HU182567B - Prcess for preparing new oxime derivatives of 3-acetoxymethyl-7-amino-thiazolyl-acetamido-cef-3-em-4-carboxylic acid - Google Patents
Prcess for preparing new oxime derivatives of 3-acetoxymethyl-7-amino-thiazolyl-acetamido-cef-3-em-4-carboxylic acid Download PDFInfo
- Publication number
- HU182567B HU182567B HU78RO972A HURO000972A HU182567B HU 182567 B HU182567 B HU 182567B HU 78RO972 A HU78RO972 A HU 78RO972A HU RO000972 A HURO000972 A HU RO000972A HU 182567 B HU182567 B HU 182567B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- defined above
- acid
- iii
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
A találmány 3-acetoximetil-7-amino-tiazolil-acetamidocef-3-em-4-karbonsav új oxim-származékainak előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.
Az új vegyületek az (I) általános képletnek felelnek meg, ahol
R1 nitril-csoportot képvisel vagy
Rí egy —CONH2 képletű karbamoil-csoportot jelent, R' és R hidrogénatomot jelent, és az (1) általános képletű csoport szín-helyzetben van. A találmány szerinti eljárással előállíthatok az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható fémsói és savaddíciós sói.
Az (I) általános képletű termékek közül különösen a kiviteli példákban leírt vegyületeket említjük meg. E vegyületek képviselői elsősorban a következő termékek :
3-acetoximetil-7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(cianometil-oxiimino)-acetil]amino-cef-3-em-4-karbonsav, szín-izomer,
3-acetoximetil-7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(ammokarbonilmetil-oxiimino)-acetil]-ammo-cef-3-em-4karbonsav, szín-izomer.
Megemlítjük továbbá az alkálifémekkel vagy alkáliföldfémekkel, vagy magnéziummal alkotott sókat is. Ilyen sók a következők:
3-acetoximetil-7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(cianometil-oxiimino)-acetil]-amino-cef-3-em-4-karbonsav, szín izomer-nátriumsó, és a
3-acetoximetil-7- [2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(aminokarbonil-metil-oxiimíno)-acetil]-amino-cef-3-em-4karbonsav, szín izomer-nátriumsó.
A találmány szerint előállított vegyületek vagy a megadott (T) általános képletnek vagy az (Iz) általános képletnek felelnek meg.
Hasonló szerkezetű 7 p-acilaniido-cef-3-em-4-karbonsav-származékok ismeretesek a 2225076 számú és a 2315133 számú francia szabadalmi leírásból. Ezek a tiazolil-gyűrű helyén fenil-, tienil- vagy furil-csoportot tartalmaznak, az oxiimino-csoport szubsztituensei eltérőek az (I), illetve (I') vegyületek hasonló helyzetű szubsztituenseitől. Ezek a vegyületek Gram pozitív és Gram negatív baktériumok, köztük egyes penicillinrezisztens baktériumok által okozott betegségek gyógyítására használhatók.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol A’ hidrogénatom vagy savas hidrolízissel vagy hidrogenolízissel könnyen eltávolítható észter-csoport, célszerűen terc-butilcsoport egy (III’) vagy (III) általános képletű savval vagy ennek valamely funkciós származékával kezelünk, ahol R2 savas hidrolízissel vagy hidrogenolízissel könynyen eltávolítható csoportot, célszerűen tritilcsoportot jelent, R' és R jelentése pedig a fent megadottakkal egyezik és az (1) általános képletű csoport szín-helyzetben van, a kapott (I') általános képletű terméket, ahol R2, R', R és A’ jelentése a fenti, R2 és A' jelentésének megfelelő egy vagy több savas hidrolizáló szerrel vagy hidrogenolizáló szerrel kezeljük, majd az ily módon előállított (I) általános képletű terméket, kívánt esetben szokásos módszerekkel sóvá alakítjuk.
Savas hidrolízissel vagy hidrogenolízissel könnyen lehasítható amino-védő-csoportként, amelyet R2 képvisel, a terc-butoxikarbonil-, tritil, benzil-, benzhidril-, triklóretil-, karbobenziloxi-, formil-, triklóretoxikarbonil-, illetve a 2-tetrahidropiranil-csoport jön számításba.
A' bármely savas hidrolízissel vagy hidrogenolízissel lehasítható észter-csoportot, például benzhidril-, terc-butil-, benzil-, p-metoxi-benzil- vagy triklór-etilcsoportot jelenthet, előnyösen azonban jelentése tercbutilcsoport.
A találmány szerinti eljárás egy előnyös módszerénél a JI) általános képletű vegyületet a (III) általános képletű sav valamely funkciós származékával, így anhidridjével vagy kloridjával kezeljük, ahol az anhidridet in situ képezzük oly módon, hogy klórhangyasav-izobutilésztert vagy diciklohexilkarbodiimidet reagáltatunk a savval. Más halogenideket vagy más anhidrideket is használhatunk, amely utóbbiakat in situ állítjuk elő más klórhangyasav-alkilészterek, dialkilkarbodiimid vagy más dicikloalkilkarbodiimid felhasználásával. Más savszármazékok szintén használhatók, így a savazid, a savamid vagy aktivált savészter, amelyet például hidroxiszukcinimiddel, p-nitrofenollal vágj7 2,4-dinitrofenollal képezünk. Abban az esetben, ha a (II) általános képletű vegyület reakcióját a (III) általános képletű sav halogenidjével vagy klórhangyasav-izobutilészterrel képezett anhidriddel vitelezzük ki, akkor a reakciót előnyösen valamely bázis jelenlétében játszatjuk le.
Bázikus szerekként például valamely alkálifémkarbonátot vagy tercier szerves bázisokat, így N-metilmorfolint, piridint vagy valamely trialkilamint, így tiretilamint említhetünk.
Az (I') általános képletű termékek (I) általános képletű termékké való átalakításának az a célja, hogy az R2 szubsztituenst hidrogénatomra cseréljük ki, és az A' szubsztituenst, ha ez savas hidrolízissel vagy hidrogenolízissel könnyen lehasítható észter-csoportot képvisel, akkor szintén hidrogénatomra cseréljük ki.
Ennek elvégzése érdekében egy vagy több savas hidrolizáló szert használunk akkor, ha R2 savas hidrolízissel könnyen eltávolítható csoportot képvisel, és A' hidrogénatom vagy savas hidrolízissel könnyen eltávolítható észter-csoport.
Egy vagy több hidrogenolizáló szert használunk akkor, ha R2 hidrogenolízissel könnyen eltávolítható csoport, és A' hidrogénatomot vagy hidrogenolízissel könnyen eltávolítható észter-csoportot jelent.
Az (I') általános képletű terméket egy vagy több savas hidrolizáló szerrel és egy vagy több hidrogenolizáló szerrel kezelünk akkor, ha az R2 és A' szubsztituensek közül legalább egy savas hidrolízissel könnyen eltávolítható csoportot képvisel és ezek közül legalább egy szubsztituens hidrogenolízissel könnyen eltávolítható csoportot jelent.
Az (I') általános képletű termékek kezelésére számba jöhető savas hidrolizáló -szerekként a hangyasavat,
-2182 567 trifluorecetsavat és az ecetsavat említjük meg. Ezeket a savakat vízmentes formában vagy vizes oldatok alakjában alkalmazhatjuk. A cink/ecetsav-rendszer szintén használható.
Előnyösen valamely savas hidrolizáló szert, így vízmentes trifluorecetsavat, vizes hangyasavat vagy vizes ecetsavat használunk a terc-butoxikarbonil-csoport vagy a tritil-csoport eltávolítására, amelyeket az R2 szubsztituens képvisel, vagy a terc-butil- vagy pmetoxibenzil-csoport lehasítására, amelyeket A' képviselhet.
Előnyösen cink/ecetsav-rendszert alkalmazunk a triklóretil-csoport eltávolítására, amelyeket R2 és A'. jelenthet.
