JP2013531022A - Ｐｉ３ｋｐ１１０デルタに選択的なプリン化合物とその使用の方法 - Google Patents

Ｐｉ３ｋｐ１１０デルタに選択的なプリン化合物とその使用の方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びｎは、本明細書に定義される］を有する化合物とその立体異性体、互変異性体、又は医薬的に許容される塩、該化合物が含まれる組成物、並びに、免疫障害、癌、心臓血管系疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝／内分泌機能障害、及び神経系障害より選択される、ＰＩ３キナーゼのｐ１１０デルタアイソフォームによって媒介される疾患又は障害を治療するために該化合物を使用する方法を提供する。

Description

本発明は、概して、脂質キナーゼによって媒介される、炎症、免疫疾患、及び癌のような障害を治療するための化合物に、そしてより具体的には、ＰＩ３キナーゼ活性を阻害する化合物に関する。本発明はまた、哺乳動物細胞又は関連する病理学的状態の in vitro、in situ、及びin vivo 診断又は治療に上記化合物を使用する方法に関する。
細胞膜に見出されるリン脂質であるホスファチジルイノシトール（ＰＩ）は、細胞内シグナル伝達に重要な役割を担う。３’−リン酸化ホスホイノシチドを介した細胞シグナル伝達は、多様な細胞プロセス、例えば、悪性腫瘍への転換、成長因子シグナル伝達、炎症、及び免疫での関与が示唆されてきた（Rameh et al (1999) J. Biol Chem, 274:8347-8350）。これらのリン酸化されたシグナル伝達産物を産生することの原因となる酵素、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ又はＰＩ３Ｋとも呼ばれる）は、初めは、ウイルスの腫瘍タンパク質やホスファチジルイノシトール（ＰＩ）とイノシトール環の３’−ヒドロキシでのそのリン酸化誘導体をリン酸化する成長因子受容体チロシンキナーゼに関連した活性成分として同定された（Panayotou et al (1992) Trends Cell Biol 2:358-60）。
ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、ホスホイノシトールのイノシトール環の３−ヒドロキシル残基で脂質をリン酸化する脂質キナーゼである（Whitman et al (1988) Nature, 332: 664）。http://www.piramed.com/science figl.html。ＰＩ３−キナーゼによって産生される３’−リン酸化リン脂質（ＰＩＰ３）は、Ａｋｔ及びホスホイノシチド依存性キナーゼ−１（ＰＤＫ１）のような、脂質結合ドメイン（プレクストリン相同（ＰＨ）領域が含まれる）があるキナーゼを動員するセカンドメッセンジャーとして作用する。膜のＰＩＰ３へのＡｋｔの結合は、形質膜へのＡｋｔの転座を引き起こし、ＡｋｔをＰＤＫ１と接触させ、そのことがＡｋｔを活性化させる原因となる。腫瘍サプレッサーホスファターゼであるＰＴＥＮは、ＰＩＰ３を脱リン酸化するので、Ａｋｔ活性化の負の調節因子として作用する。ＰＩ３−キナーゼのＡｋｔ及びＰＤＫ１は、細胞周期調節、増殖、生存、アポトーシス、及び運動能が含まれる多くの細胞プロセスの調節において重要であり、癌、糖尿病、及び免疫炎症のような疾患の分子機序の重要な構成要素である（Vivanco et al (2002) Nature Rev. Cancer 2:489; Phillips et al (1998) Cancer 83:41）。
ＰＩ３キナーゼは、ｐ８５及びｐ１１０のサブユニットからなるヘテロ二量体である（Otsu et al (1991) Cell 65:91-104; Hiles et al (1992) Cell 70:419-29）。ＰＩ３Ｋα（アルファ）、β（ベータ）、δ（デルタ）、及びγ（ガンマ）と命名された４種の別個のクラスＩ ＰＩ３Ｋが同定されて、それぞれ別個の１１０ｋＤの触媒サブユニットと調節サブユニットからなる。より具体的には、この触媒サブユニットの３種、即ち、ｐ１１０アルファ、ｐ１１０ベータ、及びｐ１１０デルタは、いずれも同じ調節サブユニット、ｐ８５と相互作用する；一方、ｐ１１０ガンマは、別個の調節サブユニット、ｐ１０１と相互作用する。これらＰＩ３Ｋのそれぞれのヒトの細胞及び組織中での発現パターンも別個である。
ｐ１１０デルタアイソフォームは、Ｂ細胞受容体、Ｔ細胞受容体からのシグナル伝達、肥満細胞及び単球／マクロファージのＦｃＲシグナル伝達、及び破骨細胞機能／ＲＡＮＫＬシグナル伝達が含まれる、免疫−炎症性疾患に関連した生体機能における関与が示唆されてきた（Deane J and Fruman D A (2004) Annu. Rev. Immunol. 2004. 22:563-98; Janas et al. (2008) The Journal of Immunology,180:739-746; Marone R et al. (2007) Biochim. Biophys. Acta, 1784:159-185）。ＰＩ３Ｋデルタ遺伝子の欠失、又はＰＩ３Ｋデルタの触媒不活性変異体の選択的な導入は、Ｂ細胞増殖及びシグナル伝達のほぼ完全な除去だけでなく、Ｔ細胞を介したシグナル伝達の減失も引き起こす。
Rameh et al (1999) J. Biol Chem, 274:8347-8350 Panayotou et al (1992) Trends Cell Biol 2:358-60 Whitman et al (1988) Nature, 332: 664 Vivanco et al (2002) Nature Rev. Cancer 2:489 Phillips et al (1998) Cancer 83:41 Otsu et al (1991) Cell 65:91-104 Hiles et al (1992) Cell 70:419-29 Deane J and Fruman D A (2004) Annu. Rev. Immunol. 2004. 22:563-98 Janas et al. (2008) The Journal of Immunology,180:739-746 Marone R et al. (2007) Biochim. Biophys. Acta, 1784:159-185
本発明は、ＰＩ３キナーゼ阻害活性があって、ｐ１１０アルファアイソフォームへ結合することに比べて、ｐ１１０デルタアイソフォームへ選択的に結合する、式Ｉの化合物に概して関する。式Ｉの化合物は、ｐ１１０アルファアイソフォームへの結合に対して、ｐ１１０デルタアイソフォームへの結合において少なくとも１０倍選択的である。
式Ｉの化合物とその立体異性体、互変異性体、又は医薬的に許容される塩は、以下の構造：
Figure 2013531022
を有する。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が含まれる様々な置換基は、本明細書に定義される通りである。
本発明の別の側面は、式Ｉの化合物と医薬的に許容される担体、滑剤、希釈剤、又は賦形剤を含んでなる医薬組成物を提供する。
本発明の別の側面は、免疫障害、癌、心臓血管系疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝／内分泌機能障害、及び神経系障害より選択されて、ＰＩ３キナーゼのｐ１１０デルタアイソフォームによって媒介される疾患又は障害を治療するための医薬品の製造における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
本発明はまた、全身及び局所の炎症、慢性関節リウマチのような免疫−炎症疾患、免疫抑制、臓器移植拒絶、アレルギー、潰瘍性大腸炎、クローン病、皮膚炎、癌、喘息、全身性紅斑性狼瘡、シェーグレン症候群、多発性硬化症、強皮症／全身性硬化症、特発性紫斑性血小板減少症（ＩＴＰ）、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）血管炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬といった哺乳動物細胞、生物体、又は関連する病理学的状態の in vivo、in situ、及びin vivo 診断又は治療に、並びに全般的な関節保護効果のために式Ｉの化合物を使用する方法に関する。
本発明の別の側面は、癌、免疫障害、心臓血管系疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝／内分泌機能障害、及び神経系障害より選択されて、ＰＩ３キナーゼのｐ１１０デルタアイソフォームによって媒介される疾患又は障害のある患者へ式Ｉの化合物を投与することを含む、疾患又は障害を治療する方法を提供する。この方法は、抗炎症剤、免疫調節剤、化学療法剤、神経栄養因子、心臓血管系疾患を治療するための薬剤、肝疾患を治療するための薬剤、抗ウイルス剤、血液障害を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、及び免疫不全障害を治療するための薬剤より選択される追加の治療薬剤を投与することをさらに含んでよい。
本発明の別の側面は、式Ｉの化合物を含んでなる第一の医薬組成物；並びにその使用説明書を含んでなる、ＰＩ３キナーゼのｐ１１０デルタアイソフォームによって媒介される状態を治療するためのキットを提供する。
本発明の別の側面は、疾患を予防する、治療する、又はその重症度を軽減することにおける式Ｉの化合物の使用を提供する。１つの態様において、疾患は、癌、免疫障害、心臓血管系疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝／内分泌機能障害、及び神経系障害より選択されて、ＰＩ３キナーゼのｐ１１０デルタアイソフォームによって媒介される。
本発明の別の側面は、式Ｉの化合物を治療活性物質としての使用に提供する。
本発明の別の側面は、癌、免疫障害、心臓血管系疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝／内分泌機能障害、及び神経系障害より選択されて、ＰＩ３キナーゼのｐ１１０デルタアイソフォームによって媒介される疾患又は障害を治療するための式Ｉの化合物の使用を提供する。
本発明の別の側面は、式Ｉの化合物を、癌、免疫障害、心臓血管系疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝／内分泌機能障害、及び神経系障害より選択されて、ＰＩ３キナーゼのｐ１１０デルタアイソフォームによって媒介される疾患又は障害を治療することにおける使用に提供する。
本発明の別の側面は、癌、免疫障害、心臓血管系疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝／内分泌機能障害、及び神経系障害より選択されて、ＰＩ３キナーゼのｐ１１０デルタアイソフォームによって媒介される疾患又は障害のある患者へ式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む、疾患又は障害を治療する方法を提供する。
