FI108720B - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI108720B
FI108720B FI921942A FI921942A FI108720B FI 108720 B FI108720 B FI 108720B FI 921942 A FI921942 A FI 921942A FI 921942 A FI921942 A FI 921942A FI 108720 B FI108720 B FI 108720B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
piperazinyl
ethyl
methoxyphenyl
lower alkyl
aryl
Prior art date
Application number
FI921942A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI921942A (fi
FI921942A0 (fi
Inventor
Ian Anthony Cliffe
Howard Langham Mansell
Original Assignee
Wyeth John & Brother Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB919109475A external-priority patent/GB9109475D0/en
Priority claimed from GB919127189A external-priority patent/GB9127189D0/en
Application filed by Wyeth John & Brother Ltd filed Critical Wyeth John & Brother Ltd
Publication of FI921942A0 publication Critical patent/FI921942A0/fi
Publication of FI921942A publication Critical patent/FI921942A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI108720B publication Critical patent/FI108720B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Bending Of Plates, Rods, And Pipes (AREA)

Description

108720 t
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten piperat-siinijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee uusien piperatsiinijohdannaisten 5 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-suolojen valmistusta. Uudet yhdisteet vaikuttavat keskushermostoon sitoutumalla 5-HT-reseptoreihin (kuten alla tarkemmin selitetään) ja niitä voidaan siten käyttää lääkeaineina hoidettaessa ihmisiä ja muita nisäkkäitä.
10 Keksinnön mukaisesti valmistettavilla uusilla piperatsiinijohdannaisilla on seuraava yleinen kaava
R
2 (I)
15 : /'λ /R
R -N N-A-N
\_/ nczr3 j ossa A on alkyleeniketju, jossa on 2 - 4 hiiliatomia ja 20 joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla alemmalla ·. : alkyyliryhmällä; ’ / Z on happi tai rikki; ! R on vety tai alempi alkyyli; ·* * R1 on aryyli, tetrahydronaftyyli tai heteroaryyli, 25 jolloin * · '. ·; aryyli on fenyyli tai naftyyli, jotka voivat olla V ·’ substituoitu ja yhdellä tai useammalla substituentilla, jotka on itsenäisesti valittu ryhmästä alempi alkyyli, alempi alkoksi, halogeeni, halogeeni-alempialkyyli, nitro, ·’“. 30 nitriili, aminokarbonyyli, alempialkoksikarbonyyli, amino, • · · . alempialkyyliamino ja dialempialkyyliamino, ja ‘ heteroaryyli on monosyklinen aromaattinen hetero- syklinen rengas, jossa on 5 rengasjäsentä ja joka sisältää ·-·· heteroatomeina 1 tai 2 N-atomia tai yhden N-atomin ja yhden .···. 35 O-tai S-atomin, tai monosyklinen aromaattinen hetero- * » * syklinen rengas, jossa on 6 rengasjäsentä ja joka sisältää j 2 108720 heteroatomeina 1 tai 2 N-atomia, tai bisyklinen aromaattinen heterosyklinen rengasjärjestelmä, jossa yksi mono-syklinen aromaattinen heterosyklinen rengas on fuusioitunut bentseenirenkaaseen, ja jotka kaikki voivat olla samalla 5 tavalla substituoituja kuin aryylin yhteydessä on määritelty, ja tetrahydronaftyyli voi olla samalla tavalla substituoitu kuin aryylin yhteydessä on määritelty, tai | 10 R1 on bisyklinen, happea sisältävä radikaali, jolla | on kaava: — v.
X. ' o 15 \ / 1 A_)“ R8 20 jossa happea sisältävä rengas sisältää 5-7 rengasjäsentä, \ : mainittu rengas on tyydyttynyt tai tyydyttymätön ja • · sisältää mahdollisesti lisäksi yhden heterorengasjäsenen, ’!!! joka on valittu ryhmästä -O-, -S-, -S02- ja -NR7-, jol- ’ , loin R7 on vety tai alempi alkyyli ja R8 ja R9 ovat [ 25 vetyatomeja tai edustavat yhtä tai useampaa substituenttia, | ’· '· jotka on itsenäisesti valittu ryhmästä alempi alkyyli, i « « · ! V · halogeeni, hydroksi, alempi alkoksi, hydroksi-alempi- alkyyli, alempi-alkoksi-alempialkyyli, alempialkanoyyli- oksi (alempialkyyli), alempialkyylikarbonyyli, . alempialk- ·*“: 30 yylikarbonyyli(alempialkyyli) , amino, alempialkyyliamino ja • » * ’ . dialempi-alkyyliamino, R2 on heteroaryyli, joka on määritelty R7:n ’···' yhteydessä, tai bisyklinen aromaattinen heterosyklinen ··· rengas jär jestelmä, jossa on 2 fuusioitunutta 6-jäsenistä 35 rengasta, jolloin molemmat radikaalin renkaat voivat sisältää heteroatomeja tai vain toinen rengas voi sisältää '108720 3 heteroatomin tai -atomeja, jolloin heteroatomi tai -atomit ovat N-atomeja, ja jolloin järjestelmä voi olla samalla tavalla substituoitu kuin aryylin yhteydessä on määritelty, 5 edellyttäen, että kun R2 on bisyklinen hetero- aryyliradikaali, joka sisältää ainoastaan yhden heterosyklisen renkaan, mainittu bisyklinen heterosyklinen radikaali on liittynyt kaavan I aminotyppeen tämän heterosyklisen renkaan välityksellä; ja 10 R3 on vety, alempi alkyyli, sykloalkyyli, sykloalkenyyli, sykloalkyyli(alempialkyyli), aryyli, aryyli(alempialkyyli), kaavan -NR4R5 mukainen ryhmä tai kaavan OR6 mukainen ryhmä, jolloin R4 on vety, alempi alkyyli, aryyli tai 15 aryyli(alempi-alkyyli) ja R5 on vety, alempi alkyyli, CO(alempialkyyli), aryyli, -CO-aryyli, aryyli(alempi- alkyyli), sykloalkyyli tai sykloalkyyli(alempialkyyli), tai R4 ja R5 yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne molemmat ovat liittyneet, muodostavat atsetidino-, pyrrolidino-, pipe- 20 ridino-, heksahydroatsepino-, morfolino- tai piperat- ·.: sinorenkaan, joka voi olla substituoitu alemmalla * · · · ’ alkyylillä, aryylillä tai aryyli(alempialkyylillä), ja • c.
R on alempi alkyyli, sykloalkyyli, syklo- • · * ’ alkyyli(alempialkyyli), aryyli tai aryyli(alempialkyyli), ' ’ 25 jolloin aryyli on määritelty Rx:n yhteydessä, ja ·; sykloalkyyli tai sykloalkenyyli on mono-, bi-, tri- * t · •\: · tai tetrasyklinen hiilivetyryhmä, joka sisältää 3-12 hiiliatomia.
Termi "alempi" kuten tässä yhteydessä käytettynä 30 tarkoittaa että radikaali sisältää 1-6 hiiliatomia.
• , Tällaiset radikaalit sisältävät edullisesti 1-4 hiiliatomia. Esimerkkejä "alemmista" alkyyliradikaaleista ’··.1 ovat metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, ··· tert-butyyli, pentyyli ja isopentyyli.
35 Esimerkkejä sykloalkyyliryhmistä ovat syklo- pentyyli, sykloheksyyli ja sykloheptyyli. Edullinen esi- . 108720 ! 4 merkki on sykloheksyyli. Sykloalkyyliryhmät käsittävät bisykliset, trisykliset ja tetrasykliset ryhmät esim. adamantyyli. Edullisesti sykloalkyyliryhmä sisältää 3-12 hiiliatomia.
5 Edullisia esimerkkejä bisyklisistä happea sisäl tävistä radikaaleista ovat ne, joiden kaavan ovat: * · * » a 1 « · i s 108720 r9 r9 r9 A~\ /=K A-\ 0 o 0 0 / o R8 r8 R8
Cb) (c) 10
/Ή sK
M- H- 15 V+y Vjj/
i" T
1 <d> (<.·! 20 R9 r9 r9 O C° ^ S „ V" V" Ä :·,: * R8 R8 (£) Ch) 9 9 9
Ry Ry R
S 30 As£ At2 A
\ / \ 0 x o 5 O- 0-· o- ^ R8 Rs Re
Ci) .
(J) Ck) 108720 e
Kun R1 on aryyliradikaali se on edullisesti fenyyliradikaali, jossa on substituentti ortoasemassa.
I Edullinen esimerkki R1:lle on o-(alempi)alkoksifenyyli esim. o-metoksif enyyli. R1 voi myös olla esim. 1-5 naftyyliradikaali, joka mahdollisesti on substituoitu 2-tai 7-asemassa esim. (alempi)alkoksilla.
Edullisia esimerkkejä aryyli(alempi)alkyylistä ovat bentsyyli ja fenetyyli, jolloin fenyylirenkaat voivat olla substituoitu kuten yllä.
10 Kun R1 on heteroaryyliradikaali se on edullisesti mahdollisesti substituoitu pyrimidyyli (erityisesti 2-pyrimidyyli), isokinolinyyli (erityisesti 1-isokino-linyyli- tai 1,2-bentsisotiatsolyyliradikaali. Kun R2 on bisyklinen heteroaryyliradikaali, molemmat radikaalin 15 renkaat voivat sisältää N-heterorengasatomeja tai vain toinen rengas voi sisältää N-heteroatomin tai -atomeja. Myöhemmässä tapauksessa radikaali R2 on kytketty kaavan (I) mukaisen molekyylin loppuosaan renkaan kautta, joka sisältää heteroatomin(t).
20 Esimerkit heteroaryyliradikaalista R2 käsittävät ·. ; monosyklisiä radikaaleja, joissa on yksi heteroatomi, esim. mahdollisesti substituoitu pyridyyli (erityisesti 2- * · · pyridyyli) , monosyklisiä radikaaleja, joissa on kaksi he- '·* * teroatomia, esim. tiatsolyyli (erityisesti 2-tiatsolyyli) • · f · · 25 ja bisyklisiä radikaaleja, joissa on yksi tai kaksi * « heteroatomia, esim. kinolinyyli tai isokinolinyyli t · · ·,· ·* (erityisesti 2-kinolinyyli) .
Edullisilla yhdisteillä on seuraavat substituen-tit, joka itsenäisesti tai yhdessä: .·**! 30 (a) A on ~(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4- tai -CH(CH3)CH2- • « » • t (b) R on vety (c) R1 on o-metoksifenyyli, o-isopropyylifenyyli, 4-fluori-2-metoksifenyyli, 2,3-dihydro [1,4 ] bentsodioksan-5-yyli, pyrimid-2-yyli, 1-naftyyli, 3-(1,2-bentsisotiat- .···, 35 solyyli) , 1-(7-metoksinaftyyli) tai 1-(5,6,7,8)-tetra- hydronaftyyli : 108720 I 1 ! (d) R2 on pyrid-2-yyli, kinolin-2-yyli tai tiatsol-2-yyli (e) R3 on alempi alkyyli (esim. metyyli tai tert-butyyli), sykloalkyyli (esim. sykloheksyyli), syklo-alkenyyli (esim. sykloheksenyyli), fenyyli, piperidino, adamantyyli, tai 5 -NH-sykloalkyyli (esim. -NH-syklo-heksyyli) (f) Z on happi
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan valmistaa alalla tunnetuilla menetelmillä tunnetuista 10 lähtöaineista tai lähtöaineista siten, että (a) asyloidaan kaavan (II) mukainen amiini, R R2 ,/ I (11)
15 ! I
R -N N-A-NH
w jossa A, R, R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin yllä, kaavan 20 (III) mukaisella hapolla, '·’ / R3CZOH (III) ’ jossa Z ja R3 on määritelty yllä, tai sen asy- 25 lointijohdannaisella, tai (b) saatetaan kaavan (II) mukainen amiini • » · R R2 (II) a» /-j-\ |
R -N^ ^N-A-NH
I 8 108720 jossa A, R, R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin yllä, reagoimaan isosyanaatin tai isotiosyanaatin kanssa, jonka kaava on R4R5NCZ, jossa R4, R5 ja Z on määritelty yllä, tai j (c) asyloidaan yhdiste, jonka kaava on , A /
R -N N-A-N
\_/ \:z.nr4h 10 jossa R, R1, R2, R4, A ja Z tarkoittavat samaa kuin yllä, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on ; » x /K /r2
j R-N N-A-N
! \ / \ 4 5x
\_/ CZNR R
jossa R, R1, R2, R4, A ja Z tarkoittavat samaa kuin yllä, ja 20 R5' on -CO(alempialkyyli) tai -CO-aryyli, tai . . (d) alkyloidaan kaavan (IV) mukainen amidi tai tioamidi T’ : «i.czR3 <iv> * * 25 jossa R2, R3, ja Z tarkoittavat samaa kuin yllä, i i · :: : alkylointiaineella, joka luovuttaa ryhmän,
:' | R
o 30 : Λ~λ R-N N-A- jossa R, R1, ja A tarkoittavat samaa kuin yllä, tai * » 35 ,., 1 08720 (e) alkyloidaan yhdiste, jonka kaava on
R
/+Λ
5 R^-N NH
w jossa R ja R1 tarkoittavat samaa kuin yllä, yhdisteellä, jonka kaava on, 10 X-A-NR2CZR3 (V) jossa A, R2, R3 ja Z tarkoittavat samaa kuin yllä ja X on lähtevä ryhmä, tai ! 15 (f) sulfuroidaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X on i
j happi, jolloin saadan kaavan I mukainen yhdiste, josssa Z
on rikki, tai (g) muutetaan kaavan (I) mukainen emäs sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi, tai 20 (h) muutetaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen farmaseutti- . sesti hyväksyttävä happoadditiosuola sen vapaaksi emäk- ’ t* seksi.
’'·· Menetelmävaihtoehdossa (a) Z on edullisesti happi.
* Esimerkkejä asylointiaineista ovat happohalogenidit (esim.
25 happokloridit), atsidit, anhydridit, imidatsolidit (esim.
*',*·· karbonyylidi-imidatsolista saadut), aktivoidut esterit tai karbodi-imidistä saadut O-asyyliureat, kuten dialkyyli- karbodi-imidi, erityisesti sykloheksyylikarbodi-imidi.
: Yhdisteet, joissa R3 on -NR4R5 ovat urea- tai * · ,···, 30 tioureajohdannaisia, ja niitä voidaan valmistaa mene- telmävaihtoehdon (b) mukaan saattamalla kaavan (II) ' '* mukainen amiini reagoimaan vastaavan isosyanaatin tai isotiosyanaatin kanssa (mukaanluettuina vastaavat asyyli- isosyanaatit tai asyyli-isotiosyanaatit) . Ureat, joissa R5 ,··’, 35 on -CO (alempi) alkyyli tai -CO-aryyli voidaan myös vai- * * » i 1 108720 ! ίο mistaa asyloimalla vastaava urea tai tiourea, jossa R5 on vety.