Előnyösen valamely hidrogenolizáló szert, így valamely katalizátor jelenlétében hidrogént használunk akkor, ha a benzhidril- és a karbobenziloxi-csoportokat távolítjuk el, amelyeket R2 képviselhet és a benzil-csoportot hasítjuk le, amelyet A' jelenthet.
Az olyan (I') általános képletű terméknek, ahol R2 klóracetil-csoportot képvisel, tiokarbamiddal való reakcióját előnyösen semleges vagy savas közegben vitelezzük ki. Ilyen típusú reakciót ismertet MASAKI a JACS, 90, 4508 (1968) irodalmi helyen.
Az (I) általános képletű vegyületek sókká alakítását szokásos módszerekkel végezhetjük. A sóképzést például úgy végezhetjük, hogy ezekhez a savakhoz valamilyen szervetlen bázist, például nátrium- vagy káliumhidroxidot vagy nátrium-hidrogénkarhonátot adunk vagy ezeket a savakat valamely helyettesített vagy helyettesítetlen alifás karbonsav, így dietilecetsav, etilhexánsav vagy még inkább ecetsav, sójával kezeljük.
A fent említett savak előnyös sói a nátriumsók.
A sóképzést úgy is végezhetjük, hogy ammóniát vagy valamely szerves bázist, így trietilamint, dietílamint, trimetilamint, propilamint, N,N = dimetíletanolamint vagy trisz-(hidroximetil)aminometánt alkalmazunk e savak kezelésére. A sóképzést argininnel vagy lizinnel is végezhetjük.
Sók képzésére a szabad savak szolvátjait is használhatjuk kiindulási termékekként a szabad savak helyett.
A sóképzést előnyösen valamely oldószerben vagy oldószerelegy ben végezzük. Oldószerekként víz-, etiléter, metanol, etanol és aceton jönnek számításba.
A sókat a reakciókörülményektől függően amorf vagy kristályos formában kapjuk.
A kristályos sókat előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a szabad savakat az említett alifás karbonsavak valamely sójával, előnyösen nátriumaeetáttal reagáltatjuk.
A nátriumsót úgy készítjük, hogy a reakciót megfelelő oldószerben, például metanolban vagy kis menynyiségű vizet tartalmazó más oldószerben végezzük.
A találmány szerinti eljárásban használt (III) általános képletű kiindulási vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely erős bázis jelenlétében (IV) általános képletű vegyületet, ahol R2 savas hidrolizissel vagy hidrogenolízissel könnyen eltávolítható csoportot vagy klóracetil-csoportot jelent és az OH-csoport szín4 helyzetben van, egy (V) általános képletű vegyülettel, ahol Hal halogénatomot képvisel, R' és R hidrogénatomot jelent, R4 nitril-csoportot jelent vagy Rt egy —C0NH2 képletű karbamoil-csoportot képvisel, reagáltatunk.
E módszer kivitelezésénél erős bázisként előnyösen kálium-tere-butilátot, nátriumhidridet vagy alkoholos kálium-hidroxidot használunk. Az itt alkalmazott halogenid előnyösen bromid, de kloridot és jodidot is használhatunk.
A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyag- < ként használt szín-izomer (III') általános képletű vegyületek — ahol R2, R' és R jelentése az előbbiekben megadott —· (amelyek megfelelnek a (III) általános képletű említett termékeknek, ahol R3 egy —C0NH2 képletű karbamoil-csoportot képvisel) úgy állíthatók elő, hogy valamely (X) általános képletű vegyületet, szín-izomer, ahol alk valamely 1—4 szénatomos alkil-csoportot képvisel, bázis jelenlétében egy (V') általános képletű vegyülettel kezelünk, ahol Hal, R' és R jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik és alk4 valamely 1—4 szénatomos alkil-csoportot jelent, a kapott (XI) általános képletű vegyületet ezután előbb valamely bázissal, utána pedig savval kezeljük, majd az ily módon előállított (XII) általános képletű vegyületet először valamely reakcióképes származékká alakítjuk és ezt a származékot ammóniával kezeljük és a kapott (XIII) általános képletű vegyületet előbb bázissal, majd savval kezeljük és így a kívánt (III') általános képletű vegyületet kapjuk.
A reakció előnyös változatánál az (V') általános képletű vegyület (X) általános képletű vegyülettel való reakcióját valamely bázis, így káliumkarbonát jelenlétében hajtjuk végre. Ezenkívül más bázisokat, így nátriumhidroxidot, káliumhidroxidot és trietilamint is használhatunk.
Halogénedként előnyösen bromidot használunk, de kloridot és jodidot is alkalmazhatunk.
A (XI) általános képletű vegyület (XII) általános képletű vegyületté való átalakítását enyhe reakciókörülmények között végezzük annak érdekében, hogy elkerüljük a —CO2alk csoport elszappanosodását. Éppen ezért előnyös például, ha körülbelül egy egyenértéknyi bázis, így nátriumhidroxid, káliumhidroxid vagy báriumhidroxid jelenlétében jeges-vizes fürdő ’ hőmérsékletén körülbelül egy óra alatt játszatjuk le a reakciót.
A sav, amelyet ezután alkalmazunk, előnyösen vizes » hidrogénklorid, de hígított kénsavat vagy ecetsavat is használhatunk.
A (XII) általános képletű sav reakcióképes származéka a kevert anhidrid, amelyet például in situ képezünk klórhangyasav-izobutilészterrel. Más reakcióképes származékok, így a reakcióképes észterek is használhatók, amelyeket például hidroxiszukcinimiddel,para- vagy orto-nitrofenollal vagy 2,4-dinitrofenollal képezhetünk, de alkalmazhatók szimmetrikus anhidridek is, amelyek előállítása valamely karbodiimiddel, így diciklohexilkarbodiimiddel történik.
Az elszappanosítási és a (XIII) általános képletű
-3182 567 vegyület újbóli savanyítását a szokásos körülmények között végezzük. Bázisként nátriumhidroxidot használunk például, és az újbóli savanyítást hidrogénkloriddal végezzük.
A (III), szín-izomer, általános képletű kiindulási vegyületek előállítása (ahol R2, R' és R jelentése a fent megadottakkal egyezik, és megfelel az előzőekben 4 megadott (III) általános képletű terméknek, ahol R3 nitril-csoportot jelent) abban áll, hogy valamely (IV), szín-izomer, általános képletű vegyületet bázis jelen’ létében két egyenértéknyi (XIV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk és az ily módon előállított (XV) általános képletű vegyületet valamely bázisai kezeljük, utána pedig savval kezeljük és így a kívánt (III) általános képletű vegyületet kapjuk.
A (XIV) általános képletű vegyület (IV) általános képletű vegyülettel való reakcióját előnyösen valamely bázis, így káliumkarbonát jelenlétében végezzük. Ezenkívül más bázisokat, így nátriumhidroxidot, káliumhidroxidot vagy trietilamint is használhatunk.
A (XV) általános képletű vegyületnek (III) általános képletű vegyületté való elszappanosítását a szappanosításnál szokásos körülmények között végezzük, amelyet újrasavanyítás követ. Nátriumhidroxid után például hidrogénkloridot használhatunk.
Végül megfigyelhetjük azt, hogy amikor az (I') általános képletű vegyületek (I) általános képletű vegyületekké való átalakítását végezzük valamely sav, így trifluorecetsav használata mellett, az (I) általános képletű termékeket só formájában, mégpedig az aminotiazol-gyűrú aminjának e savval képezett sója alakjában különíthetjük el. Ilyen termékeket a kísérleti részben a példákban írunk le.
Az (I) általános képletű vegyületek nagyon jó antibiotikus hatást mutatnak egyrészt Gram-pozitív baktériumok, így staphylococcus és streptocoecus, különösen a penicillinnek ellenálló staphylococcus ellen, másrészt Gram-negatív baktériumok, így a coliform baktériumok, a Klebsiella, a Salmonella és a Proteus ellen.
Ezek a tulajdonságok alkalmassá teszik az (I) általános képletű, találmány szerinti eljárással előállított, gyógyszerészetileg elfogadható termékeket arra, hogy gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként alkalmazásra ? kerüljenek mint antibiotikus hatású gyógyszerek baktériumok okozta betegségek, különösen a staphylococcus okozta fertőzések, így a staphylococca septie caemia, a rosszindulatú bőrfertőzések, így a pyodermatitis, szeptikus vagy gennyes sebek, furunkulus, genynyes kötőszövetgyulladás, epilepszia, a staphylococcus okozta akut elsődleges vagy utó-influenza, a bronchopneumónia és tüdőgennyesedcs gyógyítására. Ezek a termékek olyan gyógyszerek hatóanyagai is lehetnek, amelyek a vastagbél fertőzései és hasonló fertőzéseket okozó bacilusok ellen hatnak, a Proteus, Klebsiella, Salmonella és más Gram-negatív baktériumok okozta fertőzések kezelésére alkalmasak.
E gyógyszerek hatóanyagaiként előnyösen a következő vegyületek jönnek számításba:
3-acetoximetil-7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(ciano8 metiloxiimmo)]-acetilamino-cef-3-em-4-karbonsav, szín-izomer, és
3-acetoximetil-7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(aminokarbonilmetil-oxiimino )-acetil ]-amino-cef-3-em-4karbonsav, szín-izomer valamint alkálifémekkel, alkáliföldfémekkel, magnéziummal vagy szerves amino-bázisokkal alkotott gyógyszerészetileg elfogadható sóik, így a
3-acetoximetil-7- [2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(cianometil-oxiimino )-acetil ]-amino-cef-3-em-4-karbonsa v, szín-izomer-nátriumsó, és a
3-acetoximetil-7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(aminokarbonil-metil-oxiimino)-acetil]-amino-cef-3-em-4karbonsav, szín-izomer-nátriumsó.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit, illetve a vegyületeket gyógyszerészeti készítmények alakjában használhatjuk. Ezek a készítmények legalább egy hatóanyagot és ezenkívül vivőanyagot tartalmaznak.
A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények, szájon át, rektálisan, parenterálisan vagy intramuszkulárisan, továbbá lokális beadásnál a bőrön topikálisan vagy a nyálkahártyán keresztül adhatók be.
Ezek a készítmények szilárdak vagy folyékonyak lehetnek és az embergyógyászatban szokásosan alkalmazott formában jelennek meg, például sima vagy cukorral bevont tabletták, zselatinkapszulák, kúpok, befecskendezhető készítmények, balzsamok, krémek és gélek lehetnek és a szokásos módszerekkel állíthatók elő. A gyógyszerkészítmények előállításánál a hatóanyagot vagy a hatóanyagokat a gyógyszerkészítésnél szokásosan alkalmazott gyógyszerészeti vivőanyagokkal, így talkummal, arabgumival, laktózzal, keményítővel, magnéziumsztearáttal, kakaóvajjal, általában vizes vagy nem-vizes vivőanyagokkal, állati vagy növényi eredetű zsírokkal, paraffin-származékokkal, glikolokkal, különböző nedvesítő-, diszpergáló- vagy emulgeáló-szerekkel és/vagy tartósító anyagokkal keverjük.
A beadott mennyiség a kezelés módjától, a kezelt személytől, a beadás módjától és a termék megjelenési alakjától függően változhat. Orális beadás esetén például az 5., 8., 11. vagy 14. példa szerinti hatóanyagok mennyisége 0,250 g és 4 g között változhat naponta, intramuszkuláris beadásnál pedig 0,500 g és 1 g körül mozoghat napi háromszori beadásnál.
Λ találmány szerinti eljárással előállítható új köztitermékek és végtermékek közül megemlítjük a (VIII) általános képletű, szín-izomer vegyületeket, ahol R2 savas hidrolízissel vagy hidrogenolízissel könynyen eltávolítható csoportot vagy klóracetil-csoportot jelent, a (XVII) általános képletű, szín-izomer vegyületeket, ahol R2 jelentése a fenti, A' hidrogénatomot vagy savas hidrolízissel vagy hidrogenolízissel könnyen eltávolítható csoportot képvisel és R4 hidrogénatomot vagy l-metil-l-metoxietil-csoportot jelent, és az (I') általános képletű, szín-izomer vegyületeket, ahol R2, R', R, Ra és A' jelentése a fenti.
-4182 567
A (IV) és (X) általános képletű vegyületek a 2346014 számú francia szabadalmi leírásban vannak leírva.
Az (V) általános képletű, eddig még nem ismert vegyületek a (XVIII) általános képletű vegyületekből állíthatók elő azoknak szabványos módszerekkel α-helyzetben történő halogénezésével, ahol R7 —CO2R8 általános képletű csoport, amelyben R8 alkil-csoportot vagy hidrogénatomot jelent, vagy R7 egy nitril-csoportot képvisel.
Az olyan (V) általános képletű vegyületek, ahol R3 egy —C0NH2 csoportot jelent, a megfelelő savak amidálásával állíthatók elő.
A következő példák a találmány szerinti eljárás bemutatására szolgálnak anélkül, hogy azt bármilyen módon korlátoznák.
1. példa
Terc-butil-3-acetoximetil-7-[2-(2-tritilamino-tiazol4-il)-2-(cianometil-oxi-imino)-acetil]-amino-cef-3-em4-karboxilát, szín-izomer
A) lépés
Cianometil-2-(cianometil-oxi-imino)-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-acetát, szín-izomer
Közömbösgáz légkörben összekeverünk 12,9 g
2-(hidroxi-imino)-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-ecetsav, szín-izomer vegyületet 9,12 g semleges káliumkarbonátot, 60 ml száraz dimetilformamidot és 7,6 ml klóracetonitrilt. Az elegyet keverjük és megszilárdulás után 65 óra hosszat zárt légkörben állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet 750 ml víz, 130 ml 1 n hidrogénklorid és 150 ml etilacetát elegyébe öntjük utána keverjük és az oldhatatlan anyagot vákuumszűréssel elkülönítjük, etilacetáttal és vízzel mossuk és dekantáljuk. A maradékot 100 ml vízzel mossuk, 100—100 ml acetáttal háromszor extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk, vákuumban szűrjük, öblítjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást éterrel végezzük. Ezután az étert lehajtjuk és így 8,69 g kívánt terméket kapunk olaj formájában.
NMR: CDCL3, 60 MHz
A tiazol protonja: 6,8 ppm,
A tritil protonja: 7,37 ppm.
B) lépés
2-(cianometil-oxi-imino)-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)ecetsav, szín-izomer
8,69 g A) lépésben kapott terméket 52 ml dioxánba viszünk. Az elegyet hűtjük jeges fürdővel és 30 perc alatt cseppenként hozzáadunk 17,1 ml 1 n nátriumhidroxid-oldatot. Az elegyet melegedni hagyjuk és ő hozzáadunk 10,5 ml 2 n hidrogénklorid-oldatot, utána a dioxánt és csaknem az összes vizet lehajtjuk.
A maradékhoz 20 ml vizet és 30 ml étert adunk, az elegyet 15 percig keverjük, a kivált kristályokat vákuumszűréssel elkülönítjük, vízzel és éterrel öblítjük és szárítjuk. Ily módon 4,32 g kívánt terméket kapunk.
Op. 180 °C (bomlik).
NMR: CDC13 60 MHz
4.7 ppm: OCH2CN
6.7 ppm: a tiazol protonja
7,34 ppm: a tritil protonja.