これから本発明のいくつかの態様について詳しく言及するが、その諸例は、付帯の構造及び式に例解される。この列挙される態様とともに本発明について記載するが、それらは、本発明をこれらの態様に限定することを企図するものではないと理解されたい。むしろ、本発明には、その特許請求項によって明確化されるような本発明の範囲内に含まれる可能性があるすべての代替態様、変更態様、及び等価物が含まれると企図される。当業者は、本発明の実施において使用される可能性がある、本明細書に記載されるものと類似又は同等の多くの方法及び材料を認められよう。本発明は、本明細書に記載の方法及び材料に決して限定されない。本明細書に組み込まれる文献、特許、及び類似材料の１以上が、限定されないが、定義される用語、用語の使用法、記載の技術、等を含めて本出願と異なるか又はそれと矛盾する場合は、本出願が優先される
本明細書に使用する「アルキル」という用語は、１〜１２個の炭素原子（Ｃ１-Ｃ１２）の飽和した直鎖又は分岐鎖で一価の炭化水素残基を意味し、ここで該アルキル残基は、下記に記載される１以上の置換基で独立して置換されていてもよい。別の態様において、アルキル残基は、１〜８個の炭素原子（Ｃ１-Ｃ８）、又は１〜６個の炭素原子（Ｃ１-Ｃ６）である。アルキル基の例には、限定されないが、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−ヘプチル、１−オクチル、等が含まれる。
本明細書に使用する「アルキレン」という用語は、１〜１２個の炭素原子（Ｃ１-Ｃ１２）の飽和した直鎖又は分岐鎖で二価の炭化水素残基を意味し、ここで該アルキレン残基は、下記に記載される１以上の置換基で独立して置換されていてもよい。別の態様において、アルキレン残基は、１〜８個の炭素原子（Ｃ１-Ｃ８）、又は１〜６個の炭素原子（Ｃ１-Ｃ６）である。アルキレン基の例には、限定されないが、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、等が含まれる。
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの不飽和部位、即ち、炭素−炭素のｓｐ２二重結合がある、２〜８個の炭素原子（Ｃ２-Ｃ８）の直鎖又は分岐鎖で一価の炭化水素残基を意味し、ここで該アルケニル残基は、本明細書に記載される１以上の置換基で独立して置換されていてもよくて、「シス」及び「トランス」配置、あるいはまた「Ｅ」及び「Ｚ」配置を有する残基が含まれる。例には、限定されないが、エチレニル又はビニル（−ＣＨ=ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ=ＣＨ２）、等が含まれる。
「アルケニレン」という用語は、少なくとも１つの不飽和部位、即ち、炭素−炭素のｓｐ２二重結合がある、２〜８個の炭素原子（Ｃ２-Ｃ８）の直鎖又は分岐鎖で二価の炭化水素残基を意味し、ここで該アルケニレン残基は、置換されていてもよくて、「シス」及び「トランス」配置、あるいはまた「Ｅ」及び「Ｚ」配置を有する残基が含まれる。例には、限定されないが、エチレニレン又はビニレン（−ＣＨ=ＣＨ−）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ=ＣＨ−）、等が含まれる。
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの不飽和部位、即ち、炭素−炭素のｓｐ三重結合がある、２〜８個の炭素原子（Ｃ２-Ｃ８）の直鎖又は分岐鎖で一価の炭化水素残基を意味し、ここで該アルキニル残基は、本明細書に記載される１以上の置換基で独立して置換されていてもよい。例には、限定されないが、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロピニル（プロパルジル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、等が含まれる。
「アルキニレン」という用語は、少なくとも１つの不飽和部位、即ち、炭素−炭素のｓｐ三重結合がある、２〜８個の炭素原子（Ｃ２-Ｃ８）の直鎖又は分岐鎖で二価の炭化水素残基を意味し、ここで該アルキニル残基は、置換されていてもよい。例には、限定されないが、エチニレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロピニレン（プロパルジレン、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）、等が含まれる。
「炭素環」、「カルボシクリル」、「炭素環式環」、及び「シクロアルキル」という用語は、単環式環としては３〜１２個の炭素原子（Ｃ３-Ｃ１２）又は二環式環としては７〜１２個の炭素原子を有する、一価で非芳香族の飽和若しくは部分不飽和環を意味する。６〜１２個の原子を有する二環式炭素環は、例えば、ビシクロ［２，３］、［４，５］、［５，５］、［５，６］又は［６，６］系として並べてよく、９若しくは１０個の環原子を有する二環式炭素環は、ビシクロ［５，６］又は［６，６］系として、又はビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、及びビシクロ［３．２．２］ノナンのような架橋系として並べてよい。単環式炭素環の例には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘクス−１−エニル、１−シクロヘクス−２−エニル、１−シクロヘクス−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル、アダマンチル、等が含まれる。
「アリール」は、元の芳香族環系の単一の炭素原子からの１個の水素原子の除去によって誘導される、６〜２０個の炭素原子（Ｃ６-Ｃ２０）の一価で芳香族の炭化水素残基を意味する。いくつかのアリール基は、例示の構造において、「Ａｒ」として表される。アリールには、飽和環、部分飽和環、又は芳香族の炭素環式環へ縮合した芳香族環を含んでなる二環式残基が含まれる。典型的なアリール基には、限定されないが、ベンゼン（フェニル）、置換（された）ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデニル、インダニル、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、等より誘導される残基が含まれる。アリール基は、本明細書に記載される１以上の置換基で独立して置換されていてもよい。
「アリーレン」は、元の芳香族環系の２個の炭素原子からの２個の水素原子の除去によって誘導される、６〜２０個の炭素原子（Ｃ６-Ｃ２０）の二価で芳香族の炭化水素残基を意味する。いくつかのアリーレン基は、例示の構造において、「Ａｒ」として表される。アリーレンには、飽和環、部分飽和環、又は芳香族の炭素環式環へ縮合した芳香族環を含んでなる二環式残基が含まれる。典型的なアリーレン基には、限定されないが、ベンゼン（フェニレン）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニレン、インデニレン、インダニレン、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、等より誘導される残基が含まれる。アリーレン基は、置換されていてもよい。
「複素環」、「ヘテロシクリル」、及び「複素環式環」という用語は、本明細書において可換的に使用されて、３〜約２０個の環原子（この中で、少なくとも１個の環原子は、窒素、酸素、リン、及びイオウより選択されるヘテロ原子であって、残る環原子がＣであり、ここで１以上の環原子は、独立して、下記に記載される１以上の置換基で置換されていてもよい）の飽和又は部分不飽和（即ち、１以上の二重及び／又は三重結合を環内に有する）の炭素環式残基を意味する。複素環は、３〜７個の環員（２〜６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｐ、及びＳより選択される１〜４個のヘテロ原子）を有する単環であっても、７〜１０個の環員（４〜９個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｐ、及びＳより選択される１〜６個のヘテロ原子）を有する二環、例えば：ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、又は［６，６］系であってもよい。複素環については、Paquette, Leo A.；「最新の複素環化学の原理（Principles of Modern Heterocyclic Chemistry）」（Ｗ．Ａ．ベンジャミン、ニューヨーク、1968）、特に、１、３、４、６、７、及び９章；「複素環式化合物の化学：論文集（The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs）」（ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク、1950〜現在まで)、特に１３、１４、１６、１９、及び２８巻；並びに、J. Am. Chem. Soc. (1960) 82: 5566 に記載されている。「ヘテロシクリル」には、複素環残基が飽和環、部分不飽和環、又は芳香族の炭素環式若しくは複素環式環と縮合している残基も含まれる。複素環式環の例には、限定されないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ−インドリルキノリジニル、及びＮ−ピリジル尿素が含まれる。この定義の範囲内には、スピロ部分も含まれる。２個の環炭素原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換された複素環式基の例は、ピリミジノニル、１−オキソ−テトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニル、及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。本明細書の複素環基は、独立して、本明細書に記載される１以上の置換基で置換されていてもよい。
「ヘテロアリール」という用語は、５、６、又は７員環の一価芳香族残基を意味して、窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１以上のヘテロ原子を含有する、５〜２０個の原子、特に５〜１０個の原子の縮合環系（このうち少なくとも１つが芳香族である）が含まれる。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル（例えば、２−ヒドロキシピリジニルが含まれる）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル（例えば、４−ヒドロキシピリミジニルが含まれる）、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。ヘテロアリール基は、本明細書に記載される１以上の置換基で独立して置換されていてもよい。
二環式ヘテロアリール基の例には、限定されないが：
Figure 2013531022
Figure 2013531022
が含まれる。
