JP4328268B2 - 非経口流体用改良型容器 - Google Patents

Description

本発明は、非経口投与を目的とする感受性の医療用流体の長期貯蔵能力を向上させた柔軟なポリマー容器に関する。この容器は、医療用流体を充填し密封した後、その障壁能力またはその他の重要な特性を実質的に失うことがなく、いくつかの種類の最終的な滅菌に耐えることができる。この容器は、密封された気密性の外被、および一種類または複数種類の医療用薬剤を充填した内容器を含む。この内容器は、親脂性薬剤の貯蔵にも高い適合性を有する。

患者の血管に非経口投与するための流体は伝統的に、ガラス容器に詰められる。しかし、資源の消費が少なく安価で、取扱いがガラスよりも便利な代替のポリマー材料を見い出す多くの工業的取り組みが続けられてきた。

例えば国際特許出願ＷＯ ９４／１９１８６（Ｐｈａｒｍａｃｉａ社およびＷｉｐａｋ Ｖｉｈｕｒｙ Ｏｙ）に論じられているように、非経口注入流体を貯蔵するのに満足な特性を有するポリマー材料を得るまでには、かなりの技術的な問題を解決しなければならない。この材料およびこの材料からできた容器は、環境に対して酸素障壁および水分障壁を形成するなどの重要な特性を失わずに、さまざまな滅菌手法に耐える能力を有していなければならない。これらは、長期の貯蔵後であっても、また、流体が、望ましくない化合物がポリマー基質から移行したり溶解したりする可能性のある親脂性成分を含む場合であっても、貯蔵流体との間に適合性を有するものでなければならない。さらにこの材料は、相互に溶着が可能で、印刷ができ、滅菌手順後もその柔軟性、その他の機械的特性、ならびに美的外観（すなわち透明度）を維持するものでなければならない。できるだけ高い安全性を患者に提供するため、充填、組立後に最終段階としてこの容器を滅菌しなければならないことも重要な要件である。多価不飽和脂肪酸を含む脂質エマルションなどの感受性流体を、オートクレーブ処理後に単一のパッケージ中で数カ月もの長期間室温で貯蔵したい場合には、前記ＷＯ ９４／１９１８６に基づく非常に高性能の多層フィルムといえども、酸素障壁を維持する非常に厳しい要件を完全には満足することができないことが分かっている。

しかし現在までのところ、単一の材料から望ましい全ての特性を得ること、および安価かつ便利で、環境に優しく、製造業者がリサイクル可能な構造を見いだすことは不可能と考えられている。例えば、ＭｃＧａｗ社に与えられた米国特許第５１７６６３４号には、もろいシールで分離された三つのチャンバを有する柔軟な容器が開示されている。このチャンバには、希釈剤および薬剤が別々に貯蔵され、患者に投与するときにはシールを破断して内容物を混合する。貯蔵製品のために環境酸素に対する保護障壁を形成する必要がある場合に、この特許は、容器の多層ポリマー材料を補完するものとしてアルミニウム箔の導入を提案している。しかしこのように、同一のパッケージに金属とポリマーを混合使用すると、材料の回収およびリサイクルが難しくなるため、環境の観点から望ましくないといえる。さらに、米国特許第５１７６６３４号には、ガラスびんに代わる、非経口栄養剤の長期貯蔵用容器システムの前提条件である、組立ておよび充填後に蒸気滅菌可能な容器が特には教示されていない。米国特許第５１７６６３４号に開示されている容器は明らかに、二種類以上の蒸気滅菌非経口栄養剤の分離貯蔵には適さない。

Ｖｉｆｏｒ社名義の米国特許第４９９７０８３号には、脂質、アミノ酸および糖を分離貯蔵するための柔軟な三チャンババッグが開示されている。これらの成分は、バッグ内で混合されて非経口的に使用される。成分を混合するには、外側から使用者がチャンバ間の移動通路を開通させる。この種の容器の欠点は、混合に比較的時間がかかり、混合が複雑であることであり、特に、全てのチャンバの充填程度が高く、混合手順を完了させるのに液体を押して通路を出し入れしなければらならない場合にはそうなる。下部の混合チャンバが、混合する際に三成分の全量を収容するのに十分な大きさに作られる場合、このチャンバは、製品の滅菌および貯蔵の際に不利となる大きなヘッドスペースを有しなければならず、ポリマー製のパッケージ材料の利用度が不十分になる。さらに、米国特許第４９９７０８３号の柔軟なバックを構成するように提案されているポリマー材料は、長期貯蔵後も栄養剤が酸化分解しないようにするには不十分である。

Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ社名義の国際特許出願ＷＯ ９５／２６１１７には、より都合のよいマルチチャンババッグが開示されている。チャンバ間の隔壁は、破断させることのできる弱い溶着によって作られており、破れやすい手段の一部分を引きはがしてしまう恐れなしに、直ちに、大きな混合断面積を得ることができる。たとえこのバッグが、異なる温度で異なる種類の溶着を形成する密封材の層を有する、特別に設計された多層箔から作られているとしても、オートクレーブ処理後の長期貯蔵中、非常に感受性の内容物を保護する満足な酸素障壁を形成することはできない。さらに、チャンバを密封する永久シームに充填管を有するその構造には漏出する恐れがあり、追加の気密性外被を持たせたい場合には問題となる可能性がある。したがってこの容器は、脂質エマルジョン、炭水化物およびアミノ酸溶液を合同分離貯蔵する三チャンバ容器としては適当ではないように思われる。さらに、例示されている多層材料へのパラフィン油の組み込みは、移行の危険を考えると、脂質エマルジョンの貯蔵とはほとんど適合しないであろう。

また、Ｃ．Ｒ．Ｂａｒｄ社名義の英国特許明細書ＧＢ ２ １３４ ０６７には、チャンバ間に破断することのできるシールを有し、投与前にその内容物を混合できる柔軟な三チャンバパッケージが開示されている。しかしこのパッケージは材料面の理由から、注入栄養剤などの非経口投与用医療製品には適さないであろう。

Ｍａｔｅｒｉａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ社名義の米国特許第４８７２５５３号には、非経口栄養補給用のアミノ酸溶液の貯蔵に適したポリマー製単一チャンバ容器が教示されており、同社に譲渡された米国特許第４９９８４００号には、このような容器を製造する方法が開示されている。これには、不活性雰囲気中で、内側の一次容器に内容物を充填し、これを密封する方法が開示されている。その後この容器は、脱酸素剤とともに外被の中に封入され、オートクレーブ処理される。内容器は、低密度の線状ポリエチレンから成り、外被は、外側のナイロン層、中間のエチレン−ビニルアルコールのコポリマー層、および内層のポリプロピレン層から形成された三層積層フィルムから成る。しかしこのような材料は、欧州薬局方が求めている１２１℃の蒸気滅菌で品質を維持することができない。しかしこのような容器も、多価不飽和脂肪酸に富むトリグリセリド油に基づいた脂質エマルジョン、およびある種のアミノ酸のようなより感受性の流体をオートクレーブ処理後１２カ月以上長期貯蔵する間、大気中の酸素に対する十分な障壁を提供しそうもない。米国特許第４９９８４００号の教示によれば、この外被には、蒸気滅菌によって重要な特性が失われる恐れがある。一実施形態では、内容器のみをオートクレーブ処理すべきであると提起している。次いで、内容器を不活性雰囲気中で冷却し、最後に酸素不透過性外被で覆う。充填され組み立てられた最終的な容器に滅菌段階を実施するほうが合理的で望ましいので、このようなプロセスは完全に満足なものではない。他の実施形態には、最終的に組み立てられた密封容器をオートクレーブ処理することが提案されている。しかし、オートクレーブ処理後も酸素障壁を維持するためには、吸収された水分を外被から除去する追加の乾燥プロセスを導入しなければならない。

大塚製薬による欧州特許出願ＥＰ ０６３９ ３６４には、酸素感受性薬剤を貯蔵するための柔軟な最新のマルチチャンババッグが開示されている。このバッグは、分解性の粉体薬剤およびその希釈剤を分離チャンバ中に貯蔵するのに役立つ。酸素感受性粉体を充填したチャンバは、酸素障壁形成外被で覆われ、この外皮は、バッグに溶着することによって制御された雰囲気に密封される。この出願に例示された容器の欠点は、最終的な組立て後のオートクレーブ処理に耐えられない可能性があることである。

