JPH02138282A - セファロスポリン化合物の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明！１．３−ヒドロキシメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸類（以下“３−ヒドロキシ体”と称する）
を原料とする抗生物質またはその合成中間体の３−（３
−オキソブチリルオキシメチル）−３−セフエム−４−
カルボン酸類（以下“３−ブチリル体”と称する）の工
業的に有利な製造法に関する。

［従来の技術］ ３−ブチリル体は抗菌性化合物またはその合成中間体と
して重要であり、その製造法については多（の検討がな
されている。

３−ブチリル体の合成中間体としての利用については、
たとえばケミカル　レビューズ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　
Ｒｅｖｉｅｗｓ）、８６巻、　２５１〜２５２頁（１９
８６年）；特開昭５１−９８２９６；特開昭５２−９３
７８５等に記載されている。

３−ブチリル体の製造法としては、３−ヒドロキシ体と
ジケテンとを反応させる方法が知られており、その製造
法はたとえばケミカル　レビューズ、８６巻、２５１〜
２５２頁（１９８６年）；特開昭５１−９８２９６：特
開昭５２−８３８６９；特開昭５２−９３７８５等に記
載されている。

また、３−ブチリル体が７位にアシルアミノ基を有する
場合は、さらに７位脱アシル化反応に付すことにより７
−アミノ−３−（３−オキソブチリルオキシメチル？−
３−セフエム−４−カルボン酸類（以下“７−アミノ−
３−ブチリル体°°と称する）が得られるが、その製造
法はたとえば特開昭５２−８３８６９；特開昭５２−９
３７８５等に記載されている。

［発明か解決しようとする課題］ しかしながら、上記のような３−ブチリル体の従来合成
法は、反応を完全に完了するために通常３０分間以上の
反応時間が必要であり゛、低温では反応か進行しにくく
、また目的物の収率が必ずしも高（ない等の欠点かあり
、工業的な製造法としては必しも有利なものとはいえな
い。

とりわけ７位にアシルアミ７基を有する３−ブチリル体
の合成反応にひき続いて７位脱アシル化反応がおこなわ
れる場合には、７位脱アシル化反応が低温でおこなわれ
るため、３−ブチリル体の合成反応も低温でおこなう方
が効率的であるが、従来の３−ブチリル体の合成法は低
温でおこなうと長時間を要し工業的に有利とは云えない
。

［課題を解決するための手段］ 本発明者らは、３−ブチリル体の工業的に有利な製造法
を種々検討した結果、３−ヒドロキシ体とジケテンとを
４−（第三級アミノ）ピリジンの存在下に反応させると
、従来法に比べて予想外にもきわめて短時間で反応が完
全に終了して目的の３−ブチリル体がより高収率で得ら
れること、反応は低温においても有利に進行すること、
また、得られた３−ブチリル体が７位にアシルアミノ基
を有する場合は単離・精製することなしに反応混合物の
まま７位脱アシル化反応に付すと低温を維持したままの
一貫工程で７−アミノ−３−ブチリル体が効率よく得ら
れることを見出し、これらに基づいて本発明を完成した
。

すなわぢ、本発明は （１）３−ヒドロキシ体とジケテンとを４−（第三級ア
ミノ）ピリジンの存在下に反応させることを特徴とする
３−ブチリル体の製造法、 （２）　７−アシルアミノ−３−ヒドロキシメチル３−
セフエム−４−カルボン酸類（以下“７−アシルアミノ
−３−ヒドロキシ体”と称する）とジケテンとを４−（
第三級アミノ）ピリジンの存在下に反応させ、得られる
７−アシルアミノ−３−（３−オキソブチリルオキシメ
チル）−３−セフエム−４−カルボン酸類（以下“７−
アシルアミ／−３ブチリル体”と称する）を７位脱モ すことを特徴とする７−アミノ−３−ブチリル体の製造
法に関するものである。

本発明で用いられる原料の３−ヒドロキシ体としては、
３位にヒドロキシメチル基を、４位にカルボキシル基を
有する３−セフェム化合物またはその塩またはエステル
が用いられる。たとえば、一般に発酵生産によって得ら
れる、あるいはこれから化学的あるいは酵素的処理によ
り導かれる３ヒドロキシ体等が本発明の原料として用い
られる。３−ヒドロキシ体の好ましいものとしては、た
とえば式 ［式中、Ｒ１は水素原子、保護基またはアシル基を、Ｒ
２は水素原子、メトキシまたはホルミルアミ７基を、Ｍ
は水素原子、塩形成基またはエステル残基を示す。Ｊで
表わされる化合物等が用いられる。