複素環又はヘテロアリール基は、そのようなことが可能である場合、炭素結合（炭素連結）であっても、窒素結合（窒素連結）であってもよい。例を挙げて、限定せずに言えば、炭素結合した複素環若しくはヘテロアリールは、ピリジンの２、３、４、５、又は６位、ピリダジンの３、４、５、又は６位、ピリミジンの２、４、５、又は６位、ピラジンの２、３、５、又は６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール、又はテトラヒドロピロールの２、３、４、又は５位、オキサゾール、イミダゾール、又はチアゾールの２、４、又は５位、イソオキサゾール、ピラゾール、又はイソチアゾールの３、４、又は５位、アジリジンの２又は３位、アゼチジンの２、３、又は４位、キノリンの２、３、４、５、６、７、又は８位、又はイソキノリンの１、３、４、５、６、７、又は８位で結合する。複素環又はヘテロアリール基の環窒素原子は、酸素と結合してＮ−オキシドを形成してよい。
例を挙げて、限定せずに言えば、窒素結合した複素環又はヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾール、ベンゾイミダゾールの１位、イソインドール又はイソインドリンの２位、モルホリンの４位、及びカルバゾール又はβ−カルボリンの９位で結合する。
「治療する」及び「治療」という用語は、療法的治療と予防的治療又は予防手段のいずれも意味し、ここでその目的は、癌の発症又は拡散のような、望まれない生理学的変化又は障害を妨げるか又は遅延（軽減）させることである。本発明の目的では、有益であるか又は望まれる臨床結果には、限定されないが、検出可能であっても検出不能であっても、症状の緩和、疾患の程度の減少、疾患の安定化（即ち、悪化しない）状態、疾患進行の遅延又は鈍化、病態の改善又は緩和、及び退縮（一部又は全部のいずれでも）が含まれる。「治療」は、治療を受けない場合の期待寿命と比較した、寿命の延長も意味し得る。治療の必要な人々には、すでに病態又は障害がある人々だけでなく、病態又は障害を有する傾向がある人々、又は病態又は障害を予防すべき人々も含まれる。
「治療有効量」という句は、（ｉ）特別な疾患、状態、又は障害を治療するか又は予防する、（ｉｉ）特別な疾患、状態、又は障害の１以上の症状を緩和する、改善する、又は消失させる、又は（ｉｉｉ）本明細書に記載される特別な疾患、状態、又は障害の１以上の症状の発現を防ぐか又は遅らせる、本発明の化合物の量を意味する。癌の場合、該薬物の治療有効量は、癌細胞の数を減少させる；腫瘍サイズを縮小させる；癌細胞の末梢臓器への浸潤を阻害する（即ち、ある程度遅らせる、そして好ましくは、停止させる）；腫瘍転移を阻害する（即ち、ある程度遅らせる、そして好ましくは、停止させる）；腫瘍成長をある程度阻害する；及び／又は、癌に関連した症状の１以上をある程度軽減する場合がある。薬物が癌の成長を妨げる、及び／又は既存の癌細胞を殺し得る程度に応じて、それは、細胞増殖抑制性、及び／又は細胞傷害性であり得る。癌療法では、例えば、疾患進行への時間（ＴＴＰ）を評価することによって、及び／又は応答率（ＲＲ）を決定することによって、効力を測定することができる。
本明細書に使用する「炎症性障害」は、過度又は非制御の炎症応答が過度の炎症症状、宿主組織傷害、又は組織機能の損失をもたらすあらゆる疾患、障害、又は症候群を意味し得る。「炎症性障害」はまた、白血球の流入及び／又は好中球の走化性によって媒介される病態を意味する。
本明細書に使用する「炎症」は、組織の損傷又は破壊によって誘発される局在化した保護反応を意味するが、これは、有害因子だけでなく損傷組織も破壊、希釈、又は遮断する（隔離する）のに役立つ。炎症は、注目すべきことに、白血球の流入及び／又は好中球の走化性に関連する。炎症は、病原性の生物及びウイルスでの感染より、そして外傷又は心筋梗塞若しくは卒中に続く再灌流、異種抗原に対する免疫反応、及び自己免疫反応のような非感染性の手段より生じる可能性がある。従って、式Ｉの化合物での治療を受けることが可能な炎症性障害には、特異的防御系の反応だけでなく、非特異的防御系の反応にも関連した障害が含まれる。
「特異的防御系」は、特異抗原の存在に対して反応する免疫系の構成要素に関連する。特異的な防御系の応答より生じる炎症の例には、異種抗原に対する典型的な応答、自己免疫疾患、及びＴ細胞によって媒介される遅延型過敏反応が含まれる。慢性の炎症性疾患、固体の移植組織及び臓器の拒絶（例、腎移植と骨髄移植、及び移植片対宿主病（ＧＶＨＤ））は、特異的防御系の炎症反応のさらなる例である。
本明細書に使用する「非特異的防御系」という用語は、免疫学的記憶が不可能である白血球（例、顆粒球及びマクロファージ）によって媒介される炎症性障害に関連する。少なくとも一部は非特異的防御系の反応より生じる炎症の例には、成人（急性）呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）又は多臓器損傷症候群のような病態に関連した炎症；再灌流損傷；急性糸球体腎炎；反応性関節炎；急性炎症の要素がある皮膚疾患；急性化膿性髄膜炎、又は卒中のような他の中枢神経系の炎症性障害；炎症性腸疾患；顆粒球輸血関連症候群；及びサイトカイン誘発毒性が含まれる。
本明細書に使用する「自己免疫疾患」は、身体自身の構成要素に対する体液性又は細胞媒介性の応答に組織損傷が関連している障害のあらゆる群に関連する。
本明細書に使用する「アレルギー疾患」は、アレルギーより生じるあらゆる症状、組織傷害、又は組織機能の損失に関連する。本明細書に使用する「関節炎疾患」は、多様な病因へ帰せられる関節の炎症性病巣を特徴とするあらゆる疾患を意味する。本明細書に使用する「皮膚炎」は、多様な病因へ帰せられる皮膚の炎症を特徴とする、皮膚疾患の大きなファミリーのいずれも意味する。
本明細書に使用する「移植拒絶」は、臓器又は細胞（例、骨髄）のような移植された組織に対して向けられて、被移植組織及び周囲組織の機能の損失、疼痛、腫脹、白血球増加、及び血小板減少を特徴とする、あらゆる免疫反応を意味する。本発明の療法には、炎症性の細胞活性化に関連した障害の治療のための方法が含まれる。
「炎症性の細胞活性化」は、刺激（限定されないが、サイトカイン、抗原、又は自己抗体が含まれる）による増殖性細胞応答の誘導、可溶性メディエーター（限定されないが、サイトカイン、酸素ラジカル、酵素、プロスタノイド、又は血管作用性アミンが含まれる）の産生、又は炎症性細胞（限定されないが、単球、マクロファージ、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、顆粒球（即ち、好中球、好塩基球、及び好酸球のような多形核白血球）、肥満細胞、樹状細胞、ランゲルハンス細胞、及び内皮細胞が含まれる）中の新たなメディエーター又は増加した数のメディエーター（限定されないが、主要組織適合性抗原又は細胞接着分子が含まれる）の細胞表面での発現に関連する。当業者には、上記細胞におけるこれら表現型の１つ又は組合せの活性化が炎症性障害の始動、永続、又は増悪に寄与する可能性があることが理解されよう。
「ＮＳＡＩＤ」という用語は、「非ステロイド性抗炎症薬（non-steroidal anti-inflammatory drug）」の頭字語であって、鎮痛、解熱効果（上昇した体温を下げて、意識を損なわずに疼痛を軽減すること）と、より高い用量では、抗炎症効果（炎症を抑えること）がある治療薬剤である。「非ステロイド性」という用語は、類似のエイコサノイド抑圧性の抗炎症作用を（広範囲の他の効果の中でも）有するステロイド剤から上記薬物を区別するために使用される。鎮痛薬として、ＮＳＡＩＤは、それらが非麻薬性であるという点で独特である。ＮＳＡＩＤには、アスピリン、イブプロフェン、及びナプロキセンが含まれる。ＮＳＡＩＤは、通常、疼痛と炎症が存在する急性及び慢性の状態の治療に適用される。ＮＳＡＩＤは、一般的には、以下の状態の症状緩和に適用される：慢性関節リウマチ、骨関節炎、炎症性関節症（例、強直性脊椎炎）、乾癬性関節炎、ライター症候群、急性痛風、月経困難症、転移性骨疼痛、頭痛及び偏頭痛、術後疼痛、炎症及び組織損傷による軽度〜中等度の疼痛、発熱、イレウス、及び腎仙痛。ほとんどのＮＳＡＩＤは、シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）とシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）の両方のアイソザイムを阻害する、酵素シクロオキシゲナーゼの非選択阻害剤として作用する。シクロオキシゲナーゼは、アラキドン酸（それ自体は、細胞のリン脂質二重層よりホスホリパーゼＡ２によって誘導される）からのプロスタグランジン及びトロンボキサンの生成を触媒する。プロスタグランジンは、（数ある中でも）炎症のプロセスにおけるメッセンジャー分子として作用する。ＣＯＸ−２阻害剤には、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、ロフェコキシブ、及びバルデコキシブが含まれる。
「癌」という用語は、典型的には、非制御の細胞成長を特徴とする、哺乳動物中の生理学的状態に関連するか又はそれを記載する。「腫瘍」は、１以上の癌性細胞を含む。癌の例には、限定されないが、癌腫、リンパ腫、芽腫、肉腫、及び白血病又はリンパ系悪性腫瘍が含まれる。そのような癌のより特別な例には、扁平細胞癌（例、上皮の扁平細胞癌）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌、及び肺の扁平細胞癌が含まれる肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、胃腸癌が含まれる胃又は腹部の癌、膵臓癌、膠芽腫、子宮頚部癌、卵巣癌、肝癌、膀胱癌、肝腫瘍、乳癌、結腸癌、直腸癌、結直腸癌、子宮内膜癌又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌又は腎癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝臓癌、肛門癌、陰茎癌、並びに頭頚部癌が含まれる。
「化学療法剤」は、作用機序に関わらず、癌の治療に有用な化学化合物である。化学療法剤の群には、限定されないが：アルキル化剤、代謝拮抗薬、紡錘体阻害剤の植物アルカロイド、細胞傷害性／抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、抗体薬剤、光増感剤、及びキナーゼ阻害剤が含まれる。化学療法剤には、「標的指向療法」と慣用の化学療法において使用される化合物が含まれる。化学療法剤の例には：エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、ジェネンテク／OSI Pharm.）、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、サノフィ−アベンティス）、５−ＦＵ（フルオロウラシル、５−フルオロウラシル、ＣＡＳ Ｎｏ．５１−２１−８）、ゲンシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）、リリー）、ＰＤ−０３２５９０１（ＣＡＳ Ｎｏ．３９１２１０−１０−９，ファイザー）、シスプラチン（シス−ジアミン、ジクロロ白金（ＩＩ）、ＣＡＳ Ｎｏ．１５６６３−２７−１）、カルボプラチン（ＣＡＳ Ｎｏ．４１５７５−９４−４）、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・オンコロジー、ニュージャージー州プリンストン）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、ジェネンテク）、テモゾロミド（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，６，８−ペントアザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，７，９−トリエン−９−カルボキサミド、ＣＡＳ Ｎｏ．８５６２２−９３−１，ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）、ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標）、シェリングプラウ）、タモキシフェン（（Ｚ）−２−［４−（１，２−ジフェニルブト−１−エニル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、ＩＳＴＵＢＡＬ（登録商標）、ＶＡＬＯＤＥＸ（登録商標））、及びドキソルビシン（ＡＤＲＩＡマイシン（登録商標））、Ａｋｔｉ−１／２、ＨＰＰＤ、及びラパマイシンが含まれる。
