有1～2个独立地选自N、O和S的杂原子，
其中所述环基团(i)或(ii)含有至少一个N原子，
其中所述环基团(i)或(ii)通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中所述环基团(i)或(ii)中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，
其中所述环基团(i)或(ii)中的一个或多个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，以及
其中所述环基团(i)或(ii)可选地用一个或多个R3取代，
在另一实施方式中，L2是键而D是选自以下的环基团：
(i)含1个或2个N原子的3-至7-元单环饱和杂环，和
(ii)含有至少一个饱和杂环的7-至15-元多环***，其中所述多环***含有1～2个N原子，
其中所述环基团(i)或(ii)通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中所述环基团(i)或(ii)中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，以及
其中所述环基团(i)或(ii)可选地用一个或多个R3取代。
在另一实施方式中，L2是键而D是选自以下的环基团：
(i)含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的3-至7-元单环饱和杂环，和
(ii)含有至少一个杂环的7-至15-元饱和多环***，其中所述多环***含有1～2个独立地选自N、O和S的杂原子，
其中所述环基团(i)或(ii)含有至少一个N原子，
其中所述环基团(i)或(ii)通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中所述环基团(i)或(ii)中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，
其中所述环基团(i)或(ii)中的一个或多个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，以及
其中所述环基团(i)或(ii)可选地用一个或多个R3取代。
在另一实施方式中，L2是键而D是选自以下的环基团：
(i)含1个或2个N原子的3-至7-元单环饱和杂环，和
(ii)含有至少一个杂环的7-至15-元饱和多环***，其中所述多环***含有1～2个N原子，
其中所述环基团(i)或(ii)通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中所述环基团(i)或(ii)中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，以及
其中所述环基团(i)或(ii)可选地用一个或多个R3取代，
在另一实施方式中，L2是键而D是选自以下的环基团：
(i)含1个N原子的3-至7-元单环饱和杂环，和
(ii)含有至少一个杂环的7-至15-元饱和多环***，其中所述多环***含有1个N原子，
其中所述环基团(i)或(ii)通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中所述环基团(i)或(ii)中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，以及
其中所述环基团(i)或(ii)可选地用一个或多个R3取代。
在另一实施方式中，L2是键而D是选自以下的环基团：
(i)含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的3-至7-元单环饱和杂环，和
(ii)含有至少一个饱和杂环的7-至15-元饱和多环***，其中所述多环***含有1～2个独立地选自N、O和S的杂原子，
其中所述环基团(i)或(ii)含有至少一个N原子，
其中所述环基团(i)或(ii)通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中所述环基团(i)或(ii)中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，其中所述环基团(i)或(ii)中的一个或多个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，以及
其中所述环基团(i)或(ii)可选地用一个或多个R3取代，其中所述取代基R3，如果存在，置于环基团(i)或(ii)的环C原子上。
在另一实施方式中，L2是键而D是含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的3-至7-元单环饱和杂环，
其中D通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中环D中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，
其中环D中的一个或多个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，以及
其中环D可选地用一个或多个R3取代。
在另一实施方式中，L2是键而D是含1或2个独立地选自O和S的杂原子的3-至7-元单环饱和杂环，
其中D通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中环D中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，
其中环D中的一个或多个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，以及
其中环D可选地用一个或多个R3取代。
在另一实施方式中，L2是键而D是含1个选自N、O和S的杂原子的3-至7-元单环饱和杂环，
其中D通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中环D中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，
其中环D中的一个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，以及
其中环D可选地用一个或多个R3取代。
在另一实施方式中，L2是键而D是含1个选自N、O和S的杂原子的6-元单环饱和杂环，
其中D通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中环D中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，
其中环D中的一个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，并且
其中环D可选地用一个或多个R3取代。
在另一实施方式中，L2是键而D是含1个N原子的3-至7-元单环饱和杂环，
其中D通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中环D中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，以及
其中环D可选地用一个或多个R3取代。
在另一实施方式中，L2是键而D是哌啶基，
其中D通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中环D中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，以及
其中环D可选地用一个或多个R3取代。
在另一实施方式中，L2是键而D是哌啶基，其中所述哌啶基通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，并且
其中所述哌啶基可选地用一个或多个R3取代，
在另一实施方式中，L2是键而D是哌啶基，其中所述哌啶基通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，并且
其中所述哌啶基可选地用一个或多个R3取代，其中所述取代基R3，如果存在，置于所述吡啶环的C原子上。
在另一实施方式中，L2是键而D是可选地用一个或多个R3取代的4-哌啶基。
在另一实施方式中，L2是键而D是可选地用一个或多个R3取代的4-哌啶基，其中所述取代基R3，如果存在，置于所述吡啶环的C原子上。
在一个具体实施方式中，L2是键而D是4-哌啶基。
在另一具体实施方式中，L2是键而D是下式的基团：
Figure BDA0001326586920000281
在另一实施方式中，L2是键而D是含有至少一个饱和杂环的7-至15-元多环***，其中所述多环***包含1～4个独立地选自N、O和S的杂原子，
其中D通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中D中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，
其中D中的一个或多个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，以及
其中D可选地用一个或多个R3取代。
在另一实施方式中，L2是键而D是含有至少一个杂环的7-至15-元饱和多环***，其中所述多环***包含1～4个独立地选自N、O和S的杂原子，
其中D通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中D中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，
其中D中的一个或多个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，以及
其中D可选地用一个或多个R3取代。
在优选的实施方式中，L2是键而D是含有至少一个杂环的7-至15-元饱和多环***，其中所述多环***含有1或2个N原子，
其中D通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中D中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，以及
其中D可选地用一个或多个R3取代。
在一个具体实施方式中，L2是键而D是选自式(a)、(b)、(c)和(d)的组的7-至15-元饱和多环***
Figure BDA0001326586920000291
其中D可选地用取代一个或多个R3。所述取代基R3，如果存在，能够置于任何可用的位置，包括在所述N原子上。
在另一具体实施方式中，L2是键而D是选自式(a)，(b)和(c)的组的7-至15-元饱和多环***
Figure BDA0001326586920000301
其中D可选地用一个或多个R3取代。所述取代基R3，如果存在，能够置于任何可用的位置，包括在所述N原子上。
在进一步的实施方式中，L2是C1-4亚烷基(优选直链C1-4亚烷基，更优选-CH2-或-CH2CH2-)而D是选自以下的环基团：
(iii)含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的3-至7-元单环饱和杂环，和
(iv)含有至少一个杂环的7-至15-元多环饱和环***，其中所述多环饱和环***包含1～4个独立地选自N、O和S的杂原子，
其中所述环基团(iii)或(iv)通过环C原子连接至式I，Ia，Ia-1，Ib或Ic化合物的剩余部分，
其中所述环基团(iii)或(iv)中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，
其中所述环基团(iii)或(iv)中的一个或多个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，以及
其中所述环基团(iii)或(iv)可选地用一个或多个R3取代。
因此D可以是单环饱和环(基团iii)或多环饱和环(基团iv)。如本文中所用的“多环饱和环***”是指含2个或更多个饱和环，优选含2个(即双环)或3个(即，三环)饱和环的环***，这些环可以是稠合环，桥接环或螺环，或它们的任何组合。因此，三环包括例如三个稠合环，或两个环稠合在一起，其中之一是螺双环。如本文中所用的稠合环是指两个环通过两环共用的两个相邻环原子相互连接。如本文中所用的桥环是指环含有将所述环的任何两个非相邻碳原子或氮原子连接至一起的连接基基团-(C(Ra)2)P-，其中p为1或2且每个Ra独立地是氢或C1-4烷基。如本文中所用的螺环是指经由两个环共用的单个碳原子连接至一起的两个环。
环D在环基团(iii)的情况下可以包含1个或2个独立地选自N、O和S的杂原子或在环基团(iv)的情况下包含1～4个独立地选自N、O和S的杂原子。在一个实施方式中，D在环基团(iii)的情况下含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子或在环基团(iv)的情况下包含1～4个独立地选自N、O和S的杂原子，其中环D含有至少1个N原子。在另一实施方式中，环基团(iii)含有1个选自N、O和S的杂原子。在另一实施方式中，环基团(iv)含有1个N原子。在另一实施方式中，环基团(iii)含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子。在另一实施方式中，环基团(iv)含有1个或2个N原子。
如以上定义的环基团(iv)是指含有至少一个杂环的7-至15-元多环饱和环***。因此构成环基团(iv)的部分的一个环必须是饱和杂环，同时其他环可以是饱和碳环或杂环。
D(即，基团(iii)或(iv))通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分。在环基团(iv)的情况下，所述将D连接至式I化合物的剩余部分的C原子可以在任何环中，并且由此可以在饱和杂环或构成环基团(iv)的部分的任何其他(碳环或杂环)饱和环中。
D，即环基团(iii)或(iv)，可以可选地用一个或多个R3取代，所述R3可以是相同或不同的并可以置于环基团(iii)或环基团(iv)任何环的任何可用的碳或氮原子上。在一个实施方式中，所述取代基R3，如果存在，则处于环C原子上。在另一实施方式中，D未用任何R3取代。
在另一实施方式中，L2是C1-4亚烷基(优选直链C1-4亚烷基，更优选-CH2-或-CH2CH2-)而D是选自以下的环基团：
(iii)含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的3-至7-元单环饱和杂环，和
(iv)含有至少一个杂环的7-至15-元多环饱和环***，其中所述多环饱和环***包含1～4个独立地选自N、O和S的杂原子，
其中所述环基团(iii)或(iv)含有至少一个N原子，
其中所述环基团(iii)或(iv)通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分(即，分别是式I，Ia，Ia-1，Ib或Ic化合物的剩余部分)，
其中所述环基团(iii)或(iv)中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，
其中所述环基团(iii)或(iv)中的一个或多个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，以及
其中所述环基团(iii)或(iv)可选地用一个或多个R3取代。
在另一实施方式中，L2是C1-4亚烷基(优选直链C1-4亚烷基，更优选-CH2-或-CH2CH2-)而D是选自以下的环基团：
(iii)含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的3-至7-元单环饱和杂环，和
(iv)含有至少一个杂环的7-至15-元多环饱和环***，其中所述多环饱和环***含有1～2个独立地选自N、O和S的杂原子，
其中所述环基团(iii)或(iv)含有至少一个N原子，
其中所述环基团(iii)或(iv)通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中所述环基团(iii)或(iv)中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，
其中所述环基团(iii)或(iv)中的一个或多个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，以及
其中所述环基团(iii)或(iv)可选地用一个或多个R3取代。
在另一实施方式中，L2是C1-4亚烷基(优选直链C1-4亚烷基，更优选-CH2-或-CH2CH2-)而D是选自以下的环基团：
(iii)含1个或2个N原子的3-至7-元单环饱和杂环，和
(iv)含有至少一个杂环的7-至15-元多环饱和环***，其中所述多环饱和环***含有1～2个N原子，其中所述环基团(iii)或(iv)通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中所述环基团(iii)或(iv)中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，以及
其中所述环基团(iii)或(iv)可选地用一个或多个R3取代。
在另一实施方式中，L2是C1-4亚烷基(优选直链C1-4亚烷基，更优选-CH2-或-CH2CH2-)而D是选自以下的环基团：
(iii)含1个N原子的3-至7-元单环饱和杂环，和
(iv)含有至少一个杂环的7-至15-元多环饱和环***，其中所述多环饱和环***含有1个N原子，
其中所述环基团(iii)或(iv)通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中所述环基团(iii)或(iv)中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，以及
其中所述环基团(iii)或(iv)可选地用一个或多个R3取代。
在另一实施方式中，L2是C1-4亚烷基(优选直链C1-4亚烷基，更优选-CH2-或-CH2CH2-)而D是选自以下的环基团：
(iii)含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的3-至7-元单环饱和杂环，和
(iv)含有至少一个饱和杂环的7-至15-元饱和多环***，其中所述多环***含有1～2个独立地选自N、O和S的杂原子，
其中所述环基团(iii)或(iv)含有至少一个N原子，
其中所述环基团(iii)或(iv)通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中所述环基团(iii)或(iv)中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，
其中所述环基团(iii)或(iv)中的一个或多个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，以及
其中所述环基团(iii)或(iv)可选地用一个或多个R3取代，其中所述取代基R3，如果存在，置于环基团(i)或(ii)的环C原子上。
在另一实施方式中，L2是C1-4亚烷基(优选直链C1-4亚烷基，更优选-CH2-或-CH2CH2-)而D是含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的3-至7-元单环饱和杂环，
其中D通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中环D中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，
其中环D中的一个或多个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，以及
其中环D可选地用一个或多个R3取代。
在另一实施方式中，L2是C1-4亚烷基(优选直链C1-4亚烷基，更优选-CH2-或-CH2CH2-)而D是含1或2个独立地选自O和S的杂原子的3-至7-元单环饱和杂环，
其中D通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中环D中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，
其中环D中的一个或多个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，以及
其中环D可选地用一个或多个R3取代。
在另一实施方式中，L2是C1-4亚烷基(优选直链C1-4亚烷基，更优选-CH2-或-CH2CH2-)而D是含1个选自N、O和S的杂原子的3-至7-元单环饱和杂环，
其中D通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中环D中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，
其中环D中的一个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，以及
其中环D可选地用一个或多个R3取代。
在另一实施方式中，L2是C1-4亚烷基(优选直链C1-4亚烷基，更优选-CH2-或-CH2CH2-)而D是含1个选自N、O和S的杂原子的6-元单环饱和杂环，
其中D通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中环D中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，
其中环D中的一个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，以及
其中环D可选地用一个或多个R3取代。
在另一实施方式中，L2是C1-4亚烷基(优选直链C1-4亚烷基，更优选-CH2-或-CH2CH2-)而D是含1个N原子的3-至7-元单环饱和杂环，
其中D通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中环D中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，以及
其中环D可选地用一个或多个R3取代。
在另一实施方式中，L2是C1-4亚烷基(优选直链C1-4亚烷基，更优选-CH2-或-CH2CH2-)而D是哌啶基，
其中D通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中环D中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，以及
其中环D可选地用一个或多个R3取代。
在另一实施方式中，L2是C1-4亚烷基(优选直链C1-4亚烷基，更优选-CH2-或-CH2CH2-)而D是哌啶基，其中所述哌啶基通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，并且
其中所述哌啶基可选地用一个或多个R3取代。
在另一实施方式中，L2是C1-4亚烷基(优选直链C1-4亚烷基，更优选-CH2-或-CH2CH2-)而D是哌啶基，其中所述哌啶基通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，并且
其中所述哌啶基可选地用一个或多个R3取代，其中所述取代基R3，如果存在，置于所述吡啶环的C原子上。
在另一实施方式中，L2是C1-4亚烷基(优选直链C1-4亚烷基，更优选-CH2-或-CH2CH2-)而D是可选地用一个或多个R3取代的4-哌啶基。
在另一实施方式中，L2是C1-4亚烷基(优选直链C1-4亚烷基，更优选-CH2-或-CH2CH2-)而D是可选地用一个或多个R3取代的4-哌啶基，其中所述取代基R3，如果存在，置于所述哌啶环的C原子上。
在一个具体实施方式中，L2是C1-4亚烷基(优选直链C1-4亚烷基，更优选-CH2-或-CH2CH2-)而D是4-哌啶基。
在另一具体实施方式中，L2是C1-4亚烷基(优选直链C1-4亚烷基，更优选-CH2-或-CH2CH2-)而D是下式的基团：
Figure BDA0001326586920000361
在另一实施方式中，L2是C1-4亚烷基(优选直链C1-4亚烷基，更优选-CH2-或-CH2CH2-)而D是吖丁啶基，其中所述吖丁啶基通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，并且
其中所述吖丁啶基可选地用一个或多个R3取代。
在另一实施方式中，L2是C1-4亚烷基(优选直链C1-4亚烷基，更优选-CH2-或-CH2CH2-)而D是可选地用一个或多个R3取代的3-吖丁啶基。
在另一实施方式中，L2是C1-4亚烷基(优选直链C1-4亚烷基，更优选-CH2-或-CH2CH2-)而D是含有至少一个杂环的7-至15-元多环饱和环***，其中所述多环饱和环***包含1～4个独立地选自N、O和S的杂原子，
其中D通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中D中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，
其中D中的一个或多个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，以及
其中D可选地用一个或多个R3取代。
在另一实施方式中，L2是C1-4亚烷基(优选直链C1-4亚烷基，更优选-CH2-或-CH2CH2-)而D是含有至少一个杂环的7-至15-元饱和多环***，其中所述多环饱和环***含有1或2个N原子，
其中D通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中D中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，以及
其中D可选地用一个或多个R3取代。
在另一实施方式中，L2是C1-4亚烷基(优选直链C1-4亚烷基，更优选-CH2-或-CH2CH2-)而D是选自式(a)、(b)、(c)和(d)的组的7-至15-元饱和多环***
Figure BDA0001326586920000371
其中D可选地用一个或多个R3取代。所述取代基R3，如果存在，能够置于任何可用的位置上，包括在所述N原子上。
在另一实施方式中，L2是C1-4亚烷基(优选直链C1-4亚烷基，更优选-CH2-或-CH2CH2-)而D是选自式(a)，(b)和(c)的组的7-至15-元饱和多环***
Figure BDA0001326586920000372
其中D可选地用一个或多个R3取代。所述取代基R3，如果存在，能够置于任何可用的位置上，包括在所述N原子上。
在式I，Ia，Ia-1，Ib或Ic的化合物中，每个R3独立地选自C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，环基，氨基，酰胺基，羟基，硝基，卤素，卤代C1-8烷基，卤代C1-8烷氧基，氰基，亚磺酰基，磺酰基，磺酰胺，C1-8烷氧基，酰基，羧基，O-羧基，C-羧基，氨基甲酸酯和脲。在一个实施方式中，每个R3独立地选自C1-8烷基，氨基，酰胺基，羟基，硝基，卤素，卤代C1-8烷基，卤代C1-8烷氧基，氰基，磺酰基，磺酰胺，C1-8烷氧基，酰基，羧基，O-羧基，C-羧基，氨基甲酸酯和脲。在另一实施方式中，每个R3独立地选自C1-8烷基，卤素，C1-8烷氧基，羟基，氨基和酰胺基。
在另一实施方式中，每个R3独立地选自C1-4烷基，卤素，C1-4烷氧基，羟基，氨基和酰胺基.
式I，Ia，Ib或Ic的化合物中的所述环丙基部分的取代基-A-B和-NH-L2-D优选是反式构型。因此，在一个实施方式中，本发明提供了式I化合物(包括化合物Ia，Ib或Ic)，其中所述基团-A-B和-NH-L2-D是反式构型。在优选的实施方式中，本发明提供了式Ia的化合物，其中所述基团-A-B和-NH-L2-D是反式构型，其是式Ia-1的化合物：
Figure BDA0001326586920000381
其中式Ia-1的基团和变量，包括A，B，D，E，L1，L2，R1，R2和R3，如以上关于式I和Ia化合物以及对于上述式I和Ia的化合物在各个优选实施方式中的定义。对于式Ia-1化合物的上述化学表示并不是指所述环丙基环上的两个手性中心的绝对立体化学，而仅是指它们的相对立体化学(其是反式的)。因此式Ia-1的化合物涉及单个光学活性的反式异构体以及反式异构体的混合物。
在一个实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中每个Rw，Rx，Ry和Rz独立地选自氢，氟和C1-4烷基，优选氢，氟和甲基。
在另一实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中每个Rw，Rx，Ry和Rz独立地选自氢和氟。
在另一实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Rw是氟而每个Rx，Ry和Rz独立地选自氢，卤素和C1-4烷基；优选，Rw是氟而每个Rx，Ry和Rz是氢。
在另一实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Rz是氟而每个Rw，Rx和Ry独立地选自氢，卤素和C1-4烷基；优选，Rz是氟而每个Rw，Rx和Ry是氢。
在另一实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Rw和Rz是氟而每个Rx和Ry独立地选自氢，卤素和C1-4烷基；优选，Rw和Rz是氟而每个Rx和Ry是氢。
在优选的实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Rw选自氢，卤素和C1-4烷基，优选选自氢，氟和甲基，而每个Rx，Ry和Rz是氢。
在更优选的实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中每个Rw，Rx，Ry和Rz是氢，即式Ia的化合物：
Figure BDA0001326586920000391
在另一实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中每个Rw，Rx，Ry和Rz独立地选自氢，卤素和C1-4烷基，条件是至少一个不是氢，即式Ib的化合物。
在另一实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Rw选自卤素和C1-4烷基，优选选自氟和甲基，而每个Rx，Ry和Rz是氢，即式Ic的化合物。优选在式Ic的化合物中Rw是甲基。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib或Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中L2是键或直链C1-4亚烷基，优选L2是键或直链C1-2亚烷基。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib或Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中L2是键。
在另一实施方式中，本发明提供了一种式I，Ia，Ia-1，Ib或Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中L2是C1-4亚烷基，优选直链C1-4亚烷基，更优选直链C1-2亚烷基。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中L2是CH2。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中L2是CH2CH2。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
L2是键；而
D是选自以下的环基团：
(i)含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的3-至7-元单环饱和杂环，和
(ii)含有至少一个饱和杂环的7-至15-元多环***，其中所述多环***包含1～4个独立地选自N、O和S的杂原子，
其中所述环基团(i)或(ii)通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中所述环基团(i)或(ii)中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，
其中所述环基团(i)或(ii)中的一个或多个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，以及
其中所述环基团(i)或(ii)可选地用一个或多个R3取代。在一个更具体的实施方式中，所述取代基R3，如果存在，置于环基团(i)或(ii)的环C原子上。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib或Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
L2是键；而
D是选自以下的环基团：
(i)含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的3-至7-元单环饱和杂环，和
(ii)含有至少一个饱和杂环的7-至15-元多环***，其中所述多环***包含1～4个独立地选自N、O和S的杂原子，
其中所述环基团(i)或(ii)含有至少一个N原子，
其中所述环基团(i)或(ii)通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中所述环基团(i)或(ii)中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，
其中所述环基团(i)或(ii)中的一个或多个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，并且
其中所述环基团(i)或(ii)可选地用一个或多个R3取代。在一个更具体的实施方式中，所述取代基R3，如果存在，置于环基团(i)或(ii)的环C原子上。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib或Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
L2是键；而
D是选自以下的环基团：
(i)含1个或2个N原子的3-至7-元单环饱和杂环，和
(ii)含有至少一个饱和杂环的7-至15-元多环***，其中所述多环***含有1～2个N原子，
其中所述环基团(i)或(ii)通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中所述环基团(i)或(ii)中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，以及
其中所述环基团(i)或(ii)可选地用一个或多个R3取代。在一个更具体的实施方式中，所述取代基R3，如果存在，置于环基团(i)或(ii)的环C原子上。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
L2是键；而
D是选自以下的环基团：
(i)含1个或2个N原子的3-至7-元单环饱和杂环，和
(ii)含有至少一个饱和杂环的7-至15-元饱和多环***，其中所述多环***含有1～2个N原子，
其中所述环基团(i)或(ii)通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中所述环基团(i)或(ii)中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，以及
其中所述环基团(i)或(ii)可选地用一个或多个R3取代。在一个更具体的实施方式中，所述取代基R3，如果存在，置于环基团(i)或(ii)的环C原子上。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
L2是键；而
D是含1个或2个，优选1个，独立地选自N、O和S的杂原子的3-至7-元单环饱和杂环，
其中D通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中环D中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，
其中环D中的一个或多个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，以及
其中环D可选地用一个或多个R3取代。在一个更具体的实施方式中，所述取代基R3，如果存在，置于环D的环C原子上。在进一步具体的实施方式中，每个R3，如果存在，独立地选自C1-4烷基，卤素，C1-4烷氧基，羟基，氨基和酰胺基。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
L2是键；以及
D是含1个N原子的3-至7-元单环饱和杂环，
其中D通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中环D中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，以及
其中环D可选地用一个或多个R3取代。在一个更具体的实施方式中，所述取代基R3，如果存在，置于环D的环C原子上。在进一步具体的实施方式中，每个R3，如果存在，独立地选自C1-4烷基，卤素，C1-4烷氧基，羟基，氨基和酰胺基。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
L2是键；以及
D是哌啶基，优选4-哌啶基，其中所述哌啶基通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，并且
其中所述哌啶基可选地用一个或多个R3取代。在一个更具体的实施方式中，所述取代基R3，如果存在，置于环D的环C原子上。在进一步具体的实施方式中，每个R3，如果存在，独立地选自C1-4烷基，卤素，C1-4烷氧基，羟基，氨基和酰胺基。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
L2是键；以及
D是含有至少一个饱和杂环的7-至15-元多环***，其中所述多环***包含1～4个独立地选自N、O和S的杂原子，
其中D通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中D中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，
其中D中的一个或多个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，以及
其中D可选地用一个或多个R3取代。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
L2是键；以及
D是含有至少一个杂环的7-至15-元饱和多环***，其中所述多环***含有1或2个N原子，
其中D通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中D中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，以及
其中D可选地用一个或多个R3取代。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
L2是键；而
D是选自式(a)、(b)、(c)和(d)的组的7-至15-元饱和多环***
Figure BDA0001326586920000451
其中D可选地用一个或多个R3取代。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
L2是C1-4亚烷基，优选直链C1-4亚烷基，更优选直链C1-2亚烷基；而
D是选自以下的环基团：
(iii)含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的3-至7-元单环饱和杂环，和
(iv)含有至少一个杂环的7-至15-元多环饱和环***，其中所述多环饱和环***包含1～4个独立地选自N、O和S的杂原子，
其中所述环基团(iii)或(iv)含有至少一个N原子，
其中所述环基团(iii)或(iv)通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中所述环基团(iii)或(iv)中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，
其中所述环基团(iii)或(iv)中的一个或多个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，以及
其中所述环基团(iii)或(iv)可选地用一个或多个R3取代。在一个更具体的实施方式中，所述取代基R3，如果存在，置于环基团(iii)或(iv)的环C原子上。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
L2是C1-4亚烷基，优选直链C1-4亚烷基，更优选直链C1-2亚烷基；且
D是选自以下的环基团：
(iii)含1个或2个N原子的3-至7-元单环饱和杂环，和
(iv)含有至少一个杂环的7-至15-元多环饱和环***，其中所述多环饱和环***含有1～2个N原子，
其中所述环基团(iii)或(iv)通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中所述环基团(iii)或(iv)中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，以及
其中所述环基团(iii)或(iv)可选地用一个或多个R3取代。在一个更具体的实施方式中，所述取代基R3，如果存在，置于环基团(iii)或(iv)的环C原子上。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
L2是C1-4亚烷基，优选直链C1-4亚烷基，更优选直链C1-2亚烷基；以及
D是含1个或2个，优选1个，独立地选自N、O和S的杂原子的3-至7-元单环饱和杂环，
其中D通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中环D中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，
其中环D中的一个或多个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，以及
其中环D可选地用一个或多个R3取代。在一个更具体的实施方式中，所述取代基R3，如果存在，置于环D的环C原子上。在进一步具体的实施方式中，每个R3，如果存在，独立地选自C1-4烷基，卤素，C1-4烷氧基，羟基，氨基和酰胺基。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
L2是C1-4亚烷基，优选直链C1-4亚烷基，更优选直链C1-2亚烷基；以及
D是含1个N原子的3-至7-元单环饱和杂环，
其中D通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中环D中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，以及
其中环D可选地用一个或多个R3取代。在一个更具体的实施方式中，所述取代基R3，如果存在，置于环D的环C原子上。在进一步具体的实施方式中，每个R3，如果存在，独立地选自C1-4烷基，卤素，C1-4烷氧基，羟基，氨基和酰胺基。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
L2是C1-4亚烷基，优选直链C1-4亚烷基，更优选直链C1-2亚烷基；以及
D是哌啶基，优选4-哌啶基，其中所述哌啶基通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，并且
其中所述哌啶基可选地用一个或多个R3取代。在一个更具体的实施方式中，所述取代基R3，如果存在，置于环D的环C原子上。在进一步具体的实施方式中，每个R3，如果存在，独立地选自C1-4烷基，卤素，C1-4烷氧基，羟基，氨基和酰胺基。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
L2是CH2；以及
D是哌啶基，优选4-哌啶基，其中所述哌啶基通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，并且
其中所述哌啶基可选地用一个或多个R3取代。在一个更具体的实施方式中，所述取代基R3，如果存在，置于环D的环C原子上。在进一步具体的实施方式中，每个R3，如果存在，独立地选自C1-4烷基，卤素，C1-4烷氧基，羟基，氨基和酰胺基。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
L2是CH2CH2；以及
D是哌啶基，优选4-哌啶基，其中所述哌啶基通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，并且
其中所述哌啶基可选地用一个或多个R3取代。在一个更具体的实施方式中，所述取代基R3，如果存在，置于环D的环C原子上。在进一步具体的实施方式中，每个R3，如果存在，独立地选自C1-4烷基，卤素，C1-4烷氧基，羟基，氨基和酰胺基。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
L2是C1-4亚烷基，优选直链C1-4亚烷基，更优选直链C1-2亚烷基；而
D是4-哌啶基。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
L2是C1-4亚烷基，优选直链C1-4亚烷基，更优选直链C1-2亚烷基；而
D是下式的基团：
Figure BDA0001326586920000491
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
L2是C1-4亚烷基，优选直链C1-4亚烷基，更优选直链C1-2亚烷基；且
D是吖丁啶基，其中所述吖丁啶基通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，并且
其中所述吖丁啶基可选地用一个或多个R3取代。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
L2是C1-4亚烷基，优选直链C1-4亚烷基，更优选直链C1-2亚烷基；且
D是可选地用一个或多个R3取代的3-吖丁啶基。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
L2是C1-4亚烷基，优选直链C1-4亚烷基，更优选直链C1-2亚烷基；且
D是含有至少一个杂环的7-至15-元多环饱和环***，其中所述多环饱和环***包含1～4个独立地选自N、O和S的杂原子，
其中D通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中D中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，
其中D中的一个或多个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，以及
其中D可选地用一个或多个R3取代。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
L2是C1-4亚烷基，优选直链C1-4亚烷基，更优选直链C1-2亚烷基；且
D是含有至少一个杂环的7-至15-元饱和多环***，
其中所述多环饱和环***含有1或2个N原子，
其中D通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中D中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，以及
其中D可选地用一个或多个R3取代。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
L2是C1-4亚烷基，优选直链C1-4亚烷基，更优选直链C1-2亚烷基；且
D是选自式(a)、(b)、(c)和(d)的组，优选选自式(a)，(b)和(c)的组的7-至15-元饱和多环***：
Figure BDA0001326586920000501
其中D可选地用一个或多个R3取代。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中A是苯基，萘基或单环杂芳基，其中所述苯基，萘基或单环杂芳基可选地用一个或多个(例如，一个或两个)R1取代。在更优选的实施方式中，A是苯基，萘基，吡啶基，苯硫基，吡咯基，呋喃基，或噻唑基，其中A可选地用一个或多个R1取代。更优选A是苯基，萘基，吡啶基或噻唑基，其中A可选地用一个或多个R1取代。更加优选A是苯基，2-萘基，3-吡啶基或5-噻唑基，其中A可选地用一个或多个R1取代。在一个实施方式中，A是可选地用一个或多个R1取代的苯基。在另一实施方式中，A是萘基，优选2-萘基，可选地用一个或多个R1取代。在另一实施方式中，A是吡啶基，优选3-吡啶基，可选地用一个或多个R1取代。在另一实施方式中，A是噻唑基，优选5-噻唑基，可选地用一个或多个R1取代。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中A是苯基或单环杂芳基，其中，所述苯基或所述单环杂芳基可选地用一个或多个R1取代。在更优选的实施方式中，A是苯基，吡啶基，苯硫基，吡咯基，呋喃基，或噻唑基，其中A可选地用一个或多个R1取代。更优选A是苯基，吡啶基或噻唑基，其中A可选地用一个或多个R1取代。在一个实施方式中，A是苯基。在另一实施方式中，A是单环杂芳基。在另一实施方式中，A是吡啶基，苯硫基，吡咯基，呋喃基，或噻唑基。在另一实施方式中，A是3-吡啶基。在另一实施方式中，A是5-噻唑基。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib或Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中A是可选地用一个或多个R1取代的苯基。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib或Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中A是可选地用一个或多个R1取代的萘基(例如，2-萘基)。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib或Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中A是可选地用一个或多个R1取代的杂芳基。优选A是可选地用一个或多个R1取代的单环杂芳基。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
A是苯基或单环杂芳基(优选苯基，吡啶基或噻唑基，更优选苯基，3-吡啶基或5-噻唑基)，其中A可选地用一个或多个R1取代；
B是氢，R1或-L1-E；
E是可选地用一个或多个R2取代的苯基；以及
