CN1084619C - 制备药物组合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提出制备药物组合物的方法，其中包括将式(I)哌嗪衍生物及其药用酸加成盐与药用载体混合，式I中A为任意被低级烷基取代的C2-4亚烷基链，Z为氧或硫，R为氢或低级烷基，R1为单或双环芳基或杂芳基，R2为单或双环杂芳基，R3为氢或指定基团如低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基或任意取代的氨基。本发明组合物中的式(I)化合物是5-HT1A结合剂，可用作例如抗焦虑药。

Description

制备药物组合物的方法
本发明涉及药物组合物的制备方法，其中该药物组合物含有哌嗪衍生物。按本发明制成的药物组合物中含有的哌嗪衍生物通过与5-HT/受体结合而作用于中枢神经***(如下文更详细地解释)，因此该药物组合物可用作治疗人类和其它哺乳类动物的药物。
按本发明制备的药物组合物中的该新化合物是下述通式所示的那些化合物及其可药用的酸加成盐：
Figure C9611858600051
式中A为任意地被一个或多个低级烷基取代的2-4个碳原子的亚烷基链，
Z为氧或硫，
R为氢或低级烷基，
R1为单环或双环芳基或杂芳基，
R2为单环或双环杂芳基，
R3为氢、低级烷基、环烷基、环烯基、环烷基(低级)烷基、芳基、芳基(低级)烷基、杂芳基、杂芳基(低级)烷基、式-NR4R5基团[其中R4为氢、低级烷基、芳基或芳基(低级)烷基，R5为氢、低级烷基、-CO(低级)烷基、芳基、CO芳基、芳基(低级)烷基、环烷基或环烷基(低级)烷基，或者R4和R5与它们所连的氮原子一起表示饱和的杂环，该杂环可以含有另外的杂原子]或式OR6基团[其中R6为低级烷基、环烷基、环烷(低级)烷基、芳基、芳基(低级)烷基、杂芳基或杂芳基(低级)烷基]。
这里所用的“低级”一词意指含有1-6个碳原子的基团。这样的优选基团含有1-4个碳原子。“低级烷基”的实例有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基和异戊基、
环烷基的实例有环戊基、环己基和环庚基。优选的实例是环己基。环烷基包括双环、三环和四环基团，例如，金刚烷基。优选的环烷基含3-12个碳原子。
这里所用的“芳基”一词意指具有6-12个碳原子的芳族基团(如苯基或萘基)，它们可任意地被一个或多个取代基取代。优选的取代基有低级烷基、低级烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基)、卤素、卤代(低级)烷基(如三氟甲基)、硝基、腈基、酰氨基、(低级)烷氧羰基、氨基、(低级)烷基氨基或二(低级)烷基氨基取代基。芳环上的两个取代基可以连接起来形成另一个环系。例如，R1可以是任意取代的四氢萘基或下式的含氧的双环基团：
Figure C9611858600061
其中含有氧原子的杂环含有总数为5-7的环原子，所述杂环可以是饱和的或不饱和的，可以是任意取代的，并且除了例举的氧原子外还可任意地含有一个或多个环杂原子(如-O-、其中R7为氢或低级烷基的-NR7-、-S-或-SO2-)；R8表示氢或一个或多个相同或不同的选自下述一组基团的取代基：低级烷基、卤素、氧、羟基、(低级)烷氧基、羟基(低级)烷基、(低级)烷氧基(低级)烷基、低级链烷酰氧基(低级)烷基、(低级)烷基羰基、(低级)烷基羰基(低级)烷基、氨基、(低级)烷基氨基或二(低级)烷基氨基。
含氧的双环基团的优选实例是下列各式基团：式中R8如上定义，R9具有上述对R8的定义，X为-CO-，-S-或-NR7-，其中R7为氢或低级烷基。
当R1为芳基时，它优选为在邻位带有取代基的苯基，R1的优选实例是邻-(低级)烷氧基苯基如邻甲氧基苯基。R1也可以是，例如，在2或7位任意地被例如(低级)烷氧基取代的1-萘基。
芳基(低级)烷基的优选实例是苄基和苯乙基，其中苯环可被上面给出的取代基取代。
“杂芳基”一词是指含有一个或多个杂原子(如氧、氮、硫)并可任意地被一个或多个取代基取代的芳基。合适的取代基的实例如上面对芳基所述的。杂芳基可以例如含多达10个环原子。优选地，杂芳基是含5-7个环原子的单环基团。优选地，杂环含有氮杂原子，含或不含一个或多个其它杂原子。当R1是杂芳基时，它优选为任意取代的嘧啶基(特别是2-嘧啶基)、异喹啉基(特别是1-异喹啉基)或1，2-苯并异噻唑基。当R2为双环杂芳基时，该基团的两个环都可以含有杂原子。在后一种情况下，基团R2通过含杂原子的环与式(I)分子的其它部分连接。
杂芳基R2的实例包括含一个杂原子的单环基团例如任意取代的吡啶基(特别是2-吡啶基)、含两个杂原子的单环基团例如啶唑基(特别是2-噻唑基)和含一个或两个杂原子的双环基团如喹啉基或异喹啉基(特别是2-喹啉基)。
当R4和R5与它们所连的氮原子一起表示饱和的杂环时，它们可以是例如可被例如低级烷基、芳基或芳基(低级)烷基任意取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、六氢吖庚因基、吗啉基或哌嗪基(这些基团均以其氮原子连接)。
优选的化合物单独或结合具有下述取代基：(a)A为-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-或-CH(CH3)CH2-，(b)R为氢，(c)R1为邻甲氧基苯基、邻异丙基苯基、4-氟-2-甲氧基苯基、2，3-二氢[1，4]苯并二噁烷-5-基、嘧啶-2-基、1-萘基、3-(1，2-苯并异噻唑基)、1-(7-甲氧基萘基)或1-(5，6，7，8)-四氢萘基，(d)R2为吡啶-2-基、喹啉-2-基或噻唑-2-基，(e)R3为低级烷基(如甲基或叔丁基)、环烷基(如环己基)、环烯基(如环己烯基)、苯基、哌啶-1-基、金刚烷基或-NH环烷基(如-NH环己基)，(f)Z为氧。
本发明的化合物可以从已知的原料通过常规方法可制得的原料按照本技术领域中已知的方法制备。
制备本发明化合物的一种方法包括：用式(III)的酸或其酰化衍生物对式(II)的胺进行酰化，式中A、R、R1和R2具有上面给定的意义。
R3CZOH                    (III)式中Z和R3如上定义，Z优选为氧。酰化衍生物的实例包括酰卤(如酰氯)、叠氮化物、酸酐、酰基咪唑(如从羰基二咪唑获得的)、活化酯或从碳化二亚胺如二烷基碳化二亚胺(特别是环己基碳化二亚胺)得到的O-酰基脲。
其中R3为-NR4R5的化合物为脲或硫脲衍生物，可使式(II)的胺与适当的异氰酸酯或异硫氰酸酯(包括适当的酰基异氰酸酯或酰基异硫氰酸酯)反应制备。其中R5为-CO(低级)烷基或-CO芳基的脲也可以由相应的其中R5为氢的脲或硫脲酰化制备。
式(II)的起始胺可以通过例如下述举例的方法制备：
Figure C9611858600101
式中R、R1、R2和A如上所定义，Hal为卤素，特别是氯或溴，A′为可任意地被一个或多个低级烷基取代的1-3个碳原子的亚烷基链。该还原反应可以用例如硼还原剂如甲硼烷-二甲硫或复合金属氢化物如氢化铝锂进行。
一些式(II)胺是新的、由本发明提供的特别优选的新的胺是1-(2-甲氧基苯基)-4[2-(2-吡啶基氨基)乙基]哌嗪。
制备本发明化合物的另一种方法包括：用提供下式基团的烷基化试剂将式(IV)的酰胺或硫代酰胺烷基化，
Figure C9611858600103
烷基化试剂可以是例如下式化合物
Figure C9611858600104
式中A、R和R1如上所定义，X为离去基团如卤素、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基。Z优选为氧。
制备本发明化合物的另一种方法包括：用式(V)化合物对下式化合物进行烷基化，
               X-A  NR2.CZ.R3              (V)式中A、R、R1、R2、R3、Z和X如上所定义，Z优选为氧。式(V)起始化合物可以，例如，如下所例举的方法制备：
         X-A-Br+NHR2CZR3         (V)
制备本发明化合物的另一种方法包括：用提供杂芳基R2的化合物将式(VI)化合物杂芳基化，
Figure C9611858600112
例如，可在例如强的非亲核碱(如二异丙基氨基锂)存在下使式(VI)化合物与式R2F的氟化合物反应。
当R1是对亲核取代反应活化的基团时，本发明化合物可以通过另一种方法制备，该方法包括，使适当的式R1F氟化物与下式的哌嗪化合物反应，
Figure C9611858600113
