HU223527B1 - Piperazinszármazékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Piperazinszármazékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU223527B1
HU223527B1 HU9201462A HU9201462A HU223527B1 HU 223527 B1 HU223527 B1 HU 223527B1 HU 9201462 A HU9201462 A HU 9201462A HU 9201462 A HU9201462 A HU 9201462A HU 223527 B1 HU223527 B1 HU 223527B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
piperazinyl
ethyl
formula
cyclohexanecarboxamide
methoxyphenyl
Prior art date
Application number
HU9201462A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT61012A (en
HU9201462D0 (en
Inventor
Ian Anthony Cliffe
Howard Langham Mansell
Original Assignee
John Wyeth And Brother Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB919109475A external-priority patent/GB9109475D0/en
Priority claimed from GB919127189A external-priority patent/GB9127189D0/en
Application filed by John Wyeth And Brother Ltd. filed Critical John Wyeth And Brother Ltd.
Publication of HU9201462D0 publication Critical patent/HU9201462D0/hu
Publication of HUT61012A publication Critical patent/HUT61012A/hu
Publication of HU223527B1 publication Critical patent/HU223527B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Bending Of Plates, Rods, And Pipes (AREA)

Abstract

A találmány tárgya új (I) általános képletű, az 5–HT1 receptorokvonatkozásában kötésre hajlamos, közelebbről anta- gonista hatású ésígy például anxiolitikus ágensként felhasználhatópiperazinszármazékok, gyógyászatilag elfogadható sóik, és eljárás avegyületek előállítására a szerves kémiából jól ismert módszerekkel.Az (I) általános képletben A jelentése 1 vagy több 1–4 szénatomosalkilcsoporttal adott esetben szubsztituált, 2–4 szénatomosalkilénlánc, Z jelentése oxigén- vagy kénatom, R1 jelentése adottesetben halogénatommal, hidroxil-, 1–6 szénatomos alkoxi- vagy 1–6szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenil- vagy naftilcsoport,mely utóbbi részlegesen telített lehet; vagy egy vagy két nitrogén-,oxigén- és/vagy kénatomot tartalmazó 5 vagy 6 tagú, adott esetbenrészlegesen telített heteroaromás csoport, amely adott esetben egybenzolgyűrűvel kondenzált lehet; R2 jelentése egy vagy két nitrogén-és/vagy kénatomot tartalmazó 5 vagy 6 tagú heteroaromás csoport, amelyadott esetben egy benzolgyűrűvel kondenzált lehet; R3 jelentése 1–6szénatomos alkil-, 3–7 szénatomos cikloalkil-, legfeljebb 12szénatomos biciklo- vagy tricikloalkilcso- port, cianocsoporttal adottesetben helyettesített fenil- vagy 3–7 szénatomos cikloalkil-amino-csoport. ŕ

Description

A találmány új piperazinszármazékokra, ezek előállítására, továbbá ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik. A találmány szerinti új vegyületek a központi idegrendszerre hatnak azáltal, hogy a későbbiekben részletesebben ismertetett módon megkötődnek az 5-HT-receptorokhoz. így felhasználhatók gyógyászati készítmények hatóanyagaiként a humángyógyászatban, továbbá az állatgyógyászatban más emlősök kezelésére.
A találmány szerinti új vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik az (I) általános képlettel jellemezhetők. Ebben a képletben
A jelentése 1 vagy több 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált, 2-4 szénatomos alkilénlánc,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R1 jelentése adott esetben halogénatommal, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenil- vagy naftilcsoport, mely utóbbi részlegesen telített lehet; vagy egy vagy két nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot tartalmazó 5 vagy 6 tagú, adott esetben részlegesen telített heteroaromás csoport, amely adott esetben egy benzolgyűrűvel kondenzált lehet;
R2 jelentése egy vagy két nitrogén- és/vagy kénatomot tartalmazó 5 vagy 6 tagú heteroaromás csoport, amely adott esetben egy benzolgyűrűvel kondenzált lehet;
R3 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, legfeljebb 12 szénatomos biciklo- vagy tricikloalkilcsoport, cianocsoporttal adott esetben helyettesített fenil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkil-amino-csoport.
Az 1 -6 szénatomos csoportok előnyösen 1 -4 szénatomot tartalmaznak. Az „1-6 szénatomos alkilcsoport” kifejezésre példaképpen megemlíthetjük a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc-butil-, pentil- és az izopentilcsoportot.
A 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportokra példaképpen megemlíthetjük a ciklopentil-, ciklohexil- és a cikloheptilcsoportot. Előnyös példa a ciklohexilcsoport. A cikloalkilcsoportok közé tartoznak legfeljebb 12 szénatomos biciklusos és triciklusos csoportok, például az adamantilcsoport.
Ha R1 jelentése fenilcsoport, akkor előnyösen az orto-helyzetben szubsztituenst hordozó fenilcsoportot jelent. Előnyös példaként említhetjük R1 jelentésére a 2(1-6 szénatomos alkoxi)-fenilcsoportot, például a 2metoxi-fenil-csoportot. R1 jelenthet továbbá például egy, a 2- vagy a 7-helyzetben adott esetben például egy
1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-naftilcsoportot.
Előnyösnek tartjuk azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknél a szubsztituensek jelentése külön-külön vagy kombinációban a következő:
(a) A jelentése -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4- vagy
-CH(CH3)-CH2-csoport, (b) R1 jelentése 2-metoxi-fenil-, 2-izopropil-fenil-,
2,3-dihidro[l,4]benzodioxán-5-il-, pirimid-2-il-, 1naftil-, 3-(l,2-benzizotiazolil)-, l-(7-metoxi-naftil) vagy 1 -(5,6,7,8-tetrahidro-naftil)-csoport, (c) R2 jelentése pirid-2-il-, kinolin-2-il- vagy tiazol-2il-csoport, (d) R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport (például metil- vagy terc-butil-csoport), 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport (például ciklohexilcsoport), fenilcsoport, adamantilcsoport vagy 3-7 szénatomos cikloalkil-amino-csoport (például ciklohexil-amino-csoport), (e) Z jelentése oxigénatom.
A találmány szerinti vegyületek a szakirodalomból jól ismert módszerekkel előállíthatok ismert kiindulási anyagokból, vagy olyan kiindulási anyagokból, amelyeket ugyancsak hagyományos módszerekkel állíthatunk elő.
A találmány szerinti vegyületek előállítására az egyik módszer abban áll, hogy valamely (II) általános képletű aminvegyületet - a képletben A, R1 és R2 jelentése a korábban megadott - valamely (III) általános képletű savval - a képletben Z és R3 jelentése a korábban megadott - vagy ennek valamely, acilezésre képes származékával reagáltatunk. Z jelentése előnyösen oxigénatom. A (III) általános képletű vegyületek acilezésre alkalmas származékaira példaképpen megemlíthetünk savhalogenideket (például savkloridokat), azidokat, anhidrideket, imidazolideket (például karbonil-diimidazolból kapott imidazolideket), reakcióképes észtereket vagy karbodiimidekből, így egy dialkil-karbodiimidből, közelebbről ciklohexil-karbodiimidből előállított O-acil-karbamid-származékokat.
A (II) általános képletű kiindulási aminok előállíthatok például az A) reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban R1, R2 és A jelentése a korábban megadott, Hal jelentése halogénatom, közelebbről klór- vagy brómatom, és A’ jelentése egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált, 1-3 szénatomot tartalmazó alkilénlánc. A redukálást végrehajthatjuk például egy bórtartalmú redukálószerrel, így például borán és dimetil-szulfid keverékével, vagy egy komplex fémhidriddel, például lítium-alumínium-hidriddel. Egyes (II) általános képletű aminvegyületek újak. Egy különösen előnyös új aminvegyület az l-(2-metoxi-fenil)-4-[2-(2-piridinilamino)-etil]-piperazin.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására egy további módszer abban áll, hogy valamely (IV) általános képletű amid- vagy tioamidszármazékot egy, (VIII) általános képletű csoport kialakítására alkalmas alkilezőszerrel reagáltatunk.
Alkilezőszerként használhatunk például (IX) általános képletű vegyületeket. Ebben a képletben A és R1 jelentése a korábban megadott, míg X kilépőcsoportot, például halogénatomot vagy egy alkil- vagy aril-szulfonil-oxi-csoportot jelent. Z jelentése előnyösen oxigénatom.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására egy további módszer abban áll, hogy valamely (X) általános képletű vegyületet valamely (V) általános képletű vegyülettel - a képletekben A, R1,
HU 223 527 Β1
R2, R3, Z és X jelentése a korábban megadott - reagáltatunk. Z jelentése előnyösen oxigénatom.
A kiindulási anyagként használt (V) általános képletű vegyületek előállíthatok például a B) reakcióvázlatban bemutatott módon.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására egy további módszer abban áll, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet egy, az R2 heteroaromás csoport bevitelére alkalmas vegyülettel heteroarilezünk. így például valamely (VI) általános képletű vegyületet egy R2F általános képletű fluorvegyülettel reagáltathatunk például egy erős nemnukleofil bázis, így például lítium-diizopropil-amid jelenlétében.
Ha R* jelentése nukleofilszubsztitúcióra alkalmas csoport, akkor a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá úgy, hogy valamely (XI) általános képletű piperazinszármazékot egy megfelelő R'F általános képletű fluorvegyülettel reagáltatunk.
A Z helyén kénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatok a megfelelő, Z helyén oxigénatomot tartalmazó vegyületek szulfurilezése útján. A Z helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket ilyenkor tehát például szulfurilezőszerként foszfor-pentaszulfid és kálium-szulfid keverékével reagáltatjuk.
A fentiekben ismertetett találmány szerinti eljárások a találmány szerinti vegyületeket szabad bázis vagy savaddíciós só formájában adják. Ha egy találmány szerinti vegyületet savaddíciós só formájában kapunk, akkor a megfelelő szabad bázis előállítható a savaddíciós só oldatának meglúgosítása útján. Ugyanakkor ha egy találmány szerinti vegyület szabad bázisként képződik, akkor egy megfelelő savaddíciós só, közelebbről egy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só előállítható úgy, hogy a szabad bázist egy alkalmas szerves oldószerben feloldjuk, majd a kapott oldathoz szokásos módon egy savat adunk a megfelelő savaddíciós só előállítása céljából.
A savaddíciós sók előállításához savként használhatunk például szervetlen és szerves savakat, így például kénsavat, hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, foszforsavat, borkősavat, fumársavat, maleinsavat, citromsavat, ecetsavat, hangyasavat, metánszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat, oxálsavat vagy borostyánkősavat.
A találmány szerinti vegyületek egy vagy több aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak, így számos vegyület különböző sztereoizomer formájában lehet. A találmány szerinti vegyületek lehetnek tehát racemátok vagy optikailag aktív izomerek formájában. Az optikailag aktív izomereket előállíthatjuk a racemátok rezolválása vagy aszimmetrikus szintézis útján.
A találmány szerinti vegyületek farmakológiai aktivitásúak, közelebbről a központi idegrendszerre hatnak azáltal, hogy kötődnek az 5-HT-receptorokhoz. Farmakológiai vizsgálatokban megállapítottuk, hogy a találmány szerinti vegyületek különösen az 5-ΗΤ,Α típusú receptorokhoz kötődnek. Általában a találmány szerinti vegyületek szelektíven kötődnek az 5-ΗΤ,Α típusú receptorokhoz, méghozzá jóval nagyobb mértékben, mint amilyen mértékben kötődnek más receptorokhoz, például az a1- és D2-receptorokhoz. Farmakológiai vizsgálatokban számos találmány szerinti vegyület 5-HT,A-antagonista aktivitást mutat. így a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók a központi idegrendszer rendellenességeinek, például emlősöknél, különösen az embernél a szorongásnak a kezelésére. Felhasználhatók továbbá antidepresszánsokként, magas vérnyomást csökkentő ágensekként és az alvás/ébredés ciklust szabályozó ágensekként, a táplálkozási viselkedést szabályozó ágensekként és/vagy a szexuális funkciókat befolyásoló ágensekként.
A találmány szerinti vegyületek 5-HT,A-receptort megkötő aktivitását Alexander, B. S. és Wood, M. D. által a J. Pharm, Pharmacol. 40, 888-891 (1988) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel patkányok hipokampuszából vett membránhomogenizátumon végezzük. A 3., 4. és 17. példák szerinti vegyületek amelyek a találmány szerinti vegyületekre reprezentatív példák - ebben a kísérletben 2,2, 5,8, illetve 3 nanomól IC5o-értéket mutatnak.
