CZ20023384A3

CZ20023384A3 - Způsob výroby citalopramu a meziprodukt

Info

Publication number: CZ20023384A3
Application number: CZ20023384A
Authority: CZ
Inventors: Hans Petersen
Original assignee: H. Lundbeck A/S
Priority date: 2000-03-13
Filing date: 2001-03-13
Publication date: 2003-01-15
Also published as: BR0109176A; HRP20020744A2; MXPA02008869A; BG107047A; NO20024213D0; AU2001242298A1; US6762308B2; US20030092919A1; US6992198B2; IS6529A; IL151490A0; EP1265883A1; EA200200969A1; NO20024213L; HUP0300274A2; CN1429219A; PL360110A1; WO2001068631A1; TR200202166T2; NZ521201A

Description

Předkládaný vynález se týká výroby dobře známého antidepresivního léčiva citalopramu, 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorofenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofuran-karbonitrilu.

Dosavadní stav techniky

Citalopram je dobře známé antidepresivní léčivo, které bylo v současnosti na trhu několik let a má následující strukturní vzorec:

Je to selektivní inhibitor resorpce serotoninu (5-hydroxy-tryptamin; 5-HT) působící na centrální nervovou soustavu a má proto antidepresivní účinky. Antidepresivní účinek sloučeniny byl zmíněn v několika publikacích, např. J.Hytte! Prog. Neuro-Psychopharmacol. and Biol. Psychiat. 1982, 6, 277-295 a A.Gravem Acta Psychiatr. Scand. 1987, 75, 478-486. Sloučenina byla dále popsána tak, že má účinky při léčbě demence a cerebrovaskulárních poruch, EP-A-474580.

-2 Citalopram byl poprvé popsán v DE 2,657,013, který odpovídá US 4,136,193. Tento patent popisuje výrobu citalopramu jedním způsobem a uvádí další způsoby, které lze použít pro výrobu citalopramu.

Podle popsaného způsobu se provede reakce odpovídající sloučeniny 1-(4fluorofenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurankarbonitrilu se sloučeninou 3-(N,N-dimethylamino)propylchloridem za přítomnosti kondenzačního činidla methylsulfinylmethidu. Výchozí materiál byl vyroben z odpovídající derivátu 5-bromo reakcí s kyanidem měďným.

Mezinárodní patentová přihláška číslo WO 98/019511 popisuje způsob výroby citalopramu, kde se sloučenina (4-(kyano, alkyloxykarbonyl nebo alkylaminokarbonyl)-2-hydroxymethylfenyl-(4-fluorofenyl)methanol podrobí uzavření kruhu. Výsledná sloučenina 5-(alkyloxykarbonyl nebo alkylaminokarbonyl)-1-(4-fluorofenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran se převede na odpovídající derivát 5-kyano, který se potom alkyluje (3-dimethylamino)propylhalogenidem, přičemž se získá citalopram.

S překvapením se zjistilo, že lze citalopram vyrobit novým výhodným způsobem, při kterém se sloučenina 5-kyano-1-(4-fiuorofenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran alkyluje sloučeninou, kterou lze převést na dimethylaminopropylovou skupinu.

Způsob alkylace podle vynálezu je zvláště výhodný, protože nedochází ke vzniku vedlejších produktů polymerizací alkylačního činidla, čímž bylo možně snížit množství používaného alkylačního reagentu. Způsob podle vynálezu poskytuje vysoké výtěžky.

-3Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se proto týká způsobu výroby citalopramu, který zahrnuje reakci sloučeniny podle vzorce (I),

kde Y je skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, se sloučeninou, která má vzorec (II), (II) kde X je vhodná odštěpitelná skupina a R je skupina -CH₂-OPg, -CH₂-NPgiPg2, -CH₂-NMePg-i, -CO-N(CH₃)2, -CH(A₁R₁)(A₂R₂), COOR₃, -CH₂-CO-NH₂, -CH=CHR₇ nebo -CONHRg, kde Pg je ochranná skupina alkoholové skupiny, Pgi a Pg₂jsou ochranné skupiny aminové skupiny, R¹ a R² jsou nezávisle zvoleny ze skupin alkyl, alkenyl, alkinyl a případně alkyllovou skupinou substituovaných skupin aryl a aralkyl nebo R¹ a R² společně tvoří řetězec s 2 až 4 atomy uhlíku, R³ a R⁷ jsou nezávisle zvoleny ze skupin alkyl, alkenyl, alkinyl a případně alkylovo skupinou substituovaných skupin aryl a aralkyl, R⁸ je skupina vodík nebo methyl a A¹ a A² jsou zvoleny z atomů O a S;

-4za vzniku sloučeniny podle vzorce (III)

R

F (III) kde R a Y jsou skupiny definované způsobem uvedeným výše, následně se provede konverze skupiny R na skupinu dimethylaminomethyl a konverze skupiny Y na skupinu kyano, následně se provede izolace baze citalopramu nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.

Tedy v jednom provedení se vynález týká způsobu výroby citalopramu, podle kterého se provede reakce sloučeniny podle vzorce (I) se sloučeninou podle vzorce (II), kde R je skupina -CH₂-O-Pg, za vzniku sloučeniny podle vzorce (IV),

F kde Y je skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, a Pg je ochranná skupina alkoholové skupiny, případně se následně provede konverze skupiny Y na skupinu kyano; a potom se odstraní ochranná skupina za vzniku sloučeniny podle vzorce (V), • * ·· · · ·· • · · · · ··· · · · · · • · ····«· · • ······ • · · ··· ··· « · · · ··· • ·

kde Y¹ je skupina kyano nebo skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, a pokud Y¹ není skupina kyano, případně se následně provede konverze skupiny Y¹ na skupinu kyano; potom se provede konverze alkoholové skupiny na vhodou odštěpitelnou skupinu, následně se provede konverze skupiny Y¹, která není skupina kyano, na skupinu kyano a náhrada odštěpitelné skupiny dimethylaminovou skupinou, přičemž se provede reakce s

a) dimethylaminem nebo jeho solí,

b) methylaminem a následně se provede methylace nebo reduktivní aminace nebo

c) azidem a následně se provede redukce za vzniku odpovídajícího aminu a potom se provede methylace nebo reduktivní aminace.

Ve druhém provedení se vynález týká způsobu výroby citalopramu, podle kterého se provede reakce sloučeniny podle vzorce (I) se sloučeninou podle vzorce (II), kde R je skupina -CO-N(CH3)2, za vzniku sloučeniny podle vzorce (VI),

kde Y je definovaná výše, případně se následně provede konverze skupiny Y na skupinu kyano; a potom se provede redukce výsledné sloučeniny za vzniku sloučeniny podle vzorce (VII),

kde Y¹ je skupina kyano nebo skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, a pokud Y¹ není skupina kyano, pTovede se konverze skupiny Y¹ ve sloučenině (VII) na skupinu kyano.