L1是键，-O-，-NH-，-CH2-NH-，或-CH2-O-，其中所述-CH2-NH-或-CH2-O-基团分别通过所述N或O原子连接至环A，以及通过所述-CH2-基团连接至环E。在一个更具体的实施方式中，L1是键或-CH2-O-，其中所述-CH2-O-基团通过所述O原子连接至环A以及通过所述-CH2-基团连接至环E。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
A是芳基或杂芳基，其中所述芳基或所述杂芳基可选地用一个或多个R1取代；而B是氢或R1。
在以上实施方式中，优选每个R1独立地选自C1-8烷基，氨基，酰胺基，羟基，卤素，卤代C1-8烷基，卤代C1-8烷氧基，氰基，磺酰胺，C1-8烷氧基，酰基，羧基，氨基甲酸酯和脲。在另一优选的实施方式中，每个R1独立地选自卤素，C1-4烷基(例如，甲基)，卤代C1-4烷基(例如，三氟甲基)，C1-4烷氧基(例如，甲氧基)和C3-6环烷基(例如，环丙基)。在另一优选的实施方式中，每个R1独立地选自卤素，C1-4烷基和C3-6环烷基。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
A是苯基，萘基或单环杂芳基，其中所述苯基，所述萘基或所述单环杂芳基可选地用一个或多个R1取代；以及
B是氢或R1。
在以上实施方式中，优选每个R1独立地选自C1-8烷基，氨基，酰胺基，羟基，卤素，卤代C1-8烷基，卤代C1-8烷氧基，氰基，磺酰胺，C1-8烷氧基，酰基，羧基，氨基甲酸酯和脲。在另一优选的实施方式中，每个R1独立地选自卤素，C1-4烷基(例如，甲基)，卤代C1-4烷基(例如，三氟甲基)，C1-4烷氧基(例如，甲氧基)和C3-6环烷基(例如，环丙基)。在另一优选的实施方式中，每个R1独立地选自卤素，C1-4烷基和C3-6环烷基。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
A是苯基或单环杂芳基，其中所述苯基或所述单环杂芳基可选地用一个或多个R1取代；以及
B是氢或R1。
在以上实施方式中，优选每个R1独立地选自C1-8烷基，氨基，酰胺基，羟基，卤素，卤代C1-8烷基，卤代C1-8烷氧基，氰基，磺酰胺，C1-8烷氧基，酰基，羧基，氨基甲酸酯和脲。在另一优选实施方式中，每个R1独立地选自卤素，C1-4烷基(例如，甲基)，卤代C1-4烷基(例如，三氟甲基)，C1-4烷氧基(例如，甲氧基)和C3-6环烷基(例如，环丙基)。在另一优选的实施方式中，每个R1独立地选自卤素，C1-4烷基和C3-6环烷基。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
A是杂芳基，其中所述杂芳基可选地用一个或多个R1取代；以及
B是氢或R1。
在以上实施方式中，优选每个R1独立地选自C1-8烷基，氨基，酰胺基，羟基，卤素，卤代C1-8烷基，卤代C1-8烷氧基，氰基，磺酰胺，C1-8烷氧基，酰基，羧基，氨基甲酸酯和脲。在另一优选的实施方式中，每个R1独立地选自卤素，C1-4烷基(例如，甲基)，卤代C1-4烷基(例如，三氟甲基)，C1-4烷氧基(例如，甲氧基)和C3-6环烷基(例如，环丙基)。在另一优选的实施方式中，每个R1独立地选自卤素，C1-4烷基和C3-6环烷基。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib或Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)其中：
A是单环杂芳基，其中所述单环杂芳基可选地用一个或多个R1取代；以及
B是氢或R1。
在以上实施方式中，优选每个R1独立地选自C1-8烷基，氨基，酰胺基，羟基，卤素，卤代C1-8烷基，卤代C1-8烷氧基，氰基，磺酰胺，C1-8烷氧基，酰基，羧基，氨基甲酸酯和脲。在另一优选的实施方式中，每个R1独立地选自卤素，C1-4烷基(例如，甲基)，卤代C1-4烷基(例如，三氟甲基)，C1-4烷氧基(例如，甲氧基)和C3-6环烷基(例如，环丙基)。在另一优选的实施方式中，每个R1独立地选自卤素，C1-4烷基和C3-6环烷基。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
A是苯基，吡啶基或噻唑基(优选苯基，3-吡啶基或5-噻唑基)，其中A可选地用一个或多个R1取代；以及
B是氢或R1。
在以上实施方式中，优选每个R1独立地选自C1-8烷基，氨基，酰胺基，羟基，卤素，卤代C1-8烷基，卤代C1-8烷氧基，氰基，磺酰胺，C1-8烷氧基，酰基，羧基，氨基甲酸酯和脲。在另一优选的实施方式中，每个R1独立地选自卤素，C1-4烷基(例如，甲基)，卤代C1-4烷基(例如，三氟甲基)，C1-4烷氧基(例如，甲氧基)和C3-6环烷基(例如，环丙基)。在另一优选的实施方式中，每个R1独立地选自卤素，C1-4烷基和C3-6环烷基。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
A是可选地用一个或多个R1取代的苯基；以及
B是氢或R1。
在以上实施方式中，优选每个R1独立地选自C1-8烷基，氨基，酰胺基，羟基，卤素，卤代C1-8烷基，卤代C1-8烷氧基，氰基，磺酰胺，C1-8烷氧基，酰基，羧基，氨基甲酸酯和脲。在另一优选的实施方式中，每个R1独立地选自卤素，C1-4烷基(例如，甲基)，卤代C1-4烷基(例如，三氟甲基)，C1-4烷氧基(例如，甲氧基)和C3-6环烷基(例如，环丙基)。在另一优选的实施方式中，每个R1独立地选自卤素，C1-4烷基和C3-6环烷基。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib或Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
A是萘基，其中所述萘基可选地用一个或多个R1取代；以及
B是氢或R1。
在以上实施方式中，优选每个R1独立地选自C1-8烷基，氨基，酰胺基，羟基，卤素，卤代C1-8烷基，卤代C1-8烷氧基，氰基，磺酰胺，C1-8烷氧基，酰基，羧基，氨基甲酸酯和脲。在另一优选的实施方式中，每个R1独立地选自卤素，C1-4烷基(例如，甲基)，卤代C1-4烷基(例如，三氟甲基)，C1-4烷氧基(例如，甲氧基)和C3-6环烷基(例如，环丙基)。在另一优选的实施方式中，每个R1独立地选自卤素，C1-4烷基和C3-6环烷基。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
A是苯基，萘基或单环杂芳基；以及
B是氢。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
A是苯基，吡啶基或噻唑基(优选苯基，3-吡啶基或5-噻唑基)；以及
B是氢。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib或Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
A是苯基；以及
B是氢。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
A是萘基，优选2-萘基；以及
B是氢。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib或Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
A是杂芳基，优选单环杂芳基；以及
B是氢。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
A是苯基或单环杂芳基(优选苯基，吡啶基或噻唑基，且更优选苯基，3-吡啶基或5-噻唑基)，其中所述苯基或所述单环杂芳基可选地用一个或多个R1取代；以及
B是-L1-E。
在以上实施方式中，优选L1是键，-O-，-NH-，-CH2-NH-，或-CH2-O-，其中所述-CH2-NH-或-CH2-O-基团分别通过所述N或O原子连接至环A，以及通过所述-CH2-基团连接至环E。在一个更具体的实施方式中，E是可选地用一个或多个R2取代的苯基而L1是键，-O-，-NH-，-CH2-NH-或-CH2-O-，其中所述-CH2-NH-或-CH2-O-基团分别通过所述N或O原子连接至环A，以及通过所述-CH2-基团连接至环E。优选，L1是键或-CH2-O-，其中所述-CH2-O-基团通过所述O原子连接至环A以及通过所述-CH2-基团连接至环E。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，la或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
A是苯基或吡啶基(优选苯基或3-吡啶基)，其中A可选地用一个或多个R1取代；以及
B是-L1-E。
在以上实施方式中，优选L1是键，-O-，-NH-，-CH2-NH-，或-CH2-O-，其中所述-CH2-NH-或-CH2-O-基团分别通过所述N或O原子连接至环A，以及通过所述-CH2-基团连接至环E。在一个更具体的实施方式中，E是可选地用一个或多个R2取代的苯基而L1是键，-O-，-NH-，-CH2-NH-，或-CH2-O-，其中所述-CH2-NH-或-CH2-O-基团分别通过所述N或O原子连接至环A，以及通过所述-CH2-基团连接至环E。优选，L1是键或-CH2-O-，其中所述-CH2-O-基团通过所述O原子连接至环A以及通过所述-CH2-基团连接至环E。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
A是苯基；以及
B是-L1-E。
在以上实施方式中，优选L1是键，-O-，-NH-，-CH2-NH-，或-CH2-O-，其中所述-CH2-NH-或-CH2-O-基团分别通过所述N或O原子连接至环A，以及通过所述-CH2-基团连接至环E。在一个更具体的实施方式中，E是可选地用一个或多个R2取代的苯基而L1是键，-O-，-NH-，-CH2-NH-，或-CH2-O-，其中所述-CH2-NH-或-CH2-O-基团分别通过所述N或O原子连接至环A，以及通过所述-CH2-基团连接至环E，优选L1是键或-CH2-O-，其中所述-CH2-O-基团通过所述O原子连接至环A以及通过所述-CH2-基团连接至环E。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
A是3-吡啶基；以及
B是-L1-E。
在以上实施方式中，优选L1是键，-O-，-NH-，-CH2-NH-，或-CH2-O-，其中所述-CH2-NH-或-CH2-O-基团分别通过所述N或O原子连接至环A，以及通过所述-CH2-基团连接至环E。在一个更具体的实施方式中，E是可选地用一个或多个R2取代的苯基而L1是键，-O-，-NH-，-CH2-NH-，或-CH2-O-，其中所述-CH2-NH-或-CH2-O-基团分别通过所述N或O原子连接至环A，以及通过所述-CH2-基团连接至环E。优选，L1是键或-CH2-O-，其中所述-CH2-O-基团通过所述O原子连接至环A以及通过所述-CH2-基团连接至环E。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
B是-L1-E；
L1是-O-，-NH-，-N(C1-4烷基)-，C1-4亚烷基，-(CH2)X-NH-，-SO2NH-或-SO2N(CH3)-，其中x是1，2，3或4；优选L1是-O-，-NH-，-N(C1-4烷基)-，C1-4亚烷基，或-CH2-NH，且更优选L1是-O-，-NH-或-CH2-NH-；以及
E是芳基或杂芳基，其中所述芳基或所述杂芳基可选地用一个或多个R2取代。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
B是-L1-E；
L1是键，-O-，-NH-，-CH2-NH-，或-CH2-O-，其中所述基团-CH2-NH-和-CH2-O-分别通过所述N或O原子连接至环A，以及通过所述-CH2-基团连接至环E；以及
E是芳基或杂芳基，其中所述芳基或所述杂芳基可选地用一个或多个R2取代。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
B是-L1-E；
L1是键，-O-，-NH-，-CH2-NH-，或-CH2-O-，其中所述基团-CH2-NH-和-CH2-O-分别通过所述N或O原子连接至环A，以及通过所述-CH2-基团连接至环E；以及
E是可选地用一个或多个R2取代的苯基。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib或Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
B是-L1-E；
L1是键或-CH2-O-，其中所述基团-CH2-O-通过所述O原子连接至环A以及通过所述-CH2-基团连接至环E；以及
E是芳基或杂芳基，其中所述芳基或所述杂芳基可选地用一个或多个R2取代。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib或Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
B是-L1-E；
L1是键；以及
E是芳基或杂芳基，其中所述芳基或所述杂芳基可选地用一个或多个R2取代。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib或Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
B是-L1-E；
L1是键；以及
E是芳基，吡啶基，苯硫基，吡咯基，呋喃基，噻唑基，噁唑基，异噁唑基，噁二唑基，噻二唑基，三嗪基，哒嗪基，吡嗪基，嘧啶基，喹啉基，吲哚基，吲唑基，咪唑基或苯并咪唑基，其中所述芳基，所述吡啶基，所述苯硫基，所述吡咯基，所述呋喃基，所述噻唑基，所述噁唑基，所述异噁唑基，所述噁二唑基，所述噻二唑基，所述三嗪基，所述哒嗪基，所述吡嗪基，所述嘧啶基，所述喹啉基，所述吲哚基，所述吲唑基，所述咪唑基或所述苯并咪唑基可选地用一个或多个R2取代。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib或Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
B是-L1-E；
L1是键；以及
E是芳基(优选苯基)，其中所述芳基可选地用一个或多个R2取代。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
B是-L1-E；
L1是键；以及
E是可选地用一个或多个R2取代的吡啶基。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
B是-L1-E；
L1是键；以及
E是芳基或杂芳基。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
B是-L1-E；
L1是键；
E是芳基或杂芳基，其中所述芳基或所述杂芳基可选地用一个或多个R2取代；以及每个R2独立地选自羟基，卤素，卤代C1-8烷基和N-亚磺酰氨基。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
B是-L1-E；
L1是-CH2-O-，其中所述基团-CH2-O-通过所述O原子连接至环A以及通过所述-CH2-基团连接至环E；以及
E是芳基或杂芳基，其中所述芳基或所述杂芳基可选地用一个或多个R2取代。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
B是-L1-E；
L1是-CH2-O-，其中所述基团-CH2-O-通过所述O原子连接至环A以及通过所述-CH2-基团连接至环E；以及
E是杂芳基(优选单环杂芳基，更优选吡啶基)，其中所述杂芳基可选地用一个或多个R2取代。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
B是-L1-E；
L1是-CH2-O-，其中所述基团-CH2-O-通过所述O原子连接至环A以及通过所述-CH2-基团连接至环E；以及
E是可选地用一个或多个R2取代的苯基。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
B是-L1-E：
L1是-NH-或-CH2-NH-，其中所述基团-CH2-NH-通过所述N原子连接至环A以及通过所述-CH2-基团连接至环E；以及
E是芳基或杂芳基，其中所述芳基或所述杂芳基可选地用一个或多个R2取代。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
L2是键；
D是选自以下的环基团：
(i)含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的3-至7-元单环饱和杂环，和
(ii)含有至少一个饱和杂环的7-至15-元多环***，其中所述多环***包含1～4个独立地选自N、O和S的杂原子，
其中所述环基团(i)或(ii)通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中所述环基团(i)或(ii)中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，
其中所述环基团(i)或(ii)中的一个或多个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，以及
其中所述环基团(i)或(ii)可选地用一个或多个R3取代；
A是苯基，吡啶基或噻唑基(优选苯基，3-吡啶基或5-噻唑基)，其中A可选地用一个或多个R1取代；
B是氢，R1或-L1-E；
E是可选地用一个或多个R2取代的苯基；以及
L1是键，-O-，-NH-，-CH2-NH-，或-CH2-O-，其中所述-CH2-NH-或-CH2-O-基团分别通过所述N或O原子连接至环A，以及通过所述-CH2-基团连接至环E。优选L1是键或-CH2-O-，其中所述-CH2-O-基团通过所述O原子连接至环A以及通过所述-CH2-基团连接至环E。
在一个更具体的实施方式中，所述取代基R3，如果存在，置于环基团(i)或(ii)的环C原子上。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib或Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
L2是键；
D是选自以下的环基团：
(i)含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的3-至7-元单环饱和杂环，和
(ii)含有至少一个饱和杂环的7-至15-元多环***，其中所述多环***包含1～4个独立地选自N、O和S的杂原子，
其中所述环基团(i)或(ii)通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中所述环基团(i)或(ii)中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，
其中所述环基团(i)或(ii)中的一个或多个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，以及
其中所述环基团(i)或(ii)可选地用一个或多个R3取代；
A是芳基或杂芳基，其中A可选地用一个或多个R1取代；以及
B是氢或R1。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib或Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
L2是键；
D是选自以下的环基团：
(i)含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的3-至7-元单环饱和杂环，和
(ii)含有至少一个饱和杂环的7-至15-元多环***，其中所述多环***包含1～4个独立地选自N、O和S的杂原子，
其中所述环基团(i)或(ii)通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中所述环基团(i)或(ii)中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，其中所述环基团(i)或(ii)中的一个或多个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，以及
其中所述环基团(i)或(ii)可选地用一个或多个R2；
A是苯基或单环杂芳基(优选苯基，吡啶基或噻唑基，且更优选苯基，3-吡啶基或5-噻唑基)，其中A可选地用一个或多个R1取代；以及
B是氢或R1。
在一个更具体的实施方式中，所述取代基R3，如果存在，置于环基团(i)或(ii)的环C原子上。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib或Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
L2是键；
D是选自以下的环基团：
(i)含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的3-至7-元单环饱和杂环，和
(ii)含有至少一个饱和杂环的7-至15-元多环***，其中所述多环***包含1～4个独立地选自N、O和S的杂原子，
其中所述环基团(i)或(ii)通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中所述环基团(i)或(ii)中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，
其中所述环基团(i)或(ii)中的一个或多个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，以及
其中所述环基团(i)或(ii)可选地用一个或多个R3取代；
A是可选地用一个或多个R1取代的苯基；以及
B是氢或R1。
在一个更具体的实施方式中，所述取代基R3，如果存在，置于环基团(i)或(ii)的环C原子上。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib或Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
L2是键；
D是选自以下的环基团：
(i)含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的3-至7-元单环饱和杂环，和
(ii)含有至少一个饱和杂环的7-至15-元多环***，其中所述多环***包含1～4个独立地选自N、O和S的杂原子，
其中所述环基团(i)或(ii)通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中所述环基团(i)或(ii)中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，
其中所述环基团(i)或(ii)的一个或多个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，以及
其中所述环基团(i)或(ii)可选地用一个或多个R3取代；
A是可选地用一个或多个R1取代的萘基；以及
B是氢或R1。
在一个更具体的实施方式中，所述取代基R3，如果存在，置于环基团(i)或(ii)的环C原子上。
在另一实施方式中,，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
L2是键；
D是选自以下的环基团：
(i)含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的3-至7-元单环饱和杂环，和
(ii)含有至少一个饱和杂环的7-至15-元多环***，其中所述多环***包含1～4个独立地选自N、O和S的杂原子，
其中所述环基团(i)或(ii)通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中所述环基团(i)或(ii)中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，
其中所述环基团(i)或(ii)中的一个或多个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，以及
其中所述环基团(i)或(ii)可选地用一个或多个R3取代；
A是苯基；以及
B是氢。
在一个更具体的实施方式中，所述取代基R3，如果存在，置于环基团(i)或(ii)的环C原子上。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
L2是键；
D是选自以下的环基团：
(i)含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的3-至7-元单环饱和杂环，和
(ii)含有至少一个饱和杂环的7-至15-元多环***，其中所述多环***包含1～4个独立地选自N、O和S的杂原子，
其中所述环基团(i)或(ii)通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中所述环基团(i)或(ii)中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，
其中所述环基团(i)或(ii)中的一个或多个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，以及
其中所述环基团(i)或(ii)可选地用一个或多个R3取代；
A是芳基或杂芳基，其中所述芳基或所述杂芳基可选地用一个或多个R1取代；以及
B是-L1-E。
在以上实施方式中，优选L1是键，-O-，-NH-，-CH2-NH-，或-CH2-O-，其中所述-CH2-NH-或-CH2-O-基团分别通过所述N或O原子连接至环A，以及通过所述-CH2-基团连接至环E。在一个更具体的实施方式中，E是可选地用一个或多个R2取代的苯基而L1是键，-O-，-NH-，-CH2-NH-，或-CH2-O-，其中所述-CH2-NH-或-CH2-O-基团分别通过所述N或O原子连接至环A，以及通过所述-CH2-基团连接至环E。优选L1是键或-CH2-O-，其中所述-CH2-O-基团通过所述O原子连接至环A以及通过所述-CH2-基团连接至环E。
在一个更具体的实施方式中，所述取代基R3，如果存在，置于环基团(i)或(ii)的环C原子上。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
L2是键；
D是选自以下的环基团：
(i)含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的3-至7-元单环饱和杂环，和
(ii)含有至少一个饱和杂环的7-至15-元多环***，其中所述多环***包含1～4个独立地选自N、O和S的杂原子，
其中所述环基团(i)或(ii)通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中所述环基团(i)或(ii)中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，
其中所述环基团(i)或(ii)中的一个或多个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，以及
其中所述环基团(i)或(ii)可选地用一个或多个R3取代；
A是苯基或吡啶基(优选苯基或3-吡啶基)，其中A可选地用一个或多个R1取代；以及
B是-L1-E。
在以上实施方式中，优选L1是键，-O-，-NH-，-CH2-NH-，或-CH2-O-，其中所述-CH2-NH-或-CH2-O-基团分别通过所述N或O原子连接至环A，以及通过所述-CH2-基团连接至环E。在一个更具体的实施方式中，E是可选地用一个或多个R2取代的苯基以及L1是键，-O-，-NH-，-CH2-NH-，或-CH2-O-，其中所述-CH2-NH-或-CH2-O-基团分别通过所述N或O原子连接至环A，以及通过所述-CH2-基团连接至环E。优选，L1是键或-CH2-O-，其中所述-CH2-O-基团通过所述O原子连接至环A以及通过所述-CH2-基团连接至环E。
在一个更具体的实施方式中，所述取代基R3，如果存在，置于环基团(i)或(ii)的环C原子上。
在另一实施方式中，本发明提供了一种式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
L2是键；
D是含1个或2个，独立地选自N、O和S的杂原子，优选含1个选自N、O和S的杂原子，且更优选含1个N原子的3-至7-元单环饱和杂环，
其中D通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中环D中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，
其中环D中的一个或多个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，以及
其中环D可选地用一个或多个R3取代；
A是苯基或单环杂芳基(优选苯基，吡啶基或噻唑基，更优选苯基，3-吡啶基或5-噻唑基)，其中A可选地用一个或多个R1取代；
B是氢，R1或-L1-E；
E是可选地用一个或多个R2取代的苯基；以及
L1是键，-O-，-NH-，-CH2-NH-，或-CH2-O-，其中所述-CH2-NH-或-CH2-O-基团分别通过所述N或O原子连接至环A，以及通过所述-CH2-基团连接至环E。优选L1是键或-CH2-O-，其中所述-CH2-O-基团通过所述O原子连接至环A以及通过所述-CH2-基团连接至环E。
在一个更具体的实施方式中，所述取代基R3，如果存在，置于环D的环C原子上。在进一步具体的实施方式中，每个R3，如果存在，独立地选自C1-4烷基，卤素，C1-4烷氧基，羟基，氨基和酰胺基。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
L2是键；
D是含1个或2个独立地选自N、O和S的杂原子，优选含1个选自N、O和S的杂原子，且更优选含1个N原子的3-至7-元单环饱和杂环，
其中D通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中环D中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，
其中环D中的一个或多个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，以及
其中环D可选地用一个或多个R3取代；
A是苯基或单环杂芳基(优选苯基，吡啶基或噻唑基，更优选苯基，3-吡啶基或5-噻唑基)，其中A可选地用一个或多个R1取代；以及
B是氢或R1。
在一个更具体的实施方式中，所述取代基R3，如果存在，置于环D的环C原子上，在进一步具体的实施方式中，每个R3，如果存在，独立地选自C1-4烷基，卤素，C1-4烷氧基，羟基，氨基和酰胺基。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
L2是键；
D是含1个或2个独立地选自N、O和S的杂原子，优选含1个选自N、O和S的杂原子，且更优选含1个N原子的3-至7-元单环饱和杂环，
其中D通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中环D中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，
其中环D中的一个或多个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，以及
其中环D可选地用一个或多个R3取代；
A是可选地用一个或多个R1取代的苯基；以及
B是氢或R1。
在一个更具体的实施方式中，所述取代基R3，如果存在，置于环D的环C原子上。在进一步具体的实施方式中，每个R3，如果存在，独立地选自C1-4烷基，卤素，C1-4烷氧基，羟基，氨基和酰胺基。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
L2是键；
D是含1个或2个独立地选自N、O和S的杂原子，优选含1个选自N、O和S的杂原子，且更优选含1个N原子的3-至7-元单环饱和杂环，
其中D通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中环D中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，
其中环D中的一个或多个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，以及
其中环D可选地用一个或多个R3取代；
A是可选地用一个或多个R1取代的萘基；以及
B是氢或R1。
在一个更具体的实施方式中，所述取代基R3，如果存在，置于环D的环C原子上。在进一步具体的实施方式中，每个R3，如果存在，独立地选自C1-4烷基，卤素，C1-4烷氧基，羟基，氨基和酰胺基。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
L2是键；
D是含1个或2个独立地选自N、O和S的杂原子，优选含1个选自N、O和S的杂原子，且更优选含1个N原子的3-至7-元单环饱和杂环，
其中D通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中环D中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，
其中环D中的一个或多个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，以及
其中环D可选地用一个或多个R3取代；
A是苯基；以及
B是氢。
在一个更具体的实施方式中，所述取代基R3，如果存在，置于环D的环C原子上，在进一步具体的实施方式中，每个R3，如果存在，独立地选自C1-4烷基，卤素，C1-4烷氧基，羟基，氨基和酰胺基。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
L2是键；
D是含1个或2个独立地选自N、O和S的杂原子，优选含1个选自N、O和S的杂原子，且更优选含1个N原子的3-至7-元单环饱和杂环，
其中D通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中环D中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，
其中环D中的一个或多个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，以及
其中环D可选地用一个或多个R3取代；
A是苯基或吡啶基(优选苯基或3-吡啶基)，其中A可选地用一个或多个R1取代；以及
B是-L1-E。
在以上实施方式中，优选L1是键，-O-，-NH-，-CH2-NH-，或-CH2-O-，其中所述-CH2-NH-或-CH2-O-基团分别通过所述N或O原子连接至环A，以及通过所述-CH2-基团连接至环E。在一个更具体的实施方式中，E是可选地用一个或多个R2取代的苯基而L1是键，-O-，-NH-，-CH2-NH-或-CH2-O-，其中所述-CH2-NH-或-CH2-O-基团分别通过所述N或O原子连接至环A，以及通过所述-CH2-基团连接至环E。优选L1是键或-CH2-O-，其中所述-CH2-O-基团通过所述O原子连接至环A以及通过所述-CH2-基团连接至环E。
在上述实施方式中的一个更具体的实施方式中，所述取代基R3，如果存在，置于环D的环C原子上。在进一步具体的实施方式中，每个R3，如果存在，独立地选自C1-4烷基，卤素，C1-4烷氧基，羟基，氨基和酰胺基。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib或Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
L2是键；
D是哌啶基，优选4-哌啶基，其中所述哌啶基通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，并且
其中所述哌啶基可选地用一个或多个R3取代；
A是苯基或单环杂芳基(优选苯基，吡啶基或噻唑基，更优选苯基，3-吡啶基或5-噻唑基)，其中A可选地用一个或多个R1取代；
B是氢，R1或-L1-E；
E是可选地用一个或多个R2取代的苯基；以及
L1是键，-O-，-NH-，-CH2-NH-，或-CH2-O-，其中所述-CH2-NH-或-CH2-O-基团分别通过所述N或O原子连接至环A，并通过所述-CH2-基团连接至环E。优选L1是键或-CH2-O-，其中所述-CH2-O-基团通过所述O原子连接至环A以及通过所述-CH2-基团连接至环E。
在一个更具体的实施方式中，所述取代基R3，如果存在，置于环D的环C原子上。在进一步具体的实施方式中，每个R3，如果存在，独立地选自C1-4烷基，卤素，C1-4烷氧基，羟基，氨基和酰胺基。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib或Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
L2是键；
D是哌啶基，优选4-哌啶基，其中所述哌啶基通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，并且
其中所述哌啶基可选地用一个或多个R3取代；
A是苯基或单环杂芳基(优选苯基，吡啶基或噻唑基，更优选苯基，3-吡啶基或5-噻唑基)，其中A可选地用一个或多个R1取代；以及
B是氢或R1。
在一个更具体的实施方式中，所述取代基R3，如果存在，置于环D的环C原子上。在进一步具体的实施方式中，每个R3，如果存在，独立地选自C1-4烷基，卤素，C1-4烷氧基，羟基，氨基和酰胺基。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
L2是键；
D是哌啶基，优选4-哌啶基，其中所述哌啶基通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，并且
其中所述哌啶基可选地用一个或多个R3取代；
A是可选地用一个或多个R1取代的苯基；以及
B是氢或R1。
在一个更具体的实施方式中，所述取代基R3，如果存在，置于环D的环C原子上。在进一步具体的实施方式中，每个R3，如果存在，独立地选自C1-4烷基，卤素，C1-4烷氧基，羟基，氨基和酰胺基。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
L2是键，
D是哌啶基，优选4-哌啶基，其中所述哌啶基通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，并且
其中所述哌啶基可选地用一个或多个R3取代；
A是可选地用一个或多个R1取代的萘基；以及
B是氢或R1。
在一个更具体的实施方式中，所述取代基R3，如果存在，置于环D的环C原子上。在进一步具体的实施方式中，每个R3，如果存在，独立地选自C1-4烷基，卤素，C1-4烷氧基，羟基，氨基和酰胺基。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
L2是键；
D是哌啶基，优选4-哌啶基，其中所述哌啶基通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，并且
其中所述哌啶基可选地用一个或多个R3取代；
A是苯基；以及
B是氢。
在一个更具体的实施方式中，所述取代基R3，如果存在，置于环D的环C原子上。在进一步具体的实施方式中，每个R3，如果存在，独立地选自C1-4烷基，卤素，C1-4烷氧基，羟基，氨基和酰胺基。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
L2是键；
D是哌啶基，优选4-哌啶基，其中所述哌啶基通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，并且
其中所述哌啶基可选地用一个或多个R3取代；
A是萘基；以及
B是氢。
在一个更具体的实施方式中，所述取代基R3，如果存在，置于环D的环C原子上。在进一步具体的实施方式中，每个R3，如果存在，独立地选自C1-4烷基，卤素，C1-4烷氧基，羟基，氨基和酰胺基。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
L2是键；
D是哌啶基，优选4-哌啶基，其中所述哌啶基通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，并且
其中所述哌啶基可选地用一个或多个R3取代；
A是芳基或杂芳基，其中所述芳基或所述杂芳基可选地用一个或多个R1取代；并且
B是-L1-E。
在以上实施方式中，优选L1是键，-O-，-NH-，-CH2-NH-，或-CH2-O-，其中所述-CH2-NH-或-CH2-O-基团分别通过所述N或O原子连接至环A，以及通过所述-CH2-基团连接至环E。在一个更具体的实施方式中，E是可选地用一个或多个R2取代的苯基而L1是键，-O-，-NH-，-CH2-NH-，或-CH2-O-，其中所述-CH2-NH-或-CH2-O-基团分别通过所述N或O原子连接至环A，以及通过所述-CH2-基团连接至环E。优选L1是键或-CH2-O-，其中所述-CH2-O-基团通过所述O原子连接至环A以及通过所述-CH2-基团连接至环E。
在上述实施方式中的一个更具体的实施方式中，所述取代基R3，如果存在，置于环D的环C原子上。在进一步具体的实施方式中，每个R3，如果存在，独立地选自C1-4烷基，卤素，C1-4烷氧基，羟基，氨基和酰胺基。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
L2是键；
D是哌啶基，优选4-哌啶基，其中所述哌啶基通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，并且
其中所述哌啶基可选地用一个或多个R3取代；
A是苯基或吡啶基(优选苯基或3-吡啶基)，其中A可选地用一个或多个R1取代；以及
B是-L1-E。
在以上实施方式中，优选L1是键，-O-，-NH-，-CH2-NH-，或-CH2-O-，其中所述-CH2-NH-或-CH2-O-基团分别通过所述N或O原子连接至环A，以及通过所述-CH2-基团连接至环E。在一个更具体的实施方式中，E是可选地用一个或多个R2取代的苯基而L1是键，-O-，-NH-，-CH2-NH-，或-CH2-O-，其中所述-CH2-NH-或-CH2-O-基团分别通过所述N或O原子连接至环A，以及通过所述-CH2-基团连接至环E。优选L1是键或-CH2-O-，其中所述-CH2-O-基团通过所述O原子连接至环A以及通过所述-CH2-基团连接至环E。
在上述实施方式中的一个更具体的实施方式中，所述取代基R3，如果存在，置于环D的环C原子上。在进一步具体的实施方式中，每个R3，如果存在，独立地选自C1-4烷基，卤素，C1-4烷氧基，羟基，氨基和酰胺基。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib或Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
L2是C1-4亚烷基，优选直链C1-4亚烷基，更优选直链C1-2亚烷基；
D是含1个或2个，优选1个独立地选自N、O和S的杂原子的3-至7-元单环饱和杂环，
其中D通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中环D中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，
其中环D中的一个或多个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，以及
其中环D可选地用一个或多个R3取代；
A是苯基或单环杂芳基(优选苯基，吡啶基或噻唑基，更优选苯基，3-吡啶基或5-噻唑基)，其中A可选地用一个或多个R1取代；
B是氢，R1或-L1-E；
E是可选地用一个或多个R2取代的苯基；
L1是键，-O-，-NH-，-CH2-NH-，或-CH2-O-，其中所述-CH2-NH-或-CH2-O-基团分别通过所述N或O原子连接至环A，以及通过所述-CH2-基团连接至环E。优选L1是键或-CH2-O-，其中所述-CH2-O-基团通过所述O原子连接至环A以及通过所述-CH2-基团连接至环E。
在一个更具体的实施方式中，所述取代基R3，如果存在，置于环D的环C原子上。在进一步具体的实施方式中，每个R3，如果存在，独立地选自C1-4烷基，卤素，C1-4烷氧基，羟基，氨基和酰胺基。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
L2是C1-4亚烷基，优选直链C1-4亚烷基，更优选直链C1-2亚烷基；
D是含1个或2个，优选1个独立地选自N、O和S的杂原子的3-至7-元单环饱和杂环，
其中D通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中环D中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，
其中环D中的一个或多个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，以及
其中环D可选地用一个或多个R3取代；
A是苯基或单环杂芳基(优选苯基，吡啶基或噻唑基，更优选苯基，3-吡啶基或5-噻唑基)，其中A可选地用一个或多个R1取代；以及
B是氢或R1。
在一个更具体的实施方式中，所述取代基R3，如果存在，置于环D的环C原子上。在进一步具体的实施方式中，每个R3，如果存在，独立地选自C1-4烷基，卤素，C1-4烷氧基，羟基，氨基和酰胺基。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib或Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
L2是C1-4亚烷基，优选直链C1-4亚烷基，更优选直链C1-2亚烷基；
D是含1个或2个，优选1个独立地选自N、O和S的杂原子的3-至7-元单环饱和杂环，
其中D通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中环D中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，
其中环D中的一个或多个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，以及
其中环D可选地用一个或多个R3取代；
A是可选地用一个或多个R1取代的苯基；以及
B是氢或R1。
在一个更具体的实施方式中，所述取代基R3，如果存在，置于环D的环C原子上。在进一步具体的实施方式中，每个R3，如果存在，独立地选自C1-4烷基，卤素，C1-4烷氧基，羟基，氨基和酰胺基。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib或Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
L2是C1-4亚烷基，优选直链C1-4亚烷基，更优选直链C1-2亚烷基；
D是含1个或2个，优选1个独立地选自N、O和S的杂原子的3-至7-元单环饱和杂环，
其中D通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中环D中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，
其中环D中的一个或多个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，以及
其中环D可选地用一个或多个R3取代；
A是可选地用一个或多个R1取代的萘基；以及
B是氢或R1。
在一个更具体的实施方式中，所述取代基R3，如果存在，置于环D的环C原子上。在进一步具体的实施方式中，每个R3，如果存在，独立地选自C1-4烷基，卤素，C1-4烷氧基，羟基，氨基和酰胺基。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
L2是C1-4亚烷基，优选直链C1-4亚烷基，更优选直链C1-2亚烷基；
D是含1个或2个，优选1个独立地选自N、O和S的杂原子的3-至7-元单环饱和杂环，
其中D通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中环D中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，
其中环D中的一个或多个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，以及
其中环D可选地用一个或多个R3取代；
A是苯基；以及
B是氢。
在一个更具体的实施方式中，所述取代基R3，如果存在，置于环D的环C原子上。在进一步具体的实施方式中，每个R3，如果存在，独立地选自C1-4烷基，卤素，C1-4烷氧基，羟基，氨基和酰胺基。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
L2是C1-4亚烷基，优选直链C1-4亚烷基，更优选直链C1-2亚烷基；
D是含1个或2个，优选1个独立地选自N、O和S的杂原子的3-至7-元单环饱和杂环，
其中D通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中环D中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，
其中环D中的一个或多个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，以及
其中环D可选地用一个或多个R3取代；
A是萘基；以及
B是氢。
在一个更具体的实施方式中，所述取代基R3，如果存在，置于环D的环C原子上。在进一步具体的实施方式中，每个R3，如果存在，独立地选自C1-4烷基，卤素，C1-4烷氧基，羟基，氨基和酰胺基。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
L2是C1-4亚烷基，优选直链C1-4亚烷基，更优选直链C1-2亚烷基；
D是含1个或2个，优选1个独立地选自N、O和S的杂原子的3-至7-元单环饱和杂环，
其中D通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中环D中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，
其中环D中的一个或多个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，以及
其中环D可选地用一个或多个R3取代；
A是苯基或吡啶基(优选苯基或3-吡啶基)，其中A可选地用一个或多个R1取代；以及
B是-L1-E。
在以上实施方式中，优选L1是键，-O-，-NH-，-CH2-NH-，或-CH2-O-，其中所述-CH2-NH-或-CH2-O-基团分别通过所述N或O原子连接至环A，以及通过所述-CH2-基团连接至环E。在一个更具体的实施方式中，E是可选地用一个或多个R2取代的苯基而L1是键，-O-，-NH-，-CH2-NH-，或-CH2-O-，其中所述-CH2-NH-或-CH2-O-基团分别通过所述N或O原子连接至环A，以及通过所述-CH2-基团连接至环E。优选L1是键或-CH2-O-，其中所述-CH2-O-基团通过所述O原子连接至环A以及通过所述-CH2-基团连接至环E。
