JPH02138181A - 血圧降下活生を有する2,2‐ジ置換2,3‐ジヒドロ‐1,4ベンゾジオキシン誘導体 - Google Patents
血圧降下活生を有する2,2‐ジ置換2,3‐ジヒドロ‐1,4ベンゾジオキシン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は下記一般式(1)で表わされる一連の化合物、
その立体異性体及びその光学異性体に関するものである
。
その立体異性体及びその光学異性体に関するものである
。
塩基性基のいずれかである;
〔式中、Rは水素原子、1個以上のハロゲン原子、1個
以上のメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メト
キシ、ニトロ、アミノ基であり; R工はC1〜C4の直鎖または枝分かれしたアルキル基
、またはフェニル基(フェニル環上で1個以上のハロゲ
ン原子、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メ
トキシ、ニトロまたはアミノ基で置換されていても良く
、または置換されてなくても良い)、あるいはC1〜C
4の直鎖または枝分かれしたアルコキシ基(適宜ヒドロ
キシ基で置換されていても良い)であり; nは0または1であり;mは1〜3の整数であり;nが
1の時はmは常に1であり;(R4は水素または1個以
上のハロゲン原子、または1個以上の低級アルキル基で
あり。
以上のメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メト
キシ、ニトロ、アミノ基であり; R工はC1〜C4の直鎖または枝分かれしたアルキル基
、またはフェニル基(フェニル環上で1個以上のハロゲ
ン原子、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メ
トキシ、ニトロまたはアミノ基で置換されていても良く
、または置換されてなくても良い)、あるいはC1〜C
4の直鎖または枝分かれしたアルコキシ基(適宜ヒドロ
キシ基で置換されていても良い)であり; nは0または1であり;mは1〜3の整数であり;nが
1の時はmは常に1であり;(R4は水素または1個以
上のハロゲン原子、または1個以上の低級アルキル基で
あり。
R1は水素またはC工〜C4のアルキルまたはアルコキ
シアルキル基またはC3〜C4のアルケニル基である)
; (R,は水素、フェニル基(芳香族環上で1個以上のハ
ロゲン原子、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ
、メトキシ、ニトロまたはアミノ基で置換されていても
良く、置換されていなくても良い)、2−ピリジル基、
ベンズヒドリル基(1個以上のハロゲン原子、メチル、
メトキシ基で置換されていても良く、置換されていなく
ても良い)、または4−アミノ−6,7−ジメトキシキ
ナゾリン−2−イル基またはアセチル、プロピオニル、
ベンゾイル、2−フロイルなどのアシル基である);及
び(R?は水素またはヒドロキシ基であり、R1はR7
に依存し、水素、フェニル、ベンゾイル、ベンズアミド
基で、芳香族環上では適宜1個以上のハロゲン原子また
はメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ
、ニトロ、アミノ基で置換されていても良い)〕本発明
はさらに前記化合物(I)と、塩化水素酸、臭化水素酸
、硝酸、硫酸、リン酸等の薬学的に許容し得る無機酸、
並びに酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマル酸、リ
ンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸等の薬学
的に許容し得る有機酸との塩に関するものである。
シアルキル基またはC3〜C4のアルケニル基である)
; (R,は水素、フェニル基(芳香族環上で1個以上のハ
ロゲン原子、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ
、メトキシ、ニトロまたはアミノ基で置換されていても
良く、置換されていなくても良い)、2−ピリジル基、
ベンズヒドリル基(1個以上のハロゲン原子、メチル、
メトキシ基で置換されていても良く、置換されていなく
ても良い)、または4−アミノ−6,7−ジメトキシキ
ナゾリン−2−イル基またはアセチル、プロピオニル、
ベンゾイル、2−フロイルなどのアシル基である);及
び(R?は水素またはヒドロキシ基であり、R1はR7
に依存し、水素、フェニル、ベンゾイル、ベンズアミド
基で、芳香族環上では適宜1個以上のハロゲン原子また
はメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ
、ニトロ、アミノ基で置換されていても良い)〕本発明
はさらに前記化合物(I)と、塩化水素酸、臭化水素酸
、硝酸、硫酸、リン酸等の薬学的に許容し得る無機酸、
並びに酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマル酸、リ
ンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸等の薬学
的に許容し得る有機酸との塩に関するものである。
本発明はさらにまた一般式Iの化合物の製造法に関する
ものである。
ものである。
本発明の化合物は従来のものに比較して化学的及び薬理
学的見地から著しい利点を提供する。
学的見地から著しい利点を提供する。
事実、1,4−ベンゾジオキサンの2−位におけるジ置
換体は(例えば、V、Rosnati及びA、Sali
mbeni著のrTetrahedronJ 16.4
541.1986に開示されているような開環が起こる
モノ置換化合物とは違って)、ある化学薬剤に対して複
素環の安定性が高くなる化合物を提供し、薬理学的作用
(スペクトル)を著しく変え、α1受容体(リセプター
)の選択性及び親和性を高め、ある副作用(心拍数及び
CNSに関する)を除くので治療用に都合の良い製品と
なる。
換体は(例えば、V、Rosnati及びA、Sali
mbeni著のrTetrahedronJ 16.4
541.1986に開示されているような開環が起こる
モノ置換化合物とは違って)、ある化学薬剤に対して複
素環の安定性が高くなる化合物を提供し、薬理学的作用
(スペクトル)を著しく変え、α1受容体(リセプター
)の選択性及び親和性を高め、ある副作用(心拍数及び
CNSに関する)を除くので治療用に都合の良い製品と
なる。
下記の記載においては、R,R,、R,、R3゜n、m
は前述の定義と同じである。
は前述の定義と同じである。
式(I)の化合物の製造法の第1は、式(II)(2は
強無機酸または強有機酸(例えば塩化水素酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、硫酸、P−1−ルエンスルホン酸等
)でエステル化したヒドロキシ基である)の化合物を、
式(III)のアミンと反応させることからなる。
強無機酸または強有機酸(例えば塩化水素酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、硫酸、P−1−ルエンスルホン酸等
)でエステル化したヒドロキシ基である)の化合物を、
式(III)のアミンと反応させることからなる。
この反応は一般にベンゼン、トルエン、キシレン等の非
極性有機溶媒中で過剰のアミンの存在下で溶媒の沸点温
度で行われる。2が芳香族スルホン酸でエステル化した
ヒドロキシ基である場合、ジメチルスルホキシド、N。
極性有機溶媒中で過剰のアミンの存在下で溶媒の沸点温
度で行われる。2が芳香族スルホン酸でエステル化した
ヒドロキシ基である場合、ジメチルスルホキシド、N。
N−ジメチルホルムアミド等の高沸点非プロトン溶媒中
で、Na2Co、またはに、Go、などの炭酸アルカリ
の存在下で、100〜120℃の温度で行なうと都合が
良い。
で、Na2Co、またはに、Go、などの炭酸アルカリ
の存在下で、100〜120℃の温度で行なうと都合が
良い。
式(1)の化合物の製造法の第2は、式(IV)、(y
は1〜2の整数である) の化合物を還元させることからなる。
は1〜2の整数である) の化合物を還元させることからなる。
特に、式(1)においてヒドロキシアルキル基が存在す
る場合(II=1)、還元反応はメタノール溶液中で水
素及びパラジウムまたはNaBH,を使用して行われ、
式(1)においてヒドロキシアルキル基が存在しない場
合(II=o)、還元反応は触媒的に活性化した水素を
使用するか、あるいはp−トルエンスルホニルヒドラジ
ン及びナトリウムシアノボロハイドライドで処理するこ
とによって行うことができる。
る場合(II=1)、還元反応はメタノール溶液中で水
素及びパラジウムまたはNaBH,を使用して行われ、
式(1)においてヒドロキシアルキル基が存在しない場
合(II=o)、還元反応は触媒的に活性化した水素を
使用するか、あるいはp−トルエンスルホニルヒドラジ
ン及びナトリウムシアノボロハイドライドで処理するこ
とによって行うことができる。
式(1)の化合物の製造法の第3は、ヒドロキシアルキ
ルが基が存在する場合(II=1)、式(V)、 (A及びBは一緒になった酸素原子であるか、Aがヒド
ロキシ基でBは塩素または臭素原子である)の化合物を
、式(III)のアミンと有機溶媒(たとえばアセトン
、メチルエチルケトン、ジオキサン、エタノール等)中
で溶媒の沸点温度で反応させるか、ジメチルホルムアミ
ドなどの非プロトン高沸点溶媒中で炭酸アルカリの存在
下で、100〜120℃の温度で反応させることからな
る。
ルが基が存在する場合(II=1)、式(V)、 (A及びBは一緒になった酸素原子であるか、Aがヒド
ロキシ基でBは塩素または臭素原子である)の化合物を
、式(III)のアミンと有機溶媒(たとえばアセトン
、メチルエチルケトン、ジオキサン、エタノール等)中
で溶媒の沸点温度で反応させるか、ジメチルホルムアミ
ドなどの非プロトン高沸点溶媒中で炭酸アルカリの存在
下で、100〜120℃の温度で反応させることからな
る。
中間体■、■及び■は文献上公知ではないが、これらは
下記実施例に見られるように公知の方法によって製造で
きる。中間体(II)は例えば、その対応する1、4−
ベンゾジオキサン−2−イル酢酸のメチルエステルまた
はエチルエステルを水素化リチウムアルミニウムでアル
コールに還元し、しかる後、強無機酸または強有機酸H
2(例えば塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫
酸、p−トルエンスルホン酸等)で無水の条件でエステ
ル化し、あるいは前記酸の無水物またはハロゲン化物、
たとえば塩化チオニルまたは塩化p−トルエンスルホニ
ルでエステル化することによって製造できる。
下記実施例に見られるように公知の方法によって製造で
きる。中間体(II)は例えば、その対応する1、4−
ベンゾジオキサン−2−イル酢酸のメチルエステルまた
はエチルエステルを水素化リチウムアルミニウムでアル
コールに還元し、しかる後、強無機酸または強有機酸H
2(例えば塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫
酸、p−トルエンスルホン酸等)で無水の条件でエステ
ル化し、あるいは前記酸の無水物またはハロゲン化物、
たとえば塩化チオニルまたは塩化p−トルエンスルホニ
ルでエステル化することによって製造できる。
式(TV)の中間体、例えば式(■)。
(XはC,Q、 BrまたはIであり、yは1〜2の整
数である)のハロケトンを、式(III)の対応するア
ミンと、メタノール中で、トリエチルアミンなどのプロ
トン受容体の存在下で反応させるか、あるいは非極性有
機溶媒(例えばベンゼン、トルエン等)中で過剰のアミ
ンの存在下で溶媒の沸点温度で反応させることによって
製造できる。
数である)のハロケトンを、式(III)の対応するア
ミンと、メタノール中で、トリエチルアミンなどのプロ
トン受容体の存在下で反応させるか、あるいは非極性有
機溶媒(例えばベンゼン、トルエン等)中で過剰のアミ
ンの存在下で溶媒の沸点温度で反応させることによって
製造できる。
中間体(V)は、Aがヒドロキシ基で、Bが塩素または
臭素原子の場合、ハロケトン(VI)(y=1)をメタ
ノール溶液中でNaBH4などで還元することによって
製造できる。
臭素原子の場合、ハロケトン(VI)(y=1)をメタ
ノール溶液中でNaBH4などで還元することによって
製造できる。
最後に、中間体(V)は、A及びBが一緒になった酸素
原子である場合1式(■)、の対応するアルケニル誘導
体を、クロロホルム溶媒中で室温で、有機過酸(例えば
、過安息香酸、m−クロロ過安息香酸等)でエポキシ化
するか、あるいは前記式(V)のハロヒドリン(Aがヒ
ドロキシ基で、Bが塩素または臭素原子の場合)をアル
カリで環化することによって製造できる。
原子である場合1式(■)、の対応するアルケニル誘導
体を、クロロホルム溶媒中で室温で、有機過酸(例えば
、過安息香酸、m−クロロ過安息香酸等)でエポキシ化
するか、あるいは前記式(V)のハロヒドリン(Aがヒ
ドロキシ基で、Bが塩素または臭素原子の場合)をアル
カリで環化することによって製造できる。
式(I)、 (II)、 (IV)−(■)の化合物の
幾何学的異性体または光学異性体の混合物が得られた場
合、これらは公知の方法(例えば分留、結晶化及び/又
はクロマトグラフィー等)によって単一の異性体に分離
できる。
幾何学的異性体または光学異性体の混合物が得られた場
合、これらは公知の方法(例えば分留、結晶化及び/又
はクロマトグラフィー等)によって単一の異性体に分離
できる。
(以下余白)
本発明の目的化合物は、P 、 G reengras
s及びR、B remner著のr Eur、 J 、
Pharmacol、J (55゜323、1979
)並びにD 、 C、U 、 P richard著の
rMol、Pharmacoll (13,454,1
977)によって報告されているような方法を使用して
それぞれ〔3H〕−プラゾシン(P razosin
)及び〔3H〕−クロニジン(c1onidine)に
ついて測定した場合、生体外でα、受容体(リセプター
)に対する親和性は高いが、α2受容体(リセプター)
に対する作用はさほど顕著でなかった。一方J、Pfe
ffer等のr J 、Lab、 C11n、 Med
、 J (78,957゜1971)に報告されている
ような方法に従って経口投与してSHRラットで測定し
たところ、これらは生体内での毒性が低く、良好な持続
性のある血圧降下活性を有することがわかった。
s及びR、B remner著のr Eur、 J 、
Pharmacol、J (55゜323、1979
)並びにD 、 C、U 、 P richard著の
rMol、Pharmacoll (13,454,1
977)によって報告されているような方法を使用して
それぞれ〔3H〕−プラゾシン(P razosin
)及び〔3H〕−クロニジン(c1onidine)に
ついて測定した場合、生体外でα、受容体(リセプター
)に対する親和性は高いが、α2受容体(リセプター)
に対する作用はさほど顕著でなかった。一方J、Pfe
ffer等のr J 、Lab、 C11n、 Med
、 J (78,957゜1971)に報告されている
ような方法に従って経口投与してSHRラットで測定し
たところ、これらは生体内での毒性が低く、良好な持続
性のある血圧降下活性を有することがわかった。
これらの化合物のいくつかについての生物学的性質を例
としてここに報告する。
としてここに報告する。
化合物、[:1(2−(2,3−ジヒドロ−2−メチル
−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)−2−ヒドロ
キシエチル)−4−ピペリジニル)−1,3−ジヒドロ
−2H−ベンズイミダゾール−2−オン(例3に記載さ
れているもの)は、α1受容体に対するIC,。が5,
5 X 10−” Mで、α2受容体に対するI Cs
、が1.8 X 10−’ Mであり、毒性はLD、。
−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)−2−ヒドロ
キシエチル)−4−ピペリジニル)−1,3−ジヒドロ
−2H−ベンズイミダゾール−2−オン(例3に記載さ
れているもの)は、α1受容体に対するIC,。が5,
5 X 10−” Mで、α2受容体に対するI Cs
、が1.8 X 10−’ Mであり、毒性はLD、。
(半至死量)として表わして約1000mg/Kg10
sであり、20mg/Kg10sの投与量で心拍数を実
質的に変えることなり21%血圧降下する。
sであり、20mg/Kg10sの投与量で心拍数を実
質的に変えることなり21%血圧降下する。
化合物、塩Ml−(4−アミノ−6,7−ジメトキシキ
ナゾリン−2−イル)−4−(2−(2,3−ジヒドロ
−2−メチル−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)
−2−ヒドロキシエチル〕−ピペラジン(例6に記載さ
れているもの)は、α、受容体に対すルI C,、が3
.6X10−’Mで、a22受容に対するIC,。カ>
10−’ Mテアリ、毒性力L D、J>2000mg
/Kg10sであり、30mg/にg/asの投与量で
心拍数を実質的に変えることなく20%血圧降下する。
ナゾリン−2−イル)−4−(2−(2,3−ジヒドロ
−2−メチル−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)
−2−ヒドロキシエチル〕−ピペラジン(例6に記載さ
れているもの)は、α、受容体に対すルI C,、が3
.6X10−’Mで、a22受容に対するIC,。カ>
10−’ Mテアリ、毒性力L D、J>2000mg
/Kg10sであり、30mg/にg/asの投与量で
心拍数を実質的に変えることなく20%血圧降下する。
従って本発明の目的化合物は心臓血管についての病気、
特に高血圧症の人の治療に有効に使用される。
特に高血圧症の人の治療に有効に使用される。
これらの化合物は、水薬、シロップ、ドロツプ、ゼリー
ビル、錠剤等の適当な薬剤として、非経口または経口の
いずれでも投与できる。
ビル、錠剤等の適当な薬剤として、非経口または経口の
いずれでも投与できる。
毎日の投与は、選択する投与ルート並びに病気の重症度
に応じて変わる。
に応じて変わる。
いずれにせよ、有効投与量は0.1〜Long/Kg/
日、好ましくは0.5〜5 mg/Kg/日である。
日、好ましくは0.5〜5 mg/Kg/日である。
本発明は下記の実施例によってさらに説明されるが1本
発明はこれに限定されるものではない。非点及び融点は
補正されない。物質の同定及び純度は元素分析(c,H
,N)並びにIR。
発明はこれに限定されるものではない。非点及び融点は
補正されない。物質の同定及び純度は元素分析(c,H
,N)並びにIR。
UV及びNMR分光分析によって成された。
2個の不斉炭素原子を有する化合物(例えばR□=CH
3,n=1の場合の化合物■)に存在する立体異性ラセ
ミ体は記号A及びBで記された。NMRスペクトルにお
いて、これらは1゜4−ベンゾジオキサン環の2−位の
位置におけるメチル基の″化学シフト″(δ)が違って
いる。
3,n=1の場合の化合物■)に存在する立体異性ラセ
ミ体は記号A及びBで記された。NMRスペクトルにお
いて、これらは1゜4−ベンゾジオキサン環の2−位の
位置におけるメチル基の″化学シフト″(δ)が違って
いる。
下記の実施例において、高磁場においてδCH。
を有する化合物(=1.2ppm)は「ラセミ体A」と
定義し、低磁場においてδCH,を有する化合物(=1
,3ρρff1)は「ラセミ体B」と定義する。
定義し、低磁場においてδCH,を有する化合物(=1
,3ρρff1)は「ラセミ体B」と定義する。
例1
a)無水エーテル300m Q中に酢酸エチル(2,3
−ジヒドロ−2−メチル−1,4−ベンゾジオキシン−
2−イル) (J、Org、Chem、 39.18
08.1974) 180gを溶解した溶液を、無水エ
ーテル3a中にLiA Q H424−2gを溶解した
溶液に滴下した。滴下が完了し光ら、混合物を12時間
還流し、しかる後それに湿潤エーテル及び水を注意深く
加えた。この混合物を濾過し、乾燥し、残留物を蒸留し
た。 126−130℃/lmmHgで沸騰する留分は
(2,3−ジヒドロ−2−メチル−1,4−ベンゾジオ
キシン−2−イル)エタノールに対応する。
−ジヒドロ−2−メチル−1,4−ベンゾジオキシン−
2−イル) (J、Org、Chem、 39.18
08.1974) 180gを溶解した溶液を、無水エ
ーテル3a中にLiA Q H424−2gを溶解した
溶液に滴下した。滴下が完了し光ら、混合物を12時間
還流し、しかる後それに湿潤エーテル及び水を注意深く
加えた。この混合物を濾過し、乾燥し、残留物を蒸留し
た。 126−130℃/lmmHgで沸騰する留分は
(2,3−ジヒドロ−2−メチル−1,4−ベンゾジオ
キシン−2−イル)エタノールに対応する。
b)前述のようにして得られたアルコール36gを無水
ピリジン40d中に入れた溶液をsoc x□15鶴で
冷間処理し、2時間還流し、しかる後冷却し、氷水に注
いだ、この混合物をエチルエーテルで抽出し、NaHC
O,飽和溶液で洗浄し、さらに水洗し、しかる後乾燥し
た。溶媒は真空下で留去した。残留油を蒸留したところ
、135−140℃10.2mmHgの沸点を有する留
分は2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−2
−メチル−1,4−ベンゾジオキシンであった。
ピリジン40d中に入れた溶液をsoc x□15鶴で
冷間処理し、2時間還流し、しかる後冷却し、氷水に注
いだ、この混合物をエチルエーテルで抽出し、NaHC
O,飽和溶液で洗浄し、さらに水洗し、しかる後乾燥し
た。溶媒は真空下で留去した。残留油を蒸留したところ
、135−140℃10.2mmHgの沸点を有する留
分は2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−2
−メチル−1,4−ベンゾジオキシンであった。
c)2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−2
−メチル−1,4−ベンゾジオキシン6.5g、4−(
2−ケト−1−ベンズイミダゾリニル)ピペリジン5.