Kaavan (II) mukainen lähtöaineamiini voidaan valmistaa alla kuvatulla menetelmällä:
5 R
, λΚ ,
R -N NH + Hal-A -CONH.R
V_/ 10
R
1 ^ , -> R -N N-A -CONHR Pelkistys \_y -* I 15 I /
R -N N-A-NHR
20 (jossa R, R1, R2 ja A on määritelty yllä, Hai on . . halogeeni, erityisesti kloori tai bromi ja A' on ‘ / alkyleeniketju, jossa on 1 - 3 hiiliatomia ja joka * · « ··' mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai usealla '.** alkyyliryhmällä) . Pelkistys voidaan suorittaa esim.
25 booripelkistimellä esim. boraani-dimetyylisulfidilla tai */.: kompleksisella metallihydridillä, esim. litiumalumiini- hydridillä.
Jotkut kaavan (II) mukaisista amiineista ovat .·. : uusia. Erityisen edullinen uusi amiini, joka tarjoutuu * t · ,«··[ 30 esillä olevan keksinnön avulla, on 1- (2-metoksifenyyli)-4- [2 - (2-pyridinyyliamino) etyyli] piperatsiini .
Menetelmävaihtoehdossa (d) alkylointiaine voi olla
» t I
ί><§: esim. yhdiste, jonka kaava on
·:· R
35 j ! /+Λ
R -N N-A-X
I 108720 S li jossa A, R ja R1 tarkoittavat samaa kuin yllä ja X on lähtevä ryhmä kuten halogeeni tai alkyyli tai aryylisulfonyylioksiryhmä. Z on edullisesti happi.
Menetelmävaihtoehdossa (e) Z on edullisesti happi.
5 Kaavan (V) mukainen lähtöaine voidaan valmistaa esim. kuten alla on esitetty X-A-Br + NHR2CZR3 (V) 10 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Z on rikki voidaan valmistaa sulfuroimalla kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa Z on happi. Yhdisteet, joissa Z on happi voidaan esimerkiksi saattaa reagoimaan sulfuroimisaineen kanssa kuten fosforipentasulfidin ja 15 kaliumsulfidin seoksen kanssa.
i j Yllä kuvatuilla menetelmillä kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan saada vapaana emäksenä tai happoaddi-tiosuolana. Mikäli yhdiste saadaan happoadditiosuolana voidaan vapaa emäs saada tekemällä emäksiseksi happo-20 additiosuolan liuosta. Vastaavasti, mikäli menetelmän . . mukainen tuote on vapaa emäs voidaan happoadditiosuola, • t 1 i* erityisesti farmaseuttisesti hyväksytävä happoadditiosuola • · · ·· saada liuottamalla vapaa emäs sopivaan orgaaniseen ' f * liuottimeen ja käsittelemällä liuosta hapolla, käyttäen ’·"· 25 tavanomaisia menetelmiä happoadditiosuolojen valmista- ’ miseksi emäksistä.
• i
Esimerkkejä happoadditiosuoloista ovat ne, jotka on valmistettu epäorgaanisista ja orgaanista hapoista, .·. : kuten rikkihaposta, kloorivetyhaposta, bromivetyhaposta, ,···’ 30 fosforihaposta, viinihaposta, fumaarihaposta, maleiini- ’!* haposta, sitruunahaposta, etikkahaposta, muurahaishaposta, metaanisulfonihaposta, p-tolueenisulfonihaposta, oksaali-haposta ja meripihkahaposta.
12 1 08720
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat sisältää yhden tai useita asymmetrisiä hiiliatomeja, joten jotkut yhdisteet voivat esiintyä erilaisissa stereoisomeerisissä muodoissa. Yhdisteet voivat olla esim. rasemaatteja tai 5 optisesti aktiivisia muotoja. Optisesti aktiiviset muodot voidaan saada erottamalla rasemaatteja tai asymmetrisellä synteesillä.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet omaavat farmakologista aktiivisuutta. Erityisesti ne vaikuttavat keskus-10 harmostoon sitoutumalla 5-HT-reseptoreihin. Farmakologi sissa testeissä on todettu, että yhdisteet sitoutuvat erityisesti 5-HTiA-tyyppisiin reseptoreihin. Yleensä, yhdisteet sitoutuvat huomattavasti suuremmassa määrin 5-HTiA-tyyppisiin reseptoreihin kuin ne sitoutuvat muihin • 15 reseptoreihin, kuten ai- ja D2-reseptoreihin. Monella j ilmenee farmakologisissa tutkimuksissa 5-HTiA-anta- gonistista aktiviteettia. Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää hoidettaessa keskushermoston sairauksia, kuten ahdistusta nisäkkäillä, erityisesti ihmisellä. Niitä 20 voidaan myös käyttää masennukseen, verenpainetta laskevina , , aineina ja säätämään unessa hereillä olo-sykliä, ’· ’· syöntikäyttäytymistä ja/tai seksuaalisia toimintoja.
...: Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden 5-HTiA-resep- * * » *.· : torisitoutumisaktiviteettia rotan aivotursomembraani- 25 homogenisaatissa tutkittiin menetelmällä, jonka ovat kuvanneet B. S. Alexander ja M. D. Wood, J. Pharm.
* · :“j‘. Pharmcol., 1988, 4K), 888 - 891.
Esimerkkien 3, 4 ja 17 mukaisten yhdisteiden, t't . jotka ovat edustavia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, IC5o- 30 arvot olivat tämän testin mukaan 2,2, 5,8 ja 3 nM.
* ·
Yhdisteiden 5-HTiA-antagonistista aktiviteettia ’·'*: tutkittiin käyttämällä hyviksi 5-karboksamidotryptamiinin : antagonismia marsun sykkyräsuolessa menetelmällä, jonka ’. ovat kuvanneet Fozard et al.,J. Pharmac., 1985, 8_6, 601P.
‘Xl 35 Tulokset kaavan (I) mukaisille yhdisteille annetaan alla.
! I 108720 ! 13
Esimerkin 3 mukaisen yhdisteen pA2 oli 8,7, esimerkin 4 mukaisen pA2 oli 7,8 ja esimerkin 17 mukaisen pA2 oli 9,8.
Farmaseuttiset koostumukset käsittävät yhdisteen tai sen farmaseuttisen hyväksyttävän suolan yhdessä 5 farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa. Mitä tahansa tunnettua kantajaa voidaan käyttää valmistettaessa koostumusta. Tällaisessa koostumuksessa kantaja on yleensä kiintoaine tai neste tai kiintoaineen ja nesteen seos.
Kiinteät koostumukset käsittävät pulverit, rakeet, 10 tabletit, kapselit, (esim. kovat ja pehmeät gela- tiinikapselit), peräpuikot ja pessarit. Kiinteä kantaja voi olla esim. yksi tai useita aineita, jotka myös voivat toimia makuaineina, voiteluaineina, liuottimina, suspendoivina aineina, täyteaineina, luistoaineina, | 15 puristusapuaineina, tablettia sitovina tai hajottavina i ! aineina; se voi myös olla kapseloiva aine. Pulvereissa kantaja on hienojakoinen kiintoaine, joka lisätään hienojakoiseen aktiiviseen aineeseen. Tableteissa aktiivinen aine sekoitetaan kantajan kanssa, jolla on 20 tarvittavat puristusominaisuudet, sopivissa suhteissa ja . . puristetaan haluttuun muotoon ja kokoon. Pulverit ja tabletit sisältävät edullisesti jopa 99 %, esim. 0,03 - * · » ···' 99 %, edullisesti 1 - 80 % aktiivista ainetta. Sopivia * · V ‘ kiinteitä kantajia ovat esim. kalsiumfosfaatti, magne- 25 siumstearaatti, talkki, sokerit, laktoosi, dekstriini, ‘‘.j tärkkelys, gelatiini, selluloosa, metyyliselluloosa, natriumkarboksimetyyliselluloosa, polyvinyylipyrrolidoni, alhaalla sulavat vahat ja ioninvaihtohartsit.
,\ : Termi "koostumus" tarkoittaa koostumusta, jossa '"<[ 30 kapseloiva materiaali ympäröi aktiivista ainetta, jolloin kapselia, jossa aktiivinen aine on (yksin tai yhdessä muiden kantajien kanssa) ympäräi kantaja, joka siten on kosketuksessa sen kanssa. Sama pätee tärkkelyskapseleihin.
108720 14
Nestemäiset koostumukset käsittävät esim. liuoksia, suspensioita, emulsioita, siirappeja, eliksiirejä ja puristettuja koostumuksia. Aktiivinen aine voidaan esim. liuottaa tai suspendoida farmaseuttisesti hyväksyttävään 5 nestemäiseen kantajaan kuten veteen, orgaaniseen liuot-timeen, molempien seokseen tai farmaseuttisesti sopiviin öljyihin tai rasvoihin. Nestemäinen kantaja voi sisältää muita sopivia farmaseuttisia lisäaineita kuten liuottavia ja emulgoivia aineita, puskureita, säilytysaineita, makeu-10 ttamisaineita, makuaineita, suspendoivia aineita, sakeut-tamisaineita, väriaineita, viskositeetin säätäjiä, stabi-loimisaineita tai osmoregulaattoreita. Sopivia esimerkkejä nestemäisistä kantajista ovat annettaviksi suun kautta ja I ruuansulatuskanavan ulkopuolella ovat vesi, erityisesti 15 kun se sisältää yllä mainittuja lisäaineita, esim. sellu- loosajohdannaisia, edullisesti natriumkarboksimetyylisel- ! luloosaliuosta, alkoholeja, esim. glyserolia ja glykoleja ja niiden johdannaisia, ja öljyjä esim. fraktioitu kookos-pähkinäöljy ja maapähkinäöljy. Ruuansulatuskanavan ulkopu-20 olisessa annossa voi kantaja myös olla öljymäinen esteri kuten etyylioleaatti ja isopropyylimyristaatti. Steriilejä nestemäisiä kantajia käytetään steriileissä nestemäisissä koostumuksissa ruuansulatuskanavan ulkopuoliseen antoon.
Nestemäiset farmaseuttiset koostumukset, jotka ovat ·;··· 25 steriilejä liuoksia tai suspensioita voidaan käyttää esim.
: injisoitaessa lihakseen, vatsaonteloon tai ihon alle. Ste- * « · , rillejä liuoksia voidaan myös antaa suoneen. Kun yhdiste 1 * * on aktiivinen annettuna suun kautta, voidaan se antaa joko , . nestemäisessä tai kiinteässä muodossa.
• » « 30 Farmaseuttinen koostumus on edullisesti yksikköan- » | ···* nosmuodossa, esim. tabletteina tai kapseleina. Tällaisessa ·; ·: muodossa koostumus jaetaan yksikköannoksiin, jotka sisäl- tävät sopivan annoksen aktiivista ainetta. Yksikköannos 11* voi olla pakattu koostumus, esim. pakattu pulveri, astia, ·;;; 35 ampulli, ruisku tai lääkenappi, jossa on nestettä. Yksik- 15 1 08720 köannos voi olla esim. kapseli tai tabletti itse, tai se voi olla sopiva määrä tällaisia koostumuksia pakkausmuodossa. Aktiivisen aineen määrää yksikköannoksessa voidaan vaihdella tai säätää 0,5 mg:sta tai vähemmästä 750 mg:aan 5 tai suurempaan määrään, riippuen erityisestä tarpeesta ja aktiivisen yhdisteen aktiivisuudesta.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä. Esimerkit 1, 2, 7, 9, 10, 12 - 16, 18, 19, 21 - 29, 32 ja 34-45 kuvaavat välituotteiden valmistusta.
10 Esimerkki 1 2- (1-(4-(2-metoksifenyyli)piperatsinyyli))-N-(2- pyridinyyli)asetamidi
Sekoitettu liuos, jossa oli 2-kloori-N-(2-pyridi-nyyli)asetamidi (9,9 g, 58 mmol) kuivassa dimetyyli-15 formamidissa (40 ml) 0 °C:ssa, käsiteltiin l-(2-metok-j sifenyyli)piperatsiinilla (11,1 g, 58 mmol) kuivassa dime- tyyliformamidissa (40 ml), kaliumkarbonaatilla (9,2 g, 67 mmol), ja sai 30 minuutin jälkeen lämmetä huoneen lämpötilaan ja käsiteltiin 18 tunnin jälkeen vedellä 20 (400 ml). Emulsio uutettiin eetterillä (3 x 200 ml) ja uutteet pestiin vedellä (500 ml), kuivattiin (Na2S04) ja ·;’·· haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin keltainen öljy.
_'!· Puhdistamalla kromatografisesti (silikageeli; etyyliase- , taatti) saatiin tuote (17,3 g) öljynä, joka kiteytyi seis- ;··; 25 tessä, sp. 86 - 89 °C.
.·, : Esimerkki 2 | 1-(2-metoksifenyyli)-4-(2-(2-pyridinyyliamino)etyy- * * · li)piperatsiini . , Liuos, jossa oli esimerkin 1 mukaista tuotetta » » i ’; * 30 (13,87 g, 42,5 mmol) tetrahydrofuraanissa (150 ml) refluk- » · *··* soitiin argonin alla, käsiteltiin tipoittain boraani-dime- :"· tyylisulfidillä (8 ml, 84,3 mmol), kahden ja puolen tunnin jälkeen lisättiin tipoittain metanolia (50 ml) ja käsitel- * i » *, tiin 0,25 N kloorivetyhapolla (200 ml). Tunnin jälkeen re- > t i 35 aktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, pestiin etyy- * » » * > * > ! 16 1 08720 liasetaatilla (2 x 200 ml), tehtiin emäksiseksi 2 N nat-riumhydroksidilla, ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 200 ml). Uutteet kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin va-kuumissa, jolloin saatiin tuote öljynä (11,8 g). Tuote 5 puhdistettiin kromatografisesti [silikageeli, etyyliasetaatti-etanoli (20:1] ja muutettiin suolamuodoksi kloori-vedyn eetteriliuoksella. Kiteyttämällä asetonitriilistä saatiin tuotteen trihydrokloridisuola valkoisina kiteinä sp. 212 - 214 °C.
10 Analyysi C18H24N40.3HC1. l/4H20:lle saatu: C, 50,8; H, 6,7; N, 13,2 laskettu: C, 50,7; H, 6.5; N, 13.1
Esimerkki 3 N-(2-(1-(4-(2-metoksifenyyli)piperatsinyyli))etyy-15 li)-N-(2-pyridinyyli)sykloheksaanikarboksamidi
Sekoitettu suspensio, jossa oli kaliumhydridiä, 35 paino-%:inen suspensio mineraaliöljyssä (2,99 g, noin 26,1 mmol) dimetyyliformamidissa (25 ml) käsiteltiin tipoittaan argonin alla esimerkin 2 mukaisella vapaalla 20 emäksellä (2,14 g, 6,9 mmol) dimetyyliformamidissa (15 ml). Reaktioseos käsiteltiin 20 minuutin jälkeen • · tipoittain sykloheksaanikarbonyylikloridilla (1,4 ml, » 10,5 mmol), ja tunnin jälkeen varovasti vedellä (200 ml), «Il ·.·’ ί se tehtiin happamaksi 2 N kloorivetyhapolla (noin 70 ml),
·:·*: 25 pestiin heksaanilla (2 x 200 ml), tehtiin emäksiseksi 2 N
natriumhydroksidilla, ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x
• I
.’Γ. 200 ml). Uutteet pestiin suolaliuoksella (100 ml), kuivat tiin (Na2S04), ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin ^ . punainen öljy, joka puhdistettiin kromatografisesti (si- • ·· )..* 30 likageeli; etyyliasetaatti). Liuos, jossa oli öljy metano- ;* lissa (40 ml) tehtiin happamaksi kloorivedyn eetteriliuok- ’!"! sella ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin tuot-
: ”: teen trihydrokloridisuola (1,04 g), sp. 165 - 172 °C
(hajoaa).
