CH633292A5

CH633292A5 - Oximes derivees de l'acide 3-acetoxymethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, procede de preparation et compositions pharmaceutiques.

Info

Publication number: CH633292A5
Application number: CH322978A
Authority: CH
Inventors: Rene Heymes
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1977-03-25
Filing date: 1978-03-23
Publication date: 1982-11-30
Also published as: NL192041C; ATA218378A; ES477592A1; AU520657B2; JPS6237037B2; DE2812625A1; DE2858771C2; CH639652A5; AT360153B; DK159156B; JPS6425768A; US4386210A; GB1605175A; SE8304239D0; US4483981A; SE7802833L; SE439312B; US4487937A; CH648555A5; JPH0362711B2

Description

La présente invention a pour objet de nouvelles oximes dérivées de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-aminothiazolylacétamidocéphalo-sporanique de formule générale I :

ch_ -o-c-c17

2 II 3

(I)

o

5

633 292

dans laquelle R, représente soit un radical —COjR'j dans lequel R'j représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium, ou d'une base organique aminée, soit R! représente un radical nitrile, soit R! représente un radical carbamoyle CONH2, A représente un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée, R' et R", identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, le groupement

?'

°"X"R1

r"

se trouvant dans la position syn, étant entendu que, dans le cas où Rj représente un radical C02R'i dans lequel R'j représente un atome d'hydrogène, A représente un atome d'hydrogène et, lorsque R! représente un radical C02R'x dans lequel R'j représente un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium, ou d'une base organique aminée, A représente le même équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium, ou d'une base organique aminée.

Parmi les valeurs de R'j, on peut citer les valeurs suivantes: méthyle, éthyle, propyle, isopropyle.

Parmi les significations préférées de R'j, on peut citer également un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium ou de magnésium; parmi les bases organiques, on peut citer la triméthyl-amine, la diéthylamine, la triêthylamine, la méthylamine, la propyl-amine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris(hydroxyméthyl)amino-méthane, l'arginine ou la lysine.

A peut représenter l'un quelconque des équivalents de métaux alcalins, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium, ou d'une base organique aminée mentionnés ci-dessus pour R'j.

R' et R" peuvent représenter les radicaux méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle.

L'invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule générale I telle que définie ci-dessus, dans laquelle Rj représente un radical C02R', dans lequel R'j représente un radical

20

alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium, ou d'une base organique aminée, et R' et R" représentent chacun un atome d'hydrogène.

Parmi les produits de formule générale I, on peut citer notamment les produits décrits ci-après dans les exemples, et particulièrement:

— l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-carbéthoxyméthyloxyimino-acétamido] 3-acétoxyméthylceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn,

— l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-hydroxycarbonylméthyloxy-iminoacétamido] 3-acétoxyméthylceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn,

— l'acide 3-acétoxyméthyl 7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-]}(cyano-méthyl)oxy[imino]acétyl[amino]ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn,

— l'acide 3-acétoxyméthyl 7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-]}[(amino-carbonyl)méthyl]oxy[imino]acétyl[amino]ceph-3-ème 4-carboxylique isomère, syn,

— l'acide 3-acétoxyméthyl 7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-]}(l-carboxy l-méthyléthyl)oxy[imino]acétyl[amino]ceph-3-ème 4-carboxylique isomère, syn, ainsi que leurs sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniac et les bases organiques aminées, et plus spécialement:

— le sel disodique de l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-hydroxy-carbonylméthyloxyiminoacétamido] 3-acétoxyméthylceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn,

— le sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-{[2-(2-amino-thiazol-4-yl) 2-]}(cyanométhyl)oxy[imino]acétyl[amino]ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn,

— le sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-{[2-(2-amino-thiazol-4-yl) 2-]}[(aminocarbonyl)méthyl]oxy[imino]acétyl[amino]-ceph-3-ème 4-carboxylique isomère, syn, et

— le sel disodique de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-]}(l-carboxy l-méthyléthyl)oxy[imino]acétyl[amino]ceph-3-ème 4-carboxylique isomère, syn.

Il est entendu que les produits de formule I précédemment cités peuvent exister:

— soit sous la forme indiquée par ladite formule I ;

— soit sous la forme de produits de formule Iz:

n-h ch -o-c-ch,

2 II 3

(Iz)

L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule I telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II :

iï-N 2 \

_N

ch2~o-c-ch3

co2a'

(ii)

0

633292

6

dans laquelle A' représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse par un acide de formule III :

EH-ÏL

(ili)

ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule III dans laquelle R2 représente un groupement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical chloroacétyle, R3 représente soit un groupement C02R"i dans lequel R"! représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un groupement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, soit R3 représente un radical nitrile, soit un radical carbamoyle — CONH2, R' et R" ont la signification indiquée ci-dessus et le groupement

J'

o-ç-r3

d ri a

est dans la position syn, pour obtenir un produit de formule I' :

jh-r

'ch -o-c-ch-

2 II 3

0

(I')

dans laquelle R2, R3, R', R" et A' ont la signification indiquée ci-dessus, que l'on traite par un ou plusieurs agents choisis dans le groupe formé par les agents d'hydrolyse acide, d'hydrogénolyse et la 35 thio-urée selon les valeurs de R2, R"! et A' pour obtenir un produit de formule la:

ch -o-c-ch-

2 ff 3

(la)

dans laquelle R4 représente soit un radical C02R"2 dans lequel R"2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un atome d'hydrogène, soit R4 représente un radical nitrile, soit R4 représente un radical carbamoyle CONH2 et R' et R" ont la signification indiquée ci-dessus, et correspondant à un produit de formule I dans laquelle Rx a la signification de R4 et A représente un atome d'hydrogène, produit de formule la que l'on salifie, le cas 55 échéant, pour obtenir les produits de formule Ib :

w rr

R'

ND-C-Rc .

5

ch--0-c-ch-,

2 8 3

ob)

7

633 292

dans laquelle R5 représente soit un radical C02R"3 dans lequel R"3 représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium, ou d'une base organique aminée, soit un radical nitrile, soit un radical carbamoyle CONH2, A" représente un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium, ou d'une base organique aminée, étant entendu que, si R5 représente un groupement C02R"3 dans lequel R"3 représente un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium, ou d'une base organique aminée, A" représente le même équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium, ou d'une base organique aminée, R' et R" ont la signification indiquée précédemment et correspondant à un produit de formule I dans laquelle Ri a la valeur de R5 et A celle de A".

Comme groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse que peut représenter R2, on peut citer les groupements tert.-butoxycarbonyle, trityle, benzyle, benzhydryle, tri-chloroéthyle, carbobenzyloxy, formyle, trichloroéthoxycarbonyle ou 2-tétrahydropyrannyle.

Parmi les radicaux facilement éliminables par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse que peut représenter R"!, on peut citer les radicaux benzhydryle, tert.-butyle, benzyle, paraméthoxybenzyle et trichloroéthyle.

A' peut représenter l'un quelconque des radicaux facilement éliminables par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse mentionnés ci-dessus pour R'V

Dans un mode préféré d'exécution du procédé, on traite le produit de formule II par un dérivé fonctionnel de l'acide de formule III, tel que l'anhydride ou le chlorure d'acide, l'anhydride pouvant être formé in situ par action du chloroformiate d'isobutyle ou du dicyclo-hexylcarbodiimide sur l'acide. On peut également utiliser d'autres halogénures ou encore d'autres anhydrides formés in situ par action d'autres chloroformiates d'alcoyle, d'un dialcoylcarbodiimide ou d'un autre dicycloalcoylcarbodiimide. On peut également utiliser d'autres dérivés d'acides, tels que l'azide d'acide, l'amide d'acide ou un ester d'acide activé formé, par exemple, avec l'hydroxy-succinimide, le paranitrophénol ou le 2,4-dinitrophénol. Dans le cas où la réaction du produit de formule II s'effectue avec un halogénure de l'acide de formule générale III ou avec un anhydride formé avec un chloroformiate d'isobutyle, on procède, de préférence, en présence d'un agent basique.

