CZ326098A3 - Zásobník pro parenterální tekutiny - Google Patents

Description

Oblast techniky

Předmět vynálezu se týká poddajných polymerních nádob (zásobníků) s vylepšenou dlouhodobou úschovnou kapacitou takových citlivých lékařských tekutin, jako jsou zamýšleny pro parenterální podání. Tyto nádoby mají schopnost vydržet několik druhů konečné sterilizace, po tom, co jsou naplněny lékařskými tekutinami a uzavřeny, v podstatně bez ztráty jejich zadržovací schopnosti nebo jiné důležité vlastnosti. Tyto nádoby zahrnují vnější uzavřený vzduchotěsným obalem a vnitřní nádobu naplněnou jedním nebo několika lékařskými činidly, která mají vysokou snášenlivost také k uchování lipofilních činidel.

Dosavadní stav techniky

Běžně tekutiny určené pro parenterální podání do krevního řečiště pacientů jsou uskladněny ve skleněných nádobách. Je však věnováno mnoho technického úsilí pro nalezení vhodných alternativních polymerních materiálů, které jsou méně náročné na zdroje, levnější a vhodnější pro manipulaci než sklo.

Jak bylo zmíněno, například mezinárodní patentové přihlášce WO 94/19186 (na jméno Pharmacia AB a Wipak Vihury Oy), je značné množství technických problémů, které musejí být vyřešeny před získáním polymerního materiálu s uspokojujícími vlastnostmi pro uskladnění parenterálně injiktovaných tekutin. Tento materiál a nádoba z něj vyrobená by měla být schopná vydržet různé sterilizační techniky bez «4 4 · • ·· ·

V 4 4 • f * · · •444 ·*

4

4« 4 4

4 ·

4 4 •44 *44 «

4 4* ztráty důležitých vlastností, jako například vytvoření izolace proti kyslíku a izolace zadržující vlhkost z okolí. Tyto nádoby by měly být slučitelné s tekutinami v nich uskladněnými i po dlouhodobém uskladněni, i když tekutina obsahuje lipofilní složky, které mohou vést k migraci a rozpouštění nechtěných sloučenin z polymerní základní hmoty. Dále, tyto materiály musí být možno dohromady svařit, musí být potiskovatelné a musí si udržovat svojí ohebnost a další mechanické vlastnosti, stejně jako svůj estetický vzhled (t.j. průhlednost) po sterilizačním procesu. Také je důležitý požadavek, aby tato nádoba může být sterilizována jako poslední krok, po naplnění a sestavení, pro zajištění nejvyšší možné bezpečnosti pro pacienty. Bylo nalezeno, že nejen vysoce vysoce fólie skládající se z několika vrstev v souladu se zmíněným WO 94/19186 jsou kompletně schopny vyhovět vysoce přísným požadavkům pro zajištění izolace proti kyslíku, když je požadováno uskladnění tak citlivých tekutina jako jsou emulze lipidů obsahující vícenásobně nenasycené mastné kyseliny, po dlouhou dobu, jako je několik měsíců při teplotě místnosti po vyvaření v autoklávu v jednou balení.

Avšak dosud nebyla nalezena možnost získat všechny požadované vlastnosti sjednocené v jednom materiálu spolu s levností, vhodností konstrukce, která je také přátelská k životnímu prostření a umožňuje recyklaci svým výrobcem. Například v US patentu č. 5 176 634 podaném pod jménem McGaw Inc., se popisuje ohebná nádoba, která má tři komory oddělené pomocí křehkých uzávěrů, v nichž jsou ředidla a léčiva odděleně uloženy dokud nejsou uzávěry protrženy pro smíchání obsahů dohromady pro podání pacientovi. Jestliže je nezbytné vytvořit ochrannou izolaci proti okolnímu kyslíku pro uskladněné produkty, tento patent doporučuje zavést hliníkovou fólii jako součást vícevrstvého polymerního * » materiálu nádoby. Taková směs kovu a polymerů ve stejném balení by však nemusela být žádoucí z hlediska životného prostředí, protože shomažďování a recyklace materiálu by byla složitá. Navíc US patent č. 5 176 634 zejména neuvádí nádoby, které by mohly být sterilizovány párou po svém sestavení a naplnění, což je podmínka pro systém nádob pro dlouhodobé skladování parenterálních výživ, kde je zamýšleno nahradit skleněné láhve. Tato nádoba popsaná v US patentu č.

176 634 jasné budou méně vhodná pro oddělené uskladnění dvou nebo více párou sterilizovaných parenterálních výživ.

US patent č. 4 997 083, podaný pod jménem Vifor S.A., popisuje ohebný trojkomorový vak pro samostatné uskladnění lipidů, aminokyseliny, a cukru pro smíchání ve vaku a pro parenterální použití. Pro zamícháni přísad zvenku uživatelem jsou otevřeny přelévací průchody mezi komorami z venku. Je nevýhodou tohoto typu nádoby, že promíchávání je relativně pomalé a komplikované, speciálně jestliže všechny komory jsou hodně naplněny a tekutina musí být zatlačena zpět a protlačena průchody pro dokončení směšovacího procesu. Jestliže v nižší směšovací komoře je dostatek místa pro zahrnutí objemu všech tří součástí po dobu směšování, nižší komora musí být naplněna s velkým vrchním místem, které je nevýhodné po dobu sterilizace a uskladnění produktů a vede ke slabé využitelnosti polymerního obalového materiálu. Navíc, polymerní materiály doporučené k vytvoření vaku v US patentu č. 4 997 083 nebudou dostatečné k uchránění výživných látek od oxidační degradace po dlouhou dobu uskladnění.

Mezinárodní patentová přihláška WO 95/26117, podaná pod jménem Fresenius AG, popisuje příhodnější typ vícekomorového vaku, ve kterém části mezi komorami jsou vyrobeny pomocí slabého svaru schopného se porušit pro « · fe · · * « · « « * » • · * * a · fefefefe • » · a fefe,· • · · * • *· ·«· • · « ·· okamžité obdržení velké směšovací průřezové plochy bez rizika vytržení části rozbitelných členů. I když tento vak je vyroben ze speciálně navržené vícevrstvé fólie, která má uzavírací vrstvu schopnou vytvořit různé typy svarů při různých teplotách, nebude schopná úspěšně izolovat kyslík pro ochranu vysoce citlivého obsahu po dlouhou dobu uskladnění po autoklávování. Také její konstrukce, která má naplňovací trubičky švově sešité komory, vytváří riziko prosakování a může vyvolat problémy, jestliže je požadováno mít další vzduchotěsný uzavření. Tato nádoba se zdá méně vhodná než trojkomorová nádoba pro spojení odděleně uskladněné emulze lipidů, uhlohydrátů a roztoků aminokyselin. Navíc ilustrativní včleněni parafínového oleje do vícevrstvého materiálu může být vysoce porovnatelné s uskladněním emulze lipidů, když je nebezpečí rizika migrace.

Také popis britského patentu č. 2 134 067, na jméno C.R. Bard lne., popisuje ohebné trojkomorové balení, které má porušitelné uzávěry mezi komorami pro umožnění smíchání jeho obsahu před vydáváním. Toto balení však nebude z materiálních důvodů vhodné pro parenterální lékařské produkty, jako například infuzní výživu.

US patent č. 4 872 553 , na jméno Materiál Technology Engineering, ukazuje jednokomorovou nádobu vyrobenou z polymerů, vhodnou pro uchovávání roztoků aminokyselin zamýšlených pro parenterální výživu, zatímco US patent č.

998 400 stejné firmy popisuje způsob výroby takovéto nádoby. Je zde popsáno jak naplnit a uzavřít vnitřní primární nádobu v inertní atmosféře, která nato je uzavřena ve vnějším obalu dohromady s dezoxidérem a autoklávována. Tato vnitřní nádoba se sestává z lineárního polyethylenu o nízké hustotě, zatímco vnější obal sestává z trojvrstvé laminované fólie t9 frfr • * · 9 • · · • fc

I · · «• · fr , * · · « » vytvarované z vnější nylonové vrstvy, střední vrstvy z kopolymerů ethylenu a vinylalkoholu a vnitřní polypropylenové vrstvy. Tyto materiály nebude však možné sterilizovat parou z požadovanou kvalitou při 121 θ<2, jak je požadováno v evropském lékopisu. Avšak nejen tato nádoba je pravděpodobně zcela úspěšná pro zajištění izolace před atmosférickým kyslíkem po autoklávování a v průběhu dlouhodobého uskladnění, do 12 měsíců nebo více, citlivějších tekutin, jako emulzí lipidů na bázi triglyceridických olejů bohatých na vícenásobné nenasycené mastné kyseliny a určité aminokyseliny. US patent č. 4 998 400 ukazuje, že vnějšímu obalu hrozí ztráta důležitých vlastnosti při sterilizaci parou. V jednom uspořádání je doporučeno, aby pouze vnitřní nádoba byla autoklávována. Tato vnitřní nádoba je potom ochlazena v inertní atmosféře a nakonec uzavřena v kyslík nepropouštějícím obalu. Tento proces není zcela uspokojující, protože z racionálních důvodů je požadováno udělat sterilizační stupeň po konečném naplnění a uzavření nádoby.

V jiném uspořádáni je doporučeno, aby konečně naplněná a uzavřená nádoba byla autoklávována. Takto pro zachování izolace proti kyslíku po autoklávování se musí zavést zvláštním sušící proces k odstranění absorbované vlhkosti z vnějšího obalu.

Evropský patent EP 0 639 364, Otsuka Pharm. Factory lne., popisuje jiný nový ohebný vícekomorový vak pro uskladnění na kyslík citlivých činidel. Tento vak je přednostně použitelný pro uchovávání degradovatelných léků ve formě prásku a je ředěn v oddělených komorách. Komora naplněná na kyslík citlivým práškem je uzavřena izolací proti kyslíku vytvářející obal, který je uzavřen v řízené atmosféře pomocí svarů ve vaku. Nevýhoda těchto nádob příkladné předvedených v tomto spisu je v tom, že nemůže vydržet • fl ·« • ♦ » i « · « t · ♦ * « · · · · · ···· v* autoklávování po jejím konečném sestavení.

Je jasné, že konstrukce ohebné vícekomorové nádoby zamýšlené nahradit skleněné láhve pro uchovávání parenterálních výživ, jako například emulzí lipidů je vysoce komplexní objevitelský proces. Musí být položeny opatrné požadavky vzhledem ke schopnosti materiálů být autoklávovány s udržením vlastností, k jejich schopnosti zajišťovat izolaci proti vzdušnému kyslíku a vodní páře, zatímco současně musí být snadné zpracovávat funkční několika komorovou nádobu například běžnými svařovacími technologiemi a musí splňovat požadavky, aby bylo možné nádoby shromáždit a recylovat v jednom jednoduchém procesu. Pro části nádoby v kontaktu s uskladněnými, často lipofilními, substancemi je požadováno, aby potencionálně nebezpečným činidlům nebylo dovoleno migrovat do parenterálních produktů. Běžně používané polymery v lékařských baleních jako polyvinylchlorid (PVC) a jiné polymery obsahující migrující plastikátory, nemohou být vzaty v úvahu. Nicméně tyto polymerní materiály mají vyšší prostupnost pro kyslík než skleněné láhve, což způsobuje, že jsou nevhodné pro dlouhodobé uskladnění speciálně u citlivých tekutin. Navíc, tyto materiály musí mít esteticky atraktivní vzhled a být průhledné, což nesmějí ztrácet sterilizací ani uskladněním. Dále tyto materiály musí umožňovat natištění instrukcí a plnicích hladin bez migrace tiskařské barvy. Je také důležité, aby si tyto materiály udržovaly své mechanické vlastnosti, jako například ohebnost a pevnost po sterilizaci nezávisle na tom, zda-li je použito páry nebo ozařování.

