CZ20023100A3 - Způsob výroby citalopramu - Google Patents
Způsob výroby citalopramu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20023100A3 CZ20023100A3 CZ20023100A CZ20023100A CZ20023100A3 CZ 20023100 A3 CZ20023100 A3 CZ 20023100A3 CZ 20023100 A CZ20023100 A CZ 20023100A CZ 20023100 A CZ20023100 A CZ 20023100A CZ 20023100 A3 CZ20023100 A3 CZ 20023100A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- process according
- formula
- compound
- alkyl
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D277/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
Způsob výroby citalopramu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby citalopramu, zejména s použitím postupné alkylace 5-substituovaného 1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuranu
Dosavadní stav techniky
Citalopram je dobře známá antidepresivní látka, která se již delší dobu běžně dodává a je možno ji vyjádřit následujícím vzorcem
Jde o selektivní, centrálně působící inhibitor zpětného příjmu serotoninu (5-hydroxytr^ptaminu, 5-HT). Z tohoto důvodu má uvedená látka antidepresivní účinnost. Tato antidepresivní účinnost byla popsána v řadě publikací, například J. Hyttel Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat. 1982, 6, 277-295 a A.
Gravem Acta Psychiatr. Scand. 1987, 75, 478-486. Bylo rovněž prokázáno, že uvedená látka je účinná i při léčení demence a cerebrovaskulárních poruch, jak bylo popsáno v
EP-A-474580.
Citalopram byl poprvé popsán v dokumentu DE 2657013, který odpovídá US 4136193. Tento patentový spis popisuje způsob výroby citalopramu jedním z možných způsobů a navrhuje další postup pro výrobu citalopramu.
Podle popsaného postupu se odpovídající 1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzorufankarbonitril nechá reagovat s 3-(N,N-dimethylamino)propylchloridem v přítomnosti methylsulfinylmethidu jako kondenzačního činidla. Výchozí materiál se připraví z odpovídajícího
5-bromderivátu reakcí s kyanidem měďným.
V mezinárodní patentové přihlášce č. WO 98/019511 se popisuje způsob výroby citalopramu, který spočívá v tom,
7že se 4-(kyano, alkyloxykarbonyl nebo alkylaminokarbonyl)-2-hydroxymethylfenyl-(4-fluorfenyl)methanol podrobí uzavření kruhu. Výsledný 5-(alkyloxykarbonyl nebo alkylaminokarbonyl)-l-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran se převede na odpovídající 5-kyanoderivát, který se pak alkyluje působením (3-dimethylamino)propylhalogenidu, čímž se získá výsledný citalopram.
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že citalopram je možno připravit novým výhodným postupem, při němž se vytváří derivát 5-substituovaného 1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuranu postupnou adicí
3-dimethylaminopropylového řetězce. Popřípadě a v závislosti na povaze substituentu v poloze 5 je možno tento substituent převést na kyanoskupinu ve vhodném stupni postupu.
• ·
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby citalopramu, který spočívá v tom, že se podrobí sloučenina obecného vzorce I
kde R znamená CN, OH, O-triflát, atom halogenu, skupina NHR5, kde R5 se volí ze skupiny atom vodíku a Cl-C6alkylkarbonyl, CHO, CO2R6, CONHR7, kde R6 a R7 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku a Cl-C6alkyl, nebo znamená R zbytek oxazolinu nebo thiazolinu obecného vzorce
kde
U znamená atom kyslíku neb síry,
R1 a R2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku a Cl-C6alkyl nebo společně tvoří C2-C5alkylenový řetězec za vzniku spirokruhu,
R3 znamená atom vodíku nebo Cl-C6alkyl a
R4 se volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl a karboxylová skupina nebo její prekursor nebo
R3 a R4 společně tvoří C2-C5alkylenový řetězec za vzniku spirokruhu, postupné adici reakčních složek, při níž vzniká 3-(N,N-dimethylamino)-prop-l-ylový substituent citalopramu. Popřípadě v případě, že R má odlišný význam od skupiny CN, převede se tato skupina na skupinu CN ve vhodném stupni.
Podle prvního provedení jde o adici řetězce C-l:
Tato reakce zahrnuje následující stupně, z nichž některé mohou být provedeny společně a jejich pořadí může být pozměněno způsobem, který je odborníkům znám:
a) adice řetězce C-l,
b) adice řetězce C-2, který je popřípadě aktivován s ohledem na stupeň c) nebo tento stupeň zahrnuje současnou adici NMe2 nebo prekurzor této skupiny,
c) adice NMe2 nebo prekurzor této skupiny,
d) (případná) úprava oxidační úrovně,
e) (případná) přeměna R na 5-kyanoskupinu,
f) (případná) přeměna prekurzoru NMe2 na NMe2.
Podle výhodného provedení způsobu podle vynálezu se provádějí následující stupně:
a) adice řetězce C-l,
b) adice řetězce C-2 a dimethylaminoskupiny,
c) úprava oxidačního stupně (v jednom stupni s b)),
d) (případná) derivatizace substituentu R na
5-kyanoskupinu.
Reakce se provádí podle následujícího reakčního schématu:
Wittigova reakce je v oboru známa a zahrnuje ylidový derivát s vhodnou strukturou, při prováděni způsobu podle vynálezu jde o ylid typu Ph3P=CH-CH2NMe2· Produkt této reakce obsahuje dvojnou vazbu, která se redukuje známým způsobem.
Podle dalšího možného provedení způsobu podle vynálezu se provádějí následující stupně:
a) adice C-l,
b) Grignardova reakce,
c) eliminace a redukce,
d) (případná) přeměna R na 5-kyanoskupínu.
Reakce se provádí podle následujícího reakčního schématu:
F
F
Podle tohoto provedení způsobu podle vynálezu se adice skupiny C-l provádí běžnými postupy a pak následuje Grignardova reakce. Produktem této reakce je sekundární alkohol, který se pak podrobí eliminaci a následné redukci výsledné dvojné vazby. Redukce dvojné vazby se provádí běžnými postupy.
Podle dalšího provedení způsobu podle vynálezu se postupuje tak, že se nechá reagovat sloučenina vzorce I jako svrchu adicí řetězce C-2. Toto provedení vynálezu zahrnuje následující stupně, z nichž některé je možno uskutečnit současně:
a) adice řetězce C-2,
b) adice řetězce C-l, popřípadě aktivovaného s ohledem na stupeň c),
c) adice NMe2 nebo prekurzor této skupiny,
d) (případná) úprava oxidační úrovně,
e) (případná) přeměna R na 5-kyanoskupinu,
Podle výhodného provedení způsobu podle vynálezu se provádějí následující stupně:
**
CH2O, HNMe2
NMe2
EUSiH, EF3
NMe,
NMe,
Podle dalšího výhodného provedení způsobu podle vynálezu postupuje podle následujícího schématu:
se
vynálezu se
Podle ještě dalšího provedeni způsobu podle uskutečni následující reakce:
F
F • · · ·
Redukci nitroskupiny je možno uskutečnit známými postupy. Jednou z výhodných metod je působeni vodíku v přítomnosti paladia na aktivním uhlí.
MCN znamená kyanid kovu, například NaCN, KCN,
Zn(CN)2 nebo CuCN.
Methylaci aminoskupiny je možno uskutečnit například působením CH3I nebo reduktivní aminací formaldehydu. Výhodnými redukujícími látkami jsou NaBH4 nebo NaCNBH3.
Výchozí látka obecného vzorce I může být připravena podle US 4136193 nebo podle mezinárodní patentové přihlášky WO 98/019511.
První adiční stupeň, při němž se sloučenina obecného vzorce I nechá reagovat s reakčním činidlem C-l nebo C-2 se obvykle provádí tak, že se na sloučeninu obecného vzorce I působí baží, například LDA (lithiumdiisopropylamin), LiHMDS, NaH, NaHMDS nebo NaOMe v aprotickém organickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran THF, dimethylformamid DMF, N-methylpyrrolidon NMP, étery, jako diethylether nebo dioxalan, toluen, benzen nebo alkany a směsi těchto látek s následnou adicí reakční složky C-l nebo C-2.
V průběhu přihlášky se pod pojmem „C-l (C-2) reakční složka rozumí reakční složka, jejímž působením v průběhu chemické reakce dochází k adici fragmentu C-l (C-2) na molekulu.
Redukci je možno uskutečnit postupy, které jsou v oboru běžně prováděny.
Pokud jde o přeměnu skupiny R na kyanoskupinu, je možno použit následující postupy: i) R znamená O-triflát nebo atom halogenu.
V případě, že R znamená atom halogenu nebo O-triflát obecného vzorce CF3-(CF2) n-S02-, kde n znamená celé číslo 0 až 8, je možno uskutečnit přeměnu na kyanoskupinu reakcí se zdrojem kyanidu, například KCN, NaCN, CuCN, Zn(CN)2 nebo (R8)4NCN, kde (R8)4 označuje 4 skupiny, které mohou být stejné nebo odlišné a volí se z atomu vodíku nebo Cl-C6alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, v přítomnosti katalyzátoru na bázi paladia a katalytického množství Cu+ nebo Zn2+ nebo působením Zn(CN)2 v přítomnosti katalyzátoru na bázi paladia.
Zdroj kyanidu se použije ve stechiometrickém množství nebo v přebytku, s výhodou se užijí 1 až 2 ekvivalenty na 1 ekvivalent výchozí látky. Jako (R8)4N+ je možno užít (Bu)4N+. Použitým kyanidem je s výhodou NaCN nebo KCN nebo ZN(CN)2.
Katalyzátorem na bázi paladia může být jakýkoliv katalyzátor, který obsahuje Pd(0) nebo Pd(II), například Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(PPh)2Cl2 a podobně. Katalyzátor na bázi paladia se obvykle užívá v množství 1 až 10 , s výhodou 2 až 6 a zvláště 4 až 5 % molárních.
Katalytické množství Cu+ a Zn2+ znamená nižší než stechiometrické množství, jako 0,1 až 5, s výhodou 1 až 3 % ekvivalentního množství, vztaženo na reakční složky. Obvykle se užívá 1/2 ekvivalentu na jeden ekvivalent l 21- paladia. Je možno použít jakýkoliv běžný zdroj Cu a Zn .
Cu+ se s výhodou užije ve formě Cul a Zn'2+ se běžně užívá ve formě Zn(CN)2V případě, že R znamená atom bromu nebo jodu, je možno uskutečnit přeměnu na kyanoskupinu také reakcí s Cu(CN) bez katalyzátoru. Ve výhodném provedení se reakce provádí při vyšší teplotě.
Podle dalšího provedení vynálezu je možno reakci uskutečnit v iontové kapalině obecného vzorce (R9)4N+, X', kde R9 znamená alkylové skupiny, nebo mohou dvě skupiny R9 tvořit kruh a X znamená příslušný ion s opačným nábojem. Podle jednoho z možných provedení vynálezu je možno uvedenou látku vyjádřit vzorcem
Podle dalšího specifického provedení se reakce provádí v apolárním rozpouštědle, například benzenu, xylenu nebo mesitylenu pod působením mikrovln, například zařízení Synthewave 1000™ (Prolabo) . Ve zvláštním provedení je možno reakci uskutečnit bez přidání rozpouštědla.
Teplotní rozmezí závisí na typu reakce. V případě, že se nepoužije katalyzátor, pohybují se výhodné teploty v rozmezí 100 až 200 °C. Avšak v případě, že se reakce provádí při použití mikrovln, může reakční teplota dosáhnout až 300 °C. Výhodné teplotní rozmezí je 120 až 170 a zvláště 130 až 150 °C.
• ·
V případě, že se použije katalyzátor, pohybuje se výhodné teplotní rozmezí mezi 0 až 100 °C, výhodné teplotní rozmezí je 40 až 90 a zvláště 60 až 90 °C.
Další reakční podmínky, například použití rozpouštědel a podobně, jsou běžné reakční podmínky pro takové reakce, které může snadno určit každý odborník.
V případě, že R znamená atom chloru nebo bromu, je možno přeměnu na kyanoskupinu uskutečnit také reakcí se zdrojem kyanidu, například KCN, NaCN, CuCN, Zn(CN)2 nebo (R8)4NCN, kde (R8) 4 označuje 4 skupiny, které mohou být stejné nebo odlišné a volí se z atomu vodíku nebo ClC6alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, v přítomnosti katalyzátoru na bázi niklu.
Katalyzátorem na bázi niklu může být jakýkoliv vhodný komplex, obsahující Ni(0) nebo Ni (II), který má katalytický účinek, například Ní(PPh3)3, (η-aryl)-Ni (PPh3) 2C1 a podobně. Katalyzátory na bázi niklu a jejich příprava byly popsány v dokumentech WO 96/11906, EP-A-613720 nebo EP-A-384392.
Podle jednoho z možných provedení způsobu podle vynálezu se reakce provádí v přítomnosti katalytického množství Cu+ nebo Zn2+.
Podle zvláště výhodného provedení se komplex niklu(0) připravuje ín sítu před kyanační reakcí redukcí prekursoru na bázi niklu(II), jako je NiCl2 nebo NiBr2 původním kovu, jako zinku, hořčíku nebo manganu v přítomnosti přebytku komplexních ligandů, s výhodou trifenylfosfinu.
Katalyzátor na bázi niklu se obvykle užívá v množství 0,5 až 10, s výhodou 2 až 6 a zvláště 4 až 5 % molárních.
Katalytické množství Cu+ a Zn2+ znamená nižší než stechiometrické množství, jako 0,1 až 5, s výhodou 1 až 3 % ekvivalentního množství, vyjádřeno v procentech tohoto množství. Je možno použít jakýkoliv běžný zdroj Cu+ a Zn2+. Cu+ se s výhodou použije ve formě jodidu měďného a Zn2+ se obvykle užívá ve formě kyanidu zinečnatého nebo se vytváří in sítu redukcí sloučenin s obsahem niklu (II) s použitím zinku.
Katalyzátory na bázi niklu mohou být katalyzátory s obsahem Ni(0), Pd(0) nebo Pd(II), tak jak byly popsány v publikaci Sakakibara a další, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1988, 61, 1985-1990. Výhodnými katalyzátory jsou Ni(PPh3) nebo Pd(PPh3)4 nebo Pd(PPh)2Cl2.
Reakci je možno uskutečnit v jakémkoliv běžném rozpouštědle, tak jak je rovněž popsáno v publikaci Sakakibara a další, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1988, 61, 1985-1990. Výhodnými rozpouštědly jsou acetonitril, ethylacetát, THF, DMF nebo NMP.
R znamená zbytek oxazolinu nebo thiazolinu
V případě, že R znamená zbytek oxazolinu thiazolinu obecného vzorce
R4 nebo
R3
R2-~.
Rl kde
U znamená atom kyslíku nebo síry,
R1 až R4 se nezávisle volí z atomu vodíku a Cl-C6alkylové skupiny nebo R3 a R4 společně tvoří C2-C5alkylenový řetězec za vzniku spirokruhu, Rl znamená atom vodíku nebo Cl-C6alkyl, R2 znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, karboxyskupinu nebo její prekursor nebo Rl a R2 společně tvoří C2-C5alkylenový řetězec za vzniku spirokruhu, je možno uskutečnit přeměnu na kyanoskupinu dehydratací nebo také v případě, že U znamená atom síry, je možno tepelně odštěpit thiazolinový kruh nebo se působí iniciátorem tvorby radikálů, například peroxidem nebo světlem.
Dehydratačním činidlem může být jakékoli vhodné dehydratační činidlo, které se v oboru běžně užívá, jako oxychlorid fosforečný, thionylchlorid, chlorid fosforečný, kyselina polyfosforečná PPA nebo P4O10· Reakci je možno uskutečnit v přítomnosti organické baze, například pyridinu.
Jako dehydratační činidlo je také možno použít Vilsmeierovo reakční činidlo, to znamená sloučeninu, která se tvoří reakcí chloračního činidla, s výhodou chloridu kyseliny, například fosgenu, oxalylchloridu, thionylchloridu, oxychloridu fosforečného, chloridu fosforečného, trichlormethylchlormravenčanu, krátce označovaného také „difosgen nebo bis(trichlormethyl)uhličitanu, krátce označovaného také jako „trifosgen s terciárním amidem jako N,N-dimethylformamidem nebo N,Ndialkylalkanamidem, jako je N,N-dimethylacetamid. Klasickým Vilsmayerovým reakčním činidlem je chlormethylandimethyliminiumchlorid. Vilsmeierovo reakční činidlo se s výhodou připravuje in šitu přidáním chloračního činidla ke směsi, která obsahuje výchozí oxazolinový nebo thiazolinový derivát a terciární amid.
V případě, že U znamená atom síry a přeměna thiazolinové skupiny na kyanoskupinu se uskuteční jako tepelná přeměna, provádí se termální rozklad thiazolinu s výhodou v bezvodém organickém rozpouštědle, s výhodou v aprotickém polárním rozpouštědle, jako
N,N-dimethylformamidu, N,N-dimethylacetamidu, dimethylsulfoxidu nebo acetonitril. Teplota, při níž dochází při teplotním rozkladu k přeměně 2-thiazolylové skupiny na kyanoskupinu se pohybuje v rozmezí 60 až 140 °C. Tepelný rozklad je možno snadno uskutečnit varem ve vhodném rozpouštědle při teplotě varu pod zpětným chladičem, například v acetonitrilu. Toto tepelné štěpení je možno uskutečnit také v přítomnosti kyslíku nebo oxidačního činidla. Thiazolinovou skupinu, v níž U znamená atom síry a R3 nebo R4 znamená karboxylovou skupinu nebo její prekursor, je také možno převést na citalopram působením iniciátoru vzniku radikálů, například působením světla nebo působením peroxidů.
R znamená CHO, CO2R6 nebo CONHR7
V případě, že R znamená CHO, je možno uskutečnit přeměnu na kyanoskupinu přeměnou formylové skupiny na oxim nebo podobnou skupinu reakcí s reakčním činidlem typu R10-V-NH2, kde R10 znamená atom vodíku, nižší alkyl, aryl nebo heteroaryl a V znamená O, N nebo S s následnou přeměnou na kyanoskupinu působením běžných dehydratačních činidel, například thionylchloridu, směsi anhydridu kyseliny octové a pyridinu, směsi pyridinu a kyseliny .* chlorovodíkové nebo působením chloridu fosforečného. Výhodným reakčním činidlem uvedeného typu je hydroxylamin a sloučeniny, v nichž R10 znamená alkyl nebo aryl a V znamená atom dusíku nebo kyslíku.
V případě, že R znamená -COOR6, je možno přeměnu na kyanoskupinu uskutečnit přes odpovídající chlorid, ester nebo amid kyseliny.
Chlorid kyseliny je možno snadno získat tak, že se na kyselinu působí POCI3, PC15 nebo SOC12, popřípadě v rozpouštědle, jako toluenu, popřípadě s obsahem katalytického množství Ν,Ν-dimethylformamidu. Ester je možno získat tak, že se na kyselinu působí alkoholem obecného vzorce R6-OH, kde R6 má svrchu uvedený význam, v přítomnosti kyseliny, s výhodou anorganické kyseliny nebo Lewisovy kyseliny, jako HCI, H2SO4, POCI3, PCI5 nebo SOC12. Ester je možno připravit také z chloridu kyseliny reakcí s alkoholem. Ester nebo chlorid kyseliny je možno převést na amid amidací působením amoniaku nebo Cl-C6alkylaminu, s výhodou terč.butylaminu.
Přeměna na amid může být uskutečněna také reakcí esteru s amoniakem nebo alkylaminem za použití vyššího tlaku a za zahřívání.
Amidovou skupinu je pak možno převést na kyanoskupinu dehydratací. Dehydratačním činidlem může být jakékoliv vhodné dehydratační činidlo, optimální činidlo je možno snadno určit. Jako příklad vhodných dehydratačních činidel lze uvést SOC12, POCI3 a PCI5, s výhodou SOC12.
• 4 · · • « <**«
Ve zvláště výhodném provedení se karboxylová kyselina nechá reagovat s alkoholem obecného vzorce R OH, s výhodou s ethanolem v přítomnosti POCI3 za vzniku odpovídajícího esteru, který se pak nechá reagovat s amoniakem za vzniku odpovídajícího amidu, který se pak nechá reagovat s SOCI2 v toluenu s obsahem katalytického množství Ν,Ν-dimethylformamidu.
Je také možno sloučeninu, v níž R znamená karboxylovou skupinu uvést do reakce s chlorsulfonylisokyanátem za vzniku nitrilů, nebo je možno působit dehydratačním činidlem a sulfonamidem podle dokumentu PCT/DK/0000032.
R znamená NHR5
V případě, že R znamená -NHR5, kde R5 znamená atom vodíku, je možno přeměnu na kyanoskupinu s výhodou uskutečnit diazotací s následnou reakcí s CN“. S výhodou se užije NaN02 a CuCN a/nebo NaCN. V případě, že R5 znamená Cl-C6alkylkarbonyl, podrobí se tato látka nejprve hydrolýze za získání odpovídající sloučeniny, v níž R5 znamená atom vodíku a tato látka se pak zpracovává svrchu uvedeným způsobem. Hydrolýzu je možno uskutečnit v kyselém nebo alkalickém prostředí.
Citalopram je možno použít ve volné formě, zejména v krystalické formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou. Z adičních solí s kyselinami je možno použít soli s organickými i anorganickými kyselinami. Jako příklad organických kyselin pro tvorbu těchto solí je možno uvést kyselinu maleinovou, fumarovou, benzoovou, askorbovou, jantarovou, • · · · · · · <r · · * · šťavelovou, bismethylensalicylovou, methansulfonovou, ethandisulfonovou, octovou, propionovou, vinnou, salicylovou, citrónovou, glukonovou, mléčnou, jablečnou, mandlovou, skořicovou, citrokonovou, asparagovou, stearovou, palmitovou, itakonovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutamovou, benzensulfonovou a theofylinoctovou, a také 8-halogentheofyliny, například 8-bromtheofylin. Jako příklad anorganických kyselin je možno uvést kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfamovou, fosforečnou a dusičnou.
Adiční soli sloučenin s kyselinami je možno připravit známými způsoby. Může se postupovat tak, že se volná látka nechá reagovat s vypočítaným množstvím kyseliny v rozpouštědle, mísitelném s vodou, například v acetonu nebo ethanolu s následnou izolací vzniklé soli zahuštěním roztoku a jeho zchlazením nebo se užije přebytek kyseliny v rozpouštědle, nemísitelném s vodou, například ethyletheru, ethylacetátu nebo dichlormethanu, přičemž vytvořená sůl se samovolně vysráží.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno podávat jakýmkoliv vhodným způsobem a v jakékoliv vhodné formě, například perorálně ve formě tablet, kapslí, prášků nebo sirupů nebo parenterálně ve formě běžných sterilních roztoků pro injekční podání.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připravují běžnými postupy. Například tablety je možno připravit tak, že se účinná látka smísí s běžnými pomocnými látkami a/nebo ředidly a výsledná směs se lisuje na běžném tabletovacím stroji. Jako příklady pomocných látek nebo ředidel je možno uvést kukuřičný
škrob, bramborový škrob, mastek, stearan hořečnatý, želatinu, laktózu, různé gumy a podobně. Je však možno použít jakoukoliv jinou pomocnou látku nebo přísadu, barvivo, aromatickou látku, konzervační prostředek a podobně, pokud jsou tyto složky farmaceutického prostředku kompatibilní s účinnou látkou.
Roztoky pro injekční podání je možno připravit tak, že se účinná látka a případné přísady rozpustí v části rozpouštědla pro injekční podání, s výhodou ve sterilní vodě, roztok se upraví na požadovaný objem, sterilizuje se a pak se plní do vhodných ampulí nebo lahviček. Také k těmto lékovým formám je možno přidávat obvyklé přísady, například látky pro úpravu osmotického tlaku, konzervační prostředky, antioxidační látky a podobně.
V průběhu popisu přihlášky a patentových nároků znamená alkyl skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, jako methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-2~propyl,
2,2-dimethyl-l-ethyl a 2-methyl-l-propyl.
Podobně alkenyl a alkinyl znamenají skupiny o 2 až β atomech uhlíku, obsahující 1 dvoujnou nebo 1 trojnou vazbu, jde tedy například o ethenyl, propenyl, butenyl, ethinyl, propinyl a butinyl.
Aryl znamená mono- nebo bicyklickou uhlíkovou aromatickou skupinu, jako fenyl nebo naftyl, zvláště fenyl.
Aralkyl znamená arylalkyl, v němž aryl a alkyl mají svrchu definovaný význam.
* · * · · · · ·
Atomem halogenu může být atom chloru, bromu nebo j odu.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícím příkladem, který však nemá sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklad provedení vynálezu
Syntéza citalopramu přes 1-(4-fluorfenyl)-1-formyl-l,3-dihydro-5-isobenzofurankarbonitril
1-(4-fluorfenyl)-1-formyl-l,3-dihydro-5-isobenzofurankarbonitril
Roztok 2,4 g, 10 mmol 1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurankarbonitrilu 15 ml THF se přidá k roztoku 11 mmol LDA ve 25 ml THF při teplotě -78 °C pod dusíkem. Směs se nechá v průběhu 45 minut zteplat na -40 °C. Při této teplotě se přidá 0,75 ml, 12 mmol čerstvě destilovaného methylmravenčanu a směs se míchá ještě 1 hodinu, v průběhu této doby se nechá zteplat na 0 °C. Pak se směs vlije do směsi ledu a nasyceného roztoku chloridu amonného a extrahuje se 3krát 100 ml diethyletheru. Organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Odparek se podrobí chromatografií na silikagelu při použití směsi heptanu a ethylacetátu v poměru 4:1, čímž se ve výtěžku 50 % získá
1,3 g výsledného produktu.
1H NMR (CDC13) δ 5,35 (2H, s) , 7,10 (2H, t, J=9,0 Hz), 7,50 (1H, dd, J=5,2 a 9,0 Hz), 7,57 (1H, s), 7,60 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,70 (1H, d, J=8,0 Hz).
·*»··· · · *· · · • ·· ·· · · · · · ·· · « · · · ·
1-[3-(ethoxykarbonyl)ethyl)-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro5-isobenzofurankarbonitril
5,1 ml, 22,8 mmol triethylfosfonoacetátu se přidá k roztoku 22,8 mmol LDA ve 100 ml THF při teplotě -30 °C pod dusíkem. Při této teplotě se směs míchá 1 hodinu a pak se přidá roztok 5,8 g, 21,7 mmol 1-(4-fluorfenyl)-1-formyl-1,3-dihydro-5-isobenzofurankarbonitrilu v 50 ml THF. Směs se nechá v průběhu 2,5 hodin zteplat na teplotu místnosti a pak se vlije do směsi ledu a vody. Hodnota pH se upraví na 5 přidáním kyseliny octové, vodná fáze se extrahuje diethyletherem, extrakt se vysuší a odpaří. Získá se 8,0 g surového produktu, který se hydrogenuje ve 150 ml ethanolu při použití 1,7 g 5% platiny na aktivním uhlí jako katalyzátoru. Po 16 hodinách se směs zfiltruje přes celit a odpaří. Odparek se chromatografuje na silikagelu při použití směsi heptanu a ethylacetátu 5:1, čímž se ve výtěžku 57 % získá 4,2 g produktu ve formě olej e.
1H NMR (CDC13) δ 1,20 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,25 (2H, m), 2,50 (2H, m), 4,05 (2H, q, J=7,0 Hz), 5,15 (1H, d, J=12,7 Hz), 5,19 (1H, d, J=12,7 Hz), 7,02 (2H, t, J=9,0 Hz),
7,40 (3H, m), 7,50 (1H, s), 7,60 (1H, d, J=8,0 Hz).
1-[3-(N,N-dimethylamido)ethyl)-1-(4-fluorfenyl)-1,3dihydro-5-isobenzofurankarbonitril ml, 20 mmol methylchloralumíniumdimethylamidu, připraveného z dimethylamoniumchloridu a trimethylaluminia v toluenu se přidá k roztoku 2,6 g, 7,7 mmol 1-[3-(ethoxykarbonyl)ethyl]-1-(4-fluorfenyl)-1,3♦ · • · • ·
2i .:
• · » · · ·
-dihydro-5-isobenzofurankarbonitrilu v 50 ml toluenu. Výsledná směs se míchá 19 hodin při teplotě 50 °C, načež se zchladí, vlije se do směsi ledu a vody a extrahuje 3krát 200 ml diethyletheru. Organické extrakty se vysuší a odpaří, čímž se ve výtěžku 100 % získá 2,6 g produktu ve formě oleje.
ÍH NMR (CDC13) δ 2,26 (2H, t, J=8,0 Hz), 2,45 (1H, ddd, *-
1 | j=i, e | 3 a 9, | ,9 a·16,0 Hz), | 2,59 | (ÍH, ddd, | J= 8 | ,0 a 14,6 | a |
c 4- | 16, 0 | Hz) , | 2,86 (ÍH, s), | 2,88 | (ÍH, s), | 5,15 | (ÍH, d, J= | = 13,0 |
Hz) , | 5,20 | (ÍH, d, J=13, | 0 Hz) , | 7,02 (2H | , t, | J=8,9 Hz), | ||
7,41 | (ÍH, | d, J=8,0 Hz), | 7,44 | (2H, dd, | J=5,2 | a 8,9 Hz) | r | |
7,50 | (ÍH, | s) , 7,58 (ÍH, | d, J= | 8,0 Hz) . |
Zastupuj e:
Claims (18)
- PATENTOVÉ NÁROKY p\J iooí- Sfoo ······ · · ·· · « • · » · # · * «·· • · · « « í · k · • ·· « β · · · · • · * t · · « ··♦···» ♦ ·· «·· ·» ·«··1. Způsob výroby citalopramu, vyznačuj ící se t í m, že se podrobí sloučenina obecného vzorce I *ri kde R znamená CN, OH, O-triflát, atom halogenu, skupina NHR5, kde R5 se volí ze skupiny atom vodíku a Cl-C6alkylkarbonyl, CHO, CO2R6, CONHR7, kde R6 a R7 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku a Cl-C6alkyl, nebo znamená R zbytek oxazolinu nebo thíazolinu obecného vzorceR3R4R2^.Rl kdeU znamená atom kyslíku neb síry,R1 a R2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku a Cl-C6alkyl nebo společně tvoří C2-C5alkylenový řetězec za vzniku spirokruhu,R3 znamená atom vodíku nebo Cl-C6alkyl aR4 se volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl a karboxylové skupina nebo její prekursor nebo44 94 if íR3 a R4 společně tvoří C2-C5alkylenový řetězec za vzniku spirokruhu, postupné adici reakčních složek, při níž vzniká 3-(N,N-dimethylamino)-propylový substituent citalopramu.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se nejprve přidává skupina s obsahem jednoho atomu uhlíku.
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se nejprve přidává skupina s obsahem dvou atomů uhlíku.
- 4. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačuj ící se t í m, že se sloučenina obecného vzorce I nechá reagovat s DMF nebo HCO2R v přítomnosti baze.
- 5. Způsob podle některého z nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce I nechá reagovat s CH2O v přítomnosti baze.
- 6. Způsob podle některého z nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce I nechá reagovat s C02 v přítomnosti baze.
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se karboxylový derivát redukuje na hydroxymethylový derivát.
- 8. Způsob podle některého z nároků 1, vyznačující se tím, že2, 6 a 7, následné reakce > · spočívají v aktivaci s následnou alkylac'í přes kuprátové deriváty.
- 9. Způsob podle některého z nároků 1 a 3, vyznačující se tím, že se řetězec s 2 atomy uhlíku přidává reakcí sloučeniny obecného vzorce I s CH3CN v přítomnosti baze.
- 10. Způsob podle některého z nároků 1 a 3, vyznačující se tím, že se řetězec s dvěma atomy uhlíku přidává reakcí sloučeniny obecného vzorce I s acetylenem.
- 11. Způsob podle některého z nároků 9 nebo 10, vyznačující se tím, že následné reakce spočívají v adici CH2O a HNMe2.
- 12. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce I působí baží a X(CH2)2Y, kde X a Y znamenají odštěpitelné skupinyFX(CH2)2YYF (m)
- 13. Způsob podle nároku 12, v y z tím, že Y znamená atom halogenu.načuj ící
- 14. Způsob podle některého z nároků 1, '3, 12 nebo 13, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce III nechá reagovat s MCN nebo CH3NO2 v přítomnosti baze za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV, která se pak redukuje, načež se naváže dimethylová skupina působením CH3I nebo reduktivní aminací CH2O v
- 15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že se jako redukční činidlo užije NaBH4 nebo NaCNBH3.Λ
- 16. Způsob podle nároku 12, vyznačující se * t í m, že se ke sloučenině vzorce III přidá hořčík a pak ještě Me2NCH2O-alkyl.v
- 17. Způsob podle některého z nároků 1 až 16, vyznačující se tím, že R má význam, odlišný od CN a tato skupina se převede na skupinu CN v jakémkoliv vhodném stupni postupu.
- 18. Citalopram, vyznačující se tím, že je připraven způsobem podle nároků 1 až 17.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DKPA200000403 | 2000-03-13 | ||
DKPA200000414 | 2000-03-14 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20023100A3 true CZ20023100A3 (cs) | 2003-02-12 |
Family
ID=26068792
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20023100A CZ20023100A3 (cs) | 2000-03-13 | 2001-03-09 | Způsob výroby citalopramu |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6864379B2 (cs) |
EP (1) | EP1265881A1 (cs) |
JP (1) | JP2003527385A (cs) |
KR (1) | KR20020080485A (cs) |
CN (1) | CN1427835A (cs) |
AU (1) | AU2001239210A1 (cs) |
BG (1) | BG107046A (cs) |
BR (1) | BR0109364A (cs) |
CA (1) | CA2402553A1 (cs) |
CZ (1) | CZ20023100A3 (cs) |
EA (1) | EA200200968A1 (cs) |
HR (1) | HRP20020758A2 (cs) |
HU (1) | HUP0300273A2 (cs) |
IL (1) | IL151566A0 (cs) |
IS (1) | IS6530A (cs) |
MX (1) | MXPA02008684A (cs) |
NO (1) | NO20024352L (cs) |
NZ (1) | NZ521204A (cs) |
PL (1) | PL357022A1 (cs) |
SK (1) | SK14522002A3 (cs) |
TR (1) | TR200202195T2 (cs) |
WO (1) | WO2001068629A1 (cs) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE237604T1 (de) * | 1999-04-14 | 2003-05-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
NL1017417C1 (nl) | 2000-03-03 | 2001-03-16 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
NL1017500C1 (nl) | 2000-03-13 | 2001-04-26 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
JP2005510518A (ja) * | 2001-11-08 | 2005-04-21 | セプラコール, インク. | シタロプラムのデスメチル代謝産物及びジデスメチル代謝産物の濃縮された鏡像異性体を用いてうつ病及び他のcns障害を治療する方法 |
US7078541B2 (en) * | 2002-02-07 | 2006-07-18 | Galileo Pharmaceuticals, Inc. | Benzofuran derivatives |
AR040970A1 (es) | 2002-08-12 | 2005-04-27 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la separacion de intermediarios que pueden ser utilizados para la preparacion de escitalopram |
TR200504022T1 (tr) * | 2003-03-24 | 2006-08-21 | Hetero Drugs Limited | (S)-sitalopram oksalatın yeni sıvı kristal formları. |
US20090018351A1 (en) * | 2003-11-12 | 2009-01-15 | Dr. Reddy's Laboratories, Inc. | Preparation of escitalopram |
TWI339651B (en) | 2004-02-12 | 2011-04-01 | Lundbeck & Co As H | Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram |
US8615368B2 (en) * | 2005-03-10 | 2013-12-24 | Gen-Probe Incorporated | Method for determining the amount of an analyte in a sample |
Family Cites Families (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1143702A (cs) | 1965-03-18 | |||
GB1526331A (en) * | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
GB8419963D0 (en) | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
GB8814057D0 (en) | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
US5296507A (en) | 1990-09-06 | 1994-03-22 | H.Lundbeck A/S | Treatment of cerbrovascular disorders |
DE19626659A1 (de) | 1996-07-03 | 1998-01-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
DE19627697A1 (de) | 1996-07-10 | 1998-01-15 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
ES2148120T3 (es) | 1997-07-08 | 2002-01-16 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram. |
UA62985C2 (en) * | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
ES2149734T3 (es) | 1997-11-11 | 2003-02-16 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram. |
CN1129592C (zh) | 1998-10-20 | 2003-12-03 | H·隆德贝克有限公司 | 制备西酞普兰的方法 |
SI1140886T1 (en) | 1998-12-23 | 2003-08-31 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of 5-cyanophthalide |
AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
ATE237604T1 (de) | 1999-04-14 | 2003-05-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
ITMI991581A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
EP1228056B1 (en) | 1999-10-25 | 2004-09-22 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
AR026063A1 (es) | 1999-11-01 | 2002-12-26 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida. |
US6310222B1 (en) * | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
EA004742B1 (ru) * | 1999-12-28 | 2004-08-26 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения циталопрама |
JP2003519218A (ja) * | 1999-12-30 | 2003-06-17 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | シタロプラムの製造方法 |
SI1254129T1 (en) | 2000-01-14 | 2004-02-29 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of 5-cyanophthalide |
IT1317729B1 (it) | 2000-01-18 | 2003-07-15 | Norpharma S P A | Procedimento per la preparazione della 5-carbossiftalide. |
US6433196B1 (en) | 2000-02-17 | 2002-08-13 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate |
IES20010143A2 (en) * | 2000-02-24 | 2001-07-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
NL1017415C1 (nl) | 2000-02-24 | 2001-05-18 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
NL1017417C1 (nl) * | 2000-03-03 | 2001-03-16 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
CN1429219A (zh) * | 2000-03-13 | 2003-07-09 | H·隆德贝克有限公司 | 制备西酞普兰的方法 |
NL1017500C1 (nl) * | 2000-03-13 | 2001-04-26 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
WO2001068630A1 (en) * | 2000-03-14 | 2001-09-20 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
TR200202168T2 (tr) * | 2000-03-16 | 2002-12-23 | H. Lundbeck A/S | 5-Siyano-1-(4-Florofenil)-1,3-Dihidroizobenzofuranların preparasyon metodu |
AR032455A1 (es) * | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
BR0106976A (pt) | 2000-07-06 | 2002-07-23 | Lundbeck & Co As H | Método para a preparação de citalopram |
IL144816A (en) | 2000-08-18 | 2005-09-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
SG167655A1 (en) | 2000-12-22 | 2011-01-28 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of pure citalopram |
JP2003519121A (ja) | 2000-12-28 | 2003-06-17 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | 純粋なシタロプラムの製造方法 |
-
2001
- 2001-03-09 NZ NZ521204A patent/NZ521204A/en unknown
- 2001-03-09 PL PL01357022A patent/PL357022A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-03-09 AU AU2001239210A patent/AU2001239210A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-09 HU HU0300273A patent/HUP0300273A2/hu unknown
- 2001-03-09 EA EA200200968A patent/EA200200968A1/ru unknown
- 2001-03-09 SK SK1452-2002A patent/SK14522002A3/sk unknown
- 2001-03-09 BR BR0109364-9A patent/BR0109364A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-03-09 EP EP01913735A patent/EP1265881A1/en not_active Withdrawn
- 2001-03-09 TR TR2002/02195T patent/TR200202195T2/xx unknown
- 2001-03-09 WO PCT/DK2001/000159 patent/WO2001068629A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-03-09 KR KR1020027012044A patent/KR20020080485A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-03-09 CA CA002402553A patent/CA2402553A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-09 CZ CZ20023100A patent/CZ20023100A3/cs unknown
- 2001-03-09 CN CN01809125A patent/CN1427835A/zh active Pending
- 2001-03-09 JP JP2001567721A patent/JP2003527385A/ja not_active Withdrawn
- 2001-03-09 MX MXPA02008684A patent/MXPA02008684A/es unknown
- 2001-03-09 IL IL15156601A patent/IL151566A0/xx unknown
-
2002
- 2002-08-27 IS IS6530A patent/IS6530A/is unknown
- 2002-09-02 BG BG107046A patent/BG107046A/xx unknown
- 2002-09-10 US US10/242,804 patent/US6864379B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-12 NO NO20024352A patent/NO20024352L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-09-18 HR HRP20020758 patent/HRP20020758A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-08-13 US US10/917,667 patent/US20050020670A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EA200200968A1 (ru) | 2003-02-27 |
IS6530A (is) | 2002-08-27 |
IL151566A0 (en) | 2003-04-10 |
PL357022A1 (en) | 2004-07-12 |
US6864379B2 (en) | 2005-03-08 |
NO20024352L (no) | 2002-10-08 |
NO20024352D0 (no) | 2002-09-12 |
HRP20020758A2 (en) | 2004-12-31 |
CN1427835A (zh) | 2003-07-02 |
WO2001068629A1 (en) | 2001-09-20 |
HUP0300273A2 (hu) | 2003-06-28 |
CA2402553A1 (en) | 2001-09-20 |
KR20020080485A (ko) | 2002-10-23 |
MXPA02008684A (es) | 2003-02-24 |
JP2003527385A (ja) | 2003-09-16 |
AU2001239210A1 (en) | 2001-09-24 |
US20050020670A1 (en) | 2005-01-27 |
BG107046A (en) | 2003-05-30 |
US20030083509A1 (en) | 2003-05-01 |
BR0109364A (pt) | 2002-12-24 |
EP1265881A1 (en) | 2002-12-18 |
TR200202195T2 (tr) | 2002-12-23 |
SK14522002A3 (sk) | 2003-03-04 |
NZ521204A (en) | 2004-03-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ296533B6 (cs) | Zpusob výroby citalopramu | |
NO315851B1 (no) | Krystallinsk base av citalopram | |
UA62023C2 (en) | A method for the preparation of citalopram | |
TW201210990A (en) | Manufacturing method for compounds having HIV integrase inhibitory activities | |
EA004033B1 (ru) | Способ получения циталопрама | |
SK32000A3 (en) | Method for the preparation of citalopram, a pharmaceutical composition containing the same and intermediates | |
ITMI991581A1 (it) | Metodo per la preparazione di citalopram | |
CZ20023406A3 (cs) | Způsob výroby 5-kyano-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuranu | |
CZ20023100A3 (cs) | Způsob výroby citalopramu | |
NL1017417C1 (nl) | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. | |
CZ20024065A3 (cs) | Způsob výroby citalopramu | |
SK14602002A3 (sk) | Spôsob výroby citalopramu a medziprodukty | |
US20030050484A1 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
NL1017500C1 (nl) | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. | |
ZA200207024B (en) | Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans. |