SE453192B - Nya mellanprodukter anvendbara for framstellning av oximderivat av 3-acetoximetyl-7-aminotiazolyl-acetamido-cefalosporinsyra samt forfarande for framstellning av mellanprodukterna - Google Patents

Description

453 192 avlägsnas genom sur hydrolys eller hydrogenolys, och alk beteck- nar alkyl med 1-4 kolatomer.

Dessa kan användas för framställning av nya oximderivat av 3-acetoximetyl-7-aminotiazolyl-acetamidocefalosporansyra med an- tibiotisk verkan med den allmänna formeln I '.“*2 =/\ .. N O \__/ ” . R N\ ' fi I 0-C-51 | .

F” á-h X 0 cu _o.. _ cozA 2 ä m3 i vilken R1 betecknar en grupp -C02R'1, där R'1 betecknar en alkyl- grupp med 1-3 kolatomer, en väteatom eller en alkalimetall-, jord- alkalimetall-, magnesium- eller ammoniumekvivalent eller en ekviva- lent av en organisk aminbas, eller R1 betecknar en nitrilgrupp, el- ler en karbamoylgrupp CONHZ, A betecknar en väteatom, en alkalimetall-, jordalkalimetall-, magnesium- eller ammoniumekvivalent eller en pro- tonerad organisk aminbas, R' och R" är lika eller olika och beteck- nar en väteatom eller en alkylgrupp med 1-3 kolatomer och gruppen R v I -O-ç-R1 Ru föreligger i syn-ställning, varvid då R1 betecknar en grupp C02R'1, i vilken R'1 betecknar en väteatom, så betecknar A en väteatom, och då R1 betecknar en grupp CO2R'1, i vilken R'1 betecknar en alkali- metall-, jordalkalimetall-, magnesium- eller ammoniumekvivalent el- ler en protonerad organisk aminbas, så betecknar A samma alkalime- tall-, jordalkalimetall-, magnesium- eller ammoniumekvivalent eller en ekvivalent av en organisk aminbas. *u Bland betydelserna för R'1 kan man nämna följandeí metyl, etyl, propyl och isopropyl.

Bland de föredragna betydelserna av R'1 kan man likaledes näm- na en natrium-, kalium-, litium-, kalcium- eller magnesiumekvivalent, 453 192 och bland organiska baser kan man nämna trimetylamin, dietylamin, trietylamin, metylamin, propylamin, N,N-dimetyletanolamin, tris- (hydroximetyl)aminometan, arginin och lysin.

A kan beteckna vilken som helst alkalimetall-, jordalkalime- tall-, magnesium- eller ammoniumekvivalent eller en ekvivalent av en organisk aminbas, såsom omnämnes här ovan för R'1.

R' och R" kan beteckna metyl, etyl, propyl eller isopropyl.

Det är underförstått att de ovan nämnda föreningarna med for- meln I kan föreligga antingen i den form som anges med formeln I eller i form av föreningar med formeln Iz N-H I s'/\NH o W \\.-_=/\,X Km s I É R' __r/ z *ex-mini in. å" o/ / ca -o-c-crx v 2 n 3 cøzn o Föreningar med formeln I kan framställas genom att man omsät- ter en förening med formeln II HZN: /5 0 ' N 1"/ II , CH2-0-C-CH3 f u C02A O i vilken A* betecknar en väteatom eller en estergrupp,-som lätt kan elimineras genom sur hydrolys eller genom hydrogenolys, med en sy- ra med formeln III enligt uppfinningen 455 192 CO2H III N f. \c-c-n3 I RI! eller ett funktionellt derivat av denna syra, där R2 i formeln III betecknar en grupp, som lätt kan elimineras genom sur hydrolys el- ler genom hydrogenolys, eller en kloracetylgrupp, R3 betecknar an- tingen en grupp C02R"1, där R"1 betecknar en alkylgrupp med 1-3 kolatomer eller en estergrupp som lätt kan elimineras genom sur hydrolys eller genom hydrogenolys, eller R3 betecknar en nitrilgrupp eller en karbamoylgrupp -CONH ovan och gruppen 2, R' och R" betecknar detsamma som RI I -0-c-R3 RI! står i syn-ställning, för att framställa en förening med formeln II »fn-az se.. o \\===¿:\'l,,/“':\\\N“ N n s \0-É-F3 K I I' U.

R II cflz-o-c-cxa °°2^' a i vilken R2, R3, R', R" och A' betecknar detsamma som ovan, som man omsätter med en eller flera agenser valda från gruppen sv su- ra hydrolysmedel, hydrogenolysmedel och tiokarbamid alltefter be- tydelserna av R2, R"1 och A', för att framställa en förening med formeln Ia ,ç--r nun-n 453 192 s im: //”§§ s N 0 /"\ NH N , ' 5 In \ c-c-R l ka: N O' / cuz-o-c-ca cozn a 3 i vilken R4 betecknar antingen en grupp C02R"2, där R"2 betecknar en alkylgrupp med 1-3 kolatomer eller en väteatom, eller R4 beteck- nar en nitrilgrupp, eller R4 betecknar en karbamoylgrupp CONH2 och R' och R" betecknar detsamma som ovan, och som motsvarar en förening med formeln I, där R1 har samma betydelse som R4 och A betecknar en väteatom, varefter man eventuellt på i och för sig känt sätt salt- bildar föreningen med formeln Ia för att framställa föreningar med formeln Ib , 2 S \\\N 0 \=Q¶/ _ N\ çxun /s Ib ,_,z 0/ / ca -o-c-cx ¿°2¿.. z a 3 i vilken RS betecknar antingen en grupp C02R"3, där R"3 betecknar en alkylgrupp med 1-3 kolatomer eller en alkalimetall-, jordalkali- metall-, magnesium- eller ammoniumekvivalent eller en ekvivalent av en organisk aminbas, eller betecknar en nitrilgrupp eller en karb- amcylgrupp CONHZ, A" betecknar en alkalimetall-, jordalkalimetall-, magnesium- eller ammoniumekvivalent eller enehmxalent av en orga- nisk aminbas, varvid då R5 betecknar en grupp CO2R"3, där R"3 beteck- nar en alkalimetall-, jordalkalimetall-, magnesium- eller ammonium- ekvivalent eller en ekvivalent av en organisk aminbas, så betecknar A" samma alkalimetall-, jordalkalimetall-, magnesium- eller ammoni- 455 192 umekvivalent eller ekvivalent av en organisk aminbas, R' och R" betecknar detsamma som ovan, och som motsvarar en förening med for- meln I, där R1 betecknar detsamma som R5 och A betecknar detsamma som A".

Såsom grupper som lätt kan elimineras genom sur hydrolys el- ler genom hydrogenolys och som kan representera R2 kan man nämna grupperna tert.-butoxikarbonyl, trityl, bensyl, dibensyl, triklor- etyl, karbobensyloxi, formyl, trikloretoxikarbonyl och 2-tetrahydro- pyranyl.

Bland estergrupper som lätt kan elimineras genom syr hydro- lys eller genom hydrogenolys och som kan beteckna R"1 kan man nämna grupperna benshydryl, tert.-butyl, bensyl, parametoxibensyl och tri- kloretyl.

A' kan beteckna vilken som helst estergrupp som lätt kan eli- mineras genom sur hydrolys eller genom hydrogenolys, såsom nämnes här ovan för R"1.

I en föredragen utföringsform av förfaringssättet omsätter man föreningen med formeln II med ett funktionellt derivat av syran med formeln III, t.ex. anhydrid eller syraklorid, varvid anhydriden kan bildas in situ genom inverkan av isobutylklorformiat eller dicyklo- hexylkarbodiimid på syran. Man kan likaledes använda andra halogeni- der eller även andra anhydrider bildade in situ genom inverkan av andra alkylklorformiat, av en dialkylkarbodiimid eller av en annan dicykloalkylkarbodiimid. Man kan likaledes använda andra syraderivat, t.ex. syraazid, syraamid eller en aktiverad syraester som exempel- vis bildats med hydroxisuccinimid, paranitrofenol eller 2,4-dinitro- fenol. I det fall då reaktionen med föreningen med formeln II utfö- res med en syrahalogenid med den allmänna formeln III eller med en anhydrid bildad med isobutylklorformiat, föredrager man att arbeta i närvaro av ett basiskt agens.

Såsom basiskt agens kan man exempelvis välja ett alkalimetall- karbonat eller en tertiär organisk bas, t.ex. N-metylmorfolin, py- ridin eller en trialkylamin, t.ex. trietylamin.

Omvandlingen av föreningarna med formeln I' till föreningar med formeln Ia avser att byta ut substituenten R2 mot en väteatom, att byta ut substituenten R"1, då denna betecknar en estergrupp som lätt kan elimineras genom sur hydrolys eller genom hydrogenolys, mot gruppen R"2, som betecknar en väteatom, och att byta ut substituen- ten A', då denna betecknar en estergrupp som lätt kan elimineras ge- 453 192 nom sur hydrolys eller genom hydrogenolys, mot en väteatom.

Man använder härför en eller flera sura hydrolyseringsmedel, då R2 betecknar en grupp som lätt kan elimineras genom sur hydro- lys, R3 icke betecknar en grupp CO2R"1, där R"1 betecknar en es- tergrupp som lätt kan elimineras genom hydrogenolys, och A' be- tecknar en väteatom eller en estergrupp som lätt kan elimineras ge- nom sur hydrolys.

Man använder en eller flera hydrogenolyseringsmedel, då R2 be- tecknar en grupp som lätt kan elimineras genom hydrogenolys, R3 ic- ke betecknar en grupp CO2R"1, där R"1 betecknar en estergrupp som lätt kan elimineras genom sur hydrolys, och A' betecknar en väte- atom eller en estergrupp som lätt kan elimineras genom hydrogenolys.

Man omsätter föreningen med formeln I' med en eller flera su- ra hydrolyseringsmedel och med etteller flera hydrogenolyserings- medel, då minst en av substituenterna R2, R"T och A' betecknar en grupp som lätt kan elimineras genom sur hydrolys och minst en av dessa grupper betecknar en grupp som lätt kan elimineras genom hyd- rogenolys.

Man omsätter föreningen med formeln I' med tiokarbamid och even- tuellt medekfeller flera sura hydrolyseringsmedel eller hydrogeno- 1 och A', då R beteck- lyseringsmedel alltefter betydelserna av R" 2 nar en kloracetylgrupp.

Såsom surt hydrolyseringsmedel varmed man eventuellt omsätter föreningar med formeln I' kan man nämna myrsyra, trifluorättiksyra och ättiksyra. Dessa syror kan användas vattenfria eller 1 vatten- lösning. Man kan likaledes använda systemet zink-ättiksyra.

Man använder företrädesvis ett surt hydrolyseringsmedel, t.ex. vattenfri trifluorättiksyra eller myrsyra eller ättiksyra, för att eliminera grupperna tert.-butoxikarbonyl eller trityl, som kan re- presentera gruppen R2, eller grupperna benshydryl, tert.-butyl el- ler parametoxibensyl som kan representera A' och R"1.

Man använder företrädesvis systemet zink-ättiksyra för att eliminera gruppen trikloretyl som kan representera R2, R“1 och A'.

Man använder företrädesvis ett hydrogenolyseringsmedel, t.ex. väte i närvaro av en katalysator, för att eliminera grupperna di- bensyl och karbobensyloxi som kan representera R2 och bensyl som kan representera R"1 och A'.