Vedle těchto důležitých materiálních vlastností, tato nádoba musí být vhodná pro manipulaci, když jsou míchány uskladněné produkty a musí zajišťovat vysoký stupeň bezpečnosti pro pacienty, když je vyráběna a když je s ní manipulováno uživatelem v pacientově domě nebo v nemocnici.

« ·

Předmětem vynálezu je poskytnout ohebné nádoby z podstatné části vyrobené z polymerních materiálů s vylepšenou izolací proti vzdušnému kyslíku a vlhkosti, která je také schopná také vydržet sterilizaci pomocí vysokotlaké páry (autoklávování) nebo ozařování bez podstatné ztráty jakékoliv izolační kapacity nebo jiných důležitých vlastností včetně ohebnosti nebo průhlednosti, tak že i na kyslík vysoce citlivá uskladněná činidla mohou být uloženy po dlouhé časové období s udržením celistvosti.

Také je předmětem vynálezu zajištění ohebné nádoby pro oddělené dlouhodobé uskladnění takových činidel, která snadno podléhají zkáze, když jsou uskladněna dohromady ve své konečné parenterálně podávané formě a zajištěni této nádoby s členem pro smíchání těchto činidel asepticky v nádobě na tekutinu určenou pro injekce.

Zvláštním předmětem vynálezu je poskytnout takové nádoby pro uskladnění parenterálních výživných složek oddělené, tj. emulze lipidů, roztoku uhlohydrátu a roztoku aminokyseliny a následovně, těsně před parenterálnim podáním, smíchat je do homogenní kapalné výživné směsi.

Také je zvláštním předmětem tohoto vynálezu prodloužení možné doby uskladnění v chladném prostředí a při teplotě místnosti pro citlivé tekutiny zamýšlené pro celkovou parenterální výživu pro překonání problémů krátké doby životnosti téchto produktů.

Ještě jiným předmětem vynálezu je zajištěni nádoby se schopností odděleného uskladnění několika složek naplněných do snadno vyrobitelné vnitřní nádoby, která má minimalizovaný • · • · * · • 9 · · počet potenciálně prosakujících stran.

Dalším předmětem vynálezu je zajištění takové nádoby, která je bezpečná a vhodná pro manipulaci a u které je minimalizována nebezpečí chybné manipulace a kontaminace během všech kroků nezbytných k obdržení parenterálně aplikovatelné tekutiny předem určeného složení.

Ještě dalším předmětem vynálezu je zajištění takových nádob, které jsou levné a přijatelné z hlediska životního prostředí tím, že jsou z velké části vyrobené z takových polymerních materiálů, které je možné shromáždit a recyklovat dohromady bez nežádoucího rozebírání rozličných částí nádoby.

Také je snahou předmětem tohoto vynálezu poskytnuti způsobu výroby takových naplněných nádob, které jsou sterilizované jako poslední krok po sestavení a naplnění, kde plnicí proces je prováděn takovým způsobem, který vylučuje trvalé možné prosakování plnicích průchodů.

Tyto předměty přítomného vynálezu, stejné tak jako další zjevné výhody ukázané v tomto textu jsou dosaženy pomocí řešení z připojených patentových nároků.

Podstata vynálezu

Nádoba v souladu s předmětem vynálezu je určena pro vylepšené uskladnění na kyslík citlivých parenterálně aplikovatelných činidel a sestává obecně z vnitřní primární nádoby uzavřené v podstatě pro kyslík nepropustným vnějším obalem s absorbérem kyslíku, který je schopný pohltit v podstatě všechen zbytkový kyslík po uzavření vnějšího obalu a po dostatečně dlouhou dobu také kyslík prostupující zmíněný

obal. Jak vnitřní nádoba, tak uzavírající vnější obal jsou vyrobeny z ohebných a průhledných polymerních materiálu. Tato vnitřní nádoba je vyrobena z polypropylenu obsahujícího ohebný polymerní materiál slučitelný s lipofilními činidly, schopný vytvořit jak trvalý, tak oloupáním odstranitelný uzávěr a obal je vyroben z v podstatě pro vodu nepropustného ohebného polymerního materiálu, složeného z více vrstev, zahrnujícího první vnější pro vodu v podstatě nepropustnou polymerní fólii se schopností vytvářet izolaci proti kyslíku, spojeného s druhou, vnitřní polymerní fólií s doplňkovou schopností vytvořit izolaci proti kyslíku.

Důležitým znakem sestavené nádoby je to, že si v podstatě zachovává své schopnosti vytvořením izolace proti kyslíku a vlhkosti, stejně jako průhlednost a ohebnost po vystavení sterilizaci párou nebo ozařováním.

Vnitřní nádoba může být jedno nebo vícekomorová, naplněná jedním nebo několika parenterálně aplikovatelnými činidly. V souladu se zvláště důležitým uspořádáním tohoto vynálezu je vnitřní primární nádoba rozdělena do dvou nebo více komor pomocí jednoho nebo více neprosakujících uzávěrů, které je možno porušit rukou z vnějšku nádoby, když je potřeba obsah komor smíchat v homogenní tekutinu a podat pacientovi infuzi nebo injekčně. Z tohoto důvodu, vnitřní nádoba má zabudovaný tekutinový komunikační kanálek ve svém spodku, kterým se může dosáhnout smíchaní produktu a kterým přídavná činidla mohou být doplněna buď do smíchaného produktu nebo k činidlu uskladněnému ve spodní komoře. Tento kanálek je připojitelný k běžným infuzním zařízením a jiným zařízením vhodným pro parenterální podávání a má přednostně oddělené hrdlo pro zavádění a shomažďování tekutých činidel. Jak vnitřní nádoba, tak uzavírající obal jsou vyrobeny ze zvláště · · » *4 I vybraných polymerních materiálů, které budou blíže popsány níže. Jak také bude dále vysvětleno podrobněji, obal je konečně uzavřen v ochranné atmosféře a v prostoru mezi zmíněným obalem a vnitřní nádobou je umístěn absorbér kyslíku.

Činidla uložená v nádobě v souladu s tímto vynálezem jsou přednostně na kyslík citlivé tekutiny nebo prášky, které jinak ztrácejí aktivitu nebo trpí degradací během prodlouženého uchování. Příkladem těchto činidel jsou parenterální výživy, jako například emulze lipidů obsahující na kyslík citlivé vícenásobně nenasycené mastné kyseliny, aminokyseliny obsahující citlivé aminokyseliny jako například cystein a mnoho farmaceutických činidel, které ztrácejí aktivitu, když jsou uskladněny v rozpuštěné nebo zředěné formě a následně musí být uskladněny ve formě pevného prásku (lyofilizovány) nebo jako koncentrát oddělený od ředidla. Jiným příkladem činidel, které jsou výhodná pro uskladnění ve vynalezených nádobách, jsou taková činidla, která musí být udržována oddělené během sterilizace pomocí tepla, jako například roztoky uhlohydrátů a roztoky aminokyselin, které dohromady mohou vytvořit odbarvené komplexy.

Vynalezené několika komorové nádoby jsou vyrobeny v souladu s běžnou metodou, kde uzavřená vnitřní nádoba ve tvaru vaku je vytvarována z ohebného polymerního materiál pomocí vzájemného svaření jejich polypropylen obsahující uzavíracích vrstev. Minimálně dvě neprosakující komory jsou vytvořeny pomocí svařování a alespoň jeden odloupáním odstranitelný šev je možno poškodit rukou z vnějšku nádoby. Jedna strana nádoby je opatřena dočasnými otvory do komor, které jsou plněny parenterálně aplikovatelnými tekutinami, kde dočasné otvory jsou znovu uzavřeny svařením trvalých švů.

• · · ♦ · · · • · · * • » · · · · 9 » • < · ·

- 11 Naplněná a uzavřená nádoba je uzavřena za vzniku izolace proti kyslíku, vytvářející obal dohromady s absorbérem kyslíku, který je uzavřen svarem v řízné atmosféře. Tato konečná sestava je sterilizována parou nebo ozařováním.

Následující detailní popis usiluje u popsání upřednostňovaných uspořádání a charakteristických příkladů nádob a způsobů jejich výroby v souladu s předmětem vynálezu, které ilustrují možné alternativy. Tyto příklady nejsou zamýšleny jako omezení rozsahu mimo připojené patentové nároky.

Popis obrázků na výkresech

Obr. 1 schematicky zobrazuje pohled na nádobu v souladu s charakteristickým uspořádáním předmětného vynálezu.

Obr. 2a a 2b schematicky ukazují dva příklady sloupatelných svařovaných švů podle předmětného vynálezu.

Jak bylo výše uvedeno, je zde několik důležitých požadavků, které musí splňovat materiál pro vnitřní nádobu. Musí být vyroben z autoklávovatelného nebo ozařováním sterilizovatelného polymerního materiálu, který se snáší s uskladněnými produkty. Tento materiál musí být schopný být natrvalo svařen do vaku a svařen s dalšími polymerními prvky, jako je například zmíněný sedlový plnicí systém, který také skýtá možnost vytvoření porušitelného sloupatelného uzavíracího švu modifikací svařovacích podmínek v porovnání s vytvořením trvalých švů. Navíc, tento materiál by měl být také snesitelný pro životní prostřeni a schopný recyklace jednoduchým procesem. Tento materiál by mél být v podstatě

4 * «

nepropustný pro vodní páru během parní sterilizace, ale nepotřebuje být vzduchotěsný v souladu s předmětným vynálezem, když je vnější uzavírací obal použit v kombinaci s absorbérem kyslíku. Toto by mohla být spíše výhoda, jestliže materiál může umožnit pronikání kyslíku, protože absorbér kyslíku může být schopen pohltit v podstatě všechen < zbytkový kyslík rozpuštěný v uskladněných tekutinách.

Jestliže je možné úspěšně použit sterilizaci ozařováním ♦ nádoby v souladu s mezinárodní patentovou přihláškou

PCT/SE95/00684, musí být odstraněn také zbytkový kyslík rozpuštěný v polymerní síti materiálu vnitřní nádoby. Tento materiál musí mít vhodný estetický vzhled a musí být čistě průhledný a nesmí mít sklon se obarvit nebo zneprůhlednit po sterilizaci. Konečně, materiál musí si zachovávat svou ohebnost a nesmí se stát lámavým nebo křehkým po sterilizaci a uskladnění.

Polymerní materiály pro vnitřní nádobu, které mají všechny zmíněné vlastnosti, jsou přednostně ohebné fólie, které mají oblasti s vysokou teplotou tání, navržené jako jejich vnějšek, a mají oblasti s nižší teplotou tání, navržené jako jejich uzavírací vnitřek, který může být uzavřen dohromady pomocí běžných svařovacích nástrojů trvalými nebo sloupatelnými uzavíracími švy. Je jasné, že vnitřní oblast je určena jako povrchová k uskladněnému « činidlu nebo činidlům, a může vytvářet trvalé švy i odlišné odloupatelné švy, když je vystavena rozdílným svařovacím ' podmínkám nebo operacím.

Je upřednostňováno, že tato fólie je vyrobena z alespoň dvou rozdílných polymerních vrstev, kde alespoň vnitřní uzavírací vrstva je založena na polyolefmech, jako například polyethylenech nebo polypropylenech různé jakosti, které jsou chemicky intertní k uskladněným tekutinám, autoklávovatelné, svařitelné a jsou schopny recyklace. Výrazy polyethyleny a polypropyleny jsou za myšleny k zahrnutí jak homopolymerů, tak kopolymerů, které mají tyto zmíněné vlastnosti, pokud nebylo upřesněno jinak. Přednostně uzavírací vrstva je založena na polypropylenu zahrnujícím své kopolymery s ethylenem (kopolymer propylenu s ethylenem) a/nebo jejich směsi s polyethylenem.

Protože však mnoho běžných polyolefinů zejména polypropylenů, často má nedostatečnou ohebnost a vykazuje jistou křehkost, je vhodné kombinovat je s polymerem, který má elastické vlastnosti. V charakteristickém uspořádání v souladu s předmětným vynálezu je zde upřednostňována kombinace s polypropylenem a doplňkovým elastomerem pro vylepšení jejich ohebností a pružnosti. Tento elastomer může být umístěn v sousední vrstvě fólie nebo zpracován s polypropylenem do uzavírací vrstvy. Pro vícevrstvé materiály je upřednostňováno mít vnitřní, uzavírací vrstvu, zahrnující vysoký podíl polypropylenu pro zlepšení jeho schopnosti být inertní k uskladněným tekutinám a pro umožnění výroby nádoby pomocí různých svařovacích technik. Je nejvíce upřednostňováno, když tato vrstva může vytvořit neprosakující, ale řízené poškoditelný, odloupnutelný uzavírací šev při předem určené teplotě a trvale vysoce konzistentní šev, když je svařován dohromady ke rozdílných podmínek, jako při různých svařovacích teplotách nebo svařovacích tlacích. Také je vhodné zavést ohebný polymerní materiál s vysokou teplotou tání, který skýtá materiál s vylepšenou stabilitou při vysokých teplotách, které lokálně vzrostou v průběhu svařování. Jestliže je tento materiál zahrnut do vícevrstvé fólie, měl by být umístěn jako vnější uvolňovací vrstva a dále má být snadno potisknutelný bez migrace tiskařské barvy. Vhodné materiály mohou být nalezeny mezi určitými polyestery a jejich kopolymery (kopolyestery) a zvláště mezi cykloalifickými polyestery.

Upřednostňovaný materiál pro primární nádobu je vyroben z vícevrstvé fólie zahrnující:

a) vnější vrstvu obsahující kopolyester,

b) vnitřní uzavírací vrstvu obsahující polypropylen, kopolymer propylenu s ethylenem nebo směs polypropylenu a polyethylenu a

c) vnitřní vrstvu obsahující termoplastický elastomer.

V této fólii uzavírací vrstva může dále obsahovat termoplastický elastomer, kterým může být styrenethylen/ butadien-styrenový blokový kopolymer (SEBS) nebo vhodný jiný elastomer, který má vhodné zmíněné vlastnosti. Materiál, který byl vyzkoušen k tomu být speciálně vhodný pro tento typ vnitřní nádoby je Excelod společnosti McGaw lne., vícevrstvý polymerní materiál s tloušťkou kolem 200 μιη, který je popsán v evropském patentu č. 0 228 819. Excelmá vícevrstvou strukturu a v podstatě se sestává z:

a) vnitřní, uzavírací vrstvy, přicházející do styku s lékařskou tekutinou, která sestává ze směsi polyethylen/ polypropylenového kopolymeru (FINA Dypro Z 9450) a Kratonu^ G 1652 firmy Shell (styren/ethylen/butadien/ styrenový (SEBS) kopolymer);

b) střední, připojené včleněné vrstvy čistého Kraton^R^

G1652 a • 44 * · 4 ♦

4 · 4

444 4*4

4

c) vnější, související vrstvy Excel^ 9965 (nebo 9566 nebo 9967) firmy Eastman Chemical Co., což je cykloalifatický termoplastický kopolyester (kopoly(ester-ether)), kondenzovaný produkt trans-isomeru 1,4-dimetylcyklohexandikarboxylátu, cyklohexandimethanolu a polytetramethylenglykolu s koncovou hydroxyskupinou).

Tato vnitřní, uzavírací vrstva obsahuje směs 80 % kopolymerů polyethylenu a polypropylenu s 20 % elastomerního SEBS kopolymerů spolu s malými množstvími přísad antioxidantů a látek zachycujících kyselinu. Kopolymer polyethylenu a polypropylenu vytváří navzájem prostupující sít s SEBS kopolymerem, který zajišťuje silné uzavření. Tato smés uzavírá sebe sama při velkém rozmezí teplot a je schopná vytvoření odloupatelného uzávěru různé síly, když je svařování provedeno v rozmezí teplot od asi 85 do asi 120 °C. Bylo ukázáno, že svařování při asi od 110 do 120 °C vytváří odloupatelný uzávěr, který je snadné porušit rukou. Toto také vytváří vhodnou izolaci proti páře a bude, jak je ukázáno níže v příkladové části, vyhovovat chemickým i fyzikálním testům. Střední vrstva obsahuje pouze vysoce ohebný kopolymer Kraton^^R^ s malým množstvím antioxidantů. Toto přispívá k elasticitě a k účinkům tuhosti fólie. Vnější vrstva Excel 'je ohebná a potisknutelná, s vysokou teplotou tání 200 °C a přispívá k zlepšení svařovací schopnosti sestavené fólie. Když se používá Excel^ jako materiál pro vnitřní nádobu ve tvaru vaku, je upřednostňováno, aby sedlový plnicí systém, který musí být připojen k uzavírací vrstvě, také obsahoval polypropylen a přednostně sestává ze směsi polypropylenu a Kratonu^, který je přivařitelný k vnitřní vrstvě fólie Excelu^. Vhodná směs z je asi 60 % polypropylenu a 40 % Kratonu^^R\ Upřednostňované použiti

9 «

9 9 •99 999 • 9

9 »9 · ·

999 9 99 • ♦ sedlového plnicího systému je popsáno ve švédské patentové přihlášce č. 9601540-9, také na jméno Pharmacia AB.

Vnitřní nádoba vyrobená z upřednostňované fólie

Excel¹ , která má vynikající vlastnosti, a proto může být autoklávována spolu s běžnou parenterální výživou. Dále fólie ť R)

Excel' je překvapivě snášenlivá s lipofilními tekutinami.

I když jeho vnitřní vrstva sestává z fyzikální směsi polypropylenu a SEBS polymeru, testy zahrnující jeho vystavení čistému sójovému oleji (hlavní složka lipidu komerční lipídové emulze Intralipid^ ) neukazují jediný důvod, proč očekávat migraci potenciálně toxických činidel. Bude však mít relativně vysokou propustnost pro kyslík, kolem 1000 až 1600 cm³/m² na 100 kPa a den, když toto se měří při charakteristické teplotě 25 °C a 60% relativní vlhkosti a naplňuje požadavky pro dlouhodobé uskladnění emulzí lipidů a roztoky esenciálních aminokyselin musí být použity spolu s vnějším ochranným a vzduchotěsným obalem a absorbérem kyslíku. I když jsou vnitřní nádoby vyrobeny z Excelu^^ zajištujícího vhodné uspořádání pro předmětný vynález, také jiné fólie na bázi polyolefínů musí být uvažovány jako představitelné alternativy pro použití v rozsahu předmětného vynálezu, jestliže splňují výše zmíněné požadavky. Toto je proto důležitá alternativa pro zajištění vnitřních nádob z ohebné, průhledné fólie s vysokým stupněm slučitelnosti s lipofilními tekutinami, z jedné nebo několika vrstev sestávajících v podstatě pouze nebo výhradně z jednoho nebo několika polymerů vybraných ze skupiny sestávající z polypropylenu, kopolymerů propylenu a ethylenu, nebo směsi polypropylenu a polyethylenu. Například možný alternativní materiál je vrstvená fólie materiálu zahrnující například vnitřní uzavírací vrstvu z kopolymeru propylenu a ethylenu smíšenou s elastomerem, jako například SEBS polymerem

9 · 9 · · · • 9 9 · * 9 ₉ « 9 991 99 9

9 · ·

9 9 9 9 « t··· připojeným k vnější vrstvě čistého polypropylenu, na který je působeno koronou k tomu, aby šla potisknout. Také fólie sestávající z vnitřní vrstvy ethylenu obsahující polypropylen připevněný k čistou, koronou zpracovanou polypropylenovou vrstvou pomocí polypropylenu s modifikovanou takticitou jako například Reflex^) z Rexenu nebo Dow je jinou možnou alternativou, stejné jako kombinace čistých polypropylenových vrstev, které mají vylepšenou elasticitu a potiskovatelnost v důsledku modifikaci v jejich molekulárním uspořádání nebo fyzikálním zpracování. Například s katalyzátory metalocenového typu muže se dostat polypropylenových řetězců s vysokým stupněm řízení stereoregularity, jak bylo popsáno v Macromolecules, 28 , 3771-3778 , (1995 ), W.J. Gauthier a kol. Toto může způsobit vážné účinky na fyzikální vlastnosti materiálu a dodávat například vysoce ohebné nebo elastomerní polypropyleny, které mohou být zahrnuty jako další alternativy Excelu^. všechny tyto materiály na bázi polypropylenu by měly být brány jako alternativní ztělesnění materiálů vybraných pro vnitřní nádoby, jestliže splňují požadavky zmíněné výše.

Jak bylo rozebráno v souvislosti s výběrem materiálu pro vnitřní nádobu, materiál pro ochranný obal musí splňovat řadu požadavků, aby nahradil skleněné láhve. Nejdůležitější je zajištění vysoké izolace proti vzdušnému kyslíku, vedoucí k přístupu kyslíku přednostně menšímu než 30 cm²/m² na 100 kPa a den, při měření za specifické teploty 25 °C a 60% relativní vlhkosti a přednostněji méně než 15 cm²/m² na 100 kPa a den a nejlépe méně než 5 cm²/m² na 100 kPa a den při měření za stejných podmínek. Nádoba musí být sterilizovatelná parou při 121 °C po dobu alespoň 30 minut a musí být také schopná vydržet sterilizaci ozařováním pro vylepšení exitujících aseptických přebalových technik. Běžná hliníková fólie by splňovala tyto požadavky, ale má nevýhodu, že není průhledná pro umožnění vizuálního prohlédnutí neporušenosti uskladněného materiálu a například indikátoru kyslíku. Navíc, obalový materiál musí být pevný a ohebný, mít nízký dopad na životní prostředí a obsahovat pouze přísadu s nejmenší možnou tendencí k poškození nebo překážení uskladněnému materiálu migrací. Kritéria vytvářeni izolace proti kyslíku může také splňovat polyvinylidenchlorid (PVDC), ale neumožňuje sterilizaci parou a nesplňuje požadavek přijatelnosti z hlediska životního prostředí. Jak bylo dříve zmíněno v mezinárodní patentové přihlášce WO 94/19186, byl pokus o vytvoření vícevrstvé fólie pro zabalení a autoklávování parenterálních činidel. Tato fólie je určena k tomu, aby podporovala izolaci proti kyslíku poly(ethylen)-vinylalkoholové vrstvy (EVOH) pomocí zavedení vodě odolné a vlhkost absorbující vnější struktury pro ochranu EVOH vrstvy během parní sterilizace. Bohužel ani tato vícevrstvá fólie není schopná udržet po uspokojivě dlouhou dobu izolaci proti kyslíku po svém autoklávování. Proto bylo vysoce žádoucí vylepšení této fólie přidáním EVOH vrstvy chránící strukturu, která nebyla pouze pro páru nepropustná, ale také mohla přispět k izolaci proti kyslíku.

V souladu s předmětným vynálezem, bylo překvapivě zjištěno, že jestliže první vnější v podstatě pro vodu nepropustná fólie polymeru se schopností vytvářet izolaci proti kyslíku je spojena s druhou, vnitřní polymerní fólií s relativné větší schopností vytvářet izolaci proti kyslíku při 25 °C a 60% relativní vlhkosti, se obdrží vícevrstvý materiál vhodný pro vytváření vnější uzavíracího obalu pro vynalezenou nádobu, který může udržet tak vysokou izolaci proti kyslíku, menší než 5 ml kyslíku na m² při 100 kPa za den při normální relativní vlhkosti, i po autoklávování bude • » · • · · «·· ♦ *» fl «* » · * ♦♦ • · * ί ··♦*·· · ta β * · · · »· + « fl· ·· ··

- 19 ještě splňovat požadavky zmíněné výše.

Přednostně, vnější fólie zahrnuje polymerní vrstvu, potaženou oxidem kovu, spojenou s druhou, vnitřní fólií obsahující polymerní vrstvu vytvářející izolaci proti kyslíku. Je upřednostňováno, když vnější fólie zahrnuje oxid kovu, jako například oxid křemíku a/nebo hliníku a/nebo titanu spolu s alespoň jedním polymerním materiálem, i když vnitřní fólie obsahuje EVOH vrstvu. Přednostně vnější fólie sestává z polyethylentereftalátu potaženého oxidem kovu, zatímco vnitřní fólie obsahuje alespoň jednu vrstvu obsahující polypropylen. Tato vnější fólie může zahrnovat druhou vrstvu z polyethylentereftalátu (PET). v těchto případech, první vnější vrstva polyethylentereftalátu (PET) je potažena z jedné strany oxidem kovu, který je vázán k druhé vrstvě polyethylentereftalátu (PET). Podle zvláštní alternativy obě strany PET-vrstvy jsou potaženy oxidem kovu. Tato vnější fólie může vhodné obsahovat polyethylenteref talátovou (PET) vrstvu potaženou oxidem kovu o tloušťce asi 10 až 30 μιη, přednostně kolem 25 μιη, přičemž tloušťka dohromady s vnitřní fólií je kolem 50 až 200 μπι, přednostně kolem 100 μπι, která přednostně obsahuje EVOH vrstvu, spojenou dohromady s ochrannou vrstvou na bázi polypropylenu (PP) (vyrobenou z polypropylenu, různých kopolymerů polypropylenu a ethylenu nebo jejich směsí) běžným způsobem pro obdrženi vícevrstvého materiálu základní struktury PET-oxid kovu/lepidlo/PP/spojovací vrstva/EVOH/spojovací vrstva/PP. Tento materiál zajistí izolaci proti kyslíku vytvořenou EVOH vrstvou s dostatečně chránícím obalem proti vlhkosti pronikající polypropylen během parní sterilizace a uskladnění, které jinak budou narušovat následné své izolační schopnosti. Současně sklovitá vnější fólie přispívá k izolaci proti kyslíku. Tento anorganický sklovitý materiál « · » · · 4 · * · z oxidu kovu sestává z tenké vrstvy oxidu kovu, která má tloušťku od asi 20 do 120 nm a je umístěna na hladkém polymerním povrchu pomocí běžných technologií popsaných například v evropském patentu EP 0 460 796 (E.I. Du Pont De Nemours & Co.), ve kterém jsou popsány vhodné fólie PET-sklo. Tento oxid kovu může být také umístěn na obou stranách fólie nebo může být přidána další PET vrstva, takže se získají fólie se strukturou sklo-PET-sklo-lepidlo/PP/EVOH/ PP nebo PET-sklo/lepidlo/PET/PP/EVOH/PP.

Lepidlo, které váže tyto dvě fólie dohromady je typu běžně používaného v adhezivním spojování vícevrstvých polymerních struktur s vhodně nízkou tendencí k migraci. Zvláště vhodné fólie jsou složeny z PET-oxid hliníku/sklo/ PET/sklo/PP/spojovací vrstva/EVOH/spojovací vrstva/PP.

V následující příkladové části je ukázáno, že má výborné vlastnosti pro vytvořeni ochranného vnějšího obalu v nádobě pro bezpečné skladování parenterálních výživ.

Absorbér kyslíku podle předmětného vynálezu je přednostně železo, jehož pohlcovací vlastnosti závisí na obsažené vodě, jak bylo popsáno v mezinárodní patentové přihlášce PCT/SE95/00684, podané jménem Pharmacia AB. Je upřednostňováno, že železnatý absorbér kyslíku může také pohltit jisté množství sirovodíku degenerovaného ze síru obsahujících aminokyselin, jako je například cystein, v uskladněném roztoku zahrnujícím esenciální aminokyseliny, jak bylo popsáno v německém patentu DE 42 33 317. Tento absorbér kyslíku musí být schopný bez poškození vydržet stenlizační proceduru vybranou z parní sterilizace a sterilizace pomocí ozařování. Tento absorbér kyslíku může být přítomen v nádobě jako sáček nebo může být zahrnut jako část vícevrstvé fólie. Je upřednostňováno použití absorbéru * ·* I , - · 1 i • * * ·

I « * « · * * kyslíku, který obsahuje železnatou směs zachycující kyslík, uzavřenou v jednom nebo několika sáčcích nebo jako stopové nosné látky umístěné blízko k sedlovému plnicímu systému vnitřní naplněné nádoby během uzavírání ochranného vzduchotěsného obalu v řízené atmosféře. Pro upřednostňovaný typ absorbéru kyslíku je proto důležité, že je zde zdroj přítomné vody, bud v kyslík pohlcující směsi nebo kdekoli jinde v prostoru, kde musí uplatňovat svou aktivitu. Pro jisté absorbéry kyslíku je požadována atmosféra s alespoň 80% relativní vlhkostí (při 25 °C) pro maximální aktivitu, a proto by byla žádoucí vysoká vlhkost v uzavřeném prostoru mezi vnitřní nádobou a obalem k zajištění správné funkce, která je obvykle nad 60 % u nádob podle předmětného vynálezu. Tento typ vlhkosti závislých absorbérů kyslíku je upřednostňován v souladu s předmětným vynálezem. Odborník v oboru nebude mít těžkosti při získání vhodných absorbérů kyslíku v potřebném množství, když navrhuje nádobu v souladu s předmětným vynálezem. Předpokládaná nezbytná kvalita a množství může být snadno zjištěné z jejich předem určené kapacity pohlcování kyslíku, když jsou zadány hodnoty nádoby, například objem uskladněné tekutiny a izolační kapacita proti kyslíku u obepínajícího obalu. Například jestliže je celková kapacita absorbéru kyslíku alespoň 100 ml čistého kyslíku, tato hodnota musí být vyšší než množství, o kterém se předpokládá, že pronikne obalem přes danou plochu během daného času, jestliže je obal vyroben z materiálu, který má propustnost pro kyslík nepřekračující 5 ml kyslíku na m² při 100 kPa a den při normální relativní vlhkosti. Příklad vhodného absorbéru kyslíku v souladu s předmětným vynálezem je Ageless^ FX 200 PA dostupný od firmy Mitsubishi.

V typickém uspořádání ilustrovaném na obr. 1, tato nádoba má vnější uzavírací obal 10 a vnitřní trojkomorovou

- 22 • 9 · · · · • · · · ♦ • a · t « « · fr · ♦ • · · · * » * · · · · * • ♦ · · ·

V · · * · «' • · « · · • fr · · « fr»· • » ♦ fr · f fr · i nádobu 30 naplněnou třemi rozdílnými parenterálnimi tekutinami. V prostoru mezi obalem a vnitřní nádobou je umístěn absorbér 20 kyslíku. V tomto prostoru je také popřípadě umístěn indikátor kyslíku ukazující bezděčně proniknutý kyslík z úniků, indikátor ukazující správnou sterilizaci a jiné podmínky. Tyto indikátory musejí, samozřejmě, být schopny vydržet sterilizaci jak parou, tak ozařováním a nesmí způsobovat migraci toxických nebo potenciálně nebezpečných substancí do uložených produktů.

Vnitřní nádoba zobrazená na obr. 1 je ve tvaru vaku a je opatřena třemi paralelní komorami 31, 32, 33 , které mohou mít stejné nebo rozdílné objemy v závislosti na požadovaném množství uskladněných produktů. Tato vnitřní nádoba je zobrazena jako opatřená manipulační částí 34 v její vrchní části pro usnadnění běžného podávání ze zavěšené polohy. Spodek nádoby je opatřen vstupním systémem 35. který může být běžně tvarovaný sedlový plnicí systém, zavařený do materiálu nádoby během výroby. Upřednostňovaný vstupní systém, který je navržen pro snadnější sterilizování, je popsán v paralelní ještě nepublikované švédské patentové přihlášce.

Tento vstupní systém má vypouštěcí kanálek 36, kterým se tekutina se dostává k pacientovi, jenž potřebuje terapii tekutinami a může být připojen k běžným infuzním zařízením, která zde však nebudou podrobněji probírána. Přes vstupní kanálek 37 vstupního systému je možné přivést další činidlo do tekutin v nádobě v jakémkoli požadovaném okamžiku. Těmito činidly jsou obvykle podpůrná léčiva nebo výživné látky nebo stopové prvky, které nemohou být uskladněny s tekutinami v nádobě.

V tomto uspořádání tři komory 31, 32 a 33 jsou naplněny třemi rozdílnými parenterálně podatelnými výživami v tekuté formě, a právě před svým podáním pacientovi musí být homogenně promíchány dohromady do formy roztoku celkové parenterální výživy (TPN). Pro umožnění tohoto promíchání tyto komory jsou rozděleny takovými švy, které mohou být snadno porušeny uživateli a vnějšku nádoby. Dva švy 50, 50' oddělující komory jsou běžně vytvořeny odloupatelnými uzavíracími svary v nádobě, které jsou vysoce těsné proti prosakování, ale je možné je porušit předem určeným pohybem uživatele. Odloupatelné švy nebo slabé svary jsou ve zpracováni polymerů dobře známé techniky, a podmínky pro jejich vytváření a jejich vlastnosti jsou detailněji popsány v US patentu ó. 5 128 414 nebo v evropských patentových spisech EP 0 444 900 a EP 0 345 774, přičemž tyto dokumenty jsou včleněny pouze odkazem. Zejména upřednostňované konstrukce svařovaných odloupatelných uzavíracích švů, vhodných pro nádobu podle s předmětného vynálezu, budou detailněji rozebrány dále.

V charakteristickém uspořádání nádoby v souladu s obr. 1, jedna komora obsahuje uhlohydrátový roztok obsahující glukózu, jedna komora obsahuje emulzi lipidů obvykle obsahující 10 až 30 % hmotnostních lipidů, jako je například Intralipid^v ' vyráběný firmou Pharmacia AB, a jedna komora obsahuje roztok aminokyseliny jako je například Vamin^^R^ od firmy Pharmacia AB, jestliže je vhodné zahrnout tyto esenciální aminokyseliny. Tyto parenterálně aplikovatelné výživy a pro ně vhodné přísady pro podávání celkové parenterální výživy a/nebo doplňkové lékové terapie jsou popsány detailněji v jiných dokumentech, jako například v evropském patentu č. o 510 687, s jménem Green Cross Corp., • · ·» ► · · ' • * ·

který je zde zahrnut jako literární odkaz. Při vhodných klinických důvodech, každá z těchto tří výživ může zahrnovat další složky, jako stopové prvky, elektrolyty, vitamíny, energetické substráty, doplňková terapeutická činidla a činidla, která podporují metabolizaci zmíněné výživy.

Výživa však musí být pečlivě analyzována pro každou složku, ve které komoře musí být uschována při zachování integrity s minimálním ovlivňování s vybranými výživami.

Uspořádání komor 31, 32 , 33 pro tří zmíněné výživy bylo navrženo po pečlivém zvážení užitečnosti a aspektů bezpečnosti. Pro tyto důvody je upřednostňováno, aby roztok aminokyselin nebo emulze lipidů byl obsažen ve spodní komoře 33, protože jestliže uživatel z nějakého důvodu by nebyl úspěšný ve správném provedení směšovacího postupu, infuze čistého roztoku aminokyselin nebo emulze lipidů zanechá pacienta nezasaženého, v porovnání k neúmyslné infuzi čistého roztoku glukózy, která by vedla k nechtěným vedlejším účinkům, například jestliže pacient trpí potížemi týkajícími se diabetes. Proto je zde upřednostňováno, aby roztokem uhlohydrátů byla naplněna vrchní komora 31, což je také výhoda, když je požadováno její relativně větší objem, který se může použít pro vyvinutí dostatečného tlaku pro porušení vrchního odloupatelného švu 50, když se míchají výživné látky.

v souladu s jedním uspořádáním střední komora 32 obsahuje emulzi lipidů, takže může sloužit jako vizuální nebo optický detektor prosakování, jestliže se během uskladnění ukáže jakékoliv prosakováni ve švech mezi komorami, a pokud nižší komora 33, obrácená k plnicímu systému je určená pro roztok aminokyselin, v alternativním uspořádání spodní komora 33 může obsahovat emulzi lipidů, která má nejmenší objem.

Toto umožní naplněným komorám rozšířit podobně tvarovaný objem a průnik tepla v průběhu sterilizace parou pro získání podobného teplotního gradientu ve všech třech komorách.

Pro jisté aplikace je však dávána přednost běžnému otevření komor pro předávání tekutin pomocí porušení odloupatelných švů. Například, může být požadováno mít složku s nejvyšší objemem tekutin navrženou pro vrchní komoru za účelem použití její hmoty pro porušení odloupatelných uzavíracích švů, bez ohledu na obsah komor. Má být také chápáno, že jiná uspořádání komor, než tři paralelní komory zobrazené na obr. 1, jsou možné v rozsahu vynálezu.

Kromě parenterálních výživ je možné uložení velkého počtu jiných parenterálné aplikovatelných produktů v nádobě podle s předmětného vynálezu, také takové, které jsou v pevné práškové nebo lypofilizované formě a které mohou být uloženy dohromady s ředidly a jinými parenterálními tekutinami, jestliže je to vhodné z hlediska stability.

Nádoba v souladu s předmětným vynálezem je přednostně vyrobena vynalezeným způsobem, ve kterém ohebný polymerní vícevrstvý materiál je zaváděn do stanice tvarující vak, ve které vnitřní uzavřená nádoba ve tvaru vaku je vyrobena pomocí svaření dohromady uzavírací vrstvy materiálu obsahující polypropylen a kde jsou popřípadě vytvořeny alespoň dvě komory pomocí svaření alespoň jedním rozdělením odloupatelným uzavíracím švem při nižší teplotě. V průběhu procesu vytváření vaku strana zmíněné vnitřní nádoby se opatří alespoň jedním dočasným otvorem, načež vnitřní nádoba se naplní alespoň jednou parenterálné aplikovatelnou tekutinou zavedenou zmíněným dočasným otvorem. Tento dočasný otvor na straně zmíněné vnitřní nádoby může být uzavřen • · · • · pomocí svařovaných trvalých švů a naplněná a uzavřená vnitřní nádoba je uzavřena do izolace proti kyslíku, kterou vytváří obal s absorbérem kyslíku a takto konečné uzavřená nádoba je sterilizována.

Přednostně, tento polymerní materiál pro vnitřní nádobu je ve formě tenkého ohebného listu o vhodné předem určené velikosti, který je zaveden do procesu vytváření vaku. Tento list je nejdříve připojen na uzavřený vstupní systém pro komunikaci tekutin, přednostně typu ve tvaru sedla popsaného výše, načež tento vstupní systém je přivařen k listu. Když se připojí vstupní systém, list může být poprvé penetrován vhodným nástrojem tak, že vytvoří jedno nebo několik hrdel v listu, které souhlasí s počtem hrdel vstupního systému. Výhradně jsou zhotovena dvě taková hrdla, která odpovídají vstupnímu a plnicímu kanálku.

Uzavřená vnitřní nádoba ve tvaru vaku s dvěma stejnými plochami, dnem a vrchem a dvěma stranami je vytvořena kolem dna s připojeným vstupním systémem ve svém dnu pomocí vzájemného svaření uzavírací vrstvy materiálu obsahující polypropylen pomocí běžných svařovacích nástrojů, takže vytvářejí dva postranní švy a vrchní šev.

I když výše popsané vytváření vaku je výhodné podle předmětného vynálezu, bude v jistých aplikacích možné a pokládané za část přítomného vynálezu, jako alternativa začít vyrábět vyfouknutím trubkového předlisku polymerního materiálu a pomocí svařování trvalými uzavíracími švy na jeho vrchu a dnu a opatřením připojení vstupního systému na jeho spodní části. Plnicí kanálek pro komory musí proto být připojen v průběhu zmíněného svařovacího procesu. Tento typ výrobního procesu je vhodný pro přípravu vnitřní nádoby ·

» 4

444 «41

I * 4 · ♦ mající jednu nebo dvě komory, ale je méně vhodný, jestliže jsou upřednostňovány tři nebo více komor. Tento výrobní proces může jako jiná alternativa vycházet ze dvou listů, které jsou svařeny dohromady čtyřmi švy kolem, pro vytvoření vnitřní nádoby ve tvaru vaku, která má připojený vstupní systém pro styk kapalin zavařený ve svém spodním konci. Tato vnitřní nádoba může být opatřena odloupatelným uzavíracím švem mezi skladovými komorami a alternativními přechodnými plnicími kanálky, jak je popsáno níže.

Jestliže jsou požadovány dvě nebo více komor pro oddělené uskladnění dvou nebo více činidel, je vytvořen alespoň jeden neprosakující odloupatelný uzavírací šev jako rozdělení mezi komorami vnitřní nádoby, který je možné porušit rukou předem určeným způsobem. Pomocí svařování při zvláštní, nižší teplotě v porovnání s dříve zmíněnými trvalými svary, můžou být vyrobeny takovéto odloupatelné uzavírací svary. Jak bude popsáno níže detailně, odloupatelné uzavírací švy mohou být vyrobeny ve specificky navržené oblasti pro obdržení počátečního bodu porušení k usnadnění manuálního otevření, když je požadováno smíchání uskladněného obsahu v nádobě.

Pro umožnění plnění vnitřní nádoby je nádoba opatřena alespoň jedním přechodným plnicím kanálkem po straně vnitřní nádoby ve tvaru vaku, který je následně po úplném naplnění uzavřen trvalým svařovaným švem. Toto naplnění je přednostně prováděno v řízené atmosféře a při připojení k silnému proudu inertního plynu, jako například dusíku nebo hélia, pro odstranění vzduchu z vnitřní nádoby.

Podle prvního uspořádání výrobní metody, jedna nebo několik zvláštních provizorních plnicích trubiček je určeno

pro jedno nebo několik tekutých činidel, která jsou připojena do švu vnitřní nádoby během svařování. Tyto komory mohou být naplněny každá zvlášt parenterálně aplikovatelných tekutin i pomocí dočasných plnicích trubiček, pomocí uzavíracích připojení k plnicím tryskám běžných plnicích zařízeních. Po tom, co je plnění ukončeno, strana opatřená plnicími trubičkami připojenými ke švu je odříznuta, a je znovu uzavřena trvalými svařenými švy.

Podle druhého uspořádání výrobní metody, jedna strana vícekomorové vnitřní nádoby je uzavřena pomocí slabého svaru, který může být porušen pomocí plnicího zařízení pro vytvoření alespoň jednoho přechodného otvoru v postranním švu. Přednostně, slabý postranní šev je svařen jako dva listy, které jsou vytvořeny z hran listu z venku slabého švu pro umožnění, aby plnicí nástroj otevřel šev sloupnutím.

Například plnicí nástroj může být opatřen každý zvlášt otočnými šlahouny, které otevírají šev pomocí odlupovacího pohybu ve spojení s jednou nebo několika plnicími tryskami, které jsou zavedeny do vnitřního zásobníku ze strany, přednostně v řízené atmosféře, ve spojení s prudce zaváděným inertním plynem, jak bylo zmíněno výše. Po naplnění jsou plnicí prvky odstraněny a strana vnitřní nádoby je znovu uzavřena trvalým svařovaným švem. Má být chápáno, že mohou být použity tyto alternativní členy pro otevření odloupatelných švů pro vytvoření přechodných otvorů k plnění. Například plnicí trysky můžou zajišťovat odlupování členů ve formě vysunovacích zařízení, která mohou vykonávat otočný, loupači pohyb. Po naplnění a odstranění trysek, strana vnitřní nádoby je svařena a uzavřena trvalým švem.

Podle třetího uspořádání, alespoň jedno plnicí hrdlo je vytvořeno v postraním švu nádoby s tvarem odpovídajícím • * plnicí trysce plnicího zařízení, za účelem zajištění uzavřeného spojení mezi hrdlem a tryskou v průběhu plnicího procesu. Tato plnicí hrdla mohou být vytvořena přímým tvarováním ohebného materiálu do hrdla, které má tvar odpovídající tryskám nebo připojením oddělených hrdel po straně vnitřní nádoby, když je vytvářen postranní šev.

Hladina naplnění nebo množství hlavového prostoru v každé komoře musí být pečlivě kontrolováno. Je žádoucí, když plnicí úroveň každé komory je, jestliže není identická, alespoň srovnatelná, což je výhodné k získaní pronikání tepla naplněnými produkty v průběhu tepelné sterilizace. Když je žádoucí hladina naplnění, musí být uvažováno s tím, že velký objem hlavového prostoru od nízké úrovně naplnění může vést k tomu, že se citlivá emulze lipidů částečně poruší, jestliže je nádoba neúmyslně protřepána v průběhu manipulace s ní.

Malý hlavový prostor od vysoké hladiny naplnění povede k obtížím v odečítání správné hladiny tekutin v nádobě.

Zcela sestavená a naplněná vnitřní nádoba je uzavřena do izolace proti kyslíku vytvářející obal, dohromady s absorbérem kyslíku a popřípadě dohromady s jedním nebo několika vizuálními indikátory. Zcela sestavená nádoba nyní může být uzavřena pomocí trvale svařeného obalu dohromady s nástrojem pracujícím v řízené inertní atmosféře, jestliže je to požadováno. Tato nádoba nyní může být sterilizována pomocí páry o teplotě okolo 120 °C (autoklávována) nebo sterilizována gama zářením. Tento popsaný vynalezený způsob výroby je výhodný pro průmyslovou produkci parenterálních výživ a minimalizuje použití řízené atmosféry a použití inertního plynu je omezeno do jednoho kroku, kdy je vnitřní nádoba plněna, což je vysokým zdrojem úspory a záruky zjednodušeného procesu výroby. Dále, plnění používá dočasné otvory ve straně nádoby, což minimalizuje riziko unikáni běžně se vyskytující ve spojení s trvale připojenými plnicími kanálky. Takovéto plnění také má výhody menšího obepínajícího obalu a kratšího autoklávovacího programu.

Tyto dříve popsané odloupatelné uzavírací švy sloužící jako neprosakující části mezi komorami během uskladnění ve vnitřní nádobě, musí jít ručně snadno otevřít uživatelem v jednoduchým, předem určeným způsobem z venku nádoby, přednostně bez odstraněni jejího obepínajícího obalu. Podle předmětného vynálezu tento odloupatelný šev je přednostně rovný šev opatřitelný poškoditelnou oblastí.

V souladu s uspořádáními předvedenými na obr. 2a a obr. 2b, poškodítelná oblast takovéhoto odloupnutého švu obsahuje místo, kde se dva rovné švy setkávají pod úhlem. Malý, neboli ostrý úhel bude snadné poškodit uživatelem, ale současně se vytváří nebezpečí nechtěného otevření, jestliže je s nádobou manipulováno. Tento šev bude překvapivě snadné porušit nebo odloupnout pomocí koncentrace otevíracích sil do jednoho bodu v úhlu švu, načež může být snadno odloupnut stranou. V protikladu k tomuto, velmi velké úhly budou zajišťovat šev, který je těžké otevřít. Je požadováno dostat optimální úhel, který dává počáteční otevírací odpor švu, zatímco zajišťuje úspěšné snížení odolnosti, jak otevírací proces pokračuje ke stranám nádob, když tekutina vnikne mezi fólie a oddělí je. Když se vyskytuje dostatečně velký úhel, otevírací síly a fólie se stanou skoro kolmé ke švu, co usnadňuje otevírací proces. Příliš malý úhel může také vést k vytvoření díry v prostředku švu, ale ne k dalšímu otevřeni švu, protože směry sil na otevíraném bodě budou mít tangenciální směr a nebudou přispívat k otevření zbylého švu. Pro uspořádání obr. 2a a 2b a podobně vytvořených švů, úhel

4* • *

444 444

4 • 4 44 švu (nebo průmět švů, když má křivky ve švu) je alespoň 90°. Přednostně, tento úhel je méně než 170° a výhodněji kolem 110° až 160°. V souladu se zvláště upřednostňovaným uspořádáním, úhel je mezi asi 120° a 140° a v souladu s dvěma experimentálně dobře fungujícími uspořádáními je asi 120° nebo asi 140°. Obě dvě poškodítělně oblasti zobrazené na obr. 2a a 2b budou zajištovat lokální snížení otevírací síly, které značně usnadnění manuální otevření sloupnutelných švů. Také jak je ukázáno na obr. 2a, porušitelná oblast může zahrnovat zakřivené části švů. Může být také výhodou zaoblit jednu nebo několik ostrých částí švu za účelem řízení ručních sil potřebných pro proces porušení. Švy podle obr. 2 budou zajišťovat snadno odloupnutelné otvory v nádobě o délce 450 mm, včetně manipulační části, a šířce 300 mm, jako je zobrazeno na obr. 1. Tyto švy můžou být snadno otevřeny různými manipulačními technikami, které jsou zamýšleny být součástí instrukcí o nádobě. Tyto švy jsou vhodné otevřeny, i když stále mají vnější obepínající obal chránící vnitřní nádobu, což je výhodné z hlediska prodloužení ochrany.

Tyto porušitelné oblasti jsou přednostně umístěny uprostřed švu, takže mohou být úspěšně otevřeny z prostředku směrem ke stranám, což může uživateli umožnit vysoce opakovatelnou otevírací proceduru z vnějšku vaku. Tyto porušitelné oblasti běžně mají rozsah méně než poloviny celého švu, přednostně rovný nebo menší než asi 40 % švu a přednostněji méně než jednu třetinu délky švu. Šířka slabých uzavíracích švů je typicky méně než 10 mm a přednostně asi od 3 do 8 mm, jako na příklad asi 6 mm na švu zobrazeném na obr. 2a a 2b. Alternativní návrhy porušitelných oblastí oproti těm, které byly dány jako příklad na obr. 2a a 2b a zmíněny výše, si dokáže odborník představit, jestliže mohou splnit požadavek těsnosti během • ·

uskladnění a transportu a jsou ještě snadno ručně otevíratelné podle snadných instrukcí. Například odloupatelný uzavírací šev může být vyroben v podstatě rovný a pomoci různých prostředků, jako například změnami svařovacího tlaku a/nebo teploty a rozdílně tavarovanými svařovacími nástroji.

Vhodné svařovací teploty pro odloupatelné švy pro výše zmíněný materiál Excel^) ve vnitřní nádobě jsou v rozmezí od 106 do 121 °C s použitím síly 315±20 N použitím svařovacího nástroje po dobu 2 až 10 sekund, s použitím měřidla tloušťky asi 0,3 mm. Tyto švy se ukázaly být vhodně těsné po vystavení běžným mechanickým testům balíčků a jsou objektivně snadno otevíratelné, i po tom, co byla nádoba vystavena sterilizaci parou při 121 °C po dobu asi 20 minut.

První upřednostňovaný způsob otevření spočívá v opatrném svinutí nádoby s vrchní strany (naproti připojenému vstupnímu systému) a tím se použije objem největší komory, vhodně obsahující roztok glukózy pro vyvolání tlaku dostatečně velkého pro porušení uzávěrů na jejich nejslabším místě a odloupne se pryč šev směrem ke stranám nádoby. Jiný upřednostňovaný způsob otevření uzávěru je vytáhnout přední a zadní stěny vnitřní nádoby pryč od sebe pomocí opatrného zatáhnutí, takže porušení je vyvoláno v nejslabším bodě uzávěru, který tím může být snadno odloupnut pryč.

Při přípravě vynalezené nádoby pro použití, její odloupnutelné uzavírací švy mohou být porušeny předem určeným způsobem, jak bylo zmíněno výše. Uskladněná parenterální činidla mohou být tím smíchána ve směšovací komoře, kterou je celý prostor vnitřní nádoby. Jestliže je to nezbytné, nádoba se může jemné míchat do zisku homogenní tekutiny vhodné pro

Φ ♦ •

Φ « Φ Φ • • Φ okamžité podání. Jako alternativa promíchání odděleně uskladněné emulze lipidů, roztoku aminokyselin a roztoku uhlohydrátů, může být snadné promíchání v TPN roztoku vysoce vhodným způsobem. Obepínající obal může být odstraněn a jestliže je požadováno podpůrná činidla mohou být zavedena vstupním systémem a přimíchána do nádoby. Vnitřní nádoba je nyní zcela připravená pro používání a jestliže je to potřebné, zavěšena na nosič pomocí členu nosiče nebo jiného běžného členu nádoby před připojením k pacientovi, například použitím běžných infuzních zařízení po otevření výstupního kanálku vstupního systému. Tato vynalezená nádoba je zamýšlena pro přizpůsobení velkému počtu běžných infuzních zařízení a tyto detaily zde nebudou dále blíže diskutovány, protože nejsou částí předmětného vynálezu.

Příklad 1

Tento příklad ukazuje stabilitu Intralipidu^20% v 500ml vnitřní nádobě z polymeru Excelobalené do obepinacího obalu vyrobeného z vrstev PET-oxid hlinitý/ lepidlo/PP/EVOH/PP, dodávaného pod ochranou známkou Oxnil (Pharmacia & Upjohn AB), dohromady s absorbérem kyslíku (Ageless FX100 od firmy Mitsubishi Gas Co.). Intralipid^R 20% v 500ml skleněné láhvi je použit jako srovnání.

Intralipid' ' 20% uskladněný v nádobě v souladu s předmětným vynálezem, byl srovnán s Intralipider/^R20% uschovaným ve skleněné láhvi při 25 °C a 60% relativní vlhkosti po dobu 18 měsíců. Byly testovány hodnoty pH a množství volných mastných kyselin (FFA) a lysofosfatidylcholinu (LPC) po skladování během 18 měsíců. Střední velikost kapičky byla měřena v souladu s běžnou praxí používanou při výrobě interavenozních emulzí lipidů ve «· ·· • ♦ · • · · · • a · ·· · • · ·« 9« ft · ft « · * · « · · · * • · · * · * · · · «·»· · · · · * farmaceutickém průmyslu.

	Měsíce usklad- nění	Peroxidy (mekv./1)	pH	LPC (mg/ml;	FFA
) (mmo]	L/L)
Emulze uskladněná	12	0,0	7,2	0,69	2,3	287
	1 0	Λ 1	i i	Λ O /1		O/1O
V O· L_J A. _L.	_L O	U , X	' t J-	V f ·*	z. , ,	j 4 v
Emulze uskladněná	12	0,0	7,5	0,74	2,2	334
v polymerní nádobě	18	0,0	7,3	0,83	2,7	335

Střední velikosti kapičky (Střední hodnoty pěti šarží)

Původní hodnoty pH byly kolem 8,0 až 8,4 a poklesly během uskladnění, jak by se dalo očekávat v souvislosti s růstem volných mastných kyselin (FFA) a lysofosfatidylcholinu z hydrolýzy triglyceridů a fosfolipidů. Malá ztráta hmotnosti byla naměřena u polymerních nádob kolem 0,6 % po 12 měsících a kolem 0,8 % po 18 měsících.

Tento test ukazuje že nádoba podle předmětného vynálezu vykazuje zcela porovnatelné skladovací vlastnosti v porovnání se skleněnými nádobami při ochranně proti rozkladu a fyzikálním změnám, které znehodnocují kvalitu emulze. Emulze uskladněné ve vynalezené nádobě bude mít v důsledku toho skladovací čas alespoň 18 měsíců, pokud je uskladněna za normálních podmínek.

Příklad 2 »« ·» • · · · • 4« • · * • 0 « ••«0 0* «*· t 0 « ·

0 4 · «0 0 0«0 • 0

0« «0

Je testována schopnost vytváření izolace proti kyslíku vybraných materiálů jak pro obal, tak pro naplňovanou vnitřní nádobu.

Obalový materiál se skládá z vícevrstvého polymeru struktury PET-oxid kovu/lepidlo/PP/EVOH/PP, jak bylo popsáno výše v příkladu 1.

Pro určení výhody vrstvy PET-oxid kovu, takováto fólie (fólie 1) je porovnána s běžnou fólií z PP/EVOH/PP (PP = polypropylen a EVOH = (póly)ethylen-vinylalkohol) (fólie 2) na propustnost kyslíku, měřenou v ml kyslíku pronikajícího za o

den na m při dvou rozdílných teplotách a 75% relativní vlhkosti. Tyto testy propustnosti byly provedeny standardními měřeními propustnosti podle Mocona.

Fólie 1 (ml/den.m²)

Fólie 2 (ml/den.m²) °C 1,1 4 °C 2,9 23

Je zřejmé, že fólie sestávající se z PET-oxid kovu (fólie l) vyhovuje požadavkům pro propustnost kyslíku menší o

než 5 ml/m za den. Tato fólie PET-oxid kovu byla také vystavena chemickým a mechanickým testům po sterilizaci parou podle evropského lékopisu a zveličujícím testu při 121 °C po dobu 60 minut. Bylo shledáno, že materiál také splňuje požadavky evropského lékopisu, kde je požadována migrace složek z fólie, stejně jako má výborné hodnoty v absorbanci, zásaditosti/kyselosti, oxidovatelnosti substancí a vzhledu uskladněného roztoku.

• 9 • 9

9 «

9 9

9 9 * 9 · ί » » · r*99 9· * *

Příklad 3

Tento příklad pomáhá studovat směšovací vlastnosti bezpečně aplikovatelného TPN roztoku z jedné šarže emulze lipidů uskladněné v nádobě podle předmětného vynálezu po dobu 12 měsíců při +5 °C a +25 θ<2.

Intralipid(^R) 20% naplněný ve vnitřní nádobě o objemu 500 ml, vyrobené z Excelu^^R\ je uskladněn s absorbérem kyslíku v obepínajícím obalu vyrobeném z vrstev PET-oxid kovu/lepidlo/PP/EVOH/PP, jak bylo popsáno v příkladech 1 a 2.

Takto uskladněná emulze lipidů byla dána dohromady s 1000 ml roztoku aminokyselin (Vamin^^R^ 14 g N/l) a 1000 ml roztoku glukózy (Glucose 20%). 10 ml Addiphos^^R^ bylo přidáno do roztoku glukózy. Soluvit^ rekonstituovaný (R ) v Vitalipidu'· ' byl přidán do emulze lipidu a běžné elektrolyty (Addamel^^R\ Addex^^R) NaCl, Addex^^R^ KCl a CaCl₂ 1M) do roztoku aminokyselin. Po jemném zamíchání, směs byla přenesena do 3-litrového IV vaku, ze kterého byl vytlačen vzduch a který byl důkladné míchán k zabezpečení vlastního smíchání. Část vaku byla umístěna ve skleněné láhvi pro analýzu v den 0 a 6.

IV vak se zbývajícím obsahem byl na plocho vodorovné uskladněn po dobu 6 dní při chladné teplotě, okolo +5 °C, následované jedním dnem při teplotě místnosti kolem +25 °C, kdy byl zavěšen svisle. Skleněné láhve byly uskladněny při teplotě místnosti po 7 dní a po respektive 24 hodin. Pro potvrzení fyzikální stability směsi musí být splněna prohlídka po 24 hodinách uskladnění při teplotě místnosti a 6-denním uskladnění při chladné teplotě následovaná jedním € · *· €· · · «444 4 · · «44 · ϊ ♦ ’ ·

4 · « 4

4444 44 *« * • · · I

4 4 I «44 ·44 ·

a ι* * *· dnem při teplotě místnosti.

Střední velikost kapičky (μιη) (D(4,3), Malvernúv mastersizer 0 dnů 6+1 dnů +5 °C 0,37 0,39 +20 °C 0,37 0,38

Vzhled emulze byl potvrzen v souladu s běžnou vizuální kontrolou vykonanou běžným způsobem zkušenými výrobci emulzí. Koagulátová vrstva v rozmezí 1 a 3,5 mm byla přítomna ve všech směsích. Byla však snadno znovu dispergovaná jemným promícháním. Nebyly zde zřejmé změny ve střední velikosti kapičky nebo distribuci velikosti kapiček po 6 + 1 -denním uskladnění.

Frakce kapiček menší než 5,29 μιη byly 100% přítomny ve všech vzorcích, když bylo měřeno Malvernovým mastersizerem a nebyly kapičky větší než 8 μπι v jakémkoliv vzorku podle vyšetřování mikroskopem rozlišujícím fáze.

Testy směšování byly uspokojivě z hlediska fyzikální stability v souladu se vzhledem emulze.

Příklad 4

Směšovací schopnosti Intralipidu^R^ 20% (20% tuková emulze sójového oleje od firmy Pharmacia AB), naplněného a teplem sterilizovaného ve tří komorové vnitřní nádobě vyrobené z Excelu^, byla porovnána s Intralipiden/R20% sterilizovaným teplem a uskladněným ve skleněné láhvi. Každá tří komorová nádoba byla dvakrát propláchnuta filtrovaným • v · · • » · 1 • · · • « · • « 9 » » · · 9 « » f · 9 · » »1 1 *

9·*· 9 * ·♦ dusíkem těsné před naplněním a 500 ml nesterilního

Intralipidu(^R) bylo přeneseno do středního oddělení skleněné láhve. Další oddělení bylya naplněna 614 a 1193 ml vody pro injekce. Tato naplněná a uzavřená nádoba byla umístěna do obalu vyrobeného z PET-oxid kovu/lepidlo/PP/EVOH/PP, jak bylo zmíněno v předchozích příkladech, s absorbérem kyslíku mezi vnitřním a vnějším kanálkem sedla vytvořeného vstupním systémem. Před uzavřením obalu, byl obal evakuován v Multivac a před tím, byl do obalu vstříknut dusík vhodného objemu plynu pro sterilizaci, načež byl uzavřen. Potom byla nádoba autoklávována způsobem odpovídajícím 17 až 20 minutám při 121,1 °C. Referenční skleněná láhev byla autoklávována způsobem odpovídajícím 12 minutám při 121,1 °C, v souladu s běžným výrobním procesem. Promíchávání bylo prováděno za aseptických podmínek stejným způsobem, jako kdyby promíchávání bylo prováděno v trojkomorové nádobě. Roztok 17,2 % glukózy byl přenesen do směšovací nádoby pod dusíkovou ochranou, načež emulze lipidů (Intralipid^ 20%) zpracovaná, jak bylo uvedeno výše, byla přidána a po jemném protřepání byl přimíchán a protřepán s roztokem aminokyselin (Vamin^^R^ s elektrolyty). Tato směs byla vypuštěna do sterilních infuzních láhví pod ochranou dusíku. Po uzavření láhví, láhve byly uskladněny při teplotě místnosti (kolem 25 °C) po dva dny nebo kolem 5 °c po 6 dní, s následujícími 2 dny při 25 °c.

Směsi byly testovány na koagulaci (vizuální kontrola koagulované vrstvy), výskyt emulze (vizuální kontrola kapiček oleje na povrchu nebo na skleněných stěnách) a střední velikost kapiček a distribuci velikosti kapiček (Malvernův mastersizer).

Nebyly zjištěny zřejmé rozdíly ve výskytu koagulace fe * · · » * · • » · fe t ««» «*· • fe fefe *· • · nebo emulze mezi rozdílnými směsemi.

Byly zjištěny tyto střední velikosti kapiček v gm z promíchání s emulzí lipidů ze skleněné láhve a střední hotnoty ze tří rozdílných šarží uskladněných v polymerních nádobách:

Doba uskladnéní/teplota skleněná láhev nádoba z polymeru h při asi 25 °C 0,40 0,43 dní při 5 θο a 48 h 0,42 0,44 při 25 °C

Výsledky ukazují, že emulze lipidů autoklávovaná v trojkomorových polymerních nádobách si zachováná své vlastnosti smési a fyzikálně se nepoškozuje, jestliže se porovná s emulzí autoklávovanou ve skleněných láhvích.

Vysokou integritou uskladněných složek, jejich specifickým uspořádáním ve vícekomorovém ztělesnění a usnadněným vlastnostem směšování, nádoba značné zlepšuje jak bezpečnost, tak vhodnost pro pacienty závislé na dlouhodobých režimech podávání v porovnání s běžnými směšovacími systémy sestávajícími z jednotlivých skleněných láhví v porovnatelné s ohebné nádobě s kratším skladovacím časem. I nejvíce citlivé aminokyseliny nyní bude možné zahrnout během dlouhodobého uskladnění za použití vynalezených nádob. Tyto vynalezené nádoby jsou také vysoce vhodné, když jsou průmyslové vyráběné ve velkém množství tvarováním, plněním a způsobem uzavírání vnitřních nádob, které jsou následně sestaveny do konečné nádoby a uzavřeny do vnějšího obalu s minimálními požadavky na bezkyslíkatou

Φ

Φ * · • · · atmosféru, před konečnou sterilizací a uskladněním.

Claims (48)

1. PATENTOVÉ

   NÁROKY fr · · ·

   1 · fr « · · fr fr fr · frfr

   1. Ohebná průhledná nádoba pro zlepšené uskladnění na kyslík citlivých parenterálně aplikovatelných činidel sestávající z vnitřní, primární nádoby uzavřené ve vnějším obalu nepropustném v podstatě pro kyslík s absorbérem kyslíku schopným pohltit v podstatě všechen zbytkový kyslík po uzavření vnějšího obalu a po dostatečně dlouhou dobu také kyslík procházející zmíněným obalem, vyznačující se tím, že:

