CZ286778B6 - Piperazinové deriváty, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutické prostředky s jejich obsahem - Google Patents

Piperazinové deriváty, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutické prostředky s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ286778B6
CZ286778B6 CS19921344A CS134492A CZ286778B6 CZ 286778 B6 CZ286778 B6 CZ 286778B6 CS 19921344 A CS19921344 A CS 19921344A CS 134492 A CS134492 A CS 134492A CZ 286778 B6 CZ286778 B6 CZ 286778B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
piperazinyl
pyridinyl
ethyl
methoxyphenyl
cyclohexanecarboxamide
Prior art date
Application number
CS19921344A
Other languages
English (en)
Inventor
Ian Anthony Cliffe
Howard Langham Mansell
Original Assignee
John Wyeth And Brother Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB919109475A external-priority patent/GB9109475D0/en
Priority claimed from GB919127189A external-priority patent/GB9127189D0/en
Application filed by John Wyeth And Brother Limited filed Critical John Wyeth And Brother Limited
Publication of CS134492A3 publication Critical patent/CS134492A3/cs
Publication of CZ286778B6 publication Critical patent/CZ286778B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Bending Of Plates, Rods, And Pipes (AREA)

Abstract

Piperazinové deriváty obecného vzorce I, v němž jednotlivé symboly mají specifický význam jsou látky, schopné se vázat na 5-HT receptory a je proto možno je použít k léčení některých klinických stavů zprostředkovaných přes tyto receptory, například k léčení úzkostných stavů, deprese, zvýšeného krevního tlaku, apod., ve formě farmaceutického prostředku, který rovněž tvoří součást řešení. Popsány jsou rovněž způsoby výroby uvedených účinných látek.ŕ

Description

Vynález se týká piperazinových derivátů, způsobu jejich výroby a farmaceutického prostředku sjejich obsahem. Nové sloučeniny působí na centrální nervový systém vazbou na 5-HT receptoiy (jak je úplněji vysvětleno níže), a proto se mohou použít jako léky k léčení lidí a ostatních savců.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří piperazinové deriváty obecného vzorce I
R
(I)
R-N N-A-N
kde
A je alkylenový řetězec ze 2 až 4 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný jednou nebo více alkylovými skupinami,
Z je kyslík nebo síra,
R je vodík nebo alkylová skupina,
R1 je mono- nebo bicyklický arylový nebo heteroarylový zbytek,
R2 je mono- nebo bicyklický heteroaiylový zbytek, a
R3 je vodík, alkyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, skupina vzorce -NR4R5, kde R4 je vodík, alkyl, aryl, nebo arylalkyl a R5 je vodík, alkyl, -CO-alkyl, aryl, CO-aryl, arylalkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl nebo R4 a R5 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří nasycený heterocyklický kruh, který obsahuje až 10 atomů v kruhu a který může obsahovat jeden další heteroatom ze skupiny kyslík a dusík, heterocyklický kruh je popřípadě substituován alkylovým zbytkem, arylovým zbytkem v dále uvedeném významu nebo arylalkylovým zbytkem s arylovou částí v dále uvedeném významu nebo skupina vzorce OR6, kde R6 je alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl nebo heteroarylalkyl, všechny alkylové skupiny a alkylové části jiných skupin obsahují 1 až 6 atomů uhlíku, všechny cykloalkylové skupiny a části jiných skupin obsahují 3 až 12 atomů uhlíku, arylová skupina znamená aromatický zbytek o 6 až 12 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny alkyl, alkoxyskupina, atom halogenu, halogenalkyl, například trifluormethyl, nitroskupina, nitrilová skupina, amidoskupina, alkoxykarbonyl, aminoskupina, alkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina, kdé alkylové skupiny a části jiných
-1 CZ 286778 B6 skupin obsahují 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž dva substituenty na aromatickém kruhu mohou být spojeny za vzniku dalšího kruhu a tím tetrahydronaftylového zbytku nebo bicyklického zbytku s obsahem kyslíku obecného vzorce ·* — / \
kde heterocyklický kruh, obsahující atom kyslíku, obsahuje celkem 5 až 7 atomů v kruhu, je nasycený nebo nenasycený, popřípadě substituovaný substituentem R8 v dále uvedeném významu, a popřípadě obsahuje jeden nebo dva členy v kruhu ze skupiny -0-, -NR7-, kde R7 znamená atom vodíku nebo alkyl, -S- nebo -SO2- kromě znázorněného atomu kyslíku, R8 znamená atom vodíku nebo jeden nebo dva stejné nebo různé substituenty ze skupiny alkyl, atom halogenu, oxoskupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkanoyloxyalkyl, alkylkarbonyl, alkylkarbonylalkyl, aminoskupina, alkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina, kde alkylové zbytky a části jiných skupin obsahují 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylová skupina znamená aromatický zbytek, obsahující až 10 atomů v kruhu, včetně jednoho nebo dvou heteroatomů ze skupiny kyslík, dusík a/nebo síra, zbytek je popřípadě substituován jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny alkyl, alkoxyskupina, atom halogenu, halogenalkyl, nitroskupina, nitrilová skupina, amidoskupina, alkoxykarbonyl, aminoskupina, alkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina, kde alkylové zbytky a části jiných skupin obsahují 1 až 6 atomů uhlíku, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
Výhodnými příklady bicyklických kyslík obsahujících zbytků jsou zbytky vzorce
-2CZ 286778 B6
ve kteiých R8 má svrchu definovaný význam R9 má význam svrchu definovaný pro R8 a X je —CO—, -S-, nebo -NR7- kde R7 je vodík nebo nižší alkyl.
Když R1 je arylový zbytek, je výhodně fenylovým zbytkem obsahujícím substituent v ortho poloze. Výhodným příkladem R je o-(nižší)alkoxyphenyl např. o-methoxyfenyl. R1 může také být např. 1-nafthylový zbytek popřípadě substituovaný na 2 nebo 7 polohách například (nižší)alkoxy skupinou.
Výhodnými příklady aryl(nižších)alkylových skupin jsou benzylová a fenethylová skupina, ve kterých fenylové kruhy mohou být substituovány substituenty uvedenými svrchu.
Pojem „heteroaryl“ popisuje aromatický zbytek obsahujíc jeden nebo více heteroatomů (např. kyslík, dusík, síru), a který může být popřípadě substituován jedním nebo více substituenty. Příklady vhodných substituentů jsou svrchu uvedeny ve spojení s „arylovými“ zbytky. Heteroarylový zbytek může například obsahovat do 10 atomů kruhu. Výhodně je heteroarylový zbytek monocyklický zbytek obsahující 5 až 7 atomů kruhu. Výhodně heterokruh obsahuje heteroatom dusíku s nebo bez jednoho nebo více dalších heteroatomů. Když R1 je heteroarylový zbytek je výhodně popřípadě substituován pyrimidylovým (zejména 2-pyrimidylovým), isochinolinylovým (zejména 1-isochinolinovým) nebo 1,2-benzisothiazolylovým zbytkem. Když R2 je bicyklický heteroarylový zbytek, oba kruhy zbytků mohou obsahovat heteroatomy kruhu nebo pouze jeden kruh může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy. V posledním případu zbytek R2 je spojen se zbytkem molekuly vzorce (I) cestou kruhu obsahujícího heteroatom (atomy).
Příklady heteroarylových zbytků R2 zahrnují monocyklické zbytky obsahující jeden heteroatom, na popřípadě substituovaný pyridyl (zejména 2-pyridyl), monocyklické zbytky obsahující dva heteroatomy např. thiazolyl (zejména 2-thiazolyl) a bicyklické zbytky obsahující jeden nebo dva heteroatomy např. chinolinyl nebo isochinolinyl (zejména 2-chinolinyl).
Když R4 a R5 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou oba připojeny znamená nasycený heterocyklický kruh a může být například azatidinovou, pyrrolidinovou, piperidinovou, hexahydroazepinovou, morfolinovou nebo piperazinovou skupinou, která může popřípadě být substituovaná například nižší alkylovou, arylovou nebo aryl(nižší)alkylovou skupinou.
Výhodné sloučeniny mají následující substituenty buď nezávisle nebo v kombinaci:
(a) A je -(CH2)2-, JCH2)3-, -(CH2)4- nebo -CH(CH3).CH2- (b) R je vodík (c) R1 je o-methoxyfenylová, o-isopropylfenylová, 4-fluoro-2-methoxyfenylová, 2,3dihydro/1,4/benzodioxan-5-ylová), pyrimid-2-ylová, 1 -nafthyl,3-( 1,2-benzisothiazolylová), l-(7-methoxynafthylová) nebo 1-(5,6,7,8)-tetrahydronafthylová skupina (d) R2 je pyrid-2-ylová, chinolin-2-ylová nebo thiazol-2-ylová skupina (e) R3 je nižší alkylová např. methylová nebo terc-butylová), cykloalkylová (např. cyklohexylová), cykloalkenylová (např. cyklohexenylová), fenylová, piperidinová, adamantylová nebo -NHcykloalkylová (např. -NHcyklohexylová) skupina (f) Z je kyslík
Sloučeniny podle vynálezu se mohou vyrobit známými metodami v oboru ze známých výchozích materiálů nebo se výchozí materiály mohou vyrobit běžnými metodami.
Jednu metodu výroby sloučenin podle vynálezu tvoří acylace aminu vzorce
-4CZ 286778 B6
R
(II) (ve kterém A, R, R1 a R2 mají svrchu uvedený význam) s kyselinou vzorce
R3CZOH (m) (ve kterém Za R3 mají svrchu definovaný význam) nebo s jejím acylujícím derivátem. Z je výhodně kyslík. Příklady acylující derivátů zahrnují halogenidy kyselin (např. chloridy kyseliny), azidy, anhydridy, imidazolidy (např. získané z karbonyldiimidazolu), aktivované estery nebo O-acyl močoviny získané z karbodiimidu takové jako dialkylkarbodiimid zejména cyklohexylkarbodimid.
Sloučeniny, ve kterých R3 je -NR4R5 jsou deriváty močoviny nebo thiomočoviny a mohou se vyrobit reakcí aminu vzorce (Π) s vhodným isokyanátem (včetně vhodného acylisothiakyanátu). Močoviny, ve kterých R5 je -CO(nižší)alkyl nebo -COaryl mohou se také vyrobit acylací odpovídající močoviny nebo thiomočoviny, ve které R5 je vodík.
Výchozí aminy vzorce (II) se mohou vyrobit způsobem podle schématu
'-C0NHR2 redukce^
-5CZ 286778 B6 (ve kterém R, R1, R2 a A mají svrchu definovaný význam, Hal je halogen, zejména chlor nebo brom a A'je alkylenový řetězec z 1 až 3 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný jednou nebo více alkylovými skupinami). Redukce se může například uskutečnit redukčním činidlem na bázi boru, např. boran-dimethylsulfídem nebo komplexním kovovým hydridem například hydridem lithuohlinitým.
Některé z aminů vzorce (II) jsou nové látky. Zejména výhodným novým aminem, který poskytuje tento vynález je l-(2-methoxyfenyl)-4-/2-(2-pyridinylamino)ethyl/-piperazin.
Další metodou výroby sloučenin podle vynálezu tvoří alkylace amidu nebo thioamidu vzorce (IV)
R2
I
HN.CZR3 (IV) s alkylačním činidlem poskytujícím skupinu
\_v
Alkylační činidlo může například být sloučenina vzorce
ve které A, R a R1 mají svrchu definovaný význam a X je odštěpitelná skupina, taková jako halogen nebo alkyl nebo aryl-sulfonyloxyskupina. Z je výhodně kyslík.
Další metodu výroby sloučenin podle vynálezu tvoří alkylace sloučeniny vzorce
\_7 se sloučeninou vzorce
X-A NR2.CZ.R3 (V) (ve které A, R, R1, R2, R3, Z a X mají svrchu definovaný význam). Z je výhodný kyslík. Výchozí sloučenina vzorce (V) se může například vyrobit jak níže uvedeno
-6CZ 286778 B6 (V) (VI)
X-A-Br + NHR2CZR3
Další metodou výroby sloučenin podle vynálezu tvoří heteroarylace sloučenin vzorce
se sloučeninou poskytující heteroarylovou skupinu R2. Například sloučenina vzorce (VI) může se uvést do reakce s fluorosloučeninou vzorce R2F např. v přítomnosti silné nenukleofilní báze (např. lithiumdiisopropylamidem).
Kde R1 je skupina, která je aktivována směrem knukleofilní substituci, sloučeniny podle vynálezu se mohou vyrobit další metodou, kterou tvoří uvedené do reakce vhodné fluorosloučeniny vzorce R*F s piperazinovou sloučeninou vzorce
Sloučeniny podle vynálezu, ve kterých Z je síra se mohou vyrobit sulfurací sloučenin podle vynálezu, kde Z je kyslík. Sloučeniny kde Z je kyslík mohou například být uvedeny do reakce se sulfuračním činidlem, takovým jako směs simíku fosforečného a simíku draselného.