化学療法剤のさらなる例には：オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、サノフィ）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Millennium Pharm.）、ステント（ＳＵＮＩＴＩＮＩＢ（登録商標）、ＳＵ１１２４８、ファイザー）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、ノバルティス）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、ノバルティス）、ＸＬ−５１８（Ｍｅｋ阻害剤、Exelixis, ＷＯ２００７／０４４５１５）、ＡＲＲＹ−８８６（Ｍｅｋ阻害剤、ＡＺＤ６２４４、Array BioPharma, アストラゼネカ）、ＳＦ−１１２６（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Semafore Pharmaceuticals）、ＢＥＺ−２３５（ＰＩ３Ｋ阻害剤、ノバルティス）、ＸＬ−１４７（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Exelixis）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（ノバルティス）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、アストラゼネカ）、ロイコボリン（フォリン酸）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、ワイス）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、グラクソスミスクライン）、ロナファルニブ（ＳＡＲＡＳＡＲＴＭ、ＳＣＨ６６３３６、シェリングプラウ）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、ＢＡＹ４３−９００６、Bayer Labs）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、アストラゼネカ）、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）、ＣＰＴ−１１、ファイザー）、チピファルニブ（ＺＡＲＮＥＳＴＲＡＴＭ、ジョンソン・アンド・ジョンソン）、ＡＢＲＡＸＡＮＥＴＭ（クレモフォール−フリー）、パクリタキセルのアルブミン安定化小粒子製剤（American Pharmaceutical Partners, イリノイ州シャウムバーグ）、バンデタニブ（ｒＩＮＮ，ＺＤ６４７４，ＺＡＣＴＩＭＡ（登録商標）、アストラゼネカ）、クロラムブシル、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Sugen）、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標）、ワイス）、パゾパニブ（グラクソスミスクライン）、キャンフォスファミド（ＴＥＬＣＹＴＡ（登録商標）、Telik）、チオテパ及びシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）、ＮＥＯＳＡＲ（登録商標））；ブスルファン、イムプロスルファン、及びピポスルファンのようなスルホン酸アルキル類；ベンゾドーパ、カルボクオン、メツレドーパ、及びウレドーパのようなアジリジン類；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、及びトリメチロメラミンが含まれるエチレンイミン類及びメチラメラミン類；アセトゲニン類（特に、ブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体のトポテカンが含まれる）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン、及びビゼレシン合成類似体が含まれる）；クリプトフィシン類（特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカマイシン（合成類似体のＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１が含まれる）；エレウテロビン；パンクラチスタチン；サルコディクチン；スポンジスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンキビン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードのようなナイトロジェンマスタード類；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチンのようなニトロソ尿素類；エンジイン抗生物質（例、カリケアマイシン、カリケアマイシンγ１Ｉ、カリケアマイシンωＩ１（Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33: 183-186）；ダイネミシン、ダイネミイシンＡ；クロドロネートのようなビスホスホネート；エスペラマイシン；並びにネオカルジノスタチンクロモフォアと関連のクロモタンパク質、エンジイン抗生物質クロモフォア類）、アクラシノマイシン類、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン類、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣのようなマイトマイシン類、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン類、ペプレオマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンといった抗生物質群；メトトレキセート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセートのような葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンのようなプリン類似体；アンシタラビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンのようなピリミジン類似体といった代謝拮抗薬；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンのようなアンドロゲン類；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンのような抗副腎剤；フロリン酸のような葉酸補充物質；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォルニチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシン及びアンサミトシン類のようなメイタンシノイド類；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（JHS Natural Products, オレゴン州ユージーン）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン類（具体的には、Ｔ−２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ、及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；デカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；シスプラチン及びカルボプラチンのような白金類似体；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ノバントロン；テニポシド；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）、ロシュ）；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤、ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノール酸のようなレチノイド類；並びに、上記のいずれもの医薬的に許容される塩、酸、及び誘導体が含まれる。
「化学療法剤」の定義にまた含まれるのは：（ｉ）抗エストロゲン剤及び選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）のような、腫瘍に対するホルモン作用を調節するか又は阻害するように作用する抗ホルモン剤［例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェンが含まれる）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフェン）］；（ｉｉ）副腎におけるエストロゲン産生を調節する、酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤［例えば、４（５）−イミダゾール類、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；ファイザー）、フォルメスタン、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；ノバルティス）、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；アストラゼネカ）のような］；（ｉｉｉ）フルタミド、ニルタミド、ビカルミド、リュープロリド、及びゴセレリン；並びにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）のような抗アンドロゲン剤；（ｉｖ）ＭＥＫ阻害剤（ＷＯ２００７／０４４５１５）のようなプロテインキナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド（特に、オブリメルセン（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標）、Genta 社）のように、異常な細胞増殖に関連がある可能性があるシグナル伝達経路の遺伝子、例えば、ＰＫＣ−α、Ｒａｆ、及びＨ−Ｒａｓの発現を阻害するもの）；（ｖｉｉ）ＶＥＧＦ発現阻害剤（例、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤のようなリボザイム；（ｖｉｉｉ）遺伝子治療ワクチンのようなワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）のようなトポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、ジェネンテク）のような抗血管新生剤；並びに、上記のいずれもの医薬的に許容される塩、酸、及び誘導体である。