C) lépés
Terc-butil-3-aeetoximetil-7-[2-(2-tritilaminotiazol4-il)-2-(cianometil-oxi-imino) acetil]-amino-cef-3-em4-karboxilát, szín-izomer
Közömbösgáz légkörben összekeverünk 1,875 g B) lépésben előállított 2-(cianometil-oxi-imino)-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-ecetsav, szín-izomer vegyületet és 1,312 g 7-aminocefalosporánsav-tercier-butilésztert 12 ml száraz metilénkloridban.
Az elegyet keverjük és hozzáadjuk 960 mg diciklohexilkarbodiimid 12 ml száraz metilénkloriddal készített oldatát. Az elegyet keverjük és 1 óra 45 percig környezeti hőmérsékleten állni hagyjuk. A képződött diciklohexilkarbamidot vákuumszűréssel elkülönítjük, így 457 mg terméket kapunk.
A szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást előbb metilénkloriddal, majd éterrel végezzük.
A gazdag frakciókat elkülönítjük, az étert lehajtjuk és a maradékot éterrel újra felvesszük, majd megindítjuk a kristályosodást. A termék jeges fürdőben kikristályosodik: A kristályos anyagot vákuumszűréssel elkülönítjük, 0 °C-on éterrel öblítjük, majd pasztává alakítjuk és szárítjuk, így 776 mg kívánt terméket különítünk el.
Op. 180 °C (bomlik).
NMR: 60 MHz CDC13
4,9 ppm: O—CH2—CN
6.8 ppm: a tiazolgyűrű protonja,
7,31 ppm: a tritil protonja.
2. példa
3-acetoximetil-7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(cianometiloxi-imino)-acetil]-amino-cef-3-em-4-karbonsav, szín-izomer trifluoracetát formában
779 mg 1. példa szerinti terméket beviszünk 4 ml triíluorecetsavba. Az elegyet a termék oldódásáig keverjük, 17 percig állni hagyjuk és utána 40 ml izopropiléterbe öntjük. Az elegyet keverjük, a kivált anyagot vákuumszűréssel elkülönítjük, szárítjuk és így 523 mg anyagot kapunk.
-5162 567
3. példa
3- aeetoximetil-7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(cianometil)-oxi-imino)-acetil]-amino-cef-3-em-4-karbonsav, szín-izomer-nátriumsó
523 mg 2. példa szerinti trifluoracetátot feloldunk 2 ml 1 n metanolos nátriumacetát-oldatban.
Az oldatot 6,6 ml etanollal hígítjuk, 10 percig keverjük, az oldhatatlan részt vákuumszűréssel elkülönítjük, etanollal öblítjük és szárítjuk. Ily módon 226 mg kívánt nátriumsót kapunk.
Op. körülbelül 200 °C (bomlik).
NMR; CDC13 60 MHz
4,98 ppm: 0—CH2 — CN
6,86 ppm: a tiazolgyűrű protonja.
Analízis C17H15O,NeS2Na képletre
Számított: C 40,64; ^3,01;. Na 4,57%
Talált: 40,2 3,3 4,5
4. példa
Terc-butil-3-acetoximetil-7- [2-(2-tritilaminotiazol4- il)-2-(aminokarbonil-metil-oxi-imino)-acetil]amino-cef-3-em-4-karboxilát, szín-izomer
A) lépés
Etil-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-(etilkarboxi-metiloxi-imino)-acetát, szín-izomer
Argongáz légkörben 9,88 g etil-2-(2-tritilamino-4tiazolil)-2-(hidroxi-imino)acetát-hidrokloridot 25 ml száraz dimetilformamidba viszünk és hozzáadunk 8,28 g tiszta káliumkarbonátot. Az elegyet 15 percig keverjük, utána 10 percig metanolos-jeges fürdőben hűtjük és 5 perc alatt cseppenként hozzáadunk 11,2 ml etilbrómacetátot. Az elegyet állandó keverés közben felmelegedni hagyjuk, utána 400 ml víz és 80 ml etilacetát elegyébe öntjük, keverjük, dekantáljuk, 80— 80 ml vízzel kétszer mossuk, majd 80 ml és 50 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, vákuumban szűrjük, öblítjük és szárazra pároljuk.
A maradékot éterben felvesszük és ekkor a kívánt termék kikristályosodik, amelyet vákuumszűréssel elkülönítünk, éterrel öblítünk és szárítunk. Ily módon
7.54 g kívánt terméket kapunk.
Op. 154 °C.
NMR: CDC13; 60 MHz
4,75 ppm: O—CH2—CO2
6.55 ppm: a tiazolgyűrű protonja Analízis CjoHjgO-NjS képletre
Számított: C 66,28; H5,38; N7,73; S 5,90%
Talált: 66,1 5,4 7,5 5,9
B) lépés
Etil-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetát-2-iminooxiecetsav, szín-izomer
Közömbösgáz légkörben és jeges-vizes fürdőben összekeverünk 4,077 g A) lépésben kapott terméket
11,3 ml dioxánnal. Az elegybe hűtés után 20 perc alatt beviszünk 8,25 ml 1 n nátriumhidroxid-oldatot. Az elegyet 1 óra hosszat hűtjük, a dioxánt 25 °C-on lehajtjuk és hozzáadunk a maradékhoz 9,75 ml 1 n hidrogénklorid-oldatot. Ezt követően 40 ml etilacetátot adunk az elegyhez, keverjük és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk, vákuumban szűrjük, az oldószert eltávolítjuk és a maradékot éterrel felvesszük, a kristályosodást megindítjuk, .az elegyet fél óra hosszat keverjük, a képződött kristályokat vákuumszűréssel elkülönítjük, éterrel öblítjük és szárítjuk. Ily módon 3,462 g kívánt terméket kapunk.
Op. 200 °C.
Az analitikai tisztaságú terméket a következő módon kapjuk:
400 mg terméket feloldunk 1 ml dioxánban, az oldatot 10 ml izopropiléterrel hígítjuk, keverjük és jegesvizes fürdőben kristályosodni hagyjuk. A kristályokat vákuumszűréssel elkülönítjük, 10% dioxánt tartalmazó izopropiléterrel öblítjük, a kristályokat izopropiléterrel elpasztásítjuk és így 320 mg tisztított terméket kapunk.
NMR: 60 MHz CDC13
4,71 ppm: —O—CH2—CO2
6,46 ppm: a tiazolgyűrű protonja.
C) lépés
Etil-2- (2-tritilamino-4-tiazolil)-2- (aminokarbonilmetil-oxi-imino)-acetát, szín-izomer
Közömbösgáz légkörben és metanolos szárazjég fürdőben tartott edénybe bevisszük 3,609 g B) lépésben előállított etil-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetát-2iminoxiecetsav, 28 ml száraz tetrahidrofurán, 21 ml száraz metilénklorid és 0,77 ml tiszta N-metilmorfolin elegyét.
Oldódás után az elegyet —20 °C-ra hű tjük és cseppenként hozzáadunk 0,91 ml klórhangyasav-izobutilésztert.
Az elegyet 3 percig ezen a hőmérsékleten keverjük, utána —35 °C-ra hű tjük és feleslegben hozzáadunk gázalakú ammóniát. Az elegyet 15 percig—30 °C-on, 1 óra hosszat pedig környezeti hőmérsékleten keverjük és utána szárazra pároljuk. A maradékot etanollal felvesszük, 20 percig keverjük, a képződött kristályokat vákuumszűréssel elkülönítjük, etanollal öblítjük és szárítjuk.
Ily módon 3,33 g kívánt terméket kapunk, amely 180 °C-on olvad.
NMR CDC13 60 MHz
-6'182 567
4,76 ppm: Ο—CH2—CO2
6,63 ppm: a tiazolgyűrű protonja.