在上述实施方式中的一个更具体的实施方式中，所述取代基R3，如果存在，置于环D的环C原子上。在进一步具体的实施方式中，每个R3，如果存在，独立地选自C1-4烷基，卤素，C1-4烷氧基，羟基，氨基和酰胺基。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
L2是C1-4亚烷基，优选直链C1-4亚烷基，更优选直链C1-2亚烷基；
D是哌啶基，优选4-哌啶基，其中所述哌啶基通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，并且
其中所述哌啶基可选地用一个或多个R3取代；
A是苯基或单环杂芳基(优选苯基，吡啶基或噻唑基，更优选苯基，3-吡啶基或5-噻唑基)，其中A可选地用一个或多个R1取代；
B是氢，R1或-L1-E；
E是可选地用一个或多个R2取代的苯基；
L1是键，-O-，-NH-，-CH2-NH-，或-CH2-O-，其中所述-CH2-NH-或-CH2-O-基团分别通过所述N或O原子连接至环A，以及通过所述-CH2-基团连接至环E。优选L1是键或-CH2-O-，其中所述-CH2-O-基团通过所述O原子连接至环A以及通过所述-CH2-基团连接至环E。
在一个更具体的实施方式中，所述取代基R3，如果存在，置于环D的环C原子上。在进一步具体的实施方式中，每个R3，如果存在，独立地选自C1-4烷基，卤素，C1-4烷氧基，羟基，氨基和酰胺基。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
L2是C1-4亚烷基，优选直链C1-4亚烷基，更优选直链C1-2亚烷基；
D是哌啶基，优选4-哌啶基，其中所述哌啶基通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，以及
其中所述哌啶基可选地用一个或多个R3取代；
A是苯基或单环杂芳基(优选苯基，吡啶基或噻唑基，更优选苯基，3-吡啶基或5-噻唑基)，其中A可选地用一个或多个R1取代；以及
B是氢或R1。
在一个更具体的实施方式中，所述取代基R3，如果存在，置于环D的环C原子上。在进一步具体的实施方式中，每个R3，如果存在，独立地选自C1-4烷基，卤素，C1-4烷氧基，羟基，氨基和酰胺基。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib或Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
L2是C1-4亚烷基，优选直链C1-4亚烷基，更优选直链C1-2亚烷基；
D是哌啶基，优选4-哌啶基，其中所述哌啶基通过环C原子连接至式I所述化合物的剩余部分，以及
其中所述哌啶基可选地用一个或多个R3取代；
A是可选地用一个或多个R1取代的苯基；以及
B是氢或R1。
在一个更具体的实施方式中，所述取代基R3，如果存在，置于环D的环C原子上。在进一步具体的实施方式中，每个R3，如果存在，独立地选自C1-4烷基，卤素，C1-4烷氧基，羟基，氨基和酰胺基。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib或Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
L2是C1-4亚烷基，优选直链C1-4亚烷基，更优选直链C1-2亚烷基；
D是哌啶基，优选4-哌啶基，其中所述哌啶基通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，并且
其中所述哌啶基可选地用一个或多个R3取代；
A是可选地用一个或多个R1取代的萘基；以及
B是氢或R1。
在一个更具体的实施方式中，所述取代基R3，如果存在，置于环D的环C原子上。在进一步具体的实施方式中，每个R3，如果存在，独立地选自C1-4烷基，卤素，C1-4烷氧基，羟基，氨基和酰胺基。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
L2是C1-4亚烷基，优选直链C1-4亚烷基，更优选直链C1-2亚烷基；
D是哌啶基，优选4-哌啶基，其中所述哌啶基通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，并且
其中所述哌啶基可选地用一个或多个R3取代；
A是苯基；以及
B是氢。
在一个更具体的实施方式中，所述取代基R3，如果存在，置于环D的环C原子上。在进一步具体的实施方式中，每个R3，如果存在，独立地选自C1-4烷基，卤素，C1-4烷氧基，羟基，氨基和酰胺基。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
L2是C1-4亚烷基，优选直链C1-4亚烷基，更优选直链C1-2亚烷基；
D是哌啶基，优选4-哌啶基，其中所述哌啶基通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，并且
其中所述哌啶基可选地用一个或多个R3取代；
A是萘基；以及
B是氢。
在一个更具体的实施方式中，所述取代基R3，如果存在，置于环D的环C原子上。在进一步具体的实施方式中，每个R3，如果存在，独立地选自C1-4烷基，卤素，C1-4烷氧基，羟基，氨基和酰胺基。
在另一实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中：
L2是C1-4亚烷基，优选直链C1-4亚烷基，更优选直链C1-2亚烷基；
D是哌啶基，优选4-哌啶基，其中所述哌啶基通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，并且
其中所述哌啶基可选地用一个或多个R3取代；
A是苯基或吡啶基(优选苯基或3-吡啶基)，其中A可选地用一个或多个R1取代；以及
B是-L1-E。
在以上实施方式中，优选L1是键，-O-，-NH-，-CH2-NH-，或-CH2-O-，其中所述-CH2-NH-或-CH2-O-基团分别通过所述N或O原子连接至环A，并且通过所述-CH2-基团连接至环E。在一个更具体的实施方式中，E是可选地用一个或多个R2取代的苯基而L1是键，-O-，-NH-，-CH2-NH-，或-CH2-O-，其中所述-CH2-NH-或-CH2-O-基团分别通过所述N或O原子连接至环A，以及通过所述-CH2-基团连接至环E。优选L1是键或-CH2-O-，其中所述-CH2-O-基团通过所述O原子连接至环A以及通过所述-CH2-基团连接至环E。
在上述实施方式中的一个更具体的实施方式中，所述取代基R3，如果存在，置于环D的环C原子上。在进一步具体的实施方式中，每个R3，如果存在，独立地选自C1-4烷基，卤素，C1-4烷氧基，羟基，氨基和酰胺基。
在进一步的实施方式中，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，选自：
N-((反)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1S,2R)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
(反)-2-苯基-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺：
(反)-2-苯基-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)环丙胺；
N-((反)-2-(6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)环丙基)四氢-2H-吡喃-4-胺；
(反)-2-苯基-N-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)环丙胺；
(反)-2-(4'-氯-[1,1'-二苯基]-4-基)-N-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)环丙胺；
N-((反)-2-(吡啶-3-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反)-2-(噻唑-5-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙基)哌啶-4-胺；
(反)-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(吡啶-3-基)环丙胺；
(反)-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(噻唑-5-基)环丙胺；
(反)-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙胺；
(反)-2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；
(反)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)-2-(吡啶-3-基)环丙胺；
(反)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)-2-(噻唑-5-基)环丙胺；
(反)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,l'-二苯基]-4-基)环丙胺；
(反)-2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)环丙胺；
N-((反)-2-苯基环丙基)哌啶-3-胺；
N-((反)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙基)哌啶-3-胺；
N-((反)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)哌啶-3-胺；
N-((反)-2-苯基环丙基)吡咯烷-3-胺；
N-((反)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙基)吡咯烷-3-胺；
N-((反)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)吡咯烷-3-胺；
N-((反)-2-苯基环丙基)吖丁啶-3-胺；
N-((反)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙基)吖丁啶-3-胺；
N-((反)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)吖丁啶-3-胺；
N-((反)-2-苯基环丙基)氮杂环庚-3-胺；
N-((反)-2-苯基环丙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-胺；
N-((反)-2-苯基环丙基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺；
N-((反)-2-苯基环丙基)十氢喹啉-4-胺；
N-((反)-2-苯基环丙基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-胺；
N-((反)-2-苯基环丙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-胺；
N-((反)-2-苯基环丙基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-胺；
N-((反)-2-苯基环丙基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-胺；
N-((1S,2R)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1R,2S)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1S,2R)-2-(吡啶-3-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1R,2S)-2-(吡啶-3-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1S,2S)-2-(噻唑-5-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1R,2R)-2-(噻唑-5-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1S,2R)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1R,2S)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙基)哌啶-4-胺；
(1S,2R)-2-苯基-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；
(1R,2S)-2-苯基-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；
(1S,2R)-2-苯基-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)环丙胺；
(1R,2S)-2-苯基-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)环丙胺；
(1S,2R)-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(吡啶-3-基)环丙胺；
(1R,2S)-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(吡啶-3-基)环丙胺；
(1S,2S)-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(噻唑-5-基)环丙胺；
(1R,2R)-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(噻唑-5-基)环丙胺；
(1S,2R)-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙胺；
(1R,2S)-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙胺；
(1S,2R)-2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；
(1R,2S)-2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；
(1S,2R)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)-2-(吡啶-3-基)环丙胺；
(1R,2S)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)-2-(吡啶-3-基)环丙胺；
(1S,2S)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)-2-(噻唑-5-基)环丙胺；
(1R,2R)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)-2-(噻唑-5-基)环丙胺；
(1S,2R)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙胺；
(1R,2S)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙胺；
(1S,2R)-2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)环丙胺；
(1R,2S)-2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)环丙胺；
N-((反)-2-苯基环丙基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-胺；
N-(2-(邻甲苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-(2-(2-氟苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-(2-(3,4-二氟苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-(2-(4-甲氧基苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-(2-(萘-2-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-(2-甲基-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
N-(6-甲氧基-4'-((反)-2-(哌啶-4-基氨基)环丙基)-[1,1'-二苯基]-3-基)甲磺酰胺；
N-(4'-((反)-2-(哌啶-4-基氨基)环丙基)-[1,1'-二苯基]-3-基)丙烷-2-磺酰胺；
1-(甲基磺酰基)-N-((反)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
1-(4-(((反)-2-(4-溴苯基)环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙酮；
4-(((反)-2-(4-溴苯基)环丙基)氨基)哌啶-1-甲酰胺；
N-((反)-2-(4-溴苯基)环丙基)四氢-2H-吡喃-4-胺；
2,2,6,6-四甲基-N-((反)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
1-甲基-N-((反)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
1-异丙基-N-((反)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反)-2-苯基环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-胺；
N-((反)-2-苯基环丙基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-胺；
4-(((反)-2-(4-溴苯基)环丙基)氨基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物；
N-((反)-2-氟-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1S,2S)-2-氟-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1R,2R)-2-氟-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反)-2-(萘-2-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反)-2-甲基-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反)-2-(邻甲苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反)-2-(2-氟苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反)-2-(4-甲氧基苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
(反)-2-苯基-N-(吡咯烷-3-基甲基)环丙胺；
(反)-2-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；
(反)-N-(吖丁啶-3-基甲基)-2-苯基环丙胺；
(反)-2-(4-环丙基苯基)-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；
(反)-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(4-(吡啶-3-基)苯基)环丙胺；
(反)-2-(4-(1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；
(反)-2-(萘-2-基)-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；
2-甲基-2-苯基-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；
(反)-2-甲基-2-苯基-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；
(反)-2-(4-(苄氧基)苯基)-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)环丙胺；以及它们的盐和溶剂化物(还包括它们的药用盐和溶剂化物)。
此外，本发明提供了式I，Ia，Ia-1，Ib或lc的以下化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中L2是键：
N-((反)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1S,2R)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反)-2-(6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)环丙基)四氢-2H-吡喃-4-胺；
N-((反)-2-(吡啶-3-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反)-2-(噻唑-5-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反)-2-苯基环丙基)哌啶-3-胺；
N-((反)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙基)哌啶-3-胺；
N-((反)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)哌啶-3-胺；
N-((反)-2-苯基环丙基)吡咯烷-3-胺；
N-((反)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙基)吡咯烷-3-胺；
N-((反)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)吡咯烷-3-胺；
N-((反)-2-苯基环丙基)吖丁啶-3-胺；
N-((反)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙基)吖丁啶-3-胺；
N-((反)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)吖丁啶-3-胺；
N-((反)-2-苯基环丙基)氮杂环庚-3-胺；
N-((反)-2-苯基环丙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-胺；
N-((反)-2-苯基环丙基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺；
N-((反)-2-苯基环丙基)十氢喹啉-4-胺；
N-((反)-2-苯基环丙基)-1,2,3.4-四氢喹啉-4-胺；
N-((反)-2-苯基环丙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-胺；
N-((反)-2-苯基环丙基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-胺；
N-((反)-2-苯基环丙基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-胺；
N-((1S,2R)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1R,2S)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1S,2R)-2-吡啶-3-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-(1R,2S)-2-(吡啶-3-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1S,2S)-2-(噻唑-5-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1R,2R)-2-(噻唑-5-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1S,2R)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1R,2S)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反)-2-苯基环丙基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-胺；
N-(2-(邻甲苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-(2-(2-氟苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-(2-(3,4-二氟苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-(2-(4-甲氧基苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-(2-(萘-2-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-(2-甲基-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
N-(6-甲氧基-4'-((反)-2-(哌啶-4-基氨基)环丙基)-[1,1'-二苯基]-3-基)甲磺酰胺；
N-(4'-((反)-2-(哌啶-4-基氨基)环丙基)-[1,1'-二苯基]-3-基)丙烷-2-磺酰胺；
1-(甲基磺酰基)-N-((反)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
1-(4-(((反)-2-(4-溴苯基)环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙酮；
4-(((反)-2-(4-溴苯基)环丙基)氨基)哌啶-1-甲酰胺；
N-((反)-2-(4-溴苯基)环丙基)四氢-2H-吡喃-4-胺；
2,2,6,6-四甲基-N-((反)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
1-甲基-N-((反)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
1-异丙基-N-((反)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反)-2-苯基环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-胺；
N-((反)-2-苯基环丙基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-胺；
4-(((反)-2-(4-溴苯基)环丙基)氨基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物；
N-((反)-2-氟-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1S,2S)-2-氟-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1R,2R)-2-氟-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反)-2-(萘-2-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反)-2-甲基-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反)-2-(邻甲苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反)-2-(2-氟苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反)-2-(4-甲氧基苯基)环丙基)哌啶-4-胺；以及它们的盐和溶剂化物(还包括它们的药用盐和溶剂化物)。
本发明进一步提供了式I，Ia，Ia-1，Ib或Ic的以下化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中L2是C1-4亚烷基：
(反)-2-苯基-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；
(反)-2-苯基-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)环丙胺；
(反)-2-苯基-N-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)环丙胺；
(反)-2-(4'-氯-[1,1'-二苯基]-4-基)-N-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)环丙胺；
(反)-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(吡啶-3-基)环丙胺；
(反)-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(噻唑-5-基)环丙胺；
(反)-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙胺；
(反)-2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；
(反)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)-2-(吡啶-3-基)环丙胺；
(反)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)-2-(噻唑-5-基)环丙胺；
(反)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)-2-(3'-(三氟甲基)-1,1'-二苯基]-4-基)环丙胺；
(反)-2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)环丙胺；
(1S,2R)-2-苯基-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；
(1R,2S)-2-苯基-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；
(1S,2R)-2-苯基-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)环丙胺；
(1R,2S)-2-苯基-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)环丙胺；
(1S,2R)-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(吡啶-3-基)环丙胺；
(1R,2S)-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(吡啶-3-基)环丙胺；
(1S,2S)-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(噻唑-5-基)环丙胺；
(1R,2R)-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(噻唑-5-基)环丙胺；
(1S,2R)-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙胺；
(1R,2S)-N-(哌啶-4-基甲基}-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]4-基)环丙胺；
(1S,2R)-2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；
(1R,2S)-2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；
(1S,2R)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)-2-(吡啶-3-基)环丙胺；
(1R,2S)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)-2-(吡啶-3-基)环丙胺；
(1S,2S)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)-2-(噻唑-5-基)环丙胺；
(1R,2R)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)-2-(噻唑-5-基)环丙胺；
(1S,2R)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙胺；
(1R,2S)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙胺；
(1S,2R)-2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)环丙胺；
(1R,2S)-2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)环丙胺；
(反)-2-苯基-N-(吡咯烷-3-基甲基)环丙胺；
(反)-2-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；
(反)-N-(吖丁啶-3-基甲基)-2-苯基环丙胺：
(反)-2-(4-环丙基苯基)-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；
(反)-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(4-(吡啶-3-基)苯基)环丙胺；
(反)-2-(4-(1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；
(反)-2-(萘-2-基)-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；
2-甲基-2-苯基-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；
(反)-2-甲基-2-苯基-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；
(反)-2-(4-(苄氧基)苯基)-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)环丙胺；以及它们的盐和溶剂化物(还包括药用盐和溶剂化物)。
在进一步的实施方式中，本发明提供了式I化合物，选自：
N-((1S,2R)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1S,2R)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1R,2S)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
(S)-N-((1S,2R)-2-苯基环丙基)哌啶-3-胺；
(R)-N-((1S,2R)-2-苯基环丙基)哌啶-3-胺；
(S)-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-3-胺；
(R)-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-3-胺；
(S)-N-((1S,2R)-2-苯基环丙基)吡咯烷-3-胺；
(R)-N-((1S,2R)-2-苯基环丙基)吡咯烷-3-胺；
(S)-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)吡咯烷-3-胺；
(R)-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)吡咯烷-3-胺；
N-((1S,2R)-2-苯基环丙基)吖丁啶-3-胺；
N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)吖丁啶-3-胺；
N-((1S,2R)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙基)吖丁啶-3-胺；
N-((1R,2S)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙基)吖丁啶-3-胺；
N-((1R,2S)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)吖丁啶-3-胺；
N-((1S,2R)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)吖丁啶-3-胺；
N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-胺；
N-((1S,2R)-2-苯基环丙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-胺；
N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺；
N-((1S,2R)-2-苯基环丙基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺；
N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-胺；
N-((1S,2R)-2-苯基环丙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-胺；
N-((1S,2R)-2-(吡啶-3-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1R,2S)-2-(吡啶-3-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1S,2S)-2-(噻唑-5-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1R,2R)-2-(噻唑-5-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1S,2R)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基-4-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1R,2S)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1S,2R)-2-苯基环丙基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-胺；
N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-胺；
N-(6-甲氧基-4'-((1R,2S)-2-(哌啶-4-基氨基)环丙基)-[1,1'-二苯基]-3-基)甲磺酰胺；
N-(6-甲氧基-4'-((1S,2R)-2-(哌啶-4-基氨基)环丙基)-[1,1'-二苯基]-3-基)甲磺酰胺；
N-(4'-((1R,2S)-2-(哌啶-4-基氨基)环丙基)-[1,1'-二苯基]-3-基)丙烷-2-磺酰胺；
N-(4'-((1S,2R)-2-(哌啶-4-基氨基)环丙基)-[1,1'-二苯基]-3-基)丙烷-2-磺酰胺；
1-(4-(((1R,2S)-2-(4-溴苯基)环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙酮；
1-(4-(((1S,2R)-2-(4-溴苯基)环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙酮；
4-(((1R,2S)-2-(4-溴苯基)环丙基)氨基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(((1S,2R)-2-(4-溴苯基)环丙基)氨基)哌啶-1-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-(4-溴苯基)环丙基)四氢-2H-吡喃-4-胺；
N-((1S,2R)-2-(4-溴苯基)环丙基)四氢-2H-吡喃-4-胺；
2,2,6,6-四甲基-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
2,2,6,6-四甲基-N-((1S,2R)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
1-甲基-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
1-甲基-N-((1S,2R)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
1-异丙基-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
1-异丙基-N-((1S,2R)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-胺；
N-((1S,2R)-2-苯基环丙基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-胺；
4-(((1R,2S)-2-(4-溴苯基)环丙基)氨基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物；
4-(((1S,2R)-2-(4-溴苯基)环丙基)氨基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物；
N-((1S,2S)-2-氟-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1R,2R)-2-氟-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1R,2S)-2-(萘-2-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1S,2R)-2-(萘-2-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1R,2S)-2-(邻甲苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1S,2R)-2-(邻甲苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1R,2S)-2-(2-氟苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1S,2R)-2-(2-氟苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1S,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1R,2S)-2-(4-甲氧基苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1S,2R)-2-(4-甲氧基苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
以及它们的盐和溶剂化物(还包括药用盐和溶剂化物)。
此外本发明还提供了式I化合物，选自：
(1S,2R)-2-苯基-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；
(1R,2S)-2-苯基-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；
(1S,2R)-2-苯基-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)环丙胺；
(1R,2S)-2-苯基-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)环丙胺；
(1S,2R)-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(吡啶-3-基)环丙胺；
(1R,2S)-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(吡啶-3-基)环丙胺；
(1S,2S)-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(噻唑-5-基)环丙胺；
(1R,2R)-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(噻唑-5-基)环丙胺；
(1S,2R)-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙胺；
(1R,2S)-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙胺；
(1S,2R)-2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；
(1R,2S)-2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；
(1S,2R)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)-2-(吡啶-3-基)环丙胺；
(1R,2S)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)-2-(吡啶-3-基)环丙胺；
(1S,2S)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)-2-(噻唑-5-基)环丙胺；
(1R,2R)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)-2-(噻唑-5-基)环丙胺；
(1S,2R)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙胺；
(1R,2S)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙胺；
(1S,2R)-2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)环丙胺；
(1R,2S)-2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)环丙胺；
(1S,2R)-2-苯基-N-((S)-吡咯烷-3-基甲基)环丙胺；
(1S,2R)-2-苯基-N-((R)-吡咯烷-3-基甲基)环丙胺；
(1R,2S)-2-苯基-N-((S)-吡咯烷-3-基甲基)环丙胺；
(1R,2S)-2-苯基N-((R)-吡咯烷-3-基甲基)环丙胺；
(1R,2S)-2-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；
(1S,2R)-2-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；
(1R,2S)-N-(吖丁啶-3-基甲基)-2-苯基环丙胺；
(1S,2R)-N-(吖丁啶-3-基甲基)-2-苯基环丙胺；
(1R,2S)-2-(4-环丙基苯基)-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；
(1S,2R)-2-(4-环丙基苯基)-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；
(1R,2S)-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(4-(吡啶-3-基)苯基)环丙胺；
(1S,2R)-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(4-(吡啶-3-基)苯基)环丙胺；
(1R,2S)-2-(4-(1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；
(1S,2R)-2-(4-(1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；
(1R,2S)-2-(萘-2-基)-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；
(1S,2R)-2-(萘-2-基)-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；
(1R,2S)-2-(4-(苄氧基)苯基)-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)环丙胺；
(1S,2R)-2-(4-(苄氧基)苯基)-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)环丙胺；
以及它们的盐和溶剂化物(还包括药用盐和溶剂化物)。
本发明还涉及以上所列化合物的任何一种或任何亚组。本发明同样涉及任何以上所列化学物的药用盐，优选盐酸盐(如，例如，单盐酸盐，二盐酸盐或，在适用的情况下，三盐酸盐)。
优选式I，Ia或Ia-1的化合物不是1-甲基-N-(2-苯基环丙基)-4-哌啶胺或它们的盐或溶剂化物。因此，在所有本文中所描述的实施方式中，用作药物以及用于治疗或预防癌症，神经疾病或病毒感染的式I，Ia或Ia-1的化合物优选不是1-甲基-N-(2-苯基环丙基)-4-哌啶胺或或它们的盐或溶剂化物。