Comme agent basique, on peut choisir, par exemple, un carbonate de métal alcalin ou une base organique tertiaire, telle que la N-méthylmorpholine, la pyridine ou une trialcoylamine, telle que la tri-éthylamine.

La transformation des produits de formule l'en produits de formule la a pour but de remplacer le substituant R2 par un atome d'hydrogène, de remplacer le substituant R"i lorsque celui-ci représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse par le radical R"2 représentant un atome d'hydrogène, et de remplacer le substituant A' lorsque celui-ci représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide, ou par hydrogénolyse, par un atome d'hydrogène.

Pour ce faire, on utilise un ou plusieurs agents d'hydrolyse acide lorsque R2 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide, R3 ne représente pas un groupement C02R"! dans lequel R"i représente un groupement facilement éliminable par hydrogénolyse, A' représente un atome d'hydrogène ou un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide.

On utilise un ou plusieurs agents d'hydrogénolyse lorsque R2 représente un groupement facilement éliminable par hydrogénolyse, R3 ne représente pas un groupement C02R"i dans lequel R"j représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide et A' représente un atome d'hydrogène ou un groupement facilement éliminable par hydrogénolyse.

On traite le produit de formule l'par un ou plusieurs agents d'hydrolyse acide et par un ou plusieurs agents d'hydrogénolyse, lorsque l'un au moins des substituants R2, R"j et A' représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide et l'un au moins de ces substituants représente un groupement facilement éliminable par hydrogénolyse.

On traite le produit de formule l'par la thio-urée, et éventuellement par un ou plusieurs agents d'hydrolyse acide ou d'hydrogénolyse suivant les valeurs de R"j et A' lorsque R2 représente un radical chloroacétyle.

Comme agent d'hydrolyse acide auquel on soumet éventuellement les produits de formule I', on peut citer l'acide formique, l'acide trifluoroacétique ou l'acide acétique. Ces acides peuvent être employés anhydres ou en solution aqueuse. On peut également utiliser le système zinc/a,cide acétique.

On utilise, de préférence, un agent d'hydrolyse acide, tel que l'acide trifluoroacétique anhydre ou les acides formique ou acétique aqueux, pour éliminer les groupements tert.-butoxycarbonyle ou trityle que peut représenter le radical R2 ou les groupements benzhydryle, tert.-butyle ou paraméthoxybenzyle que peuvent représenter A'etR"j.

On utilise, de préférence, le système zinc/acide acétique, pour éliminer le groupement trichloroéthyle que peuvent représenter R2, R"! et A'.

On utilise, de préférence, un agent d'hydrogénolyse, tel que l'hydrogène en présence d'un catalyseur, pour éliminer les groupements benzhydryle et carbobenzyloxy que peut représenter R2 et benzyle que peuvent représenter R"j et A'.

La réaction de la thio-urée sur le produit de formule I' dans lequel R2 représente un groupement chloroacétyle est réalisée, de préférence, en milieu neutre ou acide. Ce type de réaction est décrit par Masaki [«JACS», 90,4508 (1968)].

La salification des produits de formule la peut être effectuée selon les méthodes usuelles. La salification peut, par exemple, être obtenue par action sur ces acides d'une base minérale telle que, par exemple, l'hydroxyde de sodium ou de potassium ou le bicarbonate de sodium, ou d'un sel d'acide carboxylique aliphatique substitué ou non substitué, tel que l'acide diéthylacétique, l'acide éthylhexanoïque ou, plus spécialement, l'acide acétique.

Les sels préférés des acides précédemment cités sont les sels de sodium.

La salification peut également être obtenue par action de l'ammoniac ou d'une base organique comme la triéthylamine, la di-éthylamine, la triméthylamine, la propylamine, la N,N-diméthyl-éthanolamine ou le tris(hydroxyméthyl)aminométhane. Elle peut être aussi obtenue par action de l'arginine ou de la lysine.

Pour la préparation des sels, les solvants des acides libres peuvent également être utilisés comme produits de départ à la place des acides libres.

Cette salification est réalisée de préférence dans un solvant ou un mélange de solvants, tels que l'eau, l'éther éthylique, le méthanol, l'éthanol ou l'acétone.

Les sels sont obtenus sous forme amorphe ou cristallisée selon les conditions réactionnelles employées.

Les sels cristallisés sont préparés de préférence en faisant réagir les acides libres avec l'un des sels des acides carboxyliques aliphati-ques mentionnés ci-dessus, de préférence avec l'acétate de sodium.

Dans la préparation d'un sel de sodium, la réaction est réalisée dans un solvant organique approprié, tel que par exemple le méthanol, solvant qui peut contenir de petites quantités d'eau.

L'invention a également pour objet la préparation des composés de formule I ci-dessus par un procédé selon lequel on fait agir, en présence d'une base forte, un produit de formule:

NH-R

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

633292

8

dans laquelle R2 représente un groupement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical chloroacétyle et le groupement OH est dans la position syn, sur un produit de formule V :

r»

Hal-i-Rj r

p>»

(V)

dans laquelle Hai représente un atome d'halogène, R' et R" identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, et R3 représente soit un groupement C02R"i dans lequel R"! représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un groupement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, soit R3 représente un radical nitrile, soit R3 représente un radical carbamoyle — CONH2, pour obtenir le produit de formule III ci-dessus, et l'on poursuit en soumettant ledit produit au procédé défini précédemment.

Dans un mode préféré d'exécution du procédé ci-dessus, la base forte que l'on utilise est le tert.-butylate de potassium, l'hydrure de sodium ou la potasse alcoolique. L'halogénure utilisé est le bromure de préférence, mais on peut également utiliser le chlorure ou l'iodure.

La présente invention a également pour objet la préparation des composés de formule I ci-dessus par un procédé selon lequel on fait agir, en présence d'une base, un produit de formule:

carbonate de potassium. On peut cependant utiliser d'autres bases telles que la soude, la potasse ou la triéthylamine.

La saponification du produit de formule XVI pour obtenir le produit de formule III est effectuée de telle sorte que le groupement s C02R"i que peut représenter R3 ne soit pas lui-même saponifié. On peut utiliser par exemple comme base la potasse méthanolique et réacidifier à l'acide chlorhydrique.

On peut enfin remarquer que, lorsque la transformation, selon le procédé décrit précédemment, des produits de formule l'en produits io de formule la est opérée à l'aide d'un acide tel que l'acide trifluoroacétique, les produits de formule la peuvent être isolés sous forme de sels entre l'amine du cycle aminothiazole et cet acide. Des exemples de tels produits sont décrits plus loin dans la partie expérimentale.

On obtient, si désiré, les bases libres des produits de formule la 15 par action d'environ un équivalent d'une base telle que la pyridine.

On connaissait déjà (brevets français Nos 2255076 et 2315933, Glaxo Laboratories Ltd.) des acides 7p-acetamidoceph-3-ème-4-carboxyliques substitués en position 2 du groupe acétamido par un groupe hydroxyimino, lui-même porteur d'une courte chaîne carbo-20 née. Le groupe acétamido de ces composés répond aux formules:

r-c-co-nh-

X

CC^alk telle que définie ci-dessus, sur un produit de formule:

R'

I

Hal-C-R,

I 3 R"

dans laquelle Hai, R', R" et R3 sont définis comme précédemment, pour obtenir un produit de formule XVI :

V

45

nhr

C02alk

R«

R"

produit de formule XVI que l'on traite par une base puis par un acide pour obtenir le produit de formule III ci-dessus, et l'on poursuit en soumettant ledit produit au procédé défini précédemment.