Svrchu popsaný způsob se může uskutečnit k poskytnutí sloučeniny podle vynálezu ve formě volné báze nebo jako adiční soli s kyselinami. Jestliže sloučenina podle vynálezu se získá jako adiční sůl s kyselinou, volná báze se může získat alkalizací roztoku adiční soli s kyselinou. Naopak, je-li produktem způsobu volná báze, adiční sůl s kyselinou, zejména farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou, se může získat rozpuštěním volné báze ve vhodném organickém rozpouštědle a působením na roztok kyselinou v souhlase s běžnými postupy pro výrobu adičních solí s kyselinami z volných sloučenin.
Příklady adičních solí s kyselinami jsou soli vytvářené z anorganických a organických kyselin, takové jako kyselina sírová, chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, vinná, furmarová, maleinová, citrónová, octová, mravenčí, methansulfonová, p-toluensulfonová, šťavelová a jantarová.
Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku, takže některé sloučeniny mohou existovat v různých steroisomerických formách. Sloučeniny mohou například být racemáty nebo opticky aktivní formy. Opticky aktivní formy se mohou získat rozdělením racemátů nebo asymetrickou synthesou.
Sloučeniny podle vynálezu mají farmakologickou aktivitu. Zejména působí na centrální nervový systém vázáním na 5-HT receptory. Ve farmakologických testech bylo ukázáno, že se sloučeniny zejména váží na receptory typu 5-HT]A. Obecně, sloučeniny se selektivně váží na receptory R-HTia typu v mnohem větším rozsahu než se váží na ostatní receptory, takové jako t a D2 receptory. Mnohé vykazují účinek jako R-HT1A antagonisté ve farmakologických testech. Sloučeniny podle vynálezu se mohou užít k léčení poruch CNS, jako je úzkost u savců, zejména lidí. Také se mohou užít jako antidepresiva, hypotensiva a jako činidla k regulaci cyklů spánku a bdění, krmného chování a/nebo sexuálních funkcí.
Sloučeniny podle vynálezu byly testovány na R-HT]A receptorovou vazebnou aktivitu na homogenátech potkanní hipokampální membrány metodou B.S. Alexandera a M. D. Wooda, J. Pharm Pharmacol, 1988,40, 888-891.
Sloučeniny z příkladů 3, 4, a 17, které jsou reprezentativními sloučeninami podle vynálezu, mají IC5o 2,2; 5,8 a 3 nM v tomto testovním způsobu.
Sloučeniny jsou testovány na 5-HT]A receptorovou antigonistickou aktivitu v testu ovlivňujícím antagonismus 5-karboxamidkryptaminu na morčecím ileu in vitro (založeno na postupu Fozarda et al. Br. J Pharmac, 1985, 86, 60IP). Výsledky pro reprezentativní sloučeniny podle vynálezu jsou níže uvedeny. Sloučena z příkladu 3 měla pA2 8,7 a z příkladu 4 měla pA2 7,8 a sloučenina z příkladu 17 měla pA2 9,8.
Vynález se rovněž vztahuje na farmaceutické prostředky tvořené sloučeninou podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční solí s kyselinou ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem. Jakýkoli v oboru známý nosič se může použít k přípravě farmaceutického přípravku. V takových přípravcích nosič je obecně pevný nebo kapalný nebo směsí pevných nebo kapalných nosičů.
První formy přípravků zahrnují prášky, granule, tablety, kapsle (například tvrdé nebo měkké želatinové kapsle), čípky a pesary. Pevné nosič může být například jedna nebo více látek, které mohou také působit jako aromatizující činidla, lubrikancia, solubilisátory, suspendující činidla, plnidla, kluzní látky, kompresní pomocné látky, vazebné látky nebo tablety, desintegrující činidla; mohou rovněž být encapsulačním materiálem. U prášků nosič je jemně dělená pevná látka, která je ve směsi s jemně rozdělenou aktivní vložkou. U tablet aktivní složka je smíšena s nosičem majícím nezbytné kompresivní vlastnosti ve vhodných poměrech a oblečená do žádaného tvaru a velikostí. Prášky a tablety výhodně obsahují až do 99 %, např. od 0,03 do 99 %, výhodně od 1 do 80 % aktivní složky. Vhodné pevné nosiče zahrnují například fosforečnan vápenatý, stearan hořečnatý, mastek, cukry, laktosu, dextrin, škrob, želatinu, cellulosu, methylcellulosu, suchou sůl karboxymethylcellulosy, polyvinylpyrrolidin, nízko tající vosky a iontoměničové pryskyřice.
Pojem přípravek zahrnuje směsi aktivní složky s enkapsulačním materiálem jako nosičem k poskytnutí kapslí, ve kterých aktivní složka (s nebo bez dalších nosičů) je obklopena nosičem, který je tak ve spojení s ní. Podobně jsou zde zahrnuty medicinální kapsle.
Tekuté formy přípravků zahrnují například roztoky, suspense, emulse, sirupy, elixíry a tlakované přípravky. Aktivní složka může být např. rozpuštěna nebo suspendována ve farmaceuticky přijatelném nosič, takovém jako voda, organické rozpouštědlo, směs obojího nebo farmaceuticky přijatelné oleje nebo tuky. Kapalné nosiče mohou obsahovat další vhodné farmaceutické přípravky látky, takové jako solulisátoiy, emulsifíkátory, pufiy, ochranná činidla, sladidla, aromatizující činidla, suspenzní činidla, zahušťovadla, barviva, regulátory, viskosity, stabilisátory nebo osmoregulátory. Vhodné příklady kapalných nosičů pro orální a parenterální podání zahrnují vodu (zejména obsahující přídatné látky jako uvedeno svrchu např. deriváty cellulosy, výhodně roztok sodné soli karboxymetylcellulosy), alkoholy například glycrol a glykoly a jejich deriváty, a oleje (např. frakcionovaný kokosový olej a arašídový olej). Pro parenterální aplikaci nosičem může rovněž být olejový ester takový jako ethyloleát a isopropylmyristát. Sterilní kapalné nosiče jsou užívány v sterilních kapalných přípravcích pro parenterální aplikaci.
-8CZ 286778 B6
Kapalné farmaceutické přípravky, které jsou sterilními roztoky nebo suspensemi, se mohou užít například pro intramuskulámí, intraperitoneální nebo subkutní injekce. Sterilní roztoky se rovněž mohou aplikovat nitrožilně. Když je sloučenina účinná per os, může se podávat orálně buď v kapalném nebo pevném přípravku.
Výhodně jsou farmaceutické přípravky v jednotkové dávkové formě, např. jako tablety nebo kapsle. V takové formě je přípravek rozdělen v jednotkové dávky obsahující přiměřená množství aktivní složky; jednotkové dávky formy mohou být balené přípravky, například balené prášky, lahvičky, ampulky, předem naplněné stříkačky nebo sáčky obsahující kapalinu. Jednotkovou dávkovou formou může například být samotné kapsle nebo tableta, nebo může být vhodný počet jakýchkoli takových přípravků v balíčkové formě. Množství aktivní složky v jednotkové dávce přípravku se může měnit nebo upravit od 0,5 mg nebo méně do 750 mg nebo více, podle určité potřeby a účinnosti aktivní složky.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady ilustrují vynález. Příklady 1, 2, 7, 9, 10, 12-16, 18, 19, 21-29, 32 a 34-35 ilustrují výrobu meziproduktů.
Příklad 1
2-(l-(4-(2-methoxyfenyl)piperazínyl))-N-(2-pyridinyl)-acetamid
Na míchaný roztok 9,9 g (58 mmol) 2-chlor-N-(2-pyridinyl)-acetamidu ve 40 ml bezvodého DMF při 0 °C se působí 11,1 g (58 mmol) l-(2-methoxyfenyl)piperazinu ve 40 ml bezvodého DMF, zpracovaného 9,2 g (67 mmol) uhličitanu draselného, po 30 minutách se zahřeje na teplotu místnosti a po 18 hodinách se působí 400 ml vody. Emulse se extrahuje 3 x 200 ml etheru a extrakty se promyjí 500 ml vody, suší se (Na2SO4) a odpaří se ve vakuu, čímž vznikne žlutý olej. Přečištění chromatografii (oxid křemičitý, ethylacetát) poskytne 17, 3 g produktu jako oleje, který krystalizuje stáním, teplota tání 86 až 89 °C.
Příklad 2 l-(2-methoxyfenyl)-4-(2-(2-pyridinylamino)-ethyl)piperazin
Roztok 13,87 g (42,5 mmol) produktu z příkladu 1 ve 150 ml THF se zahřívá pod zpětným chladičem pod Ar a působí se na něj po kapkách 8 ml (84,3 mmol) borandimethylsulfidu a po 2,5 hodinách se působí po kapkách 50 ml methanolu a působí se 200 ml 1/4N-HC1. Po 1 hodině se reakční směs zchladí na teplotu místnosti, promyje se 2 x 200 ml ethylacetátu, zalkalizuje se 2NNaOH, a extrahuje se 2 x 200 ml ethylacetátu. Extrakty se suší (Na2SC>4) a odpaří se ve vakuu, čímž vznikne 11,8 g produktu jako oleje. Produkt se přečistí chromatografii / oxid křemičitý, ethylacetát-ethanol (20 : 1)/ a přemění se na solnou formu etherovým roztokem chlorovodíku. Krystalizace z acetonitrilu poskytne trihydrochloridovou sůl produktu jako bílé krystalky, teploty tání 212 až 214 °C.
(Nalezeno: C, 50,8; H, 6,7; N, 13,2 C]8H24N4O.3HC1.1/4H2O vypočteno: C, 50,7; H, 6,5; N, 13,1 %)
-9CZ 286778 B6
Příklad 3
N-(2-(l-(4-(2-methoxyfenyl)piperazinyl))ethyl)-N-(2-pyridinyl)cyklohexankarboxamid
Míchaná suspense 2,99 g (asi 26,1 mmol) 35 % (hmotnostních) suspense hydridu draselného v minerálním oleji v 25 ml DMF byla po kapkách zpracována pod Ar s 2,14 g (6,9 mmol) volné báze z příkladu 2 v 15 ml DMF. Po 20 minutách se na reakční směs působilo po kapkách 1,4 ml (10,5 mmol) cyklohexankarbonylchloridu a po jedné hodině se na něj působí opatrně 200 ml vody, okyselí se 2N-HaCl (asi 70 ml), promyje se 2 x 200 ml hexanu, zalkalizuje se 2N-NaOH, a extrahuje se 2 x 200 ml ethylacetátu. Extrakty se promyjí 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se (Na2SO4) a odpaří se ve vakuu, čímž vznikne červený olej, který se přečistí chromatografíi (oxid křemičitý, ethylacetát). 40 ml roztoku oleje v methanolu se okyselí etherovým roztokem chlorovodíku a odpaří se ve vakuu, čímž vznikne 1,04 g trihydrochloridové soli produktu, teploty tání 165 až 172 °C (dec.).
(Nalezeno: C 54,2; H, 7,3; N, 10,0 % C25H34N4O2.3HC1.H2O vypočteno: C,54,6; H, 7,15; N, 10,2 %)
Příklad 4
N-cyklohexyI-N'-(2-(l-(4-(2-methoxyfenyl)piperazinyl))-ethyl)-N-(2-pyridinyl)močovina
Na míchanou suspensi 2,91 g (asi 21,8 mmol) 35 % (hmotnostní) suspense hydridu draselného v minerálním oleji, v 20 ml bezvodého DMF se po kapkách působí 2,29 g (9,4 mmol) volné báze z příkladu 2 a 15 ml bezvodého DMF pod Ar. Po jedné hodině se na reakční směs působí 1,3 ml (10,2 mmol) cyklohexylisokyanátu a po dalších 18 hodinách se působí 200 ml vody, okyselí se 2N-HC1 (asi 50 ml), promyje se 2 x 200 ml hexanu, zalkalizuje se s 2N-NaOH, a extrahuje se 2 x 200 ml ethylacetátu. Extrakty se promyjí 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se (Na2SO4) a odpaří se ve vakuu, čímž vznikne hnědý olej, který se přečistí chromatografíi (oxid křemičitý; ethylacetát, pak oxid hlinitý; ether). Bezbarvý olej se rozpustí v 10 ml ethanolu a odpaří se ve vaku, čímž poskytne 0,456 g trihydrochloridové soli jako hydratovanou sklovitou látku obsahující čtvrtinu molu ethylacetátu.
(Nalezeno: C, 53,2; H, 7,5; N, 11,8. C25H35N5O2.3HC1.H2O.1/4C4H8O2 vypočteno: C, 53,2; H, 7,2; N, 11,9 %)
Příklad 5
N-(2-( 1 -(4-(2-methoxyfeny l)piperaziny l))ethy l)-N-(2-pyrinyl)benzamid
1,69 g (12 mmol) benzoylchloridu se opatrně přidá k míchanému roztoku 1,94 g (6 mmol) volné báze z příkladu 2 a 2,2 ml (14 mmol) di-isopropylethylaminu ve 20 ml dichlormethanu. Směs se 24 hodin míchá pod Ar, odpaří se ve vakuu, a hnědý olej se rozpustí v 50 ml vody. Roztok se okyselí 2N-HC1, promyje se 3 x 50 ml dichlormethanu, zalkalizuje s 2N-NaOH, a extrahuje se 3 x 75 ml dichlormethanu.Extrakty se suší (MgSO4), odpaří se ve vakuu, a zbytek se přečistí chromatografíi /(oxid hlinitý; toluen-ethylacetát (7,3)/. Olej se rozpustí v 10 ml ethylacetátu a dihydrochloridová sůl produktu se precipituje etherovým roztokem chlorovodíku jako 1,3 bílých krystalků, teploty tání 105 až 112 °C.