用于本发明的组合物和方法的式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic化合物的优选实施方式如本文中以上的定义。
本发明还提供式I，Ia或Ia-1的化合物，如本文以上的定义和描述，还包括如本文中所述的式I，Ia或Ia-1任何优选实施方式中定义的化合物，条件是以下化合物除外：
1-(1-甲基乙基)-N-(2-苯基环丙基)-3-吡咯烷胺；
4-((2-苯基环丙基)氨基)四氢-2H-噻喃-4-羧酸1,1-二氧化物；
N-(2-苯基环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-4-哌啶胺；
1-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(2-苯基环丙基)-4-哌啶胺；
4-[(2-苯基环丙基)氨基]-1-哌啶羧酸乙酯；
1-[4-[(2-苯基环丙基)氨基]-1-哌啶基]-乙酮；
六氢-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2H-氮杂环庚-2-酮；
1-环丙基-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2,5-吡咯烷二酮；
3-[(2-苯基环丙基)氨基]-1-丙基-2,5-吡咯烷二酮；
1-(1-甲基乙基)-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2,5-吡咯烷二酮；
1-(1-甲基丙基)-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2,5-吡咯烷二酮；
1,2,5-三甲基-N-(2-苯基环丙基)-4-哌啶胺；
3-((2-苯基环丙基)氨基)四氢噻吩1,1-二氧化物；
4-[(2-苯基环丙基)氨基]-1-哌啶甲酰胺；
3-羟基-4-((2-苯基环丙基)氨基)四氢噻吩1,1-二氧化物；
四氢-4-[(2-苯基环丙基)氨基]-2H-吡喃-4-羧酸；
4-((2-苯基环丙基)氨基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物；
N-(2-苯基环丙基)-1-(2-丙炔-1-基)-4-哌啶胺；
1-乙基-N-(2-苯基环丙基)-4-哌啶胺；
1-乙基-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2,5-吡咯烷二酮；
4-((2-苯基环丙基)氨基)四氢-2H-噻喃-4-羧酸；
N-(2-苯基环丙基)-1-丙基-4-哌啶胺；
3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2,5-吡咯烷二酮；
四氢-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-3-噻吩-羧酸；
四氢-N-(2-苯基环丙基)-2H-噻喃-4-胺1-氧化物；
1-(1-甲基乙基)-N-(2-苯基环丙基)-4-哌啶胺；
1-甲基-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2,5-吡咯烷二酮；
四氢-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2H-噻喃-3-羧酸；
四氢-N-(2-苯基环丙基)-2H-吡喃-4-胺；
N-(2-苯基环丙基)-3-哌啶胺；
四氢-4-[(2-苯基环丙基)氨基]-3-呋喃醇；
N-(2-苯基环丙基)-4-哌啶胺；
四氢-N-(2-苯基环丙基)-2H-噻喃-4-胺：
四氢-N-(2-苯基环丙基)-3-噻吩胺；
1-甲基-N-(2-苯基环丙基)-4-哌啶胺；
3-甲氧基-N-[[5-[[4-[[(1S,2R)-2-苯基环丙基]氨基]-1-哌啶基]磺酰基]-2-噻吩基]甲基]-苯甲酰胺；
N-(2-苯基环丙基)-1,4-二氧代螺[4.5]癸烷-8-胺；
8-甲基-N-(2-苯基环丙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-胺；
N-(2-苯基环丙基)-1-氮杂二环[2,2.2]辛烷-3-胺；
6-氯-3,4-二氢-N-(2-苯基环丙基)-2H-1-苯并噻喃-4-胺；
8-氟-3,4-二氢-N-(2-苯基环丙基)-2H-1-苯并噻喃-4-胺；
3,4-二氢-N-(2-苯基环丙基)-2H-1-苯并噻喃-4-胺；
5-氨基-1,3-二氢-6-[(2-苯基环丙基)氨基]-2H-吲哚-2-酮；
3,4-二氢-N-(2-苯基环丙基)-2H-1-苯并吡喃-4-胺；
6-溴-3,4-二氢-N-(2-苯基环丙基)-2H-1-苯并吡喃-4-胺；
2,3-二氢-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-6-苯并呋喃醇；
2,3-二氢-N-(2-苯基环丙基)-苯并[b]噻吩-3-胺1,1-二氧化物；
2,3-二氢-N6-(2-苯基环丙基)-1,4-苯并二噁英-6,7-二胺；
3,4-二氢-N-(2-苯基环丙基)-1H-2-苯并噻喃-4-胺；
7-溴-1,3-二氢-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2H-吲哚-2-酮；
1,3-二氢-1-甲基-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2H-吲哚-2-酮；
1,3-二氢-7-甲基-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2H-吲哚-2-酮；
6-溴-1,3-二氢-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2H-吲哚-2-酮；
5-溴-1,3-二氢-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2H-吲哚-2-酮；
7-氯-1,3-二氢-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2H-吲哚-2-酮；
6-氟-1,3-二氢-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2H-吲哚-2-酮；
1,3-二氢-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2H-吲哚-2-酮；
4-氯-1,3-二氢-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2H-吲哚-2-酮；
4-溴-1,3-二氢-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2H-吲哚-2-酮；
5-氯-1,3-二氢-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2H-吲哚-2-酮；
1,3-二氢-5-甲基-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2H-吲哚-2-酮；
5-氟-1,3-二氢-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2H-吲哚-2-酮；
6-氯-1,3-二氢-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2H-吲哚-2-酮；
3-氯-3,4-二氢-N-(2-苯基环丙基)-2H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-胺；
8-甲氧基-N-(2-苯基环丙基)-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-4-胺；
N-(2-苯基环丙基)-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-4-胺；
8-甲基-N-(2-苯基环丙基)-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-4-胺；
8-乙氧基-N-(2-苯基环丙基)-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-4-胺；
8-氟-N-(2-苯基环丙基)-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-4-胺；
8-氯-N-(2-苯基环丙基)-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-4-胺；
5-乙基-5,10-二氢-3,7,8,10-四甲基-4a-[(2-苯基环丙基)氨基]-苯并[g]蝶啶-2,4(3H,4aH)-二酮；
1-乙基-a-甲基-N-(2-苯基环丙基)-3-哌啶甲胺；
1-乙基-a-甲基-N-(2-苯基环丙基)-4-哌啶甲胺；
a-甲基-N-(2-苯基环丙基)-1-丙基-3-哌啶甲胺；
四氢-N-(2-苯基环丙基)-2H-吡喃-2-甲胺；
八氢-N-(2-苯基环丙基)-1H-吲哚-2-甲胺；
a-甲基-N-(2-苯基环丙基)-1-丙基-4-哌啶甲胺；
3-甲基-N-(2-苯基环丙基)-3-哌啶甲胺；
N-(2-苯基环丙基)-2-哌啶甲胺；
N-(2-苯基环丙基)-4-哌啶甲胺；
a,1-二甲基-N-(2-苯基环丙基)-3-哌啶甲胺；
N-(2-苯基环丙基)-3-哌啶甲胺；
4-甲氧基-N-(2-苯基环丙基)-2-吡咯烷甲胺；
N-(2-苯基环丙基)-3-丙基-3-吡咯烷甲胺；
N-(2-苯基环丙基)-2-吗啉甲胺；
4-乙基-N-(2-苯基环丙基)-4-哌啶甲胺；
4-甲基-N-(2-苯基环丙基)-4-哌啶甲胺；
a,1-二甲基-N-(2-苯基环丙基)-4-哌啶甲胺；
1-甲基-N-(2-苯基环丙基)-4-哌啶甲胺；
四氢-N-(2-苯基环丙基)-2H-吡喃-4-甲胺；
3-甲基-N-(2-苯基环丙基)-3-吡咯烷甲胺；
N-(2-苯基环丙基)-2-吡咯烷甲胺；
四氢-N-(2-苯基环丙基)-3-呋喃甲胺；
四氢-N-(2-苯基环丙基)-2-呋喃甲胺；
N-(2-苯基环丙基)-4-哌啶乙胺；
N-(2-苯基环丙基)-2-吡咯烷乙胺；
1-甲基-N-(2-苯基环丙基)-2-哌啶乙胺；和
N-(2-苯基环丙基)-3-哌啶丙胺。
因此，本发明涉及式I化合物，其中：
A是芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可选地用一个或多个R1取代；
B是H，R1或-L1-E；
E是芳基或杂芳基，其中所述芳基或所述杂芳基可选地用一个或多个R2取代；
L1是键，-O-，-NH-，-N(C1-4烷基)-，C1-4亚烷基或杂C1-4亚烷基；
L2是键而D是选自以下的环基团：
(i)含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的3-至7-元单环饱和杂环，和
(ii)含有至少一个饱和杂环的7-至15-元多环***，其中所述多环***包含1～4个独立地选自N、O和S的杂原子，
其中所述环基团(i)或(ii)通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中所述环基团(i)或(ii)中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，
其中所述环基团(i)或(ii)中的一个或多个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，以及
其中所述环基团(i)或(ii)可选地用一个或多个R3取代；
或L2是C1-4亚烷基而D是选自以下的环基团：
(iii)含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的3-至7-元单环饱和杂环，和
(iv)含有至少一个杂环的7-至15-元多环饱和环***，其中所述多环饱和环***包含1～4个独立地选自N、O和S的杂原子，
其中所述环基团(iii)或(iv)通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中所述环基团(iii)或(iv)中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，
其中所述环基团(iii)或(iv)中的一个或多个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，以及
其中所述环基团(iii)或(iv)可选地用一个或多个R3取代；
每个R1独立地选自C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，环基，氨基，酰胺基，羟基，硝基，卤素，卤代C1-8烷基，卤代C1-8烷氧基，氰基，亚磺酰基，磺酰基，磺酰胺，C1-8烷氧基，酰基，羧基，O-羧基，C-羧基，氨基甲酸酯和脲；
每个R2独立地选自C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，环基，氨基，酰胺基，羟基，硝基，卤素，卤代C1-8烷基，卤代C1-8烷氧基，氰基，亚磺酰基，磺酰基，磺酰胺，C1-8烷氧基，酰基，羧基，O-羧基，C-羧基，氨基甲酸酯和脲；
每个R3独立地选自C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，环基，氨基，酰胺基，羟基，硝基，卤素，卤代C1-8烷基，卤代C1-8烷氧基，氰基，亚磺酰基，磺酰基，磺酰胺，C1-8烷氧基，酰基，羧基，O-羧基，C-羧基，氨基甲酸酯和脲；以及
每个Rw，Rx，Ry和Rz独立地选自氢，卤素和C1-4烷基；
或它们的盐或溶剂化物；
条件是以下化合物除外：
1-(1-甲基乙基)-N-(2-苯基环丙基)-3-吡咯烷胺；
4-((2-苯基环丙基)氨基)四氢-2H-噻喃-4-羧酸1,1-二氧化物；
N-(2-苯基环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-4-哌啶胺；
1-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(2-苯基环丙基)-4-哌啶胺；
4-[(2-苯基环丙基)氨基]-1-哌啶羧酸乙酯；
1-[4-[(2-苯基环丙基)氨基]-1-哌啶基]-乙酮；
六氢-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2H-氮杂环庚-2-酮；
1-环丙基-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2,5-吡咯烷二酮；
3-[(2-苯基环丙基)氨基]-1-丙基-2,5-吡咯烷二酮；
1-(1-甲基乙基)-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2,5-吡咯烷二酮；
1-(1-甲基丙基)-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2,5-吡咯烷二酮；
1,2,5-三甲基-N-(2-苯基环丙基)-4-哌啶胺；
3-((2-苯基环丙基)氨基)四氢噻吩1,1-二氧化物；
4-[(2-苯基环丙基)氨基]-1-哌啶甲酰胺；
3-羟基-4-((2-苯基环丙基)氨基)四氢噻吩1,1-二氧化物；
四氢-4-[(2-苯基环丙基)氨基]-2H-吡喃-4-羧酸；
4-((2-苯基环丙基)氨基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物；
N-(2-苯基环丙基)-1-(2-丙炔-1-基)-4-哌啶胺；
1-乙基-N-(2-苯基环丙基)-4-哌啶胺；
1-乙基-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2,5-吡咯烷二酮；
4-((2-苯基环丙基)氨基)四氢-2H-噻喃-4-羧酸；
N-(2-苯基环丙基)-1-丙基-4-哌啶胺；
3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2,5-吡咯烷二酮；
四氢-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-3-噻吩羧酸；
四氢-N-(2-苯基环丙基)-2H-噻喃-4-胺1-氧化物；
1-(1-甲基乙基)-N-(2-苯基环丙基)-4-哌啶胺；
1-甲基-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2,5-吡咯烷二酮；
四氢-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2H-噻喃-3-羧酸；
四氢-N-(2-苯基环丙基)-2H-吡喃-4-胺；
N-(2-苯基环丙基)-3-哌啶胺；
四氢-4-[(2-苯基环丙基)氨基]-3-呋喃醇；
N-(2-苯基环丙基)-4-哌啶胺；
四氢-N-(2-苯基环丙基)-2H-噻喃-4-胺；
四氢-N-(2-苯基环丙基)-3-噻吩胺；
1-甲基-N-(2-苯基环丙基)-4-哌啶胺；
3-甲氧基-N-[[5-[[4-[[(1S,2R)-2-苯基环丙基]氨基]-1-哌啶基]磺酰基]-2-噻吩基]甲基]-苯甲酰胺；
N-(2-苯基环丙基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-胺；
8-甲基-N-(2-苯基环丙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-胺；
N-(2-苯基环丙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺；
6-氯-3,4-二氢-N-(2-苯基环丙基)-2H-1-苯并噻喃-4-胺；
8-氟-3,4-二氢-N-(2-苯基环丙基)-2H-1-苯并噻喃-4-胺；
3,4-二氢-N-(2-苯基环丙基)-2H-1-苯并噻喃-4-胺；
5-氨基-1,3-二氢-6-[(2-苯基环丙基)氨基]-2H-吲哚-2-酮；
3,4-二氢-N-(2-苯基环丙基)-2H-1-苯并吡喃-4-胺；
6-溴-3,4-二氢-N-(2-苯基环丙基)-2H-1-苯并吡喃-4-胺；
2,3-二氢-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-6-苯并呋喃醇；
2,3-二氢-N-(2-苯基环丙基)-苯并[b]噻吩-3-胺1,1-二氧化物；
2,3-二氢-N6-(2-苯基环丙基)-1,4-苯并二噁英-6,7-二胺；
3,4-二氢-N-(2-苯基环丙基)-1H-2-苯并噻喃-4-胺；
7-溴-1,3-二氢-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2H-吲哚-2-酮；
1,3-二氢-1-甲基-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2H-吲哚-2-酮；
1,3-二氢-7-甲基-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2H-吲哚-2-酮；
6-溴-1,3-二氢-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2H-吲哚-2-酮；
5-溴-1,3-二氢-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2H-吲哚-2-酮；
7-氯-1,3-二氢-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2H-吲哚-2-酮；
6-氟-1,3-二氢-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2H-吲哚-2-酮；
1,3-二氢-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2H-吲哚-2-酮；
4-氯-1,3-二氢-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2H-吲哚-2-酮；
4-溴-1,3-二氢-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2H-吲哚-2-酮；
5-氯-1,3-二氢-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2H-吲哚-2-酮；
1,3-二氢-5-甲基-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2H-吲哚-2-酮；
5-氟-1,3-二氢-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2H-吲哚-2-酮；
6-氯-1,3-二氢-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2H-吲哚-2-酮；
3-氯-3,4-二氢-N-(2-苯基环丙基)-2H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-胺；
8-甲氧基-N-(2-苯基环丙基)-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-4-胺；
N-(2-苯基环丙基)-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-4-胺；
8-甲基-N-(2-苯基环丙基)-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-4-胺；
8-乙氧基-N-(2-苯基环丙基)-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-4-胺；
8-氟-N-(2-苯基环丙基)-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-4-胺；
8-氯-N-(2-苯基环丙基)-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-4-胺；
5-乙基-5,10-二氢-3,7,8,10-四甲基-4a-[(2-苯基环丙基)氨基]-苯并(g)蝶啶-2,4(3H,4aH)-二酮；
1-乙基-a-甲基-N-(2-苯基环丙基)-3-哌啶甲胺；
1-乙基-a-甲基-N-(2-苯基环丙基)-4-哌啶甲胺；
a-甲基-N-(2-苯基环丙基)-1-丙基-3-哌啶甲胺；
四氢-N-(2-苯基环丙基)-2H-吡喃-2-甲胺；
八氢-N-(2-苯基环丙基)-1H-吲哚-2-甲胺；
a-甲基-N-(2-苯基环丙基)-1-丙基-3-哌啶甲胺；
3-甲基-N-(2-苯基环丙基)-3-哌啶甲胺；
N-(2-苯基环丙基)-2-哌啶甲胺；
N-(2-苯基环丙基)-4-哌啶甲胺；
a,1-二甲基-N-(2-苯基环丙基)-3-哌啶甲胺；
N-(2-苯基环丙基)-3-哌啶甲胺；
4-甲氧基-N-(2-苯基环丙基)-2-吡咯烷甲胺；
N-(2-苯基环丙基)-3-丙基-3-吡咯烷甲胺；
N-(2-苯基环丙基)-2-吗啉甲胺；
4-乙基-N-(2-苯基环丙基)-4-哌啶甲胺；
4-甲基-N-(2-苯基环丙基)-4-哌啶甲胺；
a,1-二甲基-N-(2-苯基环丙基)-4-哌啶甲胺；
1-甲基-N-(2-苯基环丙基)-4-哌啶甲胺；
四氢-N-(2-苯基环丙基)-2H-吡喃-4-甲胺；
3-甲基-N-(2-苯基环丙基)-3-吡咯烷甲胺；
N-(2-苯基环丙基)-2-吡咯烷甲胺；
四氢-N-(2-苯基环丙基)-3-呋喃甲胺；
四氢-N-(2-苯基环丙基)-2-呋喃甲胺；
N-(2-苯基环丙基)-4-哌啶乙胺；
N-(2-苯基环丙基)-2-吡咯烷乙胺；
1-甲基-N-(2-苯基环丙基)-2-哌啶乙胺；和
N-(2-苯基环丙基)-3-哌啶丙胺。
因此，本发明涉及式I，Ia或Ia-1的化合物，如以上本文中的定义和描述，还包括本文中所述的式I，Ia或Ia-1的任何优选实施方式中定义的化合物，条件是以下化合物除外：
3-吡咯烷胺，1-(1-甲基乙基)-N-(2-苯基环丙基)-；
2H-噻喃-4-羧酸，四氢-4-[(2-苯基环丙基)氨基]-，1,1-二氧化物；
4-哌啶胺，N-(2-苯基环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-；
4-哌啶胺，1-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(2-苯基环丙基)-；
1-哌啶羧酸，4-[(2-苯基环丙基)氨基]-，乙酯；
乙酮，1-[4-[(2-苯基环丙基)氨基]-1-哌啶基]-；
2H-氮杂环庚-2-酮，六氢-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-；
2,5-吡咯烷二酮，1-环丙基-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-；
2,5-吡咯烷二酮，3-[(2-苯基环丙基)氨基]-1-丙基-；
2,5-吡咯烷二酮，1-(1-甲基乙基)-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-；
2,5-吡咯烷二酮，1-(1-甲基丙基)-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-；
4-哌啶胺，1,2,5-三甲基-N-(2-苯基环丙基)-；
3-噻吩胺，四氢-N-(2-苯基环丙基)-，1,1-二氧化物；
1-哌啶甲酰胺，4-[(2-苯基环丙基)氨基]-；
噻吩-3-醇，四氢-4-[(2-苯基环丙基)氨基]-，1,1-二氧化物；2H-吡喃-4-羧酸，四氢-4-[(2-苯基环丙基)氨基]-；
2H-噻喃-4-胺，四氢-N-(2-苯基环丙基)-，1,1-二氧化物；
4-哌啶胺，N-(2-苯基环丙基)-1-(2-丙炔-1-基)-；
4-哌啶胺，1-乙基-N-(2-苯基环丙基)-；
2,5-吡咯烷二酮，1-乙基-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-；
2H-噻喃-4-羧酸，四氢-4-[(2-苯基环丙基)氨基]-；
4-哌啶胺，N-(2-苯基环丙基)-1-丙基-；
2,5-吡咯烷二酮，3-[(2-苯基环丙基)氨基]-；
3-噻吩羧酸，四氢-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-；
2H-噻喃-4-胺，四氢-N-(2-苯基环丙基)-，1-氧化物；
4-哌啶胺，1-(1-甲基乙基)-N-(2-苯基环丙基)-；
2,5-吡咯烷二酮，1-甲基-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-；
2H-噻喃-3-羧酸，四氢-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-；
2H-吡喃-4-胺，四氢-N-(2-苯基环丙基)-；
3-哌啶胺，N-(2-苯基环丙基)-；
3-呋喃醇，四氢-4-[(2-苯基环丙基)氨基]-；
4-哌啶胺，N-(2-苯基环丙基)-；
2H-噻喃-4-胺，四氢-N-(2-苯基环丙基)-；
3-噻吩胺，四氢-N-(2-苯基环丙基)-；
4-哌啶胺，1-甲基-N-(2-苯基环丙基)-；
苯甲酰胺，3-甲氧基-N-[[5-[[4-[[(1S,2R)-2-苯基环丙基]氨基]-1-哌啶基]磺酰基]-2-噻吩基]甲基]-；
1,4-二氧代螺[4.5]癸烷-8-胺，N-(2-苯基环丙基)-；
8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-胺，8-甲基-N-(2-苯基环丙基)-；
1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺，N-(2-苯基环丙基)-；
2H-1-苯并噻喃-4-胺，6-氯-3,4-二氢-N-(2-苯基环丙基)-；
2H-1-苯并噻喃-4-胺，8-氟-3,4-二氢-N-(2-苯基环丙基)-；
2H-1-苯并噻喃-4-胺，3,4-二氢-N-(2-苯基环丙基)-；
2H-吲哚-2-酮，5-氨基,3-二氢-6-[(2-苯基环丙基)氨基]-；
2H-1-苯并吡喃-4-胺，3,4-二氢-N-(2-苯基环丙基)-；
2H-1-苯并吡喃-4-胺，6-溴-3,4-二氢-N-(2-苯基环丙基)-；
-苯并呋喃醇，2,3-二氢-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-；
苯并[b]噻吩-3-胺，2,3-二氢-N-(2-苯基环丙基)-，1,1-二氧化物；
1,4-苯并二噁英-6,7-二胺，2,3-二氢-N6-(2-苯基环丙基)-；
1H-2-苯并噻喃-4-胺，3,4-二氢-N-(2-苯基环丙基)-；
2H-吲哚-2-酮，7-溴-1,3-二氢-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-；
2H-吲哚-2-酮，1,3-二氢-1-甲基-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-；
2H-吲哚-2-酮，1,3-二氢-7-甲基-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-；
2H-吲哚-2-酮，6-溴-1,3-二氢-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-；
2H-吲哚-2-酮，5-溴-1,3-二氢-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-；
2H-吲哚-2-酮，7-氯-1,3-二氢-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-；
2H-吲哚-2-酮，6-氟-1,3-二氢-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-；
2H-吲哚-2-酮，1,3-二氢-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-；
2H-吲哚-2-酮，4-氯-1,3-二氢-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-；
2H-吲哚-2-酮，4-溴-1,3-二氢-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-；
2H-吲哚-2-酮，5-氯-1,3-二氢-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-；
2H-吲哚-2-酮，1,3-二氢-5-甲基-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-；
2H-吲哚-2-酮，5-氟-1,3-二氢-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-；
2H-吲哚-2-酮，6-氯-1,3-二氢-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-；
2H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-胺，3-氯-3,4-二氢-N-(2-苯基环丙基)-；
5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-4-胺，8-甲氧基-N-(2-苯基环丙基)-；
5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-4-胺，N-(2-苯基环丙基)-；
5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-4-胺，8-甲基-N-(2-苯基环丙基)-；
5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-4-胺，8-乙氧基-N-(2-苯基环丙基)-；
5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-4-胺，8-氟-N-(2-苯基环丙基)-；
5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-4-胺，8-氯-N-(2-苯基环丙基)-；
苯并[g]蝶啶-2,4(3H,4aH)-二酮，5-乙基-5,10-二氢-3,7,8,10-四甲基-4a-[(2-苯基环丙基)氨基]-；
3-哌啶甲胺，1-乙基-a-甲基-N-(2-苯基环丙基)-；
4-哌啶甲胺，1-乙基-a-甲基-N-(2-苯基环丙基)-；
3-哌啶甲胺，a-甲基-N-(2-苯基环丙基)-1-丙基-；
2H-吡喃-2-甲胺，四氢-N-(2-苯基环丙基)-；
1H-吲哚-2-甲胺，八氢-N-(2-苯基环丙基)-；
4-哌啶甲胺，a-甲基-N-(2-苯基环丙基)-1-丙基-；
3-哌啶甲胺，3-甲基-N-(2-苯基环丙基)-；
2-哌啶甲胺，N-(2-苯基环丙基)-；
4-哌啶甲胺，N-(2-苯基环丙基)-；
3-哌啶甲胺，a,1-二甲基-N-(2-苯基环丙基)-；
3-哌啶甲胺，N-(2-苯基环丙基)-；
2-吡咯烷甲胺，4-甲氧基-N-(2-苯基环丙基)-；
3-吡咯烷甲胺，N-(2-苯基环丙基)-3-丙基-；
2-吗啉甲胺，N-(2-苯基环丙基)-；
4-哌啶甲胺，4-乙基-N-(2-苯基环丙基)-；
4-哌啶甲胺，4-甲基-N-(2-苯基环丙基)-；
4-哌啶甲胺，a,1-二甲基-N-(2-苯基环丙基)-；
4-哌啶甲胺，1-甲基-N-(2-苯基环丙基)-；
2H-吡喃-4-甲胺，四氢-N-(2-苯基环丙基)-；
3-吡咯烷甲胺，3-甲基-N-(2-苯基环丙基)-；
2-吡咯烷甲胺，N-(2-苯基环丙基)-；
3-呋喃甲胺，四氢-N-(2-苯基环丙基)-；
2-呋喃甲胺，四氢-N-(2-苯基环丙基)-；
4-哌啶乙胺，N-(2-苯基环丙基)-；
2-吡咯烷乙胺，N-(2-苯基环丙基)-；
2-哌啶乙胺，1-甲基-N-(2-苯基环丙基)-；和
3-哌啶丙胺，N-(2-苯基环丙基)-。
本发明进一步提供了式I，Ia，Ia-1，Ib或Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，如以上本文中的定义和描述，还包括本文中所述的式I，Ia，Ia-1，Ib或lc的任何优选实施方式中定义的化合物，其中(i)A是可选地用一个或多个R1取代的芳基而B是-L1-E，或(ii)A是可选地用一个或多个R1取代的杂芳基而B是H，R1或-L1-E。
因此，本发明提供了式I化合物，其中：
A是可选地用一个或多个R1取代的芳基，而B是-L1-E，或
A是可选地用一个或多个R1取代的杂芳基，而B是H，R1或-L1-E；
E是芳基或杂芳基，其中所述芳基或所述杂芳基可选地用一个或多个R2取代；
L1是键，-O-，-NH-，-N(C1-4烷基)-，C1-4亚烷基或杂C1-4亚烷基；
L2是键而D是选自以下的环基团：
(i)含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的3-至7-元单环饱和杂环，和
(ii)含有至少一个饱和杂环的7-至15-元多环***，其中所述多环***包含1～4个独立地选自N、O和S的杂原子，
其中所述环基团(i)或(ii)通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中所述环基团(i)或(ii)中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，
其中所述环基团(i)或(ii)中的一个或多个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，以及
其中所述环基团(i)或(ii)可选地用一个或多个R3取代；
或L2是C1-4亚烷基而D是选自以下的环基团：
(iii)含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的3-至7-元单环饱和杂环，和
(iv)含有至少一个杂环的7-至15-元多环饱和环***，其中所述多环饱和环***包含1～4个独立地选自N、O和S的杂原子，
其中所述环基团(iii)或(iv)通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中所述环基团(iii)或(iv)中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，
其中所述环基团(iii)或(iv)中的一个或多个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，以及
其中所述环基团(iii)或(iv)可选地用一个或多个R3取代；
每个R1独立地选自C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，环基，氨基，酰胺基，羟基，硝基，卤素，卤代C1-8烷基，卤代C1-8烷氧基，氰基，亚磺酰基，磺酰基，磺酰胺，C1-8烷氧基，酰基，羧基，O-羧基，C-羧基，氨基甲酸酯和脲；
每个R2独立地选自C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，环基，氨基，酰胺基，羟基，硝基，卤素，卤代C1-8烷基，卤代C1-8烷氧基，氰基，亚磺酰基，磺酰基，磺酰胺，C1-8烷氧基，酰基，羧基，O-羧基，C-羧基，氨基甲酸酯和脲；
每个R3独立地选自C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，环基，氨基，酰胺基，羟基，硝基，卤素，卤代C1-8烷基，卤代C1-8烷氧基，氰基，亚磺酰基，磺酰基，磺酰胺，C1-8烷氧基，酰基，羧基，O-羧基，C-羧基，氨基甲酸酯和脲；以及
每个Rw，Rx，Ry和Rz独立地选自氢，卤素和C1-4烷基；
或它们的盐或溶剂化物。
此外本发明提供了式I，Ia，Ib或Ic的化合物(优选式I或Ia的化合物，更优选式Ia的化合物)，如以上本文中的定义和描述，还包括本文中所述的式I，Ia，Ia-1，Ib或lc的任何优选实施方式中定义的化合物，其中所述环丙基部分上的取代基-A-B和-NH-L2-D是反式构型。对于这些化合物，优选排除化合物5-乙基-5,10-二氢-3,7,8,10-四甲基-4a-[(2-苯基环丙基)氨基]-苯并[g]蝶啶-2,4(3H,4aH)-二酮。
因此，本发明提供了式I化合物，其中：
A是芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可选地用一个或多个R1取代；
B是H，R1或-L1-E；
E是芳基或杂芳基，其中所述芳基或所述杂芳基可选地用一个或多个R2取代；
L1是键，-O-，-NH-，-N(C1-4烷基)-，C1-4亚烷基或杂C1-4亚烷基；
L2是键而D是选自以下的环基团：
(i)含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的3-至7-元单环饱和杂环，和
(ii)含有至少一个饱和杂环的7-至15-元多环***，其中所述多环***包含1～4个独立地选自N、O和S的杂原子，
其中所述环基团(i)或(ii)通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中所述环基团(i)或(ii)中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，
其中所述环基团(i)或(ii)中的一个或多个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，以及
其中所述环基团(i)或(ii)可选地用一个或多个R3取代；
或L2是C1-4亚烷基而D是选自以下的环基团：
(iii)含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的3-至7-元单环饱和杂环，和
(iv)含有至少一个杂环的7-至15-元多环饱和环***，其中所述多环饱和环***包含1～4个独立地选自N、O和S的杂原子，
其中所述环基团(iii)或(iv)通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中所述环基团(iii)或(iv)中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，
其中所述环基团(iii)或(iv)中的一个或多个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，以及
其中所述环基团(iii)或(iv)可选地用一个或多个R3取代；
每个R1独立地选自C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，环基，氨基，酰胺基，羟基，硝基，卤素，卤代C1-8烷基，卤代C1-8烷氧基，氰基，亚磺酰基，磺酰基，磺酰胺，C1-8烷氧基，酰基，羧基，O-羧基，C-羧基，氨基甲酸酯和脲；
每个R2独立地选自C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，环基，氨基，酰胺基，羟基，硝基，卤素，卤代C1-8烷基，卤代C1-8烷氧基，氰基，亚磺酰基，磺酰基，磺酰胺，C1-8烷氧基，酰基，羧基，O-羧基，C-羧基，氨基甲酸酯和脲；
每个R3独立地选自C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，环基，氨基，酰胺基，羟基，硝基，卤素，卤代C1-8烷基，卤代C1-8烷氧基，氰基，亚磺酰基，磺酰基，磺酰胺，C1-8烷氧基，酰基，羧基，O-羧基，C-羧基，氨基甲酸酯和脲；
每个Rw，Rx，Ry和Rz独立地选自氢，卤素和C1-4烷基；
或它们的盐或溶剂化物；
其中所述环丙基部分上的所述取代基-A-B和-NH-L2-D是反式构型，并且进一步地其中优选所述化合物5-乙基-5,10-二氢-3,7,8,10-四甲基-4a-[(2-苯基环丙基)氨基]-苯并[g]蝶啶-2,4(3H,4aH)-二酮除外。
因此，对于式I，Ia和Ia-1的化合物，其中所述环丙基部分上的所述取代基-A-B和-NH-L2-D是反式构型，优选化合物5-乙基-5,10-二氢-3,7,8,10-四甲基-4a-[(反-2-苯基环丙基)氨基]-苯并[g]蝶啶-2,4(3H,4aH)-二酮除外。
本发明还提供了式I，la,Ia-1，Ib或Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，如以上本文中的定义和描述，还包括本文中所述的式I，Ia，Ia-1，Ib或lc的任何优选实施方式中定义的化合物，其中所述式I，Ia，Ia-1，Ib或Ic的化合物是光学活性的立体异构体。
因此，本发明提供了式I化合物，其中：
A是芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可选地用一个或多个R1取代；
B是H，R1或-L1-E；
E是芳基或杂芳基，其中所述芳基或所述杂芳基可选地用一个或多个R2取代；
L1是键，-O-，-NH-，-N(C1-4烷基)-，C1-4亚烷基或杂C1-4亚烷基；
L2是键而D是选自以下的环基团：
(i)含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的3-至7-元单环饱和杂环，和
(ii)含有至少一个饱和杂环的7-至15-元多环***，其中所述多环***包含1～4个独立地选自N、O和S的杂原子，
其中所述环基团(i)或(ii)通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中所述环基团(i)或(ii)中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，
其中所述环基团(i)或(ii)中的一个或多个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，以及
其中所述环基团(i)或(ii)可选地用一个或多个R3取代；
或L2是C1-4亚烷基而D是选自以下的环基团：
(iii)含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的3-至7-元单环饱和杂环，和
(iv)含有至少一个杂环的7-至15-元多环饱和环***，其中所述多环饱和环***包含1～4个独立地选自N、O和S的杂原子，
其中所述环基团(iii)或(iv)通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中所述环基团(iii)或(iv)中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，
其中所述环基团(iii)或(iv)中的一个或多个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，以及
其中所述环基团(iii)或(iv)可选地用一个或多个R3取代；
每个R1独立地选自C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，环基，氨基，酰胺基，羟基，硝基，卤素，卤代C1-8烷基，卤代C1-8烷氧基，氰基，亚磺酰基，磺酰基，磺酰胺，C1-8烷氧基，酰基，羧基，O-羧基，C-羧基，氨基甲酸酯和脲；
每个R2独立地选自C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，环基，氨基，酰胺基，羟基，硝基，卤素，卤代C1-8烷基，卤代C1-8烷氧基，氰基，亚磺酰基，磺酰基，磺酰胺，C1-8烷氧基，酰基，羧基，O-羧基，C-羧基，氨基甲酸酯和脲：
每个R3独立地选自C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，环基，氨基，酰胺基，羟基，硝基，卤素，卤代C1-8烷基，卤代C1-8烷氧基，氰基，亚磺酰基，磺酰基，磺酰胺，C1-8烷氧基，酰基，羧基，O-羧基，C-羧基，氨基甲酸酯和脲；以及
每个Rw，Rx，Ry和Rz独立地选自氢，卤素和C1-4烷基；
或它们的盐或溶剂化物；
其中式I化合物是光学活性的立体异构体。
本发明涉及的化合物是环丙基氨基衍生物，从而并不涵盖环丙基亚氨基化合物。因此，化合物如，例如，(S,Z)-N-(2,3-二氯苯基)-3-氧代-1-(((1S,2R)-2-苯基环丙基)亚氨基)四氢-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-7(3H)-甲酰胺，(S.Z)-叔丁基3-氧代-1-(((1S,2R)-2-苯基环丙基)亚氨基)四氢-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-7(3H)-羧酸酯或3H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3-酮，六氢-1-[[(1S,2R)-2-苯基环丙基]亚氨基]-，(8aS)-并未被式I，Ia，Ia-1，Ib或Ic化合物的定义所涵盖。
在一个进一步的方面中，本发明提供了识别作为LSD1选择性抑制剂的化合物的方法，所述方法包括选择或提供式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)并使用测定方法(如本文随后更详细公开的测定方法)检测所述化合物抑制LSD1和MAO-A和/或MAO-B的能力，其中抑制LSD1的程度超过MAO-A和/或MAO-B的化合物就定义为LSD1选择性抑制剂。LSD1选择性抑制剂具有的LSD1的IC50值低于MAO-A和/或MAO-B的IC50值。优选LSD1的IC50值比MAO-A和/或MAO-B的IC50值小两倍。在这个实施方式的一方面中，所述LSD1的IC50值比MAO-A和/或MAO-B的IC50值低至少5倍。在这个实施方式的一方面中，所述LSD1的IC50值比MAO-A和/或MAO-B的IC50值低至少10倍。优选选择性LSD1抑制剂表现出的LSD1的IC50值比MAO-A和/或MAO-B的IC50值低>50倍，优选>100倍。
本文中公开的式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物中存在不对称中心。应该理解到，本发明涵盖式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic化合物的所有单个的立体化学异构体形式，包括非对映体，对映体和差向异构形式，以及为d-异构体和l-异构体((+)-异构体和(-)-异构体))，以及它们的任何混合物，包括完全或部分平衡的混合物。本发明化合物的各个立体异构体能够通过从可商购获得的手性原料合成或从立体异构体的混合物中分离进行制备，还如这些实施例中所示。对映异构体和非对映体混合物的分离方法对于本领域技术人员是熟知的。例如，非对映体的混合物能够通过常规的分离技术如重结晶或色谱法进行分离。对映体产物的混合物能够通过转化成非对映体的混合物，然后使用重结晶或色谱技术，对映体在手性色谱柱上直接分离，或本领域中已知的任何其他合适的手性拆分方法进行分离而实现分离。具体立体化学的起始化合物可商购获得的或通过本领域已知的技术进行制备和拆分。
此外，本文中公开的化合物可以作为几何异构体存在。本发明包括所有的顺式，反式，顺，反，反式(E)和顺式(Z)异构体及其混合物。
此外，化合物可以作为互变异构体存在，所有互变异构体都是由本发明提供。
本发明的化合物包含一个或多个碱性氮原子因此可能与有机或无机酸形成盐。本发明的化合物还可以含有一个或多个酸性质子因此它们也可以与碱形成盐。能够使用的盐类型没有限制，条件是这些在用于治疗目的时是药学上可接受的。本发明化合物的盐能够在本发明化合物最后分离和纯化期间获得或通过按照传统方式用足够量的所需酸或碱处理式I，Ia，Ia-1，Ib或Ic的化合物以提供相应的盐而获得。式I，Ia，Ia-1，Ib或Ic化合物的所有盐，包括药用盐，都囊括于本发明范围内。在一个实施方式中，式I，Ia，Ia-1，Ib或Ic的化合物以盐的形式提供。在更优选的实施方式中，式I，Ia，Ia-1，Ib或Ic的化合物以药用盐的形式提供。在一个实施方式中，这种药用盐是盐酸盐，例如单盐酸盐，二盐酸盐或三盐酸盐。
此外，本文公开的化合物能够以与药用溶剂如水、乙醇等的非溶剂化形式以及溶剂化形式存在。与水的溶剂化形式称为水合物。一般而言，溶剂化形式被认为等同于未溶剂化的形式。因此，本发明涉及式I，Ia，Ia-1，Ib或Ic化合物(或其任何盐)的未溶剂化和溶剂化形式。
式I，Ia，Ia-1，Ib或Ic的化合物能够以不同的物理形式，即无定形和结晶形式存在。此外，本发明的化合物可以具有以不只一种形式进行结晶的能力(称为多态性的特性)。多晶型物能够通过在本领域中熟知的各种物理性质如X-射线衍射花样，熔点或溶解度进行鉴别。本发明化合物的所有物理形式，包括其所有多晶型形式(也称为多晶型物)，都涵盖于本发明的范围内。
本发明进一步涵盖式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic化合物的所有同位素未标记和标记的形式。在一个实施方式中，本发明涉及式I，Ia和Ia-1化合物的氘代形式。
本发明还涉及如本文中描述和定义的式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物(优选式I，Ia，或Ia-1的化合物，更优选式Ia或Ia-1的化合物，且最优选式Ia-1的化合物)，其中所述环丙基部分上的取代基-A-B和-NH-L-D是反式构型，进一步地其中所述化合物是光学活性的。如本文中所用的术语“光学活性的”是指化合物能够旋转平面偏振光的能力