La base en présence de laquelle on effectue la condensation du produit de formule V sur le produit de formule X est de préférence le n

\

30

o—(CH2)m-Ç-(CH2)n-COOH

rb r'-c-co-nh-

•I a n r

\ 1 c

0—(ch2)m—c—(ch2) -ccnht rb dans lesquelles R et R' représentent, respectivement, des radicaux thiényle et furyle ou phényle, thiényle et furyle, Ra et Rb représentent l'hydrogène ou un radical alkyle, alcényle, cycloalkyle, phényle, naphtyle, thiényle, furyle, carboxy, alcoxycarbonyle ou cyano, ou bien ils forment, avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, un groupe cycloalkylidène ou cycloalcénylidène, Rc représente l'hydrogène ou un radical alkyle, m et n représentent chacun 0 ou 1, leur somme étant égale à 0 ou 1. On connaissait également (brevet français N° 2348219, Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.) des composés de structure semblable, répondant à la formule:

XVI 50

r -c-co-nk: n-or2

dans laquelle R1 représente l'un des groupes:

r

.S- XS-

Rs représentant l'hydrogène, un halogène, un groupe nitro, hydroxy, 65 alcoxy ou acyloxy, R6 un groupe hydroxy, alcoxy, acyloxy, acyl-amino ou dialkylamino, R7 un groupe amino libre ou protégé, hydroxy ou alkyle, R8 un groupe alkyle et R9 un groupe imino libre ou protégé ou un groupe oxo, R2 représente un reste hydrocarboné

9

633 292

aliphatique éventuellement substitué, R3 représente un groupe carboxy libre ou protégé et R4 représente un groupe acyloxyméthyle, hydroxyméthyle, formyle ou thiométhyle à substituant hétérocycli-que, ou R3 et R4 forment ensemble un groupe — C00CH2 —. Les composés décrits dans les brevets français mentionnés ci-dessus sont des antibiotiques à large spectre d'action, actifs notamment contre les micro-organismes qui produisent des ß-lactamases et remarquablement stables vis-à-vis des ß-lactamates engendrés par des microorganismes Gram négatifs; ils exercent une activité élevée entre autres contre certaines souches de Proteus et de Pseudomonas.

Les produits de formule générale I possèdent une très bonne activité antibiotique, d'une part sur les bactéries Gram (+), telles que les staphylocoques, les streptocoques et notamment sur les staphylocoques pénicillinorésistants et, d'autre part, sur les bactéries Gram (—), notamment sur les bactéries coliformes, les Klebsiella, les Salmonella et les Proteus.

Ces propriétés rendent aptes lesdits produits de formule I telle que définie précédemment, pharmaceutiquement acceptables, à être utilisés comme médicaments et notamment comme médicaments antibiotiques, dans le traitement des affections à germes sensibles et notamment dans celui des staphylococcies, telles que septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanées, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, anthrax, phlegmons, érésipèles, staphylococcies aiguës primitives ou postgrippales, bronchopneumonies, suppurations pulmonaires.

Ces produits peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des collibacilloses et infections associées, dans les infections à Proteus, à Klebsiella et à Salmonella et dans d'autres affections provoquées par des bactéries à Gram (—).

Parmi ces médicaments, on retient de préférence:

— l'acide 3-acétoxyméthyl 7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-]}[(amino-carbonyl)méthyl]oxy[imino]acétyl[amino]ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn,

— l'acide 3-acétoxyméthyl 7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-]}(l-carboxy l-méthyléthyl)oxy[imino]acétyl[amino]ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, ou les bases organiques aminées, et plus spécialement:

— le sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-{[2-(2-amino-thiazol-4-yl) 2-]}[(aminocarbonyl)méthyl]oxy[imino]acétyl[amino]-ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, et

— le sel disodique de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-]}(l-carboxy l-méthyléthyl)oxy[imino]acétyl[amino]ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn.

Le sel disodique de l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-hydroxy-carbonylméthyloxyiminoacétamido] 3-acétoxyméthylceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, est notamment doué d'une très bonne activité sur les bactéries Gram (—).

L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant, comme principe actif, au moins un des composés de formule I, pharmaceutiquement acceptables, tels que définis ci-dessus.

Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale, intramusculaire ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses.

Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques courammment utilisées en médecine humaine, comme, par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les s pommades, les crèmes, les gels; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules io aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.

La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut 15 être, par exemple, comprise entre 0,250 et 4 g/d, par voie orale chez l'homme avec le produit décrit à l'exemple 5, 8,11 ou 14, ou encore comprise entre 0,500 et 1 g, trois fois par jour, par voie intramusculaire.

Sont nouveaux, mis à part les composés de formule I, les produits 20 de formule III, isomère syn:

NH-R

(III)

dans laquelle R2, R3, R' et R" ont la signification indiquée ci-dessus.

Les produits de formules IV et X sont décrits dans la demande de brevet français N° 2346014.

40 Les produits de formule V qui ne sont pas connus peuvent être obtenus par halogénation en a, selon les méthodes classiques, des produits de formule:

dans lesquels R7 représente soit un groupement C02R8 dans lequel 50 Rs représente un radical alkyle ou un atome d'hydrogène, soit R7 représente un radical nitrile.

Les produits de formule V dans laquelle R3 représente un groupement CONH2 peuvent être obtenus par amidification des acides correspondants.

55 Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.

Exemple 1 :

Acide 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-carbèthoxyméthyloxyimino-60 acétamido] 3-acétoxyméthylceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn.

Stade A : Acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-carbêthoxyméthyloxy-iminoacétique, isomère syn.

On introduit sous argon 10,5 cm3 d'une solution molaire de tert.-butylate de potassium dans le têtrahydrofuranne et ajoute en 10 min, 65 à 20° C, une suspension de 2,15 g d'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-hydroxyiminoacétique, isomère syn, dans 35 cm3 de têtrahydrofuranne sec et 2,5 cm3 d'une solution 4M d'eau dans le têtrahydrofuranne. La température s'élève à 27° C. On agite 1 h et ajoute goutte

633292

10

à goutte 5 cm3 d'une solution obtenue en ajoutant à 1,1 cm3 de bromoacétate d'éthyle une quantité suffisante de tétrahydrofuranne pour compléter à 10 cm3.

On agite 1 h, et ajoute à nouveau 1 cm3 d'une solution molaire de tert.-butylate de potassium dans le tétrahydrofuranne, agite encore 1 h, essore le léger insoluble, rince au tétrahydrofuranne, chasse le solvant, reprend avec 50 cm3 d'acétate d'éthyle, 15 cm3 d'acide chlor-hydrique normal et 15 cm3 d'eau, agite, décante, lave à l'eau,

réextrait à l'acétate d'éthyle, sèche, concentre à sec, ajoute 20 cm3 d'acétate d'éthyle, le produit cristallise. On glace, essore les cristaux, rince avec le minimum d'acétate d'éthyle et empâte à l'éther, sèche et obtient 1,3 g de produit pur.

On concentre le filtrat, reprend à l'acétate d'éthyle, délite, glace, essore les cristaux, rince à l'acétate d'éthyle, empâte à l'éther et obtient un deuxième jet de 185 mg de produit pur, soit au total 1,485 g de produit.

On obtient un échantillon analytique en portant au voisinage du reflux 3,14 g de produit obtenu comme indiqué ci-dessus dans 30 cm3 d'acétate d'éthyle. La dissolution est partielle. On refroidit dans l'eau glacée, essore les cristaux, rince, empâte à l'éther et sèche, et obtient 2,77 g de produit purifié.

Analyse pour C28H250sN3S

Calculé: C 65,23 H 4,89 N8,15 S 6,22%

Trouvé: C 65,10 H 4,90 N8,00 S 6,10%

RMN :(CDC13,90 MHz) 6,76 ppm (proton du cycle thiazolyque)-7,28 ppm (groupement trityle).

Stade B: Acide 7-[2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-carbéthoxyméthyl-oxyiminoacétamido] 3-acétoxyméthylceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn.

On mélange sous argon 1,55 g de produit obtenu selon le stade A et 22 cm3 de chlorure de méthylène, refroidit dans la glace et ajoute une solution comprenant 345 mg de dicyclohexylcarbodiimide dans 1,5 cm3 de chlorure de méthylène. On agite 1 h en refroidissant dans l'eau glacée, essore la dicyclohexylurée formée, la rince au chlorure de méthylène et sèche (on en obtient 270 mg).