脂質エマルジョンなどの非経口栄養剤を貯蔵するガラスびんに代わる柔軟なマルチチャンバ容器の製造が、非常に複雑な開発プロセスであることは明らかである。材料の、オートクレーブ処理しても特性を維持する能力ならびに環境中の酸素および水蒸気に対する障壁を提供する能力を慎重に検討しなければならないと同時に、例えば従来の溶着技術によって機能的なマルチチャンバ容器に容易に加工できなければならず、単純な単一のプロセスで回収しリサイクルするという要件を満たすものでなければならない。しばしば親脂性である貯蔵物質と接触する容器部分に関しては、潜在的に危険な物質が、非経口製品に移行しないことが要件となる。医療用パッケージに従来から使用されているポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）などのポリマー、および移行性の可塑剤を含むその他のポリマーを考慮に入れることはできない。これらのポリマー材料はガラスびんより高い酸素透過性を有し、そのため、特に感受性の強い流体の長期貯蔵には不適当である。さらに材料は、滅菌、貯蔵後も劣化しない透明な美しい外観を有していなければならない。さらに材料は、印刷インクが移行することなしに、指示書きおよび充填レベルを印刷できるものでなければならない。蒸気または放射線によって滅菌を実施する場合には、材料が、柔軟性および強度などの全ての機械的特性を滅菌後も独立に維持するものであることが重要である。これらの重要な材料特性の他に、容器は、容器の製造、および患者の家または病院での使用者の取り扱いを考慮して、貯蔵製品を混合する際に取扱いに便利で、患者に高度な安全性を提供するものでなければならない。

本発明の目的は、環境中の酸素および水分に対する障壁性を向上させたポリマー材料から実質的に作られた柔軟な容器であって、このような障壁の能力、または柔軟性や透明度を含むその他の重要な特性を実質的に失うことなく、高圧蒸気（オートクレーブ処理）または放射線照射によって滅菌することができ、そのため、たとえ酸素感受性の高い貯蔵薬剤であっても、その完全性を維持しつつ長期間貯蔵することができる容器を提供することにある。

本発明の他の目的は、最終的に非経口投与する際の形態で混合貯蔵すると腐敗し易い薬剤を、長期にわたって分離貯蔵するための柔軟な容器を提供すること、およびこのような薬剤を容器内で無菌的に混合して注入可能な流体にする手段を該容器に提供することにある。

本発明の特定の目的は、非経口栄養成分、すなわち脂質エマルジョン、炭水化物溶液およびアミノ酸溶液を分離貯蔵し、非経口投与の直前に、これらを合わせて均一な流体栄養剤混合物とする容器を提供することにある。

本発明の他の特定の目的は、冷環境および室温での完全非経口栄養用感受性流体の貯蔵可能期間を延長し、該製品の短い貯蔵寿命の問題を克服することにある。

本発明の他の目的は、潜在的に漏出が起きる可能性のある箇所数を最小限に抑えられた既成の内容器に充填されたいくつかの成分を分離貯蔵することができる容器を提供することにある。

本発明の他の目的は、取扱いが便利かつ安全で、所定の品質の非経口投与流体を得るのに必要な全て段階において、誤った取り扱いおよび汚染の恐れを最小限にする容器を提供することにある。

本発明の他の目的は、異なる容器部分を取り外す不便を伴わずに回収およびリサイクルが可能なポリマー材料から主に製造することによって安価で、環境に優しい容器を提供することにある。

本発明の他の目的は、組み立ておよび充填後の最終段階として滅菌された充填済み容器の製造方法であって、潜在的に漏出性の永久充填ポートを回避する充填方法を提供することにある。

本発明のこれらの目的、および本文書に示されているその他の明らかな利点は、添付の特許請求の範囲によって実現される。

本発明に基づく容器は、酸素感受性の非経口投与薬剤の貯蔵性を向上させることを目的とするものであり、一般に、外被を密封した後に残留した本質的に全ての酸素を消費する能力があり、さらに十分な期間、前記外被の中に侵入した酸素を消費する能力がある酸素吸収剤とともに実質的に酸素不透過性の外被の中に封入された一次内容器から成る。内容器および外被は、柔軟で透明なポリマー材料から作られる。内容器は、ポリプロピレンを含み、親脂性薬剤との間に適合性を有し、永久シールおよび剥離可能シールの両方を形成することができる柔軟なポリマー材料から作られ、外被は、酸素障壁形成能力を有する実質的に不透水性の外側の第一のポリマーフィルムと、これと組み付けられた、補助的酸素障壁形成能力を有する内側の第二のポリマーフィルムとを含む実質的に不透水性の柔軟な多層ポリマー材料から作られる。

組み立てられた容器の重要な特徴は、蒸気または放射線で滅菌した後も、酸素および水蒸気に対する障壁を形成する特性、ならびに透明性、および柔軟性を本質的に維持することにある。

内容器は、一種類または複数種類の非経口投与薬剤を充填した単一チャンバまたはマルチチャンバの容器とすることができる。本発明の特定の重要な実施形態によれば、チャンバの内容を均一な流体に混合して、注入や注射によって患者に投与したいときに、容器の外側から手で破断させることができる一つまたは複数の非漏出性シールによって、一次内容器が二つ以上のチャンバに分割される。そのため、内容器の底には流体連絡ポートが提供され、これを通して、混合された製品を受け取ったり、混合製品または最下部チャンバに貯蔵薬剤に追加の薬剤を補給したりすることができる。このポートは、従来の注入装置、および非経口投与に有用なその他の装置に取り付け可能で、このポートが、流体薬剤を導入および採集するための別個のオリフィスを有することが好ましい。内容器および密封外被はともに、後に詳述する特に選択したポリマー材料から作られる。やはり後に詳しく説明するが、外被は最後に、保護された雰囲気中で密封され、前記外被と内容器の間の空間には脱酸素剤が置かれる。

本発明に基づく容器に貯蔵する薬剤は、長期貯蔵中に活性を失ったり、または劣化したりするような酸素感受性の流体または粉体であることが好ましい。このような薬剤の例には、酸素感受性の多価不飽和脂肪酸を含む脂質エマルジョン、システインのような感受性のアミノ酸を含んむアミノ酸などの非経口栄養剤、および、溶解または希釈した形態で貯蔵すると活性を失うため、（凍結乾燥した）固体粉体、または希釈剤と分離した濃縮液の形態で貯蔵しなければならない多くの薬剤がある。本発明の容器に貯蔵すると有利な他の薬剤には、炭水化物溶液、アミノ酸溶液など、一緒にすると変色性複合体を形成することがあり、加熱滅菌中に分離しておかれなければならない薬剤がある。

本発明のマルチチャンバ容器は、柔軟なポリマー材料から、そのポリプロピレンを含む密封層どうしを溶着することによってバッグ形の密封内容器を形成する一般的な方法に従って製造される。この方法によれば、容器の外側から手で破断させることができる少なくとも一つの剥離可能密封シームを溶着することによって、少なくとも二つの非漏出性チャンバが形成される。容器の一側面には一時的な開口が提供され、非経口投与流体がチャンバに充填され、その後永久シームで溶着することによって、一時的な開口が再び密封される。充填され密封された内容器は酸素吸収剤とともに、酸素障壁形成外被の中に入れられ、制御された雰囲気中で溶着することによって密封される。このようにして最終的に組み立てられた容器は、蒸気または放射線によって滅菌される。

以下の詳細な説明は、好ましい実施形態、本発明に基づく容器の特定の例、およびそれらの製造方法を、適当な代替例も示しながら説明しようとするものである。これらの例は、添付の特許請求の範囲に提示された本発明の範囲を限定するものではない。

先に論じたように、内容器に適した材料に関して設定されたいくつかの重要な要件がある。内容器は、オートクレーブ処理または放射線滅菌が可能で、貯蔵製品との間に適合性を有するポリマー材料から作られなければならない。この材料は、バッグ形の形状に永久溶着でき、前述のサドル形ポートシステムなどのその他のポリマー部分に溶着できなければならず、さらに、破断可能な剥離可能密封シームを、永久シームの形成とは異なる変更した溶着条件で形成することができなければならない。さらに材料は、環境に優しくなくてはならず、単純なプロセスでリサイクル可能でなければならない。材料は、蒸気滅菌中、水蒸気に対して実質的に不透過性でなければならないが、本発明によれば、密封外被を脱酸素剤とともに使用するときには気密性である必要はない。材料が酸素を通すものであって、脱酸素剤が、貯蔵流体中に溶解した実質的に全ての残留酸素を消費することができる場合は、そのほうがむしろ有利であろう。国際特許出願ＰＣＴ／ＳＥ９５／００６８４に従ってこの容器を放射線滅菌しなければならない場合には、さらに、内容器の材料のポリマー網中に溶解した残留酸素も除去しなければならない。材料は、適当な美的外観およびクリアな透明度を有していなければならず、滅菌後に変色したり、または不透明となるようであってはならない。最終的に、材料は、滅菌および貯蔵後もその柔軟性を維持しなければならず、もろくなってはならない。

前述の特性を全て有する内容器用ポリマー材料は、その外面に指定されたより融点の高い領域およびその密封内面に指定されたより融点の低い領域を有し、従来の溶着ツールによって密封されて永久シームまたは剥離可能密封シームとなる柔軟なフィルムであることが好ましい。内部領域は、貯蔵薬剤と接する領域ものであり、異なる溶着条件または溶着操作にかけることによって永久シームと剥離可能密封シームの両方を形成しうることを理解されたい。

フィルムは、少なくとも二層の異なるポリマー層から作られ、このうち少なくとも内側の密封材の層は、貯蔵流体に対して化学的に不活性で、オートクレーブ処理、溶着、およびリサイクルが可能なポリエチレン、ポリプロピレンなどのさまざまな品質のポリオレフィンに基づくことが好ましい。用語「ポリエチレン」および「ポリプロピレン」は、特に断らない限り、前述の特性を有するホモポリマーとコポリマーの両方を含むものとする。密封材層は、エチレンとのコポリマー（プロピレンエチレンコポリマー）および／またはポリエチレンとの混合物を含むポリプロピレンに基づくものであることが好ましい。

しかし、従来の多くのポリオレフィン、特にポリプロピレンは、不十分な柔軟性およびある脆性を有することが多いため、弾力性を有するポリマーをこれらに組み合わせることが望ましい。従って本発明に基づく特定の実施形態では、ポリプロピレンに補助エラストマーを組み合わせて、その柔軟性および弾力性を改善することが好ましい。エラストマーは、フィルムの隣接する層を構成するものであってもよいし、密封材層のポリプロピレンと混合してもよい。多層材料に関しては、貯蔵流体に対して不活性とし、異なる溶着手法による容器の製造を容易にするために大量のポリプロピレンを含む内部密封材層を有することが好ましい。この層が、異なる溶着温度、溶着圧力などの異なる条件で溶着したときに、所定の温度で制御可能に破断および剥離が可能な非漏出性の密封シームと、非常にしっかりとした永久シームの両方を形成しうることが特に好ましい。さらに、高い融点を有し、これによって溶着中に局所的に生じる高温での安定性が向上した柔軟なポリマー材料を導入することが望ましい。このような材料が多層フィルムに含まれる場合、この材料は、外側の剥離層として配置さなければならず、さらに、印刷が容易で印刷インクの移行が起こらないものでなければならない。適当な材料は、ポリエステルおよびポリエステルのコポリマー（コポリエステル）、特に脂環式ポリエステルの中に見い出すことができる。

一次内容器の材料は、ａ）コポリエステルを含む外層、ｂ）ポリプロピレン、プロピレンエチレンコポリマー、またはポリプロピレンとポリエチレンの混合物を含む内側の密封材層、およびｃ）熱可塑性エラストマーを含む中間層を含む多層フィルムから作られることが好ましい。このようなフィルムでは密封材層がさらに、熱可塑性エラストマーを含んでもよい。このエストラマーを、スチレン−エチレン／ブタジエン−スチレンブロックコポリマー（ＳＥＢＳ）、または前述の適当な特性を有する適当な代替エラストマーとすることができる。この種の内容器に特に適していることが分かっている材料に、欧州特許０ ２２８ ８１９に記載されている厚さ約２００マイクロメートルの多層ポリマー材料であるＭｃＧａｗ社のＥｘｃｅｌ（登録商標）がある。Ｅｘｃｅｌ（登録商標）は、以下のものを実質的に含む多層構造を呈する。すなわち、
ａ）ポリエチレン／ポリプロピレンコポリマー（ＦＩＮＡ Ｄｙｐｒｏ Ｚ ９４５０）とＳｈｅｌｌ社のＫｒａｔｏｎ（登録商標）Ｇ１６５２（スチレン／エチレン／ブタジエン／スチレン（ＳＥＢＳ）コポリマー）の混合物から成り、医療用流体と接する内側の密封材層、
ｂ）純粋なＫｒａｔｏｎ（登録商標）Ｇ１６５２の中間結合層、および
ｃ）熱可塑性の脂環式コポリエステル（コポリ（エステルエーテル）シクロヘキサンジメタノールの１，４−ジメチル−シクロヘキサンジカルボキシレートのトランス異性体とヒドロキシル基末端のポリテトラメチレングリコールとの縮合産物）であるＥａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社のＥｃｄｅｌ（登録商標）９９６５（または９５６６ないし９９６７）の外部剥離層である。

内部密封材は、ポリエチレン／ポリプロピレンコポリマー８０％と、エストラマーであるＳＥＢＳコポリマー２０％の混合物、および酸化防止剤および酸スカベンジャーなどの微量添加物から成る。ポリエチレン／ポリプロピレンコポリマーは、ＳＥＢＳコポリマーとの間に強力な密封を与える相互侵入網目を形成する。この混合物はそれ自体を、広範な温度範囲にわたって密封し、約８５〜約１２０℃の間の温度を選択して溶着すると、さまざまな強度の剥離可能な密封シームを形成することができる。約１１０℃〜１２０℃で溶着すると、手で容易に破断することができる剥離可能密封シームが形成されることが分かっている。このシームはさらに、適当な蒸気障壁を提供し、後の例示部分で示すように化学的および物理的試験に十分に耐える。中間層は、非常に柔軟なコポリマーＫｒａｔｏｎ（登録商標）および少量の酸化防止剤を含む。このコポリマーは、フィルムの弾性および衝撃強さに寄与する。Ｅｃｄｅｌ（登録商標）の外層は、柔軟で印刷ができ、２００℃の高い融点を有し、組み立てられたフィルムの溶着能力の向上に寄与する。バッグ形内容器の材料としてＥｘｃｅｌ（登録商標）を使用するときには、密封材層に取り付けなければならないサドル形ポートシステムがやはりポリプロピレンを含むことが好ましく、Ｅｘｃｅｌ（登録商標）フィルムの内層に溶着可能なＫｒａｔｏｎ（登録商標）とポリプロピレンの混合物から成ることが好ましい。ポリプロピレン約６０％およびＫｒａｔｏｎ（登録商標）４０％から成る混合物が適当である。Ｐｈａｒｍａｃｉａ社名義のスウェーデン特許出願９６０１５４０−９に開示されているサドル形ポートシステムの使用が好ましい。

好ましいＥｘｃｅｌ（登録商標）フィルムから作られた内容器は、従来の非経口栄養剤とともにオートクレーブ処理するのに優れた特性を有する。さらにＥｘｃｅｌ（登録商標）フィルムは、親脂性流体との適合性が驚くほどよい。ポリプロピレンとＳＥＢＳポリマーの物理的混合物を含むその内層であっても、純粋な大豆油（市販の脂質エマルジョンＩｎｔｒａｌｉｐｉｄ（登録商標）の主要な脂質成分）にこれを露出させることを含む試験からは、潜在的毒性物質の移行を疑うべき証拠は見られなかった。しかしこのフィルムは、特定温度２５℃、相対湿度６０％で約１０００〜１６００立方センチメートル／ｍ^２・気圧・日という比較的高い酸素透過性を有し、脂質エマルジョンおよび必須アミノ酸溶液の長期貯蔵の要件を満たすためには、これに、気密性外被および酸素吸収剤を組み合わせなければならない。Ｅｘｃｅｌ（登録商標）製の内容器が本発明に適当な実施形態を構成する場合であっても、前述の要件を満たすものであれば、ポリオレフィンベースのその他のフィルムも本発明の範囲内で使用できる代替品として考えなければならない。したがって、ポリプロピレン、プロピレンエチレンコポリマー、およびポリプロピレンとポリエチレンの混合物から成るグループから選択された一種類または複数種類のポリマーのみから成る、または本質的にこれらのみから成る一つまたは複数の層に由来する、親脂性流体との高い適合性を有する柔軟な透明フィルムの内容器を提供することは、重要な代替実施形態となる。例を挙げると、例えばＳＥＢＳポリマーなどのエラストマーを混合したプロピレンエチレンコポリマーの内部密封材層、およびこれに付着されたコロナ処理して印刷できるようにした純粋なポリプロピレンの外層を含む積層フィルム材料は、可能な代替材料である。コロナ処理された純粋なポリプロピレン層に立体規則性が変更されたポリプロピレンによって結合されたポリプロピレンを含むエチレンの内層から成る、Ｒｅｘｅｎｅ社またはＤｏｗ社のＲｅｘｆｌｅｘ（登録商標）などのフィルム、および物理的な処理または分子構成の変更によって弾性および印刷性を向上させた純粋なポリプロピレン層の組合せも考えられるその他の代替品である。例えば、ＷＪ Ｇａｕｔｈｉｅｒ他（Macromolecules, Vol. 28, 1995, pp 377 1-8）が明らかにしているように、メタロセン類の触媒を用いて、ポリプロピレン鎖の立体規則性を高度に制御することができる。これによって、材料の物性に大きな影響を与えることができ、例えば高い柔軟性または弾性を有するポリプロピレンを得ることができる。これを、将来の代替品としてＥｘｃｅｌ（登録商標）に含めることができる。このようなポリプロピレンベースの材料が前記要件を満たす場合にはこれらは全て、内容器用に選択する材料の代替実施形態として考えなければならない。

内容器用の材料の選択に関して論じたように、周囲の外被の材料は、ガラスびんを置き換えるためのいくつかの要件を満たさなければならない。この材料が、大気中の酸素に対して高い障壁を提供することが最も重要であり、酸素流入量が、特定温度２５℃、相対湿度６０％で、約３０立方センチメートル／ｍ^２・気圧・日未満であることが好ましく、同じ条件で、１５ｃｃ／ｍ^２・気圧・日未満であることがより好ましく、５ｃｃ／ｍ^２・気圧・日未満であることが最も好ましい。この材料は、１２１℃で少なくとも３０分間、蒸気滅菌できなければならず、既存の無菌オーバラップ手法を改良するためにさらに、放射線による滅菌に耐える能力を有していなければならない。従来のアルミニウム箔は、このような要件を満たすと考えられるが、透明でないため、貯蔵材料の完全性および例えば酸素指示薬を目視検査することができないという欠点を有する。さらに外被材料は、強く柔軟で、環境へのインパクトが低くなければならず、移行することによって貯蔵材料を腐敗させたり、妨害したりする傾向が極めて低い添加剤のみを含むものでなければならない。ポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）は、対酸素障壁の形成の基準を満たすが、蒸気滅菌することができず、環境に優しいとみなされる要件を満たさない。先に論じたように、国際特許出願ＷＯ ９４／１９ １８６で、非経口薬剤をパッケージングし、オートクレーブ処理するための多層フィルムの製造が試みられた。このフィルムは、耐水性でかつ吸水性の外部構造を導入して蒸気滅菌中のＥＶＯＨ層を保護することによって、ポリ（エチレン）−ビニルアルコール層（ＥＶＯＨ）の酸素障壁能力を支援することを目的としている。残念ながらこの多層フィルムは、オートクレーブ処理後、十分な対酸素障壁を長期にわたって維持することができなかった。したがって、ＥＶＯＨ層に、蒸気を通さないだけでなく酸素障壁にも寄与する保護構造を追加することによって、このようなフィルムを改良することが強く望まれる。

本発明によれば、酸素障壁形成能力を有する実質的に不透水性の外側の第一のポリマーフィルムを、温度２５℃、相対湿度６０％でこれよりも高い酸素障壁形成能力を有する内側の第二のポリマーフィルムに取り付けると、通常の相対湿度で５ｍｌ酸素／ｍ^２・気圧・日未満という高い酸素障壁をオートクレーブ処理後も維持することができ、かつ前記の要件を満たす、本発明の容器用の密封外被の形成に適した多層材料が得られる。

外側フィルムが、金属酸化物でコーティングされたポリマー層を含み、この層が、酸素障壁を形成するポリマー層を含む内側の第二のフィルムに結合されていることが好ましい。外側フィルムが、シリコンおよび／またはアルミニウムおよび／またはチタンの酸化物などの金属酸化物、および少なくとも一種類のポリマー材料を含み、内フィルムがＥＶＯＨ層を含むことが好ましい。外側フィルムが、金属酸化物でコーティングされたポリエチレンテレフタレートの層を含み、内フィルムが、少なくとも一層のポリプロピレンを含む層を含むことが好ましい。外側フィルムが、第二のポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）層を含んでもよい。この場合は、外側の第一のポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）の第二のポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）層が結合される面に、金属酸化物がコーティングされる。特定の代替例によれば、ＰＥＴ層の両面に金属酸化物がコーティングされる。外側フィルムは、厚さ約１０〜３０μｍ、好ましくは約２５μｍの金属酸化物でコーティングされ、厚さ約５０〜２００μｍ、好ましくは約１００μｍの内フィルムに結合されたポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）層を含むものが適当である。内フィルムは、ＥＶＯＨ層を含み、その周囲に、（ポリプロピレン、さまざまなプロピレンエチレンコポリマー、またはこれらの混合物からできた）ポリプロピレンベースの層（ＰＰ）が従来の方法によって結合されることが好ましい。これによって、主構造ＰＥＴ−金属酸化物／接着剤／ＰＰ／結合層／ＥＶＯＨ／結合層／ＰＰの多層材料が得られる。この材料は、障壁形成能力を損なうであろう蒸気滅菌および貯蔵中に、ポリプロピレンに浸透する水分に対する有効な保護ともなる酸素障壁を形成するＥＶＯＨ層を提供する。同時に、ガラス質の外側フィルムも酸素障壁に寄与する。このガラス質無機金属酸化物材料は、約２００〜１２００Åの厚さを有する薄い金属酸化物層から成り、例えば、適当なＰＥＴ−ガラスフィルムが開示されている欧州特許明細書ＥＰ ０４６０７９６（Ｄｕ Ｐｏｎｔ社）に記載の従来技術によって、なめらかなポリマーの表面に付着される。金属酸化物をこのフィルムの両面にさらに付着させるか、またはこれにさらにＰＥＴ層を追加することができ、これによって、ガラス−ＰＥＴ−ガラス−接着剤／ＰＰ／ＥＶＯＨ／ＰＰ、またはＰＥＴ−ガラス／接着剤／ＰＥＴ／ＰＰ／ＥＶＯＨ／ＰＰの構造のフィルムが得られる。

二枚のフィルムを結合する接着剤は、多層ポリマー構造の接着に従来から使用されている種類の適当な低い移行性を有するものである。特に適したフィルムは、ＰＥＴ−酸化アルミニウム／接着剤／ＰＥＴ／接着剤／ＰＰ／結合層／ＥＶＯＨ／結合層／ＰＰから成るものである。後の例示部分では、このフィルムが、安全に非経口栄養剤を貯蔵するための容器の保護外被を構成するのに優れた特性を有することを示す。

本発明に基づく酸素吸収剤は、Ｐｈａｒｍａｃｉａ社名義の国際特許出願ＰＣＴ／ＳＥ９５／００６８４の記載のように、水を含み、その酸素消費を水に依存する鉄であることが好ましい。ドイツ特許ＤＥ ４２ ３３ ８１７に開示されているように、この鉄酸素吸収剤は、必須アミノ酸を含む貯蔵溶液中のシステインなどの含硫アミノ酸から分解生成したある量の硫化水素も消費できることが好ましい。この酸素吸収剤は、蒸気滅菌および放射線滅菌から選択された滅菌手順中に損なわれることなく耐えられなければならない。酸素吸収剤は、一回分の量を容器の中に置いてもよいし、多層フィルムの一部分として混合してもよい。含鉄酸素除去組成物を有し、周囲の気密性外被で制御された雰囲気に封入されている間、充填された内容器のサドル形ポートシステムの近くに置かれた一つまたは複数の小袋、またはトレイ状のキャリヤに入れられた酸素吸収剤を使用することが好ましい。したがって、好ましい種類の酸素吸収剤に関しては、酸素除去組成物または活性を発揮する他の場所に水の供給源があることが重要である。ある種の酸素吸収剤は、最大活性を得るために少なくとも８０％の相対湿度（２５℃）の雰囲気を必要とし、したがって、適正な機能を確保するためには、内容器と外被の間の閉空間の湿度が高くなっている必要がある。この湿度は、本発明に基づく容器では一般に６０％である。本発明によれば、この種の水分依存性酸素吸収剤が好ましい。当業者であれば、本発明に基づく容器を設計する際に、適当な量の適当な酸素吸収剤を得ることは容易であろう。必要な品質および量は、例えば、貯蔵材料の量、周囲の外被の酸素障壁能力などの容器の値が与えられれば、予め決められたその酸素消費能力から容易に推定することができる。例えば、酸素吸収剤の全消費能力が、純粋な酸素で少なくとも１００ｍｌである場合、この値は、外被が、通常の相対湿度で５ｍｌ／ｍ^２・気圧・日以下の酸素透過性を有する材料から作られている場合に、外被の所与の領域を通って所与の時間中に侵入すると予想される量よりも大きくなくてはならない。本発明に基づく適当な酸素吸収剤の例は、Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ社から販売されているＡｇｅｌｅｓｓ（登録商標）ＦＸ２００ＰＡである。

図１に示した特定の実施形態では、容器が、密封外被１０、および三種類の異なる非経口流体が充填された三チャンバ内容器３０を有する。外被と内容器の間の空間には酸素吸収剤２０が配置される。この空間にはさらに、漏出によって不注意に浸透した酸素を指示する酸素指示薬、ならびに適正な滅菌状態およびその他の状態を指示する指示薬を任意選択で配置することができる。当然ながらこのような指示薬は、蒸気および放射線による滅菌段階に耐えることができなければならならず、有毒物質または潜在的に有害な物質を貯蔵製品に移行させるようなものであってはならない。

図１に示した内容器はバッグ形の形状を有し、三つの並列チャンバ３１、３２、３３が提供されている。これらのチャンバの容積は、所望の貯蔵製品の量に応じて同じであっても異なっていてもよい。従来の吊った状態での投与を容易にするために、内容器の頂部には図示のように、ハンドル部分３４が提供される。容器の底には、ポートシステム３５が提供される。これは、従来の方法で形成され、製造時に容器材料に溶着されたサドル形ポートとすることができる。より容易に殺菌できるように設計された好ましいポートシステムが、スウェーデンの未公開並行特許出願に記載されている。

このポートシステムは、出口ポート３６を有し、これを通して、輸液療法を必要とする患者への流体連絡が従来の注入装置によって確立される。注入装置についてさらに論じることはしない。ポートシステムの入口ポート３７を通して、追加の薬剤を任意の時点で容器内の流体に導入することができる。このような薬剤は一般に、容器内の流体と一緒に貯蔵することができない補助的な薬剤または栄養剤、微量栄養素剤である。

この実施形態では、三つのチャンバ３１、３２および３３に、完全非経口栄養（ＴＰＮ）溶液とするために、患者に投与する直前に均一に混合されなければならない三つの異なる非経口投与流体栄養剤が充填される。このような混合を可能とするため、チャンバは、容器の外側から使用者が容易に破断することができるシームによって分割されている。チャンバを分離している二つのシーム５０、５０’は一般に、耐漏出性は高いが、使用者が所定の動作を行うことによって破断することができる容器の剥離可能密封溶着によって形成される。剥離可能シールまたは弱い溶着は、ポリマー加工分野の知られている手法に属し、これらの形成条件および特性については、米国特許第５１２８４１４号、欧州特許明細書ＥＰ ０ ４４４ ９００、および同ＥＰ ０ ３４５ ７７４に詳細に記載されている。これらの文献は、参照として本明細書に組み込まれる。本発明に基づく容器に適した、剥離可能溶着密封シームの特に好ましい構造については後により詳細に論じる。

図１に基づく容器の特定の実施形態では、一つのチャンバが、グルコースを含む炭水化物溶液を含み、他のチャンバが、１０〜３０％（ｗ／ｗ）の脂質を一般に含むＰｈａｒｍａｃｉａ社のＩｎｔｒａｌｉｐｉｄ（登録商標）などの脂質エマルジョンを含み、他のチャンバが、適当であれば必須アミノ酸を含む、Ｐｈａｒｍａｃｉａ社のＶａｍｉｎ（登録商標）などのアミノ酸性溶液を含む。完全非経口栄養および／または補完的な薬剤治療を与える非経口投与栄養剤およびそれらの適当な添加剤については、全体が参照として本明細書に組み込まれるミドリ十字社名義の欧州特許出願０ ５１０ ６８７などの他の文献により詳細に記載されている。臨床上の理由から適当であれば、これらの三つの栄養剤はそれぞれが、微量元素、電解質、ビタミン、エネルギー基質、補助治療薬、および前記栄養の代謝を助ける薬剤などの成分をさらに含むことができる。しかし、それぞれの成分について、完全性を維持し、選択した栄養剤への干渉を最小限にするにはどのチャンバに貯蔵すべきかを慎重に検討しなければならない。

チャンバ３１、３２、３３への前述の三種類の栄養剤の指定は、利便性および安全性の両面から慎重に検討した後に決定されたものである。このような理由から、最下部のチャンバ３３には、アミノ酸溶液または脂質エマルジョンを入れることが好ましい。これは、使用者が何らかの原因で混合手順を適切に実施することができなかった場合、純粋なグルコース溶液が偶発的に注入されると、例えば患者が、糖尿病に関係した合併症にかかっている場合などに望ましくない副作用を起こすことがあるのに比べ、純粋なアミノ酸溶液または脂質エマルジョンの注入では患者に影響することがないためである。したがって、最上部のチャンバ３１には炭水化物溶液を充填することが好ましい。さらに、栄養剤を混合する際、その比較的大きな体積を利用して、上部剥離可能シール５０を破るのに十分な圧力をかけることができることを考えると、こうするほうが有利である。

一実施形態によれば、中間チャンバ３２が脂質エマルジョンを含み、貯蔵中にチャンバ間のシールに漏出が現れた場合の視覚的または光学的漏出検出器の役割を果たす。一方、ポートシステムに直面する最下部のチャンバ３３はアミノ酸溶液に割り当てられる。代替実施形態として、最下部チャンバ３３に、体積が最も小さい脂質エマルジョンを入れてもよい。これによって、蒸気滅菌中に充填済みチャンバが、三つのチャンバ中で同様の温度勾配を得るための同様の形状の体積膨張および熱浸透を得ることができる。

しかしある用途では、流体輸送を起こさせるために剥離可能シールを破断してチャンバを開けることの利便性が優先する。例えば、その質量を利用して剥離可能密封シームを破断させるために、チャンバの内容とは無関係に、最大の流体体積を有する成分を最上部チャンバに割り当てたいことがある。本発明の範囲内で、図１に示した三つの並列チャンバ以外のチャンバ構成も考えられることを理解されたい。

非経口栄養剤の他にも、その他の多数の非経口投与製品を本発明に基づく容器に貯蔵することが考えられる。安定性の面で適当であれば、粉砕または凍結乾燥した固体製品を、希釈剤およびその他の非経口流体とともに貯蔵することもできる。

本発明に基づく容器は、本発明の方法で製造することが好ましい。この方法によれば、柔軟なポリマー積層材料を、バッグ形成位置に導入し、そこで、材料のポリプロピレンを含む密封層どうしを溶着することによってバッグ形の密封された内容器を製造し、任意選択で、少なくとも一つの仕切り用剥離可能密封シームを低温で溶着することによって少なくとも二つのチャンバを形成させる。バッグ形成プロセス中、前記内容器の側面には、少なくとも一つの開口が一時的に設けられ、この一時的な開口を通して、少なくとも一種類の非経口投与流体を内容器に充填する。次いで、前記内容器の側面の一時的な開口を、永久シームで溶着することによって密封し、充填密封した内容器を、酸素吸収剤とともに酸素障壁形成外被の中に封入し、こうして最終的に密封した容器を滅菌する。

内容器用のポリマー材料は、バッグ形成プロセスに導入するときに、適当な所定の大きさの薄い柔軟なシートの形状であることが好ましい。このシートをまず、流体連絡用の密封されたポートシステムに取り付け、その後、ポートシステムをシートに溶着する。ポートシステムは、前述のサドル形のものであることが好ましい。ポートシステムを取り付けるときに、まず最初に、シートに適当なツールを貫通させ、ポートシステムのオリフィス数に一致する一つまたは複数のオリフィスをシートに形成してもよい。出口ポートおよび入口ポートに対応するよう二つのオリフィスを開けることが好ましい。

同一の二つの面、底部、頂部、および二つの側面を有し、底部に、ポートシステムが取り付けられたバッグ形の密封内容器が、ポリプロピレンを含む材料の密封層どうしを従来の溶着ツールによって溶着し、二つの側面シームおよび頂部シームを形成することによって形成される。

前記のバッグの形成は、本発明に基づいて行うことが好ましいが、ある用途では代替として、ポリマー材料のブロー成形管状パリソンから製造を開始し、その頂部および底部に溶着によって永久密封シームを形成し、底部のシームにポートシステムを取り付けることも考えられる。この方法は、本発明の一部とみなされる。従ってチャンバの充填ポートは、前記溶着手順中に取り付けなければならない。この種の製造プロセスは、一つまたは二つのチャンバを有する内容器の製造には適するが、三つ以上のチャンバが好ましい場合にはあまり適していない。別の代替方法として、この製造プロセスを、二枚のシートから開始し、これらどうしを周囲の四カ所のシームで溶着して、流体連絡用の密封ポートシステムをその底部シームに溶着させたバッグ形内容器を形成することもできる。このような内容器に、その貯蔵チャンバ間の剥離可能密封シーム、および代替の一時的な充填ポートを提供することができる。これについては後に開示する。

二種類以上の薬剤を分離貯蔵するために二つ以上のチャンバが必要な場合には、所定の方法によって手で破断することができる少なくとも一つの非漏出性剥離可能密封シームを、内容器のチャンバ間の仕切りとして形成する。このような剥離可能シールは、先に述べた永久溶着よりも低い特定の温度で溶着することによって製造することができる。後に詳細に論じるが、容器内で貯蔵内容物を混合するときに、手で開けるのを容易にする最初の破断箇所を得るために特に設計された領域を有する剥離可能密封シームを作成することができる。

内容器の充填を可能にするため、少なくとも一つの一時的な充填ポートをバッグ形内容器の側面に設ける。充填完了後、内容器は永久溶着シームで密封する。充填は、制御された雰囲気中で、内容器から空気を除去するために窒素、ヘリウムなどの不活性ガスを送気して実施することが好ましい。

製造方法の第一の実施形態によれば、一種類または複数種類の流体薬剤に割り当てた一本または複数本の特定の一時的な充填管を、溶着中に内容器のシームに取り付ける。その結果、従来の充填装置の充填ノズルに密封接続した一時的な充填管を通して、一種類または複数種類の経口投与流体をチャンバに充填することができる。充填完了後、充填管がシームに取り付けられた側面を切り取り、その後この側面を永久溶着シールで再密封する。

製造方法の第二の実施形態によれば、少なくとも一つの一時的な開口を側面のシームに形成するために、マルチチャンバ内容器の一側面を、充填装置で破くことができる弱い溶着によって密封する。充填装置で剥離することによってシームを開くことができるよう、弱い側面シームは、弱いシームの外側のシートの縁に二つのスリーブが形成されるように溶着することが好ましい。例えば、充填装置に、剥離動作によってシームを開く一本または複数本のねじれロッドを取り付け、一つまたは複数の充填ノズルを内容器の側面から導入する。この操作は、制御された雰囲気中で、前述のような不活性ガスを送気して実施することが好ましい。充填完了後に充填ノズルを抜き取り、内容器の側面を永久溶着シームで再密封する。剥離可能シールを開いて、充填用の一時的な開口を形成するのに、代替の手段を使用することができることを理解されたい。たとえば、充填ノズルが、ねじれ剥離動作を実行する突出装置の形態の剥離手段を提供してもよい。充填およびノズル除去後、内容器の側面を永久シームで溶着、密封する。

第三の実施形態によれば、充填手順中にオリフィスとノズルの間に密封接続を提供するために、充填装置の充填ノズルと形状が一致した少なくとも一つの充填オリフィスが、容器の側面シームに形成される。このような充填オリフィスは、柔軟な材料を直接、ノズルと形状が一致したオリフィスの形に成形するか、または側面シームを形成するときに、別個のオリフィスを内容器の側面に取り付けることによって形成することができる。

各チャンバの充填レベルまたはヘッドスペースの量は、慎重に調整しなければならない。各チャンバの充填レベルは、同じかまたは少なくとも同様であることが望ましい。このことは、加熱滅菌中の充填製品への熱浸透を同じにするのに有利である。充填レベルを望ましくするときには、充填レベルを低くしてヘッドスペースを大きくすると、取扱い中に容器が意図的ではなく振られた場合に、感受性の脂質エマルジョンが部分的に分離する可能性があることに留意しなければならない。充填レベルを高くしてヘッドスペースを小さくすると、容器内の流体レベルを正確に読みとることが難しくなる。

完全に組み立てられ充填された内容器は、酸素吸収剤、および任意選択の、一種類または複数種類の視覚的指示薬とともに、酸素障壁形成外被の中に入れられる。次に、最終的に組み立てられた容器を、制御された、必要ならば不活性な雰囲気中で動作するツールで外被を永久溶着することによって密封する。次にこの容器を、約１２０℃の蒸気（オートクレーブ処理）、またはガンマ線で滅菌する。記載した本発明の製造方法は、非経口栄養剤の工業的生産に有利であり、制御雰囲気の利用を最小限にし、不活性ガスの使用は、内容器に充填する一段階だけに減る。これは、非常に資源節約的で、生産プロセスを単純化する。さらに、容器の側面の一時的な開口を充填に使用する。これは、永久的に取り付けられた充填ポートに関連して従来にはあった漏出の危険を最小限に抑える。このような充填はさらに、周囲の外被を小さくでき、オートクレーブ処理を短くする利点を有する。

内容器での貯蔵中にチャンバ間の非漏出性仕切りとして機能する前述の剥離可能密封シームは、容器の外部から単純な所定の方法で使用者が手で容易に開くことができるものでなければならない。このとき、その周囲の外被を取り除く必要がないことが好ましい。本発明によれば、剥離可能密封シームは、破断域が設けられたまっすぐなシームであることが好ましい。

図２ａおよび図２ｂに示す実施形態によれば、剥離可能密封シームの破断域は、二本のまっすぐなシームがある角度で接続する点を含む。この角度が小さい、すなわち鋭角な場合は、使用者が破断させるのは容易だが、同時に、容器を扱う際、意図せずに開けてしまう危険が生じる。このようなシームは、シームの角の一点に開く力を集中することによって驚くほど容易に破断、または剥離され、その後それは容易に別々に剥離してしまう。対照的に角度を非常に大きくすると、シームを開くのが難しくなる。シームを開口することに対して最初は抵抗を示し、流体が箔の間に入り箔を分離し、開口が容器の側面に向かうにつれて徐々にこの抵抗が小さくなるような最適化された角度を得ることが望ましい。十分に大きな角度を有するときには、開ける力および箔はシームとほとんど垂直になり、これが開口プロセスを容易にする。角度が小さすぎるときでも、シームの中央に穴が開くことはあるが、シームを開くにはいたらない。これは、開口点上の力線が接線方向を向き、残りのシームの開口に寄与しないためである。図２ａおよび図２ｂの実施形態および同様の形状のシームでは、シームの角度（シームに曲線部分があるときにはシームの突起の角度）が少なくとも９０゜である。この角度は、約１７０゜未満であることが好ましく、約１１０゜〜１６０゜であることがより好ましい。特に好ましい実施形態によれば、この角度は約１２０゜〜１４０゜であり、実験的によく機能した二つの実施形態によれば、この角度は約１２０゜〜約１４０゜である。図２ａおよび図２ｂに示した破断域ではともに、開く力が局所的に低減し、これによって剥離可能シールを手で開くことがかなり容易になる。図２ａに示すように、破断域が、シームの曲線部分を含んでもよい。破断プロセスに必要な手の力を調節するために、シームの一つまたは複数の鋭角な区間をまるめると有利である。図２ａおよび図２ｂに基づくシームは、長さが、ハンドル部分を含め４５０ｍｍ、幅が３００ｍｍの図１に示すような容器に、簡単に剥がれる開口を提供する。このようなシームは、容器の指示書きの一部分となるさまざまな取扱い手法によって容易に開くことができる。シームを適切に開くことができる一方で、内容器を保護する周囲の外被は依然としてあるので、長く保護が与えられる利点がある。

破断域は、シームの中央に位置することが好ましい。こうすると、使用者が、バッグの外部から再現性の高い方法で開口手順を実施できるので、中央から側面に向かって順々に開くことができる。破断域は一般に、シーム全体の半分より短い延長を有するが、シームの約４０％以下であることが好ましく、シームの長さの約１／３未満であることがより好ましい。弱い密封シームの幅は一般に１０ｍｍ未満であるが、約３〜８ｍｍであることが好ましく、図２ａおよび図２ｂに示したシームでは例示的に約６ｍｍとした。当業者には、貯蔵および輸送中に漏出しない要件を満たし、それでもなお単純な指示に従って手で容易に開けられる場合には、図２ａおよび図２ｂに例示し、これまでに論じてきた破断域以外の代替設計も考えられよう。例えば、剥離可能密封シームを、完全にまっすぐに作ることができ、溶着圧力および／または温度の変更、ならびに異なる形の溶着ツールの使用などのさまざまな手段によって作ることもできる。

内容器の前述の材料Ｅｘｃｅｌ（登録商標）の剥離可能シール溶着に適当な温度は、約０．３ｍｍのゲージメータで溶着ツールの圧力を約３１５±２０Ｎ、２〜１０秒間使用し、１０６〜１２１℃の範囲である。従来の機械的パッケージ試験にかけた結果、このようなシームの漏出止めは適切であることが示されており、容器を１２１℃で約２０分間蒸気滅菌した後も、客観的に開けるのが容易である。

第一の好ましい開口手順は、容器を上部（ポートシステムが取り付けられているのとは反対側）から静かに巻き、グルコース溶液を含むことが適当な最も大きなチャンバの体積を利用して、シールの最も弱い点を破断させるのに十分な大きさの圧力を加え、容器の側面に向かってシームを剥離するものである。シールを開く他の好ましい方法は、内容器の前壁と後壁とを注意深く引っ張って互いから引き離し、シールの最も弱い剥離しやすい点に破断を形成させるものである。

本発明の容器を使用できる状態にするときには、その剥離可能密封シームを先に論じた所定の方法で破断させる。これによって、貯蔵されている非経口薬剤が、内容器全体の容積を構成する混合チャンバ内で混合される。必要ならば容器を静かに揺り動かして、すぐに投与できる均一な流体とすることができる。分離貯蔵された脂質エマルジョン、アミノ酸溶液および炭水化物溶液を混合する代りに、非常に都合よく、容易にＴＰＮ溶液とすることができる。周囲の外被を除去してもよく、所望ならば、ポートシステムを通して補助薬剤を導入して、容器に混入させてもよい。これでこの内容器は、使用する準備が完全にできおり、所望ならば、容器の吊り手またはその他の既成の手段によってラックにかけ、その後、例えば、ポートシステムの出口ポートを貫通させた後に従来の注入装置を使用することによって患者に接続する。本発明の容器は、多数の従来型の注入セットに適合させることを目的としたものである。しかしこれについては、本発明の一部を構成するものではないので、その詳細を本明細書でこれ以上論じることはしない。

例１
この例には、商標名Ｏｘｎｉｌ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ ＆ Ｕｐｊｏｈｎ ＡＢ）が与えられたＰＥＴ−酸化アルミニウム／接着剤／ＰＰ／ＥＶＯＨ／ＰＰの層からできた周囲の外被の中に酸素吸収剤（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｇａｓ社のＡｇｅｌｅｓｓ ＦＸ１００）とともに封入された５００ｍｌのＥｘｃｅｌ（登録商標）ポリマー内容器中のＩｎｔｒａｌｉｐｉｄ（登録商標）２０％の安定性を示す。５００ｍｌガラスびんに入れたＩｎｔｒａｌｉｐｉｄ（登録商標）２０％を参照として使用した。

本発明に基づく容器に貯蔵したＩｎｔｒａｌｉｐｉｄ（登録商標）２０％を、ガラスびんに貯蔵したＩｎｔｒａｌｉｐｉｄ（登録商標）２０％と比較した。貯蔵は、温度２５℃、相対湿度６０％で１８カ月間実施した。１８カ月貯蔵後、ｐＨ値、ならびに遊離脂肪酸（ＦＦＡ）およびリソフォスファチジルコリン（ＬＰＣ）の量を調べた。平均滴径は、製薬業における静脈脂質エマルジョンの製造者が採用している従来の手順に従って測定した。

ｐＨ値は初め約８．０〜８．４であったが、トリグリセリドおよびリン脂質の加水分解に起因する遊離脂肪酸（ＦＦＡ）およびリソフォスファチジルコリンの増加から予想されたとおり、貯蔵後は低下した。ポリマー容器での重量の損失はわずかであり、１２カ月後で約０．６％、１８カ月後で約０．８％であった。

この試験から、本発明に基づく容器が、エマルジョンの品質を劣化させる分解および物理的変化に対する保護に関して、ガラス容器に完全に匹敵する貯蔵能力を発揮することが証明された。したがって、本発明の容器に貯蔵されたエマルジョンは正常な状態で貯蔵すれば少なくとも１８カ月の貯蔵寿命を有する。

例２
充填した内容器の外被として選択した材料の酸素障壁形成能力を調べた。

外被材料は、前記例１に開示したＰＥＴ−金属酸化物／接着剤／ＰＰ／ＥＶＯＨ／ＰＰの多層ポリマー構造から成る。

ＰＥＴ−金属酸化物層の効果を判定するために、このフィルム（フィルム１）の酸素透過性を、従来のＰＰ／ＥＶＯＨ／ＰＰ（ＰＰ＝ポリプロピレン、ＥＶＯＨ＝（（ポリ）−エチレンビニルアルコール）フィルム（フィルム２）のそれと比較した。測定は、温度を二段階に変えて、相対湿度７５％で行い、透過した酸素を、ｍｌ／日・ｍ^２に換算した。透過性試験は、標準Ｍｏｃｏｎ透過性測定法で実施した。

ＰＥＴ−金属酸化物を含むフィルム（フィルム１）が、酸素透過性５ｍｌ／日・ｍ^２未満の要件を満たすことは明らかである。

欧州薬局方に従って１２１℃で６０分間蒸気滅菌後、ＰＥＴ−金属酸化物フィルムにさらに、化学的および機械的試験を行った。その結果、フィルムからの成分の移行を考えたとき、この材料が、欧州薬局方の要件をも満たし、吸収性、アルカリ性度／酸性度、酸化性物質および貯蔵溶液の外観に関して優れた値を有することが分かった。

例３
この例の目的は、本発明に基づく容器に、＋５℃および＋２５℃で１２カ月間貯蔵した１バッチの脂質エマルジョンを、安全に投与できるＴＰＮ溶液に混合できるか否かを調べることにある。

Ｅｘｃｅｌ（登録商標）製の５００ｍｌ内容器に充填したＩｎｔｒａｌｉｐｉｄ（登録商標）２０％を、例１および例２に開示したＰＥＴ−金属酸化物／接着剤／ＰＰ／ＥＶＯＨ／ＰＰの層から成る周囲の外被に入れた酸素吸収剤とともに貯蔵した。

このように貯蔵した脂質エマルジョンを、アミノ酸溶液（Ｖａｍｉｎ（登録商標）、１４ｇ窒素／ｌ）１０００ｍｌおよびグルコース液（グルコース２０％）１０００ｍｌと一緒にした。グルコース溶液にはＡｄｄｉｐｈｏｓ（登録商標）１０ｍｌを追加した。脂質エマルジョンには、Ｖｉｔａｌｉｐｉｄ（登録商標）でもどしたＳｏｌｕｖｉｔ（登録商標）を加え、アミノ酸溶液には、従来の電解質（Ａｄｄａｍｅｌ（登録商標）、Ａｄｄｅｘ（登録商標）ＮａＣｌ、Ａｄｄｅｘ（登録商標）ＫＣｌおよびＣａＣｌ_２ １Ｍ）を加えた。静かに撹拌した後、この混合物を、排気された３リットルＩＶバッグに移し、適切な混合が得られるよう十分に撹拌した。分析用に、バッグの内容物の一部を０日めおよび６日めにガラスびんに移した。

残りの内容物の入ったＩＶバッグは、水平に保って約＋５℃の低温で６日間貯蔵し、次いで、垂直に吊り下げて約＋２５℃の室温で１日間貯蔵した。ガラスびんはそれぞれ、室温で７日および２４時間貯蔵した。物理的に安定であるとみなすためには、この混合物が、室温で２４時間貯蔵した後、および低温で６日、室温で１日貯蔵した後にこの検査を通らなければならない。

経験あるエマルジョン製造者が標準手順として実施している従来の目視検査によれば、エマルジョンの外観は許容されるものであった。１〜３．５ｍｍの範囲のクリーム層が全ての混合物で見られた。しかし静かに撹拌することによって、この層は容易に再分散した。６＋１日貯蔵後、平均滴径または滴径分布に大きな変化はなかった。

Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒで測定した５．２９μｍ未満の小滴の画分が、全てのサンプルで１００％を占め、位相差顕微鏡での調査によれば８μｍより大きな小滴はどのサンプルにも見られなかった。

エマルジョンの外観によれば検査した混合物は、物理的に十分に安定なものであった。

例４
Ｅｘｃｅｌ（登録商標）製の三チャンバ内容器に充填し、蒸気滅菌したＩｎｔｒａｌｉｐｉｄ（登録商標）２０％（Ｐｈａｒｍａｃｉａ社の２０％大豆油脂質エマルジョン）の混合特性を、ガラスびん中で加熱滅菌し貯蔵したＩｎｔｒａｌｉｐｉｄ（登録商標）２０％のそれと比較した。それぞれの三チャンバ容器は、充填直前にろ過した窒素で二回パージし、無菌ではないＩｎｔｒａｌｉｐｉｄ（登録商標）５００ｍｌを、ガラスびんから中央の区画に移した。その他の区画には、注射用の水６１４ｍｌおよび１１９３ｍｌをそれぞれ充填した。充填、密封した容器は、サドル形ポートシステムの出口ポートと入口ポートの間に置いた酸素吸収剤とともに、前記例で述べたＰＥＴ−金属酸化物／接着剤／ＰＰ／ＥＶＯＨ／ＰＰ製の外被の中に置いた。外被を密封する前に、Ｍｕｌｔｉｖａｃ中で脱気し窒素を外被内に注入して滅菌に適当なガス量とし、その後、密封した。その後この容器を、１２１．１℃で１７〜２０分間オートクレーブ処理した。参照用のガラスびんを、通常の製造プロセスに従って１２１．１℃で１２分間オートクレーブ処理した。混合は、無菌条件下で、三チャンバ容器で実施されるのと同じ順番で実施した。１７．２％グルコース溶液を窒素保護の下で混合容器に移し、その後、前述のとおりに処理した脂質エマルジョン（Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ（登録商標）２０％）を追加し、静かに振とうした後、アミノ酸溶液（電解質を含むＶａｍｉｎ（登録商標）１８）を混合し、撹拌した。この混合物を、窒素保護の下で無菌注入びんに入れた。びんを密封した後、これらに、周囲温度（約２５℃）で２日間の貯蔵、または５℃で６日間、次いで２５℃で２日間の貯蔵を行った。

これらの混合物のクリーミング（クリーム層の目視検査）、エマルジョンの外観（表面およびガラス壁の油滴の目視検査）、および平均滴径／滴径分布（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ）を調べた。

異なる混合物間で、クリーミングまたはエマルジョンの外観に明らかな差異は見られなかった。

以下の平均滴径（μｍ）は、ガラスびんの脂質エマルジョンでの混合物の値、および、ポリマー容器に貯蔵した三つの異なるバッチの平均値である。

ガラスびんでオートクレーブ処理したエマルジョンと比較すると、この結果から、三チャンバポリマー容器中でオートクレーブ処理した脂質エマルジョンはその混合特性を維持し、物理的に劣化しないことが分かる。

貯蔵成分の完全性の高さ、特定のマルチチャンバ実施形態中のチャンバ構成、および容易な混合手段から、この容器は、別個のガラスびんから成る従来の混合システム、および貯蔵寿命の短い同等の柔軟容器から成るシステムに比べ、長期投与治療に依存する患者に対する安全性および利便性を向上させる。最も酸素に感受性のあるアミノ酸も、本発明の容器を使用することによって長期貯蔵することが可能である。本発明の容器は、内容器を成形、充填、密封し、続いて最終的な容器に組み立て、これを、最小限の脱酸素雰囲気で外被の中に封入し、最後に滅菌、貯蔵する手順によって、大規模な工業的生産にも非常に適している。

図１は、本発明の特定の実施形態に基づく容器の概略平面図である。 図２ａは、本発明に基づく二例の剥離可能密封シームの概略を示す図である。 図２ｂは、本発明に基づく二例の剥離可能密封シームの概略を示す図である。

Claims (10)

1. 柔軟なポリマー容器であって、内部を有し、該内部は、解放可能なシールによって３つ以上のチャンバに分割され、親油性薬剤との間に適合性を有する内側密封材層のポリマーによって形成され、かつ内部は、ポリプロピレンまたはエチレンプロピレンコポリマーより低い融点を有するスチレンエチレンブタジエンスチレンコポリマーと化合されたエチレンとのポリプロピレンのコポリマー、またはポリプロピレンをベースにし、前記チャンバが、前記チャンバ内にそれぞれ別々に貯蔵される、脂質エマルジョン、アミノ酸、および炭水化物を含む酸素感受性の流体または粉体を含む容器。
2. 酸素感受性の流体または粉体が、脂質エマルジョン、炭水化物溶液、またはアミノ酸溶液を含み、各溶液が、ビタミン、微量元素、および電解質からなるグループから選択された成分をさらに含むことができる、請求項１に記載の容器。
3. 解放可能なシールが、剥離可能なシールである、請求項１または２に記載の容器。
4. 各チャンバが、充填ポートを備える、請求項１から３のいずれか一項に記載の容器。
5. 解放可能なシールによって分離された３つの別個のチャンバを含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の容器。
6. 各チャンバが、脂質エマルジョン、アミノ酸を含む液体、および炭水化物を含む液体を別々に含む、請求項５に記載の容器。
7. 非経口栄養剤を含む容器を提供する方法であって、
   柔軟なポリマー容器を提供するステップを含み、該容器が、ポリエチレンポリプロピレンコポリマーと、エチレンプロピレンコポリマーより低い融点を有するスチレンエチレンブタジエンスチレンコポリマーとの混合物からなるシール層を含むポリプレンをともに溶融することによって、３つ以上のチャンバを形成する内部を有し、前記容器が、チャンバ間に剥離可能な密閉シールを提供され、
   前記方法がさらに、
   前記チャンバに、脂質エマルジョン、アミノ酸溶液、および炭水化物溶液を含む非経口投与流体を別々に充填するステップを含む方法。
8. 充填された容器を滅菌するステップを含む、請求項７に記載の方法。
9. 容器がオートクレーブされる、請求項８に記載の方法。
10. 医療溶液を貯蔵する方法であって、
    請求項１から６のいずれか一項に記載の容器を提供することと、
    容器を蒸気滅菌することとを含む方法。

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