また、７−アシルアミノ−３−ヒドロキシ体としては、
７位にアシルアミノ基を、３位にヒドロキシメチル基を
、そして４位にカルボキシル基を有する３−セフェム化
合物またはその塩またはエステルが用いられ、たとえば
７位にアシルアミノ基を有する３−ヒドロキシ体等が用
いられる。この７−アシルアミノ−３−ヒドロキシ体の
好ましい例としては、たとえば式 ％式％ ［式中、ＲＩａはアシル基を、他は前記と同意義を示す
］で表わされる化合物等が用いられる。

化合物（１）、（Ｉａ）の特に好ましい例としては、無
水の有機溶媒に溶解しない両性イオン物質たとえば式 ましいものとしては、たとえば化合物（１）とジケテン
とを４−（第三級アミノ）ピリジンの存在下に反応させ
て得られる式 ［式中、Ｍは前記と同意義を示す。コで表わされる化合
物等が用いられる。このような両性イオン物質（Ｉ　ｂ
）の代表物質が、醗酵法で高単位に生産されるあるいは
醗酵法によるセファロスポリンＣの生産で副生ずるデス
アセチルセファロスポリンＣである。

本発明で得られる３−ブチリル体は、３位に３オキソブ
チリルオキシメチル基を、４位にカルボキシル基を有す
る３−セフェム化合物またはその塩またはエステルであ
る。３−ブチリル体の好［式中の記号は前記と同意義を
示す。］で表わされる化合物等がある。

７−アシルアミノ−３−ブチリル体は、７位にアシルア
ミノ基を、３位に３−オキソブチリルオキシメチル基を
、４位にカルボキシル基を有する３−セフェム化合物ま
たはその塩またはエステルであって、７位にアシルアミ
ノ基を有する３−ブチリル体に相当する。７−アシルア
ミノ−３−ブチリル体の好ましいものとしては、たとえ
ば化合物（Ｉａ）とジケテンとを４−（第三級アミン）
ピリジンの存在下に反応させて得られる式 ［式中の記号は前記と同意義を示す。コで表わされる化
合物等がある。

化合物（ＩＩ）、（ＩＩａ）の特に好ましい例としては
、たとえば式 ［式中、Ｍは前記と同意義を示す。］で表わされる化合
物等があり、原料として化合物（■ｂ）を用いることに
より得ることができる。

７−アミノ−３−ブチリル体は、７位にアミ７基を、３
位に３−オキソブチリルオキシメチル基を、４位にカル
ボキシル基を有する３−セフェム化合物またはその塩ま
たはエステルであり、７位にアミン基を有する３−ブチ
リル体に相当する。

７−アミノ−３−ブチリル体の好ましいものとしては、
たとえば化合物（ＩＩａ）を７位脱アシル化反応に付し
て得られる式 ［式中、Ｒ２及びＭは前記と同意義を示す。］で表わさ
れる化合物等があり、特に好ましいものとして、化合物
（Ｒ５）を７位脱アシル化反応に付して得られるＲ”＝
Ｈの化合物（Ｒ０）、即ち式［式中、Ｍは前記と同意義
を示す。］で表わされる化合物等がある。

上記式（１）、（ＩＩ）のＲ１で示されるアシル基及び
式（（ａ）、（■ａ）のＲＩａで示されるアシル基は、
フェニルアセチル、フェノキシアセチル、５−アミ／−
５−カルボキシバレリルおよびそのアミ７基またはカル
ボキシル基が保護されたものを含むが、その他のペニシ
リンおよびセファロスポリン誘導体の６位または７位に
置換するたとえばホルミル。

アセチル、プロピオニル、ヘキサノイル、ブタノイル、
ヘプタノイル、オクタノイル、シクロペンタノイル等の
脂肪族カルボン酸アシル基、２−チエニルアセチル、テ
トラゾリルチオアセチル、テトラゾリルアセチル、シア
ノアセチル、アセトアセチル。

４−メチルチオ−３−オキソブチリル、４−力ルバモイ
ルメチルチオー３−オキソブチリル、α−フェノキシプ
ロピオニル、α−フェノキシブチリル、ｐ−ニトロフェ
ニルアセチル、（２−ピリジルオキシ）アセチル、（３
−ピリジルオキシ）アセチル、（４ピリジルオキシ）ア
セチル、（２−オキソチアゾリン−４−イル）アセチル
、（２−アミノチアゾール−４−イル）アセチル、４−
ピリジルチオアセチル１（３−シトノン）アセチル、１
−ピラゾリルアセチル、２−フリルアセチル、（２−オ
キソ−３−メチルピリダシ−６−イル）チオアセチル、
α−カルボキシフェニルアセチル、α−アミノフェニル
アセチル、マンゾリル、α−スルホフェニルアセチル。