「化学療法剤」の定義にまた含まれるのは、アレムツズマブ（Campath）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、ジェネンテク）；セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Imclone）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、アムジェン）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、ジェネンテク／Biogen Idec）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧＴＭ、２Ｃ４、ジェネンテク）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、ジェネンテク）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ，Corixia）、並びに抗体薬物コンジュゲートのゲムツズマブ・オゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、ワイス）のような治療用抗体である。
本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤との組合せにおいて化学療法剤としての治療ポテンシャルがあるヒト化モノクローナル抗体には：アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネオズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブ・メルタンシン、カンツズマブ・メルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブ・オゾカマイシン、イノツズマブ・オゾカマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペルツズマブ、ペクセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブ、テトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トラスツズマブ、トコツズマブ・セルモロイキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、及びビシリズマブが含まれる。
「代謝産物」は、特定化合物又はその塩の身体中での代謝を介して産生される産物である。化合物の代謝産物は、当該技術分野で知られた定型の技術を使用して同定し得て、それらの活性は、本明細書に記載されるような検査法を使用して定量し得る。このような産物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断、等より生じる場合がある。従って、本発明には、本発明の化合物の代謝産物が含まれて、本発明の化合物を哺乳動物と、その代謝産物を産生するのに十分な時間帯の間接触させることを含んでなる方法によって産生される化合物が含まれる。
「添付文書」という用語は、治療用製品の市販包装品に慣例上含まれる、そのような治療用製品の適応症、使用法、投与量、投与、禁忌、及び／又は使用に関わる警告についての情報を含有する説明書を意味するために使用される。
「キラル」という用語が鏡像パートナーの重ね合わせ不能性の特性を有する分子に関連するのに対して、「アキラル」という用語は、その鏡像パートナーに重ね合わせ可能である分子に関連する。
「立体異性体」という用語は、同一の化学構成を有するが、原子又は基の空間における配置に関して異なる化合物を意味する。立体異性体には、エナンチオマーとジアステレオマーが含まれる。
「ジアステレオマー」は、２以上のキラル性の中心があって、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なる物理特性（例、融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性）を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動やクロマトグラフィーのような高分解能の分析手技の下で分離され得る。ジアステレオマーには、幾何異性体、シス／トランス及びＥ／Ｚ異性体、及びアトルプ異性体が含まれる。
「エナンチオマー」は、重ね合わせ不能な互いの鏡像である、化合物の２つの立体異性体を意味する。
本明細書で使用する立体化学の定義及び慣例は、S. P. Parker（監修）「マクグローヒル化学用語辞典（McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms）」(1984)、マクグローヒル・ブック・カンパニー、ニューヨーク；及び Eliel, E. and Wilen, S.,「有機化合物の立体化学（Stereochemistry of Organic Compounds）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社、ニューヨーク（1994）に概ね従う。本発明の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含有する場合があるので、異なる立体異性型で存在し得る。本発明の化合物のすべての立体異性型は、限定されないが、ジアステレオマー、エナンチオマー、及びアトルプ異性体、並びにラセミ混合物のようなこれらの混合物を含めて、本発明の一部を形成すると企図される。多くの有機化合物が光学活性型で存在する、即ち、それらは、平面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性化合物について記載する場合、接頭辞のＤ及びＬ、又はＲ及びＳは、そのキラル中心（複数）に関する分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞のｄ及びｌ又は（＋）及び（−）は、その化合物による平面偏光の回転の記号を明示するために利用されて、（−）又はｌは、その化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄの接頭辞がある化合物は、右旋性である。所与の化学構造では、これらの立体異性体は、それらが互いの鏡像であること以外は、同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーと呼ばれる場合もあり、そのような異性体の混合物は、しばしば、エナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれるが、これは、化学反応又は製法において立体選択性も立体特異性もなかった場合に起こり得る。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」という用語は、光学活性のない、２つのエナンチオマー分子種の等モル混合物を意味する。
「互変異性体」又は「互変異性型」という用語は、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能である、異なるエネルギーの構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られる）には、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化のような、プロトンの移動による相互変換物が含まれる。原子価互変異性体には、結合電子のいくつかの再構成による相互変換物が含まれる。
本明細書に使用される「医薬的に許容される塩」という句は、本発明の化合物の医薬的に許容される有機塩又は無機塩を意味する。例示の塩には、限定されないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシレート」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩（即ち、１，１’−メチレン−ビス（２−ヒドロキシ−３−ナフト酸塩））が含まれる。医薬的に許容される塩には、酢酸イオン、コハク酸イオン、又は他の対イオンのような、別の分子の包含を伴う場合がある。対イオンは、親化合物上の電荷を安定化させる、どの有機又は無機部分でもよい。さらに、医薬的に許容される塩は、その構造中に１より多い荷電原子を有する場合がある。多数の荷電原子が医薬的に許容される塩の一部である例は、多数の対イオンを有する可能性がある。従って、医薬的に許容される塩は、１以上の荷電原子及び／又は１以上の対イオンを有する可能性がある。
本発明の化合物が塩基であるならば、所望される医薬的に許容される塩は、当該技術分野で利用可能などの好適な方法（例えば、その遊離塩基を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸、等といった無機酸で、又は酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸又はガラクツロン酸のようなピラノシジル酸、クエン酸又は酒石酸のようなα−ヒドロキシ酸、アスパラギン酸又はグルタミン酸のようなアミノ酸、安息香酸又は桂皮酸のような芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はエタンスルホン酸のようなスルホン酸、等といった有機酸で処理すること）によっても製造してよい。
本発明の化合物が酸であれば、所望される医薬的に許容される塩は、どの好適な方法（例えば、その遊離酸をアミン（一級、二級、又は三級）、アルカリ金属水酸化物、又はアルカリ土類金属水酸化物、等のような無機又は有機塩基で処理すること）によっても製造してよい。好適な塩の例示の例には、限定されないが、グリシン及びアルギニンのようなアミノ酸、アンモニア、一級、二級、及び三級アミン、並びに、ピペリジン、モルホリン、及びピペラジンのような環式アミンより導かれる有機塩と、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、及びリチウムより導かれる無機塩が含まれる。
「医薬的に許容される塩」という句は、その物質又は組成物が、製剤を含んでなる他の成分と、及び／又はそれで治療される哺乳動物と化学的及び／又は毒性学的に適合可能でなければならないことを示す。
「溶媒和物」は、１以上の溶媒分子と本発明の化合物の会合体又は複合体を意味する。溶媒和物を生成する溶媒の例には、限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが含まれる。