Le filtrat est refroidi dans un bain méthanol/glace, et on ajoute en une seule fois une solution de 410 mg d'acide 7-aminocéphalo-sporanique dans 7,5 cm3 de chlorure de méthylène sec et 0,42 cm3 de triéthylamine. On abandonne au réchauffement spontané pendant 3 h, ajoute 7,5 cm3 d'eau et 3,75 cm3 d'acide chlorhydrique normal, agite, essore l'insoluble, décante le filtrat, réextrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche et concentre le filtrat. On reprend le résidu dans 7,5 cm3 d'acétate d'éthyle, agite 1 h dans l'eau glacée, essore les cristaux, rince et obtient 600 mg de produit attendu.

On chasse les solvants du filtrat et obtient 1,34 g de résidu. Ce résidu est dissous dans 6 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute 0,15 cm3 de diéthylamine pure, dilue progressivement en agitant avec 35 cm3 d'éther, obtient une gomme insoluble qui se résout en cristaux. On essore, rince avec une solution de 15% d'acétate d'éthyle dans l'éther, empâte à l'éther et sèche. On isole 983 mg de sel de diéthylamine purifié.

Ce sel est dissous dans 10 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 1,3 cm3 d'acide chlorhydrique normal (pH=2), agite, décante, lave à l'eau, réextrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène, sèche, chasse les solvants, reprend à l'éther, essore l'insoluble et isole 818 mg supplémentaires de produit attendu.

L'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-hydroxyiminoacétique, isomère syn, utilisé au départ de l'exemple 1 a été préparé comme suit:

A) 2-(2-Amino 4-thiazolyl) 2-hydroxyiminoacétate d'éthyle, isomère syn.

On dissout 0,8 g de thio-urée dans 2,4 cm3 d'éthanol et 4,8 cm3 d'eau. On ajoute en 5 min la solution de 2 g de 4-chloro 2-hydroxy-iminoacétylacétate d'éthyle et agite 1 h à température ambiante. On chasse la majeure partie de l'éthanol sous vide partiel et neutralise à pH 6 en ajoutant du carbonate acide de sodium solide. On glace,

essore, lave à l'eau, sèche sous vide à 40° C. On obtient 1,32 g de produit attendu. F=232°C.

Analyse pour C5H903N3S:

Calculé: C 39,06 H 4,21 N 19,52 S 14,9%

Trouvé: C 38,90 H 4,40 N 19,70 S 14,6%

B) 2-(2-Tritylamino 4-thiazolyl) 2-hydroxyiminoacétate d'éthyle, isomère syn.

On introduit 43,2 g de 2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxyiminoacétate d'éthyle, isomère syn, préparé au stade A ci-dessus, dans 120 cm3 de diméthylformamide sec.

On refroidit à — 35° C, introduit 32 cm3 de triéthylamine puis en 30 min, par fractions, 60 g de chlorure de trityle. On laisse remonter la température, observe une dissolution totale, puis un échauffement jusqu'à 30° C. Après 1 h, on verse sur 1,21 d'eau glacée contenant 40 cm3 d'acide chlorhydrique 22° B.

On agite dans un bain d'eau glacée, essore, rince à l'acide chlorhydrique normal, empâte à l'éther.

On obtient 69,3 g de chlorhydrate.

La base libre est obtenue en dissolvant le produit dans 5 volumes de méthanol additionnés de 120% de triéthylamine, puis en précipitant doucement par 5 volumes d'eau.

Analyse pour C2ôH2303N3S; !4H20:

Calculé: C67,6 H 5,1 N9,l S 6,9%

Trouvé: C67,5 H 5,1 N8,8 S 6,8%

C) Acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-hydroxyiminoacétique, isomère syn.

On introduit 11,5 g de produit obtenu au stade B précédent dans 30 cm3 de dioxanne et 25 cm3 de soude 2N. On agite 1 h au bain d'eau à 50°C. On glace 10 min, essore, rince au dioxanne aqueux à 50%, au mélange dioxanne/éther (1/1) et à l'éther. On obtient après séchage 11,05 g de sel de sodium. L'acide correspondant est obtenu en reprenant le sel dans le méthanol aqueux en présence d'acide chlorhydrique.

Stade C: Acide 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-carbéthoxyméthyloxy-iminoacétamido] 3-acétoxyméthylceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn.

On met en suspension 0,818 g de produit obtenu au stade B dans 4 cm3 d'acide formique aqueux à 50%. On porte la suspension au bain d'eau à 60° C pendant 20 min, le triphénylcarbinol cristallise. On refroidit, dilue avec 4 cm3 d'eau, agite 15 min, essore le triphénylcarbinol, le rince à l'eau, sèche et en obtient 305 mg. On concentre le filtrat à sec sous vide, reprend le résidu à l'éthanol puis chasse le solvant, reprend finalement à l'eau, glace pendant 15 min, essore l'insoluble, rince à l'eau, sèche et obtient 229 mg de produit attendu.

Analyse pour C19H2i09NsS2:

Calculé: C 43,26 H 4,01%

Trouvé: C 43,30 H 4,30%

RMN : (DMSO, 60 MHz):

=N-0-CH2-C02 CH2—CH3:

(C) (b) (a)

(a) triplet centré sur 1,2 ppm. J = 7 Hz.

(b) quadruplet centré sur 4,15 ppm. J=7 Hz.

(c) singulet à 4,66 ppm.

proton du cycle thiazolique : singulet à 6,8 ppm.

Exemple 2:

7-[2- (2-Amino 4-thiazolyl) 2-tert-butoxycarbonylmêlhyloxyimino-acêtamido] 3-acêtoxyméthylceph-3-ème 4-carboxylate de tert.-butyle, isomère syn.

Stade A: Acide 2-tert.-butoxycarbonylmêthyloxyimino 2-(2-trityl-amino 4-thiazolyl)acétique, isomère syn.

a) On mélange sous argon 8,59 g d'acide 2-hydroxyimino 2-(2-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

11

633292

tritylamino 4-thiazolyl)acétique dans 10 cm3 de dioxanne contenant

4 mol d'eau par litre, et 80 cm3 de dioxanne, et agite 15 min.

ß) On prépare séparément une solution de 5,134 g de tert.-butylate de potassium dans 40 cm3 de dioxanne, agite à température ambiante sous argon pendant 10 min, et obtient une suspension homogène. On introduit ensuite à 23-25° C en 15 min la suspension préparée en a) ci-dessus, en refroidissant légèrement et en rinçant par 25 cm3 de dioxanne.

On agite 1 h à 23-25° C. On introduit ensuite en 15 min à 28-29° C une solution de 4,919 g de bromoacétate de tert.-butyle dans 15 cm3 de dioxanne. On agite 1 h à 26-28° C, puis ajoute, à 10 min d'intervalle, d'abord 0,471 g de tert.-butylate de potassium, puis une solution de 0,772 g de bromoacétate de tert.-butyle dans 2 cm3 de dioxanne. On agite 45 min à 25° C sous argon, amène à pH 6 par 0,5 cm3 d'acide acétique, puis distille à sec, et obtient 19,4 g d'une résine.

On la reprend par 100 cm3 de chlorure de méthylène et 100 cm3 d'eau, puis acidifie à pH 2-3 par 25 cm3 d'acide chlorhydrique normal. On décante, lave à l'eau distillée, filtre, réextrait au chlorure de méthylène, sèche, rince au chlorure de méthylène et distille à sec sous vide. On obtient 12,3 g de produit. On reprend par 31 cm3 d'acétate d'éthyle, amorce la cristallisation et agite 1 h à température ambiante, puis 2 h à 0, + 5° C. On essore et rince à cette température par l'acétate d'éthyle. On sèche sous vide et obtient 5,04 g de produit attendu.

Le produit est purifié de la façon suivante :

3,273 g sont dissous dans 60 cm3 de méthyléthylcétone saturée d'eau au reflux. On ajoute 0,33 g de charbon actif à chaud, essore et rince par deux fois 3 cm3 de méthyléthylcétone saturée d'eau bouillante. On concentre le filtrat sous vide en récupérant 36 cm3 de solvant. Le produit cristallise. On glace 1 h à 0, +5°C sous agitation, essore et rince à la méthyléthylcétone saturée d'eau. On sèche sous vide et obtient 2,68 g de produit attendu, pur. F = 190° C.