Ve třetím provedení se vynález týká způsobu výroby citalopramu, podle kterého se provede reakce sloučeniny podle vzorce (I) se sloučeninou podle vzorce (II), kde R je skupina -CH₂-N(Pg₁)(Pg₂) , za vzniku sloučeniny podle vzorce (Vlil),

kde Y je skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, a Pgi a Pg₂ jsou ochranné skupiny aminové skupiny, případně se následně provede konverze skupiny Y na s-kupinu kyano; a potom se odstraní ochranné skupiny za vzniku sloučeniny, která má vzorec (IX),

kde Y¹ je skupina kyano nebo skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, následně se provede konverze skupiny Y¹, která není skupina kyano, na skupinu kyano a methylace nebo reduktivní aminace volné skupiny amino za vzniku citalopramu.

Ve čtvrtém provedení se vynález týká způsobu výroby citalopramu, podle kterého se provede reakce sloučeniny podle vzorce (I) se sloučeninou podle vzorce (II), kde R je skupina -CH(A¹R¹)(A²R²) za vzniku sloučeniny podle vzorce (X),

kde Y je skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, R¹ a R² jsou nezávisle zvoleny ze skupin alkyl, alkenyl, alkinyl a případně alkylovou skupinou substituovaných skupin aryl a aralkyl nebo R¹ a R² společně tvoří řetězec s 2 až 4 atomy uhlíku a A¹ a A² jsou zvoleny z atomů O a S; případně se následně provede konverze skupiny Y na skupinu kyano; a po odstranění ochraných skupin sloučeniny podle vzorce (X) vznikne sloučenina podle vzorce (XI),

je definovaná způsobem uvedeným výše, následně se provede reduktivní aminace sloučeniny podle vzorce (XI) dimethylaminem a pokud Y¹ není skupina kyano, provede se konverze skupiny Y¹ za vzniku skupiny kyano.

-9V patem provedení se vynález týká způsobu výroby citalopramu, podle kterého se provede reakce sloučeniny podle vzorce (I) se sloučeninou podle vzorce (II), kde R je skupina -COOR³, za vzniku sloučeniny podle vzorce (XII),

kde Y je skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, a R³ je zvolena ze skupin alkyl, alkenyl, alkinyl a případně alkylovou skupinou substituovaných skupin aryl a aralkyl, případně, se násiedeně provede konverze skupiny Y na skupinu kyano; a potom se provede

i) redukce za vzniku alkoholu podle vzorce (V),

kde Y¹ je skupina kyano nebo skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, a pokud Y¹ není skupina kyano, případně se následně provede konverze skupiny Y¹ na skupinu kyano; a potom se provede konverze alkoholové skupiny na vhodnou odštěpitelnou skupinu, následně se provede konverze skupiny Y¹, která není skupina kyano, na skupinu kyano a náhrada odštěpitelné skupiny skupinou

-10dimethylamino, přičemž se provede reakce s

a) dimethylaminem nebo jeho solí,

b) methylaminem a následně se provede methylace nebo reduktivní aminace nebo

c) azidem a následně se provede redukce za vzniku odpovídajícího aminu a potom se provede methylace nebo reduktivní aminace nebo ii) reakce sloučeniny podle vzorce (XII) s aminem podle vzorce NH(Me)2, NhUMe nebo NH₃ nebo jejich solí za vzniku amidu, následně se provede redukce amidu a pokud Y¹ není skupina kyano, provede se konverze skupiny Ϋ¹ na skupinu kyano a pokud je to nutné, provede se methylace nebo reduktivní aminace za vzniku skupiny dimethylamino.

V šestém provedení se vynález týká způsobu výroby citalopramu, podle kterého se provede reakce sloučeniny podle vzorce (I) se sloučeninou podle vzorce (II), kde R je skupina -CH2-CO-NH2 za vzniku sloučeniny podle vzorce (XIII),

F kde Y je definována způsobem uvedeným výše, případně se následně provede konverze skupiny Y na skupinu kyano; a potom se provede reakce s hypohalidem za vzniku sloučeniny podle vzorce (IX),

V sedmém provedéní se vynález týká způsobu výroby citalopramu, podle kterého se provede reakce sloučeniny podle vzorce (I) se sloučeninou podle vzorce (II), kde R je skupina -CH=CH-R⁷ za vzniku sloučenina podle vzorce (XIV),

kde Y je skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, a R⁷ je skupina alkyl, alkenyl, alkinyl a případně alkylovou skupinou substituovaných skupin aryl a aralkyl, jak je uvedeno výše, případně se následeně provede konverze skupiny Y na skupinu kyano; a potom se provede oxidace za vzniku sloučeniny podle vzorce (XV),

kde Y¹ je skupin akyano nebo skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, následně se provede reduktivní aminace dimethylaminem a pokud Y¹ není skupina kyano; provede se konverze skupiny Y¹ na skupinu kyano za vzniku citalopramu.

V dalším provedení se vynález týká způsobu výroby citalopramu ze sloučeniny podle vzorce (XVI),

(XVI) kde Y¹ je skupina kyano nebo skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, a R²je skupina -CH2-W, kde W je odštěpitelná skupina, nebo R² je skupina kyano nebo -CH2N(CH₃)₂, který zahrnuje konverzi skupiny Y¹, která není skupina kyano, na skupinu kyano a konverzi skupiny R², která není skupina -CH₂N(CH₃)₂, na skupinu dimethylaminomethyl a následně izolaci baze citalopramu nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.

-13Podle tohoto způsobu lze skupinu R₂, která je -CH₂-W, kde W je odštěpitelná skupina, převést na skupinu dimethylaminomethyl, přičemž se provede reakce s

a) dimethylaminem nebo jeho solí,

b) methylaminem a následně se provede methylace nebo reduktivní aminace nebo

c) azidem a následně se provede redukce za vzniku odpovídajícího aminu a potom se provede methylace nebo rediktivní aminace.

Dále podle tohoto'způsobu lze skupinu R_2j která je skupina kyano, převést na skupinu dimethylaminomethyl redukcí a následně methylací nebo reduktivní aminací vytvořené volné aminoskupiny. Redukci skupiny kyano na skupinu amino lze provést pomocí katalyzátoru Rh, Raneova niklu atd.

Sloučeninu podle vzorce (XVI) lze vyrobit reakcí sloučeniny podle vzorce (la),

kde Y¹ je skupina kyano nebo skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, se sloučeninou podle vzorce (Ha)

X

-14kde X je odštěpitelná skupina a R² je skupina -CH2-W, kde W je odštěpitelná skupina nebo R2 je skupina kyano nebo -CH2N(CH3)2; R² není skupina -CH2N(CH₃)₂, pokud X je skupina halogen a Y¹ je skupina kyano, a pokud Y¹není skupina kyano, případně se následně provede konverze skupiny Y¹ na skupinu kyano.

V dalším provedení se vynález týká způsobu výroby citalopramu, podle kterého se provede reakce sloučeniny podle vzorce (I) se sloučeninou podle vzorce (II), kde R je skupina -CH₂-NMe(Pgi) za vzniku sloučeniny podle vzorce (XVII),

/

N

CH₃ \

Pg, (XVIJ) kde Y je skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, a Pg-i je ochranná skupina aminové skupiny, případně se provede konverze skupiny Y na skupinu kyano; a po odstranění ochranné skupiny vznikne sloučenina podle vzorce (XVIII),

\

H (XVTII)

-15kde Y¹ je skupina kyano nebo skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, následně se provede konverze skupiny Y¹, která není skupina kyano, na skupinu kyano a methylace nebo reduktivní aminace skupiny amino za vzniku citalopramu.

V ještě dalším provedení se vynález týká způsobu výroby citalopramu, podle kterého se provede reakce sloučeniny podle vzorce (I) se sloučeninou podle vzorce (II), kde R je skupina -CO-NHR⁸ za vzniku sloučeniny podle vzorce (XIX),

kde Y je skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, a R⁸ je skupina vodík nebo methyl, případně se provede konverze skupiny Y na skupinu kyano; a potom redukce za vzniku sloučeniny podle vzorce (XX),

/

N.

H (XX) kde Y¹ ke skupina kyano nebo skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, a R⁸ je skupina vodík nebo methyl, a následně se provede methylace nebo

-16♦ · «····· • · · ··· «·· »· » » ··* rf reduktivní aminace za vzniku skupiny dimethylamino a pokud Y není skupina kyano, provede se konverze skupiny Y¹ na skupinu kyano.

V dalším provedení se vynález týká způsobu výroby citalopramu, který zahrnuje reakci sloučeniny podle vzorce (la) se sloučeninou podle vzorce (II), kde R je skupina -C(A¹R⁴)(A²R⁵)(A³R⁶), za vzniku sloučeniny podle vzorce (XXI),

kde Y¹ je skupina, kyano nebo skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, a kde každá ze skupin R⁴, R⁵ a R⁶ je nezávisle zvolena ze skupin alkyl, alkenyl, alkinyl a případně alkylovou skupinou substituovaných skupin aryl a aralkyl a skupiny A¹, A² a A³ jsou zvoleny z atomů O a S a pokud Y¹ není skupina kyano, případně se následně provede konverze skupiny Y¹ na skupinu kyano; a po hydroláze vznikne sloučenina podle vzorce (XXII),

F (ΧΧΠ)

-17kde Y¹ je skupina kyano nebo skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, a A¹a A² jsou skupiny definované způsobem uvedeným výše a pokud Y¹ není skupina kyano, případně se provede konverze skupiny Y¹ na skupinu kyano; a následně se provede

i) redukce sloučeniny podle vzorce (XXII) nebo jejího esteru za vzniku alkoholu podle vzorce (V),

kde Y¹ je skupina kyano nebo skupina, kterou lze převést na skupinu kyano a pokud Y¹ není skupina kyano, případně se následně provede konverze skupiny Y¹ na skupinu kyano; a potom konverze alkoholové skupiny na vhodnou odštěpitelnou skupinu, následně se provede konverze skupiny Y¹, která není skupina kyano, na skupinu kyano a náhrada odštěpitelné skupiny dimethylaminovou skupinou, přičemž se provede reakce s

a) dimethylaminem nebo jehosolí,

b) methylaminem a následně se provede methylace nebo reduktivní aminace nebo

c) azidem a následně se provede redukce za vzniku odpovídajícího aminu a potom se provede methylace nebo reduktivní aminace nebo

I ii) konverze sloučeniny podle vzorce (XXII) na amid aminem podle vzorce NH(Me)2, NH₂Me, NH₃ nebo jeho solí, násleně se provede redukce amidu a pokud Y není skupina kyano, provede se konverze skupiny Y na skupinu kyano a pokud je to nutné, provede se methylace nebo reduktivní aminace za vzniku skupiny dimethylamino.

Vynález se také týká meziproduktů, které mají vzorec (III), (XXII) a meziproduktů, které mají vzorec (V), (VII), (IX), (XVI), (XVIII) a (XI), kde Y¹ je skupina, kterou lze převést na skupinu kyano.

V ještě dalším aspektu se předkládaný vynález týká antidepresivního farmaceutického prostřeku, který obsahuje citalopram vyrobený způsobem podle vynálezu.

Alkylační krok, při kterém se provede reakce sloučeniny podle vzorce (I) a (la) se sloučeninou podle vzorce (II) a nebo (lla), výhodně proběhne úpravou sloučeniny (I) a (la) baží, jako je například LDA (lithiumdiisopropylamin), LiHMDS (hexamethylendisilasan lithný), NaH, NaHMDS (hexamethyldisilasan sodný) a alkosidy kovů, jako jsou NaOMe, KOMe, LiOMe, NaOterc.Bu, KOterc.Bu, v aprotickém organickém rozpouštědle, jako je THF (tetrahydrofuran), DMF (dimethylformamid), NMP (N-methylpyrrolidon), etherech jako je diethylether nebo dioxalan, toluen, benzen nebo alkany a jejich směsy. Vytvořený anion potom reaguje se sloučeninou podle vzorce (II) nebo (lla), přičemž se skupina podle vzorce -CH₂-CH₂-R a -CH₂-CH₂-R₂ zavede do polohy 1 kruhového systému isobenzofuranu.

Reakce sloučeniny podle vzorce (I) a (la) se sloučeninou podle vzorce (II) a nebo (lla) výhodně probíhá při nevodných podmínkách.

-19Vhodnou odštěpitelnou skupinou X a W může být halogenid nebo sulfonát podle vzorce -O-SO2-R⁰, kde R° je skupina alkyl, aryl nebo aryl substituovaný skupinou alkyl. Obvykle je R° skupina methyl nebo p-methylfenyl.

Skupiny Y, které lze převést na skupinu kyano, se mohou zvolit ze skupin halogen, -O-SO₂-(CF)_n-CF3, kde n je čílso 0 až 8, -CHO, -COOR', -CONR'R, -NHR’, kde R'a R jsou skupiny vodík, alkyl, alkenyl nebo případně alkylovou skupinou substituovaná skupina aryl nebo aralkyl a R' je skupina vodík nebo alkylkarbonyl nebo Y je skupina oxazolin nebo thiazolin podle vzorce,

kde U je atom O nebo S;

každá skupina R¹² až R¹³ je nezávisle zvolena ze skupin vodík a alkyl nebo R¹² a R¹³ společně tvoří řetězec C2-s -alkylen, přičemž se vytvoří spirokruh; R¹⁰ je zvolena ze skupin vodík a alkyl; R¹¹ je zvolena ze skupin vodík, alkyl, karboxy nebo jejich prekurzové skupiny^ nebo R¹⁰ a R¹¹ společně tvoří řetězec C2-s alkylen, přičemž se vytvoří spirokruh.

Y může být kterákoliv jiná skupina, kterou lze převést na skupinu kyano.

Substituenty R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a R⁵ mohou být výhodně skupiny alkyl nebo aralkyl. Skupiny R¹ a R² a R⁴, R⁵ a R⁶ jsou s výhodou identické.

-20« · · · ····

Alkoholová ochranná skupina Pg může být skupina trialkylsilyl, skupina benzyl nebo skupina tetrahydropyranyl (THP).

Podle vynálezu se alkoholová ochranná skupina odstraní za vzniku sloučeniny podle vzorce (IV) pomocí obvyklých způsobů odstranění uvedené ochranné skupiny.

Tedy pokud je ochrannou skupinou skupina trialkylsilyl, může být ochranná skupina odstraněna působením baze, organickou nebo minerální kyselinou nebo fluoridem, jako je KF nebo trialkylaminofluorid.

Pokud Pg je skupina benzyl, může se ochranná skupina odstranit redukcí pomocí katalyzátoru Pd/C nebo Pt/C.

Pokud Pg je skupina tetrahydropyranyl (THP), může se ochranná skupina odstranit působením organické nebo minerální kyseliny nebo pryskyřicemi nesoucí skupinu H⁺, jako je Dowex H⁺ nebo Amberlyst.

Alkoholová skupina ve sloučenině podle vzorce (V) se převede na vhodnou odštěpitelnou skupinu, jako je skupina halogen nebo sulfonát podle vzorce -O-SO2-R⁰, kde skupina R° je definovaná výše, přičemž se provede reakce s reagenty, jako je thionylchlorid, mesylchlorid, tosylchlorid atd.

Výsledná sloučenina potom reaguje s dimethylaminem nebo jeho solí, např. M⁺, ‘N(CH₃)₂, kde M⁺ je Li⁺ nebo Na⁺. Reakce se s výhodou provede v aprotickém rozpouštědle, jako je THF (tetrahydrofuran), DMF (dimethylformamid), NMP (NI methylpyrrolidin), etherech, jako je diethylether, nebo dioxalan, toluen, benzen nebo alkanech a jejich směsích.

Sloučenina podle vzorce (V), která nese vhodnou odštěpitelnou skupinu, může být také převedena na citaiopram reakcí s dimethylamoniumchloridem za přítomnosti baze. Alternativně sloučenina podle vzorce (V), která nese vhodnou odštěpitelnou skupinu, jako je sulfonát podle vzorce -O-SO2-R⁰, kde R° je skupina definovaná výše, může reagovat s azidem, jako je azid sodný, a následně se provede redukce pomocí katalyzátoru Pd/C za vzniku sloučeniny podle vzorce (IX) a potom se provede methylace nebo reduktivní aminace za vzniku citalopramu.

Sloučenina podle vzorce (V), která nese vhodou odštěpitelnou skupinu, se může také převést na citaiopram, přičemž se provede reakce s methylaminem a následně se provede methylace nebo reduktivní aminace za vzniku skupiny dimethylamino.

Ve sloučenině podle vzorce (XVI), kde R² je skupina -CH2-W, kde W je vhodná odštěpitelná skupina, W může být nahrazena skupinou dimethylamino způsobem uvedeným výše.

Vhodné skupiny Pg! a Pg2 jsou skupiny aralkyl nebo -SO2-R⁰, kde R° definovaná vše je obvykle skupina benzyl nebo tosyl, nebo Pgi a Pg2 společně s atomem N, na který jsou vázané, tvoří případně substituovanou ftalimidovou skupinu.

Redukce amidů podle vzorce (VI) a (XIX) se obvykle provádí v toluenu pomocí redukčního činidla Red-AI.

-22Ochranné skupiny Pgi a Pg2 mohou být odstraněny obvyklými způsoby odstranění těchto ochranných skupin. Ftalimidové skupiny se tedy mohou působením hydrazinu nebo methylaminu a ethanolu převést na skupinu amino.

Pokud ochrannou skupinou je skupina aralkyl, jako je skupina benzyl, může se odstranit redukcí obvykle za přítomnosti katalyzátoru Pd/C nebo Pt/C.

Ochranné skupiny podle vzorce -SO₂-R° se mohou odstranit reakcí s Red-AI.

Aminoskupina vě sloučeninách podle vzorce (IX), (XVIII) a (XX) se mohou methylovat methylačními činidly, jako je MeJ a Me2SO₄, kde Me je skupina methyl. Methylace se provede pomocí obvyklých způsobů provedení těchto reakcí.

Alternativně se citalopram vytvoří reduktivní aminací. Podle tohoto způsobu se provede reakce sloučeniny podle vzorce (IX), (XVIII) nebo (XX) se sloučeninami, jako je formaldehyd, paraformaldehyd nebo trioxan za přítomnosti redukčního činidla, jako je NaBH₄ nebo NaBhhCN. Reduktivní aminace se provede pomocí obvyklých způsobů provedení těchto reakcí.

Sloučenina podle vzorce (Xa) nebo (Xb) se může působením organické nebo minerální kyseliny nebo pryskyřicemim které nesou skupiny H⁺, jako je Dowex H⁺nebo Amberlyst, výhodně převést na odpovídající aldehyd.

Výsledný aldehyd se může převést na citalopram reduktivní aminací, např. reakcí s dimethylaminem za přítomnosti redukčního činidla, jako je NaBH₄ nebo NaBH₃CN.

-23Aldehydy podle vzorce (XV) se mohou převést na skupinu dimethylamino analogickými způsoby.

Esterový derivát podle vzorce (XII) se může převést na citalopram přes odpovídající alkohol podle vzorce (V) redukcí esteru pomocí redukčního činidla Red-AI nebo přes amid reakcí esteru s aminem, výhodně NH2(Me)2 nebo jeho solí. Redukce amidu lze výhodně provést v toluenu pomocí redukčního činidla Red-AI. Konverze volné aminové skupiny nebo monomethylaminové skupiny na dimethylaminovou skupinu se může provést výše uvedeným způsobem.

Činidlo, které je vhodné pro konverzi sloučeniny podle vzorce (XIII) na sloučeninu podle vzorce (IX), je NaOH/Br₂.

Oxidace sloučeniny podle vzorce (XIV) se může provést reakcí sloučeniny nebo jejich esterů s ozonem v polárním rozpouštědle, jako je alkohol, voda, kyselina octová. Alternativně může sloučenina podle vzorce (XIV) reagovat s oxidačními činidly, jako je NaJO₄, OsO₄/NaJO₄ a KMnO₄.

Hydrolýza sloučeniny podle vzorce (XXI) za vzniku sloučeniny podle vzorce (XXII) se může provést pomocí minerálních kyselin nebo organických kyselin.

Konverze sloučeniny podle vzorce (XXII) na alkohol podle vzorce (V) nebo amid se může výhodně provést přes odpovídající chlorid kyseliny. Chlorid kyseliny se může vyrobit reakcí kyseliny s čistým POCI₃, PCI₅ nebo SOCI₂ nebo ve vhodném rozpouštědle, jako je toluen nebo toluen, který obsahuje katalytické množství Ν,Ν-dimethylformamidu. Ester se získá reakcí kyseliny s alkoholem za přítomnosti kyseliny, výhodně minerální kyseliny nebo Lewisovy kyseliny, jako jsou HCI, H2SO4, POCI3, PCI5 nebo SOCI2. Alternativně se může ester získat z chloridu kyseliny reakcí s alkoholem. Ester nebo chlorid kyseliny se potom převede na amid amidací čpavkem nebo alkylaminem, výhodně t-butylaminem.

Konverzi na amid lze také provést reakcí esteru se čpavkem nebo alkylaminem pod tlakem a při zahřívání.

Způsoby konverze odpovídajícího alkoholu nebo amidu na dimethylaminovou skupinu citalopramu byly již popsány výše.

Pokud Y je skupina halogen nebo CF3-(CH₂)_n-SO2-O-, kde n je číslo 0 až 8, lze konverzi na skupinu kyano provést reakcí se zdrojem kyanidu, například KCN, NaCN, CuCN, Zn(CN)₂ nebo (R¹⁵)4NCN, kde (R¹⁵)4 znamená čtyři skupiny, které mohou být stejné nebo různé, a jsou zvolené ze skupin vodík a alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, za přítomnosti katalyzátoru paládia a katalytického množství Cu⁺ nebo Zn⁺, nebo s Zn(CN)₂ za přítomnosti katalyzátoru paládia. Konverze sloučeniny, kde Y je skupina halogen nebo CF3-(CF2)_n-SO₂-O-, kde n je číslo 0 až 8, reakcí se zdrojem kyanidu za přítomnosti katalyzátoru paládia se může provést způsobem popsaným v WO 0013648.

Pokud Y je atom Cl nebo Br, konverze na skupinu kyano se může také provést reakcí se zdrojem kyanidu, například KCN, NaCN, CuCN, Zn(CN)₂ nebo (R¹⁵)4NCN, kde (R¹⁵)4 znamená čtyři skupiny, které mohou být stejné nebo různé, a jsou zvoleny ze skupin vodík a alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, za přítomnosti katalyzátoru niklu. Konverzi sloučeniny, kde Y je skupina halogen nebo CF3-(CF2)_n-SO₂-O-, kde n je číslo 0 až 8, reakcí se zdrojem kyanidu ze přítomnosti katalyzátoru niklu může probíhat způsobem uvedeným v WO 00/11926.

« · · ··

-25• · · * ♦ t · · * * · * « e · · ··· · · · * · · * ·

Reakce se mohou provést v kterémkoli vhodném rozpouštědle, jak je popsáno v Sakakibara et al. Bull.Chem.Soc.Jpn. 1988, 61, 1985-1990. Výhodnými rozpouštědly jsou acetonitril, ethylacetát, THF, DMF nebo NMP.

Pokud Y je skupina oxazolin nebo thiazolin podle vzorce (VI), konverze na skupinu kyano může být provedena způsobem uvedeným v WO 00/23431.

Pokud Y je skupina CHO, konverze na skupinu kyano se může provést konverzí skupiny formýl na skupinu oxim nebo podobnou skupinu reakcí s reagentem R V-NH₂, kde R¹⁶ je skupina vodík, alkyl, aryl nebo heteroaryl a V je atom O nebo S, následně se provede dehydratace obvyklým dehydratačním činidlem, například thionylchloridem, směsí anhydrid kyseliny octové/pyridin, pyridin/HCI nebo chloridem fosforečným. Výhodnými reagenty R¹⁶-V-NH₂ jsou hydroxylamin a sloučeniny, kde R¹⁶ je skupin alkyl nebo aryl a V je atom N nebo O.

Pokud Y je skupina -COOH, konverze na skupinu kyano se může provést přes odpovídající chlorid kyseliny nebo ester a amid.

Chlorid kyseliny se výhodně získá reakcí kyseliny s čistým POCI₃, PCI₃ nebo SOCI₂ nebo ve vhodném rozpouštědle, jako je toluen nebo toluen, který obsahuje katalytické množství Ν,Ν-dimethylformamidu. Ester se získá reakcí kyseliny s alkoholem za přítomnosti kyseliny, vhodně minerální nebo Lewisovy kyseliny, jako jsou HCI, H₂SO₄, POCI₃, PCI₅ nebo SOCl₂. Alternativně se ester může získat z chloridu kyseliny reakcí s alkoholem. Ester nebo chlorid kyseliny se potom převede na amid amidací čpavkem nebo alkylaminem, výhodně tbutylaminem.

» »

-26« · ·· ·-··

Amidová skupina se potom převede na skupinu kyano dehydratací. Dehydratačním činidlem může být keterékoliv vhodné dehydratační činidlo a optimální činidlo lze snadno stanovit odborníkem v oboru. Příklady vhodných dehydratačních činidel jsou SOCI₂, POCI₃ a PCI5, výhodně SOCI₂.

Ve zvláště výhodném provedení reaguje karboxylová skupina s alkoholem, výhodně ethanolem za přítomnosti POCI3, aby se získal odpovídající ester, který potom reaguje se čpavkem, přičemž vznikne odpovídající amid, který opět reaguje s SOCI₂ v toluenu, který obsahuje katalytické množství N,N-dimethylformamidu.

Alternativně sloučenina, kde Y je skupina -COOH může reagovat s chlorosulfonylisokyanátem, aby se vytvořil nitril, nebo může reagovat s dehydratačním činidlem a sulfonamidem způsobem uvedeným v WO 0044738.

Pokud Y je skupina -NHR', kde R' je skupina vodík, konverze na skupinu kyano se výhodně provede diazotací a následně reakcí s CN'. Nejponžívanější jsou NaNO₂ a CuCN a/nebo NaCN. Pokud R' je skupina alkylkarbonyl, sloučenina se na počátku podrobí hydrolýze, přičemž se získá odpovídající sloučenina, kde R' je skupina H, která se potom převede způsobem popsaným výše. Hydrolýza se může provést buď kyselém nebo bazickém prostředí.

Výchozí materiály podle vzorce (I), kde X je skupina halogen, se mohou vyrobit způsobem uvedeným v GB 15263331, sloučeniny podle vzorce (I), kde X je skupina -O-SO₂-(CF₂)n-CF₃, se mohou vyrobit analogicky ke sloučeninám • 9 • · popsaným v WO 99/00640, sloučeniny podle vzorce (I), kde X je skupina oxazolin nebo thiazolin, se mohou vyrobit analogicky ke sloučeninám popsaným v WO 0023431, sloučeniny, kde X je formaldehyd, se mohou vyrobit analogicky ke sloučeninám popsaným v WO 99/30548, sloučeniny, kde X je skupina -COOH, a jejich estery a amidy se mohou vyrobit analogicky ke sloučeninám popsaným v WO 98/19511 a sloučeniny podle vzorce (I), kde je skupina -NHR' se mohou vyrobit analogicky ke sloučeninám popsaným v WO 98/19512.

Reakční podmínky, rozpouštědla, atd. používané pro reakce uvedené výše jsou podmínky obvyklé pro tyto reakce a mohou se snadno stanovit odborníkem v oboru. - Výchozí materiál podle vzorce (la), kde Y¹ je skupina kyano, se mohou vyrobit způsobem popsaným v patentu US 4,136,193 nebo popsaným v WO 98/019511.

Sloučeniny podle vzorce (II) a (lla) jsou komerčně dostupné nebo se mohou vyrobit z komerčně dostupných výchozích materiálů obvyklými technikami.

Citalopram je na trhu jeko antidepresivní léčivo ve formě racemátu. Avšak v blízké budoucnosti se na trh zavede aktivní S-enantiomer citalopramu.

S-citalopram se může vyrobit separací opticky aktivních izomerů pomocí chromatografie.

V popisu a v nárocích znamená pojem alkyl skupinu alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která má jeden až šest atomů uhlíku včetně, jako je skupina methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-2-propyl, 2,2dimethyl-1 -ethyl a 2-methyl-1-propyl.

·*

-28• · fl

Podobně skupina alkenyl a nebo alkinyl znamená skupinu, která má dva až šest atomů uhlíku, včetně jedné dvojné vazby a nebo trojné vazby, jako je ethenyl, propenyl, butenyl, ethinyl, propinyl a butinyl.

Pojem skupina aryl znamená mono- nebo bicyklickou karbocyklickou aromatickou skupinu, jako je skupina fenyl a naftyl, zvláště fenyl.

Pojem skupina aralkyl znamená skupinu aryl-alkyl, kde skupina aryl a alkyl je definovaná způsobem uvedeným výše.

Pojem skupina aryl nebo aralkyl případně substituovaná skupinou alkyl znamená skupinu aryl a aralkyl uvedenou výše, která je případně substituovaná jednou nebo více skupinami alkyl.

Pojem skupina halogen znamená skupinu chloro, bromo nebo jodo.

Citalopram se může použít jako volná baze, výhodně v krystalické formě, nebo jako jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou. Jako adiční soli s kyselinami se mohou použit soli vytvořené s organickými nebo anorganickými kyselinami. Příklady těchto organických solí jsou soli kyselin maleinové, fumarové, benzoové, askorbové, jantarové, oxalové, bismethylensalicylové, methan-sulfonové, ethandisulfonové, octové, propionové, vinné, salicylové, citrónové, glukonové, mléčné, jablečné, mandlové, skořicové, citrakonové, asparagové, stearové, palmitové, itakonové, glykolové, p-aminobenzoové, glutamové, benzensulfonové a teofylinoctové a 8-haloteofyliny, například 8bromoteofylin. příklady těchto anorganických solí jsou soli kyselin chlrovodíkové, bromovodíkové, sírové, amidosulfonové, fosforečné a dusičné.

-29• · · • · · · ·

Adiční soli s kyselinami sloučenin se mohou vyrobit způsoby známými v oboru. Baze reaguje buď s vypočteným množstvím kyseliny ve vodou ředitelným rozpouštědle, jako je aceton nebo ethanol, při následné izolaci soli zkoncentrováním a chlazením, nebo s přebytkem kyseliny ve vodou ředitelným rozpouštědle, jako je ethylether, athylacetát nebo dichlormethan, při samovolné separaci soli.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou podávat kteroukoliv vhodnou cestou a v kterékoliv formě, například orálně ve formě tablet, kapslí, prášků nebo syrupů nebo parenterálně ve formě vhodných sterilních injekčních roztoků.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou vyrobit obvyklými způsoby v oboru. Například tablety se mohou vyrobit smícháním účinné složky s obvyklými pomocnými látkami a/nebo ředidly a následně stlačením směsi v obvyklém tabletovacím stroji. Příklady pomocných látek nebo ředidel zahrnují kukuřičný škrob, bramborový škrob, mastek, stearan hořečnatý, želatinu, laktózu, gumy a podobně. Kterékoliv jiné pomocné látky nebo přísady, barviva, aroma, konzervační látky atd. se mohou použít s podmínkou, že jsou kompatibilní s účinnými složkami.

Injekční roztoky se mohou vyrobit rozpuštěním účinné složky a možných přísad v části injekčního roztoku, výhodně sterilní voda, doplněním roztoku na požadovaný objem, sterilizací roztoku a naplněním do vhodných ampulí nebo lékovek. Může se přidat kterákoliv vhodná přísada používaná v oboru, jako jsou napěťové prostředky, konzervační látky, antioxidanty atd.

-30Vynález je dále objasněn následujícími příklady.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Roztok 1-(4-fluorofenyl)-1,3-dihydro-isobenzofuran-5-karbonitrilu (4,8 g, 0,02 mol) v THF (50 ml) se po kapkách přidával do roztoku LDA (butyllithium 1,6 M (15 ml), diisopropylamin 2,6 g) při teplotě -30°C pod atmosférou dusíku. Roztok se 10 minut míchal při teplotě -30°C a potom se po kapkách přidával roztok sloučeniny (II} nebo (Ha) (0,02 mol) v THF (25 ml). Roztok se nachal ohřát na pokojovou teplotu a míchal dalších 60 minut. Reakční směs se potom prudce schladila ledem, extrahovala toluenem (3x50 ml), promyla vodou (50 ml) a zkoncentrovala při sníženém tlaku. Zbytek se čistil chromatograficky na silikagelu za použití směsí n-heptan/EtOAc jako eluentu.

Claims

Patentové nároky

1. Způsob výroby citalopramu, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny podle vzorce (I), kde Y je skupina, která se může převést na skupinu kyano, se sloučeninou, která má vzorec (II), (II) kde Xje vhodná odštěpitelná skupina a R je skupina -CH₂-O-Pg, -CH₂-NPgiPg₂, -CH₂-NMePgi, -CO-N(CH₃)₂, -CH(A¹R¹)(A²R²), -COOR3, -CH2- CO-NH2, -CH=CH-R² nebo -CONHR⁸, kde Pg je ochranná skupina alkoholové skupiny, Pgi a Pg2 jsou ochranné skupiny aminové skupiny, R¹a R² jsou nezávisle zvoleny ze skupin alkyl, alkenyl, alkinyl a ze skupiny aryl nebo aralkyl případně subtituované skupinou alkyl nebo R¹ a R²společně tvoří řetězec s 2 až 4 atomy uhlíku, každá ze skupin R³ a R⁷ je nezávisle zvolena ze skupin alkyl, alkenyl, alkinyl a ze skupiny aryl nebo aralkyl případně substituované skupinou alkyl, R⁸ je skupina vodík nebo methyl a skupiny A¹ a A² jsou zvoleny z atomů O a S;

-32za vzniku sloučeniny podle vzorce (lil), kde R a Y jsou skupiny definované způsobem uvedeným výše, následně j se provede konverze skupiny R na skupinu dimethylaminomethyl a konverze skupiny Y na skupinu kyano, následně se provede izolace baze citalopramu nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se provede reakce sloučeniny podle vzorce (I) se sloučeninou podle vzorce (II), kde R je skupina -CH₂-O-Pg, za vzniku sloučeniny podle vzorce (IV), kde Y je skupiny, kterou lze převést na skupinu kyano, a Pg je ochranná skupina alkoholové skupiny, případně se následně provede konverze skupiny Y na skupinu kyano; následně se odstraní ochranná skupina za vzniku sloučeniny podle vzorce (V), kde Y¹ je skupina kyano nebo skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, a_pokud Y¹ není skupina kyano, případně se následně provede konverze skupiny Y¹ na skupinu kyano; a potom se provede konverze alkoholové skupiny na vhodnou odštěpitrelnou skupinu, následně se provede konverze skupiny Y¹, která není skupina kyano, na skupinu kyano a náhrada odštěpitelné skupiny dimethylamino skupinou, přičemž se provede reakce s

a) dimethylaminem nebo jeho solí,

b) methylaminem a následně se provede methylace nebo reduktivní aminace nebo

c) azidem a následně se provede redukce za vzniku odpovídajícího aminu a potom se provede methylace nebo reduktivní aminace.

Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se provede reakce sloučeniny podle vzorce (I) se sloučeninou podle vzorce (II), kde R je skupina -CO-N(CH₃)2, za vzniku sloučeniny podle vzorce (VI),
3.

* · kde Y je skupina definovaná způsobem uvedeným výše, případně se následně provede konverze skupiny Y na skupinu kyano; a potom redukce vytvořené sloučeniny za vzniku sloučeniny podle vzorce (VII), (VII) kde Y¹ je skupina kyano nebo skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, a pokud Y¹ není skupina kyano, provede se konverze skupiny Y¹ ve sloučenině podle vzorce (VII) na skupinu kyano.
4. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se provede reakce sloučeniny podle vzorce (I) se sloučeninou podle vzorce (II), kde R je skupina -CH₂-N(Pg₁)(Pg₂), za vzniku sloučeniny podle vzorce (Vlil), ,Ν Ρ9ιΡ$2

F (VIII) kde Υ je skupina, kterou íze převést na skupinu kyano, a Pgi a Pg₂ jsou ochranné skupiny aminoskupiny, případně se následně provede konverze skupiny Y na skupinu kyano; a potom se odstraní ochranné skupiny za vzniku sloučeniny, která má vzorec (IX), kde Y-ι je skupina kyano nebo skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, následně se provede konverze skupiny Y-ι, která není skupina kyano, na skupinu kyano a methylace nebo reduktivní aminace volné aminové skupiny za vzniku citalopramu.
5. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se provede reakce sloučeniny podle vzorce (I) se sloučeninou podle vzorce (II), kde R je skupina -CH(A¹R¹)(A²R²) za vzniku sloučeniny podle vzorce (X), kde Y je skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, R¹ a R² jsou nezávisle zvoleny ze skupin alkyl, alkenyl, alkinyl a ze skupiny aryl a aralkyl případně substituované skupinou alkyl nebo R¹ a R² společně tvoří řetězec s 2 až 4 atomy uhlíku a skupiny A¹ a A² jsou zvoleny z atomů O a S; případně se následně provede konverze skupiny Y na skupinu kyano; a potom se odstraní ochranná skupina sloučeniny podle vzorce (X) za vzniku sloučeniny podle vzorce (XI), kde Y¹ je skupina kyano nebo skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, a A¹ je skupina definovaná způsobem uvedeným výše, následně se provede reduktivní aminace sloučeniny podle vzorce (XI) dimethylaminem a pokud Y¹ není skupina kyano, provede se konverze skupiny Y¹ za vzniku skupiny kyano.

-376. Způsob podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se t í m, že se provede reakce sloučeniny podle vzorce (I) se sloučeninou podle vzorce (II), kde R je skupina -COOR³, kde R³ je skupina definovaná způsobem uvedeným výše za vzniku sloučeniny podle vzorce (XII), kde Y je skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, a R³ je zvolená ze skupin alkyl,, alkenyl, alkinyl a ze skupiny aryl a aralkyl případně substituované skupinou alkyl, případně se následně provede konverze skupiny Y na skupinu kyano; a potom se provede

i) redukce za vzniku alkoholu podle vzorce (V), kde Y¹ je skupina kyano nebo skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, a pokud Y¹ není skupina kyano, případně se následně provede konverze skupiny Y¹ na skupinu kyano; a potom se provede konverze alkoholové skupin na vhodnou odštěpitelnou skupinu, následně se

-38provede konverze skupiny Y¹, která není skupina kyano, na skupinu kyano a náhrada odštepitelné skupiny dimethylaminovou skupinou, přičemž se provede reakce s

a) dimethylaminem nebo jeho solí,

b) methylaminem a následně se provede methylace nebo reduktivní aminace nebo

c) azidem a následně se provede redukce za vzniku odpovídajícícho aminu a potom se provede methylace nebo reduktivní aminace nebo ii) se-provede reakce sloučeniny podle vzorce (XII) s aminem NH(Me)₂, NH₂Me, NH₃ nebo s jeho solí za vzniku amidu, následně se provede redukce amidu a pokud Y¹ nebo skupina kyano, provede se konverze skupiny Y¹ na skupinu kyano a pokud je to nutné, provede se methylace nebo reduktivní aminace za vzniku dimethyiaminové skupiny.
7. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se provede reakce sloučeniny podle vzorce (I) se sloučeninou podle vzorce (II), kde R je skupina -CH₂-CO-NH₂ za vzniku sloučeniny podle vzorce (XIII),

F

-39kde Y je skupina definovaná způsobem uvedeným výše, případně se následně provede konverze skupiny Y na skupinu kyano; následně se provede reakce s hypohalidem za vzniku sloučeniny podle vzorce (IX), kde Y¹ je skupina kyano nebo skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, následně se provede konverze skupiny Y¹, která není skupina kyano, na skupinu kyano a methylace nebo reduktivní aminace volné aminové skupiny za vzniku citalopramu.
8. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se provede reakce sloučeniny podle vzorce (I) se sloučeninou podle vzorce (II), kde R je skupina -CH=CH-R⁷ za vzniku sloučeniny podle vzorce (XIV), kde Y je skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, a R⁷ je skupina alkyl, alkenyl, alkinyl a skupiny aryl a aralkyl případně subtituovaná skupinou alkyl a definované způsobem uvedeným výše, případně se

-40• · ··»··· • · · ··· · « · ·· ·· · · · následně provede konverze skupiny Y na skupinu kyano; a potom se provede oxidace za vzniku sloučeniny podle vzorce (XV), kde Y¹ je skupina kyano nebo skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, následně se provede reduktivní aminace dimethylaminem a pokud Y¹ není skupina kyano, provede se konverze skupiny Y¹ na skupinu kyano za vzniku citalopramu.
9. Způsob výroby citalopramu ze sloučeniny podle vzorce (XVI), kde Y¹ je skupina kyano nebo skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, a R2 je skupina -CH2-W, kde W je odštěpitelná skupina, nebo R3 je skupina kyano nebo -CH2N(CH3)2, vyznačující se tím, že zahrnuje konverzi skupiny Y¹, která není skupina kyano, na skupinu kyano a konverzi skupiny R2, která není skupina -CH₂N(CH3)2 na skupinu dimethylaminomethyl, přičemž se následně provede izolace baze citalopramu nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.

I

-41
10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se t í m, že R² je skupina -CH₂-W, kde W je odštěpitelná skupina a skupina W je nahrazena dimethyaminovou skupinou, přičemž se provede reakce s

a) dimethylaminem nebo jeho solí,

b) methylaminem a následně se provede methylace nebo reduktivní aminace nebo

c) azidem a následně se provede redukce za vzniku odpovídajícího aminu a potom provede methylace nebo reduktivní aminace.
11. Způsob podle nároku 9, v y z n a č u j í c í se t í m, že R² je skupina kyano, která se převede na dimethylamínovou skupinu redukcí a následnou methylací nebo reduktivní aminací vzniklé volné aminoskupiny.
12. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že sloučenina podle vzorce (XVI) se vyrobí reakcí sloučeniny podle vzorce (la), kde Y¹ je skupina kyano nebo skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, se sloučeninou podle vzorce (lla),

R²

X (Π3)

-42kde X je odštěpitelná skupina a R² je skupina -CH2-W, kde W je odštěpitelná skupina, nebo R² je skupina kyano nebo -CH2N(CH3)2,' R²není skupina -CH2N(CH3)2, pokud X je skupina halogen a Y¹ je skupina kyano; a pokud Y¹ není skupina kyano, případně se následně provede konverze skupiny Y¹ na skupinu kyano.
13. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se provede reakce sloučeniny podle vzorce (I) se sloučeninou podle vzorce (II), kde R je skupina -CH^-NMeíPgJ za vzniku sloučeniny podle vzorce (XVII), kde Y je skupina, kterou lze převést na skupinu kyano a Pgi je ochranná skupina aminové skupiny, případně se následně provede konverze skupiny Y na skupinu kyano; potom se odstraní ochranná skupina za vzniku sloučeniny podle vzorce (XVIII), ,ch₃ (XVIII)

-43kde Y¹ je skupina kyano nebo skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, následně se provede konverze skupiny Y¹, která není skupina kyano, na skupinu kyano a methylace nebo reduktivní aminace aminové skupiny za vzniku citalopramu.
14. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se provede reakce sloučeniny podle vzorce (I) se sloučeninou podle vzorce (II), kde R je skupina -CO-NHR⁸, za vzniku sloučeniny podle vzorce (XIX), kde Y je skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, a kde R⁸ je skupina vodík nebo methyl, případně se následně provede konverze skupiny Y na skupinu kyano; a potom se provede redukce za vzniku sloučeniny podle vzorce (XX), kde Y¹ je skupina kyano nebo skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, a R⁸ je skupina vodík nebo methyl, následně se provede methylace

-44nebo reduktivní aminace za vzniku dimethyiaminové skupiny a pokud Y¹není skupina kyano, provede se konverze Y¹ na skupinu kyano.
15. Způsob výroby citalopramu, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny podle vzorce (la) se sloučeninou podle vzorce (II), kde R je skupina -C(A¹R⁴)(A²R⁵)(A³R⁶) za vzniku sloučeniny podle vzorce (XXI), kde Y¹ je skupina kyano nebo skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, a kde každá ze skupin R⁴, R^s a R⁶ je nezávisle zvolena ze skupin alkyl, alkenyl, alkinyl a ze skupiny aryl a aralkyl případně substituované skupinou alkyl a skupiny A¹, A² a A³ jsou zvoleny z atomů O a S, pokud Y¹není skupina kyano, případně se následně provede konverze skupiny Y¹na skupinu kyano; a potom se provede hydrolýza za vzniku sloučeniny podle vzorce (XXII), (XXII) kde Y¹ je skupina kyano nebo skupina, kterou ize převést na skupinu kyano, a A¹ a A² jsou skupiny definované způsobem uvedeným výše a

-45• · ···«·· • · · · · · ··· · · · * · · · · pokud Y¹ není skupina kyano, případně se následně provede konverze skupiny Y¹ na skupinu kyano; a následně se provede

i) redukce sloučeniny podle vzorce (XXII) nebo jejího esteru za vzniku sloučeniny podle vzorce (V), kde Y¹ je skupina kyano nebo skupina, kterou lze přvést na skupinu kyano, a pokud Y¹ není skupina kyano, případně se následně provede konverze skupiny Y¹ na skupinu kyano; a potom se provede konverze alkoholové skupiny na vhodnou odštěpitelnou skupinu, následně se provede konverze skupiny Y¹, která není skupina kyano, na skupinu kyano a náhrada odštěpitelné skupiny dimethylaminovou skupinou, přičemž se provede reakce s

a) dimethylaminem nebo jeho solí,

b) methylaminem a následně se provede methylace nebo reduktivní aminace nebo

c) azidem a následně se provede redukce za vzniku odpovídajícího aminu a potom se provede methylace nebo reduktivní aminace nebo ii) konverze sloučeniny podle vzorce (XXII) nebo jejího esteru na amid a následně se provede redukce amidu a pokud Y¹ není skupina kyano, provede se konverze skupiny Y¹ na skupinu kyano, a pokud

-469 · **··«· ··· · · · · · · ·· ·· · · ·. · je to nutné, provede se methylace nebo reduktivní aminace za vzniku dimethylaminové skupiny.
16. Sloučenina podle vzorce (III), kde Y je skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, a R je skupina -CH₂-O-Pg, -CH₂-NPg-|Pg₂, -CHz-NMePgu -CO-N(CH₃)₂,

-CH(A¹R¹)(A²R²), -COOR3, -CH2-CO-NH2i -CH=CH-R⁷ nebo -CONHR⁸, kde Pg je ochranná skupina alkoholové skupiny, Pgi a Pg2 jsou ochranné skupiny aminové skupiny, R¹ a R² jsou nezávisle zvoleny ze skupin alkyl, alkenyl, alkinyl a ze skupiny aryl nebo aralkyl případně substituované skupinou alkyl nebo R¹ a R² společně tvoří řetězec s 2 až 4 atomy uhlíku, každá ze skupin R³ a R⁷ jsou nezávisle zvoleny ze skupin alkyl, alkenyl, alkinyl a ze skupin aryl nebo aralkyl případně substituované skupinou alkyl, R⁸ je skupina vodík nebo methyl a A¹ a A² jsou zvoleny z atomů O a S; nebo její adiční sůl s kyselinou.

-4717. Sloučenina podle vzorce (V), kde Y¹ jeskupina, kterou lze převést na skupinu kyano, nebo její adiční sůl s kyselinou.
18. Sloučenina podle vzorce (VII), kde Y¹ je skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, nebo její adiční sůl s kyselinou.

-4819. Sloučenina podle vzorce (IX), (K) kde Y¹ je skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, nebo její adiční sůl s kyselinou.

kde Y¹ je skupina, kterou lze převést na skupinu kyano a A¹ je atom O nebo S, nebo její adiční sůl s kyselinou.

-4921. Sloučenina podle vzorce (XVI), kde Y¹ jesktipina, kterou lze převést na skupinu kyano, a R² je skupina -CH₂-W, kde W je odštěpitelná skupina nebo R₂ je skupina kyano nebo -CH₂N(CH₃)2, nebo její adiční sůl s kyselinou.
22. Sloučenina podle vzorce (XVIII), kde Y¹ je skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, nebo její adiční sůl s kyselinou.

9 9 »99··*

999 999 9·· 99 9* ····
23. Sloučenina podle vzorce (XXI), kde Y¹ je skupina kyano nebo skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, a-kde každá ze skupin R⁴, R⁵ a R^sje nezávisle zvolena ze skupin alkyl, alkenyl, alkinyl a ze skupiny aryl a aralkyl případně substituované skupinou alkyl a skupiny A¹, A² a A³ jsou zvoleny z atomů O a S, nebo její adiční sůl s kyselinou.
24. Součenina podle vzorce (XXII), (XXII) kde Y¹ je skupina kyano nebo skupina,kterou lze převést na skupinu kyano, a skupiny A¹ a A² je zvoleny z atomů O a S, nebo její adiční sůl s kyselinou.