「本発明の化合物（compounds of this invention）」及び「本発明の化合物（compounds of the present invention）」という用語には、式Ｉの化合物とその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、医薬的に許容される塩、及びプロドラッグが含まれる。
式Ｉの化合物が含まれる、本明細書に示すあらゆる式又は構造は、そのような化合物の水和物、溶媒和物、及び多形とそれらの混合物も表すと企図される。
式Ｉの化合物が含まれる、本明細書に示すあらゆる式又は構造は、該化合物の非標識型だけでなく、同位体標識型も表すと企図される。同位体標識化合物は、１以上の原子が選択された原子量又は質量数を有する原子に置き換えられたこと以外は、本明細書に示す式によって図示される構造を有する。本発明の化合物の中へ取り込むことができる同位体の例には、限定されないが、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、及び１２５Ｉのような水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体が含まれる。本発明の様々な同位体標識化合物は、例えば、３Ｈ、１３Ｃ、及び１４Ｃのような放射活性同位体が取り込まれているものである。そのような同位体標識化合物は、薬物又は基質の組織分布アッセイが含まれる、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）又は単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）のような、代謝試験、反応動態試験、検出又は造影技術において、又は患者の放射線治療において有用であり得る。重水素で標識又は置換された本発明の治療用化合物は、分布、代謝、及び***（ＡＤＭＥ）に関する、改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝及び薬物動態）特性を有する場合がある。重水素のようなより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性より生じるある種の療法上の利点（例えば、in vivo 半減期の増加、又は薬物必要量の低減）をもたらす場合がある。１８Ｆ−標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ試験に有用であり得る。本発明の同位体標識化合物とそのプロドラッグは、一般に、下記に記載のスキーム又は実施例及び製法に開示される手順を、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬に代用することによって行うことによって製造することができる。さらに、より重い同位体、特に重水素（即ち、２Ｈ又はＤ）での置換は、より大きな代謝安定性より生じるある種の療法上の利点（例えば、in vivo 半減期の増加、又は薬物必要量の低減、又は治療指数の改善）をもたらす場合がある。この文脈での重水素は、式（Ｉ）の化合物中の置換基とみなされると理解される。そのようなより重い同位体（具体的には、重水素）の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本発明の化合物では、特別な同位体として具体的には示されないどの原子も、その原子の安定同位体を表すものとする。他に述べなければ、ある位置が具体的に「Ｈ」又は「水素」として示される場合、その位置には、水素がその天然の同位体組成で存在すると理解される。従って、本発明の化合物において、重水素（Ｄ）として具体的に示される原子は、重水素を表すものとする。
式Ｉの化合物は、構造：
Figure 2013531022
［式中：
Ｒ１は：
Ｃ１−Ｃ１２アルキル、
Ｃ２−Ｃ８アルケニル、
Ｃ２−Ｃ８アルキニル、
Ｃ６−Ｃ２０アリール、
Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、
Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、
Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−アリール、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）より選択され、
ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、１以上のＲ７基で置換されていてもよく；
Ｒ７は、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＯＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＳＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＯＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１０、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール）、又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）フェニルであり、ここでＲ７は、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−Ｃ３アルキルによって置換されていてもよい；
Ｒ２とＲ２’は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル）、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル）、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ２０るヘテロシクリル）、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）、及び−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）より選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、モルホリノ、及び１，１−ジオキソ−チオピラン−４−イルより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、
Figure 2013531022
Figure 2013531022
［ここで波線は、付加の位置を示す］より選択される二環式ヘテロアリール基であって、ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル）、−ＮＨ−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル）、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル）、−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）２、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）２、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）２より独立して選択される１以上の基で置換されていてもよく［ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＨ、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３より独立して選択される１以上の基で置換されていてもよい］；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３より選択され；
Ｒ１０とＲ１１は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロシクリル、又はＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールである（ここで前記Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１５、又は−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１４Ｒ１５によって置換されていてもよい）、又は
Ｒ１０とＲ１１は、それらが付く原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−Ｃ３アルキルによって置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１２とＲ１３は、独立して、水素であるか又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−Ｃ３アルキルである；又は
Ｒ１２とＲ１３は、それらが付く原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−Ｃ３アルキルによって置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１４とＲ１５は、独立して、水素であるか又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−Ｃ３アルキルである；又は
Ｒ１４とＲ１５は、それらが付く原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−Ｃ３アルキルによって置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０ヘテロシクリルを形成し；そして
ｎは、０、１、２、３、又は４である］を有して、その立体異性体、互変異性体、又は医薬的に許容される塩が含まれる。
さらに、本明細書に開示する特定の残基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４に関するどの態様も、本明細書に開示する別の残基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４に関する他のどの態様とも組み合わせてよいと理解されたい。
式Ｉの化合物は、以下の構造：
Figure 2013531022
［式中：
Ｒ１は：
Ｃ１−Ｃ１２アルキル、
Ｃ２−Ｃ８アルケニル、
Ｃ２−Ｃ８アルキニル、
Ｃ６−Ｃ２０アリール、
３〜２０個の環原子があるヘテロシクリル、
Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、
５〜２０個の環原子があるヘテロアリール、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子があるヘテロシクリル）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（５〜２０個の環原子があるヘテロアリール）より選択され、
ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、１以上のＲ７基で置換されていてもよく；
