FR2687147A1 - Nouveaux derives d'alpha-amino n-pyridyl benzene propanamide, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant. - Google Patents
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Abstract
La présente invention concerne les dérivés de formule (CF DESSIN DANS BOPI) de configuration (S). Ainsi que leurs sels d'addition et leur utilisation en thérapeutique notamment comme médicaments à propriétés antalgiques.
Description
i Nouveaux dérivés d'ac-amino N-pyridyl benzène propanamide leurs procédés
de préparation compositions pharmaceutiques les contenant La présente invention concerne en tant que produits nouveaux les dérivés d'a- amino N-pyridyl benzène propanamide de formule générale (I) ci-dessous et éventuellement leurs sels d'addition en particulier les sels d'addition pharmaceutiquement
acceptables.
Les composés en question présentent un profil pharmacologique très intéressant dans la mesure o ils sont doués de propriétés antalgiques Ils seront donc particulièrement indiqués pour le traitement de la douleur On peut citer, par exemple, leur utilisation dans le traitement des algies musculaires, articulaires ou nerveuses, des douleurs dentaires, des zonas et des migraines dans le traitement des affections rhumatismales, des douleurs d'origine cancéreuses, mais aussi à titre de traitements
complémentaires dans les états infectueux et fébriles.
La présente invention concerne également le procédé de préparation des dits
produits et leurs applications en thérapeutique.
Ces dérivés d'a-amino N-pyridyl benzène propanamide sont caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I): X
NH-C-CH NH C-NH-R
R 11
R 1 O CH 2
Formule (I) de configuration (S) dans laquelle: R peut représenter un atome d'hydrogène, un groupement (CH-R 4)n A, R 4 étant r'atome d'hydrogène ou un cycle aromatique, N étant un nombre entier de O à 5 et A un radical alkyle inférieur, un radical cycloalkyle en C 3-C 7, un cycle aromatique ou hétéroaromatique; R peut encore représenter un groupement -(CH 2)n N (R 2 R 3) dans lequel N est défini comme ci- dessus et R 2 et R 3 sont des radicaux alkyles inférieurs, des radicaux cycloalkyles en C 3-C 7 ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un cycle tel que pyrrolidine, pipéridine, morpholine, thiomorpholine ou pipérazine N-substituée par un radical alkyle inférieur, un radical cycloalkyle en C 3-C 7 ou un cycle aromatique ou hétéroaromatique. l'atome d'azote du cycle pyridinique peut être en position 2,3 ou 4 de la fonction amide R 1 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle inférieur,
une fonction COOR', R' étant l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur.
X représente l'atome d'oxygène ou l'atome de soufre.
Dans la description et les revendications on entend par radical alkyle inférieur une
chaîne hydrocarbonée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée Un radical alkyle inférieur linéaire ou ramifié est par exemple, un radical méthyle, éthyle, propyle,
isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle.
On entend par radical cycloalkyle en C 3-C 7 un radical cyclique saturé; il s'agit de préférence d'un radical cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane.
On entend par halogène un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor.
On entend par cycle aromatique, un groupe phényle non substitué ou substitué par un radical alkyle inférieur, un ou deux halogènes, un trifluorométhyle, un groupement nitro, un groupement amino, un groupement OH ou O-alkyle inférieur, ou un groupement SH ou S-alkyle inférieur Un cycle aromatique est par exemple un radical méthylphényle, monochloro ou dichlorophényle, triflurométhylphényle, nitrophényle, aminophényle, méthoxyphényle. On entend par cycle hétéroaromatique, un cycle aromatique ayant de 5 à 7 atomes et comportant au moins un hétéroatome choisi parmi l'azote, I'oxygène ou le soufre, ce cycle aromatique pouvant être substitué par un radical alkyle inférieur, un ou deux halogènes, un trifluorométhyle, un groupement nitro, un groupement amino, un groupement OH ou O-alkyle inférieur, un groupement SH ou S-alkyle inférieur Un cycle hétéroaromatique est par exemple un radical furanyle, pyrrolyle, thiényle, pyranyle,
pyridyle, oxazolyle, thiazolyle, pyrazolyle, pyrazinyle, pyridazinyle, pyrimidinyle.
Selon une caractéristique de l'invention, R représente l'hydrogène, un radical phényl éthyle, un groupement (CH 2)n A dans lequel n représente un nombre entier de O à 5 et A représente un radical choisi parmi le groupe comprenant un radical alkyle inférieur, un radical cyclo alkyle en C 3-C 7, un groupe phényle non substitué ou substitué par un radical alkyle inférieur, un ou deux atomes d'halogène, un groupement trifluorométhyle, nitro ou alkoxy inférieur; un radical pyridinyle; un radical pipérazinyle; un radical l(trifluorométhyl - 3-phényl)-4-pipérazinyl-1 l-2 éthyle; un radical (thiophényi-2) méthyle; un radical (furanyl-2) méthyle; un radical (morpholinyl-4) éthyle; R 1 représente l'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle inférieur ou un groupe COOR', dans lequel R' est l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; et
X représente l'oxygène ou le soufre.
Selon une variante de réalisation R représente un radical benzyle.
Selon une autre variante de réalisation R représente un radical méthyle.
Selon une autre variante de réalisation R représente un radical phényl éthyle.
Selon une autre variante de réalisation X est l'atome d'oxygène.
Selon une autre variante de réalisation R 1 est l'atome d'hydrogène.
Selon une autre variante de réalisation l'azote de la pyridine est en position 4.