在另一方面中，本发明涉及如本文中描述和定义的式I，Ia，Ia-1，Ib或Ic化合物的基本纯的光学活性的立体异构体，其中所述环丙基部分上的取代基-A-B和-NH-L2-D是反式构型，或其药用盐或溶剂化物，以及其作为药物的用途。如本文中所用的“基本纯的”是指存在90mol-％或更高的所希望的立体异构体和10mol-％或更少的任何其他立体异构体，优选存在95mol-％或更高的所需立体异构体和5mol-％或更少的任何其他立体异构体，更优选存在98mol-％或更高的所需立体异构体和2mol-％或更少的任何其他立体异构体，更加优选存在99mol-％或更高的所需立体异构体和1mol-％或更少的任何其他立体异构体，甚至更加优选存在99.5mol-％或更高的所需立体异构体和0.5mol-％或更少的任何其他立体异构体。如本文中描述和定义的式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物所述基本纯的光学活性的立体异构体，其中所述环丙基部分上的取代基-A-B和-NH-L2-D是反式构型，适用于治疗或预防疾病或失调，具体而言是癌症，神经疾病，或病毒感染。
定义：
本文的任何定义可以与描述复杂结构基团的任何其他定义结合使用。按照惯例，任何这样的定义的后续要素是附连至所述母体部分的那些。
如本文中所用的术语“酰基”是指连接到烯基，烷基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环基，或连接到羰基的原子是碳的任何其他部分上的羰基。优选术语“酰基”是指式-C(＝O)R”的基团，其中R”代表烯基，烷基，芳基，环烷基，杂芳基或杂环基。“乙酰基”基团是指-C(＝O)CH3基团。“烷基羰基”或“烷酰基”基团是指通过羰基基团连接到母体分子部分的烷基基团。这类基团的实例包括，但不限于，甲基羰基或乙基羰基。酰基基团的实例包括，但不限于，甲酰基，烷酰基或芳酰基。
如本文中所用的术语“烯基”是指具有一个或多个双键且含2～20个碳原子的直链或支链烃基团。C2-8烯基是具有2～8个碳原子的烯基基团。
如本文中所用的术语“烷氧基”是指烷基醚基团(即，式烷基-O-的基团)，其中所述术语烷基如以下定义。合适的烷基醚基团的实例包括但不限于，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，或正戊氧基。所述术语C1-z烷氧基是指所述烷基部分具有1～z个碳原子的烷氧基基团；例如C1-8烷氧基是所述烷基部分是C1-8烷基的烷氧基基团，即式C1-8烷基-O-的基团。
如本文中所用的术语“烷基”是指含1～20个碳原子的直链或支链烷基基团。C1-Z烷基是具有1～z个碳原子的烷基；因此，C1-8烷基具有1～8个碳原子，C1-4烷基具有1～4个碳原子而C1-2烷基具有1～2个碳原子。烷基基团的实例包括但不限于，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基(isopentyl)，新戊基，异戊基(iso-amyl)，己基，庚基，辛基或壬基。
如本文中所用的术语“C1-4亚烷基”是指在两个位置连接的C1-4烷基基团，即烷叉基基团。实例包括但不限于，亚甲基，亚乙基，亚丙基和亚丁基。因此术语“C1-4亚烷基”可以指具有1～4个碳原子的直链或支链亚烷基基团。“直链C1-4亚烷基”是指具有1～4个碳原子的直链亚烷基基团，即-(CH2)y-基团，其中y是1，2，3或4。
如本文中所用的术语“炔基”是指具有一个或多个三键并含2～20个碳原子的直链或支链烃基团。C2-8炔基具有2～8个碳原子。炔基基团的实例包括但不限于，乙炔基，丙炔基，羟丙炔基，丁炔-1-基，丁炔-2-基，戊炔-1-基，3-甲基丁炔-1-基，或己炔-2-基。
如本文中所用的术语“酰胺基”是指以下所述通过羰基基团连接至母体分子部分的氨基基团(例如，-C(＝O)NRR')，或反之亦然(-N(R)C(＝O)R')。“酰胺基”涵盖如本文中定义的“C-酰胺基”和“N-酰胺基”。R和R'如本文中的定义。
如本文中所用的术语“C-酰胺基”是指-C(＝O)NRR'基团，而R和R'如本文中的定义。
如本文中所用的术语“N-酰胺基”是指-N(R)C(＝O)R'基团，而R和R'如本文中的定义。
如本文中所用的术语“氨基”是指-NRR'，-其中R和R'独立地选自由氢，烷基，杂烷基，芳基，碳环基和杂环基组成的组。另外，R和R'可以合并以形成杂环基。示例性的“氨基”基团包括但不限于，-NH2，-NH(C1-4烷基)和-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)。
如本文中所用的术语“芳基”是指含有一个环，或2或3个稠合至一起的环的碳环芳香族***，其中环原子都是碳。所述术语“芳基”基团包括但不限于诸如苯基，萘基，或蒽基的基团。所述术语“单环芳基”是指苯基。
如本文中所用的术语“芳氧基”是指通过氧基(-O-)连接至母体分子部分的芳基基团。
如本文中所用的术语“氨基甲酸酯”是指如本文中定义的O-氨甲酰基或N-氨甲酰基基团。N-氨甲酰基基团是指-NR-COOR'，其中R和R'如本文中的定义。O-氨甲酰基基团是指-OCO-NRR'，其中R和R'如本文中的定义。
如本文中所用的术语“羰基”在单独使用时包括甲酰基-C(＝O)H当在组合时为-C(＝O)-基团。
如本文中所用的术语“羧基(carboxyl)”或“羧基(carboxy)”是指-C(＝O)OH或相应的“羧酸盐”阴离子，如在羧酸盐中。
“O-羧基”基团是指RC(＝O)O-基团，其中R如本文中的定义。
“C-羧基”基团是指-C(＝O)OR基团，其中R如本文中的定义。
如本文中所用的术语“氰基”是指-CN。
如本文中所用的术语“碳环基”是指饱和或部分饱和的单环或稠合双环或三环基团，其中所述环***的环原子都是碳且其中每个环部分含有3～12个碳原子环成员。“碳环基”涵盖稠合至碳环基环***的苯并基。一种碳环基基团具有5～7个碳原子。碳环基基团的实例包括但不限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，四氢萘基，茚满基，八氢萘基，2,3-二氢-1H-茚基，或金刚烷基。
如本文中所用的术语“环烷基”是指饱和的单环，双环或三环基团其中所述环***的环原子都是碳且其中每个环部分含有3～12个碳原子环成员。C3-6环烷基是具有3～6个碳原子的环烷基，即环丙基，环丁基，环戊基和环己基。环烷基基团的实例包括但不限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，或金刚烷基。
如本文中所用的术语“环基”是指如本文中定义的芳基，杂环基，或碳环基基团。
如本文中所用的术语“卤素(halo)”或“卤素(halogen)”是指氟，氯，溴或碘。
如本文中所用的术语“卤代烷氧基”是指通过氧原子连接至母体分子部分的卤代烷基基团(如以下定义)。卤代C1-8烷氧基基团是指其中所述卤代烷基部分具有1～8个C原子的卤代烷氧基基团。卤代烷氧基基团的实例包括但不限于，三氟甲氧基，2-氟乙氧基，五氟乙氧基，或3-氯丙氧基。
如本文中所用的术语“卤代烷基”是指具有如以上定义的含义的烷基基团，其中一个或多个氢用卤素取代。卤代C1-8烷基基团是指其中所述烷基部分具有1～8个C原子的卤代烷基基团。具体涵盖的是单卤代烷基，二卤代烷基或多卤代烷基基团。单卤代烷基基团，例如，可以在所述基团中具有碘，溴，氯或氟原子。二卤代或多卤代烷基基团可以具有2个或更多个相同的卤原子或不同卤素基团的组合。卤代烷基基团的实例包括但不限于，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，五氟乙基，七氟丙基，二氟氯甲基，二氯氟甲基，二氟乙基，二氟丙基，二氯乙基或二氯丙基。
如本文中所用的术语“杂烷基”是指直链或支链烷基链，其中形成烷基链的1个，2个或3个碳原子各自被独立地选自由O，N和S组成的组中的杂原子取代，并且其中所述氮和/或硫杂原子(如果存在)可选地被氧化，并且氮杂原子(如果存在)可选地被季铵化。所述杂原子O，N和S可以，例如，置于所述杂烷基基团的端部或内部位置，即，所述杂烷基可以经由杂原子或碳原子结合至所述分子的剩余部分。最高达2个杂原子可以是连续的，如，例如，-CH2-NH-OCH3。因此，“杂烷基”基团进一步的例子是直链或支链烷基基团，其中两个连续的碳原子分别被所述杂原子S和N取代且硫杂原子另外被氧化，从而导致产生这些部分如，例如，-S(＝O)2-NH2，-S(＝O)2-NH(烷基)或-S(＝O)2-N(烷基)(烷基)。
如本文中所用的术语“杂亚烷基”是指连接至选自O，N和S的一个杂原子的直链或支链C1-4亚烷基基团(即，直链或支链C1-4烷二基基团)并还指直链或支链C1-4亚烷基基团，其中所述亚烷基基团的一个或多个(例如，1，2(如果存在)或3个(如果存在))碳原子各自被独立地选自O，N和S的杂原子取代。所述氮和/或硫杂原子(如果存在)可以可选地被氧化而氮杂原子(如果存在)可以可选地被季铵化。所述杂原子O，N和S可以置于所述杂C1-4亚烷基基团的末端和/或内部分位置。应该理解到，氢原子的存在取决于取代各自碳原子的杂原子的价态，例如，如果所述-CH2-基团中的碳原子被O或S取代，所得到的基团将会分别是-O-或-S-，而当所述碳原子被N取代时其将会是-N(H)-。类似地，如果基团-CH2-CH(-CH3)-CH2-的中心碳原子被N取代，所得基团将会是-CH2-N(-CH3)-CH2-。“杂C1-4亚烷基”基团的实例是直链或支链C1-4亚烷基基团，其中两个连续的碳原子分别被被杂原子S和N取代，而所述硫杂原子另外被氧化，导致产生这样的部分如，例如，-S(＝O)2-N(H)-或-S(＝O)2-N(CH3)-。
如本文中所用的术语“杂芳基”是指5～6员不饱和单环，或稠合双环或三环***，其中所述环是芳环且其中至少一个环含有至少一个选自由O，S和N组成的组中的杂原子。优选的杂芳基基团是5-～6-元单环或9-～10-元双环杂芳基基团。杂芳基基团的实例包括但不限于，吡啶基，咪唑基，咪唑并吡啶基，嘧啶基，吡唑基，***基，吡嗪基，四唑基，呋喃基，噻吩基，异噁唑基，噻唑基，噁二唑基，噁唑基，异噻唑基，吡咯基，喹啉基，异喹啉基，吲哚基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，噌啉基，吲唑基，吲哚嗪基，酞嗪基，哒嗪基，三嗪基，异吲哚基，蝶啶基，嘌呤基，噁二唑基，***基，噻二唑基，噻二唑基，呋咱基，苯并呋咱基，苯并苯硫基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，喹唑啉基，喹喔啉基，萘啶基或呋喃并吡啶基。
如本文中所用的术语“杂环基”或“杂环(heterocycle)”或“杂环(heterocyclicring)”各自是指含至少一个杂原子作为环成员的饱和的，部分不饱和的，或完全不饱和的单环，双环，或三环杂环基团，其中所述至少一个杂原子每一个可以独立地选自由氮，氧和硫组成的组，其中所述氮或硫原子可以被氧化(例如，-N＝O，-S(＝O)-，或-S(＝O)2-)。另外，所述杂环基的1，2或3个碳原子可以可选地被氧化(例如，提供氧代基基团或＝O)。一组杂环基具有1～4个杂原子作为环成员。另一组杂环基具有1～2个杂原子作为环成员。一组杂环基在每个环中具有3～8个环成员。另一组杂环基在每个环中具有3～7个环成员。另一组杂环基在每个环中具有5～6个环成员。“杂环基”旨在涵盖稠合至碳环基的杂环基基团或苯并环***。杂环基基团的实例包括但不限于，吡咯烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉代，硫代吗啉代，噻噁烷基，哌嗪基，高哌嗪基，吖丁啶基，氧杂环丁烷基，硫杂环丁烷基，高哌啶基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，氧杂氮杂环庚烷基(oxazepinyl)，二氮杂环庚烷基，硫杂氮杂环庚烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吲哚啉基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，二噁烷基，1,3-二氧戊环基，吡唑啉基，二噻烷基(dithianyl)，二硫戊环基(dithiolanyl)，二氢吡喃基，二氢噻吩基，二氢呋喃基，吡唑烷基咪唑啉基，或咪唑啉基。作为杂环基的杂芳基的实例包括但不限于，吡啶基，咪唑基，咪唑并吡啶基，嘧啶基，吡唑基，***基，吡嗪基，四唑基，呋喃基，噻吩基，异噁唑基，噻唑基，噁二唑基，噁唑基，异噻唑基，吡咯基，喹啉基，异喹啉基，吲哚基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，噌啉基，吲唑基，吲哚嗪基，酞嗪基，哒嗪基，三嗪基，异吲哚基，蝶啶基，嘌呤基，噁二唑基，***基，噻二唑基，噻二唑基，呋咱基，苯并呋咱基，苯并苯硫基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，喹唑啉基，喹噁啉基，萘啶基，或呋喃并吡啶基。
如本文中所用的术语“杂环烷基”是指并未完全不饱和的杂环基基团，例如，一个或多个杂环烷基的环***不是芳族的。杂环烷基的实例包括哌嗪基，吗啉基，哌啶基，或吡咯烷基。
如本文中所用的术语“羟基(hydroxyl)”或“羟基(hydroxy)”是指-OH。
如本文中所用的术语“低级”在并未另外明确定义的情况下，是指含有1～6个碳原子，包括6个碳原子。
如本文中所用的术语“硝基”是指-NO2。
如本文中所用的术语关于环的“饱和”是指所述环并未含有任何不饱和度。
如本文中所用的术语“磺酸盐”，“磺酸”和“磺酸的”是指-SO3H基团及其阴离子，当磺酸以盐形式使用时。
如本文中所用的术语“亚磺酰基”是指-S(＝O)(R)，而R如本文中的定义。
如本文中所用的术语“磺酰基”是指-S(＝O)2R，而R如本文中的定义。
如本文中所用的术语“磺酰胺”是指如本文中定义的N-亚磺酰氨基或S-亚磺酰氨基基团。
如本文中所用的术语“N-亚磺酰氨基”是指RS(＝O)2N(R')-基团，而R和R'如本文中的定义。示例性的非限制性N-亚磺酰氨基基团是-NHSO2烷基如-NHSO2CH3，-NHSO2CH2CH3或-NHSO2(异丙基)，和-NHSO2(可选取代的芳基)如-NHSO2苯基，-NHSO2-(2-氰基苯基)，-NHSO2-(3-氰基苯基)，-NHSO2-(4-氰基苯基)，-NHSO2-(2-氨基苯基)，-NHSO2-(3-氨基苯基)或-NHSO2(4-氨基苯基)。
如本文中所用的术语"“S-亚磺酰氨基”是指-S(＝O)2NRR基团，而R和R'如本文中的定义。
如本文中所用的术语“脲”是指-N(R)C(＝O)N(R)(R')基团，其中R和R'如本文中的定义。
所述术语R或所述术语R'，自身出现而无数字标识，除非另外定义，是指选自由氢，烷基，环烷基，杂烷基，芳基，杂芳基和杂环烷基组成的组的部分。
无论R基团是否具有数字标识，每个R基团，包括R，R'和RZ其中z＝(1，2，3，…，z)，每个取代基和每个术语都应理解为在基团的选择方面是相互独立的。如果任何变量，取代基，或术语(例如，芳基，杂环，R等)不只一次出现在式或通式结构中，其在每次出现时的定义都独立于在每次另外出现的定义。本领域技术人员将进一步认识到，某些基团可以连接至母体分子或从所写任一端可占据元素链的某个位置。因此，仅举例而言，不对称基团如-C(＝O)N(R)-可以在所述碳或氮处连接到母体部分。
如本文中所用的术语“可选取代的”是指前面的或之前的基团可以是取代的或未取代的。当是取代的时并且除非另有指明，“可选取代的”基团的取代基可以包括，但不限于，一个或多个独立地选自下列基团或基团的具体指定的组(单独或组合)的取代基：低级烷基，低级烯基，低级炔基，低级烷酰基，低级杂烷基，低级杂环烷基，低级卤代烷基，低级环烷基，苯基，芳基，杂芳基，吡啶基，芳氧基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，氧代基，低级酰氧基，羰基，羧基，低级烷基羰基，低级羧酸酯，低级羧酰胺基，氰基，卤素，羟基，氨基，酰胺基，硝基，巯基，低级烷硫基，低级卤代烷硫基，低级全卤代烷硫基，芳硫基，磺酸酯，磺酸，三取代甲硅烷基，N3，SH，SCH3，C(O)CH3，CO2CH3，CO2H，氨基甲酸酯和脲。两个取代基可以连接到一起以形成由0-3个杂原子构成的稠合的5-，6-，或7-元碳环或杂环，例如，形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基。可选取代的基团可以是未取代的(例如，-CH2CH3)，完全取代的(例如，-CF2CF3)，单取代的(例如，-CH2CH2F)或在完全取代和单取代的之间任何水平取代的(例如，-CH2CF3)。在引述取代基时并未对取代进行限定的情况下，取代和未取代的形式都包括在内。在取代基被限定为“取代的”情况下，专门是指取代的形式。另外，具体部分的不同组可选的取代基，可以根据需要进行定义；在这些情况下，所述可选取代将如，通常紧接着短语，“可选地用…取代”所定义。在一个具体的定义中，可选的取代基选自羟基，卤素，烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，-N(C1-3烷基)2，-NH(C1-3烷基)，-NHC(＝O)(C1-3烷基)，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(C1-3烷基)，-C(＝O)(C1-3烷基)，-C(＝O)NH2，-C(＝O)NH(C1-3烷基)，-C(＝O)NH(环烷基)，-C(＝O)N(C1-3烷基)2，S(＝O)2(C1-3烷基)，S(＝O)2NH2，-S(＝O)2(C1-3烷基)2，-S(＝O)NH(C1-3烷基)，-CHF2，-OCF3，-OCHF2，-SCF3，-CF3，-CN，-NH2，-NO2，或四唑基.
如本文中所用的术语“可选的取代基”指的是所述相应的取代基可以存在或可以不存在。因此，具有1，2或3个可选取代基的化合物可以是未取代的或可以被1，2或3个取代基取代。
如本文中所用的术语“治疗疾病”是指缓解或逆转所述疾病的进展。治疗疾病包括治疗症状和/或减轻所述疾病的症状。
如本文中所用的术语“预防疾病”是指减缓所述疾病或所述疾病或其症状的发作。预防疾病或失调可以包括阻止疾病或其症状发作。
如本文中所用的术语“剂量单位”是指物理上独立的单位，如适合作为人类患者单位剂量的胶囊或片剂。每个单位含有预定量的式I化合物，其据发现或据信能够产生所需药代动力学曲线，这产生所需治疗效果。所述剂量单位是由式I化合物连同至少一种药用载体，盐，赋形剂或其组合构成。
如本文中所用的术语“受试者”或“患者”或“个体”，如需要治疗或预防的受试者，可以是真核细胞，动物，脊椎动物，哺乳动物，啮齿动物(例如，豚鼠，仓鼠，大鼠，小鼠)，鼠科动物(例如，小鼠)，犬科动物(例如，狗)，猫科动物(例如，猫)，马科动物(例如，马)，灵长类动物，类人猿(例如，猴子或猿)，猴科动物(例如，狨猴，狒狒)，猿(例如，大猩猩，黑猩猩，猩猩，长臂猿)，或人类。所述术语“真核生物”，“动物”，“哺乳动物”等的含义是本领域熟知的，并且能够，例如，从Wehner und Gehring(1995；Thieme Verlag)推断出。在本发明的上下文中，具体地考虑了，要治疗的动物，它们在经济上，农业上或科学上是重要的。科学上重要的生物包括但不限于，小鼠，大鼠和兔。低级生物如，例如，果蝇像黑腹果蝇和线虫像秀丽隐杆线虫也可以用于科学方法中。农业上重要的动物的非限定性实例是绵羊，牛，和猪，而，例如，猫，狗可以视为经济学上重要的动物。优选所述受试者/患者/个体是哺乳动物；更优选所述受试者/患者/个体是人或非人哺乳动物(如，例如，豚鼠，仓鼠，大鼠，小鼠，兔，狗，猫，马，猴，猿，狨猴，狒狒，猩猩，黑猩猩，猩猩，长臂猿，绵羊，牛或猪)；甚至更加优选所述受试者/患者/个体是人。
如本文中所用的术语“剂量(dose)”或“剂量(dosage)”是指所述个体一次服用或给予的活性成分的量。例如，式I化合物的40mg剂量是指，在每日两次给药方案的情况下，个体每日两次服用40mg式I化合物的情况，例如，早上40mg和晚上40mg。40mg式I化合物的剂量能够分成两个或更多个剂量单位，例如，片剂形式的两个20mg剂量单位的式I化合物或胶囊形式的两个20mg剂量单位的式I化合物。
如本文中所用的术语“治疗有效量”，如治疗有效量的本发明化合物，是指足以在受试者中产生所需的生物效应(例如，治疗效果)的量。因此，化合物的治疗有效量可以是当给予患有或易感那种疾病或失调的受试者时足以治疗或预防疾病或失调，和/或延迟疾病或失调的发作或进展，和/或减轻疾病或失调的一种或多种症状的量。
如本文中所用的“药用前药”是在生理条件下或通过溶剂化作用可以转化成所指定的化合物或这种化合物的药用盐的化合物。
如本文中所用的“药用盐”是指保留所指定化合物的游离酸和碱的生物效应而不是生物学或其他不希望的盐。适用于本发明的化合物可以具有足够的酸性基团，足够的碱性基团，或两者官能团，因此与众多无机或有机碱，无机酸和有机酸中任一种发生反应，从而形成药用盐。示例性药用盐包括通过本发明的化合物与无机或有机酸反应而制备的那些盐，如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，焦硫酸盐，硫酸氢盐，亚硫酸盐，亚硫酸氢盐，磷酸盐，磷酸一氢盐，磷酸二氢盐，偏磷酸盐，焦磷酸盐，氯化物，溴化物，碘化物，硝酸盐，醋酸盐，丙酸盐，癸酸盐，辛酸盐，丙烯酸盐，甲酸盐，异丁酸盐，己酸盐，庚酸盐，丙醇酸盐(propiolate)，草酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，辛二酸盐，癸二酸酯，富马酸盐，马来酸盐，丁炔-1,4-二酸盐，己炔-1,6-二酸盐，苯甲酸盐，氯苯甲酸盐，甲基苯甲酸盐，二硝基苯甲酸盐，羟基苯甲酸盐，甲氧基苯甲酸盐，酞酸盐，磺酸盐，二甲苯磺酸盐，苯基乙酸盐，苯基丙酸盐，苯基丁酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，γ-羟基丁酸盐，乙醇酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，丙磺酸盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐，三氟甲磺酸盐，萘-1-磺酸盐，萘-2-磺酸盐，或扁桃酸盐，丙酮酸盐，硬脂酸盐，抗坏血酸盐，或水杨酸盐。当本发明的化合物带有酸性部分时，其合适的药用盐可以包括碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；以及与合适的有机配体如氨，烷基胺，羟烷基胺，赖氨酸，精氨酸，N-甲基葡糖胺，普鲁卡因等形成的盐。药用盐在本领域是熟知的。
如本文中所用的“药用载体”或“药用赋形剂”是指非API(API是指活性药物成分)的物质，如在配制药物产品中使用的崩解剂，粘合剂，填充剂和润滑剂。它们通常按照既定的政府标准，包括由美国食品和药物管理局和欧洲医学机构颁布的那些，向人给药是安全的。药用载体或赋形剂对于本领域那些熟练技术人员而言是众所周知的。
在本文中所使用的化学绘画中，如在以上公开的具体D环的绘画中，波浪线表示连接至化合物的剩余部分的连接点。
如熟练技术人员所理解那样，取代基列表中的某些变量是重复的(对于相同取代基有不同的名称)，在该列表中对于其他术语是上位的和/或在内容上与其他术语是部分重叠的。在本发明的化合物中，熟练技术人员应该认知到，取代基可以经由许多位置连接至所述分子的剩余部分并且所述优选的位置如实施例中的举例说明。
本发明的化合物出乎意料地强并且是LSD1的选择性抑制剂。避免抑制“脱靶”，能够避免不想要的或不希望的副作用，比如与MAO-A相关的奶酪效应。因此本发明的化合物适用于治疗或预防与LSD1相关的任何疾病或失调。这包括癌症，神经疾病和病毒感染等。
优选式I化合物，包括式Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物，以及它们的任何盐和溶剂化物，都适用于治疗或预防癌症，且最优选适用于治疗癌症。用本发明的化合物可以治疗(或预防)的癌症包括，但不限于这些癌症，如：
血液学癌症(本文中也称为为血癌)，包括血液，骨髓和***的癌症如白血病(例如急性髓性白血病(AML)，急性前髓细胞性白血病(APL)，慢性髓性白血病(CML)，慢性嗜中性粒细胞性白血病，慢性嗜酸性粒细胞性白血病，慢性淋巴细胞性白血病(CLL)，急性淋巴母细胞性白血病(ALL)，或毛细胞性白血病)，骨髓增生性疾病，多发性骨髓瘤，骨髓增生异常综合征和淋巴瘤(包括霍奇金氏病，非霍奇金氏淋巴瘤(恶性淋巴瘤))；
乳腺癌，包括侵入性乳腺管癌，原位乳腺管癌，乳腺小叶癌和混合性乳腺管和小叶癌；
肺癌，如支气管癌(例如，鳞状上皮细胞癌，未分化小细胞癌，未分化大细胞癌，腺癌)，肺泡(细支气管)癌，支气管腺瘤，肉瘤，淋巴瘤，软骨错构瘤和间皮瘤；
胃肠癌症，如食道(包括鳞状上皮细胞癌，腺癌，平滑肌肉瘤，淋巴瘤)，胃(例如，恶性肿瘤，淋巴瘤，平滑肌肉瘤)，胰癌腺(例如，导管腺癌，胰岛瘤，高血糖素瘤，胃泌素瘤，类癌肿瘤，舒血管肠肽瘤)，小肠癌(例如，腺癌，淋巴瘤，类癌肿瘤，卡波西氏肉瘤，平滑肌瘤，血管瘤，脂肪瘤，神经纤维瘤，纤维瘤)和大肠癌(包括腺癌，管状腺瘤，绒毛状腺瘤，错构瘤，平滑肌瘤)；
泌尿生殖道癌症，如肾癌(例如，腺癌，Wilm肿瘤(肾母细胞瘤)，淋巴瘤，白血病)，膀胱和尿道癌(例如，鳞状细胞癌，移行细胞癌，腺癌)，***癌(包括腺癌，肉瘤)和睾丸癌(包括***瘤，畸胎瘤，胚胎性癌，畸胎癌，绒毛膜癌，肉瘤，***癌，纤维瘤，纤维腺瘤，腺瘤样肿瘤，脂肪瘤)；
肝脏癌症，如肝细胞瘤(肝细胞性癌)，胆管癌，肝母细胞瘤，血管肉瘤，肝细胞腺瘤和血管瘤；
骨癌，如骨源性肉瘤(骨肉瘤)，纤维肉瘤，恶性纤维组织细胞瘤，软骨肉瘤，尤因氏肉瘤，恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)，多发性骨髓瘤，恶性骨巨细胞肿瘤脊索瘤，骨软骨瘤(骨软骨外生骨疣)，良性软骨瘤，软骨母细胞瘤，软骨粘液样纤维瘤，骨样骨瘤和骨巨细胞瘤；
神经***癌症，如颅骨癌(包括骨瘤，血管瘤，肉芽瘤，黄瘤，畸形性骨炎)，脑膜癌(包括脑膜瘤，脑膜肉瘤，神经胶质瘤病)，脑癌(包括星形细胞瘤，髓母细胞瘤，神经胶质瘤，室管膜瘤，生殖细胞瘤(松果体瘤)，多形性胶质母细胞瘤，少突神经胶质瘤，雪旺瘤(schwannoma)，视网膜母细胞瘤，先天性肿瘤)，脊髓神经纤维瘤，脑膜瘤，神经胶质瘤和肉瘤；
妇科癌症，如子宫癌(包括子宫内膜癌)，子***(例如，***，肿瘤前宫颈非典型增生)，卵巢癌(例如，卵巢癌(浆液性囊腺癌，粘液性囊腺癌，未分类的癌)，粒层-卵泡膜细胞瘤，塞莱二氏细胞瘤，无性细胞瘤，恶性畸胎瘤)，外阴(例如，鳞状细胞癌，上皮癌，腺癌，纤维肉瘤，黑色素瘤)，***(例如，透明细胞癌，鳞状细胞癌，葡萄状肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤))和输卵管(癌)；
心脏癌症，如肉瘤(例如，血管肉瘤，纤维肉瘤，横纹肌肉瘤，脂肪肉瘤)，粘液瘤，横纹肌瘤，纤维瘤，脂肪瘤和畸胎瘤；
皮肤癌，如恶性黑色素瘤，基底细胞癌，鳞状细胞癌和卡波西氏肉瘤；以及
肾上腺癌症，如神经母细胞瘤。
因此，在一个实施方式中，本发明的化合物适用于治疗或预防癌症，具体而言是适用于治疗癌症，其中所述癌症选自血癌，白血病，淋巴瘤，乳腺癌，肺癌，***癌，结肠直肠癌，脑癌，神经母细胞瘤，膀胱癌，肝癌，肉瘤，骨髓瘤和皮肤癌。在另一实施方式中，本发明的化合物适用于治疗或预防(具体而言是治疗)血癌(也称为血液学癌症)，包括白血病(例如，急性髓性白血病(AML)，慢性髓性白血病(CML)，慢性嗜中性粒细胞性白血病，慢性嗜酸性粒细胞性白血病，慢性淋巴细胞性白血病(CLL)，急性淋巴母细胞性白血病(ALL)，或毛细胞性白血病)，淋巴瘤和骨髓瘤，***癌，乳腺癌，肺癌，结肠直肠癌，脑癌或皮肤癌。在优选的实施方式中，式I化合物，包括式Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物，用于治疗血癌。更优选式I化合物，包括式Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物，用于治疗白血病，包括急性髓性白血病(AML)，慢性髓性白血病(CML)，慢性嗜中性粒细胞性白血病，慢性嗜酸性粒细胞性白血病，慢性淋巴细胞性白血病(CLL)，急性淋巴母细胞性白血病(ALL)和毛细胞性白血病。
通常，根据式I，Ia，Ia-1，Ib或Ic化合物基于总体重在约0.01μg/kg/天至约100mg/kg/天的量下是有效的。所述活性成分可以一次性给药，或可以分成许多较小的剂量按照预定的时间间隔进行给药。每次给药的合适剂量单位可以为，例如，约1μg至约2000mg，优选约5μg至约1000mg。甚至更加优选所给予的活性成分量为每天约5μg至约100mg。这些剂量将取决于具体化合物的药代谢动力学参数和其他ADME性质以及所述化合物在具体疾病环境中的疗效。
应当理解的是，以上提出的剂量范围仅是示例性的，并非旨在限制本发明的范围。每种活性化合物的治疗有效量可以随多种因素变化，包括但不限于所用化合物的活性，所述活性化合物在患者体内的稳定性，有待缓解病症的严重程度，所治疗的患者的总体重，给药途径，吸收容易度，分配和活性化合物通过身体的***，有待治疗的患者的年龄和敏感性等等，这对于熟练技术人员将是显而易见的。当各种因素随时间变化时给药的量可以调整。
虽然有可能本发明的化合物可以原样直接给药用于治疗，但是通常会以药物组合物形式进行给药，这种药物组合物包含作为活性药物成分的所述化合物连同一种或多种药用赋形剂或载体一起。
本发明的化合物可通过任何方式方法给药以实现其预期目的。实例包括通过口服，胃肠道外，静脉，皮下或局部途径进行给药。
对于口服递送，所述活性化合物能够结合到包含药用载体如粘合剂(例如，明胶，纤维素，黄蓍胶)，赋形剂(例如，淀粉，乳糖)，润滑剂(例如，硬脂酸镁，二氧化硅)，崩解剂(例如，藻酸盐，Primogel和玉米淀粉)和甜味剂或调味剂(例如，葡萄糖，蔗糖，糖精，水杨酸甲酯和胡椒薄荷)的制剂中。所述制剂能够以封闭的明胶胶囊或压制片剂的形式口服递送。胶囊和片剂能够用任何常规技术制备。所述胶囊剂和片剂还能够用本领域中已知的各种涂层进行涂覆以改变胶囊剂和片剂的风味，口味，颜色和形状。另外，液体载体如脂肪油也能够包含在胶囊中。
合适的口服制剂还能够是悬浮液，糖浆，口香糖，晶片，酏剂等形式。如果需要，改变特定形式的风味，口味，颜色和形状的传统试剂也能够包括在内。此外，为在不能吞咽的患者中通过肠进饲管方便地给药，所述活性化合物能够溶解于可接受的亲脂性植物油载体如橄榄油，玉米油和红花油中。
所述活性化合物也能够以溶液或悬浮液的形式，或以能够在使用前转化成溶液或悬浮液形式的冻干形式进行胃肠道外给药。在这种制剂中，稀释剂或药用载体如无菌水或生理盐水缓冲剂都能够使用。其他常规溶剂，pH缓冲剂，稳定剂，抗细菌剂，表面活性剂和抗氧化剂都能够包括在内。例如，有用组分包括氯化钠，乙酸盐，柠檬酸盐或磷酸盐缓冲剂，甘油，右旋糖，固定油，对羟基苯甲酸甲酯，聚乙二醇，丙二醇，硫酸氢钠，苄醇，抗坏血酸等。所述胃肠道外制剂能够存储于任何传统容器如小瓶和安瓿瓶中。
局部给药的途径包括鼻，颊部，粘膜，直肠或***应用。对于局部给药，所述活性化合物能够配制成洗剂，霜剂，软膏剂，凝胶，粉剂，糊剂，喷雾剂，混悬剂，滴剂和气溶胶剂。因此，一种或多种增稠剂，润湿剂，稳定剂都能够包括在制剂中。这些试剂的实例包括但不限于，聚乙二醇，山梨糖醇，黄原胶，凡士林，蜂蜡或矿物油，羊毛脂，角鲨烯等。局部给药的具体形式通过透皮贴剂进行递送。用于制备透皮贴剂的方法，例如，公开于文献Brown，et al.(1988)Ann.Rev.Med.39:221-229中，其结合于本文中作为参考。
用于所述活性化合物持续释放的皮下植入也可以是合适的给药途径。这需要外科手术将处于任何合适制剂中的所述活性化合物植入皮下空间中，例如，前腹壁下面。参见，例如，Wilson et al.(1984)J.Clin.Psych.45:242-247。水凝胶能够用作所述活性化合物持续释放的载体。水凝胶通常在本领域是已知的。它们通常通过将高分子量生物相容性聚合物交联成网络而制备，其在水中会发生溶胀而形成凝胶样材料。优选水凝胶是生物可降解的或生物可吸收的。为了本发明的目的，由聚乙二醇，胶原或聚(乙醇酸--L-乳酸)制成的水凝胶可以是有用的。参见，例如，Phillips et al.(1984)J.Pharmaceut.Sci.，73:1718-1720。
所述活性化合物也能够偶联至水溶性非免疫原性的非肽高分子量聚合物以形成聚合物结合物。例如，活性化合物共价连接至聚乙二醇以形成结合物。通常，这种结合物表现出改进的溶解度，稳定性和降低的毒性和免疫原性。因此，当向患者给药时，所述结合物中的活性化合物能够具有更长的体内半衰期，并表现出更好的效力。一般参见，Burnham(1994)Am.J.Hasp.Pharm.15:210-218。聚乙二醇化蛋白质目前正用于蛋白质替代疗法和用于其他治疗用途。例如，聚乙二醇化干扰素
Figure BDA0001326586920001341
临床上用于治疗乙型肝炎。聚乙二醇化腺苷脱氨酶
Figure BDA0001326586920001342
已经用于治疗严重的联合免疫缺陷疾病(SCIDS)。聚乙二醇化L-天冬酰胺酶
Figure BDA0001326586920001343
已经用于治疗急性淋巴母细胞性白血病(ALL)。优选聚合物和活性化合物和/或聚合物本身之间的共价连接在生理条件下是水解可降解的。这种称为“前药”的结合物能够易于在体内释放所述活性化合物。活性化合物的受控释放也能够通过将活性成分结合至本领域内通常所知的微胶囊，纳米胶囊或水凝胶中而实现。本发明化合物的其他药用前药包括但不限于，酯，碳酸酯，硫代碳酸酯，N-酰基衍生物，N-酰氧基烷基衍生物，叔胺的季铵衍生物，N-曼尼希碱，席夫碱，氨基酸结合物，磷酸酯，金属盐和磺酸酯。
脂质体也能够用作本发明活性化合物的载体。脂质体是由各种脂质如胆固醇，磷脂，脂肪酸及其衍生物制成的微胶粒。各种改性的脂质也能够使用。脂质体能够降低所述活性化合物的毒性，并提高其稳定性。制备其中含活性成分的脂质体悬浮液的方法，一般在本领域内是公知。参见，例如，美国专利号4522811；Prescott，Ed.，Methods in CellBiology，Volume XIV，Academic Press，New York，N.Y.(1976)。
所述活性化合物也能够与协同治疗或预防相同症状或对所治疗患者中其他疾病或症状有效的其他活性试剂相结合进行给药，只要所述其他活性试剂不会干扰或不良地影响本发明活性化合物的效果。这种其他活性药物包括但不限于抗炎剂，抗病毒剂，抗生素，抗真菌剂，抗血栓形成药，心血管药，降胆固醇剂，抗癌药物，高血压药物等。
联合治疗包括给予含有本发明的化合物和一种或多种其他活性药物的单个药物剂量制剂，以及以其各自单独的药物剂量制剂形式给予本发明的化合物和每一种其他活性药物。如果分开给药，则所述给药可以是同时的，顺序的或分开的，且本发明的化合物和所述其他的治疗剂能够通过相同的给药途径或使用不同的给药途径进行给药，例如一种化合物能够口服给药而其他的能够经静脉给药。
具体而言，当式I，Ia，Ia-1，Ib的或Ic的化合物用于治疗或预防癌症时，所述化合物能够与一种或多种已知适用于治疗或预防癌症的其他试剂，包括化疗或放疗，相结合进行给药。
通常，对于本发明化合物的联合治疗，可以使用相对于用本发明化合物治疗或预防的癌症具有活性的任何抗肿瘤药物。能够与本发明化合物和方法联合使用的抗肿瘤药物的实例，在一般情况下，并在适当时，包括烷基化剂，抗代谢物类，表叶毒素(epidophyllotoxins)，抗肿瘤酶，拓扑异构酶抑制剂，丙卡巴肼，米托蒽醌，铂配位络合物，生物反应修饰剂和生长抑制剂，激素/抗激素治疗剂和造血生长因子。示例性抗肿瘤药类包括蒽环类，长春花碱药物类，丝裂霉素类，博来霉素类，细胞毒性核苷类，埃博霉素类，蒂克霉素类(discodermolides)，蝶啶类，烯二炔类和鬼臼毒素类。具体而言，这些类中特别有用的成员包括，例如，洋红霉素，柔红霉素，氨基蝶呤，氨甲叶酸，甲氨喋呤，二氯氨甲喋呤，丝裂霉素C，泊非霉素，5-氟尿嘧啶，6-巯嘌呤，吉西他滨，阿糖胞苷，鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物如依托泊苷，磷酸依托泊苷或替尼泊苷，左旋溶肉瘤素，长春花碱，长春新碱，异长春碱，长春地辛，环氧长春碱，紫杉醇等。其他有用的抗肿瘤药包括雌莫司汀，卡铂，环磷酰胺，博来霉素，吉西他滨(gemcitibine)，异环磷酰胺，左旋溶肉瘤素，六甲三聚氰胺，塞替派，阿糖胞苷，依达曲沙(idatrexate)，三甲曲沙(trimetrexate)，达卡巴嗪，左旋门冬酰胺酶，喜树碱，CPT-11，托泊替康，胞嘧啶***糖苷，比卡鲁胺，氟他胺，醋酸亮丙瑞林，吡啶并苯并吲哚衍生物，干扰素类和白细胞介素类。
因此，根据本发明式I，Ia，Ia-1，Ib或Ic的化合物，能够用于治疗或预防癌症，其中所述化合物将会与一种或多种抗肿瘤剂结合在一起给药。组合疗法要给予的所述抗肿瘤药可以根据需要选自：肿瘤血管生成抑制剂(例如，蛋白酶抑制剂，表皮生长因子受体激酶抑制剂，或血管内皮生长因子受体激酶抑制剂)；细胞毒性药物(例如，抗代谢药物，如嘌呤和嘧啶类似物的抗代谢物)；抗有丝***剂(例如，微管稳定药物或抗有丝***生物碱)；铂配位络合物；抗肿瘤抗生素；烷基化剂(例如，氮芥或亚硝基脲)；内分泌剂(例如，肾上腺皮质类固醇，雄激素，抗雄激素，***，抗***，芳香酶抑制剂，***释放激素激动剂，或生长抑素类似物)；或靶向过度表达和/或以其他方式参与在所述肿瘤细胞中发生错误调节的特异性代谢途径的酶或受体的化合物(例如，ATP和GTP磷酸二酯酶抑制剂，组蛋白脱乙酰酶抑制剂，蛋白激酶抑制剂(如丝氨酸，苏氨酸和酪氨酸激酶抑制剂(例如，阿伯尔森蛋白酪氨酸激酶))和各种生长因子，其受体及其激酶抑制剂(如表皮生长因子受体激酶抑制剂，血管内皮细胞生长因子受体激酶抑制剂，成纤维细胞生长因子抑制剂，类胰岛素生长因子受体抑制剂和血小板衍生的生长因子受体激酶抑制剂))；氨基肽酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；环加氧酶抑制剂(例如，环加氧酶-1或环加氧酶-2抑制剂)；拓扑异构酶抑制剂(例如，拓扑异构酶I抑制剂或拓扑异构酶II抑制剂)，或类视色素剂。
能够作为抗肿瘤剂与本发明化合物结合使用的烷基化剂可以是例如，氮芥(如环磷酰胺，二氯甲基二乙胺(氮芥)，尿嘧啶氮芥，左旋溶肉瘤素，苯丁酸氮芥，异环磷酰胺，苯达莫司汀，曲洛磷胺)，亚硝基脲(如卡莫司汀，链脲菌素，福莫司汀，洛莫司汀，尼莫司汀，泼尼莫司汀，雷莫司汀，或司莫司汀)，烷基磺酸酯(如白消安，甘露舒凡，或曲奥舒凡)，氮丙啶(如六甲三聚氰胺(六甲蜜胺)，癌宁，三胺硫磷(N,N',N'-三乙撑硫代磷酰胺)，卡波醌，或三乙撑亚胺苯醌)，肼(如丙卡巴肼)，三氮烯(如氮烯唑胺)，或咪唑并四嗪类(如替莫唑胺)。
作为抗肿瘤剂能够与本发明化合物组合使用的铂配位络合物可以是例如，顺铂，卡铂，奈达铂，草酸铂(oxaiiplatin)，沙铂，或四硝酸三铂。
作为抗肿瘤剂能够与本发明化合物联合使用的细胞毒性药物可以是例如，抗代谢物，包括叶酸类似抗代谢物(如氨基蝶呤，甲氨蝶呤，培美曲塞，或雷替曲塞)，嘌呤类似抗代谢物(如克拉屈滨，氯法拉滨，氟达拉滨，6-巯基嘌呤(包括其前药形式硫唑嘌呤)，喷司他汀，或6-硫代鸟嘌呤)和嘧啶类似抗代谢物(如阿糖胞苷，地西他滨，阿扎胞苷，5-氟尿嘧啶(包括其前药形式卡培他滨和替加氟)，氟尿苷(floxuridine)，吉西他滨，依诺他滨，或沙帕他滨)。
作为抗肿瘤剂能够与本发明化合物组合使用的抗有丝***剂可以是例如，紫杉烷(如多西紫杉醇，Larotaxel，沃塔紫杉醇，紫杉醇/紫杉酚，或tesetaxel)，长春花生物碱(如长春碱，长春新碱，长春氟宁，长春地辛，长春利定，或长春瑞滨)，埃博霉素(如埃博霉素A，埃博霉素B，埃博霉素C，埃博霉素D，埃博霉素E，或埃博霉素F)或埃坡霉素B类似物(如伊沙匹隆/杂氮埃博霉素B(azaepothilone B))。
作为抗肿瘤剂能够与本发明化合物组合使用的抗肿瘤抗生素可以是例如，蒽环类抗生素(如阿柔比星，柔红霉素，多柔比星，表柔比星，伊达比星，氨柔比星，吡柔比星，戊柔比星，或佐柔比星)，蒽二酮类(如米托蒽醌，或匹杉琼(pixantrone))或从链霉菌中分离出来的抗肿瘤抗生素(如放线菌素(包括放线菌素D)，博来霉素，丝裂霉素(包括丝裂霉素C)，或普卡霉素)。
作为抗肿瘤剂能够与本发明化合物组合使用的酪氨酸激酶抑制剂可以是例如，阿西替尼，波舒替尼，西地尼布，达沙替尼，厄洛替尼，吉非替尼，伊马替尼，拉帕替尼，来他替尼(lestaurtinib)，尼洛替尼，司马沙尼(semaxanib)，索拉非尼，舒尼替尼，或凡德他尼。
作为抗肿瘤剂能够与本发明化合物组合使用的拓扑异构酶抑制剂可以是例如，拓扑异构酶I抑制剂(如伊立替康，拓扑替康，喜树碱，贝洛替康(belotecan)，卢比替康，或层状素D)或拓扑异构酶II抑制剂(如安吖啶，依托泊苷，磷酸依托泊苷，替尼泊苷，或阿霉素)。
其他抗肿瘤剂能够与本发明化合物组合使用。这些抗肿瘤剂可以包括生物或化学分子，如TNF相关凋亡诱导配体(TRAIL)，他莫昔芬，托瑞米芬，氟***(fluoxymesterol)，雷洛昔芬，已烯雌酚，比卡鲁胺，尼鲁米特，氟他胺，氨鲁米特，阿那曲唑，四唑，黄体化激素释放激素(LHRH)类似物，酮康唑，醋酸戈舍瑞林，醋酸亮丙瑞林，醋酸甲地孕酮，强的松，米非司酮，安吖啶，蓓萨罗丁，雌莫司汀，伊洛福芬，曲贝替定，西妥昔单抗，帕尼单抗，托西莫单抗，阿仑单抗，贝伐单抗，依决洛单抗，吉妥珠单抗，阿伏昔地(alvocidib)，塞利西利(seliciclib)，氨基乙酰丙酸，氨基乙酰丙酸甲酯，依法普西(efaproxiral)，波默钠，他拉泊芬，替莫泊芬，维替泊芬，阿那格雷，三氧化二砷，阿曲生坦，硼替佐米，卡莫氟，塞来昔布，秋水仙胺，伊利司莫(elesclomol)，依沙芦星，依托格鲁，氯尼达明，硫蒽酮，马索罗酚，二溴甘露醇，米托胍腙，米托坦，奥利默森，奥马西他辛(omacetaxine)，塞西马集(sitimagene)，ceradenovec，替加氟，睾内酯，噻唑呋林，替比伐尼和伏立诺他。
类视黄醇剂的实例包括维生素A的所有天然的，重组的和合成的衍生物或类似物，例如，维生素A棕榈酸酯，视黄基-β-葡萄糖苷酸(维生素A1β-葡萄糖醛酸苷)，视黄醇磷酸酯(维生素A1磷酸酯)，维生素A酯，4-氧代视黄醇，4-氧代视黄醛，3-脱氢视黄醇(维生素A2)，11-顺式-视黄醛(11-顺式-视黄醛，11-顺或新b维生素A1醛)，5,6-环氧视黄醇(5,6-环氧维生素A1醇)，脱水视黄醇(脱水维生素A1)和4-酮视黄醇(4-酮基-维生素A1醇)，全反式视黄酸(ATRA；全反维生素A酸；维生素A酸；3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-l-环己烯-l-基)-2,4,6,8-壬四烯酸[CAS No.302-79-4])，全反式视黄酸的脂质制剂(例如，ATRA-IV)，9-顺式视黄酸(9-顺式-RA；阿曲替诺(Alitretinoin)；盘雷汀(PanretinTM)；LGD1057)，13-顺式视黄酸(异维甲酸)，(E)-4-[2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)-1-丙烯基]-苯甲酸，3-甲基-(E)-4-[2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)-1-丙烯基]-苯甲酸，芬维A胺(N-(4-羟苯基)视黄酰胺；4-HPR)，依曲替酯((全-E)-9-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3,7-二甲基-2,4,6,8-壬四烯酸乙酯；替基松(Tegison))，阿曲汀(Acitretin)((全-E)-9-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3,7-二甲基-2,4,6,8-壬四烯酸；Ro 10-1670；瑟雷坦(Soriatane)；新替卡松(Neotigason))，他扎罗汀(Tazarotene)(6-[2-(4,4-二甲基硫代色满-6-基)-乙炔基]烟酸乙酯；罗肤格(Tazorac)；Avage；Zorac)，维甲视黄酸酯(Tocoretinate)(9-顺-蕾婷A；托可维A酸(Tocoferil))，阿达帕林(6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸；达芙文)，莫维A胺(三甲基甲氧基苯基-N-乙基视黄酰胺；Trasmaderm)，视黄醛(维生素A醛)，CD437(6-[3-(1-金刚烷基)-4-羟苯基)-2-萘萘甲酸；AHPN)，CD2325，ST1926([E-3-(4'-羟基-3'-金刚烷基二苯基-4-基)丙烯酸)，ST1878(2-[3-[2-[3-(2-甲氧基-1,1-二甲基-2-氧代乙氧基)苯氧基]乙氧基]苯氧基]异丁酸甲酯)，ST2307，ST1898，ST2306，ST2474，MM11453，MM002(3-CI-AHPC)，MX2870-1，MX3350-1，MX84，和MX90-1，二十二碳六烯酸(DHA)，植烷酸(3,7,11,15-四甲基十六烷酸)，MS6682(甲氧普烯酸(methoprene acid))，LG100268(LG268)，LG100324，SR11203([2-(4-羧基苯基)-2-(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)-1,3-二噻烷)，SR11217(4-(2-甲基-1-(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)丙烯基)苯甲酸)，SR11234，SR11236(2-(4-羧基苯基)-2-(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)-1,3-二噁烷)，SR11246，AGN 194204，9-顺-RA的衍生物如LGD1069(3-甲基TTNEB；蓓萨罗丁；
Figure BDA0001326586920001391
4-[1-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸)。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂的实例包括但不限于，MS-275(SNDX-275；恩替诺特(Entinostat))，FK228(1R901228；缩酚肽(depsipeptide)；罗米地辛(Romidepsin))，CI-994(乙酰地那林(Acetyldinaline)；泰克地那林(Tacedinaline))，阿匹西定(Apicidin)(环[(2S)-2-氨基-8-氧代癸酰基-1-甲氧基-L-色氨酰基-L-异亮氨酰基-(2R)-2-哌啶羰基])，A-161906(7-[4-(4-氰基苯基)苯氧基]-庚酰异羟肟酸)，Scriptaid(6-(1,3-二氧代-1H，3H-苯并〔脱〕异喹啉-2-基)己酸异羟酰胺)，PXD-101(比利司他(Beiinostat))，CHAP(含环异羟肟酸-的肽)，LAQ-824(达诺司他(Dacinostat))，BML-EI319(狄普特辛(Depudecin))，O3139(Oxamflatin)，NSC696085(N-羟基-N'-3-吡啶基辛二酰胺(Pyroxamide))，MW2796，MW2996，T2580(Trapoxin A)，AN-9(匹维耐克斯(Pivanex))，W222305(三丁酸甘油酯)曲古抑菌素A，曲古抑菌素C，丁酸，丙戊酸(VPA)，新二酰苯胺异羟肟酸(Suberoylanilide hydroxamic acid)(SAHA；伏立诺他(Vorinostat))，m-羧基肉桂酸二羟酰胺(CBHA)，水杨基二异羟肟酸(S607，SHA，SHAM)；辛二酰基二异羟肟酸(SBHA)；壬二酸二异羟肟酸(ABHA)，壬二酸-1-异羟肟酸酯-9-苯胺(AAHA)；3CI-UCHA(6-(3-氯苯基脲基)己酸异羟肟酸)；和丁酸钠，4-苯基丁酸酯，苯基乙酸酯，戊酸酯，异戊酸酯，丁酰胺，异丁酰胺，3-溴丙酸酯和丙戊酸酯。
还有针对癌症的生物药物，如抗体，抗体片段，抗体构建体(例如，单链构建体)和/或改性抗体(比如CDR移植抗体，人源化抗体，“全人源化”抗体等)或涉及癌症的肿瘤标记物/因子/细胞因子，都能够与本发明的化合物一起用于协同疗法中。这种生物分子的实例有阿伦单抗(alemtuzumab)，阿泊珠单抗(apolizumab)，阿塞珠单抗(aselizumab)，阿塔珠单抗(atlizumab)，巴匹株单抗(bapineuzumab)，贝伐珠单抗(bevacizumab)，比伐珠单抗(bivatuzumab mertansine)，莫坎妥珠单抗(cantuzumab mertansine)，西利珠单抗(Cedelizumab)，培舍珠单抗(Certolizumab pegol)，西弗妥珠单抗(cidfusituzumab)，西妥珠单抗(cidtuzumab)，达利珠单抗(daclizumab)，依库珠单抗(Eculizumab)，依法珠单抗(Efalizumab)，依帕珠单抗(Epratuzumab)，厄利珠单抗(Erlizumab)，非维珠单抗(Felvizumab)，芳妥珠单抗(Fontolizumab)，吉妥珠单抗奥佐米星(Gemtuzumabozogamicin)，伊珠单抗奥佐米星(Inotuzumab ozogamicin)，伊匹木单抗(ipilimumab)，拉贝珠单抗(Labetuzumab)，林妥珠单抗(Lintuzumab)，马妥珠单抗(Matuzumab)，美泊利单抗(Mepolizumab)，莫他珠单抗(Motavizumab)，莫托维珠单抗(motovizumab)，那他珠单抗(Natalizumab)，尼妥珠单抗(Nimotuzumab)，诺罗维珠单抗(nolovizumab)，鲁马维珠(numavizumab)，奥瑞珠单抗(Ocrelizumab)，奥马珠单抗(Omalizumab)，帕利珠单抗(Palivizumab)，帕考珠单抗(Pascolizumab)，泊夫妥珠单抗(pecfusituzumab)，泊妥珠单抗(pectuzumab)，培妥珠单抗(Pertuzumab)，培克珠单抗(Pexelizumab)，拉利维珠单抗(ralivizumab)，雷尼比珠单抗(Ranibizumab)，瑞利微珠单抗(reslivizumab)，瑞利珠单抗(Reslizumab)，resyvizumab(瑞斯维珠单抗)，利妥昔单抗(Rituximab)，罗维珠单抗(Rovelizumab)，若利珠单抗(rolizumab)，西罗珠单抗(Sibrotuzumab)，西利珠单抗(Siplizumab)，松妥珠单抗(Sontuzumab)，他卡珠单抗(Tacatuzumab tetraxetan)，他度珠单抗(Tadocizumab)，他利珠单抗(talizumab)，特菲巴珠单抗(tefibazumab)，托斯利珠单抗(tocilizumab)，托拉利珠单抗(toralizumab)，曲妥珠单抗(Trastuzumab)，西莫白介素单抗(Tucotuzumab celmoleukin)，土库妥珠单抗(tucusituzumab)，乌马维珠单抗(umavizumab)，乌珠单抗(Urtoxazumab)和维西珠单抗(Visilizumab)。
其他生物制剂包括但不限于，免疫调节蛋白如细胞因子(如白细胞介素-2(IL-2，阿地白介素)，Epoietin-α；EPO)，粒性白细胞-CSF(G-CSF；非格司亭)，和粒细胞-CSF(GM-CSF；沙格司亭)和干扰素(例如，干扰素-α，干扰素-β和干扰素-γ)，卡介苗，左旋咪唑和奥曲肽，内皮他丁，肿瘤抑制基因(例如，DPC4，NF-1，NF-2，RB，p53，WT1，BRCA1，BRCA2和)，以及癌症疫苗(例如，肿瘤相关抗原如神经节苷脂(GM2)，***特异性抗原(PSA)，甲胎蛋白(AFP)，癌胚抗原(CEA)(由结肠癌和其他腺癌，例如，乳腺，肺，胃和胰腺癌生产)，黑色素瘤相关抗原(MART-I，gap100，MAGE 1,3酪氨酸酶)，***瘤病毒E6和E7片段，整个细胞或自体肿瘤细胞和异体肿瘤细胞的部分/溶胞产物。