Ｒ７は、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＯＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＳＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＯＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１０、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール）、又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）フェニルであり、ここでＲ７は、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−Ｃ３アルキルによって置換されていてもよい；
Ｒ２とＲ２’は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル）、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子があるヘテロシクリル）、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜２０個の環原子があるヘテロシクリル）、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）、及び−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（５〜２０個の環原子があるヘテロアリール）より選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、モルホリノ、及び１，１−ジオキソ−チオピラン−４−イルより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、
Figure 2013531022
Figure 2013531022
［ここで波線は、付加の位置を示す］より選択される二環式ヘテロアリール基であって、ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、３〜２０個の環原子があるヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、５〜２０個の環原子があるヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子があるヘテロシクリル）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子があるヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子があるヘテロシクリル）、−ＮＨ−（３〜２０個の環原子があるヘテロシクリル）、−Ｏ−（３〜２０個の環原子があるヘテロシクリル）、−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）２、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）２、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）２より独立して選択される１以上の基で置換されていてもよく（ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＨ、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３より独立して選択される１以上の基で置換されていてもよい）；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３より選択され；
Ｒ１０とＲ１１は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクリル、又はＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールである（ここで前記Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＦ３、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１５、又は−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１４Ｒ１５によって置換されていてもよい）、又は
Ｒ１０とＲ１１は、それらが付く原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−Ｃ３アルキルによって置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１２とＲ１３は、独立して、水素であるか又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−Ｃ３アルキルである；又は
Ｒ１２とＲ１３は、それらが付く原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−Ｃ３アルキルによって置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１４とＲ１５は、独立して、水素であるか又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−Ｃ３アルキルである；又は
Ｒ１４とＲ１５は、それらが付く原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−Ｃ３アルキルによって置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０ヘテロシクリルを形成し；そして
ｎは、０、１、２、３、又は４である］を有して、その立体異性体、互変異性体、又は医薬的に許容される塩が含まれる。
Ｒ１の例示の態様には、本明細書に定義されるように置換される、３〜２０個の環原子があるヘテロシクリルが含まれる。
Ｒ１の例示の態様には、以下の基：
Figure 2013531022
Figure 2013531022
［ここで波線は、付加の位置を示す］が含まれる。
Ｒ２の例示の態様には、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３より独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ１２アルキルが含まれる。
Ｒ２の例示の態様には、ＣＨ３が含まれる。
Ｒ３の二環式ヘテロアリールの例示の態様は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｆ、−Ｃ（ＣＨ３）Ｆ２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｆ、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２Ｆ、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｆ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３より独立して選択される１以上の基、及び
Figure 2013531022
［ここで波線は、付加の位置を示す］より選択される基で置換される。
Ｒ３の例示の態様には：
Figure 2013531022
［ここで波線は、付加の位置を示し、そしてここでＲ８は、水素、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、３〜２０個の環原子があるヘテロシクリル、Ｃ６-Ｃ２０アリール、５〜２０個の環原子があるヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子があるヘテロシクリル）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子があるヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）−（Ｃ１-Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子があるヘテロシクリル）、−ＮＨ−（３〜２０個の環原子があるヘテロシクリル）、−Ｏ−（３〜２０個の環原子があるヘテロシクリル）、−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１-Ｃ１２アルキル）２、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）２、−ＮＨＣＯ（Ｃ１-Ｃ１２アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）２であり、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＨ、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３より独立して選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ９は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３より独立して選択され；そして
ｎは、０、１、２、３、又は４である］が含まれる。
ある態様では、Ｒ８が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｆ、−Ｃ（ＣＨ３）Ｆ２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｆ、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２Ｆ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及び
Figure 2013531022
［ここで波線は、付加の位置を示す］より選択される基より選択される。
ある態様では、Ｒ７が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、及びモルホリノである。
ある態様では、ｎが０である。
本発明の式Ｉの化合物は、不斉中心又はキラル中心を含有する場合があるので、異なる立体異性型で存在し得る。本発明の化合物のすべての立体異性型は、限定されないが、ジアステレオマー、エナンチオマー、及びアトルプ異性体、並びにラセミ混合物のようなこれらの混合物を含めて、本発明の一部を形成する。
加えて、本発明には、すべての幾何異性体及び位置異性体が含まれる。例えば、式Ｉの化合物が二重結合又は縮合環を取り込むならば、そのシス及びトランス型、並びにその混合物が本発明の範囲内に含まれる。単一の位置異性体と位置異性体の混合物も本発明の範囲内にある。
本明細書に示す構造において、特別なキラル原子の立体化学が特定されない場合、すべての立体異性体が考慮されて、本発明の化合物として含まれる。特別の配置を表す楔線又は破線によって立体化学が特定される場合、その立体異性体は、そのように特定されて明確化される。
本発明の化合物は、非溶媒和型だけでなく、水、エタノール、等のような医薬的に許容される溶媒との溶媒和型でも存在し得て、本発明には、溶媒和型と非溶媒和型の両方が含まれると企図される。