Les composés de l'invention particulièrement préférés sont ceux qui sont choisis parmi les produits de formule: o Il
1 N NH-C-CH-NH-C-NH-CH 2
1 I I o
O CH,
O Il N 2NNH-C-CH-NH- C-NH-CH 3 r
II I O
O CH 2
O iil N NH-C-CH-n-C-NH-CHC CH 2 /
O CH 2
Selon l'invention, les composés de formule (I) pourront être synthétisés de la façon suivante: L'action d'un isocyanate ou d'un isothiocyanate de formule (Il):
R-N-C=X
Formule ( 11) dans laquelle R et X ont la même signification que cidessus sur un composé de formule ( 111):
NH-C-CH-NH 2
II I
R 1 O CH 2
de configuration (S) dans laquelle R 1 est défini comme ci-dessus dans un solvant inerte, comme le tétrahydrofurane, le chloroforme ou le dichlorométhane à
une température comprise entre 20 et 80 C, conduira aux composés de formule (I).
Les composés de formule (Il) sont commerciaux ou peuvent être préparés selon des méthodes connues de l'homme de rl'art et qu'on peut trouver dans la littérature notamment aux références: Organic synthesis vol Il p 453 Organic synthesis vol III p 599 H Eckert et BForster, Angew Chem IntEd Engl 1987, 26, 894 Les a-amino N-pyridyl benzène propanamides de configuration (S): formule ( 111) sont
des composés connus ou préparés comme décrit dans la littérature à partir de la (L)-
phénylalanine selon la référence: J Altman, M Gorecki, M Wilchek, J RVoltano et ARich: J Med Chem 1984, 27
( 5), 596-600.
Toutefois la demanderesse a trouvé qu'ils peuvent être également avantageusement préparés selon une méthode évitant des purifications par chromatographie difficilement acceptables au stade industriel Cette méthode consiste à débloquer les dérivés phtalimides correspondants de formule (IV): o
NH-C-CH
R, CH,-
Formule (IV) de configuration (S) dans laquelle R 1 est défini comme cidessus par action de l'hydrate d'hydrazine selon la méthode décrite dans la littérature à la référence:
H R Ing et R H FManske: J Chem Soc 1926, 2348.
Ces dérivés ac-phtalimide N-pyridyl benzène propanamides de configuration (S) de formule (IV) ont été synthétisés selon la méthode décrite pour les dérivés 3 et 4 pyridyl à la référence:
E.J Browne et J B Polya: J Chem Soc 1968, ( 23), 2904-8.
Une autre variante de préparation des composés de formule (I) dans lesquels X représente l'atome d'oxygène consiste à faire réagir dans un solvant inerte comme le tétrahydrofurane, le chloroforme ou le dichlorométhane par exemple à une température comprise entre 20 et 80 C les dérivés de formule ( 111) avec des dérivés de formule (V): R-NH-c-N 1 N
È \=/
Formule (V)
dans laquelle R est défini comme ci-dessus.
Les composés de formule (V) sont préparés par action du carbonyl diimidazole sur les amines correspondantes R-NH 2 o R est défini comme ci-dessus, selon la méthode décrite par:
H.A Stoab et W Benz: Annal Chem 1961, 72-82.
Les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition, en particulier des sels d'addition pharmaceutiquement acceptables sont doués
d'une très bonne activité analgésique.
Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a également pour objet, à titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition, en particulier des sels d'addition pharmaceutiquement
acceptables.
Ainsi, l'invention couvre également une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que précédemment défini, ainsi qu'éventuellement ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, éventuellement incorporés dans un
excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable.
L'invention couvre encore une composition pharmaceutique à activité antalgique permettant notamment de traiter favorablement la douleur caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) précité ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable, éventuellement
incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable.
L'invention couvre encore un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique, caractérisé en ce que l'on incorpore une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) telle que précédemment définie, ainsi qu'éventuellement ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable Selon un autre mode de réalisation, on prépare une composition pharmaceutique à activité antalgique permettant
notamment de traiter favorablement la douleur.
Selon une autre variante de réalisation, on prépare une composition pharmaceutique formulée sous forme de gélules ou de comprimés dosés de 1 mg à 1000 mg ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 mg à 500 mg On pourra également utiliser des formulations sous forme de suppositoires, pommades, crèmes, gels
ou des préparations en aérosols.
L'invention couvre encore un procédé de traitement thérapeutique des mammifères, caractérisé en ce qu'on administre à ce mammifère une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) telle que
précédemment définie, ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable.
Selon une variante de réalisation de ce procédé de traitement, le composé de formule (I), soit seul, soit en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable, est formulé en gélules ou en comprimés dosés de 1 mg à 1000 mg pour l'administration par voie orale, ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 à 500 mg ou encore
sous forme de suppositoires, pommades, crèmes, gels ou des préparations en aérosols.
En thérapeutique humaine et animale, les composés de formule ( 1) et leurs sels peuvent être administrés seuls ou en association avec un excipient physiologiquement acceptable sous forme quelconque, en particulier pour la voie orale sous forme de gélules ou de comprimés ou pour la voie parentérale sous forme de soluté injectable D'autres formes d'administration comme suppositoires, pommades, crèmes, gels ou des
préparations en aérosol peuvent être envisagées.
Comme il ressortira clairement des essais de pharmacologie donnés en fin de
description les composés selon l'invention peuvent être administrés en thérapeutique
humaine dans les indications précitées par voie orale sous forme de comprimés ou gélules dosés de 1 mg à 1000 mg ou par voie parentérale sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 mg à 500 mg en une ou plusieurs prises journalières pour un adulte de
poids moyen 60 à 70 kg.