通用合成路径描述
式I化合物可以按照或类似于下面描述的通用路径进行合成。除非另有说明，在下面所述的方法中，每种合成中间体和式I化合物中的不同取代基的含义都是以上关于式I化合物所述的含义。普通熟练的技术人员已知的其他路径，以及其他反应物和中间体，也能够用于获得式I化合物。下面描述的反应方案只是希望表达陈述本发明的实施例，而绝不以任何方式意味着限制本发明。在一些下面描述的方法中，用常规的保护基团保护反应性或不稳定的基团可能是有必要的或可取的。这些保护基团的性质和及其引入和除去的方法与步骤在本领域内是熟知的(参见，例如，Greene TW and Wuts PGM“Greene's ProtectingGroups in Organic Synthesisn”,4th edition，Wiley，2006)。每当存在保护基团时，都将会需要随后的脱保护步骤，这能够在本领域熟知的标准条件下进行，如在上述参考文献中描述的那些。
一般来说，式I化合物能够通过式II的环丙基氨基衍生物用式IIIa的酮或式的IIIb或IIIc的醛进行还原性烷基化反应而制备，如下方案1中所示：
Figure BDA0001326586920001421
方案1
其中A，B，D，Rw，Rx，RY，Rz和L2具有以上关于式I化合物所公开的意义。
所述还原性烷基化能够在本领域内众所周知的还原性烷基化标准条件下进行。例如，合适的一套条件是用还原剂如硼氢化物(包括三乙酰氧基硼氢化钠或硼氢化钠)在合适的溶剂如二氯甲烷或甲醇中，可选地在酸如乙酸存在下将II与IIIa，IIIa，IIIb或IIIc反应。为了进行所述反应，在II或任何在IIIa，IIIb或IIIc中可能存在的任何其他氨基基团都有必要使用常规的氨基保护基团进行保护，才能避免任何副反应；如果存在这种氨基保护基团则需要后续的脱保护步骤，才能获取式I化合物。任何合适的氨基保护基团，如例如，叔丁氧基羰基(BOC)基团，都可以使用。如果使用Boc脱保护，脱保护可以在标准条件，例如，在使用在有机溶剂如***或1,4-二噁烷中的HCl，或在二氯甲烷中的三氟乙酸(TFA)的酸性条件下进行。当在最后的合成步骤中使用HCl时，式I化合物会作为盐酸盐获得。类似地，如果使用TFA，则所述化合物将作为三氟乙酸盐而获得。
式II的环丙基氨基衍生物和式IIIa的酮和式IIIb或IIIc的醛可商购获得或可按照文献中公开的方法制备。
获得式I化合物更详细的方法如下所述。
式I化合物，其中Rw，Rx，Ry和Rz＝H，例如，能够通过方案2中所述的通用路径进行合成。该路径具体而言适用于其中B＝H或R1的化合物，因为所述对应的醛(1)可商购获得或能够易于获得。在以下方案2中，为了示意性目的，已经省去了“B”。
Figure BDA0001326586920001431
方案2：DeE(二氯甲烷)，DMF(N,N-二甲基甲酰胺)，DMSO(二甲基亚砜)，THF(四氢呋喃)，aq＝含水的。
式(1)的醛使用膦酰基乙酸三乙酯与碱优选叔丁醇钾在合适的溶剂如四氢呋喃中进行霍纳-沃兹沃思-埃蒙斯(Horner-Wadsworth-Emmons)反应而获得式(2)的丙烯酸乙酯衍生物，其随后用碘化三甲基氧化锍和氢化钠在作为溶剂的二甲基亚砜中进行环丙烷化反应而产生式(3)的(反)-环丙烷甲酸乙酯衍生物(这获得的是反式((1S，2R)和(1R，2S))的外消旋混合物)。在碱性条件下使用，例如，NaOH在合适的溶剂如MeOH中能够水解成对应的式(4)的(反)-环丙烷甲酸酯衍生物。化合物(4)的后续反应，首先在丙酮中与氯甲酸乙酯和三乙胺并随后在水中与叠氮酸钠而导致生成式(5)的(反)-环丙烷羰基叠氮化物衍生物。与叔丁醇的反应导致生成式(6)的(反)-环丙基氨基甲酸酯衍生物。与式(7)的烷基卤化物在碱性条件下使用例如NaH在合适的溶剂如DMF中中进行烷基化而导致生成式(8)的(反)-环丙基氨基甲叔丁酯衍生物。Boc基团在，例如，使用HCl 2M在合适溶剂如***中或使用在1,4-二噁烷中的HCl的酸性条件下进行脱保护而导致生成式(9)的(反)-环丙胺衍生物，其对应于式I，而具体而言Ia的化合物，其中B是H或R1。
另外，式(12)的(反)-环丙胺衍生物能够通过式(1)的醛反应与硝基甲烷和乙酸铵使用四氢呋喃作为溶剂进行反应，导致生成式(10)的硝基苯乙烯而合成。之后，使用碘化三甲基氧化锍(trimetilsulfoxonium iodide)和叔丁醇钾进行环丙烷化反应，导致生成式(11)的反式硝基环丙基衍生物(获得的是反式((1S,2R)，(1R，2S))外消旋混合物)并最后在盐酸中使用锌还原而得到式(12)的(反)-环丙胺衍生物。
式(12)的衍生物用式(13a)或式(13b)或(13c)的醛在标准条件下，例如，使用三乙酰氧基硼氢化钠或硼氢化钠作为还原剂在合适的溶剂如二氯甲烷或甲醇中进行还原性烷基化而导致分别生成式(14a)，(14b)或(14c)的(反)-环丙基氨基衍生物，其对应于式I，而具体而言Ia的化合物，其中Rw，Rx，Ry和Rz＝H。万一式(13a)的酮或式(13b)或(13c)的醛含有受保护的氨基基团，例如Boc-保护的胺(Boc：叔丁氧基羰基)，则需要额外的脱保护反应步骤才能分别获得化合物(14a)，(14b)，或(14c)，这能够在，例如，使用在***中的HCl 2M在合适的溶剂如***中，或在1,4-二噁烷中的HCl的酸性条件下完成。
式(1)的醛，式(7)的烷基卤化物，式(13a的酮和式(13b)和(13c)的醛都可以商购获得或能够使用众所周知的合成方法从易得的原料开始进行制备。
式I化合物，其中B＝-L1-E而Rw，Rx，Ry和Rz＝H且L1＝-(CH2)xO-(其中x如上定义)，能够，例如，通过方案3中所述的通用路径进行合成
Figure BDA0001326586920001451
方案3：DeE(二氯甲烷)，DMF(N,N-二甲基甲酰胺)，DMSO(二甲基亚砜)，THF(四氢呋喃)
式1(其中R1＝-OH)的醛使用式(15)的溴衍生物(其他卤代衍生物也能够使用)和碱，优选碳酸钾在合适的溶剂如N,N-甲基甲酰胺中进行烷基化而导致生成式(16)的醛衍生物。这些都在方案2中所公开的相同条件下进行霍纳-沃兹沃思-埃蒙斯反应而获得式(17)的丙烯酸乙酯衍生物，其然后在方案2中所公开的相同条件下进行环丙烷化反应而获得式(18)的(反)-环丙烷甲酸乙酯衍生物。按照方案2中对于化合物(3)转化成化合物(6)所公开的相同条件，化合物(18)转化成式(21)的(反)-环丙胺衍生物。之后与式(7)的烷基卤化物在碱性条件下使用，例如，NaH在适宜的溶剂如DMF中进行烷基化，而导致生成式(22)的(反)-环丙基氨基甲酸叔丁酯衍生物。所述Boc-基团在酸性条件下，例如，使用在***中的HCl 2M在合适溶剂如***中进行脱保护而导致生成式(23)的(反)-环丙胺衍生物，其对应于式I化合物，其中B＝-L1-E，Rw，Rx，Ry和Rz＝H而L1＝-(CH2)xO-。
另外，式(26)的(反)-环丙胺衍生物能够从式(16)的醛通过转化成式(24)的硝基苯乙烯，随后环丙烷化而获得化合物(25)并在方案2中对于化合物(1)经由化合物(10)和(11)转化成化合物(12)所公开的相同条件下进行硝基还原而进行合成。
式(26)的衍生物用式(13a)的酮或式(13b)或(13c)的醛在方案1或2中所公开的条件下进行还原性烷基化而分别获得化合物(27a)，(27b)或(27c)，其对应于式I化合物，其中B＝-L1-E，而Rw，Rx，Ry和Rz＝H且L1＝-(CH2)xO-。万一式(13a)的酮或式(13b)或(13c)的醛含有受保护的氨基基团，例如Boc-保护的胺(Boc：叔丁氧基羰基)，则需要额外的脱保护反应步骤才能分别获得化合物(27a)，(27b)，或(27c)，这能够在，例如，使用在***中的HCl 2M在合适的溶剂如***中，或使用在1,4-二噁烷中的HCl的酸性条件下完成。
式(1，其中R1＝-OH)的醛，式(15)的溴衍生物和式(13a)的酮或式(13b)或(13c)的醛能够商购获得或能够使用众所周知的合成方法从易得的原料开始而制备。
式I化合物，其中B＝-L1-E，而Rw，Rx，Ry和Rz＝H而L1＝-O-，例如，能够通过在方案4中所描述的通用路径进行合成。
Figure BDA0001326586920001471
方案4：DeE(二氯甲烷)，DMF(N,N-二甲基甲酰胺)，DMSO(二甲基亚砜)，Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯(0))，THF(四氢呋喃)，Xantphos(4,5-二(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽)。
式1(其中R1＝-Br)的醛在方案2中所公开的条件下进行霍纳-沃兹沃思-埃蒙斯反应而获得式(2，其中R1＝Br)的丙烯酸乙酯衍生物，其随后在方案2对于化合物(2)转化成(3)所公开的相同条件下进行环丙烷化反应，导致式(3，其中R1＝Br)的(反)-环丙烷甲酸乙酯衍生物。式(3，其中R1＝Br)的化合物转化成相应的式(4，其中R1＝Br)的(反)-环丙烷甲酸衍生物，其随后转化成式(5，其中R1＝Br)的(反)-环丙烷羰基叠氮衍生物化合物并随后按照方案2中所公开的相同条件转化成式(6，其中R1＝Br)的(反)-环丙基氨基甲酸酯衍生物。化合物(6，其中R1＝Br)与式(28)的羟基衍生物使用钯催化剂如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，Xantphos和碱如叔丁醇钠在合适的溶剂如二噁烷中进行反应导致生成式(29)的(反)-环丙基氨基甲酸叔丁酯衍生物。在碱性条件下使用例如NaH在合适的溶剂如DMF中与式(7)的烷基卤化物进行烷基化而导致生成式(30)的(反)-环丙基氨基甲酸叔丁酯衍生物。Boc-基团在，例如，使用在***中的HCl 2M在合适的溶剂如***中，或在1,4-二噁烷中的HCl的酸性条件下进行脱保护而导致生成式(31)的(反)-环丙胺衍生物，其对应于式I化合物，其中B＝-L1-E，而Rw，Rx，Ry和Rz＝H而L1＝O。
另外，式(29)的衍生物的Boc-基团在酸性条件，例如，使用在***中的HCl 2M在合适的溶剂如***，或在1,4-二噁烷中的HCl进行脱保护而导致生成式(32)的(反)-环丙胺衍生物。在方案1或2中所公开的条件下与式(13a)的酮或式(13b)或(13c)的醛进行还原性烷基化而导致分别生成化合物(33a)，(33b)或(33c)，其对应于式I化合物，其中B＝-L1-E，而Rw，Rx，Ry和Rz＝H而L1＝O。万一式(13a)的酮或式(13b)或(13c)的醛含有受保护的氨基基团，例如Boc-保护的胺(Boc：叔丁氧基羰基)，则需要额外的脱保护反应步骤才能分别获得化合物(33a)，(33b)，或(33c)，这能够在，例如，使用在***中的HCl 2M在合适的溶剂如***中，或在1,4-二噁烷中的HCl的酸性条件下完成。
式(1，其中R1＝Br)的醛，式(28)的羟基衍生物和式(13a)的酮或式(13b)或(13c)的醛能够商购获得或能够使用众所周知的合成方法从易得的原料开始而制备。
式I化合物，其中B＝-L1-E，而Rw，Rx，Ry和Rz＝H而L1＝-NH-或-(CH2)x-NH-，例如，能够通过方案5中所描述的通用路径进行合成。
Figure BDA0001326586920001491
方案5：BOC(叔丁基二碳酸二叔丁酯)，DCE(二氯甲烷)，DMF(N,N-二甲基甲酰胺)，DMSO(二甲基亚砜)，Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯(0))，THF(四氢呋喃)，Xantphos(4,5-二(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽)。
式6(其中R1＝Br)的(反)-环丙基氨基甲酸叔丁酯衍生物，按照方案4中所公开的相同方法与步骤获得，在使用例如NaH在合适的溶剂如DMF中的碱性条件下用式(7)的烷基卤代物进行烷基化而导致生成式(34)的(反)-环丙基氨基甲酸叔丁酯衍生物，其随后用钯催化剂如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，Xantphos和碱如叔丁醇钠在合适的溶剂如二噁烷中与式(35)的氨基衍生物反应而获得式(36)的(反)-环丙基氨基甲酸叔丁酯衍生物。化合物(36)的Boc-基团在，例如，使用在***中的HCl 2M在合适的溶剂如***中，或使用在1,4-二噁烷中的HCl的酸性条件下进行脱保护而导致生成式(37)的(反)-环丙胺衍生物，其对应于式I化合物，其中B＝-L1-E，而Rw，Rx，Ry和Rz＝H而L1＝-NH-或-(CH2)x-NH-。
另外，式(6，其中R1＝Br)的(反)-环丙基氨基甲酸叔丁酯衍生物，按照方案4中所公开的相同方法与步骤获得，通过所述Boc-基团在，例如，使用在***中的HCl 2M在合适的溶剂如***，或在1,4-二噁烷中的HCl的酸性条件下进行脱保护而转化成式(12，其中R1＝Br)的(反)-环丙胺衍生物。化合物(12，其中R1＝Br)在方案1中所公开的条件下与式(13a)的酮或式(13b)或(13c)的醛进行还原性烷基化而导致分别生成化合物(38a)，(38b)或(38c)。之后在碱性条件下使用，例如，三乙胺在合适的溶剂如四氢呋喃中与二叔丁基二碳酸酯反应而导致分别生成式(39a)，(39b)或(39c)的所述Boc-保护的衍生物。用钯催化剂如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，Xantphos和碱如叔丁醇钠在合适的溶剂如二噁烷中与式(35)的氨基衍生物反应而分别获得式(40a)，(40b)或(40c)的(反)-环丙基氨基甲酸叔丁酯衍生物。所述Boc-基团在，例如，使用在***中的HCl 2M在合适的溶剂如***中，或在1,4-二噁烷中的HCl的酸性条件下进行脱保护而导致分别生成式(41a)，(41b)或(41c)的(反)-环丙胺衍生物，其对应于式I化合物，其中B＝-L1-E，而Rw，Rx，Ry和Rz＝H而L1＝-NH-或-(CH2)x-NH-。
式(1，其中R1＝Br)的醛，式(35)的氨基衍生物和式(13a)的酮或式(13b)或(13c)的醛能够商购获得或能够使用众所周知的合成方法从易得的原料开始而制备。
式I中Rw＝F的化合物，例如，能够通过方案6中描述的通用路径进行合成。这种方法适用于获得所述环丙基环上具有任一反式或顺式构型(即，其中所述B-A-和-NH-D基团是反式或顺式构型)的化合物，或其混合物，因为所用的环丙烷化反应会产生顺/反异构体的混合物，如方案6中的波浪线所示，这同样能够用于获得作为顺/反混合物的本发明化合物，或如果需要，能够进行分离而在合成结束时获得所需的顺式或反式产物。
Figure BDA0001326586920001511
方案6：BOC(二叔丁基二碳酸酯)，DCE(二氯乙烷)，DPPA(叠氮磷酸二苯酯)，Cu(acac)2(乙酰丙酮铜(II))，NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)。
式(42)的衍生物用N-溴代琥珀酰亚胺和三乙基胺三氢氟酸盐在合适的溶剂如二氯甲烷中进行溴氟化而然导致生成式(43)的氟衍生物。使用碱，如例如叔丁醇钾在合适的溶剂，如例如戊烷中进行消除反应而导致生成式(44)的氟衍生物。使用重氮乙酸乙酯和作为催化剂的乙酰丙酮铜(II)在合适的溶剂如二氯甲烷中进行环丙烷化而导致生成式(45)的顺-和反-衍生物的1:1混合物。所述非对映体能够在此时用色谱法进行分离或，在皂化(在使用例如氢氧化钠的碱性条件下在合适的溶剂如甲醇中进行)之后，通过式(46)的对应羧酸重结晶而进行分离。降解成式(47)的Boc保护环丙胺的库尔提斯(Curtius)降解，能够通过使用碱，如例如三乙胺，叠氮磷酸二苯酯和二叔丁基二碳酸酯在适当的溶剂，如例如，叔丁醇中进行实施。所述Boc-基团在使用，例如在***中的HCl 2M在合适溶剂***中，或在1,4-二噁烷中的HCl的酸性条件下进行脱保护而导致了生成式(48)的环丙胺衍生物。式(48)的衍生物与式(13a)的酮或式(13b)或(13c)的醛在，例如，使用三乙酰氧基硼氢化钠作为还原剂在合适的溶剂如二氯甲烷中的标准条件下进行还原性烷基化，导致分别生成式(49a)，(49b)或(49c)的(反)-环丙基氨基衍生物，其对应于式I化合物，其中Rw＝F。万一式(13a)的酮或式(13b)或(13c)的醛含有受保护的氨基基团，例如Boc-保护的胺(Boc：叔丁氧基羰基)，则需要额外的脱保护反应步骤才能分别获得化合物(49a)，(49b)，或(49c)，这能够在，例如，使用在***中的HCl 2M在合适的溶剂如***中，或在1,4-二噁烷中的HCl的酸性条件下完成。
式(42)的化合物和式(13a)的酮或式(13b)或(13c)的醛能够商购获得或能够使用众所周知的合成方法从易得的原料开始而制备。
式I中Rw是H，氟或C1-4烷基而Rx，Ry，Rz＝H的化合物，例如，能够通过以下方案7中描述的通用路径进行合成。这种方法适用于获得Rw不同于H而所述环丙基环上具有反式或顺式任一构型(即，其中所述B-A-和-NH-D基团是反式或顺式构型)的化合物，以及式I中Rw，Rx，Ry，Rz＝H并具有顺式构型的化合物(即，式Ia的化合物)，因为所用的环丙烷化反应会产生顺/反异构体的混合物，如方案7中的波浪线所示，其能够进行分离而获得本发明的所需顺式或反式化合物。
Figure BDA0001326586920001531
方案7：DeE(二氯甲烷)
式(50)的衍生物使用重氮乙酸乙酯和作为催化剂的氯化亚铜(I)在合适的溶剂如氯仿中进行环丙烷化而获得式(51)的顺-和反-衍生物的1:1混合物。另外，能够使用方案6中所公开的铜催化剂。所述非对映体能够在此时用色谱法进行分离或，在皂化(在使用例如NaOH在合适的溶剂如MeOH中的碱性条件下进行)之后，通过式(52)的对应羧酸重结晶而进行分离。降解成式(54)的Boc保护环丙胺的库尔提斯(Curtius)降解，能够首先通过使用氯甲酸乙酯和碱，如例如三乙胺在合适的溶剂，如例如丙酮中，而随后与叠氮酸钠在水中反应而导致生成式(53)的环丙烷羰基叠氮衍生物而进行实施。与叔丁醇的反应导致生成式(54)的Boc保护环丙胺。所述Boc-基团在使用，例如在1,4-二噁烷中的HCl在合适的溶剂如1,4-二噁烷中或在Et2O中的HCl使用Et2O作为溶剂的酸性条件下进行脱保护而导致生成式(55)的环丙胺衍生物。在方案2中所公开的相同条件下用式(13a)的酮或式(13b)或(13c)的醛进行还原性烷基化导致生成本发明的环丙基氨基衍生物，标识为上述方案中式(56a)，(56b)或(56c)的化合物，其对应于式I化合物，其中Rw＝H，氟或C1-4烷基而Rx，Ry，Rz＝H。万一式(13a)的酮或式(13b)或(13c)的醛含有受保护的氨基基团，例如Boc-保护的胺(Boc：叔丁氧基羰基)，则需要额外的脱保护反应步骤才能分别获得化合物(56a)，(56b)，或(56c)，这能够在，例如，使用在1,4-二噁烷中的HCl在合适的溶剂如1,4-二噁烷中或在Et2O中的HCl使用Et2O作为溶剂的酸性条件下完成。
式(50)的化合物和式(13a)的酮或式(13b)或(13c)的醛能够商购获得或能够使用众所周知的合成方法从易得的原料开始而制备。
式I中B＝-L1-E，且Rw，Rx，Ry，Rz＝H而L1＝键的化合物，例如能够通过方案8中所述的通用路径进行合成。
Figure BDA0001326586920001551
方案8：ACN(乙腈)，DCE(二氯甲烷)，DMF(N,N-二甲基甲酰胺)，DMSO(二甲基亚砜)。
式(6，其中R1＝Br)的(反)-环丙基氨基甲酸叔丁酯衍生物，按照方案4中所公开的相同方法与步骤获得，通过与式(59)的硼酸或酯衍生物用合适的溶剂如乙腈和水，碱，如例如碳酸钾和钯催化剂如四(三苯基膦)钯(0)进行反应而转化成式(60)的(反)-环丙胺衍生物。所述Boc-基团在使用，例如在1,4-二噁烷中的HCl在合适的溶剂如1,4-二噁烷中或在Et2O中的HCl使用Et2O作为溶剂的酸性条件下进行脱保护而导致生成式(61)的(反)-环丙胺衍生物。在方案2中所公开的相同条件下用式(13a)的酮或式(13b)或(13c)的醛进行还原性烷基化导致生成式(62a)，(62b)或(62c)的的(反)-环丙基氨基衍生物，其对应于式I化合物，其中B＝-L1-E，Rw，Rx，Ry，Rz＝H而L1＝键。当式(13a)的酮或式(13b)或(13c)的醛含有受保护的氨基基团，例如Boc-保护的胺(Boc：叔丁氧基羰基)，则需要额外的脱保护反应步骤才能分别获得化合物(62a)，(62b)或(62c)。所述脱保护能够在，例如，使用在1,4-二噁烷中的HCl在合适的溶剂如1,4-二噁烷中或在Et2O中的HCl使用Et2O作为溶剂的酸性条件下完成。
另外，式(62a)，(62b)或(62c)的(反)-环丙基氨基衍生物能够通过式(39a)，(39b)或(39c)的Boc-保护衍生物与式(59)的硼酸或酯衍生物使用合适的溶剂如乙腈和水，碱，如例如碳酸钾，和钯催化剂如四(三苯基膦)钯(0)进行反应而获得式(63a)，(63b)或(63c)的(反)-环丙胺衍生物而进行合成。所述Boc-基团在，例如，使用在1,4-二噁烷中的HCl在合适的溶剂如1,4-二噁烷中或在Et2O中的HCl使用Et2O作为溶剂的酸性条件下进行脱保护而导致生成式(62a)，(62b)或(62c)的(反)-环丙基氨基衍生物，其对应于式I化合物，其中B＝-L1-E，Rw，Rx，Ry，Rz＝H而L1＝键。
另外，式6(其中R1＝Br)的(反)-环丙基氨基甲酸叔丁酯衍生物在使用例如NaH在合适的溶剂如DMF中的碱性条件下用式(7)的烷基卤代物进行烷基化而导致生成式(34)的(反)-环丙基氨基甲酸叔丁酯衍生物。使用合适的溶剂如乙腈和水，碱，如例如碳酸钾，和钯催化剂如四(三苯基膦)钯(0)与式(59)的硼酸或酯衍生物进行反应而导致生成式(57)的化合物。所述Boc-基团在，例如，使用在1,4-二噁烷中的HCl在合适的溶剂如1,4-二噁烷中或在Et2O中的HCl使用Et2O作为溶剂的酸性条件下进行脱保护而导致生成式(58)的(反)-环丙胺衍生物，其对应于式I化合物，其中B＝-L1-E，Rw，Rx，Ry，Rz＝H而L1＝键。
式(1)的醛，式(59)的硼酸或酯衍生物的化合物和式(13a)的酮或式(13b)或(13c)的醛能够商购获得或能够使用众所周知的合成方法从易得的原料开始而制备。
此外，本发明的某些化合物能够从式I的其他化合物通过式I化合物中存在的官能基团在一个或几个步骤中使用有机合成中公知的反应在标准实验条件下进行合适的相互转化反应而获得。所述的转化能够在R1，R2和/或R3上进行并可以包括，例如，通过用烷基化剂处理，将胺转化成酰胺，磺酰胺，氨基甲酸酯或脲，用二硼烷，硼酸或酯或用胺等进行芳基卤化物的钯催化交叉偶联等而取代伯或仲胺或醇。这种相互转化反应能够对式I化合物，以及以上方案中所述的任何合适的合成中间体进行实施。
式I化合物的盐能够在本发明的化合物的最后分离和纯化期间获得或能够通过按照常规方式用足量的所需酸(碱)处理式I化合物获得所述盐而制备。
在上述方案2～5中，在所公开的条件下进行环丙烷化反应，总会导致生成化合物(3)，(11)，(18)和(25)的反式异构体的外消旋混合物。如果所述合成过程使用如此获得的反式外消旋混合物继续进行，则获得的式I的对应化合物是反式-异构体的混合物。同样地，在方案6和7中在所公开的条件下的环丙烷化反应会导致生成化合物(45)和(51)的顺/反异构体的混合物。如果所述合成过程使用所述异构体混合物继续进行，则获得的式I的对应化合物是顺/反-异构体的混合物。如本文中所用的顺式和反式是指环丙基环上基团-A-B相对于-NH-L2-D的位置。
在制备本发明的化合物的过程中产生立体异构体混合物的情况下，式I化合物的各个立体异构体能够通过通过从作为立体异构体混合物获得的式I化合物中使用众所周知的方法如通过与光学活性的酸形成盐而形成非对映体对，接着进行分步结晶和游离碱再生，或通过手性制备色谱法进行分离而获得。另外，使用手性拆分的任何已知方法在以上合成过程的各个阶段都有可能获得光学纯的或对映体富集的合成中间体，其随后能够在后续步骤中直接使用。优选所述手性分离对式(12)，(26)，(32)，(48)，(55)和(61)的反-环丙胺进行实施。获得所述反式环丙胺(12)，(26)，(32)，(48)，(55)和(61)的对映异构体的合适方法，包括将反式取代的环丙胺与手性重结晶剂在溶剂中(具体而言是在足以使手性重结晶剂和反式取代的环丙胺的盐发生结晶的条件下)接触；和分离手性重结晶剂和反式取代的环丙胺的所述结晶盐，从而制备反式N-取代的环丙胺的对映异构体。合适的手性重结晶剂是S(+)扁桃酸，D(-)酒石酸，L(+)酒石酸，L(-)二-对甲苯酰基酒石酸，或R(-)扁桃酸。合适的溶剂是四氢呋喃，乙醇或其与H2O的混合物。
另外，本领域的技术人员通过使用手性色谱法有可能获得光学纯或对映异构体富集的最终化合物(或合成中间体)。
实施例
除非另有说明，在本说明书的所有实例中的化合物中，即使所画出的结构可以表示更具体的构型，所述立体化学构型可以由针对各个化合物所指示的化学名称进行定义。而且，本发明涉及本文描述和定义的化合物的所有立体异构体。因此，本发明涵盖了由它们的化学名定义的在所述实施例中所述的化合物，除此之外，也涵盖具有在各自所画结构中所示的绝对构型的对应化合物。
使用了以下缩写：
ACN：乙腈，AcOH：乙酸，aq：水溶液，Boc：叔丁氧基羰基，(Boc)2O：二叔丁基二碳酸酯，brm：宽多重峰，brs：宽单峰，Cu(acac)2：乙酰丙酮铜(II)，d：双重峰，DCE：1,2-二氯乙烷，DCM：二氯甲烷，DMF：N,N-二甲基甲酰胺，DMSO：二甲亚砜，DPPA：二苯基磷酰基叠氮化物，Et2O：***，EtOAc：乙酸乙酯，HPLC：高效液相色谱，m：多重峰，MEM：甲氧基甲基醚，MeOH：甲醇，NBS：N-溴代琥珀酰亚胺，NMR：核磁共振，Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，Petether：石油醚，q：四重峰，Rf：保留系数，RT：室温，s：单峰，sat.：饱和，t：三重峰，TEA：三乙胺，THF：四氢呋喃，TLC：薄层色谱，vbrs：非常宽的单峰，Xantphos：4,5-二(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽。
中间体A：1-(苄氧基)-4-[(反)-2-硝基环丙基]苯
Figure BDA0001326586920001581
将碘化三甲基氧化锍(0.62g，2.82mmol)分份加入处于干燥DMSO(5mL)中的t-BuOK(0.32g，2.82mmol)的溶液中。在10min之后将处于DMSO(5mL)中的1-(苄氧基)-4-[(E)-2-硝基乙烯基]苯(0.60g，2.35mmol)的溶液通过套管转移并且将所述混合物在室温下搅拌6h。将反应倾倒入水(10mL)中并用Et2O(3×10mL)萃取；所述有机层用盐水(2×15mL)冲洗，在无水Na2SO4上干燥并过滤。除去溶剂后，残余的橙色油通过柱色谱法在硅胶上(5％EtOAc/己烷)进行纯化从而获得0.16g1-(苄氧基)-4-[(反)-2-硝基环丙基]苯[Rf＝0.5(20％EtOAc/己烷)，白色固体，收率26％]。
中间体B：反-2-[4-(苄氧基)苯基]环丙胺
Figure BDA0001326586920001591
将Zn粉(1.97g，30mol)分小份在30min内加入处于i-PrOH(25mL)和HCl(11mL水溶液2.7N，30mmol)中的1-(苄氧基)-4-[(反)-2-硝基环丙基]苯(中间体A，0.81g，3.0mmol)的强烈搅拌溶液中。在17h之后将所述混合物通过celite垫过滤，其用10mL甲醇冲洗。将滤液浓缩并加入10mL水，用CH2Cl2(3×15mL)冲洗。有机层用无水Na2SO4干燥并过滤。除去溶剂后，粗产物通过柱色谱法在硅胶上(10％MeOH/CH2Cl2)进行纯化从而获得0.50g(反)-2-[4-(苄氧基)苯基]环丙胺[Rf＝0.2(10％MeOH/CH2Cl2)，白色固体，收率70％]。
1H-NMR(MeOH，250MHz，8)：7.45-7.27(m，5H，ArH)；6.96(d，J＝8.5Hz，2H，ArH)；6.86(d，J＝8.5Hz,2H，ArH)；5.03(s，2H，CH2)；2.41-2.34(m，1H，CH)；1.86-1.76(m，1H，CH)；0.98-0.85(m，2H，CH2)。
中间体C：4-(苄氧基)苯甲醛
Figure BDA0001326586920001592
将碳酸钾(678g，4.91mol)加入到处于DMF(2L)中的4-羟基苯甲醛(200g，1.63mol)的溶液中，接着在0℃下加入溴苄(214mL，1.80mol)并在RT下搅拌18h。完成之后，所述反应混合物倾入冰水(3L)中，滤出固体并干燥从而获得4-(苄氧基)苯甲醛(230g，66％)。
中间体D：(E)-乙基3-(4-(苄氧基)苯基)丙烯酸酯
Figure BDA0001326586920001601
将磷酰乙酸三乙酯(259mL，1.3mol)在-5℃下逐滴缓慢加入到处于干燥THF(2L)中的叔丁醇钾(145g，1.29mol)的溶液中并搅拌30-45min。随后将处于干燥THF(1.5L)中的4-(苄氧基)苯甲醛(中间体C，230g，1.08mol)的溶液在-10℃下在15min的时间内逐滴缓慢加入并搅拌30min。完成之后，将所述反应混合物倾入冰水(1L)中并用取EtOAc(2×1.5L)萃取。合并的有机萃取物用饱和NaHCO3溶液(1L)，水(1L)，盐水(1L)冲洗，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发从而获得粗品(E)-乙基3-(4-(苄氧基)苯基)丙烯酸酯(290g，95％)。所述粗品无需进一步纯化进行下一步骤。
中间体E：(反)-乙基2-(4-(苄氧基)苯基)环丙烷羧酸酯
Figure BDA0001326586920001602
将碘化三甲基氧化锍(224g，1.02mol)在RT下在20min的时间内逐份加入处于干燥DMSO(2L)中的NaH(40.8g，1.02mol)的悬浮液并搅拌1h直至形成清澈溶液。将处于干燥DMSO(2L)中的(E)-乙基3-(4-(苄氧基)苯基)丙烯酸酯(中间体D，240g，0.85mol)的溶液逐滴加入并在室温下搅拌30min。完成之后，将所述反应混合物倾入冰水(2L)中，用EtOAc(2×1L)萃取。合并的有机萃取物用冰水(1L)，盐水(1L)冲洗，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发从而获得(反)-乙基2-(4-(苄氧基)苯基)环丙烷羧酸酯(142g，58.6％)为灰白色固体。所述粗品无需进一步纯化进行下一步骤。
中间体F：(反)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙烷羧酸
Figure BDA0001326586920001611
将4N NaOH溶液(4L)在0℃下加入到处于甲醇(1.2L)中的(反)-乙基2-(4-(苄氧基)苯基)环丙烷羧酸酯(中间体E，250g，0.844mol)的溶液中并室温下搅拌4h。完成之后，蒸发掉溶剂，残余物用水(1L)稀释，用4N HCl溶液酸化，用EtOAc(2×2L)萃取。合并的有机萃取物用水(1L)，盐水(1L)冲洗，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发从而获得(反)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙烷羧酸(190g，84％)为灰白色固体。所述粗品无需进一步纯化进行下一步骤。
中间体G：(反)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙烷羰基叠氮化物
Figure BDA0001326586920001612
将氯甲酸乙酯(143mL，1.48mol)在-20℃下加入到处于丙酮(2.8L)中的(反)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙烷羧酸(中间体F，190g，0.70mol)，三乙胺(229mL，1.63mol)的溶液中并搅拌1h，随后加入处于水(200mL)中的NaN3(138g，2.1mol)的溶液并在室温下搅拌30min。完成之后，蒸发掉溶剂，将残余物溶解于EtOAc(2L)中，用水(2L)，盐水(1L)冲洗，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发从而获得(反)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙烷羰基叠氮化物(178g，85.9％)。
中间体H：(反)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001326586920001613
将处于叔丁醇中(2.6L)的(反)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙烷羰基叠氮化物(中间体G，178g，0.64mol)的溶液中在90℃下加热16h。完成之后，蒸发掉溶剂并将粗残余物通过柱色谱法通过使用(SiO2)EtOAc：石油醚(4:96)进行纯化从而获得(反)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(78g，37.8％)为灰白色固体。
中间体I：(E)-乙基3-(6-溴吡啶-3-基)丙烯酸酯
Figure BDA0001326586920001621
将磷酰乙酸三乙酯(26.6g，118.8mmol)在-5℃下逐滴缓慢加入到处于干燥THF(200mL)中的叔丁醇钾(14.5g，129.6mmol)的混合物中，搅拌20min随后在-5℃下逐滴缓慢加入处于干燥THF(100mL)中的6-溴吡啶-3-羧醛(20g，108mmol)的溶液并搅拌30min。完成之后，将反应混合物倾入冰水中(350mL)并用EtOAc(2×300mL)萃取。合并的有机萃取物用饱和NaHCO3溶液(250mL)，水(250mL)和盐水(250mL)冲洗并用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发从而获得(E)-乙基3-(6-溴吡啶-3-基)丙烯酸酯(20g，72.9％)为褐色液体。无需进一步纯化进行下一步骤。
中间体J：(反)-乙基-2-(6-溴吡啶-3-基)环丙烷羧酸酯
Figure BDA0001326586920001622
将碘化三甲基氧化锍(20.8g，94.7mmol)在室温下分小份加入到处于干燥DMSO(400mL)中的氢化钠(4g，170.6mmol)的悬浮液中，搅拌1h直至获得清澈溶液。加入处于干燥DMSO(20mL)中的(E)-乙基3-(6-溴吡啶-3-基)丙烯酸酯(中间体I，20g，78.7mmol)的溶液并搅拌4h。完成之后，将反应混合物倾入冰水中(700mL)，用EtOAc(2×350mL)萃取。合并的有机萃取物用水(250mL)，盐水(250mL)冲洗并用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发从而获得(反)-乙基-2-(6-溴吡啶-3-基)环丙烷羧酸酯(10g，47％)为褐色液体。
中间体K：(反)-2-(6-溴吡啶-3-基)环丙烷羧酸盐酸盐
Figure BDA0001326586920001623
将NaOH 4N溶液(60mL)加入到处于甲醇(100mL)中的(反)-乙基-2-(6-溴吡啶-3-基)环丙烷羧酸酯(中间体J，10g，37.1mmol)的溶液中，并且将反应混合物在室温下搅拌4h。完成之后，蒸发掉溶剂并将残余物用冰水(250mL)稀释以及用4N HCl溶液酸化，水层用EtOAc(2×350mL)萃取。合并的有机萃取物用水(250mL)，盐水(250mL)冲洗并用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发从而获得(反)-2-(6-溴吡啶-3-基)环丙烷羧酸盐酸盐(5g，55.8％)为淡褐色固体。
中间体L：(反)-2-(6-溴吡啶-3-基)环丙烷羰基叠氮化物
Figure BDA0001326586920001631
将氯甲酸乙酯(5.8mL，62mmol)在-5℃下加入到处于丙酮(100mL)中的(反)-2-(6-溴吡啶-3-基)环丙烷羧酸盐酸盐(中间体K，5g，20.7mmol)和EbN(14,2mL，103.7mmol)的溶液中，随后将反应混合物在-5℃下搅拌1h，然后加入处于水(10mL)中的NaN3(2.7g，41.4mmol)的溶液并在室温下搅拌30min。完成之后，在真空下蒸发掉溶剂。将粗残余物溶解于乙酸乙酯(200mL)中，用水(80mL)，盐水(80mL)冲洗，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发从而获得(反)-2-(6-溴吡啶-3-基)环丙烷羰基叠氮化物(2.5g，45.5％)为褐色树胶状液体。
中间体M：(反)-2-(6-溴吡啶-3-基)环丙基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001326586920001632
将处于叔丁醇(80mL)中的(反)-2-(6-溴吡啶-3-基)环丙烷羰基叠氮化物(中间体L，2.5g，9.36mmol)的溶液在90℃下加热16h。完成之后，在真空下蒸发掉溶剂将残余物放在水(100mL)中并用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的有机萃取物用水(100mL)，盐水(100mL)冲洗并用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。粗残余物通过快速柱色谱(SiO2)用EtOAc:己烷(2:8)洗脱进行纯化从而获得(反)-2-(6-溴吡啶-3-基)环丙基氨基甲酸叔丁酯(1.1g，37.5％)为淡黄色固体。
lH-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.16(q，1H)，1.23(quin，1H)，1.45(5，9H)，2.01(m，1H)，2.69(m，1H)，4.88(br，1H)，7.36(s，2H)，8.20(s，1H)。
中间体N：(E)-乙基3-(4-溴苯基)丙烯酸酯
Figure BDA0001326586920001641
将磷酰乙酸三乙酯(13.1g，0.0589mol)的溶液在-5℃下(逐滴)缓慢加入到处于干燥THF(150mL)中的叔丁醇钾(6.59g，0.0589mol)的溶液中，在相同温度下搅拌30～45min，随后在-5℃下在15min的时间内逐滴缓慢加入处于干燥THF(50mL)中的4-溴-苯甲醛(10g，0.054mol)的溶液，在相同温度下搅拌反应混合物30min。通过TLC监测反应完成之后，将反应混合物倾入冰水中(300mL)，用EtOAc(2×200mL)萃取。合并的有机萃取物用饱和NaHCO3溶液(200mL)，水(200mL)，盐水(200mL)冲洗并用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发从而获得粗品(E)-乙基3-(4-溴苯基)丙烯酸酯(10g，72％)为淡绿色液体。无需进一步纯化进行下一步骤。
中间体O：(反)-乙基2-(4-溴苯基)环丙烷羧酸酯
Figure BDA0001326586920001642
将碘化三甲基氧化锍(5.19g，0.0236mol)在室温下在20min的时间内分小份缓慢加入处于干燥DMSO(80mL)中的氢化钠(0.44g，0.0236mol)的悬浮液中，搅拌1h，直至形成清澈溶液。随后逐滴缓慢加入处于干燥DMSO(20mL)中的(E)-乙基3-(4-溴苯基)丙烯酸酯(中间体N，5g，0.01968)的溶液，在室温下搅拌30min。通过TLC检测反应完成之后，将反应混合物倾入冰水(200mL)中，用EtOAc(2×150mL)萃取。合并的有机萃取物用冰水(2×150mL)，盐水(150mL)冲洗，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发从而获得(反)-乙基2-(4-溴苯基)环丙烷羧酸酯(4g，75.9％)为绿色液体。粗品无需进一步纯化进行下一步骤。
中间体P：(反)-2-(4-溴苯基)环丙烷羧酸
Figure BDA0001326586920001651
将NaOH 4N(20mL)加入到处于甲醇(40mL)中的(反)-乙基2-(4-溴苯基)环丙烷羧酸酯(中间体O，4g，0.0149mol)的溶液中并在室温下搅拌2h。通过TLC检测反应完成之后，蒸发掉溶剂并且残余物用水(50mL)稀释，用HCl 4N溶液酸化，滤出生成的固体并干燥从而获得(反)-2-(4-溴苯基)环丙烷羧酸(2.59g，72％)，为白色固体。
中间体Q：(反)-2-(4-溴苯基)环丙烷羰基叠氮化物
Figure BDA0001326586920001652
将氯甲酸乙酯(1.9mL)在-20℃下加入到处于丙酮(60mL)中的(反)-2-(4-溴苯基)环丙烷羧酸(中间体P，4g，0.0165mol)和Et3N(2.51mL，0.0199mol)的溶液中，在相同温度下搅拌1h，随后加入处于水(5mL)中的NaN3(1.3g，0.0199mol)的溶液，并在室温下搅拌30min。通过TLC检测反应完成之后，蒸发掉溶剂并且将粗残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)中，用水(40mL)冲洗，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发从而获得(反)-2-(4-溴苯基)环丙烷羰基叠氮化物(4g)。粗残余物无需进一步纯化进行下一步骤。
中间体R：(反)-2-(4-溴苯基)环丙基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001326586920001653
将处于叔丁醇(40mL)中的(反)-2-(4-溴苯基)环丙烷羰基叠氮化物(中间体Q，4g)的溶液在90℃下加热16h。通过TLC检测反应完成之后，蒸发掉溶剂并将残余物倾入水(50mL)中，用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用水(50mL)，盐水(50mL)冲洗，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。粗残余物通过柱色谱法(SiO2)用EtOAc:石油醚(2:98)洗脱进行纯化，从而获得(反)-2-{4-溴苯基)环丙基氨基甲酸叔丁酯(2.5g，2步总收率48％)为白色固体。
1H-NMR(CDCl3，250MHz)δ：1.07-1.19(m，2H)，1.44(s，9H)；2,05-1.94(m，1H)；2.72-2.62(m，1H)；4.85(br，1H,)；7.09-6.96(m，2H)；7.44-7.33(m，2H)。
中间体S：(E)-乙基3-(吡啶-3-基)丙烯酸酯
Figure BDA0001326586920001661
将磷酰基乙酸三乙酯(66.75mL，336.44mmol)的溶液在-5℃下在10min的时间内逐滴加入处于干燥THF(300mL)中的叔丁醇钾(37.7g，280.37mmol)的溶液中并在0℃下搅拌30min。随后在0℃下在15min的时间内逐滴加入处于干燥THF(50mL)中的烟醛(30g，280.37mmol)的溶液并在室温下搅拌2h。完成之后，将反应混合物倾入冰水(150mL)中并用EtOAc(2×300mL)萃取。合并的萃取物用饱和NaHCO3溶液(200mL)，水(200mL)，盐水(200mL)冲洗，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发从而获得粗品液体(E)-乙基3-(吡啶-3-基)丙烯酸酯(42g，84.67％)。粗品无需进一步纯化进行下一步骤。
中间体T：(反)-乙基2-(吡啶-3-基)环丙烷羧酸酯
Figure BDA0001326586920001662
将碘化三甲基氧化锍(14.90g，67.76mmol)在室温下在20min的时间内逐份加入处于干燥DMSO(100mL)中的NaH(2.71g，67.76mmol)的悬浮液中并搅拌1h直至形成清澈溶液。逐滴加入处于干燥DMSO(50mL)中的(E)-乙基3-(吡啶-3-基)丙烯酸酯(中间体S，10g，56.47mmol)的溶液并在室温下搅拌20min。完成之后，将反应混合物倾入冰水(200mL)中，用EtOAc(2×200mL)萃取。合并的有机萃取物用冰水(150mL)，盐水(150mL)冲洗，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发从而获得(反)-乙基2-(吡啶-3-基)环丙烷羧酸酯(4g，37.07％)为淡褐色液体。所述粗品无需进一步纯化进行下一步骤。
中间体U：(反)-2-(吡啶-3-基)环丙烷羧酸
Figure BDA0001326586920001671
将NaOH(7.116g在45mL H2O中，177.92mmol)的溶液在0℃下加入到处于甲醇(170mL)中的(反)-乙基2-(吡啶-3-基)环丙烷羧酸酯(中间体T，17g，88.96mmol)的溶液中并在室温下搅拌16h。完成之后，蒸发掉溶剂，残余物用水(50mL)稀释，用乙酸中和并用EtOAc(4×100mL)萃取。合并的萃取液用水(100mL)，盐水(100mL)冲洗，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发从而获得(反)-2-(吡啶-3-基)环丙烷羧酸(9g，62.06％)为灰白色固体。所述粗品无需进一步纯化进行下一步骤。
中间体V：(反)-2-(吡啶-3-基)环丙烷羰基叠氮化物
Figure BDA0001326586920001672
将氯甲酸乙酯(6.89mL，71.15mmol)在-20℃下加入到处于丙酮(90mL)中的(反)-2-(吡啶-3-基)环丙烷羧酸(中间体U，9g，55.194mmol)和三乙胺(11.03mL，82.79mmol)的溶液中并搅拌1h，随后加入处于水(25mL)中的NaN3(5.38g，82.79mmol)的溶液并在室温下搅拌30min。完成之后，蒸发掉溶剂，残余物溶解于EtOAc(100mL)中，用水(2×50mL)，盐水(50mL)冲洗，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发从而获得(反)-2-(吡啶-3-基)环丙烷羰基叠氮化物(8.4g，81％)。所述粗品无需进一步纯化进行下一步骤。
中间体W：(反)-2-(吡啶-3-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001326586920001673
将处于叔丁醇(85mL)中的(反)-2-(吡啶-3-基)环丙烷羰基叠氮化物(中间体V，8.4g，44.66mmol)的溶液在90℃下加热16h。完成之后，蒸发掉溶剂并将粗残余物通过柱色谱法(SiO2)使用EtOAc:石油醚(25:75)进行纯化从而获得(反)-2-(吡啶-3-基)环丙基氨基甲酸叔丁酯(3.9g，37.32％)为无色液体。
中间体X：(反)-2-(吡啶-3-基)环丙胺盐酸盐
Figure BDA0001326586920001681
将处于二噁烷(10mL)中的HCl在0℃下加入到处于1,4-二噁烷(10mL)中的(反)-2-(吡啶-3-基)环丙基氨基甲酸叔丁酯(中间体W，2g，8.541mmol)的溶液中并在室温下搅拌12h。完成之后，蒸发掉溶剂并且残余物用***(20mL)接着用己烷(20mL)研磨从而获得(反)-2-(吡啶-3-基)环丙胺盐酸盐(1.2g，82.7％)。
中间体Y：(E)-乙基3-(噻唑-5-基)丙烯酸酯
Figure BDA0001326586920001682
将磷酰乙酸三乙酯(11.88g，53.03mmol)的溶液在-5℃下逐滴加入到处于干燥THF(100mL)中的叔丁醇钾(5.94g，53.03mmol)的溶液中并搅拌30min。随后在-5℃下在15min的时间内逐滴加入处于干燥THF(25mL)中的噻唑-5-羧醛(5g，44.19mmol)的溶液并搅拌30min。完成之后，将反应混合物倾入冰水(150mL)中，用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的萃取液用饱和NaHCO3溶液(100mL)，水(100mL)，盐水(100mL)冲洗，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发从而获得粗品(E)-乙基3-(噻唑-5-基)丙烯酸酯(l0g，82.3％)为白色固体。所述粗品无需进一步纯化进行下一步骤。
中间体Z：(反)-乙基2-(噻唑-5-基)环丙烷羧酸酯
Figure BDA0001326586920001683
将碘化三甲基氧化锍(14.40g，65.49mmol)在室温下在20min的时间内逐份加入到处于干燥DMSO(200mL)中的NaH(2.61g，108.75mmol)的悬浮液中并搅拌1h直至形成清澈溶液。随后逐滴加入处于干燥DMSO(50mL)中的(E)-乙基3-(噻唑-5-基)丙烯酸酯(中间体Y，10g，54.57mmol)的溶液并在室温下搅拌30min。完成之后，将反应混合物倾入冰水中(100mL)并用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的有机萃取物用水(2×50mL)，盐水(50mL)冲洗，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发从而获得反-乙基2-(噻唑-5-基)环丙烷羧酸酯(8g，61.9％)为红褐色液体。所述粗品无需进一步纯化进行下一步骤。
中间体AA：(反)-2-(噻唑-5-基)环丙烷羧酸
Figure BDA0001326586920001691
将4N NaOH溶液(40mL)加入到处于甲醇(80mL)中的反-乙基2-(噻唑-5-基)环丙烷羧酸酯(中间体Z，8g，40.55mmol)的溶液中并在室温下搅拌4h。完成之后，蒸发掉溶剂，残余物用水(50mL)稀释，用乙酸酸化并用EtOAc(2×75mL)萃取。合并的萃取液用水(50mL)，盐水(50mL)冲洗，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发从而获得反-2-(噻唑-5-基)环丙烷羧酸(4g，58.30％)。所述粗品无需进一步纯化进行下一步骤。
中间体AB：(反)-2-(噻唑-5-基)环丙烷羰基叠氮化物
Figure BDA0001326586920001692
将氯甲酸乙酯(3.34g，30.76mmol)在-20℃下加入到处于丙酮(40mL)中的反-2-(噻唑-5-基)环丙烷羧酸(中间体AA，4g，26.3mmol)和三乙胺(3.62g，35.50mmol)的溶液中，在相同温度下搅拌1h。随后加入处于水(10mL)中的NaN3(2.84g，47.33mmol)的溶液并在室温下搅拌30min。完成之后，蒸发掉溶剂，将粗残余物溶解于EtOAc(100mL)中，用水(50mL)，盐水(50mL)冲洗，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发从而获得反-2-(噻唑-5-基)环丙烷羰基叠氮化物(3g，58.7％)为褐色液体。所述粗品无需进一步纯化进行下一步骤。
中间体AC：(反)-2-(噻唑-5-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001326586920001701
将处于叔丁醇(60mL)中的反-2-(噻唑-5-基)环丙烷羰基叠氮化物(中间体AB，3g，15.44mmol)的溶液在90℃下加热16h。完成之后，蒸发掉溶剂并将残余物放在水(50mL)中，用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用水(50mL)，盐水(50mL)冲洗，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。所述粗残余物通过柱色谱法(SiO2)使用EtOAc:石油醚(20:80)进行纯化从而获得反-2-(噻唑-5-基)环丙基氨基甲酸叔丁酯(1.1g，29.64％)为淡黄色液体。
中间体AD：(反)-2-(噻唑-5-基)环丙胺盐酸盐
Figure BDA0001326586920001702
将处于二噁烷(10mL)中的HCl在15℃下加入到处于二噁烷(10mL)中的反-2-(噻唑-5-基)环丙基氨基甲酸叔丁酯(中间体AC，1.1g，45.83mmol)的溶液中并在室温下搅拌3h。完成之后，蒸发掉溶剂，所述残余物用EtOAc研磨从而获得反-2-(噻唑-5-基)环丙胺盐酸盐(600mg，74.8％)为淡黄色固体。
中间体AE：((反)-2-(6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001326586920001703
将处于CH3CN:H2O(4:1)(10mL)中的(反)-2-(6-溴吡啶-3-基)环丙基氨基甲酸叔丁酯(中间体M，100mg，0.32mmol)，碳酸钾(132mg，0.96mmol)和3-三氟甲基苯硼酸(72mg，0.38mmol)的溶液脱气30min。加入四(三苯基膦)钯(37mg，0.032mmol)并脱气10min并且将反应混合物在回流温度下加热2h。完成之后，将反应混合物倾入冰水(100mL)中，用乙酸乙酯(5×40mL)萃取。合并的萃取液用水(70mL)，盐水(70mL)冲洗，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。所述粗残余物通过柱色谱法(SiO2)使用EtOAc:石油醚(1:9)进行纯化从而获得(反)-2-(6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)环丙基氨基甲酸叔丁酯(70mg，58.3％)为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.26(m，2H)，1.46(s，9H)，2.10(m，1H)，2.78(m，1H)，4.86(br，1H)，7.55(m，2H)，7.65(t，2H)，8.14(d，1H)，8.24(s，1H)，8.54(s，1H)。MS(M+H)：379.1。
中间体AF：(反)-2-(6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)环丙胺二盐酸盐
Figure BDA0001326586920001711
将处于***(5mL)中的HCl在0℃下在10min的时间内逐滴缓慢加入到处于***(10mL)中的(反)-2-(6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)环丙基氨基甲酸叔丁酯(中间体AE，70mg，0.185mmol)的溶液中随后搅拌2h。完成之后，将反应混合物在惰性气氛下过滤并用己烷(10mL)，EtOAC(5mL)冲洗，减压干燥从而获得(反)-2-(6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)环丙胺二盐酸盐(50mg，86.2％)，为淡黄色粉末。
1H-NMR(D2O)δ(ppm)：1.52(q，1H)，1.63(quin，1H)，2.66(m，1H)，3.08(m，1H)，7.72(t，1H)，7.89(d，1H)，7.98(d，1H)，8.09(s，1H)，8.14(d，1H)，8.27(d，1H)，8.61(s，1H)。MS(M+H)：279.1。
中间体AG：((反)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001326586920001712
将处于乙腈:水(4:1)中的(反)-2-(4-溴苯基)环丙基氨基甲酸叔丁酯(中间体R，1g，3.2mmol)，碳酸钾(1.31g，9.6mmol)和3-(三氟甲基)苯基硼酸(0.73g，3.8mmol)的溶液脱气30min。随后加入四(三苯基膦)钯(36mg，0.032mmol)，再次脱气10min，并且将反应混合物在回流温度下加热5h。完成之后，将所述反应混合物倾入冰水(50mL)中并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的萃取液用水(70mL)，盐水(70mL)冲洗，用无水Na2SO4干燥随后过滤并蒸发。所述粗残余物通过柱色谱法(SiO2)使用EtOAc:石油醚(2:8)进行纯化从而获得((反)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.8g，66％)为白色固体。
中间体AH：(反)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1’-二苯基]-4-基)环丙胺盐酸盐
Figure BDA0001326586920001721
将处于***(3mL)中的HCl在10℃下在10min的时间内逐滴缓慢加入到处于***(5mL)中的((反)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体AG，200mg，0.53mmol)的溶液中并随后搅拌4h。完成之后，蒸发掉溶剂并且将残余物用己烷(5mL)，***(5mL)研磨并在减压下干燥从而获得(反)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙胺盐酸盐(140mg，77.8％)为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.27(q，1H)，1.46(quin，1H)，2.41(m，1H)，2.86(m，1H)，7.29(d，2H)，7.69(m，4H)，7.96(m，2H)，8.53(s，1H)，8.61(br，2H)。M5(M+H)：278.3。
中间体AI：(1R,2S)-2-苯基环丙胺
Figure BDA0001326586920001722
将L(+)酒石酸(15.7g，0.105mmol)在0℃下加入到处于EtOH(150mL)中的(反)-2-苯基环丙胺(14g,0.105mol)的溶液中并在室温下搅拌1h。完成之后，滤出固体并干燥从而获得酒石酸盐(28g，94.2％)。将所述盐放在异丙醇:水(3:1)(260mL)中并在70℃下搅拌2h。所述清澈溶液允许冷却至室温。通过过滤收集分离的固体，放在水(100rnL)中，用NaHCO3溶液碱化，并用EtOAc(2×150mL)萃取。合并的萃取液用水(150mL)，盐水(150mL)冲洗，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发从而获得(1R,2S)-2-苯基环丙胺(4.7g，67.1％)。
中间体AJ：(15,2R)-2-苯基环丙胺
Figure BDA0001326586920001731
将D(-)酒石酸(6.7g，45.1mmol)在0℃下加入到处于EtOH(60mL)中的(1S,2R)-2-苯基环丙胺(获得中间体AI的反应粗品)(6g，45.1mmol)的溶液中，并在室温下搅拌1h。完成之后，将固体过滤并干燥从而获得酒石酸盐(12g，94.4％)。将所述盐放在异丙醇:水(3:1)(120mL)中并在70℃下搅拌2h。所述清澈溶液允许冷却至室温。通过过滤收集分离的固体，放在水(75mL)中，用NaHCO3碱化，并用EtOAc(2×75mL)萃取。合并的萃取液用水(100mL)，盐水(100mL)冲洗，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发从而获得(1S,2R)-2-苯基环丙胺(3g，50％)。
中间体AK：4-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯甲醛
Figure BDA0001326586920001732
将处于THF(50mL)中的4-羟基苯甲醛(50g，409mmol)在0℃下在30min的时间内逐滴缓慢加入到处于THF(750mL)中的氢化钠(19.6g，817mmol)的悬浮液中并搅拌15min，接着在0℃下加入1-(氯甲氧基)-2-甲氧基乙烷(MEM氯化物，61.10g，490mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30min并且在完成之后，倾入冰水(500mL)中并用EtOAc(2×750mL)萃取。合并的有机萃取物用冰水(500mL)，盐水(500mL)冲洗，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩从而获得4-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯甲醛(52g，60％)为淡黄色液体。粗品无需进一步纯化用于下一步骤。
中间体AL：(E)-乙基3-(4-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基)丙烯酸酯
Figure BDA0001326586920001741
将磷酰乙酸三乙酯(66.53g，296.8mmol)在-5℃下加入到处于干燥THF(500mL)中叔丁醇钾(33.3g，296.8mmol)的溶液中并在相同温度下搅拌30～45min。然后，在-5℃下在15min的时间内逐滴加入处于干燥THF(100mL)中的4-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯甲醛(中间体AK，52g，247mmol)的溶液并在相同温度下搅拌30min。完成之后，将反应混合物倾入冰水(600mL)中并用EtOAc(2×600mL)萃取。合并的萃取液用饱和NaHCO3水溶液(300mL)，水(300mL)，盐水(300mL)冲洗并用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩从而获得粗品(E)-乙基3-(4-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基)丙烯酸酯(58g，83％)为粘稠液体。所述粗品无需进一步纯化用于下一步骤。
中间体AM：(反)-乙基2-(4-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基)环丙烷羧酸酯
Figure BDA0001326586920001742
将碘化三甲基氧化锍(53.7g，244mmol)在20min的时间内逐份加入到处于干燥DMSO(143mL)中的氢化钠(9.58g，399mmol)的悬浮液中并在室温下搅拌1h，直至形成清澈溶液。逐滴加入处于干燥DMSO(20mL)中的(E)-乙基3-(4-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基)丙烯酸酯(中间体AL，58g(2×29g)，207mmol)的溶液并在室温下搅拌30min。完成之后，将反应混合物倾入冰水(500mL)中并用EtOAc(2×500mL)萃取。合并的萃取液用冰水(2×250mL)，盐水(250mL)冲洗，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩从而获得(反)-乙基2-(4-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基)环丙烷羧酸酯(35g，57％)为褐色液体。所述粗产物无需进一步纯化用于下一步骤。
中间体AN：(反)-2-(4-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基)环丙烷羧酸
Figure BDA0001326586920001743
将4N NaOH溶液(175mL)加入到处于甲醇(350mL)中的(反)-乙基2-(4-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基)环丙烷羧酸酯(中间体AM，35g，118.9mmol)的溶液中并在室温下搅拌6h。完成之后，蒸发掉溶剂并且将残余物放在水(150mL)中，用4N HCl酸化并用EtOAc(2×400mL)萃取。合并的萃取液用冰水(200mL)，盐水(200mL)冲洗，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩从而获得(反)-2-(4-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基)环丙烷羧酸(30g，95％)为褐色粘稠液体。所述粗产品无需进一步纯化用于下一步骤。
中间体AO：(反)-2-(4-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基)环丙烷羰基叠氮化物
Figure BDA0001326586920001751
将氯甲酸乙酯(14.73g，135.73mmol)在-20℃下加入到处于丙酮(300mL)中的(反)-2-(4-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基)环丙烷羧酸(中间体AN，30g，112.6mmol)和TEA(23.14mL，168.9mmol)的溶液中并在相同温度下搅拌1h。然后，加入处于水(15mL)中的NaN3(14.64g，225.2mmol)的溶液并在室温下搅拌30min。完成之后，蒸发掉溶剂并且将粗残余物溶解于乙酸乙酯(2×300mL)中，用水(200mL)，盐水(200mL)冲洗，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩从而获得(反)-2-(4-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基)环丙烷羰基叠氮化物(30.5g，93％)。所述粗产物无需进一步纯化用于下一步骤。
中间体AP：((反)-2-(4-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001326586920001752
将处于叔丁醇中(305mL)中的(反)-2-(4-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基)环丙烷羰基叠氮化物(中间体AO，30.5g，104.7mmol)的溶液在90℃下加热16h。完成之后，蒸发掉溶剂并且将残余物放在水(300mL)中并用EtOAc(2×300mL)萃取。合并的萃取液用水(200mL)，盐水(200mL)冲洗，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。所述粗残余物通过柱色谱法(SiO2，EtOAc/石油醚1:9)进行纯化从而获得((反)-2-(4-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(25g，71％)为白色固体。
中间体AQ：4-((反)-2-氨基环丙基)苯酚盐酸盐
Figure BDA0001326586920001761
将处于1,4-二噁烷(125mL)中的HCl在10℃下加入到处于1,4-二噁烷(250mL)中的((反)-2-(4-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体AP，25mg，74.18mmol)的溶液中并在室温下搅拌16h。完成之后，蒸发掉溶剂并且将固体残余物用Et2O研磨，滤出并干燥从而获得4-((反)-2-氨基环丙基)苯酚盐酸盐(13g，95％)为褐色固体。
中间体AR：((反)-2-(4-羟基苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001326586920001762
将K2CO3(20.36g，147.56mmol)和(Boc)2O(16.8mL，70.27mmol)加入到处于1,4-二噁烷(78mL)和水(195mL)中的4-((反)-2-氨基环丙基)苯酚盐酸盐(中间体AQ，13g，70.27mmol)的溶液中并在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倾入水(300mL)中并用EtOAc(2×200mL)萃取。合并的萃取液用水(75mL)，盐水(75mL)冲洗，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗残余物通过柱色谱法(SiO2，EtOAc/石油醚3:7)进行纯化从而获得((反)-2-(4-羟基苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(14g，80％)为褐色粘稠液体。
中间体AS：((反)-2-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001326586920001763
将2-氟苄基溴(5.83mL，48.13mmol)在0℃下加入到处于干燥DMF(100mL)中的((反)-2-(4-羟基苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体AR，10.0g，40.11mmol)和K2CO3(11.07g，80.22mmol)的溶液中并在室温下搅拌18h。完成之后，将反应混合物倾入冰水中(350mL)并用EtOAc(2×200mL)萃取。合并的萃取液用水(2×100mL)，盐水(100mL)冲洗，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。所述粗品通过柱色谱法(SiO2)使用EtOAc:石油醚(1:3)进行纯化从而获得((反)-2-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(7.3g，51.01％)为灰白色固体。
中间体AT：(反)-2-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)环丙胺
Figure BDA0001326586920001771
将处于1,4-二噁烷(50mL)中的HCl在0℃下逐滴加入到处于1,4-二噁烷(100mL)中的((反)-2-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体AS，7.3g，20.16mmol)的溶液中并在室温下搅拌12h。完成之后，蒸发掉溶剂并且将残余物放在水中，用NaHCO3碱化，并用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的萃取液用水(50mL)，盐水(50mL)冲洗，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发从而获得(反)-2-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)环丙胺(4.3g，81.90％)为灰白色固体。
中间体AU：(反)-2-(4-溴苯基)环丙胺
Figure BDA0001326586920001772
在10℃下向处于1,4-二噁烷(100mL)中的反-2-(4-溴苯基)环丙基氨基甲酸叔丁酯(中间体R，10g，32.05mmol)的溶液中加入处于二噁烷(50mL)中的HCl并在室温下搅拌20h。完成之后，蒸发掉溶剂并将残余物放在冰水中，用饱和NaHCO3水溶液碱化并用EtOAc(2×100mL)萃取。所述合并的萃取液用水，盐水冲洗，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩从而获得(反)-2-(4-溴苯基)环丙胺(6.2g，91.5％)。粗品无需进一步纯化用于下一步骤。
中间体AV：4-((((反)-2-(4-溴苯基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001326586920001781
将4-甲酰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(602mg，2.83mmol)和AcOH(169.8mg，2.83mmol)加入到处于DCE(12mL)中的反-2-(4-溴苯基)环丙胺(中间体AU，600mg，2.83mmol)的溶液中并搅拌5min。随后将反应混合物冷却至0℃并加入三乙酰基硼氢化钠(1.07g，5.09mmol)，然后在室温下搅拌5h。完成之后，将反应混合物倾入冰水中并用DCM(2×50mL)萃取。合并的萃取液用水(50mL)，盐水(50mL)冲洗并用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。所述粗品通过柱色谱法(SiO2)使用EtOAc:石油醚(2:8)进行纯化从而获得4-((((反)-2-(4-溴苯基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(630mg，54.45％)为树胶状液体。
中间体AW：4-((((反)-2-(4-溴苯基)环丙基)(叔丁氧基羰基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯
Figure BDA0001326586920001782
将NaOH(246mg，6.17mmol)和Boc2O(839mg，3.85mmol)加入到处于1,4-二噁烷(13mL)中的4-((((反)-2-(4-溴苯基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体AV，630mg，1.54mmol)的溶液中并在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倾入水中，并用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的萃取液用水(50mL)，盐水(50mL)冲洗并用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。所述粗品通过柱色谱法(SiO2)使用EtOAc:石油醚(1:9)进行纯化从而获得4-((((反)-2-(4-溴苯基)环丙基)(叔丁氧基羰基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(600mg，76.53％)为树胶状液体。
中间体AX：4-亚甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001326586920001783
在0℃下将t-BuOK(4.2g，37.63mmol)逐份加入到处于干燥Et2O(40mL)中的溴化甲基三苯基磷鎓(12.5g，35.13mmol)的溶液中并在0℃下搅拌30min。随后加入处于干燥Et2O(25mL)中的4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(5g，25.09mmol)的溶液并在室温下搅拌16h。完成之后，将反应混合物倾倒入饱和NH4Cl溶液(25mL)中并用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的萃取液用水(30mL)，盐水(30mL)冲洗，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。所述粗残余物通过柱色谱法(SiO2)使用EtOAc:石油醚(5:95)进行纯化从而获得4-亚甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.8g，76.76％)为白色固体。
中间体AY：1,1-二氯-2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001326586920001791
将Zn-Cu配偶体(15.6g，121.74mmol)加入到处于***(20mL)中的4-亚甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体AX，2g，10.14mmol)的溶液中接着在室温下加入处于二甲氧基乙烷(10mL)中的三氯乙酰氯(10.14g，55.77mmol)并搅拌16h。完成之后将反应混合物倾入NaHCO3溶液中，通过celite过滤并用EtOAc(2×30mL)萃取。合并的萃取液用水(20mL)，盐水(20mL)冲洗，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发从而获得1,1-二氯-2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(3g粗品，96％)。所述粗品无需进一步纯化进行下一步骤。
中间体AZ.：2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001326586920001792
将Zn粉(4.5g，1.5重量当量)在室温下逐份加入到处于饱和NH4Cl(1.81g，34.20mmol，在甲醇中，30mL)中的1,1-二氯-2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体AY，3g，9.77mmol)的溶液中并搅拌4h。完成之后，将反应混合物通过celite垫过滤并蒸发掉溶剂。所述粗残余物通过柱色谱法(SiO2)使用EtOAc:石油醚(10:90)作为洗脱剂进行纯化从而获得2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(750mg，32.18％)为白色固体。
中间体BA：N-(3-溴-4-甲氧基苯基)甲磺酰胺
Figure BDA0001326586920001801
将甲磺酰氯(55.82mL，0.494mmol)在0℃下加入到处于吡啶(1mL)中的3-溴-4-甲氧基苯胺(100mg，0.494mmol)的溶液中并在室温下搅拌2h。完成之后，将反应混合物倾入冰水(10mL)中并用EtOAc(2×15mL)萃取。合并的萃取液用水(3×10mL)，盐水(15mL)冲洗并用无水Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。所述粗残余物通过柱色谱法(SiO2)通过使用EtOAc:己烷(3:7)进行纯化从而获得N-(3-溴-4-甲氧基苯基)甲磺酰胺(137mg，99.2％)为白色固体。
中间体BB：N-(4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼烷-2-基)苯基)甲磺酰胺
Figure BDA0001326586920001802
将处于二噁烷(5.5mL)中的N-(3-溴-4-甲氧基苯基)甲磺酰胺(中间体BA，136mg，0.485mmol)，双联频哪醇二硼烷(bispinacoldiborane)(147mg，0.582mmol)和KOAc(87.3mg，0.89rnmol)的溶液脱气30min，随后加入PdCl2(dppf)2(17.7mg，0.020mmol)并在100℃下将所述反应混合物加热3h。完成之后，将反应混合物倾入水(10mL)中，用EtOAc(2×15mL)萃取。合并的萃取液用水(10mL)，盐水(50mL)冲洗，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残余物通过柱色谱法(SiO2)使用EtOAc:石油醚(1:9)进行纯化从而获得N-(4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼烷-2-基)苯基)甲磺酰胺(100mg，63.2％)为白色固体。
中间体BC：((反)-2-(2'-甲氧基-5'-(甲基磺酰胺基)-[1，1'-二苯基]-4-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001326586920001811
将K2CO3(246mg，1.923mmol)加入到处于ACN:水(8:2)(10ml)中的(反)-2-(4-溴苯基)环丙基氨基甲酸叔丁酯(中间体R，200mg，0.641mmol)和N-(4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼烷-2-基)苯基)甲磺酰胺(251mg，0.769mmol)的溶液中。将反应混合物用氩气脱气20min随后将四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4)(37mg，0.032mmol)加入反应混合物中，并在90℃下加热回流4h。完成之后，将反应混合物倾入冰水(15mL)中并用EtOAc(2×20mL)萃取。合并的有机萃取物用水(15mL)，盐水(15mL)冲洗并用无水Na2SO4干燥，过滤，并减压蒸发。所述粗残余物通过柱色谱法(SiO2)使用EtOAc:己烷(20:80)进行纯化从而获得((反)-2-(2'-甲氧基-5'-(甲基磺酰胺基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(80mg，28.9％)为灰白色固体。
中间体BD：N-(4'-((反)-2-氨基环丙基)-6-甲氧基-[1,1'-二苯基]-3-基)甲磺酰胺盐酸盐
Figure BDA0001326586920001812
将处于1,4-二噁烷中的HCl(0.8mL)在0℃下加入到处于1,4-二噁烷中(1.6mL)中的((反)-2-(2'-甲氧基-5'-(甲基磺酰胺基)[1,1'-二苯基]-4-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体BC，80mg，0.185mmol)的溶液中并在室温下搅拌6h。完成之后，蒸发掉溶剂并且将残余物用***(5mL)接着用正己烷(5mL)研磨从而获得N-(4'-((反)-2-氨基环丙基)-6-甲氧基-[1,1'二苯基]-3-基)甲磺酰胺盐酸盐(55mg，80.8％)为黄色固体。
中间体BE：((反)-2-(3'-氨基-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001326586920001821
将K2CO3(331mg，2.403mmol)加入到处于ACN:水(8:2mL)中的(反)-2-(4-溴苯基)环丙基氨基甲酸叔丁酯(中间体R，250mg，0.801mmol)和3-氨基苯基硼酸(130.7mg，0.961mmol)的溶液中，反应混合物用氩气脱气20min，随后将四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4)(9.2mg，0.008mmol)加入到反应混合物中并在90℃下加热回流4h。完成之后，将反应混合物倾入冰水(15mL)中并用EtOAc(2×20mL)萃取。合并的萃取液用水(15mL)，盐水(15mL)冲洗并用无水Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。所述粗残余物通过柱色谱法(SiO2)使用EtOAc:己烷(3:7)进行纯化从而获得((反)-2-(3'-氨基-[1,1'-二苯基-4-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，38.6％)为淡黄色固体。
中间体BF：((反)-2-(3'-(1-甲基乙基磺酰胺基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001326586920001822
将丙烷-2-磺酰氯(43.9mg，0.308mmol)在0℃下加入到处于吡啶(1mL)中的((反)-2-(3'-氨基[1,1'-二苯基]-4-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体BE，100mg，0.308mmol)的溶液中并在室温下搅拌4h。完成之后，将反应混合物倾入冰水中并用EtOAc萃取。合并的萃取液用水，盐水冲洗，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。所述粗残余物通过柱色谱法(SiO2)使用EtOAc:石油醚(3:7)进行纯化从而获得((反)-2-(3'-(1-甲基乙基磺酰胺基)-[1,1'-二苯基)-4-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，75.75％)为淡褐色固体。
中间体BG：N-(4'-((反)-2-氨基环丙基)-[1,l'-二苯基]-3-基)丙烷-2-磺酰胺盐酸盐
Figure BDA0001326586920001831
将处于1,4-二噁烷中的HCl(0.5mL)加入到处于1,4-二噁烷(1mL)中的((反)-2-(3'-(1-甲基乙基磺酰胺基)-[1,1'二苯基]-4-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体BF，100mg，0.232mmol)的溶液中并在室温下搅拌16h。完成之后，蒸发掉溶剂。所述固体残余物用Et2O研磨并干燥从而获得N-(4'-((反)-2-氨基环丙基)-[1,1'-二苯基]-3-基)丙烷-2-磺酰胺盐酸盐(60mg，70.58％)为淡黄色粉末。
实施例1：N-((反)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺盐酸盐
Figure BDA0001326586920001832
步骤1：
将4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(890mg，4.511mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(2.2g，11.25mmol)在0℃下加入到处于DCE(10mL)中的反-2-苯基环丙胺(500mg，3.75mmol)的溶液中并在室温下搅拌16h。完成之后，蒸发掉溶剂，将粗残余物放在水(25mL)中并用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的萃取液用NaHCO3，水(25mL)，盐水(25mL)冲洗，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。所述粗品通过柱色谱法(SiO2)使用MeOH:CHCl3(2:98)进行纯化从而获得4-(((反)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(350mg，25.4％)。
步骤2：
将处于二噁烷中的HCl在10℃下逐滴加入到处于1,4-二噁烷中的4-(((反)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁叔丁酯(150mg，0.0473mol)的溶液中并在室温下搅拌16h。完成之后，蒸发掉溶剂，将固体用Et2O研磨并干燥从而获得N-(反)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺盐酸盐(80mg，84.3％)为灰白色固体。
1HNMR(400MHz，DMSO D6)δ：9.95(brs，2H)，9.09(brs，1H)，8.88(brs，1H)，7.33-7.28(m，2H)，7.24-7.17(m，3H)，3.49(s，1H)，3.40-3.36(m，3H)，2.95-2.91(m，3H)，2.57(s，1H)，2.23(d，J＝12Hz，2H)，1.94-1.90(m，2H)，1.61-1.56(m，1H)，1.31-1.26(m，1H)；质量(M+H)：217.3。
实施例1描述了外消旋体，它是关于环丙基环两种不同构象的组合(1R，2S和1S，2R)。这些异构体中每一种的合成方法如下：
实施例2：N-((1S,2R)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺盐酸盐
Figure BDA0001326586920001841
步骤1：
在0℃下将4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.49g，7.51mmol)，乙酸(450mg 7.51mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(856mg，22.53mmol)加入到处于DCE(20mL)中的(1S，2R)-2-苯基环丙胺(中间体AJ，1g，7.51mmol)的溶液中，并在室温下搅拌3h。完成之后，蒸发掉溶剂，将粗残余物放在水(50mL)中，用NaHCO3处理，并用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的萃取液用水(50mL)，盐水(50mL)冲洗，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。所述粗品通过柱色谱法使用SiO2通过EtOAc:石油醚(3:7)洗脱进行纯化从而获得4-((1S,2R)-2-苯基环丙基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.2g，52％)。
步骤2：
在15℃下将处于1,4-二噁烷(10mL)中的HCl加入到处于二噁烷(12mL)中的4-((1S,2R)-2-苯基环丙基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.2g，3.78mmol)的溶液中并在室温下搅拌16h。完成之后，蒸发掉溶剂。将固体残余物用Et2O研磨并干燥从而获得N-((1S,2R)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺盐酸盐(750mg，91.4％)为灰白色固体。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)δ：9.86(brs，2H)，9.09(brs，1H)，8.80(brs，1H)，7.33-7.29(m，2H)，7.24-7.17(m，3H)，3.49(s，1H)，3.40-3.36(m，3H)，2.96-2.91(m，3H)，2.67(s，1H)，2.22(d，J＝12Hz，2H)，1.87(brs，2H)，1.55(brs，1H)，1.31-1.29(m，1H)；质量(M+H)：217.21；[α]D 27.6：+72.11(C＝0.5％，在DMSO中)
实施例3：N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺盐酸盐
Figure BDA0001326586920001851
该化合物按照实施例2中所述的相同步骤但在步骤1中使用中间体AI进行合成，从而获得735mg(89％)为灰白色固体。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)δ：9.91(brs，2H)，9.03(brs，1H)，8.84(brs，1H)，7.33-7.29(m，2H)，7.24-7.17(m，3H)，3.49(s，1H)，3.40-3.36(m，3H)，2.94-2.88(m，3H)，2.55(s，1H)，2.23(d，J＝12Hz，2H)，1.90-1.87(m，2H)，1.58-1.56(m，1H)，1.30-1.27(m，1H)；质量(M+H)：217.21；[α]D 27.4：-63.82(C＝0.5％，在DMSO中)。
以下化合物能够按照实施例1中所述的方法通过使用相应的中间体进行合成。所述步骤2仅仅在所述还原性烷基化(步骤1)中所用的中间体含有Boc(叔丁氧基羰基)保护基团时进行实施。
实施例4：N-((反)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)哌啶-4-胺盐酸盐
Figure BDA0001326586920001852
1HNMR(400MHz，DMSO d6)δ：9.80(brs，2H)，8.97(brs，1H)，8.81(brs，1H)，7.44-7.37(m，3H)，7.34-7.30(m，2H)，7.11(d，J＝8Hz,2H)，6.96(d，J＝8Hz，2H)，5.08(s，2H)，3.47-3.35(m，2H)，2.93-2.88(m，3H)，2.50brs，1H)，2.23-2.20(d，J＝8Hz，2H)，1.86-1.84(m，2H)，1.49(brs，1H)，1.25-1.20(m，1H)；质量(M+H)：323.4
实施例5：(反)-2-苯基-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺盐酸盐
Figure BDA0001326586920001861
1HNMR(400MHz，DMSO d6)δ：9.56(brs，2H)，8.91(brs，1H)，8.73(brs，1H)，7.33-7.28(m，2H)，7.24-7.17(m，3H)，3.27(d，J＝12Hz，1H)，3.00-2.83(m，5H)，2.59(brs，1H)，2.05(brs，1H)，1.96(d，J＝11Hz，2H)，1.63-1.59(m，1H)，1.46-1.37(m，1H)，1.28-1.23(m，1H)；质量(M+H)：231.27
实施例6：(反)-2-苯基-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)环丙胺盐酸盐
Figure BDA0001326586920001862
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：7.39-7.31(m，2H)，7.23-7.21(m，1H)，7.21(d，J＝8Hz，2H)，3.38(d，J＝4Hz，2H)，3.38(t，J＝6Hz，2H)，3.29-3.21(m，2H)，3.00-2.92(m，3H)，2.57-2.46(m，1H)，1.98(d，J＝6Hz，2H)，1.57-1.51(m，1H)，1.49-1.42(m，1H)，1.41-1.31(m，3H)；质量：(M+H)：244.9。
实施例7：N-((反)-2-(6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)环丙基)四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐
Figure BDA0001326586920001863
1HNMR(400MHz，DMSO d6)δ：8.66(brs，1H)，8.66(brs，1H)，8.41(brs，1H)，8-38(d，J＝8Hz，1H)，8.10(d，J＝8Hz，,2H)，7.72-7.82(m，3H)，3.93(d，J＝11Hz，1H)，3.469-3.46(m，1H)，3.32(t，J＝4Hz，2H)，3.12(s，1H)，2.70(s，1H)，2.09-1.98(m，2H)，1.70-1.74(m，3H)；1.49-1.46(m，1H)；质量(M+H)：363.1
实施例8：(反)-2-苯基-N-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)环丙胺盐酸盐
Figure BDA0001326586920001871
步骤1：
将NaH(108mg，2.69mmol)加入到处于干燥DMF(12mL)中的((反)-2-苯基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，1.28mmol)的溶液中并在室温下搅拌4h，随后加入4-(2-溴乙基)四氢-2H-吡喃(281mg，1.41mmol)并在室温下搅拌2h。完成之后，将反应混合物蒸发，随后用CH2Cl2(25mL)稀释并用饱和NH4Cl溶液洗涤。有机层用盐水(10mL)冲洗，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。所述残余物通过柱色谱法(SiO2)使用己烷:甲基叔丁基醚(60:40)进行纯化从而获得((反)-2-苯基环丙基)(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(314mg，71.2％)为无色油。
步骤2：
将处于***中(5mL)的HCl加入到处于***(6mL)中的((反)-2-苯基环丙基)(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(314g，0.91mmol)的溶液中并在室温下搅拌16h。完成之后，蒸发掉溶剂。将固体残余物用Et2O研磨并干燥从而获得(反)-2-苯基-N-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)环丙胺盐酸盐(151mg，41.8％)为灰白色固体。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：7.32-7.29(m，2H)，7.23-7.21(m，1H)，7.17(d，J＝8Hz，2H)，3.92(dm，J＝4Hz，2H)，3.41(t，J＝6Hz，2H)，3.21(t，J＝4Hz，2H)，2.97-2.90(m，1H)，2.52(brs，1H)，1.74-1.60(m，5H)，1.57-1.49(m，1H)，1.39-1.24(m，3H)；质量：(M+H)：246.3。
以下化合物可以按照实施例8中所述的方法通过相应中间体进行合成。
实施例9：(反)-2-(4'-氯-[1,1'-二苯基]-4-基)-N-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)环丙胺盐酸盐
Figure BDA0001326586920001881
1HNMR(400MHz，DMSO d6)δ：9.2-9.3(brs，2H)，7.67(d，J＝8Hz，2H)，7.61(d，J＝8Hz，2H)，7.50(d，J＝8Hz，2H)，7.28(d，J＝8Hz，2H)，3.82(d，J＝8Hz，2H)，3.25(m，J＝11Hz，2H)，3.08(brs，2H)，2.99(brs，1H)，2.55(s，1H)，1.61-1.57.(m，6H)，1.33-1.30(m，1H)，1.12-1.19(m，1H)；质量：(M+H)：356.3。
以下化合物能够按照实施例1中所述的方法通过使用相应的合适中间体或市售试剂进行合成。所述步骤2仅仅在所述还原性烷基化(步骤1)中所用的中间体含有Boc(叔丁氧基羰基)保护基团时进行实施。
实施例10：N-((反)-2-苯基环丙基)哌啶-3-胺
Figure BDA0001326586920001882
1HNMR(400MHz，D2O)δ：7.52(brs，2H)，7.48-7.42(m，1H)，7.30(brs，2H)，3.89-3.81(brm，2H)，3.56-3.53(m，1H)，3.21(brs，1H)，3,12-3,02(m，2H)，2.61(brs，1H)，2.46(brs，1H)，2.23-2.17(m，1H)，1.93-1.78(brm，2H)，1.60(brs，2H)；质量(M+H)：217.28。该化合物作为盐酸盐获得。
实施例11：N-((反)-2-苯基环丙基)吡咯烷-3-胺
Figure BDA0001326586920001883
1HNMR(400MHz，D2O)δ：7.57-7.46(m，2H)，7.43-7.39(m，1H)，7.36-7.31(m，2H)，4.39-4.32(m，1H)，3.97-3.89(m，1H)，3.73-3.51(m，3H)，3.10(s，1H)，2.68(brs，2H)，2.39-2.31(m，1H)，1.63(brs，1H)，1.57(brs，1H)；质量(M+H)：203.2。该化合物作为盐酸盐获得。
实施例12：N-((反)-2-苯基环丙基)吖丁啶-3-胺
Figure BDA0001326586920001891
1HNMR(400MHz，D2O)δ：7.57-7.46(m，2H)，7.43-7.39(m，1H)，7.36-7.31(m，2H)，4.79-4.72(m，1H)，4.55(brs，4H)，3.01(brs，1H)，2.60(brs，1H)，1.63(brs，1H)，1.52-1.43(m，1H)；质量(M+H)：189.20。该化合物作为盐酸盐获得。
实施例13：N-((反)-2-苯基环丙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-胺
Figure BDA0001326586920001892
1HNMR(400MHz，D2O)δ：7.55-7.44(brm，3H)，7.37-7.34(m，2H)，4.31(s，2H)，3。94(s，1H)，3.23(s，1H)，2.76(brs，3H)，2.45-2.34(brm，4H)，2.22-2.18(m，2H)，1.78(brs，1H)，1.72-1.60(m，1H)；质量(M+H)：243.30。该化合物作为盐酸盐获得。
实施例14：N-((反)-2-苯基环丙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-胺
Figure BDA0001326586920001893
1HNMR(400MHz，DMSO d6)δ：9.37(brs，2H)，8.53(brs，2H)，7.38-7.29(m，2H)，7.22-7.18(m，3H)，3.18(brs,1H)，3.02(brs，5H)，2.92(brs，1H)，1.92-1.83(m，2H)，1.79-1.71(m，2H)，1.62-1.42(m，7H)，1.38-1.30(m，1H)，1.20-1.05(m，2H)；质量(M+H)：285.32。该化合物作为盐酸盐获得。
实施例15：N-((反)-2-苯基环丙基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-胺
Figure BDA0001326586920001894
1HNMR(400MHz，D2O)δ：7.45-7.39(m，2H)，7.38-7.32(m，1H)，7.27-7.21(m，2H)，4.11-4.04(m，1H)，3.26-153.18(m，4H)，2.96-2.94(m，1H)，2.57-2.43(m，3H)，2.20-2.15(m，2H)，1.98-1.85(m，4H)，1.42(brs，1H)，1.42-1.37(m，1H)；质量(M+H)：257.32。该化合物作为盐酸盐获得。
实施例16：N-((反)-2-苯基环丙基)十氢喹啉-4-胺
Figure BDA0001326586920001901
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.24-10.01(m，1H)，9.40-9.02(m，2H)，7.38-7.28(m，2H)，7.22-7.18(m，3H)，3.81-3.58(m，2H)，3.30-3.22(m，1H)，2.98-2.74(m，2H)，2.33-2.20(m，1H)，2.18-1.92(m，3H)，1.85-1.64(m，4H)，1.48-1.30(m，3H)，1.28-1-18(m，2H)；质量(M+H)：271.31。该化合物作为盐酸盐获得.