本発明の化合物は、異なる互変異性型でも存在し得て、すべてのそのような形態が本発明の範囲内に含まれる。「互変異性体」又は「互変異性型」という用語は、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能である、異なるエネルギーの構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られる）には、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化のような、プロトンの移動による相互変換物が含まれる。原子価互変異性体には、結合電子のいくつかの再構成による相互変換物が含まれる。
本発明には、天然で通常見出される原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する原子によって１以上の原子が置き換えられていること以外は本明細書に引用するものと同一である、本発明の同位体標識化合物も含まれる。特定されるような特別な原子又は元素のすべての同位体とそれらの使用が本発明の化合物の範囲内にあると考慮される。本発明の化合物の中へ取り込むことができる例示の同位体には、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体が含まれる。本発明のある同位体標識化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は、化合物及び／又は基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化（３Ｈ）及び炭素−１４（１４Ｃ）の同位体は、その製造の容易さと検出可能性のために有用である。さらに、重水素（即ち、２Ｈ）のようなより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性より生じるある種の療法上の利点（例えば、in vivo 半減期の増加、又は薬物必要量の低減）をもたらす場合があるので、ある状況において好ましい場合がある。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、及び１８Ｆのような陽電子放射同位体は、基質の受容体占有度を試験する陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）試験に有用である。本発明の同位体標識化合物は、一般に、同位体標識試薬を非同位体標識試薬に代用することによって、下記に記載の「スキーム」及び／又は「実施例」に開示されるのに類似した手順に従うことによって製造することができる。
式Ｉの化合物の酵素活性（又は他の生理活性）の阻害剤としての相対的な効力は、各化合物がその活性を既定義の程度まで阻害する濃度を決定してからその結果を比較することによって確定することができる。典型的には、その好ましい決定は、ある生化学アッセイにおいてその活性の５０％を阻害する濃度、即ち、５０％阻害濃度又は「ＩＣ５０」である。ＩＣ５０値の決定は、当該技術分野で知られた慣用の技術を使用して達成することができる。一般には、ＩＣ５０は、研究下にある阻害剤のある範囲の濃度の存在下に所与の酵素の活性を測定することによって、決定することができる。次いで、この実験的に得られた酵素活性の数値を、使用した阻害剤濃度に対してプロットする。（あらゆる阻害剤の非存在下での活性と比較して）５０％酵素活性を示す阻害剤の濃度をＩＣ５０値とみなす。同様に、活性の適正な定量を介して、他の阻害濃度を明確にすることができる。例えば、ある設定では、９０％阻害濃度（即ち、ＩＣ９０）等を確定することが望ましい場合がある。
従って、「選択的ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤」は、ＰＩ３Ｋデルタに対して、ありとあらゆる他のクラスＩ ＰＩ３Ｋファミリーメンバーに対するＩＣ５０より少なくとも１０倍低い５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を示す化合物を意味すると理解することができる。
式Ｉの化合物のＰＩ３キナーゼ活性の活性の定量は、いくつかの直接的及び間接的な検出法によって可能である。本明細書に記載のある例示化合物について、ＰＩ３Ｋアルファ、ベータ、ガンマ、及びデルタのアイソフォームを阻害するそれらの能力をアッセイした（実施例９０１）。ＰＩ３Ｋデルタの阻害についてのＩＣ５０値の範囲は、１ｎＭ（ナノモル濃度）〜約１０μＭ（マイクロモル濃度）未満であった。本発明のある例示化合物は、１０ｎＭ未満のＰＩ３Ｋデルタ阻害ＩＣ５０値を有した。該化合物は、他のクラスＩａ ＰＩ３キナーゼに優って、クラスＩａ ＰＩ３キナーゼであるｐ１１０δ（デルタ）アイソフォームに選択であるので、ｐ１１０α（アルファ）アイソフォームとｐ１１０β（ベータ）アイソフォームの両方に優って、ｐ１１０δアイソフォームに選択的である。特に、それらは、ｐ１１０α（アルファ）に優って、ｐ１１０δ（デルタ）に選択的である。該化合物はまた、クラスＩｂキナーゼであるｐ１１０γ（ガンマ）に優ってｐ１１０δアイソフォームに選択的である。本発明の式Ｉの化合物によって示される、ＰＩ３キナーゼのｐ１１０α（アルファ）アイソフォームに優るｐ１１０δ（デルタ）への選択性は、生化学的ＩＣ５０値の比によって例示される（実施例９０１）ように、少なくとも１０倍である。
ある式Ｉの化合物は、癌のような過剰増殖性障害を治療するための抗増殖活性を有し得る。式Ｉの化合物は、哺乳動物において腫瘍成長を阻害し得るので、ヒト癌患者を治療するのに有用であり得る。式Ｉの化合物について、参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ２００６／０４６０３１；ＵＳ２００８／００３９４５９；ＵＳ２００８／００７６７６８；ＵＳ２００８／００７６７５８；ＷＯ２００８／０７０７４０；ＷＯ２００８／０７３７８５中の方法に従って、in vitro 細胞増殖活性と in vivo 腫瘍増殖阻害を試験することができる。
本発明の化合物による薬物誘発性免疫抑制の評価は、誘発関節炎の齧歯動物モデルのような in vivo 機能検査と、疾患スコア、Ｔ細胞依存性抗体応答（ＴＤＡＲ）、及び遅延型過敏症（ＤＴＨ）を評価する療法的又は予防的治療を使用して実施することができる。感染症又は腫瘍抵抗性に対する宿主防御のマウスモデルが含まれる他の in vivo 系（Burleson GR, Dean JH, and Munson AE.「免疫毒性学の方法（Methods in Immunotoxicology）第１巻、Wiley-Liss, ニューヨーク、1995）も、観測される免疫抑制の本質又は機序を解明するために考慮される場合がある。このin vivo 試験系は、免疫能力の評価についての十分に確立された in vitro 又は ex vivo 機能アッセイによって補完することができる。これらのアッセイは、マイトジェン又は特異抗原に応答したＢ細胞又はＴ細胞の増殖、Ｂ若しくはＴ細胞又は不死化Ｂ若しくはＴ細胞系におけるＰＩ３Ｋ経路を介したシグナル伝達の測定、Ｂ若しくはＴ細胞シグナル伝達に応答した細胞表面マーカー、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞活性、肥満細胞活性、肥満細胞脱顆粒化、マクロファージの食作用又は殺傷活性、及び好中球の酸化的バースト及び／又は走化性の測定を含む場合がある。上記試験のそれぞれでは、特別なエファクター細胞（例、リンパ球、ＮＫ、単球／マクロファージ、好中球）によるサイトカイン産生の定量を含めてよい。この in vitro 及び ex vivo アッセイは、リンパ系組織及び／又は末梢血液を使用する前臨床試験と臨床試験のいずれにも適用することができる（House RV.「免疫毒性学におけるサイトカイン測定の理論と実践（Theory and practice of cytokine assessment in immunotoxicology）」(1999) Methods 19: 17-27；Hubbard AK.「マクロファージ機能に対する生体異物の効果：生体外での評価（Effects of xenobiotics on macrophage function: evaluation in vitro）」（1999）Methods; 19: 8-16；LebrecH, et al (2001) Toxicology 158: 25-29）。
ヒト関節炎を模倣する自己免疫機序のラット及びマウスモデルを使用するコラーゲン−誘発関節炎（ＣＩＡ）６週詳細試験（実施例９０２）。コラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）は、ヒトの慢性関節リウマチ（ＲＡ）の最も普通に使用される動物モデルの１つである。ＣＩＡのある動物において進展する関節の炎症は、ＲＡのある患者で観察される炎症に酷似している。腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）を遮断することは、それがＲＡ患者の治療においてきわめて有効な療法であるのと同様に、ＣＩＡの有効な治療法である。ＣＩＡは、Ｔ細胞と抗体（Ｂ細胞）の両方によって媒介される。マクロファージは、疾患進展の間の組織傷害に媒介するのに重要な役割を担うと考えられている。ＣＩＡは、完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）に乳化したコラーゲンで動物を免疫化することによって誘導される。それは、最も一般的にはＤＢＡ／１マウス系統において誘発されるが、その疾患は、ルイスラットにおいても誘発することができる。
自己免疫及び／又は炎症性疾患の病理発生にＢ細胞が重要な役割を担うとする十分な証拠がある。Ｂ細胞を除去する、リツキサン（Rituxan）のようなタンパク質ベースの治療薬は、慢性関節リウマチのような自己抗体促進性の炎症性疾患に対して有効である（Rastetter et al. (2004) Annu Rev Med 55:477）。ＣＤ６９は、Ｔ細胞、胸腺細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞、好中球、及び好酸球が含まれる白血球中の初期活性化マーカーである。ＣＤ６９ヒト全血アッセイ（実施例９０３）は、表面ＩｇＭをヤギＦ（ａｂ’）２抗ヒトＩｇＭと架橋連結させることによって活性化される、ヒト全血中のＢリンパ球によるＣＤ６９の産生を阻害する化合物の能力を定量する。
Ｔ細胞依存性抗体応答（ＴＤＡＲ）は、化合物の潜在的な免疫毒性効果を試験する必要がある場合の、免疫機能検査の予測アッセイである。ヒツジ赤血球（ＳＲＢＣ）を抗原として使用する、ＩｇＭ−プラーク形成細胞（ＰＦＣ）アッセイは、現在、広く受け入れられて検証された標準試験法である。ＴＤＡＲは、米国立毒性プログラム（ＮＴＰ）データベースに基づいた、マウスにおける成人曝露免疫毒性検出のきわめて予測可能なアッセイであることが証明された（M.I. Luster et al (1992) Fundam. Appl. Toxicol. 18:200-210）。このアッセイの有用性は、それが免疫応答のいくつかの重要な成分に関連する包括的な測定であるという事実に由来する。ＴＤＡＲは、以下の細胞コンパートメントの諸機能に依存する：（１）マクロファージ又は樹状細胞のような、抗原提示細胞；（２）その応答の発生において、並びにアイソタイプスイッチングにおいて不可欠の参画因子（players）であるