SK284443B6 - Flexibilný priehľadný kontajner na uskladnenie na kyslík citlivých, parenterálne aplikovateľných činidiel a spôsob jeho výroby - Google Patents

Flexibilný priehľadný kontajner na uskladnenie na kyslík citlivých, parenterálne aplikovateľných činidiel a spôsob jeho výroby Download PDF

Info

Publication number
SK284443B6
SK284443B6 SK1337-98A SK133798A SK284443B6 SK 284443 B6 SK284443 B6 SK 284443B6 SK 133798 A SK133798 A SK 133798A SK 284443 B6 SK284443 B6 SK 284443B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
container
container according
layer
film
oxygen
Prior art date
Application number
SK1337-98A
Other languages
English (en)
Other versions
SK133798A3 (en
Inventor
Bo Gustafsson
Stefan Lundmark
Kjell Berglund
Cathrine Brooling
Otto Skolling
Original Assignee
Fresenius Kabi Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20402129&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK284443(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Fresenius Kabi Ab filed Critical Fresenius Kabi Ab
Publication of SK133798A3 publication Critical patent/SK133798A3/sk
Publication of SK284443B6 publication Critical patent/SK284443B6/sk

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B32—LAYERED PRODUCTS
    • B32B—LAYERED PRODUCTS, i.e. PRODUCTS BUILT-UP OF STRATA OF FLAT OR NON-FLAT, e.g. CELLULAR OR HONEYCOMB, FORM
    • B32B27/00—Layered products comprising a layer of synthetic resin
    • B32B27/06—Layered products comprising a layer of synthetic resin as the main or only constituent of a layer, which is next to another layer of the same or of a different material
    • B32B27/08—Layered products comprising a layer of synthetic resin as the main or only constituent of a layer, which is next to another layer of the same or of a different material of synthetic resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/14—Details; Accessories therefor
    • A61J1/20—Arrangements for transferring or mixing fluids, e.g. from vial to syringe
    • A61J1/2093—Containers having several compartments for products to be mixed
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B32—LAYERED PRODUCTS
    • B32B—LAYERED PRODUCTS, i.e. PRODUCTS BUILT-UP OF STRATA OF FLAT OR NON-FLAT, e.g. CELLULAR OR HONEYCOMB, FORM
    • B32B27/00—Layered products comprising a layer of synthetic resin
    • B32B27/30—Layered products comprising a layer of synthetic resin comprising vinyl (co)polymers; comprising acrylic (co)polymers
    • B32B27/306—Layered products comprising a layer of synthetic resin comprising vinyl (co)polymers; comprising acrylic (co)polymers comprising vinyl acetate or vinyl alcohol (co)polymers
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B32—LAYERED PRODUCTS
    • B32B—LAYERED PRODUCTS, i.e. PRODUCTS BUILT-UP OF STRATA OF FLAT OR NON-FLAT, e.g. CELLULAR OR HONEYCOMB, FORM
    • B32B27/00—Layered products comprising a layer of synthetic resin
    • B32B27/32—Layered products comprising a layer of synthetic resin comprising polyolefins
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B32—LAYERED PRODUCTS
    • B32B—LAYERED PRODUCTS, i.e. PRODUCTS BUILT-UP OF STRATA OF FLAT OR NON-FLAT, e.g. CELLULAR OR HONEYCOMB, FORM
    • B32B27/00—Layered products comprising a layer of synthetic resin
    • B32B27/36—Layered products comprising a layer of synthetic resin comprising polyesters
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B32—LAYERED PRODUCTS
    • B32B—LAYERED PRODUCTS, i.e. PRODUCTS BUILT-UP OF STRATA OF FLAT OR NON-FLAT, e.g. CELLULAR OR HONEYCOMB, FORM
    • B32B7/00—Layered products characterised by the relation between layers; Layered products characterised by the relative orientation of features between layers, or by the relative values of a measurable parameter between layers, i.e. products comprising layers having different physical, chemical or physicochemical properties; Layered products characterised by the interconnection of layers
    • B32B7/02—Physical, chemical or physicochemical properties
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B32—LAYERED PRODUCTS
    • B32B—LAYERED PRODUCTS, i.e. PRODUCTS BUILT-UP OF STRATA OF FLAT OR NON-FLAT, e.g. CELLULAR OR HONEYCOMB, FORM
    • B32B7/00—Layered products characterised by the relation between layers; Layered products characterised by the relative orientation of features between layers, or by the relative values of a measurable parameter between layers, i.e. products comprising layers having different physical, chemical or physicochemical properties; Layered products characterised by the interconnection of layers
    • B32B7/04—Interconnection of layers
    • B32B7/12—Interconnection of layers using interposed adhesives or interposed materials with bonding properties
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D81/00—Containers, packaging elements, or packages, for contents presenting particular transport or storage problems, or adapted to be used for non-packaging purposes after removal of contents
    • B65D81/24—Adaptations for preventing deterioration or decay of contents; Applications to the container or packaging material of food preservatives, fungicides, pesticides or animal repellants
    • B65D81/26—Adaptations for preventing deterioration or decay of contents; Applications to the container or packaging material of food preservatives, fungicides, pesticides or animal repellants with provision for draining away, or absorbing, or removing by ventilation, fluids, e.g. exuded by contents; Applications of corrosion inhibitors or desiccators
    • B65D81/266—Adaptations for preventing deterioration or decay of contents; Applications to the container or packaging material of food preservatives, fungicides, pesticides or animal repellants with provision for draining away, or absorbing, or removing by ventilation, fluids, e.g. exuded by contents; Applications of corrosion inhibitors or desiccators for absorbing gases, e.g. oxygen absorbers or desiccants
    • B65D81/268—Adaptations for preventing deterioration or decay of contents; Applications to the container or packaging material of food preservatives, fungicides, pesticides or animal repellants with provision for draining away, or absorbing, or removing by ventilation, fluids, e.g. exuded by contents; Applications of corrosion inhibitors or desiccators for absorbing gases, e.g. oxygen absorbers or desiccants the absorber being enclosed in a small pack, e.g. bag, included in the package
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/05—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes for collecting, storing or administering blood, plasma or medical fluids ; Infusion or perfusion containers
    • A61J1/10—Bag-type containers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/14—Details; Accessories therefor
    • A61J1/20—Arrangements for transferring or mixing fluids, e.g. from vial to syringe
    • A61J1/2003—Accessories used in combination with means for transfer or mixing of fluids, e.g. for activating fluid flow, separating fluids, filtering fluid or venting
    • A61J1/202—Separating means
    • A61J1/2024—Separating means having peelable seals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2207/00—Methods of manufacture, assembly or production
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B32—LAYERED PRODUCTS
    • B32B—LAYERED PRODUCTS, i.e. PRODUCTS BUILT-UP OF STRATA OF FLAT OR NON-FLAT, e.g. CELLULAR OR HONEYCOMB, FORM
    • B32B2307/00—Properties of the layers or laminate
    • B32B2307/40—Properties of the layers or laminate having particular optical properties
    • B32B2307/412—Transparent
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B32—LAYERED PRODUCTS
    • B32B—LAYERED PRODUCTS, i.e. PRODUCTS BUILT-UP OF STRATA OF FLAT OR NON-FLAT, e.g. CELLULAR OR HONEYCOMB, FORM
    • B32B2307/00—Properties of the layers or laminate
    • B32B2307/70—Other properties
    • B32B2307/724—Permeability to gases, adsorption
    • B32B2307/7242—Non-permeable
    • B32B2307/7244—Oxygen barrier
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B32—LAYERED PRODUCTS
    • B32B—LAYERED PRODUCTS, i.e. PRODUCTS BUILT-UP OF STRATA OF FLAT OR NON-FLAT, e.g. CELLULAR OR HONEYCOMB, FORM
    • B32B2323/00—Polyalkenes
    • B32B2323/04—Polyethylene
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B32—LAYERED PRODUCTS
    • B32B—LAYERED PRODUCTS, i.e. PRODUCTS BUILT-UP OF STRATA OF FLAT OR NON-FLAT, e.g. CELLULAR OR HONEYCOMB, FORM
    • B32B2323/00—Polyalkenes
    • B32B2323/10—Polypropylene
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B32—LAYERED PRODUCTS
    • B32B—LAYERED PRODUCTS, i.e. PRODUCTS BUILT-UP OF STRATA OF FLAT OR NON-FLAT, e.g. CELLULAR OR HONEYCOMB, FORM
    • B32B2367/00—Polyesters, e.g. PET, i.e. polyethylene terephthalate
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B32—LAYERED PRODUCTS
    • B32B—LAYERED PRODUCTS, i.e. PRODUCTS BUILT-UP OF STRATA OF FLAT OR NON-FLAT, e.g. CELLULAR OR HONEYCOMB, FORM
    • B32B2439/00—Containers; Receptacles

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
  • Packages (AREA)
  • Laminated Bodies (AREA)
  • Wrappers (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Package Specialized In Special Use (AREA)
  • Bag Frames (AREA)
  • Treatments Of Macromolecular Shaped Articles (AREA)
  • Tubes (AREA)

Abstract

Flexibilný, priehľadný kontajner na uskladnenie na kyslík citlivých, parenterálne aplikovateľných činidiel pozostáva z vnútorného, primárneho kontajnera (30) uzatvoreného vo vonkajšom obale (10) nepriepustnom pre kyslík s absorbérom kyslíka (20), pričom vnútorný primárny kontajner (30) je vyrobený z flexibilného, polymérneho materiálu obsahujúceho polypropylén kompatibilný s lipofilnými činidlami, schopného vytvoriť ako trvalé, tak aj odnímateľné tesnenia. Obal (10) je vyrobený z flexibilného, viacvrstvového polymérového materiálu, ktorý je nepriepustný pre vodu, a obsahuje: prvú vonkajšiu pre vodu nepriepustnú polymérnu fóliu so schopnosťou vytvoriť bariéru proti prieniku kyslíka, spojenú s druhou, vnútornou polymérnou fóliou s doplnkovou schopnosťou vytvoriť bariéru proti kyslíku. Je opísaný aj spôsob výroby tohto kontajnera.ŕ