实施例17：N-((反)-2-(吡啶-3-基)环丙基)哌啶-4-胺
Figure BDA0001326586920001902
1HNMR(300MHz，D2O)δ：8.78-8.62(m，2H)，8.32(d，J＝8.2Hz，1H)，8.08-8.01(m，1H)，3.82-3.77(m，1H)，3.66-3.62(m，1H)，3.36-3.30(m，2H)，3.11-3.02(m，2H)，2.86-2.82(m，1H)，2.46-2.31(m，2H)，2.03-1.65(m，4H)；质量(M+H)：218.00。该化合物作为盐酸盐获得。
实施例18：N-((反)-2-(噻唑-5-基)环丙基)哌啶-4-胺
Figure BDA0001326586920001903
1HNMR(400MHz，D2O)δ：9.24(s，1H)，7.86(s，1H)，3.75-3.65(m，1H)，3.58-3.52(m，2H)，3.19-3.04(brm,3H)，2.83(brs，1H)，2.43-2.39(m，2H)，1.97-1.85(brm，2H)，1.77-1.72(m，1H)，1.59-1.52(m，1H)；质量(M+H)：224.21。该化合物作为盐酸盐获得。
实施例19：N-(2-(邻甲苯基)环丙基)哌啶-4-胺
Figure BDA0001326586920001911
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.13(s，1H)，9.99(s，1H)，9.26(s，1H)，8.99(s，1H)，7.19-7.12(m，3H)，7.01(s，1H)，3.49(s，1H)，3.34(s，2H)，2.95(s，3H)，2.72-2.69(m，1H)，2.50(s，3H)，2.29-2.25(m，2H)，1.99-1.91(m，2H)，1.57(q，J＝5.8Hz，1H)，1.80(q，J＝6.8Hz，1H)；质量(M+H)：231.3。该化合物作为盐酸盐获得。
实施例20：N-(2-(2-氟苯基)环丙基)哌啶-4-胺
Figure BDA0001326586920001912
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.04(s，2H)，9.09(s，1H)，8.87(s，1H)，7.32-7.25(m，1H)，7.22-7.11(m，3H)，3.32(s，3H)，3.04(s，1H)，2.93(s，2H)，2.71(s，1H)，2.23(s，2H)，1.89(s，2H)，1.60(s，1H)，1.32(s，1H)；质量(M+H)：235.3。该化合物作为盐酸盐获得。
实施例21：N-(2-(3,4-二氟苯基)环丙基)哌啶-4-胺
Figure BDA0001326586920001913
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.41(s，1H)，8.74(s，1H)，8.54(s，1H)，7.39-7.22(m，2H)，7.06(brs，1H)，3.36(brs，3H)，2.93(brs，2H)，2.57-2.53(m，1H)，2.14(brs，2H)，1.70(brs，2H)，1.43(s，1H)，1.33(s，1H)；质量(M+H)：253.19。该化合物作为盐酸盐获得。
实施例22：N-(2-(4-甲氧基苯基)环丙基)哌啶-4-胺
Figure BDA0001326586920001921
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.83(s，1H)，8.99(s，1H)，8.89(s，1H)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H)，6.87(d，J＝8.8Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.38(brs，1H)，2.93-2.85(m，3H)，2.33-2.30(m，2H)，1.87(brs，2H)，1.50(s，1H)，1.24-1.21(m，1H)；质量(M+H)：247.28。该化合物作为盐酸盐获得。
实施例23：4-(2-(哌啶-4-基氨基)环丙基)苯酚
Figure BDA0001326586920001922
1HNMR(400MHz，D2O)δ：7.10(d，J＝8.8Hz，2H)，6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，3.74-3.67(m，1H)，3.61-3.57(m，2H)，3.15-3.07(m，2H)，2.94-2.90(m，1H)，2.49-2.41(m，3H)，1.94-1.88(m，2H)，1.50-1.38(brm，2H)；质量(M+H)：233.19。该化合物作为盐酸盐获得。
实施例24：N-(2-(萘-2-基)环丙基)哌啶-4-胺
Figure BDA0001326586920001923
1HNMR(400MHz，D2O)δ：7.94-7.88(m，3H)，7.72(s，2H)，7.57-7.54(m，1H)，7.34(d，J＝8.8Hz，1H)，3.74-3.73(m，1H)，3.61-3.57(m，2H)，3.12-3.09(m，3H)，2.70-2.68(m，1H)，2.46-2.44(m，2H)，1.97-1.91(m，2H)，1.64-1.60(m，1H)；质量(M+H)：267.22。该化合物作为盐酸盐获得。
实施例25：N-(2-甲基-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺
Figure BDA0001326586920001931
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.97(s，1H)，9.49(s，1H)，8.98(s，1H)，8.87(s，1H)，7.34(s，4H)，7.23(s，1H)，3.55(s，1H)，3.29-3.24(m，1H)，2.95(s，2H)，2.76(s，1H)，2.38-2.29(m，2H)，1.97(brs，2H)，1.62(s，3H)，1.44-1.40(m，1H)，1.34-1.31(m，1H)；质量(M+H)：231.3。该化合物作为盐酸盐获得。
实施例26：(反)-2-苯基-N-(吡咯烷-3-基甲基)环丙胺
Figure BDA0001326586920001932
1HNMR(400MHz，D2O)δ：7.46-7.38(m，2H)，7.37-7.29(m，1H)，7.22-7.18(m，2H)，3.64-3.59(m，1H)，3.51-3.23(brm，4H)，3.07-3.02(brm，2H)，2.80-2.76(m，1H)，2.57(brs，1H)，2.36-2.32(m，1H)，1.84-1.78(m，1H)，1.58(brs，1H)，1.47-1.41(brm，1H)；质量(M+H)：217.3。该化合物作为盐酸盐获得。
实施例27：(反)-2-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺
Figure BDA0001326586920001933
1HNMR(400MHz，DMSO d6)δ：9.37(s，2H)，8.80(s，1H)，8.60(s，1H)，7.54(t，J＝8.0Hz，1H)，7.46-7.39(m，1H)，7.25(q，J＝8.0Hz，2H)，7.13(d，J＝8.0Hz，2H)，6.97(d，J＝8.0Hz，2H)，5.11(s，2H)，3.27-3.21(m，2H)，3.02(s，2H)，2.91-2.80(m，3H)，2.52-2.48(m，1H)，2.02(s，1H)，1.94-1.99(m，2H)，1.52(s，1H)，1.41-1.32(s，2H)，1.22-1.18(s，1H)；质量(M+H)：416.18。该化合物作为盐酸盐获得。
实施例28：(反)-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙胺
Figure BDA0001326586920001941
1HNMR(400MHz，DMSO d6)δ：9.52-9.23(brm，3H)，8.78(brs，2H)，8.45(brs，2H)，7.98-7.94(m，2H)，7.70-7.63(m，4H)，7.31(d，J＝8.0Hz，2H)，3.3(brs，2H)，3.05(s，3H)，2.91-2.83(m，2H)，2.62-2.54(m，1H)，2.01-1.92(m，3H)，1.6(brs，1H)，1.42-1.25(m，3H)；质量(M+H)：375.30。该化合物作为盐酸盐获得。
实施例29：N-(6-甲氧基-4'-((反)-2-(哌啶-4-基氨基)环丙基)-[1,1'-二苯基]-3-基)甲磺酰胺
Figure BDA0001326586920001942
1HNMR(400MHz，DMSO d6)δ：10.01(5，2H)，9.48(5，1H)，9.12(5，1H)，8.91(5，1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，2H)，7.23(d，J＝8.0Hz，2H)，7.19-7.08(m，3H)，3.73(5，3H)，3.51(brs，1H)，3.08-2.95(m，6H)，2.82(5，1H)，2.28-2.21(m，2H)，1.97(5，2H)；质量(M+H)：416.18。该化合物作为盐酸盐获得。
实施例30：N-(4'-((反)-2-(哌啶-4-基氨基)环丙基)-[1,1'-二苯基]-3-基)丙烷-2-磺酰胺
Figure BDA0001326586920001943
1HNMR(400MHz，DMSO d6)δ：7.63(d，J＝8.0Hz，2H)，7.52-7.47(m，3H)，7.30(d，J＝8.0Hz，3H)，3.76-3.70(m，1H)，3.62-3.58(m，2H)，3.49-3.43(m，1H)，3.15-3.03(m，3H)，2.58-2.55(m，1H)，2.46-2.43(m，2H)，1.97-1.94(m，2H)，1.62-1.51(m，2H)，1.39-1.29(2s，6H)；质量(M+H)：414.22。该化合物作为盐酸盐获得。
实施例31：(反)-N-(吖丁啶-3-基甲基)-2-苯基环丙胺
Figure BDA0001326586920001951
1HNMR(400MHz，D2O)δ：7.48-7.41(m，2H)，7.40-7.35(m，1H)，7.27-7.21(m，2H)，4.28(brs，2H)，4.09-4.04(m，2H)，3.60-3.58(m，2H)，3.46-3.42(m，1H)，2.98(5，1H)，2,54(s，1H)，1.55(brs，1H)，1.46-1.40(brm，1H)；质量(M+H)：203.17。
步骤2(Boc-去保护)采用处于二氯甲烷中的TFA来进行并且所述化合物作为三氟乙酸盐获得。
实施例32：1-(甲基磺酰基)-N-((反)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺
Figure BDA0001326586920001952
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.28-7.23(m，2H)，7.18-7.14(m，1H)，7.01(d，J＝7.2Hz，2H),3.70-3.67(m，2H)，2.84-2.76(m，3H)，2.77(s，3H)，2.33-2.29(m，1H)，2.02-1.97(m，2H)，1.88-1.84(m，1H)，1.54-1.48(m，2H)，1.09-0.99(m，2H)；质量(M+H)：295.12。该化合物作为游离胺获得。
实施例33：1-(4-(((反)-2-(4-溴苯基)环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙酮
Figure BDA0001326586920001953
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.39(d，J＝8.8Hz，2H)，6.99(d，J＝8.8Hz，2H)，4.11-4.07(m，1H)，3.71-3.67(m，1H)，3.03(t，J＝11.2Hz，1H)，2.76-2.67(m，2H)，2.20(s，1H)，1.96(brs，2H)，1.76-1.71(m，3H)，1.21-0.95(m，4H)；质量(M+H)：337.05。该化合物作为游离胺获得。
实施例34：4-(((反)-2-(4-溴苯基)环丙基)氨基)哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0001326586920001961
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.39(d，J＝8.8Hz，2H)，6.99(d，J＝8.8Hz，2H)，5.83(s，2H)，3.77(d，J＝13.6Hz，2H)，2.73-2.62(m，1H)，1.77-1.67(m，3H)，1.14-1.12(m，2H)，0.98-0.93(m，2H)；质量(M+H)：337.99。该化合物作为游离胺获得。
实施例35：N-((反)-2-(4-溴苯基)环丙基)四氢-2H-吡喃-4-胺
Figure BDA0001326586920001962
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.35(d，J＝8.8Hz；2H)；6.88(d；J＝8.8Hz，2H)，3.96(dm，J＝11.6Hz，2H)，3.42-3.35(m，2H)，2.86-2.79(m，1H)，2.32-2.28(m，1H)，1.86-1.81(m，3H)，1.48-1.37(m，2H)，1.12-1.07(m，1H)，0.99-0.94(m，1H)；质量(M+H)：296.10。该化合物作为游离胺获得。
实施例36：2,2,6,6-四甲基-N-((反)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺
Figure BDA0001326586920001963
1HNMR(400MHz，DMSO d6)δ：8.70(vbrs，1H)，7.70(vbrs，1H)，7.25-7.21(m，2H)，7.18-7.09(m，1H)，7.08-7.03(m，3H)，3.08(m，1H)，2.24(s，1H)，1.92-1.79(brm，3H)，1.33-1.14(brm，13H)，0.98-0.94(s，2H)；质量(M+H)：273.30。该化合物作为游离胺获得。步骤1(还原性烷基化)中所用的试剂直接就是2,2,6,6-四甲基哌啶-4-酮。
实施例37：1-甲基-N-((反)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺
Figure BDA0001326586920001971
1HNMR(400MHz，DMSO d6)δ：10.60(brs，1H)，9.98(brs，2H)，7.38-7.30(m，2H)，7.23-7.18(m，3H)，3.56-3.38(m，3H)，3.02-2.96(m，3H)，2.78(s，3H)，2.57(brs，1H)，2.28(brs，2H)，2.05(brs，2H)，1.58(brs，1H)，1.28(m，1H)；质量(M+H)：231.22。在步骤1(还原性烷基化)之后，所述化合物用处于1,4-二噁烷中的HCl处理从而获得相应的盐酸盐。
实施例38：1-异丙基-N-((反)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺
Figure BDA0001326586920001972
1HNMR(400MHz，D2O)δ：7.44-7.41(m，2H)，7.39-7.35(m，1H)，7.26-7.21(m，2H)，3.75-3.57(brm，4H)，3.21-3.13(m，2H)，3.03(s，1H)，2.58-2.51(m，3H)，2.07-1.97(m，2H)，1.58-1.51(m，2H)，1.36(2s，6H)；质量(M+H)：259.30。在步骤1(还原性烷基化)之后，所述化合物用处于1,4-二噁烷中的HCl处理从而获得相应的盐酸盐。
实施例39：N-((反)-2-苯基环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-胺
Figure BDA0001326586920001973
1HNMR(400MHz，D2O)δ：7.44-7.41(m，2H)，7.39-7.35(m，1H)，7.26-7.21(m，2H)，4.05-3.96(brm，2H)，3.82-253.68(brm，3H)，3.23(brs，2H)，3.06-3.02(m，1H)，2.61(brs，1H)，2.51(brs，2H)，2.10(brs，2H)，1.61-1.45(m,2H)；质量(M+H)：299.30。在步骤1(还原性烷基化)之后，所述化合物用处于1,4-二噁烷中的HCl处理从而获得相应的盐酸盐。
实施例40：N-((反)-2-苯基环丙基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-胺
Figure BDA0001326586920001981
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.71(brs，2H)，8.27(d，J＝8.4Hz，2H)，7.32(t，J＝8.0Hz，2H)，7.24(d，J＝8.0Hz，2H)，7.19(d，J＝7.2Hz，2H)，4.34(d，J＝13.6Hz，2H)，3.62(brs，1H)，3.28-3.18(m，2H)，2.98(s，1H)，2.67-2.55(m，2H)，2.50-2.49(m，2H)，2.32-2.18(m，2H)，1.69-1.74(m，2H)，1.56(s，1H)，1.35-1.30(m，1H)；质量(M+H)：294.3。在步骤1(还原性烷基化)之后，所述化合物用处于1,4-二噁烷中的HCl处理从而获得相应的盐酸盐。
实施例41：4-(((反)-2-(4-溴苯基)环丙基)氨基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物
Figure BDA0001326586920001982
1HNMR(400MHz，D2O)δ：7.53(d，J＝8.8Hz，2H)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H)，3.75-3.68(m，1H)，3.44-3.35(m，4H)，3.01(s，1H)，2.62-2.58(m，2H)，5.53-2.48(m，1H)，2.31-2.21(m，2H)，1.58-1.41(m，2H)；质量(M+H)：344.05。在步骤1(还原性烷基化)之后，所述化合物用处于1,4-二噁烷中的HCl处理从而获得相应的盐酸盐)。
实施例42：(反)-2-(4-环丙基苯基)-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺
Figure BDA0001326586920001983
步骤1：将处于ACN:H2O(4:1)(10mL)中的4-((((反)-2-(4-溴苯基)环丙基)(叔丁氧基羰基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体AW，500mg，0.98mmol)，环丙基硼酸(101mg，1.17mmol)和K2CO3(405mg，2.94mmol)的溶液脱气30min，随后加入Pd(PPh3)4(56mg，0.049mmol)并加热回流16h。完成之后，将反应混合物倾入水中并用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的萃取液用水(25mL)，盐水(25mL)冲洗，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。所述粗品通过制备型HPLC纯化从而获得4-(((叔丁氧基羰基)((反)-2-(4-环丙基苯基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(120mg)为白色固体。
步骤2：
将处于1,4-二噁烷中的HCl(1mL)在10℃下加入到处于1,4-二噁烷(2mL)中的4-(((叔丁氧基羰基)((反)-2-(4-环丙基苯基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(120mg，0.23mmol)的溶液中并在室温下搅拌16h。完成之后，蒸发掉溶剂。将固体用Et2O研磨并干燥从而获得(反)-2-(4-环丙基苯基)-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺，为盐酸盐(80mg)，为白色固体。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)δ：9.49(s，1H)，8.89(s，1H)，8.70(s，1H)，7.06-6.98(m，4H)，3.40-3.34(m，2H)，2.98(s，2H)，2.89-2.80(m，3H)，2.08-1.82(m，4H)，1.59-1.53(m，1H)，1.47-1.38(m，2H)，1.18-1.22(m，1H)，0.95-084(m,2H)，0.75-0.62(m,2H)；质量(M+H):271.29。
以下化合物能够按照实施例42中所述的方法通过使用相应的中间体或市售试剂进行合成。
实施例43：(反)-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(4-(吡啶-3-基)苯基)环丙胺
Figure BDA0001326586920001991
lHNMR(400MHz，DMSO d6)δ：9.16(5，1H)，8.89(d，J＝8.4Hz，2H)，8.82-8.80(m，2H)，8.16-8.12(m，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.45(d，J＝8.4Hz，2H)，3.45(d，J＝13.2Hz，2H)，3.23-3.01(m，5H)，2.76-2.68(m，1H)，2.19(s，1H)，2.08(brd，J＝12.8Hz，2H)，1.74-1.68(m，1H)，1.62-1.43(m，1H)；质量(M+H)：308.24。该化合物作为盐酸盐获得。
实施例44：(反)-2-(4-(1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺
Figure BDA0001326586920002001
lHNMR(400MHz，D2O)δ：7.71(brs，3H)，7.23(brs，2H)，6.69(brs，1H)，3.44(brs，2H)，3.16(brs，1H)，2.96(brs，3H)，2.52(brs，1H)，2.28-2.05(m，4H)，1.54-1.42(m，4H)；质量(M+H)：297.25。该化合物作为盐酸盐获得。
以下化合物能够按照在通用合成路径描述章节下公开的通用方法，包括在方案1，2，3，4，5，6，7和8以及以上实施例中所述的方法进行合成。
实施例45：N-((反)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙基)哌啶-4-胺
Figure BDA0001326586920002002
实施例46：(反)-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(吡啶-3-基)环丙胺
Figure BDA0001326586920002003
实施例47：(反)-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(噻唑-5-基)环丙胺
Figure BDA0001326586920002004
实施例48：(反)-2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺
Figure BDA0001326586920002011
实施例49：(反)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)-2-(吡啶-3-基)环丙胺
Figure BDA0001326586920002012
实施例50：(反)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)-2-(噻唑-5-基)环丙胺
Figure BDA0001326586920002013
实施例51：(反)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙胺
Figure BDA0001326586920002014
实施例52：(反)-2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)环丙胺
Figure BDA0001326586920002015
实施例53：N-((反)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙基)哌啶-3-胺
Figure BDA0001326586920002021
实施例54：N-((反)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)哌啶-3-胺
Figure BDA0001326586920002022
实施例55：N-((反)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙基)吡咯烷-3-胺
Figure BDA0001326586920002023
实施例56：N-((反)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)吡咯烷-3-胺
Figure BDA0001326586920002024
实施例57：N-((反)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基)-4-基)环丙基)吖丁啶-3-胺
Figure BDA0001326586920002031
实施例58：N-((反)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)吖丁啶-3-胺
Figure BDA0001326586920002032
实施例59：N-((反)-2-苯基环丙基)氮杂环庚-3-胺
Figure BDA0001326586920002033
实施例60：N-((反)-2-苯基环丙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-胺
Figure BDA0001326586920002034
实施例61：N-((反)-2-苯基环丙基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-胺
Figure BDA0001326586920002035
实施例62：N-((反)-2-苯基环丙基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-胺
Figure BDA0001326586920002036
实施例63：N-((反)-2-苯基环丙基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-胺
Figure BDA0001326586920002041
实施例64：N-((1S,2R)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)哌啶-4-胺
Figure BDA0001326586920002042
实施例65：N-((1R,2S)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)哌啶-4-胺
Figure BDA0001326586920002043
实施例66：(1S,2R)-2-苯基-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺
Figure BDA0001326586920002044
实施例67：(1R,2S)-2-苯基-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺
Figure BDA0001326586920002045
实施例68：(1S,2R)-2-苯基-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)环丙胺
Figure BDA0001326586920002046
实施例69：(1R,2S)-2-苯基-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)环丙胺
Figure BDA0001326586920002051
实施例70：N-((1S,2R)-2-(吡啶-3-基)环丙基)哌啶-4-胺
Figure BDA0001326586920002052
实施例71：N-((1R,2S)-2-(吡啶-3-基)环丙基)哌啶-4-胺
Figure BDA0001326586920002053
实施例72：N-((1S,2S)-2-(噻唑-5-基)环丙基)哌啶-4-胺
Figure BDA0001326586920002054
实施例73：N-((1R,2R)-2-(噻唑-5-基)环丙基)哌啶-4-胺
Figure BDA0001326586920002055
实施例74：N-((1S,2R)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙基)哌啶-4-胺
Figure BDA0001326586920002056
实施例75：N-((1R,2S)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙基)哌啶-4-胺
Figure BDA0001326586920002061
实施例76：(1S,2R)-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(吡啶-3-基)环丙胺
Figure BDA0001326586920002062
实施例77：(1R,2S)-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(吡啶-3-基)环丙胺
Figure BDA0001326586920002063
实施例78：(1S,2S)-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(噻唑-5-基)环丙胺
Figure BDA0001326586920002064
实施例79：(1R,2R)-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(噻唑-5-基)环丙胺
Figure BDA0001326586920002065
实施例80：(1S,2R)-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙胺
Figure BDA0001326586920002066
实施例81：(1R,2S)-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙胺
Figure BDA0001326586920002071
实施例82：(1S,2R)-2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺
Figure BDA0001326586920002072
实施例83：(1R,2S)-2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺
Figure BDA0001326586920002073
实施例84：(1S,2R)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)-2-(吡啶-3-基)环丙胺
Figure BDA0001326586920002074
实施例85：(1R,2S)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)-2-(吡啶-3-基)环丙胺
Figure BDA0001326586920002075
实施例86：{1S,2S)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)-2-(噻唑-5-基)环丙胺
Figure BDA0001326586920002076
实施例87：(1R,2R)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)-2-(噻唑-5-基)环丙胺
Figure BDA0001326586920002077
实施例88：(1S,2R)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙胺
Figure BDA0001326586920002081
实施例89：(1R,2S)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,l'-二苯基]-4-基)环丙胺
Figure BDA0001326586920002082
实施例90：(1S,2R)-2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)环丙胺
Figure BDA0001326586920002083
实施例91：(1R,2S)-2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)环丙胺
Figure BDA0001326586920002084
实施例92：N-((反)-2-氟-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺
Figure BDA0001326586920002085
实施例93：N-((1S,2S)-2-氟-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺
Figure BDA0001326586920002091
实施例94：N-((1R,2R)-2-氟-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺
Figure BDA0001326586920002092
实施例95：N-((反)-2-(萘-2-基)环丙基)哌啶-4-胺
Figure BDA0001326586920002093
实施例96：(反)-2-(萘-2-基)-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺
Figure BDA0001326586920002094
实施例97：N-((反)-2-甲基-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺
Figure BDA0001326586920002095
实施例98：2-甲基-2-苯基-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺
Figure BDA0001326586920002096
实施例99：(反)-2-甲基-2-苯基-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺
Figure BDA0001326586920002097
实施例100：(反)-2-(4-(苄氧基)苯基)-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)环丙胺
Figure BDA0001326586920002101
实施例101：N-((反)-2-(邻甲苯基)环丙基)哌啶-4-胺
Figure BDA0001326586920002102
实施例102：N-((反)-2-(2-氟苯基)环丙基)哌啶-4-胺
Figure BDA0001326586920002103
实施例103：N-((反)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)哌啶-4-胺
Figure BDA0001326586920002104
实施例104：N-((反)-2-(4-甲氧基苯基)环丙基)哌啶-4-胺
Figure BDA0001326586920002105
实施例105：生物学分析—LSD1的抑制
本发明的化合物可以测试它们抑制LSD1的能力。本发明的化合物抑制LSD1的能力能够如下进行测试。人重组LSD1蛋白购自BPS Bioscienc Inc.(目录编号50100：人重组LSD1，GenBank登录号NM_015013，氨基酸158-端具有N-端GST标记，MW：103kDa)。为了监测LSD1酶活性和/或其被我们感兴趣的抑制剂的抑制速率，将二甲基化的H3-K4肽(Anaspec)选作底物。所述去甲基酶活性，在有氧条件下，通过测定催化过程期间产生的H2O2的释放，使用
Figure BDA0001326586920002106
红过氧化氢/过氧化酶分析试剂盒(Invitrogen)进行评估。
简言之，在缺少和/或存在至少8种各测试化合物的3-倍系列稀释液(例如，从0到75μM，这取决于抑制剂的强度)的情况下，将固定量的LSD1孵育在冰上持续15min。反苯环丙胺(Biomol International)用作抑制的对照物。在该实验中，抑制剂的每个浓度都一式两份进行测试。在使酶与抑制剂发生相互作用之后，二甲基化的H3-K4肽的KM加入到每个反应中并且所述实验在37℃下在黑暗中进行30分钟。所述酶促反应建立于50mM磷酸钠，pH 7.4缓冲液中。在孵育结束时，根据由供应商(Invitrogen)提供的建议，将
Figure BDA0001326586920002111
红试剂和辣根过氧化物酶(HPR)溶液加入到所述反应中，并在室温下在黑暗中孵育另外5分钟。将1.μM H2O2溶液用作试剂盒效率的对照物。在这种测定中由于存在H2O2所述
Figure BDA0001326586920002112
红试剂转化成试卤灵(resorufin)，通过荧光(540nm激发，590nm发射)使用酶标仪(Infinite 200，Tecan)进行监测。采用任何单位测定在不存在和/或存在抑制剂下产生的H2O2水平。
在无抑制剂的情况下获得了LSD1的最大去甲基酶活性并在无LSD1的情况下对背景荧光进行校正。每种抑制剂的IC50值都用GraphPad Prism软件进行计算。
下面表1中给出的结果显示了对于许多实施例化合物的LSD1抑制研究的结果。在表2中显示了该分析中测试的所有实施例的IC50值。Parnate(反苯环丙胺；即，1,2-反式苯基环丙胺)据发现具有35±10微摩尔的IC50值。该研究表明本发明的化合物具有出乎意外的强效LSD1抑制作用。
实施例106：生物学分析—用于测定本发明化合物对LSD1选择性的单胺氧化酶测试
人重组单胺氧化酶蛋白MAO-A和MAO-8购自Sigma Aldrich公司。MAOs催化伯，仲和叔胺的氧化脱氨。为了监测MAO酶促活性和/或被感兴趣的抑制剂的抑制率，建立了基于荧光(抑制剂)的筛选测试法。将3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙胺(犬尿胺二氢溴化物，SigmaAldrich)，一种非荧光化合物选作底物。犬尿胺对MAO-A和MAO-B活性都是非特异性底物。在通过MAO活性进行氧化性脱氨时，犬尿胺转化成4-羟基喹啉(4-HQ)，一种得到的荧光产物。
单胺氧化酶活性通过测定犬尿胺转化成4-羟基喹啉的转化率而进行评估。这些测定是在96孔具有透明底部的黑色孔板(Corning)上在100μL的最终体积中进行。所述测试缓冲液是100mM HEPES，pH 7.5。每个实验在相同的实验中一式两份地进行。
简言之，在不存在和/或存在每种至少8种3-倍系列稀释液之下将固定量的MAO(对于MAO-A0.25μg而对于MAO-B 0.5 0.5μg)在冰上培养于反应缓冲液中15分钟。氯吉灵和司立吉林(Sigma Aldrich)分别用作MAO-A和MAO-B特异性抑制作用的对照物。
在使所述酶与该抑制剂相互作用之后，将KM犬尿胺分别加入到MAO-B和MAO-A分析的每个反应中，并使所述反应在37℃下黑暗中保持1h。所述底物的氧化性脱氨通过加入50μL NaOH 2N而终止。通过荧光(540nm激发，590nm发射)使用酶标仪(Infinite 200，Tecan)监测犬尿胺转化成4-羟基喹啉的转化率。采用任何单位测定在不存在和/或存在抑制剂下产生的荧光水平。
在无抑制剂之下通过测定由犬尿胺脱氨形成的4-羟基喹啉的量从而获得了最大氧化性脱氨活性并在无MAO酶之下对背景荧光进行校正。每种抑制剂的IC50值都用GraphPad Prism软件进行计算。
在实施例105和106的生物分析中采用本发明化合物获得的结果如下所示。
实施例编号 MAO-A(Ki) MAO-B(Ki) LSD1(Ki)
1 I I V
2 I I IV
3 I I V
4 II III V
5 I II V
6 II II V
7 II III IV
8 II II III
9 II III IV
表1：MAO-A，MAO-B和LSD1抑制作用研究的数据总结
表1中报告的Ki值范围是对于MAO-A，MAO-B和LSD1的：I＝高于100μM；II＝10μM～100μM；III＝1μM～10μM；IV＝0.1μM～1μM，V＝0.001～0.1μM。所述术语Ki值在本文中用作IC50值的标示，即所述对应靶(MAO-A，MAO-B，或LSD1)半最大(50％)抑制作用所需的浓度。
一般而言这些实施例的化合物据发现，相比于MAO-A和MAO-B，对于LSD1具有特别低的IC50值。对于一些这些实施例的化合物，对于LSD1的IC50值均低于0.1μM。
当在实施例105(LSD1抑制作用)和106(MAO-A和B抑制作用)的分析法中测试时，对于这些实施例中公开的化合物获得的具体IC50值提供于下面的表2中：
Figure BDA0001326586920002131
Figure BDA0001326586920002141
如在上表中的数据所示，本发明的化合物是非常强效的LSD1抑制剂，在许多情况下IC50值都低于100nM或甚至低于50nM。此外，所示化合物相对于MAO-A和MAO-B显示出高选择性，对于LSD1的IC50值一般比MAO-A和MAO-B对应的IG50值有效≥100倍。
实施例107：细胞实验—THP-1白血病细胞分化的诱导
急性髓性白血病(AML)通过具有快速***的成熟停止的白血病细胞的存在进行表征。随着终端分化诱导，AML细胞失去增殖的能力而无需直接细胞毒性效应就终结死亡。
通过分析THP-1细胞上CD11b膜表达的诱导，我们评价了LSD1抑制剂诱导MLL-AF9AML细胞系的终端单核细胞分化的能力。
所述分析测定如下进行：
THP-1细胞由1978年患有再活化的急性单核细胞白血病的1岁男孩的外周血建立。它们承载t(9；11)(p21；q23)导致产生MLL-MLLT3(MLL-AF9)融合基因。该细胞线一旦用合适的刺激物处理就能够进行单核细胞分化。THP-1购自DSMZ GmbH(Deutsche SammlungvonMikroorganismen und Zellkulturen)并培养于含10％胎牛血清的RPMI 1640培养基中。
在该分析测试中，150,000个THP-1细胞接种于6井组织培养板中的1mL完全培养基中。所述化合物的系列稀释液制备于DMSO中，并随后进一步稀释于完全培养基中而生成这些细胞将会保留的最终浓度的2倍浓度的溶液。将1mL这些2×浓缩的溶液加入到这些细胞中。DMSO最终含量必须在所有的这些井孔中是相同的，并且必须保持在低于0.1％v/v(通常为0.01％～0.02％v/v)，因为较高的DMSO含量可能会诱导THP-1细胞分化。
细胞在化合物的存在下37℃保持于5％CO2气氛下96h。经过这个处理时间之后，收获细胞，用PBS缓冲液洗涤两次，并放置于V形底96井孔板中，每一个处理后的样品一分为二，一个用藻红蛋白标记的抗CD11b抗体(克隆ICRF44，从购自eBiosciences)染色而另一个用相关的藻红蛋白标记的同型对照抗体(小鼠IgG1，购自eBiosciences)染色。样品4℃下培养于黑暗中30～60分钟，并在含1％胎牛血清的PBS缓冲液中洗涤三次。
样品在配备蓝色激光(488nm)的流式细胞仪中进行分析。检测发射的荧光，并用575/30nm滤波器定量。CD11b阳性细胞的百分比，作为单核细胞分化的指示剂，相比于同型对照抗体染色细胞进行测定。EC50值通过非线性回归分析及进行计算。
在测试中采用本发明的化合物获得的结果如下表3所示。
实施例编号 EC50(nM)
1 2.1
3 0.8
4 1.9
5 7.4
15 2.1
这些结果表明，本发明的化合物在诱导白血病THP-1细胞的分化中表现出非常强的活性，而EC50值处于低纳摩尔范围内，这表明这些化合物尤其适用于治疗或预防白血病。
LSD1的以前报道据发现其参与了细胞分化和生长。一些研究已经间接表明LSD1为癌症的治疗靶。文献Huang et al.(2007)PNAS104:8023-8028发现LSD1的多胺抑制剂会适度导致癌细胞具体而言是结肠直肠癌中异常静默的基因重新表达(Huang et al.ClinCancer Res.(2009)Dec 1；15(23):7217-28。Epub 2009Nov 24。PMID：19934284)。文献Scoumanne et al.((2007)J.Bioi.Chem.May 25；282(21):15471-5)发现，LSD1缺乏会导致G2/M中局部细胞循环终止并敏化通过DNA损害所致生长抑制的细胞。卡尔等(Kahl et al.(2006)Cancer Res.66(23):11341-7.)发现，LSD1表达与***癌侵袭性有关。梅茨格等(Metzger et al.(2005)Nature，437(7057)，436-439)报道，通过siRNA和优降宁的LSD1调制作用调节雄激素受体(AR)，并可能在AR起到重要作用的癌症，如***，睾丸和脑癌中具有治疗潜力。Lee等人((2006)Chem.BioI.13:563-567)报道，反苯环丙胺在某些癌症线中会脱抑制Egr-1基因表达。一系列证据正在积累，Egr-1在许多情况下是肿瘤抑制剂基在(参见，例如，Calogero et al.(2004)Cancer Cell International 4:1EGR-1外源性表达导致原发性癌细胞线中生长停滞和最终细胞死亡；Lucema et al，(2006)Cancer Research 66(13)，6708-6713表明，Egr-1持续表达导致抗血管增生效应并在某些模型中抑制肿瘤生长；费拉罗等(Ferraro et al.(2005)J.Clin.OncoI.Mar 20；23(9):1921-6)报道，Egr-L在较高再活化风险的肺癌患者中是下调的，并可能对疗法更具耐受性。因此，通过LSD1的抑制作用增加Egr-1表达对于某些癌症是一种治疗方法。最近的研究也涉及脑癌中的LSD1(Schulte et al.(2009)Cancer Res.Mar 1；69(5):2065-71)。其他研究已经在乳腺癌(Limet al.Carcinogenesis，(2010)，31(3)：512-20，Epub 2009Dec 30.[Epub印刷之前]PMID：20042638)，肺，膀胱和结肠直肠癌(Hayami et al.(2011)，Int J Cancer,128(3)：574-86，PMID:20333681)和白血病(Binda et al(2010)，J Am Chem Soc，132(19)：6827-33，PMID:20415477)中涉及LSD1。
因此，系列证据已经在许多癌症中涉及LSD1，这表明LSD1是治疗癌症的靶。本发明者已经发现了一类LSD1抑制剂，能够用于治疗像癌症一样LSD1涉及作为治疗靶的疾病。因此，本发明的所述(杂)芳基环丙胺化合物可用于治疗这类疾病。
最近的研究还认为LSD1涉及于病毒感染和再活化。具体而言，已经证明，像超苯环丙胺(pamate)和siRNA的LSD1药物抑制剂会降低LSD1导致病毒感染降低和潜伏期后的重新激活降低(Liang et al.(2009)Nat.Med.15(11):1312-1317)。因此，据信，本发明的化合物能够用于治疗或预防病毒感染。另外，据信，本发明的化合物能够用于治疗或预防潜伏期后病毒再活化。
因此，不受理论所束缚，本发明人已经识别出一类具有出乎意料的效力和LSD1选择性的新环丙胺基的LSD1抑制剂，在肿瘤和其他疾病中是生物相关的靶标。
在说明书中提到的所有出版物和专利申请都同等程度地结合于本文中作为参考，就如同每一各个出版物或专利申请专门而各自指出结合于本文中作为参考一样。这些出版物和专利申请的仅仅一提，并不一定构成承它们是现有技术中的实时应用的承认。
虽然前述发明已经相当详细地以举例说明的方式和为了理解清楚起见的实施例进行了描述，但显而易见的是某些变化和修改在所附权利要求的范围内都可以实施。

Claims (17)

1.一种式I化合物或它们的药用盐在制备用于治疗或预防癌症、神经疾病、病毒感染或潜伏期后病毒再活化的药物中的用途
Figure FDA0003068444170000011
其中：
A是苯基、萘基、吡啶基或噻唑基，其中所述苯基、所述萘基、所述吡啶基或所述噻唑基可选地用一个或多个R1取代；
B是H或-L1-E；
E是苯基，其中所述苯基可选地用一个或多个R2取代；
L1是键或-CH2-O-，所述-CH2-O-通过包含于所述-CH2-O-中的O原子连接至环A并且通过包含于所述-CH2-O-中的-CH2-基团连接至环E；
L2是键而D是含1个选自N、O和S的杂原子的3-至7-元单环饱和杂环，
其中D通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中D中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，
其中D中的一个S原子，如果存在，可选地被氧化以形成SO基团或SO2基团，以及
其中D可选地用一个或多个R3取代；
每个R1独立地选自卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基和C3-6环烷基；
每个R2独立地选自C1-8烷基、芳基、杂环基、碳环基、羟基、卤素、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基、氰基、N-亚磺酰氨基和C1-8烷氧基，其中所述碳环基是饱和的或部分饱和的；
每个R3独立地选自C1-8烷基、芳基、杂环基、碳环基、卤素、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基、和C1-8烷氧基，其中所述碳环基是饱和的或部分饱和的；以及
Rw选自氢、卤素和C1-4烷基，而每个Rx、Ry和Rz是氢。
2.根据权利要求1所述的用途，其中D是可选地用一个或多个R3取代的4-哌啶基。
3.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物选自：
N-((反)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1S,2R)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反)-2-(6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)环丙基)四氢-2H-吡喃-4-胺；
N-((反)-2-(吡啶-3-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反)-2-(噻唑-5-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反)-2-苯基环丙基)哌啶-3-胺；
N-((反)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙基)哌啶-3-胺；
N-((反)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)哌啶-3-胺；
N-((反)-2-苯基环丙基)吡咯烷-3-胺；
N-((反)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙基)吡咯烷-3-胺；
N-((反)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)吡咯烷-3-胺；
N-((反)-2-苯基环丙基)吖丁啶-3-胺；
N-((反)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙基)吖丁啶-3-胺；
N-((反)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)吖丁啶-3-胺；
N-((反)-2-苯基环丙基)氮杂环庚-3-胺；
N-((1S,2R)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1R,2S)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1S,2R)-2-(吡啶-3-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1R,2S)-2-(吡啶-3-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1S,2S)-2-(噻唑-5-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1R,2R)-2-(噻唑-5-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1S,2R)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1R,2S)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]4-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-(2-(邻甲苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-(2-(2-氟苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-(2-(3,4-二氟苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-(2-(4-甲氧基苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-(2-(萘-2-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-(2-甲基-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
N-(6-甲氧基-4'-((反)-2-(哌啶-4-基氨基)环丙基)-[1,1'-二苯基]-3-基)甲磺酰胺；
N-(4'-((反)-2-(哌啶-4-基氨基)环丙基)-[1,1'-二苯基]-3-基)丙烷-2-磺酰胺；
N-((反)-2-(4-溴苯基)环丙基)四氢-2H-吡喃-4-胺；
2,2,6,6-四甲基-N-((反)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
1-甲基-N-((反)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
1-异丙基-N-((反)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反)-2-苯基环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-胺；
N-((反)-2-苯基环丙基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-胺；
4-(((反)-2-(4-溴苯基)环丙基)氨基)四氢-2H-噻喃-1,1-二氧化物；
N-((反)-2-(萘-2-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反)-2-(邻甲苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反)-2-(2-氟苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反)-2-(4-甲氧基苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
或它们的药用盐。
4.一种包含权利要求1、2或3任一项中限定的化合物和药用载体的药物组合物。
5.一种式I化合物
Figure FDA0003068444170000051
其中：
A是苯基、萘基、吡啶基或噻唑基，其中所述苯基、所述萘基、所述吡啶基或所述噻唑基可选地用一个或多个R1取代；
B是H或-L1-E；
E是苯基，其中所述苯基可选地用一个或多个R2取代；
L1是键或-CH2-O-，所述-CH2-O-通过包含于所述-CH2-O-中的O原子连接至环A并且通过包含于所述-CH2-O-中的-CH2-基团连接至环E；
L2是键而D是含1个选自N、O和S的杂原子的3-至7-元单环饱和杂环，
其中D通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中D中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，
其中D中的一个S原子，如果存在，可选地被氧化以形成SO基团或SO2基团，以及
其中D可选地用一个或多个R3取代；
每个R1独立地选自卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基和C3-6环烷基；
每个R2独立地选自C1-8烷基、芳基、杂环基、碳环基、羟基、卤素、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基、氰基、N-亚磺酰氨基和C1-8烷氧基，其中所述碳环基是饱和的或部分饱和的；
每个R3独立地选自C1-8烷基、芳基、杂环基、碳环基、卤素、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基、和C1-8烷氧基，其中所述碳环基是饱和的或部分饱和的；和
Rw选自氢、卤素和C1-4烷基，而每个Rx、Ry和Rz是氢；
或它们的盐；
条件是以下化合物除外：
1-(1-甲基乙基)-N-(2-苯基环丙基)-3-吡咯烷胺；
N-(2-苯基环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-4-哌啶胺；
六氢-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2H-氮杂环庚-2-酮；
1-环丙基-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2,5-吡咯烷二酮；
3-[(2-苯基环丙基)氨基]-1-丙基-2,5-吡咯烷二酮；
1-(1-甲基乙基)-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2,5-吡咯烷二酮；
1-(1-甲基丙基)-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2,5-吡咯烷二酮；
1,2,5-三甲基-N-(2-苯基环丙基)-4-哌啶胺；
3-((2-苯基环丙基)氨基)四氢噻吩-1,1-二氧化物；
4-((2-苯基环丙基)氨基)四氢-2H-噻喃-1.1-二氧化物；
1-乙基-N-(2-苯基环丙基)-4-哌啶胺；
1-乙基-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2,5-吡咯烷二酮；
N-(2-苯基环丙基)-1-丙基-4-哌啶胺；
3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2,5-吡咯烷二酮；
四氢-N-(2-苯基环丙基)-2H-噻喃-4-胺-1-氧化物；
1-(1-甲基乙基)-N-(2-苯基环丙基)-4-哌啶胺；
1-甲基-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2,5-吡咯烷二酮；
四氢-N-(2-苯基环丙基)-2H-吡喃-4-胺；
N-(2-苯基环丙基)-3-哌啶胺；
N-(2-苯基环丙基)-4-哌啶胺；
四氢-N-(2-苯基环丙基)-2H-噻喃-4-胺；
四氢-N-(2-苯基环丙基)-3-噻吩胺；以及
1-甲基-N-(2-苯基环丙基)-4-哌啶胺。
6.一种式I化合物
Figure FDA0003068444170000071
其中：
A是苯基、萘基、吡啶基或噻唑基，其中所述苯基、所述萘基、所述吡啶基或所述噻唑基可选地用一个或多个R1取代；
B是H或-L1-E；
E是苯基，其中所述苯基可选地用一个或多个R2取代；
L1是键或-CH2-O-，所述-CH2-O-通过包含于所述-CH2-O-中的O原子连接至环A并且通过包含于所述-CH2-O-中的-CH2-基团连接至环E；
L2是键而D是含1个选自N、O和S的杂原子的3-至7-元单环饱和杂环，
其中D通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中D中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，
其中D中的一个S原子，如果存在，可选地被氧化以形成SO基团或SO2基团，以及
其中D可选地用一个或多个R3取代；
每个R1独立地选自卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基和C3-6环烷基；
每个R2独立地选自C1-8烷基、芳基、杂环基、碳环基、羟基、卤素、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基、氰基、N-亚磺酰氨基和C1-8烷氧基，其中所述碳环基是饱和的或部分饱和的；
每个R3独立地选自C1-8烷基、芳基、杂环基、碳环基、卤素、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基、和C1-8烷氧基，其中所述碳环基是饱和的或部分饱和的；和
Rw选自氢、卤素和C1-4烷基，而每个Rx、Ry和Rz是氢；
或它们的盐；
其中环丙基部分上的取代基-A-B和-NH-L2-D是反式构型。
7.一种式I化合物
Figure FDA0003068444170000081
其中：
A是苯基、萘基、吡啶基或噻唑基，其中所述苯基、所述萘基、所述吡啶基或所述噻唑基可选地用一个或多个R1取代；
B是H或-L1-E；
E是苯基，其中所述苯基可选地用一个或多个R2取代；
L1是键或-CH2-O-，所述-CH2-O-通过包含于所述-CH2-O-中的O原子连接至环A并且通过包含于所述-CH2-O-中的-CH2-基团连接至环E；
L2是键而D是含1个选自N、O和S的杂原子的3-至7-元单环饱和杂环，
其中D通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中D中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，
其中D中的一个S原子，如果存在，可选地被氧化以形成SO基团或SO2基团，以及
其中D可选地用一个或多个R3取代；
每个R1独立地选自卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基和C3-6环烷基；
每个R2独立地选自C1-8烷基、芳基、杂环基、碳环基、羟基、卤素、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基、氰基、N-亚磺酰氨基和C1-8烷氧基，其中所述碳环基是饱和的或部分饱和的；
每个R3独立地选自C1-8烷基、芳基、杂环基、碳环基、卤素、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基、和C1-8烷氧基，其中所述碳环基是饱和的或部分饱和的；和
Rw选自氢、卤素和C1-4烷基，而每个Rx、Ry和Rz是氢；
或它们的盐；
其中式I化合物是光学活性的立体异构体。
8.根据权利要求5至7中任一项所述的化合物，其中D是含1个N原子的3-至7-元单环饱和杂环，
其中D通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，
其中环D中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，以及
其中环D可选地用一个或多个R3取代。
9.根据权利要求5至7中任一项所述的化合物，其中D是可选地用一个或多个R3取代的4-哌啶基。
10.根据权利要求5至7中任一项所述的化合物，其中D不含任何取代基R3。
11.根据权利要求5至7中任一项所述的化合物，其中A是可选地用一个或多个R1取代的苯基。
12.根据权利要求5至7中任一项所述的化合物，其中B是氢。
13.根据权利要求5或7所述的化合物，其中环丙基部分上的取代基-A-B和-NH-L2-D是反式构型。
14.根据权利要求5所述的化合物，其中所述化合物选自：
N-((反)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反)-2-(6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)环丙基)四氢-2H-吡喃-4-胺；
N-((反)-2-(吡啶-3-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反)-2-(噻唑-5-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙基)哌啶-4胺；
N-((反)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙基)哌啶-3-胺；
N-((反)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)哌啶-3-胺；
N-((反)-2-苯基环丙基)吡咯烷-3-胺；
N-((反)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙基)吡咯烷-3-胺；
N-((反)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)吡咯烷-3-胺；
N-((反)-2-苯基环丙基)吖丁啶-3-胺；
N-((反)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙基)吖丁啶-3-胺；
N-((反)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)吖丁啶-3-胺；
N-((反)-2-苯基环丙基)氮杂环庚-3-胺；
N-((1S,2R)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1R,2S)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1S,2R)-2-(吡啶-3-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1R,2S)-2-(吡啶-3-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1S,2S)-2-(噻唑-5-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1R,2R)-2-(噻唑-5-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1S,2R)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1R,2S)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-(2-(邻甲苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-(2-(2-氟苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-(2-(3,4-二氟苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-(2-(4-甲氧基苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-(2-(萘-2-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-(2-甲基-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
N-(6-甲氧基-4'-((反)-2-(哌啶-4-基氨基)环丙基)-[1,1'-二苯基]-3-基)甲磺酰胺；
N-(4'-((反)-2-(哌啶-4-基氨基)环丙基)-[1,1'-二苯基]-3-基)丙烷-2-磺酰胺；
N-((反)-2-(4-溴苯基)环丙基)四氢-2H-吡喃-4-胺；
2,2,6,6-四甲基-N-((反)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反)-2-苯基环丙基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-胺；
4-(((反)-2-(4-溴苯基)环丙基)氨基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物；
N-((反)-2-(萘-2-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反)-2-(邻甲苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反)-2-(2-氟苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反)-2-(4-甲氧基苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
或它们的盐。
15.根据权利要求6所述的化合物，其中所述化合物选自：
N-((反)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1S,2R)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反)-2-(6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)环丙基)四氢-2H-吡喃-4-胺；
N-((反)-2-(吡啶-3-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反)-2-(噻唑-5-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反)-2-苯基环丙基)哌啶-3-胺；
N-((反)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙基)哌啶-3-胺；
N-((反)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)哌啶-3-胺；
N-((反)-2-苯基环丙基)吡咯烷-3-胺；
N-((反)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙基)吡咯烷-3-胺；
N-((反)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)吡咯烷-3-胺；
N-((反)-2-苯基环丙基)吖丁啶-3-胺；
N-((反)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙基)吖丁啶-3-胺；
N-((反)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)吖丁啶-3-胺；
N-((反)-2-苯基环丙基)氮杂环庚-3-胺；
N-((1S,2R)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1R,2S)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1S,2R)-2-(吡啶-3-基)环丙基)哌啶-4-胺：
N-((1R,2S)-2-(吡啶-3-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1S,2S)-2-(噻唑-5-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1R,2R)-2-(噻唑-5-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1S,2R)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1R,2S)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-(2-(邻甲苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-(2-(2-氟苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-(2-(3,4-二氟苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-(2-(4-甲氧基苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-(2-(萘-2-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-(2-甲基-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
N-(6-甲氧基-4'-((反)-2-(哌啶-4-基氨基)环丙基)-[1,1'-二苯基]-3-基)甲磺酰胺；
N-(4'-((反)-2-(哌啶-4-基氨基)环丙基)-[1,1'-二苯基]-3-基)丙烷-2-磺酰胺；
N-((反)-2-(4-溴苯基)环丙基)四氢-2H-吡喃-4-胺；
2,2,6,6-四甲基-N-((反)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
1-甲基-N-((反)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
1-异丙基-N-((反)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反)-2-苯基环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-胺；
N-((反)-2-苯基环丙基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-胺；
4-(((反)-2-(4-溴苯基)环丙基)氨基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物；
N-((反)-2-(萘-2-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反)-2-(邻甲苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反)-2-(2-氟苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反)-2-(4-甲氧基苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
或它们的盐。
16.根据权利要求7所述的化合物，其中所述化合物选自：
N-((1S,2R)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1S,2R)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1R,2S)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
(S)-N-((1S,2R)-2-苯基环丙基)哌啶-3-胺；
(R)-N-((1S,2R)-2-苯基环丙基)哌啶-3-胺；
(S)-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-3-胺；
(R)-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-3-胺；
(S)-N-((1S,2R)-2-苯基环丙基)吡咯烷-3-胺；
(R)-N-((1S,2R)-2-苯基环丙基)吡咯烷-3-胺；
(S)-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)吡咯烷-3-胺；
(R)-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)吡咯烷-3-胺；
N-((1S,2R)-2-苯基环丙基)吖丁啶-3-胺；
N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)吖丁啶-3-胺；
N-((1S,2R)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙基)吖丁啶-3-胺；
N-((1R,2S)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙基)吖丁啶-3-胺；
N-((1R,2S)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)吖丁啶-3-胺；
N-((1S,2R)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)吖丁啶-3-胺；
N-((1S,2R)-2-(吡啶-3-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1R,2S)-2-(吡啶-3-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1S,2S)-2-(噻唑-5-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1R,2R)-2-(噻唑-5-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1S,2R)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1R,2S)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-(6-甲氧基-4'-((1R,2S)-2-(哌啶-4-基氨基)环丙基)-[1,1'-二苯基]-3-基)甲磺酰胺；
N-(6-甲氧基-4'-((1S,2R)-2-(哌啶-4-基氨基)环丙基)-[1,1'-二苯基]-3-基)甲磺酰胺；
N-(4'-((1R,2S)-2-(哌啶-4-基氨基)环丙基)-[1,1'-二苯基]-3-基)丙烷-2-磺酰胺；
N-(4'-((1S,2R)-2-(哌啶-4-基氨基)环丙基)-[1,1'-二苯基]-3-基)丙烷-2-磺酰胺；
N-((1R,2S)-2-(4-溴苯基)环丙基)四氢-2H-吡喃-4-胺；
N-((1S,2R)-2-(4-溴苯基)环丙基)四氢-2H-吡喃-4-胺；
2,2,6,6-四甲基-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
2,2,6,6-四甲基-N-((1S,2R)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
1-甲基-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
1-甲基-N-((1S,2R)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
1-异丙基-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
1-异丙基-N-((1S,2R)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-胺；
N-((1S,2R)-2-苯基环丙基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-胺；
4-(((1R,2S)-2-(4-溴苯基)环丙基)氨基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物；
4-(((1S,2R)-2-(4-溴苯基)环丙基)氨基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物；
N-((1R,2S)-2-(萘-2-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1S,2R)-2-(萘-2-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1R,2S)-2-(邻甲苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1S,2R)-2-(邻甲苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1R,2S)-2-(2-氟苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1S,2R)-2-(2-氟苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1S,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1R,2S)-2-(4-甲氧基苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1S,2R)-2-(4-甲氧基苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
或它们的盐。
17.根据权利要求5所述的化合物，其中所述化合物是N-(2-(2-氟苯基)环丙基)哌啶-4-胺或它的盐。
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