SK280133B6 - Piperazínové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceu - Google Patents

Piperazínové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceu Download PDF

Info

Publication number
SK280133B6
SK280133B6 SK1344-92A SK134492A SK280133B6 SK 280133 B6 SK280133 B6 SK 280133B6 SK 134492 A SK134492 A SK 134492A SK 280133 B6 SK280133 B6 SK 280133B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
piperazinyl
ethyl
methoxyphenyl
cyclohexanecarboxamide
pyridinyl
Prior art date
Application number
SK1344-92A
Other languages
English (en)
Inventor
Ian A. Cliffe
Howard L. Mansell
Original Assignee
John Wyeth And Brother Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB919109475A external-priority patent/GB9109475D0/en
Priority claimed from GB919127189A external-priority patent/GB9127189D0/en
Application filed by John Wyeth And Brother Limited filed Critical John Wyeth And Brother Limited
Publication of SK280133B6 publication Critical patent/SK280133B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Bending Of Plates, Rods, And Pipes (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)

Description

Vynález sa vzťahuje na piperazínové deriváty, spôsobu ich výroby, ich použitia a ťarmaccutických prostriedkov s ich obsahom. Nové zlúčeniny pôsobia na centrálny nervový systém viazaním na 5-HT receptory (ako je podrobnejšie opísané) a preto sa môžu použiť ako lieky na liečenie ľudí a ostatných cicavcov.
Doterajší stav techniky
Piperazínové deriváty opísané v EP-A-0372657 predstavujú 1,4-disubstituované deriváty a prejavujú sa psychotropnými vlastnosťami.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoria zlúčeniny ca(I) všeobecného vzorr1-N /R
N-A-N kde
O,
CZR
A znamená alkylénový reťazec s 2 až 4 atómami uhlíka prípadne substituovaný C].4alkylovou skupinou,
Z znamená atóm kyslíka alebo síry,
R znamená atóm vodíka, C ^alkylovú skupinu,
R1 znamená mono- alebo bicyklický C6.|2arylový alebo až heteroarylový zvyšok obsahujúci až 10 atómov v kruhu u s 1 až 2 heteroatómami vybranými z O, S, N, pričom oba môžu byť voliteľne substituované C|.4alkylom alebo halogénom,
R2 znamená mono- alebo bicyklický C6_i2heteroarylový zvyšok a
R3 znamená vodík, C].4alkylovú, C3.l2cykloalkylovú, C5.7cykloalkenylovú, C3.6cykloalkyl C|.4alkylovú, fenyl, fenylCMalkylovú, heteroarylovú, heteroaryl-C|.4alkylovú skupinu, skupinu vzorca -NR4R5, v ktorej R4 je atóm vodíka, Cj^alkylová skupina, fenyl alebo benzyl a R5 je atóm vodíka, C| ^alkylová, -CO Ci^alkylová skupina, fenyl, CO-fenyl, benzyl, C3J3cykloalkylová alebo C3.6cykloalkyl Ci.4alkylová skupina alebo R4 a R3 spolu s dusíkom, ku ktorému sú oba pripojené, znamenajú nasýtený heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať ďalší heteroatóm, alebo skupinu vzorca OR6, v ktorej R6 znamená CMalkylovú, C3.]2cykloalkylovú, C6.i2arylovú, arylCi_4alkylovú skupinu, heteroarylovú alebo heteroarylCi_4 alkylovú skupinu, a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami.
Príkladmi cykloalkylových skupín sú cyklopentylovú, cyklohexylová a cykloheptylová skupina. Výhodným príkladom je cyklohexylová skupina. Cykloalkylové skupiny zahrnujú bicyklické, tricyklické a tetracyklické skupiny, napríklad adamantylovú skupinu. Výhodne cykloalkylovú skupina obsahuje 3 až 12 atómov uhlíka.
Pojem „aryΓ znamená aromatický zvyšok so 6 až 12 atómami uhlíka (napríklad fenyl alebo naftyl), ktorý prípadne môže byť substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi. Výhodnými substituentmi sú C^alkylová, C3.]2alkoxy (napríklad metoxy, etoxy, propoxy, butoxy), halogénová, halogén(C1.4)alkylová (napríklad trifluórmetylová), nitro-, nitrilové, amido-, alkoxykarbonylová, amino-, C1.4alkylamino- alebo di(Cl 4)alkylamino-skupina.
Dva substituenty na aromatickom kruhu môžu byť spolu spojené na vytvorenie ďalšieho kruhového systému. Napríklad R1 môže byť prípadne substituovaný tetrahydronaftylový zvyšok alebo bicyklický zvyšok, obsahujúci kyslík vzorca / x
v ktorom heterocyklický kruh, obsahujúci atóm kyslíka má celkovo 5 až 7 členov, uvedený heterocyklický kruh je nasýtený alebo nenasýtený a je prípadne substituovaný a prípadne obsahuje jeden alebo viac heteročlenov v kruhu (napríklad -0-, -NR7, v ktorom R7 je atóm vodíka alebo
C].4alkyl, -S- alebo -SO2-) prídavkom k zakreslenému atómu kyslíka a kde R7 znamená atóm vodíka alebo jeden alebo viac rovnakých alebo rôznych substituentov vybraných z C14alkylových, halogénových, oxo-, hydroxy-, alkoxy-, hydroxy(C1.4)alkylových, alkoxy(C1.4)alkylových, alkanoyloxy(CM)alkylových, (Cj.4)alkylkarbonylových, alkylkarbonyl(C M)alkylových, amino-, (C [.Jalkylamino- alebo di(C |.4)alkylaminoskupín.
Výhodnými príkladmi bicyklických zvyškov, obsahujúcich kyslík sú zvyšky vzorca
v ktorých R8 má definovaný význam, R9 má definovaný význam pre R8 a X je -CO-, -S- alebo -NR7, kde R7 je atóm vodíka alebo C j_4alkyl.
Keď R1 je arylový zvyšok, je výhodne fenylovým zvyškom, obsahujúcim substituent v orto polohe. Výhodným príkladom R je o-alkoxyfenyl, napríklad o-metoxyfenyl. R1 môže byť napríklad aj 1-naftylový zvyšok, prípadne substituovaný v polohe 2 alebo 7 napríklad alkoxyskupinou.
Výhodnými príkladmi aryl(C|.4)alkylových skupín sú benzylová a fenetylová skupina, v ktorých fenylové kruhy môžu byť substituované uvedenými substituentmi.
Pojem „heteroaryl“ opisuje aromatický zvyšok, obsahujúci jeden alebo viac heteroatómov (napríklad, kyslík, dusík, síru), a ktorý môže byť prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi. Príklady vhodných substituentov sú uvedené v spojení s „arylovými“ zvyškami. Heteroarylový zvyšok môže napríklad obsahovať až do 10 atómov v kruhu. Výhodne je heteroarylový zvyšok menocyklický zvyšok, obsahujúci 5 až 7 atómov v kruhu. Výhodne hcterokruh obsahuje heteroatóm dusíka s alebo bez jedného alebo viacerých ďalších heteroatómov. Keď je R1 heteroarylový zvyšok, je výhodne prípadne substituovaný pyrimidylovým (najmä 2-pyrimidylovým), izochinolinylovým (najmä 1-izochinolinylovým) alebo 1,2-benzoizotiazolylovým zvyškom. Keď R2 je bicyklický heteroarylový zvyšok, oba kruhy zvyšku môžu obsahovať heteroatómy kruhu alebo len jeden kruh môže obsahovať heteroatóm alebo heteroatómy. V poslednom prípade zvyšok R2 je spojený so zvyškom molekuly vzorca (I) cestou kruhu, obsahujúceho heteroatóm (atómy).
Príklady heteroarylových zvyškov R2 zahrnujú monocyklické zvyšky, obsahujúce jeden heteroatóm, prípadne substituovaný pyridyl (najmä 2-pyridyl), monocyklické zvyšky, obsahujúce dva heteroatómy, napríklad tiazolyl (najmä 2-tiazolyl) a bicyklické zvyšky, obsahujúce jeden alebo dva heteroatómy, napríklad cbinolinyl alebo izochinolinyl (najmä 2-chinolinyl).
Keď R4 a R5 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú oba pripojené, znamenajú nasýtený heterocyklický kruh, ktorý môže byť napríklad azetidínovou, pyrolidínovou, piperidínovou, hexahydroazepínovou, morfolínovou alebo piperazínovou skupinou, ktorá môže byť prípadne substituovaná napríklad C|.4alkylovou, arylovou alebo aryl(C|.4)alkylovou skupinou.
Výhodné zlúčeniny majú nasledujúce substituenty buď nezávisle alebo v kombinácii:
(a) A je -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4- alebo -CH(CH3)CH2-, (b) R je atóm vodíka, (c) R1 je o-metoxyfenylová, o-izopropylfenylová, 4-fluór-2-metoxyfenylová, 2,3-dihydro[l ,4]benzodioxán-5-ylová, pyrimid-2-ylová, l-naftyl-3-(l,2-benzoizotiazo-lylová), 1-(7-metoxynaftylová) alebo l-(5,6,7,8)-tetrahydronaftylová skupina, (d) R2 je pyrid-2-ylová, chinolín-2-ylová alebo tiazol-2-ylová skupina, (e) R3 je C|.4alkylová, napríklad metylová alebo terc.butylová, cykloalkylová (napríklad cyklohexylová), cykloalkenylová (napríklad cyklohexenylová), fenylová, piperidínová, adamantylová alebo -NH-cykloalkylová (napríklad -NH-cyklohexylová) skupina (f) Z je atóm kyslíka.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu vyrobiť známymi postupmi v danej oblasti techniky zo známych východiskových materiálov alebo sa východiskové materiály môžu vyrobiť bežnými spôsobmi.
Jeden spôsob výroby zlúčenín podľa vynálezu tvorí acylácia aminu vzorca
v ktorom A, R, R1 a R2 majú uvedený význam, s kyselinou vzorca
R3CZOH (III), v ktorom Z a R3 majú uvedený význam alebo s jej acylujúcim derivátom. Zje výhodne atóm kyslíka. Príklady acylujúcich derivátov zahrnujú halogenidy kyselín (napríklad chloridy kyselín), azidy, anhydridy, imidazolidy (napríklad získané z karbonyldiimidazolu), aktivované estery alebo O-acyl močoviny, získané z karbodiimidu, napríklad dialkylkarbodiimid, najmä cyklohexylkarbodiimid.
Zlúčeniny, v ktorých R3 je -NR4R5 sú deriváty močoviny alebo tiomočoviny a môžu sa vyrobiť reakciou aminu vzorca (II) s vhodným izokyanátom (vrátane vhodného acylizotiokyanátu). Močoviny, v ktorých R5 je -CO(Cl4)alkyl alebo -CO-aryl môžu sa tiež vyrobiť acyláciou zodpovedajúcej močoviny alebo tiomočoviny, v ktorej R5 je atóm vodíka.
Východiskové amíny všeobecného vzorca (II) sa môžu vyrobiť spôsobom podľa schémy
R /
v ktorej R, R1, R2 a A majú definovaný význam, Hal je halogén, najmä chlór alebo bróm a A' je alkylénový reťazec s 1 až 3 atómami uhlíka, prípadne substituovaný jednou alebo viacerými alkylovými skupinami. Redukcia sa môže uskutočniť napríklad redukčným činidlom na báze boru, napríklad boran-dimetylsulfidom alebo komplexným kovovým hydridom, napríklad hydridom litiumhlinitým.
Niektoré z amínov všeobecného vzorca (II) sú nové látky. Výhodným novým amínom, ktorý poskytuje tento vynález je l-(2-mctoxyfenyl)-4-[2-(2-pyridinyl-amino)etyl]piperazín.
Ďalší spôsob výroby zlúčenín podľa vynálezu tvorí alkylácia amidu alebo tgioamidu vzorca (IV)
R2
I (IV)
HN-CZR3 s alkylačným činidlom poskytujúcim skupinu
R i /T -N
Alkylačné činidlo môže byť napríklad zlúčenina vzorca
R
\_y v ktorej A, R a R1 majú definovaný význam a X je odštiepiteľná skupina, napríklad atóm halogénu alebo alkyl alebo aryl-sulfonylskupina. Zje výhodne kyslík.
Ďalším spôsobom výroby zlúčenín podľa vynálezu je alkylácia zlúčeniny vzorca
R
so zlúčeninou vzorca
X-A-NR2CZ-R3 (V), v ktorej A, R, R1, R2, R3, Z a X majú definovaný význam. Z je výhodne kyslík. Východisková zlúčenina vzorca (V) sa môže napríklad vyrobiť ako je uvedené
X - A - Br + NHR2CZR3 (V).
Ďalším spôsobom výroby zlúčenín podľa vynálezu je heteroarylácia zlúčenín všeobecného vzorca (VI)
R . /Ä
R1-N 'N-A.NH.CZR \____/ (vi) so zlúčeninou, poskytujúcou heteroarylovú skupinu R2. Napríklad zlúčenina všeobecného vzorca (VI) sa môže nechať reagovať s fluorozlúčeninou vzorca R2F, napríklad v prítomnosti silnej nenukleofilnej bázy (napríklad lítiumizopropylamidu).
Ak R1 je skupina, ktorá je aktivovaná smerom k nukleofilnej substitúcii, zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu vyrobiť ďalším spôsobom, ktorý tvorí reakcia vhodnej fluorozlúčeniny vzorca R‘F s piperazínovou zlúčeninou vzorca
HN N-A-NR2CZR3
W
Zlúčeniny podľa vynálezu, v ktorých Zje síra sa môžu vyrobiť sulfuráciou zlúčenín podľa vynálezu, kde Zje kyslík. Zlúčeniny, kde Z je kyslík môžu reagovať so sulfuračným činidlom, napríklad ako je zmes sírnika fosforečného a sírnika draselného.
Opísaný spôsob sa môže uskutočniť na poskytnutie zlúčeniny podľa vynálezu vo forme voľnej bázy alebo ako adičnej soli s kyselinami. Ak zlúčenina podľa vynálezu sa získa ako adičná soľ s kyselinou, voľná báza sa môže získať alkalizáciou roztoku adičnej soli s kyselinou. Naopak, ak je produktom spôsobu voľná báza, adičná soľ s kyselinou, najmä farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou, sa môže získať rozpustením voľnej bázy vo vhodnom organickom rozpúšťadle a pôsobením na roztok kyselinou v súhlase s bežnými postupmi na výrobu adičných solí s kyselinami z voľných zlúčenín.
Príklady adičných solí s kyselinami sú soli vytvárané z anorganických a organických kyslín, napríklad ako je kyselina sírová, chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, vinná, fumarová, maleínová, citrónová, octová, mravčia, metánsulfónová, p-toluénsulfónová, šťavelová a jantárová.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu obsahovať jeden alebo viac asymetrických atómov uhlíka, takže niektoré zlúčeniny môžu existovať v rôznych stereo-izomémych formách. Zlúčeniny môžu napríklad byť racemáty alebo opticky aktívne formy. Opticky aktívne formy sa môžu získať rozdelením racemátov alebo asymetrickou syntézou.
Zlúčeniny podľa vynálezu majú farmakologickú aktivitu. Najmä pôsobia na centrálny nervový systém viazaním na 5-HT receptory. Vo farmakologických testoch bolo ukázané, že sa zlúčeniny viažu najmä na receptory typu 5-HTia Všeobecne sa zlúčeniny selektívne viažu na receptory R-HT1a typu v oveľa väčšom rozsahu, ako sa viažu na ostatné receptory, napríklad D] a D2 receptory. Mnohé majú účinok ako R-HT1A antagonisty vo farmakologických testoch. Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu použiť na liečenie porúch CNS, ako je úzkosť u cicavcov, najmä u ľudí. Tiež sa môžu použiť ako antidepresíva, hypotenzíva a ako činidlá na reguláciu cyklov spánku a bdenia, kŕmneho chovania a/alebo sexuálnych funkcií.
Zlúčeniny podľa vynálezu boli testované na R-HT1A receptorovú väzbovú aktivitu na homogenátoch potkanej hipokampálnej membrány metódou B. S. Alexandra a M. D. Wooda, J. Pharm. Pharmacol, 1988, 40, 888 až 891.
Zlúčeniny z príkladov 3,4 a 17, ktoré sú reprezentatívnymi zlúčeninami podľa vynálezu, majú koncentráciu spôsobujúcu 50 % inhibíciu - ICÍO 2,2, 5,8 a 3 nM v tomto testovacom spôsobe.
Zlúčeniny sú testované na 5-HT1A receptorovú antagonistickú aktivitu v teste ovplyvňujúcom antagonizmus 5-karboxamidkryptamínu na morčacom ileu in vitro (založené na postupe Fozarda a spol., Br. J. Pharmac, 1985, 86, 601 P). Výsledky pre reprezentatívne zlúčeniny podľa vynálezu sú uvedené. Zlúčenina z príkladu 3 mala aktivitu pA2 8,7 a z príkladu 4 mala pA2 7,8 a zlúčenina z príkladu 17 mala pA2 9,8.
Vynález sa taktiež vzťahuje na farmaceutické prostriedky tvorené zlúčeninou podľa vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou v spojení s farmaceutický prijateľným nosičom. Akýkoľvek v danej ob4
SK 280133 Β6 lasti techniky známy nosič sa môže použiť na prípravu farmaceutického prostriedku. V takýchto prostriedkoch nosič je všeobecne tuhý alebo kvapalný alebo zmes tuhých alebo kvapalných nosičov.
Tuhé formy prostriedkov zahrnujú prášky, granuly, tablety, kapsuly (napríklad tvrdé alebo mäkké želatínové kapsuly), čapíky a pesary. Tuhý nosič môže byť napríklad jedna alebo viac látok, ktoré môžu tiež pôsobiť ako aromatizujúce činidlá, lubrikanty, solubilizátory, suspendujúce činidlá, plnivá, klzné látky, kompresné pomocné látky, viskózne látky alebo tablety, dezintegrujúce činidlá môžu tiež byť enkapsulačným materiálom. V prípade práškov je nosič jemne rozdrvená tuhá látka, ktorá je v zmesi s jemne rozdrvenou aktívnou vložkou. U tabliet je aktívna zložka zmiešaná s nosičom, majúcim nevyhnutne kompresné vlastnosti vo vhodných pomeroch a sú vyrobené v žiadanom tvare a veľkosti. Prášky a tablety výhodne obsahujú až 99 %, napríklad od 0,03 do 99 %, výhodne od 1 do 80 % aktívnej zložky. Vhodné tuhé nosiče zahrnujú napríklad fosforečnan vápenatý, stearan horečnatý, mastenec, cukiy, laktózu, dextrín, škrob, želatínu, celulózu, metylcelulózu, suchú soľ karboxymetylcelulózy, polyvinylpyrolidín, nízko taviace vosky a ionomeničové živice.
Pojem „prostriedok“ zahrnuje zmesi aktívnej zložky s enkapsulačným materiálom ako nosičom na poskytnutie kapsúl, v ktorých aktívna zložka (s alebo bez ďalších nosičov) je obklopená nosičom, ktorý je tak v spojení s ňou. Podobne sú tu zahrnuté medicínske kapsuly.
Tekuté formy prostriedkov zahrnujú napríklad roztoky, suspenzie, emulzie, sirupy, elixíry a tlakované prostriedky. Aktívna zložka môže byť napríklad rozpustená alebo suspendovaná vo farmaceutický prijateľnom nosiči, takom ako je voda, organické rozpúšťadlo, zmes oboch alebo farmaceutický prijateľné oleje alebo tuky. Kvapalné nosiče môžu obsahovať ďalšie vhodné farmaceutické prídavné látky, napríklad solubilizátory, emulzifikátory, pufre, ochranné činidlá, sladidlá, aromatizujúce činidlá, suspenzné činidlá, zahusťovacie činidlá, regulátory viskozity, stabilizátory alebo osmoregulátory. Vhodné príklady kvapalných nosičov na orálne a parenterálne podanie zahrnujú vodu (obsahujúcu najmä prídavné látky ako je uvedené, napríklad deriváty celulózy, výhodne roztok sodnej soli karboxymetylcelulózy), alkoholy, napríklad glycerol a glykoly a ich deriváty a oleje (napríklad frakcionovaný kokosový olej a arašidový olej). Na parenterálnu aplikáciu nosičom môže byť aj olejový ester, napríklad etyloleát a izopropylmyristát. Sterilné kvapalné nosiče sú používané v sterilných kvapalných prostriedkoch na parenterálnu aplikáciu.
Kvapalné farmaceutické prostriedky, ktoré sú sterilnými roztokmi alebo suspenziami, môžu sa použiť napríklad na intramuskuláme, intraperitoneálne alebo subkutánne injekcie. Sterilné roztoky sa tiež môžu aplikovať vnútrožilovo. Keď je zlúčenina účinná per os, môže sa podávať orálne buď v kvapalnom alebo v tuhom prostriedku.
Výhodne sú farmaceutické prostriedky v jednotkovej dávkovej forme, napríklad ako tablety alebo ako kapsuly. V takejto forme je prostriedok rozdelený na jednotkové dávky obsahujúce primerané množstvo aktívnej zložky; jednotkové dávkové formy môžu byť balené prostriedky, napríklad balené prášky, fľaštičky, ampulky, vopred naplnené striekačky alebo vrecúška obsahujúce kvapalinu. Jednotkovou dávkovou formou môže byť napríklad samotná kapsula alebo tableta, alebo môže byť vhodný počet akýchkoľvek takýchto prostriedkoch v balíčkovej forme. Množstvo aktívnej zložky v jednotkovej dávke prostriedku sa môže meniť alebo upraviť od 0,5 mg alebo menej do
750 mg alebo viac, podľa určitej potreby a účinnosti aktívnej zložky.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady ilustrujú vynález. Príklady 1, 2, 7, 9, 10, 12 až 16, 18, 19, 21 až 29, 32 a 34 až 35 ilustrujú výrobu medziproduktov.
Príklad 1
2-( 1 -(4-(2-Metoxyfenyl)piperazinyl)-N-(2-pyridinyl)-acetamid
Na miešaný roztok 9,9 g (58 mmol) 2-chlór-N-(2-pyridinyl)-acetamidu v 40 ml bezvodého DMF pri 0 °C sa pôsobí 11,1 g (58 mmol) l-(2-metoxyfenyl)piperazínu v 40 ml bezvodého DMF, spracovaného 9,2 g (67 mmol) uhličitanu draselného, po 30 minútach sa zahreje na teplotu miestnosti a po 18 hodinách sa pôsobí 400 ml vody. Emulzia sa extrahuje 3 x 200 ml éteru a extrakty sa premyjú 500 ml vody, sušia sa (Na2SO4) a odparí sa vo vákuu, čím vznikne žltý olej. Prečistenie chromatografiou (oxid kremičitý, etylacetát) poskytne 17,3 g produktu ako oleja, ktorý kryštalizuje státím, teplota topenia je 86 až 89 °C.
Príklad 2 l-(2-Metoxyfenyl)-4-(2-(2-pyridinylamino)etyl)piperazin
Roztok 13,87 g (42,5 mmol) produktu z príkladu 1 v 150 ml THF sa zahrieva pod spätným chladičom pod Ar a pôsobí sa na neho po kvapkách 8 ml (84,3 mmol) borandimetylsulfídu a po 2,5 hodinách sa pôsobí po kvapkách 50 ml metanolu a pôsobí sa 200 ml 1/4N HC1. Po 1 hodine sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti, premyje sa 2 x 200 ml etylacetátu, zalkalizuje sa 2N NaOH a extrahuje sa 2 x 200 ml etylacetátu. Extrakty sa sušia (Na2SO4) a odparí sa vo vákuu, čím vznikne 11,8 g produktu ako oleja, produkt sa prečistí chromatografiou (oxid kremičitý, etylacetát-etanol (20 : 1)) a premení sa na soľnú formu éterovým roztokom chlorovodíka. Kryštalizácia z acetonitrilu poskytne trihydrochloridovú soľ produktu ako biele kryštáliky s teplotou topenia 212 až 214 °C.
Nájdené: C 50,8, H 6,7, N 13,2 pre C18H24N4O.3HC1.1/4H2O vypočítané:C 50,7, H 6,5, N 13,1 %.
Príklad 3
N-(2-( 1 -(4-(2-metoxyfenyl)piperazinyl))etyl)-N-(2-pyridinyl)cyklohexánkarboxamid
Miešaná suspenzia 2,99 g (asi 26,1 mmol) 35 %-ná (hmotnostné) suspenzia hydridu draselného v minerálnom oleji v 25 ml DMF bola po kvapkách spracovaná pod Ar s 2,14 g (6,9 mmol) voľnej bázy z príkladu 2 v 15 ml DMF. Po 20 minútach sa na reakčnú zmes pôsobilo po kvapkách
1,4 ml (10,5 mmol) cyklohexánkarbonyl-chloridu a po jednej hodine sa na ňu pôsobí opatrne 200 ml vody, okyslí sa 2N HCl (asi 70 ml), premyje sa 2 x 200 ml hexánu, zalkalizuje sa 2N NaOH a extrahuje sa 2 x 200 ml etylacetátu. Extrakty sa premyjú 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa (Na2SO4) a odparia sa vo vákuu, čím vznikne červený olej, ktorý sa prečistí chromatografiou (oxid kremičitý, etylacetát). 40 ml roztoku oleja v metanole sa okyslí éterovým roztokom chlorovodíka a odparí sa vo vákuu, čím vznikne 1,04 g trihydrochloridovej soli produktu s teplotou topenia 165 až 172 °C (za rozkladu).
Nájdené: C 54,2, H 7,3, N 10,0 % pre C25H34N4O3.3HCl.H2O vypočítané: C 54,6, H 7,15, N 10,2 %.
Príklad 4
N-cyklohexyl-N‘-(2-(l-(4-(2-metoxyfenyl)piperazinyl))etyl)-N-(2-pyridinyl)močovina
Na miešanú suspenziu 2,91 g (asi 21,8 mmol) 35 %-nú (hmotnostne) suspenziu hydridu draselného v minerálnom oleji, v 20 ml bezvodého DMF sa po kvapkách pôsobí 2,29 g (9,4 mmol) voľnej bázy z príkladu 2 v 15 ml bezvodého DMF pod Ar. Po jednej hodine sa na reakčnú zmes pôsobí 1,3 ml (10,2 mmol) cyklohexylizokyanátu a po ďalších 18 hodinách sa pôsobí 200 ml vody, okyslí sa 2N HC1 (asi 50 ml), premyje sa 2 x 200 ml hexánu, zalkalizuje sa 2N NaOH a extrahuje sa 2 x 200 ml etylacetátu. Extrakty sa premyjú 200 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa (Na2SO4) a odparia sa vo vákuu, čím vznikne hnedý olej, ktorý sa prečistí chromatografiou (oxid kremičitý; etylacetát, potom oxid hlinitý; éter). Bezfarebný olej sa rozpustí v 10 ml etanolu a odparí sa vo vákuu, čim poskytne 0,456 g trihydrochloridovej soli ako hydratovanú sklovitú látku, obsahujúcu štvrtinu molu etylacetátu.
Nájdené: C 53,2, H 7,5, N 11,8 pre C25H35N5O2.3HCl.H30.1/4C4H8O2. vypočítané:C 53,2, H 7,2, N 11,9.
Príklad 5
N-(2-(1 -(4-(2-metoxyfenyl)piperazinyl))etyl)-N-(2-pyridinyl)benzamid
1,69 g (12 mmol) benzoylchloridu sa opatrne pridá k miešanému roztoku 1,94 g (6 mmol) voľnej bázy z príkladu 2 a 2,2 ml (14 mmol) diizopropyletylamínu v 20 ml dichlórmetánu. Zmes sa 24 hodín mieša pod Ar, odparí sa vo vákuu a hnedý olej sa rozpustí v 50 ml vody. Roztok sa 0kyslí 2N HC1, premyje sa 3 x 50 ml dichlórmetánu, zalkalizuje sa 2N NaOH a extrahuje sa 3 x 75 ml dichlórmetánu. Extrakty sa sušia (MgSO4), odparia sa vo vákuu a zvyšok sa prečistí chromatografiou (oxid hlinitý; toluén-etylacetát 7 : 3). Olej sa rozpustí v 10 ml etylacetátu a dichloridová soľ produktu sa precipituje éterovým roztokom chlorovodíka ako 1,3 g bielych kryštálikov s teplotou topenia 105 až 112°C.
Nájdené: C 61,6, H 6,1, N 11,3 pre C25H28N4O2.2HC1 vypočítané: C 61,4, H 6,2, N 11,5 %.
Príklad 6
N-(2-( 1 -(4-(2-metoxyfenyl)piperazinyl))ety l)-N-(2-pyridinyljtrimetylacetamid
Táto zlúčenina sa syntetizuje analogickou metódou ako v príklade 5, nahradením 1,57 g (13 mmol) trimetylacetylchloridu za benzoylchlorid, na poskytnutie 1,2 g trihydrochloridovej soli produktu ako bielej tuhej látky s teplotou topenia 138 až 140 °C.
Nájdené: C 53,5, H 7,3, N 10,8 pre C23H32N4O2.3HC1.1/2H2O vypočitané:C 53,7, H 7,1, N 10,9 %.
Príklad 7
N-(2-tiazolyl)cyklohexánkarboxamid
4,38 g (30 mmol) cyklohexánkarbonylchloridu sa po kvapkách pridá k roztoku 3,00 g (30 mmol) 2-aminotiazolu a 3,87 g (30 mmol) diizopropyletylamínu v 50 ml dichlór metánu pri 0 °C. Zmes sa zahreje na teplotu miestnosti, mieša sa 18 hodín, premyje sa 2 x 50 ml IN HCI a 2 x x 50 ml IN NaOH, suší sa (MgSO4) a odparí sa vo vákuu, čím poskytne 4,59 g produktu ako biele kryštáliky.
Príklad 8
N-(2-( 1 -(4-(2-metoxyfenyl)piperazinyl))etyl)-N-(2-tiazolyl)cyklohexánkarboxamid
Roztok 2,10 g (10 mmol) produktu z príkladu 7 v DMF sa pridá po kvapkách k miešanej suspenzii 1,6 g (asi 14 mmol) 35 %-nej (hmotnostne) suspenzii hydridu draselného v minerálnom oleji v 20 ml DMF pod Ar. Po jednej hodine sa po dieloch pridá 2,53 g (10 mmol) l-(2-chlóretyl)-4-(2-metoxyfenyl)piperazínu a zmes sa mieša pri 80 °C 5 hodín. 20 ml nasýteného vodného Na2CO3 sa opatrne pridá a zmes sa vo vákuu koncentruje. Zvyšok sa rozpustí v 100 ml éteru a extrahuje sa 3 x 50 ml IN HCI. Vodné fázy sa zalkalizujú IN NaOH a extrahujú sa 3 x 50 ml éteru. Eterové extrakty sa sušia (MgSO4), odparia sa vo vákuu a zvyšok sa prečistí chromatografiou (oxid kremičitý, etylacetát). Olej sa rozpusti v 10 ml etylacetátu a dichydrochloridová soľ produktu sa precipituje éterovým roztokom chlorovodíka ako 1,1 g bielej tuhej látky s teplotou topenia 205 °C (fázová zmena sa pozoruje pri 80 °C a vzorka sa rozloží pri 205 °C).
Nájdené: C 53,4, H 6,8, N 10,7 pre C23H32N4O,S.2HC1.3/4H2O vypočítané:C 53,6, H 7,8, N 10,9 %.
Príklad 9
2-( 1 -(4-(4-Fluór-2-metoxyfenyl)piperazinyl))-N-(2-pyridinyljacetamid
Na miešaný roztok 0,94 (5,5 mmol) 2-chlór-N-(2-pyridinyljacetamidu v 10 ml bezvodého DMF sa pôsobí 1,16 g (5,5 mmol) l-(4-fluór-2-metoxyfenyl)piperazínu a 1,1 ml (6,3 mmol) diizopropyletylamínu a po 19 hodinách sa pôsobí 50 ml vody. Emulzia sa extrahuje 2 x 50 ml éteru a extraktu sa premyjú 100 ml vody, sušia sa (MgSO4) a odparia sa vo vákuu, čím vznikne žltý olej. Prečistenie chromatografiou (oxid kremičitý, éter) poskytlo 1,61 g produktu ako bezfarebné kryštáliky s teplotou topenia 110 až 120 °C (vzorka mäkne pri 32 °C).
Príklad 10 l-(4-Fluór-2-metoxyfenyl)-4-(2-(2-pyridinylamino)etyl)piperazín
Roztok 1,51 g (4,4 mmol) produktu z príkladu 9 v 20 ml THF sa zahrieva pod spätným chladičom pod Ar a po kvapkách sa na ňu pôsobí 4,4 ml (8,8 mmol) 2M roztoku v THF komplexu boran-metylsulfidu. Po 4 hodinách sa na reakčnú zmes pôsobí po kvapkách 10 ml metanolu a ďalej 10 ml 2N HCI. Po 1 hodine sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti, pôsobí sa 100 ml vody, zalkalizuje sa 2N NaOH a extrahuje sa 2 x 100 ml etylacetátu. Extrakty sa premyjú 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa (MgSO4) a odparia sa vo vákuu, čím vznikne 1,29 g produktu ako žltého oleja, ktorý sa použije v ďalšom príklade bez ďalšieho čistenia.
Príklad 11
N-(2-( 1 -(4-(4-fluór-2-metoxyfenyl)piperazinyl))etyl-N-(2-pyridinyljcyklohexánkarboxamid
Na miešaný roztok 1,26 g (3,8 mmol) produktu z príkladu 10 v 20 ml dichlórmetánu pod Ar sa pôsobí 1,4 ml (8,4 mmol) diizopropyletylamínu a 1,0 ml (7,5 mmol) cyklohexánkarbonylchloridu, po 24 hodinách sa premyje 20 ml vody, 20 ml nasýteného vodného NaHCO3 a 20 ml vody, suší sa (MgSO4) a odparí sa vo vákuu, čím vznikne žltý olej, ktorý sa čistí chromatografiou (oxid kremičitý etylacetát). Roztok oleja v 5 ml metanolu sa okyslí éterovým roztokom chlorovodíka a odparí sa vo vákuu, čím vznikne 10,5 g (30 %) trihydrochloridovej soli produktu s teplotou topenia 160 až 172 °C.
Nájdené: C 54,7, H 6,4, N 10,1 % pre C25H33FN4O2.3HC1 vypočítané:C 54,6, H 6,6, N 10,2 %.
Príklad 12
5-N itro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxín
12,0 g (0,064 mol) 1,2-dibrómmetánu, 17,6 g (0,127 mol) uhličitanu draselného a 1,37 g (0,0043 mol) tetra-n-butyl-amóniumbromidu sa pridá k miešanému roztoku 6,59 g (0,043 mol) 3-nitrokatecholu v 210 ml toluénu. Roztok sa 23 hodín zahrieva pod spätným chladičom s azeotropickým odstránením vody, chladí sa na teplotu miestnosti, premyje sa 150 ml 2N roztoku hydroxidu sodného, suší sa (Na2SO4) a odparí sa vo vákuu, čím vznikne oranžový olej. Prečistenie chromatografiou na stĺpci (oxid kremičitý, éter) poskytne 2,55 g produktu s teplotou topenia 55 až 59 °C.
Príklad 13
2,3-Dihydro-1,4-benzodioxín-5-amín
3,40 g (0,054 mol) mravčanu amónneho a 1,44 g 10 % paládia na aktívnom uhlí sa pridá k miešanému roztoku 2,45 g (0,0135 mol) produktu z príkladu 12 v 15 ml metanolu. Potom čo značný vývoj plynu poklesne, zmes sa filtruje, odparí sa vo vákuu a trituruje sa acetonitrilom. Zvyšok sa prečistí chromatografiou (oxid kremičitý, éter), čím vznikne 1,51 g produktu.
Príklad 14
1- (2,3 -Dihydro-1,4-benzodi ox ín-5 -y l)pi perazín
Roztok 1,50 g (0,010 mol) produktu z príkladu 13 a 1,77 ml chlórbenzénu sa 24 hodín zahrieva pod spätným chladičom, chladí sa na teplotu miestnosti a odparí sa vo vákuu. Biela tuhá látka sa rozpustí v 100 ml vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahuje sa 3 x 50 ml etylacetátu. Extrakty sa sušia (MgSO4) a odparia sa vo vákuu, čím vznikne 2,00 g produktu.
Príklad 15
2- ( 1 -(4-(2,3-Dihydro-l ,4-benzodioxín-5-yl)piperazinyl))-N-(2-pyridinyl-2-yl)acetamid
Na miešaný roztok 9,9 g (58 mmol) 2-chlór-N-(2-pyridinyl)acetamidu v 40 ml bezvodého DMF pri 0 °C sa pôsobí (58 mmol) produktu z príkladu 14 v 40 ml bezvodého DMF, ďalej sa pôsobí 9,2 g (67 mmol) uhličitanu draselného, po 30 minútach sa zahreje na teplotu miestnosti a po 18 hodinách sa pôsobí 400 ml vody. Emulzia sa extrahuje 3 x 200 ml éteru a extrakty sa premyjú 500 ml vody, sušia sa (Na2SO4) a odparia sa vo vákuu, čím vznikne žltý olej. Prečistenie chromatografiou (oxid kremičitý, etylacetát) poskytne produkt ako olej.
Príklad 16 l-(2,3-Dihydro-l,4-benzodioxín-5-yl)-4-(2-(2-pyridinylami n o)ety J)piperazí n
Roztok (42,5 mmol) produktu z príkladu 15 v 150 ml THF sa zahrieva pod spätným chladičom pod Ar, potom sa na ňu pôsobí po kvapkách 8 ml (84,3 mmol) borandimetylsulfidu s 50 ml metanolu a pôsobí sa 200 ml 1/4N HCI. Po 1 hodine sa reakčná zmes chladí na teplotu miestnosti, premyje sa 2 x 200 ml etylacetátu, zalkalizuje sa 2N NaOH a extrahuje sa 2 x 200 ml etylacetátu. Extrakty sa sušia (Na2SO4) a odparia sa vo vákuu. Prečistenie chromatografiou (oxid kremičitý; etylacetát-etanol) (20 : 1) poskytne produkt ako olej.
Príklad 17
N-(2-( 1 -(4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxín-5 -yl)piperazinyl)etyl)-N-(2-pyridinyl)-cyklohexánkarboxamid
Na miešanú suspenziu 2,99 g (asi 26,1 mmol) 35 %-nú suspenziu (hmotnostne) hydridu draselného v minerálnom oleji v 25 ml DMF sa po kvapkách pôsobí pod Ar (6,9 mmol) produktu z príkladu 16 v 15 ml DMF. Po 20 minútach sa na reakčnú zmes pôsobí po kvapkách
1,4 ml (10,5 mmol) cyklohexánkarbonylchloridom a po 1 hodine sa pôsobí opatrne 200 ml vody, okyslí sa asi 70 ml 2N HCI, premyje sa 2 x 200 ml hexánu, zalkalizuje sa 2N NaOH a extrahuje sa 2 x 200 ml etylacetátu. Extrakty sa premyjú 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa (Na2SO4) a odparia sa vo vákuu, čím vznikne červený olej, ktorý sa prečistí chromatografiou (oxid kremičitý'; etylacetát). Roztok oleja v 40 ml metanolu sa okyslí éterovým roztokom chlorovodíka a odparí sa vo vákuu, čím vznikne 1,04 g hydrochloridovej soli produktu s teplotou topenia 125 až 131 °C.
Nájdené: C 62,6, H 7,3, N 11,0 pre C26H34N4O2.HC1.3/4H,O vypočítané: C 62,4, H 7,35, N 11,2.
Príklad 18
2-(1-(4-(3-(1,2-Benzizotiazolyl))piperazinyl))-N-(2-pyridinyl)acetamid
Na roztok 2,06 g (6,4 mmol) 3-piperazín-l,2-benzizotiazolu v 10 ml DMF sa pôsobí 2 ml (12,3 mmol) N,N-diizopropyletylamínu, pôsobí sa 1,84 g (9,6 mmol) N-(2-pyridinyljchlóracetamidu v 10 ml DMF, mieša sa 63 hodín, pôsobí sa 150 ml vody a extrahuje sa 3 x 50 ml etylacetátu. Extrakty sa odparia vo vákuu a zvyšok sa prečistí chromatografiou (oxid kremičitý, etylacetát), čím vznikne 2,63 g produktu ako peny.
Príklad 19
2-( 1 -(4-(3 -(1,2-Benzizotiazoly l))piperazinyl))-N-(2-pyridyljetylamín
Po kvapkách sa pridá 4,0 ml (40 mmol) 10M komplexu boran-metylsulfidu k miešanému roztoku 2,63 g (7,44 mmol) produktu z príkladu 18 v 26 ml THF pod Ar. Po 18 hodinách sa roztok chladí na 0 °C, pôsobí sa na neho 10 ml metanolu, 10 ml vody a 10 ml koncentrovanej vodnej HCI, zahrieva sa pod spätným chladičom, chladí sa na teplotu miestnosti a odparí sa vo vákuu. Na žltý tuhý zvyšok sa pôsobí 50 ml vody a 16 ml 12,5N NaOH. Zmes sa extrahuje 2 x 50 ml CH2C12 a extrakty sa sušia (Na2SO4), odparia sa vo vákuu a guma sa chromatografuje (A12O3, etylacetát), čím vznikne 0,986 g produktu ako číreho oleja.
Príklad 20
N-(2-(l-(4-(3-(l,2-benzizotiazolyl)))piperazinyl)etyl)-N-(2-pyridyl)cyklohexánkarboxamid
Roztok 0,40 ml (3,0 mmol) cyklohexánkarbonylchloridu v 25 ml CH2C12 sa po kvapkách pridá k miešanému roztoku 0,99 g (2,90 mmol) produktu z príkladu 19 a 0,32 ml (4,0 mmol) C5H5N v 10 ml CH2C12 pri 0 °C pod Ar. Oranžový roztok sa mieša pri teplote miestnosti 18 hodín, premyje sa 25 ml vody a 10 ml nasýteného vodného roztoku NaHCO3, suší sa (Na2SO4) a odparí sa vo vákuu, čím vznikne oranžový olej, ktorý sa chromatografuje (SiO2; etylacetát), čím vznikne 0,84 g produktu. Hydrochloridová soľ sa pripraví štandardným spôsobom a kryštalizuje sa trituráciou s acetonitrilom, čím vznikne 0,84 g bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 174 až 176 °C.
Nájdené: C 56,92, H 6,64, N 13,24 % pre C25H31N5OS.2HC1.0,25H2O vypočítané:C 56,97, H 6,41, N 13,29 %.
Príklad 21
-(4-Benzyl-( 1 -piperazinyl))izochinolín
Roztok 1,64 g (10 mmol) 1-chlórizochinolínu v 5 ml bezvodého DMF sa pridá k miešanému roztoku 1,85 g (10,5 mmol) 1-benzylpiperazínu a 2 ml (1,5 g, 11,5 mmol) Ν,Ν-diizopropyletylamínu v 5 ml bezvodého DMF pod Ar za teploty miestnosti. Roztok sa mieša 17 hodín pri teplote miestnosti. Žltý roztok sa 7 hodín zahrieva na 110 °C, pôsobí sa ne neho 100 ml vody a extrahuje sa 2 x 50 ml éteru. Extrakty sa sušia (Na2SO4) a koncentrujú sa vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje (SiO2; etylacetát), čím vznikne 1,233 g produktu.
Príklad 22
-(1 -Piperazinyljizochinolin
1,01 g (16,0 mmol) mravčanu amónneho a 42,5 mg 10 % Pd/C (0,4 mmol, 10 % molových) sa postupne pridá k miešanému roztoku 1,23 g (4,06 mmol) produktu z príkladu 21 v 4 ml metanolu. Zmes sa 6 hodín mieša pri teplote miestnosti a zahrieva sa na 75 °C 16 hodín. Pridá sa 40 ml metanolu a zmes sa filtruje cez rozsievkovú hlinku a koncentruje sa vo vákuu, čím vznikne produkt ako svetložltý olej.
Príklad 23
-(1-(5,6,7,8-Tetrahydro)naftyl)piperazín
8,70 g (48,7 mmol) hydrochlroridu bis(2-chlór)etylamínu sa pridá k miešanému roztoku 4,78 g (3,5 mmol) 5,6,7,8-tetrahydro-l-naftylamínu v 90 ml chlórbenzénu. Zmes sa 38 hodín zahrieva na 140 °C a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Precipitát sa zhromaždí, premyje sa minimálnym množstvom chlórbenzénu. Rekryštalizácia z etanolu poskytne 2,4 g hydrochloridovej soli produktu ako biele kryštáliky s teplotou topenia 324 °C (rozklad). Nájdené: C 66,8, H 8,5, N 11,1 pre C14H2ON2HC1 vypočítané: C 66,5, H 8,4, N 11,1 %.
Príklad 24 (S)-( 1 -(2-(2-pyridylamino)propyl))-4-(2-metoxyfenyl)piperazín g (100 mmol) (S)-l-(2-aminopropyl)-4-(2-metoxyfenyl)piperazínu sa mieša s 2,6 ml (30 mmol) 2-fluórpyridínu vo fľaši pri 130 °C desať dní. Výsledný tmavý zvyšok sa rozpustí v 150 ml vody a zalkalizuje sa roztokom hydroxidu sodného. Zmes sa trepe s troma dielmi chloroformu a chloroformový roztok sa premyje vodou a suší sa nad síranom horečnatým. Zvyškový čierny olej (20 g) sa chroma tografuje na oxide kremičitom elúciou etylacetátom, čím sa získa 1,84 g produktu ako oleja.
Príklad 25 (R)-( 1 -(2-(2-pyridylamino)propyl))-4-(2-metoxyfeny 1)piperazín
Vyrobí sa (R)-(l-(2-(2-pyridylamino)propyl))-4-(2-metoxyfenyljpiperazín z 30,8 g (123 mmol) (R)-l-(2-aminopropyl)-4-(2-metoxyfenyl)piperazínu a 3,0 ml (27,4 mmol)
2- fluórpyridínu spôsobom opísaným v príklade 24 ako 5,0 g oleja.
Príklad 26
3- (4-(2-Metoxyfenyl)piperazín-l-yl)propionitril
Roztok 1,06 g (20 mmol) akrylonitrilu v 50 ml etanolu sa pridá k miešanému roztoku 3,84 g (20 mmol) 2-metoxyfenylpiperazínu v 100 ml etanolu. Po 18 hodinách sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu, čím vznikne 4,5 g produktu ako bielej tuhej látky.
Príklad 27
4- (2-Metoxyfenyl)-1 -(3-aminopropy l)piperazín
Roztok 4,4 g (18 mmol) produktu z príkladu 26 v 150 ml koncentrovaného roztoku amoniaku sa hydrogenuje cez 5 %-nc ródium na 0,6 g prášku oxidu hlinitého pri asi
3,4 x 105 Pa počas 50 hodín, čim vznikne 3,9 g produktu ako hnedý olej.
Príklad 28
4-(2-Metoxyfenyl)-1 -(3-(pyridín-2-yl)aminopropyl)piperazín
3,9 g (16 mmol) produktu z príkladu 27 a 1,82 g (16 mmol) 2-chlórpyridínu sa zahrieva na 160 °C 6 hodín v uzavretej nádobe. Po ochladení sa zvyšok rozpustí v 50 ml CHjClj, premyje sa 3 x 50 ml vodného roztoku NaOH, suší sa (MgSO4) a odparí sa vo vákuu. Zvyšok sa prečisti a odparí sa vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou (oxid hlinitý; etylacetát-toluén (1 : 4)), čím vznikne 0,7 g produktu ako hnedý olej.
Príklad 29 l-(2-(2-Chinolinylamino)etyl)-4-(2-metoxyfenyl)piperazín
9,4 g (40 mmol) l-(2-aminoetyl)-4-(2-metoxyfenyl)piperazínu a 6,5 g (40 mmol) 2-chlórchinolínu sa zahrieva 3 hodiny na 160 °C a potom na 120 °C 18 hodín v uzavretej nádobe. Výsledný hnedý debet sa rozpusti v 300 ml zriedenej kyseliny chlorovodíkovej, premyje sa 3 x 100 ml dichlórmetánu, zalkalizuje sa hydroxidom sodným, extrahuje sa do 3 x 100 ml dichlórmetánu, suší sa (MgSO4), potom sa odparí vo vákuu, čím vznikne hnedý olej. Olej sa prečistí chromatografiou (oxid hlinitý; etylacetát-toluén (1 : 4)), čím vznikne 1,8 g produktu ako číreho oleja.
Príklad 30
N-(2-( 1 -(4-(2-metoxyfenyl)piperazinyl))etyl)-N-( 1 -piperidinylkarbonyl)-2-aminopyridín
Na miešaný roztok 1 g (3,2 mmol) produktu z príkladu 2 v 50 ml toluénu sa pôsobí s 0,84 ml (4,8 mmol) diizopropyletylamínu, pôsobí sa po kvapkách fosgénom, asi 12,5 %-ným (hmotnostné) roztokom v toluéne (7,5 ml, asi 8,6 mmol) s chladeným vodným kúpeľom pod atmosférou Ar, po 1 hodine sa pôsobí 1,5 ml (15 mmol) piperidínu, po hodinách sa pôsobí 100 ml vody a extrahuje sa 2 x x 100 ml acetátu. Extrakty sa premyjú 100 ml vody, sušia sa (MgSO4) a odparia sa vo vákuu. Olej sa prečistí chromatografiou (oxid kremičitý, etylacetát-etanol (20 : 1)), rozpustí sa v 10 ml etanolu a okyslí sa cterovým roztokom chlorovodíka. Odparenie vo vákuu poskytne 0,43 g produktu ako ružovej skloviny s teplotou topenia nad 70 °C. Nájdené: C 50,2, H 7,4, N 10,7 pre C24H33N5O2.3HC1.2V2H2O.ll/2EtOH vypočítané:C 50,1, H 7,8, N 10,8 %.
Príklad 31
N-(2-(4-(2-metoxyfenyl)piperazín-1 -yl)etyl)-N-(pyridín-2-yl)-N‘-cyklohexyltiomočovina
Suspenzia 3,12 g (10 mmol) produktu z príkladu 2 v 50 ml DMSO sa pridá k 1,0 g (8,7 mmol) KH, 35 % (hmotn.) disperzia v minerálnom oleji, pod Ar. Po 1 hodine sa pridá 1,41 g (10 mmol) cyklohexylizotiokyanátu a zmes sa mieša pri 80 °C počas 16 hodín, ochladí sa na teplotu miestnosti, vleje sa do 500 ml 2N HC1. Zmes sa premyje 3 x 200 ml etylacetátu, zalkalizuje sa NaOH a extrahuje sa 3 x 100 ml etylacetátu. Extrakty sa sušia (MgSO4) a odparia sa vo vákuu, čím vznikne olej, ktorý sa prečistí chromatografiou (oxid hlinitý·, etylacetát-hexán (1 : 4)) a radiálnou chromatografiou (oxid kremičitý; chlorofom-metanol (100 : 1)) poskytne 0,1 g produktu ako oleja.
Nájdené: C 66,3, H 7,8, N 15,4 pre C25H33N5OS vypočítané:C 66,2, H 7,8, N 15,4 %.
Príklad 32
2-( 1 -(4-(2-Hydroxyfenyl)piperazinyl))-N-(2-pyridinyl)-etylamín
Na 5,25 g (16,8 mmol) produktu z príkladu 2 v 40 ml DMF sa pôsobí 4,53 g (40 mmol) terc.butoxidu draselného pod Ar, pôsobí sa 3,14 g (41,3 mmol) propántiolu, mieša sa 18 hodín pri 100 °C, chladí sa na teplom miestnosti a vleje sa do 200 ml vody. Zmes sa extrahuje 3 x 80 ml etylacetátu a organické fázy sa zmiešajú, premyjú sa 40 ml vody, sušia sa (MgSO4) a odparia vo vákuu. Prečistenie chromatografiou (oxid hlinitý; hexán-etylacetát (1:1)) poskytne 2,79 g produktu ako oleja. Trihydrochloridová soľ je bezfarebná tuhá látka s teplotou topenia 260 až 265 °C.
Príklad 33
N-(2-(4-(2-hydroxyfenyl)-1 -piperazinyl)etyl)-N-(2-pyridinyl)cyklohexánkarboxamid
Na roztok 0,87 g (2,9 mmol) produktu z príkladu 32 v 10 ml dichlórmetánu sa pôsobí 0,46 g (5,8 mmol) pyridínu a 0,85 g (5,8 mmol) cyklohexánkarbonylchloridu. Zmes sa 18 hodín mieša, odparí sa vo vákuu, pôsobí sa na ňu 10 ml 10 % NaOH a 10 ml etanolu, mieša sa 2 hodiny, okyslí sa zriedenou HC1 (ktorá štiepi fenolester), zalkalizuje sa nasýteným vodným roztokom NHCOj a extrahuje sa 3 x x 30 ml dichlórmetánu. Extrakty sa premyjú 30 ml vody, sušia sa (MgSO4) a odparia sa vo vákuu. Olej sa prečistí chromatografiou (oxid kremičitý;etylacetát), čim vznikne 1,09 g produktu ako oleja. Hydrochloridová soľ sa vytvorí zvyčajným spôsobom ako bezfarebný prášok s teplotou topenia 220 až 223 °C.
Nájdené: C 61,5, H 7,6, N 11,4 pre C24H32N4O2.11/2HC1.1/4H2O vypočítané: C 61,6, H 7,3, N 12,0 %.
Príklady 34 až 39
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia spôsobom analogickým spôsobu opísanom v príklade 18.
a) Príklad 34
N-(2-pyridinyl)-2-( 1 -(4-( 1 -naftyl)piperazinyl))acetamid sa vyrobí z 2,49 g (10 mmol) l-(l-naftyl)piperazínhydrochloridu a 1,69 g (9,9 mmol) N-(2-pyridinyl)-chlóracetamidu ako 3,01 g bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 171 až 173 °C.
Nájdené: C 72,5, H 6,35, N 16,1 pre C21H22N4O vypočítané:C 72,8, H 6,4, N 16,2 %.
b) Príklad 35
2-( 1 -(4-(2-Metylfenyl)piperazinyl))-N-(2-pyridinyl)acetamid sa vyrobí z 3,19 g (15 mmol) orto-tolylpiperazínhydrochloridu a 2,56 g (15 mmol) N-(2-pyridinyl)-2-chlóracetamidu ako 4,63 g žltej gumy.
c) Príklad 36
2-(1-(4-(1-Izochinolinyl)piperazinyl))-N-(2-pyridyl)acetamid sa vyrobí zo 707 mg (3,5 mmol) produktu z príkladu 22 a 568 mg (3,33 mmol) N-(2-pyridyl)chlór-acetamidu ako 1,16 g žltého oleja.
d) Príklad 37
2-(1-(4-( 1 -(7-Metoxy)naftyl)piperazinyl))-N-(2-pyridyl)acetamid sa vyrobí z 3,33 g (13,8 mmol) l-(l-(7-metoxy))naftylpiperazínu a 1,88 g (11,0 mmol) N-(2-pyridyl)-chlóracetamidu ako 3,125 g tuhej látky s teplotou topenia 142 až 144 °C.
Nájdené: C 68,6, H 6,6, N 14,3 pre C22H24N4O2.0,5H2O vypočítané:C 68,55, H 6,5, N 14,5 %.
e) Príklad 38
2-(1-(4-(1 -(2-Metoxy)naftyl)piperazinyl))-N-(2-pyridyl)acetamid sa vyrobí z 1,75 g (5,99 mmol) 3/4-tinového hydrátu l-(l-(2-metoxy)naftyl)piperazínhydrochloridu a 1,08 g (6,33 mmol) N-(2-pyridyl)chlóracetamidu ako 1,71 g tuhej látky s teplotou topenia 184 až 18 °C (z éteru).
Nájdené: C 69,9, H 6,5, N 14,8 pre C22H24N4O2 vypočítané:C 70,2, H 6,4, N 14,9 %.
f) Príklad 39
2-(1-(4-(1-(5,6,7,8-Tetrahydro)naftyl)pipeTazinyl))-N-(2-pyridyljacetamid sa vyrobí z 2,88 g (9,96 mmol) produktu z príkladu 23 a N-(2-pyridyl)chlóracetamidu ako 2,5 g bezfarebnej gumy.
g) Príklady 40 až 45
Nasledujúce zlúčeniny sa vyrobia postupom, ktorý je analogický spôsobu opísanému v príklade 19.
a) Príklad 40
2-( 1 -(4-( 1 -Naftyl)piperazinyl)-N-(2-pyridinyl)etylamín sa vyrobí z 2,965 g (8,6 mmol) produktu boran-metylsulfidu ako 2,33 g oleja.
b) Príklad 41
2-( 1 -(4-(2 -Metylfenyl)piperazinyl)-N-(2-pyridinyl)etylamín sa vyrobí zo 4,63 g (14,9 mmol) produktu z príkladu 35 ako 3,235 g bezfarebného oleja.
c) Príklad 42
2-(1-(4-(1 -(lzochinolinyl)piperaziny l))-N-(2-pyridyl)ety 1amín sa vyrobí z 975 mg (2,8 mmol) produktu z príkladu a 1,4 ml (10M, 14 mmol) komplexu boran-metylsulfidu ako 0,695 g oleja.
d) Príklad 43
2-(1-(4-(1 -(7-Metoxy)naftyl))piperazinyl)-N-(2-pyridyl)etylamín sa vyrobí z 3,0 g (8,0 mmol) produktu z príkladu a 4,0 ml (10M, 40 mmol) komplexu boran-metylsulfidu ako 2,57 g oleja.
e) Príklad 44
2-( 1 -(4-( 1 -(2-Metoxy)naftyl))piperazinyl)-N-(2-pyridyl)etylamín sa vyrobí z 1,665 g (4,4 mmol) produktu z príkladu 38 a 2,4 ml (10M, 24 mmol) komplexu boran-metylsulfidu ako 1,229 g žltého oleja.
f) Príklad 45
2-(1-(4-( 1-(5,6,7,8-Tetrahydro)naftyl))piperazinyl)-N-(2-pyridyljetylamín sa vyrobí z 2,50 g (7,1 mmol) produktu z príkladu 39 a 3,8 ml (10M, 38 mmol) komplexu boran-metylsulfidu ako 1,96 g bezfarebnej gumy.
Príklad 46 až 65
Nasledujúce zlúčeniny sa vyrobia spôsobom analogickým spôsobu opísanému v príklade 20.
a) Príklad 46
N-(2-( 1 -(4-( 1 -naftyl))piperazinyl)etyl)-N-(2-pyridyl)cyklohexánkarboxamid sa vyrobí z 2,33 g (7,0 mmol) produktu z príkladu 40 a 0,94 ml (7,0 mmol) cyklohexánkarbonylchloridu. Dihydrochloridová soľ sa vyrobí ako 2,56 g bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 188 až 190 °C. Nájdené: C 65,3, H 7,1, N 10,8 pre C2gH34N4O.2HCl vypočítané:C 65,2, H 7,0, N 10,9 %.
b) Príklad 47
N-(2-( 1 -(4-(2-metoxyfenyl))piperazinyl)etyl)-N-(2-pyridinyl)cyklohexánkarboxamid sa vyrobí z 3,235 g (10,9 mmol) produktu z príkladu 41 ako dihydrochloridová soľ (3,66 g) s teplotou 191 až 199 °C.
Nájdené: C 60,3, H 7,65, N 11,3 pre C25H34N4O.2HC1.H2O vypočítané: C 60,4, H 7,7, N 11,3 %.
c) Príklad 48
N-(2-( 1 -(4-(2-fluórfenyl))piperazinyl)etyl)-N-(2-pyridinyl)cyklohexánkarboxamid maleát hydrát sa vyrobí ako biela tuhá látka s teplotou topenia 121 až 127 °C.
Nájdené: C 61,75, H 6,7, N 10,2 pre C24H31FN40 vypočítané:C 61,75, H 6,85, N 10,3 %.
d) Príklad 49
N-(2-(l-(4-(l-izochinolinyl))piperazinyl)etyl)-N-(2-pyridinyljcyklohexánkarboxamid sa vyrobí zo 695 mg (2,1 mmol) produktu z príkladu 42 a 0,3 ml (2,1 mmol) cyklohexánkarbonylchloridu. Tirhydrochloridová soľ je bezfarebná tuhá látka (0,392 g) s teplotou topenia 145 °C. Nájdené: C 55,35, H 7,01, N 11,99 pre C27H33N5O.3HC1.2H2O vypočítané:C 55,06, H 6,85, N 11,89 %.
e) Príklad 50
N-(2-( 1 -(4-( 1 -(7-metoxy)naftyl))piperazinyl)etyl)-N-(2-pyridyljcyklohexánkarboxamid sa vyrobí z 2,57 g (7,1 mmol) produktu z príkladu 43 a 1,75 g (12 mmol) cyklohexánkarbonylchloridu. Hydrochloridová soľ je nízkotopiaca sa tuhá látka (2,36 g) s teplotou topenia 90 °C (pomaly sa rozkladá nad touto teplotou).
Nájdené: C 66,17, H 7,35, N 10,38 pre C29H3bN4O2HCl.H2O vypočítané: C 66,08, H 7,46, N 10,63 %.
f) Príklad 51
N-(2-(l-(4-(2-metoxyfenyl)piperazinyl))etyl)-N-(2-pyridyl)adamantán-l-karboxamid sa vyrobí z produktu z príkladu 2 a adamantan-1 -karbonylchloridu. Dihydrochloridová soľ je biela tuhá látka s teplotou topenia 132 až 136 °C. Nájdené: C 58,6, H 7,5, N 9,2 pre C29H38N4O2.2HC1.21/2H2O vypočítané:C 58,8, H 7,65, N 9,45 %.
g) Príklad 52
N-(2-( 1-(4-(1 -(2-metoxy)naftyl))piperazinyl)etyl)-N-(2-pyridyl)cyklohexánkarboxamid sa vyrobí z 1,23 g (3,4 mmol) produktu z príkladu 44 a 0,7 ml (0,8 g, 5,2 mmol) cyklohexánkarbonylchloridu. Dihydrochloridová soľ sa získa ako bezfarebné kryštáliky (0,83 g) s teplotou topenia 151 až 156 °C.
Nájdené: C 63,6, H 7,1, N 10,6 pre C29H36N4O2.2HC1 vypočítané:C 63,85, H 7,0, N 10,3 %.
h) Príklad 53
N-(2-( 1 -(4-( 1 -(5,6,7,8-tetrahydro)naftyl))piperazinyl)etyl)-N-(2-pyridyl)cyklohexánkarboxamid sa vyrobí z 1,96 g (5,8 mmol) produktu z príkladu 45 a 1,0 ml (1,1 g,
7,5 mmol) cyklohexánkarbonylchloridu. Dihydrochloridová soľ sa získa (2,21 g) s teplotou topenia 178 až 180 °C. Nájdené: C 64,6, H 7,8, N 10,9 pre C28H38N4O.2HC1 vypočítané: C 64,7, H 7,8, N 10,8 %.
i) Príklad 54 (S)-N-( 1 -metyl-2-(4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl)etyl)-N-(2-pyridinyl)cyklohexánkarboxamid sa vyrobí z 1,84 g (5,6 mmol) produktu z príkladu 24 a 0,8 ml (5,6 mmol) cyklohexánkarbonylchloridu. Trihydrochloridová soľ sa získa ako kryštáliky (1,29 g) s teplotou topenia 178 až 180 °C, [a]D 26 = +61° (metanol).
Nájdené: C 57,7, H 7,5, N 10,32 pre C26H36N4O2.3HC1 vypočítané: C 57,2, H 7,2, N 10,26 %.
j) Príklad 55 (R)-N-( 1 -metyl-2-(4-(2-metoxy fenyl)-1 -piperazinyl)etyl)-N-(2-pyridinyl)cyklohexánkarboxamid sa vyrobí z 1,87 g (5,7 mmol) produktu z príkladu 25 a 0,8 ml (5,6 mmol) cyklohexánkarbonylchloridu. Dihydrochloridová soľ sa získa ako kryštáliky (2,1 g) s teplotou topenia 175 až 180 °C, [ct]D 2C =-60° (metanol).
Nájdené: C 59,8, H 7,8, N 10,45 pre C26H36N4O2.3/4H2O vypočítané:C 59,7, H 7,6, N 10,7 %.
k) Príklad 56
N-(3-(4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl)propyl)-N-(2-pyridinyl)cyklohexánkarboxamid sa vyrobí z 0,7 g (2,1 mmol) produktu z príkladu 28 a 0,63 g (4,3 mmol) cyklohexánkar
SK 280133 Β6 bonylchloridu. Trihydrochloridová soľ je biela tuhá látka (0,9 g) s teplotou topenia 137 až 141 °C.
Nájdené: C 55,6, H 7,3, N 9,8 pre C26H36N4O2.3HC1.H2O vypočítané:C 55,4, H 7,3, N 9,9 %.
l) Príklad 57
N-(2-(4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl)etyl)-N-(2-chinolinyljcyklohexánkarboxamid sa vyrobí z 1,8 g (5 mmol) produktu z príkladu 29 a 1,42 ml (10 mmol) cyklohexánkarbonylchloridu. Monohydrochloridová soľ je biela tuhá látka (2,31 g) s teplotou topenia 189 až 192 °C.
Nájdené: C 66,7, H 7,3, N 10,5 pre C29H36N4O2.HC1.3/4H2O vypočítané:C 66,6, H 7,4, N 10,7 %.
m) Príklad 58 (Rac)-N-(2-(4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl)propyl)-N-(2-pyridyljcyklohexánkarboxamid sa vyrobí z 2,28 g (7 mmol) (rac)-4-(2-metoxyfenyl)-1-(2-( l-(2-pyridyl-amino)propyl))piperazínu a 1,03 ml (7,7 mmol) cyklohexánkarbonylchloridu. Dihydrochloridová soľ sa získa (0,68 g) s teplotou topenia 195 až 196 °C (z etanol-éteru).
Nájdené: C 60,7, H 7,2, N 10,9 pre C26H36N4O2.2HC1.1/4H2O vypočítané:C 60,75, H 7,55, N 10,9 %.
n) Príklad 59 (S)-N-(2-(4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl)propyl)-N-(2-pyridyljcyklohexánkarboxamid sa vyrobí z (S)-4-(2-metoxyfenyl)-1-(2-(1 -(2-pyridyl)amino)propyl)-piperazínu (sám pripravený z (R)-2-chlórpropionylchloridu) spôsobom analogickým spôsobu v príklade 58. Trihydrochloridová soľ je biela tuhá látka s teplotou topenia 129 až 130 °C, [a]D 25 = -25° (c = 1, metanol).
Nájdené: C 54,7, H 7,2, N 9,5 pre C26H36N4O2.3HC1.11/2H2O vypočítané: C 54,5, H 7,4, N 9,8 %.
o) Príklad 60 (R)-N-(2-(4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl)propyl)-N-(2-pyridyljcyklohexánkarboxamid sa vyrobí podobným spôsobom aký bol použitý v príklade 59.
p) Príklad 61
N-(2-(4-fenyl-1 -piperazinyl)etyl)-N-(2-pyridinyl)cyklohexánkarboxamid sa vyrobí z 2-(4-fenyl-l-piperazinyl)-N-(2-pyridyl)etylamínu a cyklohexánkarbonylchloridu. Trihydrochloridová soľ je biela tuhá látka s teplotou topenia 198 až 200 °C.
Nájdené: C 57,2, H 7,1, N 11,1 pre C24H32N4O.3HC1 vypočítané:C 57,4, H 7,0, N 11,2 %.
q) Príklad 62
N-(2-(4-(2-izopropylfenyl)-1 -piperazinyl)etyl)-N-( 1 -pyridyljcyklohexánkarboxamid sa vyrobí z 2-(4-(2-izopropylfenyl)-l-piperazinyl)-N-(2-pyridyl)etylamínu a cyklohexánkarbonylchloridu. Hydrochloridová soľ je bezfarebný prášok s teplotou topenia 168 až 170 °C.
Nájdené: C 67,15, H 8,2, N 11,5 pre C27H3SN4O.HC1.3/4H2O vypočítané: C 66,9, H 8,4, N 11,6 %.
r) Príklad 63
N-(2-(4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl)etyl)-N-(4-pyridinyljcyklohexánkarboxamid sa vyrobí z 0,39 g (1,2 mmol) 2-(4-(2-metoxyfenyl-1 -piperazinyl))-N-(4-pyridyl)-etylamínu a 0,37 ml (2,5 mmol) cyklohexánkarbonylchloridu. Trihydrochloridová soľ je bezfarebná tuhá látka (0,15 g) s teplotou topenia 151 až 153 °C.
Nájdené: C 55,7, H 7,3, N 10,2 pre C25H34N4O2.3HC1.1/2H2O vypočítané:C 55,5, H 7,2, N 10,4 %.
s) Príklad 64
N-(2-(4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl)etyl)-N-(3-pyridyl)cyklohexánkarboxamid sa vyrobí z 2-(4-(2-metoxyfenyl)-l -piperazinyl)-N-(3-pyridyl)etylamínu a cyklohexánkarbonylchloridu. Dihydrochloridová soľ je biela hygroskopická tuhá látka s teplotou topenia 138 až 140 °C.
Nájdené: C 56,8, H 7,8, N 10,5 pre C25H34N4O2.2HC1.2H20 vypočítané: C 56,7, H 7,2, N 10,6 %.
t) Príklad 65
N-(2-(4-(2-metoxyfeny ljpiperazín-1 -yl)etyl)-N-(2-pyridinyl)cyklohex-l-énkarboxamid sa vyrobí z 1,49 g (5 mmol) produktu z príkladu 2 a 1,08 g (7,5 mmol) cyklohex-2-énkarbonylchloridu ako číreho oleja.
Nájdené: C 71,3, H 7,9, N 13,0 pre C25H32N4O2 vypočítané:C 71,4, H 7,7, N 13,3 %.
Príklad 66
N-(2-(4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl)etyl)-N-(2-pyridinyljcyklohexántiokarboxamid
2,09 g (4,5 mmol) sírnika fosforečného a 0,47 g (4,5 mmol) uhličitanu sodného sa pridajú k 30 ml THF a výsledná zmes sa silne mieša pri jemnom zahrievaní do úplného rozpustenia (30 minút). Pridá sa 1,5 g (3,55 mmol) produktu z príkladu 3 v 10 ml THF a výsledná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 16 hodín, varí sa pod spätným chladičom 3 hodiny a chladí sa na teplotu miestnosti. Pridá sa 1,5 g (3,71 mmol) Lawessonovho činidla a 30 ml dioxánu a zmes sa varí 4 hodiny pod spätným chladičom. Ochladená reakčná zmes sa premyje 100 ml roztoku 10 %-ného hydroxidu sodného a 200 ml dichlórmetánu. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje 3 x 100 ml dichlórmetánu. Zlúčené extrakty sa premyjú 1 x 200 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa (MgSO4), filtrujú sa a koncentrujú vo vákuu. Výsledný 1,0 g oleja sa chromatografuje na silikagéli s použitím dichlórmetánu a potom 2 %-ného metanolu v dichlórmetáne ako eluentov na získanie 280 mg oleja. Tento olej sa znova dvakrát chromatografuje na oxide hlinitom s použitím dichlórmetánu ako eluentu, čím vznikne 50 mg oleja. Ten sa rozpustí v etanole a dihydrochloridová soľ produktu sa kryštalizuje pridaním 50 mg éterového roztoku HC1. Teplota topenia je 108 až 110 °C.
Nájdené: C 58,5, H 7,4, N 10,85 pre C25H34N4OS.2HC1 vypočítané:C 58,7, H 7,1, N 10,95 %.

Claims (12)

1. Piperazínové deriváty všeobecného vzorca (I) i /R
R-N N-A-N (I), kde
A znamená alkylénový reťazec s 2 až 4 atómami uhlíka prípadne substituovaný C,.4alkylovou skupinou,
Z znamená atóm kyslíka alebo síry,
R znamená atóm vodíka, C ]_4alkylovú skupinu
R1 znamená mono- alebo bicyklický C6.12arylový alebo až heteroarylový zvyšok obsahujúci až 10 atómov v kruhu u s 1 až 2 heteroatómami vybranými z O, S, N, oba nesubstituované alebo voliteľne substituované C^alkylom alebo halogénom,
R2 znamená mono- alebo bicyklický C6.)2heteroarylový zvyšok a
R3 znamená vodík, C,.4alkylovú, C3.l2cykloalkylovú, C5.7cykloalkenylovú, C3.6cykloalkyl C1_4alkylovú, fenyl, fenylC1.4alkylovú, heteroarylovú, heteroaryl-C|.4alkylovú skupinu, skupinu vzorca -NR4R5, v ktorej R4 je atóm vodíka, C|.4alkylová skupina, fenyl alebo benzyl a R5 je atóm vodíka, C1.4alkylová, -CO C^alkylová skupina, fenyl, CO-fenyl, benzyl, C3.6cykloalkylová alebo C3.6cykloalkyl Cj.4alkylová skupina alebo R4 a R5 spolu s dusíkom, ku ktorému sú oba pripojené, znamenajú nasýtený heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať ďalší heteroatóm, alebo skupinu vzorca OR6 , v ktorej R6 znamená C|.4alkylovú, C3.12cykloalkylovú, C6.|2arylovú, aryl-Cb4alkylovú skupinu, heteroarylovú alebo heteroaryl-Cj.4alkylovú skupinu, a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami.
2. Piperazínové deriváty podľa nároku 1, v ktorom A je -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4- alebo -CH(CH3)CH2-.
3. Piperazínové deriváty podľa nároku 1 alebo 2, v ktorom R je atóm vodíka.
4. Piperazínové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nároku 1 až 3, kde R1 je o-metoxyfenyl, o-izopropylfenyl, 4-fluór-2-metoxyfenyl, 2,3-dihydro[l ,4]-benzodi-oxán-5-yl, pyrimid-2-yl, 1-naftyl, 3-(l,2-benzizotiazolyl), l-(7-metoxynaftyl) alebo l-(5,6,7,8-tetrahydro)naftyl.
5. Piperazínové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde R2 je pyridyl-2-yl, chinolín-2-yl alebo tiazol-2-yl.
6. Piperazínové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, kde R3 je CMalkylová, C3.]2cykloalkylová, C5.7cykloalkenylová, fenylovú, piperidínová alebo NH-C3_i2cykloalkylová skupina.
7. Piperazínové deriváty podľa nároku 1, vybrané zo skupiny:
N-(2-( 1 -(4-(2-metoxyfenyl)piperazinyl))etyl-N-(2-pyridinyljcyklohexánkarboxamid,
N-cyklohexyl-N'-(2-( 1 -(4-(2-metoxyfenyl)piperazinyl))etyl)-N-(2-pyridinyl)močovina,
N-(2-( 1 -(4-(2-metoxyfenyl)piperazinyl))etyl)-N-(2-pyridinyljbenzamid,
N-(2-( 1 -(4-(2-metoxyfenyl)piperazinyl))etyl)-N-(2-pyridinyljtrimctylacctamid,
N-(2-( 1 -(4-(2-metoxyfenyl)piperazinyl))etyl)-N-(2-tiazolyl)cyklohexánkarboxamid,
N-(2-( 1 -(4-(4-fluór-2-metoxyfenyl)piperazinyl))etyl)-N-(2-pyridinyljcyklohexánkarboxamid,
N-(2-(l-(4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-5-yl)piperazinyl))etyl)-N-(2-pyridinyl)cyklohexánkarboxamid,
N-(2-( 1 -(4-(3-(1,2-benzizotiazoIyl))piperazinyl))etyl)-N-(2-pyridyljcyklohexánkarboxamid,
N-(2-( 1 -(4-(2-metoxyfenyl)piperazinyl))etyl)-N-( 1 -piperidinylkarbonyl)-2-aminopyridín,
N-(2-(4-(2-metoxyfenyl)piperazín-l-yl)etyl)-N-(pyridin-2-ylj-N'-cyklohexyltiomočovina,
N-(2-(4-(2-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl)etyl)-N-(2-pyridinyl)cyklohexánkarboxamid,
N-(2-( 1 -(4-( 1 -nafty l))piperazinyl)etyl)-N-(2-pyridyl)cyklohexánkarboxamid,
N-(2-( 1 -(4-(2-metylfenyl))piperazinyl)etyl)-N-(2-pyndinyl)cyklohexánkarboxamid,
N-(2-( 1 -(4-(2-fluórfenyl))piperazinyl)etyl)-N-(2-pyridinyl)cyklohexánkarboxamid,
N-(2-( 1 -(4-( 1 -izochinolinyl))piperazinyl)etyl)-N-(2-pyridinyljcyklohexánkarboxamid,
N-(2-( 1 -(4-( 1 -(7-metoxy)naňyl))piperazinyl)etyl)-N-(2-pyridyljcyklohexánkarboxamid,
N-(2-( 1 -(4-(2-metoxyfenyl)piperazinyl))etyl)-N-(2-pyridy Ijadamantán-1 -karboxamid,
N-(2-( 1 -(4-( 1 -(2-metoxy)naftyl))piperazinyl)etyl)-N-(2-pyridyljcyklohexánkarboxamid,
N-(2-( 1 -(4-( 1 -(5,6,7,8-tetrahydro)naňyl))piperazinyl)etyl)-N-(2-pyridyl)cyklohexánkarboxamid, (S)-N-( 1 -metyl-2-(4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperazinyljetyl)-N-(2-pyridinyl)cyklohexánkarboxamid, (R) -N-( 1 -metyl-2-(4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl )etyl )-N-(2-pyridinyl)cyklohexánkarboxamid, N-(3-(4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl)propyl)-N-(2-pyridinyljcyklohexánkarboxamid,
N-(2-(4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl)etyl)-N-(2-chinolinyl)cyklohexánkarboxamid, (Rac)-N-(2-(4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl)propyl)-N-(2-pyridyljcyklohexánkarboxamid, (S) -N-(2-(4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl)propyl)-N-(2-pyridyljcyklohexánkarboxamid, (R)-N-(2-(4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl)propyl)-N-(2-pyridyljcyklohcxánkarboxamíd,
N-(2-(4-feny 1-1 -piperazinyl)etyl)-N-(2-pyridiny ljcyklohexánkarboxamid,
N-(2-(4-(2-izopropylfenyl)-1 -piperazinyl)etyl)-N-(2-pyridyl)cyklohexánkarboxamid,
N-(2-(4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl)etyl)-N-(4-pyridinyljcyklohexánkarboxamid,
N-(2-(4-(2-metoxyfeny 1)-1 -piperazinyl)etyl)-N-(3-pyridyl)cyklohexánkarboxamid,
N-(2-(4-(2-metoxyfeny ljpiperazín-1 -yljety 1)-N-(2-pyridinyl)cyklohex-l -énkarboxamid,
N-(2-(4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl)etyl)-N-(2-pyridinyl)cyklohexántiokarboxamid, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
8. Spôsob výroby piperazínových derivátov podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že sa
a) acyluje amín všeobecného vzorca (II) v ktorom A, R, R1 a R2 majú význam definovaný v nároku
1 s kyselinou vzorca (III)
R’CZOH (III), v ktorom Z a R3 majú význam definovaný v nároku 1 alebo s jej acylujúcim derivátom, alebo sa
b) na amín všeobecného vzorca (II) v ktorom R, R1 a A majú význam definovaný v nároku 1, alebo sa
e) alkyluje zlúčenina všeobecného vzorca
R t /A t ΊΗ W
v ktorom A, R, R1 a R2 majú význam definovaný v nároku
1, pôsobí izokyanátom alebo izotiokyanátom vzorca
R4R5NCZ, v ktorom R4, R5 a Z majú význam definovaný v nároku 1, alebo sa
c) acyluje zlúčenina všeobecného vzorca kde R a R1 majú význam definovaný v nároku 1, so zlúčeninou vzorca
A-X-NR2CZR3 (V), v ktorom A, R, R', R2, R3 a Z majú význam definovaný v nároku 1 a X je odštiepiteľná skupina alebo sa
f) heteroarylujú zlúčeniny všeobecného vzorca
R v ktorom R, R1, R2, R4, A a Z majú význam definovaný v nároku 1, na poskytnutie zlúčeniny všeobecného vzorca
R /~i\ /r2
R1-N N-A-N \/ X'CZNR4R5 v ktorom R, R1, R2, R4, A a Z majú význam definovaný v nároku 1 a R5 je -CO(nižšia)alkylová alebo -CO-arylová skupina, alebo sa
d) alkyluje amid alebo tioamid všeobecného vzorca (IV)
R2
I
HN-CZR3 (IV) v ktorom R2, R3 a Z majú význam definovaný v nároku 1, s alkylačným činidlom poskytujúcim skupinu kde R, R1, R3, A a Z majú význam definovaný v nároku 1, so zlúčeninou poskytujúcou heteroarylovú skupinu R2, kde R2 má význam definovaný v nároku 1, alebo sa
g) na piperazínovú zlúčeninu vzorca
R v ktorom R, R, R3, A a Z majú význam definovaný v nároku 1, pôsobí zlúčeninou fluóru vzorca
R'F, kde R1 je mono- alebo bicyklický arylový alebo heteroarylový radikál, ktorý je aktivovaný na nukleofilnú substitúciu alebo sa
h) podrobí sulfurácii zlúčenina vzorca (I), kde Zje kyslík na poskytnutie zlúčeniny vzorca (I), kde Zje síra, alebo sa
i) premení báza podľa nároku 1 na svoju farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou, alebo sa
j) premení farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou podľa nároku 1 na voľnú bázu.
9. Farmaceutický prostriedok na liečbu porúch CNS, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7 v spojení s farmaceutický prijateľným nosičom.
10. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, na použitie ako liečivo.
11. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, na použitie ako anxiolytikum, antidepresívum, hypotenzí- vum alebo ako činidlo na reguláciu cyklov bdenia a spánku, kŕmneho chovania a/alebo sexuálnych funkcií.
12. Zlúčenina l-(2-metoxyfenyl)-4-(2-(2-pyridinylamino)etylpiperazín, ktorá je medziproduktom pri spôsobe výroby podľa nároku 8.
SK1344-92A 1991-05-02 1992-05-04 Piperazínové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceu SK280133B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919109475A GB9109475D0 (en) 1991-05-02 1991-05-02 Piperazine derivatives
GB919127189A GB9127189D0 (en) 1991-12-21 1991-12-21 Piperazine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK280133B6 true SK280133B6 (sk) 1999-08-06

Family

ID=26298819

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1344-92A SK280133B6 (sk) 1991-05-02 1992-05-04 Piperazínové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceu

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6127357A (sk)
EP (1) EP0512755B1 (sk)
JP (1) JP3095521B2 (sk)
KR (1) KR100203254B1 (sk)
CN (2) CN1040106C (sk)
AT (1) ATE115566T1 (sk)
AU (1) AU645681B2 (sk)
BR (1) BR9201624A (sk)
CA (1) CA2067929C (sk)
CZ (1) CZ286778B6 (sk)
DE (1) DE69200893T2 (sk)
DK (1) DK0512755T3 (sk)
ES (1) ES2065133T3 (sk)
FI (1) FI108720B (sk)
GB (1) GB2255337B (sk)
HK (1) HK1003001A1 (sk)
HU (2) HU223527B1 (sk)
IE (1) IE64634B1 (sk)
IL (1) IL101722A (sk)
MX (1) MX9201991A (sk)
MY (1) MY107756A (sk)
RU (1) RU2193561C2 (sk)
SK (1) SK280133B6 (sk)
UA (1) UA39917C2 (sk)

Families Citing this family (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL101722A (en) * 1991-05-02 1996-05-14 Wyeth John & Brother Ltd History of piperazine, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
GB9223153D0 (en) * 1992-11-05 1992-12-16 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
GB9300195D0 (en) * 1993-01-06 1993-03-03 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
GB9302622D0 (en) * 1993-02-10 1993-03-24 Wellcome Found Heteroaromatic compounds
GB9303968D0 (en) * 1993-02-26 1993-04-14 Wyeth John & Brother Ltd 5-ht1a ligands
GB9305672D0 (en) * 1993-03-19 1993-05-05 Wyeth John & Brother Ltd Amide derivatives
GB9306103D0 (en) * 1993-03-24 1993-05-12 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
FR2707294B1 (fr) * 1993-07-06 1995-09-29 Pf Medicament Nouveaux dérivés de la 3,5-dioxo-(2H,4H)-1,2,4-triazine, leur préparation et leur application en thérapeutique humaine.
GB9314758D0 (en) * 1993-07-16 1993-08-25 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic derivatives
US5609849A (en) * 1994-03-11 1997-03-11 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Serotonin (5-HT1A) receptor ligands and imaging agents
ES2180638T3 (es) 1994-06-03 2003-02-16 Wyeth John & Brother Ltd Nuevos procedimientos e intermediarios para la preparacion de derivados de piperazina.
GB9411099D0 (en) * 1994-06-03 1994-07-27 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
DE4425146A1 (de) * 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Verwendung heterocyclischer Verbindungen
US6231833B1 (en) 1999-08-05 2001-05-15 Pfizer Inc 2,7-substituted octahydro-1H-pyrido[1,2-A]pyrazine derivatives as ligands for serotonin receptors
EP0714663A3 (en) 1994-11-28 1997-01-15 Lilly Co Eli Potentiation of drug responses by serotonin 1A receptor antagonists
FR2727682A1 (fr) * 1994-12-02 1996-06-07 Pf Medicament Nouveaux derives de 3,5-dioxo-(2h,4h)-1,2,4-triazines, leur preparation et leur application a titre de medicament
US5541179A (en) * 1995-05-02 1996-07-30 American Home Products Corporation Tropon-2-one piperazine carboxamides as serotonergic agents
GB9514901D0 (en) * 1995-07-20 1995-09-20 American Home Prod Piperazine derivatives
DK0759299T3 (da) * 1995-08-16 2000-08-07 Lilly Co Eli Potensering af serotoninrespons
GB9525239D0 (en) * 1995-12-09 1996-02-07 American Home Prod Medical treatment
US5990114A (en) * 1996-02-28 1999-11-23 Recordati, S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Use of 5-HT1A receptor antagonists for the treatment of urinary incontinence
IT1282705B1 (it) * 1996-02-28 1998-03-31 Recordati Chem Pharm Uso di antagonisti del recettore serotoninergico 5-ht|a per il trattamento dell'incontinenza urinaria
DE19615232A1 (de) * 1996-04-18 1997-10-23 Merck Patent Gmbh Neue Carbamoylderivate und deren Verwendung als 5-HT ¶1¶¶A¶-Antagonisten
FR2753968B1 (fr) * 1996-09-27 1998-11-27 Sod Conseils Rech Applic Nouvelles heteroaryloxyethylamines, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2756283A1 (fr) * 1996-11-27 1998-05-29 Pf Medicament Amines aromatiques d'arylpiperazines, leur preparation et leurs applications comme medicaments
CA2283256A1 (en) * 1997-03-04 1998-09-11 Neurogen Corporation 1-(isoquinolin-1-yl)-4-(1-phenylmethyl)piperazines; dopamine receptor subtype specific ligands
US6008352A (en) * 1997-04-03 1999-12-28 Neurogen Corporation 1-(isoquinolin-1-yl)-4-(1-phenylmethyl) piperazines; dopamine receptor subtype specific ligands
US5972945A (en) * 1997-06-13 1999-10-26 Neurogen Corporation 2-aminoalkylaminoquinolines; dopamine receptor subtype specific ligands
CA2293480A1 (en) * 1997-06-13 1998-12-17 Neurogen Corporation 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine d4 ligands
US6313141B1 (en) 1997-06-13 2001-11-06 Neurogen Corporation 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine D4 ligands
IT1293804B1 (it) 1997-08-01 1999-03-10 Recordati Chem Pharm Diarilalchilpiperazine attive sulle basse vie urinarie
US6271234B1 (en) * 1997-08-01 2001-08-07 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company 1,4-disubstituted piperazines
US6399614B1 (en) 1997-08-01 2002-06-04 Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company 1-(N-phenylaminoalkyl)piperazine derivatives substituted at position 2 of the phenyl ring
AU9256498A (en) * 1997-08-01 1999-02-22 Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company 1,4-disubstituted piperazines
DE69819266T2 (de) 1997-09-02 2004-07-29 Duphar International Research B.V. Piperidin- und Piperazin Derivate als 5-HT1-Rezeptor-Agonisten
EP0900792B1 (en) * 1997-09-02 2003-10-29 Duphar International Research B.V Piperazine and piperidine derivatives as 5-HT1A and dopamine D2-receptor (ant)agonists
UA66370C2 (en) 1997-12-16 2004-05-17 Lilly Co Eli Arylpiperazines having activity to setotonin 1 receptors
US6281216B1 (en) 1998-02-09 2001-08-28 Duphar International Research B.V. 2-aminoquinoline derivatives having d4-agonistic activity
US6376494B1 (en) 1998-06-15 2002-04-23 American Home Products Corporation Cycloalkyl-substituted aryl-piperazines, piperidines and tetrahydropyridines as serotonergic agents
JP2002518382A (ja) * 1998-06-15 2002-06-25 アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション セロトニン作動薬としてのシクロアルキル−置換アリール−ピペラジン、ピペリジンおよびテトラヒドロピリジン
US6344458B1 (en) 1998-12-17 2002-02-05 American Home Products Corporation Piperazine ethylamide derivatives
BR9916263A (pt) * 1998-12-17 2001-09-04 American Home Prod Derivados de piperazina etilamida com atividade sobre receptor de 5-ht1a
CN1507437A (zh) 1999-11-12 2004-06-23 具有5－羟色胺5－ht1a活性的支链金刚烷基及降金刚烷基芳基－与芳烷基－哌嗪
US6831084B1 (en) 1999-11-12 2004-12-14 Wyeth Branched adamantyl and noradamantyl aryl- and aralkylpiperazines with serotonin 5-HT1A activity
KR100333500B1 (ko) * 2000-01-19 2002-04-25 박호군 아릴피페라진 화합물 및 그의 제조방법
US6613901B2 (en) 2000-03-08 2003-09-02 Neurogen Corporation 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine D4 ligands
US6469007B2 (en) 2000-11-28 2002-10-22 Wyeth Serotonergic agents
US20060223824A1 (en) * 2000-11-28 2006-10-05 Wyeth Serotonergic agents
US20060287335A1 (en) * 2000-11-28 2006-12-21 Wyeth Serotonergic agents for treating sexual dysfunction
EP1408976B3 (en) * 2001-07-20 2010-08-25 Psychogenics Inc. Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder
WO2003024401A2 (en) * 2001-09-18 2003-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Piperizinones as modulators of chemokine receptor activity
ATE449073T1 (de) * 2002-03-12 2009-12-15 Wyeth Corp Verfahren zur herstellung von n1-(2-pyridyl)-1,2- propandiaminsulfamidsäure und ihre verwendung zur herstellung von biologisch aktiven piperazinen
US7361773B2 (en) * 2002-03-12 2008-04-22 Wyeth Preparation of N1-(2'-pyridyl)-1,2-propanediamine sulfamic acid and its use in the synthesis of biologically active piperazines
US7091349B2 (en) 2002-03-12 2006-08-15 Wyeth Process for synthesizing N-aryl piperazines with chiral N′-1-[benzoyl(2-pyridyl)amino]-2-propane substitution
AU2003220110B2 (en) * 2002-03-12 2009-04-09 Wyeth Process for making chiral 1,4-disubstituted piperazines
WO2003078417A1 (en) * 2002-03-12 2003-09-25 Wyeth, A Corporation Of The State Of Delaware Process for synthesizing chiral n-aryl piperazines
WO2003099266A2 (en) 2002-05-23 2003-12-04 Abbott Laboratories Acetamides and benzamides that are useful in treating sexual dysfunction
KR20050057404A (ko) * 2002-09-17 2005-06-16 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 정신분열증 치료용 헤테로환 치환된 피페라진
JP2006508101A (ja) * 2002-11-08 2006-03-09 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー フェニルアルキルおよびピリジルアルキルピペラジン誘導体
US7179813B2 (en) 2003-06-11 2007-02-20 Wyeth Bicyclic indolyl derivatives and methods for their use as serotonergic agents
US7160888B2 (en) * 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
WO2005056540A1 (en) * 2003-12-08 2005-06-23 Warner-Lambert Company Llc Heterocyclic substituted indane derivatives and related compounds for the treatment of schizophrenia
US20050165025A1 (en) * 2004-01-22 2005-07-28 Recordati Ireland Ltd. Combination therapy with 5HT 1A and 5HT 1B-receptor antagonists
US20070099931A1 (en) * 2004-03-19 2007-05-03 Wyeth Pharmaceutical dosage forms and compositions
US20050209245A1 (en) * 2004-03-19 2005-09-22 Wyeth Process for preparing N-aryl-piperazine derivatives
US20050215561A1 (en) * 2004-03-19 2005-09-29 Krishnendu Ghosh Pharmaceutical dosage forms and compositions
CA2568345A1 (en) * 2004-06-04 2005-12-15 Wyeth Inhibitors of regiii proteins as asthma therapeutics
US7553942B2 (en) * 2004-11-05 2009-06-30 Ge Healthcare Limited Method for the use of [11C] carbon monoxide in labeling synthesis of 11C-labelled amides using metal amides and photo-induced free radical carbonylation
CA2599588A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-08 Wyeth Crystalline and amorphous 4-cyano-n{(2r)-2-[4-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-propyl}-n-pyridin-2-yl-benzamide hydrochloride
JP4109709B1 (ja) * 2005-04-01 2008-07-02 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー 統合失調症の治療のためのテトラヒドロ−ピリドアゼピン−８−オン及び関連化合物
TW200800959A (en) * 2005-06-10 2008-01-01 Wyeth Corp Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1a receptor
JP2008543867A (ja) * 2005-06-17 2008-12-04 ワイス セロトニン阻害剤ならびに５−ｈｔ１ａアゴニストおよびアンタゴニストとして有用な三環系化合物
US7731940B2 (en) 2006-01-25 2010-06-08 The Regents Of The University Of California Compositions and methods related to serotonin 5-HT1A receptors
TW200811144A (en) * 2006-06-09 2008-03-01 Wyeth Corp Crystalline forms of 6-methoxy-8-[4-(1-(5-fluoro)-quinolin-8-yl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-quinoline
TW200808741A (en) * 2006-06-09 2008-02-16 Wyeth Corp 6-methoxy-8-[4-(1-(5-fluoro)-quinolin-8-yl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-quinoline hydrochloric acid salts
TW200808740A (en) * 2006-06-09 2008-02-16 Wyeth Corp Succinate salts of 6-methoxy-8-[4-(1-(5-fluoro)-quinolin-8-yl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-quinoline and crystalline forms thereof
AR063984A1 (es) * 2006-11-28 2009-03-04 Wyeth Corp Metabolitos de 5-fluoro-8-{4-[4-(6-metoxiquinolin-8-il)piperazin-1-il]piperidin-1-il}quinolina, metodos de preparacion, su uso en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento de trastornos relacionados con 5-ht1a, composicion farmaceutica que los comprende, compuestos radioetiquetados derivado
CL2008000119A1 (es) * 2007-01-16 2008-05-16 Wyeth Corp Compuestos derivados de pirazol, antagonistas del receptor nicotinico de acetilcolina; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como demencia senil, alzheimer y esquizofrenia.
EP2435414B1 (en) 2009-05-27 2015-08-19 Atir Holding S.A. Piperazine, piperidine and tetrahydropyridine derivatives and their pharmaceutical use
EP2445343B1 (en) 2009-06-25 2021-08-04 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of nh-acidic compounds
SI2445502T1 (sl) 2009-06-25 2017-10-30 Alkermes Pharma Ireland Limited Heterociklične spojine za zdravljenje neuroloških in psiholoških motenj
WO2011163594A2 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Alkermes, Inc. Prodrugs of nh-acidic compounds: ester, carbonate, carbamate and phosphonate derivatives
LT2685979T (lt) 2011-03-18 2016-12-12 Alkermes Pharma Ireland Limited Injekcinės farmacinės kompozicijos, apimančios vandenyje netirpų antipsichotiką, sorbitano lauratą ir polisorbatą 20
GB201112987D0 (en) * 2011-07-28 2011-09-14 Ge Healthcare Ltd Novel compound
AU2012351747B2 (en) 2011-12-15 2016-05-12 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of secondary amine compounds
EP2827866B1 (en) 2012-03-19 2023-05-03 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising benzyl alcohol
NZ630643A (en) 2012-03-19 2017-08-25 Alkermes Pharma Ireland Ltd Pharmaceutical compositions comprising fatty acid esters
CA2867123C (en) 2012-03-19 2021-02-16 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising water-insoluble antipsychotic agents and glycerol esters
EP2897592B1 (en) 2012-09-19 2020-02-19 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions having improved storage stability
CN103864761B (zh) * 2014-03-12 2016-01-20 天津药物研究院有限公司 一种含吡啶的哌嗪类衍生物及其制备方法和用途
RU2688233C2 (ru) 2014-03-20 2019-05-21 Алкермес Фарма Айэленд Лимитед Препараты арипипразола, имеющие повышенные скорости впрыска
KR101556571B1 (ko) 2014-03-31 2015-10-01 (주)월드트렌드 장식용 보석을 체결할 수 있는 안경
UY36390A (es) * 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen
EP3215141A4 (en) 2014-11-05 2018-06-06 Flexus Biosciences, Inc. Immunoregulatory agents
MA41168A (fr) * 2014-12-17 2017-10-24 Acraf Nouveaux composés antibactériens
AU2017276626A1 (en) * 2016-06-08 2018-12-20 Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. New antibacterial compounds
CN112423754A (zh) 2018-03-05 2021-02-26 奥克梅斯制药爱尔兰有限公司 阿立哌唑的给药策略
KR20210076226A (ko) 2019-12-13 2021-06-24 주식회사 에피바이오텍 피페라진 유도체를 포함하는 탈모의 예방 또는 치료용 조성물
WO2023144764A1 (en) 2022-01-29 2023-08-03 Suven Life Sciences Limited Benzoisothiazole and benzoisoxazole compounds for the treatment of mental disorders
CN117003693A (zh) * 2022-05-05 2023-11-07 四川大学华西医院 一类哌啶衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1279843A (en) * 1969-05-23 1972-06-28 Science Union & Cie Benzamidoethyl-piperazines and process for their preparation
US4684651A (en) * 1981-03-17 1987-08-04 Mitsubishi Chemical Industries Limited Alkylenedioxybenzene and acid addition salts thereof useful as hypotensives
JPS58154573A (ja) * 1982-03-09 1983-09-14 Mitsubishi Chem Ind Ltd アルキレンジオキシベンゼン誘導体及びその酸付加塩
JPS5910517A (ja) * 1982-07-09 1984-01-20 Mitsubishi Chem Ind Ltd 血圧降下剤
ZA855563B (en) * 1984-07-30 1986-05-28 Merrell Dow Pharma Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
US5010078A (en) * 1988-05-24 1991-04-23 American Home Products Corporation Aryl- and heteroaryl piperazinyl carboxamides having central nervous system activity
JPH02138181A (ja) * 1988-11-08 1990-05-28 Ist Luso Farmaco Italia Spa 血圧降下活生を有する２，２‐ジ置換２，３‐ジヒドロ‐１，４ベンゾジオキシン誘導体
IL92544A0 (en) * 1988-12-08 1990-08-31 Duphar Int Res Piperazine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8909209D0 (en) * 1989-04-22 1989-06-07 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
US5112824A (en) * 1989-12-08 1992-05-12 Merck & Co., Inc. Benzofuran compounds as class III antiarrhythmic agents
IE911774A1 (en) * 1990-06-11 1991-12-18 Akzo Nv Pyridinylpiperazine derivatives
IL101722A (en) * 1991-05-02 1996-05-14 Wyeth John & Brother Ltd History of piperazine, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
GB9411099D0 (en) * 1994-06-03 1994-07-27 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DE69200893D1 (de) 1995-01-26
GB2255337B (en) 1994-12-14
UA39917C2 (uk) 2001-07-16
RU2193561C2 (ru) 2002-11-27
CN1040106C (zh) 1998-10-07
HU9201462D0 (en) 1992-07-28
HU223527B1 (hu) 2004-08-30
AU1524192A (en) 1992-11-05
JP3095521B2 (ja) 2000-10-03
ATE115566T1 (de) 1994-12-15
EP0512755A3 (en) 1993-03-03
AU645681B2 (en) 1994-01-20
CS134492A3 (en) 1992-10-14
IE64634B1 (en) 1995-08-23
IL101722A0 (en) 1992-12-30
HK1003001A1 (en) 1998-09-30
CA2067929C (en) 2002-06-04
CZ286778B6 (cs) 2000-07-12
EP0512755A2 (en) 1992-11-11
ES2065133T3 (es) 1995-02-01
HU211148A9 (en) 1995-10-30
CN1098098A (zh) 1995-02-01
CN1206589A (zh) 1999-02-03
DE69200893T2 (de) 1995-04-13
BR9201624A (pt) 1992-12-15
IE921409A1 (en) 1992-11-04
US6127357A (en) 2000-10-03
CA2067929A1 (en) 1992-11-03
DK0512755T3 (da) 1995-01-30
GB9209340D0 (en) 1992-06-17
FI108720B (fi) 2002-03-15
IL101722A (en) 1996-05-14
EP0512755B1 (en) 1994-12-14
KR920021522A (ko) 1992-12-18
KR100203254B1 (ko) 1999-06-15
JPH05170743A (ja) 1993-07-09
GB2255337A (en) 1992-11-04
MY107756A (en) 1996-06-15
FI921942A0 (fi) 1992-04-30
CN1084619C (zh) 2002-05-15
HUT61012A (en) 1992-11-30
FI921942A (fi) 1992-11-03
MX9201991A (es) 1992-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK280133B6 (sk) Piperazínové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceu
US5532242A (en) Piperazine derivatives as 5-HT receptors antagonists
EP0395312B1 (en) Piperazine derivatives
SK281418B6 (sk) Deriváty piperazínu, spôsob ich prípravy, medziprodukt na ich prípravu, ich použitie ako 5ht1a antagonistov a farmaceutický prípravok s ich obsahom
SK2352000A3 (en) PYRIDINE DERIVATIVES AND PHARMACOLOGICALLY ACCEPTABLE SALTSì (54) THEREOF
IL94160A (en) 1,4-double-converted piperazines
US5340812A (en) Piperazine derivatives
US5420278A (en) ω-(4-aryl or heteroarylpiperazine-1-yl)-2-aryl or aralkyl-propanoic or butanoic acids
EP0689534B1 (en) Amide derivatives as 5-ht 1a? ligands
US5541326A (en) Piperazine Derivatives
US5541179A (en) Tropon-2-one piperazine carboxamides as serotonergic agents
IE64632B1 (en) Piperazine derivatives
EP0687257B1 (en) 4-amino-2-(hetero)aryl-butanamides useful as 5-ht1a-antagonists
Cliffe et al. Amide derivatives as 5-HT 1A ligands

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20090504