Description

Predložený vynález sa týka ohybných priehľadných kontajnerov (zásobníkov) na zlepšené uskladnenie na kyslík citlivých parenterálne aplikovateľných činidiel a spôsobu výroby tohto kontajnera. Tieto kontajnery majú schopnosť vydržať niekoľko druhov konečnej sterilizácie uskutočňovaných po ich naplnení medicínskymi tekutinami a uzatvorení, v podstate bez straty ich bariérovej kapacity alebo inej dôležitej vlastnosti. Tieto kontajnery obsahujú vonkajší vzduchotesne uzatvorený obal a vnútorný kontajner naplnený jedným alebo niekoľkými medicínskymi činidlami, ktoré majú vysokú kompatibilitu vo vzťahu k uskladňovaným lipofilnýin činidlám.
Doterajší stav techniky
Tradične sa tekutiny určené na parenterálne podanie do krvného riečišťa pacientov uskladňujú v sklenených kontajneroch. V tejto oblasti sa však venovalo veľa technického úsilia, aby sa našli vhodné alternatívne polyméme materiály, ktoré by boli menej náročne na zdroje, lacnejšie a vhodnejšie z hľadiska manipulácie ako sklo.
Ako je uvedené napríklad vo zverejnenej medzinárodnej patentovej prihláške WO 94/19186 (Pharmacia AB a Wipak Vihury Oy), predtým ako sa získa polymérny materiál s vyhovujúcimi vlastnosťami z hľadiska uskladnenia parenterálne injekčné aplikovateľných tekutín, musí sa vyriešiť značné množstvo technických problémov. Tento materiál a kontajner z neho vyrobený by malí byť schopné vydržať rôzne sterilizačné techniky bez toho, aby stratili dôležité vlastnosti, ako je napríklad vytvorenie bariéry proti pôsobeniu kyslíka a bariéry proti vlhkosti z okolia. Tieto kontajnery by mali byť kompatibilné s tekutinami, ktoré sa v nich uskladňujú, a to aj po dlhodobom uskladnení, aj keď tekutiny obsahujú lipofilné zložky, ktoré môžu viesť k migrácii a rozpúšťaniu nežiaducich zlúčenín z polymérneho matrixu. Navyše, tieto materiály musia byť schopné vzájomného spojenia zvarením, musí byť možnosť ich potláčať a musia si udržiavať svoju flexibilitu a iné mechanické vlastnosti, rovnako ako aj svoj estetický vzhľad (napríklad priehľadnosť), po uskutočnení sterilizačného procesu. Dôležitá je tiež požiadavka, aby sterilizáciu takéhoto kontajnera bolo možné uskutočniť ako konečný krok, až po naplnení a zostavení kontajnera, aby sa tým zabezpečila najvyššia možná bezpečnosť pre pacientov. V tejto oblasti sa zistilo, že ani vysoko dokonalé viacvrstvové fólie, vyrobené podľa uvedeného dokumentu WO 94/19186 nie sú úplne schopné splniť veľmi prísne požiadavky, pokiaľ ide o kyslíkovú bariéru v prípadoch, kedy sa požaduje uskladnenie takých citlivých tekutín, akými sú emulzie lipidov obsahujúce polynenasýtené mastné kyseliny, v priebehu dlhých časových intervalov, ako napríklad počas niekoľkých mesiacov, pri laboratórnej teplote po autoklávovaní vo forme jedného balenia.
Doteraz sa považovalo za nemožné dosiahnuť všetky uvedené požadované vlastnosti kombinované v jednom materiáli, ktorý by bol súčasne lacný, bol by vhodný na konštruovanie kontajnerov podobných typov a taktiež by spĺňal požiadavky z hľadiska životného prostredia a umožňoval výrobcovi recykláciu. Napríklad v americkom patente US 5,176,634, prihlasovateľ McGaw Inc., sa opisuje flexibilný kontajner, ktorý má tri komory oddelené pomocou krehkých uzáverov, v ktorých sú riedidlá a liečivá uložené oddelene až do okamihu, kedy sa tieto uzávery pretrhnú a obsahy sa navzájom premiešajú a výsledný produkt sa podá pacientovi. V prípade, že je potrebné vytvoriť ochrannú bariéru medzi uskladneným produktom a okolitým kyslíkom, potom tento patent odporúča začleniť hliníkovú fóliu ako súčasť viacvrstvového polymérneho materiálu kontajnera. Takáto zmes kovu a polymérov v jednom obale by však nemusela byť želateľná z hľadiska životného prostredia, keďže zber a recyklácia takéhoto materiálu by boli zložité. Okrem toho sa v tomto americkom patente US 5,176,634 neopisujú kontajnery, ktoré by sa mohli sterilizovať parou po ich zostavení a naplnení, čo je podmienkou pre kontajnerové systémy, pri ktorých sa uvažuje, že by pri dlhodobom uskladnení parenterálnych výživ nahradili sklenené fľaše. Kontajner opísaný v americkom patente US 5,176,634 je pochopiteľne menej vhodný na oddelené uskladnenie dvoch alebo viacerých parou sterilizovaných parenterálnych výživ.
Americký patent US 4,997,083 prihlasovateľ Vifor S. A. opisuje flexibilné trojkomorové vrecko na oddelené uskladnenie lipidov, aminokyselín a sacharidov, ktoré sa majú zmiešať vnútri vrecka a použiť parenterálne. Používateľ zvonku otvorí prelievacie priechody medzi komorami, čím dochádza k zmiešaniu zložiek. Nevýhodou tohto typu kontajnera je to, že premiešavame bude relatívne pomalé a komplikované, predovšetkým ak sú všetky komory naplnené do vysokého stupňa a tekutina musí byť zatlačená naspäť a pretlačená cez priechody, aby bol proces zmiešavania ukončený. Ak je v nižšej zmiešavacej komore dostatok miesta na to, aby pojala objem všetkých troch častí počas zmiešavania, potom táto nižšia komora musí mať pri plnení dostatočne veľký horný priestor, čo je nevýhodné z hľadiska času sterilizácie a uskladnenia produktov a vedie to taktiež k malej využiteľnosti polymérneho obalového materiálu. Navyše polyméme materiály doporučené na vytvorenie vrecka v tomto americkom patente US 4,997,083, nedostatočne chránia výživné látky pred oxidačnou degradáciou pri dlhodobom uskladnení.
Medzinárodná zverejnená prihláška vynálezu WO 95/26117, prihlasovateľ Fresenius AG, opisuje vhodnejší typ viackomorového vrecka, v ktorom sú priehradky medzi komorami vytvorené s použitím slabého zvaru, ktorý je možné porušiť a tak okamžite vytvoriť veľkú zmiešavaciu prierezovú plochu bez rizika vytrhnutia častí rozbiteľných členov. Aj keď je toto vrecko vyrobené zo špeciálne navrhnutej viacvrstvovej fólie, ktorá má uzatváraciu vrstvu schopnú vytvoriť rôzne typy zvarov pri rôznych teplotách, nie je schopná vytvoriť spoľahlivú kyslíkovú bariéru na ochranu vysoko citlivého obsahu počas dlhodobého uskladnenia po autoklávovaní. Tiež jeho konštrukcia, ktorá má náplňové rúrky permanentne pritavené ku komorám, vytvára tiež riziko presakovania a môže spôsobiť problémy v prípadoch, kedy sa požaduje ďalší vzduchotesný uzáver. Tento kontajner sa teda na zabezpečenie oddeleného uskladnenia emulzie lipidov, glycidov a roztokov aminokyselín javí byť menej vhodný ako trojkomorový kontajner. Navyše, v príkladoch uvedená inkorporácia parafínového oleja do viacvrstvového materiálu je len ťažko kompatibilná s prípadmi uchovávania emulzie lipidov, pretože tu existuje riziko migrácie.
Britský patent GB 2 134 067, prihlasovateľ C. R. Bard Inc., taktiež opisuje flexibilný trojkomorový zásobník, ktorý má roztrhnuteľné uzávery medzi komorami, čo umožňuje zmiešanie jeho obsahu pred podávaním. Ale z dôvodu materiálu, tento zásobník nebude vhodný na parenterálne medicínske produkty, napríklad pre infuznu výživu.
V americkom patente US 4,872,553, prihlasovateľ Matéria! Technology Engineering, je opísaný jednokomorový kontajner vyrobený z polymérov, vhodný na usklad
SK 284443 Β6 nenie aminokyselinových roztokov určených na parenterálnu výživu, zatiaľ čo americký patent US 4,998,400, od rovnakej spoločnosti, opisuje spôsob výroby takéhoto kontajnera. Je opísané, ako naplniť a uzatvoriť vnútorný primárny kontajner v inertnej atmosfére, ktorý sa potom uzatvorí vo vonkajšom obale spolu s deoxidérom a následne sa autoklávuje. Tento vnútorný kontajner pozostáva z lineárneho polyetylénu s nízkou hustotou, zatiaľ čo vonkajší obal pozostáva z trojvrstvovej laminovanej fólie, vytvarovanej z vonkajšej nylonovej vrstvy, strednej vrstvy z kopolyméru etylénu a vinylalkoholu a z vnútornej polypropylénovej vrstvy. Ale tento materiál nie je možné sterilizovať parou pri teplote 121 °C, ako sa požaduje európskym liekopisom, tak aby si udržal požadovanú kvalitu. Ale ani tento kontajner nie je celkom spoľahlivý ani z hľadiska zabezpečenia izolácie proti atmosférickému kyslíku po autoklávovaní a počas dlhodobého uskladnenia, citlivejších tekutín, do 12 a viac mesiacov, ako napríklad emulzií lipidov na báze triglycerolových olejov bohatých na polynenasýtené mastné kyseliny a určitých aminokyselín. V americkom patente US 4,998,400 sa uvádza, že je tu riziko straty dôležitých vlastností vonkajšieho obalu pri sterilizovaní parou. V jednom uskutočnení sa odporúča, aby sa autoklávoval len vnútorný kontajner. Tento vnútorný kontajner sa potom ochladí v inertnej atmosfére a nakoniec sa uzatvorí do obalu neprepúšťajúceho kyslík. Takýto postup nie je úplne uspokojujúci, keďže z racionálnych dôvodov sa požaduje, aby sa sterilizačný krok uskutočňoval po konečnom naplnení a uzatvorení kontajnera. Podľa iného uskutočnenia sa odporúča, aby sa autoklávoval naplnený a uzatvorený kontajner. Ale v takomto prípade sa na udržanie kyslíkovej bariéry po autoklávovaní musí začleniť dodatočný proces sušenia, aby sa odstránila absorbovaná vlhkosť z vonkajšieho obalu.
Európska patentová prihláška EP 0 639 364, prihlasovateľ Otsuka Pharm. Factory Inc., opisuje ďalší flexibilný viackomorový vak na uskladnenie činidiel citlivých proti kyslíku. Tento vak je výhodne použiteľný na uskladnenie degradovateľných liekov vo forme prášku, ktorý sa riedi v oddelených komorách. Rozdeľovacie priehradky, ktoré oddeľujú jednotlivé komory tohto vaku, sú vytvorené najmenej z jednej slabo tesniacej časti, ktorá sa ľahko otvorí stlačením komory, pričom vznikne zvýšený vnútorný tlak. Komora naplnená práškom citlivým na kyslík je prekrytá obalom vytvárajúcim kyslíkovú bariéru, ktorý je v regulovanej atmosfére uzatvorený pomocou zvarov. Nevýhodou týchto vakov, ktoré sú ilustračnými príkladmi uvedenej prihlášky je, že nemôžu vydržať autoklávovanie po ich konečnom zostavení.
Okrem toho existujú riešenia, napríklad v americkom patente US 5,378,428, ktoré opisujú uskladnenie výrobkov v komorách vytvárajúcich plynovú bariéru pred pôsobením kyslíka alebo vlhkosti. V týchto riešeniach ale nejde o uskladnenie parenterálnych živín, ktoré by vydržali autoklávovanie po svojim konečnom zostavení. Okrem toho sa používajú kovové materiály, resp. kompozitné fólie, čo je pre uskladnenie úplne neprípustné. Absorbér pre kyslík je pritom zabalený do materiálu, ktorý je permeabilný pre plyn.
Z uvedeného je zrejmé, že konštrukcia flexibilného viackomorového kontajnera uvažovaného ako náhrada sklenených fliaš pri uskladňovaní parenterálnych výživ, ako napríklad emulzií lipidov, je vysoko komplexným vývojovým procesom. Veľká pozornosť sa musí venovať schopnosti materiálov podrobiť sa autoklávovovaniu pri zachovaní ich vlastností a ich schopnosti poskytnúť bariéru proti pôsobeniu atmosférického kyslíka a vodnej pary, pričom zároveň musí byť jednoduché vyrobiť takýto funkčný viackomorový kontajner, napríklad bežnou technológiou zvárania, a treba tiež splniť požiadavky opätovného plnenia a recyklovania v jednom, jednoducho uskutočňovanom procese. Pri tých častiach kontajnera, ktoré sú v kontakte s uskladnenými, často lipofilnými látkami, sa požaduje, aby potencionálne nebezpečné činidlá nemohli migrovať do parenterálneho produktu. Takže do úvahy nemôžu prichádzať polyméry, ktoré sa bežne používajú v medicínskych obaloch, ako napríklad polyvinylchlorid (PVC) a iné polyméry obsahujúce migrujúce plastifikátory. Vzhľadom na to, že tieto polyméme materiály viac prepúšťajú kyslík než sklenené fľaše, sú tieto materiály nevhodné na dlhodobé uskladnenie hlavne citlivých tekutín. Navyše, tieto materiály musia mať esteticky atraktívny vzhľad a byť priehľadné a tieto vlastnosti sa nesmú zhoršiť ani po sterilizácii a počas uskladnenia. Okrem toho, tieto materiály musia umožňovať vytlačenie inštrukcií a plniacich hladín, bez toho, aby dochádzalo k migrácii tlačiarenskej farby. Dôležité je tiež, aby si materiál po sterilizácii udržal mechanické vlastnosti, ako napríklad flexibilitu a pevnosť, bez ohľadu na to, či ide o sterilizáciu parou alebo ožiarením. Okrem týchto dôležitých vlastností materiálu, kontajner musí byť vhodný na manipuláciu pri miešaní uskladnených produktov a musí tiež poskytovať vysoký stupeň bezpečnosti pre pacientov, tak v prípadoch výroby kontajnera, ako aj pri jeho používaní pacientom buď v domácom prostredí, alebo v nemocnici.
Podstata vynálezu
Predmetom predloženého vynálezu je vytvoriť flexibilný kontajner vyrobený v podstate z polymérneho materiálu so zlepšenou bariérou proti vzdušnému kyslíku a vlhkosti, ktorý je tiež schopný vydržať sterilizáciu parou pri vysokom tlaku (autoklávovanie) alebo sterilizáciu ožiarením, v podstate bez straty tejto bariérovej schopnosti alebo iných dôležitých vlastností, vrátane flexibility alebo priehľadnosti, tak, aby sa v tomto kontajneri mohli dlhodobo uchovávať aj činidlá, ktoré sú vysoko citlivé na kyslík, pri zachovaní ich integrity tohto kontajnera.
Predmetom predloženého vynálezu je tiež poskytnúť flexibilný kontajner na oddelené dlhodobé uskladnenie takých činidiel, ktoré rýchlo podliehajú skaze, keď sú uskladnené spoločne v ich konečnej parenterálne podávanej forme, a vybavenie tohto kontajnera prostriedkami na aseptické miešanie takýchto činidiel vnútri kontajnera na tekutinu, určenú na injekcie.
Ďalším špecifickým predmetom uvedeného vynálezu jc poskytnúť takýto kontajner na oddelené uskladnenie parenterálnych výživových zložiek, t. j. emulzie lipidov, roztoku glycidov a aminokyselinového roztoku, ktoré sa tesne pred parenterálnym podaním spoja na homogénnu tekutú výživovú zmes.
Ďalším predmetom predloženého vynálezu je predĺženie možného času uskladnenia citlivých tekutín určených na finálnu parenterálnu výživu, tak v chladnom prostredí ako aj pri teplote miestnosti a tým prekonania problémov spojených s krátkym časom životnosti týchto produktov.
Ešte ďalším predmetom vynálezu je poskytnúť kontajner so schopnosťou oddeleného uskladnenia niekoľkých zložiek naplnených do ľahko vyrobiteľného vnútorného kontajnera, ktorý má minimalizovaný počet potencionálne presakujúcich miest.
Ďalším predmetom predloženého vynálezu je poskytnúť také kontajnery, ktoré sú bezpečné a vhodné na manipuláciu a pri ktorých je minimalizované riziko chybného zaobchádzania a kontaminácie počas všetkých krokov, ne
SK 284443 Β6 vyhnutných na to, aby sa získala parenterálne aplikovateľná tekutina s vopred určenou kvalitou.
Ešte ďalším predmetom predloženého vynálezu je poskytnúť také kontajnery, ktoré sú lacné a šetrné k životnému prostrediu tým, že z veľkej časti sú vyrobené z takých polymémych materiálov, ktoré sa môžu plniť a recyklovať bez toho, aby sa rôzne časti tohto kontajnera museli rozoberať.
Predmetom predloženého vynálezu je tiež poskytnúť spôsob výroby takýchto naplnených kontajnerov, ktoré sú sterilizované v poslednom štádiu po ich zostavení a naplnení, pričom proces napĺňania sa uskutočňuje spôsobom, ktorý vylučuje potencionálne presakovanie plniacich priechodov.
Vynález sa týka flexibilného priehľadného kontajnera na zlepšené uskladnenie na kyslík citlivých parenterálne aplikovateľných činidiel, pričom pozostáva z vnútorného primárneho kontajnera uzatvoreného vo vonkajšom obale, neprepúšťajúcom kyslík s absorbérom kyslíka, ktorého podstata spočíva v tom, že (i) vnútorný kontajner je vyrobený z flexibilného polymémeho materiálu obsahujúceho polypropylén kompatibilný s lipofilnými činidlami, schopného vytvoriť tak trvalé ako aj odnímateľné tesnenie, (ii) obal je vyrobený z flexibilného viacvrstvového polymémeho materiálu neprepúšťajúceho vodu, ktorý obsahuje (a) prvú vonkajšiu, neprepúšťajúcu polymérmi fóliu, so schopnosťou vytvoriť bariéru proti kyslíku, spojenú s (b) druhou, vnútornou polymémou fóliou, s doplnkovou schopnosťou vytvoriť bariéru proti kyslíku.
Vnútorný primárny kontajner je výhodne rozdelený na najmenej dve komory najmenej jedným nepriepustným snímateľným tesnením, ktoré je možné zvonku porušiť rukou. Tento vnútorný primárny kontajner je výhodne vyrobený z ohybnej fólie, v ktorej prvá oblasť tohto vnútorného primárneho kontajnera, konštruovaná ako jeho vonkajšok, má vyššiu teplotou topenia ako druhá oblasť, tohto vnútorného primárneho kontajnera, konštruovanú ako jej vnútorné tesnenie. Vnútorná oblasť s nižšou teplotou topenia výhodne vytvára, keď je podrobená rôznym podmienkam zvárania, tak trvalé ako aj snímateľné tesnenia.
Tento vnútorný primárny kontajner je vo výhodnom uskutočnení vyrobený z fólie, pozostávajúcej z aspoň dvoch vrstiev, pričom aspoň vnútorná tesniaca vrstva obsahuje polypropylén a vytvára tak trvalé ako aj snímateľné tesnenia, pri vystavení zváraniu buď pri vyššej, alebo pri nižšej teplote. Týmto polypropylénom je výhodne kopolymér s etylénom alebo je zmiešaný s polyetylénom.
Fólia má výhodne vrstvu obsahujúcu termoplastický elastomér. Taktiež je vhodné, ak fólia má vonkajšiu vrstvu, ktorá má vyššiu teplotu topenia ako vnútorná tesniaca vrstva. Vonkajšiu vrstvu je tiež možné vo výhodnom uskutočnení podrobiť tlačiarenskému procesu. Vonkajšia vrstva výhodne obsahuje polyester alebo kopolyester.
Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia kontajnera podľa vynálezu je vnútorný primárny kontajner vyrobený z viacvrstvovej fólie, ktorá obsahuje:
(a) vonkajšiu vrstvu obsahujúcu kopolyester;
(b) vnútornú tesniacu vrstvu obsahujúcu polypropylén, kopolymér propylénu a etylénu alebo zmes polypropylénu alebo polyetylénu a
c) strednú vrstvu obsahujúcu termoplastický elastomér.
Uvedená tesniaca vrstva ďalej obsahuje vo výhodnom uskutočnení termoplastický elastomér, pričom týmto ter moplastickým elastomérom je výhodne napríklad styrénetylén/butadién-styrénový blokový kopolymér.
Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia kontajnera podľa vynálezu, ohybná fólia pozostáva v podstate z najmenej jedného materiálu zvoleného zo skupiny zahrnujúcej polypropylén, propylén-etylénové kopolyméry a zmesi polypropylénu a polyetylénu.
Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia kontajnera podľa vynálezu je uzatvárací obal vyrobený z ohybného viacvrstvového priehľadného materiálu, ktorý po sterilizácii parou pri teplote 121 °C poskytuje kyslíkovú bariéru s prienikom kyslíka menším ako 30 cm3/m2 pri lOOk Pa za deň, merané pri špecifickej teplote 25 °C a 60 % relatívnej vlhkosti.
Tento obal vytvárajúci viacvrstvový materiál výhodne pozostáva z prvej vonkajšej, vodu neprepúšťajúcej fólie, obsahujúcej polymérmi vrstvu potiahnutú oxidom kovu, pripojenú k druhej, vnútornej fólii, obsahujúcej polymému vrstvu, ktorá vytvára bariéru proti kyslíku.
V prípade tohto riešenia kontajnera podľa vynálezu, vonkajšia fólia obsahuje polyetyléntereftalátovú (PET) vrstvu potiahnutú oxidom kovu, pričom vonkajšia a vnútorná fólia sú výhodne spojené adhéznym lepením. Vrstva druhej vnútornej fólie, ktorá vytvára bariéru proti kyslíku, obsahuje výhodne polyetylénvinylalkohol (EVOH). Rovnako je výhodné v prípade tohto riešenia, ak druhá vnútorná fólia obsahuje aspoň jednu vrstvu obsahujúcu polypropylén. Taktiež je výhodné, ak prvá vonkajšia fólia obsahuje druhú vrstvu z polyetyléntereftalátu. Podľa ďalšieho výhodného riešenia táto prvá vonkajšia fólia má prvú vonkajšiu vrstvu z polyetyléntereftalátu, ktorá je potiahnutá z jednej strany oxidom kovu viazaným na druhú polyetyléntereňalátovú vrstvu. Okrem toho je rovnako výhodné riešenie, keď je táto prvá vonkajšia polyetyléntereftalátová vrstva potiahnutá oxidom kovu z obidvoch strán. Uvedený oxid kovu je výhodne zvolený z oxidov kremíka, oxidov hliníka a oxidov titánu.