Analízis C2gH2eO4N4S képletre
Számított: C 65,35; H 5,09; S 6,23%
Talált: 65,5 5,1 6,3
D) lépés
2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-(aminokarbonil-metiloxi-imino)-ecetsav, szín-izomer
3,5 g C) lépés szerinti terméket beviszünk 24 ml dioxán és 6,8 ml 2 n nátriumhidroxid-oldat elegyébe. Az elegyet környezeti hőmérsékleten keverjük, az anyag feloldódik, majd a nátriumsó 45 perces állás után kikristályosodik. Az elegyet zárt edényben 3 óra 15 percig keverjük, utána a nátriumsót vákuumszűréssel elkülönítjük, 70:30 arányú dioxán—víz-eleggyel, majd éterrel öblítjük, szárítjuk és 1,81 g nátriumsót különítünk el. Ezt a sót 5 ml dimetilszulfoxidban oldjuk, az oldathoz hozzáadunk 5 ml 1 n hidrogénkloridoldatot és ekkor előbb kicsapódást, majd kristályosodást észlelünk. Az elegyet 70 ml vízzel hígítjuk, 20 percig keverjük, a kristályos anyagot vákuumszűréssel elkülönítjük, vízzel öblítjük, szárítjuk és így 1,3 g kívánt terméket kapunk.
Op. körülbelül 200 °C.
NMR CDC13 60 MHz
4,58 ppm: —0—CH2—CO
6,66 ppm: a tiazolgyűrű protonja
E) lépés
Terc-butil-3-acetoximetil-7-[2-(aminokarbonilmetil-oxi-imino)-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetil]amino-cef-3-em-4-karboxilát, szín-izomer
Közömbösgáz légkörben összekeverünk 488 mg
D) lépésben előállított terméket és 328 mg 3 ml száraz metilénkloridban oldott 7-amino-cefalosporánsavterc-butilésztert. Az elegyhez környezeti hőmérsékleten hozzáadunk 240 mg diciklohexil-karbodiimidet tartalmazó 3 ml száraz metilénkloridot. Az oldódás után kristályok megjelenését észleljük, az elegyet két óra hosszat keverjük, a képződött diciklohexilkarbamidot vákuumszűréssel elkülönítjük, metilénkloriddal öblítjük és szárítjuk. Ily módon 130 mg anyagot kapunk.
Az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 70:20:10 arányú etilacetát-etanol-víz-eleggyel-végezzük és a-kívánt terméket tartalmazó frakciókat elkülönítjük. Az oldószert lehajtjuk, a maradékot 1 ml etanolban felvesszük és utána 8 ml izopropiléterrel hígítjuk. A kivált terméket vákuumszűréssel elkülönítjük, az anyagot 89:11 arányú izopropiléter-etanol-eleggyel öblít8 jük, izopropiléterrel pasztává alakítjuk és szárítjuk. Ily módon 324 mg kívánt terméket kapunk.
NMR CDC13 60 MHz 6,68 ppm: a tiazolgyűrű protonja.
5. példa
3-acetoximetil-7- [2- (aminokarbonil-metil-oxi-imino)2- (2-aminotiazol-4-il)-acetil]-amino-cef-3-em-4-karbonsav, szín-izomer trifluoracetát formában
357 mg 4. példa szerint előállított terméket feloldunk 1,1 ml trifluorecetsavban. Az oldatot 25 percig zárt edényben állni hagyjuk és a terméket 11 ml izopropiléter hozzáadásával kicsapjuk. A csapadékot vákuumszűréssel elkülönítjük, izopropiléterrel öblítjük, szárítjuk és így 275 mg cím szerinti terméket kapunk.
6. példa
3- acetoximetil-7-[2-(aminokarbonil-metil-oxi-imino)2- (2-aminotiazol-4-il)-acetil]-amino-cef-3-em-4-karbonsav, szln-izomer-nátriumsó
275 mg 5. példában kapott trifluoracetátot feloldunk 1,2 ml 1 mólos metanolos nátriumacetát-oldatban. A kicsapódott terméket vákuumszűréssel elkülönítjük, etanollal öblítjük, szárítjuk és végül 153 mg kívánt nátriumsót kapunk.
Op. körülbelül 200 °C (bomlik).
NMR DMSO 90 MHz:
4,4 ppm: =N—O—CH2—CO
6,8 ppm: a tiazolgyűrű protonja
7. példa
Befecskendezhető készítményt készítünk a következő anyagokból:
3- acetoximetil-7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(cianometil-oxi-imino)-acetil]-amino-cef-3-em-4-karbonsav, szln-izomer-nátriumsó 500 mg vizes vivőanyag szükség szerint 5 ml
8. példa
Befecskendezhető készítményt állítunk elő a következő anyagokból:
3-acetoximetil-7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(aminokarbonil-metil-oxi-imino)-acetil]-amino-cef-3-em-4karbonsav, szln-izomer-nátriumsó 500 mg vizes vivőanyag szükség szerint 5 ml
-7182 567
9. példa
Zselatinkapszulákat állítunk elő a következő anyagokból :
3-acetoximetil-7- [2- (2-aminotiazol-4-il )-2- (cianometil-oxi-imino)-acetil]-amino-cef-3-em-4-karbonsav, szín-izomer-nátriumsó 250 mg vivőanyag egy zselatinkapszulához 400 mg
A találmány szerinti eljárással előállított termékek farmakológiai vizsgálata
In vitro hatás
Hígítási módszer folyékony közegben:
Kémcsövekből sorozatokat készítünk és a kémcsövekbe ugyanolyan mennyiségű steril tápközeget teszünk. Ezután az egyes kémcsövekbe növekvő menynyiségben a vizsgálandó terméket oszlatjuk el, majd az egyes kémcsöveket valamely baktérium-törzzsel beoltjuk.