A találmány szerinti vegyületek 5-HT,A-receptor-antagonista aktivitását ugyancsak vizsgáltuk Fozard és munkatársai által a Br. J. Pharmac. 86, 601P (1985) szakirodalmi helyen ismertetett, in vitro az 5-karboxamido-triptamin tengerimalac-csípőbélen való hatásának antagonizálása útján. A reprezentatív találmány szerinti vegyületek, azaz a 3. példa szerinti vegyület pA2-értéke 8,7, a 4. példa szerinti vegyület pA2-értéke
7,8 és a 17. példa szerinti vegyület pA2-értéke 9,8.
A találmány tárgya tehát olyan gyógyászati készítmény is, amely hatóanyagként valamely találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt. Az ilyen gyógyászati készítményekhez a szakirodalomból ismert bármely alkalmas hordozó- és/vagy egyéb segédanyagot használhatjuk. Az ezeknél a készítményeknél a hordozóanyag általában szilárd vagy folyékony, vagy ilyen anyagok keveréke.
A szilárd halmazállapotú gyógyászati készítményekre példaképpen megemlíthetünk porokat, granulátumokat, tablettákat, kapszulákat (például kemény és lágy zselatinkapszulákat), kúpokat és pesszáriumokat. Szilárd hordozóanyagként használhatunk például a következő anyagok közül egyet vagy többet: ízesítőszerek, csúsztatok, szolubilizátorok, szuszpendálószerek, töltőanyagok, csúsztatószerek, sajtolást elősegítő ágensek, kötőanyagok és a tabletta szétesését elősegítő anyagok, de használhatunk kapszulázást elősegítő anyagokat is. A poroknál a hordozóanyag egy finoman aprított szilárd anyag, amely össze lehet keverve a finoman aprított hatóanyaggal. A tablettáknál a hatóanyag össze van keverve megfelelő arányokban olyan hordozóanyaggal, amely a szükséges sajtolási tulajdonságokkal rendelkezik. Ezt a keveréket azután a kívánt alakú és méretű tablettákká sajtoljuk. A porok és a tabletták előnyösen legfeljebb 99 tömeg%, például 0,03-99 tömeg%, előnyösen 1-80 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak. A célszerűen alkalmazható szilárd
HU 223 527 Bl hordozóanyagok közé tartoznak például a kalciumfoszfát, magnézium-sztearát, talkum, cukrok, laktóz, dextrin, keményítő, zselatin, cellulóz, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, poli(vinil-pirrolidon), alacsony olvadáspontú viaszok és ioncserélő gyanták.
A „készítmény” kifejezés alatt értjük azt az esetet is, amikor hatóanyagot egy kapszulázószerrel mint hordozóanyaggal kapszulává alakítjuk, amelyben a hatóanyag (adott esetben egyéb hordozóanyagokkal együtt) körbe van véve a hordozóanyaggal, vagyis azzal készítményt alkot. Hasonló típusú készítmény az ostyázott készítmény is.
A folyékony halmazállapotú készítmények közé tartoznak például az oldatok, szuszpenziók, emulziók, szirupok, elixírek és nyomás alatti készítmények. A hatóanyagot ilyen esetben például feloldjuk vagy szuszpendáljuk egy gyógyászatilag elfogadható folyékony hordozóanyagban, például vízben, szerves oldószerben, e kettő keverékében, vagy gyógyászatilag elfogadható olajokban vagy zsírokban. A folyékony hordozóanyag tartalmazhat egyéb alkalmas gyógyszergyártási segédanyagokat, például szolubilizálószereket, emulgeálószereket, pufferolószereket, konzerválószereket, édesítőket, ízesítőket, szuszpendálószereket, sűrítőszereket, színezékeket, viszkozitást szabályozókat, stabilizátorokat vagy az ozmózisnyomást szabályozó ágenseket. Az orális és parenterális beadásra alkalmas folyékony hordozóanyagokra alkalmas példaként említhetjük a vizet (különösen a korábbiakban említett adalékanyagokat, például cellulózszármazékokat, különösen előnyösen nátrium-karboxil-metil-cellulózt oldatban tartalmazó vizet), alkoholokat (például a glicerint és a glikolokat) és ezek származékait, valamint olajokat (például frakciónak kókuszdióolajat és arachinolajat).
A parenterális beadásra alkalmas hordozóanyagok közé tartoznak az olajos észterek, például az etil-oleát és az izopropil-mirisztát. Steril folyékony halmazállapotú készítményekhez parenterális beadás céljából steril folyékony hordozóanyagokat alkalmazunk.
A steril oldatok vagy szuszpenziók mint folyékony halmazállapotú gyógyászati készítmények felhasználhatók például intramuszkuláris, intraperitoneális vagy szubkután injektálásra. A steril oldatok beadhatók intravénásán is. Ha egy találmány szerinti vegyület orálisan aktív, akkor beadható orálisan folyékony vagy szilárd halmazállapotú készítmény formájában.
A gyógyászati készítmény előnyösen dózisegység formájú, például tabletta vagy kapszula. Az ilyen formáknál a készítmény alkalmas mennyiségű hatóanyagot tartalmazó dózisegységekre van felosztva, a dózisegység lehet például előre csomagolt egység, így például előre csomagolt por, fiola, ampulla, előre töltött fecskendő vagy folyadékot tartalmazó ostyázott készítmény. A dózisegység lehet maga akár például egy kapszula vagy tabletta, vagy pedig számos ilyen dózisegység lehet egyetlen csomagolás formájában. A dózisegységben a hatóanyag rendszerint 0,5 mg vagy ennél kevesebb és 750 mg vagy ennél több közötti mennyiségekben változhat, a konkrét felhasználási módtól és a hatóanyag aktivitásától függően.
A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. Az 1., 2., 7., 10., 12-16., 18.,
19., 21-29., 32., 34-35. és 40-45. példák köztitermékek előállítását mutatják be.
1. példa
2-(l-(4-(2-Metoxi-fenil)-piperazinil))-N-(2-piridinil)-acetamid °C-on keverés közben 9,9 g (58 mmol) 2-klór-N(2-piridinil)-acetamid 40 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadjuk 11,1 g (58 mmol) l-(2-metoxi-fenil)-piperazin 40 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyhez 9,2 g (67 mmol) kálium-karbonátot adunk. 30 perc elteltével a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd 400 ml vízzel 18 órán át állni hagyjuk. Az ekkor kapott emulziót 200-200 ml dietil-éterrel háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot 500 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott sárga olajat szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. Az ekkor 17,3 g mennyiségben olaj formájában kapott cím szerinti vegyület állás közben kristályosodik, olvadáspontja ezután 86-89 °C.
2. példa l-(2-Metoxi-fenil)-4-(2-(2-piridinil)-amino)-etil)piperazin
Argongáz-atmoszférában 13,87 g (42,5 mmol) 1. példa szerinti termék 150 ml tetrahidrofúránnal készült oldatához visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben cseppenként beadagolunk 8 ml dimetil-szulfídos boránoldatot (84,3 mmol), majd 2,5 óra elteltével ugyancsak cseppenként 50 ml metanolt és ezután 200 ml 0,25 normál vizes sósavoldatot. Egy óra elteltével a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd 200-200 etil-acetáttal kétszer mossuk, 2 normál vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, ezt követően pedig 200-200 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Az ekkor 11,8 g mennyiségben olaj formájában kapott terméket szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és etanol 20:1 térfogatarányú elegyét használva. Ezt követően a terméket dietil-éteres sósavoldattal sóvá alakítjuk, majd a sót acetonitrilből kristályosítjuk. így a cím szerinti vegyület trihidrokloridsóját kapjuk 212-214 °C olvadáspontú fehér kristályok alakjában.
Elemzési eredmények a C18H24N4O-3HC10,25H2O képlet alapján:
számított: C%=50,7, H%=6,5, N%=13,I; talált: C%=50,8, H%=6,7, N%=13,2.
3. példa
N-(2-(l-(4-(2-Metoxi-feml)-piperaziml))-etil)-N(2-piridil)-ciklohexán-karboxamid
Argongáz-atmoszférában keverés közben 2,99 g tömeg%-os ásványolajos kálium-hidrid-szuszpenzió
HU 223 527 Bl (közel 26,1 mmol) 25 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához hozzáadjuk cseppenként 2,14 g (6,9 mmol) 2. példa szerinti szabad bázis 15 ml dimetil-formammiddal készült oldatát, majd ezt követően a reakcióelegyhez cseppenként 20 perc leforgása alatt
1,4 ml (10,5 mmol) ciklohexán-karbonil-kloridot adagolunk. Egy óra elteltével a reakcióelegyhez óvatosan 200 ml vizet adunk, majd a kapott vizes elegyet közel 70 ml 2 normál vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, 200-200 ml hexánnal kétszer mossuk, 2 normál vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és végül 200200 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott vörös színű olajat szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. A kapott olaj 40 ml metanollal készült oldatát dietil-éteres sósavoldattal megsavanyítjuk, majd vákuumban bepárlást végzünk. így 1,04 g mennyiségben a cím szerinti vegyűlet 165-172 °C olvadáspontú (bomlik) trihidrokloridsóját kapjuk.
Elemzési eredmények a C25H34N4O2-3HC1H2O képlet alapján:
számított :C%=56,4, H%=7,15, N%=10,2; talált: C%=54,2, H%=7,3, N%=10,0.
4. példa
N-Ciklohexil-N'-2-(l-(4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil))-etil)-N’-(2-piridinil)-karbamid Argongáz-atmoszférában keverés közben 2,91 g tömeg%-os ásványolajos kálium-hidrid-szuszpenzió (közel 21,8 mmol) 20 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadjuk 2,92 g (9,4 mmol) 2. példa szerinti szabad bázis 15 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát, majd egy óra elteltével a reakcióelegyhez 1,3 ml (10,2 mmol) ciklohexil-izocianátot adunk. További 18 óra elteltével a reakcióelegyhez 200 ml vizet adunk, majd a kapott vizes elegyet közel 50 ml 2 normál vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, 200-200 ml hexánnal kétszer mossuk, 2 normál vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és végül 200-200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumot 200 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott barna színű olajat kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, először szilikagélen eluálószerként etil-acetátot használva, majd alumínium-oxidon eluálószerként dietil-étert használva. A kapott színtelen olajat 10 ml etanolban feloldjuk, majd az így kapott oldatot dietil-éteres sósavoldattal megsavanyítjuk és ezután vákuumban bepároljuk. Ekkor a cím szerinti vegyűlet trihidrokloridsóját kapjuk 0,456 g mennyiségben 0,25 mól etil-acetátot szolvátként tartalmazó üveges csapadék formájában.
Elemzési eredmények a
C25H35N5O2 · 3HC1 H2O · 0,25C4H8O2 képlet alapján: számított: C%=53,2, H%=7,55, N%=11,8;
talált: C%=53,2, H%=7,2, N%=11,9.
5. példa
N-(2-(l-(4-(2-Metoxi-fenil)-piperazinil))-etil)-N(2-piridinil)-benzamid
Keverés közben 1,94 g (6 mmol) 2. példa szerinti szabad bázis és 2,2 ml (14 mmol) diizopropil-etil-amin 20 ml diklór-metánnal készült oldatához óvatosan hozzáadunk 1,69 g (12 mmol) benzoil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet argongáz-atmoszférában 24 órán át keverjük, és ezután vákuumban bepároljuk. A kapott barna színű olajat 50 ml vízben feloldjuk, majd a kapott oldatot 2 normál sósavoldattal megsavanyítjuk, 50-50 ml diklór-metánnal háromszor mossuk, 2 normál vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és végül 75-75 ml diklór-metánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot alumínium-oxidon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként toluol és etil-acetát 7:3 térfogatarányú elegyét használva. A kapott olajat 10 ml etil-acetátban feloldjuk, majd a termék dihidrokloridsóját kicsapjuk dietil-éteres sósavoldattal. így
1,3 g mennyiségben 105-112 °C olvadáspontú színtelen kristályokat kapunk.
Elemzési eredmények a C25H28N4O2-2HC1 képlet alapján:
számított: C%=61,4, H%=6,2, N% = 11,5; talált: C%=61,6, H%=6,1, N%=11,3.
6. példa
N-(2-(l-(4-(2-Metoxi-fenil)-piperazinil))-etil)-N(2-piridinil)-trimetil-acetamid
A cím szerinti vegyületet az 5. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítjuk elő, benzoil-klorid helyett 1,57 g (13 mmol) trimetil-acetil-kloridot használva. így a cím szerinti vegyűlet trihidrokloridsóját kapjuk 1,2 g mennyiségben 138-140 °C olvadáspontú fehér csapadék formájában.