• • I »
• I I
ί 108720 17
Analyysi C24H34N402.3HCl.H20:lle saatu: C, 54,2; H, 7,3; N, 10,0 laskettu: C, 54,6; H, 7,15; N 10,2
Esimerkki 4 5 N-sykloheksyyli-N' - (2- (1- (4-(2-metoksifenyyli)pipe- ratsinyyli))etyyli)-N-(2-pyridinyyli)urea
Sekoitettu suspensio, jossa oli kaliumhydridiä, 35 paino-%:inen suspensio mineraaliöljyssä (2,91 g, noin 21,8 mmol) kuivassa dimetyyliformamidissa (20 ml), käsi-10 teltiin tipoittain argonin alla esimerkin 2 mukaisella vapaalla emäksellä (2,92 g, 9,4 mmol) kuivassa dimetyyliformamidissa (15 ml) argonin alla. Tunnin jälkeen reak-tioseos käsiteltiin sykloheksyyli-isosyanaatilla (1,3 ml, 10,2 mmol) ja vielä 18 tunnin jälkeen se käsiteltiin ve-15 dellä (200 ml), tehtiin happamaksi 2 N kloorivetyhapolla J (noin 50 ml), pestiin heksaanilla (2 x 200 ml), tehtiin i emäksiseksi 2 N natriumhydroksidilla ja uutettiin etyyli asetaatilla (2 x 200 ml). Uutteet pestiin suolalioksella (200 ml), kuivattiin (Na2S04), ja haihdutettiin vakuumissa, 20 jolloin saatiin ruskea öljy, joka puhdistettiin kromatografisesta (silikageeli; etyyliasetaatti, sitten alumii- • · " '· nioksidi; eetteri). Väritön öljy liuotettiin etanoliin (10 ml) ja liuos tehtiin happamaksi kloorivedyn eetteri- ·,· · liuoksella ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin 25 tuotteen trihydrokloridisuola hydratoituneena lasina, jos- sa oli neljännes mooli etyyliasetaattia (0,456 g).
Analyysi C25H35N502.3HC1.H20.1/4C4H802: lie saatu: C, 53,2; H, 7,5; N, 11,8 | .· . laskettu: C, 53,2; H, 7,2; N, 11,9 ! · · · 30 Esimerkki 5 • · N-(2-(1-(4-(2-metoksifenyyli)piperatsinyyli))etyy-"“· li)-N-(2-pyridinyyli)bentsamidi : ( : Bentsoyylikloridia (1,69 g, 12 mmol) lisättiin va- rovasti sekoitettuun liuokseen, jossa oli esimerkin 2 mu-35 kaista vapaata emästä (1,94 g, 6 mmol) ja di-isopropyyli- i8 1 08720 etyyliamiinia (2,2 ml, 14 mmol) dikloorimetaanissa (20 ml). Seosta sekoitettiin argonin alla 24 tuntia, haihdutettiin vakuumissa, ja ruskea öljy liuotettiin veteen (50 ml). Liuos tehtiin happamaksi 2 N kloorivetyhapolla, 5 pestiin dikloorimetaanilla (3 x 50 ml), tehtiin emäksiseksi 2 N natriumhydroksidilla, ja uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 75 ml). Uutteet kuivattiin (MgS04), haihdutettiin vakuumissa, ja jäännös puhdistettiin kromatogra-fisesti [alumiinioksidi; tolueeni-etyyliasetaatti (7:3)]. 10 Öljy liuotettiin etyyliasetaattiin (10 ml) ja tuotteen dihydrokloridisuola saostettiin kloorivedyn eetteriliuok-sella värittöminä kiteinä (1,3 g), sp. 105 -112 °C. Analyysi C25H28N402.2HCl:lle saatu: C, 61,6; H, 6,1; N, 11,3 15 laskettu: C, 61,4; H, 6,2; N, 11,5
Esimerkki 6 N-(2-(1-(4-(2-metoksifenyyli)piperatsinyyli))etyyli )-N-(2-pyridinyyli)trimetyyliastamidi Tämä yhdiste syntetisoitiin esimerkin 5 mukaisella 20 menetelmällä, käyttämällä trimetyyliasetyylikloridia , (1,57 g, 13 mmol) bentsoyylikloridin sijaan, jolloin saa- ” ’· tiin tuotteen trihydrokloridisuola (1,2 g) valkoisena kii- ntoaineena, sp. 138 -140 °C.
·.· * Analyysi C23H32N402.3HC1. %H20: lie 25 saatu: C, 53,5; H, 7,3; N, 10,8 laskettu: C, 53.7; H, 7.1; N, 10.9
Esimerkki 7 N-(2-tiatsolyyli)sykloheksaanikarboksamidi .·. : Sykloheksaanikarbonyylikloridia (4,38 g, 30 mmol) • i» 30 lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli 2-aminotiatsolia (3,00 g, 30 mmol) ja di-isopropyylietyyliamiinia (3,87 g, ’”· 30 mmol) dikloorimetaanissa (50 ml) 0 °C:ssa. Seos lämmi- » » » tettiin huoneen lämpötilaan, sekoitettiin 18 tuntia, pes-tiin 1 N kloorivetyhapolla (2 x 50 ml) ja 1 N natriumhyd-35 roksidilla (2 x 50 ml), kuivattiin (MgS04), ja haihdutet- » » > I i9 1 08720 tiin vakuumissa, jolloin saatiin tuote (4,59 g) valkoisina kiteinä.
j Esimerkki 8 N-(2-(1-(4-(2-metoksifenyyli)piperatsinyyli))etyy-5 li)-N-(2-tiatsolyyli)sykloheksaanikarboksamidi
Liuos, jossa oli esimerkin 1 mukaista tuotetta (2,10 g, 10 mmol) dimetyyliformamidissa lisättiin tipoittaan liuokseen, jossa oli kaliumhydridiä, 35 paino-%:inen suspensio mineraaliöljyssä (1,6 g, noin 14 mmol) dimetyy-10 liformamidissa (20 ml) argonin alla. Tunnin kuluttua lisättiin 1-(2-kloorietyyli)-4-(2-metoksifenyyli)piperat- siiniä (2,53 g, 10 mmol) annoksittain ja seosta sekoitettiin 80 °C:ssa viiden tunnin ajan. Kyllästettyä natriumkar-bonaattiliuosta (20 ml) lisättiin varovasti ja seos väke-15 voitiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin eetteriin (100 ml) ja uutettiin 1 N kloorivetyhapolla (3 x 50 ml). Vesifaasit tehtiin emäksisiksi 1 N natriumhydroksidilla ja uutettiin eetterillä (3 x 50 ml). Eetteriuutteet kuivattiin (MgS04), haihdutettiin vakuumissa, ja jäännös puhdistettiin kroma-20 tografisesti (silikageeli; etyyliasetaatti). Öljy liuotettiin etyyliasetaattiin (10 ml) ja tuotteen dihydrokloridi-" ’ suola saostettiin kloorivedyn etteriliuoksella valkoisena kiintoaineena (1,1 g), sp. 205 °C (faasinmuutos havaittiin v - 80 °C:ssa ja näyte hajosi 205 °C:ssa).
·:·'· 25 Analyysi C23H32N402S. 2HC1.3/4H20: lie saatu: C, 53,4; H, 6,8; N, 10,7 • · laskettu: C, 53.6; H, 7.0; N, 10.9
Esimerkki 9 ; 2-(1-(4-(4-fluori-2-metoksifenyyli)piperatsinyy-
t II
!.,* 30 li) )N-(2-pyridinyyli)asetamidi
Sekoitettu liuos, jossa oli 2-kloori-N-(2-pyridi-nyyli)asetamidia (0,94 g, 5,5 mmol) kuivassa dimetyylifor-: : mamidissa (10 ml) käsiteltiin l-(4-fluori-2-metoksifenyy- li )piperatsiinillä (1,16 g, 5,5 mmol) ja di-isopropyylie-35 tyyliamiinilla (1,1 ml, 6,3 mmol), ja 19 tunnin jälkeen » » • · • · · ίο 108720 vedellä (50 ml). Emulsio uutettiin eetterillä (2 x 50 ml) ja uutteet pestiin vedellä (100 ml), kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin keltainen öljy. Puhdistamalla kromatografisesti (silikageeli; eetteri) 5 saatiin tuote (1,61 g) värittöminä kiteinä, sp. 110 -120 °C (näyte pehmenee 32 °C:ssa).
Esimerkki 10 1-(4-fluori-2-metoksifenyyli)-4-(2-(2-pyridinyyli-amino)etyyli)piperatsiini 10 Liuos, jossa oli esimerkin 9 mukaista tuotetta (1,51 g, 4,4 mmol) tetrahydrofuraanissa (20 ml) refluk-soitiin argonin alla ja käsiteltiin tipoittain boraani-metyylisulfidikompleksilla, 2 M liuos tetrahydrofuraanissa (4,4 ml, 8,8 mmol). Neljän tunnin jälkeen reaktioseos kä-j 15 siteltiin tipoittain metanolilla (10 ml) ja 2 N kloori- j vetyhapolla (10 ml). Tunnin kuluttua reaktioseos jäähdy tettiin huoneen lämpötilaan, käsiteltiin vedellä (100 ml), tehtiin emäksiseksi 2 N natriumhydroksidilla, ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 100 ml). Uutteet pestiin suola-20 liuoksella (50 ml), kuivattiin (MgS04), ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin tuote keltaisena öljynä " (1,29 g), joka käytettiin seuraavassa esimerkissä ilman eri puhdistusta.
: Esimerkki 11 *:*: 25 N-(2-(l-(4-(4-fluori-2-metoksifenyyli)-4-(2-(2-pi- peratsinyyli))etyyli)-N-(2-pyridinyyli)sykloheksaa- • · ·"·’· nikarboksamidi • · ·
Sekoitettu liuos, jossa oli esimerkin 10 mukaista ; tuotetta (1,26 g, 3,8 mmol) dikloorimetaanissa (20 ml) * » * 30 argonin alla käsiteltiin di-isopropyylietyyliamiinilla (1,4 ml, 8,4 mmol) ja sykloheksaanikarbonyylikloridilla (1 ml, 7,5 mmol), pestiin 24 tunnin jälkeen vedellä : (20 ml), kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella (20 ml), ja vedellä (20 ml), kuivattiin (MgS04) ja haih-35 dutettiin vakuumissa, jolloin saatiin keltainen öljy, joka 108720 21 puhdistettiin kromatografisesti (silikageeli; etyyliasetaatti). Liuos, jossa oli öljy metanolissa (5 ml) tehtiin happamaksi kloorivedyn eetteriliuoksella ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin tuotteen trihydrokloridisuola 5 (10,5 g, 30 %), sp. 160 - 172 °C.
Analyysi C25H33FN402.3HCl:lle saatu: C, 54,7; H, 6,4; N, 10,1 laskettu: C, 54.6; H, 6.6; N, 10.2
S
Esimerkki 12 10 5-nitro-2,3-dihydro-l,4-bentsodioksiini 1.2- dibromietaania (12,0 g, 0,064 mol), kaliumkarbonaattia (17,6 g, 0,127 mol) ja tetra-n-butyyliammonium-bromidia (1,37 g, 0,0043 mol) lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli 3-nitrokatekolia (6,59 g, 0,043 mol) 15 tolueenissa (210 ml). Liuosta refluksoitiin 23 tuntia ve-! den poistamiseksi atseotrooppisesti, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, pestiin 2 N natriumhydroksidilla (150 ml), kuivattiin (Na2S04), ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin orannsinvärinen öljy. Puhdistamalla pylväskromato-20 grafisesti (silikageeli; eetteri) saatiin tuote (2,55 g), . , sp. 55 - 59 °C.
’· · Esimerkki 13 2.3- dihydro-l,4-bentsodioksiini-5-amiini ·.·’ · Ammoniumformiaattia (3,40 g, 0,054 mol) ja 10 %:is- 25 ta palladiumia puuhiilellä (1,44 g) lisättiin sekoitettuun : liuokseen, jossa oli esimerkin 12 mukaista tuotetta (2,45 g, 0,0135 mol) metanolissa (15 ml). Kun huomattava kupliminen oli loppunut seos suodatettiin, haihdutettiin ,*. ; vakuumissa ja trituroitiin asetonitriilillä. Jäännös puh- 30 distettiin kromatograf isesti (silikageeli; eetteri), joi- » loin saatiin tuote (1,51 g).
» » * • · » » 22 1 08 720 !
Esimerkki 14 1- (2,3-dihydro-l, 4-bentsodioksin-5-yyli)piperatsii- ni
Liuos, jossa oli esimerkin 13 mukaista tuotetta 5 (1,50 g, 0,010 mol) ja bis(2-kloorietyyli)amiinihydroklo- ridia (1,77 g 0,01 mol) klooribentseenissä (20 ml) refluk-soitiin 24 tuntia, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja haihdutettiin vakuumissa. Valkoinen kiintoaine liuotettiin natriumhydroksidiin (100 ml) ja uutettiin etyyliase-10 taatilla (3 x 50 ml). Uutteet kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin tuote (2,00 g).
Esimerkki 15 2- (1-(4-(2,3-dihydro-l, 4-bentsodioksin-5-yyli)pipe- ratsinyyli))-N-(pyridin-2-yyli)asetamidi 15 Sekoitettu liuos, jossa oli 2-kloori-N-(2-pyridi- nyyli)asetamidia (9,9 g, 58 mmol) kuivassa dimetyyliform-amidissa (40 ml) 0 °C käsiteltiin esimerkin 14 mukaisella tuotteella (58 mmol) kuivassa dimetyyliformamidissa (40 ml), ja kaliumkarbonaatilla (9,2 g, 67 mmol), 30 mi-20 nuutin kuluttua lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja 18 , , tunnin kuluttua käsiteltiin vedellä (400 ml). Emulsio *· ’·' uutettiin eetterillä (3 x 200 ml) ja uutteet pestiin ve- • i » .. = ϊ dellä (500 ml), kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin va- v · kuumissa, jolloin saatiin keltainen öljy. Puhdistamalla “·"· 25 kromatografisesti (silikageeli; etyyliasetaatti) saatiin tuote öljynä.
• ·
Esimerkki 16 1- (2,3-dihydro-l, 4-bentsodioksin-5-yyli) -4- (2-(2-,·, : pyridinyyliamino)etyyli)piperatsiini * · t 30 Liuos, jossa oli esimerkin 15 mukaista tuotetta (42,5 mmol) tetrahydrofuraanissa (150 ml) refluksoitiin argonin alla, käsiteltiin tipoittain boraani-dimetyylisul-: f idillä (8 ml, 84.3 mmol), ja käsiteltiin kahden tunnin kuluttua tipoittain metanolilla (50 ml) ja 0,25 N kloori-35 vetyhapolla (200 ml). Tunnin kuluttua reaktioseos jäähdy- 23 108720 tettiin huoneen lämpötilaan, pestiin etyyliasetaatilla (2 x 200 ml), tehtiin emäksiseksi 2 N natriumhydroksidil-la, ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 200 ml). Uutteet kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin vakuumissa. Puhdista-5 maila kromatografisesti [silikageeli; etyyliasetaatti-etanoli (20:1)] saatiin tuote öljynä.
Esimerkki 17 N-(2-(1-(4-(2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-5-yyli)- piperatsinyyli)etyyli) -N- (2-pyridinyyli) syklohek-10 saanikarboksamidi
Sekoitettu suspensio, jossa oli kaliumhydridiä, 35 paino-%:inen suspensio mineraaliöljyssä (2,99 g, noin 26,1 mmol) dimetyyliformamidissa (25 ml) käsiteltiin tipoittaan argonin alla esimerkin 16 mukaisella tuotteella 15 (6,9 mmol) dimetyyliformamidissa (15 ml). Reaktioseos kä siteltiin 20 minuutin kuluttua tipoittain sykloheksaani-karbonyylikloridilla (1,4 ml, 10,5 mmol), ja tunnin jälkeen varovasti vedellä (200 ml), tehtiin happamaksi 2 N kloorivetyhapolla (noin 70 ml), pestiin heksaanilla (2 x 20 200 ml), tehtiin emäksiseksi 2 N natriumhydroksidilla, ja . , uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 200 ml). Uutteet pestiin ’’ "· suolaliuoksella (100 ml), kuivattiin (Na2S04), ja haihdu- : tettiin vakuumissa, jolloin saatiin punainen öljy, joka V · puhdistettiin kromatografisesti (silikageeli; etyyliase- 25 taatti). Liuos, jossa oli öljy metanolissa (40 ml) tehtiin happamaksi kloorivedyn eetteriliuoksella ja haihdutettiin :T; vakuumissa, jolloin saatiin tuotteen hydrokloridisuola (1,04 g), sp. 125 - 131 °C.
: Analyysi C26H34N402.HC1.3/4:lie * » · 30 saatu: C, 62,6; H, 7,3; N, 11,0 laskettu: C, 62,4; H, 7,35; N, 11,2 t 24 1 08720
Esimerkki 18 2-(1-(4-(3-(1,2-bentsisotiatsolyyli))piperatsinyy- li))-N-(2-pyridinyyli)asetamidi
Liuosta, jossa oli 3-piperatsiini-l,2-bentsoisoti-5 atsolia (2,06 g, 6,4 mmol) dimetyyliformamidissa (10 ml) käsiteltiin di-isopropyylietyyliamiinilla (2 ml, 12,3 mmol), N-(2-pyridinyyli)klooriasetamidilla (1,84 g, 9,6 mmol) dimetyyliformamidissa (10 ml), sekoitettiin 63 tuntia, käsiteltiin vedellä (150 ml), ja uutettiin etyyliase-10 taatilla (3 x 50 ml). Uutteet haihdutettiin vakuumissa ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti (silikageeli; etyyliasetaatti), jolloin saatiin tuote vaahtona (2,63 g).
Esimerkki 19 2-[1-[4-[3-(1,2-bentsisotiatsolyyli))piperatsinyy-15 li]-N-(2-pyridinyyli)etyyliamiini
Boraani-metyylisulfidikompleksia (10 M; 4,0 ml, 40 mmol) lisättiin tipoittain sekoitettuun liuokseen, jossa oli esimerkin 19 mukaista tuotetta (2,63 g, 7,44 mmol) tetrahydrofuraanissa (26 ml) argonin alla. Liuos jäähdy-20 tettiin 18 tunnin jälkeen 0 °C:seen, käsiteltiin metanolil-, la (10 ml), vedellä (10 ml) ja väkevällä kloorivetyhapolla ’· '· (10 ml), kuumennettiin refluksointilämpötilaan, jäähdytet- ti· tiin huoneen lämpötilaan ja haihdutettiin vakuumissa. Kel- · · '.· · täinen kiinteä jäännös käsiteltiin vedellä (50 ml) ja 12,5 ”"·* 25 N natriumhydroksidilla (16 ml). Seosta uutettiin metylee- : nikloridilla (2 x 50 ml) ja uutteet kuivattiin (Na2S04), i')': haihdutettiin vakuumissa ja kumi kromatografoitiin (Aa203; etyyliasetaatti), jolloin saatiin tuote kirkkaana vaalean- : punaisena öljynä (0,986 g).
* · · ···’ 30 Esimerkki 20 * · » "* N- [2-[1-[4-[3-(1,2-bentsisotiatsolyyli)]piperatsi- 'nyyli]etyyli]-N-(2-pyridyyli)sykloheksaanikarboks- amidi k
Liuos, jossa oli sykloheksaanikarbonyylikloridia 35 (0,40 ml, 3,0 mmol) metyleenikloridissa (25 ml) lisättiin I | >»» 25 1 08720 tipoittain sekoitettuun liuokseen, jossa oli esimerkin 19 mukaista tuotetta 0,99 g, 2.90 mmol) ja pyridiiniä (0,32 ml, 4,0 mmol) metyleenikloridissä (10 ml) 0 °C:ssa argonin alla. Oranssinväristä liuosta sekoitettiin huoneen 5 lämmössä 18 tuntia, pestiin vedellä (25 ml) ja kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella (10 ml), kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin oranssinvärinen öljy, joka kromatografoitiin (silikageeli; etyyliasetaatti), jolloin saatiin tuote (0,84 g). Hydrok-10 loridisuola valmistettiin tavanomaiseen tapaan ja kiteytettiin trituroimalla asetonitriilillä, jolloin saatiin värittömiä kiteitä (0,84 g) sp. 174 - 176 °C.
Analyysi C25H31N5OS. 2HC1.1/4: lie saatu: C, 56,92; H, 6,64; N, 13,24 15 laskettu: C, 56,97; H, 6,41; N, 13,29
Esimerkki 21 1-[4-bentsyyli-(1-piperatsinyyli)]isokinoliini
Liuos, jossa oli 1-kloorisokinoliinia (1,64 g 10 mmol) kuivassa dimetyyliformamidissa (5 ml) lisättiin se-20 koitettuun liuokseen, jossa oli 1-bentsoyylipiperatsiinia , (1,85 g, 10,5 mmol) ja N,N-di-isopropyylietyyliamiinia '· ’· (2 ml, 1,5 g, 11,5 mmol) kuivassa dimetyyliformamidissa « t « . (5 ml) argonin alla huoneen lämmössä. Liuosta sekoitettiin t · *,· ' huoneen lämmössä 17 tuntia. Keltaista liuosta lämmitettiin 25 110 °C:ssa 7 tunnin ajan, käsiteltiin vedellä (100 ml) ja :\j uutettiin eetterillä (2 x 50 ml). Uutteet kuivattiin ! : (Na2S04) ja väkevöitiin vakuumissa. Jäännös kromatografoi tiin (silikageeli; etyyliasetaatti), jolloin saatiin tuote ,·. : (1,233 g).
* * i 30 Esimerkki 22
• i I
1-[1-piperatsinyyli] isokinoliini > : · Ammoniumformiaattia (1,01 g, 16,0 mmol) ja 10 %:sta palladiumia hiilellä 42,5 mg, 0,4 mmol, 10 mol-%) lisät- tiin peräkkäin sekoitettuun liuokseen, jossa oli esimer- » f"-t 35 kin 21 mukaista tuotetta (1,23 g, 4,06 mmol) metanolissa 26 1 08720 i (4 ml). Seosta sekoitettiin huoneen lämmössä kuusi tuntia ja lämmitettiin 75 °C:ssa 16 tuntia. Metanolia (40 ml) lisättiin ja seos suodatettiin piimään läpi ja väkevöitiin vakuumissa, jolloin saatiin tuote vaaleankeltaisena öl-5 jynä.
Esimerkki 23 1-[1-(5,6,7,8-tetrahydro)naftyyli]piperatsiini
Bis(2-kloori)etyyliamiinihydrokloridia (8,70 g, 48,7 mmol) lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli 10 5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyyliamiinia (4,78 g 3,5 mmol)
klooribentseenissä (90 ml). Seos lämmitettiin 140 °C:ssa 38 tuntia ja jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Saostuma otettiin talteen ja pestiin pienellä määrällä klooribent-seeniä. Uudelleenkiteyttämällä etanolista saatiin tuotteen 15 hydrokloridisuola valkoisina kiteinä (2,4 g), sp. 324 °C
(haj oaa).
Analyysi C14H20N2. HC1: lie saatu: C, 66,86; H, 8,5; N, 11,1 laskettu: C, 66,5; H, 8,4; N, 11,1 20 Esimerkki 24 , , (S)-(1-(2-(2-pyridyyliamino)propyyli))-4-(2-metok- » · * · ’· sifenyyli)piperatsiini ' t » . (S)-1-( 2-aminopropyyli) )-4-(2-metoksifenyyli)piper- V · atsiinia (25 g, 100 mmol) sekoitettiin yhdessä 2-fluoripy- ""·’ 25 ridiinin kanssa (2,6 ml, 30 mmol) paineastiassa 130 °C:ssa : kymmenen päivän ajan. Syntynyt tumma jäännös liuotettiin 150 ml:aan vettä ja tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidi-liuoksella. Seosta ravistettiin kolmella kloroformiannok-: sella ja kloroformiliuos pestiin vedellä ja kuivattiin i i · t’».[ 30 magnesium sulfaatilla. Jäljelle jäänyt tumma öljy (20 g) kromatografoitiin (silikageeli), eluoimalla etyyliasetaa- » · tiliä, jolloin saatiin tuote (1,84 g) öljynä.
* S * * » I » I I 1 » * ! t · tili I I t » » 1 > * > · 27 1 08720
Esimerkki 25 (R)-(1-(2-(2-pyridyyliamino)propyyli))-4-(2-metok- sifenyyli)piperatsiini (R)-(1-(2-(2-pyridyyliamino)propyyli))-4-(2-metok-5 sifenyyli)piperatsiini valmistettiin (R)-(l-(2-aminopro-pyyli))-4-(2-metoksifenyyli)piperatsiinista (30,8 g, 123 mmol) ja 2-fluoripyridiinista (3,0 ml, 27,4 mmol) esimerkissä 24 kuvatulla menetelmällä öljynä (5 g).
Esimerkki 26 10 3-[4-(2-metoksifenyyli)piperatsin-l-yyli]propioni- triili
Liuos, jossa oli akryylinitriiliä (1,06 g, 20 mmol) etanolissa (50 ml) lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2-metoksifenyylipiperatsiinia (3,84 g, 20 mmol) etano-15 lissa (100 ml). Liuotin haihdutettiin 18 tunnin jälkeen vakuumissa, jolloin saatiin tuote (4,5 g) valkoisena kiintoaineena .
Esimerkki 27 4- (2-metoksifenyyli)-1-(3-aminopropyyli)piperat-20 siini
Liuosta, jossa oli esimerkin 26 mukaista tuotetta ': ‘: (4,4 g, 18 mmol) väkevässä ammoniakin etanoliliuoksessa (150 ml) hydrogenoitiin 5 %:isella rodiumilla alumiiniok-. : : sidipulverilla (0,6 g) paineessa 50 p.s.i. (noin 3,4 x 105 ·;··; 25 Pa) 50 tunnin ajan, jolloin saatiin tuote (3,9 g) ruskeana öljynä.
• «
Esimerkki 28 4-(2-metoksifenyyli)-1-(3-pyridin-2-yyli)aminopro- ; pyyli)piperatsiini • · · 30 Esimerkin 27 mukaista tuotetta (3,9 g, 16 mmol) ja 2-klooripyridiiniä (1,82 g, 16 mmol) lämmitettiin 160°C:ssa '"’s suljetussa astiassa kuuden tunnin ajan. Jäähdytyksen jäl- : keen jäännös liuotettiin metyleenikloridiin (50 ml), pes- tiin natriumhydroksidiliuoksella (3 x 50 ml), kuivattiin '!!! 35 (MgS04) ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin 1 28 1 08720 kromatografisesti [alumiinioksidi; etyyliasetaatti-toluee-ni (1:4)] , jolloin saatiin tuote (0,7 g) ruskeana öljynä.
Esimerkki 29 1- (2- (2-kinolinyyliamino)etyyli) -4- (2-metoksifenyy-5 li)piperatsiini 1- (2-aminoetyyli) -4- (2-metoksifenyyli )piperatsiinia (9,4 g, 40 mmol) ja 2-kloorikinoliinia (6,5 g, 40 mmol) lämmitettiin 160 °C:ssa kolme tuntia ja sitten 120 °C:ssa ' 18 tuntia suljetussa astiassa. Syntynyt ruskea terva liuo- 10 tettiin laimeaan kloorivetyhappoon (300 ml), pestiin di-kloorimetaanilla (3 x 100 ml) tehtiin emäksiseksi natrium-hydroksidilla, uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 100 ml), kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin ruskea öljy. Öljy puhdistettiin kromatografisesti 15 [alumiinioksidi; etyyli asetaatti-tolueeni (1:4)], jolloin saatiin tuote (1,8 g) kirkkaana öljynä.
Esimerkki 30 N- (2-(1-(4-(2-metoksifenyyli)piperatsinyyli))etyy- li)-N-(1-piperidinyylikarbonyyli)-2-aminopyridiini 20 Sekoitettu liuos, jossa oli esimerkin 2 mukaista tuotetta (1 g, 3,2 mmol) tolueenissa (50 ml) käsiteltiin : ’· di-isopropyylietyyliamiinilla (0,84 ml, 4.8 mmol), ja ti- poittain fosgeenilla, noin 12,5 %:inen liuos tolueenissa ·/ ! (7,5 ml, noin 8,6 mmol) vesihaudejäähdytyksellä argonin ’: *: 25 alla, tunnin kuluttua käsiteltiin piperidiinillä (1,5 ml, 15 mmol), ja 18 tunnin jälkeen käsiteltiin vedellä • · .'j\ (100 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 100 ml).
Uutteet pestiin vedellä (100 ml), kuivattiin (MgS04), ja S' . haihdutettiin vakuumissa. Öljy puhdistettiin kromatogra- !.. 30 fisesti [silikageeli, etyyliasetaatti-etanoli (20:1)], • t ·;* liuotettiin etanoliin (10 ml) ja tehtiin happamaksi kloo- *!·: rivedyn etteriliuoksella. Haihduttamalla vakuumissa saa- tiin tuote vaalenpunaisena lasina (0,43 g), sp. pehmenee 70 °C:n jälkeen.
• » · t • · • · · 29 1 08720
Analyysi C24H33N502.3HC1.2%H20. ^EtOH
saatu: C, 50,2; H, 7,4; N, 10,7 laskettu: C, 50,1; H, 7,8; N, 10,8
Esimerkki 31 5 N-(2-(4-(2-metoksifenyyli)piperatsin-l-yyli))etyy li) -N- (pyridin-2-yyli)-Ν’-sykloheksyylitiourea Suspensio, jossa oli esimerkin 2 mukaista tuotetta (3,12 g, 10 mmol) DMSO:ssa (50 ml) lisättiin kaliumhydri-diin, 35 paino-%:inen dispersio mineraaliöljyssä (1 g, 8,7 10 mmol), argonin alla. Tunnin kuluttua lisättiin syklohek-syylitiosyanaattia (1,41 g, 10 mmol) ja seosta sekoitettiin 80 °C:ssa 16 tuntia, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, ja kaadettiin 2 N kloorivetyhappoon (500 ml). Seos pestiin etyyliasetaatilla (3 x 200 ml), tehtiin emäksisek-15 si natriumhydroksidilla, ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 100 ml). Uutteet kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin öljy, joka puhdistettiin kromatografisesta [alumiinioksidi; etyyliasetaatti-heksaani (1:4)] ja radiaalikromatografisesti [silikageeli; kloori-20 formi-etanoli (100:1)] , jolloin saatiin tuote (0,1 g) öl- . . jynä.
• · ‘ Analyysi C25H35N5OS: lie saatu: C, 66,3; H, 7,8: N, 15,4 ,·' : laskettu C, 66,2; H, 7,8; N, 15,4 25 Esimerkki 32 2- (1- (4- (2-hydroksifenyyli )piperatsinyyli) ) -N- (2- • · pyridinyyli) etyyliamiini
Esimerkin 2 mukaista tuotetta (5,25 g, 16,8 mmol) ,·, ; dimetyyliformamidissa (40 ml) käsiteltiin kalium-tert-but- # · · !./ 30 oksidilla (4,53 g, 40 mmol) argonin alla, ja propaanitio- lilla (3,14 g, 41,3 mmol), sekoitettiin 100 °C:ssa 18 tun- tia, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, ja kaadettiin ve- : teen (200 ml). Seosta uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 80 ml) ja orgaaniset faasit yhdistettiin, pestiin vedellä *!!! 35 (40 ml), kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin vakuumissa.
• · 30 1 0 8 7 2 0
Puhdistamalla kromatografisesti [alumiinioksidi; heksaani-etyyliasetaatti (1:1)] saatiin tuote öljynä (2,79 g). Trihydrokloridisuola oli väritön kiintoaine, sp. 260 -265 °c.
5 Esimerkki 33 N-2-(l-(4-(2-hydroksifenyyli)piperatsinyyli))-N-(2-pyridinyyli)sykloheksaanikarboksamidi
Liuos, jossa oli esimerkin 32 mukaista tuotetta (0,87 g, 2,9 mmol) dikloorimetaanissa (10 ml) käsiteltiin 10 pyridiinillä (0,46 g, 5,8 mmol) ja sykloheksaanikarbonyy-likloridilla (0,85 g, 5,8 mmol). Seosta sekoitettiin 18 tuntia, haihdutettiin vakuumissa, käsiteltiin 10 %:isella natriumhydroksidilla (10 ml) ja etanolilla (10 ml), sekoitettiin kaksi tuntia, tehtiin happamaksi laimealla kloori-15 vetyhapolla (joka hajotti fenoliesterin), tehtiin emäksiseksi kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella ja uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 30 ml). Uutteet pestiin vedellä (30 ml), kuivattiin (MgS04), ja haihdutettiin vakuumissa. Öljy puhdistettiin kromatografisesti (silikagee-20 li; etyyliasetaatti), jolloin saatiin tuote (1,09 g) öljynä. Hydrokloridisuola muodostui tavalliseen tapaan värit-tömänä jauheena, sp. 220 - 223 °C Analyysi C24H32N402.1%HC1.1/4H20: lie , : : saatu: C, 61,5; H, 7,6; N, 11,4 ,··· 25 laskettu: C, 61,6; H, 7,3: N, 12,0 : Esimerkit 34 - 39
Seuraavat yhdisteet valmistettiin analogisesti esimerkin 18 mukaisesti.
. , (a) Esimerkki 34 30 N-(2-pyridinyyli)-2-(l-(4-(l-naftyyli)piperatsinyy- ···’ li) )asetamidi valmistettiin l-( 1-naftyyli )piperatsiinihyd- ·:·*: rokloridista (2,49 g, 10 mmol) ja N-(2-pyridinyyli)kloori- asetamidista (1,69 g, 9,9) värittöminä kiteinä (3,01 g), sp. 171 - 173 °C.
j * * * j 31 1 08720
Analyysi C21H22N40: lie saatu: C, 72,5; H, 6,35; N, 16,1 laskettu: C, 72,8; H, 6,40; N, 16,2 (b) Esimerkki 35 5 2-(1-(4-(2-metyylifenyyli)piperatsinyyli))-N-(2- pyridinyyli)asetamidi valmistettiin orto-toluyylipiperat-siinihydrokloridista (3,19 g, 15 mmol) ja N-(2-pyridinyyl-i)-2-klooriasetamidista (2,56 g, 15,0 mmol) keltaisena kumina (4,63 g).
10 (c) Esimerkki 36 2-(1-(4-(1-isokinolinyyli Jpiperatsinyyli))-N-(2-pyridyyli)asetamidi valmistettiin esimerkin 22 mukaisesta tuotteesta (707 mg, 3,3 mmol) ja N-(2-pyridyyli)klooriase-tamidista (568 mg, 3,33 mmol) keltaisena öljynä (1,16 g). 15 (d) Esimerkki 37 2-(1-(4-(1-(7-metoksi)naftyyli)piperatsinyyli))-N-(2-pyridyyli)asetamidi valmistettiin 1-[1-(7-metoksi]naf-tyyliiperatsiinista (3,33 g, 13,8 mmol) ja N-(2-pyridyyli-)klooriasetamidista (1,88 g, 11,0 mmol), kiintoaineena 20 (3,125 g) sp. 142 - 144 °C.
Analyysi C22H24N402%H20: lie " : saatu: C, 68,6; H, 6,6; N, 14,3 , laskettu: C, 68,55; H, 6,5; N, 14,5 ' (e) Esimerkki 38 ':' *; 25 2-(1-(4-(1-(2-metoksi)naftyyli)piperatsinyyli))-N- (2-pyridyyli)asetamidi valmistettiin 1-[ 1 — ( 2-metoksi )naf- • · .*:‘. tyyli]piperatsiinihydrokloridin kolmeneljänneshydraatista (1,75 g, 5,99 mmol) ja N-(2-pyridyyli)klooriasetamidista · (1,.08 g, 6,33 mmol) kiintoaineena (1,71 g), sp. 184 - | !..* 30 185 °C (eetteristä).
S * ί ·;· Analyysi C22H24N402: lie saatu: C, 69,9; H, 6,5; N, 14,8 laskettu: C, 70.2; H, 6.4; N, 14,9 | · *»» i j 1 2 3 4 5 6 1 0 8 7 2 0 ( £) Esimerkki 39 2-(1-(4-(1-(5,6,7,8-tetrahydro)naftyyli)piperatsi-nyyli))-N-(2-pyridyyli)asetamidi valmistettiin esimerkin 23 mukaisesta tuotteesta (2,88 g, 9,96 mmol) ja N-(2-pyri-5 dyyli)klooriasetamidista värittömänä kumina (2,50 g). Esimerkit 40 - 45
Seuraavat yhdisteet valmistettiin analogisesti esimerkin 19 mukaisesti.
(a) Esimerkki 40 10 2-(1-(4-(1-naftyyli) )piperatsinyyli)-N-(2-pyridi- nyyli)etyyliamiini valmistettiin esimerkin 34 mukaisesta tuotteesta (2,965 g, 8,6 mmol) ja boraani-metyylisulfidi-kompleksista (10 M; 4,0 ml, 40 mmol) öljynä (2,33 g).
(b) Esimerkki 41 15 2-(1-(4-(2-metyylifenyyli))piperatsinyyli)-N-(2- pyridinyyli)etyyliamiini valmistettiin esimerkin 35 mukaisesta tuotteesta (4,63 g, 14,9 mmol) värittömänä öljynä (3,235 g).
(c) Esimerkki 42 20 2-[1-[4-(1-isokinolinyyli)piperatsinyyli]]-N-(2- pyridyyli)etyyliamiini valmistettiin esimerkin 36 mukaise-: sta tuotteesta (975 mg, 2,8 mmol) ja boraani-metyylisulfi- dikompleksista (10 M; 1,4 ml, 14 mmol) öljynä (0,695 g).
: (d) Esimerkki 43 ·:··; 25 2- [1- [4- [1- (7-metoksi)naftyyli)piperatsinyyli] ] -N- ;\j (2-pyridyyli)etyyliamiini valmistettiin esimerkin 37 mu- • · kaisesta tuotteesta (3,0 g, 8,0 mmol) ja boraani-metyylisulf idikompleksista (10 M; 4.0 ml, 40 mmol) öljynä (2,57 (e) Esimerkki 44 2 ·;*' 2- [1- [4- [1- (2-metoksi)naftyyli)piperatsinyyli] ] -N- 3 (2-pyridyyli)etyyliamiini valmistettiin esimerkin 38 mu- 4 :’ kaisesta tuotteesta (1,665 g, 4,4 mmol) ja boraani-metyy 5 lisulf idikompleksista (2,4 ml, 24 mmol) keltaisena öljynä.
6 (1,229 g).
33 1 08720 (f) Esimerkki 45 2- [1- [4- [1- (5,6,7,8-tetrahydro)naftyyli] ]piperatsi-nyyli]-N-(2-pyridyyli)etyyliamiini valmistettiin esimerkin 39 mukaisesta tuotteesta (2,50 g, 7,1 mmol) ja boraani-5 metyylisulfidikompleksista (10 M; 3,8 ml, 38 mmol) värittömänä kumina (1,96 g).
Esimerkit 46 - 65
Seuraavat yhdisteet valmistettiin analogisesti esimerkin 20 mukaisesti.
10 (a) Esimerkki 46 N-2-(1-(4-(1-naftyyli))piperatsinyyli)etyyli-N-(2-pyridyyli)sykloheksaanikarboksamidi valmistettiin esimerkin 40 mukaisesta tuotteesta (2,33 g, 7,0 mmol) ja syklo-heksaanikarbonyylikloridista (0,94 ml, 7,0 mmol). Dihydro-15 kloridi suola valmistettiin värittömänä kiintoaineena (2,56 g), sp. 188 - 190 °C.
Analyysi C28H34N40.2HC1: lie saatu: C, 65,3; H, 7,1; N, 10,8 laskettu: C, 65,2; H, 7,0; N, 10,9 20 (b) Esimerkki 47 N-2-(1-(4-(1-metyylifenyyli) )piperatsinyyli)etyyli-N-(2-pyridinyyli)sykloheksaanikarboksamidi valmistettiin .esimerkin 41 mukaisesta tuotteesta (3,235 g, 10,9 mmol) V : dihydrokloridisuolana (3,66 g), sp. 191 - 199 °C.
:··: 25 Analyysi C25H34N40.2HCl.H20:lle saatu: C, 60,3; H, 7,65; N, 11,3 » # laskettu C, 60,4; H, 7,7; N, 11,3 (c) Esimerkki 48 j N-2-(1-(4-(2-fluorifenyyli))piperatsinyyli)etyyli- > t 30 N-(2-pyridinyyli)sykloheksaanikarboksamidimaleaattihyd-raatti valmistettiin valkoisena kiintoaineena, sp. 121 -• 127 °C Analyysi C24H31FN40: lie : saatu: C, 61,75; H, 6,7; N, 10,2 ,;t laskettu C, 61,75; H, 6,85; N, 10,.3
t I
34 1 08720 (d) Esimerkki 49 N-2-[1-[4-(1-isokinolinyyli)]piperatsinyyli]-N-(2-pyridinyyli)sykloheksaanikarboksamidi valmistettiin esimerkin 42 mukaisesta tuotteesta (695 mg, 2,1 mmol) ja syk-5 loheksaanikarbonyylikloridista (0,3 ml, 2,2 mmol). Trihyd-rokloridisuola oli väritön kiintoaine (0,392 g) sp. 145 °C. Analyysi C27H33N50.3HC1.2H20:lle saatu: C, 55,35; H, 7,01; N, 11,99 laskettu: C, 55,06; H, 6,85; N, 11,89 10 (e) Esimerkki 50 N- [2- [1- [4- (7-metoksi)naftyyli]piperatsinyyli]etyy-li]-N-(2-pyridyyli)sykloheksaanikarboksamidi valmistet tiin esimerkin 43 mukaisesta tuotteesta (2,57 g, 7,1 mmol) ja sykloheksaanikarbonyylikloridista (1,75 g, 12 mmol). 15 Hydrokloridisuola oli alhaalla sulava kiintoaine (2,36 g) sp. 90 °C (hajoaa hitaasti).
Analyysi C29H36N402.HCl.H20:lle saatu: C, 66,17; H, 7,35; N, 10,38 laskettu: C, 66,08; H, 7,46; N, 10,63 20 ( f) Esimerkki 51 ’I N-(2-(1-(4-(2-metoksifenyyli)piperatsinyyli))-N- ,(2-pyridyyli)adamantaani-l-karboksamidi valmistettiin esi-: merkin 2 mukaisesta tuotteesta ja adamantaani-l-karbonyy- 25 likloridista. Dihydrokloridisuola oli valkoinen kiintoai-ne, sp. 132 - 136 °C.
• · . * j*; Analyysi C29H38N402.2HC1.2^20: lie saatu: C, 58,6; H, 7,5; N, 9,2 ; laskettu: C, 58,8; H, 7,65; N, 9,45 * t» 30 (g) Esimerkki 52 ;* N-[2-[1-[4-[1-(2-metoksi)naftyyli]piperatsinyyli] - etyyli]-N-[2-pyridyyli)sykloheksaanikarboksamidi valmis-: : tettiin esimerkin 44 mukaisesta tuotteesta (1,23 g, 3,4 mmol) ja sykloheksaanikarbonyylikloridista (0,7 ml, 0,8 g, | * » · i „ 108720 j Ο 5,2 mmol). Dihydrokloridisuola saatiin värittöminä kiteinä (0,83 g), sp. 151 - 156 °C.
Analyysi C29H36N402.2HCl:lle saatu: C, 63,6; H, 7,1; N, 10,6 5 laskettu: C, 63,85; H, 7,0; N, 10,8 (h) Esimerkki 53 N- [2- [1- [4- [1- (5,6,7,8-tetrahydro)naftyyli] ]pipe-ratsinyyli]etyyli]-N-[2-pyridyyli)sykloheksaanikarboks-amidi valmistettiin esimerkin 45 mukaisesta tuotteesta 10 (1,96 g, 5,8 mmol) ja sykloheksaanikarbonyylikloridista (Imi, 1,1 g, 7,5 mmol). Dihydrokloridisuola saatiin (2,21 g), sp. 178 - 180 °C.
Analyysi C28H38N40.2HC1: lie saatu: C, 64,6; H, 7,8; N, 10,9 15 laskettu: C, 64,7; H, 7,8; N, 10,8 (i) Esimerkki 54 (S) -N- (l-metyyli-2- (4- (2-metoksifenyyli)-l-piperat-sinyyli)etyyli-N-(2-pyridinyyli)sykloheksaanikarboksamidi valmistettiin esimerkin 24 mukaisesta tuotteesta (1,84 g, 20 5,6 mmol) ja sykloheksaanikarbonyylikloridista (0,8 ml, 5,6 mmol). Trihydrokloridisuola valmistettiin kiteinä ’* - (1,29 g) sp. 178 - 180 °C, [a]^”b = +61° (metanoli).
Analyysi C26H36N402.3HC1: lie •0’: saatu: C, 57,7; H, 7,5; N, 10,32 ·:··: 25 laskettu: C, 57,2; H, 7,2; N, 10,26 (j) Esimerkki 55 • t .'J'. (R) -N- (l-metyyli-2- (4- (2-metoksifenyyli) -1-piperat- sinyyli)etyyli-N-(2-pyridinyyli)sykloheksaanikarboksamidi ; valmistettiin esimerkin 25 mukaisesta tuotteesta (1,87 g, * · · !,.* 30 5,7 mmol) ja sykloheksaanikarbonyylikloridista (0,8 ml, Ί’ 5,6 mmol). Dihydrokloridisuola valmistettiin kiteinä "· (2,1 g), sp. 175 - 180 °C, [a]^”b = -60° (metanoli).
: Analyysi C26H35N402.2HC1.3/4H20:lle saatu: C, 59,8; H, 7,8; N, 10,45 35 laskettu: C, 59,7; H, 7,6; N, 10,7 > » i »
> · I
36 1 08720 (k) Esimerkki 56 N- [3- [4- (2-metoksifenyyli) -l-piperatsinyyli]propyy-li]-N-[2-pyridinyyli)sykloheksaanikarboksamidi valmistettiin esimerkin 28 mukaisesta tuotteesta (0,7 g, 2,1 mmol) 5 ja sykloheksaanikarbonyylikloridistä (0,63 g, 4,3 mmol). Trihydrokloridisuola oli valkoinen kiintoaine (0,9 g), sp. 137 - 141 °C.
Analyysi C26H36N402.3HCl.H20:lle saatu: C, 55,6; H, 7,3; N, 9,8 10 laskettu: C, 55,4; H, 7,3; N, 9,9 (l) Esimerkki 57 N- (2-(4- (2-metoksifenyyli) -l-piperatsinyyli)etyyli-N-(2-kinolinyyli)sykloheksaanikarboksamidi valmistettiin esimerkin 29 mukaisesta tuotteesta (1,8 g, 5 mmol) ja syk-15 loheksaanikarbonyylikloridista (1,42 ml, 10 mmol). Mono-hydrokloridisuola oli valkoinen kiintoaine (2,31 g), sp. 189 - 192 °C.
Analyysi C29H36N402. HC1.3/4H20: lie j saatu: C, 66,7; H, 7,3; N, 10,5 20 laskettu: C, 66,6; H, 7,4; N, 10,7 (m) Esimerkki 58 (Rac) -N- ( 2-(4-(2-met oksi f enyyli)-1-piperatsinyyli ) -propyyli)-N-(2-pyridyyli)sykloheksaanikarboksamidi val- : mistettiin (rac)-4-(2-metoksifenyyli)-1-(2-(1-(2-pyridyy- ·:··· 25 liamino)propyyli) )piperatsiinista (2,28 g, 7 mmol) ja syk- loheksaanikarbonyylikloridista (1,03 ml, 7,7 mmol). Dihyd-rokloridisuola (0,68 g) saatiin, sp. 195 - 196 °C (etanoli- • » · eetteristä).
, . Analyysi C26H36N402.2HC1.1/4H20:lie 30 saatu: C, 60,7; H, 7,2; N, 10,92 » · ·;·’ laskettu: C, 60,75; H, 7,55; N, 10,9 (n) Esimerkki 59 (S) -N- (2- (4- (2-metoksifenyyli) -1-piperatsinyyli) -propyyli)-N-(2-pyridyyli)sykloheksaanikarboksamidi val-35 mistettiin (S)-4-(2-metoksifenyyli)-l-(2-(l-(2-pyridyyli- 37 1 08720 amino)propyyli))piperatsiinista [valmistettu (R)-2-kloo-ripropionylkloridista] esimerkin 58 mukaisella menetelmällä. Trihydrokloridisuola oli valkoinen kiintoaine, sp. 129 - 130 °C, [a]^"b = -25° (c = 1, metanoli).
5 Analyysi C26H36N402.3HCl.l%H20:lle saatu: C, 54,7; H, 7,2; N, 9,5 laskettu: C, 54,5; H, 7,4; N, 9,8 (o) Esimerkki 60 (R) -N- (2- (4- (2-metoksifenyyli ) -1-piperatsinyyli ) -10 propyyli)-N-(2-pyridyyli)sykloheksaanikarboksamidivalmis tettiin esimerkin 59 mukaisesti.
(p) Esimerkki 61 N-(2-(4-fenyyli)-1-piperatsinyyli)etyyli)-N-(2-py-ridinyyli)sykloheksaanikarboksamidi valmistettiin 2-(4-15 fenyyli-l-piperatsinyyli )-N-( 2-pyridyyli )etyyliamiinista ja sykloheksaanikarbonyylikloridista. Trihydrokloridisuola oli valkoinen kiintoaine, sp. 198 - 200 °C.
Analyysi C24H32N40.3HCl:lle saatu: C, 57,2; H, 7,1; N, 11,1 20 laskettu: C, 57,4; H, 7,0; N, 11,2 (q) Esimerkki 62 » » *: : N-(2-(4 - (2-isopropyyli f enyyli) -1-piperatsinyyli) - ·’ etyyli)-N-(2-pyridyyli)sykloheksaanikarboksamidi valmis- :: tettiin 2-(4-(2-isopropyylifenyyli)-1-piperatsinyyli)-N- ;··; 25 (2-pyridyyli )etyyliamiinista ja sykloheksaanikarbonyyli- ;'*tj kloridista. Hydrokloridisuola oli väritön jauhe, sp. 168 .V. - 170 °C.
» ♦ ♦
Analyysi C27H38N40. HC1.3/4H20: lie . . saatu: C, 67,15; H, 8,2; N, 11,5 30 laskettu: C, 66,9; H, 8,4; N, 11,6 • » ·;·' (r) Esimerkki 63 N- (2-(4-(2-metoksifenyyli)-1-piperatsinyyli )etyy-: li) -N- (2-pyridinyyli) sykloheksaanikarboksamidi valmistet tiin 2-(4-(2-metoksifenyyli-l-piperatsinyyli))-N-(4-pyri- t ;;) 35 dyyli)etyyliamiinista (0,39 g, 1,2 mmol) ja sykloheksaani- * » 38 1 08720 karbonyylikloridi (0,37 ml, 2,5 mmol). Trihydrokloridisuo-la (0,15 g) oli väritön kiintoaine, sp. 151 - 153 °C. Analyysi C25H34N402.3HC1. %H20: lie saatu: C, 55,7; H, 7,3; N, 10,2 5 laskettu: C, 55,5; H, 7,1; N, 10,4 (s) Esimerkki 64 N- (2- (4- (2-metoksifenyyli) -1-piperatsinyyli) etyyli )-N-(3-pyridyyli)sykloheksaanikarboksamidivalmistettiin 2-(4-( 2-metoksifenyyli ) -1-piperatsinyyli ) -N- ( 3-pyridyyli ) -10 etyyliamiinista ja sykloheksaanikarbonyylikloridista. Di-hydrokloridisuola oli hygroskooppinen valkoinen kiintoaine, sp. 138 - 140 °C.
Analyysi C25H34N402.2HC1.2H20: lie saatu: C, 56,8; H, 7,8; N, 10,5 15 laskettu: C, 56,7; H, 7,2; N, 10,6 (t) Esimerkki 65 N- (2-(4- (2-metoksifenyyli) -1-piperatsinyyli)etyy li) -N-(2-pyridinyyli)sykloheks-l-eenikarboksamidi valmistettiin esimerkin 2 mukaisesta tuotteesta (1,49 g, 5 mmol) 20 ja sykloheks-l-eenikarbonyylikloridista (1,08 g, 7,5 mmol) kirkkaana öljynä.
• » *: ” Analyysi C25H32N402:lie saatu: C, 71,3; H, 7,9; N, 13,0 ·,·' ί laskettu: C, 71,4; H, 7,7; N, 13,3 25 Esimerkki 66 N- (2- (4- (2-metoksifenyyli) -1-piperatsinyyli)etyy- • · li) -N- (2-pyridinyyli ) sykloheksaanitiokarboksamidi
Fosforipentasulfidia (2,0 g, 4,5 mmol) ja natrium-. . karbonaattia (0,47 g, 4,5 mmol) lisättiin tetrahydrofuraa- * · n !,,* 30 niin (30 ml) ja syntynyttä seosta sekoitettiin voimakkaas- » » ti lämmittäen varovasti kunnes täydellinen liukeneminen oli tapahtunut (30 min). Esimerkin 3 mukaista tuotetta : (1,5 g, 3,55 mmol) tetrahydrofuraanissa (10 ml) lisättiin *;i ja syntynyttä seosta sekoitettiin huoneen lämmössä 16 tun- * * ’ Γ 35 nin ajan, refluksoitiin kolme tuntia ja jäähdytettiin huo- * ·
f I
• » I
39 1 08720 neen lämpötilaan. Lawessonin reagenssia (1,5 g, 3,71 mmol) ja dioksaania (30 ml) lisättiin ja seosta refluksoitiin neljä tuntia. Jäähtynyt seos kaadettiin natriumhydroksidin (10 %, 100 ml) ja dikloorimetaanin (200 ml) seokseen. Or-5 gaaninen kerros erotettiin ja vesikerrosta uutettiin di-kloorimetaanilla (3 x 100 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin suolaliuoksella (1 x 200 ml), kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja väkevöitiin vakuumissa. Syntynyt öljy (1,0 g) kro-matografoitiin silikageelillä käyttäen dikloorimetaania ja 10 sen jälkeen 2 % metanolia dikloorimetaanissa eluenttinä, jolloin saatiin öljy (280 mg). Tämä öljy kromatografoitiin kahdesti uudelleen alumiinioksidilla käyttäen dikloorimetaania eluenttinä, jolloin saatiin öljy (50 mg). Tämä liuotettiin etanoliin ja tuotteen dihydrokloridisuola kitey-15 tettiin lisäämällä kloorivedyn eetteriliuosta (50 mg), sp. 108 - 110 °C.
Analyysi C25H34N40S.2HC1:lie saatu: C, 58,5; H, 7,4; N, 10,85 laskettu: C, 58,7; H, 7,1; N, 10,95 20 i · » ) • 1 > » 9 · * * 1 · ’!!! i 1 # l 1 1 1 • • · * · • 1 t # < · * 1 m * 1 » • · · » * 1 • t » > t · t 1 * » » » * · ♦ i I | » » i » · »

Claims (12)

108720
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan (I) mukaisten piperatsiinijohdannaisten ja niiden far-5 maseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmis tamiseksi, fl~\ /r2 (i)
10 R -N N-A-N^ \_/ CZR3 jossa kaavassa A on alkyleeniketju, jossa on 2 - 4 hiiliatomia ja 15 joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla alemmalla alkyyliryhmällä; Z on happi tai rikki; R on vety tai alempi alkyyli; R1 on aryyli, tetrahydronaftyyli tai heteroaryyli, 20 jolloin aryyli on fenyyli tai naftyyli, jotka voivat olla substituoituja yhdellä tai useammalla substituentilla, • · jotka on itsenäisesti valittu ryhmästä alempi alkyyli, • · » » ·;·# alempi alkoksi, halogeeni, halogeeni-alempialkyyli, nitro, • · · 25 nitriili, aminokarbonyyli, alempialkoksikarbonyyli, amino, alempialkyyliamino ja dialempialkyyliamino, ja j '· '· heteroaryyli on monosyklinen aromaattinen hete- i ' rosyklinen rengas, jossa on 5 rengasjäsentä ja joka sisäl tää heteroatomeina 1 tai
2 N-atomia tai yhden N-atomin ja • * ί/.j 30 yhden 0-tai S-atomin, tai monosyklinen aromaattinen hete- rosyklinen rengas, jossa on 6 rengasjäsentä ja joka sisäl- . tää heteroatomeina 1 tai 2 N-atomia, tai bisyklinen aro- • * ... maattinen heterosyklinen rengasjärjestelmä, jossa yksi mo- nosyklinen aromaattinen heterosyklinen rengas on fuusioi-;· 35 tunut bentseenirenkaaseen, ja jotka kaikki voivat olla 108720 samalla tavalla substituoituja kuin aryylin yhteydessä on määritelty, ja tetrahydronaftyyli voi olla samalla tavalla sub-stituoitu kuin aryylin yhteydessä on määritelty, 5 tai R1 on bisyklinen, happea sisältävä radikaali, jolla on kaava: R* - ^ 10 o 15 I jossa happea sisältävä rengas sisältää 5-7 rengas- jäsentä, mainittu rengas on tyydyttynyt tai tyydyttymätön ja sisältää mahdollisesti lisäksi yhden heteroren-gasjäsenen, joka on valittu ryhmästä -O-, -S-, -SO2- ja
20 -NR7-, jolloin R7 on vety tai alempi alkyyli ja R8 ja R9 ovat vetyatomeja tai edustavat yhtä tai useampaa substitu- ·. : enttia, jotka on itsenäisesti valittu ryhmästä alempi alkyyli, halogeeni, hydroksi, alempi alkoksi, hydrok- ;;; si-alempialkyyli, alempialkoksi-alempialkyyli, alempi- ’ , 25 alkanoyylioksi(alempialkyyli), alempialkyylikarbonyyli, • · · · · ’ ’ alempialkyylikarbonyyli(alempialkyyli), amino, alempi- ’· " alkyyliamino ja dialempialkyyliamino, ’.· ·’ R2 on heteroaryyli, joka on määritelty R^n yhtey dessä, tai bisyklinen aromaattinen heterosyklinen rengas-: ·.: 30 järjestelmä, jossa on 2 fuusioitunutta 6-jäsenistä rengasta, jolloin molemmat radikaalin renkaat voivat ‘ . sisältää heteroatomeja tai vain toinen rengas voi sisältää » * » * * ’ ’ heteroatomin tai -atomeja, jolloin heteroatomi tai -atomit ovat N-atomeja, ja jolloin järjestelmä voi olla samalla '·· 35 tavalla substituoitu kuin aryylin yhteydessä on mää- ritelty, 42 1 08720 edellyttäen, että kun R2 on bisyklinen hetero-aryyliradikaali, joka sisältää ainoastaan yhden heterosyk- i lisen renkaan, mainittu bisyklinen heterosyklinen radi kaali on liittynyt kaavan I aminotyppeen tämän hete-5 rosyklisen renkaan välityksellä; ja R3 on vety, alempi alkyyli, sykloalkyyli, sykloal-kenyyli, sykloalkyyli(alempialkyyli), aryyli, aryyli-(alempialkyyli), kaavan -NR4R5 mukainen ryhmä tai kaavan OR6 mukainen ryhmä, 10 jolloin R4 on vety, alempi alkyyli, aryyli tai aryyli(alempi-alkyyli) ja R5 on vety, alempi alkyyli, CO(alempialkyyli), aryyli, -CO-aryyli, aryyli- (alempialkyyli), sykloalkyyli tai sykloalkyyli-(alempialkyyli), tai R4 ja R5 yhdessä typpiatomin kanssa, 15 johon ne molemmat ovat liittyneet, muodostavat atse- tidino-, pyrrolidino-, piperidino-, heksahydroatsepino-, morfolino- tai piperatsinorenkaan, joka voi olla sub-stituoitu alemmalla alkyylillä, aryylillä tai aryyli-(alempialkyylillä) , ja
20 R6 on alempi alkyyli, sykloalkyyli, sykloalkyy li (alempialkyyli) , aryyli tai aryyli(alempialkyyli) , jol- j ·, : loin aryyli on määritelty R1:n yhteydessä, ja • · > · 1 * / sykloalkyyli tai sykloalkenyyli on mono-, bi-, tri- tai tetrasyklinen hiilivetyryhmä, joka sisältää 3 -• t 25 12 hiiliatomia, tunnettu siitä, että • · · ! (a) asyloidaan kaavan (II) mukainen amiini, R R2 30 (ID R -N N-A-NH ! ·:··: W jossa A, R, R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin yllä, kaavan ·· 35 (III) mukaisella hapolla, 43 1 08720 R3CZOH (III) jossa Z ja R3 on määritelty yllä, tai sen asylointijohdan-naisella, tai 5 (b) saatetaan kaavan (II) mukainen amiini R R2
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että R on vety.
3 A~\ i (II) R -N N-A-NH
10 N_/ jossa A, R, R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin yllä, reagoi-I maan isosyanaatin tai isotiosyanaatin kanssa, jonka kaava on R4R5NCZ, jossa R4, R5 ja Z on määritelty yllä, tai 15 (c) asyloidaan yhdiste, jonka kaava on 3 /K / R -N N-A-N 20 \_/ Ncz.nr4h jossa R, R1, R2, R4, A ja Z tarkoittavat samaa kuin yllä, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on ’ j 25 , A ,·! : : : Rx-N N-A-N \ / \ 4 5 ^ \_f CZNR R 30 • » jossa R, R1, R2, R4, A ja Z tarkoittavat samaa kuin yllä, ja R5' on -CO(alempialkyyli) tai -CO-aryyli, tai (d) alkyloidaan kaavan (IV) mukainen amidi tai tioamidi • » v i 35 r2 Λ HN.CZR3 (IV) I 44 1 08720 jossa R2, R3, ja Z tarkoittavat samaa kuin yllä, alkyloin-tiaineella, joka luovuttaa ryhmän, R 5 ! R -N N-A- jossa R, R1, ja A tarkoittavat samaa kuin yllä, tai 10 (e) alkyloidaan yhdiste, jonka kaava on R ! ^ R -N NH 15 \_/ i ! jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin yllä, yhdisteellä, jonka kaava on,
20 X-A-NR2CZR3 (V) ·, ; jossa A, R2, R3 ja Z tarkoittavat samaa kuin yllä ja X on lähtevä ryhmä, tai ! ’ (f) sulfuroidaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X on 25 happi, jolloin saadan kaavan I mukainen yhdiste, josssa Z • » » ' ' on rikki, tai j ·.*·* (g) muutetaan kaavan (I) mukainen emäs sen farmaseuttises- i '·/· ·' ti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi, tai (h) muutetaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen farmaseutti- 30 sesti hyväksyttävä happoadditiosuola sen vapaaksi emäksek- .·*·. si. ♦ * * • 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä ’* tunnettu siitä, että A on - (CH2) 2-, -(CH2)3~r -(CH2)4- tai -CH(CH3)CH2-. 35 i 45 108720
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että R1 on o-metoksi- 5 fenyyli, o-isopropyylifenyyli, 4-fluori-2-metoksifenyyli, ; 2,3-dihydro[1,4]bentsodioksan-5-yyli) , pyrimid-2-yyli, 1- | naftyyli, 3-(1,2-bentsisotiatsolyyli), 1-(7-metoksinaf- tyyli) tai 1-5,6,7,8-tetrahydronaftyyli.
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen mene-10 telmä tunnettu siitä, että R2 on pyrid-2-yyli, kinolin-2-yyli tai tiatsol-2-yyli.
6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että R3 on alempi alkyyli, sykloalkyyli, sykloalkenyyli, fenyyli, piperidino tai NH- 15 sykloalkyyli.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että tuote on N-(2-(1-(4-(2-metoksifenyyli)piperatsinyyli))etyyli)-N-(2-pyridinyyli)sykloheksaanikarboksamidi tai 20 N-sykloheksyyli-N'-(2-(1-(4-(2-metoksifenyyli)piperatsi nyyli) )etyyli)-N-(2-pyridinyyli)urea tai . N-(2-(1-(4-(2-metoksifenyyli)piperatsinyyli))etyyli)-N-(2- ' pyridinyyli)bentsamidi tai N- (2- (1- (4- (2-metoksifenyyli) piperatsinyyli) ) etyyli) -N- (2-'·' 25 pyridinyyli) trimetyyliasetamidi tai ”· N-(2-(1-(4-(2-metoksifenyyli)piperatsinyyli))etyyli)-N-(2- tiatsolyyli) sykloheksaanikarboksamidi tai : : : N-(2-(1-(4-(4-fluori-2-metoksifenyyli)piperatsinyyli))- etyyli)-N-(2-pyridinyyli)sykloheksaanikarboksamidi tai j 30 N- (2- (1- (4- (2,3-dihydro-bentsodioksin-5-yyli) piperatsinyy- .···, li) etyyli) )-N-(2-pyridinyyli) sykloheksaanikarboksamidi tai N—[2—[1—[4—[3—(1,2-bentsotiatsolyyli)]]piperatsinyyli]- § • 1 etyyli]-N-(2-pyridyyli)sykloheksaanikarboksamidi tai I I I N- (2 - (1- (4 - (2-metoksifenyyli) piperatsinyyli) ) etyyli) -N- (1- 1 piperidinyylikarbonyyli)-2-aminopyridiini tai I 46 1 08720 ! N- (2-(4-(2-metoksifenyyli)piperatsin-1-yyli)etyyli)-N-(py-ridin-2-yyli)-N'-sykloheksyylitiourea tai ! N-(2-(4-(2-hydroksifenyyli)-1-piperatsinyyli)etyyli)-N-(2- ; pyridinyyli)sykloheksaanikarboksamidi tai
5 N-(2-(1-(4-(2-naftyyli))piperatsinyyli)etyyli)-N-(2-pyri- dyyli)sykloheksaanikarboksamidi tai i j N-(2-(1-(4-(2-metyylifenyyli))piperatsinyyli)etyyli)-N-(2- pyridinyyli)sykloheksaanikarboksamidi tax N-(2- (1-(4-(2-fluorifenyyli))piperatsinyyli)etyyli)-N-(2-10 pyridinyyli)sykloheksaanikarboksamidi tai j N-[2-[1-[4-(1-isokinolinyyli)]]piperatsinyyli]etyyli]-N- j (2-pyridinyyli)sykloheksaanikarboksamidi tai ! N-[2-[1-[4-(1-(7-metoksi)naftyyli]]piperatsinyyli]etyyli]- N-(2-pyridyyli)sykloheksaanikarboksamidi tai 15 N-(2-(1-(4-(2-metoksifenyyli)piperatsinyyli)) etyyli)-N-(2- pyridyyli)adamantaani-l-karboksamidi tai N- [2-[1-[4- [1-(5,6,7,8-tetrahydro)naftyyli]]piperatsinyyli] etyyli]-N-(2-pyridyyli)sykloheksaanikarboksamidi tai (S)-N-(l-metyyli-2-(4-(2-metoksifenyyli)-1-piperatsinyy-20 li)etyyli)-N-(2-pyridinyyli)sykloheksaanikarboksamidi tax (R) -N-(l-metyyli-2-(4-(2-metoksifenyyli)-1-piperatsinyy- . . li)etyyli)-N-(2-pyridinyyli)sykloheksaanikarboksamidi tax » » » · ’ ,* N-[3-[4-(2-metoksifenyyli)-1-piperatsinyyli)propyyli)-N- I ': * (2-pyridinyyli)sykloheksaanikarboksamidx tax * 25 N-2-(4-(2-metoksifenyyli)-1-piperatsinyyli)etyyli)-N-(2- ’”· kinolinyyli)sykloheksaanikarboksamidi tax ,'> (Rac) -N-2 - (4 - (2-metoksifenyyli) -1-piperatsinyyli)propyy- i;; li)-N-(2-pyridyyli)sykloheksaanikarboksamidi tax (S) -N-2-(4-(2-metoksifenyyli)-1-piperatsinyyli)propyyli)- .·. j 30 N-(2-pyridyyli) sykloheksaanikarboksamidi tax .··, (R) -N-2 - (4 - (2-metoksifenyyli) -1-piperatsinyyli) propyyli) - N-(2-pyridyyli)sykloheksaanikarboksamidi tax ’ * N-2-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)etyyli)-N-(2-pyridinyy- li) sykloheksaanikarboksamidi tax :. 35 N-2-(4-2-isopropyylifenyyli-l-piperatsinyyli)etyyli)-N- (2- pyridyyli)sykloheksaanikarboksamidi tax 108720 N-2-(4-(2-metoksifenyyli)-1-piperatsinyyli)etyyli)-N-(2-pyridinyyli)sykloheksaanikarboksamidi tai N-2-(4-(2-metoksifenyyli)-1-piperatsinyyli)etyyli)-N-(3-pyridyyli)sykloheksaanikarboksamidi tai 5 N-2-(4-(2-metoksifenyyli)piperatsin-1-yyli)etyyli)-N-(2- pyridinyyli)sykloheks-1-eenikarboksamidi tai I N-2-(4-(2-metoksifenyyli)-1-piperatsinyyli)etyyli)-N-(2- pyridinyyli)sykloheksaanitiokarboksamidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. j * · [ > I > > · I · • · 1 » ! ! * I » · » l I I I t < * » t » » » · I 48 1 08720 i
FI921942A 1991-05-02 1992-04-30 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi FI108720B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919109475A GB9109475D0 (en) 1991-05-02 1991-05-02 Piperazine derivatives
GB9127189 1991-12-21
GB919127189A GB9127189D0 (en) 1991-12-21 1991-12-21 Piperazine derivatives
GB9109475 1991-12-21

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI921942A0 FI921942A0 (fi) 1992-04-30
FI921942A FI921942A (fi) 1992-11-03
FI108720B true FI108720B (fi) 2002-03-15

Family

ID=26298819

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI921942A FI108720B (fi) 1991-05-02 1992-04-30 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6127357A (fi)
EP (1) EP0512755B1 (fi)
JP (1) JP3095521B2 (fi)
KR (1) KR100203254B1 (fi)
CN (2) CN1040106C (fi)
AT (1) ATE115566T1 (fi)
AU (1) AU645681B2 (fi)
BR (1) BR9201624A (fi)
CA (1) CA2067929C (fi)
CZ (1) CZ286778B6 (fi)
DE (1) DE69200893T2 (fi)
DK (1) DK0512755T3 (fi)
ES (1) ES2065133T3 (fi)
FI (1) FI108720B (fi)
GB (1) GB2255337B (fi)
HK (1) HK1003001A1 (fi)
HU (2) HU223527B1 (fi)
IE (1) IE64634B1 (fi)
IL (1) IL101722A (fi)
MX (1) MX9201991A (fi)
MY (1) MY107756A (fi)
RU (1) RU2193561C2 (fi)
SK (1) SK280133B6 (fi)
UA (1) UA39917C2 (fi)

Families Citing this family (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU645681B2 (en) * 1991-05-02 1994-01-20 John Wyeth & Brother Limited Piperazine derivatives
GB9223153D0 (en) * 1992-11-05 1992-12-16 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
GB9300195D0 (en) * 1993-01-06 1993-03-03 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
GB9302622D0 (en) * 1993-02-10 1993-03-24 Wellcome Found Heteroaromatic compounds
GB9303968D0 (en) * 1993-02-26 1993-04-14 Wyeth John & Brother Ltd 5-ht1a ligands
GB9305672D0 (en) * 1993-03-19 1993-05-05 Wyeth John & Brother Ltd Amide derivatives
GB9306103D0 (en) * 1993-03-24 1993-05-12 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
FR2707294B1 (fr) * 1993-07-06 1995-09-29 Pf Medicament Nouveaux dérivés de la 3,5-dioxo-(2H,4H)-1,2,4-triazine, leur préparation et leur application en thérapeutique humaine.
GB9314758D0 (en) * 1993-07-16 1993-08-25 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic derivatives
US5609849A (en) * 1994-03-11 1997-03-11 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Serotonin (5-HT1A) receptor ligands and imaging agents
GB9411099D0 (en) * 1994-06-03 1994-07-27 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
PT763024E (pt) * 1994-06-03 2002-11-29 Wyeth John & Brother Ltd Novos processos e intermediarios para a preparacao de derivados de piperazina
DE4425146A1 (de) * 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Verwendung heterocyclischer Verbindungen
US6231833B1 (en) 1999-08-05 2001-05-15 Pfizer Inc 2,7-substituted octahydro-1H-pyrido[1,2-A]pyrazine derivatives as ligands for serotonin receptors
EP0714663A3 (en) 1994-11-28 1997-01-15 Lilly Co Eli Potentiation of drug responses by serotonin 1A receptor antagonists
FR2727682A1 (fr) * 1994-12-02 1996-06-07 Pf Medicament Nouveaux derives de 3,5-dioxo-(2h,4h)-1,2,4-triazines, leur preparation et leur application a titre de medicament
US5541179A (en) * 1995-05-02 1996-07-30 American Home Products Corporation Tropon-2-one piperazine carboxamides as serotonergic agents
GB9514901D0 (en) * 1995-07-20 1995-09-20 American Home Prod Piperazine derivatives
ES2145977T3 (es) * 1995-08-16 2000-07-16 Lilly Co Eli Potenciacion de la respuesta de la serotonina.
GB9525239D0 (en) * 1995-12-09 1996-02-07 American Home Prod Medical treatment
US5990114A (en) * 1996-02-28 1999-11-23 Recordati, S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Use of 5-HT1A receptor antagonists for the treatment of urinary incontinence
IT1282705B1 (it) * 1996-02-28 1998-03-31 Recordati Chem Pharm Uso di antagonisti del recettore serotoninergico 5-ht|a per il trattamento dell'incontinenza urinaria
DE19615232A1 (de) * 1996-04-18 1997-10-23 Merck Patent Gmbh Neue Carbamoylderivate und deren Verwendung als 5-HT ¶1¶¶A¶-Antagonisten
FR2753968B1 (fr) * 1996-09-27 1998-11-27 Sod Conseils Rech Applic Nouvelles heteroaryloxyethylamines, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2756283A1 (fr) * 1996-11-27 1998-05-29 Pf Medicament Amines aromatiques d'arylpiperazines, leur preparation et leurs applications comme medicaments
NZ337183A (en) * 1997-03-04 2001-05-25 Neurogen Corp 1-(isoquinolin-1-yl)-4-(1-phenylmethyl)piperazines; dopamine receptor subtype specific ligands useful for the treatment of psychotic disorders
US6008352A (en) * 1997-04-03 1999-12-28 Neurogen Corporation 1-(isoquinolin-1-yl)-4-(1-phenylmethyl) piperazines; dopamine receptor subtype specific ligands
US6313141B1 (en) 1997-06-13 2001-11-06 Neurogen Corporation 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine D4 ligands
US5972945A (en) * 1997-06-13 1999-10-26 Neurogen Corporation 2-aminoalkylaminoquinolines; dopamine receptor subtype specific ligands
EP0991642A1 (en) * 1997-06-13 2000-04-12 Neurogen Corporation 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine d4 ligands
US6399614B1 (en) 1997-08-01 2002-06-04 Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company 1-(N-phenylaminoalkyl)piperazine derivatives substituted at position 2 of the phenyl ring
IT1293804B1 (it) 1997-08-01 1999-03-10 Recordati Chem Pharm Diarilalchilpiperazine attive sulle basse vie urinarie
US6271234B1 (en) * 1997-08-01 2001-08-07 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company 1,4-disubstituted piperazines
JP2001512110A (ja) * 1997-08-01 2001-08-21 レコルダチ エッセ．ア．，ケミカル アンド ファーマシューティカル カンパニー １，４−ジ置換ピペラジン
EP0900792B1 (en) * 1997-09-02 2003-10-29 Duphar International Research B.V Piperazine and piperidine derivatives as 5-HT1A and dopamine D2-receptor (ant)agonists
ATE253058T1 (de) 1997-09-02 2003-11-15 Duphar Int Res Piperidin- und piperazin derivate als 5-ht1- rezeptor-agonisten
UA66370C2 (en) 1997-12-16 2004-05-17 Lilly Co Eli Arylpiperazines having activity to setotonin 1 receptors
US6281216B1 (en) 1998-02-09 2001-08-28 Duphar International Research B.V. 2-aminoquinoline derivatives having d4-agonistic activity
EP1087954A1 (en) * 1998-06-15 2001-04-04 American Home Products Corporation Cycloalkyl-substituted aryl-piperazines, piperidines and tetrahydropyridines as serotonergic agents
US6376494B1 (en) 1998-06-15 2002-04-23 American Home Products Corporation Cycloalkyl-substituted aryl-piperazines, piperidines and tetrahydropyridines as serotonergic agents
US6344458B1 (en) 1998-12-17 2002-02-05 American Home Products Corporation Piperazine ethylamide derivatives
JP2002532481A (ja) * 1998-12-17 2002-10-02 アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション ５−ｈｔ１ａ受容体活性を有するピペラジンエチルアミド誘導体
BR0015539A (pt) 1999-11-12 2002-07-16 Wyeth Corp Adamantil e noradamantil aril- e aralquilpiperazinas ramificadas com atividade 5-ht1a de serotonina
US6831084B1 (en) 1999-11-12 2004-12-14 Wyeth Branched adamantyl and noradamantyl aryl- and aralkylpiperazines with serotonin 5-HT1A activity
KR100333500B1 (ko) * 2000-01-19 2002-04-25 박호군 아릴피페라진 화합물 및 그의 제조방법
US6613901B2 (en) 2000-03-08 2003-09-02 Neurogen Corporation 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine D4 ligands
US6469007B2 (en) 2000-11-28 2002-10-22 Wyeth Serotonergic agents
US20060223824A1 (en) * 2000-11-28 2006-10-05 Wyeth Serotonergic agents
US20060287335A1 (en) 2000-11-28 2006-12-21 Wyeth Serotonergic agents for treating sexual dysfunction
EP1408976B3 (en) 2001-07-20 2010-08-25 Psychogenics Inc. Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder
US6974869B2 (en) * 2001-09-18 2005-12-13 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Piperizinones as modulators of chemokine receptor activity
ES2283762T3 (es) * 2002-03-12 2007-11-01 Wyeth Preparacion de acido n1-(2'-piridil)-1,2-propanodiaminosulfamico y su uso en la sintesis de piperazinas biologicamente activas.
RU2315762C2 (ru) * 2002-03-12 2008-01-27 Уайт Способ синтеза хиральных n-арилпиперазинов
US7091349B2 (en) 2002-03-12 2006-08-15 Wyeth Process for synthesizing N-aryl piperazines with chiral N′-1-[benzoyl(2-pyridyl)amino]-2-propane substitution
US7361773B2 (en) * 2002-03-12 2008-04-22 Wyeth Preparation of N1-(2'-pyridyl)-1,2-propanediamine sulfamic acid and its use in the synthesis of biologically active piperazines
AU2003220110B2 (en) 2002-03-12 2009-04-09 Wyeth Process for making chiral 1,4-disubstituted piperazines
WO2003099266A2 (en) * 2002-05-23 2003-12-04 Abbott Laboratories Acetamides and benzamides that are useful in treating sexual dysfunction
BR0314393A (pt) * 2002-09-17 2005-07-19 Warner Lambert Co Piperazinas heterocìclicas substituìdas para o tratamento de esquizofrenia
WO2004041793A1 (en) * 2002-11-08 2004-05-21 Warner-Lambert Company Llc Phenylalkyl and pyridylalkyl piperazine derivatives
US7179813B2 (en) 2003-06-11 2007-02-20 Wyeth Bicyclic indolyl derivatives and methods for their use as serotonergic agents
US7160888B2 (en) * 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
JP2007513197A (ja) * 2003-12-08 2007-05-24 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー 統合失調症の治療のための複素環式置換インダン誘導体および関連化合物
US20050165025A1 (en) * 2004-01-22 2005-07-28 Recordati Ireland Ltd. Combination therapy with 5HT 1A and 5HT 1B-receptor antagonists
US20070099931A1 (en) * 2004-03-19 2007-05-03 Wyeth Pharmaceutical dosage forms and compositions
US20050215561A1 (en) * 2004-03-19 2005-09-29 Krishnendu Ghosh Pharmaceutical dosage forms and compositions
US20050209245A1 (en) * 2004-03-19 2005-09-22 Wyeth Process for preparing N-aryl-piperazine derivatives
JP2008512086A (ja) * 2004-06-04 2008-04-24 ワイス 喘息治療薬としてのＲｅｇＩＩＩ蛋白質の阻害物質
EP1817269B1 (en) * 2004-11-05 2013-01-02 GE Healthcare Limited Use of [11c] carbon monoxide in labeling synthesis of 11c-labelled amides using photo-induced free radical carbonylation
TW200700413A (en) * 2005-03-01 2007-01-01 Wyeth Corp Crystalline and amorphous 4-cyano-n-{(2r)-2-[4-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-propyl}-n-pyridin-2-yl-benzamide hydrochloride
JP4109709B1 (ja) * 2005-04-01 2008-07-02 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー 統合失調症の治療のためのテトラヒドロ−ピリドアゼピン−８−オン及び関連化合物
TW200800959A (en) * 2005-06-10 2008-01-01 Wyeth Corp Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1a receptor
MX2007015772A (es) * 2005-06-17 2008-02-22 Wyeth Corp Compuestos utiles como inhibidores de serotonina y agonistas y antagonistas de 5-ht-1a.
US7731940B2 (en) 2006-01-25 2010-06-08 The Regents Of The University Of California Compositions and methods related to serotonin 5-HT1A receptors
TW200811144A (en) * 2006-06-09 2008-03-01 Wyeth Corp Crystalline forms of 6-methoxy-8-[4-(1-(5-fluoro)-quinolin-8-yl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-quinoline
TW200808740A (en) * 2006-06-09 2008-02-16 Wyeth Corp Succinate salts of 6-methoxy-8-[4-(1-(5-fluoro)-quinolin-8-yl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-quinoline and crystalline forms thereof
TW200808741A (en) * 2006-06-09 2008-02-16 Wyeth Corp 6-methoxy-8-[4-(1-(5-fluoro)-quinolin-8-yl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-quinoline hydrochloric acid salts
CL2007003410A1 (es) * 2006-11-28 2008-04-11 Wyeth Corp Compuestos derivados de 5-fluoro-8-{4-[4-(6-metoxiquinolin-8-il)piperazin-1-il]piperidin-1-il}quinolina; procedimiento de preparacion; compuestos intermediarios; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de trast
TW200901974A (en) * 2007-01-16 2009-01-16 Wyeth Corp Compounds, compositions, and methods of making and using them
WO2010137018A1 (en) 2009-05-27 2010-12-02 Atir Holding S.A. Piperazine, piperidine and tetrahydropyridine derivatives and their pharmaceutical use
DK2445502T4 (da) 2009-06-25 2022-11-28 Alkermes Pharma Ireland Ltd Heterocycliske forbindelser til behandling af neurologiske og psykologiske lidelser
CA2937222C (en) 2009-06-25 2019-06-04 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of nh-acidic compounds
AU2011270701B2 (en) 2010-06-24 2015-05-14 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of NH-acidic compounds: ester, carbonate, carbamate and phosphonate derivatives
HUE065359T2 (hu) 2011-03-18 2024-05-28 Alkermes Pharma Ireland Ltd Szorbitán-észtereket tartalmazó gyógyászati készítmények
GB201112987D0 (en) * 2011-07-28 2011-09-14 Ge Healthcare Ltd Novel compound
JP5952912B2 (ja) 2011-12-15 2016-07-13 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド 二級アミン化合物のプロドラッグ
CA2867123C (en) 2012-03-19 2021-02-16 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising water-insoluble antipsychotic agents and glycerol esters
WO2013142205A1 (en) 2012-03-19 2013-09-26 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising benzyl alcohol
CA2867121C (en) 2012-03-19 2021-05-25 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising fatty acid esters
US9193685B2 (en) 2012-09-19 2015-11-24 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions having improved storage stability
CN103864761B (zh) * 2014-03-12 2016-01-20 天津药物研究院有限公司 一种含吡啶的哌嗪类衍生物及其制备方法和用途
CN110368360A (zh) 2014-03-20 2019-10-25 奥克梅斯制药爱尔兰有限公司 具有增加的注射速度的阿立哌唑制剂
KR101556571B1 (ko) 2014-03-31 2015-10-01 (주)월드트렌드 장식용 보석을 체결할 수 있는 안경
CA2964276A1 (en) 2014-11-05 2016-05-12 Flexus Biosciences, Inc. Immunoregulatory agents
UY36390A (es) * 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen
MA41168A (fr) * 2014-12-17 2017-10-24 Acraf Nouveaux composés antibactériens
HUE049547T2 (hu) * 2016-06-08 2020-10-28 Acraf Új baktériumellenes szerek
CN112423754A (zh) 2018-03-05 2021-02-26 奥克梅斯制药爱尔兰有限公司 阿立哌唑的给药策略
KR20210076226A (ko) 2019-12-13 2021-06-24 주식회사 에피바이오텍 피페라진 유도체를 포함하는 탈모의 예방 또는 치료용 조성물
WO2023144764A1 (en) 2022-01-29 2023-08-03 Suven Life Sciences Limited Benzoisothiazole and benzoisoxazole compounds for the treatment of mental disorders
CN117003693A (zh) * 2022-05-05 2023-11-07 四川大学华西医院 一类哌啶衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1279843A (en) * 1969-05-23 1972-06-28 Science Union & Cie Benzamidoethyl-piperazines and process for their preparation
US4684651A (en) * 1981-03-17 1987-08-04 Mitsubishi Chemical Industries Limited Alkylenedioxybenzene and acid addition salts thereof useful as hypotensives
JPS58154573A (ja) * 1982-03-09 1983-09-14 Mitsubishi Chem Ind Ltd アルキレンジオキシベンゼン誘導体及びその酸付加塩
JPS5910517A (ja) * 1982-07-09 1984-01-20 Mitsubishi Chem Ind Ltd 血圧降下剤
AR241161A1 (es) * 1984-07-30 1991-12-30 Merrelll Dow Pharmaceuticals I "procedimiento para la preparacion de derivados n-aminoalquilen sustituidos de la glutarimida"
US5010078A (en) * 1988-05-24 1991-04-23 American Home Products Corporation Aryl- and heteroaryl piperazinyl carboxamides having central nervous system activity
EP0367888A1 (en) * 1988-11-08 1990-05-16 ISTITUTO LUSO FARMACO D'ITALIA S.p.A. 2,2-Disubstituted 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin derivatives having hypotensive activity
DK611489A (da) * 1988-12-08 1990-06-09 Duphar Int Res Anxiolytisk aktive piperazinderivater og farmaceutiske praeparater med indhold af saadanne forbindelser
GB8909209D0 (en) * 1989-04-22 1989-06-07 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
US5112824A (en) * 1989-12-08 1992-05-12 Merck & Co., Inc. Benzofuran compounds as class III antiarrhythmic agents
IE911774A1 (en) * 1990-06-11 1991-12-18 Akzo Nv Pyridinylpiperazine derivatives
AU645681B2 (en) * 1991-05-02 1994-01-20 John Wyeth & Brother Limited Piperazine derivatives
GB9411099D0 (en) * 1994-06-03 1994-07-27 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ATE115566T1 (de) 1994-12-15
EP0512755A2 (en) 1992-11-11
IE64634B1 (en) 1995-08-23
RU2193561C2 (ru) 2002-11-27
IE921409A1 (en) 1992-11-04
HU211148A9 (en) 1995-10-30
FI921942A (fi) 1992-11-03
CN1040106C (zh) 1998-10-07
CA2067929C (en) 2002-06-04
HK1003001A1 (en) 1998-09-30
AU1524192A (en) 1992-11-05
US6127357A (en) 2000-10-03
AU645681B2 (en) 1994-01-20
HUT61012A (en) 1992-11-30
MY107756A (en) 1996-06-15
CZ286778B6 (cs) 2000-07-12
SK280133B6 (sk) 1999-08-06
BR9201624A (pt) 1992-12-15
EP0512755A3 (en) 1993-03-03
KR100203254B1 (ko) 1999-06-15
JP3095521B2 (ja) 2000-10-03
EP0512755B1 (en) 1994-12-14
IL101722A (en) 1996-05-14
ES2065133T3 (es) 1995-02-01
DE69200893T2 (de) 1995-04-13
MX9201991A (es) 1992-11-01
UA39917C2 (uk) 2001-07-16
IL101722A0 (en) 1992-12-30
GB2255337B (en) 1994-12-14
KR920021522A (ko) 1992-12-18
DE69200893D1 (de) 1995-01-26
CN1098098A (zh) 1995-02-01
GB2255337A (en) 1992-11-04
CA2067929A1 (en) 1992-11-03
JPH05170743A (ja) 1993-07-09
DK0512755T3 (da) 1995-01-30
CN1206589A (zh) 1999-02-03
FI921942A0 (fi) 1992-04-30
HU9201462D0 (en) 1992-07-28
CN1084619C (zh) 2002-05-15
CS134492A3 (en) 1992-10-14
GB9209340D0 (en) 1992-06-17
HU223527B1 (hu) 2004-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI108720B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi
US5532242A (en) Piperazine derivatives as 5-HT receptors antagonists
JP5285603B2 (ja) ヒスタミンｈ３受容体のモジュレーターとしての置換ピリジルアミド化合物
JP2007531753A (ja) 非イミダゾール系複素環式化合物
CA2361149A1 (en) Aromatic amides
MXPA05003295A (es) Derivados de acido sulfonilaminoacetico.
WO2004039795A2 (en) Amide compounds for the treatment of hyperlipidemia
EP0711291B1 (en) N-(piperidinyl-1-alkyl)-substituted cyclohexane carboxylic acid amides as 5-ht1a receptor antagonists
US5629323A (en) Amide derivatives as 5-HT1A ligands
US5585374A (en) Amide derivatives
EP0690845A1 (en) Piperazine derivatives as 5-ht1a ligands
AU642043B2 (en) Piperazine derivatives
EP0687257B1 (en) 4-amino-2-(hetero)aryl-butanamides useful as 5-ht1a-antagonists
CA2293480A1 (en) 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine d4 ligands
Cliffe et al. Amide derivatives as 5-HT 1A ligands