3g、に2Co、 6.4g及びKIo、1gのトルエ
ン60顧中の混合物を50時間還流した。固形物を濾過
し、その溶液を蒸発乾固させた。残留油をエチルエーテ
ル中に溶解し、その結果得られた溶液をHBrアルコー
ル性溶液で処理した。その結果得られた固形物をメタノ
ール/エチルエーテルから結晶化させた(融点226〜
228℃)。
−メチル−1,4−ベンゾジオキシン6.5g、4−(
2−ケト−1−ベンズイミダゾリニル)ピペリジン5.
3g、に2Co、 6.4g及びKIo、1gのトルエ
ン60顧中の混合物を50時間還流した。固形物を濾過
し、その溶液を蒸発乾固させた。残留油をエチルエーテ
ル中に溶解し、その結果得られた溶液をHBrアルコー
ル性溶液で処理した。その結果得られた固形物をメタノ
ール/エチルエーテルから結晶化させた(融点226〜
228℃)。
同様にして、塩酸1− C2−(2,3−ジヒドロ−2
−メチル−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)エチ
ル)−4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン(融点
172〜174℃)をエタノールから得た。
−メチル−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)エチ
ル)−4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン(融点
172〜174℃)をエタノールから得た。
例2
a)無水ピリジン30ml1にp−トルエンスルホニル
クロライド54gを溶解した溶液を、無水ピリジン13
0mI2中に(2,3−ジヒドロ−2−メチル−1,4
−ベンゾジオキシン−2−イル)エタノール(例1で記
載したように調製したもの)50gを溶解した溶液に冷
間添加した。0〜5℃で24時間保った後、この混合物
を氷水に注いだ。その結果得られた固形物、すなわち2
゜3−ジヒドロ−2−メチル−2−トシルオキシ−エチ
ル−1,4−ベンゾジオキシンを濾過し、メタノールか
ら結晶化させた(融点68〜70℃)。
クロライド54gを溶解した溶液を、無水ピリジン13
0mI2中に(2,3−ジヒドロ−2−メチル−1,4
−ベンゾジオキシン−2−イル)エタノール(例1で記
載したように調製したもの)50gを溶解した溶液に冷
間添加した。0〜5℃で24時間保った後、この混合物
を氷水に注いだ。その結果得られた固形物、すなわち2
゜3−ジヒドロ−2−メチル−2−トシルオキシ−エチ
ル−1,4−ベンゾジオキシンを濾過し、メタノールか
ら結晶化させた(融点68〜70℃)。
b) 2.3−ジヒドロ−2−メチル−2−トシルオ
キシ−エチル−1,4−ベンゾジオキシン8.2g、4
−(2−ケト−5−クロロ−1−ベンゾイミダゾリニル
)ピペラジン5g及びNa、Co312gの4−メチル
−2−ペンタノン130 +d中の混合物を10時間還
流し、しかる後濾過し、蒸発乾固させた。
キシ−エチル−1,4−ベンゾジオキシン8.2g、4
−(2−ケト−5−クロロ−1−ベンゾイミダゾリニル
)ピペラジン5g及びNa、Co312gの4−メチル
−2−ペンタノン130 +d中の混合物を10時間還
流し、しかる後濾過し、蒸発乾固させた。
その残留油をエチルエーテル中に溶解し、その結果得ら
れた溶液をH(lエタノール溶液で処理した。その結果
得られた固形分をクロロホルム−エチルエーテルから結
晶化させた(融点118〜120℃)。
れた溶液をH(lエタノール溶液で処理した。その結果
得られた固形分をクロロホルム−エチルエーテルから結
晶化させた(融点118〜120℃)。
同様にして、塩酸4−ベンズアミド−1−〔2−(2,
3−ジヒドロ−2−メチル−1,4−ベンゾジオキシン
−2−イル)エチルコピペリジン(融点270℃)を8
5%エタノールから得た。
3−ジヒドロ−2−メチル−1,4−ベンゾジオキシン
−2−イル)エチルコピペリジン(融点270℃)を8
5%エタノールから得た。
また、塩酸4−(4−クロロベンゾイル)−1−(2−
(2,3−ジヒドロ−2−メチル−1,4−ベンゾジオ
キシン−2−イル)エチルコピペリジン(融点205〜
207℃)をエタノールから得た。
(2,3−ジヒドロ−2−メチル−1,4−ベンゾジオ
キシン−2−イル)エチルコピペリジン(融点205〜
207℃)をエタノールから得た。
例3
a)(2,3−ジヒドロ−2−メチル−1,4−ベンゾ
ジオキシン−2−イル)カルボン酸(融点126〜12
8℃)を、 r J 、 Heterocyclic
Chew、 J(17,489,1980)に記載され
ているように、ベンゼンから調製した。
ジオキシン−2−イル)カルボン酸(融点126〜12
8℃)を、 r J 、 Heterocyclic
Chew、 J(17,489,1980)に記載され
ているように、ベンゼンから調製した。
同様にして下記の化合物を調製した。
(6−クロロ−2,3−ジヒドロ−2−メチル−1゜4
−ベンゾジオキン−2−イル)カルボン酸(融点182
〜185℃、ベンゼンから調製);(7−クロロ−2,
3−ジヒドロ−2−メチル−1゜4−ベンゾジオキシン
−2−イル)カルボン酸(融点160〜163℃、ベン
ゼンから調製);(6,7−ジクロロ−2,3−ジヒド
ロ−2−メチル−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル
)カルボン酸(融点174〜176℃、ベンゼンから調
製);(2,3−ジヒドロ−2−メチル−6−メドキシ
ー1.4−ベンゾジオキシン−2−イル)カルボン酸(
融点136〜138℃、ベンゼンからa製);(2,3
−ジヒドロ−2−メチル−6,7−シメトキシー1,4
−ベンゾジオキシン−2−イル)カルボン酸(融点14
6〜148℃、トルエンから調製); (2−エチル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオ
キシン−2−イル)カルボン酸(融点120〜121℃
、ベンゼン−ヘキサンから調製);及び (2−メチル−7−二トロー2.3−ジヒドロ−1゜4
−ベンゾジオキシン−2−イル)カルボン酸(融点18
5〜187℃、エチルエーテルから調製)。
−ベンゾジオキン−2−イル)カルボン酸(融点182
〜185℃、ベンゼンから調製);(7−クロロ−2,
3−ジヒドロ−2−メチル−1゜4−ベンゾジオキシン
−2−イル)カルボン酸(融点160〜163℃、ベン
ゼンから調製);(6,7−ジクロロ−2,3−ジヒド
ロ−2−メチル−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル
)カルボン酸(融点174〜176℃、ベンゼンから調
製);(2,3−ジヒドロ−2−メチル−6−メドキシ
ー1.4−ベンゾジオキシン−2−イル)カルボン酸(
融点136〜138℃、ベンゼンからa製);(2,3
−ジヒドロ−2−メチル−6,7−シメトキシー1,4
−ベンゾジオキシン−2−イル)カルボン酸(融点14
6〜148℃、トルエンから調製); (2−エチル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオ
キシン−2−イル)カルボン酸(融点120〜121℃
、ベンゼン−ヘキサンから調製);及び (2−メチル−7−二トロー2.3−ジヒドロ−1゜4
−ベンゾジオキシン−2−イル)カルボン酸(融点18
5〜187℃、エチルエーテルから調製)。
b) SOC223g−を、無水ベンゼン700−中
に2.3−ジヒドロ−2−メチル−1,4−ベンゾジオ
キシン−2−イル)カルボン酸24.3gを溶かした溶
液に、添加した。この混合物を2時間還流し、しかる後
溶媒を真空下で留去した。得られた固形残留物、すなわ
ち(2,3−ジヒドロ−2−メチル−1,4−ベンゾジ
オキシン−2−イル)カルボン酸クロライドを後の反応
にそのまま直接使用した。
に2.3−ジヒドロ−2−メチル−1,4−ベンゾジオ
キシン−2−イル)カルボン酸24.3gを溶かした溶
液に、添加した。この混合物を2時間還流し、しかる後
溶媒を真空下で留去した。得られた固形残留物、すなわ
ち(2,3−ジヒドロ−2−メチル−1,4−ベンゾジ
オキシン−2−イル)カルボン酸クロライドを後の反応
にそのまま直接使用した。
同様にして、(6−クロロ−2,3−ジヒドロ−2−メ
チル−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)カルボン
酸クロライドを調製した。
チル−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)カルボン
酸クロライドを調製した。
C)前述のようにして得られたアシルクロライド13.