Elemzési eredmények a C23H32N4O2-3HC10,25H2O képlet alapján:
számított: C%=53,7, H%=7,1, N%=10,9; talált: C%=53,5, H%=7,3, N%=10,8.
7. példa
N-(2-Tiazolil)-ciklohexán -karboxam id °C-on 3,00 g (30 mmol) 2-amino-tiazol és 3,87 g (30 mmol) diizopropil-etil-amin 50 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 4,38 g (30 mmol) ciklohexán-karbonil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegítjük, 18 órán át keverjük, 50-50 ml 1 normál sósavoldattal kétszer és ezután 50-50 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal kétszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 4,59 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér kristályok alakjában.
8. példa
N-(2-(l-(4-(2-Metoxi-fenil)-piperazinil))-etil)-N(2-tiazolil)-ciklohexcm-karboxamid
Argongáz-atmoszférában keverés közben 1,6 g tömeg%-os ásványolajos kálium-hidrid-szuszpenzió
HU 223 527 Bl (közel 14 mmol) 20 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához hozzáadjuk 2,10 g (10 mmol) 7. példa szerinti vegyület dimetil-formamiddal készült oldatát cseppenként. 1 óra elteltével kis adagokban a reakcióelegyhez 2,53 g (10 mmol) l-(2-klór-etil)-4-(2-metoxi-fenil)-piperazint adagolunk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 80 °C-on 5 órán át keverjük, majd óvatosan 20 ml telített vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk hozzá. Ezután vákuumban bepároljuk, majd a maradékot 100 ml dietil-éterrel felvesszük. Az így kapott oldatot 50-50 ml 1 normál vizes sósavoldattal háromszor extraháljuk, majd az egyesített vizes fázist 1 normál vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és ezután 50-50 ml dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. A kapott olajat feloldjuk 10 ml etil-acetátban, majd a cím szerinti vegyület dihidrokloridsóját kicsapjuk dietil-éteres sósavoldattal, így híg mennyiségben olyan fehér csapadékot kapunk, amelynek olvadáspontja 205 °C (fázisváltozás észlelhető 80 °C-on és a minta 205 °C-on elbomlik).
Elemzési eredmények a C23H32N4O2S-2HC10,75H2O képlet alapján:
számított: C%=53,6, H%=7,0, N%=10,9; talált: C%=53,4, H%=6,8, N%=10,7.
9. példa
2-(l-(4-(4-Fluor-2-metoxi-fenil)-piperazinil))-etil)-N-(2-piridinil)-acetamid
Keverés közben 0,94 g (5,5 mmol) 2-klór-N-(2-piridinil)-acetamid 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 1,16 g (5,5 mmol) l-(4fluor-2-metoxi-fenil)-piperazint és 1,1 ml (6,3 mmol) diizopropil-etil-amint. 19 óra elteltével a reakcióelegyhez 50 ml vizet adunk, majd a kapott emulziót 50-50 ml dietil-éterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot 100 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott sárga olajat szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként dietil-étert használva. így 1,61 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 110-120 °C olvadáspontú (a minta 32 °C-on meglágyul), színtelen kristályok alakjában.
10. példa l-(4-Fluor-2-metoxi-fenil)-4-(2-(2-piridinil-amino)-etil)-piperazin
Argongáz-atmoszférában 1,51 g (4,4 mmol) 9. példa szerinti tennék 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben cseppenként beadagolunk 4,4 ml, metilszulfiddal készült 2 mólos boránkomplexet (8,8 mmol). Négy óra elteltével a reakcióelegyhez cseppenként 10 ml metanolt adunk, majd 10 ml 2 normál vizes sósavoldatot adagolunk. Újabb egy óra elteltével a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd 100 ml vizet adunk hozzá, 2 normál vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és 100-100 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az extraktumot 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott 1,29 g mennyiségű sárga olajat mint terméket további tisztítás nélkül a következő példában felhasználjuk.
11. példa
N-(2-(I-(4-(4-Fluor-2-metoxi-fenil)-piperazinil))-etil)-N-(2-piridinil)-ciklohexán-karboxamid Argongáz-atmoszférában keverés közben 1,26 g (3,8 mmol) 10. példa szerinti termék 20 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 1,4 mml (8,4 mmol) diizopropil-etil-amint, és 1 ml (7,5 mmol) ciklohexán-karbonil-kloridot. 24 óra elteltével a reakcióelegyet 20 ml vízzel, 20 ml telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és ismét 20 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott sárga színű olajat szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. A kapott olaj 5 ml metanollal készült oldatát dietil-éteres sósavoldattal megsavanyítjuk, majd vákuumban bepároljuk. így 10,5 g (30%) mennyiségben a cím szerinti vegyület 160-162 °C olvadáspontú trihidrokloridsóját kapjuk. Elemzési eredmények a C25H33FN4O2-3HC1 képlet alapján:
számított: C%=54,6, H%=6,6, N%=10,2; talált: C%=54,7, H%=6,4, N%=10,l.
12. példa
5-Nitro-2,3-dihidro-benzo[l,4]dioxin
6,59 g (0,043 mól) 3-nitro-pirokatechin 210 ml toluollal készült oldatához hozzáadunk 12,0 g (0,064 mól) 1,2-dibróm-etánt, 17,6 g (0,127 mól) kálium-karbonátot és 1,37 g (0,0043 mól) tetra-n-butilammónium-bromidot. Az így oldatot ezután a képződő víz azeotrópos eltávolítása mellett visszafolyató hűtő alkalmazásával 23 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre visszahűtjük, 150 ml 2 normál vizes nátriumhidroxid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott narancs színű olajat szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként dietil-étert használva. így 2,55 g mennyiségben az 55-59 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
13. példa
2,3-Dihidro-benzo[l,4]dioxin-5-amin
Keverés közben 2,45 g (0,0135 mól) 12. példa szerinti termék 15 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 3,40 g (0,054 mól) ammónium-formiátot és 1,44 g 10 tömeg%-os fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort. Miután a jelentős gázfejlődés alábbhagyott, a reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot acetonitrillel eldörzsöljük. A kapott maradékot végül szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként dietil-étert használva. így 1,51 mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
HU 223 527 Bl
14. példa
1- (2,3-Dihidro-benzo[l,4]dioxin-5-il)-piperazin
1,50 g (0,010 mól) 13. példa szerinti termék és 1,77 g (0,01 mól) bisz(2-klór-etil)-amin-hidroklorid 20 ml klór-benzollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A kapott fehér csapadékot 100 ml vizes nátrium-hidroxid-oldatban feloldjuk, majd a kapott oldatot 50-50 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 2,0 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
15. példa
2- (1-(4-(2,3-Dihidro-benzo[l,4]dioxin-5-il)-piperazinil))-N-piridin-2-il)-acetamid °C-on keverés közben 9,9 g (58 mmol) 2-klór-N(2-piridinil)-acetamid 40 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadjuk 58 mmol 14. példa szerinti termék 40 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyhez 9,2 g (67 mmol) kálium-karbonátot adagolunk. 30 perc elteltével a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegítjük, majd 400 ml víz hozzáadása után 18 órán át állni hagyjuk. Az így kapott emulziót 200-200 ml dietil-éterrel háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot 500 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott sárga olajat szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, etil-acetátot használva eluálószerként. így a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában.
16. példa l-(2,3-Dihidro-benzo[l,4]dioxin-5-il)-4-(2-(2-piridinil-amino-etil)-piperazin Argongáz-atmoszférában 42,5 mmol 15. példa szerinti vegyület 150 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben hozzáadunk 8 ml dimetil-szulfidos boránoldatot (84,3 mmol) cseppenként, majd 2,5 óra elteltével ugyancsak cseppenként 50 ml metanolt adagolunk. Ezt követően 200 ml 0,25 normál vizes sósavoldatot adunk a reakcióelegyhez, amelyet 1 óra elteltével szobahőmérsékletre lehűtünk. Ezután 200200 ml etil-acetáttal kétszer mosást, 2 normál vizes nátrium-hidroxid-oldattal lúgosítást és végül 200-200 ml etil-acetáttal kétszer extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradék szilikagélen végzett kromatográfiás tisztítása során, eluálószerként etil-acetát és etanol 20:1 térfogatarányú elegyét használva a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában.
17. példa
N-(2-(l-(4-(2,3-Dihidro-benzo[ l,4]dioxin-5-il)-piperazinil))-etil)-N-(2-piridinil)-ciklohexém-karboxamid
Argongáz-atmoszférában keverés közben 2,99 g tömeg%-os ásványolajos káliumhidrid-szuszpenzió (közel 26,1 mmol) 25 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadjuk 6,9 mmol 16. példa szerinti vegyület 15 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd 20 perc elteltével a reakcióelegyhez ugyancsak cseppenként 1,4 ml (10,5 mmol) ciklohexán-karbonil-kloridot adagolunk. Egy óra elteltével a reakcióelegyhez óvatosan 200 ml vizet adunk, majd közel 70 ml 2 normál vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. 200-200 ml hexánnal végzett kétszeres mosást és 2 normál vizes nátrium-hidroxid-oldattal végzett lúgosítást követően a reakcióelegyet 200-200 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott vörös színű olajat szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etilacetátot használva. A kapott olaj 40 ml metanollal készült oldatát dietil-éteres sósavoldattal megsavanyítjuk, majd vákuumban bepároljuk. így 1,04 g mennyiségben a cím szerinti vegyület 125-131 °C olvadáspontú hidrokloridsóját kapjuk.
Elemzési eredmények a C26H34N4O2HC10,75H2O képlet alapján:
számított: C%=62,4, H%=7,35, N%=11,2; talált: C%=62,6, H%=7,3, N%=ll,0.
18. példa
2-(1-(4-(3-(1,2-Benzoizotiazolil)-piperazinil)-N(2-piridinil)-acetamid
2,06 g (6,4 mmol) 3-piperazino-l,2-benzizotiazol 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 2 ml (12,3 mmol) Ν,Ν-diizopropil-etil-amint, majd ezt követően 1,84 g (9,6 mmol) N-(2-piridinil)-klór-acetamid 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk. 63 órán át tartó keverést követően a reakcióelegyhez 150 ml vizet adunk, majd 50-50 ml etil-acetáttal háromszor extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot vákuumban bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. így 2,63 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk hab formájában.
19. példa
2-[l-[4-[3-(l,2-Benzoizotiazolil)]]-piperazinil]-N(2-piridil)-etil-amin
Argongáz-atmoszférában keverés közben 2,63 g (7,44 mmol) 18. példa szerinti termék 26 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 4,0 ml, metilszulfiddal készült 10 mólos boránoldatot (40 mmol) cseppenként, majd 18 óra elteltével a reakcióelegyet 0 °C-ra lehűtjük, 10 ml metanolt, 10 ml vizet és végül 10 ml tömény vizes sósavoldatot adunk hozzá. Az ekkor kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásba hozzuk, majd szobahőmérsékletre visszahűtjük és vákuumban bepároljuk. A kapott sárga színű szilárd maradékhoz 50 ml vizet, majd 16 ml 12,5 normál vizes nátrium-hidorixid-oldatot adunk. Az így kapott keveréket 50-50 ml metilén-kloriddal kétszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk.
HU 223 527 Β1
A kapott gyantás anyagot alumínium-oxidon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. így 0,986 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk tiszta rózsaszínű olaj formájában.
20. példa
N-[2-[l-[4-[3-(l, 2-Benzoizotiazolil)]] -piperazinil]-etil]-N-(2-piridil)-ciklohexán-karboxamid Argongáz-atmoszférában 0 °C-on keverés közben
0,99 g (2,90 mmol) 19. példa szerinti termék és 0,32 ml (4,0 mmol) C5H5N 10 ml metilén-kloriddal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 0,40 ml (3,0 mmol) ciklohexán-karbonil-klorid 25 ml metilén-kloriddal készült oldatát, majd az így kapott narancsszínű oldatot szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Az oldatot ezután 25 ml vízzel, majd 10 ml telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott narancsszínű olajat szilícium-dioxidon kromatográfiás tisztítás vetjük alá eluálószerként etilacetátot használva. A kapott 0,84 g termékből szokásos módon elkészítjük a hidrokloridsót, majd acetonitrillel végzett eldörzsölés útján kristályosítjuk. így 0,84 g mennyiségben 174-176 °C olvadáspontú, színtelen kristályokat kapunk.
Elemzési eredmények a C25H31N5OS-2HC10,25H2O képlet alapján:
számított: C%=56,97, H%=6,41, N%=13,29; talált: C%=56,92, H%=6,64, N%= 13,24.