α−スルホ−（ｐ−アミノフェニル）アセチル、フェニ
ルグリシル、１−シクロへキセニルグリシル、チエニル
グリシル、フリルグリシル、シクロへキサジェニルグリ
シル、α−（β−メチルスルホニルエトキシカルボニル
）−アミノフェニルアセチル、２−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−メトキシゴミ／アセチル、２−（２
−アミ／−４−チアゾリル）２−［（１−メチル−１−
カルボキシエチル）オ牛ジイミノ］アセチル、２−（２
−アミノ−４−チアゾリル）−２−カルボキシメチルオ
キシイミノアセチルなどの置換脂肪族カルボン酸アシル
基（アミ７基またはくおよび）カルボキシル基が保護さ
れていてもよい）、ベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル
等の芳香族アシル基、５−メチル−３−フェニル−４−
インキサゾリルカルボニル、３−（２，６−ジクロロフ
ェニル）−５−メチル−４−インキサゾリルカルボニル
等の異項環アシル基などであってもよい。

また、上記（１）、（ＩＩ）において、７位のアミ７基
［式（１）、（ＩＩ）においてはＲ’＝Ｈの場合］、あ
るいは式（Ｉ）、（１”）、（１’）、（ＩＩ）、（Ｕ
ａ）、（ＩＩｂ）（７）７位のアシル基中のアミ７基ま
たは（および）カルボキシル基等の官能基は、適宜に保
護されていてもよい。たとえば、アミノ基の保護基［式
（１）、（Ｅｌ）のＲ１で示される保護基を含むコとし
ては、たとえばフタロイル、ベンゾイル、ｐ−ニトロベ
ンゾイル、トルオイル、ナフトイル、ｐ−ｔｅｒｔ−ブ
チルベンゾイル、ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホ
ニル。

フェニルアセチル、ベンゼンスルホニル、フェノキシア
セチル、トルエンスルホニル、クロロベンゾイル等の芳
香族アシル基、アセチル、バレリル、カプリリル、ｎ−
デカノイル、アクリロイル、ピバロイル。

カンファスルホニル、メタンスルホニル、クロロアセチ
ル等の脂肪族アシル基、エトキシカルボニル。

イソボルニルオキシカルボニル、フェノキシ力ルホニル
、トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカル
ボニル等のエステル化されたカルボ牛シ基、メチルカル
バモイル、フェニルカルバモイル。

ナフチルカルバモイル、フェニルチオカルバモイル、ナ
フチルチオカルバモイル等の置換カルバモイル基もしく
は置換チオカルバモイル基等が用いられる。カルボキシ
ル基の保護基としては、たとえばベンジル、ｐ−ニトロ
ベンジル、ｔ−ブチル、トリチル、トリメチルシリル、
ジメチルクロロシリル。

２−トリメチルシリルエチル等のβ−ラクタムおよびペ
プチドの分野で用いられるもの等が適宜に採用される。

上記式（＋）、（Ｉ　ａ）、　（ＩＩ　）、　（ＩＩ　
ａ）、　（ＩＩ　ｃ）中Ｒ”ハ、たとえば水素原子、メ
トキシ、ホルミルアミノ基なトラ示ス。マン、式（１）
、（Ｉａ）、（１”）、（ＩＩ）。

（ＩＩ　ａ）、（Ｉｆ　ｂ）、（ＩＩ　ｃ）、（ＩＩ　
ｄ）＋＝オイテ、Ｍで示される塩形成基としては、たと
えばリチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属
、マグネシウム。

カルシウム等のアルカリ土類金属、たとえばジシクロヘ
キシルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、
ジエチルアミン、トリメチルアミン等の種々のアミン類
等より導かれるアンモニウム基が繁用され、Ｍで示され
るエステル残基としては、たとえばＣ３−、アルキル基
（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、　ｔｅｒｔ−ブチル。

ｔｅｒｔ−アミルなど）、アラルキル基（例えばベンジ
ル、ｐ−二トロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ジフ
ェニルメチル、ビス（ｐ−メトキシフェニル）メチル等
）、置換オキシメチル基（例えばメトキシメチル、エト
キシメチル等のＣＩ−４アルコキシメチル。

ペンジルオ牛ジメチル等のＣ？−１０７ラルキルオキシ
メチル、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル等
のＣ２−、アシルオキシメチルなど）、シリル基（例え
ばトリメチルシリル、　ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ル、ジメチルクロロシリルなど）、アリル基（例えばフ
ェニル、ナフチル等）等が用いられる。

４−（第三級アミノ）ピリジンとしては、４位に第三級
アミノ基が置換したピリジン類が用いられる。このよう
なピリジン類としては、たとえば式［式中、Ｒ３、Ｒ４
は同一または相異なってアルキル基をあるいはＲ３とＲ
４が一緒になって隣接する窒素原子と共に環状アミノ基
を示す。］で表わされる化合物などが用いられる。式（
ＩＩＩ）中Ｒ３、Ｒ゛で示されるアルキル基としては、
たとえばメチル。

エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等の炭素数１
〜６の低級アルキル基等が用いられる。また、Ｒ３とＲ
４が一緒になって隣接する窒素原子と共に示す環状アミ
７基としては、たとえばピペリジノ、４−メチルピペリ
ジノ、ピロリジノ基等が用いられる。ピリジン類（Ｉ［
Ｉ）の具体例としては、たとえば４−（ジメチルアミノ
）ピリジン、４−（ジエチルアミノ）ピリジン、４−（
ジ−ｎ−プロピルアミノ）ピリジン、４−（ジイソプロ
ピルアミノ）ピリジン、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチル
アミノ）ピリジン、４−（Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルア
ミノ）ピリジン、４−ピロリジノピリジン、４−（４−
メチルピロリジノ）ピリジン、４−ピペリジノビリジン
等がある。これら４−（第三級アミノ）ピリジンは本反
応後に回収することができ、回収されたものは再使用す
ることができる。

好ましい４−（第三級アミノ）ピリジンとしては、たと
えば４−（ジメチルアミノ）ピリジン等の４−（ジー０
１−３アルキルアミノ）ピリジンが用いられる。

本発明の方法は、３−ヒドロキシ体とジケテンとを４−
（第三級アミノ）ピリジンの存在下に反応させることに
より実施することができる。

通常この反応は溶媒中でおこなわれる。この様な溶媒と
しては反応に悪影響を与えないものであれば何でもよく
、たとえば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタ
ンなどのハロゲン化炭化水素類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド
類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類
、アセトニトリルなどのニトリル類、酢酸エチルなどの
エステル類またはこれらの混合物などが用いられる。

好ましい溶媒としては、たとえば塩化メチレンなどのハ
ロゲン化炭化水素類などが用いられる。これら溶媒の使
用量は、３−ヒドロキシ体１モルに対して通常０．０５
〜５Ｇ＆、好ましくは０．５〜２５１２である。また、
この反応は等モル的であり、３−ヒドロキシ対に対して
、ジケテンを等モル量用いることで充分であるが、ジケ
テンは水またはアルコールが存在すると分解するのでこ
のような分解による不足を補うためにジケテンを過剰に
（たとえば３−ヒドロキシ体１モルに体して１〜１．５
モル）使用してもよい。なお、３−ヒドロキシ体の７位
に遊離のアミノ基がある時、過剰のジケテンによりアセ
トアセチル化されるが、この場合も本発明方法に含まれ
る。また、４−（第三級アミノ）ピリジンは、触媒量で
反応を促進させることができ、通常ジケテン１モルに対
して０．００１−１モル、好ましくは０．００１〜０．
０２モル用いられる。反応温度は通常−４０〜４０℃、
好ましくは一２０〜２５℃、より好ましくは−ｌＯ〜５
’Ｃであるが、４−（第三級アミノ）ピリジンを使用し
ない従来の方法におけるよりも低い温度で反応をおこな
わせることもできる。反応時間は、反応温度にいくらか
依存するが、通常きわめて短時間（３０分間未満、好ま
しくは１〜２０分間）で反応は完了し、反応温度が低い
場合４−（第三級アミノ）ピリジンを使用しない従来の
方法と比較して反応の完了に要する時間は１０分の１以
下であってもよい。たとえば約０℃（−５〜０℃）で反
応を行う場合には、通常１０〜２０分間で反応を完了す
ることができる。

かくして得られる３−ブチリル体は、公知の手段たとえ
ば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、液性変換。

転溶、結晶化、再結晶、クロマトグラフィーなどにより
単離精製されることもできるが、合成中間体として用い
る場合は反応混合物のまま次の工程の原料として用いる
こともできる。

また、本発明方法は、７−アシルアミノ−３−ヒドロキ
シ体とジケテンとを４−（第三級アミノ）ピリジンの存
在下に反応させ、得られる７−アシルアミノ−３−ブチ
リル体を７位脱アシル化反応に付すことにより実施する
こともできる。