   (i) vnitřní nádoba je vyrobena z polypropylenu obsahujícího ohebný polymerní materiál slučitelný s lipofilními činidly, schopného vytvořit trvalé i odloupatelné švy, (ii) obal je vyrobený v podstatě pro vodu nepropustného vícevrstvého polymerního materiálu, zahrnuj ícího:

   a) první vnější v podstatě pro vodu nepropustnou polymerní fólii se schopnosti vytvořit izolaci proti kyslíku, spojenou s

   b) druhou, vnitřní polymerní fólií s doplňkovou schopností vytvořit izolaci proti kyslíku, a v této nádobě si v podstatě zachovávají své vlastnosti po podrobení sterilizaci parou nebo ozařováním.
2. 2. Nádoba podle nároku lvyznačující se tím, že vnitřní, primární nádoba je rozdělena do dvou nebo více komor jedním nebo více neprosakujícimi odloupatelnými švy, schopnými být porušeny rukou z vnějšku, jestliže je požadováno smíchání obsahu komor a podání pacientovi přes výstup tekutiny ve dně zmíněné nádoby.
3. 3. Nádoba podle některého z nároků 1 nebo 2 vyznačující se tím, že tato vnitřní primární nádoba je vyrobena z ohebné fólie, která má oblast s vysokou teplotou tání, navrženou jako její vnějšek a oblast s nižší teplotou tání, navrženou jako její uzavírací vnitřek.
4. 4. Nádoba podle nároku 3vyznačuj ící se t í m, že zmíněná vnitřní oblast s nižší teplotou tání je schopná vytvořit jak trvalé, tak odloupatelné švy, když je vystavena rozdílným svařovacím podmínkám.
5. 5. Nádoba podle nároku 3 nebo 4vyznačuj ící se t í m, že vnitřní, primární nádoba je vyrobena z fólie o alespoň dvou vrstvách, kde alespoň vnitřní uzavírací vrstva obsahuje polypropylen a je schopná vytvořit jak trvalé, tak odloupatelné švy, když je vystavena při svařování buď vyšší nebo nižší teplotě.
6. 6. Nádoba podle nároku Svyznačující se tím, že polypropylenem je kopolymer s ethylenem (kopolymer propylenu s etylenem) nebo je smíšen s polyethylenem.
7. 7. Nádoba podle nároku 5 nebo 6vyznačuj ící se t í m, že fólie má vrstvu zahrnující termoplastický elastomer.
8. 8. Nádoba podle kteréhokoliv nároku 4 až 7 vyznačující se tím, že fólie má vnější vrstvu, která má vyšší teplotu tání než vnitřní uzavírací vrstva.
9. 9. Nádoba podle nároku Svyznačuj ící se t i m, že vnější vrstva může být podrobena procesu potiskování bez následné migrace tiskařské barvy.
10. 10. Nádoba podle nároku 9vyznačující se tím, že vnější vrstva obsahuje polyester nebo kopolyester.
11. 11. Nádoba podle kteréhokoliv z nároků 5 až 9 vyznačující se tím, že vnitřní primární nádoba je vyrobena z vícevrstvé fólie obsahující:

    a) vnější vrstvu obsahující kopolyester,

    b) vnitřní uzavírací vrstvu obsahující polypropylen, kopolymer propylenu s etylenem nebo směs polypropylenu nebo polyethylenu a

    c) střední vrstva obsahuje termoplastický elastomer.
12. 12. Nádoba podle nároku 11 vyznačující se tím, že uzavírací vrstva dále zahrnuje termoplastický elastomer.
13. 13. Nádoba podle nároku 11 nebo 12 vyznačující se tím, že termoplastickým elastomerem je styren-ethylen/butadien-styrenový blokový kopolymer.
14. 14. Nádoba podle nároků 3až6vyznačuj ící • · · · » · * * « t 9 · · · » ··» ··· «·««« · · «··· ·· *♦ ·*· ·· · se t í m, že ohebná fólie sestává v podstatě z jednoho nebo několika materiálů vybraných ze skupiny sestávající z polypropylenu, propylen-ethylenových kopolymerů a směsi polypropylenu a polyetylénu.
15. 15. Nádoba podle kteréhokoliv z nároků l až 14 vyznačující se tím, že uzavírací obal je vyroben z ohebného vícevrstvého průhledného materiálu, který po sterilizaci parou při 121 °C zajišťuje izolaci proti kyslíku s průnikem kyslíku menším než 30 cm /m.100 kPa za den, měřeno při specifické teplotě 25 °C a 60% relativní vlhkosti.
16. 16. Nádoba podle nároku lSvyznačuj ící se t i m, že zmíněný obal vytvářející vícevrstvý materiál sestává z první vnější pro vodu nepropustné fólie zahrnující polymerní vrstvu povlečenou oxidem kovu připojenou k druhé inertní fólii zahrnující polymerní vrstvu vytvářející izolaci proti kyslíku.
17. 17. Nádoba podle nároku 15 vyznačuj ící se t í m, že zmíněná vnější fólie zahrnuje polyethylen terefalátovou (PET) vrstvu povlečenou oxidem kovu.
18. 18. Nádoba podle nároků 16 nebo 17, vyznačující se tím, že vnější a vnitřní fólie je spojena adhezním lepením.
19. 19. Nádoba podle nároku 16 až 18, vyznačující se tím, že vrstva vytvářející izolaci proti kyslíku zmíněné druhé vnitřní fólie zahrnuje (poly)ethylen vinylalkohol (EVOH).

    *
20. 20. Nádoba podle kteréhokoli z nároků 16 až 19 vyznačující se tím, že zmíněná druhá vnitřní fólie zahrnuje alespoň jednu vrstvu obsahující polypropylen.
21. 21. Nádoba podle kteréhokoliv z nároků 16 až 20 vyznačující se tím, že první vnější fólie zahrnuje druhou vrstvu z polyetylen-tereftalátu (PET).
22. 22. Nádoba podle nároku 21vyznačuj ící se t í m, že první vnější fólie má první vnější vrstvu z polyetylen-tereftalátu (PET), která má jednu stranu povlečenou oxidem kovu vázaným na druhou vrstvou polyethylen-tereftalátu (PET).
23. 23. Nádoba podle nároku 22 vyznačující se tím, že první vnější polyetylen-tereftalátová (PET) vrstva je povlečena oxidem kovu z obou stran.
24. 24. Nádoba podle nároku 20 vyznačuj ící setím, že zmíněný materiál vytvářející obal sestává z fólie, která má strukturu PET/oxid kovu/lepidlo/PET adhezivně připojenou k fólii sestávající ze struktury polypropylen/spojovací vrstva/EVOH/spojovací vrstva/ polypropylen.
25. 25. Nádoba podle nároku 17 vyznačuj ící se t í m, že oxid kovu je vybrán z oxidů křemíku, oxidů hliníku a oxidů titanu.
26. 26. Nádoba podle nároku 2vyznačující se tím, že nádoba má alespoň tři komory zahrnující vrchní komoru, alespoň jednu střední komoru a spodní komoru opatřenou vstupním systémem pro dávkování směsi tekutých • · produktů vyrobených z jejich uskladněných činidel a pro zavádění doplňkového činidla.
27. 27. Nádoba podle nároku 26 vyznačuj ící setím, že zmíněná vrchní komora je navržena k naplnění činidlem, které má největší objem.
28. 28. Nádoba podle nároku 27 v y z n a č u j ící • s e t í m, že vnitřní nádoba má tři komory, z nichž každá je navržena pro kapalnou parenterální výživu, přičemž spodní komora obsahuje buď emulzi lipidů nebo roztok aminokyselin.
29. 29. Nádoba podle některého z nároků 26 až 28, vyznačující se tím, že vnitřní nádoba má tři paralelní komory, z nichž vrchní komora je naplněna vodným roztokem obsahujícím uhlohydráty, střední komora emulzí lipidů a spodní komora vodným roztokem obsahujícím aminokyseliny.
30. 30. Nádoba podle některého z nároků 26 až 28, vyznačující se tím, že vnitřní nádoba má tři paralelní komory, z nichž vrchní komora je naplněna vodným roztokem obsahujícím uhlohydráty, střední komora vodným roztokem obsahujícím aminokyseliny a spodní komora emulzí lipidů.

    »
31. 31. Nádoba podle nároků 28 až 30, vyznaču• jící se tím, že roztok uhlohydrátů obsahuje glukózu a roztok aminokyselin zahrnuje esenciální aminokyseliny.
32. 32. Nádoba podle kteréhokoliv z nároků 2 až 31 vyznačující se tím, že odloupatelné uzavírací švy rozdělují komory, jsou opatřeny • Φ · * · · · * · · · · · ·· porušitelnými oblastmi, pro redukci síly.
33. 33. Nádoba podle nároku 32vyznačující se tím, že porušitelná oblast zahrnuje bod, kde se dva rovné švy setkávají pod úhlem.
34. 34. Nádoba podle nároků 32 nebo 33 v v z n a č u j í c í se ti m, že porušitelná oblast zahrnuje alespoň jednu ohnutou část švu.
35. 35. Nádoba podle nároku 32vyznačující se tím, že slabý šev je přímý v porušitelné oblasti.
36. 36. Nádoba podle nároku 33 nebo 34 vyznačující se tím, že tento úhel je alespoň 90°.
37. 37. Nádoba podle kteréhokoliv z nároků 32 až 36 vyznačující se tím, že zahrnuje alespoň dva rovnoběžné odloupatelné uzavírací švy.
38. 38. Nádoba podle kteréhokoliv z nároků 32 až 37 vyznačující se tím, že zmíněné porušitelné oblasti jsou svařeny s nižším tlakem a/nebo teplotou.
39. 39. Způsob výroby nádoby podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 38 vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:

    a) zavedení ohebného polymerního vícevrstvého materiálu a vytvoření vnitřní uzavřené nádoby ve tvaru vaku svařením dohromady polypropylen obsahujících uzavíracích vrstev a popřípadě vytvoření alespoň dvou • · ·**. .. ·· ·· · komor s alespoň jedním rozdělujícím odloupatelným švem,

    b) opatření strany zmíněné vnitřní nádoby alespoň jedním dočasným otvorem, _t c) naplnění vnitřní nádoby alespoň jednou parenterálně aplikovatelnou tekutinou zmíněným dočasným otvorem.

    d) uzavření dočasného otvoru ve straně této vnitřní nádoby svařením trvalých švů,

    e) uzavření naplněné a uzavřené vnitřní nádoby do obalu vytvářejícího izolaci proti kyslíku dohromady s absorbérem kyslíku a

    f) uzavření obalu svařením a konečně sterilizaci nádoby.
40. 40. Způsob podle nároku 39vyznačuj ící se t í m, že zavádění ohebného polymerního materiálu ve tvaru listů a připojení do uzavřeného vstupního systému pro styk tekutin pomocí svaření, přičemž vnitřní nádoba ve tvaru vaku je vytvořena ve zmíněném vstupním systému v jeho dnu pomocí svařováni dvou postraních švů a vrchního švu.

    *
41. 41. Způsob podle nároku 40 vyznačuj ící i se t í m, že jeden z postraních švů je slabě svařen pro zajištění alespoň jednoho dočasného otvoru nástrojem pro plnění.
42. 42. Způsob podle nároku 41vyznačuj icí se t i m, že dočasné otvory jsou uzavřeny svařením • 4 • 4 4 * 4

    4 ·

    4 · 4 · ·

    44444« ·· ·

    4* 4» k 4 4 I » * *

    4*4 4·a • a

    4« 4>

    trvalého švu následně po naplnění vnitřní nádoby.
43. 43. Způsob podle nároku 40 vyznačuj ící se t í m, že dočasné otvory sestávají z provizorních plnicích kanálků schopných být těsně připojeny k rozdélovacímu členu plnicího zařízení pro tekutinu.
44. 44. Způsob podle nároku 43 vyznačuj ící se t í m, že zmíněné plnicí kanálky jsou trubičky připojené k postranním švům připojeným k jejich svarům.
45. 45. Způsob podle nároku 40 vyznačuj ící se t í m, že alespoň jedno plnicí hrdlo je vytvořeno v postranním švu vnitřní nádoby s tvarem odpovídajícím plnicí trysce plnicího nástroje pro zajištění těsného připojení v průběhu plnicí procedury.
46. 46. Způsob podle některého z nároků 43 až 45 vyznačující se tím, že strana vnitřní nádoby s dočasným plnicím kanálkem nebo plnicími otvory jsou po plnění následně odříznuty, načež strana vaku je znovu uzavřena svařením trvalého švu.
47. 47. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 39 až 46 vyznačující se tím, že vytváří alespoň dvě komory svařením alespoň jednoho odloupatelného uzavíracího švu pro nižší teplotě a/nebo tlaku nežli trvalém svaření.
48. 48. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 39 až 47 vyznačující se tím, že nádoba je sterilizována parou.