21. példa l-[4-Benzil-(l-piperazinil)]-izokinolin Argongáz-atmoszférában szobahőmérsékleten keverés közben 1,85 (10,5 mmol) 1-benzil-piperazin és 2 ml (1,5 g, 11,5 mmol) N,N-diizopropil-etil-amin 5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadjuk 1,64 g (10 mmol) 1-klór-izokinolin 5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük. Ezt követően a sárga színű oldatot 110 °C-on tartjuk 7 órán át, majd 100 ml vizet adunk hozzá és a kapott vizes elegyet 50-50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot szilícium-dioxidon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. így 1,233 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
22. példa
1-[1-Piperazinil)]-izokinolin
Keverés közben 1,23 g (4,06 mmol) 21. példa szerinti termék 4 ml metanollal készült oldatához egymás után hozzáadunk 1,01 g (16,0 mmol) ammónium-formiátot, majd 42,5 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort (0,4 mmol, 10 mol%). Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük, majd 75 °C-on tartjuk 16 órán át. Ezt követően 40 ml metanolt adagolunk, majd a reakcióelegyet
Kieselguhr márkanevű szűrőanyagon átszűrjük, ezt követően pedig vákuumban bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olaj formájában.
23. példa l-[ 1-(5,6,7,8-Tetrahidro)-naftil]-piperazin
Keverés közben 4,78 g (3,5 mmol) 5,6,7,8-tetrahidro-l-naftil-amin 90 ml klór-benzollal készült oldatához hozzáadunk 8,70 g (48,7 mmol) bisz(2-klór-etil)amin-hidrokloridot, majd az így kapott reakcióelegyet 140 °C-on tartjuk 38 órán át és ezután szobahőmérsékletre lehűtjük. A képződött csapadékot elkülönítjük, majd minimális térfogatú klór-benzollal mossuk. Etanolból végzett átkristályosítás után a cím szerinti vegyület hidrokloridsóját kapjuk 2,4 g mennyiségben 324 °C olvadáspontú (bomlik), fehér színű kristályok alakjában.
Elemzési eredmények a C14H2ON2.HC1 képlet alapján: számított: C%=66,5, H%=8,4, N%=11,1;
talált: C%=66,8, H%=8,5, N%=11,1.
24. példa (S)-(l-(2-(2-Piridil-amino)-propil))-4-(2-metoxi-fenil)-piperazin
Reakcióbombában 25 g (100 mmol) (S)-l-(2-amino-propil)4-(2-metoxi-fenil)-piperazint 2,6 ml (30 mmol) 2-fluor-piridinnel keverünk 130 °C-on 10 napon át, majd a kapott sötét színű maradékot 150 ml vízben feloldjuk és a vizes oldatot nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Ezután az oldatot három adag kloroformmal külön-külön rázzuk, majd az egyesített kloroformos oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradt 20 g tömegű fekete olajat szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. így 1,84 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában.
25. példa (R)-(l-(2-(2-Piridil-amino)-propil))-4-(2-metoxifenil)-piperazin
A 24. példában ismertetett módszerrel állíthatjuk elő 5 g tömegű olaj formájában a cím szerinti vegyületet 30,8 g (123 mmol) (R)-l-(2-amino-propil)-4-(2-metoxi-fenil)-piperazinból és 3,0 ml (27,4 mmol) 2-fluorpiridinből.
26. példa
3- [4-(2-Metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propionitril
Keverés közben 3,84 g (20 mmol) l-(2-metoxi-fenil)-piperazin 100 ml etanollal készült oldatához hozzáadjuk 1,06 g (20 mmol) akril-nitril 50 ml etanollal készült oldatát, majd 18 óra elteltével az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. így 4,5 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér csapadékként.
27. példa
4- (2-Metoxi-fenil)-l-(3-amino-propil)-piperazin
4,4 g (18 mmol) 26. példa szerinti termék 150 ml tömény etanolos ammóniaoldattal készült oldatát 0,6 g,
HU 223 527 Β1 tömeg% rádiumot tartalmazó alumínium-oxid-poron hidrogénezzük 3,4 χ 105 Pa nyomáson 50 percen át. így
3,9 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk barna olajként.
28. példa
4-(2-Metoxi-fenil)-l-[3-(pÍridin-2-il)-amino-propil]-piperazin
Lezárt reakcióedényben 3,9 g (16 mmol) 27. példa szerinti termék és 1,82 g (16 mmol) 2-klór-piridin keverékét 160 °C-on melegítjük 6 órán át, majd lehűtjük és a maradékot 50 ml metilén-kloriddal felvesszük. Az így kapott oldatot 50-50 ml vizes nátrium-hidroxid-oldattal háromszor mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot alumínium-oxidon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá eluálószerként etil-acetát és toluol 1:4 térfogatarányú elegyét használva. így 0,7 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk barna olajként.
29. példa l-(2-(2-Kinolinil-amino)-etil)-4-(2-metoxi-fenil)piperazin
Lezárt reakcióedényben 9,4 g (40 mmol) l-(2-amino-etil)-4-(2-metoxi-fenil)-piperazin és 6,5 g (40 mmol) 2-klór-kinolin keverékét 160 °C-on három órán át, majd 120 °C-on 18 órán át hevítjük. A kapott barna színű kátrányos anyagot ezután 300 ml híg sósavoldattal felvesszük, majd az így kapott oldatot 100-100 ml diklór-metánnal háromszor mossuk, nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és ezt követően 100100 ml diklór-metánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott barna színű olajat alumínium-oxidon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és toluol 1:4 térfogatarányú elegyét használva. így 1,4 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk tiszta olajként.
30. példa
N-(2-(l-(4-(2-Metoxi-fenil)-piperazinil))-etil)-N(l-piperidinil-karbonil)-2-amino-piridin g (3,2 mmol) 2. példa szerinti termék 50 ml toluollal készült oldatához keverés közben hozzáadunk 0,84 ml (4,8 mmol) diizopropil-etil-amint, majd ezt követően cseppenként vízfürdőn 7,5 ml, toluollal készült közel 12,5 tömeg%-os foszgénoldatot (közel
8,6 mmol). Az így kapott reakcióelegyet ezután argongáz-atmoszférában lehűtjük, majd egy óra elteltével
1,5 ml (15 mmol) piperidint és újabb 18 óra elteltével 100 ml vizet adunk hozzá. Az így kapott vizes elegyet 100-100 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és etanol 20:1 térfogatarányú elegyét használva. Az így kapott terméket ezután 10 ml etanolban feloldjuk, majd az oldatot dietil-éteres sósavoldattal megsavanyítjuk. Vákuumban végzett bepárláskor a cím szerinti vegyület kapjuk 0,43 g mennyiségben olyan, rózsaszínű üveges csapadék formájában, amely 70 °C fölött meglágyul. Elemzési eredmények a
C24H33N5O2-3HCl-2,5 H2Ol,5EtOH képlet alapján:
számított: C%=50,l, H%=7,8, N%=10,8; talált: C%=50,2, H%=7,4, N%=10,7.
31. példa
N-(2-(4-(2-Metoxi-fenil)-piperazin-l-il-etil)-N-(piridin-2-il)-N’-ciklohexil-tiokarbamid Argongáz-atmoszférában 3,12 g (10 mmol) 2. példa szerinti termék 50 ml dimetil-szulfoxiddal készült szuszpenzióját hozzáadjuk 1 g 35 tömeg%-os ásványolajos kálium-hidrid-diszperzióhoz (8,7 mmol), majd az így kapott reakcióelegyhez 1 óra leteltével 1,41 g (10 mmol) ciklohexil-izotiocianátot adagolunk. Ezt követően a kapott reakcióelegyet 80 °C-on 16 órán át keveijük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és 500 ml 2 normál vizes sósavoldatba öntjük. Az így kapott vizes elegyet 200200 ml etil-acetáttal háromszor mossuk, nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és végül 100-100 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott olajat alumínium-oxidon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:4 térfogatarányú elegyét használva, majd ezt követően szilícium-dioxidon végzünk radiális kromatográfiát, eluálószerként kloroform és etanol 100:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,1 g mennyiségben a kívánt terméket kapjuk olaj formájában.
Elemzési eredmények a C25H35N5OS képlet alapján: számított: C%=66,2, H%=7,8, N%=15,4;
talált: C%=66,3, H%=7,8, N%=15,4.
32. példa
2-(l-(4-(2-Hidroxi-fenil)-piperazinil))-N-(2-piridinil)-etil-amin
Argongáz-atmoszférában 5,25 g (16,8 mmol) 2. példa szerinti termék 40 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk először 4,53 g (40 mmol) kálium-terc-butilátot, majd 3,14 g (40,3 mmol) propántiolt. Az így kapott reakcióelegyet 100 °C-on 18 órán át keveijük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és 200 ml vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet 80-80 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot 40 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot alumínium-oxidon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így a kívánt terméket kapjuk 2,79 g mennyiségben olaj formájában. Trihidrokloridsója 260-265 °C olvadáspontú, színtelen csapadék.
33. példa
N-(2-(4-(2-Hidroxi-fenil)-l-piperazinil)-etil)-N-(2piridinil)-ciklohexán-karboxamid
0,87 g (2,9 mmol) 32. példa szerinti termék 10 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 0,46 g
HU 223 527 Β1 (5,8 mmol) piridint, majd 0,85 g (5,8 mmol) ciklohexán-karbonil-kloridot. Az így kapott reakcióelegyet 18 órán át keveijük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 10 ml 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxidoldatot, majd 10 ml vizet adunk, és az ekkor kapott elegyet 2 órán át keveijük. Ezután híg sósavoldattal savanyítást végzünk (ennek eredményeképpen a fenol-észter bomlik), majd a reakcióelegyet telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk és ezt követően 30-30 ml diklór-metánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot 30 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat szilícium-dioxidon kromatográfiás tisztítás vetjük alá eluálószerként etil-acetátot használva. így 1,09 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában. A szokásos módon előállított hidrokloridsója 220-223 °C olvadáspontú, színtelen por. Elemzési eredmények a C24H32N4O2· l,5HC10,25H2O képlet alapján:
számított: C%=61,6, H%=7,3, N%=12,0; talált: C%=61,5, H%=7,6, N%=11,4.
34-39. példák
A következőkben ismertetésre kerülő vegyületeket a 18. példában ismertetett eljárással analóg módon állíthatjuk elő.
(a) 34. példa
N-(2-Piridinil)-2-(l-(4-naftil)-piperazinil))-acetamidot állíthatunk elő 2,49 g (10 mmol) l-(l-naftil)-piperazin-hidrokloridból és 1,69 (9,9 mmol) N-(2-piridinil)klór-acetamidból 3,01 g mennyiségben 171-173 °C olvadáspontú, színtelen kristályok alakjában.
Elemzési eredmények a C2iH22N4O képlet alapján:
számított: C%=72,8, H%=6,4, N%=16,2; talált: C%=72,5, H%=6,35, N%=16,1.
(b) 35. példa
2-(l-(4-(2-Metil-fenil)-piperazinil))-N-(2-piridinil)acetamidot állíthatunk elő 3,19 g (15 mmol) orto-tolil-piperazinhidrokloridból és 2,56 g (15,0 mmol) N-(2-piridinil)2-klór-acetamidból 4,63 g mennyiségben sárga gyanta formájában.
(c) 36. példa
2-(1 -(4-(l-Izokinolinil)-piperazinil))-N-(2-piridil)acetamidot állíthatunk elő 707 mg (3,3 mmol) 22. példa szerinti termékből és 568 mg (3,33 mmol) N-(2-piridil)-klóracetamidból 1,16 g mennyiségben sárga olaj formájában.
(d) 37. példa
2-(1-(4-(1 -(7-Metoxi)-naftil)-piperazinil))-N-(2-piridil)-acetamidot állíthatunk elő 3,33 g (13,8 mmol) l-[l-(7-metoxi)]naftil-piperazinból és 1,88 g (11,0 mmol) N-(2-piridil)-klór-acetamidból 3,125 g mennyiségben 142-144 °C olvadáspontú csapadék formájában. Elemzési eredmények a C22H24N4O2O 5H2O képlet alapján:
számított: C%=68,55, H%=6,5, N%=14,5; talált: C%=68,6, H%=6,6, N%=14,3.
(e) 38. példa
2-(1-(4-(l-(2-Metoxi-naftil)-piperazinil))-N-(2-piridil)-acetamidot állíthatunk elő 1,75 g (5,99 mmol) l-[l-(2-metoxi)-naftil]-piperazin-hidroklorid-0,75 hidrátból és 1,08 g (6,33 mmol) N-(2-piridil)-klór-acetamidból 1,71 g mennyiségben olyan csapadék formájában, amelynek olvadáspontja dietil-éterből végzett kristályosítás után 184-185°C.
Elemzési eredmények a C22H24N4O2 képlet alapján: számított: C%=70,2, H%=6,4, N%=14,9;
talált: C%=69,9, H%=6,5, N%=14,8.
(c) 39. példa
2-(1-(4-(1-(5,6, 7,8-Tetrahidro)-naftil)-piperazinil))~ N-(2-piridil)-acetamidot állíthatunk elő 2,88 g (9,96 mmol) 23. példa szerinti termékből és N-(2-piridil)-klór-acetamidból 2,50 g mennyiségben színtelen gyanta formájában.
40-45. példák
A következő vegyületeket a 19. példában ismertetett eljárással analóg módon állíthatjuk elő.
(a) 40. példa
2-(1-(4-(1 -Naftil))-piperazinil)-N-(2-piridinil)-etilamint állíthatunk elő 2,965 g (8,6 mmol) 34. példa szerinti termékből és 4,0 ml 10 mólos, metil-szulfiddal készült boránoldatból (40 mmol) 2,33 g mennyiségben olaj formájában.
(b) 41. példa
2-(l-(4-(2-Metil-fenil))-piperazinil)-N-(2-piridinil)-etil-amint állíthatunk elő 4,63 g (14,9 mmol) 35. példa szerinti termékből 3,235 g mennyiségben színtelen olaj formájában.
(c) 42. példa
2-[ 1 - [4-( 1 -Izokinolinil)-piperazinil]]-N-(2-piridil)-etil-amint állíthatunk elő 975 mg (2,8 mmol) 36. példa szerinti termékből és 1,4 ml 10 mólos, metil-szulfiddal készült boránoldatból (14 mmol) 0,695 g mennyiségben olaj formájában.
(d) 43. példa
2-[l-[4-[l-(7-Metoxi)-naftil]]-piperazinil]-N-(2-piridil)-etil-amint állíthatunk elő 3,0 g (8,0 mmol) 37. példa szerinti termékből és 4,0 ml 10 mólos, metil-szulfiddal készült boránoldatból (40 mmol) 2,57 g mennyiségben olaj formájában.
(e) 44. példa
2-[l-[4-[l-(2-Metoxi)-naftil]]-piperazinil]-N-(2-piridil)-etil-amint állíthatunk elő 1,665 g (4,4 mmol) 38. példa szerinti termékből és 2,4 ml metil-szulfiddal készült boránoldatból (24 mmol) 1,229 g mennyiségben sárga olaj formájában.
(f) 45. példa
2-[l-[4-[l-(5,6,7,8-Tetrahidro)-naftil]]-piperazinil]N-(2-piridil)-etil-amint
HU 223 527 Β1 állíthatunk elő 2,50 g (7,1 mmol) 39. példa szerinti termékből és 3,8 ml 10 mólos, metil-szulfiddal készült boránoldatból (38 mmol) 1,96 g mennyiségben színtelen gyanta formájában.
46- 65. példák
A következő vegyületeket a 20. példában ismertetett módszerrel analóg módon állíthatjuk elő.
(a) 46. példa
N-(2-( 1-(4-(1-Naftil))-piperazinil)-etil)-N-(2-piridil)ciklohexán-karboxamidot állíthatunk elő 2,33 g (7,0 mmol) 40. példa szerinti termékből és 0,94 ml (7,0 mmol) ciklohexán-karbonil-kloridból. Az ezután előállított dihidrokloridsó mennyisége 2,53 g, a só 188-190 °C olvadáspontú, színtelen csapadék.
Elemzési eredmények a C28H34N4O2HC1 képlet alapján:
számított: C%=65,2, H%=7,0, N%=10,9; talált: C%=65,3, H%=7,1, N%=10,8.
(b) 47. példa
N-(2-(l-(4-(2-Metil-fenil))-piperazinil)-etil)-N-(2-piridinil)-ciklohexán-karboxamidot állíthatunk elő 3,235 g (10,9 mmol) 41. példa szerinti termékből 3,66 g mennyiségben 191-199 °C olvadáspontú dihidrokloridsó formájában.
Elemzési eredmények a C25H34N4O 2HC1-H2O képlet alapján:
számított: C%=60,4, H%=7,7, N%=11,3; talált: C%=60,3, H%=7,65, N%=11,3.
(c) 48. példa
N-(2-(l-(4-(2-Fluor-fenil))-piperazinil)-etil)-N-(2-piridinil)-ciklohexán-karboxamid-maleáthidrátot állíthatunk elő 121-127 °C olvadáspontú fehér csapadék formájában.
Elemzési eredmények a C24H3[FN4O képlet alapján: számított: C%=61,75, H%=6,85, N%=10,3; talált: C%=61,75, H%=6,7, N%=10,2.
(d) 49. példa
N-[2-[l-[4-(l-Izokinolinil)]-piperazinil]-etil]-N-(2-piridinil)-ciklohexán-karboxamidot állíthatunk elő 695 mg (2,1 mmol) 42. példa szerinti termékből és 0,3 ml (2,2 mmol) ciklohexán-karbonil-kloridból. A megfelelő trihidrokloridsó 0,392 g mennyiségű, 145 °C olvadáspontú színtelen csapadék.
Elemzési eredmények a C27H33N5O-3HC1-2H2O képlet alapján:
számított: C%=55,06, H%=6,85, N%=11,89; talált: C%=55,35, H%=7,01, N%= 11,99.
(e) 50. példa
N-[2-[1 -[4-[l-(7-Metoxi)-naftil]]-piperazinil]-etilJ-N(2-piridil)-ciklohexán-karboxamidot állíthatunk elő 2,57 g (7,1 mmol) 43. példa szerinti termékből és 1,75 g (12 mmol) ciklohexán-karbonil-kloridból. A megfelelő hidrokloridsó 2,36 g mennyiségben képződik, alacsony olvadáspontú, azaz 90 °C fölött lassan lebomló csapadék.
Elemzési eredmények a C29H36N4O2 HC1 H2O képlet alapján:
számított: C%=66,08, H%=7,46, N%=10,63; talált: C%=66,17, H%=7,35, N%=10,38.
(f) 51. példa
N-(2-(l-(4-(2-Metoxi-fenil)-piperazinil))-etil)-N-(2-piridil)-adamantán-l-karboxamidot állíthatunk elő a 2. példa szerinti termékből és adamantán-l-karbonil-kloridból. A megfelelő dihidrokloridsó 132-136 °C olvadáspontú fehér színű csapadék.
Elemzési eredmények a C29H38N4O2-2HC1-2,5H2O képlet alapján:
számított: C%=58,8, H%=7,65, N%=9,45;
talált: C%=58,6, H%=7,5, N%=9,2.
(g) 52. példa
N-[2-[ 1 -[4-[l-((2-Metoxi)-naftil)]]-piperazinil]-etil]N-(2-piridil)-ciklohexán-karboxamidot állíthatunk elő 1,23 g (3,4 mmol) 44. példa szerinti termékből és 0,7 ml (0,8 g, 5,2 mmol) ciklohexán-karbonil-kloridból. A megfelelő dihidrokloridsó 0,83 g mennyiségben állítható elő 151-156 °C olvadáspontú, színtelen kristályok formájában.
Elemzési eredmények a C29H36N4O2 2HC1 képlet alapján:
számított: C%=63,85, H%=7,0, N%=10,6; talált: C%=63,6, H%=7,1, N%=10,6.
(h) 53. példa
N-[2-[l-[4-[l-(5,6,7,8-Tetrahidro)-naftil]] -piperazinil]-etil]-N-(2-piridil)-ciklohexán-karboxamidot állíthatunk elő 1,96 g (5,8 mmol) 45. példa szerinti termékből és 1 ml (1,1 g, 7,5 mmol) ciklohexán-karbonil-kloridból. A megfelelő dihidrokloridsó mennyisége
2,21 g, olvadáspontja 178-180 °C.
Elemzési eredmények a C28H38N4O 2HC1 képlet alapján:
számított: C%=64,7, H%=7,8, N%=10,9; talált: C%=64,6, H%=7,8, N%=10,8.
(i) 54. példa (S)-N- (1 -Metil-2-[4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-etil)-N-(2-piridinil)-ciklohexán-karboxamidot állíthatunk elő 1,84 g (5,6 mmol) 24. példa szerinti termékből és 0,8 ml (5,6 mmol) ciklohexán-karbonil-kloridból. A megfelelő trihidrokloridsó mennyisége 1,29 g 178-180 °C olvadáspontú kristályok alakjában, amelyek fajlagos forgatóképessége [a]2^= + 61° (metanol). Elemzési eredmények a C26H36N4O2 3HC1 képlet alapján:
számított: C%=57,2, H%=7,2, N%= 10,26; talált: C%=57,7, H%=7,5, N%= 10,32.
(j) 55. példa (R)-N-(l-Metil)-2-[4-(2-metoxi-fenil)- 1-piperazinil]-etil)-N-(2-piridinil)-ciklohexán-karboxamidot állíthatunk elő 1,87 g (5,7 mmol) 25. példa szerinti termékből és 0,8 ml (5,6 mmol) ciklohexán-karbonil-kloridból. A megfelelő dihidrokloridsó mennyisége 2,1 g 175-180 °C olvadáspontú kristályok alakjában, amelynek fajlagos forgatóképessége [a]o = -60° (metanol). Elemzési eredmények a C26H36N4O2-2HCl-0,75H2O képlet alapján:
számított: C%=59,7, H%=7,6, N%=10,7; talált: C%=59,8, H%=7,8, N%= 10,45.
HU 223 527 Bl (k) 56. példa
N-[3-[4-(2-Metoxi-fenil)-l-piperazinil]-propil]-N-(2piridini])-ciklohexán-karboxamidot állíthatunk elő 0,78 g (2,1 mmol) 28. példa szerinti termékből és 0,63 g (4,3 mmol) ciklohexán-karbonil-kloridból. A megfelelő trihidrokloridsó 0,9 g mennyiségű, 137-141 °C olvadáspontú fehér csapadék.
Elemzési eredmények a C26H36N4O2-3HC1H2O képlet alapján:
számított: C%=55,4, H%=7,3, N%=9,9; talált: C%=55,6, H%=7,3, N%=9,8.
(l) 5 7. példa
N-(2-(4-(2-Metoxi-fenil)-l-piperazinil)-etil)-N-(2-kinolinil)-ciklohexán-karboxamidot állíthatunk elő 1,8 g (5 mmol) 29. példa szerinti termékből és 1,42 ml (10 mmol) ciklohexán-karbonil-kloridból. A megfelelő monohidrokloridsó 2,31 g tömegű, 189-192 °C olvadáspontú fehér csapadék.
Elemzési eredmények a C29H36N4O2 HC10,75H2O képlet alapján:
számított: C%=66,6, H%=7,4, N%=10,7; talált: C%=66,7%, H%=7,3, N% = 10,5.
(m) 58. példa
Racém N-(2-(4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazinil)-propil)-N-(2-piridil)-ciklohexán-karboxamidot állíthatunk elő 2,28 g (7 mmol) racém 4-(2-metoxi-fenil)-1-(2-(1 -(2-piridil-amino)propil))-piperazinból és 1,03 ml (7,7 mmol) ciklohexán-karbonil-kloridból. A megfelelő dihidrokloridsó 0,68 g mennyiségben állítható elő etanol és dietil-éter elegyéből végzett átkristályosítás után 195-196 °C-on olvadó anyagként.
Elemzési eredmények a C26H36N4O2-2HC10,25H2O képlet alapján:
számított: C%=60,75, H%=7,55, N%=10,9; talált: C%=60,7, H%=7,2, N%=10,9.
(n) 59. példa (S)-N-(2-(4-(2-Metoxi-fenil)-l-piperazinil)-propil)-N(2-piridil)-ciklohexán-karboxamidot állíthatunk elő (S)-4-(2-metoxi-fenil)-1-(2-( l-(2-piridil-amino)-propil))-piperazinból [ez az anyag maga előállítható (R)-2-klór-propionil-kloridból] az 58. példában ismertetett eljárással analóg módon. A megfelelő trihidrokloridsó 129-130 °C olvadáspontú fehér csapadék, amelynek fajlagos forgatóképessége [a]2D5=-25° (c=l, metanol).
Elemzési eredmények a C26H36N4O2-3HC1· 1,25H2O képlet alapján:
számított: C%=54,5, H%=7,4, N%=9,8; talált: C%=54,7, H%=7,2, N%=9,5.
(o) 60. példa (R)-N-(2-(4-(2-Metoxi-fenil)-l-piperazinil))-propil-N(2-piridil)-ciklohexán-karboxamidot állíthatunk elő az 59. példában ismertetett módszerhez hasonló módon.