(Nalezeno: C, 61,6; H, 6,1; N, 11,3, C25H28N4O2.2HC1 vypočteno: C, 61,4; H, 6,2; N, 11,5 %)
-10CZ 286778 B6
Příklad 6
NJ2-(l-(4-(2-methoxyfenyI)piperazinyI))ethyl)-N-(2-pyridinyl)trimethylacetamid
Tato sloučenina se synthetisuje analogickou metodou jako v příkladu 5, nahrazeném 1,57 g (13 mmol) trimethylacetylchloridu za benzoylchlorid k poskytnutí 1,2 g trihydrochloridové soli produktu jako bílé pevné látky, teploty tání 138 až 140 °C.
(Nalezeno: C, 53,5; H, 7,3; N, 10,8. C23H32N4O2.3HC11/2H2O vypočteno: C, 53,7; H, 7,1; N, 10,9 %).
Příklad 7
N-(2-thiazolyl)cyklohexankarboxamid
4,38 g (30 mmol) cyklohexankarbonylchloridu se po kapkách přidá k roztoku 3,00 g (30 mmol)
2-aminothiazolu a 3,87 g (30 mmol) di-isopropylethylaminu v 50 ml dichlormethanu při 0 °C. Směs se zahřeje na teplotu místnosti, míchá se 18 hodin, promyje se 2 x 50 ml 1NHC1 a 2 x 50 ml ΙΝ-NaOH, suší se (MgSO4) a odpaří se ve vakuu, čímž poskytne 4,59 g produktu jako bílých krystalků.
Příklad 8
N-(2-(l-(4-(2-methoxyfenyl)piperazinyl))ethyl)-N-(2-thiazolyl)cyklohexankarboxamid
Roztok 2,10 g (10 mmol) produktu z příkladu 7 v DMF se přidá po kapkách k míchané suspensi 1,6 g (asi 14 mmol) 35 % (hmotnostní) suspense hydridu draselného v minerálním oleji v 20 ml DMF pod Ar. Po jedné hodině se po dílech přidá 2,53 g (10 mmol) l-(2-chlorethyl)-4-(2methoxyfenyl)-piperazinu a směs se míchá při 80 °C 5 hodin. 20 ml nasyceného vodného Na2Co3 se opatrně přidá a směs se ve vakuu koncentruje. Zbytek se rozpustí ve 100 ml etheru a extrahuje se s 3 x 50 ml 1N-HC1. Vodné fáze se zalkalisují ΙΝ-NaOH a extrahují se 3 x 50 ml etheru. Etherové extrakty se suší (MgSO4), odpaří se ve vakuu a zbytek se přečistí chromatografii (oxid křemičitý, ethylacetát) Olej se rozpustí v 10 ml ethylacetátu a dihydrochloridová sůl produktu se precipituje etherovým roztokem chlorovodíku jako 1,1 g bílé pevné látky, teploty tání 205 °C (fázová změna se pozoruje při 80 °C a vzorek se rozloží při 205 °C).
(Nalezeno: C, 53,4; H, 6,8; N, 10,7 C23H32N4O2S 2HC13/4H2O vypočteno: C, 53,6; H, 7,8; N, 10,9 %)
Příklad 9
2-(l-(4-(4-fluor-2-methoxyfenyl)piperazinyl))-N-(2-pyridinyl)acetamid
Na míchaný roztok 0,94 (5,5 mmol) 2-chlor-N-(2-pyridinyl)-acetamidu v 10 ml bezvodého DMF se působí s 1,16 g (5,5 mmol) l-(4-fhior-2-methoxyfenyl)piperazinu a 1,1 ml (6,3 mmol) di-isopropylethylaminu a po 19 hodinách se působí 50 ml vody. Emulse se extrahuje 2 x 50 ml etheru a extrakty se promyjí 100 ml vody, suší se (MgSO4) a odpaří se ve vakuu, čímž vznikne žlutý olej. Přečištění chromatografii (oxid křemičitý, ether) poskytlo 1,61 g produktu jako bezbarvé krystalky, teploty tání 110 až 120 °C (vzorek měkne při 32 °C).
-11CZ 286778 B6
Příklad 10 l-(4-fluor-2-methoxyfenyl)-4-(2-(2-pyridinylamino)-ethyl)piperazin
Roztok 1,51 g (4,4 mmol) produktu z příkladu 9 v 20 ml THF se zahřívá pod zpětným chladičem pod Ar a po kapkách se na něj působí 4,4 ml (8,8 mmol) 2M roztoku v THF komplexu boranmethylsulfidu. Po 4 hodinách se na reakční směs působí po kapkách 10 ml methanolu a působí e 10 ml 2N-HC1. Po 1 hodině se reakční směs chladí na teplotu místnosti, působí se 100 ml vody, zalkalizuje se 2N-NaOH, a extrahuje se 2 x 100 ml ethylacetátu. Extrakty se promyjí 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se (MgSO4) a odpaří se ve vakuu, čímž vznikne 1,29 g produktu jako žlutého oleje, který se užije v dalším příkladu bez dalšího přečištění.
Příklad 11
N-(2-(l-(4-(4-fluor-2-methoxyfenyl)piperazinyl)ethyl)-N-(2-pyridinyl)cyklohexankarboxamid
Na míchaný roztok 1,26 g (3,8 mmol) produktu z příkladu 10 ve 20 ml dichlormethanu pod Ar se působí 1,4 ml (8,4 mmol) di-isopropylethylaminu a 1,0 ml (7,5 mmol) cyklohexynkarbonylchloridu, po 24 hodinách se promyje 20 ml vody, 20 ml nasyceného vodného NaHCO3 a 20 ml vody, suší se (MgSO4) a odpaří se ve vakuu, čímž vznikne žlutý olej, který se čistí chromatografii (oxid křemičitý; ethylacetát). Roztok oleje v 5 ml methanolu se okyselí etherovým roztokem chlorovodíku a odpaří se ve vakuu, čímž vznikne 10,5 g (30%) trihydrochloridové soli produktu, teploty tání 160 až 172 °C.
(Nalezeno: C, 54,7; H, 6,4; N, 10,1 % C25H33FN4O2.3HC1 vypočteno: C, 54,6; H, 6,6; N, 10,2 %)
Příklad 12
5-nitro-2,3-dihydro-l ,4-benzodioxin
12,0 g (0,064 mol) 1,2-dibromethanu, 17,6 g (0,127 mol) uhličitanu draselného a 1,37 g (0,0043 mol) tetra-n-butyl-ammoniumbromidu se přidá k míchanému roztoku 6,59 g (0,043 mol)
3-nitrokatecholu ve 210 ml toluenu. Roztok se 23 hodiny zahřívá pod zpětným chladičem a azeotropickým odstraněním vody, chladí se na teplotu místnosti, promyje se 150 ml 2N roztoku hydroxidu sodného, suší se (NaSO4) a odpaří se ve vakuu, čímž vznikne oranžový olej. Přečištění chromatografii na sloupci (oxid křemičitý; ether) poskytne 2,55 g produktu, teploty tání 55 až 59 °C.
Příklad 13
2,3-dihydro-l ,4-bemzodioxin-5-amin
3,40 g (0,054 mmol) mravenčanu amonného a 1,44 g 10 % palladia na aktivním uhlí se přidá k míchanému roztoku 2,45 g (0,0135 mol) produktu z příkladu 12 a 15 ml methanolu. Potom co značný vývoj plynů poklesne, směs se filtruje, odpaří se ve vakuu a trituruje se acetonitrilem. Zbytek se přečistí chromatografii (oxid křemičitý; ether), čímž vznikne 1,51 g produktu.
-12CZ 286778 B6
Příklad 14 (2,3-dihydro-l ,4-benzodioxin-5-yl)piperazín
Roztok 1,50 g (0,10 mol) produktu z příkladu 13 a 1,77 g (0,01 mol) bis-(2-chlorethyl)aminhydrochloridu ve 20 ml chlorbenzenu se 24 hodiny zahřívá pod zpětným chladičem, chladí se na teplotu místnosti a odpaří se ve vakuu. Bílá pevná látka se rozpustí ve 100 ml vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se do 3 x 50 ml ethylacetátu. Extrakty se suší (MgSO4) a odpaří se ve vakuu, čímž vznikne 2,00 g produktu.
Příklad 15
2-(1-(4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)-piperazinyl))-N-(pyridin-2-yl)acetamid
Na míchaný roztok 9,9 g (58 mmol) 2-chlor-N-(2-pyridinyl)acetamidu ve 40 ml bezvodého DMF při 0 °C se působí (58 mmol) produktu z příkladu 14 ve 40 ml bezvodého DMF, působí se 9,2 g (67 mmol) uhličitanu draselného, po 30 minutách se zahřeje na teplotu místnosti a po 18 hodinách se působí 400 ml vody. Emulse se extrahuje 3 x 200 ml etheru a extrakty se promyjí 500 ml vody, suší se (Na2SO4) a odpaří se ve vakuu, čímž vznikne žlutý olej. Přečištění chromatografií (oxid křemičitý; ethylacetát) poskytne produkt jako olej.
Příklad 16 l-(2,3-dihydro-l,4—benzodioxin-5-yl)-4-{2-(2-pyridiny!amino)ethyl)piperazin
Roztok (42,5 mmol) produktu z příkladu 15 ve 150 ml THF se zahřívá pod zpětným chladičem pod Ar, potom se na něj působí po kapkách 8 ml (84,3 mmol) boran-dimethylsulfidu s 50 ml methanolu a působí se 200 ml 1/4N-HC1. Po 1 hodině se reakční směs chladí na teplotu místnosti, promyje se 2 x 200 ml ethylacetátu, zalkalizuje se 2N-NaOH a extrahuje se x 200 ml ethylacetátu. Extrakty se suší (Na2SO4) a odpaří se ve vakuu. Přečištění chromatografií /oxid křemičitý; ethylacetát-ethanol (20 : 1)/ poskytne produkt jako olej.
Příklad 17
N-(2-(l-(4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)-piperazinyl)ethyl)-N-(2-pyridinyl)cyklohexankarboxamid
Na míchanou suspensi 2,99 g (asi 26,1 mmol) 35% (hmotnostně) suspense hydridu draselného v minerálním oleji ve 25 ml DMF se po kapkách působí pod Ar (6,9 mmol) produktu z příkladu 16 a 15 ml DMF. Po 20 minutách se na reakční směs působí po kapkách 1,4 ml (10,5 mmol) cyklohexankarbonylchloridem a po 1 hodině se působí opatrně 200 ml vody, okyselí se asi 70 ml 2N-HC1, promyje se 2 x 200 ml hexanu, zalkalizuje se 2N-NAOH, a extrahuje se 2 x 200 ml ethylacetátu. Extrakty se promyjí 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se (Na2SO4) a odpaří se ve vakuu, čímž vznikne červený olej, který se přečistí chromatografií (oxid křemičitý; ethylacetát). Roztok oleje ve 40 ml methanolu se okyselí etherovým roztokem chlorovodíku a odpaří se ve vakuu, čímž vznikne 1,04 g hydrochloridové soli produktu, teploty tání 125 až 131 °C.
(Nalezeno: C, 62,6; H, 7,3; N, 11,0 C26H34N4O2.HC13/4H2O vypočteno: C, 62,4; H, 7,35; N, 11,2 %)
-13CZ 286778 B6
Příklad 18
2-( 1 -(4-(3-( 1,2-benzisothiazolyl))p i peraziny l))-N-(2-pyridinyl)acetamid
Na roztok 2,06 g (6,4 mmol) 3-piperazin-l,2-benzisothiazolu v 10 ml DMF se působí 2 ml (12,3 mmol) Ν,Ν-diisopropylethylaminu, působí se 1,84 g (9,6 mmol) N-(2-pyridinyl)chloracetamidu v 10 ml DMF, míchá se 63 hodin, působí se 150 ml vody a extrahuje se 3 x 50 ml ethylacetátu. Extrakty se odpaří ve vakuu a zbytek se přečistí chromatografií (oxid křemičitý; ethylacetát), čímž vznikne 2,63 g produktu jako pěny.
Příklad 19
2-/l-/4-/3-(l,2-benzisothiazolyl//piperazinyl/-N-(2-pyridinyl)ethylamin
Po kapkách se přidá 4,0 ml (40 mmol) 10M komplexu boran-methylsulfídu k míchanému roztoku 2,63 g (7,44 mmol) produktu z příkladu 18 ve 26 ml THF pod Ar. Po 18 hodinách se roztok chladí na 0 °C, působí se na něj 10 ml methanolu, 10 ml vody a 10 ml koncentrované vodné HC1, zahřívá se pod zpětným chladičem, chladí se na teplotu místnosti a odpaří se ve vakuu. Na žlutý pevný zbytek se působí 50 ml vody a 16 ml 12,5 N NaOH. Směs se extrahuje 2 x 50 ml CH2CI2 a extrakty se suší (Na2SO4), odpaří se ve vakuu a guma se chromatografuje (AI2O3, ethylacetát), čímž vznikne 0,986 g produktu jako čirého růžového oleje.
Příklad 20
N-/2-/l-/4-/3-/l,2-benzisothiazolyl)//piperazinyl/ethyl/-N-(2-pyridyl)cyklohexankarboxamid
Roztok 0,40 ml (3,0 mmol) cyklohexankarbonylchloridu v 25 ml CH2CI2 se po kapkách přidá k míchanému roztoku 0,99 g (2,90 mmol) produktu z příkladu 19 a 0,32, ml (4,0 mmol) C5H5N v 10 ml CH2CI2 při 0 °C pod Ar. Oranžový roztok se míchá při teplotě místnosti 18 hodin, promyje se 25 ml vody a 10 ml nasyceného vodného roztoku NaHCO3, suší se (Na2SO4) a odpaří se ve vakuu, čímž vznikne oranžový olej, který se chromatografuje (SiO2; ethylacetát), čímž vznikne 0,84 g produktu. Hydrochloridová sůl se připraví standardním způsobem a krystalizuje se triturací s acetonitrilem, čímž vznikne 0,84 g bezbarvých krystalků, teploty tání 174 až 176 °C.
(Nalezeno: C, 56,92; H, 6,64; N, 13,24 % C25H3iN5OS.2HC1.0,25H2O vypočteno: C, 56,97; Η, 6,41; N, 13,29%)
Příklad 21 l-/4-benzyl-(l-piperazinyl)/isochinolin
Roztok 1,64 g (10 mmol) 1-chlorisochinolinu v 5 ml bezvodého DMF se přidá k míchanému roztoku 1,85 g (10,5 mmol) 1-benzylpiperazinu a 2 ml (1,5 g; 11,5 mmol) N,N-diisopropiylethylaminu v 5 ml bezvodého DMF pod Ar za teploty místnosti. Roztok se míchá 17 hodin při teplotě místnosti. Žlutý roztok se 7 hodin zahřívá na 110 °C, působí se na něj 100 ml vody a extrahuje se 2 x 50 ml etheru. Extrakty se suší (Na2SO4) a koncentrují se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje (SiO2; ethylacetát), čímž vznikne 1,233 g produktu.
-14CZ 286778 B6
Příklad 22
1-71-piperazinyl/isochinolin
1,01 g (16,0 mmol) mravenčanu amonného a 42,5 mg 10% Pd/C (0,4 mmol, 10mol%) se postupně přidá k míchanému roztoku 1,23 g (4,06 mmol) produktu z příkladu 21 ve 4 ml methanolu. Směs se 6 hodin míchá při teplotě místnosti a zahřívá se na 75 °C 16 hodin. Přidá se 40 ml methanolu a směs se filtruje přes rozsivkovou hlinku a koncentruje se ve vakuu, čímž vznikne produkt jako bleděžlutý olej.
Příklad 23
1-/1-/5,6,7,8-tetrahydro)nafthyl/piperazin
8,70 g (48,7 mmol) hydrochloridu bis(2-chlor)ethylaminu se přidá k míchanému roztoku 4,78 g (3,5 mmol) 5,6,7,8-tetrahydro-l-nafithylaminu v 90 ml chlorbenzenu. Směs se 38 hodin zahřívá na 140 °C a pak se chladí na teplotu místnosti. Precipitát se shromáždí, promyje se minimálním množstvím chlorbenzenu. Rekrystalizuje z ethanolu poskytne 2,4 g hydrochloridové soli produktu jako bílé krystalky, teplota tání 324 °C (rozklad).
(Nalezeno: C, 66,8; H, 8,5; N, 11,1. Ci4H2ON2HC1 vypočteno: C, 66,5; H, 8,4; N, 11,1%)
Příklad 24 (S)-(l-(2-(2-pyridylamino)propyl))-4-(2-methoxyfenyl)piperazin g (100 mmol) (S)-l-(2-aminopropyl))-4-(2-methoxyfenyl)piperazinu se míchá s 2,6 ml (30 mmol) 2-fluorpyridinu v lahvi při 130 °C deset dní. Výsledný tmavý zbytek se rozpustí ve 150 ml vody a zalkalizuje se roztokem hydroxidu sodného. Směs se třepá s třemi díly chloroformu a chloroformový roztok se promyje vodou a suší se nad síranem hořečnatým. Zbytkový černý olej (20 g) se chromatografuje na oxidu křemičitém elucí ethylacetátem, čímž se získá 1,84 g produktu jako oleje.
Příklad 25 (R)-( 1 -(2-(2-pyridy Iamino)propy l))-4-(2-methoxyfeny l)p iperazin
Vyrobí se (R)-(l-(2-(2-pyridyIamino)propyl))-4-(2-methoxyfenyl)piperazin z 30,8 g (123 mmol) (R)-l-(2-aminopropyl))-4-(2-methoxyfenyl)piperazinu a 3,0 ml (27,4 mmol) 2fluorpyridinu metodou popsanou v příkladu 24 jako 5,0 g oleje.
Příklad 26
3-/4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl/propionitril
Roztok 1,06 g (20 mmol) akrylonitrilu v 50 ml ethanolu se přidá k míchanému roztoku 3,84 g (20 mmol) 2-methoxyfenylpiperazinu ve 100 mel ethanolu. Po 18 hodinách se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, čímž vznikne 4,5 g produktu jako bílé pevné látky.
-15CZ 286778 B6
Příklad 27
4-(2-methoxyfenyl)-1 -<3-aminopropyl)piperazin
Roztok 4,4 g (18 mmol) produktu z příkladu 26 ve 150 ml koncentrovaného roztoku amoniaku se hydrogenuje přes 5% rhodium na 0,6 g prášku oxidu hlinitého při asi 3,4 x 105 Pa po 50 hodin, čímž vznikne 3,9 g produktu jako hnědého oleje.
Příklad 28
4-(2-methoxyfenyl)-l-(3-(2-pyridinyl)-aminopropyl)piperazin
3,9 g (16 mmol) produktu z příkladu 27 a 1,82 g (16 mmol) 2-chlorpyridinu se zahřívá na 160 °C 6 hodin v uzavřené nádobě. Po chlazení, zbytek se rozpustí v 50 ml CH2C12, promyje se 3 x 50 ml vodného roztoku NaOH, suší se (MgSO4) a odpaří se ve vakuu. Zbytek se přečistí a odpaří se ve vakuu. Zbytek se přečistí chromatografií /oxid hlinitý; ethylacetát-toluen (1 : 4)/, čímž vznikne 0,7 g produktu jako hnědého oleje.
Příklad 29 l-(2-(2-chinolylamino)ethyl)-4-(2-methoxyfenyl)-piperazin
9,4 g (40 mmol) l-(2-aminoethyl)-4-(2-methoxyfenyl)piperazinu a 6,5 g (40 mmol) 2-chlorhinolinu se zahřívá 3 hodiny na 160 °C a pak na 120 °C 18 hodin v uzavřené nádobě. Výsledný hnědý dehet se rozpustí ve 300 ml zředěné kyseliny chlorovodíkové, promyje se 3 x 100 ml dichlormethanu, zalkalizuje se hydroxidem sodným, extrahuje se do 3 x 100 ml dichlormethanu, suší se (MgSO4), pak se odpaří ve vakuu, čímž vznikne hnědý olej. Olej se přečistí chromatografií /oxid hlinitý; ethylacetát - toluen (1 : 4)/, čímž vznikne 1,8 g produktu jako čirého oleje.
Příklad 30
N-(2-(l-(4-(2-methoxyfenyl)piperazinyl))ethyl)-N-(l-piperidinylkarbonyl)-2-aminopyridin
Na míchaný roztok 1 g (3,2 mmol) produktu z příkladu 2 v 50 ml toluenu se působí s 0,84 ml (4,8 mmol) diisopropylethylaminu, působí se po kapkách fosgenem, asi 12 1/2% (hmotnostní) roztok v toluenu (7,5 ml, asi 8,6 mmol) s chlazením vodní lázní pod atmosférou Ar, po 1 hodině se působí 1,5 ml (15 ml) piperidinu, po 18 hodinách se působí 100 ml vody a extrahuje se 2 x 100 ml acetátu. Extrakty se promyjí 100 ml vody, suší se (MgSO4) a odpaří se ve vakuu. Olej se přečistí chromatografií /oxid křemičitý, ethylacetát-ethanol (20 : 1)/, rozpustí se v 10 ml ethanolu a okyselí se etherovým roztokem chlorovodíku. Odpaření ve vakuu poskytne 0,43 g produktu jako růžové skloviny, teploty tání měkne: nad 70 °C.
(Nalezeno: C, 50,2; H, 7,4; N, 10,7. C24H33N5O2.3HC1.21/2 H2O.l l/2EtOH vypočteno. C, 50,1; H, 7,8; N, 10,8%)
-16CZ 286778 B6
Příklad 31
N-(2-(4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl)ethyl)-N-(2-pyridinyl)-N'-cyklohexylthiomočovina
Suspense 3,12 g (10 mmol) produktu z příkladu 2 v 50 ml DMSO se přidá k 1,0 g (8,7 mmol) KH, 35 hmotnostních % disperse v minerálním oleji, pod Ar. Po 1 hodině se přidá 1,41 g (10 mmol) cyklohexylisothiokyanátu a směs se míchá při 80 °C po 16 hodin, chladí se na teplotu místnosti, vlije se do 500 ml 2N-HC1. Směs se promyje 3 x 200 ml ethylacetátu, zalkalisuje se NaOH, a extrahuje se 3 x 100 ml ethylacetátu. Extrakty se suší (MgSO4) a odpaří se ve vakuu, čímž vznikne olej, který se přečistí chromatografii /oxid hlinitý, ethylacetát - hexan (1 : 4)/ a radiální chromatografii /oxid křemičitý; chloroform-ethanol (100 : 1)/ poskytne 0,1 g produktu jako olej.
(Nalezeno: C, 66,3; H, 7,8; N, 15,4. Ο25Η35Ν5Ο8 vypočteno: C, 66,2; H, 7,8; N, 15,4%)
Příklad 32
2-(l-(4-(2-hydroxyfenyl)piperazinyl))-N-(2-pyridinyl)-ethylamin
Na 5,25 g (16,8 mmol) produktu z příkladu 2 ve 4Ó ml DMF se působí 4,53 g (40 mmol) tercbutoxidu draselného pod Ar, působí se 3,14 g (41,3 mmol) propanthiolu, míchá se 18 hodin při 100 °C, chladí se na teplotu místnosti, a vlije se do 200 ml vody. Směs se extrahuje 3 x 80 ml ethylacetátu a organické fáze se smísí, promyjí se 40 ml vody, suší se (MgSO4) a odpaří se ve vakuu. Přečištění chromatografii /oxid hlinitý; hexan-ethylacetát (1 : 1)/ poskytne 2,79 g produktu jako oleje. Trihydrochloridová sůl je bezbarvá pevná látka, teplota tání 260 až 265 °C.
Příklad 33
N-(2-(4-(2-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl)ethyl)-N-(2-pyridinyl)cyklohexankraboxamid
Na roztok 0,87 g (2,0 mmol) produktu z příkladu 32 v 10 ml dichlormethanu se působí 0,46 g (5,8 mmol) pyridinu a 0,85 g (5,8 mmol) cyklohexankarbonylchloridu. Směs se 18 hodin míchá, odpaří se ve vakuu, působí se na ní 10 ml 10% NaOH a 10 ml ethanolu, míchá se 2 hodiny, okyselí se zředěnou HC1 (která štěpí fenolester), zalkalizuje se nasycený vodným roztokem NHCO3, a extrahuje se 3 x 30 ml dichlormethanu. Extrakty se promyjí 30 ml vody, suší se (MgSO4) a odpaří se ve vakuu. Olej se přečistí chromatografii (oxid křemičitý; ethylacetát), čímž vznikne 1,09 g produktu jako oleje. Hydrochloridová sůl se vytvoří obvyklým způsobem jako bezbarvý prášek, teploty tání 220 až 223 °C:
(Nalezeno: C, 61,5; H, 7,6; N, 11,4. C24H32N4O2.1 1/2HC1. 1/4H2O vypočteno: C, 61,6; H, 7,3; N, 12,0%)
Příklad 34 až 39
Následující sloučeniny se připraví způsobem analogickým způsobu popsaném v příkladu 18.
a) Příklad 24
N-(2-pyridinyl)-2-(l -(4-( l-nafthyl-)piperazinyl))-acetamid se vyrobí z 2,49 g (10 mmol) 1(l-nafthyl)piperazinhydrochloridu a 1,69 g (9,9 mmol) N-(2-pyridinyl)chloracetamidu jako 3,01 g bezbarvých krystalů, teploty tání 171 až 173 °C.