７−アシルアミノ−３−ヒドロキシ体とジケテンとを４
−（第三級アミノ）ピリジンの存在下に反応させる方法
は、上記３−ヒドロキシ体とジケテンとを４−（第三級
アミノ）ピリジンの存在下に反応させる方法と同様にし
て行うことができる。かくして得られる７−アシルアミ
ノ−３−ブチリル体を反応混合物のまま７位脱アシル化
反応に付すことにより７−アミノ−３−ブチリル体を得
ることができる。７位脱アシル化反応は、自体公知の方
法［たとえば特公昭４１−１３８０．特公昭４５−４０
８９９特開昭４７−３４３８７．米国特許３．６３２．
５７８号などに記載の方法］により行うことが出来るが
、この反応において反応混合物中に４−（第三級アミノ
）ピリジンが含まれていても特に反応に悪影響を及ぼす
ことはなく、したがって反応混合物中から４−（第三級
アミン）ピリジンをとり除く必要はない。たとえば７−
アシルアミノ−３−ブチリル体は反応混合物のままで、
必要に応じて常法によりカルボキシル基を保護（好まし
くはたとえばトリメチルシリル、ジメチルクロロシリル
、プロピオニル、アセチル等で保護）した後イミノハラ
イド形成剤（たとえば五塩化リン等）と反応させ、イミ
ノハライド体に変換する。この反応はＮ、Ｎ−ジメチル
アニリン、Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリン等の第三級アミン
の存在下におこなうのが好ましい。反応温度は特に限定
されないが、−５５℃〜Ｏ℃がよい。このようにして得
られるイミノハライド体にたとえばメタノール、エタノ
ール、ｎ−７”ロバノール、ｎ−ブタノール、イソブタ
／−ル等の低級アルコールを添加し、イミノエーテル体
に変換せしめる。かくして得られるイミノエーテル体を
水、低級アルコール等による加溶媒分解に付して、たと
えば反応液を７−アミノ−３−ブチリル体の等電点付近
にすると７−アミノル３−ブチリル体が析出する。

これをろ取し、たとえばアセトン、ジクロルメタンなど
の有機溶媒で洗浄、乾燥すると７−アミノ−３−ブチリ
ル体が得られる。

かくして得られる３−ブチリル体、７−アミノ−３−ブ
チリル体は、遊離状態（Ｍ＝Ｈ）の場合には必要に応じ
て常法により適当な塩またはエステル（薬理学的に許容
される塩、エステルを含む）の型に導き、また塩または
エステルを形成している（Ｍ＝塩形成基またはエステル
残基）場合にはそのままであるいは４位カルボキシル基
を常法により遊離の型として、さらには他の適当な塩ま
たは種々のエステルに導き抗菌性物質として用いられる
こともできるが、より強力な抗菌性物質を製造するため
の原料化合物としても有用である。

なお、本発明で用いられる原料の３−ヒドロキシ体は、
たとえば発酵法［たとえばネイチア（Ｎａｔｕｒｅ）２
４６巻１５４頁（１９７３年）、特開昭４９−４９１等
に記載の方法］により、あるいは発酵法によって得られ
たものをさらに化学的あるいは酵素的処理する［たとえ
ばバイオケミカル　ジャーナル（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ
ｌ　　Ｊｏｕｒｎａｌ）８１巻５９１−５９６頁（１９
６１年）等に記載の方法］などにより製造することがで
きる。

［作　用］ 目的物の３−ブチリル体は、それ自体優れた抗菌力を有
する抗生物質として公知の方法［たとえば特開昭５１−
１４９２９６、特開昭５３−３４７９５等に記載の方法
コに従って用いることもできるが、優れた抗菌力を有す
る抗生物質の合成中間体として用いることもできる。た
とえば、３−ブチリル低を、それ自体公知の方法［たと
えば特公昭４１−１３８６２、特公昭４５−４０８９９
、特開昭４７−３４３８７、米国特許３゜！２．５７８
号などに記載の方法コなどにより７位アシル基を切断し
、４−ハロゲノ−３−オキソブチリルハロゲニドを反応
させて４−ハロゲノ−３−オキソブチリルアミド体とし
、ついでチオ尿素を反応させることによって、７−［２
−（２−イミノ４−チアゾリン−４−イル）アセタミド
１体［たとえば米国特許４．０８０．４９８号等に記載
］に導びくことができ、またこの化合物はさらにたとえ
ば自体公知の方法［たとえば特開昭５１−９８２９６．
特開昭５２９３７８５、特開昭６０−２３１６８４など
に記載の方法］によって求核性化合物と容易に反応して
３位のメチル基に求核性化合物残基が導入された化合物
に導くことができるが、得られる最終目的物はいずれも
すぐれた抗菌性を示す。

［実施例］ 以下に実施例をあげて本発明をさらに詳細に説明するが
これらによって本発明が何ら限定されるものではない。

なお、実施例、参考例で用いる記号は次のような意義を
有する。

ｇ：グラム＋　ｍｇ：　　ミリグラム、ｄ：　ミリリー
ター、　Ｓ：　シングレット、　ｂｒ：幅広い、ｄ：ダ
ブレット、ｄｄ：ダブルダプレット、へＢｑ：ＡＢ型の
クアルテット１ｍ：マルチプレット、ＣＦ、ＧＯＯＤ二
重トリフルオロ酢酸、ＤＭＳＯ−ｄ、：　ジメチルスル
ホキシド−ｄ、、ＮＭＲ（核磁気共鳴スペクトル）は９
０ＭＨｚにおいてテトラメチルシランを内部標準に用い
て測定し、化学ンフトの値をδ値（ｐｐｍ）により示し
た。