En thérapeutique animale la dose joumalière utilisable devrait habituellement se
situer de 0,01 à 20 mg par kg.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre de quelques exemples nullement limitatifs, mais donnés à titre d'illustration. Exemple 1: (S)-a- phtalimido N-(pyrlidln-yl-2) benzène propanamide Formule (IV): R 1 = H, pyridyl-2 g de chlorure de l'acide (S)-oa-phtalimido benzène propanofque (préparés selon la référence E Dorhege, Justus Liebigs Ann Chem 1971, 743, 42-49) dans 100 ml de tétrahydrofurane anhydre sont ajoutés goutte à goutte à une solution de 60 g d'amino-2 pyridine dans 100 ml de tétrahydrofurane anhydre en présence d'un équivalent de triéthylamine Le mélange est ensuite porté à reflux durant 5 heures puis le tétrahydrofurane est évaporé sous vide L'huile brune obtenue est reprise par du chloroforme, qu'on lave à l'eau, sèche puis évapore Le résidu obtenu alors cristallise dans l'éthanol Les cristaux sont essorés, lavés avec un peu d'éthanol et séchés On récupère 22 g de (S)-a-phtalimido N-(pyridin-yl-2) benzène propanamide sous forme de solide
beige fondant à 178 C.
Exemple 2: (S)-a-phtalimido N-l(carboxy éthyl-5) pyridin-yl-3 l benzène propanamide Formule (IV): R 1 = 5-COOC 2 H 5, pyridyl-3 Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1 en utilisant l'amino-5 nicotinate
d'éthyle Rendement 90 %; point de fusion 201 C.
Exemple 3: (S)-ct-amino N-l(carboxy éthyl-5) pyridin-yl-3 l benzène propanamide Formule ( 111): R 1 = 5-COOC 2 H 5, pyridyl-3 ' 33,4 g de (S)-a-phtalimido N-l(carboxy éthyl-5) pyridin-yl-3 l benzène propanamide préparés à l'exemple 2 en solution dans l'éthanol sont portés au reflux durant 5 heures en présence de 3,7 ml d'hydrate d'hydrazine L'éthanol est ensuite évaporé sous vide et le résidu est traité par l'acide chlorhydrique dilué p H 1 et la solution obtenue filtrée Le filtrat est ensuite basifié à froid avec une solution de soude puis extrait au dichlorométhane La phase organique lavée à l'eau est séchée et après évaporation du solvant on obtient
11,7 g d'une huile brune utilisée telle quelle pour la suite.
Exemple 4: N-(méthoxy-4) benzyl imidazole-1 carboxamide Formule (V) R= CH 3 O / CH= 23,6 g de carbonyl di-imidazole sont ajoutés par portions à une solution de 20 g de méthoxy-4 benzylamine dans 100 ml de tétrahydrofurane anhydre, la température étant maintenue en dessous de 1 O C Après la fin de l'addition on laisse revenir le mélange à température ambiante et l'agitation est maintenue durant trois heures Après filtration la phase tétrahydrofurane est évaporée sous vide et le résidu obtenu repris au dichlorométhane, lavé à l'eau puis séché L'huile obtenue après évaporation du dichlorométhane est cristallisée dans l'éther Les cristaux obtenus sont essorés puis séchés On récupère ainsi 22,7 g de N- (méthoxy-4) benzyl imidazole carboxamide sous
forme de cristaux de point de fusion 11 7 C.
Selon ce mode opératoire les produits des exemples 5 à 16 ont été obtenus: Formule (V):
Exemple
6
11
16
R Point de fusion Rendement p-fluorobenzyle 1020 C 57 % p-chlorobenzyle 86 C 58 % p-méthylbenzyle 129 C 70 % pyridyl-4 méthyle 114 C 33 % o-fluorobenzyle 107 C 57 % pyridyl-3 méthyle 116 C 39 % difluoro-2,6 benzyle 138 C 48 % cyclohexylméthyle 96 C 53 % o- méthylbenzyle 85 C 60 % p- nitrobenzyle 162 C 85 % phényl-3 propyle 68 C 57 % l(trifluorométhyl- 3 phényl)-4 piperazinyl-1 l-2 éthyle 83 C 45 % Exemple 17: (S)-N'- benzyl, N"-lN-(pyridin-yl-4) benzène -yl-2 l urée Formule (I): R = benzyle, X = O, R 1 = H pyridyl-4 propanamide
R-NH-CO-N 11 IIN
\ J
On agite à température ambiante durant 8 h une solution de 3 g de (S)-aamino N-
(pyridin-yl-4) benzène propanamide et de 1,17 g d'isocyanate de benzyle dans 50 ml de dichlorométhane Le précipité formé est essoré, lavé au dichlorométhane puis séché On obtient ainsi 3,6 g de (S)-N'-benzyl, N"lN-(pyridin-yl-4) benzène propanamide-yl-2 l urée sous forme de cristaux de point de fusion 178 C, produit pur conforme en IR, RMN et
analyse CHN.
Les composés des exemples 18 à 46 de configuration (S) sont obtenus selon une méthode identique par réaction des (S)-ac-amino N-pyridyl benzène propanamides correspondants soit avec des isocyanates ou des isothiocyanates commerciaux ou préparés selon les références citées, soit avec les dérivés imidazole-1 carboxamides des
exemples 4 à 16.