Analyse pour C30H29O5N3S:

Calculé: C 66,28 H 5,38 N7,73 S 5,9%

Trouvé: C 66,50 H 5,70 N7,70 S 5,6%

RMN: (CDCI3,60 MHz) 1,46 ppm (proton du tert.-butyle), 6,8 ppm (proton du cycle thiazole).

Stabe B: 7-[2-(2-Tritylamino 4-thiazolyl) 2-tert.-butoxycarbonyl-méthyloxyiminoacétamido ] 3-acétoxyméthylceph-3-ème 4-carboxylate de tert.-butyle, isomère syn.

On mélange 2,174 g d'acide 2-tert.-butoxycarbonylméthyloxy-imino 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl)acétique, isomère syn, préparé au stade A ci-dessus, 1,313 g d'ester tert.-butylique de l'acide 7-amino-céphalosporanique et 35 cm3 de chlorure de méthylène. On agite à 20°C pendant 5 min et introduit à 20°-22°C en 5 min 8,8 cm3 de dicyclohexylcarbodiimide en solution dans le chlorure de méthylène à 2,06 g par 20 cm3. On agite sous argon pendant 2 h. La dicyclo-hexylurée précipite. On ajoute 4 gouttes d'acide acétique et agite

5 min. On essore la dicyclohexylurée, rince au chlorure de méthylène (on en recueille 523 mg). On distille la solution sous vide, reprend à l'éther, essore à nouveau la dicyclohexylurée (on en recueille 204 mg), ajoute au filtrat 30 cm3 d'éther, lave avec une solution d'acide chlorhydrique aqueux, puis à l'eau. La solution organique est ensuite lavée par une solution aqueuse de carbonate acide de sodium. On récupère sous forme d'insoluble 0,438 g de sel de sodium de l'acide 2-tert.-butoxycarbonylméthoxyimino 2-(2-tritylamino4-thiazolyl)acétique. On lave à l'eau jusqu'à neutralité, réextrait les eaux de lavage à l'éther, sèche la phase organique, traite au charbon actif, essore, rince à l'éther et distille à sec sous vide. On obtient 3,16 g de produit.

On Chromatographie ce produit sur silice en éluant avec un mélange éther/benzène (1/1), et récupère une première fraction majoritaire en produit de Rf=0,5 (1,15 g) et une deuxième fraction homogène Rf = 0,5 contenant 0,937 g de produit attendu.

Stade C: Acide 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxycarbonylmêthyl-oxyiminoacètamido] 3-acétoxymèthylceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn.

On mélange sous argon à 20-22° C 11,5 cm3 d'acide trifluoroacétique et 1,15 g de 7-[2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-tert.-butoxy-carbonylméthyloxyiminoacétamido] 3-acétoxyméthylceph-3-ème 4-carboxylate de tert.-butyle.

On agite 10 min à 20-22° C. On distille sous vide jusqu'à un volume de 3 cm3. On reprend par 35 cm3 d'éther isopropylique en refroidissant par un bain de glace, un produit précipite. On agite à température ambiante 10 min, essore et rince à l'éther isopropylique. On sèche le trifluoroacétate sous vide et obtient 0,557 g de produit.

On place 0,526 g de trifluoroacétate obtenu dans 2,5 cm3 d'éthanol, on agite à température ambiante jusqu'à dissolution (pH 1-2). On ajoute ensuite 0,47 cm3 d'une solution 2M de pyridine dans l'éthanol.

On observe une précipitation d'amine libre, on agite 5 min à 20-25° C sous argon. On essore à température ambiante. On rince avec un mélange éther/éthanol puis à l'éther. On sèche et obtient 0,261 g de produit jaune.

On concentre les liqueurs mères et reprend à l'éther. On obtient un deuxième jet de 0,084 g de produit. On réunit les deux fractions et les empâte avec des mélanges éther/éthanol puis à l'éther. On sèche et obtient 0,316 g de produit attendu.

RMN (DMSO, 60 MHz) : 4,16 ppm ( - O - CH2 - C02H) et 6,84 ppm (proton du cycle thiazolique).

Exemple 3:

Sel disodique de l'acide 7-[2-(2-amino 4-thiazolil) 2-hydroxycarbonyl-méthyloxyiminoacétamido ] 3-acêtoxyméthylceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn.

On dissout sous agitation 0,224 g d'acide préparé à l'exemple 2 dans 1 cm3 de solution méthanolique d'acétate de sodium molaire et 2 cm3 de méthanol. On essore et rince au méthanol. On concentre sous vide jusqu'à 1 cm3 environ et ajoute 5 cm3 d'éthanol. Le sel de sodium précipite, on agite 10 min à température ambiante, essore et rince à l'éthanol et à l'éther. On sèche et obtient 200 mg de produit.

Analyse pour C17H1509N5S2Na2:

Calculé: Na 8,46%

Trouvé: Na8,54%

Rf=0,3 (acétoneà 10% d'eau).

Exemple 4:

3-Acêtoxymêthyl 7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-J}(cyanomèthyl)-oxy[imino]acétyl[amino]ceph-3-ème 4-carboxylate de tert.-butyle, isomère syn.

Stade A: 2-(Cyanométhyl)oxy[iminoJ 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acètate de cyanomèthyle, isomère syn.

On mélange sous atmosphère inerte 12,9 g d'acide 2-[(hydroxy)-imino] 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acétique, isomère syn, 9,12 g de carbonate de potassium neutre, 60 cm3 de diméthylformamide sec et 7,6 cm3 de chloracétonitrile. On agite. Après prise en masse, on abandonne 65 h en atmosphère close. On verse, sur un mélange de 750 cm3 d'eau, 130 cm3 d'acide chlorhydrique normal, 150 cm3 d'acétate d'éthyle, agite, essore l'insoluble, rince à l'acétate d'éthyle et à l'eau et décante. On lave avec 100 cm3 d'eau, réextrait avec trois fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle, sèche la phase organique, essore, rince, concentre à sec et obtient un résidu que l'on Chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'éther. On chasse l'éther et obtient 8,69 g de produit attendu sous forme d'huile.

RMN: CDCI3 60 MHz Proton du thiazole: 6,8 ppm Proton du trityle: 7,37 ppm.

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

633 292

12

Stade B: Acide 2-(cyanomêthyl)oxy[imino] 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) acétique, isomère syn.

On place 8,69 g de produit obtenu au stade A dans 52 cm3 de dioxanne. On refroidit dans un bain de glace et ajoute en 20 min goutte à goutte 17,1 cm3 de soude normale. On abandonne au réchauffement spontané et ajoute 10,5 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, chasse le dioxanne et la presque totalité de l'eau.

On ajoute 20 cm3 d'eau et 30 cm3 d'éther, agite pendant 15 min, essore les cristaux, rince à l'eau et à l'éther, sèche et obtient 4,32 g de produit attendu. F avec décomposition = environ 180°C. RMN : CDC13 60 MHz 4,7 ppm: OCH2 CN

6.7 ppm: proton du thiazole 7,34 ppm: proton du trityle.

Stace C: 3-Acêtoxyméthyl 7-{[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-]}-(cyanomêthyl)oxy[imino]acétyl[amino]ceph-3-ème 4-carboxylate de tert.-butyle, isomère syn.

On mélange sous atmosphère inerte 1,875 g d'acide 2-[cyano-méthyl]oxy[imino] 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acétique, isomère syn, préparé au stade B, et 1,312 g d'ester tert.-butylique de l'acide 7-aminocéphalosporanique dans 12 cm3 de chlorure de méthylène sec.

On agite et ajoute une solution de 960 mg de dicyclohexylcarbodi-imide dans 12 cm3 de chlorure de méthylène sec. On agite,

abandonne à température ambiante pendant 1 % h, essore la dicyclohexylurée formée et en isole 457 mg.