其中Z为硫的本发明化合物可通过其中Z为氧的本发明化合物硫化制备。其中Z为氧的化合物可以，例如，与硫化剂如五硫化磷和硫化钾的混合物反应。
实施上述诸方法得到游离碱或酸加成盐形式的本发明化合物。如果得到的是酸加成盐形式的本发明化合物，通过碱化酸加成盐的溶液可得到游离碱。反过来，如果所述方法得到的是游离碱形式的产物，那么可以按照常规的制备酸加成盐化合物的方法步骤，将游离碱溶于合适的有机溶剂中，用酸处理该溶液，得到酸加成盐，特别是可药用的酸加成盐。
酸加成盐的实例是从无机和有机酸形成的那些盐，酸的例子有硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、酒石酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、乙酸、甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、草酸和琥珀酸。
本发明化合物可以含有一个或多个不对称碳原子，所以，一些化合物可以以不同的立体异构形式存在。该化合物可以是，例如，外消旋或光学活性形式。通过外消旋体的拆分或通过不对称合成可以得到光学活性形式。
本发明化合物具有药理活性。具体讲，它们通过与5-HT受体结合而作用于中枢神经***。在药理试验中，已表明，该化合物具体地是与5-HT1A型受体结合。通常，该化合物选择性地与5-HT1A型受体结合，其结合程度远大于与其它受体如α1和D2受体结合的程度。在药理试验中，许多化合物显示出5-HT1A拮抗剂的活性。本发明化合物可用于治疗CNS疾病如哺乳动物，特别是人的焦虑。它们也可以用作抗抑郁药、降压药和作为调节睡眠/觉醒循环、进食行为和/或性功能的药剂。
按照B.S.Alexander和M.D.Wood在J.Pharm.Pharmacal，1988，40，888-891中所述的方法，测定了对本发明化合物在大鼠海马膜匀浆物中5-HT1A受体结合活性。
实施例3、4和17的化合物是有代表性的本发明化合物，在上述试验中，它们的IC50分别为2.2、5.8和3nM。
在用豚鼠回肠进行的涉及5-甲酰氨基色胺的拮抗作用的体外试验中测定了本发明化合物的5-HT1A受体的拮抗活性(以Fozard等人在Br J Pharmac.1985，86，601P中的方法为基础)。下面给出了有代表性的本发明化合物的结果。实施例3、4和17的化合物的pA2分别为8.7、7.8和9.8。
本发明还提供了包含化合物或其可药用的酸加成盐和可药用的载体的药物组合物。本领域中已知的任何合适的载体都可用于制备药物组合物。在这样一种组合物中，载体通常是固体或液体或者固体或液体的混合物。
固体形式的组合物包括粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂(如硬和软明胶胶囊剂)、栓剂和限道栓剂。固体载体可以是，例如，可以起调味剂、润滑剂、增溶剂、助悬剂、填充剂、glidants、压片助剂、粘合剂或片剂分散剂作用的一种或多种物质；它也可以是包囊材料。粉剂中，载体是细碎的固体，它与细碎的活性成分相混合。片剂中，活性成分与具有必需的压片性质的载体以适当的比例混合并压成所希望的形状和大小。优选地，粉剂和片剂含有最多99％例如0.03-99％，最好1-80％的活性成分。合适的固体载体包括，例如，磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖类、乳糖、葡萄糖、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡和离子交换树脂。
“组合物”一词包括活性成分与作为载体的包囊材料构成的制剂，包囊材料构成一个胶囊，活性成份(有或没有其它载体)在其中被所述载体所包覆，由此活性成分和载体被联系起来。同样，“组合物”一词也包括扁囊剂。
液体形式的组合物包括，例如，溶液、悬浮液、乳液、糖浆、酏剂和加压组合物。例如，可将活性成分溶于或悬浮在液体载体如水、有机溶剂或二者的混合物或者可药用的油或脂中。液体载体可以含有其它合适的药物添加剂如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、增甜剂、调味剂、助悬剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或调节渗透剂。供口服或非肠道给药用的液体载体的合适的实例包括水(特别是含有上述添加剂如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠的溶液)、醇类(如甘油和二醇类)和它们的衍生物、以及油类(如分馏过的椰子油，花生油)。对于非肠道给药，载体也可以是油酯类如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。无菌液体载体用于无菌液体形式的组合物，供非肠道给药。
液体药物组合物(无菌溶液或悬浮液)可通过例如肌内注射、腹膜内注射或皮下注射使用。无菌溶液也可以静脉注射。当化合物口服有效时，它可以液体或固体形式的组合物被口服。
优选地，将药物组合物做成单位剂量形式，例如做成片剂或胶囊剂。以这种形式，组合物被细分成含适当量的活性成分的单位剂量；单位剂量形式可以是包装组合物，例如，包装粉剂、小药瓶、安瓿、预装针剂或含液体的扁囊剂。单位剂量形式可以是，例如，胶囊或片剂本身，或者可以是适当数量的呈包装形式的任何这样的组合物。单位剂量组合物中活性成分的量可在0.5mg或更少至750mg或更多的范围内变化或调整，这取决于具体需要和活性成分的活性。
下述实施例说明。实施例1、2、7、9、10、12-16、18、19、21-29、32和34-45说明中间体的制备。
                 实施例1
2-(1-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)-N-(2-哌啶基)乙酰胺
在0℃和搅拌下，将2-氯-N-(2-吡啶基)乙酰胺(9.9g，58mmol)在无水DMF(40ml)中的溶液用在无水DMF(40ml)中的1-(2-甲氧基苯基)哌嗪(11.1g，58mmol)处理，然后用碳酸钾(9.2g，67mmol)处理，30分钟后，温热至室温，18小时后用水(400ml)处理。乳液用***(3×200ml)提取，提取液用水(500ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空蒸发，得到黄色油状物。层析纯化(硅胶，乙酸乙酯)，得到油状产物(17.3g)，放置时自动结晶，m.p.86-89℃。
                 实施例2
1-(2-甲氧基苯基)-4-(2-(2-吡啶基氨基)乙基)哌嗪
将实施例1的产物(13.87g，42.5mmol)在THF(150ml)中的溶液在氩气氛下加热回流，用甲硼烷-二甲硫(8ml，84.3mmol)滴加处理，2.5小时后，用甲醇(50ml)滴加处理，再用0.25N HCl(200ml)处理。1小时后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(2×200ml)洗涤，用2N NaOH碱化，然后用乙酸乙酯(2×200ml)提取。将提取液干燥(Na2SO4)并真空蒸发，得到油状产物(11.8g)。层析纯化(硅胶；乙乙酯-乙醇(20∶1))并用HCl***溶液转化成盐形式。用乙腈结晶，得到白色晶状的产物的三盐酸盐，m.p.212-214℃。(实测值：C，50.8；H，6.7；N，13.2 C18H24N4O·3HCl·1/4 H2O计算值： C，50.7；H，6.5；N，13.1％)
             实施例3
N-(2-(1-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)乙基)-N-(2-吡啶基)环己烷甲酰胺
在氩气氛和搅拌下，用在DMF(151ml)中的实施例2的游离碱(2.14g，6.9mmol)对氢化钾(35％(重量)的矿物油悬浮液，2.99g，大约26.1mmol)在DMF(25ml)中的悬浮液进行滴加处理。20分钟后，将反应混合物用环己烷甲酰氯(1.4ml，10.5mmol)滴加处理，1小时后再用水(200ml)小心处理，用2N HCl(大约70ml)酸化，用己烷(2×200ml)洗涤，用2N NaOH碱化，然后用乙酸乙酯(2×200ml)提取。提取液用盐水(100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空蒸发，得到经色油状物，层析纯化(硅胶；乙酸乙酯)。将油状物在甲醇(40ml)中的溶液用HCl***溶液酸化，真空蒸发，得到产物的三盐酸盐(1.04g)，m.p.165-172℃(分解)。(实测值：C，54.2；H，7.3； N，10.0％  C25H34N4O2·3HCl·H2O计算值： C，54.6；H，7.15；N，10.2％)
              实施例4
N-环己基-N-(2-(1-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)乙基)-N-(2-吡啶基)脲
在氩气氛和搅拌下，将氢化钾(35％(重量)矿物油悬浮液，2.91g，大约21.8mmol)在无水DMF(20ml)中的悬浮液用在无水DMF(15ml)中的实施例2的游离碱(2.92g，9.4mmol)滴加处理。1小时后，用异氰酸环己基酯(13ml，10.2mmol)处理反应混合物，再18小时后，用水(200ml)处理，用2N HCl(大约50ml)酸化，用己烷(2×200ml)洗涤，用2NNaOH碱化，然后用乙酸乙酯(2×200ml)提取。提取液用盐水(200ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空蒸发，得到棕色油状物，层析纯化(硅胶；乙酸乙酯，然后氧化铝；***)。将无色油状物溶于乙醇(10ml)中，用HCl***溶液酸化，真空蒸发，得到含1/4摩尔乙酸乙酯的水合玻璃状的产物的三盐酸盐(0.456g)。(实测值：C，53.2；H，7.5；N，11.8C25H35N5O2·3HCl·H2O·1/4C4H8O2计算值：C，53.2；H，7.2；N，11.9％)
                实施例5
N-(2-(1-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)乙基)-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺
在搅拌下，将苯甲酰氯(1.69g，12mmol)小心地加到实施例2的游离碱(1.94g，6mmol)和二异丙基乙胺(2.2ml，14mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中。在氩气氛下，将混合物搅拌24小时，真空蒸发，然后将棕色油状物溶于水(50ml)中。将溶液用2N HCl酸化，用二氯甲烷(3×50ml)洗涤，用2N NaOH碱化，然后用二氯甲烷(3×75ml)提取。提取液干燥(MgSO4)，真空蒸发，残留物层析纯化(氧化铝；甲苯-乙酸乙酯(7∶3))。油状物溶于乙酸乙酯(10ml)中，用HCl***溶液使产物的二盐酸盐沉出，为无色结晶(1.3g)，m.p.105-112℃。(实测值：C，61.6；H，6.1；N，11.3 C25H28N4O2·2HCl计算值： C，61.4；H，6.2；N，11.5％)
                 实施例6
N-(2-(1-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)乙基)-N-(2-吡啶基)三甲基乙酰胺
按照与实施例5相似的方法。用三甲基乙酰氯(1.57g，13mmol)代替苯甲酰氯，合成本实施例化合物，得到了白色固状的产物的三盐酸盐(1.2g)，m.p.138-140℃。(实测值：C，53.5；H，7.3；N，10.8 C23H32N4O2·3HCl·1/2 H2O计算值： C，53.7；H，7.1；N，10.9％)
                    实施例7
N-(2-噻唑基)环己烷甲酰胺
在0℃下，将环己烷甲酰氯(4.38g，30mmol)滴加到2-氨基噻吩(3.00g，30mmol)和二异丙基乙胺(3.87g，30mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中。将混合物温热至室温，搅拌18小时，用1N HCl(2×50ml)和1N NaOH(2×50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空蒸发，得到白色晶状的产物(4.59g)。
                    实施例8
N-(2-(1-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)乙基)-N-(2-噻唑基)环己烷甲酰胺
在氩气氛和搅拌下，将实施例7的产物(2.10g，10mmol)在DMF中的溶液滴加到氢化钾(35％(重量)矿物油悬浮液，1.6g，大约14mmol)在DMF(20ml)中的悬浮液中。1小时后，分批加入1-(2-氯乙基)-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪(2.53g，10mmol)，并将混合物在80℃下搅拌5小时。小心地加入饱和NaHCO3水溶液(20ml)，真空下浓缩混合物。残留物溶于***(100ml)中，用1N HCl(3×50ml)提取。水相用1N NaOH碱化，用***(3×50mmol)提取。醚提取液干燥(MgSO4)，真空蒸发，残留物层析纯化(硅胶；乙酸乙酯)，油状物溶于乙酸乙酯(10ml)中，用HCl***溶液处理，产物的二盐酸盐以白色固状的形式沉出(1.1g)，m.p.205℃(在80℃观察到了相变，205℃时样品分解)。(实测值：C，53.4；H，6.8；N，10.7 C23H32N4O2S·2HCl.3/4 H2O计算值： C，53.6；H，7.0；N，10.9％)
                实施例9
2-(1-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪基)-N-(2-吡啶基)乙酰胺
在搅拌下，将2-氯-N-(2-吡啶基)乙酰胺(0..94g，5.5mmol)在无水DMF(10ml)中的溶液用1-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪(1.16g，5.5mmol)和二异丙基乙胺(1.1ml，6.3mmol)处理，19小时后，用水(50ml)处理。乳液用***(2×50ml)提取，提取液用水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空蒸发，得到黄色油状物。层析纯化(硅胶；***)，得到无色晶状的产物(1.61g)，m.p.110-120℃(32℃时样品软化)。
                 实施例10
1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-(2-(2-吡啶基氨基)乙基)哌嗪
在氩气氛下，将实施例9的产物(1.51g，4.4mmol)在THF(20ml)中的溶液加热回流，用2M甲硼烷-二甲硫配合物的THF溶液(4.4ml，8.8mmol)滴加处理。4小时后，用甲醇(10mmol)滴加处理，再用2N HCl(10ml)处理。1小时后，将反应混合物冷却至室温，用水(100ml)处理，用2N NaOH碱化，用乙酸乙酯(2×100ml)提取。提取液用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空蒸发，得到黄色油状的产物(1.29g)，无需纯化，将其用于下一实施例中。
                 实施例11
N-(2-(1-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪基)乙基)-N-(2-吡啶基)环己烷甲酰胺
在氩气和搅拌下，将实施例10的产物(1.26g，3.8mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液用二异丙基乙胺(1.4ml，8.4mmol)和环己烷甲酰氯(1ml，7.5mmol)处理，24小时后用水(20ml)、饱和NaHCO3水溶液(20ml)和水(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空蒸发，得到黄色油状物，层析纯化(硅胶；乙酸乙酯)。将油状物在甲醇(5ml)中的溶液用HCl***溶液酸化，真空蒸发，得到产物的三盐酸盐(10.5g，30％)，m.p.160-172℃。(实测值：C，54.7；H，6.4；N，10.1％ C25H33FN4O2·3HCl计算值： C，54.6；H，6.6；N，10.2％)
                     实施例12