9gを無水エーテル100mQに溶解し、2℃に冷却し
た0、055Nジアゾメタンエーテル溶液2.5Qに加
えた。18時間後、)]Cflガス流を、0℃に冷却し
たその溶液に4時間バブリングさせた。その混合物を氷
に注ぎ、エーテル相を分離し、NaHCOz飽和溶液及
び水で洗浄し、しかる後、乾燥し、蒸発乾固させた。2
−クロロアセチル−2,3−ジヒドロ−2−メチル−1
゜4−ベンゾジオキシンの残留物をヘキサンから結晶化
させた(融点76〜79℃)。
9gを無水エーテル100mQに溶解し、2℃に冷却し
た0、055Nジアゾメタンエーテル溶液2.5Qに加
えた。18時間後、)]Cflガス流を、0℃に冷却し
たその溶液に4時間バブリングさせた。その混合物を氷
に注ぎ、エーテル相を分離し、NaHCOz飽和溶液及
び水で洗浄し、しかる後、乾燥し、蒸発乾固させた。2
−クロロアセチル−2,3−ジヒドロ−2−メチル−1
゜4−ベンゾジオキシンの残留物をヘキサンから結晶化
させた(融点76〜79℃)。
同様にして、6−クロロ−2−クロロアセチル−2,3
−ジヒドロ−2−メチル−1,4−ベンゾジオキシン(
融点79〜80℃)をヘキサンから調製した。
−ジヒドロ−2−メチル−1,4−ベンゾジオキシン(
融点79〜80℃)をヘキサンから調製した。
d) NaBH41,25gを、−5℃に冷却した2
−クロロアセチル−2,3−ジヒドロ−2−メチル−1
゜4−ベンゾジオキシン溶液14gに回分的に添加した
。添加後、この混合物を1時間撹拌し、しかる後氷酢酸
で中和し、溶媒を真空下で除去した。その残留物を水及
びエチルエーテルに採取した。そのエーテル相を分離し
、乾燥し、蒸発乾固した。その残留油、すなわちα−(
クロロ−メチル)−2,3−ジヒドロ−2−メチル−1
,4−ベンゾジオキシン−2−メタノールのラセミ体A
及びBの混合物を次の反応にそのまま直接使用した。
−クロロアセチル−2,3−ジヒドロ−2−メチル−1
゜4−ベンゾジオキシン溶液14gに回分的に添加した
。添加後、この混合物を1時間撹拌し、しかる後氷酢酸
で中和し、溶媒を真空下で除去した。その残留物を水及
びエチルエーテルに採取した。そのエーテル相を分離し
、乾燥し、蒸発乾固した。その残留油、すなわちα−(
クロロ−メチル)−2,3−ジヒドロ−2−メチル−1
,4−ベンゾジオキシン−2−メタノールのラセミ体A
及びBの混合物を次の反応にそのまま直接使用した。
同様にして、6−クロロ−α−(クロロメチル)−2,
3−ジヒドロ−2−メチル−1,4−ベンゾジオキシン
−2−メタノール(ラセミ体A及びBの混合物)を調製
した。
3−ジヒドロ−2−メチル−1,4−ベンゾジオキシン
−2−メタノール(ラセミ体A及びBの混合物)を調製
した。
ヘキサンから結晶化することによって、ラセミ体Aを得
た(融点106〜108℃)。
た(融点106〜108℃)。
e) α−(クロロ−メチル)−2,3−ジヒドロ−2
−メチル−1,4−ベンゾジオキシン−2−メタノール
4.5g、4−(2−ケト−1−ベンゾイミダゾリニル
)ピペリジン3.4g、 K、Co、 4.1g及びK
IOolgのトルエン100mfl中の混合物を28時
間還流した。この固形物を濾過し、蒸発乾固させた。そ
の残留油をエチルエーテルに溶解し。
−メチル−1,4−ベンゾジオキシン−2−メタノール
4.5g、4−(2−ケト−1−ベンゾイミダゾリニル
)ピペリジン3.4g、 K、Co、 4.1g及びK
IOolgのトルエン100mfl中の混合物を28時
間還流した。この固形物を濾過し、蒸発乾固させた。そ
の残留油をエチルエーテルに溶解し。
その結果得られた溶液をHCflアルコール溶液で処理
した。その結果得られる固形物をメタノール/エチルエ
ーテルから結晶化させた(融点140〜143℃、ラセ
ミ体A及びBの混合物)。
した。その結果得られる固形物をメタノール/エチルエ
ーテルから結晶化させた(融点140〜143℃、ラセ
ミ体A及びBの混合物)。
同様にして下記の化合物をW8製した。
塩酸5−クロロ−1−[1−(2−(2,3−ジヒドロ
−2−メチル−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)
−2−ヒドロキシエチル〕−4−ピペリジニル]−1、
3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン(
ラセミ体A及びBの混合物、融点175〜177℃、ク
ロロホルム/エーテルから調製); 酒石酸1−(1−(2−(6−クロロ−2,3−ジヒド
ロ−2−メチル−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル
)−2〜ヒドロキシエチル〕−4−ピペリジニル)−1
、3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
(ラセミ体A、融点156〜158℃、クロロホルム/
エーテルから調製);及び塩酸1−(1−(2−(2−
エチル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン
−2−イル)−2−ヒドロキシエチル〕−4−ピペリジ
ニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール
−2−オン半水和物(ラセミ体A及びBの混合物、融点
185〜190℃、エタノール/エーテルから調製)。
−2−メチル−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)
−2−ヒドロキシエチル〕−4−ピペリジニル]−1、
3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン(
ラセミ体A及びBの混合物、融点175〜177℃、ク
ロロホルム/エーテルから調製); 酒石酸1−(1−(2−(6−クロロ−2,3−ジヒド
ロ−2−メチル−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル
)−2〜ヒドロキシエチル〕−4−ピペリジニル)−1
、3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
(ラセミ体A、融点156〜158℃、クロロホルム/
エーテルから調製);及び塩酸1−(1−(2−(2−
エチル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン
−2−イル)−2−ヒドロキシエチル〕−4−ピペリジ
ニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール
−2−オン半水和物(ラセミ体A及びBの混合物、融点
185〜190℃、エタノール/エーテルから調製)。
例4
a)エチルエーテル中の2M MeLj−LiBr溶
液80dを窒素流中で、(7−クロロ−2,3−ジヒド
ロ−2−メチル−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル
)カルボン酸(例3に記載したように調製したもの)
17.7gを無水エチルエーテル420dに溶解した溶
液に滴下した。この反応混合物を1時間還流し、しかる
後NH4(l飽和溶液200−に注いだ、その分離した
エーテル相をNaHCO,及び水で洗浄し、しかる後乾
燥した。溶媒は真空下で除去した。蒸留後、2−アセチ
ル−7−クロロ−2,3−ジヒドロ−2−メチル−1,
4−ベンゾジオキシン(沸点168〜173’C10,
6+nmHg)を得た。
液80dを窒素流中で、(7−クロロ−2,3−ジヒド
ロ−2−メチル−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル
)カルボン酸(例3に記載したように調製したもの)
17.7gを無水エチルエーテル420dに溶解した溶
液に滴下した。この反応混合物を1時間還流し、しかる
後NH4(l飽和溶液200−に注いだ、その分離した
エーテル相をNaHCO,及び水で洗浄し、しかる後乾
燥した。溶媒は真空下で除去した。蒸留後、2−アセチ
ル−7−クロロ−2,3−ジヒドロ−2−メチル−1,
4−ベンゾジオキシン(沸点168〜173’C10,
6+nmHg)を得た。
同様にして、下記の化合物を調製した。
2−アセチル−2,3−ジヒドロ−2−メチル−1,4
−ベンゾジオキシン(沸点120〜125℃10゜8m
m)Ig) ; 2−アセチル−6−クロロ−2,3−ジヒドロ−2−メ
チル−1,4−ベンゾジオキシン(融点50〜52℃、
ヘキサンからilJ製); 2−アセチル−6,7−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−
2−メチル−1,4−ベンゾジオキシン(融点52〜5
4℃、ヘキサンから調製);2−アセチル−2,3−ジ
ヒドロー2−メチル−6−メドキシー1,4−ベンゾジ
オキシン(油状物);及び 2−アセチル−2,3−ジヒドロ−2−メチル−6,7
−シメトキシー1,4−ベンゾジオキシン(融点87〜
88℃、イソプロパ〕−ルから調m)。
−ベンゾジオキシン(沸点120〜125℃10゜8m
m)Ig) ; 2−アセチル−6−クロロ−2,3−ジヒドロ−2−メ
チル−1,4−ベンゾジオキシン(融点50〜52℃、
ヘキサンからilJ製); 2−アセチル−6,7−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−
2−メチル−1,4−ベンゾジオキシン(融点52〜5
4℃、ヘキサンから調製);2−アセチル−2,3−ジ
ヒドロー2−メチル−6−メドキシー1,4−ベンゾジ
オキシン(油状物);及び 2−アセチル−2,3−ジヒドロ−2−メチル−6,7
−シメトキシー1,4−ベンゾジオキシン(融点87〜
88℃、イソプロパ〕−ルから調m)。
b) 臭素9.7gを、2−アセチル−7−クロロ−2
゜3−ジヒドロ−2−メチル−1,4−ベンゾジオキシ
ン13.8gの無水エーテル350mJ2中の溶液に1
0℃で添加した。添加後、その混合物を2時間撹拌し、
しかる後NaHCOa飽和溶液及び水で洗浄した。乾燥
後、溶媒を真空下で留去した。
゜3−ジヒドロ−2−メチル−1,4−ベンゾジオキシ
ン13.8gの無水エーテル350mJ2中の溶液に1
0℃で添加した。添加後、その混合物を2時間撹拌し、
しかる後NaHCOa飽和溶液及び水で洗浄した。乾燥
後、溶媒を真空下で留去した。
残留油、すなわち2−ブロモアセチル−7−クロロ−2
,3−ジヒドロ−2−メチル−1,4−ベンゾジオキシ
ンを蒸留した(沸点195〜200℃/2゜2mmHg
) e 同様にして下記の化合物を得た。
,3−ジヒドロ−2−メチル−1,4−ベンゾジオキシ
ンを蒸留した(沸点195〜200℃/2゜2mmHg
) e 同様にして下記の化合物を得た。
2−ブロモアセチル−2,3−ジヒドロ−2−メチル−
1,4−ベンゾジオキシン(融点58〜59℃、ヘキサ
ンから調製); 2−ブロモアセチル−6−クロロ−2,3−ジヒドロー
2−メチル−1,4−ベンゾジオキシン(融点90〜9
2℃、ヘキサンからi!ljl製);2−ブロモアセチ
ル−6,7−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−2−メチル
−1,4−ベンゾジオキシン(融点73〜76℃、ヘキ
サンから調製);2−ブロモアセチル−2,3−ジヒド
ロ−2−メチル−6−メドキシー1,4−ベンゾジオキ
シン(油状物);及び、 2−ブロモアセチル−2,3−ジヒドロ−2−メチル−
6,7−シメトキシー1,4−ベンゾジオキシン。
1,4−ベンゾジオキシン(融点58〜59℃、ヘキサ
ンから調製); 2−ブロモアセチル−6−クロロ−2,3−ジヒドロー
2−メチル−1,4−ベンゾジオキシン(融点90〜9
2℃、ヘキサンからi!ljl製);2−ブロモアセチ
ル−6,7−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−2−メチル
−1,4−ベンゾジオキシン(融点73〜76℃、ヘキ
サンから調製);2−ブロモアセチル−2,3−ジヒド
ロ−2−メチル−6−メドキシー1,4−ベンゾジオキ
シン(油状物);及び、 2−ブロモアセチル−2,3−ジヒドロ−2−メチル−
6,7−シメトキシー1,4−ベンゾジオキシン。
c) NaBH,1,3gを、2−ブロモアセチル−
7−クロロ−1,3−ジヒドロ−2−メチル−1,4−
ベンゾジオキシン15gの無水エタノール400−中の
溶液に冷間に回分的に添加した。その混合物を2時間撹
拌し、しかる後0例3のように処理した。その結果、2
−ブロモ−1−(7−りコロ−2,3−ジヒドロー2−
メチル−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)エタノ
ールがラセミ体A及びBの混合物の形態で得られ、これ
らは直接に使用された。
7−クロロ−1,3−ジヒドロ−2−メチル−1,4−
ベンゾジオキシン15gの無水エタノール400−中の
溶液に冷間に回分的に添加した。その混合物を2時間撹
拌し、しかる後0例3のように処理した。その結果、2
−ブロモ−1−(7−りコロ−2,3−ジヒドロー2−
メチル−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)エタノ
ールがラセミ体A及びBの混合物の形態で得られ、これ
らは直接に使用された。
同様にして下記の化合物が得られた。
2−ブロモ−1−(2,3−ジヒドロ−2−メチル−1
,4−ベンゾジオキシン−2−イル)エタノール〔カラ
ムクロマトグラフィー(シリカゲル)を使用し、ベンゼ
ン/ヘキサン(8/2)で溶離させ、ラセミ体A(融点
80〜82℃)及びラセミ体B(融点74〜76℃)を
得た〕;2−ブロモ−1−(6−クロロ−2,3−ジヒ
ドロ−2−メチル−1,4−ベンゾジオキシン−2−イ
ル)エタノール〔ベンゼンから結晶化してラセミ体A(
融点133〜135℃)を得た〕;2−ブロモ−1−(
6,7−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−2−メチル−1
,4−ベンゾジオキシン−2−イル)エタノール〔ベン
セン/ヘキサンから晶出させてラセミ体A (@点92
〜94℃)を得た〕; 2−ブロモ−1−(2,3−ジヒドロ−2−メチル−6
−メドキシー1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)エ
タノール〔油状物〕;及び 2−ブロモ−1−(2,3−ジヒドロ−2−メチル−6
,フーシメトキシー1,4−ベンゾジオキシン−2−イ
ル)エタノール〔ベンセン/ヘキサンから晶出させ、融
点109〜110℃のものを得た〕。
,4−ベンゾジオキシン−2−イル)エタノール〔カラ
ムクロマトグラフィー(シリカゲル)を使用し、ベンゼ
ン/ヘキサン(8/2)で溶離させ、ラセミ体A(融点
80〜82℃)及びラセミ体B(融点74〜76℃)を
得た〕;2−ブロモ−1−(6−クロロ−2,3−ジヒ
ドロ−2−メチル−1,4−ベンゾジオキシン−2−イ
ル)エタノール〔ベンゼンから結晶化してラセミ体A(
融点133〜135℃)を得た〕;2−ブロモ−1−(
6,7−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−2−メチル−1
,4−ベンゾジオキシン−2−イル)エタノール〔ベン
セン/ヘキサンから晶出させてラセミ体A (@点92
〜94℃)を得た〕; 2−ブロモ−1−(2,3−ジヒドロ−2−メチル−6
−メドキシー1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)エ
タノール〔油状物〕;及び 2−ブロモ−1−(2,3−ジヒドロ−2−メチル−6
,フーシメトキシー1,4−ベンゾジオキシン−2−イ
ル)エタノール〔ベンセン/ヘキサンから晶出させ、融
点109〜110℃のものを得た〕。
d) 2−ブロモ−1−(7−クロロ−2,3−ジヒ
ドロ−2−メチル−1,4−ベンゾジオキシン−2−イ
ル)エタノール6g、4−(2−ケト−1−ベンズイミ
ダゾリニル)ピペリジン3.4g及びNa2Co、 6
.3gの無水ジメチルホルムアミド100mQ中の混合
物を11時間還流し、しかる復水の1.5Qに注ぎ、ク
ロロホルムで抽出し、水洗し、乾燥した。溶媒は真空下
で留去し、その残留物はイソプロパ〕−ル中に溶解し、
イソプロパ〕−ルに溶解した等モル量のマレイン酸で処
理した。その結果得られた固形物をイソプロパ〕−ルか
ら晶出させ、マレニートヘミイソプロパル−ト半水和物
の形態でラセミ体Aを得た(融点198〜200℃)。
ドロ−2−メチル−1,4−ベンゾジオキシン−2−イ
ル)エタノール6g、4−(2−ケト−1−ベンズイミ
ダゾリニル)ピペリジン3.4g及びNa2Co、 6
.3gの無水ジメチルホルムアミド100mQ中の混合
物を11時間還流し、しかる復水の1.5Qに注ぎ、ク
ロロホルムで抽出し、水洗し、乾燥した。溶媒は真空下
で留去し、その残留物はイソプロパ〕−ル中に溶解し、
イソプロパ〕−ルに溶解した等モル量のマレイン酸で処
理した。その結果得られた固形物をイソプロパ〕−ルか
ら晶出させ、マレニートヘミイソプロパル−ト半水和物
の形態でラセミ体Aを得た(融点198〜200℃)。
同様にして、下記の化合物を得た。
塩酸1−(1−(2−(2,3−ジヒドロ−2−メチル
−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)−2−ヒドロ
キシエチル〕−4−ピペリジニル)−1、3−ジヒドロ
−2H−ベンズイミダゾール−2−オン〔ラセミ体A、
融点277〜279℃、メチルエチルケトンから晶出〕
; マレイン酸1−[1−(2−(2,3−ジヒドロ−2−
メチル−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)−2−
ヒドロキシエチル)−1、3−ジヒドロ−2H−ベンズ
イミダゾール−2−オン(0,33モルの結晶化イソプ
ロパ〕−ル含有)〔ラセミ体B、融点120〜122℃
、イソプロパ〕−ルから晶出〕;塩酸5−クロロ−1−
(1−(2−(2,3−ジヒドロ−2−メチル−1,4
−ベンゾジオキシン−2−イル)−2−ヒドロキシエチ
ル〕−4−ピペリジニル〕−1゜3−ジヒドロ−2H−
ベンズイミダゾール−2−オン半水和物〔ラセミ体A、
融点191〜193℃、メチルエチルケトンから晶出〕
; 塩酸5−クロロ−1−[1−(2−(7−クロロ−2゜
3−ジヒドロ−2−メチル−1,4−ベンゾジオキシン
−2−イル)−2−ヒドロキシエチル〕−4−ピペリジ
ニル)−1、3−ジヒドロ−2H−ペンズイミダゾ−ル
ー2−オン〔ラセミ体A及びBの混合物、融点160〜
165℃、メタノール/エチルエーテルから晶出〕; 塩酸1−[1−(2−(6,7−ジクロロ−2,3−ジ
ヒドロ−2−メチル−1,4−ベンゾジオキシン−2−
イル)−2−ヒドロキシエチル〕−4−ピペリジニル)
−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2
−オン(0,25モルの結晶化エステル含有)[ラセミ
体A及びBの混合物、融点165〜170℃、メタノー
ル/エチルエーテルから晶出〕; クエン酸1−[1−[−2(2,3−ジヒドロ−2−メ
チル−6−メトキシ1,4−ベンゾジオキシン−2−イ
ル)−2−ヒドロキシエチル〕−4−ピペリジニル]−
1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オ
ン水和物〔融点170〜175℃、無水エタノールから
晶出〕; マレイン酸1− [1−[2−(2,3−ジヒドロ−2
−メチル−6,7−シメトキシー1,4−ベンゾジオキ
シン−2−イル)−2−ヒドロキシエチル]−4−ピペ
リジニルコ−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾ
ール−2−オン[融点130〜135℃、イソプロパ〕
−ル/エーテルから晶出コ; 塩#!11−[2−ヒドロキシ−[2−(2,3−ジヒ
ドロ−2−メチル−1,4−ベンゾジオキシン−2−イ
ル)エチル)−4,−(2−メトキシフェニル)ピペラ
ジン[融点252〜254℃、無水エタノールから晶出
コ;塩酸4−ベンズアミド−1−[2−ヒドロキシ−2
−(2,3−ジヒドロ−2−メチル−1,4−ベンゾジ
オキシン−2−イル)エチル〕−ピペリジン[融点〉2
70℃、85%エタノールから晶出];マレイン酸1−
[2−(2,3−ジヒドロ−2−メチル−1,4−ベ
ンゾジオキシン−2−イル)−2−ヒドロキシエチル]
−4−(2−ピリジル)ピペラジン[融点170〜17
3℃、エタノールから晶出]; 塩酸4−[4−フルオロベンゾイル−[1−[2−(2
゜3−ジヒドロ−2−メチル−1,4−ベンゾジオキシ
ン−2−イル)−2−ヒドロキシエチルコピベリジン[
融点260〜262℃、メタノールから晶出];マレイ
ン酸4−フロイル−1−[1−(2,3−ジヒドロ−2
−メチル−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)−2
−ヒドロキシエチルコピペラジン[融点172〜174
℃、エタノールから晶出コ;及びジ塩酸4−ベンズヒド
リル−1−[1−(2,3−ジヒドロ−2−メチル−1
,4−ベンゾジオキシン−2イル)−2−ヒドロキシエ
チル〕−ピペラジン〔融点220〜222℃、エタノー
ル/エーテルから晶出コ。
−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)−2−ヒドロ
キシエチル〕−4−ピペリジニル)−1、3−ジヒドロ
−2H−ベンズイミダゾール−2−オン〔ラセミ体A、
融点277〜279℃、メチルエチルケトンから晶出〕
; マレイン酸1−[1−(2−(2,3−ジヒドロ−2−
メチル−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)−2−
ヒドロキシエチル)−1、3−ジヒドロ−2H−ベンズ
イミダゾール−2−オン(0,33モルの結晶化イソプ
ロパ〕−ル含有)〔ラセミ体B、融点120〜122℃
、イソプロパ〕−ルから晶出〕;塩酸5−クロロ−1−
(1−(2−(2,3−ジヒドロ−2−メチル−1,4
−ベンゾジオキシン−2−イル)−2−ヒドロキシエチ
ル〕−4−ピペリジニル〕−1゜3−ジヒドロ−2H−
ベンズイミダゾール−2−オン半水和物〔ラセミ体A、
融点191〜193℃、メチルエチルケトンから晶出〕
; 塩酸5−クロロ−1−[1−(2−(7−クロロ−2゜
3−ジヒドロ−2−メチル−1,4−ベンゾジオキシン
−2−イル)−2−ヒドロキシエチル〕−4−ピペリジ
ニル)−1、3−ジヒドロ−2H−ペンズイミダゾ−ル
ー2−オン〔ラセミ体A及びBの混合物、融点160〜
165℃、メタノール/エチルエーテルから晶出〕; 塩酸1−[1−(2−(6,7−ジクロロ−2,3−ジ
ヒドロ−2−メチル−1,4−ベンゾジオキシン−2−
イル)−2−ヒドロキシエチル〕−4−ピペリジニル)
−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2
−オン(0,25モルの結晶化エステル含有)[ラセミ
体A及びBの混合物、融点165〜170℃、メタノー
ル/エチルエーテルから晶出〕; クエン酸1−[1−[−2(2,3−ジヒドロ−2−メ
チル−6−メトキシ1,4−ベンゾジオキシン−2−イ
ル)−2−ヒドロキシエチル〕−4−ピペリジニル]−
1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オ
ン水和物〔融点170〜175℃、無水エタノールから
晶出〕; マレイン酸1− [1−[2−(2,3−ジヒドロ−2
−メチル−6,7−シメトキシー1,4−ベンゾジオキ
シン−2−イル)−2−ヒドロキシエチル]−4−ピペ
リジニルコ−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾ
ール−2−オン[融点130〜135℃、イソプロパ〕
−ル/エーテルから晶出コ; 塩#!11−[2−ヒドロキシ−[2−(2,3−ジヒ
ドロ−2−メチル−1,4−ベンゾジオキシン−2−イ
ル)エチル)−4,−(2−メトキシフェニル)ピペラ
ジン[融点252〜254℃、無水エタノールから晶出
コ;塩酸4−ベンズアミド−1−[2−ヒドロキシ−2
−(2,3−ジヒドロ−2−メチル−1,4−ベンゾジ
オキシン−2−イル)エチル〕−ピペリジン[融点〉2
70℃、85%エタノールから晶出];マレイン酸1−
[2−(2,3−ジヒドロ−2−メチル−1,4−ベ
ンゾジオキシン−2−イル)−2−ヒドロキシエチル]
−4−(2−ピリジル)ピペラジン[融点170〜17
3℃、エタノールから晶出]; 塩酸4−[4−フルオロベンゾイル−[1−[2−(2
゜3−ジヒドロ−2−メチル−1,4−ベンゾジオキシ
ン−2−イル)−2−ヒドロキシエチルコピベリジン[
融点260〜262℃、メタノールから晶出];マレイ
ン酸4−フロイル−1−[1−(2,3−ジヒドロ−2
−メチル−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)−2
−ヒドロキシエチルコピペラジン[融点172〜174
℃、エタノールから晶出コ;及びジ塩酸4−ベンズヒド
リル−1−[1−(2,3−ジヒドロ−2−メチル−1
,4−ベンゾジオキシン−2イル)−2−ヒドロキシエ
チル〕−ピペラジン〔融点220〜222℃、エタノー
ル/エーテルから晶出コ。
例 5
(a)2−ブロモアセチル−2,3−ジヒドロ−2−メ
チル−1,4−ベンゾジオキシン(例4の工程(b)に
記載されているように製造)6g、4−(2−ケト−1
−ベンズイミダゾリニル)ピペリジン4.5g、及びト
リエチルアミン2.1gの無水エタノール60mjl中
の溶液を14時間還流した。溶液を真空下で除去し、そ
の残留物を水で処理し、しかる後クロロホルムで抽出し
た。クロロホルム相を乾燥し、しかる後蒸発乾固した。
チル−1,4−ベンゾジオキシン(例4の工程(b)に
記載されているように製造)6g、4−(2−ケト−1
−ベンズイミダゾリニル)ピペリジン4.5g、及びト
リエチルアミン2.1gの無水エタノール60mjl中
の溶液を14時間還流した。溶液を真空下で除去し、そ
の残留物を水で処理し、しかる後クロロホルムで抽出し
た。クロロホルム相を乾燥し、しかる後蒸発乾固した。
その残留物、1− [1−[(2,3−ジヒドロ−2−
メチル−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)−2−
オキソエチル〕−4−ピペリジニル] −1,3−ジヒ
ドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンをヘキサン
で処理し、後の工程でそのまま直接使用した。
メチル−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)−2−
オキソエチル〕−4−ピペリジニル] −1,3−ジヒ
ドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンをヘキサン
で処理し、後の工程でそのまま直接使用した。
(b) NaBH,0,1gを、−5℃に冷却した1−
[1−[(2,3−ジヒドロ−2−メチル−4−ベンゾ
ジオキシン−2−イル)−2−オキソエチル]−4−ピ
ペリジニル] −1,3−ジヒドロ−2−ベンズイミダ
ゾール−2−オン1.5gの無水メタノール30mu中
の溶液に回分的に添加した。添加後、その混合物を5時
間撹拌し、しかる後氷酢酸で冷間中和し、蒸発乾固した
。その残留物を水で処理し、塩化メチレンで抽出した。
[1−[(2,3−ジヒドロ−2−メチル−4−ベンゾ
ジオキシン−2−イル)−2−オキソエチル]−4−ピ
ペリジニル] −1,3−ジヒドロ−2−ベンズイミダ
ゾール−2−オン1.5gの無水メタノール30mu中
の溶液に回分的に添加した。添加後、その混合物を5時
間撹拌し、しかる後氷酢酸で冷間中和し、蒸発乾固した
。その残留物を水で処理し、塩化メチレンで抽出した。
乾燥後、溶媒を真空下で留去した。その残留物から例3
のように塩酸エステルを調製した。
のように塩酸エステルを調製した。
例 6
10−[2−(2,3−ジヒドロ−2−メチル−1,4
−ベンゾジオキシン−2−イル)−2−ヒドロキシエチ
ル〕−4−ピペリジニル]−13−ジヒドロ−(a)
2.3−ジヒドロ−2−メチル−2−トシロキシエチル
−1,4−ベンゾジオキシン59g、48%HBr水溶
液300mfl及びエタノール1200m12の混合物
を16時間還流し、しかる復心さな容積に濃縮し、Na
2CO3で中和し、エチルエーテルで抽出した。そのエ
ーテル溶液を、水洗及び乾燥を繰返した後、蒸発乾固し
た。
−ベンゾジオキシン−2−イル)−2−ヒドロキシエチ
ル〕−4−ピペリジニル]−13−ジヒドロ−(a)
2.3−ジヒドロ−2−メチル−2−トシロキシエチル
−1,4−ベンゾジオキシン59g、48%HBr水溶
液300mfl及びエタノール1200m12の混合物
を16時間還流し、しかる復心さな容積に濃縮し、Na
2CO3で中和し、エチルエーテルで抽出した。そのエ
ーテル溶液を、水洗及び乾燥を繰返した後、蒸発乾固し
た。
その残留油、すなわち2−(2−ブロモエチル)−2,
3−ジヒドロ−2−メチル−1,4−ベンゾジオキシン
を蒸留した(沸点160〜170”C/ 1 nnHg
)。
3−ジヒドロ−2−メチル−1,4−ベンゾジオキシン
を蒸留した(沸点160〜170”C/ 1 nnHg
)。
(b)前記ブロモ誘導体40 g 、 KO815,5
g (滴下)及びエタノール350dの混合物を2時間
還流し、しかる後蒸発乾固した。その残留物を水及びエ
チルエーテルに採取し、そのエーテル相を分離し、乾燥
し、蒸発乾固した。その残留油、すなわち2−エチル−
2,3−ジヒドロ−2−メチル−1,4−ベンゾジオキ
シンを蒸留した(沸点105〜110℃/3mmHg)
。
g (滴下)及びエタノール350dの混合物を2時間
還流し、しかる後蒸発乾固した。その残留物を水及びエ
チルエーテルに採取し、そのエーテル相を分離し、乾燥
し、蒸発乾固した。その残留油、すなわち2−エチル−
2,3−ジヒドロ−2−メチル−1,4−ベンゾジオキ
シンを蒸留した(沸点105〜110℃/3mmHg)
。
(c) m−クロ口過安息香@2.25gの塩化メチレ
ン40−中の溶液を、塩化メチレン20m(i中の前記
不飽和化合物1.7gの溶液に滴下した。24時間後、
その混合物を濾過し、メタ二亜硫酸ナトリウム(ナトリ
ウムメタビサルファイト)2.5 gを水25mQに入
れた溶液で洗浄した。有機相は乾燥し、蒸発乾固した。
ン40−中の溶液を、塩化メチレン20m(i中の前記
不飽和化合物1.7gの溶液に滴下した。24時間後、
その混合物を濾過し、メタ二亜硫酸ナトリウム(ナトリ
ウムメタビサルファイト)2.5 gを水25mQに入
れた溶液で洗浄した。有機相は乾燥し、蒸発乾固した。
その残留油、すなわち2,3−ジヒドロ−2−メチル−
2−オキシラニル−1,4−ベンゾジオキシン(ラセミ
体A及びBの混合物)を後の工程でそのまま使用した。
2−オキシラニル−1,4−ベンゾジオキシン(ラセミ
体A及びBの混合物)を後の工程でそのまま使用した。
(d) 2.3−ジヒドロ−2−メチル−2−オキシラ
ニル−1,4−ベンゾジオキシン1.9g及び4−(2
−ケト−1−ベンズイミダゾリニル)ピペリジン1.8
gの無水エタノール20mα中の混合物を12時間還流
した。溶媒を真空下で除去した。その残留物の塩酸エス
テルは例3に記載したように調製した。
ニル−1,4−ベンゾジオキシン1.9g及び4−(2
−ケト−1−ベンズイミダゾリニル)ピペリジン1.8
gの無水エタノール20mα中の混合物を12時間還流
した。溶媒を真空下で除去した。その残留物の塩酸エス
テルは例3に記載したように調製した。
同様にして下記の化合物を調製した。
塩酸1−力ルベトキシ−4−[2−(2,3−ジヒドロ
−2−メチル−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)
−2−ヒドロキシエチルコピペラジン(融点175〜1
77℃、酢酸エチルがら晶出);塩酸1− [2−(2
,3−ジヒドロ−2−メチル−1,4−ベンゾジオキシ
ン−2−イル)−2−ヒドロキシエチルコピペラジン(
融点259〜261℃、エタノール/エーテルから晶出
);及び 塩酸1−(4−アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリン
−2−イル)−4−[2−(2,3−ジヒドロ−2−メ
チル−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)−2−ヒ
ドロキシエチルコピペラジン(融点210〜215℃、
イソアミルアルコールから晶出)。
−2−メチル−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)
−2−ヒドロキシエチルコピペラジン(融点175〜1
77℃、酢酸エチルがら晶出);塩酸1− [2−(2
,3−ジヒドロ−2−メチル−1,4−ベンゾジオキシ
ン−2−イル)−2−ヒドロキシエチルコピペラジン(
融点259〜261℃、エタノール/エーテルから晶出
);及び 塩酸1−(4−アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリン
−2−イル)−4−[2−(2,3−ジヒドロ−2−メ
チル−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)−2−ヒ
ドロキシエチルコピペラジン(融点210〜215℃、
イソアミルアルコールから晶出)。
例 6
1.3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オ
ン (a)2−アセチル−2−ブロモ−2,3−ジヒドロ−
1,4−ベンゾジオキシン(Gazz、Chim 。
ン (a)2−アセチル−2−ブロモ−2,3−ジヒドロ−
1,4−ベンゾジオキシン(Gazz、Chim 。
Ital、 103.79.1973に従って製造)3
.8 gのメタノール38−中の溶液を30分間還流し
た。溶媒を真空下で除去し、その残留物を塩化メチレン
に溶解し、希釈したNat(cO,溶液及び水で中性に
なるまで洗浄した。溶媒を真空下で除去し、残留油を真
空下で蒸留した(沸点130〜140℃/ 0 、8
mm HE )。
.8 gのメタノール38−中の溶液を30分間還流し
た。溶媒を真空下で除去し、その残留物を塩化メチレン
に溶解し、希釈したNat(cO,溶液及び水で中性に
なるまで洗浄した。溶媒を真空下で除去し、残留油を真
空下で蒸留した(沸点130〜140℃/ 0 、8
mm HE )。
同様にして2−アセチル−2−エトキシ−2,3−ジヒ
ドロ−1,4−ベンゾジオキシン(p、f、44〜45
℃、ヘキサンがら晶出)を調製した。
ドロ−1,4−ベンゾジオキシン(p、f、44〜45
℃、ヘキサンがら晶出)を調製した。
(b)2−アセチル−2,3−ジヒドロ−2−メトキシ
−1,4−ベンゾジオキシン1.5gの無水エーテル4
Od中の溶液に、臭素1.1gを0〜5℃で滴下した。
−1,4−ベンゾジオキシン1.5gの無水エーテル4
Od中の溶液に、臭素1.1gを0〜5℃で滴下した。
添加後、その反応混合物を2時間撹拌し、しかる後Na
HCOi及び水で洗浄した。乾燥後、溶媒を真空下で留
去した、その残留油、すなわち2−ブロモアセチル−2
,3−ジヒドロ−2−メトキシ−1゜4−ベンゾジオキ
シンは次の反応にそのまま直接使用した。
HCOi及び水で洗浄した。乾燥後、溶媒を真空下で留
去した、その残留油、すなわち2−ブロモアセチル−2
,3−ジヒドロ−2−メトキシ−1゜4−ベンゾジオキ
シンは次の反応にそのまま直接使用した。
(c) NaB8412 gを一5℃で、工程(b)に
記載したブロモケトン1.7gの無水メタノール60m
Q中の溶液に添加した。その混合物を1.5時間撹拌し
た0例4の工程(c)に記載したように通常の処理をし
た後、2−(2−ブロモエチル−1−ヒドロキシ) −
2,3−ジヒドロ−2−メトキシ−1,4−ベンゾジオ
キシン1.6gを油状物の形態で調製し、それを後の工
程にそのまま直接に使用した。
記載したブロモケトン1.7gの無水メタノール60m
Q中の溶液に添加した。その混合物を1.5時間撹拌し
た0例4の工程(c)に記載したように通常の処理をし
た後、2−(2−ブロモエチル−1−ヒドロキシ) −
2,3−ジヒドロ−2−メトキシ−1,4−ベンゾジオ
キシン1.6gを油状物の形態で調製し、それを後の工
程にそのまま直接に使用した。
(d)前記ブロモヒドリン1.18 g、4−(2−ケ
ト−1−ベンズイミダゾリニル)ピペリジン0.7 g
及びNa2cOz 1.1gの無水DMF 21d中の
混合物を8時間還流し、しかる抜水に注ぎ、クロロホル
ムで抽出した。その有機相を水で洗浄し、乾燥し、蒸発
乾固した。
ト−1−ベンズイミダゾリニル)ピペリジン0.7 g
及びNa2cOz 1.1gの無水DMF 21d中の
混合物を8時間還流し、しかる抜水に注ぎ、クロロホル
ムで抽出した。その有機相を水で洗浄し、乾燥し、蒸発
乾固した。
その残留物をイソパノールに溶解し、等モル量のマレイ
ン酸で処理した。その結果得られた固形物をメタノール
/エーテルから晶出させた(融点143〜144℃)。
ン酸で処理した。その結果得られた固形物をメタノール
/エーテルから晶出させた(融点143〜144℃)。
同様にして塩酸1− [1−[2−(2−エトキシ−2
,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル
)−2−ヒドロキシエチル〕−4−ピペリジニル] −
1,3−ジヒドロ−2)1−ベンズイミダゾール−2−
オン(融点177〜179℃、アセトン−エチルエーテ
ルから晶出)を調製した。
,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル
)−2−ヒドロキシエチル〕−4−ピペリジニル] −
1,3−ジヒドロ−2)1−ベンズイミダゾール−2−
オン(融点177〜179℃、アセトン−エチルエーテ
ルから晶出)を調製した。
例 8
ピペラジン
2.3−ジヒドロ−2−メチル−2−トシロキシメチル
−1,4−ベンゾジオキシン(J、 Heterocy
clic Chem、 17.489.1980に従
って製造)及び1−(4−アミノ−6,7−ジメトキシ
キナゾリン−2−イル)ピペラジンから出発して、例2
に従って処理して塩酸エステルの形態で目的化合物を得
た(融点255℃、メタノールから晶出)。
−1,4−ベンゾジオキシン(J、 Heterocy
clic Chem、 17.489.1980に従
って製造)及び1−(4−アミノ−6,7−ジメトキシ
キナゾリン−2−イル)ピペラジンから出発して、例2
に従って処理して塩酸エステルの形態で目的化合物を得
た(融点255℃、メタノールから晶出)。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、下記の一般式( I )を有する化合物、その立体異
性体及び光学異性体: ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中、Rは水素原子、1個以上のハロゲン原子、1個
以上のメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メト
キシ、ニトロ、アミノ基であり; R_1はC_1〜C_4の直鎖または枝分かれしたアル
キル基、またはフェニル基(フェニル環上で1個以上の
ハロゲン原子、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキ
シ、メトキシ、ニトロまたはアミノ基で置換されていて
も良く、または置換されてなくても良い)、あるいはC
_1〜C_4の直鎖または枝分かれしたアルコキシ基(
適宜ヒドロキシ基で置換されていても良い)であり; nは0または1であり;mは1〜3の整数であり;nが
1の時はmは常に1であり; ▲数式、化学式、表等があります▼は下記の(a)、(
b)及び(c)で示した塩基性基のいずれかである; a)▲数式、化学式、表等があります▼ (R_4は水素または1個以上のハロゲン原子、または
1個以上の低級アルキル基であり、 R_5は水素またはC_1〜C_4のアルキルまたはア
ルコキシアルキル基またはC_3〜C_4のアルケニル
基である); b)▲数式、化学式、表等があります▼ (R_6は水素、フェニル基(芳香族環上で1個以上の
ハロゲン原子、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキ
シ、メトキシ、ニトロまたはアミノ基で置換されていて
も良く、置換されていなくても良い)、2−ピリジル基
、ベンズヒドリル基(1個以上のハロゲン原子、メチル
、メトキシ基で置換されていても良く、置換されていな
くても良い)、または4−アミノ−6,7−ジメトキシ
キナゾリン−2−イル基またはアセチル、プロピオニル
、ベンゾイル、2−フロイルなどのアシル基である);
及び c)▲数式、化学式、表等があります▼ (R_7は水素またはヒドロキシ基であり、R_8はR
_7に依存し、水素、フェニル、ベンゾイル、ベンズア
ミド基で、芳香族環上では適宜1個以上のハロゲン原子
またはメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メト
キシ、ニトロ、アミノ基で置換されていても良い)〕。 2、ラセミ体、光学活性体及び薬学的に許容し得る塩の
形態の1−[1−〔2−(2,3−ジヒドロ−2−メチ
ル−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)−エチル〕
−4−ピペリジニル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベン
ゾイミダゾール−2−オン。 3、ラセミ体、光学活性体及び薬学的に許容し得る塩の
形態の1−[1−〔2−(2,3−ジヒドロ−2−メチ
ル−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)−2−ヒド
ロキシエチル〕−4−ピペリジニル]−1,3−ジヒド
ロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン。 4、ラセミ体、光学活性体及び薬学的に許容し得る塩の
形態の塩酸1−(4−アミノ−6,7−ジメトキシキナ
ゾリン−2−イル)−4−〔2−(2,3−ジヒドロ−
2−メチル−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)−
2−ヒドロキシエチル〕−ピペラジン。 5、ラセミ体、光学活性体及び薬学的に許容し得る塩の
形態の1−(4−アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリ
ン−2−イル)−4−〔(2,3−ジヒドロ−2−メチ
ル−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)−メチル〕
−ピペラジン。 6、活性成分として請求項1〜5のいずれかに記載の化
合物を遊離の塩基または薬学的に許容し得る塩の形態で
含有する血圧降下活性を有する薬用組成物。 7、下記の工程(a)、(b)または(c):(a)下
記一般式(II)の化合物を下記一般式(III)の化合物
と縮合させる工程、 ▲数式、化学式、表等があります▼(II) ▲数式、化学式、表等があります▼(III) (式中、R、R_1、R_2及びR_3は請求項1記載
の定義と同じであり、mは1〜3の整数 であり、Zは強無機酸または強有機酸(例 えば塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素 酸、硫酸、p−トルエンスルホン酸等)で エステル化したヒドロキシ基である); (b)下記一般式(IV)の化合物を還元する工程、▲数
式、化学式、表等があります▼(IV) (R、R_1、R_2及びR_3は請求項1記載の定義
と同じであり、yは1〜2の整数であ る);あるいは (c)下記一般式(V)の化合物を上記一般式(III)
の化合物と反応させる工程、 ▲数式、化学式、表等があります▼(V) (R及びR_1は請求項1記載の定義と同じであり、A
及びBは一緒になった酸素原子 であるか、あるいはAはヒドロキシ基で、 Bは塩素原子または臭素原子でも良い); からなる請求項1〜5のいずれかに記載の化合物の製造
法。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP88830476A EP0367888A1 (en) | 1988-11-08 | 1988-11-08 | 2,2-Disubstituted 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin derivatives having hypotensive activity |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH02138181A true JPH02138181A (ja) | 1990-05-28 |
Family
ID=8200657
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63280550A Pending JPH02138181A (ja) | 1988-11-08 | 1988-11-08 | 血圧降下活生を有する2,2‐ジ置換2,3‐ジヒドロ‐1,4ベンゾジオキシン誘導体 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4948797A (ja) |
EP (1) | EP0367888A1 (ja) |
JP (1) | JPH02138181A (ja) |
Families Citing this family (5)
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---|---|---|---|---|
AU645681B2 (en) * | 1991-05-02 | 1994-01-20 | John Wyeth & Brother Limited | Piperazine derivatives |
GB9305672D0 (en) * | 1993-03-19 | 1993-05-05 | Wyeth John & Brother Ltd | Amide derivatives |
DE19528529A1 (de) * | 1995-08-03 | 1997-02-06 | Bayer Ag | Schädlingsbekämpfungsmittel |
KR100366355B1 (ko) * | 1997-04-30 | 2005-12-21 | 주식회사 엘지생명과학 | 치환된 5-히드록시-4h-(1,3)-벤조디옥신-4-온 유도체 및 그의 제조방법 |
US10633336B2 (en) * | 2014-12-19 | 2020-04-28 | The Broad Institute, Inc. | Dopamine D2 receptor ligands |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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