On concentre le filtrat à sec et obtient un résidu que l'on Chromatographie sur silice en éluant au chlorure de méthylène puis à l'éther.

On recueille les fractions riches, chasse l'éther puis reprend à l'éther. On amorce la cristallisation, le produit cristallise lentement en glacière. On essore, rince à l'éther à 0°C par empâtage et sèche. On isole 776 mg de produit attendu. F= 180°C avec décomposition. RMN: 60 MHzCDC13 4,9 ppm : O—CH2 — CN

6.8 ppm: proton du cycle thiazole 7,31 ppm: proton du trityle.

Exemple 5:

Acide 3-acêtoxyméthyl 7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-]}(cyano-mêthyl) oxyfimino]acétyl[amino]ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, sous forme de trifluoroacétate.

On introduit 779 mg de produit obtenu à l'exemple 4 dans 4 cm3 d'acide trifluoroacétique. On agite jusqu'à dissolution, laisse 17 min en contact, puis verse dans 40 cm3 d'éther isopropylique. On agite, essore, sèche et isole 523 mg de produit attendu.

Exemple 6:

Sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl)-

2-]}( cyanométhyl) oxy[ imino ]acétyl[ amino Jceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn.

On dissout les 523 mg de trifluoroacétate obtenus à l'exemple 5 dans 2 cm3 de solution méthanolique normale d'acétate de soude.

On dilue avec 6,6 cm3 d'éthanol, agite 10 min, essore l'insoluble, rince à l'éthanol, sèche et obtient 226 mg de sel de sodium attendu. F=200° C environ avec décomposition.

RMN: CDCI3 60 MHz 4,98 ppm: 0-CH2-CN 6,86 ppm: proton du cycle thiazole.

Analyse pour C^Hj s07N6S2Na:

Calculé: C 40,64 H 3,01 Na4,57%

Trouvé: C 40,20 H 3,30 Na4,50%

Exemple 7:

3-Acétoxyméthyl 7-{f2-(2-aminothiazol-4-yl)2-]}[(aminocarbonylj-

méthyl]oxy[imino]acètyl[amino]ceph-3-ème 4-carboxylate de tert.-butyle, isomère syn.

Stade A: 2-(2-Tritylamino 4-thiazolyl) 2-[(éthylcarboxy)méthyl]-oxy[imino]acétate d'éthyle, isomère syn.

On place sous argon 9,88 g de chlorhydrate de 2-(2-tritylamine 4-thiazolyl) 2-[hydroxyimino]acétate d'éthyle dans 25 cm3 de diméthyl-formamide sec et ajoute 8,28 g de carbonate de potassium pur. On agite le milieu pendant 15 min puis refroidit pendant 10 min dans un bain méthanol/glace, puis ajoute goutte à goutte en 5 min 11,2 cm3 de bromacétate d'éthyle et abandonne au réchauffement spontané sous agitation et sous atmosphère inerte. On verse ensuite dans un mélange de 400 cm3 d'eau et 80 cm3 d'acétate d'éthyle, agite,

décante, lave avec deux fois 80 cm3 d'eau, réextrait avec 80 cm3 et 50 cm3 d'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique, essore, rince et concentre à sec.

On reprend à l'éther, agite, le produit attendu cristallise. On essore, rince à l'éther, sèche et isole 7,54 g de produit attendu. F=154°C.

RMN: CDCI3 60 MHz

4.75 ppm: O—CH2—C02

6,55 ppm: proton du cycle thiazole.

Analyse pour C30H29O5N3S:

Calculé: C 66,28 H 5,38 N7,73 S 5,90%

Trouvé: C 66,10 H 5,40 N7,50 S 5,90%

Stade B: Acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) acétate d'éthyle 2-iminoxyacétique, isomère syn.

On mélange sous atmosphère inerte et dans un bain d'eau glacée 4,077 g de produit obtenu au stade A dans 11,3 cm3 de dioxanne. Après refroidissement, on introduit en 20 min 8,25 cm3 d'une solution de soude normale. On abandonne le milieu au froid 1 h, chasse le dioxanne à 25°C puis ajoute 9,75 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique normale. On ajoute 40 cm3 d'acétate d'éthyle, agite, lave et réextrait à l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, essore, chasse les solvants, reprend à l'éther, amorce la cristallisation, agite 54 h les cristaux formés, essore, rince à l'éther, sèche et obtient 3,462 g de produit attendu. F=200°C.

Le produit pur pour analyse est obtenu comme suit:

On dissout 400 mg de produit obtenu dans 1 cm3 de dioxanne, dilue par 10 cm3 d'éther isopropylique, agite, laisse cristalliser dans un bain d'eau glacée, essore, rince avec une solution d'éther isopropylique à 10% de dioxanne, finit d'empâter à l'éther isopropylique et isole 320 mg de produit purifié.

RMN : 60 MHz CDC13 4,71 ppm: — O —CH2—C02 6,46 ppm: proton du cycle thiazole.

Stade C: 2-(2-Tritylamino 4-thiazolyl) 2-{[(aminocarbonyl)-méthyl]}-oxy[imino]acétate d'éthyle, isomère syn.

On introduit sous atmosphère inerte et dans un bain méthanol/ carboglace un mélange de 3,609 g d'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl)acétate d'éthyle 2-iminooxyacétique préparé au stade B dans 28 cm3 de tétrahydrofuranne sec, 21 cm3 de chlorure de méthylène sec et 0,77 cm3 de N-méthylmorpholine pure.

On observe une dissolution, refroidit le milieu dans un bain à —20°C et ajoute goutte à goutte 0,91 cm3 de chloroformiate d'isobutyle.

On agite 3 min à cette température puis refroidit à —35°C et ajoute de l'ammoniac gazeux en excès. On agite 15 min à —30°C puis 1 h à température ambiante. On concentre à sec, reprend à l'éthanol, agite 20 min, essore les cristaux formés, rince à l'éthanol et sèche.

On obtient 3,33 g de produit attendu. F = 180°C.

RMN: CDCI3 60 MHz

4.76 ppm : O—CH2—C02

6,63 ppm: proton du cycle thiazole.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

13

633292

Analyse pour QgHjcC^^S :

Calculé: C 65,35 H 5,09 S 6,23%

Trouvé: C 65,50 H 5,10 S 6,30%

Stade D: Acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-{[(aminocarbonyl)-méthyl]}oxy[imino]acétique, isomère syn.

On introduit 3,5 g de produit préparé au stade C dans 24 cm3 de dioxanne et 6,8 cm3 de soude 2N. On agite à température ambiante, observe la dissolution puis la cristallisation du sel de sodium après 45 min de contact. On abandonne sous agitation en atmosphère close pendant 3 lA min. On essore le sel de sodium, rince avec un mélange dioxanne/eau (70/30) puis à l'éther, sèche et isole 1,81 g de sel de sodium. On dissout ce sel dans 5,3 cm3 de diméthylsulfoxyde, ajoute 5 cm3 d'une solution normale d'acide chlorhydrique, observe une précipitation puis une cristallisation. On dilue avec 70 cm3 d'eau, agite 20 min, essore, rince à l'eau, sèche et obtient 1,3 g de produit attendu. F=200°C.

RMN: CDC13 60 MHz 4,58 ppm: — O—CH2—CO 6,66 ppm: proton du cycle thiazole.

Stade E: 3-Acétoxyméthyl 7-{2-[ ( aminocarbonyl)méthyl]}oxy-[imino] 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)acétyl[amino]ceph-3-ème 4-carboxylate de tert.-butyle, isomère syn.

On mélange sous atmosphère inerte 488 mg de produit obtenu au stade D et 328 mg d'ester tert.-butylique de l'acide 7-aminocéphalo-sporanique dans 3 cm3 de chlorure de méthylène sec. On ajoute alors à température ambiante une solution comprenant 240 mg de dicyclo-hexylcarbodiimide dans 3 cm3 de chlorure de méthylène sec. Après dissolution, on observe l'apparition de cristaux, agite 2 h, essore la dicyclohexylurée formée, la rince au chlorure de méthylène, sèche et en obtient 130 mg.

