SK283309B6 - Spôsob výroby citalopramu a medziprodukty - Google Patents
Spôsob výroby citalopramu a medziprodukty Download PDFInfo
- Publication number
- SK283309B6 SK283309B6 SK3-2000A SK32000A SK283309B6 SK 283309 B6 SK283309 B6 SK 283309B6 SK 32000 A SK32000 A SK 32000A SK 283309 B6 SK283309 B6 SK 283309B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- process according
- acid
- citalopram
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
- C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Abstract
Je opísaný spôsob výroby citalopramu, v ktorom sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (IV), kde R1 je C1-6alkyl a X je O alebo NH, pôsobí najskôr Grignardovým činidlom z 4-halogén-fluórfenylu a následne Grignardovým činidlom z 3-halogén-N,N-dimetylpropylamínu za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (V), kde R1 a X sú určené, ktorá sa podrobí cyklizácii za vzniku 1,3-dihydroizobenzofuránovej zlúčeniny, ktorá sa následne konvertuje na zodpovedajúci 5-kyano-derivát, t. j. citalopram.ŕ
Description
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka spôsobu výroby dobre známeho antidepresívneho liečiva citalopramu - l-[3-(dimetylamino)propyl]-1 -(4-fluórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu a medziproduktov použitých v tomto spôsobe výroby.
Doterajší stav techniky
Citalopram je dobre známe antidepresívne liečivo, známe už niekoľko rokov a má nasledujúci vzorec
Je to selektívny, centrálne aktívny inhibítor spätnej absorpcie serotonínu (5-hydroxytryptamín; 5-HT), ktorý má taktiež antidepresívne účinky. Antidepresívny účinok zlúčeniny bol opísaný vo viacerých publikáciách, napr. J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277 - 295 a A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478 - 486. Ďalej v EP-A 474580 bolo uvedené, že zlúčenina je účinná pri liečení demencie a cerebrovaskulárnych porúch.
Citalopram bol prvýkrát opísaný v DE 2 657 271 zodpovedajúcom US patentu 4 136 193. V tomto patente sa opisuje spôsob výroby citalopramu a načrtáva sa ďalší spôsob, ktorý môže byť použitý pri výrobe citalopramu.
V opísanom spôsobe výroby reaguje zodpovedajúci 1-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitril s 3-(7V,N-dimetylamino)propylchloridom v prítomnosti metylsulfinylmetidu ako kondenzačného činidla. Východiskový materiál bol pripravený zo zodpovedajúceho 5-brómderivátu reakciou s kyanidom meďným.
V načrtnutom spôsobe výroby, ktorý načrtáva iba vo všeobecných pojmoch, citalopram môže byť získaný cyklizáciou zlúčeniny
v prítomnosti dehydratačného činidla a nasledujúcej výmeny 5-brómskupiny kyanidom meďným. Východiskový materiál vzorca (II) je získaný z 5-brómfialidu dvoma za sebou idúcimi Grignardovými reakciami, t. j. so 4-fluórfenylmagnézium-chloridom a následne s Λ',Λ’-dimetylaminopropylmagnéziumchloridom.
Nový a prekvapujúci spôsob výroby a medziprodukt na výrobu citalopramu je opísaný v US patente č. 4 650 884, v ktorom medziprodukt vzorca
(III) je podrobený cyklizácii pomocou dehydratácie so silnou kyselinou sírovou za vzniku citalopramu. Medziprodukt vzorca (III) bol pripravený z 5-kyanoftalidu dvoma za sebou idúcimi Grignardovými reakciami, t. j. so 4-fluórfenylmagnéziumhalogenidom a následne s /V,.V-dimetylaminopropylmagnéziumhalogenidom.
Spôsoby výroby jednotlivých enantiomérov citalopramu sú opísané v US patente č. 4 943 590, z ktorého je zrejmé, že cyklizácia medziproduktu vzorca (III) môže byť uskutočnená v zásaditých podmienkach.
Teraz bolo prekvapivo zistené, že citalopram môže byť priemyselne vyrábaný výhodným a bezpečným spôsobom použitím výhodných východiskových materiálov.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je spôsob výroby citalopramu, v ktorom sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (IV)
kde R1 je Ci_6 alkyl a X je O alebo NH, pôsobí Grignardovým činidlom zo 4-halogén-fluórfenylu, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca (IVa)
(IVa), kde R1 a X sú určené skôr, následne Grignardovým činidlom z 3-halogén-A',A'-dimetylpropylamínu, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (V)
CHj
I
CHj (V), kde R1 a X sú už určené, ktorá sa podrobí cyklizácii za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (VI)
(VI), kde R1 a X sú už určené, nasleduje konvertovanie výslednej zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) na zodpovedajúci 5-kyanoderivát, t. j. citalopram, ktorý je izolovaný ako báza alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
Z iného hľadiska tento vynález poskytuje medziprodukty všeobecných vzorcov (IVa) a (V).
Z ďalšieho hľadiska tento vynález poskytuje medziprodukt všeobecného vzorca (VI).
V opise a v patentových nárokoch, C[.6 alkyl znamená rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu s jedným až šiestimi uhlíkovými atómami, ako je napríklad metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metyl-2-propyl, 2,2-dimetyl-l-etyl a 2-metyl-l-propyl.
Grignardove činidlá zo 4-halogén-fluórfenylu, ktoré môžu byť použité v prvom kroku sú magnéziumhalogenidy, ako je napríklad chlorid, bromid alebo jodid. Výhodne je použitý magnéziumbromid. Grignardove činidlá z 3-halogén-A'.A'-dimetylpropy lamími. ktoré môžu byť použité, sú magnéziumhalogenidy, ako je napríklad chlorid, bromid alebo jodid, výhodne magnéziumbromid. Medziprodukt všeobecného vzorca IVa môže a nemusí byť izolovaný. Tieto dve reakcie sú výhodne uskutočňované následne bez izolácie medziproduktu.
Cyklizácia zlúčeniny všeobecného vzorca (V) je uskutočnená kyselinou alebo cez nestabilný ester s bázou. Cyklizácia kyselinou je uskutočnená anorganickou kyselinou, ako je napríklad kyselina sírová alebo fosforečná, alebo organickou kyselinou, ako je napríklad metylsulfónová, p-toluénsulfónová alebo trifluóroctová kyselina. Cyklizácia bázou je uskutočnená cez nestabilný ester, ako je napríklad metánsulfonyl, p-toluénsulfonyl, 10-kamforsulfonyl, trifluóracetyl alebo trifluórmetán-sulfonylester s adíciou bázy, ako je trietylamín, dimetylanilín, pyridín atď. Reakcia je uskutočnená v inertnom rozpúšťadle, výhodne s chladením, výhodne pri približne 0 °C a je výhodne uskutočnená jednonádobovým spôsobom, t. j. esterifikáciou a súčasnou adíciou bázy.
Keď X je O, konverzia skupiny R’-X-CO- na kyanoskupinu je výhodne uskutočnená pomocou zodpovedajúcej amidoskupiny, ktorá je potom konvertovaná na kyanoskupinu rovnakým spôsobom ako zlúčeniny všeobecného vzorca (VI), kde X je NH.
Reakcia R'-X-CO- (X=O) na amid je uskutočnená hydrolýzou s kyselinou alebo bázou a následnou konverziou na chlorid kyseliny a amidáciou pomocou reakcie s amoniakom alebo alkylamínom, výhodne /erc-butylamínom. Kyselinová hydrolýza môže byť uskutočnená použitím akejkoľvek z vhodných kyselín, ako je napríklad HBr, HCl, HBr/octová kyselina. Bázická hydrolýza môže byť uskutočnená s akoukoľvek z vhodných báz, ako je K2CO3, NaOH, KOH atď. Konverzia na amid sa môže dosiahnuť reakciou esteru (X=O) s amoniakom alebo alkylamínom pod tlakom a zahrievaním.
Amid je konvertovaný na kyanoskupinu bežnou nitrilovou syntézou. Potom výsledný amid alebo amid všeobecného vzorca (V), kde X je NH je výhodne konvertovaný na kyanozlúčeninu, t. j. citalopram, reakciou s dehydratačným činidlom, najvýhodnejšie tionylchloridom, fosforpentachloridom atď.
Alternatívne ester, t. j. zlúčenina všeobecného vzorca (VI), kde X je O, môže byť hydrolyzovaná a potom môže reagovať s chlórsulfonylizokyanátom s cieľom vytvoriť nitril.
Spôsob výroby podľa vynálezu môže byť uskutočnený s izoláciou alebo bez izolácie medziproduktov.
Spôsob výroby podľa vynálezu môže byť tiež použitý na výrobu aktívneho (S)-enantioméru citalopramu. V tom prípade, zlúčenina všeobecného vzorca (V) je rozdelená do opticky aktívnych enantiomérov spôsobom analogickým tomu, ktorý je opísaný v US patente č. 4 943 590, za získania (S)-enantioméru zlúčeniny všeobecného vzorca (V), ktorý je použitý v cyklizačnej reakcii v kroku c). Taktiež jednotlivé enantioméry medziproduktov všeobecných vzorcov (V) a (VI) sú zahrnuté vzorcami.
Ostatné reakčné podmienky, rozpúšťadlá atď. sú bežné podmienky pre takéto reakcie a môžu byť ľahko určené odborníkom v danej oblasti techniky.
Východiskové materiály všeobecného vzorca (IV) sú obchodne dostupné alebo môžu byť pripravené z 5-karboxyftalidu reakciou s tionylchloridom a potom C].6 alkanolom alebo Cb6 alkylamínom. 5-Karboxyftalid je obchodne dostupný a môže byť pripravený dobre známym spôsobom (Tirouflet, J.; Bull.Soc.Sci. Bretagne 26, 1959, 35).
V jednom uskutočnení vynálezu X znamená O a R1 znamená etyl, propyl alebo butyl, výhodne etyl, 2-propyl alebo /erc-butyl.
V inom uskutočnení vynálezu X znamená NH a R1 znamená etyl, propyl alebo butyl, výhodne etyl, 2-propyl alebo /erc-butyl, najvýhodnejšie /erc-butyl.
Zlúčenina všeobecného vzorca (I) môže byť použitá ako voľná báza alebo ako jej farmakologicky prijateľná adičná soľ s kyselinou. Ako adičné soli s kyselinou môžu byť použité soli vytvorené s organickými alebo anorganickými kyselinami. Príklady takýchto organických solí sú soli s maleinovými, filmárovými, benzoovými, askorbovými, sukcínovými, oxálovými, i/s-metylénsalicylovými, metánsulfónovými, etándisulfónovými, octovými, propiónovými, vínnymi, salicylovými, citrónovými, glukónovými, mliečnymi, jablčnými, mandľovými, škoricovými, citrakonovými, asparágovými, stearovými, palmitovými, itakonovými, glykolovými, p-amino-benzoovými, glutamovými, benzénsulfónovými a teofylínoctovými kyselinami, ako sú 8-halogénteofylíny. napríklad 8-brómteofylin. Príklady anorganických solí sú tie s chlorovodíkovými, bromovodíkovými, sírovými, sulfamovými, fosforečnými a dusičnými kyselinami.
Adičné soli s kyselinou týchto zlúčenín môžu byť pripravené spôsobmi známymi v danej oblasti techniky. Báza reaguje buď s vypočítaným množstvom kyseliny v rozpúšťadle miešateľnom s vodou, ako je napríklad acetón alebo etanol, s následnou izoláciou soli koncentráciou a ochladením, alebo s prebytkom kyseliny v rozpúšťadle miešateľnom s vodou, ako je napríklad etyléter, etylacetát alebo dichlórmetán, so soľou spontánne sa uvoľňujúcou.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
5-íerc-Butoxykarbonylftalid
5-Karboxyftalid (100 g, 0,56 mol) sa suspendoval v pyridíne (1200 ml). Pridal sa p-toluénsulfonylchlorid (211 g,
1,12 mol) a zmes sa miešala 30 minút pri teplote miestnosti. Pridal sa íerc-butanol (54 g, 0,73 mol) a reakčná zmes sa nechala stáť pri teplote miestnosti s energickým miešaním 3 dni. Číry roztok sa nalial do ľadovej vody a vyzrážané kryštály sa oddelili filtráciou. Produkt sa rekryštalizoval z 2-propanolu (500 ml). Výťažok: 123 g, 94 %. Teplota topenia pri rozklade stanovená metódou DSC (diferenciálna snímacia kalorimetria) je 151,5 °C.
Príklad 2
5-(2-Propyloxykarbonyl)ftalid
Spôsob a)
5-Karboxyftalid (36 g, 0,2 mol) sa suspendoval v tionylchloride (100 ml). Pridal sa DMF (1,5 ml) a zmes sa refluxovala 1 hodinu. Pridal sa toluén (200 ml) a rozpúšťadlá sa odparili vo vákuu. Pridal sa 2-propanol (200 ml) a zmes sa refluxovala 30 minút. Po ochladení na 0 °C sa kryštály prefiltrovali a premyli studeným 2-propanolom (50 ml). Výťažok: 38 g, 87 %. Teplota topenia pri rozklade stanovená metódou DSC je 144 °C.
Spôsob b)
5-Etoxykarbonylftalid (52 g, 0,25 mol) sa suspendoval v 2-propanole (1000 ml). Pridal sa Ti(iPrO)4 (38 g, 0,14 mol) a zmes sa refluxovala 3 hodiny. Reakčná zmes sa ochladila na 0 °C a kryštály sa prefiltrovali a premyli studeným 2-propanolom (70 ml). Výťažok: 47 g, 85 %. Teplota topenia pri rozklade stanovená metódou DSC je 144 °C.
Príklad 3
5-íerc-Butylkarbamyl ftalid
5-Karboxyftalid (36 g, 0,2 mol) sa suspendoval v tionylchloride (100 ml). Pridal sa DMF (1,5 ml) a zmes sa refluxovala 1 hodinu. Pridal sa toluén (200 ml) a rozpúšťadlá sa odparili vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v THF (200 ml) a pridal sa do roztoku íerc-butylaminu (31 g, 0,42 mol) v THF (200 ml) pri 5 °C. Zmes sa zohriala na teplotu miestnosti a miešala sa cez noc. Reakčná zmes sa potom naliala do ľadovej vody (400 ml) a vyzrážané kryštály sa oddelili filtráciou. Kryštály sa premyli vodou (100 ml). Výťažok: 41 g, 87 %. Teplota topenia pri rozklade stanovená metódou DSC jc 189,5 °C.
Príklad 4 terc-Buty 1-1 -(3-dimetylaminopropyl)-1 -(4-fluófeny 1)-1,3-dihydroizobenzofurán-5-karboxylát, oxalát
Roztok 4-fluórfenylmagnéziumbromidu, pripravený z
4-fluórbrómbenzénu (31,5 g, 0,18 mol) a horčíkových pilín (5,1 g, 0,21 mol) v suchom THF (150 ml), sa pridal po kvapkách k suspenzii 5-terc-butoxykarbonylftalidu (35,1 g, 0,15 mol) v suchom THF (150 ml). Teplota sa udržiavala pod 5 °C. Keď sa pridávanie skončilo, reakčná zmes sa miešala 3 hodiny pri teplote miestnosti.
Do reakčnej zmesi sa pridal druhý Grignardov roztok, pripravený z 3-dimetylaminopropylchloridu (21,9 g, 0,18 mol) a horčíkových pilín (5,1 g, 0,21 mol) v suchom THF (150 ml). Počas pridávania sa teplota udržiavala pod 10 °C. Reakčná zmes sa nechala stáť cez noc pri teplote miestnosti za miešania.
Reakčná zmes sa naliala do ľadovej vody (300 ml) a nasýteného roztoku chloridu amónneho (100 ml). THF sa odparil vo vákuu. Pridal sa etylacetát (300 ml), organická fáza sa oddelila a premyla vodou (2 x 100 ml) a soľankou (50 ml). Organická fáza sa extrahovala 2M HCI (2 x x 100 ml). Do vodnej fázy sa pridal 4M NaOH (100 ml) aby konečné pH bolo 9 alebo vyššie. Vodná vrstva sa extrahovala etylacetátom (400 ml) a organická fáza sa premyla vodou (100 ml) a soľankou (50 ml) a vysušila sa MgSO4 (20 g).
Do organickej fázy sa pridal trietylamín (45,5 g, 0,45 mol) a roztok sa ochladil na 5 °C. Po kvapkách sa pridal metánsulfonylchlorid (19,5 g, 0,17 mol) v etylacetáte (100 ml) a po pridaní sa nechala reakčná zmes stáť za miešania jednu hodinu. Reakčná zmes sa premyla 0,1 M NaOH (2 x 100 ml) a organická fáza sa vysušila (MgSO4, 10 g) a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Takto získaný materiál (15 g v úvode uvedenej zlúčeniny ako jej voľnej bázy) sa rozpustil v acetóne (120 ml) a ošetril sa bezvodou kyselinou šťaveľovou (13,5 g, 0,15 mol) rozpustenou v acetóne (120 ml). Reakčná zmes za nechala stáť cez noc pri teplote miestnosti a vyzrážané šťaveľany sa prefiltrovali. Výťažok: 34 g, 43 %. Teplota topenia pri rozklade stanovená metódou DSC je 172 °C. 'H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 1,43 (IH, m), 1,47 - 1,57 (10H, s + m), 2,21 (2H, t, J = 10 Hz), 2,63 (6H, s), 2,97 (2H, t, J = 10 Hz), 5,14 (IH, d, J = 12,5 Hz), 5,22 (IH, d, J = 12,5 Hz), 7,16 (2H, t, J = 8,5 Hz), 7,56 (2H, dt, J = 1,2 Hz, J = 8,5 Hz), 7,6 (IH, d, J = 8,5), 7,82 (IH, s), 8,86 (IH, d, J = 8,5 Hz).
Analytické hodnotenie zlúčeniny vzorca C26H32N,F,O7: Vypočítané: C 63,78, H 6,6, N 2,86.
Nájdené: C 63,95, H 6,51, N 3,14.
Obdobným spôsobom boli z 5-(2-propyloxykarbonyl)ftalidu alebo z 5-(etoxykarbonyl)ftalidu pripravené nasledujúce zlúčeniny:
2-Propyl-1 -(3-dimetylaminpropy 1)-1 -(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-5-karboxylát, oxalát
Výťažok: 20 g, (42 %) z acetónu. Teplota topenia pri rozklade stanovená metódou DSC je 79 °C. ‘H NMR (DMSO-d6, 250 MHz): 1,4 (6H, d, J = 6,5 Hz), 1,4-1,6 (2H, m), 2,2 (2H, t, J = 10 Hz), 2,63 (6H, s), 2,98 (2H, t, J = 10 Hz),
5,12 (IH, heptet, J = 6,5 Hz), 5,15 (IH, d, J = 12,5 Hz), 5,24 (IH, d, J = 12,5 Hz), 7,18 (2H, t, J = 8,5 Hz), 7,57 (2H, dt, J = 1,2, J = 8,5 Hz), 7,63 (IH, d, J = 8,5 Hz), 7,88 (IH, s), 8,9 (IH, d, J = 8,5 Hz).
Analytické hodnotenie zlúčeniny vzorca
QÄNjFA. 1,1(COOH)2:
Vypočítané: C 62,41, H 6,27, N 2,90. Nájdené: C 62,41, H 6,34, N 3,21.
Etyl-1 -(3 -dimetylaminopropyl)-1 -(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-5-karboxylát, oxalát
Výťažok: 14,1 g, (30 %) z acetónu. Teplota topenia pri rozklade stanovená metódou DSC je 148 °C. 'H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 1,31 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,44 (IH, m), 1,55 (IH, m), 2,22 (2H, t, J = 10 Hz), 2,64 (6H, s), 3,00 (2H, t, J = 10 Hz), 4,39 (2H, q, J = 7,5 Hz), 5,15 (1 H, d, J = = 12,5 Hz), 5,23 (IH, d, J = 12,5 Hz), 7,15 (2H, t, J = 8,5 Hz), 7,58 (2H, dt, J = 1,2 Hz, J = 8,5 Hz), 7,65 (IH, d, J = = 8,5 Hz), 7,89 (IH, s), 8,92 (IH, d, J = 8,5 Hz).
Analytické hodnotenie zlúčeniny vzorca
C26H32NF1O7.1,5H2O:
Vypočítané: C 59,0, H 6,4, N 2,86. Nájdené: C 58,99, H 5,93, N 2,92.
Príklad 5
5-(ŕerc-Butylkarbamyl)-1 -(3 -dimetylaminopropyl)-1 -(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán, oxalát
Roztok 4-fluórfenylmagnéziumbromidu, pripravený zo 4-fluórbrómbenzénu (42 g, 0,24 mol) a horčíkových pilín (7 g, 0,29 mol) v suchom THF (120 ml), sa pridal po kvapkách k suspenzii 5-terc-butylkarbamylftalidu (23,3 g, 0,1 mol) v suchom THF (120 ml). Teplota sa udržiavala pod 5 °C. Keď bolo pridávanie skončené, reakčná zmes sa miešala 3 hodiny pri teplote miestnosti.
Do reakčnej zmesi sa pridal druhý Grignardov roztok, pripravený z 3-dimetylaminopropylchloridu (14,6 g, 0,12 mol) a horčíkových pilín (3,4 g, 0,14 mol) v suchom THF (100 ml). Počas pridávania je teplota udržiavaná pod 10 °C. Reakčná zmes sa nechá stáť cez noc pri teplote miestnosti za miešania.
Reakčná zmes sa naliala do ľadovej vody (250 ml) a nasýteného roztoku chloridu amónneho (100 ml). THF sa odparil vo vákuu. Pridal sa etylacetát (300 ml), organická fáza sa oddelila a premyla vodou (2 x 100 ml) a soľankou (50 ml). Organická fáza sa extrahovala 2M HCI (2 x x 100 ml). Do vodnej fázy sa pridal 4M NaOH (100 ml) aby konečné pH bolo 9 alebo vy ššie. Vodná vrstva sa extrahovala etylacetátom (400 ml) a organická fáza sa premyla vodou (100 ml) a soľankou (50 ml) a vysušila sa MgSO4 (20 g).
Do organickej fázy sa pridal trietylamín (45,5 g, 0,45 mol) a roztok sa ochladil na 5 °C. Po kvapkách sa pridal metánsulfonylchlorid (19,5 g, 0,17 mol) v etylacetáte (100 ml) a po adícii sa nechala reakčná zmes stáť za miešania jednu hodinu. Reakčná zmes sa premyla 0,lM NaOH (2 x 100 ml) a organická fáza sa vysušila (MgSO4, 10 g) a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Takto získaný materiál (15 g v názve uvedenej zlúčeniny ako jej voľnej bázy) sa rozpustil v acetóne (100 ml) a ošetril bezvodou kyselinou šťaveľovou (10 g, 0,11 mol) rozpustenou v acetóne (100 ml). Reakčná zmes za nechala stáť cez noc pri teplote miestnosti a vyzrážané šťaveľany sa prefiltrovali. Výťažok: 7 g, 14 %. Teplota topenia pri rozklade stanovená metódou DSC je 167 °C. ’H NMR (DMSO-dó, 500 MHz): 1,35 (9H, s), 1,37 - 1,58 (2H, m + m), 2,21 (2H, t, J = 10 Hz), 2,61 (6H, s), 2,96 (2H, t, J = 10 Hz), 5,12 (IH, d, J = 12,5 Hz), 5,20 (IH, d, J = 12,5 Hz), 7,15 (2H, t, J = 8,5 Hz), 7,52 (IH, d, J = 8,5), 7,57 (2H, dt, J = 1,3, J = 8,5 Hz), 7,67 - 7,75 (3H, s + br, s + d, J = 8,5 Hz).
Analytické hodnotenie zlúčeniny vzorca C26H32N1F]O7: Vypočítané: C 63,91, H 6,82, N 5,73.
Nájdené: C 63,53, H 6,82, N 5,81.
Príklad 6 l-(3-Dimetylaminopropyl)-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril, oxalát
Spôsob a) íerc-Butyl-1 -(3-dimetylaminopropyl)-1 -(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karboxylát, oxalát (20 g, 0,048 mol) sa rozpustili kyseline octovej (100 ml). Pridala sa kyselina bromovodíková (20 ml, 33 % v AcOH) a reakčná zmes sa nechala sa stáť za miešania 10 minút. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu a zvyšok sa odparil z toluénu (100 ml). Zvyšok sa rozpustil v toluéne (80 ml) a tionylchloride (80 ml). Pridal sa DMF (1 ml) a reakčná zmes sa refluxovala 1 hodinu. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu a zvyšok sa rozpustil v etylacetáte (100 ml). Pridal sa NH4OH (100 ml, 25 % vo vode) zmiešaný s ľadom (100 g) a nechal sa stáť za miešania 30 minút. Organické fázy sa premyli vodou (50 ml) a soľankou (20 ml) a vysušili sa MgSO4 (10 g). Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu a zvyšok sa rozpustil v tionylchloride (40 ml) a refluxoval sa 2 hodiny. Pridal sa toluén (100 ml) a organická fáza sa premyla 2N NaOH (100 ml) a vodou (50 ml). Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu. Takto získaný produkt sa čistil rýchlou chromatografiou za poskytnutia v názve uvedenej zlúčeniny ako jej voľnej bázy ako oleja. Soľ kyseliny šťaveľovej sa vykryštalizovala z acetónu. Výťažok: 9 g, 43 %. Teplota topenia pri rozklade stanovená metódou DSC je 156 °C. 'H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 1,40 (IH, m), 1,5 (IH, m), 2,21 (2H, t, J = 10 Hz), 2,61 (6H, s), 2,95 (2H, t, J = 10 Hz), 5,15 (IH, d, J = 12,5 Hz), 5,22 (IH, d, J = 12,5 Hz), 7,17 (2H, t, J = 8,5 Hz), 7,58 (2H, dt, J = 1,2, J = 8,5), 7,63 (IH, d, J = 8,5 Hz), 7,8 (IH, d, J = 8,5 Hz), 8,82 (IH, s).
Analytické hodnotenie zlúčeniny vzorca C22H23N2F1O5: Vypočítané: C 63,75, H 5,60, N 6,76.
Nájdené: C 63,12, H 6,59, N 6,66.
Spôsob b)
5-(/erc-Butylkarbamyl)-l-(3-dimetylaminopropyl)-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán, oxalát (1 g, 0,002 mol) sa rozpustil v tionylchloride (10 ml) a reakčná zmes sa refluxovala 2 hodiny, Pridal sa toluén (10 ml) a rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v etylacetáte (15 ml). Pridal sa NH4OH (5 ml, 25 % vo vode) zmiešaný s ľadom (5 g) a fázy sa oddelili. Organická fáza sa premyla vodou (10 ml) a vysušila MgSO4. Potom, čo sa rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu, sa v názve uvedená zlúčenina vykryštalizovala z acetónu. Výťažok: 0,66 g, 78 %. Teplota topenia pri rozklade stanovená metódou DSC je 156 °C.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (20)
1. Spôsob výroby citalopramu, vyznačuj úci sa t ý m , že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (IV) kde R1 znamená Cj_6 alkyl a X znamená O alebo NH, pôsobí Grignardovým činidlom z 4-halogén-fluórfenylu, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca (IVa) (IVa), kde R1 a X sú už určené, následne Grignardovým činidlom z 3-halogén-;V,.V-dimctylpropylaminu, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (V)
CHj
NCH3 (V), kde R1 a X sú už určené, ktorá sa podrobí cyklizácii za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) (VI), kde R1 a X sú už určené, a následne konvertovaniu výslednej zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) na zodpovedajúci 5-kyanoderivát, t. j. citalopram, ktorý je izolovaný ako báza alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že X je O.
3. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že X je NH.
4. Spôsob podľa nároku 2 alebo 3, vyznačujúci sa t ý m , že R1 je etyl, propyl alebo butyl, výhodne etyl, 2-propyl alebo /erc-butyl, najvýhodnejšie Zerc-butyl.
5. Spôsob podľa nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa t ý m , že použité Grignardovo činidlo je magnéziumhalogenid, výhodne chlorid, bromid alebo jodid.
6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa t ý m , že Grignardovo činidlo použité v prvom kroku je magnéziumbromid.
7. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa t ý m , že Grignardovo činidlo použité v druhom kroku je magnéziumchlorid.
8. Spôsob podľa nároku 1 až 7, vyznačujúci sa t ý m , že cyklizácia zlúčeniny všeobecného vzorca (V) je uskutočnená kyselinovou cyklizáciou pomocou anorganickej kyseliny, napríklad kyseliny sírovej alebo fosforečnej, alebo organickej kyseliny, napríklad metylsulfónovej,p-toluénsulfónovej alebo trifluóroctovej.
9. Spôsob podľa nárokov laž 6, vyznačujúci sa t ý m , že cyklizácia zlúčeniny všeobecného vzorca (V) je uskutočnená bázickou cyklizáciou cez nestabilný ester výhodne súčasnou esterifikáciou a adíciou bázy.
10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že nestabilným esterom je metánsulfonyl, p-toluénsulfonyl, 10-kamforsulfonyl, trifluóracetyl alebo trifluórmetánsulfonylester a bázou je trietylamín, dimetylanilín alebo pyridín.
11. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa t ý m , že X je O a konverzia skupiny R’-X-CO- na kyanoskupinu je uskutočnená cez zodpovedajúcu amidoskupinu.
12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa t ý m , že reakcia R'-X-CO- na amidovú skupinu je uskutočnená hydrolýzou s kyselinou alebo bázou, následnou konverziou na chlorid kyseliny a amidáciou pomocou reakcie s amoniakom alebo alkylamínom, výhodne terc-butylamínom.
13. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa t ý m , že hydrolýza je uskutočnená s použitím vhodnej kysliny, napríklad HBr, HCI, HBr/octová kyselina.
14. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa t ý m , že hydrolýza je uskutočnená s použitím vhodnej bázy, výhodne K2CO3, NaOH alebo KOH.
15. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa t ý m , že reakcia R’-X-CO- na amidovú skupinu je uskutočnená reakciou esteru s amoniakom alebo alkylamínom pod tlakom a zahrievaním.
16. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 11 až 14, vyznačujúci sa tým, že amid je konvertovaný na kyanoskupinu pomocou reakcie s dehydratačným činidlom, výhodne tionylchloridom alebo fosforpentachloridom.
17. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 16, vyznačujúci sa tým, že predtým, ako je zlúčenina všeobecného vzorca (V) použitá na cyklizáciu, je rozdelená na jej opticky aktívne enantioméry, za získania (S)-enantioméru.
18. Medziprodukt všeobecného vzorca (IVa) na výrobu citalopramu spôsobom podľa nároku 1 (IVa), kde R1 znamená C^alkyl a X znamená O alebo NH.
19. Medziprodukt všeobecného vzorca (V) na výrobu citalopramu spôsobom podľa nároku 1
CHa
I IL ch3 (V), kde R1 znamená C].6alkyl a X znamená O alebo NH.
20. Medziprodukt všeobecného vzorca (VI) na výrobu citalopramu spôsobom podľa nároku 1 kde R1 znamená C,.6alkyl a X znamená O alebo NH.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5278897P | 1997-07-08 | 1997-07-08 | |
| DK82697 | 1997-07-08 | ||
| PCT/DK1998/000081 WO1998019513A2 (en) | 1997-07-08 | 1998-03-03 | Method for the preparation of citalopram |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK32000A3 SK32000A3 (en) | 2000-07-11 |
| SK283309B6 true SK283309B6 (sk) | 2003-05-02 |
Family
ID=26064729
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK3-2000A SK283309B6 (sk) | 1997-07-08 | 1998-03-03 | Spôsob výroby citalopramu a medziprodukty |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6229026B1 (sk) |
| EP (1) | EP1015416B1 (sk) |
| JP (1) | JP3526581B2 (sk) |
| KR (1) | KR100357975B1 (sk) |
| CN (1) | CN1206207C (sk) |
| AT (1) | ATE205824T1 (sk) |
| AU (1) | AU737610B2 (sk) |
| BG (1) | BG64823B1 (sk) |
| CA (1) | CA2291067C (sk) |
| CZ (1) | CZ291440B6 (sk) |
| DE (2) | DE69801764T2 (sk) |
| DK (1) | DK1015416T3 (sk) |
| EA (1) | EA001728B1 (sk) |
| ES (1) | ES2148120T3 (sk) |
| HU (1) | HU228744B1 (sk) |
| IL (2) | IL133511A (sk) |
| IS (1) | IS2023B (sk) |
| NO (1) | NO322146B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ501737A (sk) |
| PT (1) | PT1015416E (sk) |
| SK (1) | SK283309B6 (sk) |
| TR (1) | TR200000066T2 (sk) |
| WO (1) | WO1998019513A2 (sk) |
Families Citing this family (52)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA62985C2 (en) | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
| EP1123284B1 (en) | 1998-10-20 | 2003-01-08 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| PL203275B1 (pl) * | 1998-12-23 | 2009-09-30 | Lundbeck & Co As H | Sposób wytwarzania 5-cyjanoftalidu |
| AR022329A1 (es) * | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| AU759716B2 (en) * | 1999-04-14 | 2003-04-17 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| US6245782B1 (en) | 1999-05-17 | 2001-06-12 | Heartdrug Research L.L.C. | Methods of inhibiting platelet activation with selective serotonin reuptake inhibitors |
| ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991486A1 (it) * | 1999-07-06 | 2001-01-06 | Vis Farmaceutici S P A | Processo per la sintesi di citalopram |
| GB2360281B (en) | 1999-10-25 | 2002-01-16 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| DE69935355T2 (de) | 1999-10-25 | 2007-11-08 | H. Lundbeck A/S, Valby | Verfahren zur Herstellung von Citalopram |
| AR026063A1 (es) | 1999-11-01 | 2002-12-26 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida. |
| CZ20022213A3 (cs) | 1999-12-28 | 2002-09-11 | H. Lundbeck A/S | Způsob výroby citalopramu |
| DK1246813T3 (da) * | 1999-12-30 | 2004-03-01 | Lundbeck & Co As H | Fremgangsmåde til fremstilling af Citalopram |
| UA72569C2 (uk) | 2000-01-14 | 2005-03-15 | Х. Луннбек А/С | Спосіб одержання 5-ціанофталіду |
| IT1317729B1 (it) * | 2000-01-18 | 2003-07-15 | Norpharma S P A | Procedimento per la preparazione della 5-carbossiftalide. |
| FR2805812A1 (fr) | 2000-02-24 | 2001-09-07 | Lundbeck & Co As H | Procede de preparation du citalopram |
| NL1017417C1 (nl) | 2000-03-03 | 2001-03-16 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| GB0005477D0 (en) * | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
| CZ20023384A3 (cs) | 2000-03-13 | 2003-01-15 | H. Lundbeck A/S | Způsob výroby citalopramu a meziprodukt |
| GB2357762B (en) * | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
| NL1017500C1 (nl) | 2000-03-13 | 2001-04-26 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| CZ20023100A3 (cs) * | 2000-03-13 | 2003-02-12 | H. Lundbeck A/S | Způsob výroby citalopramu |
| BR0109268A (pt) | 2000-03-14 | 2002-12-03 | Lundbeck & Co As H | Método de preparação de citalopram, composto e citaplopram |
| WO2001068632A1 (en) * | 2000-03-16 | 2001-09-20 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of 5-cyano-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans |
| AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
| IL144817A0 (en) | 2000-08-18 | 2002-06-30 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| IT1319686B1 (it) * | 2000-12-12 | 2003-10-23 | C D Farmasint S R L | Procedimento di preparazione di citalopram. |
| EP1181713B1 (en) * | 2000-12-22 | 2004-09-29 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of pure citalopram |
| DE10112828C1 (de) * | 2000-12-28 | 2002-11-21 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur Herstellung von Citalopram |
| BR0106271A (pt) * | 2000-12-28 | 2002-05-21 | Lundbeck & Co As H | Processo para preparação de citalopram puro |
| CA2435925A1 (en) | 2001-01-30 | 2002-08-08 | Orion Corporation Fermion | Process for the preparation of 1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile |
| BG65271B1 (bg) * | 2001-06-18 | 2007-11-30 | H. Lundbeck A/S | Метод за получаване на циталопрам |
| IN192057B (sk) * | 2001-07-19 | 2004-02-14 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| BR0206164A (pt) | 2001-07-31 | 2003-10-28 | Lundbeck & Co As H | Partìculas cristalinas de oxalato de escitalopram, método para a produção de partìculas cristalinas de oxalato de escitalopram, e, forma de dosagem unitária sólida |
| ATE286037T1 (de) * | 2001-08-02 | 2005-01-15 | Infosint Sa | Verfahren zur herstellung von 5-substituierten isobenzofuranen |
| GR1004635B (el) * | 2001-08-14 | 2004-07-14 | H@Αlundbeckαa@Sαα | Μεθοδοσαπαρασκευησατησασιταλοπραμης@αα |
| EP1288211A1 (en) * | 2001-08-28 | 2003-03-05 | Sekhsaria Chemicals Ltd. | Improved process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide |
| US7148364B2 (en) | 2002-01-07 | 2006-12-12 | Sun Pharmaceutical Industries | Process for the preparation of 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile |
| GB2387596B (en) * | 2002-02-27 | 2004-02-11 | Matrix Lab Ltd | Process |
| HU0200980D0 (sk) * | 2002-03-14 | 2002-05-29 | Gabor S Pal Dr | |
| BG65515B1 (bg) * | 2002-07-26 | 2008-10-31 | H. Lundbeck A/S | Метод за получаване на 5-цианофталид |
| AU2002330730A1 (en) * | 2002-08-14 | 2004-03-03 | Natco Pharma Limited | Process for the preparation of high purity citalopram and its pharmaceutically acceptable salts |
| US6812355B2 (en) | 2002-10-22 | 2004-11-02 | Sekhsaria Chemicals Limited | Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide |
| ITMI20030479A1 (it) * | 2003-03-13 | 2004-09-14 | Adorkem Technology S P A | Procedimento per la preparazione di un ciano-isobenzofurano. |
| CA2519629A1 (en) | 2003-03-21 | 2004-09-30 | H. Lundbeck A/S | Intermediates for the preparation of citalopram and escitalopram |
| EP1486492A3 (en) | 2003-06-10 | 2005-02-23 | Sun Pharmaceuticals Industries Ltd. | A process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran. |
| DK1506963T3 (da) * | 2003-10-28 | 2005-08-01 | Adorkem Technology Spa | Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram |
| EP2141156A1 (en) | 2004-08-23 | 2010-01-06 | Sun Pharma Global FZE | Process for Preparation of Citalopram and Enantiomers |
| US7834201B2 (en) | 2005-06-22 | 2010-11-16 | H. Lundbeck A/S | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base |
| TWI358407B (en) | 2005-06-22 | 2012-02-21 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of escitalopram and orodispersibl |
| US9339500B2 (en) * | 2008-03-04 | 2016-05-17 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Methods of treating vasomotor symptoms |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1143703A (sk) | 1965-03-18 | |||
| GB1526331A (en) * | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| GB8419963D0 (en) * | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| DK213290D0 (da) * | 1990-09-06 | 1990-09-06 | Lundbeck & Co As H | Treatment of cerebrovascular disorders |
| NZ243065A (en) | 1991-06-13 | 1995-07-26 | Lundbeck & Co As H | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions |
-
1998
- 1998-03-03 DE DE69801764T patent/DE69801764T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-03 HU HU0003177A patent/HU228744B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-03-03 WO PCT/DK1998/000081 patent/WO1998019513A2/en active IP Right Grant
- 1998-03-03 PT PT98905125T patent/PT1015416E/pt unknown
- 1998-03-03 ES ES98905125T patent/ES2148120T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-03 CN CNB2003101164072A patent/CN1206207C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-03 KR KR1020007000063A patent/KR100357975B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-03-03 SK SK3-2000A patent/SK283309B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-03-03 AT AT98905125T patent/ATE205824T1/de active
- 1998-03-03 JP JP52097198A patent/JP3526581B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-03 DE DE1015416T patent/DE1015416T1/de active Pending
- 1998-03-03 EA EA200000102A patent/EA001728B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-03-03 AU AU66098/98A patent/AU737610B2/en not_active Ceased
- 1998-03-03 DK DK98905125T patent/DK1015416T3/da active
- 1998-03-03 TR TR2000/00066T patent/TR200000066T2/xx unknown
- 1998-03-03 EP EP98905125A patent/EP1015416B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-03 IL IL13351198A patent/IL133511A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-03-03 NZ NZ501737A patent/NZ501737A/en unknown
- 1998-03-03 CA CA002291067A patent/CA2291067C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-03 CZ CZ200062A patent/CZ291440B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-12-14 IS IS5300A patent/IS2023B/is unknown
-
2000
- 2000-01-03 NO NO20000008A patent/NO322146B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-01-07 US US09/479,832 patent/US6229026B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-31 BG BG104116A patent/BG64823B1/bg unknown
-
2002
- 2002-11-27 IL IL153125A patent/IL153125A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK283309B6 (sk) | Spôsob výroby citalopramu a medziprodukty | |
| SK6822000A3 (en) | Obsahom a medziprodukty method for the preparation of citalopram, pharmaceutical composition containing the same and intermediates | |
| SK6812000A3 (en) | Method for the preparation of citalopram, pharmaceutical composition containing the same and intermediates | |
| PL205579B1 (pl) | Sposób wytwarzania citalopramu i nowy związek pośredni do jego wytwarzania | |
| PL198024B1 (pl) | Sposób wytwarzania citalopramu, związki pośrednie i ich zastosowanie do wytwarzania citalopramu | |
| SK285530B6 (sk) | Spôsob prípravy 5-kyanoftalidu | |
| JP2003519691A (ja) | ５−シアノフタリドの製造方法 | |
| SK17542002A3 (sk) | Spôsob prípravy citalopramu, medziprodukt a antidepresívny farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu | |
| EP1298124B1 (en) | Method For the Preparation of Citalopram | |
| PL201519B1 (pl) | Sposób wytwarzania citalopramu i związki pośrednie do wytwarzania citalopramu | |
| BG64901B1 (bg) | Метод за получаване на циталопрам | |
| BG64446B1 (en) | Method for the preparation of citalopram, intermediates for its materialization and antidepressive agent | |
| BG65271B1 (bg) | Метод за получаване на циталопрам | |
| PL209617B1 (pl) | Nowy związek i jego zastosowanie do wytwarzania citalopramu lub S-citalopramu | |
| MXPA99011854A (en) | Method for the preparation of citalopram |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20140303 |