Exemple 18: (S)-N'-benzyl, N"-lN-(pyridin-yl-4) benzène propanamide -yl- 2 l thiourée Formule (I): R = benzyle, X = S, R 1 = H, pyridyl-4 Cristaux de point de fusion 122 C Rendement 34 % Analyse: C 22 H 22 N 4 O S PM: 390,5 Calculé C % 67,66 H % 5,68 N% 14,35 Trouvé 67,4 5,70 14, 20 Exemple 19: (S)-N'-méthyl, N"-lN-(pyridin-yl-4) benzène propanamide - yl-2 l thiourée Formule (I): R = méthyle, X = S, R 1 = H, pyridyl-4 Cristaux de point de fusion 1 13 C Rendement 26 % Analyse: C 16 H 18 N 4 OS PM = 314,4 Calculé C% 61, 12 H% 5,77 N% 17,82 Trouvé 61,0 5,88 17,72 Exemple 20: (S)-N'-phényl, N"-lN-(pyridin-yl-4) benzène propanamide -yl-2 l thlourée Formule (I): R = phényle, X = S, R 1 = H, pyridyl-4 1 1 Cristaux de point de fusion 138 C Rendement 45 % Analyse: C 21 H 2 N 4 OS PM = 376,47 Calculé C% 66,99 H% 5,36 Trouvé 66,8 5,24
N% 14,88
14,83 Exemple 21: (S)-N'-t-butyle, N"-lN-(pyridin-yl-4) benzene propanamide -yl-2 l thlourée Formule (I): R = t-butyle, X = S, R 1 = H, pyridyl-4 Cristaux de point de fusion 167 C Rendement 48 % Analyse: C 19 H 24 N 4 OS PM = 356,5 Calculé C% 64,0 H% 6,79 Trouvé 63,7 6,84
N% 15,72
,74 Exemple 22: (S)-N'-(phényl-2 éthyl), N"-lN-(pyridin-yl-4) benzène propanamide-yl-2 l thlourée Formule (I): R = phényl-2 éthyle, X = S, R 1 = H, pyridyl-4 Cristaux de point de fusion 11 7 C Rendement 32 % Analyse: C 23 H 24 N 4 O S PM = 404,5 Calculé C% 68,3 H% 5, 98 Trouvé 68,5 5,94
N% 13,85
13,98 Exemple 23: (S)-N'-(phényl), N"-lN-(pyridin-yl-4) benzène propanamide-yl-2 l urée Formule (I): R = phényle, X = O, R 1 = H, pyridyl-4 Cristaux de point de fusion 163 C Rendement 30 % Analyse: C 21 H 2 N 4 02 Calculé C% 70,0 Trouvé 69,9
PM = 360,4
H% 5,59
,57
N% 15,5
,63 Exemple 24: (S)-N'-(phényl-2 éthyl), N"-lN-(pyridin-yl-4) benzène propanamide-yl-2 l urée Formule (I): R = phényl-2 éthyle, X = O, R 1 = H, pyridyl-4 Cristaux de point de fusion 158 C Rendement 33 % Analyse: C 23 H 24 N 4 02 PM = 388,4 Calculé C% 71,1 H% 6, 23 Trouvé 70,8 6,10
N% 14,42
14,17 Exemple 25: (S)-N'-t butyle, N"-lN-(pyridin-yl-4) benzene propanamide-yl-2 l urée Formule (I): R = t butyle, X = O, R 1 = H, pyridyl-4 Cristaux de point de fusion 203 C Rendement 39 % Analyse: C 18 H 24 N 40 PM = 312,4 Calculé C% 67,0 H% 7,10 Trouvé 66,7 7,03
N% 16,46
16,47 Exemple 26: (S)-N'-l(S)-phényl-1 éthyll, N"-lN-(pyridin-yl- 4) benzène propanamide-yl-2 l urée Formule (I): R = (S)-phényl-1 éthyle, X = O, R 1 = H, pyridyl-4 Cristaux de point de fusion 159 C Rendement 40 % Analyse: C 23 H 24 N 4 02 PM = 388,4 Calculé C% 71,1 H% 6,23 Trouvé 71,1 6,26
N% 14,42
14,49 Exemple 27: (S)-N'-l(R)-phényl-1 éthyll, N"-lN-(pyridin-yl-4) benzène propanamide-yl-2 l urée Formule (I): R = (R)-phényl-1 éthyle, X = O, R 1 = H, pyridyl-4 Cristaux de point de fusion 169 C Rendement 74 % Analyse: C 23 H 24 N 4 02 PM = 388,4 Calculé C% 71,1 H% 6,23 Trouvé 71,1 6,24
N% 14,42
14,42 Exemple 28: (S)-N'-( 4 fluorobenzyl), N"-lN-(pyridin-yl-4) benzène propanamide-yl-2 l urée Formule (I): R = 4 fluorobenzyle, X = O, R 1 = H, pyridyl-4 Cristaux de point de fusion 197 O ( Rendement 44 % Analyse: C 22 H 21 FN 4 02 Calculé C% 67,3 Trouvé 67,1
PM = 392,4
H% 5,39 N% 14,38
,32 14,32
Exemple 29: (S)-N'-( 4 chlorobenzyl), N"-lN-(pyridin-yl-4) benzène propanamide-yl-2 l urée Formule (I): R = 4 chlorobenzyle, X = O, R 1 = H, pyridyl-4 Cristaux de point de fusion 197 C Rendement 42 % Analyse: C 22 H 21 Cl N 402 PM = 408,9 Calculé C% 64,6 H% 5,18 Trouvé 64,2 5,03
N% 13,70
13,54 Exemple 30: (S)-N'-( 4 trifluorométhylbenzyle), N"-lN-(pyridin-yl4) benzène propanamide-yl-2 l urée Formule (I): R = 4 trifluorométhylbenzyle, X = O, R 1 = H, pyridyl-4 Cristaux de point de fusion 198 C Rendement 86 % Analyse: C 23 H 21 F 3 N 4 02 PM = 442,4 Calculé C% 62,4 H% 4,78 Trouvé 62,4 4,72
N% 12,66