On concentre à sec et Chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/éthanol/eau (70/20/10) et recueille les fractions contenant le produit attendu. On chasse les solvants, reprend avec 1 cm3 d'éthanol puis dilue avec 8 cm3 d'éther isopropylique, le produit précipite. On l'essore, rince avec une solution d'éther isopropylique/éthanol (89/11), empâte à l'éther isopropylique, sèche et obtient 324 mg de produit attendu. RMN : CDCI3 60 MHz 6,68 ppm: proton du thiazole.

Stade F: Acide 3-acêtoxyméthyl 7-{2-[(aminocarbonyl)méthyl]}oxy-[ imino ] 2-( 2-aminothiazol-4-yl)acètyl[ amino ]ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, sous forme de trifluoroacétate.

On dissout 357 mg de produit obtenu au stade E dans 1,1 cm3 d'acide trifluoroacétique. On laisse 25 min au repos en atmosphère close et précipite par addition de 11 cm3 d'éther isopropylique,

essore, rince à l'éther isopropylique, sèche et obtient 275 mg de trifluoroacétate du produit cherché.

Exemple 8:

Sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-{2-[(aminocarbonyl)-mèthyl]}oxy[imino] 2- (2-aminothiazol-4-yl) acétyl[amino]ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn.

On dissout 275 mg de trifluoroacétate obtenu à l'exemple 7 dans 1,2 cm3 de solution molaire d'acétate de sodium dans le méthanol. On dilue avec 4 cm3 d'éthanol. Le produit précipite, on essore, rince à l'éthanol, sèche et obtient finalement 153 mg de sel de sodium attendu. F avec décomposition: environ 200°C.

RMN : DMSO 90 MHz 4,4 ppm: =N-0-CH2-C0 6,8 ppm: proton du cycle thiazole.

Exemple 9:

3-Acétoxyméthyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)2-](l-tert.-butoxy-carbonyl 1-méthyléthyl) oxy[ imino ]acètyl[ amino ]ceph-3-ème 4-carboxylate de tert.-butyle, isomère syn.

Stade A: 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl) 2-(l-tert.-butoxycarbonyl 1-méthyléthyl)oxy[imino]acétate d'éthyle, isomère syn.

On mélange 9,88 g de chlorhydrate de 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-[(hydroxy)imino]acétate d'éthyle et 8,28 g de carbonate de potassium neutre dans 25 cm3 de diméthylformamide sec. On refroidit pendant 10 min dans un bain à — 10°C et ajoute en 3 min 19 cm3 de 2-bromo 2-méthylpropionate de tert.-butyle brut. On laisse réchauffer et agite pendant 16 h. On observe une prise en masse. On verse sur un mélange de 400 cm3 d'eau distillée et 200 cm3 d'acétate d'éthyle. On agite, décante, et lave à l'eau, extrait avec deux fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle, sèche, essore, concentre, recueille une huile à laquelle on ajoute 240 cm3 d'éther de pétrole, refroidit, amorce la cristalllisation, essore au bout de lA h et obtient 10,8 g de produit attendu. F = 134° C.

RMN: 60 MHz, CDC13 6,71 ppm: proton du thiazole 7,28 ppm: proton du trityle.

Analyse pour C34H3705N3S:

Calculé: C 68,09 H 6,22 N7,01 S 5,35%

Trouvé: C 68,30 H 6,30 N6,90 S 5,30%

Stade B:Acide 2-(2-trityIaminothiazol-4-yl) 2-(l-tert.-butoxy-carbonyl 1-méthyléthyl)oxy[imino]acétique, isomère syn.

On mélange 1,2 g de produit obtenu au stade A dans 2 cm3 de solution de potasse méthanolique IN et 4 cm3 de méthanol. On porte 2 h au reflux, refroidit, observe la cristallisation du produit de départ dont on récupère 390 mg. On a donc saponifié 810 mg de produit. On concentre à sec le filtrat, ajoute 1 cm3 de diméthylformamide et 2 cm3 d'une solution normale d'acide chlorhydrique (pH=2). On agite, ajoute 10 cm3 d'eau, du chlorure de méthylène, agite, décante, lave à l'eau, réextrait au chlorure de méthylène, sèche la phase organique, essore, concentre le filtrat jusqu'à obtention d'une huile. On ajoute 4 cm3 de chloroforme et dilue avec 30 cm3 d'éther. On amorce la cristallisation, essore les cristaux après 'A h d'agitation, rince à l'éther, sèche et isole 472 mg de produit attendu. F = 190°C. RMN: DMSO 60 MHz 6,76 ppm: proton du thiazole 7,33 ppm: proton du trityle.

Stade C: 3-Acétoxyméthyl 7-{[2-( 2-trity lamino thiazol-4-yl) 2-]}(I-tert.-butoxycarbonyl 1-méthyléthyl) oxy[ imino Jacétylf amino ]ceph-3-ème 4-carboxylate de tert.-butyle, isomère syn.

On mélange 1,715 g de produit préparé au stade B et 984 mg d'ester tert.-butylique de l'acide 7-amino céphalosporanique dans 26 cm3 de chlorure de méthylène. On chauffe pour dissoudre,

refroidit à température ambiante et ajoute 678 mg de dicyclohexyl-carbodiimide dans 6,6 cm3 de chlorure de méthylène sec. On agite à température ambiante pendant 2 h. On observe la cristallisation de la dicyclohexylurée, l'essore et en recueille 268 mg. On concentre le filtrat à sec, reprend à l'éther, ajoute un peu d'acide acétique (jusqu'à pH 4). On agite 20 min, essore l'insoluble, rince à l'éther et obtient 79 mg de dicyclohexylurée (soit en tout 347 mg).

On concentre à sec la phase éthérée et Chromatographie le résidu sur colonne de silice en éluant à l'éther. On recueille d'abord un mélange, puis 463 mg de produit attendu pur.

Rf = 0,7 (éluant éther).

Stade D: Acide 3-acétoxyméthyl 7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-]}(l-carboxy l-mèthyléthyl)oxy[imino]acétyl[amino]ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, sous forme de trifluoroacétate.

On introduit 432 g de produit obtenu au stade C dans 4,3 cm3 d'acide trifluoroacétique pur et conserve au repos 15 min après dissolution. On dilue en agitant avec 43 cm3 d'éther isopropylique, essore l'insoluble, chasse le solvant, dilue de nouveau avec 50 cm3 d'éther isopropylique, essore l'insoluble formé, rince à l'éther isopropylique et obtient finalement 173 mg de trifluoroacétate du produit attendu.

Rf = 0,5 (éluant acétone à 10% d'eau).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

633292

14

Exemple IO:

Sel disodique de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- ]}( 1-carboxy 1-mêthyléthyl) oxy[ imino]acétyl[ aminoJceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn.

On mélange 173 mg de trifluoroacétate obtenu à l'exemple 9 et 0,95 cm3 de solution 1M d'acétate de sodium dans le méthanol.

Après léger chauffage, on filtre les traces d'insoluble, rince, concentre à petit volume, dilue avec 2,5 cm3 d'éthanol. On observe la précipitation du produit attendu, agite, essore, rince à l'éthanol puis à l'éther, sèche et obtient 77 mg de produit attendu.

RMN: DMSO 60 MHz: 6,75 ppm: proton du thiazole.

Analyse pour QpHipOgNsSaNaz :

Calculé: C 39,93 H 3,35%

Trouvé: C 39,50 H 3,60%

Exemple 11:

Sel disodique de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2- (2-aminothiazol-4-yl)] 2-carboxylméthyloxy [ imino ]acétyl[ amino ]ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn.

Le trifluoroacétate obtenu à l'exemple 2 est dissous dans 0,5 cm3 de méthanol et on ajoute lentement 1,5 cm3 d'une solution molaire d'acétate de sodium dans le méthanol. On dilue et ajoute lentement 5 cm3 d'éthanol. On essore, rince deux fois à l'éthanol puis à l'éther. Après séchage, on obtient 0,178 g de sel disodique attendu. Le produit est identique à celui obtenu à l'exemple 3.