(Nalezeno: C, 72,5; H, 6,35; N, 16,1. C2,H22N4O vypočteno: C, 72,8; H, 6,4; Ν, 16,2%)
b) Příklad 35
2-(l-(4-(2-methylfenyl)piperazinyl))-N-(2-pyridinyl)-acetamid se vyrobí z 3,19 g (15 mmol) ortho-tolylpiperazinhydrochloridu a 2,5ž g (15 mmol) N-(2-pyridinyl)-2-chloracetamidu jako 4,63 g žlutý gumy.
c) Příklad 36
2-( 1-(4-(l-isochinolinyl)piperazinyl))-N-(2-pyridyl)acetamid se vyrobí z 707 mg (3,5 mmol) produktu z příkladu 22 a 568 mg (3,33 mmol) N-(2-pyridyl)-chIoracetamidu jako 1,16 g žlutého oleje.
d) Příklad 37
2-( 1-(4-(l-(7-methoxy)naftyl)piperazinyl))-N-(2-pyridyl)acetamid se vyrobí z 3,33 g (13,8 mmol) l-/l-(7-methoxy)/nafthylpiperazinu a 1,88 g (11,0 mmol) N-(2pyridyl)chloracetamidu jako 3,125 g pevné látky, teploty tání 142 až 144 °C.
(Nalezeno. C, 68,6; H, 6,6; N, 14,3. C22H24N4O20,5H2O vypočteno: C, 68,55; H, 6,5; N, 14,5%)
e) Příklad 38
2-(1-(4-(l-(2-methoxy)naftyl)piperazinyl))-N-(2-pyridyl)acetamid se vyrobí z 1,75 g (5,99 mmol) tříčtvrtečního hydrátu l-/l-(2-methoxy)nafthyl/piperazinhyrochloridu a 1,08 g (6,33 mmol) N-(2-pyridyl)chloracetamidu jako 1,71 g pevné látky, teploty tání 184 až 185 °C (z etheru).
(Nalezeno: C, 69,6; H, 6,5; N, 14,8. C22H24N4O2 vypočteno. C, 70,2; H, 6,4; N, 14, 9%)
f) Příklad 39
2-(1-(4-( 1-(5,6,7,8-tetrahydro)naftyl)piperazinyl))-N-(2-pyridyl)acetamid se vyrobí z 2,88 g (9,96 mmol) produktu z příkladu 23 a N-(2-pyridyl)chloracetamidu jako 2,50 g bezbarvé gumy.
-18CZ 286778 B6
Příklad 40 až 45
Následující sloučeniny se vyrobí postupem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 19.
a) Příklad 40
2-( 1-(4-( l-naftyl)piperazmyl)-N-(2-pyridinyl)-ethylamin se vyrobí z 2,965 g (8,6 mmol) produktu boran-methylsulfídu jako 2,3 g oleje.
b) Příklad 41
2-(l-(4-(2-methylfenyl)piperazinyl)-N-(2-pyridinyl)ethylamin se vyrobí z 4,63 g (14,9 mmol) produktu z příkladu 35 jako 3,235 g bezbarvého oleje.
c) Příklad 42
2-/l-/4-(l-isochinolinyl)piperazinyl//-N-(2-pyridinyl)ethylamÍn se vyrobí z 975 mg (2,8 mmol) produktu z příkladu 36 a 1,4 ml (1OM. 14 mmol) komplexu boran-methylsulfídu jako 0,695 g oleje.
d) Příklad 43
2-/l-/4-/l-(7-methoxy)naftyl//piperazinyl/-N-(2-pyridinyl)ethylamin se vyrobí ze 3,0 g (8,0 mmol) produktu z příkladu 37 a 4,0 ml (1OM, 40 mmol) komplexu boran-methylsulfídu jako 2,57 g oleje.
e) Příklad 44
2-/l-/4-/l-(2-methoxy)naftyl//piperazinyl/-N-(2-pyridinyl)ethylamin se vyrobí 1,665 g (4,4 mmol) produktu z příkladu 38 a 2,4 ml (1OM. 24 mmol) komplexu boran-methylsulfídu jako 1,229 g žlutého oleje.
f) Příklad 45
2-/1-/4-/1-(5,6,7,8-tetrahydro)naftyl//piperazinyl/-N-(2-pyridyl)ethylamin se vyrobí z 2,50 g (7,1 mmol) produktu z příkladu 39 a 3,8 ml (1OM, 38 mmol) komplexu boran-methylsulfídu jako 1,96 g bezbarvé gumy.
Příklad 46 až 65
Následující sloučeniny se vyrobí způsobem analogickým způsobem popsaném v příkladu 28.
-19CZ 286778 B6
a) Příklad 46
N-(2-(l-(4-(l-naftyl))piperazinyl)ethyl)-N-(2-pyridinyl)cyklohexankarboxamid se vyrobí z 2,33 g (7,0 mmol) produktu z příkladu 40 a 0,94 ml (7,0 mmol) cyklohexankarbonylchloridu. Dihydrochloridová sůl se vyrobí jako 2,56 g bezbarvé pevné látky, teploty tání 188 až 190 °C.
(Nalezeno: C, 65,3; H, 7,1; N, 10,8. C28H34N4O.2HC1 vypočteno. C, 65,2; H, 7,0; N, 10,9%)
b) Příklad 47
N-(2-(l-(4-(2-methylfenyl))piperazinyl)ethyl)-N-(2-pyridinyl)cyklohexankarboxamid se vyrobí ze 3,235 g (10,9 mmol) produktu z příkladu 41 jako dihydrochloridová sůl (3,66 g), teploty tání 191 až 199 °C.
(Nalezeno: C, 60,3; H, 7,65; N, 11,3 C25H34N4O 2HC1.H2O vypočteno: C, 60,4; H, 7,7; N, 11,3%)
c) Příklad 48
N-(2-(l-(4-(2-fluorfenyl))piperazinyl)ethyl)-N-(2-pyridinyl)cyklohexankarboxamid maleát hydrát se vyrobí jako bílá pevná látka, teplota tání 121 až 127 °C.
(Nalezeno: C, 61,75; H, 6,7; N, 10,2. C24H3iFN4O vypočteno: C, 61,75; H, 6,85; N, 10,3%)
d) Příklad 49
N-/2-/l-/4-(l-isochinolinyl)/piperazinyl/ethyl/-N-(2-pyridinyl)cyklohexankarboxamid se vyrobí z 695 mg (2,1 mmol) produktu z příkladu 42 a 0,3 ml (2,1 mmol) cyklohexankarbonylchloridu. Trihydrochloridová sůl je bezbarvá pevná látka (0,392 g), teploty tání 145 °C.
(Nalezeno: C, 55,35; H, 7,01; N, 11,99 C27H33N5O.3HC1.2H2O vypočteno: C, 55,06; H, 6,85; N, 11,89%)
e) Příklad 50
N-/2-/l-/4-/l-(7methoxy)naftyl//piperazinyl/ethyl/-N-(2-pyridinyl)cyklohexankarboxamid se vyrobí z 2,57 g (7,1 mmol) produktu z příkladu 43 a 1,75 g (12 mmol) cyklohexankarbonylchloridu. Hydrochloridová sůl je nízkotající pevná látka (2,36 g), teploty tání 90 °C (pomalu se rozkládá nad touto teplotou).
(Nalezeno: C, 66,17; H, 7,35; N, 10,38. C29H36N4O2HC1.H2O vypočteno: C, 66,08; H, 7,46; N, 10,63%)
-20CZ 286778 B6
f) Příklad 51
N-(2-(l-(4-(2-methoxyfenyl)piperazinyl))ethyl)-N-(2-pyridinyl)adamantan-l-karboxyamid se vyrobí z produktu z příkladu 2 a adamantan-l-karbonylchloridu. Dihydrochloridová sůl je bílá pevná látka, teploty tání 132 až 136 °C.
(Nalezeno: C, 58,6; H, 7,5; N, 9,2. C29H38N4O2.2HC1.2 1/2H2O vypočteno: C, 58,8; H, 7,65; N, 9,45%)
g) Příklad 52
N-/2-/l-/4-/l-(2-methoxy)naftyl//piperazinyl/ethyl/-N-/2-pyridyl)cyklohexankarboxamid se vyrobí z 1,23 g (3,4 mmol) produktu z příkladu 44 a 0,7 ml (0,8 g, 5,2 mmol) cyklohexankarbonylchloridu. Dihydrochloridová sůl se získá jako bezbarvé krystalky (0,83 g) teploty tání 151 až 156 °C.
(Nalezeno: C, 63,6; H, 7,1; N, 10,6. C29H36N4O2.2HC1 vypočteno: C, 63,85; H, 7,0; N, 10,3%)
h) Příklad 53
N-/2-71-/4-/l-(5,6,7,8-tetrahydro)naftyl//-piperazinyl/ethyl/-N-(2-pyridinyl)cyklohexankarboxamid se vyrobí z 1,96 g (5,8 mmol) produktu z příkladu 45 a 1,0 ml (1,1 g, 7,5 mmol) cyklohexankarbonylchloridu. Dihydrochloridová sůl se získá (2,21 g) teploty tání 178 až 180 °.
(Nalezeno: C, 64,6; H, 7,8; N, 10,9. C28H38N4O,2HC1 vypočteno: C, 64,7; H, 7,8; N, 10,8%) (i) Příklad 54 (S)-N-(l-methyl-2-(4-(2-methoxyfenyl)-l-piperazinyl)ethyl)-N-(2-pyridinyl)cyklohexankarboxamid se vyrobí z 1,84 g (5,6 mmol) produktu z příkladu 24 a 0,8 ml (5,6 mmol) cyklohexankarbonylchloridu. Trihydrochloridová sůl se získá jako krystalky (1,29 g), teploty tání 178 až 180 °C, /a/D 26 = + 61° (methanol).
(Nalezeno: C, 57,7; H, 7,5; N, 10,32. C26H36N4O2.3HC1 vypočteno: C, 57,2; H 7,2; N, 10,26%).
(j) Příklad 55 (R)-N-(l-methyl)-2-(4-(2-methoxyfenyl)-l-piperazinyl)ethyl)-N-(2-pyridinyl)cykloheankarboxamid se vyrobí z 1,87 g (5,7 mmol) produktu z příkladu 25 a 0,8 ml (5,m6 mmol) cyklohexankarbonylchloridu. Dihydrochloridová sůl se připraví jako krystalky (2,1 g), teploty tání 175 až 180 °C, = -60° (methanol).
(Nalezeno. C, 59,8; H, 7,8; N, 10,45. C26H36N4O2.2HC1.C/4H2O · vypočteno: C, 59,7; H, 7,6; N, 10,7%)
-21CZ 286778 B6 (k) Příklad 56
N-/3-/4-(2-methoxyfenyl}-l-piperazinyl/propyl/-N-(2-pyridinyl)cyklohexankarboxaniid se vyrobí z 0,7 g (2,1 mmol) produktu z příkladu 28 a 0,63 g (4,3 mmol) cyklohexankarbonylchloridu. Trihydrochloridová sůl je bílá pevná látka (0,9 g) teploty tání 137 až 141 °C.
(Nalezeno: C 55,6; H, 7,3; N, 9,8. C26H36N4O2.3HC1.H2O vypočteno: C, 55,4; H, 7,3; N, 9,9%) (1) Příklad 57
N-(2-(4-(2-methoxyfenyl)-l-piperazinyl)ethyl)-N-(2-chinolyl)cyklohexankarboxamid se vyrobí z 1,8 g (5 mmol) produktu z příkladu 29 a 1,42 ml (10 mmol) cyklohexankarbonylchloridu. Monohydrochloridová sůl je bílá pevná látka (2,31 g), teploty tání 189 až 192 °C.
(Nalezeno: C, 66,7; H, 7,3; N, 10,5. C29H36N4O2.HC13/4H2O vypočteno: C, 66,6; H, 7,4; N, 10,7%) (m) Příklad 58 (Rac)-N-(2-(4-(2-methoxyfenyl}-l-piperazinyl)propyl)-N-(2-pyridinyl)cyklohexankarboxamid se vyrobí z 2,28 g (7 mmol) (rac)-4-(2-methoxvfenvl~)-l-(2-(l-í2-pyrídinvlamino)propyl))piperazinu a 1,03 ml (7,7 mmol) cyklohexankarbonylchloridu. Dihydrochloridová sůl se získá (0,68 g) teploty tání 195 až 196 °C (z ethanol-etheru).
(Nalezeno: C, 60,7; H, 7,2; N, 10,9. C26H36N4O2.2HC1.1/4H2O vypočteno: C, 60,75; H, 7,55; N, 10,9%) (n) Příklad 59 (S)-N-(2-(4-(2-methoxyfenyl)-l-piperazinyl)propyl-N-(2-pyridinyl)cyklohexankarboxamid se vyrobí z (S)-4-(2-methoxyfenyl)-l-(2-(l-(2-pyridinylamino)propyl-piperazinu /sám připraven z (R)-2-chlorpropionylchloridu/ metodou analogickou té užité v příkladu 58. Trihydrochloridová sůl je bílá pevná látka, teploty tání 129 až 130 °C, /a/D 25 = - 25° (c = 1, methanol).
(Nalezeno: C, 54,7; H, 7,2; N, 9,5. C26H36N4O2.3HC1.1 1/2H2O vypočteno: C 54,5; H, 7,4; N, 9,8%) (o) Příklad 60 (R)-N-(2-(4-(2-methoxyfenyl)-l-piperazinyl)propyl-N-(2-(pyridinyl)cyklohexankarboxamid se vyrobí podobným způsobem jako byl užit v příkladu 59.
-22CZ 286778 B6 (p) Příklad 61
N-(2-(4-fenyl-l-piperazinyl)ethyl}-N-(2-pyridinyl)-cyklohexankarboxamid se vyrobí z 2-(4feňyl-l-piperazinyl)-N-(2-pyridinyl)ethylaminu a cyklohexankarbonylchloridu. Trihydrochloridová sůl je bílá látka, teploty tání 198 až 200 °C.
(Nalezeno: C, 57,2; H, 7,1; N, 11,1. C24H32N4O.3HC1 vypočteno: C, 57,4; H, 7,0; N, 11,2%) (q) Příklad 62
N-(2-(4-(2-isopropylfenyl)-l-piperazinyl)ethyl)-N-(l-pyridinyl)cyklohexankarboxamid se vyrobí z 2-(4-(2-isopropylfenyl)-l-piperazinyl)-N-(2-pyridinyl)-ethylaminu a cyklohexankarbonylchloridu. Hydrochloridová sůl je bezbarvý prášek, teploty tání 168 až 170 °C.
(Nalezeno: C, 67,15; H, 8,2; N, 11,5. C27H38N4O.HC13/4H2O vypočteno: C, 66,9; H, 8,4; N, 11,6%) (r) Příklad 63
N-(2-(4-(2-methoxyfenyl)-l-piperazinyl)ethyl)-N-(4-pyridinyl)cyklohexankarboxamid se vyrobí z 0,39 g (1,2 mmol) 2-(4-(2-methoxyfenyH-piperazinyl))-N-(4-pyridinyl)-ethylaminu a 0,37 ml (2,5 mmol) cyklohexankarbonylchloridu. Trihydrochloridová sůl je bezbarvá pevná látka (0,15 g) teploty tání 151 až 153 °C.
(Nalezeno. C, 55,7; H, 7,3; N, 10,2. C25H34N4O2.3Hcll/2H2O vypočteno: C, 55,5; H, 7,2; N, 10,4%) (s) Příklad 64
N-(2-(4-(2-methoxyfenyl)-l-piperazinyl)ethyl)-N-(3-pyridinyl)cyklohexankarboxamid se vyrobí z 2-(4-(2-methoxyfenyl)-l-piperazinyl)-N-(3-pyridyl)-ethylaminu a cyklohexankarbonylchloridu. Dihydrochloridová sůl je bílá hydroskopická pevná látka, teploty tání 138 až 140 °C.
(Nalezeno: C, 56,8; H, 7,8; N, 10,5. C25H34N4O2.2HC1.2H2O vypočteno: C, 56,7; H, 7,2; N, 10,6%) (t) Příklad 65
N-(2-(4—(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl)ethyl)-N-(2-pyridinyl)cyklohex-l-enkarboxamid se vyrobí z 1,49 g (5 mmol) produktu z příkladu 2 a 1,08 g (7,5 mmol) cyklohex-l-enkarobnylchloridu jako čirého oleje.
(Nalezeno. C, 71,3; H, 7,9; N, 13,0. C25H32N4O2 vypočteno. C, 71,4; H, 7,7; N, 13,3%)
-23CZ 286778 B6
Příklad 66
N-T2-(4-(2-methoxyfenyl)-l-piperazinyl)ethyl)-N-(2-pyridinyl)cyklohexanthiokarboxamid
2,09 g (4,5 mmol) simíku fosforečného a 0,47 g (4,5 mmol) uhličitanu sodného se přidají ke ml THF a výsledná směs se silně míchá při jemném zahřívání do úplného rozpuštění (30 minut). Přidá se 1,5 g (3,55 mmol) produktu z příkladu 3 v 10 ml THF a výsledná směs se míchá při teplotě místnosti 16 hodin, vaří se pod zpětným chladičem 3 hodiny a chladí se na teplotu ío místnosti.
Přidá se 1,5 g (3,71 mmol) Lewessonova reagens a 30 ml dioxanu a směs se vaří 4 hodiny pod zpětným chladičem. Chlazená reakční směs se promyje 100 ml roztoku 10% hydroxidu sodného a 200 ml dichlormethanu. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje 3 x 100 ml 15 dichlormethanu. Sloučené extrakty se promyjí 1 x 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se (MgSO4), filtruje se a koncentruje ve vakuu. Výsledný 1,0 g oleje se chromatografuje na silikagelu s použitím dichlormethanu a pak 2% methanolem v dichlormethanu jako eluenty k získání 280 mg oleje. Tento olej se znovu dvakrát chromatografuje na oxidu hlinitém s užitím dichlormethanu jako eluentu, čímž vznikne 50 mg oleje. Ten se rozpustí v ethanolu a 20 dihydrochloridová sůl produktu se krystalizuje přidáním 50 mg etherového roztoku HC1, teplota tání 108 až 110 °C.
(Nalezeno: C, 58,5; H, 7,4; N, 10,85. C85H34N4OS.2HC1 vypočteno: C 58,7; H, 7,1; N, 10,95%)

Claims (12)

1. Piperazinové deriváty obecného vzorce I (i) kde
A je alkylenový řetězec ze 2 až 4 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný jednou nebo více alkylovými skupinami,
Z je kyslík nebo síra,
R je vodík nebo alkylová skupina,
45 R1 je mono- nebo bicyklický arylový nebo heteroarylový zbytek,
R2 je mono- nebo bicyklický heteroarylový zbytek, a
-24CZ 286778 B6
R3 je vodík, alkyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, skupina vzorce -NR4R5, kde R4 je vodík, alkyl, aryl nebo arylalkyl a R5 je vodík, alkyl, -CO-alkyl, aryl, CO-aryl, arylalkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl nebo R4 a R5 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří nasycený heterocyklický kruh, který obsahuje až 10 atomů v kruhu a který může obsahovat jeden další heteroatom ze skupiny kyslík a dusík, heterocyklický kruh je popřípadě substituován alkylovým zbytkem, arylovým zbytkem v dále uvedeném významu nebo arylalkylovým zbytkem s arylovou částí v dále uvedeném významu nebo skupina vzorce OR6, kde R6 je alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl nebo heteroarylalkyl, všechny alkylové skupiny a alkylové části jiných skupin obsahují 1 až 6 atomů uhlíku, všechny cykloalkylové skupiny a části jiných skupin obsahují 3 až 12 atomů uhlíku, arylová skupina znamená aromatický zbytek o 6 až 12 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny alkyl, alkoxyskupina, atom halogenu, halogenalkyl, například trifluormethyl, nitroskupina, nitrilová skupina, amidoskupina, alkoxykarbonyl, aminoskupina, alkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina, kde alkylové skupiny a části jiných skupin obsahují 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž dva substituenty na aromatickém kruhu mohou být spojeny za vzniku dalšího kruhu a tím tetrahydronafitylového zbytku nebo bicyklického zbytku s atomem kyslíku obecného vzorce kde heterocyklický kruh, obsahující atom kyslíku, obsahuje celkem 5 až 7 členů v kruhu, je nasycený nebo nenasycený, popřípadě substituovaný substituentem R8 v dále uvedeném významu, a popřípadě obsahuje jeden nebo dva členy v kruhu ze skupiny -O-, -NR7-, kde R7 znamená atom vodíku nebo alkyl, -S- nebo -SO2- kromě znázorněného atomu kyslíku, R8 znamená atom vodíku nebo jeden nebo dva stejné nebo různé substituenty ze skupiny alkyl, atom halogenu, oxoskupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkanoyloxyalkyl, alkylkarbonyl, alkylkarbonylalkyl, aminoskupina, alkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina, kde alkylové zbytky a části jiných skupin obsahují 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylová skupina znamená aromatický zbytek, obsahující až 10 atomů v kruhu, včetně jednoho nebo dvou heteroatomů ze skupiny kyslík, dusík a/nebo síra, zbytek je popřípadě substituován jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny alkyl, alkoxyskupina, atom halogenu, halogenalkyl, nitroskupina, nitrilová skupina, amidoskupina, alkoxykarbonyl, aminoskupina, alkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina, kde alkylové zbytky a části jiných skupin obsahují 1 až 6 atomů uhlíku, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
-25CZ 286778 B6
2. Piperazinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém A je -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4 nebo -CHíCHjj-CHz-.
3. Piperazinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, ve kterém R je vodík.
4. Piperazinové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, ve kterém R1 je o-methoxyfenyl, o-isopropylfenyl, 4-fluor-2-methoxyfenyl, 2,3-dihydro/l,4/benzodioxan-5yl, 2-pyrimidyl, 1-naftyl, 3-(l,2-benzisothiazolyl), l-(7-methoxynaftyl) nebo 1-(5,6,7,8tetrahydro)naftyl.
5. Piperazinové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, ve kterém R2 je 2-pyridyl, 2-chinolinyl nebo 2-thiazolyl.
6. Piperazinové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, ve kterém R3 je alkylová, cykloalkylová, cykloalkenylová, fenylová, piperidinová nebo -NH-cykloalkylová skupina ve významu z nároku 1.
7. Piperazinové deriváty podle nároku 1, ze skupiny N-(2-(l-(4-(2-methoxyfenyl)pipera- zinyl))ethyl-N-(2-pyridinyl)cyklohexankarboxamid nebo N-cyklohexyl-N'-(2-( 1-(4-(2methoxyfenyl)-piperazinyl))ethyl)-N-(2-pyridinyl)močovina nebo N-(2-( l-(4-(2-methoxyfenyl)-piperazinyl))ethyl)-N-(2-pyridinyl)benzamid nebo N-(2-( 1 -(4-(2-methoxyfeny l)piperazinyl))ethyl)-N-(2-pyridinyl)trimethylacetamid nebo N-(2-( l-(4-(2-methoxyfenyl)piperazinyl))ethyl-N-(2-thiazolyl)cyklohexankarboxamid nebo N-(2-( l-(4-(4-fluor-2-methoxyfenyl)piperazinyl))-ethyl)-N-(2-pyridinyl)cyklohexankarboxamid nebo N-(2-( 1-(4-(2,3-dihydro1,4-benzodioxin-5-yl)-piperazinyl))ethyl)-N-(2-pyridinyl)cyklohexankarboxamid nebo N-/2/1-/4-/3-(1,2-benzisothiazolyl)/piperazinyl/ethyl/-N-(2-pyridinyl)cyklohexankarboxamid nebo N-(2-(l-(4-(2-methoxyfenyl)piperazinyl))ethyl)-N-(l-piperidinylkarbonyl)-2-aminopyridin nebo N-(2-(4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl)ethyl)-N-(2-pyridinyl}-N'-cyklohexylthiomočovina nebo N-(2-(4-(2-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl)ethyl)-N-(2-pyridinyl)cyklohexankarboxamid nebo N-(2-( 1-(4-( l-nafthyl))piperazinyl)ethyl)-N-(2-pyridinyl)cyklohexankarboxamid nebo N-(2-( l-(4-(2-methoxyfenyl))piperazinyl)ethyl)-N-(2-pyridinyl)cyklohexankarboxamid nebo N-(2-( l-(4-(2-fluorfenyl))piperazinyl)ethyl)-N-(2-pyridinyl)cyklohexankarboxamid nebo N-/2-/l-/4-( l-isochinolinyl)/piperazinyl/ethyl/-N-(2-pyridinyl)cyklohexankarboxamid nebo N-/2-/l-/4-/l-(7-methoxy)nafthyl//piperazinyl/ethyl/-N-(2-pyridinyl)cyklohexankarboxamid nebo N-(2-( l-(4-(2-methoxyfenyl)piperazinyl))ethyl)-N-(2-pyridinyl)adamantan-l-karboxamid nebo N-/2-/l-/4-/l-(2-methoxy)nafthyl//piperazinyl/ethyl/-N/2-pyridinyl)cyklohexankarboxamid nebo N-/2-/l-/4-/l-(5,6,7,8-tetrahydro)nafthyl//-piperazinyl/ethyl/-N-(2-pyridyl)cyklohexankarboxamid nebo (S)-N-( l-methyl-2-(4-(2-methoxyfenyl)-l-piperazinyl)ethyl)-N-(2-pyridinyl)cyklohexankarboxamid nebo (R)-N-{l-methyl-2(4-(2-methoxyfenyl)-l-piperazinyl)ethyl)-N-(2-pyridinyl)cyklohexankarboxamid nebo N-/3/4-(2-methoxyfenyl)-l-piperazinyl/propyl/-N-(2-pyridinyl)cyklohexankarboxamid nebo N(2-(4-(2-methoxyfenyl)-l-piperazinyl)ethyl)-N-(2-chinolinyl)cyklohexankarboxamid nebo (Rac)-N-(2-(4-(2-methoxyfenyl)-l-piperazinyl)propyl)-N-(2-pyridyl)cyklohexankarboxamid nebo (S)-N-(2-(4-(2-methoxyfenyl)-l-piperazinyl)propyl)-N-(2-pyridinyl)cyklohexankarboxamid nebo (R)-N-(2-(4-(2-methoxyfenyl)-l-piperazinyl)propyl-N-(2-pyridinyl)cyklohexankarboxamid nebo N-(2-(4-fenyl-l -piperazinyl)ethyl)-N-(2-pyridinyl)cyklohexankarboxamid nebo N-(2-(4-(2-isopropylfenyl)-l-piperazinyl)ethyl)-N-(2-pyridinyl)cyklohexankarboxamid nebo N-(2-(4-pyridinyl)cyklohexankarboxamid nebo N-(2-(4-(2methoxyfenyl)-l-piperazinyl)ethyl-N-(3-pyridinyl)cyklohexankarboxamid nebo N-(2-(4-(2methoxyfenyl)piperazin-l-yl)ethyl)-N-(2-pyridinyl)cyklohex-l-enkarboxamid nebo N-(2-(4(2-methoxyfenyl)-l-piperazinyl)ethyl)-N-(2-pyridinyl)cyklohexanthiokarboxamid nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
-26CZ 286778 B6
8. Způsob výroby piperazinových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se
a) acyluje amin obecného vzorce II (II) ve kterém A, R, R1 a R2 mají význam definovaný v nároku 1 působením kyseliny obecného vzorce III
R3CZOH (III) ve které Z a R3 mají význam definovaný v nároku 1 nebo s jejím acylačním derivátem, nebo se
b) nechá reagovat amin vzorce II (II) ve kterém A, R, R1 a R2 mají význam definovaný v nároku 1, s isokyanátem nebo isothiokyanátem vzorce
R4R5NCZ ve kterém R4, R5 a Z mají význam definovaný v nároku 1 nebo se
c) příslušně acyluje sloučenina obecného vzorce ve kterém R, R1, R2, R4, A a Z mají význam definovaný v nároku 1 za vzniku sloučeniny obecného vzorce
R2 /R -N Xxcznr4r5
-27CZ 286778 B6 ve kterém R, R1, R2, R4, A a Z mají význam definovaný v nároku 1 a R5 je -CO-alkylová nebo -CO-aiylová skupina s alkylovou nebo arylovou částí ve významu z nároku 1, nebo se
d) alkyluje amid nebo thioamid vzorce IV
R2
I
HN.CZR3 (IV) ve kterém R2, R3 a Z mají význam definovaný v nároku 1 působením alkylačního činidla schopného uvolnit skupinu obecného vzorce
R ve které R, R1 a A mají význam definovaný v nároku 1 nebo se
e) alkyluje sloučenina vzorce
R kde R a R1 mají význam definovaný v nároku 1 působením sloučeniny obecného vzorce
X-A NR2.CZ.R3 (V) ve které A, R, R1, R2, R3 a Z mají význam definovaný v nároku 1 a X je odštěpitelná skupina nebo se
f) heteroarylují sloučeniny vzorce (VI) kde R, R1, R3, A a Z mají význam definovaný v nároku 1 sloučeninou poskytující heteroarylovou skupinu R2, kde R2 má význam definovaný v nároku 1 nebo se
-28CZ 286778 B6
g) uvede do reakce piperazinová sloučenina vzorce ve které R, R2, R3, A a Z mají význam definovaný v nároku 1 se sloučeninou fluoru obecného vzorce
R'F kde R1 je mono- nebo bicyklický arylový nebo heteroarylový zbytek, který je aktivován k nukleofilní substituci nebo se
h) podrobí sulfuraci sloučeniny vzorce I, kde Z je kyslík za vzniku sloučeniny vzorce I, kde Z je atom síry, nebo se
i) přemění báze podle nároku 1 na svoji farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou, nebo se
j) přemění farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou podle nároku 1 na volnou bázi.
9. Farmaceutický prostředek pro léčbu poruch CNS, vyznačující se tím, že obsahuje piperazinový derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem.
10. Piperazinový derivát obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 pro použití jako léčivo.
11. Piperazinový derivát obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, pro použití jako anxiolytikum, antidepresivum, hypotensivum nebo jako prostředek k regulaci cyklů bdění a spánku, příjmu potravy a/nebo sexuálních funkcí.
12. l-(2-Methoxyfenyl)-4-/2-(2-pyridinylamino)ethyl/piperazin jako meziprodukt pro výrobu piperazinových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1.
Konec dokumentu
CS19921344A 1991-05-02 1992-05-04 Piperazinové deriváty, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutické prostředky s jejich obsahem CZ286778B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919109475A GB9109475D0 (en) 1991-05-02 1991-05-02 Piperazine derivatives
GB919127189A GB9127189D0 (en) 1991-12-21 1991-12-21 Piperazine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS134492A3 CS134492A3 (en) 1992-10-14
CZ286778B6 true CZ286778B6 (cs) 2000-07-12

Family

ID=26298819

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS19921344A CZ286778B6 (cs) 1991-05-02 1992-05-04 Piperazinové deriváty, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6127357A (cs)
EP (1) EP0512755B1 (cs)
JP (1) JP3095521B2 (cs)
KR (1) KR100203254B1 (cs)
CN (2) CN1040106C (cs)
AT (1) ATE115566T1 (cs)
AU (1) AU645681B2 (cs)
BR (1) BR9201624A (cs)
CA (1) CA2067929C (cs)
CZ (1) CZ286778B6 (cs)
DE (1) DE69200893T2 (cs)
DK (1) DK0512755T3 (cs)
ES (1) ES2065133T3 (cs)
FI (1) FI108720B (cs)
GB (1) GB2255337B (cs)
HK (1) HK1003001A1 (cs)
HU (2) HU223527B1 (cs)
IE (1) IE64634B1 (cs)
IL (1) IL101722A (cs)
MX (1) MX9201991A (cs)
MY (1) MY107756A (cs)
RU (1) RU2193561C2 (cs)
SK (1) SK280133B6 (cs)
UA (1) UA39917C2 (cs)

Families Citing this family (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU645681B2 (en) * 1991-05-02 1994-01-20 John Wyeth & Brother Limited Piperazine derivatives
GB9223153D0 (en) * 1992-11-05 1992-12-16 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
GB9300195D0 (en) * 1993-01-06 1993-03-03 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
GB9302622D0 (en) * 1993-02-10 1993-03-24 Wellcome Found Heteroaromatic compounds
GB9303968D0 (en) * 1993-02-26 1993-04-14 Wyeth John & Brother Ltd 5-ht1a ligands
GB9305672D0 (en) * 1993-03-19 1993-05-05 Wyeth John & Brother Ltd Amide derivatives
GB9306103D0 (en) * 1993-03-24 1993-05-12 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
FR2707294B1 (fr) * 1993-07-06 1995-09-29 Pf Medicament Nouveaux dérivés de la 3,5-dioxo-(2H,4H)-1,2,4-triazine, leur préparation et leur application en thérapeutique humaine.
GB9314758D0 (en) * 1993-07-16 1993-08-25 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic derivatives
US5609849A (en) * 1994-03-11 1997-03-11 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Serotonin (5-HT1A) receptor ligands and imaging agents
GB9411099D0 (en) * 1994-06-03 1994-07-27 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
PT763024E (pt) * 1994-06-03 2002-11-29 Wyeth John & Brother Ltd Novos processos e intermediarios para a preparacao de derivados de piperazina
DE4425146A1 (de) * 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Verwendung heterocyclischer Verbindungen
US6231833B1 (en) 1999-08-05 2001-05-15 Pfizer Inc 2,7-substituted octahydro-1H-pyrido[1,2-A]pyrazine derivatives as ligands for serotonin receptors
EP0714663A3 (en) 1994-11-28 1997-01-15 Lilly Co Eli Potentiation of drug responses by serotonin 1A receptor antagonists
FR2727682A1 (fr) * 1994-12-02 1996-06-07 Pf Medicament Nouveaux derives de 3,5-dioxo-(2h,4h)-1,2,4-triazines, leur preparation et leur application a titre de medicament
US5541179A (en) * 1995-05-02 1996-07-30 American Home Products Corporation Tropon-2-one piperazine carboxamides as serotonergic agents
GB9514901D0 (en) * 1995-07-20 1995-09-20 American Home Prod Piperazine derivatives
ES2145977T3 (es) * 1995-08-16 2000-07-16 Lilly Co Eli Potenciacion de la respuesta de la serotonina.
GB9525239D0 (en) * 1995-12-09 1996-02-07 American Home Prod Medical treatment
US5990114A (en) * 1996-02-28 1999-11-23 Recordati, S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Use of 5-HT1A receptor antagonists for the treatment of urinary incontinence
IT1282705B1 (it) * 1996-02-28 1998-03-31 Recordati Chem Pharm Uso di antagonisti del recettore serotoninergico 5-ht|a per il trattamento dell'incontinenza urinaria
DE19615232A1 (de) * 1996-04-18 1997-10-23 Merck Patent Gmbh Neue Carbamoylderivate und deren Verwendung als 5-HT ¶1¶¶A¶-Antagonisten
FR2753968B1 (fr) * 1996-09-27 1998-11-27 Sod Conseils Rech Applic Nouvelles heteroaryloxyethylamines, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2756283A1 (fr) * 1996-11-27 1998-05-29 Pf Medicament Amines aromatiques d'arylpiperazines, leur preparation et leurs applications comme medicaments
NZ337183A (en) * 1997-03-04 2001-05-25 Neurogen Corp 1-(isoquinolin-1-yl)-4-(1-phenylmethyl)piperazines; dopamine receptor subtype specific ligands useful for the treatment of psychotic disorders
US6008352A (en) * 1997-04-03 1999-12-28 Neurogen Corporation 1-(isoquinolin-1-yl)-4-(1-phenylmethyl) piperazines; dopamine receptor subtype specific ligands
US6313141B1 (en) 1997-06-13 2001-11-06 Neurogen Corporation 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine D4 ligands
US5972945A (en) * 1997-06-13 1999-10-26 Neurogen Corporation 2-aminoalkylaminoquinolines; dopamine receptor subtype specific ligands
EP0991642A1 (en) * 1997-06-13 2000-04-12 Neurogen Corporation 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine d4 ligands
US6399614B1 (en) 1997-08-01 2002-06-04 Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company 1-(N-phenylaminoalkyl)piperazine derivatives substituted at position 2 of the phenyl ring
IT1293804B1 (it) 1997-08-01 1999-03-10 Recordati Chem Pharm Diarilalchilpiperazine attive sulle basse vie urinarie
US6271234B1 (en) * 1997-08-01 2001-08-07 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company 1,4-disubstituted piperazines
JP2001512110A (ja) * 1997-08-01 2001-08-21 レコルダチ エッセ．ア．，ケミカル アンド ファーマシューティカル カンパニー １，４−ジ置換ピペラジン
EP0900792B1 (en) * 1997-09-02 2003-10-29 Duphar International Research B.V Piperazine and piperidine derivatives as 5-HT1A and dopamine D2-receptor (ant)agonists
ATE253058T1 (de) 1997-09-02 2003-11-15 Duphar Int Res Piperidin- und piperazin derivate als 5-ht1- rezeptor-agonisten
UA66370C2 (en) 1997-12-16 2004-05-17 Lilly Co Eli Arylpiperazines having activity to setotonin 1 receptors
US6281216B1 (en) 1998-02-09 2001-08-28 Duphar International Research B.V. 2-aminoquinoline derivatives having d4-agonistic activity
EP1087954A1 (en) * 1998-06-15 2001-04-04 American Home Products Corporation Cycloalkyl-substituted aryl-piperazines, piperidines and tetrahydropyridines as serotonergic agents
US6376494B1 (en) 1998-06-15 2002-04-23 American Home Products Corporation Cycloalkyl-substituted aryl-piperazines, piperidines and tetrahydropyridines as serotonergic agents
US6344458B1 (en) 1998-12-17 2002-02-05 American Home Products Corporation Piperazine ethylamide derivatives
JP2002532481A (ja) * 1998-12-17 2002-10-02 アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション ５−ｈｔ１ａ受容体活性を有するピペラジンエチルアミド誘導体
BR0015539A (pt) 1999-11-12 2002-07-16 Wyeth Corp Adamantil e noradamantil aril- e aralquilpiperazinas ramificadas com atividade 5-ht1a de serotonina
US6831084B1 (en) 1999-11-12 2004-12-14 Wyeth Branched adamantyl and noradamantyl aryl- and aralkylpiperazines with serotonin 5-HT1A activity
KR100333500B1 (ko) * 2000-01-19 2002-04-25 박호군 아릴피페라진 화합물 및 그의 제조방법
US6613901B2 (en) 2000-03-08 2003-09-02 Neurogen Corporation 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine D4 ligands
US6469007B2 (en) 2000-11-28 2002-10-22 Wyeth Serotonergic agents
US20060223824A1 (en) * 2000-11-28 2006-10-05 Wyeth Serotonergic agents
US20060287335A1 (en) 2000-11-28 2006-12-21 Wyeth Serotonergic agents for treating sexual dysfunction
EP1408976B3 (en) 2001-07-20 2010-08-25 Psychogenics Inc. Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder
US6974869B2 (en) * 2001-09-18 2005-12-13 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Piperizinones as modulators of chemokine receptor activity
ES2283762T3 (es) * 2002-03-12 2007-11-01 Wyeth Preparacion de acido n1-(2'-piridil)-1,2-propanodiaminosulfamico y su uso en la sintesis de piperazinas biologicamente activas.
RU2315762C2 (ru) * 2002-03-12 2008-01-27 Уайт Способ синтеза хиральных n-арилпиперазинов
US7091349B2 (en) 2002-03-12 2006-08-15 Wyeth Process for synthesizing N-aryl piperazines with chiral N′-1-[benzoyl(2-pyridyl)amino]-2-propane substitution
US7361773B2 (en) * 2002-03-12 2008-04-22 Wyeth Preparation of N1-(2'-pyridyl)-1,2-propanediamine sulfamic acid and its use in the synthesis of biologically active piperazines
AU2003220110B2 (en) 2002-03-12 2009-04-09 Wyeth Process for making chiral 1,4-disubstituted piperazines
WO2003099266A2 (en) * 2002-05-23 2003-12-04 Abbott Laboratories Acetamides and benzamides that are useful in treating sexual dysfunction
BR0314393A (pt) * 2002-09-17 2005-07-19 Warner Lambert Co Piperazinas heterocìclicas substituìdas para o tratamento de esquizofrenia
WO2004041793A1 (en) * 2002-11-08 2004-05-21 Warner-Lambert Company Llc Phenylalkyl and pyridylalkyl piperazine derivatives
US7179813B2 (en) 2003-06-11 2007-02-20 Wyeth Bicyclic indolyl derivatives and methods for their use as serotonergic agents
US7160888B2 (en) * 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
JP2007513197A (ja) * 2003-12-08 2007-05-24 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー 統合失調症の治療のための複素環式置換インダン誘導体および関連化合物
US20050165025A1 (en) * 2004-01-22 2005-07-28 Recordati Ireland Ltd. Combination therapy with 5HT 1A and 5HT 1B-receptor antagonists
US20070099931A1 (en) * 2004-03-19 2007-05-03 Wyeth Pharmaceutical dosage forms and compositions
US20050215561A1 (en) * 2004-03-19 2005-09-29 Krishnendu Ghosh Pharmaceutical dosage forms and compositions
US20050209245A1 (en) * 2004-03-19 2005-09-22 Wyeth Process for preparing N-aryl-piperazine derivatives
JP2008512086A (ja) * 2004-06-04 2008-04-24 ワイス 喘息治療薬としてのＲｅｇＩＩＩ蛋白質の阻害物質
EP1817269B1 (en) * 2004-11-05 2013-01-02 GE Healthcare Limited Use of [11c] carbon monoxide in labeling synthesis of 11c-labelled amides using photo-induced free radical carbonylation
TW200700413A (en) * 2005-03-01 2007-01-01 Wyeth Corp Crystalline and amorphous 4-cyano-n-{(2r)-2-[4-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-propyl}-n-pyridin-2-yl-benzamide hydrochloride
JP4109709B1 (ja) * 2005-04-01 2008-07-02 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー 統合失調症の治療のためのテトラヒドロ−ピリドアゼピン−８−オン及び関連化合物
TW200800959A (en) * 2005-06-10 2008-01-01 Wyeth Corp Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1a receptor
MX2007015772A (es) * 2005-06-17 2008-02-22 Wyeth Corp Compuestos utiles como inhibidores de serotonina y agonistas y antagonistas de 5-ht-1a.
US7731940B2 (en) 2006-01-25 2010-06-08 The Regents Of The University Of California Compositions and methods related to serotonin 5-HT1A receptors
TW200811144A (en) * 2006-06-09 2008-03-01 Wyeth Corp Crystalline forms of 6-methoxy-8-[4-(1-(5-fluoro)-quinolin-8-yl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-quinoline
TW200808740A (en) * 2006-06-09 2008-02-16 Wyeth Corp Succinate salts of 6-methoxy-8-[4-(1-(5-fluoro)-quinolin-8-yl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-quinoline and crystalline forms thereof
TW200808741A (en) * 2006-06-09 2008-02-16 Wyeth Corp 6-methoxy-8-[4-(1-(5-fluoro)-quinolin-8-yl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-quinoline hydrochloric acid salts
CL2007003410A1 (es) * 2006-11-28 2008-04-11 Wyeth Corp Compuestos derivados de 5-fluoro-8-{4-[4-(6-metoxiquinolin-8-il)piperazin-1-il]piperidin-1-il}quinolina; procedimiento de preparacion; compuestos intermediarios; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de trast
TW200901974A (en) * 2007-01-16 2009-01-16 Wyeth Corp Compounds, compositions, and methods of making and using them
WO2010137018A1 (en) 2009-05-27 2010-12-02 Atir Holding S.A. Piperazine, piperidine and tetrahydropyridine derivatives and their pharmaceutical use
DK2445502T4 (da) 2009-06-25 2022-11-28 Alkermes Pharma Ireland Ltd Heterocycliske forbindelser til behandling af neurologiske og psykologiske lidelser
CA2937222C (en) 2009-06-25 2019-06-04 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of nh-acidic compounds
AU2011270701B2 (en) 2010-06-24 2015-05-14 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of NH-acidic compounds: ester, carbonate, carbamate and phosphonate derivatives
HUE065359T2 (hu) 2011-03-18 2024-05-28 Alkermes Pharma Ireland Ltd Szorbitán-észtereket tartalmazó gyógyászati készítmények
GB201112987D0 (en) * 2011-07-28 2011-09-14 Ge Healthcare Ltd Novel compound
JP5952912B2 (ja) 2011-12-15 2016-07-13 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド 二級アミン化合物のプロドラッグ
CA2867123C (en) 2012-03-19 2021-02-16 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising water-insoluble antipsychotic agents and glycerol esters
WO2013142205A1 (en) 2012-03-19 2013-09-26 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising benzyl alcohol
CA2867121C (en) 2012-03-19 2021-05-25 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising fatty acid esters
US9193685B2 (en) 2012-09-19 2015-11-24 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions having improved storage stability
CN103864761B (zh) * 2014-03-12 2016-01-20 天津药物研究院有限公司 一种含吡啶的哌嗪类衍生物及其制备方法和用途
CN110368360A (zh) 2014-03-20 2019-10-25 奥克梅斯制药爱尔兰有限公司 具有增加的注射速度的阿立哌唑制剂
KR101556571B1 (ko) 2014-03-31 2015-10-01 (주)월드트렌드 장식용 보석을 체결할 수 있는 안경
CA2964276A1 (en) 2014-11-05 2016-05-12 Flexus Biosciences, Inc. Immunoregulatory agents
UY36390A (es) * 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen
MA41168A (fr) * 2014-12-17 2017-10-24 Acraf Nouveaux composés antibactériens
HUE049547T2 (hu) * 2016-06-08 2020-10-28 Acraf Új baktériumellenes szerek
CN112423754A (zh) 2018-03-05 2021-02-26 奥克梅斯制药爱尔兰有限公司 阿立哌唑的给药策略
KR20210076226A (ko) 2019-12-13 2021-06-24 주식회사 에피바이오텍 피페라진 유도체를 포함하는 탈모의 예방 또는 치료용 조성물
WO2023144764A1 (en) 2022-01-29 2023-08-03 Suven Life Sciences Limited Benzoisothiazole and benzoisoxazole compounds for the treatment of mental disorders
CN117003693A (zh) * 2022-05-05 2023-11-07 四川大学华西医院 一类哌啶衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1279843A (en) * 1969-05-23 1972-06-28 Science Union & Cie Benzamidoethyl-piperazines and process for their preparation
US4684651A (en) * 1981-03-17 1987-08-04 Mitsubishi Chemical Industries Limited Alkylenedioxybenzene and acid addition salts thereof useful as hypotensives
JPS58154573A (ja) * 1982-03-09 1983-09-14 Mitsubishi Chem Ind Ltd アルキレンジオキシベンゼン誘導体及びその酸付加塩
JPS5910517A (ja) * 1982-07-09 1984-01-20 Mitsubishi Chem Ind Ltd 血圧降下剤
AR241161A1 (es) * 1984-07-30 1991-12-30 Merrelll Dow Pharmaceuticals I "procedimiento para la preparacion de derivados n-aminoalquilen sustituidos de la glutarimida"
US5010078A (en) * 1988-05-24 1991-04-23 American Home Products Corporation Aryl- and heteroaryl piperazinyl carboxamides having central nervous system activity
EP0367888A1 (en) * 1988-11-08 1990-05-16 ISTITUTO LUSO FARMACO D'ITALIA S.p.A. 2,2-Disubstituted 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin derivatives having hypotensive activity
DK611489A (da) * 1988-12-08 1990-06-09 Duphar Int Res Anxiolytisk aktive piperazinderivater og farmaceutiske praeparater med indhold af saadanne forbindelser
GB8909209D0 (en) * 1989-04-22 1989-06-07 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
US5112824A (en) * 1989-12-08 1992-05-12 Merck & Co., Inc. Benzofuran compounds as class III antiarrhythmic agents
IE911774A1 (en) * 1990-06-11 1991-12-18 Akzo Nv Pyridinylpiperazine derivatives
AU645681B2 (en) * 1991-05-02 1994-01-20 John Wyeth & Brother Limited Piperazine derivatives
GB9411099D0 (en) * 1994-06-03 1994-07-27 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ATE115566T1 (de) 1994-12-15
EP0512755A2 (en) 1992-11-11
IE64634B1 (en) 1995-08-23
RU2193561C2 (ru) 2002-11-27
IE921409A1 (en) 1992-11-04
HU211148A9 (en) 1995-10-30
FI921942A (fi) 1992-11-03
CN1040106C (zh) 1998-10-07
CA2067929C (en) 2002-06-04
HK1003001A1 (en) 1998-09-30
AU1524192A (en) 1992-11-05
US6127357A (en) 2000-10-03
AU645681B2 (en) 1994-01-20
HUT61012A (en) 1992-11-30
FI108720B (fi) 2002-03-15
MY107756A (en) 1996-06-15
SK280133B6 (sk) 1999-08-06
BR9201624A (pt) 1992-12-15
EP0512755A3 (en) 1993-03-03
KR100203254B1 (ko) 1999-06-15
JP3095521B2 (ja) 2000-10-03
EP0512755B1 (en) 1994-12-14
IL101722A (en) 1996-05-14
ES2065133T3 (es) 1995-02-01
DE69200893T2 (de) 1995-04-13
MX9201991A (es) 1992-11-01
UA39917C2 (uk) 2001-07-16
IL101722A0 (en) 1992-12-30
GB2255337B (en) 1994-12-14
KR920021522A (ko) 1992-12-18
DE69200893D1 (de) 1995-01-26
CN1098098A (zh) 1995-02-01
GB2255337A (en) 1992-11-04
CA2067929A1 (en) 1992-11-03
JPH05170743A (ja) 1993-07-09
DK0512755T3 (da) 1995-01-30
CN1206589A (zh) 1999-02-03
FI921942A0 (fi) 1992-04-30
HU9201462D0 (en) 1992-07-28
CN1084619C (zh) 2002-05-15
CS134492A3 (en) 1992-10-14
GB9209340D0 (en) 1992-06-17
HU223527B1 (hu) 2004-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ286778B6 (cs) Piperazinové deriváty, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
KR100283345B1 (ko) 5-ht 수용체 길항제로서의 피페라진 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
AU701420B2 (en) Novel piperazides derived from arylpiperazine, processes for their preparation, their use as medicaments and pharmaceutical compositions comprising them
SK281418B6 (sk) Deriváty piperazínu, spôsob ich prípravy, medziprodukt na ich prípravu, ich použitie ako 5ht1a antagonistov a farmaceutický prípravok s ich obsahom
SK2352000A3 (en) PYRIDINE DERIVATIVES AND PHARMACOLOGICALLY ACCEPTABLE SALTSì (54) THEREOF
EP1656351B1 (en) Process for preparation of 4-aryl-nicotinamide derivatives
JPH0320263A (ja) 第三級アルキル官能基化ピペラジン誘導体
US5977110A (en) Substituted cyclohexylamines as central nervous systems agents
EP0496691A1 (en) Diphenylmethylpiperazine derivatives
EP0689534B1 (en) Amide derivatives as 5-ht 1a? ligands
US5420278A (en) ω-(4-aryl or heteroarylpiperazine-1-yl)-2-aryl or aralkyl-propanoic or butanoic acids
EP0690845B1 (en) Piperazine derivatives as 5-ht1a ligands
CS241064B2 (en) Method of n-substituted nicotinamide&#39;s 1-oxide and its salts production
EP0481742B1 (en) Piperazine derivatives
US4806552A (en) Pyridyl- and/or pyridoyl-(piperid-4-yl) ureas and analogues thereof
Cliffe et al. Amide derivatives as 5-HT 1A ligands
Cliffe et al. Piperazine derivatives as 5-HT 1A ligands

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090504