5-硝基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英
在搅拌下，向3-硝基儿茶酚(6.59g，0.043mol)在甲苯(210ml)中的溶液中加入1，2-二溴乙烷(12.0g，0.064mol)、碳酸钾(17.6g，0.127mol)和溴化四正丁铵(1.37g，0.0043mol)。将溶液加热回流23小时，同时共沸除去水，冷却至室温，用2N氢氧化钠溶液(150ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空蒸发，得到橙色油状物，柱层析纯化(硅胶；***)，得到产物(2.55g)，m.p.55-59℃。
                     实施例13
2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-胺
在搅拌下，将甲酸铵(3.40g，0.054mol)和10％Pd/C(1.44g)加到实施例12的产物(2.45g，0.0135mol)在甲醇(15ml)中的溶液中。显著的泡腾停止后，过滤混合物，真空蒸发，用乙腈研制。残留物层析纯化(硅胶；***)，得到产物(1.51g)。
                     实施例14
1-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)哌嗪将实施例13的产物(1.50g，0.01mol)和二(2-氯乙基)胺盐酸盐(1.77g，0.01mol)在氯苯(20ml)中的溶液加热回流24小时，冷却至室温，真空蒸发。将白色固体溶于氢氧化钠水溶液(100ml)中，提取到乙酸乙酯(3×50ml)中。提取液干燥(MgSO4)，真空蒸发，得到产物(2.00g)。
                     实施例15
2-(1-(4-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)哌嗪基)-N-(吡啶-2-基)乙酰胺
在0℃和搅拌下，将2-氯-N-(2-吡啶基)乙酰胺(9.9g，58mmol)在无水DMF(40ml)中的溶液用在无水DMF(40ml)中的实施例14的产物(58mmol)处理，再用碳酸钾(9.2g，67mmol)处理，30分钟后，温热至室温，18小时后，用水(400ml)处理。乳液用***(3×200ml)提取，提取液用水(500ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空蒸发，得到黄色油状物。层析纯化(硅胶；乙酸乙酯)，得到油状产物。
                        实施例16
1-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-4-(2-(2-吡啶基氨基)乙基)哌嗪
在氩气氛下，将实施例15的产物(42.5mmol)在THF(150ml)中的溶液力加热回流，用甲硼烷-二甲硫(8ml，84.3mmol)滴加处理。2.5小时后，用甲醇(50ml)滴加处理，并用0.25N HCl(200ml)处理。1小时后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(2×200ml)洗涤，用2N NaOH碱化，然后用乙酸乙酯(2×200ml)提取。提取液干燥(Na2SO4)，真空蒸发。层析纯化(硅胶；乙酸乙酯-乙醇(20∶1))，得到油状产物。
                实施例17
N-(2-(1-(4-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)哌嗪基)乙基)-N-(2-吡啶基)环己烷甲酰胺
在氩气氛和搅拌下，将氢化钾(35％(重量)矿物油悬浮液，2.99g，大约26.1mmol)在DMF(25ml)中的悬浮液用在DMF(15ml)中的实施例16的产物(6.9mmol)滴加处理。20分钟后，将反应混合物用环己烷甲酰氯(1.4ml，10.5mmol)滴加处理，1小时后，小心地用水(200ml)处理，用2N HCl(大约70ml)酸化，用己烷(2×200ml)洗涤，用2N NaOH碱化，然后用乙酸乙酯(2×200ml)提取。提取液用盐水(100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空蒸发，得到红色油状物，层析纯化(硅胶；乙酸乙酯)。将油状物在甲醇(40ml)中的溶液用HCl***溶液酸化，真空蒸发，得到产物的盐酸盐(1.04g)，m.p.125-131℃。(实测值：C，62.6；H，7.3； N，11.0 C26H34N4O2·HCl·3/4 H2O计算值： C，62.4；H，7.35；N，11.2％)
               实施例18
2-(1-(4-(3-(1，2-苯并异噻唑基)哌啶基))-N-(2-吡啶基)乙酰胺
将3-(1-哌啶基)-1，2-苯并异噻唑(2.06g，6.4mmol)在DMF(10ml)中的溶液用N，N-二异丙基乙胺(2ml，12.3mmol)处理，再用在DMF(10ml)中的N-(2-吡啶基)氯乙酰胺(1.84g，9.6mmol)处理，搅拌63小时，用水(150ml)处理，  然后用乙酸乙酯(3×50ml)提取。提取液真空蒸发，残留物层析纯化(硅胶；乙酸乙酯)，得到泡沫状产物(2.63g)。
               实施例19
2-[1-[4-[3-(1，2-苯并异噻唑基)]]哌嗪基]-N-(2-吡啶基)乙胺
在氩气氛和搅拌下，将甲硼烷-二甲硫配合物(10M，4.0ml，40mmol)滴加到实施例18的产物(2.63g，7.4mmol)在THF(26ml)中的溶液中，18小时后，将溶液冷却至0℃，用甲醇(10ml)、水(10ml)和浓HCl水溶液(10ml)处理，加热回流，冷却至室温，真空蒸发。黄色固体残留物用水(50ml)和12.5N NaOH(16ml)处理。用CH2Cl2(2×50ml)提取混合物，提取液干燥(Na2SO4)，真空蒸发，胶状物层析(Al2O3；乙酸乙酯)，得到透明桃红色油状产物(0.986g)。
                  实施例20
N-[2-[1-[4-[3-(1，2-苯并异噻唑基)]]哌嗪基]乙基]-N-(2-吡啶基)环己烷甲酰胺
在氩气氛、0℃和搅拌下向实施例19的产物(0.99g，2.90mmol)和C5H5N(0.32ml，4.0mmol)在CH2Cl2(10ml)中的溶液中滴加环己烷甲酰氯(0.40ml，3.0mmol)在CH2Cl2(25ml)中的溶液。在室温下将橙色溶液搅拌18小时，用水(25ml)和饱和Na2HCO3水溶液(10ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空蒸发，得到橙色油状物，层析(SiO2；乙酸乙酯)，得到产物(0.84g)。按一般方法制备盐酸盐，用乙腈研制使之结晶，得到无色晶体(0.84g)，m.p.174-176℃。(实测值：C，56.92；H，6.64；N，13.24％C25H31N5OS·2HCl·0.25H2O计算值：C，56.97；H，6.41；N，13.29％)
                实施例21
1-[4-苄基-(1-哌嗪基)]异喹啉
在氩气氛、室温和搅拌下，向1-苄基哌嗪(1.85g，10.5mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2ml，1.5g，11.5mmol)在无水DMF(5ml)中的溶液中加入1-氯异喹啉(1.64g，10mmol)在无水DMF(51ml)中的溶液。在室温下将所得溶液搅拌17小时。将黄色溶液在110℃下加热7小时。用水(100ml)处理，用***(2×50ml)提取。干燥(Na2SO4)提取液，真空浓缩。残留物层析(SiO2；乙酸乙酯)，得到产物(1.233g)。
                实施例22
1-[1-哌嗪基]异喹啉
在搅拌下，向实施例21的产物(1.23g，4.06mmol)在甲醇(4ml)中的溶液中依次加入甲酸铵(1.01g，16.0mmol)和10％Pd/C(42.5mg，0.4mmol，10％(摩尔))。将混合物在室温下搅拌6小时。然后在75℃加热16小时。加入甲醇(40ml)，通过硅藻土过滤混合物，真空浓缩，得到淡黄色油状产物。
               实施例23
1-[1-(5，6，7，8-四氢)萘基]哌嗪
在搅拌下，将二(2-氯乙基)胺盐酸盐(8.70g，48.7mmol)加到5，6，7，8-四氢-1-萘胺(4.78g，3.5mmol)在氯苯(90ml)中的溶液中。将混合物在140℃下加热38小时，然后冷却至室温。收集沉淀，用最小体积的氯苯洗涤。用乙醇重结晶，得到白色晶状的产物的盐酸盐(2.4g)，m.p.324℃(分解)。(实测值：C，66.8；H，8.5；N，11.1 C14H2ON2·HCl计算值： C，66.5；H，8.4；N，11.1％)
                   实施例24
(S)-(1-(2-(2-吡啶基氨基)丙基))-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪
将(S)-1-(2-氨基丙基))-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪(25g，100mmol)与2-氟吡啶(2.6ml，30mmol)一起置于弹式容器中于130℃下搅拌10天。将所得的暗色残留物溶于150ml水中，用氢氧化钠溶液碱化。将混合物与三份氯仿一起振荡，用水洗涤氯仿溶液，用MgSO4干燥。残留的黑色油状物(20g)层析(硅胶)，用乙酸乙酯洗脱，得到油状产物(1.84g)。
                  实施例25
(R)-(1-(2-(2-吡啶基氨基)丙基))-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪
按照实施例24中所述方法，从(R)-(1-(2-氨基丙基))-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪(30.8g，123mmol)和2-氟吡啶(3.0ml，27.4mmol)制备(R)-(1-(2-92-哌啶基氨基)丙基))-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪，得到油状产物(5g)。
                  实施例26
3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙腈
在搅拌下，向2-甲氧基苯基哌嗪(3.84g，20mmol)在乙醇(100ml)中的溶液中加入丙烯腈(1.06g，29mmol)在乙醇(50ml)中的溶液。18小时后，真空下蒸发溶剂，得到白色固状的产物(4.5g)。
               实施例27
4-(2-甲氧基苯基)-1-(3-氨基丙基)哌嗪
将实施例26的产物(4.4g，18mmol)在浓NH3乙醇溶液(150ml)中的溶液在50p.s.i.(约3.4×105Pa)下用5％铑/氧化铝粉(0.6g)氢化50小时，得到棕色油状产物(3.9g)。
               实施例28
4-(2-甲氧基苯基)-1-(3-吡啶-2-基)氨基丙基)哌嗪
将实施例27的产物(3.9g，16mmol)和2-氯吡啶(1.82g，16mmol)置于密闭的容器中于160℃下加热6小时。冷却后，残留物溶于CH2Cl2(50ml)，用NaOH水溶液(3×50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空蒸发。残留物层析纯化[氧化铝；乙酸乙酯-甲苯(1∶4)]，得到棕色油状产物(0.7g)。
                  实施例29
1-(2-(2-喹啉基氨基)乙基)-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪
将1-(2-氨基乙基)-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪(9.4g，40mmol)和2-氯喹啉(6.5g，40mmol)置于密闭容器中，在160℃下加热3小时，然后在120℃下加热18小时。将所得的棕色焦油状物溶于稀盐酸(300ml)中，用二氯甲烷(3×100ml)洗涤，用氢氧化钠碱化，提取到二氯甲烷(3×100ml)中，干燥(MgSO4)，真空蒸发，得到棕色油状物，层析纯化[氧化铝；乙酸乙酯-甲苯(1∶4)]，得到透明油状的产物(1.8g)。
                  实施例30
N-(2-(1-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)乙基)-N-(1-哌嗪基羰基)-2-氨基吡啶
在搅拌下，将实施例2的产物(1g，3.2mmol)在甲苯(50ml)中的溶液用二异丙基乙胺(0.84ml，4.8mmol)处理，再用光气(大约12.5％W/W甲苯溶液，7.5ml，大约8.6mmol，处在氩气氛下和水浴冷却下)，1小时后，用哌啶(1.5ml，15mmol)处理，18小时后，用水(100ml)处理，用乙酸乙酯(2×100ml)提取，提取液用水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空蒸发。油状物层析纯化[硅胶；乙酸乙酯-乙醇(20∶1)]后，溶于乙醇(10ml)中，用HCl***溶液酸化。真空下蒸发，得到桃红色玻璃状产物(0.43g)，m.p.：在70℃以上软化。(实测值：C，50.2；H，7.4；N，10.7C24H33N5O2·3HCl·2 1/2 H2O·1 1/2EtOH；计算值：C，50.1；H，7.8；N，10.8％)
                  实施例31
N-(2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-N-(吡啶-2-基)-N′-环己基硫脲
在氩气氛下，将实施例2产物(3.12g，10mmol)在DMSO(50ml)中的悬浮液加到KH(35％(重量)矿物油分散体，1g，8.7mmol)中。1小时后，加入环己基异硫氰酸酯(1.4lg，10mmol)，将混合物在80℃搅拌16小时，冷却至室温，倒入2N HCl(500ml)中。将混合物用乙酸乙酯(3×200ml)洗涤，用NaOH碱化，用乙酸乙酯(3×100ml)提取。提取液干燥(MgSO4)，真空蒸发，得到油状物，层析纯化(氧化铝层析；乙酸乙酯-己烷)(1∶4)，硅胶径向色谱；氯仿-乙醇(100∶1)]，得到油状产物(0.1g)。(实测值：C，66.3；H，7.8；N，15.4 C25H35N5OS计算值： C，66.2；H，7.8；N，15.4％)。
                 实施例32
2-(1-(4-(2-羟基苯基)哌嗪基))-N-(2-吡啶基)乙胺
在氩气氛下，将实施例2的产物(5.25g，16.8mmol)在DMF(40ml)中的溶液用叔丁醇钾(4.53g，40mmol)处理，再用丙硫醇(3.14g，41.3mmol)处理，在100℃下搅拌18小时，冷却至室温，倒入水(200ml)中。混合物用乙酸乙酯(3×80ml)提取，合并有机相，用水(40ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空下蒸发。层析纯化(氧化铝；己烷-乙酸乙酯(1∶1)]，得到油状产物(2.79g)。三盐酸盐为无色固体，m.p.260-265℃。
                实施例33
N-(2-(4-(2-羟基苯基)-1-哌嗪基)乙基)-N-(2-哌啶基)环己烷甲酰胺
将实施例32的产物(0.87g，2.9mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液用吡啶(0.46g，5.8mmol)和环己烷甲酰氯(0.85g，5.8mmol)处理。将混合物搅拌18小时，真空蒸发，用10％NaOH(10ml)和乙醇(10ml)处理，搅拌2小时，用稀HCl酸化(裂解酚酯)，用饱和NaHCO3水溶液碱化，用二氯甲烷(3×30ml)提取。提取液用水(30ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空蒸发。油状物层析纯化(硅胶；乙酸乙酯)，得到油状产物(1.09g)。按常规方法制备盐酸盐，得到无色粉末，m.p.220-223℃。(实测值：C，61.5；H，7.6；N，11.4 C24H32N4O2·1 1/2HCl·1/4H2O计算值： C，61.6；H，7.3；N，12.0％)
                   实施例34-39
按照与实施例18所述方法相似的方法，制备下列化合物。(a)                     实施例34
从1-(1-萘基)哌嗪盐酸盐(2.49g，10mmol)和N-(2-吡啶基)氯乙酰胺(1.69g，9.0mmol)制备N-(2-吡啶基)-2-(1-(4-(1-萘基)哌嗪))乙酰胺，得到无色晶体(3.01g)，m.p.171-173℃。(实测值：C，72.5；H，6.35；N，16.1 C21H22N4O计算值：C，72.8；H，6.4；N，16.2％)(b)                     实施例35
从邻甲苯基哌嗪盐酸盐(3.19g，15mmol)和N-(2-吡啶基)-2-氯乙酰胺(2.56g，15.0mmol)制备2-(1-(4-(2-甲基苯基)哌嗪基)-N-(2-吡啶基)乙酰胺，得到黄色胶状物(4.63g)。(c)                     实施例36
从实施例22的产物(707mg，3.3mmol)和N-(2-吡啶基)氯乙酰胺(568mg，3.33mmol)制备2-(1-(4-(1-异喹啉基)哌嗪基))-N-(2-吡啶基)乙酰胺，得到黄色油状物(1.16g)。(d)                     实施例37
从1[1-(7-甲氧基)]萘基哌嗪(3.33g，13.8mmol)和N-(2-吡啶基)氯乙酰胺(1.88g，11.0mmol)制备2-(1-(4-(1-(7-甲氧基)萘基)哌嗪基))-N-(2-吡啶基)乙酰胺，得到固体(3.125g)，m.p.142-144℃。(实测值：C，68.6； H，6.6；N，14.3 C22H24N4O2·0.5 H2O计算值： C，68.55；H，6.5；N，14.5％)(e)                       实施例38
从1-[1-(2-甲氧基)萘基]哌嗪盐酸盐·3/4水合物(1.75g，5.99mmol)和N-(2-吡啶基)氯乙酰胺(1.08g，6.33mmol)制备2-(1-(4-(1-(2-甲氧基)萘基)哌嗪基))-N-(2-吡啶基)乙酰胺，得到固体物(1.71g)，m.p.184-185℃(***)。(实测值：C，69.9；H，6.5；N，14.8 C22H24N4O2计算值： C，70.2；H，6.4；N，14.9％)(f)                       实施例39
从实施例23的产物(2.88g，9.96mmol)和N-(2-吡啶基)氯乙酰胺制备2-(1-(4-(1-(5，6，7，8-四氢)萘基)哌嗪基))-N-(2-吡啶基)乙酰胺，得到无色胶状物(2.50g)。
                    实施例40-45
按照与实施例19中所述方法相似的方法制备下列化合物。(a)                      实施例40
从实施例34的产物(2.965g，8.6mmol)和甲硼烷-二甲硫配合物(10M，4.0ml，40mmol)制备2-(1-(4-(1-萘基))哌嗪基)-N-(2-吡啶基)乙胺，得到油状物(2.33g)。
                     实施例41
从实施例35的产物(4.63g，149mmol)制备2-(1-(4-(2-甲基苯基))哌嗪基)-N-(2-吡啶基)乙胺，得到无色油状物(3.235g)。(c)                      实施例42
从实施例36的产物(975mg，2.8mmol)和甲硼烷-二甲硫配合物(10M，1.4ml，14mmol)制备2-[1-[4-(1-异喹啉基)哌嗪基]]-N-(2-吡啶基)乙胺，得到油状物(0.695g)。(d)                      实施例43
从实施例37的产物(3.0g，8.0mmol)和甲硼烷-二甲硫配合物(10M，4.0ml，40mmol)制备2-[1-[4-[1-(7-甲氧基)萘基]]哌嗪基]-N-(2-吡啶基)乙胺，得到油状物(2.57g)。(e)                     实施例44
从实施例38的产物(1.665g，4.4mmol)和甲硼烷-二甲硫配合物(2.4ml，24mmol)制备2-[1-[4-[1-(2-甲氧基)萘基]]哌嗪基]-N-(2-吡啶基)乙胺，得到黄色油状物(1.229g)。(f)                     实施例45
从实施例39的产物(2.50g，7.1mmol)和甲硼烷-二甲硫配合物(10M，3.8ml，38mmol)制备2-[1-[4-[1-(5，6，7，8-四氢)萘基]]哌嗪基]-N-(2-吡啶基)乙胺，得到无色胶状物(1.96g)。
                  实施例46-65
按照与实施例20中所述相似的方法制备下列化合物。(a)                    实施例46
从实施例40的产物(2.33g，7.0mmol)和环己烷甲酰氯(0.94ml，7.0mmol)制备N-(2-(1-(4-(1-萘基))哌嗪基)乙基)-N-(2-吡啶基)环己烷基甲酰胺。制备其二盐酸盐，无色固体(2.56g)，m.p.188-190℃。(实测值：C，65.3；H，7.1；N，10.8 C28H34N4O·2 HCl计算值： C，65.2；H，7.0；N，10.9％)(b)                    实施例47
从实施例41的产物(3.235g，10.9mmol)制备N-(2-(1-(4-(2-甲基苯基))哌嗪基)乙基)-N-(2-吡啶基)环己烷甲酰胺，得到二盐酸盐(3.66g)，m.p.191-199℃。(实测值：C，60.3；H，7.65；N，11.3 C25H34N4O·2HCl·H2O计算值： C，60.4；H，7.7； N，11.3％)(c)                   实施例48
制备N-(2-(1-(4-(2-氟苯基)哌嗪基)乙基)-N-(2-吡啶基)环己烷甲酰胺马来酸盐水合物，得到白色固体，m.p.121-127℃。(实测值：C，61.75；H，6.7；N，10.2 C24H31FN4O计算值：C，61.75；H，6.85；N，10.3％)(d)                     实施例49
从实施例42的产物(695mg，2.1mmol)和环己烷甲酰氯(0.3ml，2.2mmol)制备N-[2-[1-[4-(1-异喹啉基)]哌嗪基]乙基]-N-(2-吡啶基)环己烷甲酰胺。其三盐酸盐是无色固体(0.392g)，m.p.145℃。(实测值：C，55.35；H，7.01；N，11.99 C27H33N5O·3HCl·2H2O计算值： C，55.06；H，6.85；N，11.89％)(e)                     实施例50
从实施例43的产物(2.57g，7.1mmol)和环己烷甲酰氯(1.75g，12mmol)制备N-[2-[1-[4-[1-(7-甲氧基)萘基]]哌嗪基]乙基]-N-(2-吡啶基)环己烷甲酰胺。盐酸盐为低熔点固体(2.36g)，m.p.90℃(高于此温度时缓慢分解)。(实测值：C，66.17；H，7.35；N，10.38；C29H36N4O2·HCl·H2O计算值： C，66.08；H，7.46；N，10.63％)(f)                    实施例51
从实施例2的产物和金刚烷-1-甲酰氯制备N-(2-(1-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)乙基)-N-(2-吡啶基)金刚烷-1-甲酰胺。二盐酸盐为白色固体，m.p.132-136℃。(实测值：C，58.6；H，7.5；N，9.2 C29H38N4O2·2HCl·2 1/2H2O计算值： C，58.8；H，7.65；N，9.45％)(g)                    实施例52
从实施例44的产物(1.23g，3.4mmol)和环己烷甲酰氯(0.7ml，0.85g，5.2mmol)制备N-[2-[1-[4-[1-(2-甲氧基)萘基]]哌嗪基]乙基]-N-(2-吡啶基)环己烷甲酰胺。得到二盐酸盐，为无色结晶(0.83g)，m.p.151-156℃。(实测值：C，63.6；H，7.1；N，10.6 C29H36N4O2·2HCl计算值： C，63.85；H，7.0；N，10.3％)(h)                       实施例53
从实施例45的产物(1.96g，5.8mmol)和环己烷甲酰氯(1ml，1.1g，7.5mmol)制备N-[2-[1-[4-[1-(5，6，7，8-四氢)萘基]哌嗪基]]乙基]-N-(2-吡啶基)环己烷甲酰胺。得到二盐酸盐(2.21g)，m.p.178-180℃。(实测值：C，64.6；H，7.8；N，10.9 C28H38N4O·2HCl计算值： C，64.7；H，7.8；N，10.8％)(I)                      实施例54
从实施例24的产物(1.84g，5.6mmol)和环己烷甲酰氯(0.8ml，5.6mmol)制备(S)-N-(1-甲基-2-(4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基)乙基)-N-(2-吡啶基)环己烷甲酰胺。制得三盐酸盐，为结晶物(1.29g)，m.p.178-180℃[α]D 26+61°(甲醇)。(实测值：C，57.7；H，7.5；N，10.32 C26H36N4O2·3HCl计算值： C，57.2；H，7.2；N，10.26％)(j)                      实施例55
从实施例25的产物(1.87g，5.7mmol)和环己烷甲酰氯(0.8ml，5.6mmol)制备(R)-N-(1-甲基-2-(4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基)乙基)-N-(2-吡啶基)环己烷甲酰胺。制得二盐酸盐，为结晶物(2.1g)。m.p.175-180℃，[α]D 26-61°(甲醇)。(实测值：C，59.8；H，7.8；N，10.45 C26H36N4O2·2HCl·3/4H2O计算值： C，59.7；H，7.6；N，10.7％)。(k)                      实施例56
从实施例28的产物(0.7g，2.1mmol)和环己烷甲酰氯(0.63g，4.3mmol)制备N-[3-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丙基]-N-(2-吡啶基)环己烷甲酰胺。三盐酸盐为白色固体(0.9g)，m.p.137-141℃。(实测值：C，55.6；H，7.3；N，9.8 C26H36N4O2·3HCl·H2O计算值： C，55.4；H，7.3；N，9.9％)。(1)                        实施例57
从实施例29的产物(1.8g，5mmol)和环己烷甲酰氯(1.42ml，10mmol)制备N-(2-(4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基)乙基)-N-(2-喹啉基)环己烷甲酰胺。单盐酸盐为白色固体(2.31g)，m.p.189-192℃。(实测值：C，66.7；H，7.3 N，10.5；C29H36N4O2·HCl·3/4H2O计算值： C，66.6；H，7.4；N，10.7％)(m)                    实施例58
从(外消旋)-4-(2-甲氧基苯基)-1-(2-(1-(2-吡啶基氨基)丙基))哌嗪(2.28g，7mmol)和环己烷甲酰氯(1.03ml，7.7mmol)制备(外消旋)-N-(2-(4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基)丙基)-N-(2-吡啶基)环己烷甲酰胺。得到二盐酸盐(0.68g)，m.p.195-196℃(乙醇-***)。(实测值：C，60.7； H，7.2； N，10.9 C26H36N4O2·2HCl·1/4H2O计算值： C，60.75；H，7.55；N，10.9％)(n)                   实施例59
从(s)-4-(2-甲氧基苯基)-1-(2-(1-(2-吡啶基氨基)丙基))哌嗪[该化合物本身从(R)-2-氯丙酰氯制备]开始，按照与实施例58中所用方法相似的方法制备(S)-N-(2-(4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基)丙基)-N-(2-吡啶基)环己烷甲酰胺。三盐酸盐为白色固体，m.p.129-130℃，[α]D 25＝-25°(c＝1，甲醇)。(实测值：C，54.7；H，7.2；N，9.5 C26H36N4O2·3HCl·1 1/2H2O计算值： C，54.5；H，7.4；N，9.8％)。(o)                  实施例60
按照与实施例59中所述方法相似的方法，制备(R)-N-(2-(4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基)丙基)-N-(2-吡啶基)环己烷甲酰胺。(p)                  实施例61
从2-(4-苯基-1-哌嗪基)-N-(2-吡啶基)乙胺和环己烷甲酰氯制备N-(2-(4-苯基-1-哌嗪基)乙基)-N-(2-吡啶基)环己烷甲酰胺。三盐酸盐为白色固体，m.p.198-200℃。(实测值：C，57.2；H，7.1；N，11.1 C24H32N4O·3HCl计算值： C，57.4；H，7.0；N，11.2％)(q)                  实施例62
从2-(4-(2异丙基苯基)-1-哌嗪基)-N-(2-吡啶基)乙胺和环己烷甲酰氯制备N-(2-(4-(2-异丙基苯基)-1-哌嗪基)乙基)-N-(2-吡啶基)环己烷甲酰胺。盐酸盐方无色粉末，m.p.168-170℃。(实测值：C，67.15；H，8.2；N，11.5 C27H38N4O·HCl·3/4H2O计算值： C，66.9； H，8.4；N，11.6％)。(r)                 实施例63
从2-(4-(2-甲氧基苯基-1-哌嗪基))-N-(4-吡啶基)乙胺(0.39g，1.2mmol)和环己烷甲酰氯(0.37ml，2.5mmol)制备N-(2-(4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基)乙基)-N-(4-吡啶基)环己烷甲酰胺。三盐酸盐为无色固体(0.15g)，m.p.151-153℃。(实测值：C，55.7；H，7.3；N，10.2 C25H34N4O2·3HCl·1/2H2O计算值： C，55.5；H，7.1；N，10.4％)。(s)                 实施例64
从2-(4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基)-N-(3-吡啶基)乙胺和环己烷甲酰氯制备N-(2-(4-2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基)乙基)-N-(3-吡啶基)环己烷甲酰胺。二盐酸盐为吸湿性白色固体，m.p.138-140℃。(实测值：C，56.8；H，7.8；N，10.5 C25H34N4O2·2HCl·2H2O计算值： C，56.7；H，7.2；N，10.6％)。(t)                实施例65
从实施例2的产物(1.49g，5mmol)和环己-1-烯甲酰氯(1.08g，7.5mmol)制备N-(2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-N-(2-吡啶基)环己-1-烯甲酰胺，为透明油状物。(实测值：C，71.3；H，7.9；N，13.0 C25H32N4O2计算值： C，71.4；H，7.7；N，13.3％)
                 实施例66
N-(2-(4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基)乙基)-N-(2-吡啶基)环己烷硫代甲酰胺
将五硫化磷(2.0g，4.5mmol)和碳酸钠(0.47g，4.5mmol)加到THF(30ml)中，在轻微温热下剧烈搅拌所得混合物，直至完全溶解(30分钟)。加入在THF(10ml)中的实施例3的产物(1.5g，3.55mmol)，将所得混合物在室温下搅拌16小时，煮沸回流3小时，然后冷却至室温。加入Lawesson试剂(1.5g，3.71mmol)和二噁烷(30ml)，将混合物煮沸回流4小时。冷却反应混合物，然后洗到氢氧化钠溶液(10％，100m)和二氯甲烷(200ml)中。分出有机层，水层用二氯甲烷(3×100ml)提取。合并提取液，用盐水(1×200ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。残留的油状物在硅胶上层析，用二氯甲烷和2％甲醇二氯甲烷溶液洗脱，得到油状物(280mg)。将油状物再在氧化铝上层析两次，用二氯甲烷洗脱，得到油状物(50mg)。将油状物溶于乙醇中，加入HCl***溶液，使产物的二盐酸盐结晶析出(50mg)，m.p.108-110℃。(实测值：C，58.5；H，7.4；N，10.85 C25H34N4OS·2HCl计算值： C，58.7；H，7.1；N，10.95％)

Claims (8)

1.制备药物组合物的方法，其中包括将下式(I)化合物或其可药用的酸加成盐与可药用的载体混合，
Figure C9611858600021
式中
A为可任选地被一个或多个C1-4烷基取代的2-4个碳原子的亚烷基链；
Z为氧或硫；
R为氢；
R1为单环或双环芳基或杂芳基；
R2为单环或双环杂芳基；以及
R3为C1-4烷基，C3-12环烷基，C5-7环烯基，C3-6环烷基-C1-4烷基，可任选地被一个或多个下面所述的芳基的取代基取代的苯基或苄基，杂芳基，杂芳基-C1-4烷基或式-NR4R5基团，其中R4为氢、C1-4烷基或可任选地被一个或多个下面所述的芳基的取代基取代的苯基或苄基，而R5为氢、C1-4烷基、-COC1-4烷基或可任选地被一个或多个下面所述的芳基的取代基取代的苯基、CO-苯基或苄基、C3-6环烷基或C3-6环烷基-C1-4烷基，或者R4和R5与它们所连的氮原子一起表示饱和杂环，该杂环可以含有另外的杂原子：其中，所述的芳基是指具有6-12个碳原子并可任选地被选自下列的取代基取代的芳基：C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素，卤代-C1-6烷基，硝基，腈基，酰氨基，C1-6烷氧基羰基，氨基，C1-6烷基氨基或二-C1-6烷基氨基，并且，其中芳环上的两个取代基可连接在一起形成另一个环体系；以及其中所述的杂芳基是指具有至多10个环原子并含有一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子、可任选地被选自下列的一个或多个相同或不同的取代基取代的芳基：C1-6烷基，卤素，氧基，羟基，C1-6烷氧基，羟基-C1-6烷基，C1-6烷氧基-C1-6烷基，C1-6链烷酰氧基-C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰基-C1-6烷基，氨基，C1-6烷基氨基或二-C1-6烷基氨基。
2.权利要求1的方法，其中A为-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-或-CH(CH3)CH2-。
3.权利要求1的方法，其中R1为邻甲氧基苯基、邻异丙基苯基、4-氟-2-甲氧基苯基、2，3-二氢[1，4]苯并二噁烷-5-基、嘧啶-2-基、1-萘基、3-(1，2-苯并异噻唑基)，1-(7-甲氧基萘基)或1-(5，6，7，8-四氢)萘基。
4.权利要求2的方法，其中R1为邻甲氧基苯基、邻异丙基苯基、4-氟-2-甲氧基苯基、2，3-二氢[1，4]苯并二噁烷-5-基、嘧啶-2-基、1-萘基、3-(1，2-苯并异噻唑基)，1-(7-甲氧基萘基)或1-(5，6，7，8-四氢)萘基。
5.权利要求1-4中任一项的方法，其中R2为吡啶-2-基、喹啉-2-基或噻唑-2-基。
6.权利要求1-4中任一项的方法，其中R3为C1-4烷基、C3-12环烷基，C5-7环烯基、苯基、哌啶或-NH-C3-6环烷基。
7.权利要求5的方法，其中R3为C1-4烷基、C3-12环烷基、C5-7环烯基、苯基、哌啶或-NH-C3-6环烷基。
8.权利要求1的方法，其中产物为下列化合物或其可药用的盐：N-(2-(1-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)乙基)-N-(2-吡啶基)环己烷甲酰胺、N-环己基-N′-(2-(1-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)乙基)-N-(2-吡啶基)脲、N-(2-(1-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)乙基)-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺、N-(2-(1-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)乙基)-N-(2-吡啶基)三甲基乙酰胺、N-(2-(1-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)乙基)-N-(2-噻唑基)环己烷甲酰胺、N-(2-(1-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪基))乙基)-N-(2-吡啶基)环己烷甲酰胺、N-(2-(1-(4-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)哌嗪基)乙基)-N-(2-吡啶基)环己烷甲酰胺、N-[2-[1-[4-[3-(1，2-苯并异噻唑基)]]哌嗪基]乙基]-N-(2-吡啶基)环己烷甲酰胺、N-(2-(1-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)乙基)-N-(1-哌嗪基羰基)-2-氨基吡啶、N-(2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-N-(吡啶-2-基)-N′-环己基硫脲、N-(2-(4-(2-羟基苯基)-1-哌嗪基)乙基)-N-(2-吡啶基)环己烷甲酰胺、N-(2-(1-(4-(1-萘基)哌嗪基)乙基)-N-(2-吡啶基)环己烷甲酰胺、N-(2-(1-(4-(2-甲基苯基)哌嗪基)乙基)-N-(2-吡啶基)环己烷甲酰胺、N-(2-(1-(4-(2-氟苯基)哌嗪基)乙基)-N-(2-吡啶基)环己烷甲酰胺、N-[2-[1-[4-(1-异喹啉基)哌基]乙基]-N-(2-吡啶基)环己烷甲酰胺、N-[2-[1-[4-[1-(7-甲氧基)萘基]哌嗪基]乙基]-N-(2-吡啶基)环己烷甲酰胺、N-(2-(1-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶基))乙基-N-(2-吡啶基)金刚烷-1-甲酰胺、N-[2-[1-[4-[1-(2-甲氧基)萘基]哌嗪基]乙基]-N-(2-吡啶基)环己烷甲酰胺、N-[2-[1-[4-[1-(5，6，7，8-四氢)萘基]]哌嗪基]乙基]-N-(2-吡啶基)环己烷甲酰胺、(S)-N-(1-甲基-2-(4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基)乙基)-N-(2-吡啶基)环己烷甲酰胺、(R)-N-(1-甲基-2-(4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基)乙基)-N-(2-吡啶基)环己烷甲酰胺、N-[3-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丙基]-N-(2-吡啶基)环己烷甲酰胺、N-(2-(4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基)乙基)-N-(2-喹啉基)环己烷甲酰胺、(外消旋)-N-(2-(4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基)丙基)-N-(2-吡啶基)环己烷甲酰胺、(S)-N-(2-(4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基)丙基)-N-(2-吡啶基)环己烷甲酰胺、(R)-N-(2-(4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基)丙基)-N-(2-吡啶基)环己烷甲酰胺、N-(2-(4-苯基-1-哌嗪基)乙基)-N-(2-吡啶基)环己烷甲酰胺、N-(2-(4-(2-异丙基苯基)-1-哌嗪基)乙基)-N-(2-吡啶基)环己烷甲酰胺、N-(2-(4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基)乙基)-N-(4-吡啶基)环己烷甲酰胺、N-(2-(4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基)乙基)-N-(3-吡啶基)环己烷甲酰胺、N-(2-(4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基)乙基)-N-(2-吡啶基)环己-1-烯甲酰胺或N-(2-(4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基)乙基)-N-(2-吡啶基)环己烷硫代甲酰胺。
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