Reaktionen mellan tiokarbamid och föreningen med formeln I', där R2 betecknar en kloracetylgrupp, utföres företrädesvis i neu- 453 192 tralt eller surt medium. Denna reaktionstyp beskrives av Masaki /§1. Amar. cnem. soc., _9_g, 4508 (1968)].

Saltbildningen av föreningarna med formeln Ia kan utföras på i och för sig känt sätt. Saltbildningen kan exempelvis åstadkommas genom att man bringar en oorganisk bas, t.ex. natrium- eller kalium- hydroxid, eller natriumvätekarbonat, eller ett salt av en substitue- rad eller icke-substituerad alifatisk karbonsyra, t.ex. dietylättik- syra, etyl-hexansyra eller, alldeles särskilt, ättiksyra, inverka på dessa syror.

De föredragna salterna av de ovannämnda syrorna är natriumsal- ter.

Saltbildningen kan likaledes åstadkommas genom inverkan av am- moniak eller av en organisk bas, t.ex. trietylamin, dietylamin, tri- metylamin, propylamin, N,N-dimetyletanolamin eller tris(hydroximetyl)- aminometan. Saltbildningen kan även åstadkommas genom inverkan av arginin eller av lysin.

För framställning av salterna kan man även använda solvat av de fria syrorna såsom utgångsföreningar i stället för de fria syrorna.

Denna saltbildning utföres företrädesvis i ett lösningsmedel eller i en blandning av lösningsmedel, t.ex. vatten, etyleter, meta- nol, etanol eller aceton.

Salterna erhålles i amorf eller kristalliserad form alltefter de använda reaktionsförhâllandena.

De kristalliserade salterna framställes företrädesvis genom att man bringar de fria syrorna att reagera med ett salt av de ovan nämnda alifatiska karbonsyrorna, företrädesvis med natriumacetat.

Vid framställningen av ett natriumsalt utföres reaktionen i ett lämpligt organiskt lösningsmedel, t.ex. metanol, som kan inne- hålla små mängder vatten.

Uppfinningen hänför sig likaledes till ett sätt att framstäl- la föreningar med formeln III, kännetecknat av att man i närvaro av en stark bas bringar en förening med formeln IV 453 192 '-' CO H IV i vilken R2 betecknar en grupp som lätt kan elimineras genom sur hydrolys eller genom hydrogenolys, eller en kloracetylgrupp, och OH- gruppen står i syn-ställning, att reagera med en förening med for- meln V R- Halrë~R å.. 3 i vilken Hal betecknar en halogenatom, R' och R" är lika och be- tecknar en väteatom eller en alkylgrupp med 1-3 kolatomer, och R? betecknar antingen en grupp CO2R"1, där R"1 betecknar en alkylgrupp med 1-3 kolatomer eller en grupp som lätt kan elimineras genom sur hydrolys eller genom hydrogenolys, eller R3 betecknar en nitrilgrupp eller R3 betecknar en karbamoylgrupp -CONHZ, för att framställa en öns- kad förening med formeln III Nmn I šÅ\u \\==HšQ\(//,CO2H 111 RI N I \man å.. 2 3 I en föredragen utföringsform av förfaringssättet utgöres den starka bas som man använder av kalium-tert.-butylat, natriumhydrid eller alkoholisk kalilut. Den använda halogeniden är företrädesvis bromiden, men man kan likaledes använda kloriden eller jodiden.

Föreliggande uppfinning hänför sig likaledes till ett sätt att framställa syn-isomer-föreningar med formeln III' 10 çå cÛzfl ja, In' N 1 \ o-c-coui-x a-z i vilken R2, R' och R" betecknar detsamma som ovan, som motsvarar föreningar med formeln III, sådana som definierats här ovan, där R3 betecknar en karbamoylgrupp -CONH2, kännetecknat av att man i närvaro av en bas omsätter en syn-isomer-förening med formeln X \_-=«'/co2=1x x N \ofl i vilken alk betecknar en alkylgrupp med 1-4 kolatomer, med en för- ening med formeln V' RI I Hal-C-CO2alk1 V' I R" i vilken Hal, R' och R" betecknar detsamma som ovan och alk1 be- tecknar en alkylgrupp med 1-4 kolatomer, för att framställa en förening med formeln XI \____§/co2.1k x: RI \o-É-co2ux ., 1 a'- 455 192 11 vilken förening man omsätter med en bas och därefter med en syra för att framställa en förening med formeln XII mm , 2 s/\N \_____ N f' \ o-c-cozu gå.. av vilken förening man först bildar ett reaktionsbenäget derivat och därefter omsätter med ammoniak för att framställa en förening med formeln XIII man . 2 S//°§§N CO aik -- / 2 _ nu “II R' \o.<':-conn å.. -2 som man omsätter med en bas och därefter med en syra för att fram- ställa den önskade föreningen med formeln III'.

I en föredragen utföringsform av ovanstående förfarande âstadkommes reaktionen mellan föreningen med formeln V' och förenin- gen med formeln X i närvaro av en bas, t.ex. kaliumkarbonat. Man kan även använda andra baser, t.ex. natriumhydroxid, kaliumhydroxid och trietylamin.

Den halogenid som man företrädesvis använder är bromiden, men man kan likaledes använda kloriden eller jodiden.

Omvandlingen av föreningen med formeln XI till förening med formeln XII âstadkommes under milda förhållanden för att gruppen C02alk icke skall förtvålas. Man kan således exempelvis arbeta i närvaro av ungefär en enda ekvivalent av en bas, t.ex. natriumhydr- oxid, kaliumhydroxid eller bariumhydroxid, och företrädesvis vid temperaturen av ett iskylt vattenbad under ca 1 timme.

Den syra som man därefter använder är företrädesvis vatten- haltig klorvätesyra. Man kan emellertid använda utspädd svavelsyra 453 192 12 eller ättiksyra.

Det reaktionsbenägna syraderivatet med formeln XII som man, företrädesvis använder, är blandad anhydrid, som exempelvis bil- dats in situ genom inverkan av isobutylklorformiat. Man kan även använda andra reaktionsbenägna derivat, t.ex. aktiverade estrar, som bildats med exempelvis hydroxisuccinimid, para- eller orto- nitrofenol eller 2,4-dinitrofenol, eller symmetrisk anhydrid, som bildats genom inverkan av en karbodiimid, t.ex. dicyklohexylkarbo- diimid.

Förtvålningen efter återsurgöringen av föreningen med formeln XIII åstadkommes under vanliga förhållanden. Man använder som bas exempelvis natriumhydroxid och surgör på nytt med klorvätesyra.

Föreliggande uppfinning hänför sig även till ett sätt att framställa syn-isomer-föreningar med formeln III" fukz s \ \æ==4í\¶//,»QÛ2H III- N f' \ o-C-CN I Ron i vilken R2, R' och R" betecknar detsamma som ovan, som motsvarar föreningar med formeln III, sådana som definierats här ovan, vari R3 betecknar en nitrilgrupp, kännetecknat av att man i närvaro av en bas omsätter en syn-isomer-förening med formeln IV med två ekvivalenter av en förening med formeln XIV RI nal-è-cn xIv för att framställa en förening med formeln XV 453 192 13 _ co z-å-ca 0 R v! I nu _\ vilken förening man omsätter med en bas och därefter med en syra för att framställa den önskade föreningen med formeln III".

I en föredragen utföringsform av ovanstående förfarande åstad- kommes additionen av föreningen med formeln XIV till föreningen med formeln IV i närvaro av en bas, t.ex. kaliumkarbonat. Man kan även använda andra baser, t.ex. natriumhydroxid, kaliumhydroxid eller trietylamin.

Förtvålningen av föreningar med formeln XV för att framstäl- la föreningar med formeln III" åstadkommes under normala förtvâl- ningsförhållanden följt av surgöring på nytt. Man kan exempelvis använda natronlut följt av klorvätesyra.

Föreliggande uppfinning hänför sig även till ett sätt att framställa föreningar med formeln III, kännetecknat av att man i närvaro av en bas bringar en förening med formeln X sådan som definierats ovan, att reagera med en förening med for- meln V “ RI | Hål-C-R V , 3 Ru i vilken Hal, R', R" och R3 betecknar detsamma som ovan, för att framställa en förening med formelm XVI 453 192 14 '.'““2 s/\N k-:zå/coï-Ik XVI N R' \\°_è_ . “ß RII vilken förening man omsätter med en bas och därefter med en syra för att framställa den önskade föreningen med formeln III NHR 9 2 s/\N CO 21! III _ N R' \ o-É-Ra å» Den bas, i närvaro av vilken man utför kondensationen av för- eningen med formeln V och föreningen med formeln X, är företrädes- vis kaliumkarbonat. Man kan även använda andra baser, t.ex. nat- riumhydroxid, kaliumhydroxid eller trietylamin.

Förtvålningen av föreningen med formeln XVI för att framstäl- la en förening med formeln III utföres på sådant sätt att gruppen C02R"1, som kan representera R3, icke själv förtvålas. Man kan exempelvis såsom bas använda metanolisk kalilut och surgöna på nytt med klorvätesyra.

Man kan slutligen anmärka att då omvandlingen, enligt det ti- digare beskrivna förfarandet, av föreningar med formeln I' till föreningar med formeln Ia åstadkommas medelst en syra, t.ex. tri- klorättiksyra, så kan föreningarna med formeln Ia isoleras i form av salter mellan amin av aminotiazolring och denna syra. Exempel på sådana föreningar beskrives i det följande i den experimentella delen.

Man erhåller, om så önskas, de fria baserna av föreningarna med-formeln Ia genom inverkan av ca en ekvivalent av en bas, t.ex. pyridin.

Föreningarna med den allmänna formeln I har en mycket god an- tibiotisk verkan, à ena sidan på grampositiva bakterier, t.ex. sta- 453 192 15 fylokocker, streptokocker och i synnerhet på penicillinresistenta stafylokocker, och à andra sidan på grannegativa bakterier, i syn- nerhet på koliforma bakterier, på Klebsiella, Salmonella och Pro- teus.

Dessa egenskaper gör föreningarna med formeln I farmaceutiskt godtagbara att användas såsom läkemedel och i synnerhet som anti- biotiska läkemedel för behandling av sjukdomar med känsliga bakte- rier och i synnerhet för sjukdomar med stafylokocker, såsom septi- kemier med stafylokocker, elakartade stafylokockinfektioner i an- siktet eller kutant, pyodermiter, septiska eller variga sår, antrax, flegmoner, ros, ursprungliga akuta eller efter följande katarrer med stafylokocker, bronkopneumonier, pulmonära varbildningar.

Föreningarna kan likaledes användas såsom läkemedel för be- handling av infektioner med kolibaciller och besläktade infektioner, för behandling av infektioner med Proteus, Klebsiella och med Sal- monella och av andra sjukdomar framkallade av gramnegativa bakterier.

Dinatriumsaltet av syn-isomer av 7-¿§-(2-aminotiazol-4-yl)-2- -hydroxikarbonylmetyloxiiminoacetamidQ]-3-acetoximetyl-cef-3-em-4- -karbonsyra har i synnerhet en mycket god verkan på gramnegativa bak- terier.

De farmaceutiskt godtagbara föreningarna med formeln I kan sålunda användas för framställning av farmaceutiska kompositioner, vilka som verksam substans innehåller minst en av dessa föreningar.