実施例１ ７β−（Ｄ−５−カルボ牛シー５−フェノキシカルボニ
ルアミノバレルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−
セフエム−４−カルボン酸のジトリエチルアミン塩６．
９６ｇと４−（ジメチルアミノ）ピリジン５０ｍｇを塩
化メチレン５０ｊ！Ｉ２に溶解し、０℃でジケテン０．
９２ｇを加え同温度で１５分間か（はんした。反応終了
後、溶媒を減圧留去し、得られた残留物に水５０ＪＩ＋
２を加え、濃塩酸を加えて溶液のｐＨを１．５に調整し
、塩化メチレン−テトラヒドロフラン混液（容積比２　
：　ｌ　）５Ｇ−で２回抽出し、有機層を合わせて濃縮
乾燥した。残留物を含水アセトニトリル（アセトニトリ
ル３０ｄ−水！５ｄ）に溶解し、２規定水酸化ナトリウ
ム水溶液を加えて溶液のｐＨを６．５に調整し、減圧下
で有機溶媒を留去し、凍結乾燥をおこなって７β−（Ｄ
−５−カルボキン−５−フェノキシカルボニルアミノバ
レルアミド）−３−（３−オキソブチリルオキシメチル
）−３−セフエム−４−カルボン酸ジナトリウム６．０
５ｇを得た。収率９７，３％。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ　１．４−１．８（４０
，ｍ）、　２．０８（３ｔｌ、　ｓ）、　　２．０−２
．３（２Ｈ，ｎ＋）、　　３．１７と３．４７（２１１
，ＡＢｑ。

Ｊ＝１７Ｈｚ）、　３．３８（２Ｈ，ｂｒ、ｓ）、　３
．５−３．８（ＩＨ，＋ａ）、　４゜８６と５．０９（
２■、ＡＢｑ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、　　４．９２（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．４８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５＆
８Ｈｚ）、　６．７−７．５（５８，ｍ）、　６゜８６
（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝８１１ｚ）、　　８．６０（１８，
ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　ＰＰｍ１　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）：　　１
７４０．　１６０６ｃｍ−’実施例２ ７β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フェノキシカルボニ
ルアミ７バレルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−
セフエム−４−カルボン酸のジトリエチルアミン塩６．
９６ｇと４−（ジメチルアミノ）ピリジン５０ｍｇを塩
化メチレン８０ｊ！Ｉ２に溶解し、０°Ｃでジケテン０
．９２ｇを加え同温度で１５分間かくはんした。反応終
了後この中にＮ、Ｎ−ジメチルアニリンｔｏ、　’ｈ、
とジメチルジクロロシラン３．　ｌｏｇを加え、同温度
で２０分間か（はんし、−４０℃に冷却して五塩化リン
５．６２ｇを加え、同温度で３０分間かくはんした。こ
の反応液を、ＯｏＣでメタノール４０ｄ中に１０分間か
けて滴下し、同温度で１０分間かくはん後、水５０ｍを
加え５分間かくはんした。分岐し、水層にメタノール５
０ｄを加え、１０％水酸化ナトリウム水溶液を滴下して
溶液のｐＨを３．５に調整した。析出した結晶性粉末を
ろ取し、水２０ｍおよびアセトン２０ｊ１１２で順次洗
浄し、減圧乾燥して７β−アミノ−３−（３−オキソブ
チリルオキシメチル）−３＝セフェム−４−カルボン酸
２．８５ｇを得た。１１１９０゜７％。

ＮＭＲ（ＣＦ３ＧＯＯＤ）：δ　２．４７（３Ｈ，ｓ）
、　３．７８（２Ｈ。

ｓ）、　　３．６１と３．８６（２８，ＡＢｑ、　Ｊ＝
　１８Ｈｚ）、　　５．２７と５．５４（２Ｈ，ＡＢｑ
、　Ｊ＝　１３Ｈｚ）、　５．４７と５．９２（それぞ
れＩＨ，ｄ。

Ｊ＝４．６Ｈｚ）　ｐｐｍ Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ）：　１７９８．１６２０ｃｍ−’
実施例３ ４−（ジメチルアミノ）ピリジン５０ｍｇの代りに４ピ
ロリジノピリジン５０Ｂを用いた以外は実施例１と同様
の操作をおこない７β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フ
ェノキシカルボニルアミノバレルアミド）−３−（３−
オキソブチリルオキシメチル）３−セフエム−４−カル
ボン酸ジナトリウム６゜０６ｇを得た。収率９７，５％
。

水晶のＮＭＲスペクトルおよびＩＲスペクトルは実施例
１で得られたものと一致した。

実施例４ ７β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−エトキシカルボニル
アミ７バレルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸のジトリエチルアミン塩６．４
８ｇと４−（ジメチルアミノ）ピリジン５０ＩＩ＋ｇと
を塩化メチレン５０ｍに溶解し、０℃でジケテン０．９
２ｇを加え同温度で１５分間かくはんした。反応終了後
、溶媒を減圧、留去し、得られた残留物に水５０ｄを加
え、濃塩酸を加えて溶液のｐＨヲ１．５に調整し、塩化
メチレン−テトラヒドロフラン混液（容積比２　：　ｌ
　）５０ｊ！１２で２回抽出し、有機層を合わせて濃縮
乾燥した。残留物を含水アセトニトリル（アセトニトリ
ル３０ｍ−水１５〆）に溶解し、２規定水酸化ナトリウ
ム水溶液を加えて溶液のｐＨを６．５に調整し、減圧下
で有機溶媒を留去し、凍結乾燥をおこなって７β−（Ｄ
−５〜カルボキシ−５−エトキシカルボニルアミ７バレ
ルアミド）−３−（３−オキソブチリルオキシメチル）
−３−セフエム−４−カルボン酸ジナトリウム５．５０
ｇを得た。収率９５．９％。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ）：δ　１．１５（３Ｈ，ｔ＋　
Ｊ　＝　７Ｈｚ）。

１．３−１．８（４Ｈ，ｍ）、　２．１６（３１１，ｓ
）、　２．０−２．３（２Ｈ２ｍ）。

３．１７と３．６７（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝　１７ｆｌ
ｚ）、　　３．５８（２Ｈ，ｓ）、　　３゜９５（２Ｈ
，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　　４．８６と５．０９（２Ｈ，
ＡＢｑ、　Ｊ＝　１２１１ｚ）、　　４．９２（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　　５．４８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５
Ｘ８Ｈｚ）。

６、２６（ＩＩＩ、　ｄ、　Ｊ＝　７Ｈｚ）、　　８．
６３（ＩＩＩ、　ｄ、　Ｊ＝　８Ｈｚ）　ｐｐＩＩＩ　
Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ）：　　１７６４．　１６０４ｃｍ−’
実施例５ ７β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタルイミドバレル
アミド）−３−ヒドロキシメチル−３セフェム−４−カ
ルボン酸のジトリエチルアミン塩７．０６ｇと４−（ジ
メチルアミノ）ピリジン５０Ｂとを塩化メチレン５０ｄ
に溶解し、０°Ｃでジケテン０゜９２ｇを加え同温度で
１５分間かくはんした。反応終了後、溶媒を減圧留去し
、得られた残留物に水５０ｄを加え、濃塩酸を加えて溶
液のｐＨを１．５に調整し、塩化メチレン−テトラヒド
ロフラン混液（容積比２　：　ｌ　）５０ｄで２回抽出
し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下で濃縮乾固した。残留物にエチルエーテル５０ｊ
１１２を加えて粉末化し、粉末をｔ濾過により集め、エ
チルエーテル５０ｍで洗浄し、減圧乾燥して７β−（Ｄ
−５−カルボ牛シー５−フタルイミドバレルアミド）−
３−（３−オキソブチリルオキシメチル）−３−セフエ
ム−４−カルボン酸５．６６ｇを得た。収率９６，３％
。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）：δ　１．３−２．４（６８
，ａ＋）、　２．１８（３１１，ｓ）、　３．４８（２
Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、　３．６３（２Ｈ，ｓ）
。

４．７３（ＩＨ，ｔ）、　４．９２（２１１，ＡＢｑ、
Ｊ＝１２１１ｚ）、　５．０４（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝５ｆｌｚ）、　５．６５（ｉｌｌ、ｄｄ、Ｊ＝
５＆８Ｈｚ）、　７．８９（４Ｈ。

ｓ）、　８．７７（１１，ｄ、Ｊ＝８１１ｚ）　ｐｐｍ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７７５．１７４０．１７１５．１６
４０．１５３０ｃｍ−’実施例６ ７β−［２−（２−クロロアセトアミドチアゾール−４
−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］
−３−ヒドロキシメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸のトリエチルアミン塩０．５９ｇと４−（ジメチルア
ミノ）ピリジン１１０ｆｆ１とを塩化メチレン１０＜に
溶解し、０℃でジケテン９２Ｂを加え同温度で１５分間
かくはんした。反応終了後、反応Ｍヲ冷水１０ａｄ中に
加え、テトラヒドロフラン５ｄを加え、ｌ規定塩酸を加
えて溶液のｐＨを２．０に調整して分液し、水層を塩化
メチレンーテトラヒドロフラン混液（容積比２　：　１
　）７．５ｍでさらに抽出し、有機層を合わせて濃縮乾
固した。残留物を含水アセトニトリル（アセトニトリル
２０Ｊ１１２−　水２Ｍ！　）に溶解し、ｌ規定水酸化
ナトリウム水溶液を加えて溶液のｐＨを６．５に調整し
、減圧下で有機溶媒を留去し、凍結乾燥をおこなって７
β−［２−（２−クロロアセトアミドチアゾール−４−
イル’）−（Ｚ　）２−メトキシイミノアセトアミド］
−３−（３−オキソブチリルオキシメチル）−３−セフ
エム−４−カルボン酸ナトリウム０．５７ｇを得た。収
率９５゜６％。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：　δ　２．１８（３１１，
ｓ）、　　３．１９と３．７０（２１，ＡＢｑ、Ｊ−Ｌ
７Ｈｚ）、　３．５９（２Ｈ，ｓ）、　３．８９（３ｔ
ｌ。

ｓ）、　　４．３６（２１１，ｓ）、　　４．８５と５
．０８（２１１ＡＢｑ、　Ｊ＝　１２Ｈｚ）。

５、０１（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝　５Ｈｚ）、　５．６３（
ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝　５Ｘ　８Ｈｚ）。

７．４１（ＩＨ，ｓ）、　９．５６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８
Ｈｚ）、　ＰｐｒａＩ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ）　：　１７６
８．１６８０．１６Ｈｃｍ−’参考例１　　［４−（ジ
メチルアミノ）ピリジンを使用しない場合］ ７β−（Ｄ−５−カルボキン−５−フェノ牛ジカルボニ
ルアミ７バレルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−
セフエム−４−カルボン酸のジトリエチルアミン塩１．
５６ｇを塩化メチレン１３ｄに溶解し、０℃でジケテン
０．２３ｇを加え同温度で１５分間かくはんした。反応
液に水１２．５ｄを加え、減圧下で塩化メチレンを留去
し、残った水溶液について高速液体クロマトグラフィー
で定量をおこなったところ、この水溶液中には７β−（
Ｄ−５−カルボ手シー５−フェノキシカルボニルアミ７
バレルアミド）−３−（３−オキソブチリルオキシメチ
ル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジナトリウム０．
０１４ｇが含まれていた。収率１．０％。

参考例２ 参考例１と同様の反応を、反応温度４０°Ｃにおいてお
こなったところ、７β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フ
ェノキシカルボニルアミノバレルアミド）−３−（３−
オキソブチリルオキシメチル）−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ジナトリウム０．４５４ｇが生成した。収率３
２．６％。

［上記参考例１及び２より明らかなように、３ヒドロキ
シ体とジケテンとの反応で４−（ジメチルアミノ）ピリ
ジン等の４−（第三級アミノ）ピリジンを用いない従来
（特開昭５１−９８２９６等に記載）の３−ブチリル体
の製造法では、低温（０℃）ナイし高温（４０°Ｃ）で
短時間（１５分間）反応させたのでは反応の進行が不充
分で目的物の収率（３２，６％以下）が極めて低いのに
対し、本発明方法では実施例１及び２より明かなように
、低温（０°Ｃ）でさえ短時間（１５分間）反応させる
だけで反応は完全に進行し目的物が高収率（９０％）で
得られるので、本発明方法が従来法に比べて反応時間が
極めて短くてよいことはこれら参考例、実施例より立証
され得る。］［発明の効果］ 本発明方法は、３−ブチリル体を高収率で製造すること
ができかつその合成反応時間を低温下短縮させることが
できるので、３−ブチリル体及び７−アミノ−３−ブチ
リル体の工業的に有利な製造法を提供し得る。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）３−ヒドロキシメチル−３−セフエム−４−カル
   ボン酸類とジケテンとを４−（第三級アミノ）ピリジン
   の存在下に反応させることを特徴とする３−（３−オキ
   ソブチリルオキシメチル）−３−セフエム−４−カルボ
   ン酸類の製造法。
2. （２）７−アシルアミノ−３−ヒドロキシメチル−３−
   セフエム−４−カルボン酸類とジケテンとを４−（第三
   級アミノ）ピリジンの存在下に反応させ、得られる７−
   アシルアミノ−３−（３−オキソブチリルオキシメチル
   ）−３−セフエム−４−カルボン酸類を７位脱アシル化
   反応に付すことを特徴とする７−アミノ−３−（３−オ
   キソブチリルオキシメチル）−３−セフエム−４−カル
   ボン酸類の製造法。