12,71 Exemple 31: (S)-N'-( 4 méthoxy benzyl), N"-lN-(pyridin-yl-4) benzene propanamide-yl-2 l urée Formule (I): R = 4 méthoxy benzyle, X = O, R 1 = H, pyridyl-4 Cristaux de point de fusion 184 C Rendement 54 % Analyse: C 23 H 24 N 4 03 PM = 404,4 Calculé C% 68,3 H% 5,98 Trouvé 68,1 5,89
N% 13,85
13,75 Exemple 32: (S)-N'-( 4 méthyl benzyl), N"-lN-(pyridin-yl-4) benzene propanamide-yl-2 l urée Formule (I): R = 4 méthyl benzyle, X = O, R 1 = H, pyridyl-4 Cristaux de point de fusion 192 C Rendement 48 % Analyse: C 23 H 24 N 4 02 PM = 388,4 Calculé C% 71,1 H% 6,23 Trouvé 70,8 6,02
N% 14,42
14,40 Exemple 33: (S)-N'-(pyridin-yl-4 méthyl), N"-lN-(pyridin-yl-4) benzène propanamide-yl-2 l urée Formule (I): R = pyridyl-4 méthyle, X = O, R 1 = H, pyridyl-4 Cristaux de point de fusion 191 C Rendement 46 % Analyse: C 21 H 21 N 5 02 F Calculé C% 67,2 F Trouvé
PM = 375,4
I% 5,64
,70
N% 18,66
18,97 67,4 Exemple 34: (S)-N'-( 2 fluorobenzyl), N"'-lN-(pyridin-yl-4) benzène propanamide-yl-2 l urée Formule (I): R = 2 fluorobenzyle, X = O, R 1 = H, pyridyl-4 Cristaux de point de fusion 199 ( Rendement 22 % Analyse: C 22 H 21 F N 4 02 Calculé C% 67,3 Trouvé 67,4
PM = 392,4
H% 5,39 N% 14,28
,33 14,28
Exemple 35: (S)-N'-benzyl, N"-lN-(pyridin-yl-3) benzène propanamide - yl-2 l urée Formule (I): R = benzyle, X = O, R 1 = H, pyridyl-3 Cristaux de point de fusion 172 C Rendement 84 % Analyse: C 22 H 22 N 402 PM = 374,4 Calculé C% 70,6 H% 5,92 Trouvé 70,5 5,94
N% 14,96
,07 Exemple 36: (S)-N'-( 3-trifluorométhylbenzyl), N"-lN-(pyridin-yl-4) benzène propanamide-yl-2 l urée Formule (I): R = 3-trifluorométhylbenzyl, X = O, R 1 = H, pyridyl-4 Cristaux de point de fusion 173 ( Rendement 55 % Analyse: C 23 H 21 F 3 N 4 02 Calculé C% 62,4 Trouvé 62,4
PM = 442,4
H% 4,78 N% 12,66
4,75 12,74
Exemple 37: (S)-N'-benzyl, N"-lN-(carboxyéthyl-5) pyridin-yl-3 l benzène propanamide-yl-2 l urée Formule (I): R = benzyle, X = O, R 1 = 5 CO 2 Et, pyridyl-3 Cristaux de point de fusion 198 C Rendement 75 % Analyse: C 25 H N 404 Calculé C% 67,2 Trouvé 66,8
PM = 446,5
H% 5,87
,81
N% 12,55
12,53 Exemple 38: (S)-N'-benzyl, N"-lN-(pyridin-yl-2)benzene propanamide -yl-2 l urée Formule (I): R = benzyle, X = O, R 1 = H, pyridyl-2 Cristaux de point de fusion 156 C Rendement 78 % Analyse: C 22 H 22 N 4 02 PM = 374,4 Calculé C% 70,6 H% 5,92 Trouvé 70, 5 5,80 Exemple 39: (S)-N'-(pyridin-yl-2 méthyl), propanamide -yl- 2 l urée Formule (I): R = pyridyl-2 méthyl, N"-lN-(pyridin-yl-4)benzene X = O, R 1 = H, pyridyl-4 Cristaux de point de fusion 159 C Rendement 25 % Analyse: C 21 H 21 N 5 02 PM = 375,4 Calculé C% 67,2 H% 5,64 Trouvé 67,1 5,70
N% 18,66
18,39 Exemple 40: (S)-N'-( 2,6 difluorobenzyle), N"-lN-(pyridin-yl4)benzène propanamide -yl-2 l urée Formule (I): R = 2,6 difluorobenzyle, X = O, R 1 = H, pyridyl-4 Cristaux de point de fusion 184 C Rendement 30 % Analyse: C 22 H 20 F 2 N 4 02
Calculé C% 64,4 F-
Trouvé 64,2
I% 4,91
4,7 '
PM = 410,4
1 N% 13,65
9 13,67
N% 14,96
,09 Exemple 41: (S)-N' méthyle, N"-lN-(pyridin-yl-4)benzène propanamide yl-2 l urée Formule (I): R = méthyle, X = O, R 1 = H, pyridyl-4 Cristaux de point de fusion 171 C Rendement 32 % Analyse: C 16 H 18 N 4 02 PM = 298,3 Calculé C% 64,4 H% 6,08 Trouvé 64,3 6,17
N% 18,78
18,80 Exemple 42: (S)-N'(phényl-3 propyl-1), N"-lN-(pyridin-yl-4)benzène propanamide -yl-2 l urée Formule (I): R = phényl-3 propyle-1, X = O, R 1 = H, pyridyl-4 Cristaux de point de fusion 178 C Rendement 27 % Analyse: C 24 H 26 N 4 02 PM = 402,5 Calculé C% 71,6 H% 6, 51 Trouvé 71,8 6,60
N% 13,92
14,18 Exemple 43: (S)-N'(méthyl-2 benzyl), N"-lN-(pyridin-yl-4)benzène propanamide -yl-2 l urée Formule (I): R = méthyl-2 benzyle, X = O, R 1 = H, pyridyl-4 Cristaux de point de fusion 182 C Rendement 36 % Analyse: C 23 H 24 N 4 02 PM = 388,45 Calculé C% 71,1 H% 6,23 Trouvé 71,2 6,30
N% 14,42
14,54 Exemple 44: (S)-N'(cyclohexylméthyl), N"-lN-(pyridin-yl-4)benzène propanamide -yl-2 l urée Formule (I): R = cyclohexylméthyle, X = O, R 1 = H, pyridyl-4 Cristaux de point de fusion 205 C Rendement 23 % Analyse: C 22 H 2 B N 4 02 Calculé C% 69,4 Trouvé 69,5
PM = 380,5
H% 7,42
7,53
N% 14,73
14,92 Exemple 45: (S)-N'(nitro-4 benzyl), N"-lN-(pyridin-yl-4)benzène propanamide -yl-2 l urée Formule (I): R = nitro-4 benzyle, X = O, R 1 = H, pyridyl-4 Cristaux de point de fusion 207 C Rendement 41 % Analyse: C 22 H 21 N 5 04 PM = 419,4 Calculé C% 63,0 H% 5,05 Trouvé 62,9 5,00
N% 16,70
16,69 Exemple 46: (S)-N'll(trifluorométhyl-3 phényl)-4 pipérazin-yl-1 l- 2 éthyll, N"-lN-(pyridin-yl-4)benzène propanamide -yl-2 l urée Formule (I): R =l(trifluorométhyl-3 phényl)-4 pipérazin-yl-1 l-2 éthyle X= O, R 1 = H, pyridyl-4 Cristaux de point de fusion 174 C Rendement 20 % Analyse: C 28 H 31 F 3 N 6 02 PM = 540,6 Calculé C% 62,2 H% 5,78 N% 15,55 Trouvé 62,1 5,71 15,41 Selon le procédé décrit dans l'exemple 4, les composés intermédiaires des
exemples 47 à 54 ont également été obtenus à partir d'amines commerciales.
O Formule (V): R-NH-C N N Exemple R Point de fusion Rendement 47 N undécyle 59 C 70 % 48 (thiophényl-2) méthyle 126 C 83 % 49 (furanyl-2) méthyle 131 C 60 % méthyl-3 benzyle 97 C 68 % 51 méthyl-2 propyl-1 huile 64 % 52 éthyl-1 propyl-1 huile 67 % 53 méthyl- 3 butyl-1 huile 80 % 54 (morpholinyl-4) éthyle huile 65 % Les produits des exemples 55 à 66 ont été obtenus par action des produits 47 à 54 ou d'isocyanates commerciaux sur la (S)-a-amino N-(pyridinyl-4) benzène propanamide,
selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 17.
Exemple 55: (S)-N'-(n undécyl), N"-lN-(pyridinyl-4) benzene propanamideyl -2 l urée Formule (I): Formule (I): R = N undécyle, X = O, R 1 = H, pyridyl-4 Cristaux de point de fusion 124 C Rendement 46 % Analyse: C 27 H 40 N 4 O 2 PM = 452,6 Calculé C% 71,6 H% 8,91 N% 12,4 Trouvé 71,7 9,00 12,6 Exemple 56: (S)-N'-(thiophényl-2) méthyl, N"-lN-(pyridinyl- 4) benzène propanamide-yl -2 l urée Formule (I): Formule (I): R = (thiophényl-2) méthyl, X= O, R 1 = H, pyridyl-4 Cristaux de point de fusion 196 C Rendement 57 % Analyse: C 20 H 20 N 4 025 Calculé C% 62,97 Trouvé 62,7
PM = 381,46
H% 5,55 N% 14,69
,33 14,40
Exemple 57: (S)-N'-(furanyl-2) méthyl, N"-lN-(pyridinyl-4) benzène propanamide-yl -2 l urée Formule (I): Formule (I): R = (furanyl-2) méthyl, X = O, R 1 = H, pyridyl-4 Cristaux de point de fusion 220 C Rendement 47 % Analyse: C 20 H 2 o N 4 03 PM = 364,40 Calculé C% 65,9 H% 5,53 Trouvé 65,9 5,53
N% 15,4
,3 Exemple 58: (S)-N'-(méthyl-3 benzyl), N"-lN-(pyridinyl-4) benzene propanamide-yl -2 l urée Formule (I): R = méthyl-3 benzyle, X = O, R 1 = H, pyridyl-4 Cristaux de point de fusion 195 C Rendement 35 % Analyse: C 23 H 24 N 4 02 PM = 388,47 Calculé C% 71,1 H% 6,23 Trouvé 71,0 6,35
N% 14,42 14,3 Exemple 59:(S)-N'-l(méthyl-2) propyl-1 l, N"-lN-(pyridinyl-4) benzène
propanamide-yl -2 l urée Formule (I): R = (méthyl-2) propyl-1, X = O, R, = H, pyridyl-4 Cristaux de point de fusion 176 C Rendement 32 % Analyse: C 19 H 24 N 4 02 PM = 340,41 Calculé Trouvé
C% 67,03
66,6
H% 7,11
7,30
N% 16,46
16,1 Exemple 60: (S)-N'-(éthyl-1 propyl-1), N"-lN-(pyridinyl-4) benzène propanamide-yl -2 l urée Formule (I): R = éthyl-1 propyl-1, X = O, R 1 = H, pyridyl-4 Cristaux de point de fusion 203 C Rendement 60 % Analyse: C 20 H N 4 02 PM = 354,4 Calculé C% 67,77 H% 7,39 Trouvé 67,6 7,35
N% 15,8
,8 Exemple 61: (S)-N'-l(méthyl-3) butyl-1), N"-lN-(pyridinyl-4) benzene propanamide-yl -2 l urée Formule (I): R = méthyl-3 butyl-1, X = O, R 1 = H, pyridyl-4 Cristaux de point de fusion 174 C Rendement 31 % Analyse: C 20 H 2 a N 4 02 PM = 354,4 Calculé C% 67,77 H% 7, 39 Trouvé 67,8 7,41
N% 15,8
,7 Exemple 62:(S)-N'-(morpholinyl-4 éthyl), N"-lN-(pyridyl-4) benzène propanamide-yl -2 l urée Formule (I): R = morpholinyl-4 éthyl, X = O, R 1 = H, pyridyl-4 Cristaux de point de fusion 163 C Rendement 11 % Analyse: C 21 H 27 N 5 03 PM = 397,5 Calculé C% 63,5 H% 6, 85 Trouvé 63,2 6,93
N% 17,62
17,5 Exemple 63: (S)-N'-(n propyl), N"-lN-(pyridyl-4) benzène propanamide-yl -2 l urée Formule (I): R = N propyl, X = O, R 1 = H, pyridyl-4 Cristaux de point de fusion 172 C Rendement 33 % Analyse: C 18 H 22 N 4 02 PM = 326,4 Calculé C% 66,2 H% 6,80 Trouvé 66,1 6,86
N% 17,2
17,1 Exemple 64: (S)-N'-(n butyl), N"-lN-(pyridyl-4) benzene propanamideyl -2 l urée Formule (I): R = N butyl, X = O, R 1 = H, pyridyl-4 Cristaux de point de fusion 155 C Rendement 51 % Analyse: C 19 H 24 N 4 02 PM = 340,4 Calculé C% 67,0 H% 7,11 Trouvé 67,1 7,16
N% 16,46
16,6 Exemple 65: (S)-N'-(méthyl-1 éthyl), N"-lN-(pyridinyl-4) benzene propanamide-yl-2 l urée Formule (I): R = méthyl-1 éthyl, X = O, R 1 = H, pyridyl-4 Cristaux de point de fusion 182 C Rendement 30 % Analyse: C 8 H 22 N 4 02 PM = 326,39 Calculé C% 66,23 H% 6,79 Trouvé 66,2 6,86
N% 17,2
17,2 Exemple 66:(S) lN-(pyridinyl-4) benzène propanamide-yl -2 l urée Formule (I): R = H, X = O, R 1 = H, pyridyl-4 Cristaux de point de fusion 157 C Rendement 28 % Analyse: C 15 H 16 N 4 02 PM = 284,3 Calculé C% 63,37 H% 5,17 Trouvé 63,2 5,30
N% 19,7
19,5
PHARMACOLOGIE
L'activité analgésique des exemples a été évaluée selon la méthode des étirements
provoqués par la phénylbenzoquinone chez la souris, décrite par Siegmund et ai ( 1957).
Méthode L'injection intrapéritonéale de phénylbenzoquinone provoque chez la souris des mouvements de torsion et d'étirement Les analgésiques préviennent ou diminuent ce syndrôme qui peut être considéré comme l'extériorisation d'une douleur abdominale diffuse. La solution de phénylbenzoquinone à 0 02 % dans l'eau est administrée sous un
volume de l m Vl O 00 g.
Les produits des exemples sont administrés par voie orale une heure avant
l'injection de phénylbenzoquinone.
Les étirements et torsions sont comptés pour chaque souris durant une période
d'observation de 5 minutes.
Expression des résultats Les résultats sont exprimés sous forme de D 150, dose qui permet d'obtenir une diminution de 50 % du nombre de réactions douloureuses par rapport aux animaux témoins. Se À 6/w 00 ú O o E O p Jap e^ Alue Anod sasop p le Ji eal zaeqo ale Jo uoilbdosqe se Jde ejal Iap lelae unone,ueslnpul,u sald Uawexe sap spnpo Jd sap lednid el enb lua Jluow saslle J a 16 Olool X Oi op sapnl se Jl Luwe Jd sa-I 0 C
31 DO'10 i XOJ.
Lat eldwax 3 CZ eidwuex 3 z eldwex 3 ealduwax 3 < O * O t, 0,93) úEZC Sk o Z ealdwax 3 LI elduwex 3 ele Jo el OA 6 M/6 WL Os eosl qlqul esoa sealudwexe sap n PO Jd s snossep-1 o neaelqel el suep s eluas Jd uos s Iel Ilns{J se-I
ZPTZ 99 Z
(O-L k c EL) 6 '9 (t' z o'L) E I.
(V ' 6 'Z)
ú'0 Z ( 6 ' 'z) 0 ' 01-
Claims (11)
1 Dérivés de a-amino N-pyridyl benzène propanamide caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I): X
NH-C-CH-NH-C-NH-R
R II I
RO CH 2
Formule (I) de configuration (S) dans laquelle R peut représenter un atome d'hydrogène, un groupement (CH-R 4)n-A, R 4 étant l'atome d'hydrogène ou un cycle aromatique, N étant un nombre entier de O à 5 et A un radical alkyle inférieur, un radical cycloalkyle en C 3-C 7, un cycle aromatique ou hétéroaromatique; R peut encore représenter un groupement -(CH 2)n N(R 2 R 3)dans lequel N est défini comme ci-dessus et R 2 et R 3 sont des radicaux alkyles inférieurs, des radicaux cycloalkyles en C 3-C 7 ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un cycle tel que pyrrolidine, pipéridine, morpholine, thiomorpholine ou pipérazine N-substituée par un radical alkyle inférieur, un radical cycloalkyle en C 3-C 7 ou un cycle aromatique ou
hétéroaromatique.
I'atome d'azote du cycle pyridinique peut être en position 2,3 ou 4 de la fonction amide.
R 1 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle inférieur,
une fonction COOR', R' étant l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur.
X représente l'atome d'oxygène ou l'atome de soufre.
2 Dérivés de formule générale (I) selon la revendication 1, dans laquelle: R représente l'hydrogène, un radical phényl éthyle, un groupement (CH 2)n A dans lequel n représente un nombre entier de O à 5 et A représente un radical choisi parmi le groupe comprenant un radical alkyle inférieur, un radical cycbloalkyle en C 3-C 7, un groupe phényle non substitué ou substitué par un radical alkyle inférieur, un ou deux atomes d'halogène, un groupement trifluorométhyle, nitro ou alkoxy inférieur; un radical pyridinyle; un radical pipérazinyle; un radical l(trifluorométhyl-3-phényl)-4-pipérazinyl-1 l-2 éthyle; un radical (thiophényl-2) méthyle; un radical (furanyl-2) méthyle; un radical (morpholinyl-4) éthyle; R 1 représente l'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle inférieur ou un groupe COOR', dans lequel R' est l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; et X représente l'oxygène ou le soufre. 3 Dérivés selon la revendication 1 ou 2 caractérisés en ce que R représente un radical benzyle. 4 Dérivés selon la revendication 1 ou 2 caractérisés en ce que R représente un radical méthyle. 5 Dérivés selon la revendication 1 ou 2 caractérisés en ce que R représente un radical
phényl éthyle.
6 Dérivés selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisés en ce que X est l'atome
d'oxygène.
7 Dérivés selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisés en ce que R 1 est l'atome
d'hydrogène.
8 Dérivés selon l'une des revendicationsl à 7 caractérisés en ce que l'azote de la pyridine
est en position 4.
9 Dérivés selon la revendication 1 caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les dérivés de formule:
O
Il
N NH-C-CH-N CNHNH-CH,"
O CH 2
O
N NH-C-CH-NH-C-NH-CH 3
II I
O CH 2
O
I il
N NH-C-CH-NH-C-NH-CH CH 2 /
IICHI
O CH 2
Procédés de préparation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des
revendications 1 à 9 caractérisés en ce qu'on fait réagir un isocyanate, un isothiocyanate
ou un dérivé de formule (V).
R-NH-C-N N
l \_/ dans laquelle R est défini comme ci-dessus sur une amine de formule ( 111) QNH-C-CH-NH 2 III
R, O CH 2
Formule ( 111) de configuration (S) dans laquelle R 1 est défini comme ci-dessus dans un solvant inerte comme le tétrahydrofurane, le chloroforme ou le dichlorométhane à
une température comprise entre 20 et 80 C.
11 Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule ( 1) tel que défini à l'une
quelconque des revendications 1 à 9, ou un de ses sels d'additions pharmaceutiquement
acceptable, éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support
pharmaceutiquement acceptable.
12 Composition pharmaceutique à activité antalgique, caractérisée en ce qu'elle renferme une quantité pharmaceutiquement efficace d'un composé de formule (I) tel que défini à
l'une quelconque des revendications 1 à 9, ou un de ses sels d'addition
pharmaceutiquement acceptable, éventuellement un composé dans un excipient,
véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable.
13 Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'on incorpore une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule
(I) telle que défini dans l'un quelconque des revendications 1 à 9 ou un de ses sels
d'addition pharmaceutiquement acceptable, dans un excipient, véhicule ou support
pharmaceutiquement acceptable.
14 Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que la composition pharmaceutique est formulée sous forme de gélules, de comprimés dosés de 1 mg à
1000 mg ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 à 500 mg.
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|---|---|---|---|
| FR9201521A FR2687147A1 (fr) | 1992-02-11 | 1992-02-11 | Nouveaux derives d'alpha-amino n-pyridyl benzene propanamide, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant. |
| US07/849,709 US5200408A (en) | 1992-02-11 | 1992-03-11 | Analgesic α-amino-N-pyridylbenzenepropanamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
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|---|---|---|---|
| FR9201521A FR2687147A1 (fr) | 1992-02-11 | 1992-02-11 | Nouveaux derives d'alpha-amino n-pyridyl benzene propanamide, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant. |
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| FR (1) | FR2687147A1 (fr) |
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| EP0115997A2 (fr) * | 1983-02-07 | 1984-08-15 | Roussel-Uclaf | Nouveaux dérivés de omega-mercaptopropanamide et de ses homologues, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermédiaires obtenus |
| EP0159254A1 (fr) * | 1984-03-29 | 1985-10-23 | Roussel-Uclaf | Nouveaux dérivés de l'w-mercaptopropanamide et leurs sels, leur préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant |
| EP0254623A1 (fr) * | 1986-07-23 | 1988-01-27 | Laboratoires Upsa | Nouveaux dérivés amino alkyl thio de triazolopyridine ou triazoloquinoline, leurs procédés de préparation, médicaments les contenant, utiles notamment comme antalgiques |
| EP0306879A2 (fr) * | 1987-09-10 | 1989-03-15 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonates et phosphonamides inhibiteurs d'endopeptidase |
-
1992
- 1992-02-11 FR FR9201521A patent/FR2687147A1/fr active Pending
- 1992-03-11 US US07/849,709 patent/US5200408A/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| EP0254623A1 (fr) * | 1986-07-23 | 1988-01-27 | Laboratoires Upsa | Nouveaux dérivés amino alkyl thio de triazolopyridine ou triazoloquinoline, leurs procédés de préparation, médicaments les contenant, utiles notamment comme antalgiques |
| EP0306879A2 (fr) * | 1987-09-10 | 1989-03-15 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonates et phosphonamides inhibiteurs d'endopeptidase |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112716927A (zh) * | 2020-10-12 | 2021-04-30 | 复旦大学 | α-氨基酰胺类化合物及其制备方法与应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5200408A (en) | 1993-04-06 |
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