Föreningar med formeln V, som icke är kända, kan framställas genom halogenering medelst klassiska förfaranden i W-ställning av föreningar med formeln R. 1 H - 9 - R7 R- i vilken R7 betecknar antingen en grupp COZRB, där RS betecknar en alkylgrupp eller en väteatom, eller R7 betecknar en nitrilgrupp.

Föreningar med formeln V, vari R3 betecknar en grupp CONHZ, kan framställas genom amidering av motsvarande syror.

Följande exempel belyser uppfinningen utan att likväl begrän- sa densamma. 453 192 16 Exeggel 1 Syn-isoner av 7q[2-(2-tritylamino-4-tiasolyl1-2- karbetoximstyloxiiminoacetanidg7-3-acetoxinetyl- cef-3-em-4-karbonsyra Steg A: syn-isomer av 2-(2-tritylamino-4-tiasolyl)-2- karbetoximetyloxiiminoättiksyra Man inför under argon 10,5 cm3 av en nolär lösning av ka- lium-tart-butylat i tetrahydrofuran och tillsätter under 10 ni- nuter vid 20°C en suspension av 2,15 g syn-isoner av 2-(2-trityl- amino-4-tiazolylJ-2-hydroxiiminoättiksyra i 35 ena torr tetra- hydrofuran och 2,5 :ma av en Q-molar lösning av vatten i tetra- hydrofuran. Man höjer temperaturen till 27°C. Han rör on bland- ningen 1 timme och tillsätter droppvis 5 cma av en lösning, fram- ställd genom att man till 1,1 cna etylbromacetat satt en till- räcklig mängd tetrshydrofuran för att uppnå en volym av 10 cma. han rör om blandningen 1 timme och tillsätter pl nytt 1 cm3 av en molär lösning av kalium-tert-butylat i tetrahydrofuran. Han rör om ytterligare 1 timme, suger av den ringa olösliga substansen, sköljer med tetrahydrofuran, avlägsnar lösningsmedlet och tager upp återstoden i 50 cm3 etylacetat, 15 cms normal klorvätesyra och 15 cm: vatten, rör om blandningen, dekanterar, tvättar med vatten, extraherar pl nytt med etylacetat, torkar, indunstar till torrhet och tillsätter 20 cma etylacetat, varvid föreningen kristalliserar ut. Han iskyler, suger av kristallerna, tvättar med en minsta mängd etylacetat och rör ut till en deg med eter och torkar, varvid man erhåller 1,3 g ren förening.

Han indunstar filtratet, tager upp återstoden i etylacetat, dekanterar, iskyler, suger av kristallerna, sköljer med etylace- tat och rör ut till en deg med eter, varvid man erhåller en and- ra sats av 185 mg ren förening, dvs totalt 1,485 g förening.

Man erhåller ett analytiskt prov genom att nästan med åter- flöde upphetta 3,14 g av den framställda föreningen i 30 :m3 etylacetat. Upplösningen är partiell. Han kyler i iskylt vatten, suger av kristallerna, sköljer, rör ut dem till en deg i eter och torkar, varvid man erhåller 2,77 g renad förening.

Anuyn c zaazsosnas beräknat: c 65,23: u 4,697; n 8,15: s 6,221: :man c 65,1 x ' a 4,9 x. u a,o s s 6,1 x NHR - (CDCI3, 90 HHz)1 6,76 ppm (proton i tiazolylringl - 7,28 ppm (tritylgrupp) 453 192 17 Steg B: syn-isomer av 7-[I-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2- karbetoximetyloxiiminoacetamid§7-3~acetoximetyl- cef-3-em-4-karbonsyra Han blandar under argon 1,55 g av den i steg A framställda föreningen och 22 cna netylenklorid. Han kyler blandningen i is och tillsätter en lösning innehållande 345 mg dicyklohexylkarbo- diimid i 1,5 ena metylenklorid. Han rör om blandningen 1 timme under kylning i iskylt vatten, suger av bildad dicyklohexylkarb- amid, sköljer den med metylenklorid och torkar, varvid han erhål- ler 270 ng. Filtratet kyles i ett metanol-is-bad och man tillsät- ter pl en gång en lösning av 410 mg 7-aminocefalosporansyra i 7,5 cm; torr netylenklorid och 0,42 cma trietylamin. Man låter blandningens temperatur spontant stiga under 3 tinnar, tillsät- ter 7,5 cna vatten och 3,75 cm: normal klorvïtesyra, rör om blandningen, suger av olöslig substans, dekanterar filtratet, extraherar pl nytt med metylenklorid, tvättar med vatten, tor- kar och indunstar filtratet. Han tager upp lterstoden i 7,5 cna etylacetat, rör om blandningen 1 timme i iskylt vatten, suger av de bildade kristallerna och tvättar dem, varvid man erhåller 600 mg önskad förening.

Man avdunstar lösninqsnedlen från filtratet, varvid man erhåller 1,34 g återstod. Denna lterstod löses i 6 eng etylace- tat och man tillsätter 0,15 :ma ren dietylanin, som löses pro- gressivt med omröring med 35 cm3 eter, varvid nan erhlller en olöslig gummiartad produkt, som övergår till kristaller. Kan su- ger av dessa, tvättar den med en 15%-ig lösning av etylacetat i eter, rör ut till en deg med eter och torkar. Han isolerar 983 mg renat dietylaminsalt.

Man löser detta salt i 10 cm3 metylenklorid och tillsätter 1,3 cma normal klorvätesyra (pH - 2), rör om blandningen, dekan- terar, tvättar med vatten, extraherar vattenfasen med metylen- klorid, torkar, avlägsnar lösningsmedlen, tager upp lterstoden 1 eter, suger av olöst substans och isolerar ytterligare 818 ng önskad förening.

Den som utgångsförening i exempel 1 använda syn-isomeren av 24(2-tritylamino-4-tiazolylJ-2-hydroxiiminoättiksyra har fram- ställts på följande sätt.

A) Syn-isomer av etyl-2-(2-amino-Q-tiazolyl)-2-hydroxiimino~ acetat 453 192 18 Han löner 0,8 9 tiokerbamid 1 2,4 cm: etanol och 4,8 cm: vatten. Han tillsätter under S minuter en lösning av 2 9 etyl-4- klor-2-hydroxiiminoacetylacetat och rör om blandningen 1 timme vid rumatemperaturen. Man avlägsnar största delen av etanolen 1 partiellt vskuuu :ch neutralisera: till ett pH-värde av 6 genom att tillaättaefaßt natriumvätekarbonat. Han iakyler blandningen, suger av de bildade kristallerna, tvättar med vatten och torkar i vexuun vid adšfg. nfnf-.wia man ernane: 1.32 q snexea förening.

Smp: 232°t mnalys: C5H903N3S' beräknat: f: :as-maa n 4,21% N 19524 514,9! funnet: c sa,9'n x 4,4 æ N 19,1» s i4.sæ B) ' syn-iaoaer av etyl-2-(2-tritylamino-4-tiaeolyl)-2-hydroxi- iminoacetat Han inför 43,2 9 av den 1 ateq A framställda syn-isomeren av etyl-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-hydroxiiminoacetat 1 120 cm: :en aineeyifernenia. nen xyier binnaninqen :in -3s°c een :in- sätter 32 cm: trietylamin och därefter i fraktioner under 30 mi- nuter 60 q tritylklorid. han låter blandningen: temperatur stiga, varvid man iakttager en fullständig upplösning, varefter man upp- neccer »andningen :in so° . ann naiier efter i :inne nienuning- en 1 1,2 l iakylt vatten innehållande 40 cm! 22°Bê klorvätesyra.

Han rör om blandningen i ett iskylt vattenbad, suger av den bil- dade produkten, sköljer den med normal klorvâtesyre och rör ut till en deg med eter, varvid man erhåller 69,3 g hydroklorid.

Han erhåller den fria basen genom att lösa upp produkten i 5 volymer metanol tillsatt med 1201» trietylamin och därefter för- siktigt fälla ut med 5 volymer vatten.

Analyil C26H2303N35| 1/4 H20 beräknat: C 67,G% H 5,1! N 9,1$ S 6,9% funnet: cs1,s$ 145,11: namn 56,6: C) Syn-isomer av 2-K2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-hydroxi1mino- ättiksyrs Han inför 11,5 q av den 1 steg B framställda föreningen 1 30 cma dioxan och 25 cm: 2-normal natriumhydroxidlösning. han rör om blandningen 1 timme 1 vattenbad vid $0° . Han iskyler blandningen 10 minuter, suger av den utfällda produkten, tvättar den med 50%-19 vattenhaltig dioxan, med en blandning av dioxan och eter (1:1) och med eter. Han erhåller efter torkning 11,05 q . e. -m-we-»e-e-v. 455 192 19 natrlumsalt. Motsvarande syra erhllles genom att lan heder upp saltet i vattenhaltiq metanol 1 närvaro av klørvätesyra.

Exemgel 2 Syn-isomer av 7¿¿I-(2-amino-4-tiarolylifzfkarbat- oximetylox1iminoacetam1dg7-3-acetoximetyl-cef-3- em-4-karbonsyra I Man suapenderar 0,818 9 av den 1 exempel 1 framställda för. eningen 1 4 cm: 50%-iq myrsyra-vattenlösning. Han upphettar sus- panninnan 1 vattenbad via so°c under 20 ninucaz, varvid er1f.ny1_ karbinol kristalliserar ut. Man kyler blandningen, späder med 4 cm: vatten, rör om 15 minuter, suger av trifenylkarbinolen, tvättar den med vatten den torkar den, varvid man erhåller 3051:19.

Han indunstar filtratet till torrhet 1 vakuum, tager upp [ter- stnden 1 etanol, avdunstar löaningsmedlet, tager alutligen på nytt upp återstoden 1 vatten, kyler blandningen 15 minuter, gu- ger av olöat lubstans, tvättar med vatten och torkar, erhlller 229 mg önskad förening.

Analys: C19H2109N5S2 beräknat: C 43,26! H 4,01$ funnet: C 43,3 $ H 4,3 $ varvid man NMR1 (DMSO, 60 MHz): -N-O-CH2-C02 CH2-CH: 1 (a) triplett centrerad på 1,2 ppm m un m J ' 7 "z (b) kvadruplett centrerad på 4,15ppn J I 7 H2 (c) sinqulett vid 4,66 ppm protøn 1 tiazolringt sinqulett vid 6,8 ppm Exemgel 3 Syn-isomer av tert-butyl-?q¿}-(2-tr1ty1anino-4- tiazolylJ-2-tert-butoxikarbonylmetyloxiiminoacet- am1dg7~3-acetoximety1-cef-3-em-4-karhoxylat Steg A! syn-iaomer av 2-tert-butoxikarbonylnetyloxiimino- 2-(2-tritylanino-4-tiazolyl)-Sttiksyra a) Nan blandar under argon 8,59 9 2-hydroxiimino-2-(2-tr1tyl- .nina-4-eiaaaiyl>-xeeikayrn 1 10 ena ainxan innanaiianaa 4 nal vatten per liter och 80fcm3 dioxan och rör om blandningen 15 ni- nuter. 5) Han framatlller separat en lösning av 5,134 g kalium-tert- butylat i 40 cm: dioxan, rör om blandningen vid rumstemperatur under argon 10 minuter, varvid man erhiller en homogen suspen- uian. Man inför därefter vid 23-25°C under 15 minuter den i u) 453 192 20 framställda suspensionen alltunder det man kyler lindrigt och tvättar med 25 cm: dioxan. Han rör om.blandningen 1 timme vid 23-zs°c och inför aärafeer unaer as minuter vid za-2s°c en 13,- ning av 4,919 g tert-butylbromacetat i 15 cm, dioxan. Man rör om n1anan1ngen 1 timme via zs-2e°c och tizxuäteez därefter men in- tervdller pl 10 minuter först 0,471 g kalium-tert-butylat och därefter en lösning av 0,772 g tert-butyl-bromacatat i 2 cma di- oxan. Han rör om blandningen 45 minuter under argon vid 2S°C, bringa! blandningens pH-värde till 6 genom att tillsätta 0,5 cma 8ttiksyra'och indunstar blandningen till torrhet, varvid man er- haller 19,4 g harts.

' Man tager upp hartset i 100 cm3 netylenklorid och 100 cns vatten, surgör därefter till ett pH-värde av 2-3 med 25 :m3 nor- mal klorvätesyra. Man dekanterar, tvättar med dest. vatten, fil- trerar, extraherar med metylenklorid, torkar, tvättar med mety- lenklorid och indunstar i vakuum till torrhst, varvid man erhål- ler 12,3 g produkt. Han tager upp denna 1 31 cma etylacetat, på- skyndar kristalliseringen och rör om blandningen 1 timme vid rumstemperatur och därefter 2 timmar vid 0-S°C. Han suger av den utskilda produkten och tvättar den vid denna temperatur med etyl- acetat. Han torkar i vakuum varvid man erhåller 5,04 g önskad förening.

Föreningen renas på följande sätt. 3,273 g löses med lterflöde i 60 cm: metyletylketon mättad med vatten. Man tillsätter 0,33 9 aktivt kol i värme, suger av och tvättar tvi gånger med 3 :ma kokande netyletylketon mättad med vatten. Man koncentrerar filtratet i vakuun under Återvinnan- de av 36 cms lösningsmedel. Produkten kriatalliserar ut. Man ia- kyler 1 timme vid 0-S°C under omröring, suger av och tvättar med metyletylketon mättad med vatten. Han torkar i vakuum, varvid man erhåller 2,68 g önskad ren förening. Smpt i90°C.

-Analys: C H 0 N S 30 29 5 3 beräknat: c 56.28: n 5,32% N 1,73% s 5,9: funnet: C 66,5 i H 5,7 $ N 7,7 $ S 5,G$ NR (CDCl3, 60 HHr): 1,46 ppm (proton i tert-butyl) 6,8 ppm (proton i tiazolring) Steg B: syn-isomer av tert-butyl-7q[}-(2-tritylamino-4- tiazolyl)-2-tert-butoxikarbonylmetyloxiiminoacet- amidgf-3-acetoximetyl-cef-3-em-4-karboxylat 455 192 21 Man blandar 2,174 g syn-ieomer av i steg A framställd 2- tert-butoxikerbonylnetyloxiimino-2-(2-tritylamino-4~tiazolyl)- ättiksyra, 1,313 g tert-butylester av 7-aninocefalosporansyra och 35 cna metylenklorid. han rör on blandningen 5 minuter vid 20°C och tillsätter vid 20-22°C under S minuter 8,8 co: dicyklo- hexylkarbodiimid löst i netylenklorid med en koncentration av 2,06 9 per 20 cm3. Han rör om blandningen under argon 2 timmar, varvid dicyklohexylkarbanid faller ut. Han tillsätter 4 droppar ättikayra och rör om blandningen 5 minuter. han auger av dicyklo- hexylkarbamiden och tvättar med metylenklorid (Ian erhåller'523mg).

Man indunatar lösningen i vakuum, tager upp återstoden i eter, suger på nytt av dicyklohexylkarbamiden (nan erhåller 204 ng) och earn: so :m3 an: :in flnraree, tvättar men en vartanna- ning av klorvätesyra och därefter med vatten. Den organiska löe- ningen tvättaa därefter med en vattenlöaning av natriumvätekarbo- nat. Han erhlller som olöst substans 0,438 g natriumsalt av 2- tert-butoxikarbonylmetoxiimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-ät- tiksyra. Han tvättar neutralt med vatten, extraherar tvättvatt- nen ned eter, torkar den organiska fasen, behandlar den med ak- tivt kol, suger av, tvättar med eter och indunatar i vakuun till torrhet, varvid man erhåller 3,16 g produkt. Han kromatograferar denna produkt pl kiseldioxid och eluerar med en blandning av eter och bensen (i:i) och utvinner en första fraktion med störs- ta delen av en förening med Rf u 0,5 (i,iS g) och en andra homo- gen fraktion med Rf I 0,5, innehållande 0,937 g önskad förening.

Exempel 4 Syn-isoner av 7-[I-(2-amino-4-tiazolyl)-2-hydroxi- karbonylmetyloxiiminoacetamidg7-3-acetoximetyl- ce!-3-em-4-karbonsyra Man blandar under argon vid 20-22°C 11,5 cma trifluorättik- syra och 1,15 g tert-butyl-7-[2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2- tert-butoxikarbonylmetyloxiiminoacetamidg7-3-ecetoximetyl-cef-3- em-4-karboxylat. Man rör om blandningen 10 minuter vid 20-22°C och indunatar därefter i vakuun till en volym av 3 cns. Han tager upp denna i 35 cm3 isopropyleter under kylning i vattenbad, var- vid en produkt faller ut. Han rör om vid rumstemperatur 10 minu- ter, auger av och tvättar med isopropyleter. Han torkar tri- fluoracetatet i vakuum, varvid man erhåller 0,557 g produkt. Man aätter 0,526 g framställt trifluoracetat till 2,5 cm: etanol och rör om blandningen vid rumstemperatur tills den löaea upp qflii-2L 453 192 22 Man sätter därefter 0,47 cmå av en 2-nolar lösning av pyridin 1 etanol till lösningen. Han observerar en utfällninq av fri amin och rör on 5 minuter under argon vid 20-2S°C. Han suger av vid rumstemperatur och tvättar med en blandning av eter och etanol och därefter med eter. Han torkar, varvid man erhåller 0,261 g gul produkt.

Han indunstar noderlutarna och tager upp återstoden 1 eter.

Han erhåller en andra sats av 0,084 9 produkt. Man förenar dessa blda fraktioner och rör ut den till en deg med blandningar av eter och etanol och därefter med eter och torkar, varvid man er- haller 0,316 9 önskad förening.

NHR (DHs0, 60 MHz)a 4,16 ppm (-Ofgg -COZH) och 6,84 ppm (proton 1 tiazolring) Exemgel § Dinatriumsalt av syn-iromer av 71LÉ-(2-am1no-4- tiaeolyl)-2-hydroxikarbonylmetyloxiiminoacetamidg7- 3-acetox1metyl-cef-3-em-4-karbonsyra Han löser med omrörinq 0,224 9 syra, framställd i exempelá, 1 1 cma molär natriumacetatlösninq 1 metanol och 2 cma metanol.

Man suger av och tvättar med metanol. Man indunstar 1 vakuum till en volym av ca 1 cm: och tillsätter S cm: etanol. Natriumsaltet faller ut och man rör om 10 minuter vid rumstemperatur, suger av och tvättar med etanol och med eter och torkar, varvid man erhål- ler 200 mg förening.

Analys: C17H1509N5S2Na2 beräknat: Na 8,46% funnet: Na 8,54% Rf: 0,3 (aceton med 10% vatten) Exemgel 6 Syn-ieomer av tert-butyl-3-acetoximetyl-7q¿§~(2- tritylaminotiazol-4~yl)-2-(cyanometyl)-oxiim1no- acetylaming7~cef-3-em-4-karboxylat Steg A1 syn-isomer av cyanometyl-2-(cyanometyl)- oxiimino- 2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-acetat Han blandar under inert atmosfär 12,9 g syn-ieoner av 2- (hydroxiimino)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-ättiksyra, 9,12 g neutral: xauumxazbanit, eo m3 con amcylfomamia och Lem? kloracetonitril. Han rör om blandningen och sedan den rtelnat liter man den stå 65 timmar 1 stängd atmosfär. Man häller den därefter i en blandn1nq'av 750 cm3 vatten, 130 cm3 normal klor- 453 192 23 vätesyra och 150 cn3 etylacetat, rör om blandningen och suger av olöat substans, tvättar med etylacetat och med vatten och dekan- terar. Han tvättar med 100 cm: vatten, extraherar på nytt tre gånger med 100 ons etylacetat, torkar den organiska fasen, suger av, tvättar och indunstar till torrhet, varvid man erhåller en återstod som man kromatoçraferar pi en kiseldioxidkolonn och aluerar med etar. Man avdunatar etern, varvid man erhåller 8,69 g önskad förening i form av olja.

NHR: CDCI3, 60 HH: proton i tiazol: 6,8 ppm proton i trityll 7,37 ppm Steg B: syn-isoner av 2-(cyanometyl)-oxiinino-2-(2-trityl- aminotiarol-4-ylJ-ättiksyra Man sätter 8,69 g av den i steg A framstillda föreningen till 52 cm3 dioxan. Han kyler blandningen i isbad och tillsätter under 20 minuter droppvis 17,1 :ns normal natronlut. Man later blandningen stå fär att spontant värmas upp och tillsätter 10,5 cma 2-normal klorvätesyra och avdunstar dioxanen och nästan hela mängden vatten. Han tillsätter 20 cma vatten och 30 cms eter, rör om blandningen 15 minuter, suger av kristallerna, tvättar med vatten och med eter och torkar, varvid man erhåller 4,32 g önskad förening. Smpx ca 180°C (sönderdelning) NR: CDC13, 60 MHz 4,7 ppm: OCHZCN 6,7 ppm: proton i tiazol 7,34 ppm: proton 1 trityl Steg C: syn-iaomer av tert-butyl-3-acetoxinetyl-7¿¿§-(2- tritylaninotiarol-4-yl)-2-(cyanomstyl)-oxiimino- acetylaning7-cef-3-em-4-karboxylat Han blandar under inert atmosfär 1,875 g av i steg B fram- ställd syn-iaoner av 2-(cyanonetyl)-oxiimino-2-(2-tritylamino- tiazol-4-yl)-ättiksyra och 1,312 g tert-butylester av 7-amino- cefalosporansyra i 12 cm torr metylenklorid. Han rdr om bland- ningen och tillsätter en lösning av 960 ng dicyklohexylkarbodi- imld i 12 cm3 torr metylenklorid. Han rör om blandningen och lå- ter den stå vid rumstemperatur 1 3/4 timma, suger därefter av bildad dicyklohexylkarbamld och isolerar 457 ng.

Man indunatar filtratet till torrhet, varvid man erhåller 453 192 24 en lterstod som man kromatograferar på kiseldioxid och eluerar med metylenklorid och därefter med eter. Han tillvaratager de rika fraktionerna, avdunstar etern och tager därefter upp åter- stoden 1 eter och påbörjar utkrietalliaeringen. Föreningen får långsamt kristallisera ut i kylsklp. Han suger av, tvättar med eter vid 0°C genom utrörning till en deg och torkar. Han isole- rar 776 mg önskad förening. Snp: 180°C (sönderdelning) NHR: 60 Hflz, CDC13 ' 5,9 ppm: 0-CH: - CN .6,8 ppm: proton 1 tiazolring 7,31 ppm: proton i trityl fixemgel 7 _ Syn-isomer av 3-acetoximetyl-7112-(2-aminotia:ol- 4-yl)-2-(cyanometyl)-oxiiminoacetylaming7-cef-3-em- «4-karbonsyra i form av trifluoracetat Han sätter 779 mg av den i exempel 6 framställda föreningen till 4 cm3 trifluorättiksyra. Han rör om blandningen till upplös- ning, låter föreningarna reagera under 17 minuter och häller där- efter blandningen i 40 cm3 isopropyleter. Han rör om blandningen, suger av och torkar, varvid man erhåller 523 mg önskad förening.

Exemgel 8 Natriumsalt av syn-iaomer av 3-acetoximetyl-7f¿}- (2-aminotiazol-A-yl)-2-(cyanometyl)-oxiiminoacetyl- aming7-cef-3-en-4-karbonsyra Han löser 523 mg av det i exempel 7 framställda trifluorace- tatet i 2 ens normal metanollösning av natriumacetat. Han späder med 6,6 ena etanol, rör om blandningen 10 minuter, suger av olöst substans, tvättar med etanol och torkar, varvid man erhåller 226 ng önskat natriumsalt. Smpx ca 200°C (sönderdelning) man: cnc13, 60 nu; 4,98 ppm: 0-CH -CN 2 6,86 ppm: proton i tiazolring Analys: C17H1507N6S2Na beräknat: C 40,641 H 3,01% Na 4,57% funnet: C 40,2 1 H 3,3 $ Na 4,5 I Exemggl 2 Syn-isoner av tert-butyl-3-acetoxinetyl-7q¿}-(;- tritylaminotiazol-4-yl)-2-(aminokarbonyl)-metyl- oxiiminoacetylaming7-cef-3-em-4-karboxylat 455 192 25 Steg A: syn-isomer av etyl-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2- (etylkarboxi)-metyloxiiminoacetat Han sätter under argon 9,88 g etyl-2-(2-tritylamino-4-ti- asolyl)-2-(hydroxiimino)acetat-hydroklorid till 25 cm3 torr di- metylformamid och tillsätter 8,28 g rent kaliumkarbonat. Han rör om blandningen 15 minuter och kyler den därefter 10 minuter i ett bad av metanol och is och tillsätter därefter droppvis under s minute: 11,2 :m3 atynn-ømacetat och later axananingan-zpøntant värmas upp under omröring och under inert atmosfär. Man hällerden därefter i en blandning av 400 cn3 vatten och 80 cna etylacetat, rör on, dekanterar, tvättar tvi gånger med 80 cma vatten, extrahe- rar med 80 cm3 och S0 en etylacetat. Man torkar den organiska fasen, suger av, tvättÉÉ“ÉÉÉ_indunstar till torrhet. Han tager upp återstoden i eter, rör om den önskade kristalliserade för- eningen. Han suger av, tvättar med eter och torkar, varvid man isolerar 7,54 g önskad förening. Smpt 154°C una: cncia, eo nu: 4,75 ppm: 0-CH -CO 6,55 ppm: proton i tiazolring Analys: C3oH2905N3S beräknat! C G6,28$ H 5,38% N 7,73% S 5,90* funnet: C 66,1 $ H 5,4 $ N 7,5 X 5 5,9 X Steg B: Syn-isomer av etyl-2-(2-tritylanino-4-tiazolyl)- acetat av 2-ininoxiättiksyra Man blandar under inert atmosfär och i ett iskylt vatten- bad 4,077 g av den i steg A framställda föreningen i 11,3 cma dioxan. Man kyler blandningen och tillsätter under 20 minuter 8,25 cm3 av en normal natriumhydroxidlösning. Man låter bland- ningen stå 1 timme 1 kyla, avdunstar dioxanen vid 2S°C och till- sätter därefter 9,75 cna av en normal klorväteayralöaning. Man tillsätter 40 ena etylacetat, rör om, tvättar och extraherar med etylacetat. Man torkar den organiska fasen med magnesiusulfet, suger av, avdunstar lösningsmedlen och tager upp återstoden i eter och påbörjar utkristalliseringen, rör om de bildade kristallerna under 1/2 timme, suger av, tvättar med eter och torkar, varvid nan erhlller 3,462 g önskad förening. Smp: 200°C Ren förening för analys framställes på följande sött: Man löser 400 mg av den framställda föreningen i 1 cn3 di- oxan, späder med 10 cma isopropyleter, rör om blandningen, låter 453 192 26 den kristallieera 1 ett iskylt vattenbad, suger av kristallerna, tvättar dem med en lösning av isopropyleter med 10% dioxan och rör slutligen ut kristallerna med isopropyleter till en deg och isolerar 320 mg renad förening.

NHR: 60 MHz, CDCI3 4,71 ppm: -0-CH -C02 6,46 ppm: proton 1 tiazolring - Steg C: syn-isomer av etyl-2-(2-tritylemino-4-tiaaolyl)-2- (aminokarbonylI-metyloxiiminoacetat han inför under inert atmosšërigch 1 ett bad av metanol- kolsyrasnö en blandning ev 3,609 g/å-(2-tritylamino-4-tiazolyl)- acetat av 2-iminooxiättiksyra, framställd 1 steg B, 1 28 :m3 torr tetrahydrofuren, 21 cm torr metylenklorid och 0,77 ena rent N-metylmorfolin. Man iakttager en upplösning, kyler mediet i ett han c111 -2o°c och eiliaiezer uroppvis 0,91 ena 1s°nucy1x1ørfor- miat. Man rör om blandningen 3 minuter vid denna temperatur, ky- ler den därefter till -35°C och tillsätter ett överskott av am- moniakgas. Man rör om blandningen 15 minuter vid -30°C och där- efter 1 timme vid rumstemperatur. Man indunetar till torrhet, tager upp återstoden 1 etanol, rör om blandningen 20 minuter, su- ger av de bildade kristallerna och tvättar dem med etanol och torkar dem, varvid man erhåller 3,33 g önskad förening. Smp: 180°G NHR: CDCl3, 60 MH: 4,15 ppm: o-:H2-co: 6,63 ppm: proton i tiazolring Analys: C28H260¿N4S beräknat: C 65,35! H 5,09% S 6,23% funnet: C 65,5 S H 5,1 ß S 6,3 $ Steg D: syn-isoner av 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2- (aminokarbonyl)-metyloxiiminoättikeyra - Man inför 3,5 g av den 1 steg C framställda föreningen 1 24 cm: dioxan och 618 cm3 2-normal natriumhydroxidlöening. Man rör om blandningen vid rumstemperatur och observerar en upplös- 'ning och därefter en kristallisering av natriumsaltet efter en kontakttid av 45 minuter. Man rör om blandningen 1 sluten atmos- fär under 3 1/4 timmar. Han suger av natriumsaltet, tvättar med en blandning av dioxan och vatten (70:30) och därefter med eter, torkar och isolerar 1,81 g natriumealt. Man löser detta salt 1 453 192 21 5,3 cm3 dimetylsulfoxid och tillsätter 5 cms normal klorväteeyra varvid en fïllning och därefter en kristallisering äger rum. Man späder blandningen med 70 cma vatten, rör om den 20 minuter, su- ger av, tvättar med vatten och torkar, varvid man erhlller 1,3 g önskad förening. Smpl 200°C NNE: CDCI3, 60 MH: 4,58 ppm: -0-CH:-CO ~ ,, _ 6,66 ppm: proton i tiazolring Steg E: synëisomer ev tert-butyl-3-acetoximetyl-7qL2-(ami- nokarbonyl)-metyloxiimino-2-(2-trltylaminotiasol~ 4-yl)-acetylaming]-cef-3-em-4-karboxylat Man blandar under inert atmosfär 488 mg av den i steg D framställda föreningen och 328 mg tert-butylester av 7-aminocafa- losporansyra i 3 cma torr metylenklorid. han tillsätter därefter vid rumstemperatur en lösning innehållande 240 ng dicyklohexyl- ' karbodiimid 1 3 cma torr metylenklorid. Han observerar, efter upp- lösning, ett uppträdande av kristaller. Han rör om blandningen 2 timmar, suger av bildad dicyklohexylkarbamid, tvättar med ety- lenklorid och torkar, varvid man erhåller 130 mg. Man indunstar till torrhet och kromatograferar på en klseldioxidkolonn och elu- erar med en blandning av etylacetat, etanol och vatten (70x20:10) och tager upp fraktioner innehållande den önskade föreningen. Man avdunstar lösningsmedlen, tager upp återstoden i 1 cm3 etanol och späder därefter med 8 cm: isopropyleter, varvid föreningen fal- ler ut. Man suger av denna, tvättar med en lösning av isopropyl- eter och etanol (89:11), rör ut till en gröt med iaopropyleter och torkar, varvid man erhåller 324 mg önskad förening.

NHR: CDCI3, 60 här 6,68 ppm: proton i tiazolring Exempelllg Syn-isomer av 3-acetoximetyl-7q¿2-(aminokarbonyl)- metyloxiimino-2-(2-aminotiasol-4-yl)-acetylaming7- cef-3-em-4-karbonsyra i form av trifluoracetat Han löser 357 mg av den i exempel 9 framställda föreningen i 1,1 cm3 trifluorättiksyra. Han låter blandningen stl 25 minu- ter i sluten atmosfär och fäller ut genom att tillsätta 11 :m3 iaopropyleter, suger av ffillningen, tvättar den med isopropyl~ eter och torkar den, varvid man erhlller 275 mg trifluorecetat av den sökta föreningen. 453 192 28 Exemgel 11 Natriumsalt av ayn-isomer av 3-acetoxinetyl-7q[}- (eminokarbonyl)-metyloxiimino-2-(2-aminotiazol-4- yl)-acetylaming7-cef-3-em-4-karbonsyra Han löser 215 ng av det i exempel 10 framställda trifluor- acetatet i 1,2 cn3 nolär lösning av natriumacetat i metanol. Man späder med 4 cma etanol, suger av den utakilda produkten, tvät- tar den med etanol och torkar den, varvid man erhåller 153 mg önskat natriumnalt. Smp: ca 200°C (sönderdelning) ' unna nnso, 90 min 4,4 ppm: -N-0-CH2-CO _ ~ 6,8 ppm: proton i tiazolring Examgel 12 Syn-iaomer av tert-butyl-3-acetoximetyl-7q¿§-(2- tritylaminotiazol-4-yl)-2-(14tert-butoxikarbonyl- 1-metyletyl)-oxiiminoacetylaming7-cef-3-em-4-karb- oxylat Steg A: syn-iaomer av etyl-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)- 2-(1-tert-butoxikarbonyl-1-metyletyl)-oxiinino- acetat Man blandar 9,88 g etyl-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2- (hydroxi)~iminoacetat-hydroklorid och 8,28 g neutralt kaliumkar- bonat i 25 cma torr dimetylformamid. Han kyler blandningen 10 mi- nuter i ett bad vid-í0°C och tillsätter under 3 minuter 19 cma icke rent tert-butyl¥2-brom-2-metylpropionat. Man låter bland- ningen värmas upp och rdr om den under 16 timar, varvid den atelnar. Han häller den 1 en blandning av 400 cm: dest. vatten och 200 cma etylacetat. Man rör om blandningen, dekanterar och tvättar med vatten, extraherar 2 gånger med 100 cm3 etylacetat, torkar, suger av, indunatar och erhåller en olja, till vilken man nätter 240 cm petroleumeter, kyler blandningen, varvid en utkriatallisering börjar. Han suger av kristallerna efter 1/2 timme, varvid man erhlller 10,8 g önskad förening. Smp: 13A°C ma: so nu, cncls 6,71 ppm: proton i tiazol 7,28 ppm: proton i trityl Analys: C34H370SN3S beräknat! C G8,09ï H 6,22% N 7,0l$ S 5,35% funnet: C 68,3 % H 6,3 % N 6,9 $ S 5,3 % 453 192 29 Steg B: syn-iaomer av 2-(2-tritylaminotiasol-4-yl)-2-(1- tert-butoxikarbonyl-1-metyletyl)-oxiiminoSttik- syra N Man blandar 1,2 9 av den i steg A framställda föreningen i 2 cma 1-normal metanollösning av kaliumhydroxid och 4 cna neta- nol. Man upphettar blandningen 2 timmar med återflßde, kyler den, varvid utgånqsföreningen kristalliserar ut, varav man erhåller 390 mg. Han har sålunda íörtvllat 810 mg av förenin9en._Han in- dunstar filtratet till torrhet, tillsätter 1 ena dlnetylfornanid och 2 cma normal klorvltesyra.1pH - 2). Man rör om blandningen, tillsätter 10 cn3 vatten och metylenklorid, rör om blandningen, dekanterar, tvättar med vatten, extraherar med netylenklorid, torkar den organiska fasen, suger av och indunst;rfl¥Iltratet_ tills man erhlller en olja. Till oljan sätter man 4 cms kloro- form och späder med 30 :ma eter, varvid en utkristallisering börjar; Man suger av kristallerna efter omröring under 1/2 tin- me, tvättar den med eter, torkar dem och isolerar 472 ng önskad förening. Smpx 190°C NHR: DM50, 60 MH: 6,76 ppm: proton i tiazol 7,33 ppm: proton i trityl Steg C: syn-isomer av tert-butyl-3-acetoximetyl-71[§-(2- tritylaminotiazol-4-yl)-2-(1-tert-butoxikarbonyl- 1-metyletylJ-oxiiminoacetylamin§7-cef-3-em-4-karb- oxylat Man blandar 1,715 g av den i steg B framställda föreningen och 984 mg tert-butyleater av 7-aminocefaloaporansyra 1 26 cm3 metylenklorid. han upphettar blandningen för att lösa upp sub- jstanserna, kyler till rumstemperatur och tillsätter 678 ng di- cyklohexylkarbodiimid i 6,6 cm: torr metylenklorid. Han rör om blandningen i rumstemperatur 2 timmar, varvid dicyklohexylkarb- amid kristalliserar ut. Man suger av denna och erhåller 268 mg.

Han koncentrerar filtratet till torrhet, tager upp återstoden i eter och tillsätter en ringa mängd ättiksyra (till pH -_4). han 'rör om blandningen 20 minuter, suger av olöst substans och tvät- tar med eter, varvid man erhåller 79 mg dicyklohexylkarbamid, dvs totalt 347 mg.

Man indunatar eterfaaen till torrhat och kromatograferar återstoden på en kiseldioxidkolonn och eluerar med eter. han ta- 453 192 30 ger först upp en blandning och direfter 463 ng önskad ren för- ening. Rf - 0,7 (elueringsmedelz eter) Exempel 13 Syn-isoner av 3-acetoxinetyl-71[}-(2-aminotiazol- 4-yli-2-(1-karboxi-1-metyletyl)-oxiininoacetyl- aning]-cef-3-en-4-karbonsyra i form av trifluer- acetet Han inför 432 g av den i exempel 12 framställda fdreninqen i 4,3 ons ren trifluorättikayra, låter blandningen ati 15 minu- ter efter upplösning. Han späder under omröring med 43 cm: iso- propyleter, suger av olöst substans, indunstar lösningamadlet, späder på nytt med 50 cm: isopropyleter, suger av bildad olöst substans och tvättar ned isopropyleter, varvid man slutligen er- náller 173 mg önskat trifluoracetat av föreningen. Rf - 0,5 (elu- eringsmedelz aceton med 10% vatten).

Exempel 14 Dinatriumsalt av syn-isomer av 3-acetoximetyl-7¿¿2- (2-aminotiazol-4-yl)-2-(1-karboxi-1-metyletyl)-oxi- iminoacetylaming]-cef-3-em-4-karbonsyra Man blandar 173 mg av det i exempel 13 framställda tri- fluoracetatet och 0,95 cm3 1-molar lösning av natriumacetat i metanol. Man upphettar blandningen svagt, avfiltrerar spår av olöst substans, tvättar, indunstar till en ringa volym och spä- der med 2,5 cm3 etanol, varvid man observerar en utfällning av den önskade föreningen. Man rör om blandningen, suger av fäll- ningen, tvättar den med etanol och därefter med eter och torkar, varvid man erhåller 77 mg önskad förening. man: nnso, 60 nu: 6,75 ppm: proton i tiazol Analys: C19H1909N5S2Na2 beräknat: C 39,93ï H 3,35% funnet: C 39,5 $ 3 H 3,6 % Exempel 15 Syn-isomer av difenylmetyl-3-acetoximetyl-7g¿}- (2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-(tert-butoxikarbonyl- metyl)-oxiiminoacetylaming7-cef-3-em-4-karboxylat Steg A: syn-isomer av 2~(2-tritylaminotíazol-4-yl)-2-(1- metyl-l~metoxietoxiimino)-ättiksyra han rör_om vid rumstemperatur under 20 minuter 12,9 9 syn- iaomer av 2-(hydroxiimino)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-ättiksy- ra i 120 cm3 metylenklorid och 12 cms 2-metoxipropen. Man in- 453 192 31 dunstar blandningen till torrhet och rör ut återstoden i 60 cm: metylenklorid och 12 :ma metoxipropen under 30 minuter. Han in- dunstar blandningen 1 vakuum till torrhet, varvid man erhåller den önskade föreningen, som man använder som sådan.

Steg B: dietylaminsalt av syn-isomer av 3-acetoximety-7- 12-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-(1~metyl-1-metoxi- etoxi1-iminoacctylaming7-CGf-3-em-4-karbonsyra Man löser den enligt sättet i steg A av 47,25 g 2-(2-tri- tylaminotriazol-fll-ylLZ-hydroxiiminoättikayra framställda 2-(2- tritylaminotiazol-4-yl)-2-(1-metyl-1-metoxietoxiimino)-ättikayran i 230 cm: metylenklorid. Man tillsätter 12,5 g dicyklohexylkarbo- diimid och rör om blandningen 1 timme vid rumstemperatur. Han au- ger av bildad dicyklohexylkarbamid som man tvättar med en ringa mängd metylenklorid (man erhåller 9,82 9). Till filtratet sitter man en lösning av 13,6 9 7-aminocefalosporansyra i 70 cm: mety- lenklorid och 14 cm: trietylamin. Man rör om blandningen 2 tim- mar vid rumstemperatur. Man tvättar i kolv med 350 cma normal klorvätesyra, dekanterar, tvättar med vatten, torkar och induna- tar till torrhet. han löser återstoden i 100 cma etylacetat och bringar den att kristallisera. Man låter blandningen kristalli- sera 30 minuter, auger av och tillvaratager 5,5 g utglngsför- ening. Man indunatar filtratet till torrhet och tager upp åter- stoden i 200 cma isopropyleter och rör om blandningen 30 minu- ter. Man erhåller, efter avsugning och torkning, 37,35 q icke rent kondensat. För att rena detta förfar man pl följande nätt.

Man löser produkten i 148 cm3 etylacetat, tillsätter 5,5 _cm3 dietylamin och fäller ut under kraftig omröring medelst 650 :m3 eter. Man suger av fällningen, tvättar med eter och tor- kar, varvid man erhåller 26,35 g önskad förening. Han indunstar därefter filtratet till torrhet, tager upp återstoden i 50 cm3 eter, varvid man erhåller en andra sats av 2,8 g, som är iden- tisk med den första satsen enligt skiktkromatografi. Dietylamin- saltet användes i det följande.

NHR: §g§¿3, 60 HH: CH3(a) No (a) Û PPI °cH3(b) (b) ~ 3,27 ppm proton i tiazolring 6,78 ppm 453 192 32 Steg C: :yn-isomer av difenyleetyl-S-acetoxinetyl-'l-fl- (2-tritylaninotiazol-4-yl)-2-(1-metyl-1-metoxi- etexi)-ininoacetylanin§7~cef-3-em-4-karboxylat Man inför 4,15 g av det i steg B framställda dietylemin- saltet i 40 :m3 metylenklorid och 55 ena 0,1-normal klorväteeyra.

Man rör om blandningen 10 minuter vid rumstemperatur, dekanterar, tvättar den organiska fasen 2 gånger med 25 cma vatten. Han tor- kar därefter denna fas, suger av och tvättar med metylenklorid.

Man inför med omröring under 10 minuter 15 :ms 8%-ig diazodife- nylmetan i bensen. nan rör om blandningen 15 minuter vid rums- temperatur, varefter man evdunetar lßeningemedlen i vakuum vid 30°C. Man tager upp återstoden i isopropyleter, löser upp och avdunetar lösningamedlet i vakuum. Man upprepar på nytt detta förfarande ned isopropyleter, suger av och tvättar, varefter man efter torkning erhlller 4,41 g önskad förening.

NHR: CDCI3, Go MH: (el I3C-NH I s/šn o I\ (a: nA/ m* /5 N\OCH3 (a) I á cnah” 04 ¿/¶cn2occfl3(b) c3(c) h ozcfl m2 3 (e) a - 1,53 ppm b - 2,01 ppm c - 3,26 ppm d - 6,78 ppm e - 7,33 ppm Steg D: syn-iaomer av difenylmetyl-3-acetoximetyl-7q1}- (2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-(hydroxi)-iminoacetyl- amin§7-cef-3-em-4-karboxylat Han inför 2,775 g av den i steg C framställda föreningen 1 14 cma aceton och 4,5 cm3 ngrmal klorvätesyra. Man rör om bland- ningen 2 timmar vid rumstemperatur och avdunstar acetonen i va- kuum, Han tillsätter 20 cm: etylacetat och rör om blandningen och dekanterar den därpå. han tvättar den organiska basen 4 gång- er med 10 cma :vagt saltat vatten. Tvättvattnen extrahera: med 453 192 33 5 cm3 etylacetat. De organiska fraktionerna förenas och torkas. han suger av, tvättar med etylacetat och avdunstar lösningsmed- let i vakuun. Han tager upp återstoden 1 eter och låter den kristallisera. Man suger av och tvättar med eter, varvid man ef- ter torkning erhåller 1,88 g önskad förening.

NMR: CDC13, 60 MH: 6,88 ppm: proton 1 tiazolring 7,33 ppm: proton i fenylringar ' Rf - 0,5 (elueringsmedel: eter med 205 aceton) - Steg E: syn-isomer av difenylmetyl-3-acetcx1metyl-7q¿2- (2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-tert-butoxikarbonyl- metyloxi1minoacetylaming7-cef-3-em-4-karboxylat Han inför 0,85 g av den 1 steg D framställda föreningen i dinetylformamid och 0,8 cma tart-butylbromacetat. Man rör om blandningen 5 minuter i ett isbad, varefter man tillsätter 1,7 g silveroxid. Man tager bort blandningen från badet och rör om den 1 timme. Man suger av och tvättar med etylacetat. Till filtratet sätter man 80 cma vatten, dekanterar och extraherar vattenfasen 2 gånger med 20 cm! etylacetat. De organiska faserna tvättas 2 gånger med 50 cma saltvatten. Han torkar de organiska faserna i närvaro av 80 mg aktivt kol. Han suger av och tvättar med etylacetat. Han avdunstar lösningsmedlet 1 vakuum och tager upp återstoden i isopropyleter. han suger av och tvättar med iso- propyleter, varvid man efter torkning erhåller 0,724 g önskad förening. Rf - 0,34 (elueringsmedel: metylenklorid med 5% eter) Exemgel 16 Syn-isomer av 3-acetoximetyl-7q[2-(2-aminotiszol-4- yl)-2-karboxylmetyloxiiminoacetylam1ng7-cef-3-em-4- karbonsyra i form av trifluoracetat 4_cm3 nan xy1ar 1 ett bra av metanol och 1; 5 :m3 trifiuarsaeix- syra och tillsätter 0,482 g av den 1 exempel 15 framställda för- eningen och rör om blandningen 15 minuter, sedan man tagit bort den från badet. Han observerar en upplösning efter S minuter. Han avlägsnar syran i vakuum och tillsätter 20 cms isopropyleter. Han rör om blandningen 5 minuter och tvättar med isopropyleter, var- vid man efter torkning erhåller 0,277 g önskat trifluoracetat, som är identiskt med den 1 exempel 4 framställda föreningen.

Exemgel 17 Dinatriumsalt av syn~isomer av 3-acetoxinetyl-7q¿}~ (2-aminotiazo1-4-yl)-2-karboxylnetyloxiiminoacetyl- aming7-cef-3-cm-4-karbonsyra 453 192 _ 34 Han löser det i exempel 26 framställda saltet 1 0,5 cm3 metanol och tillsätter långsamt 1,5 :m3 av en solar lösning av natriumacetat 1 metanol. Han löser upp och tillsätter långsamt 5 cmâ etanol. Han anger av, tvättar 2 gånger med etanol och där- efter med eter, varvid man efter torkning erhåller 0,178 g öns- kat dinatriumsalt. ïöreningen är identisk med den förening som framställts 1 exempel 5.

Exemgel 18 Syn-iaomer av tert-butyl~3-acetoximetyl-7;Z}-(2- tritylaminotiazol-4-yl)-2-tert-butox1karbonyl- netyloxiiminoacetylam1ng7-cef-3-em-4-karboxylat Steg A: syn-iaomer av tert-butyl-3-acetox1metyl-7q¿}-(2- tritylaminotiazol-4-yl)-2-(1-metyl-1-metox1etoxi)- 1=1n°acacy1am1ag7-=«f-3-um-4-xazbaxylat Man löner den 1 steg A i exempel 15 framltällda |yn-1aomee- 2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-(1-metyl-1-metoxietoxiiminoJ-8t- tikayra 1 120 cm: metylenklorid. Man tillaätter 9,84 g tert-bu- tylester av 7-aminocefalosporanayra. Man kyler blandningen till 10°C och tillsätter 6,6 g dicyklohexylkarbodiimid. han tager bort kylbadet och rör om blandningen 3 timmar vid rumstemperatur.

Man suger av bildad dicyklohexylkarbamid (4 g), indunatar till torrhet och löser upp återstoden 1 25 cm: etylacetat. Han till- sätter 100 cm: eter och tvättar med 100 cm3 0,2-normal klorväte- :yra och 100 cm3 vatten och 20 cms av en molar lösning av nat- riumvätekarhonat. Man fäller sålunda ut natriumsaltet av utgånga- föreningen, som man suger av, torkar och utvinner 3,9 g. Man tvättar med vatten, torkar, suger av och indunstar till torrhet.

Han tager upp återstoden 1 S0 cm3 eter, påbörjar och alutför kriatallireringen genom att tillrätta su cm: isupzopyletar. Man suger av, tvättar och torkar, varvid man erhåller 10,8 g önskad förening. Smp: a4160° .

NHR: CDCI3, 60 HH: N (a) 1,53 ppm ~to eH3(a) (b) 3,26 ppm _ \s"2---CH3(a) proton 1 tiazolt 6,76 ppm 0-CH3(b) Steg B: syn-leone: av tert-butyl-3-acetox1metyl-7q¿}-(2- tritylaminotiazol-4-yl)~2-(hydroxi)-1m1noacetyl~ am1ag7-==f-3-am-4-xarbøxylac Man rör om under 3 timmar vid rumstemperatur en lösning av 35 0,812 g av den i steg A framställda föreningen i 4 cma aceton och 1 cma normal klorvätesyra. Han tillsätter 1 cm; molar nat- riumvätekarbonatlösning, 10 cm: vatten och 5 cm: etylacatat, een man .runner o,ss1 q amma faran-w. smp: =2oo°c Analys: C38H37O7N5S2 beräknar: c 61,69; H 5,04% N 9,47% S 8.661- funnet: C 61,5 $ H 5,0 $ W 9:1 5 5 5:4 5 man: cncls, 60 nu: 1,55 ppm! tert-bntyl 6,88 ppm: proton i tiazol Steg C: syn-isomer av tert-butyl-3-acetoxinetyl-7q¿}-(2- trltylaminotiazol-4-yl)-2-tert-butexikarbonylmetyl- oxiiminoacetylamlng7-cef-3-em-4-karboxylat Man blandar 0,074 g av den i ateg B framställda föreningen, 0,7 cm: dimetylformamld och 0,5 :m3 tert-butylbromacetat. Han in- för vid 20°C 0,5 g silveroxid och rör om blandningen 30 minuter, varefter man suger av och tvättar med etylacetat. Man tillsätter 10 cm vatten, dekanterar, extraherar med 5 :ms etylacetat och tvätta: de förenade organiska faserna med 5 cm: saltvatten. torkar med magnesiumnulfat, suger av, tvättar med etylacetat, avdunstar lösningsmedlen och tager upp återstoden i iaopropyl- eter, suger av och tvättar med isopropyleter, varvid man efter torkning erhlller 0,02 g önskad förening. Rf I 0,34 (elueringa- medel: metylenklorid med 5% etyleterh Föreningen är identisk med den förening som framställdes i exempel 3.

Han Exemgel 19 Dietylaminsalt av syn-iaomer av 3-acetoximety1-7- [Ü-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-tert-butoxlkarbo- nylmetyloxiiminoacetylaming7-cef-3-em-4-karbonayra Steg A: diatylaminsalt av syn-iaomer av 3-acetoximetyl-7- [I-(2-trltylamlnotiazol-4-yl)-2-hydroxiim1noacetyl- amlng7-cef-3-em-4~karbonsyra Han löser 7,6 9 av det i steg B i exempel 15 framställda dietylaminsaltet av syn-isomer av 3-acetoximetyl-7-12-(2-trityl- aminotiazol-4-yl)-2-(1-metyl-1-metoxietoxi)-iminoacetylaming7- cef-3-em-4-karbonayra i 30 cm3 acetom och 10 cm3 2-normal klor- väteayra. Man rör om blandningen 40 minuter vid rumstemperatur, tillsätter 20 cna vatten och avlägsnar acetonen i vakuum vid 30°G Han tillsätter 25 cm: etylacetat, dekanterar, extraherar på nytt, 455 192 -~ se tvättar med vatten, torkar och anger av och nätter till filtratet 1 cm: dietylamin, river ut, iskyler och suger av det bildade di- etylaminsaltet och tvättar det med eter, varvid man erhåller 6 q ren förening.

Analys: C38H¿oO7N6S2 nezaxnafiz c eo,saæ a s,:as N 11,101 s e,41æ funnet: c 60,5 z n 5,7 $ N 10,9 x s 6,2 z una: cnc13, so man 6,63 ppm: proton i tiazol 7,33 ppm: proton i trityl Steg B: dietylaminaalt av syn-iaomer av 3-acetoximetyl-7- ¿2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-tert-butoxikarbo- nylmetyloxiiminoacetylaming7-cef-3-em-4-karbonayra han framställer 10,25 9 3-acetoximetyl-7q[}-(2-tritylamino- tiazol-4-ylI-2-hydroxiiminoacetylaming7-cef-3-em-4-karbonsyra av motsvarande dietylaminaalt, framställt i föregående steg A, ge- nom att behandla dietylaminsaltet med klorväteayra efter upplös- ning i matylenklorid och genom att taga upp den torra lteratoden i iaopropyleter.

Han löser denna 10,25 g eyra i 225 cm: netylenklorid och tillsätter 150 cm: dest. vatten. Man inför med kraftig omröring 21 cm3 trietylamin, varvid man erhåller en emulaion. Han inför därefter 13,2 cma tert-butylbromacetat och rör om blandningen _ 3 1/2 timmar vid 20-2S°C. Man aurgör blandningen vid 15-20°C ge- nom tillsättning av 90 cm: 2-normal klorvätesyra. Man rör om och dekanterar, tvättar med dest. vatten och extraherar tvâttvattnen med kloroform. han torkar, suger av, tvättar ned metylenklorid och indunatar till torrhet, varvid man erhåller 14,85 g brunt harta. Man tager upp detta hart; i 30 cma etylacetat och till- nätter vid 20°C långsamt 1,65 cma dietylamin. Han inför denna lösning med omröring under 10 minuter i en kolv innehållande 60 cm: isopropyleter. Man rör om blandningen 30 minuter vid 20- 25°C, suger därefter av och tvättar två gånger med S cma av en blandning av etylacetat och iaopropyleter (1:2) och därefter med iaopropyleter. han torkar i vakuum, varvid man erhåller 11,14 g önskad förening. Man tager upp saltet i 30 cm3 etylacetat och tillsätter 30 cm3 etylacetat med 10% iaopropyleter, varvid en tällning bildas. Han rör om blandningen 5 minuter och suger av. han indunatar till torrhet, varvid man erhlller ett brunt harts. 453 192 37 Man tager upp detta i 50 :ma isopropyleter. Han rör om bland- ningen 1 timme vid rumstemperatur, suger av och tvättar med lao- propyleter, varvid man erhåller 10,75 9 önskad förening.

Analys: C44H5o09N6S2 beräknat: C 60,67$ H 5,78% N 9,651 S 7,36% funnet: C 61,1 1 H 5,8 X N 9,6 X S 7,1 $ NR: CDCI3, 90 HH: 1,43 ppm: tert-butyl 6,8 ppm: proton i tiazolring Exemgel 20 Syn-isomer av 3-acetoximetyl-7q¿2-(2-aminotiazol- 4-yl)-2-karboximetyloxiiminoacetylaming7-cef-3- em-4-karbonsyra i form av trifluoracetat T111 se ca3 tzlfluarxctixayra nätter man under 1 aina: vid 20-2S°C under inert atmosfär 9 g av det i exempel 19 framställda dietylaminsaltet. Han rör om blandningen under inert atmosfär 15 minuter. Man kyler medelst ett is-vatten-bad och inför snabbt 360 cma isopropyleter. Han rör om blandningen 15 minuter, suger av och tvättar med isopropyleter och därefter med etyleter. han torkar, varvid man erhåller 5,08 g råprodukt. Han renar i olika satser, totalt 8,28 g rlprodukt. Han rör ut till en deg under 15 minuter i 33 cms aceton med 1% vatten. Han späder med 330 :m3 etyleter, rör om 15 minuter, suger av och tvättar med etyleter och torkar, varvid man erhåller 7,03 g önskad förening.

Föreningen är identisk med den förening som framställdes 1 exempel 16. farmakologisk undersökning av föreningarna.med formeln I Verkan in vitro.

Metodik med utspädninçar i flytande medium.

Man framställer en serie provrör i vilka man inför samma mängd sterilt näringsmedium. Han fördelar därefter i varje rör växande mängder av den förening som skall studeras, och därpå inokuleras varje rör med en bakteriestam. lnhiberingen av tillväxten bestämmes efter inkubering un- der 24 eller 48 timmar i ugn vid 37°C, medelst genomlysning, vilket gör det möjligt att bestämma de minimala inhiberings- koncentrationerna (C.M.I.) uttryckta i /ug/cma.

Följande resultat har erhållits. . 453 192 38 «.o fl.o ~.o fl.ø www ~m .nan øøucoesocn nfifløflunvflx «.o fl.ø n « n nwfl mn z rcfluaeuuaoh .cfluaenucuw une unøvuflnnu .anou øflnufluønunu «.o «.o n n mnowoa .nxm uflou øflnoauønuuu mø.o mo.o fl m.o man fifi uua< cflflxaunuuvu voi ucvuufluuu .flflou ø«:u«uøsuuu ~6 ~¿ ~ ~ Sw m uua< ...Sšuuuueu .ån 3153 .S3 nflfiääšuuu m n.o mmm w UUH< nflnflundn nännauøm ovñ own own own en m mm nflflnuvuu nsuuououmouuw ovA ON øvA w uno. m nfifløuddu nøuuououmøuum m.o m.o «.o mo.o «øm < nocwmoæa aauuououaouum ow øw m m www vn un .uno usuuøø nøuuouofinsauum o~ o~ n m ucuunflnflulcøa .mwfl a UD uøouøi uøuuouauazmcum ofl ca m m wwnncwxlcüm .mmm w UuH< nscußø uzuucuoafinmnum S mv 2 vw 2 mv 3 vw Haäzä .. .Hšó :êwï d 4.2.0 . äåßm m fivnauxv uuflflcv mcflcøumm ~ fiønfiuxo uuflacu mcficounm 453 192 39 w n m m m m mmm ~ :uudanucoo un... acøueflnou .nfiøuuow w n m m mv :n nflucøvušvum om m on ow flmw Iøuøoflu uvuuønouøucu m6 Nå ~ fl 31 åfiasäaš 315.53 Séw .SSW ~¿ ~6 ...mw < 1. 32.3 34293... šouoå 10 i.. fi fl .NR < T 32.3 35.32, _5305. 10 io N ~ fiufiäucow »os »_3313 63 ~ uficoešëm øfiøïnod. 2 mv 2 vw 2 mv 2 vw :åšk « .Mid 2.31 .w .Hšó uøasßm m aunfiøxø N Aømfivxv .uvflmcü mcacøumm uvflflcü ocacvußu. _ 453 192 -- 40 Förening enligt exempel 8 stammar C.M.I. 1 Ing/ml 24 h 48 h Staphylococcua aureus ATCC 6 538, pen-känslig 2 2 Staphylococcus aureus UC 1 1.28, pen-resistent 2 3 Stnphylococcus aureus exp. n: H54 146 2 3 Streptococcus pyogènes A 561. 0,05 0,05 Streptococcus faecalil 5432 3 20 Streptococcus faecalis 99 E' 74 10 >40 Bacillus subtili: ATCC 6 633 0,5 1 Escherichia coli, känslig för tetracyklin ATCC 9 637 0,5 0,5 Escherichia coli, rcsistent mot tetracyklin ATCC 11 303 0,05 0,05 Escherichia coli. Exp. TOZGBG 0,2 0,2 Eacherichia coli, resistent mot gentamicin och tobramycin R 55 1.230 ' 0,2 0,2 Klebslella pneumonine Exp. 52 145 0,05 0,05 Klebsielln pneumonine 2 536, reslstent mot gcntarnicln 1 1 Prøteul mirabilis (indol-) A 235 0,05 0,05 Salmonella typhimurium 420 0,5 0,5 Enterobacter cloacae 681 3 5 Providencia Du 48 5 5 serratia, relistent mot gentnmicin 2 532 2 2 41 Förening enligt exempel 11 453 1 92 Stumar C.M.I. i /uç/ml 24 h 48 h Staphylococcus aux-eu; ATCC G 538, pen-känslig 2 3 Stapbylococcus aux-eu: UC 1 128, pon-relistent 5 S Staphylococcus aureua exp. nr 54 146 3 5 Streptococcus pyogånea A 561 0,1 0,1 Streptococcua faecali: 54325 5 20 Streptococcus faecalis 99 F 74 20 >40 Bacillu: subtilis ATCC 6 633 0,5 1 Bscherichin coli, känslig för tetracyklin ATCC 9 637 0,2 0,5 Escherichia coli, resistent mot tetracyklin ATCC 11 303 0,05 0,05 Escherichin coli Exp. T026B6 0,1 0,1 Escherichia coli, maistent mot gentamicin och tobramycin R 551230 0,1 0,1 Klebniclla pneumoniae Exp. 52 145 0,05 0,05 Klebsiella pneomonlae 2 535 resistcnt mot qentamicin 0 , 5 0 , S Proteus mirabilis (índol-l A 235 0,1. 0,1 Proteus vulgaris (indoh) A 232 5 40 Salmonella typhimuriurn 420 0,2 0,2 Bntezobacter cloacae 681 2 10 Providencia Du 48 5 S Serrntia, resintent mot gentamicin 2532 2 2 O 453 192 42 Förnning enligt exempel 14 stammar CJLI. i /ug/ml 24 h 48 h staphylococcus aureus ATCC 6 S38, pen-känslig 20 20 Staphylococcus aureu: UC 1 128 , pen-resistent 20 40 Staphylococcus aureus exp. nr 54 146 20 ,40 Sltreptococcus pyogênes A 561 1, 1 Stzeptococcus faocalic 5432 >40 >40 Streptococcun faecalin 99 F 74 >40 >40 Bacillus lubtill: ATCC 6 633 4 10 >40 Escherichia coli, känslig för tetracyklin ATCC 9 637 0,5 0,5 Eacherichia coli, resistent mot tetracyklifx xrcc n 303 0,2 0,2 Escherichia coli Exp. 202686 0,5 0,5 Escherichia coli, rcsintept mot gcntamicin och tobramycin R S5 1.230 0,5 0,5 Klebziella pneumoniae Exp. 52 145 1 1 Xlebsielïa pneumoniao 2 536, resistenta mot gentanxicin 'l '1 Proteus mirabilil (indob) A 235 0,05 0,05 Proteus vulgaris (indoh) A 232 _ n 0,1 3 Salmonella typhimuriuxo 420 _ 1 Enterobaotcr cloacae 681 40 :40 Providencig Du 48 I 2 3 serratia, resistent mot qentamicin 2532 1 1

Claims (2)

453 192 45 Patentkrav

1. Nya industriella föreningar. användbara för framställning av oxlmderivat av 3-acetoxinetyl-7-aminot1azolyl-acet- anídocefalosporansyra, k ä n n e t e c k n a d e av att de utgöres en syn-isomer av en förening med forneln C-coon “\c-cooalk \*§-C°°fi1k II || N I | N 1 N _ R \0-f-R3 \o-É-R Il III _' g 3 XII o-c-coon R Rll I XVI RIU vari R' och R' individuellt väljs från den grupp, som utgöres av väte och alkyl med l till 3 kolatomer, R2 väljs från den grupp. Som består av kloroacetyl och grupper. som lätt kan avlägsnas genom sur hydrolys eller hydrogenolys. R3 väljs från den grupp som består av -CN,-CONH2 och -COORÉ. R; väljs från den grupp. Son består av alkyl led l till 3 kol- atomer och en estergrupp, som lätt kan avlägsnas genom sur hydrolys eller hydrogenolys. och alk betecknar alkyl med l till 4 kolatoner.

2. Sätt för framställning av föreningar ned forneln III enligt krav l, ~ /\N III 453 192 41 vari R' och R' individuellt väljs från den grupp, som utgöres av väte och alkyl med l till 3 kolatomer, R2 väljs från den grupp, som består av kloroacetyl och grupper, son lätt kan av- lägsnas genom sur hydrolys eller hydrogenolys, R3 väljs från den grupp som består av -CN,-CONHZ och -COORÉ, R; väljs från den grupp. son består av alkyl ned l till 3 kolatoner och en estergrupp, som lätt kan avlägsnas genom sur hydrolys eller hydrogenolys. och alk betecknar alkyl med l till 4 kolatomer. k ä n n e t e c k n a t av att a) man 1 närvaro av en stark bas bringa: en förening med formeln IV :fa-ng IV i vilken R2 betecknar en grupp som lätt kan elimineras genom sur hydrolys eller genom hydrogenolys, eller en kloracetylgrupp och gruppen OH stâr i syn-ställning, att reagera med en före- ning med formeln V R- Hal - é ~ R - V ån 3 i vilken Hal betecknar en halogenatom, R' och R" är lika eller olika och betecknar en väteatom eller en alkylgrupp med 1 - 3 kolatomer och R3 betecknar antingen en grupp C02R"1, där R"1 betecknar en alkylgrupp med 1 - 3 kolatomer eller en grupp som lätt kan elimineras genom sur hyârolys eller genom hydrogenolys, eller R3 betecknar en nitrílgrupp eller R3 betecknar en karba- moylgrupp -CONH2, för att framställa en förening med formeln III 453 192 //1§§N III 2b) för framställning av syn-ísomer-föreningar med formeln XII Ovan och III' O . N 'f \o-c-conn 'IG 2 R 1 vilken R2, R' och R' betecknar detsamma som ovan 1 närvaro av en bas omsätter en syn-isomer-förening med formeln X i vilken alk betecknar en alkylgrupp med 1 - 4 kolatomer, med en förening med formeln V' RI o H ~ - CO lk ' al ç za 1 V RI! 455 192 I, fm i vilken Hal, R' och R" betecknar detsamma som i krav 3 och alk1 betecknar en alkylgrupp med 1 - 4 kolatomer, för att framställa en förening med formeln XI NHR I s/\N \____<'/co2a1x x: a! N I \o-c-co 21.11: å.. 2 1 vilken förening man omsätter med en bas och därefter med en syra för att framställa en förening med formeln XII 2 5'/Qšëfl xx: NHR | 'av vilken förening man först bildar ett reaktionsbenäget derivat och därefter omsätter med ammoniak för att framställa en förening med formeln XIII NHR 1 s/\ XIII wco 2.1: R I N 2 N \*o-É-conn , 2 ROI som man omsätter med en bas och därefter med en syra för att framställa den önskade föreningen med formeln III'. 453 192 ä? 2c) för framställning av syn-isoner-föreningar ned formeln XVI ovan och III" Wcozfl Irp. RI 1 vilken R2. av en bas omsätter en syn-isoner-förening ned formeln IV R' och R' betecknar detsamma som ovan 1 närvaro mm /Q s \N C R Iv \___<\\“/// °2 ' ' N \ofl ' med två ekvivalenter av en förening med formeln XIV RI I Hal - C - CN XIV I Ru för att framställa en förening med formeln XV \___ RI! vilken förening man omsätter med en bas och därefter med en syra för att framställa den önskade föreningen med formeln III" 453 192 4% 2:1) för framställning av föreningar med formeln III ovan i närvaro av en bas bríngar en förening med formeln X ovan att reagera med en förening med formeln V ovan för framställning av en förening med formeln XVI NHR a S//Qšš \\===¿:\*////C02a1k RI N . \o-c-R3 ' OI a 2 N XVI vilken förening man omsätter med en bas och därefter med en syra för att framställa den önskade föreningen med formeln III \\::=¿:\w////cozu III _