SK281418B6

SK281418B6 - Deriváty piperazínu, spôsob ich prípravy, medziprodukt na ich prípravu, ich použitie ako 5ht1a antagonistov a farmaceutický prípravok s ich obsahom

Info

Publication number: SK281418B6
Application number: SK1541-96A
Authority: SK
Inventors: Christopher Ian Brightwell; Michael Gerard Kelly
Original assignee: John Wyeth & Brother Limited
Priority date: 1994-06-03
Filing date: 1995-06-01
Publication date: 2001-03-12
Also published as: US5723464A; CZ350796A3; FI114985B; KR970703333A; RU2165933C2; EP0763031B1; ES2145275T3; CA2191871A1; CN1227841A; BR9507910A; ATE192744T1; HUT76466A; FI964815A; IL113967A; AU2623095A; HU9603315D0; CN1149873A; DE69516867D1; JPH10500989A; IL113967A0

Abstract

Zlúčeniny, všeobecného vzorca A, kde Ra a Rb každý predstavuje vodík alebo metyl a Rc je vodík, halogén alebo C1-4 alkyl voliteľne vo forme farmaceuticky prijateľnej adičnej soli, ktoré sú vhodné pri liečbe porúch CNS; spôsob prípravy týchto zlúčenín; medziprodukt na ich prípravu a farmaceutický prostriedok s ich obsahom.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových piperazínových derivátov, spôsobov ich prípravy, ich použitia a farmaceutických prípravkov s ich obsahom. Nové zlúčeniny sú vhodné ako 5-HT_1aväzbové činidlá, najmä ako 5-HT_1A antagonisty.

Doterajší stav techniky

V EP-A-0512755 sú opísané zlúčeniny všeobecného vzorca (I):

(D a ich farmaceutický prijateľné kyslé adičné soli, kde

A je alkylénový reťazec s 2 až 4 atómami uhlíka, voliteľne substituovanými jednou alebo viacerými nižšími alkylovými skupinami,

Zje kyslík alebo sira,

R je vodík alebo nižší alkyl,

R¹ je mono alebo bicyklický arylový alebo heteroarylový radikál,

R² je mono alebo bicyklický heteroarylový radikál a

R³ je vodík, nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkyl(nižší)alkyl, aryl, aryl(nižší)alkyl, heteroaryl, heteroaryl (nižší)alkyl, skupina vzorca -NR⁴R⁵ (kde R⁴ je vodík, nižší alkyl, aryl alebo aryl(nižší)alkyl a R⁵ je vodík, nižší alkyl, -CO(nižší)alkyl, aryl, COaryl, aryl(nižší)alkyl, cykloalkyl alebo cykloalkyl-(nižší)alkyl alebo R⁴ a R⁵ spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú oba pripojené predstavujú nasýtený heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať ďalší heteroatóm) alebo skupina vzorca OR⁶ (kde R⁶ je nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkyl(nižší)alkyl, aryl, aryl(nižší)alkyl, heteroaryl alebo heteroaryl (nižší)alkyl.

Tieto zlúčeniny sú známe ako 5-HT_iA väzbové činidlá, najmä ako 5-HT,_a antagonisty, t. j. sú určené na liečbu porúch CNS, napríklad strachu.

Teraz sa zistilo, že malá skupina zlúčenín spadajúca pod vzorec (I), ktorá ale nebola v EP-A-0512755 špecificky uvedená, má zvlášť výhodné vlastnosti, ktoré umožňujú použitie týchto zlúčenín ako antagonistov 5-HT_]A pri liečbe porúch CNS pri perorálnom podávaní.

Podstata vynálezu

Zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca

„.j o / \<-CHr'CHk“-N (^A),

VZ ''eo kde R¹ a R^b sú každý vodík alebo metyl a R^c je vodík, halogén alebo C_M alkyl (výhodne vodík alebo metyl), alebo ich farmaceutický prijateľné kyslé adičné soli.

Príkladmi zlúčenín podľa vynálezu sú: (Al) (R)-N-(l-metyl-2-(4-indolyl-l-piperazinyl)etyl)-N-(2-pyridyl)-cyklohexán-karboxamid;

(A2) (R)-N-(2-metyl-2-(4-indolyl-1 -piperazinyl)etyl)-N-(2-pyridyl)-cyklohexán-karboxamid;

(A3) N-(2[4-(4-indolyl-l-piperazinyl]etyl]-N-(2-pyridyl)-cyklohexánkarboxamid;

a ich farmaceutický prijateľné kyslé adičné soli.

Zistilo sa, že zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú účinnými látkami viažucimi sa na 5-HT_1A, s účinnosťou podobnou ako majú najúčinnejšie zlúčeniny uvedené v EP-A0512755. Nové zlúčeniny sa selektívne nadväzujú na 5-HT_1A receptory a selektivita nových zlúčenín (t. j. väzbová aktivita zlúčenín na receptore 5-HT_)A je spojená s ich väzbovou aktivitou na al receptoroch) je prinajmenšom porovnateľná so zlúčeninami s najväčšou selektivitou uvedenými v EP-A- 0512755. Štandardným farmakologickým testovaním sa zistilo, že nové zlúčeniny sú 5-HT_)A antagonistami. Prekvapujúcim bolo zistenie, že nové zlúčeniny sú zvlášť účinnými antagonistami 5-HT_1A, ak sa podávajú perorálne. Nové zlúčeniny sú ako antagonisty 5HT_1A mnohokrát účinnejšie pri perorálnom podávaní, v porovnaní s najúčinnejšími zlúčeninami podľa EP-A-512755. 5-HTj_A antagonistov podľa predkladaného vynálezu možno použiť pri liečbe porúch CNS, ako sú schizofrénia (a iné psychotické poruchy, ako paranoia a mániodepresívne ochorenie) strach (t. j. generalizované poruchy anxiozity, záchvaty paniky a obsesívne kŕčové stavy) u cicavcov, najmä u ľudí. 5-HT_1A antagonisti môžu byť tiež použité ako antidepresíva, hypotenzíva a ako látky regulujúce cyklus spánku a bdenia, stravovacie správanie a/alebo sexuálnu funkciu a ako látky zvyšujúce kognitivitu. Zvýšená perorálna biologická dostupnosť nových zlúčenín podľa vynálezu v porovnaní s triedou zlúčenín uvedených v EP-A-512755 je zvlášť výhodná v tom, že na dosiahnutie podobného terapeutického účinku možno perorálne podávať menšiu dávku zlúčeniny.

Tabuľky I a II, uvedené ďalej, sumarizujú väzbovú aktivitu na 5-HT_1A receptor, väzbovú aktivitu na al receptor, väzbovú selektivitu (t. j. pomer naviazania na 5-HT_1A a al) a 5-HT_1A antagonistickú aktivitu po perorálnom podaní pri zlúčeninách uvedených v EP-A-512755 a pri nových zlúčeninách podľa predkladaného vynálezu.

Tabuľka I

Zlúčeniny zo stavu techniky (č. príkl. EP-0 512 755	5HT_1A viažuca IC₅₀(nM)	al viažuca IC₅₀(nM)	Pomer 5HT_]A/al	5HT_1A antagonist. aktivita MED mg/kg po	5HTi_A antagonist. a pomer (ED₅₀/ antagonist. a 3mg/kgpo) ED₅₀ nosič
3	2,2	230	105	1	4,2
5	12	230	19,2	>10
6	60	245	4
8	90	140	2,5
11	1	197	197	10
17	3,1	63	19,3	1	7,6
20	4,1	385	93,9	> 10
30	14	74	5,3	10
33	1,2	125	89,3	10	7,0

SK 281418 Β6

Zlúčeniny zo stavu techniky (č. príkl. EP-0 512 755	5HT_1a viažuca IC₅o (nM)	al viažuca IC₅₀(nM)	Pomer 5HT\|_A/al	5HT\|_A antagonist. aktivita MED mg/kg po	5HT_1A antagonist. a pomer (ED₅₀/ antagonist. a 3mg/kgpo) ED₅₀ nosič
46	2,3	798	346,9	3
47	4,9	64	13	3-10
48	6,4	126	19,7
49	2,7	1403	519,6	10
50	4	40	10
51	3,7	46	12,4	>10
52	147
53	8	558	69,8	10
54	175
55	2,3	688	299,1	1	3,2
56	2,7	56	20,7
57	12,7	281	22,1
58	16	28	1,75	1-3
59	67
60	3	312	104	0,3	7,4
61	18	136	7,1
62	10	144	14,4
63	131
64	35
65	13	115	8,8
66	1,8	28	15,5

Tabuľka II

Zlúčeniny podľa vynálezu	5HT\|_A viažuca IC₅₍₎(nM)	al viažuca IC₅₀(nM)	Pomer 5HT_1A/al	5HT_1A antagonist. aktivita MED mg/kg po	5HT_1a antagonist. a pomer (ED_S0/ antagonist. a 3mg/kgpo) ED₅o nosič
Al	4,3	2427	564,4	0,3	33,5
A2	6,8	969	142,5	0,3	23,4
A3	3,2	1016	317,5	1	34,4

Zlúčeniny boli testované na 5-HT_1A väzbovú afinitu (stĺpec 2) v homogenáte potkanej hipokampálnej membrány spôsobom B. S. Alexandra a M. D. Wooda, J. Pharm. Pharmacol., 1988, 40, 888-891.

Zlúčeniny boli testované na d] väzbovú afinitu (stĺpec 3) postupom podľa A. L. Marrowa et al., Mol. Pharmacol., 1986,29,321.

Aktivita antagonistov 5-HT_1A receptora (stĺpce 5 a 6) sa stanovuje pomocou schopnosti selektívneho agonistu 5-HT|_A receptoru, 8-OH-DPAT indukovať 8-OH-DPAT syndróm u potkanov, charakterizovaný plošne rozšíreným postojom tela, našľapovaním na labky a hyperpohyblivosťou. 8-OH-DPAT syndróm sa stanovuje ako prítomnosť (zreteľná syndrómová odpoveď) alebo chýbanie (nejednoznačná alebo žiadna syndrómová odpoveď) počas 0 až 5 minút po intravenóznom podaní (i. v.) testovaného agonistu do laterálnej chvostovej žily).

Pre testovaný agonist sa vybral rozsah dávok podľa logaritmickej stupnice po predbežnom hodnotení s ohľadom na očakávané ED₅₀. Prvé zviera dostalo dávku testovaného agonistu podľa aproximácie s očakávanou ED₅₀. Pri odpovedi zvieraťa (prítomnosť syndrómu) dostalo nasledujúce zviera ďalšie nižšie dávky podľa stupnice, zatiaľ čo, ak zviera nereagovalo (neprítomnosť syndrómu alebo jeho nejednoznačnosť), nasledujúcemu zvieraťu bola podaná ďalšia najvyššia dávka vybranej stupnice. Postup sa opakoval minimálne na 10 zvieratách s tým, že zvieratá sa testovali postupne.

Testovaní antagonisti sa podávali perorálne (p. o.) 60 minút pred i. v. podaním 8-OH-DPAT. Hodnoty ED_W pre 8-OH-DPAT sa pre rôzne predliečené skupiny stanovili pomocou sekvenčnej 5 „up/down“ metódy, ako je opísané.

Za minimálne účinné dávky (MED) sa považujú najnižšie testované dávky, pri ktorých sa konfidenčné limity pre hodnoty ED₅₀ pre skupiny predliečené antagonistom a vehikulom neprekrývajú.

Odpoveď na selektívny agonist 5-HT|_A receptora, 8-OH-DPAT sa označuje ako hodnota ED₅₀ pre indukciu 8-OH-DPAT syndrómu, ktorá sa určuje pomocou sekvenčnej „up/down“ metódy po i. v. podaní. Aktivita 5-HT_1Aantagonistu sa stanovuje pomocou schopnosti testovanej zlúčeniny antagonizovať odpoveď na 8-OH-DPAT, t. j. zvýšiť ED₅₀ 8-OH-DPAT syndrómu v porovnaní s predliečením vehikulom. Pomery predstavujú hodnotu ED₅₀ pre 8-OH-DPAT po predliečení testovanou zlúčeninou v dávke 3 mg/kg p. o. (ED₅₀ antagonistu) vydelenú ED₅₀ hodnotou pre 8-OH-DPAT po predliečení vehikulom (Ed_so vehikula).

i. e. pomer = (ED» antagonista @3 mg/kg p. o.)/Ed5_Ovehikula

Vypočítaním pomeru pre všetky zlúčeniny pri tej istej dávke, t. j. 3 mg/kg p. o. možno robiť priame porovnania z hľadiska účinku pri tejto dávke. Teda, čím je pomer väčší, tým je väčší rozdiel medzi hodnotami Ed₅₀ po podaní 5-Ht_1A antagonistu a vehikula, t. j. tým je antagonistický účinok väčší. Zosumarizovane, čím je pomer väčší, tým je 5-HT_1A antagonista účinnejší po perorálnom podaní.

Tie zlúčeniny podľa EP-A-512755, ktoré vykazovali najlepšiu 5-HT_1A afinitu a 5-Ht_IA/a, selektivitu boli testované na aktivitu 5-HT]_A antagonistu (stĺpec 5) a tie, ktoré vykazovali najlepšiu aktivitu 5-HT_IA antagonistu (stĺpec 5) boli ďalej testované spôsobom podľa stĺpca 6. Výsledky jasne ukazujú, že zlúčeniny predkladaného vynálezu Al, A2 a A3 vykazovali dobrú 5-HT_1A väzbovú aktivitu a 5-ΗΤιλ,οΙ selektivitu a vykazovali prekvapujúce zvýšenie perorálnej účinnosti 5-Hti_A antagonistov v porovnaní s triedou zlúčenín uvedených všeobecne v EP-A-512755. Pomery 5-HT_1A antagonistov pre zlúčeniny Al, A2 a A3 (33,5, 23,4 a 34,4) je potrebné porovnať so zodpovedajúcimi analogickými zlúčeninami stavu techniky, pozri príklady 55, 60 a príklad 3 (pomery 3,2, 7,4 a 4,2).

Zlúčeniny podľa vynálezu možno pripraviť známymi spôsobmi zo známych východiskových látok alebo z látok, ktoré možno bežne pripraviť. Napríklad zlúčeniny možno pripraviť všeobecnými spôsobmi uvedenými v EP-A0512755.

Jeden zo spôsobov prípravy zlúčenín podľa vynálezu zahrnuje acyláciu amínu vzorca B

NH,CHRtHR^aOH , » /=^ —_______nh,chr‘chr— o—(\

. _k <'> soa,

NHCHRCHROH -------(ii) pxidácia rozpúšťadlo ^ŕ Zlúčenina B «

Δ (rozpúšťadlo) voliteľne-s kyslým katalyzátorom /^CHRÍ\ _hN CHR \ / —⁰

O II O kde R^a a R^b sú, ako je definované a X je odstupujúca skupina, výhodne chlór, bróm alebo fluór.)

Určité kroky postupu v uvedenej schéme a určité nové medziprodukty schémy sú uvedené v nárokoch v spoločne podanej žiadosti označenej „Nové spôsoby a medziprodukty pri príprave piperazínových derivátov“. Táto spoločne podaná prihláška je podaná tými istými prihlasovateľmi ako v tejto prihláške a má tie isté prioritné nároky z britskej patentovej prihlášky č. 9411108.5 založenej 5. júna 1994.

Ďalší spôsob prípravy zlúčenín podľa vynálezu zahrňuje alkyláciu amidu vzorca (kde R² a R³ sú, ako je definované) s kyselinou cyklohexánkarboxylovou alebo jej acylačným derivátom. Príklady acylačných derivátov zahrnujú halogenidy kyselín (t. j. kyslé chloridy), azidy, anhydridy, imidazolidy (napríklad získané z karbonyldiimidazolu), aktivované estery alebo O-acylúrey získané z karbodiimidu, ako napríklad z dialkylkarbodiimidu, zvlášť cyklohexylkarbodiimidu.

Východiskové amidy všeobecného vzorca (B) sú nové zlúčeniny podľa tohto vynálezu. Niektoré možno pripraviť základným spôsobom uvedeným v EP-A-0512755 nasledovne:

s alkylačným činidlom, poskytujúcim skupinu

N— CHRCHL— *

Alkylačným činidlom môže byť napríklad zlúčenina vzorca

i ♦

kde R^a a R^b sú, ako je definované a X¹ je odstupujúca skupina ako halogén alebo alkyl- alebo aryl-sulfonyloxy skupina.

Ďalší spôsob prípravy zlúčenín podľa vynálezu zahrnuje alkyláciu zlúčeniny vzorca C

zlúčeninou vzorca

kde R³ je, ako je definované a Hal je halogén, najmä chlór alebo bróm.

Redukciu možno uskutočniť napríklad komplexným hydrídom kovu, napríklad lítium - alumíniumhydridom.

V alternatívnom spôsobe prípravy východiskových látok vzorca (B) reaguje 2,2-dioxid oxatiazolidínu vzorca

X¹—CHR‘CHR^kC

kde R^a a R^b a X¹ sú, ako je definované.

Ďalší spôsob prípravy zlúčenín podľa vynálezu zahrnuje reakciu N_ind chráneného derivátu zlúčeniny vzorca

o kde R^a a R^b sú, ako je definované, so 4 - piperazínindolom. Reakcia a spôsob prípravy sulfoxidu sú znázornené v uvedenej schéme;

s N-oxidom 2-fluorpyridínu, s následným odstránením ochrannej skupiny a N-oxidovej skupiny. Reakciu možno prevádzať v prítomnosti silne nukleofilnej bázy (napríklad lítium diizopropylamidu). Dusík v indole môže byť chránený napríklad benzoylovou alebo benzylovou skupinou, ktoré môžu byť potom odstránené slabou hydrolýzou alebo

SK 281418 Β6 hydrogenolýzou. N-oxidová skupina môže byť odstránená napríklad tributylhydridom cínu.

Spôsoby opísané možno uskutočniť tak, aby sa získala zlúčenina podľa vynálezu vo forme voľnej bázy alebo ako kyslá adičná soľ. Ak sa zlúčenina podľa vynálezu získa ako kyslá adičná soľ, voľnú bázu možno získať pomocou alkalizácie roztoku kyslej adičnej soli. Naopak, ak je produktom voľná báza, možno kyslú adičnú soľ, najmä farmaceutický prijateľnú kyslú adičnú soľ získať rozpustením voľnej bázy vo vhodnom organickom rozpúšťadle a pôsobením kyseliny na roztok, v súlade s bežne používanými postupmi na prípravu kyslých adičných solí zo zásaditých zlúčenín. Príkladmi kyslých adičných solí sú tie, ktoré sú vytvorené z anorganických a organických kyselín, ako sú kyselina sírová, chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, vínna, ftimarová, maleinová, citrónová, mravčia, metánsulfónová, p-toluénsulfónová, šťaveľová a jantárová.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu obsahovať jeden alebo viac asymetrických atómov uhlíka, takže niektoré zlúčeniny môžu existovať v rozličných stereoizomémych formách. Zlúčeniny môžu byť napríklad racemátmi alebo opticky aktívnymi formami. Opticky aktívne formy možno získať rozpúšťaním racemátov alebo pomocou asymetrickej syntézy alebo za použitia ľahko dostupných chirálnych prekurzorov, napríklad R alebo S alanilolu.

Vynález tiež poskytuje farmaceutický prípravok s obsahom zlúčeniny alebo jej farmaceutický prijateľnej kyslej adičnej soli spolu s farmaceutický prijateľným nosičom. Pri príprave farmaceutického prípravku možno použiť akýkoľvek známy nosič. V takomto prípravku je vo všeobecnosti nosičom tuhá látka alebo kvapalina alebo zmes tuhých látok a zmes kvapalných látok.

Prípravky v tuhej forme zahrnujú prášky, granuly, tablety, kapsuly, ako tuhé a mäkké želatínové kapsuly, čapíky a vaginálne Čapíky. Tuhým nosičom môže byť napríklad jedna alebo viac látok, ktoré môžu pôsobiť aj ako ochuťovadlá, lubrikanty, solubilizéry, suspendačné činidlá, plnivá, klzné látky, látky napomáhajúce kompresii, väzbové látky alebo látky s dezintegračným účinkom na tablety; môže sa jednať tiež o enkapsulačnú látku. V práškoch je nosičom jemne rozdrobená tuhá látka, ktorá je v zmesi s jemne rozdrobenou účinnou látkou. V tabletách je účinná látka zmiešaná s nosičom, ktorý má potrebné kompresívne vlastnosti vo vhodných pomeroch aje upravená do kompaktnej formy podľa požadovaného tvaru a veľkosti. Prášky a tablety výhodne obsahujú až do 99 %, napríklad od 0,03 do 99 %, výhodne 1 až 80 % účinnej látky. Vhodné tuhé nosiče zahrnujú napríklad fosforečnan vápenatý, stearát horečnatý, mastenec, cukry, laktózu, dextrín, škrob, želatínu, celulózu, metylcelulózu, sodnú soľ karboxymetylcelulózy, polyvinylpyrolidon, vosky s nízkou teplotou topenia a iónomeničové živice.

Pod termínom „prípravok“ sa rozumie spojenie aktívnej zložky s enkapsulačnou látkou ako nosičom, aby vznikli kapsuly, kde účinná látka, s alebo bez iných nosičov, je obklopená nosičom, ktorý je s ňou spojený. Obdobne sem patria aj kachety (prášok v oblátke).

Tekuté nosiče zahrnujú napríklad roztoky, suspenzie, emulzie, sirupy, tinktúry a tlakové prípravky. Aktívna zložka môže byť napríklad rozpustená alebo suspendovaná vo farmaceutický prijateľnom tekutom nosiči, ako sú voda, organické rozpúšťadlo, ich zmes, alebo farmaceutický prijateľné oleje, alebo tuky. Tekutý nosič môže obsahovať ďalšie vhodné farmaceutické pomocné látky ako solubilizátory, emulzifikátory, pufŕe, konzervačné činidlá, sladidlá, ochuťovadlá, suspendačné činidlá, zmäkčovadlá, farbivá, regulátory viskozity, stabilizátory alebo osmoregulátory.

Medzi vhodné príklady kvapalných nosičov na perorálne a parenterálne podávanie patrí voda, najmä s obsahom uvedených aditív, ako napríklad derivátov celulózy, výhodne roztoku sodnej soli karboxymetylcelulózy; alkoholov, napríklad glycerol a glykoly, a ich derivátov, lecitínov a olejov, napríklad frakcionovaný kokosový olej a arachidonový olej. Na parenterálne podávanie môže byť nosičom aj olejový ester, ako napríklad etyloleát a izopropylmyristát. Sterilné kvapalné nosiče sú vhodné v prípade tekutých prípravkov určených na parenterálne použitie.

Tekuté farmaceutické prípravky, ktoré sú sterilnými roztokmi alebo suspenziami, môžu byť napríklad použité v intramuskulámych, intraperitoneálnych alebo subkutánnych injekciách. Sterilné prípravky možno podávať aj intravenózne. Ak je zlúčenina účinná pri perorálnom podaní, možno ju perorálne podávať v tekutej aj tuhej forme.

Výhodne je farmaceutický prípravok v jednodávkovej forme, napríklad tablety alebo kapsuly. V takejto forme je prípravok rozdelený do jednotlivej dávky s obsahom primeraných množstiev aktívnej zložky; jednodávkové prípravky môžu byť balenými prípravkami, napríklad balenými práškami, liekovkami, ampulami, predplnenými injekciami alebo vrecúškami s obsahom tekutín. Jednodávkovou formou môže byť napríklad samotná kapsula alebo tableta, alebo to môže byť ich primeraný počet vo forme balenia. Množstvo účinnej látky v jednej dávke prípravku môže byť rôzne alebo je upravené od 0,5 mg alebo menej po 750 mg, alebo viac, podľa konkrétnej potreby a účinku aktívnej zložky.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Nasledovné príklady sú použité na ilustráciu vynálezu.

Príklad 1 (R)-N-( 1 -metyl-2-(4-indolyl-1 -piperazinyl)etyl)-N-(2-pyridyl)-cyklohexánkarboxamid

a) 4-piperazínindol

Hydrochlorid 4-aminoindolu (89,4 g, 0,53 mólu), hydrochlorid bischloretylamínu (94,5 g, 0,53 mólu) a diizopropyletylamín (185 ml, 1,03 mólu) sa miešali a zohriali v refluxe v chlórbenzéne (11) pod argónom 3 hodiny. Diizopropyletylamín (92,5 ml, 68,5 g, 0,5 mólu) sa potom pomaly pridával vyše hodiny. Zmes bola zohrievaná v refluxe ďalšiu hodinu a nechala sa stáť pri izbovej teplote cez noc. Vzniknutá gumovitá látka sa rozpustila v izopropanole (500 ml). Po odparení do sucha sa produkt znovu odparil toluénom, aby sa uvoľnila čierna gumovitá látka. Po triturácii so zmesou etylacetát/izopropanol sa tuhá látka sfiltrovala a premyla metanolom za získania 90 g surového hydrochloridu 4-piperazínindolu ako bridlicovitého šedého prášku.

Šedý prášok bol rozpustený vo vode (11), roztokom hydroxidu sodného sa alkalizoval, potom bol extrahovaný dichlórmetán/metanolom (3 1 CHjCf: MeOH 10 : 1). Po premytí organickej vrstvy vodou bola táto vysušená (MgSO₄) a odparená za zníženého tlaku, aby sa uvoľnila šedá tuhá látka. Tuhá látka bola triturovaná izopropanol/etylacetátom a sfiltrovaná, aby sa získalo 40 g svetlosivej tuhej látky.

b) (R)-N-(2-pyridyl)-2-aminopropanol (R)-alanilol (107,3 g, 1,43 mol) bol za miešania po kvapkách pridávaný do roztoku terciámeho butoxidu draselného (160 g, 1,43 mol) v tetrahydrofuráne (11). Po prebehnutí exotermickej reakcie bol produkt ochladený pri izbovej teplote, po kvapkách sa pridal 2-chlórpyridín (162,4 g, 1,43 mol). Reakčná zmes sa zohrievala v refluxe

SK 281418 Β6 cez noc, bola ochladená, sfiltrovaná a odparená na olej. Olej bol rozpustený v xyléne (1,5 1) a pridala sa kyselina toluén-p-sulfónová (0,5 g). Zmes sa zohrievala v refluxe cez noc. Pri ochladení na laboratórnu teplotu produkt kryštalizoval, aby sa získal (R)- N-(2-pyridyl)-2-aminopropanol (190 g) [α]π ⁶ = 30 (ca 1 v CHC1₃).

c) (R)-4-metyl-3-pyrid-2-yl[l,2,3]-oxatiazolidín-2-oxid

Roztok (R)-N-(2-pyridyl)-2-aminopropanolu (20,0 g, 0,13 mólov) a N,N-diizopropyletylamínu (33,6 g, 0,13 molov) v dichlórmetáne (500 ml) sa ochladil na 5 C. Potom sa pomaly pridával tionylchlorid (15,5 g, 0,13 mólov) v dichlórmetáne (100 ml), za udržiavania teploty pod 10 °C. Zmes bola miešaná 0,5 hodiny a pridala sa ľadová voda (500 ml). Separovala sa organická fáza a premyla sa vodou (5 x 500 ml). Vodná fáza sa spätne extrahovala dichlórmetánom (2 x 500 ml), organické fázy sa spojili, vysušili (MgSO₄) a odparili vo vákuu, aby sa získal hnedý olej. Tento bol purifikovaný na kremíkovom stĺpci, eluovaný dietyléterom, aby sa získal (R)-4-metyl-3-pyrid-2-yl[l,2,3]-oxatiazolidín-2-oxid ako číry olej.

d) (R)-4-metyl-3-(2-pyridyl)-2-yl)[l,2,3]-oxatiazolidín-2,2-dioxid

Roztok perjodátu (21 g, 0,10 mólov) vo vode (150 ml) sa pomaly pridával k roztoku (R)-4-metyl-3-pyridin-2-yl[l,2,3]-oxatiazolidín-2-oxidu (15,4 g, 0,78 mólov) a ruténium (Ill)chloridu (20 mg) v acetonitrile (1540 ml) za udržiavania teploty pod 5 °C. Vznikol ťažký precipitát. Zmes sa vliala do zmesi etylacetátu (500 ml) a vody (500 ml) a potom sa pretrepávala. Organická fáza sa zachytila a vodná fáza bola extrahovaná ďalším etylacetátom (2 x 500 ml). Organické fázy sa spojili, premyli vodou, vysušili (MgSO₄) a odparili vo vákuu, aby sa získal (R)-4-metyl-3-(2-pyridyl-[l,2,3]-oxatiazolidín-2,2-dioxid (15,5 g) ako žltý olej, ktorý státím tuhol.

e) (R)-1 -(4-indolyl)-4-[2-metyl-2-(2-pyridylamino)etyl]-piperazín

Roztok (R)-4-metyl-3-pyridin-2-yl[l ,2,3]-oxatiazolidín-2,2-dioxidu (4,04 g, 0,019 mólov) a 4-piperazínindolu (3,80 g, 0,019 mólov) v acetonitrile (200 ml) sa zohrieval na 60 °C počas 0,5 hodiny, potom bol odparený vo vákuu. Zvyšok sa zachytával do zriedenej HC1 (100 ml), zmes sa zohriala na 60 °C počas 0,5 hodiny, ochladila sa etylacetátom (2 x 100 ml), upravila sa na zásaditú pomocou uhličitanu sodného, extrahovala do dichlórmetánu (3 x 100 ml), bola vysušená (MgSO₄), potom odparená vo vákuu, aby sa získala hnedá sklovitá látka. Táto bola puriíikovaná na kremíkovom stĺpci, eluovaná 10 % propán-2-olom v dichlórmetáne, aby sa získal (R)-l-(4-indolyl)-4-[2-mety 1-2-(2pyridylamíno)etyl]piperazín ako číra sklovitá látka.

f) (R)-N-(l-metyl-2-(4-indolyl-l-piperazinyletyl)-N-(2-pyridyl)cyklohexán- karboxamid

Roztok (R)-1 -(4-indolyl)-4-[2-metyl-2-(2-pyridy lamino)etyl]-piperazínu (4,3 g, 0,012 mólov), trietylamínu (2,47 g, 0,024 mólov) a cyklohexán-karbonylchloridu (1,8 g, 0,012 mólov) v dichlórmetáne (100 ml) bol zohrievaný na 60 “C počas 0,5 hodiny, potom bol odparený vo vákuu. Zvyšok sa zachytával do zriedenej HC1 (100 ml), premyl sa etylacetátom (3 x 100 ml), upravil sa na zásaditý pomocou uhličitanu sodného, extrahoval do dichlórmetánu (3 x 100 ml), premyl sa vodou (100 ml), bola vysušený (MgSO₄), potom odparený vo vákuu, aby sa získal (R)-N-(1 -metyi-2-(4-indolyl-1 -piperazinyletyl)-N-(2-pyridyl)cyklohexánkarboxamid ako bridlicovitá ružová tuhá kryštalická látka. Produkt bol rozpustený v metanole, potom bol opracovaný 1 mólovým ekvivalentom zriedenej kyseliny chlorovodíkovej. Po odparení do sucha a opätovnom odparení pomocou izopropanolu produkt kryštalizoval z

IPA/Et₂O ako monohydrochlorid, biele kryštály b. t. 154 až 156,5 °C. Zistené: C: 67,0; H: 7,6; N: 14,4 %; C₂₇Hj₅N₅O.HC1 požadované: C: 67,3; H: 7,5; N: 14,7 %.

Príklad 2 (R)-N-(2-metyl-(4-indolyl-1 -piperazinyl)etyl)-N-(2-pyridyl)-cykohexánkarboxamid

a) S)-N-(2-pyridyl)-1 -amino-2-propanol (S)-amino-2-propanol (43 g, 0,57 mol) bol pridaný k miešanému roztoku terciárneho butoxidu draslíka (64,2 g, 0,66 mol) v tetrahydrofuráne (500 ml). Potom sa po kvapkách pridával 2-chlorpyridín (65,1 g, 0,66 mol). Po prebehnutí exotermickej reakcie bol reakčný produkt zohrievaný v refluxe cez noc, bol sfiltrovaný, aby sa odstránil chlorid draselný a bol odparený na olej. Surový olej bol rozpustený v xyléne (500 ml) a pridala sa kyselina toluén-p-sulfónová (2 g) a zohrieval sa cez noc v refluxe pod argónom. Po ochladení na izbovú teplotu bola zmes extrahovaná 2M kyselinou chlorovodíkovou. Kyslé extrakty boli alkalizované 2M hydroxidom sodným a boli extrahované do etylacetátu. Etylacetátové extrakty boli vysušené (MgSO₄) a po odstránení kyseliny octovej bol produkt destilovaný, aby sa zís'kala hlavná zlúčenina v množstve 73,5 g, b. v. 100 až 110°C pri 0,2.10⁵ Pa.

b) (S)-4,5-dihydro-5-dimetyl-3-(2-pyridyl)-3H-[l,2,3]oxatiazol-2-oxid

Tionylchlorid (8,8 ml, 14,35 g, 0,12 mol) v dichlormetáne (20 ml) bol pridaný po kvapkách k chladenému miešanému roztoku (S)-N-(2-pyridyl)-l-amino-2-propanolu (18,28 g, 0,12 mol) v dichlórmetáne (180 ml) a diizopropyletylamínu (31 g, 0,24 mol) za udržiavania teploty nižšej ako 5 °C. Po miešaní pri 0 “C počas 1 hodiny sa pri udržiavaní teploty nižšej ako 5 “C pridal roztok nasýteného bikarbonátu sodného. Organická vrstva bola oddelená, vysušená (Na₂SO₄₎ a bola skoncentrovaná, aby sa získalo 27,6 g žltého oleja. Olej bol chromatografovaný na kremíku, za použitia 40 % etylacetátu v hexáne, aby sa získalo 20,28 g olej žltej farby s obsahom zmesi diastereomérov v pomere 4 : 3.

c) (S)-4,5-dihydro-5-metyl-3-(2-pyridyl)-3H-[l,2,3]oxatiazol-2,2-dioxid

Roztok perjodátu sodného (27,3 g, 0,13 mol) vo vode (200 ml) bol pridaný za miešania k (S)-4,5-dihydro-5-metyl-3-(2-pyridinyl)-3H-[l,2,3]oxatiazol-2-oxidu (20,23 g, 0,1 mol) v acetonitrile s obsahom ruténium III chloridu (21 mg, 0,1 mmól, 0,1 mol %) pri -10 °C počas 25 min. Po miešaní pri 0 °C počas 1 hodiny pri izbovej teplote 2 hodiny sa reakčná zmes pridala do vody (800 ml) a extrahovala etylacetátom (2 x 200 ml), bola vysušená (Na₂SO₄) a odparená na olej za zníženého tlaku (teplota < 30 ”C). Trituráciou s acetonitrilom sa získala takmer biela tuhá látka, 14,86 g, b. t. 99-100 °C (dekomp)[a]²⁷ _D + 28 [ca 1 v CHClj).

Zistené: C: 44,9; H: 4,65; N: 13,0 %, C_sH₁₀N₂O₃.S Požadované: C: 44,85; H: 4,7; N: 13,1 %.

d) (R)-l-(4-indolyl)-4-[2-metyl-2-(2-pyridylaminoetyl)piperazín

Zmes (S)-4,5-dihydro-5-dimetyl-3-(2-pyridinyl)-3H-[l,2,3]-oxatiazol-2,2-dioxidu (2,02 g, 9,5 mmol), 4-pipcrazínindolu (1,9 g, 9,5 mmol) v acetonitrile (100 ml) sa miešala a zohrievala 1 hodinu. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a zvyšok bol rozpustený v zriedenej kyseline chlorovodíkovej. Roztok sa zohrieval na 60 °C na 10 minút potom bol premytý CH₂C1₂ (100 ml). Roztok bol alkalizovaný (K₂CO₃), aby sa získala čierna tuhá látka, ktorá bola extrahovaná dichlórmetánom (2 x 100 ml) s obsahom metanolu v malom množstve. Zostávajúci roztok bol sfiltrovaný, organická frakcia bola premytá vodou, vysušená

SK 281418 Β6 (MgSOj) a odparená na tmavo hnedú látku (2,5 g). Olej bol rozpustený v metanole a bol opracovaný roztokom HCl v suchom éteri, aby sa získal biely precipitát hydrochloridu b. 1.125 až 130 ’C [a]^M _D -16 ’C [ca 1 v MeOHJ.

Zistené: C: 53,9; H: 6,75; N: 15,5 %; C₂oH₂₅NS2HC1.2H₂0 Požadované: C: 54,0; H: 7,0; N: 15,8 %.

e) (R)-N-(2-metyl-2-(4-indolyl-l -piperazinyl)etyl)-N-(2-pyridyl)-cykohexán-karboxamid

Chlorid kyseliny cyklohexánkarboxylovej (0,53 g,

3.6 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) bol po kvapkách pridaný k miešanému roztoku amínu získaného v príklade 2(d) (1,26 g, 3,6 mmol) a trietalamínu v dichlórmetáne (20 ml). Po zohrievaní na 50 °C počas 20 min. a po odstránení rozpúšťadla sa zvyšok rozpustil v zriedenej kyseline chlorovodíkovej. Po sfiltrovaní bol roztok alkalizovaný (K₂CO₃) a bol extrahovaný dichlórmetánom. Po vysušení (MgSO₄) sa rozpúšťadlo odstránilo, aby sa získala hnedá sklovitá látka, ktorá bola rozpustená v etylacetáte a bol pridaný roztok kyseliny chlorovodíkovej v suchom éteri, aby sa získalo 1,5 g hlavnej zlúčeniny ako hydrochloridu, b. t. 125 až 130 °C [a]²⁴ _D+25 “C [ca 1 vMeOH],

Zistené: C: 63,6; H: 7,4; N: 13,6 %; C₂₇H₃₅N₅O 1,5 HCl. 5 H₂O. Požadované: C: 63,7; H: 7,4; N: 13,8 %.

Príklad 3

N-[2-(4-(4-indolylj-1 -piperazinyl)etyl]-N-(2-pyridyl)-cyklohexánkarboxamid

a) 2-chlór-N-(2-pyridyl)acetamid

Chloracetylchlorid (60 g, 0,53 mol) bol pridaný za miešania ku zmesi 2-aminopyridínu (50 g, 0,53 mol) a diizopropyletylamínu (75 ml, 0,53 mol) v dichlórmetáne (500 ml) za udržiavania teploty nižšej ako 5 °C. Po ohriatí reakčnej zmesi na izbovú teplotu bola táto zmes prefiltrovaná a premytá vodou. Organická vrstva bola vysušená (MgSO₄) a odparená za zníženého tlaku, aby sa získalo

72.6 g hnedej tuhej látky.

b) 2-(1-4-(4-indolyl)piperazinyl)-N-(2-pyridyl)acetamid

Získaný chloracetamid (8,9 g, 52 mmol), 4-piperazínindol (10 g, 49 mmol) a diizopropyletylamín (8,6 ml, 50 mM) boli rozpustené v DMF (30 ml) a zohriate na 60 ’C pod argónom. Po 2 hodiny sa zmes ochladila, vliala do vody a bola extrahovaná etylacetátom. Spojené organické extrakty boli potom extrahované kyselinou chlorovodíkovou (2M). Spojené kyslé extrakty boli alkalizované (NaHCOj) a extrahované do etylacetátu. Po premytí vodou sa organická fáza vysušila (MgSO₄) a odparila za zníženého tlaku, aby sa získalo 7,63 g látky. Táto bola chromatografovaná na kremíku za elúcie etylacetát/hexánom (1 : 2), aby sa získal olej žltej farby (7,34 g).

c) 1 -(4-indolyl)-4-[2-(2-pyridylamino)etyl]piperazín

Produkt z príkladu 3b) (4,88 g, 13,4 mmol) bol rozpustený v suchom tetrahydrofúráne (200 ml) pod argónom a po častiach, za miešania sa pridával lítiumalumíniumhydrid (2,03 g, 53,3 mmol). Po zohrievaní refluxu 20 min. sa postupne pridávala voda (2 ml), hydroxid sodný (15 % aq. 2 ml) a voda (6 ml). Vzniknutý precipitát bol síiltrovaný a premytý etylacetátom. Po odparení sa zostávajúci olej opätovne rozpustil v etylacetáte, premyl sa vodou a vysušil (MgSO₄). Po odstránení rozpúšťadla zostalo 4,12 g oleja. Olej rekryštalizoval z etylacetát/hexánovej zmesi, aby sa získalo 2,64 g tuhej látky.

1,36 g tuhej látky sa rozpustilo v dichlórmetáne a hydrochlorid precipitoval s éterickou kyselinou chlorovodíkovou, aby sa získalo 1,52 g bielej tuhej látky, b. t. 153 - 60 ’C (Zistené: C: 53,9; H: 6,5; N: 16,2 %; C₁₉H₂₃N₅ 2,5 HCl. 0,75 H₂O. Požadované: C: 53,6; H: 6,4; N: 16,4 %.

d) N-[2-(4-(4-indolyl]-1 -piperazinyl)etyl]-N-(2-pyridyl)-

-cyklohexánkarboxamid

Amín z príkladu 3c) (2,33 g, 7,24 mmol) v dichlórmetáne (20 ml), trietylamíne (1 ml, 7,3 mmol) pod argónom bol opracovaný pri 0 ’C za miešania roztokom cyklohexánkarbonylchloridu (0,97 ml, 7,3 mmol) v dichlórmetáne (2 ml). Po 2 hodiny sa pridala ďalšia časť (0,1 ml) kyslého chloridu a po ďalších 15 min. bola reakcia skončená. Reakčná zmes sa odparila na olej, rozpustila sa v etylacetáte a bola premytá vodou a nasýteným roztokom bikarbonátu sodného. Po vysušení (MgSO₄) zostal po odstránení rozpúšťadla olej, ktorý bol chromatografovaný na kremíku za eluácie dietyléterom, čím sa získalo 1,89 g látky konvertovanej do hydrochloridovej soli pomocou rozpustenia v dichlórmetáne a precipitácie soli s éterickou HCl, aby sa získala biela tuhá látka, b. t. 181 -187 °C.

Zistené: C: 63,6; H: 7,3; N: 14,05 %; C^N, O HCl. 1,25 H₂O.

Požadované: C: 63,7; H: 7,5; N: 14,3 %.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Deriváty piperazínu všeobecného vzorca (A) R'

Ô (A), . í l

N N-CHRCHR -N “Ό kde R’a R^b sú každý vodík alebo metyl a R^c je vodík, halogén alebo C_M alkyl; alebo ich farmaceutický prijateľné kyslé adičné soli.
2. Deriváty piperazínu podľa nároku 1, kde R^c je vodík.
3. Derivát piperazínu podľa nároku 1, ktorým je (R)-N-(l-metyl-2-(4-indolyl-l-piperaziny)etyl)-N-(2-pyridyl)-cyklohexánkarboxamid alebo jeho farmaceutický prijateľná kyslá adičná soľ.
4. Derivát piperazínu podľa nároku 1, ktorým je (R)-N-(2-metyl-(4-indolyl-1 -piperazinyl)etyl)-N-(2-pyridyl)-cyklohexánkarboxamid alebo jeho farmaceutický prijateľná kyslá adičná soľ.
5. Derivát piperazínu podľa nároku 1, ktorým je N-(2-[4-(4-indolyl-1 -piperazinyl)etyl]-N-(2-pyridyl)-cyWohexánkarboxamid alebo jeho farmaceutický prijateľná kyslá adičná soľ.
6. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje derivát piperazínu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov v kombinácii s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
7. Použitie derivátu piperazínu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, na výrobu liečiva na liečenie porúch CNS.
8. Amín vzorca (B) ako medziprodukt pri príprave derivátu piperazínu podľa nárokov 2 až 5 ^HN\—I ^!B)· kde R“ a R^b sú vodík alebo metyl.
9. Spôsob prípravy derivátu piperazínu podľa nárokov 2až5, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa acyláciu amínu vzorca (B) (B).

kde R^a a R^b sú vodík alebo metyl, kyselinou cyklohexánkarboxylovou alebo jej acylačným derivátom.
10. Spôsob prípravy derivátu piperazínu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2až5, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa alkyláciu amidu vzorca s alkylačným činidlom vzorca kde R^a a R^b sú vodík alebo metyl a X¹ je odstupujúca skupina, ako napríklad halogén, alkyl- alebo aryl-sulfonyloxy skupina.
11. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2až 5, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa alkyláciu zlúčeniny vzorca (C) zlúčeninou vzorca kde R^a a R^b sú vodík alebo metyl a X¹ je odstupujúca skupina, ako napríklad halogén, alkyl- alebo aryl-sulfonyloxy skupina.
12. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2 až 5, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu N_ind-chráneného derivátu zlúčeniny vzorca

N, N—CHRCHR NHCO s 2-fluorpyridín-N-oxidom a následné odstránenie ochrannej skupiny N-oxidovej skupiny.