(p) 6/. példa
N-(2-(4-Fenil-l-piperazinil)-etil)-N-(2-piridinil)-ciklohexém-karboxamidot állíthatunk elő 2-(4-fenil-l-piperazinil)-N-(2-piridil)-etil-aminból és ciklohexán-karbonil-kloridból.
A megfelelő trihidrokloridsó 198-200 °C olvadáspontú, fehér színű csapadék.
Elemzési eredmények a C24H32N4O.3HC1 képlet alapján:
számított: C%=57,4, H%=7,0, N%= 11,2; talált: C%=57,2, H%=7,1, N%=11,1.
(q) 62. példa
N-(2-(4-(2-Izopropil-fenil)-l-piperazinil)-etil)-N-(2-piridil)-ciklohexán-karboxamidot állíthatunk elő 2-(4-(2-izopropil-fenil)-l-piperazinil)N-(2-piridil)-etil-aminból és ciklohexán-karbonil-kloridból. A megfelelő hidrokloridsó 168-170 °C olvadáspontú, színtelen por.
Elemzési eredmények a C27H38N4O HC10,75H2O képlet alapján:
számított: C%=66,9, H%=8,4, N%=11,6; talált: C%=67,15, H%=8,2, N%=11,5.
(r) 63. példa
N-(2-(4-(2-Metoxi-fenil)-l-piperazinil)-etil)-N-(4-piridinil)-ciklohexán-karboxamidot állíthatunk elő 0,39 g (1,2 mmol) 2-(4-(2-metoxi-fenill-piperazinil))-N-(4-piridil)-etil-aminból és 0,37 ml (2,5 mmol) ciklohexán-karbonil-kloridból. A megfelelő trihidrokloridsó 0,15 g mennyiségben állítható elő 151-153 °C olvadáspontú, fehér színtelen csapadék formájában.
Elemzési eredmények a C25H34N4O2-3HC10,5H2O képlet alapján:
számított: C%=55,5, H%=7,1, N%=10,4; talált: C%=55,7, H%=7,3, N%=10,2.
(s) 64. példa
N-(2-(4-(2-Metoxi-fenil)-l-piperazinil)-etil)-N-(3-piridil)-ciklohexán-karboxamidot állíthatunk elő 2-(4-(2-metoxi-fenil)- l-piperazinil)-N(3-piridil)-etil-aminból és ciklohexán-karbonil-kloridból. A megfelelő dihidrokloridsó 138-140 °C olvadáspontú, hidroszkópos fehér színű csapadék.
Elemzési eredmények a C25H34N4O2-2HC1-2H2O képlet alapján:
számított: C%=56,7, H%=7,2, N%=l0,6; talált: C%=56,8, H%=7,8, N%=10,5.
65. példa
N-(2-(4-(2-Metoxi-fenil)-l-piperazinil)-etil)-N-(2piridinilj-ciklohexán-tiokarboxamid ml tetrahidrofuránhoz hozzáadunk 2,0 g (4,5 mmol) foszfor-pentaszulfidot és 0,47 g (4,5 mmol) nátrium-karbonátot, majd az így kapott keveréket enyhe melegítés közben intenzíven keveijük, míg tökéletes oldódás végbe nem megy (ehhez 30 percre van szükség). Ezután beadagoljuk 1,5 g (3,55 mmol) 3. példa szerinti termék 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával három órán át forraljuk és végül szobahőmérsékletre lehűtjük. Ezt követően a reakcióelegyhez 1,5 g (3,71 mmol) Lawesson-reagenst és 30 ml dioxánt adagolunk, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forralást végzünk. Ezután a lehűtött reakcióelegyet 100 ml 10 tömeg%-os vizes nát12
HU 223 527 Bl rium-hidroxid-oldattal mossuk, majd 200 ml diklórmetánnal elegyítjük. A szerves fázist elválasztjuk, míg a vizes fázist 100-100 ml diklór-metánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot egyszer 200 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szüljük és vákuumban bepároljuk. A kapott 1,0 g olajat szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként először diklór-metánt, majd 2 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. így 280 mg mennyiségben olajat kapunk, amelyet azután alumínium-oxidon kétszeres újrakromatografálásnak vetünk alá, eluálószerként diklór-metánt használva. Végül a kapott 50 mg tisztított olajat metanolban feloldjuk, majd a termék dihidrokloridsóját dietil-éteres sósavoldat adagolása útján kikristályosítjuk. így 50 mg mennyiségben 108-110 °C olvadáspontú terméket kapunk.
Elemzési eredmények a C25H34N4OS-2HC1 képlet alapján:
számított: C%=58,7, H%=7,1, N%=10,95; talált: C%=58,5, H%=7,4, N%= 10,85.
66. példa
4-Ciano-N-{(2R)-2-[4-(lH-indol-4-il)-piperazin1 -il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamid
0,227 g (0,68 mmol) N-{(R)-2-[4-(lH-indol-4-il)piperazin-l-il]-propil}-piridin-2-il-amin 5 ml diklórmetánnal készült oldatához 0 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 0,112 g (0,68 millimól) 4ciano-benzoil-klorid 5 ml diklór-metánnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 16 órán át keverjük, mely idő alatt a reakcióelegy hőmérséklete szobahőmérsékletre emelkedik. Ezt követően a reakcióelegyet 25 ml hexánba öntjük, amikor 0,23 g (68%) mennyiségben 165-167 °C olvadáspontú, fehér színű szilárd anyagként a cím szerinti vegyület csapódik ki monohidrokloridsó formájában.
Tömegspektrum (+) 465 (M+H)+.
Fajlagos forgatóképesség [a]2D5=+54,2 (c = 0,94%, MeOH).
Elemzési eredmények a C2gH28N6O 1,0HCl · 1,0H2O képlet alapján:
számított: C%=64,79, H%=6,02, N%=16,19; talált: C%=64,80, H%=5,88, N%=15,89.
Dunlop, J. és munkatársai által a J. Pharmacol. Tox.
Methods, 40, 47-55 szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel vizsgáltuk az 5-HTiA-affinitást és a funkcionális aktivitást. Az alábbi eredményeket kaptuk:
5-HT1A-afFinitás: K,= 1,31 nM funkcionális aktivitás:
cAMP: ICS0=35,1 nM (*Emax =0) GTPgS: IC5O=11,4 nM (*Imax =0) * jelzi, hogy a vegyület teljes antagonista

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű piperazinszármazékok és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik - az (I) általános képletben
    A jelentése 1 vagy több 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált, 2-4 szénatomos alkilénlánc,
    Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
    R1 jelentése adott esetben halogénatommal, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenil- vagy naftilcsoport, mely utóbbi részlegesen telített lehet; vagy egy vagy két nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot tartalmazó 5 vagy 6 tagú, adott esetben részlegesen telített heteroaromás csoport, amely adott esetben egy benzolgyűrűvel kondenzált lehet;
    R2 jelentése egy vagy két nitrogén- és/vagy kénatomot tartalmazó 5 vagy 6 tagú heteroaromás csoport, amely adott esetben egy benzolgyűrűvel kondenzált lehet;
    R3 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, legfeljebb 12 szénatomos biciklo- vagy tricikloalkilcsoport, cianocsoporttal adott esetben helyettesített fenil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkil-amino-csoport.
  2. 2. Eljárás az (I) általános képletű piperazinszármazékok és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására - az (I) általános képletben
    A jelentése 1 vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált, 2-4 szénatomos alkilénlánc,
    Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
    R1 jelentése adott esetben halogénatommal, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenil- vagy naftilcsoport, mely utóbbi részlegesen telített lehet; vagy egy vagy két nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot tartalmazó 5 vagy 6 tagú, adott esetben részlegesen telített heteroaromás csoport, amely adott esetben egy benzolgyűrűvel kondenzált lehet;
    R2 jelentése egy vagy két nitrogén- és/vagy kénatomot tartalmazó 5 vagy 6 tagú heteroaromás csoport, amely adott esetben egy benzolgyűrűvel kondenzált lehet;
    R3 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, legfeljebb 12 szénatomos biciklo- vagy tricikloalkilcsoport, cianocsoporttal adott esetben helyettesített fenil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkil-amino-csoport -, azzal jellemezve, hogy (a) valamely (II) általános képletű amint - a képletben A, R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott valamely (III) általános képletű savval - a képletben Z és R3 jelentése a tárgyi körben megadott - vagy ennek valamelyik, acilezésre képes származékával reagáltatunk, vagy (b) valamely (IV) általános képletű amidot vagy tioamidot - a képletben R2, R3 és Z jelentése a tárgyi körben megadott - egy, (VIII) általános képletű csoport - a képletben R1 és A jelentése a tárgyi körben megadott - bevitelére képes alkilezőszerrel alkilezünk, vagy (c) valamely (X) általános képletű vegyületet - a képletben Rl jelentése a tárgyi körben megadott - va13
    HU 223 527 Β1 lamely (V) általános képletű vegyülettel - a képletben A, R2, R3 és Z jelentése a tárgyi körben megadott, míg X jelentése kilépőcsoport - alkilezünk, vagy (d) valamely (VI) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R3, A és Z jelentése a tárgyi körben megadott - R2 heteroaromás csoport - R2 jelentése a tárgyi körben megadott - bevitelére képes vegyülettel heteroarilezünk, vagy (e) valamely (XI) általános képletű piperazinszármazékot - a képletben R2, R3, A és Z jelentése a tárgyi körben megadott - valamely R>F általános képletű fluorvegyülettel - a képletben R1 jelentése a tárgyi kör szerinti nukleofilszubsztitúcióra hajlamos fenil- vagy naftilcsoport, vagy heteroaromás csoport reagáltatunk, vagy (f) Z helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet Z helyén kénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté szulfurálunk, vagy (g) valamely (I) általános képletű szabad bázist egy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítunk, vagy (h) valamely (I) általános képletű vegyület gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójából a szabad bázist felszabadítjuk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A jelentése -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4- vagy -CH(CH3)-CH2-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
  4. 4. A 2. vagy 3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 jelentése 2-metoxi-fenil-, 2-izopropil-fenil-, 2,3-dihidro[l,4]benzodioxin-5-il-, pirimid-2-il-, 1-naftil-, 3-( 1,2-benzizotiazolil)-, l-(7metoxi-naffil)- vagy 1-(5,6,7,8-tetrahidro)-naftil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
  5. 5. A 2-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 jelentése piridil-2-il-, kinolin2-il- vagy tiazolil-2-il-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
  6. 6. A 2-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenil-, vagy 3-7 szénatomos cikloalkil-amino-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
  7. 7. A 2. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső következő vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására: N-(2-(l(4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil))-etil)-N-(2-piridinil)ciklohexán-karboxamid, N-ciklohexil-N’-(2-( 1-(4-(2metoxi-fenil)-piperazinil))-etil)-N’-(2-piridinil)karbamid, N-(2-(l-(4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil))-etil)-N-(2-piridinil)-benzamid, N-(2-( 1 -(4-(2metoxi-fenil)-piperazinil))-etil)-N-(2-piridinil)-trimetil-acetamid, N-(2-( 1 -(4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil))-etil)-N-(2-tiazolil)-ciklohexán-karboxamid, N(2-( 1 -(4-(4-fluor-2-metoxi-fenil)-piperazinil))-etil)-N(2-piridinil)-ciklohexán-karboxamid, N-(2-( 1-(4-(2,3dihidro-benzo[ 1,4]dioxin-5-il)-piperazinil))-etil)-N(2-piridinil)-ciklohexán-karboxamid, N-[2-[l-[4-[3(1,2-benzizotiazolil)]]-piperazinil]-etil]-N-(2-piridil)ciklohexán-karboxamid, N-(2-( 1 -(4-(2-metoxi-fenil)piperazini l))-etil )-N-(1 -piperidinil-karbonil)-2-aminopiridin, N-(2-(4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1 -il)-etil)N-(piridin-2-il)-N’-ciklohexil-tiokarbamid, N-(2-(4(2-hidroxi-fenil)-1 -piperazinil)-etil)-N-(2-piridini 1)ciklohexán-karboxamid, N-(2-( 1 -(4-( 1 -naftil))-piperazinil)-etil)-N-(2-piridil)-ciklohexán-karboxamid, N(2-( 1 -(4-(2-metil-fenil))-piperazinil)-etil)-N-(2-piridinil)-ciklohexán-karboxamid, N-(2-( 1 -(4-(2-fluor-fenil))-piperazinil)-etil)-N-(2-piridinil)-ciklohexán-karboxamid, N-[2-[ 1-(4-(1-izokinolinil)]-piperazinil]-etil]-N-(2-piridinil)-ciklohexán-karboxamid, N[2-[l-[4-[l-(7-metoxi)-naftil]]-piperazinil]-etil]-N-(2piridil)-ciklohexán-karboxamid, N-(2-( 1 -(4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil))-etil-N-(2-piridil)-adamantán1 -karboxamid, N-[2-[l-[4-( 1 -(2-metoxi)-naftil]]-piperazinil]-etil]-N-[2-piridil]-ciklohexán-karboxamid, N[2 - [ 1 -[4-[ 1 -(5,6,7,8-tetrahidro)-naftil]]-piperazinil]-etil]-N-(2-piridil)-ciklohexán-karboxamid, (S)N-( 1 -metil-2-(4-(2-metoxi-fenil)-1 -piperazinil)-etil)N-(2-piridinil)-ciklohexán-karboxamid, (R)-N-( 1 -metil-2-(4-(2-metoxi-fenil)-1 -piperazinil)-etil)-N-(2-piridinil)-ciklohexán-karboxamid, N-[3-[4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-propil]-N-(2-piridinil)-ciklohexánkarboxamid, N-(2-(4-(2-metoxi-fenil)-1 -piperazinil)-etil)-N-(2-kinolinil)-ciklohexán-karboxamid, racém N-(2-(4-(2-metoxi-fenil)-1 -piperazinil)-propil)N-(2-piridil)-ciklohexán-karboxamid, (S)-N-(2-(4-(2metoxi-fenil)-1 -piperazinil)-propil)-N-(2-piridil)-ciklohexán-karboxamid, (R)-N-(2-(4-(2-metoxi-fenil)-1 -piperazinil)-propil)-N-(2-piridil)-ciklohexán-karboxamid, N-(2-(4-fenil-piperazinil)-etil)-N-(2-piridinil)ciklohexán-karboxamid, N-(2-(4-(2-izopropil-fenil)l-piperazinil)-etil)-N-(2-piridil)-ciklohexán-karboxamid, N-(2-(4-(2-metoxi-fenil)-1 -piperazinil)-etil)-N(4-piridinil)-ciklohexán-karboxamid, N-(2-(4-(2-metoxi-fenil)-1 -piperazinil)-etil)-N-(3-piridil)-cikIohexán-karboxamid, N-(2-(4-(2-metoxi-fenil)-1 -piperazinil)-etil)-N-(2-piridinil)-ciklohexán-tiokarboxamid, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
  8. 8. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként valamely 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját - a képletben
    A jelentése 1 vagy több 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált, 2-4 szénatomos alkilénlánc,
    Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
    R1 jelentése adott esetben halogénatommal, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenil- vagy naftilcsoport, mely utóbbi részlegesen telített lehet; vagy egy
    HU 223 527 Bl vagy két nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot tartalmazó 5 vagy 6 tagú, adott esetben részlegesen telített heteroaromás csoport, amely adott esetben egy benzolgyűrűvel kondenzált lehet;
    R2 jelentése egy vagy két nitrogén- és/vagy kénatomot tartalmazó 5 vagy 6 tagú heteroaromás csoport, amely adott esetben egy benzolgyűrűvel kondenzált lehet;
    R3 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, legfeljebb 12 szénatomos biciklo- vagy tricikloalkilcsoport, cianocsoporttal adott esetben helyettesített fenil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkil-amino-csoport tartalmazza a gyógyszergyártásban szokásosan hasz5 nált hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti készítmény, amelynek hatóanyaga valamely, a 2-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós
  10. 10 sója.
HU9201462A 1991-05-02 1992-04-30 Piperazinszármazékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HU223527B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919109475A GB9109475D0 (en) 1991-05-02 1991-05-02 Piperazine derivatives
GB919127189A GB9127189D0 (en) 1991-12-21 1991-12-21 Piperazine derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9201462D0 HU9201462D0 (en) 1992-07-28
HUT61012A HUT61012A (en) 1992-11-30
HU223527B1 true HU223527B1 (hu) 2004-08-30

Family

ID=26298819

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9201462A HU223527B1 (hu) 1991-05-02 1992-04-30 Piperazinszármazékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HU95P/P00338P HU211148A9 (en) 1991-05-02 1995-06-22 Piperazine derivatives

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00338P HU211148A9 (en) 1991-05-02 1995-06-22 Piperazine derivatives

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6127357A (hu)
EP (1) EP0512755B1 (hu)
JP (1) JP3095521B2 (hu)
KR (1) KR100203254B1 (hu)
CN (2) CN1040106C (hu)
AT (1) ATE115566T1 (hu)
AU (1) AU645681B2 (hu)
BR (1) BR9201624A (hu)
CA (1) CA2067929C (hu)
CZ (1) CZ286778B6 (hu)
DE (1) DE69200893T2 (hu)
DK (1) DK0512755T3 (hu)
ES (1) ES2065133T3 (hu)
FI (1) FI108720B (hu)
GB (1) GB2255337B (hu)
HK (1) HK1003001A1 (hu)
HU (2) HU223527B1 (hu)
IE (1) IE64634B1 (hu)
IL (1) IL101722A (hu)
MX (1) MX9201991A (hu)
MY (1) MY107756A (hu)
RU (1) RU2193561C2 (hu)
SK (1) SK280133B6 (hu)
UA (1) UA39917C2 (hu)

Families Citing this family (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU645681B2 (en) * 1991-05-02 1994-01-20 John Wyeth & Brother Limited Piperazine derivatives
GB9223153D0 (en) * 1992-11-05 1992-12-16 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
GB9300195D0 (en) * 1993-01-06 1993-03-03 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
GB9302622D0 (en) * 1993-02-10 1993-03-24 Wellcome Found Heteroaromatic compounds
GB9303968D0 (en) * 1993-02-26 1993-04-14 Wyeth John & Brother Ltd 5-ht1a ligands
GB9305672D0 (en) * 1993-03-19 1993-05-05 Wyeth John & Brother Ltd Amide derivatives
GB9306103D0 (en) * 1993-03-24 1993-05-12 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
FR2707294B1 (fr) * 1993-07-06 1995-09-29 Pf Medicament Nouveaux dérivés de la 3,5-dioxo-(2H,4H)-1,2,4-triazine, leur préparation et leur application en thérapeutique humaine.
GB9314758D0 (en) * 1993-07-16 1993-08-25 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic derivatives
US5609849A (en) * 1994-03-11 1997-03-11 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Serotonin (5-HT1A) receptor ligands and imaging agents
GB9411099D0 (en) * 1994-06-03 1994-07-27 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
PT763024E (pt) * 1994-06-03 2002-11-29 Wyeth John & Brother Ltd Novos processos e intermediarios para a preparacao de derivados de piperazina
DE4425146A1 (de) * 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Verwendung heterocyclischer Verbindungen
US6231833B1 (en) 1999-08-05 2001-05-15 Pfizer Inc 2,7-substituted octahydro-1H-pyrido[1,2-A]pyrazine derivatives as ligands for serotonin receptors
EP0714663A3 (en) 1994-11-28 1997-01-15 Lilly Co Eli Potentiation of drug responses by serotonin 1A receptor antagonists
FR2727682A1 (fr) * 1994-12-02 1996-06-07 Pf Medicament Nouveaux derives de 3,5-dioxo-(2h,4h)-1,2,4-triazines, leur preparation et leur application a titre de medicament
US5541179A (en) * 1995-05-02 1996-07-30 American Home Products Corporation Tropon-2-one piperazine carboxamides as serotonergic agents
GB9514901D0 (en) * 1995-07-20 1995-09-20 American Home Prod Piperazine derivatives
ES2145977T3 (es) * 1995-08-16 2000-07-16 Lilly Co Eli Potenciacion de la respuesta de la serotonina.
GB9525239D0 (en) * 1995-12-09 1996-02-07 American Home Prod Medical treatment
US5990114A (en) * 1996-02-28 1999-11-23 Recordati, S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Use of 5-HT1A receptor antagonists for the treatment of urinary incontinence
IT1282705B1 (it) * 1996-02-28 1998-03-31 Recordati Chem Pharm Uso di antagonisti del recettore serotoninergico 5-ht|a per il trattamento dell'incontinenza urinaria
DE19615232A1 (de) * 1996-04-18 1997-10-23 Merck Patent Gmbh Neue Carbamoylderivate und deren Verwendung als 5-HT ¶1¶¶A¶-Antagonisten
FR2753968B1 (fr) * 1996-09-27 1998-11-27 Sod Conseils Rech Applic Nouvelles heteroaryloxyethylamines, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2756283A1 (fr) * 1996-11-27 1998-05-29 Pf Medicament Amines aromatiques d'arylpiperazines, leur preparation et leurs applications comme medicaments
NZ337183A (en) * 1997-03-04 2001-05-25 Neurogen Corp 1-(isoquinolin-1-yl)-4-(1-phenylmethyl)piperazines; dopamine receptor subtype specific ligands useful for the treatment of psychotic disorders
US6008352A (en) * 1997-04-03 1999-12-28 Neurogen Corporation 1-(isoquinolin-1-yl)-4-(1-phenylmethyl) piperazines; dopamine receptor subtype specific ligands
US6313141B1 (en) 1997-06-13 2001-11-06 Neurogen Corporation 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine D4 ligands
US5972945A (en) * 1997-06-13 1999-10-26 Neurogen Corporation 2-aminoalkylaminoquinolines; dopamine receptor subtype specific ligands
EP0991642A1 (en) * 1997-06-13 2000-04-12 Neurogen Corporation 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine d4 ligands
US6399614B1 (en) 1997-08-01 2002-06-04 Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company 1-(N-phenylaminoalkyl)piperazine derivatives substituted at position 2 of the phenyl ring
IT1293804B1 (it) 1997-08-01 1999-03-10 Recordati Chem Pharm Diarilalchilpiperazine attive sulle basse vie urinarie
US6271234B1 (en) * 1997-08-01 2001-08-07 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company 1,4-disubstituted piperazines
JP2001512110A (ja) * 1997-08-01 2001-08-21 レコルダチ エッセ．ア．，ケミカル アンド ファーマシューティカル カンパニー １，４−ジ置換ピペラジン
EP0900792B1 (en) * 1997-09-02 2003-10-29 Duphar International Research B.V Piperazine and piperidine derivatives as 5-HT1A and dopamine D2-receptor (ant)agonists
ATE253058T1 (de) 1997-09-02 2003-11-15 Duphar Int Res Piperidin- und piperazin derivate als 5-ht1- rezeptor-agonisten
UA66370C2 (en) 1997-12-16 2004-05-17 Lilly Co Eli Arylpiperazines having activity to setotonin 1 receptors
US6281216B1 (en) 1998-02-09 2001-08-28 Duphar International Research B.V. 2-aminoquinoline derivatives having d4-agonistic activity
EP1087954A1 (en) * 1998-06-15 2001-04-04 American Home Products Corporation Cycloalkyl-substituted aryl-piperazines, piperidines and tetrahydropyridines as serotonergic agents
US6376494B1 (en) 1998-06-15 2002-04-23 American Home Products Corporation Cycloalkyl-substituted aryl-piperazines, piperidines and tetrahydropyridines as serotonergic agents
US6344458B1 (en) 1998-12-17 2002-02-05 American Home Products Corporation Piperazine ethylamide derivatives
JP2002532481A (ja) * 1998-12-17 2002-10-02 アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション ５−ｈｔ１ａ受容体活性を有するピペラジンエチルアミド誘導体
BR0015539A (pt) 1999-11-12 2002-07-16 Wyeth Corp Adamantil e noradamantil aril- e aralquilpiperazinas ramificadas com atividade 5-ht1a de serotonina
US6831084B1 (en) 1999-11-12 2004-12-14 Wyeth Branched adamantyl and noradamantyl aryl- and aralkylpiperazines with serotonin 5-HT1A activity
KR100333500B1 (ko) * 2000-01-19 2002-04-25 박호군 아릴피페라진 화합물 및 그의 제조방법
US6613901B2 (en) 2000-03-08 2003-09-02 Neurogen Corporation 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine D4 ligands
US6469007B2 (en) 2000-11-28 2002-10-22 Wyeth Serotonergic agents
US20060223824A1 (en) * 2000-11-28 2006-10-05 Wyeth Serotonergic agents
US20060287335A1 (en) 2000-11-28 2006-12-21 Wyeth Serotonergic agents for treating sexual dysfunction
EP1408976B3 (en) 2001-07-20 2010-08-25 Psychogenics Inc. Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder
US6974869B2 (en) * 2001-09-18 2005-12-13 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Piperizinones as modulators of chemokine receptor activity
ES2283762T3 (es) * 2002-03-12 2007-11-01 Wyeth Preparacion de acido n1-(2'-piridil)-1,2-propanodiaminosulfamico y su uso en la sintesis de piperazinas biologicamente activas.
RU2315762C2 (ru) * 2002-03-12 2008-01-27 Уайт Способ синтеза хиральных n-арилпиперазинов
US7091349B2 (en) 2002-03-12 2006-08-15 Wyeth Process for synthesizing N-aryl piperazines with chiral N′-1-[benzoyl(2-pyridyl)amino]-2-propane substitution
US7361773B2 (en) * 2002-03-12 2008-04-22 Wyeth Preparation of N1-(2'-pyridyl)-1,2-propanediamine sulfamic acid and its use in the synthesis of biologically active piperazines
AU2003220110B2 (en) 2002-03-12 2009-04-09 Wyeth Process for making chiral 1,4-disubstituted piperazines
WO2003099266A2 (en) * 2002-05-23 2003-12-04 Abbott Laboratories Acetamides and benzamides that are useful in treating sexual dysfunction
BR0314393A (pt) * 2002-09-17 2005-07-19 Warner Lambert Co Piperazinas heterocìclicas substituìdas para o tratamento de esquizofrenia
WO2004041793A1 (en) * 2002-11-08 2004-05-21 Warner-Lambert Company Llc Phenylalkyl and pyridylalkyl piperazine derivatives
US7179813B2 (en) 2003-06-11 2007-02-20 Wyeth Bicyclic indolyl derivatives and methods for their use as serotonergic agents
US7160888B2 (en) * 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
JP2007513197A (ja) * 2003-12-08 2007-05-24 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー 統合失調症の治療のための複素環式置換インダン誘導体および関連化合物
US20050165025A1 (en) * 2004-01-22 2005-07-28 Recordati Ireland Ltd. Combination therapy with 5HT 1A and 5HT 1B-receptor antagonists
US20070099931A1 (en) * 2004-03-19 2007-05-03 Wyeth Pharmaceutical dosage forms and compositions
US20050215561A1 (en) * 2004-03-19 2005-09-29 Krishnendu Ghosh Pharmaceutical dosage forms and compositions
US20050209245A1 (en) * 2004-03-19 2005-09-22 Wyeth Process for preparing N-aryl-piperazine derivatives
JP2008512086A (ja) * 2004-06-04 2008-04-24 ワイス 喘息治療薬としてのＲｅｇＩＩＩ蛋白質の阻害物質
EP1817269B1 (en) * 2004-11-05 2013-01-02 GE Healthcare Limited Use of [11c] carbon monoxide in labeling synthesis of 11c-labelled amides using photo-induced free radical carbonylation
TW200700413A (en) * 2005-03-01 2007-01-01 Wyeth Corp Crystalline and amorphous 4-cyano-n-{(2r)-2-[4-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-propyl}-n-pyridin-2-yl-benzamide hydrochloride
JP4109709B1 (ja) * 2005-04-01 2008-07-02 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー 統合失調症の治療のためのテトラヒドロ−ピリドアゼピン−８−オン及び関連化合物
TW200800959A (en) * 2005-06-10 2008-01-01 Wyeth Corp Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1a receptor
MX2007015772A (es) * 2005-06-17 2008-02-22 Wyeth Corp Compuestos utiles como inhibidores de serotonina y agonistas y antagonistas de 5-ht-1a.
US7731940B2 (en) 2006-01-25 2010-06-08 The Regents Of The University Of California Compositions and methods related to serotonin 5-HT1A receptors
TW200811144A (en) * 2006-06-09 2008-03-01 Wyeth Corp Crystalline forms of 6-methoxy-8-[4-(1-(5-fluoro)-quinolin-8-yl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-quinoline
TW200808740A (en) * 2006-06-09 2008-02-16 Wyeth Corp Succinate salts of 6-methoxy-8-[4-(1-(5-fluoro)-quinolin-8-yl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-quinoline and crystalline forms thereof
TW200808741A (en) * 2006-06-09 2008-02-16 Wyeth Corp 6-methoxy-8-[4-(1-(5-fluoro)-quinolin-8-yl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-quinoline hydrochloric acid salts
CL2007003410A1 (es) * 2006-11-28 2008-04-11 Wyeth Corp Compuestos derivados de 5-fluoro-8-{4-[4-(6-metoxiquinolin-8-il)piperazin-1-il]piperidin-1-il}quinolina; procedimiento de preparacion; compuestos intermediarios; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de trast
TW200901974A (en) * 2007-01-16 2009-01-16 Wyeth Corp Compounds, compositions, and methods of making and using them
WO2010137018A1 (en) 2009-05-27 2010-12-02 Atir Holding S.A. Piperazine, piperidine and tetrahydropyridine derivatives and their pharmaceutical use
DK2445502T4 (da) 2009-06-25 2022-11-28 Alkermes Pharma Ireland Ltd Heterocycliske forbindelser til behandling af neurologiske og psykologiske lidelser
CA2937222C (en) 2009-06-25 2019-06-04 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of nh-acidic compounds
AU2011270701B2 (en) 2010-06-24 2015-05-14 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of NH-acidic compounds: ester, carbonate, carbamate and phosphonate derivatives
HUE065359T2 (hu) 2011-03-18 2024-05-28 Alkermes Pharma Ireland Ltd Szorbitán-észtereket tartalmazó gyógyászati készítmények
GB201112987D0 (en) * 2011-07-28 2011-09-14 Ge Healthcare Ltd Novel compound
JP5952912B2 (ja) 2011-12-15 2016-07-13 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド 二級アミン化合物のプロドラッグ
CA2867123C (en) 2012-03-19 2021-02-16 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising water-insoluble antipsychotic agents and glycerol esters
WO2013142205A1 (en) 2012-03-19 2013-09-26 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising benzyl alcohol
CA2867121C (en) 2012-03-19 2021-05-25 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising fatty acid esters
US9193685B2 (en) 2012-09-19 2015-11-24 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions having improved storage stability
CN103864761B (zh) * 2014-03-12 2016-01-20 天津药物研究院有限公司 一种含吡啶的哌嗪类衍生物及其制备方法和用途
CN110368360A (zh) 2014-03-20 2019-10-25 奥克梅斯制药爱尔兰有限公司 具有增加的注射速度的阿立哌唑制剂
KR101556571B1 (ko) 2014-03-31 2015-10-01 (주)월드트렌드 장식용 보석을 체결할 수 있는 안경
CA2964276A1 (en) 2014-11-05 2016-05-12 Flexus Biosciences, Inc. Immunoregulatory agents
UY36390A (es) * 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen
MA41168A (fr) * 2014-12-17 2017-10-24 Acraf Nouveaux composés antibactériens
HUE049547T2 (hu) * 2016-06-08 2020-10-28 Acraf Új baktériumellenes szerek
CN112423754A (zh) 2018-03-05 2021-02-26 奥克梅斯制药爱尔兰有限公司 阿立哌唑的给药策略
KR20210076226A (ko) 2019-12-13 2021-06-24 주식회사 에피바이오텍 피페라진 유도체를 포함하는 탈모의 예방 또는 치료용 조성물
WO2023144764A1 (en) 2022-01-29 2023-08-03 Suven Life Sciences Limited Benzoisothiazole and benzoisoxazole compounds for the treatment of mental disorders
CN117003693A (zh) * 2022-05-05 2023-11-07 四川大学华西医院 一类哌啶衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1279843A (en) * 1969-05-23 1972-06-28 Science Union & Cie Benzamidoethyl-piperazines and process for their preparation
US4684651A (en) * 1981-03-17 1987-08-04 Mitsubishi Chemical Industries Limited Alkylenedioxybenzene and acid addition salts thereof useful as hypotensives
JPS58154573A (ja) * 1982-03-09 1983-09-14 Mitsubishi Chem Ind Ltd アルキレンジオキシベンゼン誘導体及びその酸付加塩
JPS5910517A (ja) * 1982-07-09 1984-01-20 Mitsubishi Chem Ind Ltd 血圧降下剤
AR241161A1 (es) * 1984-07-30 1991-12-30 Merrelll Dow Pharmaceuticals I "procedimiento para la preparacion de derivados n-aminoalquilen sustituidos de la glutarimida"
US5010078A (en) * 1988-05-24 1991-04-23 American Home Products Corporation Aryl- and heteroaryl piperazinyl carboxamides having central nervous system activity
EP0367888A1 (en) * 1988-11-08 1990-05-16 ISTITUTO LUSO FARMACO D'ITALIA S.p.A. 2,2-Disubstituted 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin derivatives having hypotensive activity
DK611489A (da) * 1988-12-08 1990-06-09 Duphar Int Res Anxiolytisk aktive piperazinderivater og farmaceutiske praeparater med indhold af saadanne forbindelser
GB8909209D0 (en) * 1989-04-22 1989-06-07 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
US5112824A (en) * 1989-12-08 1992-05-12 Merck & Co., Inc. Benzofuran compounds as class III antiarrhythmic agents
IE911774A1 (en) * 1990-06-11 1991-12-18 Akzo Nv Pyridinylpiperazine derivatives
AU645681B2 (en) * 1991-05-02 1994-01-20 John Wyeth & Brother Limited Piperazine derivatives
GB9411099D0 (en) * 1994-06-03 1994-07-27 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ATE115566T1 (de) 1994-12-15
EP0512755A2 (en) 1992-11-11
IE64634B1 (en) 1995-08-23
RU2193561C2 (ru) 2002-11-27
IE921409A1 (en) 1992-11-04
HU211148A9 (en) 1995-10-30
FI921942A (fi) 1992-11-03
CN1040106C (zh) 1998-10-07
CA2067929C (en) 2002-06-04
HK1003001A1 (en) 1998-09-30
AU1524192A (en) 1992-11-05
US6127357A (en) 2000-10-03
AU645681B2 (en) 1994-01-20
HUT61012A (en) 1992-11-30
FI108720B (fi) 2002-03-15
MY107756A (en) 1996-06-15
CZ286778B6 (cs) 2000-07-12
SK280133B6 (sk) 1999-08-06
BR9201624A (pt) 1992-12-15
EP0512755A3 (en) 1993-03-03
KR100203254B1 (ko) 1999-06-15
JP3095521B2 (ja) 2000-10-03
EP0512755B1 (en) 1994-12-14
IL101722A (en) 1996-05-14
ES2065133T3 (es) 1995-02-01
DE69200893T2 (de) 1995-04-13
MX9201991A (es) 1992-11-01
UA39917C2 (uk) 2001-07-16
IL101722A0 (en) 1992-12-30
GB2255337B (en) 1994-12-14
KR920021522A (ko) 1992-12-18
DE69200893D1 (de) 1995-01-26
CN1098098A (zh) 1995-02-01
GB2255337A (en) 1992-11-04
CA2067929A1 (en) 1992-11-03
JPH05170743A (ja) 1993-07-09
DK0512755T3 (da) 1995-01-30
CN1206589A (zh) 1999-02-03
FI921942A0 (fi) 1992-04-30
HU9201462D0 (en) 1992-07-28
CN1084619C (zh) 2002-05-15
CS134492A3 (en) 1992-10-14
GB9209340D0 (en) 1992-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU223527B1 (hu) Piperazinszármazékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
AU701420B2 (en) Novel piperazides derived from arylpiperazine, processes for their preparation, their use as medicaments and pharmaceutical compositions comprising them
EP0395313B1 (en) Tertiary alkyl functionalized piperazine derivatives
US5622951A (en) Piperazine derivatives as 5-HT antagonists
GB2248449A (en) Diarylalkyl-4-aryl piperazine derivatives
SK154196A3 (en) Piperazine derivatives, preparation method thereof and their use as 5ht1a antagonists
IE912983A1 (en) Piperazinyl derivatives with affinity for 5-HT receptors
WO1992007832A2 (en) Substituted piperazines as central nervous system agents
WO1997011070A1 (en) Substituted cyclohexylamines as central nervous system agents
US5420278A (en) ω-(4-aryl or heteroarylpiperazine-1-yl)-2-aryl or aralkyl-propanoic or butanoic acids
US5629323A (en) Amide derivatives as 5-HT1A ligands
US5541326A (en) Piperazine Derivatives
US5541179A (en) Tropon-2-one piperazine carboxamides as serotonergic agents
CA2053705C (en) Piperazine derivatives
HUT77940A (hu) Biciklusos karboxamidszármazékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, eljárás előállításukra és alkalmazásuk
US5972945A (en) 2-aminoalkylaminoquinolines; dopamine receptor subtype specific ligands
CA2293480A1 (en) 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine d4 ligands
WO2000018763A2 (en) 2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4-aminomethylimidazoles: dopamine receptor subtype specific ligands
Cliffe et al. Amide derivatives as 5-HT 1A ligands

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20040601

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees