PT100854A

PT100854A - Produtos farmaceuticos em especial derivados de quinolizidina ou de indolizidina, e processo para a sua preparacao e utilizacao

Info

Publication number: PT100854A
Application number: PT100854A
Authority: PT
Inventors: Paul Adrian Wyman; Alberto Julio Kaumann; Francis David King; Laramie Mary Gaster; Gareth John Sanger; Kay Alison Wardle
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 1991-09-12
Filing date: 1992-09-10
Publication date: 1993-10-29
Also published as: US5552398A; CA2118798A1; MX9205168A; EP0603220A1; AU2491092A; JPH06510764A; WO1993005040A1

Description

3 - η

Este invento diz respeito a novos compostos que têm actividade farmacológica, a um processo para a sua preparação e à sua utilização como compostos farmacêuticos. A GB 2125398A (Sandoz Limited) descreve um grupo de éster de piperidinilo em ponte e derivados de amida que têm actividade antagonista do receptor de 5-HT3· A GB 1593146 e o EP-A-36269 (Beecham Group p.l.c.) descrevem grupos de derivados de amida azabicíclicos condensados que têm actividade melhoradora da motilidade gástrica.

Foi agora descoberta uma classe de novos e estruturalmente distintos compostos, compostos estes que são derivados de éster azabicíclico condensado. Estes compostos têm actividade antagonista do receptor de 5-HT4. 0 European Journal of Pharmacology, 146 (1988), 187-188, e Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (1989) 340: 403-410, descrevem um receptor de 5-hidroxitriptamina não clássico, agora designado por receptor de 5-HT4, e este ICS 205-930, que é também um antagonista do receptor de 5-HT3, actua como um antagonista neste receptor. A PCT/GB91/00650 (Smith Kline e French Laboratories Limited) descreve a utilização de antagonistas do receptor de 5-HT4 cardíaco no tratamento de arritmias atriais e derrame cerebral.

Concordantemente, o presente invento proporciona um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, W 4

X-COOíCH^

em que X tem a subfórmula (a) ou (b): (I)

(a)

em que L representa N ou CR em que R representa hidrogénio, alcoxi O o

Cl-6' hal°' alquilo ci_6 ou ciano; Q representa NR.^, CH2, O ou S; R representa hidrogénio, halo, alquilo C amino, nitro ou d X u alcoxi c_ -: 1-6 R^ representa hidrogénio, halo, alquilo C^g ou alcoxi representa hidrogénio, alquilo C1-10, alcenilo C2-6' aral" quilo, alcanoílo C2_g ou alcan°il (^..g) “alquilo C^_3; R2 representa alcoxi C1_g; e R3 representa hidrogénio, cloro ou fluoro; 5- - 5- -

representa hidrogénio, alquilo c1_^r amino facultativamente substituído por um grupo alquilo c1_6/ halo, hidroxi ou alcoxi C. c', ± — Ό R_ representa hidrogénio, halo, alquilo C. c, alcoxi Cn ,, o l—o 1-6 nitro, amino ou alquiltio C ; R,. representa hidrogénio, halo, alquilo C alcoxi C. _ ou o 1 ~ 6 1-6 amino; n éO, 1, 2, 3 ou 4; p e m são, independentemente, 0, 1 ou 2; e Rg representa hidrogénio ou alquilo C1_g.

Exemplos de grupos alquilo ou grupos que contêm alquilo incluem alquilo c2, C3, C^, C5, Cg, C?, Cg, Cg ou C1Q de cadeia linear ou ramificada ou cíclico, conforme apropriado. Os grupos alquilo C incluem metilo, etilo, n- e iso-propilo. n-, iso-. sec- e terc-butilo. Alquilo cíclico inclui ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo e ciclo-octilo. Alcenilo inclui todos os valores adequados incluindo as formas E e Z.

Arilo inclui fenilo e naftilo facultativamente substituído por um ou dois substituintes seleccionados entre halo, alcoxi C, . e alquilo C, 1-6 1-6

Halo inclui fluoro, cloro, bromo e iodo. L na fórmula (a) representa preferivelmente CH, C-CHg, C-Cl ou COCHg. Q na fórmula (a) representa preferivelmente NR^ em que R1 representa preferivelmente hidrogénio ou um grupo metilo ou etilo. 6

Ra representa muitas vezes hidrogénio e representa muitas vezes hidrogénio ou iodo. R2 representa preferivelmente metoxi. R4 representa preferivelmente amino.

Rp., quando halo, é seleccionado entre fluoro, cloro, bromo e iodo, preferivelmente cloro.

Os valores adequados para p em incluem p=m=l; p=0, m=l; p=l ou m=2; p=2, m=l.

Rg representa muitas vezes hidrogénio.

Preferivelmente, X-COO-(CH2) - está ligado de tal modo que o número de átomos de carbono entre a cadeia éster e o átomo de azoto azabicíclico é desde 2 até 4 átomos de carbono.

Os valores específicos do azabiciclo que são de particular interesse são como se segue: N. (i) 7 7

(ϋ)

(iii)

Outros azaciclos de interesse são conforme descritos com referência aos Exemplos.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos composto de fórmula (I) incluem sais por adição de ácido com ácidos convencionais, tais como os ácidos clorídrico, bromídrico, bórico, fosfórico e sulfúrico e ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis tais como os ácidos acético, tartárico, maleico, cítrico, succínico, benzóico, ascórbico, metanossulfónico, a-cetoglutárico, α-glicerofosfórico e glicose-l-fosfõrico.

Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem derivados quartenários dos composto de fórmula (I) tais como os compostos quartenizados por compostos R -T em que R

X X representa alquilo C fenil-alquilo C^_g ou cicloalquilo C5_7 e T representa um radical correspondente a um anião de um ácido. Os exemplos adequados de R incluem metilo, etilo e n- e iso-pro-pilo, e benzilo e fenetilo. Os exemplos adequados de T incluem haleto, tal como cloreto, brometo e iodeto.

Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis também incluem sais internos, tais como N-óxidos.

Os compostos de fórmula (I) e os seus sais farmaceuti-camente aceitáveis (incluindo derivados quartenários e N-óxidos) podem formar também solvatos farmaceuticamente aceitáveis, tais como hidratos, que estão incluídos onde quer que um composto de fórmula (I) ou um seu sal sejam aqui referidos.

Alguns dos compostos de fórmula (I) têm pelo menos um centro assimétrico e existem em mais do que uma forma estereoiso-mérica. 0 invento estende-se a cada uma destas formas e às suas misturas, incluindo racematos.

Deverá ser notado que X-COO-(CH2) - em compostos de fórmula (I) pode adoptar uma configuração a ou β em relação à porção azabicíclica condensada.

Os compostos de fórmula (I) são preparados por ligação conjunta de X-CO^H, ou de um seu derivado reactivo, com a porção (cadeia lateral azabicíclica)-(CH ) -, normalmente por um acopla- u Ω mento de éster convencional com o derivado -(CH_) -OH, conforme descrito na memória descritiva do pedido de patente anteriormente mencionado em nome de Sandoz Limited.

Os intermediários de cadeia lateral azabicíclica -(CH?) -OH são compostos conhecidos ou podem ser preparados a z Ω partir de cetonas de fórmula (II):

(II) 9 9

de acordo com métodos convencionais, tais como os descritos nas Descrições que se seguem.

As cetonas de fórmula (II) são conhecidas ou são preparadas por métodos análogos aos usados para a preparação de compostos conhecidos estruturalmente relacionados.

Os compostos do presente invento são antagonistas do receptor de 5-HT^ e por conseguinte crê-se que possam geralmente ser utilizados no tratamento ou profilaxia de desordens gastrointestinais, desordens cardiovasculares e desordens do SNC. São de potencial interesse no tratamento do síndroma do intestino irritável, em particular nos aspectos de diarreia do sindroma do intestino irritável, i.e., estes compostos bloqueiam a capacidade do 5-HT estimular a motilidade dos intestinos via activação de neurónios entéricos. Nos modelos animais do sindroma do intestino irritável, isto pode ser convenientemente medido como uma redução da razão de defecação. Eles são também de uso potencial no tratamento da incontinência urinária que está muitas vezes associada com o sindroma do intestino irritável.

Eles podem também ser de uso potencial em outras desordens gastrointestinais, tais como as associadas com a motilidade do intestino superior e como antieméticos. Em particular, eles são de uso potencial no tratamento da náusea e sintomas gástricos da doença de refluxo gastroesofágico e dispepsia. A actividade antiemética é determinada em conhecidos modelos de animal de vómitos induzidos por agentes citotóxicos/ra-diação.

Os antagonistas do receptor de 5-HT4 cardíaco específicos que evitam a fibrilação atrial e outras arritmias atriais 10 10

associadas com 5-HT espera-se que reduzam a ocorrência do derrame cerebral (ver A. J. Kaumann, 1990, Naumyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 342, 619-622, para o apropriado método de teste animal).

Crê-se que 5-HT derivado de plaquetas induz arritmias atriais que encorajam a fibrilação atrial, auricular, e as desordens atriais estão associadas com o embolismo cerebral sintomático e sistémico. 0 embolismo cerebral é a causa mais comum do derrame cerebral isquémico e o coração é a fonte mais comum do material embólico. De particular preocupação é a frequência do embolismo associado com a fibrilação atrial. A actividade ansiolítica é de modo semelhante afectada via hipocampo (Dumuis et al., 1988, Mol. Pharmacol., 34, 880-887). A actividade pode ser demonstrada em modelos animais padrão, teste de interacção social e teste de labirinto X.

Os sofredores de enxaqueca muitas vezes passam por situações de ansiedade e stress emocional que precedem o aparecimento de dor de cabeça (Sachs, 1985, Migraine, Pan Books, London). Tem sido também observado que durante e dentro de 48 horas de um ataque de enxaqueca, os níveis de AMP são consideravelmente aumentados no fluido cerebrospinal (Wech et al., 1976, Headache, 16, 160-167). Crê-se que a enxaqueca, incluindo a fase precursora e os níveis aumentados associados de AMP cíclico estão relacionados com a estimulação dos receptores de 5-HT^ e por isso a admistração de um antagonista de 5-HT4 é de benefício potencial no alívio de um ataque de enxaqueca. O invento também proporciona uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I) , ou um seu sal 11 11

farmaceuticamente aceitável, e um agente de suporte farmaceutica-mente aceitável.

Tais composições são preparadas por mistura e estão normalmente adaptadas para administração entérica, tal como oral, nasal ou rectal, ou administração parentérica, e como tal podem estar na forma de comprimidos, cápsulas, preparações líquidas orais, pós, grânulos, pastilhas, põs reconstituíveis, pulvuriza-ções nasais, supositórios, soluções ou suspensões injectáveis e infusíveis. É também considerada a administração sublingual ou transdérmica. As composições administráveis oralmente são preferidas, uma vez que são mais convenientes para uso geral.

Os comprimidos e cápsulas para administração oral são normalmente apresentados numa dose unitária e contêm excipientes convencionais tais como agentes ligantes, de enchimento, diluen-tes, agentes de formação de comprimidos, lubrificantes, desinte-grantes, corantes, aromatizantes e molhantes. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo com um revestimento entérico.

Os agentes de enchimento adequados para utilização incluem celulose, manitol, lactose e outros agentes semelhantes. Os desintegrantes adequados incluem amido, polivinilpirrolidona e derivados de amido tais como glicolato de amido e sódio. Os lubrificantes adequados incluem, por exemplo, o estearato de magnésio.

Os agentes molhantes farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem laurilsulfato de sódio. As preparações líquidas orais podem estar na forma de, por exemplo, suspensões aquosas ou oleosas, soluções, emulsões, xaropes ou elixires, ou podem ser apresentadas na forma de um produto seco para 12 12

reconstituição com água ou outro veículo adequado antes da utilização. Tais preparações líquidas podem conter aditivos convencionais tais como agentes de suspensão, por exemplo sorbi-tol, xarope, metilcelulose, gelatina, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, gel de estearato de alumínio ou gorduras comestíveis hidrogenadas; agentes de emulsificação, por exemplo lecitina, monooleato de sorbitano, ou acácia; veículos não aquosos (que podem incluir óleos comestíveis), por exemplo, óleo de amêndoa, óleo de coco fraccionado, ésteres oleosos tais como ésteres de glicerina, propileno-glicol ou álcool etílico; conservantes, por exemplo p-hidroxibenzoato de metilo ou de propilo ou ácido sórbico; e, se desejado, agentes de aromatização ou de coloração convencionais.

As preparações líquidas orais estão normalmente na forma de suspensões aquosas ou oleosas, soluções, emulsões, xaropes ou elixires, ou são apresentadas na forma de um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo adequado antes da utilização. Tais preparações liquidas podem conter aditivos convencionais tais como agentes de suspensão, agentes de emulsi-ficação, veículos não aquosos (que podem incluir óleos comestíveis) , conservantes e agentes de aromatização ou de coloração convencionais.

As composições orais podem ser preparadas por métodos convencionais de mistura, enchimento ou feitura de comprimidos. As operações de mistura repetidas podem ser utilizadas para distribuir o agente activo por todas estas composições empregando grandes quantidades de agentes de enchimento. Estas operações são, certamente, convencionais na técnica.

Para administração parentérica, as formas de dosagem unitária fluidas são preparadas contendo um composto do presente 13 13

invento e um veículo estéril. 0 composto, dependendo do veículo e da concentração, pode ser quer suspenso quer dissolvido. As soluções parentéricas são normalmente preparadas por dissolução do composto num veículo e esterilização por filtração antes do enchimento num frasco ou ampola adequados e da selagem. Vantajosamente, podem também ser dissolvidos no veículo adjuvantes tais como um anestésico local, conservantes e agentes de tamponização. Para aumentar a estabilidade, a composição pode ser congelada depois do enchimento no frasco e a água removida sob vácuo.

As suspensões parentéricas são preparadas substancialmente da mesma maneira, exceptuando que o composto é suspenso no veículo em vez de ser dissolvido e esterilizado por exposição a óxido de etileno antes de ser suspenso no veículo estéril. Vantajosamente, é incluído na composição um agente tensioactivo ou molhante para facilitar a distribuição uniforme do composto do invento. 0 invento também proporciona um método de tratamento do síndroma do intestino irritável, doença do refluxo gastro-esofá-gico, dispepsia, arritmias atriais e derrame cerebral, ansiedade e/ou enxaqueca em mamíferos, tais como humanos, que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em particular, o método compreende o tratamento do síndroma do intestino irritável ou arritmias atriais e derrame cerebral.

Uma quantidade eficaz para tratar as desordens ante-riormente descritas depende das eficácias relativas dos compostos do invento, da natureza e severidade da desordem a ser tratada e do peso do mamífero. Contudo, a dose unitária para um adulto de 70 kg conterá normalmente 0,05 até 1000 mg, por exemplo 0,5 até 500 mg, do composto do invento. As doses unitárias podem ser 14 14

administradas uma ou mais do que uma vez por dia, por exemplo, 2, 3 ou 4 vezes num dia, mais usualmente 1 até 3 vezes num dia, quer dizer dentro de uma gama de aproximadamente desde 0,0001 até 50 mg/kg/dia, mais usualmente desde 0,0002 até 25 mg/kg/dia.

Dentro de qualquer das gamas de dosagem anteriormente indicadas, não são indicados efeitos toxicológicos adversos. 0 invento também proporciona um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização como substância terapêutica activa, em particular para utilização no tratamento do sindroma do intestino irritável, doença do refluxo gastro-esofágico, dispepsia, arritmias atriais e derrame cerebral, ansiedade e/ou enxaqueca, em particular sindroma do intestino irritável ou arritmias atriais e derrame cerebral. 0 invento também proporciona a utilização de um composto de fórmula (I) no fabrico de um medicamento para utilização como antagonista do receptor de 5-HT^ no tratamento do sindroma do intestino irritável, doença do refluxo gastro-esofágico, dispepsia, arritmias atriais e derrame cerebral, ansiedade e/ou enxaqueca, em particular sindroma do intestino irritável ou arritmias atriais e derrame cerebral.

Os Exemplos seguintes ilustram a preparação de compostos de fórmula (I); as Descrições seguintes ilustram a preparação de intermediários.

X EXEMPLOS X-COO-(CH2),w

2% 3 2 "N

Exemplo X n P ligação isómero(s) EI a1 (H) 1 1 3 α,β E2 a1(H) 2 1 3 α, β E3 a1(H) 0 1 3 α,β E4 a1 (H) 0 1 4 α,β E5 a^H) 1 0 3 α, β E6 a1 (H) 2 0 3 α,β E7 2 a 1 1 3 α,β E8 b1 1 1 3 α,β E9 a1 (H) 1 1 4 α,β E10 a1(H) 2 1 4 β Eli a1(H) 0 1 5 α,β E12 a1 (H) 1 1 5 α,β 16

N EXEMPLOS (cont.)

Exemplo X n P ligaçao isómero(s) E13 a1 (H) 0 0 4 α, β E14 a1(H) 1 0 4 α, β E15 a1(Me) 1 1 4 β E16 a1(Et) 1 1 4 β E17 a1(nPr) 1 1 4 β E18 a1(1Pr) 1 1 4 β E19 a"*· (alilo) 1 1 4 β E2 0 a1(ÍBu) 1 1 4 β E21 a1(Me) 1 0 3 α,β E22 a1(Et) 1 0 3 α, β E23 a1(nPr) 1 0 3 α,β E2 4 a1 (H) 1 2 4 α, β E2 5 a1 (H) 1 2 . 5 α,β E2 6 a1 (H) (rcT0CH3) 1 1 4 β E2 7 a1(1Pr) (Rb-1) 1 1 4 β E28 a (cpm) 1 1 4 β E2 9 a"*· (chm) 1 1 4 β E30 a1(COCH ) 1 1 4 β E31 a1(CH Ac) 1 n , 1 1 4 β * E32 a ( Pr) 1 0 3 α,β cpm chm * = ciclopropilmetilo = ciclo-hexilmetilo sal quaternário de iodeto de N-metilo EXEMPLO 1 3-ax- e 3-eq-0uinolizidin-3-ilmetilindole-3-carboxilato (Ela e Elb)

Uma suspensão de ácido indole-3-carboxílico (400 mg; 0,0025 mol) em diclorometano (25 mL) foi tratada com cloreto de oxalilo (0,24 mL; 0,0028 mol) mais 2 gotas de dimetilformamida e agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, em seguida concentrada em vácuo para dar o cloreto de ácido na forma de um sólido amarelo. Uma solução de 3-hidroximetilquinolizidina (H. Lewis e C. Shoppee, J. C. S., 1956, 313) (mistura de isómeros) (435 mg; 0,0025 mol) em tetra-hidrofurano (10 mL) a 5 °C sob azoto foi tratada com n-butil-lítio 1,6 M em hexano (1,56 mL; 0,0025 mol), agitada durante 10 minutos, em seguida tratada com uma solução do cloreto de ácido anterior em tetra-hidrofurano (5 mL). Após 2 horas à temperatura ambiente, a mistura foi tratada com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 mL) e extraída com acetato de etilo (2 x 30 mL). Os extrac-tos combinados foram secos (sulfato de sódio), concentrados em vácuo e o resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica. A componente da fracção mais rápida foi obtida por eluição com acetato de etilo e produziu o isómero axial (Ela) na forma de um sólido branco; p.f. 157 - 158 °C. 1H-RMN (CDC13) 5: 1,20-2,28 (m, 14H); 2,68 - 2,79 (m, 1H); 2,85 - 2,96 (m, 2H); 4,45 - 4,60 (m, 2H); 7,21 - 7,30 (m, 2H); 7,37 - 7,45 (m, 1H); 7,91 (d, 1H); 8,13 - 8,20 (m, 1H); 9,40 (br s, 1H). EM (EI) M+ 312. 18 A eluição com acetato de etilo:metanol (9:1) produziu o isómero equatorial (Elb) na forma de um sólido branco; p.f. 187 -188 °C. 18 V RMN (CDC1 3 ^ S: 1, 07 - 1,50 (m, 4H) ; 1,53 (m, 1H) / 2, 82 - 2,93 (m, 1H) ; (d, 2H) / 7, 22 - 7,30 (m, 2H) ; (d, 1H) / 8, 15 - 8,23 (m, 1H) ; EM (EI) M+ 312. - 2,15 (m, 9H); 2,15-2,37 3,07 - 3,17 (m, 1H); 4,18 7,40 - 7,50 (m, 1H); 7,90 9,65 (br s, 1H). EXEMPLO 2 3-ax- e 3-eq-0uinolizidin-3-iletilindole-3-carboxilato (E2a e E2b)

Os compostos mencionados em título foram preparados a partir de 3-(2-hidroxietil)quinolizidina (Dl) (mistura de isóme-ros) e cloreto de ácido indole-3-carboxílico utilizando o método do Exemplo 1. Os isómeros foram separados por cromatografia sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo. A combinação das fracções que continham a componente que eluiu mais rapidamente produziu o isómero axial (E2a) na forma de um óleo incolor, que foi convertido para o seu sal hidrocloreto; p.f. 207 - 209 °C (acetona).

Base livre: 1H-RMN (CDCl3)

Si 1,15-1,80 (m, 11H); 1,85 - 2,25 (m, 5H); 2,65 - 2,80 (m, 2H); 4,36 (t, 2H, J = 7 Hz); 7,20 - 7,30 (m, 2H); 7,35 - 7,45 (m, 1H); 7,87 (d, 1H); 8,10 - 8,18 (m, 1H); 9,30 (br s, 1H). 19

EM (Cl) MH+ 327.

As fracções que continham a componente que eluiu mais lentamente produziu o isómero equatorial (E2b) na forma de um óleo incolor, que foi convertido para o seu sal hidrocloreto; p.f. 224 - 225 °C (acetona).

Base livre: 1H-RMN (CDC13) 1,45 - 2,12 (m, 11H); 2,78 - J = 7 Hz); 7,15-7,25 (m, 2H); (d, 1H); 8,10-8,18 (m, 1H); <5: 0,90 - 1,45 (m, 5H) ; 2,98 (m, 2H); 4,35 (t, 2H, 7,32 - 7,42 (m, 1H); 7,68 10,0 (br s, 1H). EM (Cl) MH+ 327. EXEMPLO 3 3-ax- e 3-eq-Ouinolizidin-3-ilindole-3-carboxilato (E3a e E3b) 3-Hidroxiquinolizidina (C. Rader et al., J. Org. Chem., 1964, 29., 22 52) (mistura de isómeros) reagiu com cloreto de ácido indole-3-carboxílico utilizando o método do Exemplo 1. O produto foi cromatografado sobre gel de sílica eluindo com éter. A componente que eluiu mais rapidamente provou ser o isómero axial (E3a), obtido na forma de um sólido branco; p.f. 202 - 204 °C. ^H-RMN (CDC13) 5: 1,20 - 2,60 (m, 13H); 2,86 - 3,00 (m, 1H); 3,33 - 3,45 (m, 1H); 5,21 (br s, 1H); 6,94 - 7,10 (m, 2H); 7,16 - 7,25 (m, 1H); 7,52 (d, 1H) ; 7,82 - 7,90 (m, 1H); 11,35 (br s, 1H). 20 20

EM (Cl) MH+ 299. ' ' : A componente que eluiu mais lentamente era o isómero equatorial (E3b), obtido na forma de um sólido bege; p.f. 199 202 °C (acetato de etilo/gasolina). 1H-RMN (CDC1 ) δ: 1,19 - 1,40 (m, 2H); 1,40 - 2,33 (m, 11H); 2,82 - 2,93 (m, 1H); 3,16 - 3,27 (m, 1H); 5,10 - 5,24 (m, 1H); 7,20-7,30 (m, 2H); 7,38-7,46 (m, 1H); 7,93 (d, 1H); 8,10 - 8,18 (m, 1H); 8,95 (br s, 1H). EM (Cl) MH+ 299. EXEMPLO 4 2-ax- e 2-eq-0uinolizidin-2-ilindole-3-carl>oxilato (E4a e E4b) 2-Hidroxiquinolizidina (C. Rader et al., J. Org. Chem., 1964, 29., 2252) (mistura de isómeros) reagiu com cloreto de ácido indole-3-carboxílico utilizando o método do Exemplo 1. 0 óleo amarelo obtido foi tratado com éter e o isómero equatorial (E4b) foi separado por filtração na forma de um sólido branco; p.f. 215 - 216 °C (acetato de etilo/gasolina). 1H-RMN (d6 DMSO) 5: 1,18 - 2,23 (m, 13H); 2,80 - 2,95 (m, 2H); 4,84 - 5,00 (m, 1H); 7,22 - 7,35 (m, 2H); 7,53 - 7,60 (m, 1H); 8,04 - 8,10 (m, 1H); 8,15 (s, 1H); 12,0 (br s, 1H). EM (EI) MH+ 298. 21

0 material contido no filtrado foi ctomatografado sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo e as fracções que continham o produto que eluiu mais lentamente produziu o isómero um sólido branco; p f. 67 - 72 °C. (m, 2H) ; 1,48 - 1/ 2,67 (m, 1H); 2,71 35 - 5, 43 (m, 1H) ; 1H) ; 7, 96 (d, 1H); (m, 5H); 1,90 - 2,40 2,83 (m, 1H); 2,87 -7,23 - 7,37 (m, 2H); 8,18 - 8,27 (m, 1H); axial (E4a) na forma d 1H-RMN (CDC13) δ: 1,20 - 1,43 (m, 5H); 2,52 - 2,98 (m, 1H); 5, 7,39 - 7,48 (m, 8,97 (br S, 1H). EM (EI) MH+ 298. EXEMPLO 5 CÍS-2.9-H- e trans-2,9-H-Indolizidin-2-ilmetilindole-3--carboxilato (E5a e E5b) 2-Hidroximetilindolizidina (K. Winterfield et al., Arch. pharm., 1958, 291, 458) (mistura de isómeros) reagiu com cloreto de ácido indole-3-carboxílico utilizando o método do Exemplo 1. Os isómeros foram separados por cromatografia sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo:metanol (98:2). A componente que eluiu mais rapidamente produziu o isómero cis (E5a) na forma de um óleo incolor e foi convertido para o seu sal hidrocloreto; p.f. 191 - 194 °C (acetona).

Sal HC1: 1H-RMN (d6DMSO) 5: 1,30 - 2,10 (m, 7H); 2,28 - 2,45 (m, 1H); 2,74 - 2,96 (m, 2H); 3,04 - 3,25 (m, 2H); 3,35 - 3,56 (m, 2H); 4,34 (d, 2H); 7,14 - 7,26 (m, 2H); 7,45 - 7,55 (m, 1H); 7,90 - 22 22

8,00 (τη, 1Η) ; 8,18 (d, 1H) ; 10,95 (br s, 1H) ; 12,10 (br s, 1H). EM (EI) M+ 298. A componente que eluiu mais lentamente deu o isómero trans (E5b) na forma de um óleo incolor e foi convertido para o seu sal hidrocloreto; p.f. 199 - 201 °C (acetona).

Sal HCl: 1H-RMN (d6DMSO) S: 1,32 - 1,50 (m, 1H); 1,55 - 2,15 (m, 8H); 2,75 - 2,95 (m, 2H); 3,10 - 3,27 (m, 1H); 3,45-3,54 (m, 1H); 3,60 -3,70 (m, 1H); 4,18 - 4,37 (m, 2H); 7,17 - 7,24 (m, 2H); 7,47 - 7,54 (m, 1H); 7,92-7,99 (m, 1H); 8,14 (d, 1H); 10,95 (br s, 1H); 12,15 (br s, 1H). EM (EI) M+ 298. EXEMPLO 6 CÍS-2.9-H- e trans-2.9-H-lndoliziain-2-iletilindole“3--carboxilato (E6)

Uma mistura dos compostos mencionados em título foi preparada a partir de 2-(2-hidroxietil)indolizidina (K. Winterfield et al., Arch. pharm., 1958, 291. 458) (mistura de isómeros) reagiu com cloreto de ácido indole-3-carboxílico utilizando o método do Exemplo 1. O material foi cromatografado sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo:metanol (19:1), mas os isómeros não foram separados. 0 óleo incolor foi convertido para o seu sal hidrocloreto, que se revelou um sólido branco . 1 higroscópico; p.f. 45 - 50 °C. 0 H-RMN revelou uma mistura 3:2 de isómeros. 23

Base livre: 1H-RMN (CDCl3) 5: 1,10-1,35 e 1,45 - 2,45 (m cada um, 14H conjuntamen te); 2,85 - 2,95 (dd, 1H isómero maior); 3,02 - 3,17 (m, 1H); 3,26 - 3,35 (m, 1H isómero menor); 4,33 (t, 2H);

7,20 - 7,30 (m, 2H); 7,37 - 7,45 (m, 1H); 7,87 (d, 1H isómero menor); 7,90 (d, 1H isómero maior); 8,12 - 8,23 (m, 1H) ; 9,60 (br s, 1H) . EM (EI) M+ 312. EXEMPLO 7 3-ax- e 3-eq-Ouinolizidin-3-ilmetil-l-metilindazole-3--carboxilato (E7a e E7b) os compostos mencionados em título foram preparados a partir de 3-hidroximetilquinolizidina (H. Lewis e C. Shoppee, J. Chem. Soc., 1956, 313) (mistura de isómeros) e cloreto de ácido l-metilindazole-3-carboxílico utilizando o método do Exemplo 1. Os isómeros foram separados por cromatografia sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo. As fracções que continham a componente que eluiu mais rapidamente produziu o isómero axial (E7a) na forma de um óleo incolor, que foi convertido para o seu sal hidrocloreto; p.f. 238 - 239 °C (acetona).

Base livre: ^H-RMN (CDC13) S: 1,19 - 1,35 (m, 2H); 1,38 - 2,03 (m, 2,32 (m, 2H); 2,65 - 2,75 (m, 1H); 2,80 - 4,18 (s, 3H); 4,62 - 4,75 (m, 2H); 7,29 - 7,43 - 7,49 (m, 2H); 8,19 (d, 1H). 10H); 2,16 - 2,90 (m, 1H); 7,37 (m, 1H) ; EM (Cl) MH+ 328. 24

As fracções que continham a componente que eluiu mais lentamente produziu o isómero equatorial (E7b) na forma de um óleo incolor, que foi convertido para o seu sal hidrocloreto; 199 - 201 °C (acetona). Sal HCl: 1H- -RMN (d6DMS0) 5: 1,30 - 1,95 (m, 1H); 2,73 -3,05 (m, 3H); 3,25 - 3,42 (m, 2H) ; 4 i ,18 (s, 3H); 4,22 -4,35 (m, 2H); 7,33 - 7,42 (m, 1H) ; 7, ,48 -7,57 (m, 1H); 7,80 (d, 1H); 8,06 (d, 1H); 10, 9 (br S, 1H) • EM (Cl) MH+ 328 EXEMPLO 8 3-ax- e 3-eq-0uinolizidin-3-ilmetil-4-amino-5-cloro-2--metoxibenzoato (E8a e E8b)

Uma solução de ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzóico (500 mg; 0,0025 mol) em acetonitrilo (30 mL) foi tratada com Ν,Ν'-carbonildiimidazole (400 mg; 0,0025 mol) e agitada à temperatura ambiente sob azoto durante 3 horas e, em seguida, foi concentrada em vácuo para dar um óleo amarelo que continha imidazoleto. Uma solução de 3-hidroximetilquinolizidina (H. Lewis e C. Shoppee, J. Chem. Soc., 1956, 313) (mistura de isóme-ros) (425 mg; 0,0025 mol) em tetra-hidrofurano (20 mL) a 5 °C sob azoto foi tratada com n-butil-lítio 1,6 M em hexano (1,6 mL; 0,0025 mol), agitada durante 10 minutos e, em seguida, tratada com o imidazoleto anterior. Após 16 horas à temperatura ambiente, a mistura foi tratada com solução a 10 % de carbonato de sódio (20 mL) e extraída com acetato de etilo (2 x 30 mL). Os extractos combinados foram secos (sulfato de sódio), concentrados em vácuo e o resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica 25

eluindo com acetato de etilo:éter (1:1). As fracções que continham a componente que eluiu mais rapidamente produziu o isómero axial (E8a) na forma de um sólido branco; p.f. 158 - 161 °C. 2,05 - 2,22 (m, 2H); 2,65 - 4,38 - 4,50 (m, 2H); 4,80 (br (s, 1H) . 1H-RMN (CDC13 + D20) δ: 1,18-2,00 (m, 12H); 2,85 (m, 2H); 3,84 (s, 3H); s, 2H); 6,30 (s, 1H); 7,83 EM (Cl) MH+ 353.

As fracções que continham a componente que eluiu mais lentamente produziu o isómero equatorial (E8b) na forma de um sólido branco; p.f. 92 - 96 °C. 1H-RMN (CDC13) S: 1,10 - 1,55 (m, 4H); 1,65 - 2,35 (m, 10H); 2,90 - 3,00 (m, 1H); 3,05-3,15 (m, 1H); 3,94 (s, 3H); 4,05 -4,28 (m, 2H); 4,55 (br s, 2H); 6,38 (s, 1H); 7,90 (s, 1H) . EXEMPLO 9 a) ax-0uinolizidin-2-ilmetilindole-3-cart>oxilato (E9a) O composto mencionado em título foi preparado a partir de ax-2-hidroximetilquinolizidina (D4) e cloreto de ácido 1-metil-indazole-3-carboxílico utilizando o método do Exemplo 1. O produto foi purificado por cromatografia sobre alumina neutra eluindo com acetato de etilo, seguido por cristalização a partir de éter/pentano, para dar o composto mencionado em título (E9a) na forma de um sólido branco; p.f. 156 - 157 °C. 26

1H-RMN (CDC13) δ: 9,40 (br s, 1H); 8,10 - 8,20 (m, 1H); 7,93 (d, 1H); 7,37 - 7,45 (m, 1H); 7,22 - 7,33 (m, 2H); 4,35 - 4,50 (m, 2H) ; 2,77 - 2,93 (xn, 1H) ; 2,63 - 2,75 (m, 1H) ; 2,33 - 2,43 (m, 2H) ; 1,43 - 2,20 (m, 10H) ; 1,17 - 1,40 (m, 2H) . EM (EI) M+ 312. b) eq-Ouinolizidin-2-ilmetilindole-3-carboxilato (E9b) 0 composto mencionado em título foi preparado a partir de eq-2-hidroximetilquinolizidina (N. J. Leonard et al., J. Org. Chem. , 1957, 22., 1445) e cloreto de ácido indole-3-carboxílico utilizando o método do Exemplo 1. O óleo amarelo obtido foi cristalizado a partir de éter para dar o composto mencionado em titulo (E9b) na forma de um sólido bege; p.f. 154 - 157 °C. 1H-RMN (CDC13) 8,20 (m, 1H) ; 7,30 (m, 2H) ; 2,20 (m, 11H); 7,87 (d, 1H); 4,20 (d, 2H); 1,10 - 1,40 (m, <5: 9,40 (br s, 1H); 8,10 7,35 - 7,45 (m, 1H); 7,20 2,80-2,97 (m, 2H); 1,43 3H) . EM (EI) M+ 312. EXEMPLO 10 eq-0uinoliziain-2-iletilindole-3-carboxilato (E10) ea-2-(2-Hidroxietil)auinolizidina (D5) reagiu com cloreto de ácido indole-3-carboxílico utilizando o método do Exemplo 1. 0 produto foi cromatografado sobre gel de sílica 27 27

eluindo com acetato de etilo/metanol (95:5). 0 sólido bege resultante foi recristalizado a partir de acetato de etilo/gaso-lina (60:80) para dar o composto mencionado em título (E10) na forma de um sólido bege; p.f. 170 - 172 °C. 1H-RMN (CDC13) δ: 9,15 (br sf 1H); 8,12 - 8,22 (m, 1H); 7,91 (d, 1H); 7,36 - 7,45 (m, 1H); 7,20 - 7,30 (m, 2H); 4,38 (t, 2H); 2,80 - 2,92 (m, 2H); 1,93 - 2,17 (m, 3H); 1,20 - 1,83 (m, 12H); 1,00 - 1,18 (m, 1H). EM (EI) M+ 326. EXEMPLO 11 a) ea-0uinolizidin-l-ilindole-3-carboxilato (Ella) eg-l-Hidroxiauinolizidina (H. S. Aaron et al., J. Org. Chem. , 1964, 29., 2248) reagiu com cloreto de ácido indole-3-car-boxílico utilizando o método do Exemplo 1. O produto foi croma-tografado sobre gel de sílica eluindo com éter para dar o composto mencionado em título (Ella) na forma de um sólido branco; p.f. 230 - 232 °C. 1H-RMN (CDC13) δ: 8,88 (br s, 1H); 8,11 - 8,20 (m, 1H); 7,93 (d, 1H); 7,38 - 7,46 (m, 1H); 7,22 - 7,32 (m, 2H); 4,80 - 4,94 (m, 1H); 2,75 - 2,98 (m, 2H); 1,92 - 2,32 (m, 5H); 1,38 - 1,88 (m, 6H); 1,15 - 1,35 (m, 2H). EM (Cl) MH+ 299. b) ax-Ouinolizidin-l-ilindole-3-carboxilato (Ellb) ax-l-Hidroxiquinolizidina (H. S. Aaron et al., J. Org. Chem., 1964, 29, 2248) reagiu com cloreto de ácido indole-3-car-boxílico utilizando o mátodo do Exemplo 1. O produto foi croma-tografado sobre gel de sílica eluindo com éter, seguido por trituração com éter, para dar o composto mencionado em título (Ellb) na forma de um sólido branco; p.f. 80 - 85 °C. 1H-RMN (CDC1 ) 8,27 - 8,36 (m, 1H); 7,83 (d, 1H); 5,20 (s, 1H); 2,90 - 3,05 (m, 2H); δ: 9,75 (br s, 1H); 7,17 - 7,45 (m, 3H); 1,15 - 2,30 (m, 13H). EM (EI) MH+ 299. EXEMPLO 12 ax- e ecr-Ouinoliziain-l-ilmetilindole-3-carboxilato (E12a e E12b) 1-Hidroximetilquinolizidina (G. R. Clemo et al., J. Chem. Soc., 1937, 965 e 1938, 1574) (mistura de isómeros) reagiu com cloreto de ácido indole-3-carboxílico utilizando o método do Exemplo 1. Os isómeros foram separados por cromatografia sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo/metanol (97:3).. As fracções que continham a componente que eluiu mais rapidamente produziu o isõmero axial (El2a) na forma de um sólido branco; p.f. 173 - 177 °C. 1H-RMN (CDC13) δ: 9,75 (br s, 1H); 8,12 - 8,23 (m, 1H); 7,92 (s, 1H); 7,36 - 7,47 (m, 1H); 7,20 - 7,32 (m, 2H); 4,60 - 4,72 (m, 29

1Η); 4,40 - 4,53 (m, 1H); 2,80-2,95 (m, 2H); 1,15 - 2,25 (m, 14H). EM (EI) M+ 312.

As fracções que continham a componente que eluiu mais lentamente produziu o isómero equatorial (E12b) na forma de um sólido branco; p.f. 55 - 60 °C. 1H-RMN (CDC13) í: 10,35 (br s, 1H); 8,15 - 8,25 (m, 1H); 7,94 (d, 1H); 7,37 - 7,47 (m, 1H); 7,22 - 7,32 (m, 2H); 4,22 - 4,43 (m, 2H); 2,83-2,97 (m, 2H); 1,50 - 2,20 (m, 11H); 1,20 -1,46 (m, 3H). EM (Cl) MH+ 313. EXEMPLO 13 CÍS-1.9-H- e trans-1,9-H-Indolizidin-l-ilindole-3-car-boxilato (E13a e E13b) ax-l-Hidroxiindolizidina (H. S. Aaron et al., J. Org. Chem., 1966, 31, 3502) (mistura de isómeros) reagiu com cloreto de ácido indole-3-carboxílico utilizando o método do Exemplo 1. Os isómeros foram separados por cromatografia sobre gel de sílica eluindo com éter. A componente que eluiu mais rapidamente foi obtido na forma de um sólido branco; p.f. 169 - 170 °C. Sí-RMN (CDC13) δ: 8,85 (br s, 1H); 8,10 - 8,20 (m, 1H); 7,95 (d, 1H); 7,39 - 7,50 (m, 1H); 7,20 - 7,35 (m, 2H); 5,05 - 5,20 (m, 1H); 3,00 - 3,20 (m, 2H); 1,20 - 2,65 (m, 11H) . 30

EM (Cl) MH+ 285. A componente que eluiu mais lentamente foi obtida na forma de um sólido branco; p.f. 179 - 181 °C.

Si-RMN (CDC13) $: 10,70 (br s, 1H); 8,20 - 8,35 (m, 1H); 8,10 (br s, 1H); 7,35 - 7,45 (ffl, 1H); 7,20 - 7,33 (m, 2H); 5,63 - 5,75 (m, 1H) ; 3,25 - 3,50 (m, 2H); 2,35 - 2,50 (m, 1H); 1,50 - 2,30 (m, 9H); 1,20 - 1,45 (m, 1H). EM (Cl) MH+ 285. EXEMPLO 14 cis-l,9-H-lndolizidin-l-ilmetilinaole-3-carboxilato (E14a) cis-l.9-H-l-Hidroximetilindolizidina (D6a) reagiu com cloreto de ácido indole-3-carboxílicp utilizando o método do Exemplo 1. O produto foi cromatografado sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo/metanol (19:1) para dar um óleo incolor, que foi cristalizado a partir de éter para dar o composto mencionado em título E14a na forma de um sólido branco; p.f. 140 - 141 °C. ^H-RMN (CDC13) δ: 9,00 (br s, 1H); 8,15 - 8,25 (m, 1H); 7,90 (d, 1H); 7,37 - 7,45 (m, 1H); 7,20 - 7,30 (m, 2H); 4,40 - 4,50 (dd, 1H); 4,08 - 4,20 (dd, 1H); 3,00 - 3,20 (m, 2H); 2,50 - 2,68 (m, 1H); 1,35 - 2,15 (m, 10H); 1,10 - 1,30 (m, 1H). EM (EI) M+ 298. 31 31

trans-i,9-H-lndolizidin-l-ilmetilindõle-3-carboxilato (El4b) trans-1.9-H-l-Hidroximetilindolizidina (D6b) reagiu com cloreto de ácido indole-3-carboxílico utilizando o método do Exemplo 1. 0 produto foi cromatografado sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo/metanol (19:1) seguido por cristalização a partir de éter para dar o composto mencionado em título (E14b) na forma de um sólido branco; p.f. 116 - 118 °C. 1H-RMN (CDC13) S: 9,30 (br s, 1H); 8,12 - 8,23 (m, 1H); 7,90 (d, 1H); 7,37 - 7,47 (m, 1H); 7,22 - 7,33 (m, 2H) ; 4,28 - 4,40 (m, 2H); 3,05 - 3,18 (m, 2H); 1,95-2,35 (m, 5H); 1,47 - 1,85 (m, 5H); 1,13 - 1,43 (m, 2H). EM (EI) M+ 298. EXEMPLO 15 eq-Ouinolizidin-2-ilmetil-l-metilindole-3-carboxilato (E15) ea-2-Hidroximetilquinolizidina (N. J. Leonard et al., J. Org. Chem., 1957, 22., 1445) reagiu com cloreto de ácido do ácido l-metilindole-3-carboxílico utilizando o método do Exemplo 1. 0 produto foi cromatografado sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo. 0 óleo amarelo pálido resultante foi cristalizado a partir de n-pentano para dar o composto mencionado em título (E15) na forma de um sólido cristalino branco; p.f. 115 116 °C. 1H-KMN (CDCl3) 32

δ: 8,12 - 8,20 (m, 1Η); 7,80 (s, 1H); '7,23 - 7,38 (m, 3H); 4,18 (d, 2H); 3,84 (s, 3H); 2,80 - 2,93 (m, 2H); 1,43 - 2,15 (m, 11H); 1,08 - 1,35 (m, 3H). EM (EI) M+ 326. EXEMPLO 16 eq-Ouinolizidin-2-ilmetil-l-etilindole-3-carboxilato (E16) eg-2-Hidroximetilquinolizidina (N. J. Leonard et al., J. Org. Chem., 1957, 22., 1445) reagiu com cloreto de ácido do ácido l-metilindole-3-carboxílico utilizando o método do Exemplo 1. O produto foi cromatografado sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo para dar o composto mencionado em título (E16) na forma de um óleo amarelo pálido. Este foi convertido para o seu sal hidrocloreto; p.f. 168 - 172 °C. 1H-RMN (sal HC1) (CDC13) δ: 12 ,10 (br s, 1H); 8,14 (s, 1H); 8,07 - 8, 17 (m, 1H); 1, 35 - 7,43 (m, 1H) ; 7,23 - 7,32 (m, 2H); 4,18 - 4,28 (d, 2H e q, 2H) } 3,38 - 3,55 (m, 2H); 2,30 ~ 2, 83 (m, 5H) ; 2, 00 - 2,22 (m, 3H) ; 1,75 -2,00 (m, 5H) ; 1/ 55 (t, 3H); 1, 35 - 1,60 (m, 1H) . EM (EI) M+ 340. EXEMPLO 17 eq-Ouinolizidin-2-ilmetil-l-n-propilindole-3-carboxila-to (E17) eg-2-Hidroximetilquinolizidina (N. J. Leonard et al.; J. Org. Chem., 1957, 22., 1445) reagiu com cloreto de ácido do ácido l-metilindole-3-carboxílico utilizando o método do Exemplo 1. 0 produto foi cromatografado sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo. 0 óleo amarelo resultante foi cristalizado a partir de n-pentano para dar o composto mencionado em título (E17) na forma de um sólido branco; p.f. 75 - 76 °C. 1H-RMN (CDC1 ) 7,33 - 7,42 (m, 4,10 (t, 2H); 1,06 - 1,36 (m, S: 8,12 - 8,20 (m, 1H); 7,84 (s, 1H); 1H); 7,23 - 7,32 (m, 2H); 4,18 (d, 2H); 2,80 - 2,95 (m, 2H); 1,42 - 2,15 (m, 13H); 3H); 0,95 (t, 3H). EM (EI) M+ 354. EXEMPLO 18 eq-Quinolizidin-2-ilmetil-l-isopropilindole-3-carboxi-lato (E18)

Uma solução de eq-auinolizidin-2-ilmetilindole-3-carbo-xilato (E9b) (320 mg; 1,08 mmol) em tetra-hidrofurano seco (15 mL) à temperatura ambiente sob azoto foi tratada com t-butó-xido de potássio (125 mg; 1,1 mmol) e agitada durante 20 minutos. A solução foi em seguida tratada com 2-iodopropano (0,11 mL; 1,1 mmol) e agitada durante 18 horas. A mistura de reacção foi tratada com solução a 10 % de carbonato de sódio (25 mL) e 34

extraída com acetato de etilo (2 x 50 mL) . Os extractos combinados foram secos (sulfato de sódio), concentrados em vácuo e o resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica eluindo inicialmente com éter e em seguida com acetato de etilo para se obter o composto mencionado em título (E18) na forma de um óleo (240 mg; 63 %) . Este foi convertido para - 238 °C (acetona). 1H-RMN (sal HC1) (d6DMSO): 5: 10,60 (br s, 1H); 8,32 7,62 - 7,67 (m, 1H); 7,20 1H); 4,15 (d, 2H); 3,25 - 3H); 2,05 - 2,18 (m, 1H); 1,70 (m, 2H); 1,53 (d, 6H); EM (EI) M+ 354. EXEMPLO 19 seu sal hidrocloreto; p.f. 235 (s, 1H); 8,00 - 8,05 (m, 1H) 7,30 (m, 2H); 4,84 (septeto 3,40 (m, 2H); 2,77 - 3,12 (m 1,70 - 1,95 (m, 7H); 1,55 1,40 - 1,52 (m, 1H). eq-Ouinolizidin-2-ilmetil-l-alilindole-3-carboxilato (E19) eq-Quinolizidin-2-ilmetilindole-3-carboxilato (E9b) foi alquilado com iodeto de alilo utilizando o método do Exemplo 18. 0 produto foi cromatografado sobre gel de sílica eluindo inicialmente com éter e depois com acetato de etilo para dar o composto mencionado em título (E19) na forma de um óleo incolor. Este foi convertido para o seu sal hidrocloreto; p.f. 190 - 192 °c (acetona) . 1H-RMN (sal HC1) (d6DMSO) :

Si 10,45 (br s, 1H); 8,26 (s, 1H); 7,98 - 8,05 (m, 1H) ; 7,52 - 7,57 (m, 1H); 7,20 - 7,28 (m, 2H) ; 5,98 - 6,10 (m, 1Η); 5,20 (d, 1H, J = 10 Hz); 5,10 (d, 1H, J = 16 Hz); 4,93 (d, 2H, J = 6 Hz); 4,14 (d, 2H); 3,25 - 3,38 (m, 2H); 2,77 - 3,13 (m, 3H) ; 2,04 - 2,17 (τη, 1H) ; 1,70 - 1,95 (m, 7H); 1,37 - 1,68 (m, 3H). EM (EI) M+ 352.

EXEMPLO 2 O eq-Ouinolizidin-2-ilmetil-l-isobutilindole-3-carboxila to (E20) eg-Quinolizidin-2-ilroetilindole-3-carboxilato (E9b) foi alquilado com l-bromo-2-metilpropano utilizando o método do Exemplo 18. O produto foi cromatografado sobre gel de sílica eluindo inicialmente com éter e depois com acetato de etilo para dar o composto mencionado em título (E20) na forma de um óleo incolor. Este foi convertido para o seu sal hidrocloreto; p.f. 174 - 175 °C (acetona/éter). (s, 1H); 7,98-8,04 (m, 1H); -7,28 (m, 2H); 4,13 (d, 2H) ; (m, 2H); 2,78-3,13 (m, 3H) ; 1,95 (m, 7H) ,* 1,52 - 1,70 (m, 0,85 (d, 6H). Sí-RMN (sal HCl) (d6DMSO) : δ: 10,55 (br s, 1H); 8,28 7,58-7,63 (m, 1H); 7,20 4,08 (d, 2H); 3,25 - 3,40 2,05 - 2,23 (m, 2H); 1,70 - 2H); 1,38-1,50 (m, 1H); EM (EI) M+ 368. EXEMPLO 21 cis-2,9-H- e trans-2,9-H-Inciolizidin-2-ilmetil-l-metil-indole-3-carboxilato (E21a e E21b) 2-Hidroximetilindolizidina (H. Kato et al., Chem. Pharm. Buli., 1980, 28 (7) , 2194) (mistura de isómeros) reagiu com cloreto de ácido do ácido l-metilindole-3-carboxílico utilizando o método do Exemplo 1. Os isómeros foram separados por cromato-grafia sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo. A componente gue eluiu mais rapidamente foi cristalizada a partir de éter/pentano para dar o isómero cis (E21a) na forma de um sólido branco; p.f. 109 - 110 °C. 1H-RMN (CDC13) S: 8,13 - 8,20 (m, 1H); 7,78 (s, 1H); 7,25 - 7,36 (m, 3H); 4,21-4,33 (m, 2H); 3,82 (S, 3H); 3,00 - 3,08 (m, 2H) ; 2,48 - 2,60 (m, 1H); 2,31 (t, 1H); 2,04 - 2,12 (m, 1H) ; 1,67 1,92 - 2,00 (m, 1H); (m, 2H); 1,17 - 1,25 1,72 - 1,90 (m, 3H); 1,52 (m, 3H). EM (EI) M+ 312. A componente gue eluiu mais lentamente deu o isómero trans (E21b) na forma de um sólido branco a partir de éter/pentano; p.f. 94 - 96 °C. ‘‘H-RMN (CDC13) δ: 8,10 - 8,18 (rn, 1H) ; 7,78 (s, 1H) ,* 7,25 - 7,38 (m, 3H) ; 4,18 - 4,31 (m, 2H) ; 3,84 (s, 3H) ; 3,32 (t, 1H) ,* 3,05 - 3,13 (m, 1H); 2,65 - 2,78 (m, 1H); 1,50 - 2,06 (m, 9H); 1,17 - 1,30 (m, 2H). 37 EM (EI) M+ 312. EXEMPLO 22 cis-2,9-H- e trans-2,9-H-Indolizidin-2-ilmetil-l-etil-indole-3-carboxilato (22a e 22b) 2-Hidroximetilindolizidina (H. Kato et al., Chem. Pharm. Buli., 1980, 28(7). 2194) (mistura de isómeros) reagiu com cloreto de ácido do ácido l-etilindole-3-carboxílico utilizando o método do Exemplo 1. Os isómeros foram separados por cromatogra-fia sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo. A componente que eluiu mais rapidamente deu o isómero cis (E22a) na forma de um óleo incolor que foi convertido para o seu sal hidrocloreto; p.f. 168 - 169 °C. 1H-RMN (sal HC1) (d6DMS0) S: 10,90 (br s, 1H); 8,29 (s, 1H); 7,92 - 8,02 (m, 1H); 7,56 - 7,66 (m, 1H); 7,20 - 7,32 (m, 2H); 4,22 - 4,38 (m, 4H); 3,32 - 3,57 (m, 2H); 3,05 - 3,23 (m, 2H); 2,73 - 2,96 (m, 2H); 2,30 - 2,44 (m, 1H); 1,40 (t, 3H); 1,25 - 2,05 (m, 7H). EM (EI) M+ 326. A componente que eluiu mais lentamente produziu o isómero trans (E22b). Sal hidrocloreto: p.f. 146 - 148 °C. 1H-RMN (sal HCl) (d6DMSO) δ: 10,90 (br s, 1H); 8,20 (s, 1H); 7,93 - 8,03 (m, 1H); 7,55 - 7,65 (m, 1H); 7,15-7,33 (m, 2H) ; 4,15-4,40 (m, 4H); 3,40 - 3,75 (m, 2H); 2,70 - 3,30 (m, 4H); 1,38 (t, 3H); 1,15 - 2,10 (m, 8H). 38

EM (EI) M+ 326. EXEMPLO 23 cis-2,9-H~ e trans-2,9-H-lndolizidin-2-ilmetil-l-n-pro-pilindole-3-carboxilato (E23a e 23b) 2-Hidroximetilindolizidina (H. Kato et al., Chem. Pharm. Buli., 1980, 28(7). 2194) (mistura de isõmeros) reagiu com cloreto de ácido do ácido l-n-propilindole-3-carboxílico utilizando o método do Exemplo 1. Os isómeros foram separados por cromatografia sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo. A componente que eluiu mais rapidamente deu o isómero cis (E23a), que foi cristalizado a partir de pentano; sal hidrocloreto; p.f, 172 - 173 °C (acetona/éter). 1H-RMN (sal HC1) (d6DMSO) S: 10,90 (br s, 1H) ; 8,28 (s, 1H); 7,91-8,01 (m, 1H); 7,56 - 7,66 (m, 1H); 7,18-7,31 (m, 2H); 4,31 (d, 2H); 4,24 (t, 2H); 3,34 - 3,54 (m, 2H); 3,04 - 3,24 (m, 2H) ; 2,72 - 2,94 (m, 2H); 2,28 - 2,43 (m, 1H); 1,94 - 2,06 (m, 1H); 1,30 - 1,90 (m, 8H); 0,83 (t, 3H). EM (EI) M+ 340. A componente que eluiu mais lentamente produziu o isómero trans (E23b), que também cristalizou a partir de pentano; p.f. 81 - 82 °c. 2,81 (m, 1H); 1,47 - 2,07 (m, 11H); 1,13 - 1,35 (m, 2H); 0,95 (t, 3H). EM (EI) M+ 340. EXEMPLO 24 CÍS-4.7-H- e trans-4,7-H-l-Azabiciclor5.4.omndecan-4--ilmetilindole-3-carboxilato (E24a e E24b)

Os dois compostos mencionados em título (E24a e E24b) foram preparados por reacção de cloreto de ácido indole-3-carbo-xílico com cis-4.7-H-4-hidroximetil-l-azabiciclof5.4.Olundecano (D2a) e trans-4.7-H-4-hidroxiroetil-l-azabiciclo(5.4♦0]undecano (D2a), respectivamente, utilizando o método do Exemplo 1. Cada um dos produtos foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica eluindo com clorofórmio/metanol (19:1) para se obter um óleo incolor. Os dois isómeros tinham valores diferentes.

Isómero de R mais alto: sal hidrocloreto: p.f. 130 135 °C. 1H-RMN (sal HC1) (CDC13) δ: 11,30 (br s, 1H); 10,10 (br s, 1H); 8,03 - 8,15 (m, 2H); 7,48 - 7,58 (m, 1H); 7,20 - 7,30 (m, 2H); 4,12 (d, 2H); 3,30 - 3,55 (m, 2H); 2,50-2,93 (m, 3H); 1,60 - 2,50 (m, 12H); 1,30 - 1,50 (m, 1H). EM (Cl) MH+ 327.

Isómero de R^ mais baixo: sal hidrocloreto: p.f. 160 °C (acetona). 1H-RMN (sal HC1) (d6DMSO) 162 40 40

6: 12,05 (s, 1H) ; 10,30 (br s, 1H); 8,10 (d, 1H) ; 7,94 -8,02 (m, 1H) ; 7,45 - 7,54 (m, 1H); 7,14 - 7,25 (m, 2H); 4,08 (d, 2H) ; 2,85 - 3,60 (ία, 5H) ; 1,30 - 2,65 (m, 13H) . EM (FAB) MH+ 327. EXEMPLO 25 cis-5,7-H- e trans-5.7-H-l-AzabicicloΓ5.4.01undecan-5--ilmetilindole-3-carboxilato (E25a e E25b)

Cloreto de ácido indole-3-carboxílico reagiu separada-mente com cis-5.7-H-5-hidroximetil-l-azabiciclor5.4.Olundecano (D3a) e trans-5.7-H-5-hidroximetil-l-azabiciclor5.4.Olundecano (D3a) utilizando o método do Exemplo 1. Cada um dos produtos foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo e, em seguida com acetato de etilo/metanol (95:5). Os dois isómeros tinham valores R^ diferentes.

Isómero de mais alto: sólido esbranquiçado: p.f. 109 - 110 °C. 1H-RMN (CDC13) S: 9,05 (br s, 1H); 8,15 - 8,23 (m, 1H); 7,92 (d, 1H); 7.35 - 7,45 (m, 1H); 7,20 - 7,30 (m, 2H); 4,15 (d, 2H) ; 2,80 - 2,90 (m, 1H); 2,45 - 2,72 (m, 2H); 2,18 - 2,42 (m, 3H); 1,90 - 2,05 (m, 1H); 1,35 - 1,87 (m, 9H); 1,10 - 1.35 (m, 2H). EM (Cl) MH+ 327.

Isómero de Rf mais baixo: sólido branco: p.f. 138 140 °C. 9 41

1H-RMN (CDC13) S: 9,30 (br s, 1H); 8,11 - 8,21 (m, 1H); 7,92 (s, 1H); 7,38 - 7,47 (m, 1H); 7,22 - 7,32 (m, 2H); 4,07 - 4,26 (m, 2H); 2,83 - 2,98 (m, 2H); 2,05-2,60 (m, 5H); 1,15 - 1,98 (m, 11H). EM (Cl) MH+ 327. EXEMPLO 2 6 eg-Quinolizidin-2-ilnietil-2-metoxindole-3-carboxilato (E26)

Uma solução agitada de N-clorossuccinimida (220 mg; 0,0016 mol) em clorofórmio (6 mL) à temperatura ambiente sob azoto foi tratada com uma solução de eq-quinolizidin-2-ilmetilin-dole-3-carboxilato (E9b) (330 mg; 0,0011 mol) em clorofórmio (6 mL) e agitada durante 2 horas. A solução foi em seguida tratada com metanol (0,71 mL; 0,022 mol) e continuou-se a agitação. Depois de 3 horas, começou a formar-se um precipitado bege e, depois de mais 1 hora, este foi separado por filtração, lavado com clorofórmio e seco para dar o composto mencionado em título (E26) na forma do seu sal hidrocloreto; p.f. 212 - 213 °C. 1H-RMN (sal HCl) (d6DMS0) S: 12,10 (s, 1H); 10,20 (br s, 1H); 7,80 (d, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,01 - 7,17 (m, 2H); 4,10 (s, 3H); 4,07 (d, 2H); 3,23 - 3,43 (m, 2H); 2,73 - 3,15 (m, 3H); 2,00 - 2,15 (m, 1H) ; 1,35 - 1,95 (m, 10H). EM (EI) MH+ 343. EXEMPLO 27 4-Iodo-3- (eq-quinolizidin-^-iDmetil-l-isopropilindole·· -carboxilato (E27) A uma solução de eq-quinolizidin-2-ilmetil-l-isopropiI-indole-3-carboxilato (E18) (122 mg) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionado trifluoroacetato de tálio (170 mg). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e, em seguida, o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi tratado com éter dietílico para dar um sólido cinzento que foi recolhido por filtração. Este foi suspenso em água (5 mL) e foi adicionado

uma solução de iodeto de potássio (500 mg) em água (2 mL). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e, em seguida, extraída através de clorofórmio (pH = 9).

Os extractos de clorofórmio foram secos e concentrados em vácuo para darem uma goma amarela que foi purificada por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com clorofõrmio/metanol (CHClg 95 %, MeOH 5 %). 0 produto foi isolado na forma de sal hidrocloreto. 1H-RMN (250 MHz) (base livre) (CDC13) 5: 7,79 (s, 1H) ; 7,8 (dd, 1H) ; 7,4 (dd, 1H) ; 6,95 (t, 1H) ; 4,6 - 4,77 (m, 1H) ; 4,2 (d, 2H) ; 2,98 - 3,15 (m, 2H); 1,2 - 2,35 (m, 20H inc d, 6H). EXEMPLO 28 eq-0uinolizidin-2-ilmetil»l-ciclopropilmetilindole-3--carboxilato (E28) eq-Quinolizidin-2-ilmetilindole-3-carboxilato (E9b) foi 43 alquilado com brometo de ciclopropilmetilo utilizando o método do Exemplo 18. O produto foi cromatografado sobre gel de sílica eluindo inicialmente com éter e depois com acetato de etilo para dar o composto mencionado em título (E28) na forma de um óleo incolor. Este foi convertido para o seu sal hidrocloreto; p.f. 167 - 169 °C (acetona/éter). 1H-RMN (sal HC1) (d6DMSO): S: 10,55 (br s, 1H); 8,35 (s, 1H); 7,97-8,05 (m, 1H); 7,60 - 7,70 (m, 1H); 7,20-7,30 (m, 2H); 4,13 (d, 2H e d, 2H); 3,22 - 3,40 (m, 2H); 2,74-3,15 (m, 3H); 2,02 - 2,20 (m, 1H); 1,25 - 1,98 (m, 11H); 0,40 - 0,60 (m, 4H). EM (EI) M+ 366. EXEMPLO 29 eq-Ouinolizidin-2-ilmetil-indole-3-carboxilato (E9b) foi alquilado com brometo de ciclo-hexilmetilo utilizando o método do Exemplo 18. 0 produto foi cromatografado sobre gel de sílica eluindo inicialmente com éter e depois com acetato de etilo para dar um óleo incolor que cristalizou a partir de n-pentano para dar o composto mencionado em título (E29) na forma de um sólido branco; p.f. 98 - 100 °C.

Si-RMN (CDCl3) 6: 8,13 - 8,20 (m, 1H); 7,79 (s, 1H); 7,20 - 7,40 (m, 3H); 4,18 (d, 2H); 3,96 (d, 2H); 2,80 - 2,95 (m, 2H); 1,42 - 2,18 (m, 17H); 0,93 - 1,38 (m, 8H). EM (EI) M+ 408. EXEMPLO 30 ea-Ouinolizidin-2-ilmetil-l-acetilindole-3-carboxilato (E30) eq-Ouinolizidin-2-ilmetil-indole-3-carboxilato (E9b) foi acilado com cloreto de acetilo utilizando o método do Exemplo 18. O produto foi cromatografado sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo para dar um óleo amarelo pálido, que cristalizou a partir de éter para dar o composto mencionado em título (E30) na forma de um sólido branco; p.f. 127 - 129 °C. 1H-RMN (CDCl3) δ: 8,42 - 8,47 (m, 1H) ; 8,10 - 8,20 (m, 2H); 7,35 - 7,45 (m, 2H); 4,23 (d, 2H); 2,85 - 3,00 (m, 2H); 2,72 (s, 3H); 1,55 - 2,20 (m, 11H); 1,15 - 1,45 (m, 3H). EM (EI) M+ 354. EXEMPLO 31 eq-Ouinolizidin-2-ilmetil-l-acetilmetilindole-3-carbo-xilato (E31)

Uma solução agitada de eg-quinolizidin-2-ilmetilindole--3-carboxilato (E9b) (300 mg; 0,96 mmol) em acetona (10 mL) foi tratada com carbonato de potássio anidro (270 mg; 2 mmol) e bromoacetona (150 mg; 1,1 mmol) e mantida à temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura foi tratada com solução de carbonato de sódio a 10 % (10 mL) e extraída com acetato de etilo (2 x 25 mL). Os extractos combinados foram secos (sulfato de sódio), concentrados em vácuo e o resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo/metanol (95:5). 0 óleo amarelo pálido obtido foi cristalizado a partir de éter para dar o composto mencionado em título (E31) na forma de um sólido bege (14 mg); p.f. 139 - 142 °C. 1H-RMN (CDC13) í: 8,17 - 8,25 (m, 1H); 7,81 (s, 1H); 7,26 - 7,35 (m, 2H); 7,14 - 7,22 (m, 1H); 4,88 (s, 3H); 4,19 (d, 2H); 2,82 - 2,97 (m, 2H); 2,14 (s, 3H) ; 1,45 - 2,20 (m, 11H); 1,10 - 1,40 (m, 3H). EM (EI) M+ 368. EXEMPLO 32

Iodeto de cis-2.9-H-N-metilindolizidin-2-ilmetil-l-n--propilindole-3-carboxilato (E32)

Uma solução agitada de cis-2,9-H-indolizidin-2-ilmetil--l-n-propilindole-3-carboxilato (E23) (100 mg; 0,30 mmol) em acetona (10 mL) foi tratada com iodometano (0,095 mL; 1,5 mmol) e aquecida sob refluxo durante 4 horas. A solução foi em seguida concentrada em vácuo e o resíduo sólido foi recristalizado a partir de acetona para se obter o composto mencionado em título (E32) na forma de um sólido branco (60 mg; 42 %); p.f. 195 - 196 °c. EM (Cl) 341.

DESCRIÇÕES

Descrição 1 (intermediário para o Exemplo 2) 3-(2-Hidroxietil)guinolizidina (Dl) a) Uma solução agitada de diisopropilamina (2,25 mL; 0,016 mol) em tetra-hidrofurano seco a -50 °C sob azoto foi tratada com n-butil-lítio 1,6 M em hexano (9,4 mL; 0,015 mol). Após 10 minutos, a solução foi arrefecida até -65 °C e tratada com uma solução de quinolizidin-4-ona (I. Murakoshi, Yakugaku Zasshi, 1958, 78., 594) (2,0 g; 0,013 mol) em éter (20 mL) , agitada durante mais 10 minutos e, em seguida, foi borbulhado na solução óxido de etileno (1,23 g; 0,028 mol), a qual foi deixada aquecer até â temperatura ambiente ao longo de uma hora e, em seguida, aquecida sob refluxo durante 1,5 hora. A mistura de reacção foi tratada com solução concentrada de carbonato de potássio (30 mL) e extraída com acetato de etilo (2 x 60 mL). Os extractos combinados foram secos (sulfato de sódio), concentrados em vácuo e o resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica eluindo com clorofórmio/metanol (98:2) para se obter 3-(2-hidro-xietil)quinolizidin-4-ona na forma de um óleo amarelo pálido (1,4 g; 55 %). 1H-RMN (CDC13)

Si 1,16 - 2,10 (m, 12H); 2,30 - 2,58 (m, 2H); 3,18 -3,36 (m, 1H); 3,62 - 3,85 (m, 2H); 4,20 - 5,20 (v br s, 1H, OH); 4,70 - 4,85 (m, 1H), b) Uma solução de 3-(2-hidroxietil)quinolizidin-4-ona (1,4 g; 0,0071 mol) em tetra-hidrofurano (40 mL) foi adicionada a uma suspensão agitada de hidreto de alumínio e lítio (0,5 g; 0,013 mol) em tetra-hidrofurano (50 mL) sob azoto e a mistura de 47

reacção foi aquecida sob refluxo durante 2,5 horas, em seguida foi arrefecida até à temperatura de um banho de gelo e tratada gota a gota com água (0,5 mL), solução de hidróxido de sódio a 10 % (0,5 mL) e água (1,5 mL). A mistura foi filtrada através de kieselguhr e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi destilado num aparelho de Kugelrohr (p.e. aprox. 140 °C a 2 mmHg) para dar o composto mencionado em título na forma de um óleo incolor (0,97 g; 75 %). 1H-RMN (CDC13) 5: 0,88 - 1,07 e 1,15 - 2,25 (m cada, conjuntamente 17H); 2,65 - 2,86 (m, 2H); 3,59 - 3,85 (m, 2H) .

Descrição 2 (intermediário para o Exemplo 24) a) Piperidina-l,2-dipropionato de dietilo

Uma solução agitada de piperidinil-2-propionato de etilo (I. Murakoshi, Yakugaku Zasshu, 1958, 78., 598) (0,12 mol) em etanol (350 mL) foi tratada com acrilato de etilo (26 mL; 0,24 mol) e aquecida sob refluxo durante 4 horas. A solução foi concentrada em vácuo e o resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica eluindo com éter para se obter o composto mencionado em título na forma de um óleo amarelo (9,6 g; 28 %). TI-KMN (CDC13) 6: 4,14 (q, 4H); 2,93 - 3,17 (m, 1H); 2H); 2,46 (t, 2H); 2,18 - 2,40 (m, 4H); 6H); 1,25 (t, 6H); 1,15 - 1,38 (m, 2H). 2,70 - 2,88 (m, 1,40 - 2,00 (m, b) l-AzabiciclofS.4.Olundecan-4-ona

Uma solução de piperidina-1,2-dipropionato de dietilo 48 (9,60 g; 0,034 mol) em xileno (100 mL) foi adicionada gota a gota ao longo de 4 horas a um frasco que continha 250 mL de xileno, que foi sendo alimentado via um aparelho de extracção contínua para uma suspensão agitada em refluxo de hidreto de sódio (4,2 g de 80 %; 0,14 mol) em xileno (100 mL) que continha etanol (0,5 mL) sob azoto. A mistura de reacção foi aquecida sob refluxo durante um total de 40 horas, em seguida foi arrefecida num banho de gelo e tratada com ácido clorídrico 5 M (250 mL). A camada aquosa foi separada, tratada com ácido clorídrico concentrado (30 mL) e aquecida sob refluxo durante 18 horas. A solução foi arrefecida, basificada com carbonato de potássio e extraída com éter (3 x 100 mL). Os extractos combinados foram secos (carbonato de sódio), concentrados em vácuo e o resíduo foi destilado num aparelho de Kugelrohr para dar o composto mencionado em título na forma de um óleo incolor (4,6 g; 84 %); p.f. aprox. 110 °C a 0,25 mmHg. 1H-RMN (CDC13) <5: 2,75 - 3,05 (m 4H); 2,44 - 2,70 (m, 4H); 2,15 - 2,30 (m, 1H); 2,00-2,15 (m, 1H); 1,15 - 1,90 (m, 7H). c) cis—4,7—H e trans-4,7-H-4-ciano-l-azabiciclo- Γ5.4.Olundecano

Uma solução agitada de l-azabiciclo[5.4.0]undecan-4-ona (4,60 g; 0,028 mol) e isocianeto de 4-toluenossulfonilmetilo (6,73 g; 0,035 mol) em dimetoxietano (125 mL) conjuntamente com etanol (3,2 mL; 0,055 mol) a 5 °C sob azoto foi tratada, ao longo de 15 minutos, com porções de t-butóxido de potássio (6,17 g; 0,055 mol), mantendo a temperatura abaixo de 15 °C. A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente ao longo de 2 horas, em seguida aquecida até 45 °C durante 0,75 horas, seguido por 18 horas â temperatura ambiente. A solução foi concentrada 49

em vácuo e basifiçada com solução de carbonato de sódio a 10 % e, em seguida, extraída com acetato de etilo (3 x 100 mL). Os extractos combinados foram secos (sulfato de sódio), concentrados em vácuo e o resíduo foi cromatografado sobre uma curta coluna de alumina neutra eluindo com acetato de etilo para se obter uma mistura dos compostos mencionados em título na forma de um óleo amarelo pálido (4,18 g; 84 %) . Este foi utilizado sem outra purificação. 1H-RMN (CDC13) S: 2,60 - 2,95 (m, 4H); 1,15 - 2,55 (m, 14H). d) cis-4,7-H e trans-4.7-H-l-Azabiciclor5.4.01undecan--4-ilcarboxilato de etilo

Uma mistura de cis-4.7-H e trans-4.7-H-4-ciano-l-azabi-ciclo[5.4.0]undecano (D2a e D2b) (3,18 g; 0,018 mol) em ácido clorídrico concentrado (80 mL) foi aquecida sob refluxo durante 12 horas e, em seguida, foi concentrada em vácuo. 0 resíduo foi tratado com etanol (80 mL) e ácido clorídrico concentrado (2 mL) e aquecido sob refluxo durante 6 horas e, em seguida, foi concentrado em vácuo. 0 resíduo foi basifiçado com solução de carbonato de sódio a 10 % (100 mL) e, em seguida, extraído com acetato de etilo (2 x 100 mL). Os extractos combinados foram secos (sulfato de sódio) e concentrados em vácuo até deixarem um óleo castanho, o qual foi cromatografado sobre gel de sílica eluindo inicialmente com éter e, em seguida, com acetato de etilo para separar cada um dos compostos mencionados em título na forma de um óleo amarelo.

Isómero de Rf mais alto: 1H-RMN (CDC13) 50

δ: 4,10 (q, 2Η); 2,62 - 2,90 (m, 2H); 2,35 - 2,60 (m, 2H); 1,25 (t, 3H); 1,15 - 2,30 (m, 14H).

Isómero de mais baixo: 1H-RMN (CDC13) δ: 4,12 (q, 2H); 2,53 - 2,93 (m, 4H) ; 1H) ; 1,92 - 2,15 (m, 4H); 1,25 (t, 3H); 9H) . 2,18 - 2,36 (m, 1,15 - 1,90 (m, e) cis-4.7-H e trans-4.7-H-4-Hidroximetil-l-azabici-clo f 5.4.0 Ίundecano (D2a e D2b)

Uma suspensão agitada de hidreto de alumínio e lítio (232 mg; 0,0061 mol) em tetra-hidrofurano (20 mL) à temperatura ambiente sob azoto foi tratada com uma solução de um isómero de l-azabiciclo[5.4.0]undecan-4-ilcarboxilato de etilo (1,10 g; 0,0049 mol) em tetra-hidrofurano (20 mL). A mistura de reacção foi agitada durante 1 hora e, em seguida, tratada com água (0,2 mL), solução a 10 % de hidróxido de sódio (0,2 mL) e água (0,6 mL) . A mistura foi filtrada através de um tampão de Kiegelguhr, o filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi destilado num aparelho de Kugelrohr para se obter um dos compostos mencionados em título na forma de um óleo incolor. O composto mencionado em título alternativo foi preparado a partir do isómero alternativo de l-azabiciclo[5.4.0]undecan-4-ilcarboxilato de etilo utilizando o mesmo processo, na forma de um óleo incolor. Os dois isómeros têm valores de Rf diferentes.

Isómero de mais alto: 1H-RMN (CDC13) S: 3,50 (d, 2H); 2,82 - 2,95 (m, 1H); 2,68 - 2,80 (m, 1H); 2,41 - 2,55 (m, 1H); 2,14-2,30 (m, 1H); 1,95 - 2,10 (ra, 1H); 1,78 - 1,95 (m, 2H) ; 1,20 - 1,77 (m, 12H).

Isómero de mais baixo: 1H-RMN (CDC11 2 3)

Si 3,45 (d, 2H); 2,65 - 2,90 (m, 2H); 2,48 - 2,62 (m, 1H); 2,20 - 2,35 (m, 1H); 1,15 - 2,05 (m, 15H).

Descricão 3 (intermediário para o Exemplo 25) a) 1-(3-Etoxicarbonilpropil)piperidin-2-ilacetato de etilo

Uma solução agitada de piperidin-2-ilacetato de etilo (8,0 g; 0,047 mol) e 4-broxuobutirato de etilo (6,7 mL; 0,047 mol) em acetona (100 mL) foi tratada com carbonato de potássio (13 g; 0,094 mol) e aquecida sob refluxo durante 32 horas. Foi adicionado mais 1,5 mL de 4-bromobutirato de etilo e 3 g de carbonato de potássio e o refluxo continuou durante 16 horas. A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo foi tratado com água (100 mL) e extraído com acetato de etilo (2 x 100 mL). Os extractos combinados foram secos (sulfato de sódio), concentrados em vácuo e o resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica eluindo com éter/gasolina (60:80) para se obter o composto mencionado em título na forma de um óleo amarelo pálido (11,5 g; 86 %). 1 H-RMN (CDC13) 2 S: 4,13 (q, 4H); 2,87 - 3,02 (m, 1H); 2,25 - 2,75 (m, 3 8H); 1,25 (t, 6H); 1,15 - 1,87 (m, 8H). b) 1-Azabiciclo r 5.4.01undecan-5-ona 0 composto mencionado em título foi preparado a partir de 1-(3-etoxicarbonilpropil)piperidin-2-ilacetato de etilo utilizando o método da Descrição 2b). 0 produto cru foi 52 purificado por destilação num aparelho de Kugelrohr (pe aprox, 105 °C a 0,5 mmHg) para dar um óleo incolor. XH-RMN (CDC13) S: 2,80 - 3,20 (m, 3H); 1,55 - 2,65 (m, 12H); 1,18 - 1,50 (m, 2H). c) cis-5,7-H e trans-5.7-H-5-Ciano-l-azabiciclo-r5.4.01undecano

Os compostos mencionados em título foram preparados a partir de l-azabiciclo[5.4.0]undecan-5-ona utilizando o método da Descrição 2c). O produto cru foi purificado por cromatografia sobre alumina neutra eluindo com acetato de etilo para se obter um óleo amarelo gue continha uma mistura dos compostos mencionados em título. '"H-RMN (CDC13) δ: 2,97 - 3,10 (m); 2,75 - 2,90 (m); 2,55-2,68 (m); 2,23 - 2,45 (m); 1,20 - 2,15 (m). IV (filme) C =N 2240 cm”1. d) cis-5.7-H e trans-5.7-H-l-Azabiciclof5.4.Olundecan--5-ilcarboxilato de etilo

Os compostos mencionados em título foram preparados a partir de uma mistura de çis-5,7-H-5-ciano-l-azabiciclo[5.4.0]un-decano e trans-5.7-H-5-ciano-l-azabiciclo[5.4.0]undecano (mistura da Descrição 3c) utilizando o método da Descrição 2d). A mistura foi cromatografada sobre gel de sílica eluindo inicialmente com éter e, em seguida, com acetato de etilo para se obterem os isómeros separados na forma de óleos amarelos. 53

Isómero de R mais alto: ^H-RMN (CDC13) δ: 4,12 (q, 2H); 2,75 - 2,86 (m, 2H) ; 2,59 - 2,71 (m, 2H) ; 2,42 - 2,55 (m, 1H); 2,15 - 2,32 (m, 2H); 1,80 - 2,05 (m, 3H); 1,25 (t, 3H); 1,15 - 1,78 (m, 9H). Isómero de R_ mais baixo: 1H-RMN (CDC13) δ: 4,12 (q, 2H); 2,95 - 3,10 (m, 1H) ,* 2,78 - 2,90 (m, 1H); 2,59 - 2,73 (m, 1H); 2,37 - 2,49 (m, 1H); 2,15 - 2,28 (m, 1H) ; 1,25 (t, 3H); 1,20 - 2,10 (m, 13H). e) cis-5,7-H e trans-5.7-H-5-Hidroximetil-l-azabici-clor5.4.oiundecano (D3a e D3b)

Os compostos mencionados em título (D3a e D3b) foram preparados, respectivamente, a partir de cis-5,7-H-l-azabiciclo-[5.4.0]undecan-5-ilcarboxilato de etilo e trans-5.7-H-l-azabici~ clo[5.4.0]undecan-5-ilcarboxilato de etilo utilizando o método da Descrição 2e). Cada um dos isómeros foi destilado num aparelho de Kugelrohr para se obterem os compostos mencionados em título (D3a e D3b) na forma de óleos incolores. Os dois isómeros têm valores de diferentes.

Isómero de mais alto: 1H-RMN (CDC13) 5: 3,45 - 3,60 (m, 2H); 2,78 - 2,92 (m, 1H); 2,63 - 2,74 (m, 1H); 2,35 - 2,56 (m, 3H); 1,92 - 2,08 (m, 1H); 1,20 -1,85 (m, 13H).

Isómero de Rf mais baixo: 1H-RMN (CDC13) 54 δ: 3,40 - 3,65 (m, 2Η); 2,93-3,10 (m, 1H); 2,68 - 2,90 (m, 2H); 2,38 - 2,52 (m, 1H) ; 2,15 - 2,30 (m, 1H); 1,15 - 2,10 (m, 14H).

Descrição 4 (intermediário para o Exemplo 9) ax-2-Hidroximetilquinolizidina ax-0uinolizidin-2-ilcarboxilato de etilo [E. Koshinaka et al., Yakugaku Zasshi, 1980, 100 fl). 88] foi reduzido com hidreto de alumínio e lítio utilizando o método da Descrição 2e). O produto cru foi destilado num aparelho de Kugelrohr (pe aprox, 140 °C a 0,2 mmHg) para dar o composto mencionado em título (D4) na forma de um óleo incolor. ^H-RMN (CDC13) <S: 3,70 (d, 2H); 2,75 - 2,86 (m, 1H); 2,55 - 2,66 (m, 1H); 1,40 - 2,24 (m, 13H); 1,15 - 1,37 (m, 2H) .

Descrição 5 (intermediário para o Exemplo 10) ea-2-(2-Hidroxietil)quinolizidina eq-0uinolizidin-2-ilacetato de etilo (Patente dos Estados Unidos da América do Norte ns 3 692 791) foi reduzido com hidreto de alumínio e lítio utilizando o método da Descrição 2e). O produto foi purificado por destilação num aparelho de Kugelrohr (p.e. aprox., 120 °C a 0,15 mmHg) para dar o composto mencionado em título (D5) na forma de um óleo incolor. ‘H-RMN (CDC13) S: 3,63 - 3,75 (m, 2H); 2,84 (dt, 2H); 1,90 - 2,13 (m, 2H); 1,15 - 1,80 (m, 14H); 0,90 - 1,10 (m, 1H). 55

Descrição 6 (intermediário para o Exemplo 14) cis-l/9-Η e trans-l,9-H-l-Hidroximetilindolizidina (D6a e D6b)

Os compostos mencionados em título (D6a e D6b) foram preparados, respectivamente, a partir de cis-1.9-H e trans-1.9-H--indolizin-l-ilcarboxilatos de etilo (H. Kato et al., Chem. Pharm. Buli., 1980, 28., 2194) utilizando o método da Descrição 2e). Cada um dos isómeros foi obtido na forma de um óleo incolor.

Isómero cis: 1 2H-RMN (CDC13) δ: 4,50 (br s, 1H); 3,86 (dd, 1H); 3,46 (dd, 1H); 3,03 -3,18 (m, 2H); 1,38 - 2,17 (m, 11H); 1,15 - 1,32 (m, 1H).

Isómero trans: 1H-RMN (CDC13) S: 3,57 - 3,72 (m, 2H); 2,97 - 3,13 (m, 2H); 1,74 - 2,20 (m, 7H); 1,40 - 1,70 (m, 4H); 1,12 - 1,35 (m, 2H). ACTIVIDADE ANTAGONISTA DO RECEPTOR DE 5-HT. - 4 1 Cólon de porquinho-da-índia 2 São utilizados porquinhos-da-índia machos que pesam 250 - 400 g. Preparações do plexo do músculo mesentérico, aproximadamente de 3 cm de comprimento, são obtidas a partir da região distai do cólon. Estas são suspensas sob uma carga de 3 0,5 g em banhos de tecido isolado que contêm solução de Krebs borbulhada com dióxido de carbono a 5 % em oxigénio e mantida a 37 °C. Em todas as experiências, a solução de Krebs também

—*7 ·”^5' contém metiotepina 10 Me granisetrão 10 M para bloquear efeitos nos receptores de 5-HT1, 5-HT2 e 5-HT3·

Após a construção de uma curva de concentração-resposta simples com 5-HT, usando tempos de contacto de 30 segundos e um ciclo de dosagem de 15 minutos, uma concentração de 5-HT é seleccionada de modo a obter-se uma contracção do músculo de 40 - —9 70 % no máximo (10 M). O tecido é em seguida alternadamente doseado cada 15 minutos com esta concentração de 5-HT e, em seguida, com uma concentração aproximadamente equi-eficaz do estimulante do receptor de nicotina, dimetilfenilpiperazínio (DMPP). Depois de se obterem respostas consistentes para ambos, 5-HT e DMPP, concentrações crescentes de um antagonista do receptor de 5-HT4 putativo são em seguida adicionadas à solução do banho. Os efeitos deste composto são em seguida determinados como uma redução da percentagem das contracções evocadas por 5-HT ou por DMPP. A partir destes dados, são determinados os valores pIC,-0, que são definidos como log-concentração do antagonista que reduz a concentração de 50 %. Um composto que reduz a resposta a 5-HT mas não a DMPP crê-se que actua como um antagonista do receptor de 5-HT4-

Os compostos foram geralmente activos na gama de concentrações da ordem de pIC5Q = 6 ou mais, mostrando os E22a e E26 uma actividade particularmente boa. 2) Aurículas de leitão

Os compostos foram testados no rastreio de batimento espontâneo (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 342, 619-622). O valor de ρΚβ (-log1Q Κβ) para os compostos foram geralmente 6 ou mais, mostrando os E5a, E9b, E16, E18, E21a, E22a, E24a, E24b, E26, E27 e E30 uma actividade particularmente boa. 57 3) Esófago de ratazana

As mucosas musculares da túnica esofágica são preparadas de acordo com Baxter et al., Naunyn-Schmiedeberg,s Arch. Pharmacol., 343, 439-446 (1991). O tubo do músculo liso mais interno da mucosa muscular é isolado e montado para registo da tensão isométrica em solução de Tyrodes oxigenada (oxigénio a 95 %/dióxido de carbono a 5 %) a 37 °C. Todas as experiências são realizadas em preparações pré-tratadas de pargilina (100 μΜ durante 15 minutos, seguido por lavagem) e na presença de cocaína (30 μΜ). As respostas relaxantes a 5-HT são obtidas depois da pré-contracção do tecido do esófago com carbachol (3 μΜ). 4) Motilidade induzida por 5-HT na bolsa gástrica do cão

Os compostos são testados à inibição no método in vivo descrito em "Stimulation of canine motility by BRL 24924, a new gastric prokinetic agent", Bermudez et al., J. Gastrointestinal Motility, 1990, 2(4), 281-286.

Lisboa, 10 de Setembro de 1992

Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 10-A 3.· 1200 LISBOA

Claims

REIVINDICAÇÕES
13. Composto, caracterizado por apresentar a fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, x-cochch2)-

(i) em que X tem a subfórmula (a) ou (b) :

(a)

em que L representa N ou CR em que R representa hidrogénio, alcoxi c Ç C1_6, halo, alquilo 01-6 ou ciano; 2

Q representa NR , CH2, 0 ou S; Ra representa hidrogénio, halo, alquilo C^g, amino, nitro ou alcoxi C. -; 1"“ D R, representa hidrogénio, halo, alquilo C„ ou alcoxi C„ o 1-6 1-6 R1 representa hidrogénio, alquilo C1_10, alcenilo C2_6, aralqui-lo, alcanoílo C-2-e ou alcanoil (C2_g) -alquilo C ; R2 representa alcoxi C1_g; e R3 representa hidrogénio, cloro ou fluoro; R^ representa hidrogénio, alquilo c , amino facultativamente substituído por um grupo alquilo c1_6, halo, hidroxi ou alcoxi Cl-6; R5 representa hidrogénio, halo, alquilo C^g, alcoxi C1_6, nitro, amino ou alquiltio ^ ; Rg representa hidrogénio, halo, alquilo C^g, alcoxi ou amino; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; p e m são, independentemente, 0, 1 ou 2; e Rg representa hidrogénio ou alquilo c^_g. 2s. composto de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado por X ter a subfórmula (a) e L representar CH, C-CH3, C-Cl ou coch3. 3S. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por X ter a subfórmula (a) e Q representar NR.^, em que R^ representa hidrogénio ou um grupo metilo ou etilo. 4a. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado por X ter a subfórmula (a) e R& representar hidrogénio e R^ representar hidrogénio ou iodo. 3

53. composto de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado por X ter a subfórmula (b) e R2 representar metoxi, R4 representar amino e R5 representar halo. 6â. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 5, caracterizado por p=m=l; p=0, m=l; p=l ou m=2; p=2, m=l.
73. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 6, caracterizado por R representar hidrogénio. Çí
83. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 7, caracterizado por o X-COO-(CH2)n~ estar ligado de tal modo que o número de átomos de carbono entre a cadeia éster e o átomo de azoto azabicíclico é desde 2 até 4 átomos de carbono. 9§. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser seleccionado de entre os compostos EI até E32 inclusive, conforme descritos na Memória Descritiva, incluindo os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 103. composto, caracterizado por ser o 3-ax- e 3-eq--quinolizidin-3-ilmetilindole-3-carboxilato. llâ. Composto, caracterizado por ser o 3-ax- e 3-eq--quinolizidin-3-iletilindole-3-carboxilato.
123. Composto, caracterizado por ser o 3-ax- e 3-eq--quinolizidin-3-ilindole-3-carboxilato. 133. composto, caracterizado por ser o 2-ax- e 2-eq--quinolizidin-2-ilindole-3-carboxilato. 4

14 â. Composto, caracterizado por ser o cis-2,9-H- e trans-2,9-H-Indolizidin-2-ilmetilindole-3-carboxilato.
158. Composto, caracterizado por ser o cis-2,9-H- e trans-2,9-H-Indolizidin-2-iletilindole-3-carboxilato.
163. Composto, caracterizado por ser o 3-ax- e 3-eq--quinolizidin-3-ilmetil-l-metilindazole-3-carboxilato. 17ã. Composto, caracterizado por ser o 3-ax- e 3-eq--quinolizidin-3-ilmetil-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoato. 188. composto, caracterizado por ser o ax- e eq-quino-lizidin-2-ilmetilindole-3-carboxilato. 198. composto, caracterizado por ser o eq-quinolizidin--2-iletilindole-3-carboxilato.
203. Composto, caracterizado por ser o eq- e ax-quino-lizidin-l-ilindole-3-carboxilato.
21-. Composto, caracterizado por ser o ax- e eq-quino-lizidin-l-ilmetilindole-3-carboxilato.
223. Composto, caracterizado por ser o cis-l,9-H- e trans-1,9-H-indolizidin-l-ilindole-3-carboxilato.
233. Composto, caracterizado por ser o cis- e trans--1,9-H-indolizidin-l-ilmetilindole-3-carboxilato. 243. composto, caracterizado por ser oeq-quinolizidin--2-ilmetil-l-metilindole-3-carboxilato. 5 252. composto, caracterizado por ser o eq-quinolizidin--2-ilmetil-l-etilindole-3-carboxilato.
262. Composto, caracterizado por ser o eq-quinolizidin--2-ilmetil-l-n-propilindole-3-carboxilato. 2. Composto, caracterizado por ser o eq-quinolizidin--2-ilmetil-l-isopropilindole-3-carboxilato. 28§. composto, caracterizado por ser o eq-quinolizidin--2-ilmetil-l-alilindole-3-carboxilato. 29§. Composto, caracterizado por ser o eq-quinolizidin--2-ilmetil-l-isobutilindole-3-carboxilato. 302. composto, caracterizado por ser o cis-2,9-H- e trans-2,9-H-indolizidin-2-ilmetil-l-metilindole-3-carboxilato. 312. composto, caracterizado por ser o cis-2,9-H- e trans-2,9-H-indolizidin-2-ilmetil-l-etilindole-3-carboxilato. 322. composto, caracterizado por ser o cis-2,9-H- e trans-2,9-H-indolizidin-2-ilmetil-l-n-propilindole-3-carboxilato. 332. composto, caracterizado por ser o cis-4,7-H- e trans-4,7-H-l-azabiciclo[5.4.0]undecan-4-ilmetilindole-3-carboxi-lato. 342. composto, caracterizado por ser o cis-5,7-H- e trans-5,7-H-l-azabiciclo[5.4.0]undecan-5-ilmetilindole-3-carboxi-lato. 6 35^. Composto, caracterizado por ser o eq-quinolizidin--2-ilmetil-2-metoxindole-3-carboxilato. 36ã. Composto, caracterizado por ser o 4-iodo-3-(eq--quinolizidin-2-il)metil-l-isopropilindole-carboxilato. 37â. Composto, caracterizado por ser o eq-quinolizidin--2-ilmetil-l-ciclopropilmetilindole-3-carboxilato. 38â. Composto, caracterizado por ser o eq-quinolizidin--2-ilmetil-l-ciclo-hexilmetilindole-3-carboxilato. 39^. Composto, caracterizado por ser o eq-quinolizidin--2-ilmetil-l-acetilindole-3-carboxilato. 40ã. Composto, caracterizado por ser o eq-quinolizidin--2-ilmetil-l-acetilmetilindole-3-carboxilato. 41§. Composto, caracterizado por ser o lodeto de cis-2,9-H-N-metilindolizidin-2-ilmetil-l-n-propilindole-3-carbox-ilato. 42a. Processo para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender a ligação conjunta de X-CC>2H, ou de um seu derivado reactivo, com a porção (cadeia lateral azabicíclica)-(CH2) -, por meio de um acoplamento de éster convencional com o derivado -(CH2)n~OH. 43Composição farmacêutica, caracterizada por compreender um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 41 e um agente de suporte farmaceuticamente aceitável. 7

44 a. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado por ser utilizado para como substância terapêutica activa. 45a. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação l, caracterizada por o referido composto ser empregado no fabrico de um medicamento para utilização como antagonista do receptor de 5-HT4· 46§. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizada por o referido composto ser empregado como antagonista de 5-HT4 no tratamento ou profilaxia de desordens gastrointestinais, desordens cardiovasculares e desordens do sistema nervoso central. 47Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizada por o referido composto ser empregado no tratamento do síndroma do intestino irritável. 48^. utilização de um composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizada por o referido composto ser empregado no tratamento de arritmias atriais e derrame cerebral.
493. Método de tratamento do síndroma do intestino irritável em mamíferos, caracterizado por compreender a administração de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1. 50a. Método de tratamento de arritmias atriais e derrame cerebral em mamíferos, caracterizado por compreender a 8 8 acordo administraçao de uma quantidade eficaz de um composto de com a reivindicação 1. Lisboa, 10 de Setembro de 1992

RUA VICTOR CORDON, 10-A 3“ 1200 LISBOA