Exemple 12:

On a réalisé une préparation pour injection de formule : 30

— Acide 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-carbéthoxy-méthyloxyiminoacétamido] 3-acétoxyméthyl-ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn

— Excipient aqueux stérile

— Sel disodique de l'acide 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxycarbonylméthyl-oxyiminoacétamido] 3-acétoxyméthyl-

ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn 500 mg

— Excipient aqueux stérile q.s.p.5cm3

Exemple 14:

On a réalisé des gélules répondant à la formule:

ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn 250 mg

— Excipient q.s. pour une gélule terminée à 400 mg

Exemple 15:

On a réalisé une préparation pour injection de formule:

— Sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl)2-]}(cyano-méthyl)oxy[imino]acétyl[amino]-

ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn Excipient aqueux

500 mg q.s.p. 5 cm3

Exemple 16:

On a réalisé une préparation pour injection de formule: — Sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl)2-]}[(amino-carbonyl)méthyl]oxy[imino]acétyl[amino]-

500 mg q.s.p. 5 cm3

Exemple 13:

On a réalisé une préparation pour injection de formule:

ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn 500 mg

Excipient aqueux q.s.p. 5 cm3

Exemple 17:

On a réalisé des gélules répondant à la formule:

ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn 250 mg

— Excipient q.s. pour une gélule terminée à 400 mg

R

Claims

633 292

2

REVENDICATIONS

1. Composés de formule générale I : NH0

LJ L

w dans laquelle Rj représente soit un radical — COjR'j dans lequel R'j représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium, ou d'une base organique aminée, soit R! représente un radical nitrile, soit Rj représente un radical carbamoyle CONH2, A représente un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium, ou d'une base organique aminée, R' et R", identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, le groupement

R'

O-C-FL i i

R"

se trouvant dans la position syn, étant entendu que, dans le cas où Rj représente un radical C02 R': dans lequel R'i représente un atome d'hydrogène, A représente un atome d'hydrogène et, lorsque Rt représente un radical C02 R'j dans lequel R'! représente un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium, ou d'une base organique aminée, A représente le même équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée.
2. Composés de formule générale I, selon la revendication 1,

dans laquelle R! représente un radical C02R'i, dans lequel R't représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium, ou d'une base organique aminée, et R' et R" représentent chacun un atome d'hydrogène.
3. Composés de formule I selon la revendication 1, dont les noms suivent:

— l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-carbéthoxyméthyloxyimino-acétamido] 3-acétoxyméthylceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn,

— l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-hydroxycarbonylméthyloxy-iminoacétamido] 3-acétoxyméthylceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn,

— l'acide 3-acétoxyméthyl 7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-]}-(cyanométhyl)oxy[imino]acétyl[amino]ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn,

— l'acide 3-acétoxyméthyl 7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-]}-[(aminocarbonyl)méthyl]oxy[imino]acétyl[amino]ceph-3-ème4-carboxylique, isomère syn,

— l'acide 3-acétoxyméthyl 7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-]}-(l-carboxy l-méthyléthyl)oxy[imino]acétyl[amino]ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, ainsi que leurs sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniac et les bases organiques aminées.
4. Sel disodique de l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-hydroxy-

CH-O-C-CH- (I)

2 II 3

o

20 carbonylméthyloxyiminoacétamido] 3-acétoxyméthylceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, selon la revendication 1.
5. Sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-{[2-(2-amino-thiazol-4-yl) 2-]}(cyanométhyl)oxy[imino]acétyl[amino]ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, selon la revendication 1.

25 6. Sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-{[2-(2-amino-thiazol-4-yl)2-]}[(aminocarbonyl)méthyl]oxy[imino]acétyl[amino]-ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, selon la revendication 1.
7. Sel disodique de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-{[2-(2-amino-thiazol-4-yl)2-]}(l-carboxy l-méthyléthyl)oxy[imino]acétyl[amino]-

30 ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, selon la revendication 1.
8. Procédé de préparation des composés de formule I, selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule II :

35

(II)

CH--0-C-CH.

2 II 3

dans laquelle A' représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, par un acide de formule: jqj g

(III)

55

ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule dans laquelle R2 représente un groupement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical chloroacétyle, R3 représente soit un groupement C02R"! dans lequel R"! représente un radical alkyle 60 ayant de 1 à 3 atomes de carbone, ou un groupement ester éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, soit R3 représente un radical nitrile, soit un radical carbamoyle — CONH2, R' et R" ont la signification indiquée à la revendication 1 et le groupement r

O-C-R-

I D

R"

633 292

est dans la position syn, pour obtenir un composé de formule:

NH-R

vO-C-R

CH -O-C-CH

2 II 3

(I')

dans laquelle R2, R3, R', R" et A' ont la signification indiquée ci-dessus, composé de formule l'que l'on traite par un ou plusieurs agents choisis dans le groupe formé par les agents d'hydrolyse acide, d'hydrogénolyse et la thio-urée selon les valeurs de R2, R"j, et A' . 20 pour obtenir un composé de formule:

» R'

X0-C-R

CH2~°"jj~CH3

(la)

dans laquelle R4 représente soit un radical C02R"2 dans lequel R"2 signification indiquée ci-dessus, et correspondant à un composé de représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un 40 formule I dans laquelle Rj a la signification de R4 et A représente un atome d'hydrogène, soit R4 représente un radical nitrile, soit R4 représente un radical carbamoyle CONH2 et R' et R" ont la atome d'hydrogène, composé de formule la que l'on salifie, le cas échéant, pour obtenir les composés de formule:

W I

V0-è-R

CH_-O-C-CH.

2 I! 3

(Ib)

dans laquelle R5 représente soit un radical C02R"3 dans lequel R"3 représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium, ou d'une base organique aminée, soit un radical nitrile, soit un radical carbamoyle CONH2, A" représente un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée, étant entendu que si R5 représente un groupement C02R"3 dans lequel R"3 représente un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium, ou d'une base organique aminée, A" représente le même équivalent de 65 métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée, R' et R" ont la signification indiquée précédemment et correspondant à un composé de formule I, dans laquelle Rt a la valeur de R5 et A celle de A".

633292

4
9. Procédé de préparation des composés de formule I, selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir, en présence d'une base forte, un composé de formule:

isomère syn, formule dans laquelle alk représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R2 a la signification indiquée à la revendication 9, sur un composé de formule:

NH-R

(IV)

R'

I

Hal-C-RT I 3 R"

10 dans laquelle Hai, R', R" et R3 sont définis comme à la revendication 9, pour obtenir un composé de formule:

N"HTU

(v)

dans laquelle R2 représente un groupement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical chloroacétyle et le groupement OH est dans la position syn, sur un composé de formule:

R'

A

(XVI)

Hal-C-R.

CO£alk

R«

A'

(v)

N

\

0—C—R,

R»

dans laquelle Hai représente un atome d'halogène, R' et R", identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, et R3 représente soit un groupement C02R"! dans lequel R"! représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un groupement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, soit R3 représente un radical nitrile, soit R3 représente un radical carbamoyle CONH2, pour obtenir un acide de formule III telle que donnée à là revendication 8, et l'on transforme ledit acide en les composés de formule I par le procédé selon la revendication 8.
10. Procédé de préparation des composés de formule I, selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir, en présence d'une base, un composé de formule:

C02alk que l'on traite par une base puis par un acide pour obtenir un acide 30 de formule III telle que donnée à la revendication 8, et l'on transforme ledit acide en les composés de formule I par le procédé selon la revendication 8.
11. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, l'un des composés de formule I

35 selon la revendication 1, pharmaceutiquement acceptables.
12. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 11, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, l'un des composés de formule I selon la revendication 2, pharmaceutiquement acceptables.

40 13. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 11, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, l'un des composés de formule I selon la revendication 3, pharmaceutiquement acceptables.

(X) 14. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 11, 45 caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, le composé selon la revendication 4.
15. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 11, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, l'un des composés selon l'une des revendications 5,6 ou 7.

50