órás vagy 48 órás inkubálás után, amelyet az inkubátorban 37 °C-on végzünk, átvilágítással meghatározzuk a növekedésgátlást. Az átvilágítás alkalmas a legkisebb gátlókoncentráció (M.I.C.) megállapítására, amelyet pg/ml-ben fejezünk ki. Az eredményeket a következőkben foglaljuk össze :
3. példa szerinti vegyület
Törzsek M.I.C. pg/ml óra 48 óra
Staphylocoecus aureus ATCC 6 538
| Penicillin-érzékeny Staphylocoecus aureus UC 1 128 | 2 | 2 |
| Penicillin-rezisztens Staphylocoecus aureus exp. n° | 2 | 3 |
| 54 146 | 2 | 3 |
| Streptococcus pyogenes A 561 | 0,05 | 0,05 |
| Streptococcus faecalis 5 432 | 3 | 20 |
| Streptococcus faecalis 99 F 74 | 10 > | 40 |
| Bacillus subtilis ATCC 6 633 Escherichia Coli | 0,5 | 1 |
| érzékeny Tetracylin ATCC 9 637-re Escherichia Coli | 0,5 | 0,5 |
| rezisztens Tetracylin ATCC 11 303-ra | 0,05 | 0,05 |
| Escherichia Coli Exp. Τ02βΒβ Escherichia Coli rezisztens Gentamicinre | 0,2 | 0,2 |
| Tobramycin R 55 123 D | 0,2 | 0,2 |
| Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 Klebsiella pneumoniae 2 536 | 0,05 | 0,05 |
| rezisztens Gentamycinre | 1 | 1 |
| Proteus mirabilis (indol-) A 235 | 0,05 | 0,05 |
| Törzsek | M.I.C. pg/ml 24 óra 48 óra | |
| Salmonella typhimurium 420 | 0,5 | 0,5 |
| Enterobacter cloacae 681 | 3 | 5 |
| Providencia Du 48 | 5 | 5 |
| Serratia rezisztens | ||
| Gentamicin 2 532-re | 2 | 2 |
| 6. példa szerinti vegyület | ||
| Törzsek | M.I.C. pg/ml | |
| 24 óra 48 óra | ||
| Staphylocoecus aureus ATCC 6 538 Penicillin-érzékeny | 2 | 3 |
| Staphylocoecus aureus UC 1 128 Penicillin-rezisztens | 5 | 5 |
| Ataphylococcus aureus exp. n° 54 146 | 3 | 5 |
| Streptococcus pyogenes A 561 | 0,1 | 0,1 |
| Streptococcus faecalis 5 432 | 5 | 20 |
| Streptococcus faecalis 99 F 74 | 20 > | 40 |
| Bacillus subtilis ATCC 6 633 | 0,5 | 1 |
| Escherichia Coli érzékeny Tetracylin ATCC 9 637-re | 0,2 | 0,5 |
| Escherichia Coli rezisztens Tetracylin ATCC 11 303-ra | 0,05 | 0,05 |
| Escherichia Coli Exp. TO26B6 | 0,1 | 0,1 |
| Escherichia Coli rezisztens Gentamicinre Tobramycin R 55 123 D | 0,1 | 0,1 |
| Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 | 0,05 | 0,05 |
| Klebsiella pneumoniae 2 536 rezisztens Gentamicinre | 0,5 | 0,5 |
| Proteus mirabilis (indol-) A 235 | 0,1 | 0,1 |
| Proteus vulgáris (indol +) A 232 | 5 | 40 |
| Salmonella typhimurium 420 | 0,2 | 0,2 |
| Enterobacter cloacae 681 | 2 | 10 |
| Providencia Du 48 | 5 | 5 |
| Serratia rezisztens Gentamicin 2 532-re | 2 | 2 |
Szabadalmi igénypontok:
Claims (6)
1. Eljárás az (I) általános képletű 3-acetoximetil7-amino-tiazolil-acetamido-cef-3-em-4-karbonsavoxim-származékok — a képletben Rt nitril-csoportot vagy —C0NH2 képletű karbamoil-csoportot jelent,
R' és R hidrogénatomot jelent, és az (1) általános képletű csoport szín-helyzetben van,
-8182 567 valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy aia> egy általános képletű vegyületet — ahol R2 jelentése a fenti — egy V általános képletű vegyülettel — ahol Hal halogénatomot jelent és R', R és Rj jelentése a fenti — reagáltatunk, és a kapott III' vagy III általános képletű savat — ahol R', R jelentése a fenti és R2 jelentése savas hidrolízissel vagy hidrogenolízissel könnyen eltávolítható kilépő csoport, előnyösen tritilcsoport, a fenti — vagy e sav valamely funkciós származékát egy II általános képletű vegyülettel — ahol A' jelentése a fenti — reagáltatjuk, vagy ajb, egy X általános képletű szín konfigurációjú vegyületet — ahol R2 jelentése a fenti és alk valamely 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent — egy erős bázis jelenlétében egy V általános képletű vegyülettel — ahol Hal, R>', R és Rx jelentése a fenti — reagáltatunk, a kapott XVI általános képletű vegyületet — ahol R2, Rj, R', R és alk jelentése a fenti — előbb bázissal, majd savval kezeljük, az így kapott III' és III általános képletű savat — ahol R', R és R2 jelentése a fenti — vagy e sav funkciós származékát egy II általános képletű vegyülettel — ahol A' jelentése a fenti — reagáltatjuk, vagy a2, egy II általános képletű vegyületet — ahol A' jelentése hidrogénatom vagy savas hidrolízissel vagy hidrogenolízissel könnyen eltávolítható észter-csoport, előnyösen terc-butilcsoport — egy III' vagy III általános képletű savval — ahol R' és R és R2 jelentése a fenti vagy egy ilyen vegyület funkciós származékával reagáltatunk, vagy
b) olyan I általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol Rx jelentése —CONH2 képletű karbamoilcsoport, míg a többi szubsztituens jelentése a fenti, egy X általános képletű szín konfigurációjú vegyületet — ahol alk és R2 jelentése a fenti — bázis jelenlétében egy V' általános képletű vegyülettel — ahol Hal, R' és R jelentése a fenti és alkj jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport — reagáltatunk, a kapott XI általános képletű vegyületet — ahol R', R, R2, alk és alkj jelentése a fenti — előbb egy bázissal, majd egy savval kezeljük, az így kapott XII általános képletű vegyületet — ahol R', R, R2 és alk jelentése a fenti — valamely reakcióképes származékká alakítjuk, majd az utóbbit ammóniával kezeljük, a kapott
XIII általános képletű vegyületet — ahol R', R, R2 és alk jelentése a fenti — előbb bázissal, majd savval reagáltatjuk, és az így kapott III' általános képletű vegyületet — ahol R', R és R2 jelentése a fenti — egy II általános képletű vegyülettel — ahol A' jelentése a fenti — reagáltatjuk, vagy
c) olyan I általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol Rj jelentése nitril-csoport, míg a többi szubsztituens jelentése a fenti, egy IV általános képletű szín konfigurációjú vegyületet — ahol R2 jelentése a fenti — bázis jelenlétében két egyenértéknyi
XIV általános képletű vegyülettel — ahol Hal, R' és R jelentése a fenti — reagáltatunk, a kapott XV általános képletű vegyületet — ahol R', R és R2 jelen10 tése a fenti — egy bázissal, majd savval kezeljük, és az így kapott III általános képletű vegyületet — ahol R', R és R2 jelentése a fenti — egy II általános képletű vegyülettel — ahol A' jelentése a fenti — reagáltatjuk, és az ata)—c) eljárások bármelyike szerint kapott Γ általános képletű köztiterméket — ahol R2, Rj, R', R és A' jelentése a fenti — egy vagy több savas bidrolizálószerrel vagy hidrogenolizálószerrel kezeljük, továbbá kívánt esetben egy így kapott I általános képletű vegyületet megfelelő bázissal végzett kezelés útján gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk. [Elsőbbsége: 1978. 03. 22.]
2. Az 1. igénypont szerinti aja) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy egy IV általános képletű vegyületet — ahol R2 jelentése az 1. igénypont szerinti — egy V általános képletű vegyülettel — ahol Hal halogénatomot jelent és R', R és Rj jelentése az 1. igénypont szerinti — reagáltatunk, és a kapott III' vagy III általános képletű savat — ahol R', R és R2 jelentése a fenti — vagy e sav valamely funkciós származékát egy II általános képletű vegyülettel — ahol A' jelentése az 1. igénypont szerinti — reagáltatjuk, az így kapott I' általános képletű köztiterméket — ahol R2, Rj, R', R és A' jelentése a fenti — egy vagy több savas hidrolizálószerrel vagy hidrogenolizálószerrel kezeljük, és a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk. [Elsőbbsége: 1977. 03. 25.]
3. Az 1. igénypont szerinti ajb) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy egy X általános képletű, szín konfigurációjú vegyületet — ahol R2 jelentése az 1. igénypont szerinti és alk valamely 1—4 szénatomos alkil-csoportot jelent — egy erős bázis jelenlétében egy V általános képletű vegyülettel — ahol Hal, R', R és Rj jelentése az 1. igénypont szerinti — reagáltatunk, a kapott XVI általános képletű vegyületet — ahol R2, Rv R', R és alk jelentése az 1. igénypont szerinti — előbb bázissal, majd savval kezeljük, az így kapott III általános képletű savat — ahol R', R, R2 és Rj jelentése a fenti — vagy e sav funkciós származékát egy II általános képletű vegyülettel — ahol A' jelentése a fenti — reagáltatjuk, és az így kapott I' általános képletű köztiterméket — ahol R2, Rj, R', R és A' jelentése a fenti — egy vagy több savas hidrolizálószerrel vagy hidrogenizálószerrel kezeljük, és kívánt esetben egy így kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk. [Elsőbbsége: 1977. 12. 05.]
4. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rj jelentése —C0NH2 képletű karbamoilcsoport, míg a többi szubsztituens jelentése az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy egy X általános képletű, szín konfigurációjú vegyületet — ahol alk jelentése a fenti — bázis jelenlétében egy V' általános képletű vegyülettel — ahol Hal, R' és R jelentése az 1. igénypont szerinti és alkj jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport — reagáltatunk, a kapott XI általános képletű vegyületet — ahol R', R, R2 ,alk és
-9182 567
1» allq jelentése a fenti — előbb egy bázissal, majd egy savval kezeljük, az így kapott XII általános képletű vegyületet — ahol R', R, R2 és alk jelentése a fenti — valamely reakcióképes származékká alakítjuk, majd ez utóbbit ammóniával kezeljük, a kapott XIII általános képletű vegyületet — ahol R', R, R2 és alk jelentése a fenti — előbb bázissal, majd savval reagáltatjuk, és az így kapott III' általános képletű vegyületet — ahol R', R és R2 jelentése a fenti — egy II általános képletű vegyülettel — ahol A' jelentése a fenti — reagáltatjuk, és az így kapott I' általános képletű vegyületet — ahol R2, Rv R', R és A' jelentése a fenti — egy vagy több savas hidrolizálószerrel vagy hidrogenolizálószerrel kezeljük, és kívánt esetben egy így kapott I általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk. [Elsőbbsége: 1977. 12. 05.]
5. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás foganatosítási módja olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rj jelentése nitril-csoport, míg a többi szubsztituens jelentése az 1. igénypont szerinti azzal jellemezve, hogy egy IV általános képletű, szín konfigurációjú vegyületet — ahol R.2 jelentése a fenti — bázis jelenlétében két egyenértéknyi XIV képletű vegyülettel — ahol Hal, R' és R jelentése a fenti — reagáltatunk, a kapott XV általános képletű vegyületet, ahol R', R és R2 jelentése a fenti — egy bázissal, majd savval kezeljük, és az így kapott III általános képletű vegyületet — ahol R', R és R2 jelentése a fenti — egy II általános képletű vegyülettel — ahol A' jelentése a fenti — reagáltatjuk, majd a kapott I' általános képletű vegyületet — ahol R2, R1, R', R, A' jelentése a fenti — egy vagy több savas hidrolizálószerrel vagy hidrogenolizálószerrel kezeljük, és kívánt esetben egy így kapott I általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk. [Elsőbbsége: 1977. 12. 05.]
6. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerinti bármely eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet — a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott — vagy gyógyászatilag elfogadható sóját és a gyógyszerkészítésnél szokásosan alkalmazott vivőanyagot és/vagy adalékanyagot öszszekeverünk és gyógyszerkészítménnyé alakítunk
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7708988A FR2384782A1 (fr) | 1977-03-25 | 1977-03-25 | Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-acetoxymethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FR7736512A FR2421906A2 (fr) | 1977-12-05 | 1977-12-05 | Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-acetoxy methyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU182567B true HU182567B (en) | 1984-02-28 |
Family
ID=26219930
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU78RO972A HU182567B (en) | 1977-03-25 | 1978-03-22 | Prcess for preparing new oxime derivatives of 3-acetoxymethyl-7-amino-thiazolyl-acetamido-cef-3-em-4-carboxylic acid |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US4288434A (hu) |
| JP (2) | JPS53119887A (hu) |
| AT (1) | AT360153B (hu) |
| AU (1) | AU520657B2 (hu) |
| CA (1) | CA1125280A (hu) |
| CH (4) | CH633292A5 (hu) |
| DE (2) | DE2812625A1 (hu) |
| DK (1) | DK159156C (hu) |
| ES (2) | ES468169A1 (hu) |
| GB (2) | GB1605175A (hu) |
| HU (1) | HU182567B (hu) |
| IE (1) | IE47361B1 (hu) |
| IT (1) | IT1103478B (hu) |
| LU (1) | LU79312A1 (hu) |
| NL (1) | NL192041C (hu) |
| PH (1) | PH15764A (hu) |
| PT (1) | PT67815A (hu) |
| SE (2) | SE439312B (hu) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE878514A (fr) * | 1978-09-04 | 1980-02-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Procede de preparation de composes d'acide 3-cephem-4-carboxylique a disubstitution en positions 3 et 7, nouveaux produits ainsi obtenus et leur utilisation pour leur activite antibacterienne |
| US4409217A (en) | 1977-03-14 | 1983-10-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
| PH17188A (en) * | 1977-03-14 | 1984-06-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem and cepham compounds and their pharmaceutical compositions and method of use |
| SE439312B (sv) * | 1977-03-25 | 1985-06-10 | Roussel Uclaf | Sett att framstella nya oximderivat av 3-acetoximetyl-7-aminotiazolylacetamido cefalosporansyra |
| FR2410655A1 (fr) * | 1977-12-05 | 1979-06-29 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-substitue 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FR2432521A1 (fr) * | 1978-03-31 | 1980-02-29 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes o-substituees derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FR2421907A1 (fr) * | 1978-04-07 | 1979-11-02 | Roussel Uclaf | Nouvelles cephalosporines derivees de l'acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl)2-(carboxymethoxyimino/acetamido 3-substitue cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| EP0059486B1 (en) * | 1978-07-17 | 1985-10-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New starting compounds for preparing cephem compounds and processes for their preparation |
| US4372952A (en) | 1978-07-31 | 1983-02-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
| US4284631A (en) | 1978-07-31 | 1981-08-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-Substituted cephem compounds and pharmaceutical antibacterial compositions containing them |
| US4341775A (en) * | 1978-09-11 | 1982-07-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
| DE2945248A1 (de) * | 1978-11-13 | 1980-05-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Cephem-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antibakterielle pharmazeutische mittel |
| US4237128A (en) | 1979-04-12 | 1980-12-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[(1-carboxy-1,1-dialkyl)alkoxyimino]acetamido]cephem sulfoxides |
| JPS5657790A (en) * | 1979-10-02 | 1981-05-20 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporin antibiotic |
| US4409214A (en) * | 1979-11-19 | 1983-10-11 | Fujisawa Pharmaceutical, Co., Ltd. | 7-Acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
| US4252802A (en) * | 1980-03-13 | 1981-02-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxamic acid derivatives of 7-[(2-amino-4-thiazolyl)-oximino] cephalosporins |
| GR76342B (hu) * | 1981-02-02 | 1984-08-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co | |
| EP0058250A3 (de) * | 1981-02-17 | 1983-08-17 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Cephalosporinderivate, deren Herstellung und entsprechende pharmazeutische Präparate |
| IE53429B1 (en) * | 1981-08-03 | 1988-11-09 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem compounds and processes for preparation thereof |
| ATE18219T1 (de) * | 1981-11-13 | 1986-03-15 | Glaxo Group Ltd | Thiazol-derivate und ihre verwendung bei der herstellung von beta-lactam-antibiotika. |
| ATE14728T1 (de) * | 1981-11-13 | 1985-08-15 | Glaxo Group Ltd | Thiazol-derivate und ihre verwendung bei der herstellung von beta-lactam-antibiotika. |
| EP0097961B1 (en) | 1982-06-28 | 1987-11-11 | Bristol-Myers Company | Cephalosporin derivatives, a process for the manufacture thereof and pharmaceutical compositions containing said derivatives |
| EP0115770B2 (en) * | 1983-01-07 | 1996-06-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazole Derivatives |
| US4652651A (en) * | 1983-05-31 | 1987-03-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the manufacture of 1-sulpho-2-oxoazetidine carboxylic acid intermediates via catalytic ester cleavage |
| DE150507T1 (de) * | 1983-12-29 | 1987-02-26 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., Tokio/Tokyo, Jp | Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutishe praeparate. |
| AT382149B (de) * | 1984-04-10 | 1987-01-12 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von syn-isomeren von thioessigsaeureestern |
| US4680409A (en) * | 1984-10-09 | 1987-07-14 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydrazide containing derivatives of 2-amino-4-thiazole-acetic acid |
| US4610824A (en) * | 1984-10-09 | 1986-09-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydrazide derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics |
| US4840945A (en) * | 1985-04-01 | 1989-06-20 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| US4647660A (en) * | 1985-05-02 | 1987-03-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinesulfonic acids |
| IL84128A (en) * | 1986-10-13 | 1992-12-01 | Eisai Co Ltd | 3-propenylcephem derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| CN1313452C (zh) * | 2005-06-08 | 2007-05-02 | 浙江普洛化学有限公司 | 制备(z)－2－(2－氨基－4－噻唑)－2－羟基亚胺乙酸酯及其衍生物的方法 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1399086A (en) * | 1971-05-14 | 1975-06-25 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporin compounds |
| US3971778A (en) * | 1972-05-12 | 1976-07-27 | Glaxo Laboratories Limited | Cephalosporins having (α-etherified oximino)acylamido groups at the 7-position |
| GB1472534A (en) * | 1973-07-06 | 1977-05-04 | Glaxo Lab Ltd | 7beta-hydroxyiminoacylamido-cephalosporins |
| US4144393A (en) * | 1973-12-21 | 1979-03-13 | Glaxo Laboratories Limited | 3-Acetoxymethyl cephalosporins having at position-7 a carboxy substituted α-etherified hydroxyiminoarylacetamido group |
| NL7416665A (nl) * | 1973-12-21 | 1975-06-24 | Glaxo Lab Ltd | Werkwijze ter bereiding van cefalosporineverbin- dingen. |
| DK154939C (da) * | 1974-12-19 | 1989-06-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
| US4203899A (en) * | 1974-12-19 | 1980-05-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazolylacetamido compounds |
| DE2760123C2 (de) * | 1976-01-23 | 1986-04-30 | Roussel-Uclaf, Paris | 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| US4376203A (en) * | 1976-01-23 | 1983-03-08 | Roussell Uclaf | Novel 3-acetoxymethyl-7-(iminoacetamido)-cephalosporanic acid derivatives |
| US4166115A (en) * | 1976-04-12 | 1979-08-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Syn 7-oxoimino substituted derivatives of cephalosporanic acid |
| GB1576625A (en) * | 1976-04-12 | 1980-10-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Syn isomer 3,7 disubstituted 3 cephem 4 carboxylic acid compounds and processes for the preparation thereof |
| DK162391C (da) * | 1976-04-12 | 1992-03-09 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Analogifremgangsmaade til fremstilling af syn-isomerer af 3,7-disubstituerede 3-cephem-4-carboxylsyreforbindelser |
| JPS6011713B2 (ja) * | 1976-09-08 | 1985-03-27 | 武田薬品工業株式会社 | セフアロスポリン誘導体およびその製造法 |
| PH17188A (en) * | 1977-03-14 | 1984-06-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem and cepham compounds and their pharmaceutical compositions and method of use |
| SE439312B (sv) * | 1977-03-25 | 1985-06-10 | Roussel Uclaf | Sett att framstella nya oximderivat av 3-acetoximetyl-7-aminotiazolylacetamido cefalosporansyra |
-
1978
- 1978-03-13 SE SE7802833A patent/SE439312B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-03-14 US US05/886,421 patent/US4288434A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-03-22 DE DE19782812625 patent/DE2812625A1/de active Granted
- 1978-03-22 ES ES468169A patent/ES468169A1/es not_active Expired
- 1978-03-22 DK DK129578A patent/DK159156C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-03-22 DE DE2858771A patent/DE2858771C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1978-03-22 HU HU78RO972A patent/HU182567B/hu unknown
- 1978-03-23 CH CH322978A patent/CH633292A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-03-23 NL NL7803166A patent/NL192041C/nl not_active IP Right Cessation
- 1978-03-23 CA CA299,661A patent/CA1125280A/fr not_active Expired
- 1978-03-23 CH CH1361/84A patent/CH648555A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-03-23 GB GB11613/78A patent/GB1605175A/en not_active Expired
- 1978-03-23 PT PT67815A patent/PT67815A/pt unknown
- 1978-03-23 AU AU34471/78A patent/AU520657B2/en not_active Expired
- 1978-03-23 GB GB16825/80A patent/GB1605176A/en not_active Expired
- 1978-03-24 JP JP3319378A patent/JPS53119887A/ja active Granted
- 1978-03-24 IT IT48604/78A patent/IT1103478B/it active
- 1978-03-24 LU LU79312A patent/LU79312A1/xx unknown
- 1978-03-27 PH PH20927A patent/PH15764A/en unknown
- 1978-03-28 AT AT218378A patent/AT360153B/de not_active Expired
- 1978-03-29 IE IE604/78A patent/IE47361B1/en not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-02-09 ES ES477592A patent/ES477592A1/es not_active Expired
-
1981
- 1981-05-04 US US06/260,311 patent/US4386210A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-06-18 CH CH386882A patent/CH639652A5/fr not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-02-25 US US06/469,710 patent/US4487937A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-08-02 SE SE8304239A patent/SE453192B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-12-02 CH CH644383A patent/CH646159A5/fr not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-01-30 US US06/574,876 patent/US4483981A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-06-22 JP JP63152471A patent/JPS6425768A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU182567B (en) | Prcess for preparing new oxime derivatives of 3-acetoxymethyl-7-amino-thiazolyl-acetamido-cef-3-em-4-carboxylic acid | |
| US4476122A (en) | Alkyloximes of 7-amino-thiazolyl-acetamido-cephalosporanic acids | |
| US4843164A (en) | Aminothiazolyl acetic acid derivatives | |
| US4202893A (en) | Alkyloximes of 7-amino-thiazolyl-acetamido-cephalosporanic acids | |
| IE45015B1 (en) | New oxime derivatives of 7-aminothiazolylacetamido-cephalosporanic acid, processes for preparing them and pharmaceutical compositions incorporating them | |
| US4260747A (en) | Novel oximes | |
| JPS638117B2 (hu) | ||
| US4097595A (en) | 7-Amino-thiazolyl acetamido cephalosporanic acids | |
| GB1572683A (en) | Oxime derivatives of 7-aminothiazolyl-acet-amido-cephalosporanic acid processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4196205A (en) | 3-Acetoxymethyl-7-(iminoacetamido)-cephalosporanic acid derivatives | |
| US4376203A (en) | Novel 3-acetoxymethyl-7-(iminoacetamido)-cephalosporanic acid derivatives | |
| US4205072A (en) | 3-Carbamoyloxymethyl-7-(amino-4-thiazolyl-acetamido)-cephalosporanic acid derivatives | |
| FI69468B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt vaerdefulla oximderivat av 3-tiadiazolyl-tiometyl-7-amino-tiazolyl-acetamido-cefalosporansyra | |
| HU184805B (en) | Process for preparing new substituted alkyl-oximes derived from 7-/2-amino-4-thazolyl/-acetamido-cephalosporanic acid | |
| IL30546A (en) | Cephalosporin compounds for use as antibacterial agents and a process for their production | |
| US4016158A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US4301161A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| CS213385B2 (en) | Method of making the new oxime derivatives of the 3-azidomethyl-7-aminothiazolylacetamidocephalospooran acid | |
| HU189712B (en) | Process for preparing new cef-3-em-carboxylic acid derivatives with antibiotic activity | |
| EP0122157A2 (en) | Improvements in or relating to indolylglycyl cephalosporin derivatives | |
| US5336776A (en) | 3-acetoxymethyl-7-(iminoacetamideo)-cephalosporanic acid | |
| EP0122154A2 (en) | Improvements in or relating to benzothienylglycyl cephalosporin derivatives | |
| EP0122156A2 (en) | Improvements in or relating to benzothienylglycyl cephalosporin derivatives | |
| KR830000342B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제법 | |
| EP0638574A1 (en) | Oxime derivatives of cephalosporanic structure and compounds for their preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 |