Podľa vynálezu je ďalej výhodný kontajner, pri ktorom materiál vytvárajúci obal pozostáva z fólie, ktorá má štruktúru PET/oxid kovu/lepidlo/PET a je adhézne pripojená na fóliu so štruktúrou polypropylén/spájacia vrstva'EVOH/spájacia vrstva/polypropylén.
Rovnako je podľa vynálezu výhodný kontajner, ktorý má aspoň tri komory, pričom obsahuje vrchnú komoru, aspoň jednu strednú komoru a spodnú komoru, ktorá je vybavená vstupným systémom na dávkovanie zmesi tekutých produktov vyrobených z v ich uskladnených činidiel a na zavádzanie doplnkového činidla.
Táto vrchná komora je skonštruovaná tak, aby bola naplnená činidlom s najväčším objemom. Vnútorný kontajner má výhodne tri komory, z ktorých každá je skonštruovaná pre kvapalnú parenterálnu výživu, pričom spodná komora obsahuje buď emulziu lipidov alebo roztok aminokyselín. Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia, vnútorný primárny kontajner má tri paralelné komory, z ktorých vrchná komora je naplnená vodným roztokom obsahujúcim glycidy, stredná komora emulziou lipidov a spodná komora vodným roztokom obsahujúcim aminokyseliny.
Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia má vnútorný kontajner tri paralelné komory, z ktorých vrchná komora je naplnená vodným roztokom obsahujúcim glycidy, stredná komora vodným roztokom obsahujúcim aminokyseliny a spodná komora emulziou lipidov. Roztok glycidov výhodne obsahuje glukózu a roztok aminokyselín zahŕňa základné aminokyseliny.
Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia kontajnera podľa vynálezu, snímateľné uzatváracie švy, rozdeľujúce
SK 284443 Β6 komory, sú vybavene porušiteľnými oblasťami so zníženou pevnosťou. Táto porušiteľná oblasť výhodne obsahuje bod, v ktorom sa dva priame švy stretávajú pod uhlom v rozpätí od 110 0 do 160 Rovnako je výhodné, ak porušiteľná oblasť obsahuje aspoň jednu zakrivenú časť švu. Okrem toho je výhodné, ak slabý šev je v porušiteľnej oblasti priamy. Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia kontajner obsahuje aspoň dva paralelné snímateľné tesniace švy (50, 50').
Do rozsahu predmetného vynálezu patrí tiež postup výroby kontajnera podľa vynálezu, ktorého podstata spočíva v tom, že
a) zavedenia flexibilného polymémeho viacvrstvového materiálu a vytvorenia uzatvoreného primárneho vnútorného kontajnera v tvare vrecka spoločným zvarením ich tesniacich vrstiev obsahujúcich polypropylén a prípadne vytvorenia aspoň dvoch komôr, vytvorením aspoň jedného rozdeľujúceho snímateľného tesniaceho švu;
b) vybavenia strany vnútorného primárneho kontajnera aspoň jedným dočasným otvorom;
c) naplnenia vnútorného primárneho kontajnera aspoň jednou tekutinou na parenterálne podanie, cez uvedený dočasný otvor;
d) uzatvorenia tohto dočasného otvoru na strane vnútorného primárneho kontajnera zvarením trvalých švov;
e) uzatvorenia naplneného a uzatvoreného vnútorného kontajnera do obalu vytvárajúceho bariéru proti prieniku kyslíka spolu s absorbérom kyslíka; a
f) uzatvorenia obalu zvarením a napokon sterilizáciou flexibilného priehľadného kontajnera.
Kontajner podľa predloženého vynálezu je určený na zlepšené uskladňovanie parenterálne aplikovateľných činidiel citlivých na kyslík, pričom vo všeobecnosti pozostáva z vnútorného primárneho kontajnera uzatvoreného v podstate kyslík neprepúšťajúcom vonkajšom obale s absorbérom kyslíka, ktorý je schopný po uzatvorení vonkajšieho obalu pohltiť v podstate všetok zvyšný kyslík, a počas dostatočne dlhého času aj kyslík, ktorý penetruje cez uvedený obal. Tak vnútorný kontajner, ako aj uzatvárajúci vonkajší obal sú vyrobené z ohybných a priehľadných polymémych materiálov. Tento vnútorný kontajner je vyrobený z polypropylénu obsahujúceho flexibilný polymérny materiál kompatibilný s lipofilnými činidlami, ktorý je schopný vytvárať tak trvalý, ako aj odlúpením odstrániteľný uzáver. Obal je vyrobený z ohybného viacvrstvového polymémeho materiálu, v podstate neprepúšťajúceho vodu, zahrnujúceho prvú vonkajšiu, vodu v podstate neprúúšťajúcu polymérmi fóliu so schopnosťou vytvárať kyslíkovú bariéru, spojenú s druhou vnútornou polymémou fóliou, s doplnkovou schopnosťou vytvoriť kyslíkovú bariéru.
Dôležitým znakom zostaveného kontajnera je, že si v podstate zachováva svoje schopnosti vytvárania bariéry proti kyslíku a vlhkosti, ako aj priehľadnosť a flexibilitu, potom ako bol podrobený sterilizácii parou alebo ožiarením.
Vnútorný kontajner môže byť jednokomorový alebo viackomorový, naplnený jedným alebo viacerými parenterálne aplikovateľnými činidlami. Podľa predovšetkým výhodného uskutočnenia predloženého vynálezu je vnútorný primárny kontajner rozdelený na dve alebo viac komôr pomocou jedného alebo viacerých nepriepustných uzáverov, ktoré je možné z vonkajšej strany kontajnera roztrhnúť rukou, keď je potrebné obsah komôr zmiešať na homogénnu tekutinu a podať pacientovi infúziou alebo injekčné. Z tohto dôvodu má vnútorný kontajner vo svojej spodnej časti zabudovaný tekutinový komunikačný kanálik, ktorým sa môže dosiahnuť zmiešanie produktu a cez ktorý sa môžu prídavné činidlá dopĺňať buď do zmiešaného produktu, alebo do činidla uloženého v spodnej komore. Tento kanálik je pripojiteľný k bežným infuznym zariadeniam a iným zariadeniam vhodným na parenterálne podávanie a výhodne je vybavený separátnym otvorom na zavedenie a zhromažďovanie tekutých činidiel. Tak vnútorný kontajner ako aj uzatvárací obal sú vyrobené zo špeciálne vybraných polymémych materiálov, ktoré budú podrobnejšie opísané. Obal je napokon uzatvorený v ochrannej atmosfére a do priestoru medzi uvedeným obalom a vnútorným kontajnerom je umiestnený absorbér kyslíka, čo bude tiež podrobnejšie opísané.
Činidlami, ktoré sú uskladňované v kontajneroch podľa vynálezu sú výhodne tekutiny alebo prášky citlivé na kyslík, ktoré inak počas predĺženého uskladnenia strácajú aktivitu, alebo sa poškodia degradáciou. Príkladom takýchto činidiel sú parenterálne výživy, ako napríklad emulzie lipidov, obsahujúce polynenasýtené mastné kyseliny citlivé na kyslík, aminokyseliny obsahujúce citlivé aminokyseliny, ako napr. cysteín, a mnohé farmaceutické činidlá, ktoré strácajú aktivitu počas uskladnenia v rozpustenej alebo v rozriedenej forme, a teda sa musia uskladniť vo forme pevného prášku (lyofilizované) alebo ako koncentrát, oddelene od rozpúšťadla. Iným príkladom činidiel, ktoré sú výhodné na uskladnenie v kontajneri podľa vynálezu, sú tie, ktoré sa musia uchovávať oddelene počas sterilizácie teplom, ako napríklad roztoky glycidov a roztoky aminokyselín, ktoré môžu spolu vytvárať bezfarebné komplexy.
Viackomorové kontajnery podľa vynálezu sa vyrábajú bežným spôsobom tak, že z flexibilného polymémeho materiálu sa vytvorí uzavretý, vnútorný kontajner v tvare vrecka zvarením jeho utesňovacích vrstiev, ktoré obsahujú polypropylén. Zvarením sa vytvoria minimálne dve nepresakujúce komory, pričom z vonkajšej strany kontajnera je možné rukou narušiť aspoň jeden odstrániteľný šev. Jedna strana kontajnera je vybavená dočasnými otvormi ústiacimi do komôr, ktoré sú plnené tekutinami na parenterálne podanie, pričom tieto dočasné otvory sa znova zatavia zvarením permanentných švov. Naplnený a uzavretý kontajner sa potom uzatvorí za vzniku bariéry proti kyslíku, vytvárajúcej obal spoločne s absorbérom kyslíka, ktorý je uzatvorený zvarením v regulovanej atmosfére. Nakoniec sa takto zostavený kontajner sterilizuje parou alebo ožarovaním.
Nasledujúci podrobný opis ilustruje výhodné uskutočnenia podľa vynálezu a charakteristické príklady kontajnerov a spôsoby ich výroby, pričom sú tu uvedené tiež možné alternatívy. Tento opis príkladných uskutočnení v nijakom prípade neobmedzuje rozsah predmetného vynálezu definovaný v priložených patentových nárokoch.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Na obr. 1 je schematicky zobrazený pohľad na kontajner podľa vynálezu v jednom zo jeho špecifických uskutočnení.
Obr. 2a a obr. 2b schematicky znázorňujú dva príklady oddeliteľných zvarovaných švov podľa predloženého vynálezu.
Ako bolo diskutované skôr, materiál vhodný na vnútorný kontajner musí spĺňať niekoľko dôležitých požiadaviek. Musí byť vyrobený z polymémeho materiálu, ktorý je možné autoklávovať alebo sterilizovať ožarovaním, a ktorý je kompatibilný s uchovávanými produktmi. Musí byť možné permanentne privariť materiál ku vrecku a ďalej k iným polymémym prvkom, ako je napríklad uvedený sedlový plniaci systém, ktorý tiež poskytuje možnosť pri modi
SK 284443 Β6 fikácii podmienok zvarovania, vytvoriť porušiteľný oddeliteľný uzatvárací šev, v porovnaní s vytvorením permanentných švov. Okrem toho, tento materiál musí byť tiež šetrný k životnému prostrediu a schopný recyklovania jednoduchým spôsobom. Materiál by mal počas sterilizácie parou v podstate neprepúšťať vodnú vlhkosť, ale podľa predloženého vynálezu, kedy sa používa vonkajší tesniaci obal v kombinácii s absorbérom kyslíka, nemusí byť vzduchotesný. Toto by mohla byť skôr výhoda, ak materiál umožňuje prenikanie kyslíka, pretože absorbér kyslíka je takto schopný pohltiť v podstate všetok zvyškový kyslík rozpustený v uskladnených tekutinách. Ak je možné úspešne použiť sterilizáciu kontajnera ožiarením, postupom podľa medzinárodnej prihlášky vynálezu PCT/SE95/00684, musí byť odstránený tiež reziduálny kyslík rozpustený v polymémej matrici materiálu vnútorného kontajnera. Materiál musí mať vhodný estetický vzhľad a byť čisto priehľadný a nesmie mať tendenciu odfarbovať sa alebo matnieť po sterilizácii. Nakoniec, tento materiál si musí udržiavať svoju flexibilitu a nesmie sa stať lámavým alebo krehkým po sterilizácii a uskladnení rozličných činidiel.
Polymémymi materiálmi na vnútorný kontajner, ktoré majú všetky uvedené vlastnosti, sú výhodne flexibilné fólie, ktoré majú oblasti s vysokou teplotou topenia, určené na vonkajšie použitie a oblasti s nižšou teplotou topenia, určené ako jeho uzatvárací vnútrajšok, ktorý môže byť uzatvorený pomocou bežných nástrojov zvárania s použitím permanentných alebo oddeliteľných uzatváracích švov. Rozumie sa, že vnútorná oblasť je určená ako povrchová vo vzťahu k uchovávanému činidlu alebo činidlám, pričom môže vytvárať tak permanentné švy ako aj rôzne oddeliteľné švy, keď je tento materiál vystavený rôznym zváracím podmienkam alebo operáciám.
Vo výhodnom uskutočnení je táto fólia vyrobená aspoň z dvoch rozdielnych polymémych vrstiev, z ktorých aspoň vnútorná uzatváracia vrstva je na báze polyolefínov, ako je napríklad polyetylén alebo polypropylén rôznej akosti, ktoré sú chemicky inertné k uskladneným tekutinám, autoklávovateľné, zvárateľné a je možné ich recyklovať. Výrazy „polyetylény“ a „polypropylény“ sú myslené tak, že zahŕňajú tak homopolyméry ako aj kopolyméry, ktoré majú tieto uvedené vlastnosti, ak nie je špecifikované inak. Vo výhodnom uskutočnení je uzatvárateľná vrstva na báze polypropylénu, pričom tento výraz zahŕňa jeho kopolyméry s etylénom (kopolymér polypropylu s etylénom) a/alebo ich zmesi s polyetylénom.
Ale keďže mnohé bežné polyolefmy, hlavne polypropylény sú často nedostatočne flexibilné a dosť krehké, je vhodné kombinovať tieto materiály s polymérom, ktorý má elastické vlastnosti. Podľa jedného zo špecifických uskutočnení predloženého vynálezu je teda výhodné použiť kombináciu polypropylénu s ďalším elastomérom, čo zlepšuje flexibilitu a pružnosť týchto materiálov. Tento elastomér môže byť umiestnený ako susedná vrstva fólie alebo môže byť spracovaný s polypropylénom a tvoriť uzatváraciu vrstvu. V prípade viacvrstvových materiálov je výhodné vytvoriť vnútornú, uzatváraciu vrstvu, ktorá obsahuje vysoký podiel polypropylénu, aby sa využila jeho schopnosť byť inertným proti uskladneným tekutinám a umožnila sa výroba kontajnera s použitím rôznych techník zvárania. Podľa vynálezu je maximálne výhodné, ak táto vrstva vytvára nepresakujúci ale kontrolovateľné, otvoriteľný oddeliteľný uzatvárací šev pri vopred určenej teplote a trvalo vysoko konzistentný šev, ktorý je zvariteľný pri rozdielnych podmienkach, ako napríklad pri rôznych teplotách alebo tlakoch zvárania. Je tiež vhodné zaviesť flexibilný polymémy materiál s vysokou teplotou topenia, ktorý pos kytne materiál so zlepšenou stabilitou pri vysokých teplotách, ktoré sa lokálne zvýšia počas zvárania. Ak je takýto materiál obsiahnutý vo viacvrstvovej fólii, mal by byť umiestnený ako vonkajšia uvoľňovacia vrstva, a navyše by malo byť jednoduché naň robiť potlač bez toho, aby dochádzalo k migrácii tlačiarenskej farby. Vhodné materiály môžu byť zvolené z určitých polyesterov a ich kopolymérov (kopolyesterov) a hlavne z cykloalifatických polyesterov.
Výhodným materiálom pre primárny kontajner je materiál vyrobený z viacvrstvovej fólie obsahujúcej:
a) vonkajšiu vrstvu obsahujúcu kopolyester,
b) vnútornú uzatváraciu vrstvu obsahujúcu polypropylén, kopolymér propylénu s etylénom alebo zmes polypropylénu alebo polyetylénu a
c) vnútornú vrstvu obsahujúcu termoplatický elastomér.
V tejto fólii môže uzatváracia vrstva navyše obsahovať termoplastický elastomér, ktorým môže byť styrénetylén/butadién-styrénový blokový kopolymér (SEBS), alebo iný vhodný elastomér, ktorý má vhodné uvedené vlastnosti. Materiálom, ktorý bol overený ako špeciálne vhodný na tento typ vnútorných kontajnerov je Excel44 od spoločnosti McGaw Inc., viacvrstvový polymémy materiál s hrúbkou okolo 200 pm, ktorý je opísaný v európskom patente EP 0 228 819. Exel® má viacvrstvovú štruktúru, ktorá v podstate obsahuje:
a) vnútornú uzatváraciu vrstvu, ktorá je v kontakte s medicínskou tekutinou, a ktorá pozostáva zo zmesi polyetylén/polypropylénového kopolyméru (FÍNA Dypro Z 9450) a Kraton®u G1652 od firmy Shell (styrén-etylén/butadiénstyrénový (SEBS) kopolymér);
b) strednú, inkorporovanú vrstvu len z materiálu Kraton® G1652; a
c) vonkajšiu, uvoľňovaciu vrstvu Ecdel®9965 (alebo 9566 alebo 9967) od firmy Eastman Chemical Co., ktorou je cykloalifatický termoplastický kopolyester (kopoly(ester-éter), kondenzovaný produkt trans-izoméru 1,4-dimetylcyklo-hexándikarboxylátu, cyklohexándimetanolu a polytetrametylcnglykolu s koncovou hydroxyskupinou).
Táto vnútorná uzatváracia vrstva pozostáva zo zmesi 80 % kopolyméru polyetylénu a polypropylénu s 20 % elastomémeho SEBS kopolyméru v kombinácii s malými množstvami prísad antioxidantov a látok zachytávajúcich kyselinu. Kopolymér polyetylénu a polypropylénu vytvára navzájom prestupujúcu matricu so SEBS-kopolymérom, ktorý zabezpečuje pevné uzatvorenie. Táto zmes sa samotná uzatvára v širokom rozsahu teplôt a je schopná vytvoriť oddeliteľný uzáver s rôznou silou, ak sa zvarovanie uskutočňuje v intervale teplôt od približne 85 °C do približne 120 °C. Podľa vynálezu sa zistilo, že zváranie pri teplote od približne 110 °C do 120 °C vytvára oddeliteľný uzáver, ktorý sa dá ľahko porušiť rukou. Toto riešenie tiež poskytuje vhodnú bariéru proti pare a, ako je uvedené v príkladovej časti, vyhovuje tak chemickým ako aj fyzikálnym testom. Stredná vrstva obsahuje len vysoko flexibilný kopolymér Kraton® s malým množstvom antioxidantov. Toto riešenie prispieva k elasticite a rázovej húževnatosti fólie. Vonkajšia vrstva Excel® je flexibilná a potláčateľná, s vysokou teplotou topenia 200 °C a podieľa sa na zlepšení schopnosti zvárania tejto kombinovanej fólie. Keď sa použije Excel® ako materiál na vnútorný kontajner v tvare vrecka, je výhodné, aby sedlový plniaci systém, ktorý musí byť pripojený k uzatváracej vrstve, tiež obsahoval polypropylén a aby výhodne pozostával zo zmesi polypropylénu a Kraton®u, ktorý je privariteľný k vnútornej vrstve fólie Ex cel®u. Vhodnou zmesou je približne 60 % polypropylénu a 40 % Kraton®u. Výhodné použitie sedlového plniaceho systému je opísané vo švédskej prihláške vynálezu 9601540-9, ktorej prihlasovateľom je Pharmacia AB.
Vnútorný kontajner z výhodnej fólie Excel® má vynikajúce vlastnosti, pokiaľ ide o možnosti autoklávovania spolu s bežnými parenterálnymi výživami. Navyše, táto fólia Excel® je prekvapujúco kompatibilná s lipofilnými tekutinami. Aj keď vnútorná vrstva tohto materiálu pozostáva z fyzikálnej zmesi polypropylénu a SEBS polyméru, testy, pri ktorých je táto časť vystavená pôsobeniu čistého sójového oleja (hlavná zložka lipidu komerčnej lipidovej emulzie Intralipid®), neukazujú žiadny dôvod, prečo by sa mala očakávať migrácia toxických činidiel. Tento materiál však relatívne vysoko prepúšťa kyslík, približne 1000 až 1600 cm3/m2 na 100 kPa a deň, merané pri charakteristickej teplote 25 °C a 60 % relatívnej vlhkosti, takže aby tento materiál spĺňal požiadavky na dlhodobé uskladnenie lipidových emulzií a roztokov esenciálnych kyselín, musí byť použitý v kombinácii s vonkajším ochranným a vzduchotesným obalom a absorbérom kyslíka. Aj keď uskutočnenie, podľa ktorého sú vnútorné kontajnery vyrobené z Excelu®, poskytuje vhodné riešenie na účely predloženého vynálezu, je potrebné uvažovať tiež o iných fóliách na báze polyolefínov, ako možnej alternatívy použiteľnej v rámci predloženého vynálezu, ak pravdaže spĺňajú uvedené požiadavky. Preto je dôležité alternatívne riešenie, pri ktorom sú vnútorné kontajnery z flexibilnej priehľadnej fólie s vysokým stupňom kompatibility s lipofilnými tekutinami, vytvorené z jednej alebo z niekoľkých vrstiev skladajúcich sa v podstate len alebo výhradne z jedného alebo z niekoľkých polymérov vybraných zo skupiny zahŕňajúcej polypropylén, kopolyméry propylénu a etylénu alebo zmesi polypropylénu a polyetylénu. Možným použiteľným alternatívnym materiálom je napríklad vrstvená fólia, tvorená napríklad vnútornou uzatváracou vrstvou z kopolyméru propylénu a etylénu zmiešanou s elastomérom, ako napríklad SEBS polymérom pripojeným k vonkajšej vrstve čistého polypropylénu, ktorá je spracovaná korónou, aby bola potláčateľná. Inou možnou alternatívou je taktiež fólia pozostávajúca z vnútornej propylénovej vrstvy obsahujúcej etylén spojenej s polypropylénovou vrstvou, spracovanou korónou, pomocou polypropylénu s modifikovanou plastickosťou, ako napríklad Rexflex® od Rexene alebo Dow, ako aj kombinácie čistých polypropylénových vrstiev, ktoré majú zlepšenú elasticitu a potláčateľnosť, v dôsledku modifikácie v ich molekulárnych konfiguráciách alebo fyzikálnom spracovaní. Napríklad, pri použití katalyzátorov metalocénového typu je možné dosiahnuť vysoký stupeň kontroly stereoregulácie polypropylénových reťazcov, ako je opísané v Macromolecules, 28, 1995, str. 3771-8: WJ Gauthier et al. Toto môže mať značný vplyv na fyzikálne vlastnosti materiálu v tom, že je možné vyrobiť napríklad vysoko flexibilné alebo elastoméme polypropylény, ktoré sa môžu považovať za ďalšie alternatívne materiály Excel®u. Všetky tieto materiály na báze polypropylénu by sa mali považovať za alternatívne varianty materiálov vybraných na vnútorný kontajner, ak spĺňajú uvedené požiadavky.
Ako bolo diskutované v súvislosti s výberom materiálu na vnútorný kontajner, materiál na ochranný obal musí spĺňať mnoho požiadaviek, ak má nahradiť sklenené fľaše. Najdôležitejšie je poskytnúť silnú bariéru proti atmosférickému kyslíku. Povolený prístup kyslíka je výhodne menej ako 30 cm3/m! na 100 kPa a deň, pri meraní pri špecifickej teplote 25 °C a 60 % relatívnej vlhkosti, výhodnejšie menej ako 15 cm3/m2na 100 kPa a deň a najvýhodnejšie 5 cm3/m2 na 100 kPa a deň, pri meraní pri rovnakých podmienkach.
Musí byť možné kontajner sterilizovať parou pri 121 °C počas aspoň 30 minút, a tiež musí byť schopný vydržať sterilizáciu ožiarením, aby sa zlepšili existujúce aseptické baliace techniky. Bežná hliníková fólia by mohla spĺňať takéto požiadavky, ale jej nevýhodou je, že nie je priehľadná, aby bola možná vizuálna kontrola integrity uskladneného materiálu, a napríklad aj kyslíkového indikátora. Navyše, obalový materiál musí byť pevný a flexibilný, mať malý vplyv na životné prostredie a musí obsahovať len také prísady, ktoré majú čo najnižšiu tendenciu poškodzovať alebo inak nepriaznivo ovplyvňovať uskladnený materiál vplyvom migrácie. Kritériá vytvárania kyslíkovej bariéry môže spĺňať tiež polyvinylidénchlorid (PVDC), ale tento materiál neumožňuje sterilizáciu parou a nespĺňa požiadavku prijateľnosti z hľadiska životného prostredia. Ako bolo uvedené v súvislosti s medzinárodnou prihláškou vynálezu WO 94/19186, bol uskutočnený pokus vytvorenia viacvrstvovej fólie na uchovávanie a autoklávovanie parenterálnych činidiel. Táto fólia je určená na to, aby podporovala vlastnosť poly(etylén)vinyl-alkoholovej vrstvy (EVOH) ako bariéry proti prieniku kyslíka pomocou zavedenia proti vode odolnej a vlhkosť absorbujúcej vonkajšej štruktúry na ochranu EVOH vrstvu počas sterilizácie parou. Ale ani táto viacvrstvová fólia nebola schopná udržať kyslíkovú bariéru dostatočne dlho po autoklávovaní. Bolo teda veľmi potrebné vylepšenie tejto fólie pridaním nejakej ochrannej štruktúry k tejto EVOH vrstve, ktorá by nielen neprepúšťala paru, ale podieľala by sa tiež na vytváraní kyslíkovej bariéry.
S prekvapením sa zistilo, že ak sa prvá vonkajšia v podstate vodu neprepúšťajúca fólia polyméru so schopnosťou vytvárať bariéru proti kyslíku spojí s druhou, vnútornou polymémou fóliou s relatívne väčšou schopnosťou vytvárať bariéru proti kyslíku pri teplote 25 °C a 60 % relatívnej vlhkosti, získa sa tak viacvrstvový materiál vhodný na vytvorenie vonkajšieho uzatváracieho obalu na kontajner podľa vynálezu, ktorý môže udržať veľkú bariéru proti kyslíku zodpovedajúcu menej ako 5 ml kyslíka na m2 pri 100 kPa za deň pri normálnej relatívnej vlhkosti, pričom dokonca aj po autoklávovaní bude ešte spĺňať uvedené požiadavky.
Vo výhodnom uskutočnení podľa vynálezu, vonkajšia fólia obsahuje polymérmi vrstvu potiahnutú oxidom kovu, spojenú s druhou, vnútornou fóliou obsahujúcou polymérmi vrstvu, ktorá vytvára kyslíkovú bariéru. Podľa výhodného uskutočnenia, ak vonkajšia fólia obsahuje oxid kovu, ako napríklad oxid kremíka a/alebo oxid hliníka, a/alebo oxid titánu, spolu s aspoň jedným polymémym materiálom, potom vnútorná fólia výhodne obsahuje EVOH vrstvu. Vonkajšia fólia výhodne pozostáva z polyetyléntereftalátu potiahnutého oxidom kovu, zatiaľ čo vnútorná fólia obsahuje aspoň jednu vrstvu obsahujúcu polypropylén. Táto vonkajšia fólia môže obsahovať druhú vrstvu z polyetyléntereftalátu (PET). V takýchto prípadoch je prvá, vonkajšia vrstva z polyetyléntereftalátu (PET) potiahnutá z jednej strany oxidom kovu, ktorý je viazaný k druhej vrstve z polyetyléntereftalátu (PET). Podľa špecifického alternatívneho uskutočnenia sú obidve strany PET vrstvy potiahnuté oxidom kovu. Táto vonkajšia fólia môže vhodne obsahovať polyetyléntereftalátovú (PET) vrstvu potiahnutú oxidom kovu s hrúbkou približne 10 až 30 pm, výhodne približne 25 pm, pričom hrúbka spolu s vnútornou fóliou predstavuje približne 50 až 200 pm, výhodne približne 100 pm, ktorá výhodne obsahuje EVOH vrstvu spojenú bežným spôsobom s ochrannými vrstvami na báze polypropylénu (PP) (vyrobených z polypropylénu, rôznych kopolymérov propylénu a etylénu alebo ich zmesí), za vzniku viacvrstvového mate riálu základnej štruktúry PET-oxid kovu/lepidlo/PP/spájacia vrstva/EVOH/ spájacia vrstva/'PP. Tento materiál bude poskytovať kyslíkovú bariéru vytvorenú EVOH vrstvou s dostatočne chrániacim obalom proti vlhkosti prenikajúcej polypropylénom počas sterilizácie parou a uskladnenia, čo inak následne zhoršuje bariérové schopnosti. Zároveň sklovitá, vonkajšia fólia prispieva k zlepšeniu kyslíkovej bariéry. Tento anorganický sklovitý materiál z oxidu kovu pozostáva z tenkej vrstvy oxidu kovu, ktorej hrúbka je približne 200 až 1200 nm a je umiestnená hladkom polymérnom povrchu pomocou bežných technológií, opísaných napríklad v európskom patente BP 0460796 (E. I. Du Pont De Nemours and Co.), v ktorom sú opísané vhodné fólie PET-sklo. Tento oxid kovu môže byť tiež umiestnený na obidvoch stranách fólie alebo môže byť pridaná ďalšia PET vrstva, takže sa získajú fólie so štruktúrou sklo-PET-sklolepidlo/PP/EVOH/PP alebo PET-sklo/lepidlo/PET/PP/EVOH/PP.
Lepidlo, ktoré spája tieto dve fólie je bežne používaným typom lepidla na adhezívne spájanie viacvrstvových polymérnych štruktúr s vhodne nízkou tendenciou migrovať. Predovšetkým vhodné fólie majú zloženie PET-oxid hlinitý/lepidlo/PET/lepidlo/PP/spojivo/EVOH/spojivo/PP. V nasledujúcej príkladovej časti je demonštrované, že táto štruktúra má vynikajúce vlastnosti na vytvorenie ochranného vonkajšieho obalu v kontajneri na bezpečné uskladnenie parenterálnych výživ.
Absorbérom kyslíka podľa predloženého vynálezu je výhodne železo, ktorého schopnosť pohlcovať kyslík závisí od vody, ako bolo opísané v medzinárodnej prihláške vynálezu PCT/SE95/00684, prihlasovateľa Pharmacia AB. Podľa vynálezu je výhodné, ak železnatý absorbér kyslíka môže tiež pohltiť určité množstvo sírovodíka pochádzajúceho z aminokyselín obsahujúcich síru, ako napríklad z cysteínu, v uskladnenom roztoku obsahujúcom esenciálne aminokyseliny, ako je opísané v nemeckom patente DE 42 33 817. Tento absorbér kyslíka musí byť schopný bez poškodenia vydržať sterilizačnú procedúru, či už je to sterilizácia parou alebo sterilizácia pomocou ožarovania. Tento absorbér kyslíka môže byť v kontajneri prítomný buď ako vrecko, alebo môže byť zakomponovaný ako časť viacvrstvovej fólie. V tejto súvislosti je výhodné použitie absorbéra kyslíka, ktorý obsahuje železnatú zmes zachytávajúcu kyslík, uzatvorenú v jednom alebo v niekoľkých vreckách, alebo ako stopové nosné látky umiestnené blízko k sedlovému plniacemu systému vnútorného naplneného kontajnera počas uzatvárania ochranného vzduchotesného obalu v regulovanej atmosfére. Pre výhodný typ absorbéra kyslíka je preto dôležité, že je tu prítomný zdroj vody, buď v zmesi pohlcujúcej kyslík, alebo kdekoľvek inde v priestore, kde sa má uplatniť jeho aktivita. Pre určité absorbéry kyslíka sa na dosiahnutie maximálnej účinnosti vyžaduje atmosféra s aspoň 80 % relatívnou vlhkosťou, (pri teplote 25 °C) a preto by na zabezpečenie správnej funkcie bola vhodná vysoká vlhkosť v uzavretom priestore medzi vnútorným kontajnerom a obalom, ktorá je zvyčajne okolo 60 % pri kontajneroch podľa predloženého vynálezu. Podľa predloženého vynálezu je výhodný tento typ absorbéra kyslíka, závislý od vlhkosti. Pre každého odborníka v danej oblasti, ktorý by navrhoval konštrukciu kontajnera podľa predloženého vynálezu, bude jednoduché nájsť rôzne absorbéry kyslíka, vhodné na tieto účely. Predpokladaná nevyhnutná kvalita a množstvo sa môže ľahko zistiť na základe vopred určenej kapacity pohlcovať kyslík a na základe daných hodnôt kontajnera, napríklad podľa objemu uskladnenej tekutiny a bariérovej kapacity proti prenikaniu kyslíka pri obopínajúcom obale. Napríklad, ak celková ka pacita absorbéra kyslíka je aspoň 100 ml čistého kyslíka, táto hodnota musí byť vyššia ako množstvo, o ktorom sa predpokladá, že bude penetrovať obalom cez danú plochu počas daného času, ak obal je vyrobený z materiálu, ktorého prepúšťanie kyslíka nepresahuje 5 ml kyslíka na m2 pri 100 kPa za deň pri normálnej relatívnej vlhkosti. Príkladom vhodného absorbéra kyslíka podľa predloženého vynálezu je Agéless® FX 200 PA, od firmy Mitsubishi.
V typickom uskutočnení vynálezu, znázornenom na obrázku 1, má kontajner podľa vynálezu vonkajší, uzatvárací obal 10 a vnútorný, trojkomorový kontajner 30 naplnený tromi rôznymi parenterálnymi tekutinami. V priestore medzi obalom a vnútorným kontajnerom je umiestnený absorbér 20 kyslíka. Do tohto priestoru môže byť tiež voliteľne umiestnený indikátor kyslíka ukazujúci kyslík, ktorý mimovoľne preniká priesakovými štrbinami a indikátor demonštrujúci správnu sterilizáciu a iné podmienky. Tieto indikátory musia byť samozrejme schopné vydržať sterilizačný krok, tak pri sterilizácii parou ako aj ožarovaním a nesmú spôsobovať migráciu toxických alebo potenciálne nebezpečných látok do uskladnených produktov.
Vnútorný kontajner znázornený na obrázku 1 je v tvare vrecka a je vybavený troma paralelnými komorami 31, 32, 33, ktoré môžu mať rovnaký alebo rozdielny objem, v závislosti od požadovaného množstva uskladnených produktov. Tento vnútorný kontajner je zobrazený tak, že je na vrchnej časti vybavený manipulačnou časťou 34, ktorá uľahčuje obvyklé podávame zo zavesenej polohy. Dno kontajnera je vybavené vstupným systémom 35, ktorý môže byť obvykle tvarovaný sedlový plniaci systém, zavarený do materiálu kontajnera počas výroby. Výhodný vstupný systém, ktorý je navrhnutý na ľahšie sterilizovanie, je opísaný v paralelnej, ešte nezverejnenej, švédskej prihláške vynálezu.
Tento vstupný systém má vypúšťací kanálik 36, cez ktorý sa tekutina dostáva k pacientovi, ktorý potrebuje terapiu tekutinami a môže byť pripojený k obvyklým infúznym zariadeniam, ktoré tu však nebudú podrobnejšie diskutované. Cez vstupný kanálik 37 vstupného systému je možné zavádzať ďalšie činidlo do tekutín v kontajneri v ktoromkoľvek požadovanom okamihu. Takýmito činidlami sú zvyčajne podporné liečivá alebo výživné látky, alebo stopové prvky, ktoré sa nemôžu uchovávať spolu s tekutinami v kontajneri.
V tomto usporiadaní sú tri komory 31,32 a 33 naplnené tromi rôznymi výživami na parenterálne podanie v tekutej forme, ktoré sa tesne pred ich podaním musia spolu homogénne zmiešať na formu roztoku celkovej parenterálnej výživy (TPN od total parenteral nutrition). Na umožnenie takéhoto premiešania sú komory rozdelené takými švami, ktoré môže používateľ ľahko porušiť zvonku kontajnera. Dva švy 50, 50' oddeľujúce komory sú typicky vytvorené odlúpiteľnými, uzatváracími zvarmi v kontajneri, ktoré sú vysoko nepriepustné proti presakovaniu, ale je možné roztrhnúť ich vopred určeným pohybom užívateľa. Odlúpiliteľné švy alebo slabé zvary sú v odbore spracovania polymérov dobre známe techniky a podmienky ich vytvárania a ich vlastnosti sú podrobnejšie opísané v americkom patente US 5,128,414 alebo v európskych patentoch EP 0444900 a EP 0345774, ktoré sú tu začlenené len ako odkaz. Predovšetkým výhodná konštrukcia zvarovaných, odlúpiteľných, uzatváracích švov, vhodných na kontajner podľa predloženého vynálezu bude podrobnejšie opísaná.
V špecifickom uskutočnení kontajnera podľa obrázka 1, jedna komora obsahuje roztok glycidov obsahujúci glukózu, jedna komora obsahuje emulziu lipidov, typicky obsa
SK 284443 Β6 hujúcu 10 až 30 % hmotnostných lipidov, ako napríklad Intralipid® od Pharmacia AB, a jedna komora obsahuje roztok aminokyseliny, ako napríklad Vamin® od Pharmacia AB, ak je vhodné zahrnúť tieto esenciálne aminokyseliny. Tieto parenterálne aplikovateľné výživy a pre vhodné prísady na podávanie celkovej parenterálnej výživy a/alebo na doplnkovej liekovej terapie sú podrobnejšie opísané v iných dokumentoch, ako napríklad v európskej prihláške vynálezu 0 510 687 prihlasovateľa Green Cross Corp., ktorá je tu začlenená ako referencia. Pri vhodných klinických dôvodoch, každá z týchto výživ môže obsahovať ďalšie zložky, ako napríklad stopové prvky, elektrolvty, vitamíny, energetické substráty, doplnkové terapeutické činidlá a činidlá podporujúce metabolizmus uvedenej výživy. Výživa však musí byť pre každú zložku starostlivo analyzovaná, v ktorej komore musí byť uskladnená pri zachovaní jej integrity s minimálnou interferenciu s vybranými výživami.
Usporiadanie troch uvedených živín v jednotlivých komorách 31,32,33 bolo navrhnuté po starostlivom zvážení aspektov užitočnosti a bezpečnosti. Z toho dôvodu je výhodné, aby sa buď roztok aminokyselín, alebo emulzia lipidov nachádzali v spodnej komore 33, pretože, ak by používateľ z nejakého dôvodu nebol úspešný pri správnom uskutočňovaní zmiešavacej procedúry, infúzia čistého aminokyselinového roztoku alebo emulzie lipidov by neovplyvnila pacienta, v porovnaní s neúmyselnou infúziou čistého roztoku glukózy, ktorá by mohla viesť k nežiaducim vedľajším účinkom, ak by pacient trpel napríklad komplikáciami týkajúcimi sa cukrovky. Výhodné teda je, aby bola roztokom glycidov naplnená horná komora 31, pričom výhodné je tiež brať do úvahy použitie jej relatívne väčšieho objemu, aby mohol pôsobiť dostatočným tlakom a pri miešaní živín roztrhnúť horný odlúpiteľný zvar 50.
Podľa jedného uskutočnenia obsahuje stredná komora 32 emulziu lipidov, takže môže slúžiť ako vizuálny alebo optický detektor presakovania, ak sa počas uskladnenia objavia priesaky v vo švoch medzi komorami, zatiaľ čo spodná komora 33, ktorá je obrátená k plniacemu systému, je určená na roztok aminokyselín. V alternatívnom uskutočnení môže spodná komora 33 obsahovať emulziu lipidov, ktorá má najmenší objem. Toto umožní naplneným komorám rozšíriť podobne tvarovaný objem a prenik tepla počas sterilizácie parou, čím sa získa podobný teplotný gradient vo všetkých troch komorách.
Ale v určitých aplikáciách sa uprednostňuje obvyklé otvorenie komôr na prechod tekutín pomocou porušenia odlúpiteľných švov. Napríklad môže sa požadovať, bez ohľadu na obsah komôr, mať zložku s najväčším objemom umiestnenú v hornej komore, aby sa použil jej objem na pretrhnutie odlúpiteľných, uzatváracích švov. Malo by byť zrejmé, že v rámci rozsahu vynálezu je možná aj iná konfigurácia komôr ako tri paralelné komory znázornené na obrázku 1.
Okrem parenterálnych výživ je v kontajneri podľa vynálezu možné uskladniť veľký počet iných produktov na parenterálne podávanie. Napríklad také, ktoré sú vo forme pevného prášku alebo v lyofilizovanej forme a ktoré môžu byť uskladnené spolu s riedidlami a inými parenterálnymi tekutinami, ak je to vhodné z hľadiska stability.
Kontajner podľa predloženého vynálezu sa výhodne vyrába spôsobom podľa vynálezu, kde flexibilný, polymérny, viacvrstvový materiál sa zavádza do stanice formujúcej vrecko, kde sa vnútorný uzavretý kontajner v tvare vrecka vyrába zváraním uzatváracej vrstvy materiálu obsahujúcej polypropylén, a kde sú vytvorené voliteľne aspoň dve komory pomocou zvarenia aspoň jedným rozdelením odlúpiteľného, uzatváracieho švu pri nižšej teplote. Počas procesu vytvárania vrecka je strana vnútorného kontajnera vybavená aspoň jedným dočasným otvorom, cez ktorý sa potom vnútorný kontajner napĺňa aspoň jednou tekutinou na parenterálne podanie. Tento dočasný otvor na strane uvedeného vnútorného kontajnera sa potom uzatvorí pomocou zvarovaných permanentných švov a naplnený a uzatvorený vnútorný kontajner sa uzavrie do izolácie proti kyslíku, ktorú vytvára obal spolu s absorbérom kyslíka, a takýto finálny, uzavretý kontajner sa sterilizuje.
Tento polymémy materiál na vnútorný kontajner je výhodne vo forme tenkého flexibilného listu s vhodnou, vopred určenou veľkosťou, ktorý sa zavedie do procesu vytvárania vrecka. Tento list sa najskôr pripojí na uzatvorený vstupný systém na komunikáciu tekutín, výhodne typu v tvare sedla, ako je opísané, a potom sa tento vstupný systém privarí k listu. Pri pripojení vstupného systému sa list môže po prvý raz prederaviť vhodným nástrojom tak, že sa vytvorí jedno alebo viacero hrdiel v liste, zodpovedajúcich počtu hrdiel vstupného systému. Výhodne sú zhotovené dve takéto hrdlá, ktoré zodpovedajú vstupnému a plniacemu kanáliku.
Uzatvorený vnútorný kontajner v tvare vrecka, s dvoma rovnakými plochami, dnom a vrchom a dvoma stranami, je vytvorený okolo dna s pripojeným vstupným systémom na svojom dne pomocou vzájomného zvárania uzatváracích vrstiev materiálu obsahujúcich polypropylén, pomocou obvyklých nástrojov zvárania, takže vytvárajú dva bočné švy a vrchný šev.
Hoci opísané vytváranie vrecka je výhodné podľa predloženého vynálezu, v niektorých prípadoch by bolo vhodné, a treba to považovať za alternatívu predloženého vynálezu, ak sa začne výroba vyfúknutím rúrkového predtvaru polymérneho materiálu a zváraním trvalých uzatváracích švov na jeho vrchu a na dne a vybavením pripojenia vstupného systému na jeho spodnej časti. Plniaci kanálik na komory sa preto musí pripojiť počas uvedeného procesu zvárania. Tento typ výrobného procesu je vhodný na prípravu vnútorných kontajnerov, ktoré majú jednu alebo dve komory, ale je menej výhodný, ak sa uprednostňujú tri alebo viac komôr. Tento výrobný proces môže, ako ďalšia alternatíva, vychádzať z dvoch listov, ktoré sa spolu zvaria štyrmi švami dookola, aby sa vytvoril vnútorný kontajner v tvare vrecka, ktorý má pripojený vstupný systém na styk s tekutinou navarený na svojom dnovom šve. Takýto vnútorný kontajner môže byť výbavený odlúpiteľnými, uzatváracími švami medzi sldadovými komorami a alternatívnymi dočasnými plniacimi kanálikmi, ako je opísané.
Ak sa požaduje mať dve alebo viac komôr na oddelené uskladnenie dvoch alebo viacerých činidiel, je vytvorený aspoň jeden nepresakujúci, odlúpiteľný, uzatvárací šev medzi komorami vnútorného kontajnera, ktorý je možné porušiť rukou, vopred určeným spôsobom. Takéto odlúpiteľné uzatvárateľnč zvary sa môžu vyrobiť zváraním pri špecifickej, nižšej teplote v porovnaní s uvedenými trvalými zvarmi. Ako bude podrobnejšie uvedené, odlúpiteľné uzatváracie švy sa môžu vyrobiť v špecificky navrhnutej oblasti za získania iniciačného bodu porušenia, ktorý uľahčuje ich manuálne otvorenie, keď sa požaduje zmiešanie uskladneného obsahu v kontajneri.
Aby sa umožnilo napĺňanie vnútorného kontajnera, je tento vybavený aspoň jedným dočasným plniacim kanálikom po strane vnútorného kontajnera v tvare vrecka, ktorý je hneď po ukončení napĺňania uzatvorený trvalým zvarovaným švom. Napĺňanie sa výhodne uskutočňuje v regulovanej atmosfére a pri pripojení k silnému prúdu inertného plynu, ako napríklad dusíka alebo hélia, aby sa z vnútorného kontajnera odstránil vzduch.
Podľa prvého uskutočnenia spôsobu výroby, jedna alebo niekoľko špecifických, provizórnych plniacich rúrok je určené na jedno alebo niekoľko tekutých činidiel, ktoré sú pripojené do švu vnútorného kontajnera počas zvárania. Tieto komory sa môžu plniť jednou alebo niekoľkými tekutinami na parenterálne podanie i cez provizórne plniace rúrky, pomocou uzatváracích pripojení k plniacim dýzam bežného plniaceho zariadenia. Po ukončení plnenia sa strana, vybavená plniacimi rúrkami pripojenými k švu, odreže a znova sa uzatvorí trvalými zvarenými švami.
Podľa druhého uskutočnenia spôsobu výroby, jedna strana viackomorového vnútorného kontajnera je uzatvorená pomocou slabého zvaru, ktorý sa môže porušiť pomocou plniaceho zariadenia, aby sa tak vytvoril aspoň jeden dočasný otvor v bočnom šve. Výhodne je slabý bočný šev zvarený ako dva listy, ktoré sú vytvorené z okrajov listu, z vonkajšej strany slabého švu, pričom sa umožní, aby plniaci nástroj otvoril šev odlúpcním. Napríklad, plniaci nástroj môže byť vybavený jednou alebo niekoľkými otočnými tyčami, ktoré otvárajú švy pomocou odlupovacieho pohybu, v spojení s jednou alebo niekoľkými plniacimi dýzami, ktoré sú zavedené do vnútorného kontajnera zboku, výhodne v regulovanej atmosfére v spojení s prudko zavádzaným inertným plynom, ako je uvedené. Po ukončení napĺňania sa plniace dýzy odstránia a strana vnútorného kontajnera sa znovu utesni trvalým zvarovaným švom. Je zrejmé, že sa môžu použiť tieto alternatívne členy na otvorenie odlúpiteľného švu, aby sa vytvorili dočasné otvory na napĺňanie. Napríklad plniace dýzy môžu byť vybavené prostriedkom na odlupovanie členov vo forme vysúvacieho zariadenia, ktoré môže vykonávať otáčavé a odlupovacie pohyby. Po naplnení a odstránení dýz sa bok vnútorného kontajnera zvarí a uzatvorí trvalým švom.
Podľa tretieho uskutočnenia je v bočnom šve kontajnera vytvorené aspoň jedno plniace hrdlo, ktoré má tvar zodpovedajúci plniacej dýze plniaceho zariadenia, na zabezpečenie uzatvoreného spojenia medzi hrdlom a dýzou počas plniaceho procesu. Tieto plniace hrdlá môžu byť vytvorené priamym tvarovaním flexibilného materiálu na hrdlo, ktoré má tvar zodpovedajúci dýzam alebo pripojením oddelených hrdiel po strane vnútorného kontajnera, keď sa vytvára bočný šev.
Hladina naplnenia alebo množstvo hlavového priestoru v každej komore sa musí starostlivo kontrolovať. Vyžaduje sa, aby plniaca úroveň každej komory bola, ak nie rovnaká, tak aspoň porovnateľná, čo je výhodné na dosiahnutie prenikania tepla naplnenými produktmi počas sterilizácie teplom. Keď sa vyžadujú hladiny naplnenia, musí sa brať do úvahy aj to, že veľký objem hlavového priestoru od nízkej úrovne naplnenia môže viesť k tomu, že citlivá lipidová emulzia sa čiastočne rozloží, ak sa s kontajnerom neúmyselne potrasie počas manipulácie. Malý hlavový priestor od vysokej hladiny naplnenia bude viesť k ťažkostiam pri odčítaní správnej hladiny tekutiny v kontajneri.
Kompletne zostavený a naplnený vnútorný kontajner je uzatvorený spolu s absorbérom kyslíka a pripadne s jedným alebo niekoľkými vizuálnymi indikátormi, do obalu, ktorý vytvára kyslíkovú bariéru. Napokon sa zostavený kontajner môže uzatvoriť pomocou trvalo zvareného obalu spolu s nástrojom pracujúcim v regulovanej, pripadne v inertnej atmosfére. Kontajner sa môže teraz sterilizovať parou pri teplote 120 °C (autoklávovať) alebo sterilizovať gama žiarením. Tento opísaný spôsob podľa vynálezu je výhodný pre priemyselnú výrobu parenterálnych výživ a minimalizuje použitie regulovanej atmosféry a použitie inertného plynu je obmedzené na jeden krok, kedy je vnútorný kontajner napĺňaný, čo je vysokým zdrojom úspory a zabezpe čuje zjednodušenie výrobného procesu. Okrem toho, plnenie používa dočasné otvory na boku kontajnera, čo minimalizuje riziko unikania, bežne sa vyskytujúce v spojení s trvalo pripojenými plniacimi kanálikmi. Výhodou takéhoto plnenia je tiež menší obopínajúci obal a kratší autoklávovací program.
Ako bolo opísané, odlúpiteľné uzatváracie švy, slúžiace ako nepresakujúce časti medzi komorami počas uskladnenia vo vnútornom kontajneri, sa musia dať manuálne roztrhnúť používateľom, jednoduchým, vopred určeným spôsobom z vonkajšej strany kontajnera, výhodne bez odstránenia jeho obopínajúceho obalu. Podľa predloženého vynálezu, tento odlúpiteľný šev je výhodne priamy šev vybavený poškoditeľnou oblasťou.
Podľa uskutočnení zobrazených na obrázkoch 2a a 2b, poškoditeľná oblasť takéhoto otvoreného švu obsahuje miesto bod, v ktorom sa dva priame švy stretávajú pod uhlom. Malý alebo ostrý uhol používateľ ľahko poškodí, ale zároveň nastáva riziko neúmyselného otvorenia pri manipulácii s kontajnerom. Takýto šev umožňuje prekvapujúco ľahké porušenie alebo otvorenie koncentrovaním otváracích síl do jedného bodu v uhle švu, čím sa môže jednoducho odlúpiť. Na druhej strane, veľmi veľký uhol poskytuje šev, ktorý je ťažké otvoriť. Je vhodné získať optimálny uhol, ktorý poskytuje počiatočnú odolnosť švu proti otvoreniu, pričom zabezpečuje zníženú odolnosť smerom ku stranám kontajnera, keď tekutina vnikne medzi fólie a oddeľuje ich. Pri dostatočne veľkom uhle, otváracia sila a fólia budú pôsobiť takmer kolmo na šev, čo uľahčí otvárací proces. Veľmi malý uhol môže však tiež viesť k vytvoreniu diery v strede švu, ale nie k ďalšiemu otvoreniu švu, pretože sily budú mať v otváracom bode tangenciálny smer a nebudú sa zúčastňovať na otvorení zvyšku švu. Pri uskutočneniach podľa obrázkov 2a a 2b a pre podobne vytvorené švy, má uhol švu (alebo priemet švu, kedy sú vo šve zakrivenia) aspoň 90 °. Výhodne je tento uhol menši ako 170 0 a výhodnejšie predstavuje približne 110 0 až 160 °. Podľa predovšetkým výhodných uskutočnení predstavuje uhol medzi približne 120 0 a 140 0 a podľa dvoch experimentálnych, dobre fungujúcich uskutočnení je približne 120 0 alebo približne 140 °. Obe poškoditeľné oblasti, znázornené na obrázkoch 2a a 2b, budú poskytovať lokálne zníženie otváracej sily, čo výrazne uľahčí manuálne otvorenie odlúpiteľných švov. Ako je znázornené na obrázku 2a, porušiteľná oblasť môže obsahovať zakrivené časti švov. Výhodné môže byť tiež zaoblenie jednej alebo viacerých ostrých častí švu, aby manuálne sily potrebné na roztrhnutie boli regulované. Švy podľa obrázku 2 poskytnú ľahko odlúpiteľné otvory v kontajneri, ktorý má dĺžku 450 mm, vrátane manipulačnej, časti a šírku 300 mm, ako je znázornené na obrázku 1. Takéto švy sa môžu ľahko otvoriť rôznymi manipulačnými technikami, o ktorých sa uvažuje, že budú časťou inštrukcií ku kontajneru. Švy sa vhodne otvoria, i keď stále zostáva vonkajší obopínajúci obal chrániaci vnútorný kontajner, čo je výhodné z hľadiska predĺženej ochrany.
Tieto porušiteľné oblasti sú výhodne umiestnené v strede švu tak, aby sa mohli úspešne otvoriť smerom ku stranám, čo užívateľovi umožní vysoko opakovateľný proces otvárania z vonkajšej strany vrecka. Tieto porušiteľné oblasti majú bežne rozsah menší ako polovica celkového švu, výhodne je menší alebo rovnajúci sa 40 % švu a najvýhodnejšie menší ako približne jedna tretina dĺžky švu. Šírka slabých uzatváracích švov je typicky menšia ako 10 mm a výhodne približne 3 až 8 mm, ako napríklad vo švoch zobrazených na obrázkoch 2a a 2b, kde je približne 6 mm. Pre priemerného odborníka v oblasti je jednoduché navrhnúť alternatívy porušiteľných oblastí k tým, ktoré sú uvedené ako príklad na obrázku 2a a 2b a diskutované, ak môžu spĺňať požiadavky tesnosti počas uskladnenia a transportu a sú tiež ľahko manuálne otvárateľné podľa jednoduchých inštrukcií. Napríklad odlúpiteľný uzatvárací šev sa môže vyrobiť v podstate priamy a pomocou rôznych prostriedkov, ako napríklad zmenami zváracích tlakov a/alebo teplôt a rôzne tvarovanými nástrojmi zvárania.
Vhodné teploty zvárania pre odlúpiteľné švy pre uvedený materiál Excel® vo vnútornom kontajneri sú v rozsahu od 106 °C do 121 °C, s použitím sily približne 315 ± 20 N, pričom sa zvára 2 až 10 sekúnd použitím zváracieho nástroja s hrúbkou približne 0,3 mm. Ukázalo sa, že takéto švy sú vhodne tesné, po tom ako boli podrobené štandardným mechanickým testom obalov, a že sa dajú objektívne ľahko otvoriť aj potom, keď bol kontajner podrobený sterilizácii parou pri teplote 121 °C počas približne 20 minút.
Prvým výhodným spôsobom otvárania je jemné zrolovanie kontajnera z vrchnej strany (strana oproti pripojenému vstupnému systému), čím sa využije objem najväčšej komory, vhodne obsahujúcej roztok glukózy, na vyvolanie tlaku, ktorý je dostatočne veľký na porušenie uzáverov na ich najslabšom mieste a odlúpenie švu smerom ku stranám kontajnera. Iným výhodným spôsobom otvorenia uzáveru je vytiahnuť prednú a zadnú stenu vnútorného kontajnera od seba opatrným zatiahnutím, tak že sa vyvolá porušenie v najslabšom mieste uzáveru, ktoré sa tým môže ľahko odlúpiť.
Pri príprave kontajnera podľa vynálezu na použitie sa môžu jeho odlúpiteľné uzatváracie švy porušiť vopred určeným spôsobom, ako bolo opísané. Uskladnené parenterálne činidlá sa tým môžu zmiešať v zmiešavacej komore, ktorou je celý objem vnútorného kontajnera. Ak je to nevyhnutné, kontajner sa môže mierne premiešavať, aby vznikla homogénna tekutina vhodná na okamžité podanie. Ako alternatíva premiešania oddelene uskladnenej emulzie lipidov, roztoku aminokyselín a roztoku glycidov, môže byť ľahké zmiešanie v TPN roztoku veľmi vhodným spôsobom. Obopínajúci obal sa môže odstrániť, a ak je to potrebné, vstupný systém sa môžu zaviesť a do kontajnera primiešať podporné činidlá. Vnútorný kontajner je teraz úplne pripravený na používanie, a keď jé. to potrebné, môže byť zavesený na vešiaku pomocou člena nosiča alebo iného konvenčného člena kontajnera, pred pripojením k pacientovi. Tento kontajner podľa vynálezu je určený na prispôsobenie veľkému počtu bežných infuznych súprav, ale takéto detaily tu nebudú diskutované podrobnejšie, pretože nie sú súčasťou predloženého vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Tento príklad ukazuje stabilitu 20 % Intralipidu® vo vnútornom kontajneri s objemom 500 ml z polyméru Excel®, ktorý je spolu s absorbérom kyslíka (Agéless FX 100 od Mitsubishi Gas Co.) obalený do obopínacieho obalu vyrobeného z vrstiev PET-oxid hlinitý/lepidlo/PP/EVOH/PP, dodávaného pod obchodným názvom Oxnil (Pharmacia & Upjohn AB). Ako kontrola sa použil 20 % Intralipid® v 500 ml sklenenej fľaši.
% Intralipidu® uskladnený v kontajneri podľa predloženého vynálezu sa porovnával s 20 % Intralipidom® uskladneným v sklenenej fľaši pri teplote 25 °C a 60 % relatívnej vlhkosti počas 18 mesiacov. Po 18 mesiacoch uskladnenia sa testovali hodnoty pH a množstvá voľných mastných kyselín (FFA) a lyzofosfatidylcholínu (LPC). Veľkosť kvapiek sa merala bežným postupom, ktorý sa po užíva pri výrobe intravenóznych lipidových emulzií vo farmaceutickom priemysle.
Mesiace uskladnenia Peroxidy (mekv/1) PH LPC (mg/ml) FFA (mmol/1) Stredná veľkosť kvapiek (nm)
Emulzia 12 0,0 7,2 0.69 2,3 387
uskladnená v skle 18 o,l 7,1 0,84 2,7 348
Emulzia 12 0,0 7,5 0,74 2,2 334
uskladnená vpolymémo m kontajneri 18 0,0 7,3 0,83 2,7 335
(Stredné hodnoty 5 várok)
Počiatočné hodnoty pH boli okolo 8,0 až 8,4 a klesli počas uskladnenia, čo sa dalo očakávať ako dôsledok zvýšenia množstva voľných mastných kyselín (FFA) a lyzofosfatidylcholínu z hydrolýzy triglyceridov a fosfolipidov. Pri polymérnych kontajneroch bola nameraná malá strata hmotnosti, asi 0,6 % po 12 mesiacoch a približne 0,8 % po 18 mesiacoch.
Tento test demonštruje, že kontajner podľa predloženého vynálezu má skladovacie vlastnosti, ktoré sú úplne porovnateľné so sklenenými kontajnermi, pokiaľ ide o ochranu proti degradácii a fyzikálnym zmenám, ktoré znehodnocujú kvalitu emulzie. Emulzie uskladnené v kontajneri podľa vynálezu budú mať teda trvanlivosť aspoň 18 mesiacov, v prípade že sú uskladnené pri normálnych podmienkach.
Príklad 2
Testovala sa schopnosť materiálu, vybraného ako obal na vnútorný kontajner, vytvoriť kyslíkovú bariéru. Obalový materiál pozostáva z viacvrstvového polymérmi štruktúry PET-oxid kovu/lepidlo/PP/EVOH/PP, ako bolo opísané v príklade 1.
Na určenie výhody vrstvy PET-kovový oxid sa táto fólia (fólia 1) porovnávala s bežnou fóliou PP/EVOH/PP (PP = polypropylén a EVOH = (polyjetylén-vinylalkohol) (fólia 2), z hľadiska priepustnosti kyslíka, meranej v ml kyslíka prechádzajúcich za deň cez m2, pri dvoch rozdielnych teplotách a pri relatívnej vlhkosti 75 %. Testy priepustnosti sa uskutočňovali štandardnými meraniami priepustnosti podľa Mocona.
___________Fólia 1 (ml/deň, m2) Fólia 2 (ml/deň, m2) 25 °C 1,1 4 °C 2,9 23
Je zrejmé, že fólia obsahujúca PET-oxid kou (fólia 1) vyhovuje požiadavkám na priepustnosť kyslíka menšiu ako 5 ml/deň za m2. Táto fólia PET-oxid kovu bola tiež podrobená chemickým a mechanickým testom po sterilizácii parou, v súlade s európskym liekopisom a tiež nadsadeným testom pri teplote 121 °C počas 60 minút. Zistilo sa, že materiál tiež spĺňa požiadavky európskeho liekopisu, pokiaľ ide o migráciu zložiek z fólie, a tiež má vynikajúce hodnoty absorbancie, zásaditosti/kyslosti, oxidovateľných látok a vynikajúci vzhľad uskladneného roztoku.
Príklad 3
Cieľom tohto príkladu je študovať vlastnosti zmiešavania do bezpečne aplikovateľného TPN roztoku jednej várky emulzie lipidov uskladnenej v kontajneri podľa vynálezu počas 12 mesiacov pri teplote +5 °C a +25 °C.
SK 284443 Β6 % Intralipid® naplnený vo vnútornom kontajneri s objemom 500 ml, vyrobenom z Excelu®, sa uskladnil s absorbérom kyslíka v obopínajúcom obale vyrobenom z vrstiev PET-oxid kovu/lepidlo/PP/EVOH/PP, ako je opísané v príkladoch 1 a 2.
Takto uskladnená emulzia lipidov sa spojila s 1000 ml roztoku aminokyselín (Vamin® 14 g N/l) a 1000 ml roztoku glukózy (20 % glukózy). Do roztoku glukózy sa pridalo 10 ml Addiphos®. Do lipidovej emulzie sa pridal Soluvit® rekonštituovaný vo Vitalipide® a do roztoku aminokyselín sa pridali bežné elektrolyty (Addamel®, Addex®NaCl, Addex*KCl a CaCl2 1 M). Po miernom premiešaní sa zmes preniesla do 3-litrového vrecka IV, pričom sa z nej vypudil vzduch a intenzívne sa premiešala, aby sa zabezpečilo správne zmiešanie. Časť vrecka sa oddelila do sklenenej fľaše na analýzu po nultom a šiestom dni.
Vrecko IV so zvyšným obsahom sa uskladnilo horizontálne počas 6 dní v chlade pri teplote približne +5 °C a potom nasledoval jeden deň pri laboratórnej teplote +25 °C, pričom sa vrecko zavesilo vertikálne. Sklenené fľaše sa uskladnili pri laboratórnej teplote počas 7 dní a počas 24 hodín. Aby bolo možné zmesi považovať za stabilné, musia sa podrobiť kontrole po 24-hodinovom uskladnení pri laboratórnej teplote a po 6-dňovom uskladnení v chlade s následným jedným dnom pri laboratórnej teplote.
Stredná veľkosť kvapiek (pm) (D(4,3), Malavernov mastersizer) 0 dní 6+1 dní +5 °C 0,37 0,39 + 20 °C 0,37 0,38
Vzhľad emulzií sa hodnotil v súlade s bežnou vizuálnou kontrolou, ktorá sa uskutočňuje obvyklým spôsobom, skúsenými výrobcami emulzií. Vo všetkých zmesiach bola prítomná koagulačná vrstva, ktorá varírovala medzi 1 a 3,5 mm. Dala sa však ľahko dispergovať miernym pretrepaním. Po 6 + 1-dňovom uskladnení sa nepozorovali žiadne významné zmeny vo veľkosti kvapiek alebo v distribúcii veľkosti kvapiek.
Vo všetkých vzorkách bola 100 % prítomná frakcia kvapiek menších ako 5,29 pm, pri meraní pomocou Malvemovho mastersizera a pri pozorovaní fázovým, kontrastným mikroskopom sa v žiadnej zo vzoriek nepozorovali kvapky väčšie ako 8 pm.
Testované zmesi boli dostatočne fyzikálne stabilné, v súlade so vzhľadom emulzie.
Príklad 4
Zmiešavacie vlastnosti 20 % Intralipid®u (20 % mastná emulzia sójového oleja od firmy Pharmacia AB), naplneného a sterilizovaného parou v trojkomorových vnútorných kontajneroch, vyrobených z Excel®u, sa porovnávali s 20 % Intralipid®om sterilizovaným teplom a uskladneným v sklenených fľašiach. Každý trojkomorový kontajner sa dvakrát prepláchol filtrovaným dusíkom tesne pred naplnením a 500 ml nesterilného Intralipid®u sa prenieslo do stredného oddelenia zo sklenenej fľaše. Ostatné oddelenia sa naplnili so 614 ml a 1193 ml vody pre injekcie. Tento naplnený a uzatvorený kontajner sa umiestnil do obalu vyrobeného z PET-oxid kovu/lepidlo/PP/EVOH/PP, ako bolo uvedené v príkladoch, s absorbérom kyslíka medzi vnútorným a vonkajším kanálom sedla vytvoreného vstupným systémom. Pred uzatvorením obalu sa obal evakuoval v zariadení Multivac a pred tým sa do obalu zaviedol dusík s vhodným objemom plynu na sterilizáciu a kontajner sa následne uzatvoril. Kontajner sa potom autoklávoval spôso bom zodpovedajúcim 17 až 20 minútam pri teplote 121,1 °C. Referenčná sklenená fľaša sa autoklávovala spôsobom zodpovedajúcim 12 minútam pri teplote 121,1 °C, v súlade s bežným výrobným procesom. Zmiešavame sa uskutočňovalo pri aseptických podmienkach, rovnakým spôsobom, ako by sa uskutočňovalo v trojkomorovom kontajneri. Pod ochranou dusíka sa do zmiešavacej nádoby preniesol 17,2 % roztok glukózy a potom sa pridali emulzie lipidov (20 % Intralipid®), spracované opísaným spôsobom, a po miernom pretrepaní sa primiešal a pretrepal s roztokom aminokyselín (Vamin® 18 s elektrolytmi). Táto zmes sa vypustila do sterilných infúznych fliaš pod ochranou dusíka. Po uzatvorení fliaš sa tieto uskladnili pri laboratórnej teplote (približne 25 °C) počas dvoch dní alebo pri teplote približne 5 °C počas 6 dní a následne 2 dni pri približne 25 °C.
Zmesi sa testovali na koaguláciu (vizuálna kontrola koagulovanej vrstvy), na výskyt emulzie (vizuálna kontrola olejových kvapiek na povrchu a na sklenených stenách) a na strednú veľkosť kvapiek a distribúciu veľkosti kvapiek (Malvemov mastersizer).
Medzi rôznymi zmesami sa pozorovali žiadne zrejmé rozdiely vo výskyte koagulácie alebo emulzie.
Zistili sa nasledujúce stredné veľkosti kvapiek v pm pri zmiešaní s emulziou lipidov zo sklenenej fľaše a stredné hodnoty z troch rozličných várok uskladnených v polymérnych kontajneroch.
Čas uskladnenia /teplota sklenená polymémy ___________________________________fľaša______kontajner 48 hod. pri asi 25 °C 0,40 0,43 dní pri 5 °C a 48 hod. pri 25 °C 0,42 0,44
Výsledky ukazujú, že emulzia lipidov autoklávovaná v trojkomorových polymémych kontajneroch si zachováva svoje vlastnosti zmesi a fyzikálne sa nepoškoduje v porovnaní s emulziou autoklávovanou v sklenených fľašiach.
Vysokou integritou uskladnených zložiek, ich špecifickým usporiadaním vo viackomorovom usporiadaní a uľahčeným vlastnostiam zmiešavania, kontajner výrazne zlepšuje tak bezpečnosť ako aj vhodnosť pre pacientov závislých od dlhodobých režimov podávania, v porovnaní s bežnými zmiešavacími systémami pozostávajúcimi z jednotlivých sklenených fliaš, ako aj s porovnateľným flexibilným kontajnerom s kratšou životnosťou. V kontajneroch podľa vynálezu sa môže teraz dlhodobo uskladniť dokonca aj väčšina aminokyselín citlivých na kyslík. Kontajnery podľa vynálezu sú tiež veľmi vhodné na priemyselnú výrobu vo veľkom meradle, tvarovaním, plnením a spôsobom uzatvárania 'vnútorných kontajnerov, ktoré sa následne zostavia na finálny kontajner a uzatvoria sa do vonkajšieho obalu s minimálnymi požiadavkami na atmosféru zbavenú kyslíka, pred konečnou sterilizáciou a uskladnením.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (37)

1. Flexibilný, priehľadný kontajner na uskladnenie na kyslík citlivých, parenterálne aplikovateľných činidiel, pozostávajúci z vnútorného, primárneho kontajnera (30) uzatvoreného vo vonkajšom obale (10) neprepúšťajúcom kyslík s absorbérom (20) kyslíka, vyznačujúci sa t ý m , že (i) vnútorný primárny kontajner (30) je vyrobený z flexibilného polymémeho materiálu obsahujúceho polypropylén kompatibilný s lipofilnými činidlami, schopného vytvoriť tak trvalé ako aj snímateľné tesnenie;
(ii) obal (10) je vyrobený z flexibilného viacvrstvového materiálu nepreúúšťajúceho vodu, obsahujúceho:
a) prvú vonkajšiu, vodu neprepúšťajúcu polymérnu fóliu so schopnosťou vytvoriť bariéru proti kyslíku, spojenú s
b) druhou, vnútornou polymémou fóliou s doplnkovou schopnosťou vytvoriť bariéru proti kyslíku.
2. Kontajner podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že vnútorný, primárny kontajner (30) je rozdelený na najmenej dve komory (32, 33) najmenej jedným nepresakujúcim snímateľným tesnením, schopným porušenia rukou zvonku.
3. Kontajner podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že tento vnútorný primárny kontajner (30) je vyrobený z flexibilnej fólie, v ktorom prvá oblasť tohto vnútorného primárneho kontajnera (30), konštruovaná ako vonkajšia, má vyššiu teplotu topenia ako druhá oblasť tohto vnútorného primárneho kontajnera (30), skonštruovaného ako jeho vnútorné tesnenie.
4. Kontajner podľa nároku 3, vyznačujúci sa t ý m , že jeho vnútorná oblasť s nižšou teplotou topenia vytvára tak trvalé ako aj snímateľné tesnenie (50') pri vystavení rozdielnym podmienkam zvárania.
5. Kontajner podľa nároku 3 alebo 4, vyznačujúci sa tým, že vnútorný primárny kontajner (30) jc vyrobený z fólie, ktorá pozostáva z aspoň dvoch vrstiev, kde aspoň vnútorná, tesniaca vrstva obsahuje polypropylén a vytvára tak trvalé ako aj snímateľné tesnenie (50') pri vystavení zváraniu buď pri vyššej, alebo nižšej teplote.
6. Kontajner podľa nároku 5, vyznačujúci sa t ý m , že polypropylénom je kopolymér s etylénom alebo je zmiešaný s polyetylénom.
7. Kontajner podľa nároku 5 alebo 6, vyznačujúci sa tým, že fólia má vrstvu zahrnujúcu termoplastický elastomér.
8. Kontajner podľa ktoréhokoľvek z nárokov 4 až 7, vyznačujúci sa tým, že fólia má vonkajšiu vrstvu, ktorá má vyššiu teplotu topenia ako vnútorná tesniaca vrstva.
9. Kontajner podľa nároku 8, vyznačujúci sa t ý m , že vonkajšia vrstva potláčateľná.
10. Kontajner podľa nároku 9, vyznačujúci sa t ý m , že vonkajšia vrstva obsahuje polyester alebo kopolyester.
11. Kontajner podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 9, vyznačujúci sa tým, že vnútorný primárny kontajner (30) je vyrobený z viacvrstvovej fólie obsahujúcej
a) vonkajšiu vrstvu obsahujúcu kopolyester;
b) vnútornú tesniacu vrstvu obsahujúcu polypropylén, kopolymér propylénu s etylénom alebo zmes polypropylénu alebo polyetylénu a
c) strednú vrstvu obsahujúcu termoplastický elastomér.
12. Kontajner podľa nároku 11, vyznačuj úci sa t ý m , že tesniaca vrstva ďalej obsahuje termoplastický elastomér.
13. Kontajner podľa nároku 11 alebo 12, v y z n a čujúci sa tým, že termoplastickým elastomérom je styrén-etylén/butadién-styrénový blokový kopolymér.
14. Kontajner podľa nárokov 3 až 6, vyznačujte i sa tým, že flexibilná fólia pozostáva najmenej z jedného materiálu zvoleného zo skupiny zahrnujúcej polypropylén, propylén-etylénové kopolyméry a zmesi polypropylénu a polyetylénu.
15. Kontajner podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14, vyznačujúci sa t ý m, že uzatvárací obal (10) je vyrobený z flexibilného viacvrstvového priehľadného materiálu, ktorý po sterilizácii parou pri teplote 121 °C poskytuje bariéru proti kyslíku s prienikom kyslíka menším ako 30 cm3/m2 pri 100 kPa za deň, merané pri špecifickej teplote 25 °C a 60 % relatívnej vlhkosti.
16. Kontajner podľa nároku 15, vyznačujúci sa t ý m , že obal (10) vytvárajúci viacvrstvový materiál pozostáva z prvej vonkajšej, vodu neprepúšťajúcej fólie, zahrnujúcej polymérnu vrstvu potiahnutú oxidom kovu, pripojenú k druhej inertnej fólii obsahujúcej polymérnu vrstvu, ktorá vytvára bariéru proti kyslíku.
17. Kontajner podľa nároku 15, vyznačujúci sa t ý m , že vonkajšia fólia obsahuje polyetyléntereňalátovú vrstvu potiahnutú oxidom kovu.
18. Kontajner podľa nároku 16 alebo 17, vyznačujúci sa tým, že vonkajšia a vnútorná fólia sú spojené adhezívnym lepením.
19. Kontajner podľa nárokov 16ažl8,vyznačujúci sa tým, že vrstva vytvárajúca bariéru proti kyslíku druhej vnútornej fólie obsahuje polyetylénvinylalkohol.
20. Kontajner podľa ktoréhokoľvek z nárokov 16 až 19, vyznačujúci sa tým, že druhá vnútorná fólia obsahuje aspoň jednu vrstvu obsahujúcu polypropylén.
21. Kontajner podľa ktoréhokoľvek z nárokov 16 až 20, vyznačujúci sa tým, že prvá vonkajšia fólia obsahuje druhú vrstvu z polyetyléntereftalátu.
22. Kontajner podľa nároku 21, vyznačuj úci sa t ý m , že prvá vonkajšia fólia má prvú vonkajšiu vrstvu z polyetyléntereftalátu, ktorá má jednu stranu potiahnutú oxidom kovu viazaným na druhú polyetyléntereftalátovú vrstvu.
23. Kontajner podľa nároku 22, v y z n a č u j ú c i sa t ý m , že prvá vonkajšia polyetyléntereftalátová vrstva je potiahnutá oxidom kovu z oboch strán.
24. Kontajner podľa nároku 20, v y z n a č u j ú c i sa t ý m , že materiál vytvárajúci obal (10) pozostáva z fólie, ktorá má štruktúru polyetyléntereftalát/oxid kovu/lepidlo/polyetyléntereftalát, adhezívne pripojenú k fólii pozostávajúcej zo štruktúry polypropylén/spájacia vrstva/polyetylénvinylalkohol/spájacia vrstva/polypropylén.
25. Kontajner podľa nároku 17, vyznačuj úci sa t ý m , že oxid kovu je zvolený z oxidov kremíka, oxidov hliníka a oxidov titánu.
26. Kontajner podľa nároku 2, vyznačujúci sa t ý m , že kontajner má aspoň tri komory (31, 32, 33) zahrnujúce vrchnú komoru (31), aspoň jednu strednú komoru (32) a spodnú komoru (33) vybavenú vstupným systémom na dávkovanie zmesi tekutých produktov vyrobených z ich uskladnených činidiel a na zavádzanie doplnkového činidla.
27. Kontajner podľa nároku 26, vyznačujúci sa t ý m , že vrchná komora (31) je skonštruovaná na naplnenie činidlom s najväčším objemom.
28. Kontajner podľa nároku 27, vyznačujúci sa t ý m , že vnútorný kontajner (30) má tri komory (31, 32, 33), z ktorých každá je skonštruovaná pre kvapalnú parenterálnu výživu, pričom spodná komora (33) obsahuje buď emulziu lipidov, alebo roztok aminokyselín.
29. Kontajner podľa ktoréhokoľvek z nárokov 26 až 28, vyznačujúci sa tým, že vnútorný primárny kontajner (30) má tri paralelné komory (31, 32, 33), z ktorých vrchná komora (31) je naplnená vodným roztokom obsahujúcim glycidy, stredná komora (32) emulziou lipidov a spodná komora (33) vodným roztokom obsahujúcim aminokyseliny.
SK 284443 Β6
30. Kontajner podľa ktoréhokoľvek z nárokov 26 až 28, vyznačujúci sa tým, že vnútorný kontajner (30) má tri paralelné komory (31, 32, 33), z ktorých vrchná komora (31) je naplnená vodným roztokom obsahujúcim glycidy, stredná komora (32) vodným roztokom obsahujúcim aminokyseliny a spodná komora (33) emulziou lipidov.
31. Kontajner podľa nároku 28 až 30, v y z n a č u júci sa tým, že roztok glycidov obsahuje glukózu a roztok aminokyselín obsahuje esenciálne aminokyseliny.
32. Kontajner podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2 až 31, vyznačujúci sa tým, že snímateľné uzatváracie švy (50, 50') rozdeľujúce komory (31, 32, 33) sú vybavené porušiteľnými oblasťami so zníženou pevnosťou.
33. Kontajner podľa nároku 32, vyznačujúci sa t ý m , že porušiteľná oblasť obsahuje bod, v ktorom sa dva priame švy stretávajú pod uhlom v rozsahu od 110 ° do 160 °.
34. Kontajner podľa nároku 32 alebo 33, v y z n a čujúci sa tým, že porušiteľná oblasť obsahuje aspoň jednu zakrivenú časť švu.
35. Kontajner podľa nároku 32, vyznačujúci sa t ý m , že slabý šev je priamy v porušiteľnej oblasti.
36. Kontajner podľa ktoréhokoľvek z nárokov 32 až 35, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň dva paralelné, snímateľné tesniace švy (50, 50').
37. Spôsob výroby kontajnera podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 36, vyznačujúci sa t ý m , že zahŕňa kroky
a) zavedenia flexibilného polymérneho viacvrstvového materiálu a vytvorenia uzatvoreného primárneho vnútorného kontajnera (30) v tvare vrecka spoločným zvarením ich tesniacich vrstiev obsahujúcich polypropylén a prípadne vytvorenia aspoň dvoch komôr (32, 33), vytvorením aspoň jedného rozdeľujúceho snímateľného tesniaceho švu (50');
b) vybavenia strany vnútorného primárneho kontajnera (30) aspoň jedným dočasným otvorom;
c) naplnenia vnútorného primárneho kontajnera (30) aspoň jednou tekutinou na parenterálne podanie, cez uvedený dočasný otvor;
d) uzatvorenia tohto dočasného otvoru na strane vnútorného primárneho kontajnera zvarením trvalých švov;
e) uzatvorenia naplneného a uzatvoreného vnútorného kontajnera (30) do obalu (10) vytvárajúceho bariéru proti prieniku kyslíka spolu s absorbérom kyslíka (20) a
f) uzatvorenia obalu (10) zvarením a napokon sterilizáciou flexibilného priehľadného kontajnera.
SK1337-98A 1996-04-10 1997-04-09 Flexibilný priehľadný kontajner na uskladnenie na kyslík citlivých, parenterálne aplikovateľných činidiel a spôsob jeho výroby SK284443B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9601348A SE9601348D0 (sv) 1996-04-10 1996-04-10 Improved containers for parenteral fluids
PCT/SE1997/000590 WO1997037628A1 (en) 1996-04-10 1997-04-09 Improved containers for parenteral fluids

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK133798A3 SK133798A3 (en) 1999-03-12
SK284443B6 true SK284443B6 (sk) 2005-04-01

Family

ID=20402129

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1337-98A SK284443B6 (sk) 1996-04-10 1997-04-09 Flexibilný priehľadný kontajner na uskladnenie na kyslík citlivých, parenterálne aplikovateľných činidiel a spôsob jeho výroby

Country Status (36)

Country Link
US (2) US6007529A (sk)
EP (2) EP1396249B1 (sk)
JP (3) JP3379964B2 (sk)
KR (1) KR100351555B1 (sk)
CN (1) CN1116860C (sk)
AR (1) AR006575A1 (sk)
AT (2) ATE343999T1 (sk)
AU (1) AU719057B2 (sk)
BG (1) BG62847B1 (sk)
BR (1) BR9708630A (sk)
CA (2) CA2472608C (sk)
CZ (1) CZ290977B6 (sk)
DE (2) DE69736909T2 (sk)
DK (2) DK0893982T3 (sk)
EE (1) EE9800321A (sk)
ES (2) ES2215225T3 (sk)
HK (1) HK1019851A1 (sk)
HR (1) HRP970195A2 (sk)
HU (1) HU221438B (sk)
ID (1) ID19869A (sk)
IL (1) IL126380A (sk)
MY (1) MY129157A (sk)
NO (2) NO318852B1 (sk)
NZ (1) NZ331981A (sk)
PL (1) PL185005B1 (sk)
PT (2) PT1396249E (sk)
RO (1) RO117346B1 (sk)
RU (1) RU2183446C2 (sk)
SE (1) SE9601348D0 (sk)
SK (1) SK284443B6 (sk)
TR (1) TR199802031T2 (sk)
TW (1) TW397682B (sk)
UY (1) UY24513A1 (sk)
WO (1) WO1997037628A1 (sk)
YU (1) YU14197A (sk)
ZA (1) ZA972965B (sk)

Families Citing this family (158)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU5637094A (en) 1993-03-16 1994-09-22 Clintec Nutrition Company Peelable seal and container having same
US5928213A (en) * 1996-05-13 1999-07-27 B. Braun Medical, Inc. Flexible multiple compartment medical container with preferentially rupturable seals
SE9602818D0 (sv) * 1996-07-19 1996-07-19 Pharmacia & Upjohn Ab Colored composition
CZ298997B6 (cs) * 1996-07-19 2008-04-02 Fresenius Kabi Ab Barevná kompozice pro indikaci prítomnosti kyslíku, indikátor kyslíku, transparentní flexibilní zásobník obsahující tento indikátor a zpusob jeho výroby
ZA978002B (en) * 1996-09-11 1998-03-02 Baxter Int Containers and methods for storing and admixing medical solutions.
DE19641909A1 (de) * 1996-10-11 1998-04-16 Braun Melsungen Ag Flexibler Kunststoffbehälter mit drei Kammern
US6720044B2 (en) 1997-02-20 2004-04-13 Pharmacia Ab Polyolefinic closures comprising penetrable plugs and annular channels
DE19709704C2 (de) * 1997-03-10 1999-11-04 Michael Georgieff Verwendung einer flüssigen Präparation von Xenon zur intravenösen Verabreichung bei Einleitung und/oder Aufrechterhaltung der Anaesthesie
DE19718543A1 (de) 1997-05-02 1998-11-05 Braun Melsungen Ag Flexibler, dichter Mehrkammerbeutel
CN1187031C (zh) 1997-10-27 2005-02-02 株式会社大塚制药工场 眼睛冲洗溶液的包装体
JPH11169432A (ja) 1997-12-09 1999-06-29 Hosokawa Yoko:Kk 輸液バッグ及びその製造方法
WO2000021527A2 (fr) * 1998-10-14 2000-04-20 Debiopharm S.A. Conditionnement d'une preparation d'oxaliplatine
JP4242077B2 (ja) * 1999-03-02 2009-03-18 株式会社細川洋行 複室医療用容器
WO2000074628A1 (en) * 1999-06-05 2000-12-14 Cambridge Consultants Limited Liquid feed bottle
US6494865B1 (en) * 1999-10-14 2002-12-17 Becton Dickinson And Company Intradermal delivery device including a needle assembly
US20050194060A1 (en) * 2004-03-03 2005-09-08 Vincent Houwaert Peelable seal closure assembly
US7678097B1 (en) * 1999-11-12 2010-03-16 Baxter International Inc. Containers and methods for manufacturing same
DE19955578C1 (de) * 1999-11-18 2001-09-06 Fresenius Medical Care De Gmbh Mehrkammerbehälter, mit Glucosekonzentratkompartiment und Salzsäurekonzentratkompartiment
JP2002136570A (ja) * 2000-08-24 2002-05-14 Otsuka Pharmaceut Factory Inc 医療用複室容器
SE519037C2 (sv) * 2001-01-24 2002-12-23 Carmel Pharma Ab Infusionspåse och infusionssystem
EP1243524A3 (en) 2001-03-16 2004-04-07 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical kit for oxygen-sensitive drugs
EP1241110A1 (en) * 2001-03-16 2002-09-18 Pfizer Products Inc. Dispensing unit for oxygen-sensitive drugs
EP1394071B1 (en) * 2001-06-07 2012-12-26 Mitsubishi Chemical Corporation Duplex container
CN100441160C (zh) * 2002-02-14 2008-12-10 株式会社大塚制药工场 医用多室容器
GB0212047D0 (en) 2002-05-24 2002-07-03 Btg Int Ltd Generation of therapeutic microfoam
US7175614B2 (en) 2002-10-17 2007-02-13 Baxter International Inc. Peelable seal
US7055683B2 (en) * 2002-12-20 2006-06-06 E. I. Du Pont De Nemours And Company Multiple compartment pouch and beverage container with smooth curve frangible seal
US20040136795A1 (en) * 2003-01-13 2004-07-15 Sean Chen Laser centering mechanism of a drilling machine
US6933026B2 (en) * 2003-02-06 2005-08-23 Aradgim Corporation Method to reduce damage caused by irradiation of halogenated polymers
EP1493559A1 (en) * 2003-07-03 2005-01-05 B. Braun medical AG Multilayer film
JP2005143707A (ja) * 2003-11-13 2005-06-09 Shimizu Pharmaceutical Co Ltd 医療用複室容器の開通方法
WO2005123001A1 (en) * 2004-06-18 2005-12-29 Gambro Lundia Ab A medical fluid bag arrangement and a method of providing, arranging and treating medical fluids
JP2006043405A (ja) * 2004-07-01 2006-02-16 Otsuka Pharmaceut Factory Inc 医療用バッグ
MX2007000536A (es) * 2004-07-16 2007-03-07 Pfizer Prod Inc Envase farmaceutico para mantener simultaneamente niveles bajos de humedad y oxigeno.
EP1621178A1 (en) 2004-07-29 2006-02-01 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Flexible multi-chamber container for the preparation of medical mixed solutions
EP1621177A1 (en) 2004-07-29 2006-02-01 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Medical container with improved peelable seal
GB2417230B (en) * 2004-08-20 2008-01-09 Mars Inc Manufacture of packaged stabilized foodstuffs
US20060045944A1 (en) * 2004-08-31 2006-03-02 Kenneth Micnerski Multi-ply flexible container for wine and the like
US20060076536A1 (en) * 2004-09-29 2006-04-13 Barshied Scott R Oxygen scavenging pharmaceutical package and methods for making same
US7581899B2 (en) * 2004-11-30 2009-09-01 James Alexander Corporation Dispenser and process
US7146781B1 (en) 2004-12-06 2006-12-12 Nathan Albert Cole Apparatus and method for insertion of material into uncontaminated containers
JP4488907B2 (ja) * 2005-01-05 2010-06-23 株式会社大塚製薬工場 医療用二重包装製剤の製造方法および医療用二重包装製剤
CN101180026B (zh) * 2005-04-28 2012-02-22 株式会社大塚制药工厂 药液容器收容体及其制造方法
CA2617230A1 (en) * 2005-08-02 2007-02-08 Baxter International Inc. Medical products and parenteral formulations
EP1937202B1 (en) * 2005-09-29 2010-01-27 Alcon, Inc. Dual-chamber solution packaging system
WO2007038968A1 (en) * 2005-10-06 2007-04-12 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Medical packaging unit
JP5973118B2 (ja) * 2005-11-10 2016-08-23 田辺三菱製薬株式会社 ピラゾロン化合物含有水溶液が充填されたプラスチック容器
JP5118838B2 (ja) * 2006-03-31 2013-01-16 株式会社大塚製薬工場 複室容器
WO2007063777A1 (ja) * 2005-11-29 2007-06-07 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. 医療用複室容器の弱シール部の補強方法
US20090299324A1 (en) * 2005-11-29 2009-12-03 Fujio Inoue Multichamber Bag and Gas Barrier Film
US7976234B2 (en) 2006-04-28 2011-07-12 James Alexander Corporation Multi-chambered dispenser and process
US9004761B2 (en) 2006-05-01 2015-04-14 Baxter International Inc. Multiple chamber container with mistake proof administration system
CN101453977A (zh) * 2006-05-23 2009-06-10 尼普洛株式会社 容器
WO2007142887A1 (en) * 2006-06-01 2007-12-13 E.I. Du Pont De Nemours And Company Multiple compartment pouch with frangible seal
WO2007144427A2 (en) * 2006-06-15 2007-12-21 As Ldiamon Container, system and method for providing a solution
WO2008012550A2 (en) * 2006-07-28 2008-01-31 Diagnostics For The Real World, Ltd. Device, system and method for processing a sample
US20080077116A1 (en) * 2006-09-12 2008-03-27 Rosemary Dailey Container for intravenous fluids
GB0619060D0 (en) * 2006-09-27 2006-11-08 Glaxosmithkline Biolog Sa Novel process
WO2008050837A1 (en) * 2006-10-27 2008-05-02 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Drug solution having reduced dissolved oxygen content, method of producing the same and drug solution containing unit having reduced dissolved oxygen content
US8449520B2 (en) * 2007-03-19 2013-05-28 HemCon Medical Technologies Inc. Apparatus and methods for making, storing, and administering freeze-dried materials such as freeze-dried plasma
US7776022B2 (en) * 2007-03-19 2010-08-17 Hemcon Medical Technologies Apparatus and methods for making, storing, and administering freeze-dried materials such as freeze-dried plasma
PE20090099A1 (es) * 2007-03-30 2009-02-13 Schering Corp Envase de multiples compartimientos
DE102007028733A1 (de) 2007-06-21 2008-12-24 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Behältnis zur Verwendung in der enteralen Ernährung
US9707556B2 (en) * 2007-08-17 2017-07-18 Diagnostics For The Real World, Ltd. Device, system and method for processing a sample
KR100847115B1 (ko) * 2007-10-16 2008-07-18 센트럴메디컬서비스(주) 수액제 이중포장용기
JP5177494B2 (ja) * 2007-11-20 2013-04-03 株式会社ジェイ・エム・エス 医療用容器及び医療用容器セット
US8910830B2 (en) 2007-12-18 2014-12-16 James Alexander Corporation Container assembly
US8100294B2 (en) 2007-12-18 2012-01-24 James Alexander Corporation Container assembly
US8403178B2 (en) 2007-12-18 2013-03-26 James Alexander Corporation Container assembly
RU2447996C2 (ru) * 2007-12-24 2012-04-20 Чунгвае Корпорейшн Многослойная пленка для контейнеров для медицинских растворов и контейнер, включающий эту пленку
US8349440B2 (en) * 2007-12-24 2013-01-08 Choongwae Corporation High barrier multilayer film for functional medical solution product
US7837386B2 (en) * 2008-01-07 2010-11-23 MFC Technologies Italia S.p.A. Aseptic spoutless pouch and method for packaging food products
AU2009209515A1 (en) * 2008-01-28 2009-08-06 Milux Holding Sa Blood clot removal device, system, and method
WO2009097428A1 (en) 2008-01-29 2009-08-06 James Alexander Corporation Dispenser and process
US20090238495A1 (en) * 2008-03-18 2009-09-24 Anderson Michael R Pouch dispenser
US20110210143A1 (en) * 2008-11-12 2011-09-01 Teventi, Llc Beverage pouch and method of use
DE102008063592B4 (de) 2008-12-18 2012-01-12 Dirk Schindelhauer Multifunktionaler Laborprozessbeutel für die Reinherstellung von Biomolekülen
US20100247824A1 (en) * 2009-03-24 2010-09-30 Baxter International Inc. Non-pvc films having peel seal layer
US20100247935A1 (en) * 2009-03-24 2010-09-30 Baxter International Inc. Non-pvc films having barrier layer
US20100247936A1 (en) 2009-03-24 2010-09-30 Baxter International Inc. Non-pvc films with tough core layer
KR101091528B1 (ko) 2009-04-06 2011-12-13 제이더블유생명과학 주식회사 의료용 다층 필름, 및 이의 용도
WO2010115932A1 (en) 2009-04-08 2010-10-14 Novartis Ag Combination for the treatment of bone loss
GB2471304B (en) 2009-06-24 2013-12-11 Oval Medical Technologies Ltd A pre-filled syringe or autoinjector
GB2471726B (en) * 2009-07-10 2013-09-11 Oval Medical Technologies Ltd A pre-filled syringe including an oxygen absorber
DE102009040783B4 (de) * 2009-09-09 2012-04-26 F. Holzer Gmbh Dosiervorrichtung zur dosierten Ausgabe von Flüssigpräparaten, Verfahren zur Befüllung sowie Verwendung einer erfindungsgemäßen Dosiervorrichtung
US9199016B2 (en) 2009-10-12 2015-12-01 New Health Sciences, Inc. System for extended storage of red blood cells and methods of use
US11284616B2 (en) 2010-05-05 2022-03-29 Hemanext Inc. Irradiation of red blood cells and anaerobic storage
JP6199557B2 (ja) 2009-10-12 2017-09-20 ニュー ヘルス サイエンシーズ、インク．Ｎｅｗ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｉｎｃ． 酸素及び二酸化炭素の減損能力をもつ血液保存袋システム及び減損装置
JP2013507447A (ja) 2009-10-12 2013-03-04 ニュー ヘルス サイエンシーズ、インク． 酸素減損装置及び赤血球から酸素を除去する方法
DE102009058445B4 (de) 2009-12-16 2016-09-15 Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh Mehrkammer-Beutel
MX2012012050A (es) 2010-04-16 2012-11-22 Novartis Ag Metodos y composiciones para mejorar la oseointegracion de implantes.
EP2386284A1 (en) 2010-05-10 2011-11-16 B. Braun Melsungen AG Shape
EP2386283A1 (en) 2010-05-10 2011-11-16 B. Braun Melsungen AG Filling
JP5632226B2 (ja) * 2010-07-30 2014-11-26 株式会社細川洋行 医療用多層チューブ、および医療用輸液バッグ
EP4091645A1 (en) 2010-08-25 2022-11-23 Hemanext Inc. Method for enhancing red blood cell quality and survival during storage
EP4218412A1 (en) 2010-11-05 2023-08-02 Hemanext Inc. Irradiation of red blood cells and anaerobic storage
JP5594693B2 (ja) * 2011-03-04 2014-09-24 株式会社大塚製薬工場 薬液用包装具
ITMO20110058A1 (it) * 2011-03-16 2012-09-17 Biomed Device S R L Dispositivo per la preparazione di unita' di contenimento di liquidi biologici
US9067004B2 (en) 2011-03-28 2015-06-30 New Health Sciences, Inc. Method and system for removing oxygen and carbon dioxide during red cell blood processing using an inert carrier gas and manifold assembly
ES2390774B1 (es) * 2011-04-29 2013-10-21 Combino Pharm, S.L. Kit que comprende un envase multi-cámara
EP2537541A1 (en) * 2011-06-23 2012-12-26 Metpro AB Container and connector for providing a medical solution
DE102011106248A1 (de) * 2011-07-01 2013-01-03 Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh Behälter, Verwendung, Dialysegerät oder Zubereitungseinheit sowie Verfahren zur Herstellung eines Konzentrats
US8979817B2 (en) * 2011-07-14 2015-03-17 Fenwal, Inc. Multi-chamber container with seal breach detection
PT3533507T (pt) 2011-08-10 2022-07-25 Hemanext Inc Dispositivo de filtragem integrado para depleção de leucócitos, oxigénio e/ou co2 e separação de plasma
US9333288B2 (en) 2011-09-30 2016-05-10 Becton Dickinson France, S.A.S. Attachable plunger rod and associated packaging
US20140262858A1 (en) 2011-10-21 2014-09-18 Ranbaxy Laboratories Limited Packaging for alitretinoin
USD699343S1 (en) 2011-12-20 2014-02-11 Alcon Research, Ltd. Irrigation solution bag
DE102012007697A1 (de) 2012-04-19 2015-08-13 Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh Beutel mit Strömungsausgleich
GR20120100242A (el) * 2012-05-04 2014-01-02 Micrel Ιατρικα Μηχανηματα Α.Ε., Αντλια και προγεμισμενος ασκος/σετ αναλγησιας
RU2528647C2 (ru) * 2012-10-24 2014-09-20 Гаррий Дмитриевич Иващенко Устройство для экстракорпоральной обработки крови и эритроцитов
WO2014103411A1 (ja) * 2012-12-28 2014-07-03 味の素株式会社 複室容器
JP6114690B2 (ja) * 2012-12-28 2017-04-12 エイワイファーマ株式会社 複室容器
DE102013001845B3 (de) * 2013-02-04 2014-07-31 Norbert Reuter Verfahren zum Herstellen von Blisterverpackungen für einen Sauerstoffindikator
US9877476B2 (en) 2013-02-28 2018-01-30 New Health Sciences, Inc. Gas depletion and gas addition devices for blood treatment
US9072781B2 (en) 2013-03-14 2015-07-07 Becton, Dickinson France S.A.S. Morphine formulations
US9061800B2 (en) * 2013-03-14 2015-06-23 Carolyn Kay Jons Bag for storage and removal of oxygen
EP2968729B1 (en) 2013-03-14 2018-08-15 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Packaging system for oxygen-sensitive drugs
US9174771B2 (en) * 2013-03-15 2015-11-03 Sangart, Inc. Packaging system for preserving a nonoxygenated hemoglobin based oxygen therapeutic product
US20150045725A1 (en) * 2013-08-12 2015-02-12 Vanderbilt University Insufflation and co2 delivery for minimally invasive procedures
US9656016B2 (en) 2014-01-29 2017-05-23 Beckton, Dickinson And Company Syringe packaging system including oxygen absorber
DE102014202261A1 (de) 2014-02-07 2015-08-27 Eurozyto Gmbh Behältnis und Set zur Bereitstellung parenteraler Nahrung
DE102014005569A1 (de) 2014-04-16 2015-10-22 Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh Mehrkammerbeutelöffnungshilfe
CN104287964A (zh) * 2014-10-09 2015-01-21 华润双鹤药业股份有限公司 一种双层医用输液瓶及其制造方法
ES2746876T3 (es) * 2014-12-22 2020-03-09 Eurotrol B V Contenedor que comprende fracciones de hemoglobina
JP2018506477A (ja) 2015-01-07 2018-03-08 ドクター ピー インスティチュート エルエルシー 密封された取付具付きパウチとその方法
DE102015200663B4 (de) 2015-01-16 2021-12-16 B. Braun Melsungen Aktiengesellschaft Geschlossenes Mehrkammerbehältnis und diätetisches Kit zur Anwendung bei der enteralen Ernährung
JP6997622B2 (ja) 2015-03-10 2022-02-04 ヘマネクスト インコーポレイテッド 使い捨ての酸素低減キット、器具及びそれらの使用方法
JP7175611B2 (ja) 2015-04-23 2022-11-21 ヘマネクスト インコーポレイテッド 嫌気性血液保存容器
EP3297641A4 (en) 2015-05-18 2019-02-06 New Health Sciences, Inc. METHODS FOR TOTAL BLOOD STORAGE AND CORRESPONDING COMPOSITIONS
CN105644947A (zh) * 2016-04-12 2016-06-08 袁甜 一种仿生人体环境医学检验试样保存装置
CN109195632A (zh) 2016-05-27 2019-01-11 新健康科学股份有限公司 厌氧血液储存和病原体失活方法
EP3290353A1 (en) * 2016-08-30 2018-03-07 Amcor Flexibles Kreuzlingen Ltd. Blister pack
US20190247549A1 (en) * 2016-09-02 2019-08-15 Coloplast A/S A layered film
JP6853019B2 (ja) * 2016-11-10 2021-03-31 カミ商事株式会社 包装体
FR3058638B1 (fr) * 2016-11-16 2022-01-14 Technoflex Poche a usage medical a deux compartiments comportant une languette
US10654632B2 (en) 2017-03-08 2020-05-19 B. Braun Medical Inc. Flexible containers and related methods
US10507165B2 (en) * 2017-05-31 2019-12-17 Adienne Pharma & Biotech Sa Multi chamber flexible bag and methods of using same
US10369077B2 (en) * 2017-05-31 2019-08-06 Adienne Pharma & Biotech Sa Multi chamber flexible bag and methods of using the same
MX2020001186A (es) * 2017-08-02 2021-09-07 Schur Star Systems Inc Bolsa de múltiples cámaras.
CN111093741B (zh) * 2017-09-14 2022-08-16 隆萨有限公司 用于改进密封完整性测试的设备和方法
JP7110360B2 (ja) 2017-10-09 2022-08-01 テルモ ビーシーティー バイオテクノロジーズ，エルエルシー 凍結乾燥方法
ES2959975T3 (es) * 2017-10-10 2024-02-29 Sun Pharmaceutical Ind Ltd Forma de dosificación para infusión intravenosa de pemetrexed
US11654085B2 (en) 2018-05-18 2023-05-23 Baxter International Inc. Method of making dual chamber flexible container
CA3105619A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Instant Systems, Inc. Sample container with peelable seal and access port
CA3109725A1 (en) * 2018-08-21 2020-02-27 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Infusion bag
ES1226226Y (es) * 2019-01-10 2019-05-31 Meta Cell Tech Sl Recipiente para tratamiento ex vivo de liquidos biologicos
JP7256023B2 (ja) * 2019-02-06 2023-04-11 朝日インテック株式会社 包装体
US11604026B2 (en) 2019-03-14 2023-03-14 Terumo Bct Biotechnologies, Llc Lyophilization loading tray assembly and system
EP3725286A1 (en) * 2019-04-18 2020-10-21 B. Braun Melsungen AG Medicinal product comprising a container and an aqueous liquid containing bicarbonate
US10888534B2 (en) * 2019-04-26 2021-01-12 InfoRLife SA Storage stable ready-to-use norepinephrine aqueous solutions in flexible plastic bags
CN110370763A (zh) * 2019-08-13 2019-10-25 安徽双津实业有限公司 一种具有虚焊性能的聚丙烯热封薄膜
KR20230010040A (ko) 2020-05-13 2023-01-17 헤마넥스트 인코포레이티드 Dehp-미함유 혈액 저장 장치 및 그의 사용 방법
WO2021262677A1 (en) * 2020-06-24 2021-12-30 Nevakar Injectables Inc. Methods for reducing catecholamine-formaldehyde adducts
MX2023010539A (es) 2021-03-08 2024-01-26 Hemanext Inc Metodos para almacenar celulas madre hematopoyeticas.
US11890819B2 (en) 2021-03-24 2024-02-06 Instant Systems, Inc. Multi-chamber container for biological materials and compounded pharmaceuticals
WO2022261389A2 (en) 2021-06-11 2022-12-15 Instant Systems, Inc. Container for biological materials having multiple sealed portions
US20230122990A1 (en) * 2021-10-14 2023-04-20 Entegris, Inc. Integrated aseptic system and method of making the same
EP4223507A1 (de) 2022-02-04 2023-08-09 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Sekundärverpackung für ein arzneimittelprodukt sowie verfahren zur herstellung eines arzneimittelprodukts

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5984719A (ja) * 1982-10-30 1984-05-16 テルモ株式会社 長期間変質することのない薬液入りプラスチツク容器の製造方法
SE8306400L (sv) 1983-01-24 1984-07-25 Bard Inc C R Blandningsforpackning med ett flertal fack
US4558605A (en) * 1983-03-11 1985-12-17 General Signal Corporation Valve actuator coupling
US4507114A (en) * 1983-10-21 1985-03-26 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Multiple chamber container having leak detection compartment
FR2570279A1 (fr) * 1984-09-18 1986-03-21 Haegy Jean Marie Poche d'alimentation parenterale en plastique
US5128414A (en) * 1985-06-28 1992-07-07 Shell Oil Company Polymer packaging film and sheet capable of forming peelable seals made from ethylenic and butene-1 polymers
US4998400A (en) 1986-03-22 1991-03-12 Material Engineering Technology Laboratory, Incorporated Medical fluid-filled plastic container and methods of making same
JPS62221352A (ja) * 1986-03-22 1987-09-29 株式会社新素材総合研究所 酸素による薬液の変質を防止する薬液入りプラスチック容器の製造方法
CH686778A5 (fr) * 1987-05-29 1996-06-28 Vifor Medical Ag Récipient destiné au stockage séparé de composés actifs et à leur mélange subséquent.
JP2675075B2 (ja) * 1988-06-10 1997-11-12 株式会社新素材総合研究所 内容物入り容器
JP2649280B2 (ja) * 1990-02-08 1997-09-03 生研化学株式会社 揮散性物質の包装体
EP0442406B1 (en) * 1990-02-14 1995-07-26 Material Engineering Technology Laboratory, Inc. Filled and sealed, self-contained mixing container
US5106917A (en) * 1990-02-28 1992-04-21 Shell Oil Company Peelable lidstock based on polybutylene block copolymer blends
CA2040638A1 (en) * 1990-04-20 1991-10-21 Gedeon I. Deak Barrier materials useful for packaging
CA2040993C (en) * 1990-04-25 2001-08-07 Yoshiaki Inoue Oxygen absorbent composition and method of preserving article with same
US5176634A (en) * 1990-08-02 1993-01-05 Mcgaw, Inc. Flexible multiple compartment drug container
CA2072594C (en) * 1990-11-07 1998-06-02 Fujio Inoue Containers having plurality of chambers
US5209347A (en) * 1990-12-05 1993-05-11 Clintec Nutrition Company Internal tear seal dual bag
DK0510687T3 (da) * 1991-04-26 2003-02-17 Mitsubishi Pharma Corp Infusionspræparation
JP3079403B2 (ja) * 1992-05-03 2000-08-21 株式会社大塚製薬工場 複室容器
US5423421A (en) * 1992-05-03 1995-06-13 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Containers having plurality of chambers
JPH0628358U (ja) * 1992-09-18 1994-04-15 株式会社大金製作所 クラッチレリーズ用油圧シリンダ装置
DE4233817C1 (de) * 1992-10-07 1994-02-24 Kabi Pharmacia Gmbh Verpackungsmaterial für ein gasfreisetzendes Produkt
JP3091069B2 (ja) * 1992-12-28 2000-09-25 三井化学株式会社 樹脂積層体およびその用途
SE9300558D0 (sv) 1993-02-19 1993-02-19 Kabi Pharmacia Ab Autoclavable multilayer films
AU5637094A (en) * 1993-03-16 1994-09-22 Clintec Nutrition Company Peelable seal and container having same
US5462526A (en) * 1993-09-15 1995-10-31 Mcgaw, Inc. Flexible, sterile container and method of making and using same
DE4447626C5 (de) 1994-03-29 2007-01-25 Fresenius Ag Medizinischer Mehrkammerbeutel
SE9401986D0 (sv) * 1994-06-08 1994-06-08 Pharmacia Ab New process for sterilization and articles sterilized thereby
JPH08100089A (ja) * 1994-09-30 1996-04-16 Chisso Corp 輸液用ポリプロピレン製容器
JP3419139B2 (ja) * 1995-04-11 2003-06-23 ニプロ株式会社 可撓性複室容器

Also Published As

Publication number Publication date
NO327974B1 (no) 2009-11-02
ATE255874T1 (de) 2003-12-15
ES2215225T3 (es) 2004-10-01
NO984743L (no) 1998-12-09
DK1396249T3 (da) 2007-01-08
BG62847B1 (bg) 2000-09-29
CA2472608C (en) 2005-12-06
HRP970195A2 (en) 1998-04-30
JP2003205972A (ja) 2003-07-22
EP1396249A3 (en) 2004-04-07
EE9800321A (et) 1999-04-15
IL126380A0 (en) 1999-05-09
SK133798A3 (en) 1999-03-12
HUP9901653A3 (en) 1999-11-29
NO984743D0 (no) 1998-10-09
RU2183446C2 (ru) 2002-06-20
CA2472608A1 (en) 1997-10-16
JP2005000677A (ja) 2005-01-06
RO117346B1 (ro) 2002-02-28
BR9708630A (pt) 1999-08-03
IL126380A (en) 2003-05-29
YU14197A (sh) 1999-09-27
NO20044009L (no) 1997-10-13
EP1396249B1 (en) 2006-11-02
US6007529A (en) 1999-12-28
PL185005B1 (pl) 2003-01-31
DE69726715T2 (de) 2004-10-07
PT893982E (pt) 2004-04-30
CA2250152C (en) 2004-08-31
EP0893982B1 (en) 2003-12-10
DE69726715D1 (de) 2004-01-22
HUP9901653A2 (hu) 1999-09-28
CN1116860C (zh) 2003-08-06
ID19869A (id) 1998-08-13
DK0893982T3 (da) 2004-04-13
SE9601348D0 (sv) 1996-04-10
EP0893982A1 (en) 1999-02-03
NO318852B1 (no) 2005-05-18
AU2418497A (en) 1997-10-29
ATE343999T1 (de) 2006-11-15
NZ331981A (en) 1999-05-28
TW397682B (en) 2000-07-11
ES2279055T3 (es) 2007-08-16
US6398771B1 (en) 2002-06-04
BG102824A (en) 1999-04-30
DE69736909T2 (de) 2007-05-24
KR20000005298A (ko) 2000-01-25
CA2250152A1 (en) 1997-10-16
DE69736909D1 (de) 2006-12-14
CZ326098A3 (cs) 1999-04-14
ZA972965B (en) 1998-08-14
PT1396249E (pt) 2007-02-28
KR100351555B1 (ko) 2002-11-18
PL329293A1 (en) 1999-03-15
JP2000504956A (ja) 2000-04-25
JP3379964B2 (ja) 2003-02-24
CN1218385A (zh) 1999-06-02
WO1997037628A1 (en) 1997-10-16
MY129157A (en) 2007-03-30
HK1019851A1 (en) 2000-03-03
JP4328268B2 (ja) 2009-09-09
AU719057B2 (en) 2000-05-04
TR199802031T2 (xx) 1999-01-18
UY24513A1 (es) 1997-10-02
EP1396249A2 (en) 2004-03-10
AR006575A1 (es) 1999-09-08
HU221438B (en) 2002-10-28
CZ290977B6 (cs) 2002-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK284443B6 (sk) Flexibilný priehľadný kontajner na uskladnenie na kyslík citlivých, parenterálne aplikovateľných činidiel a spôsob jeho výroby
EP1520574B1 (en) Flexible medical container packaging
US6039718A (en) Multiple use universal connector
JP4796113B2 (ja) 柔軟な、多隔室の薬剤容器を形成する方法
WO1997039952A1 (en) Improved medical containers
AU2007265010B2 (en) Medical fluid container
AU715663C (en) Improved medical containers

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20170409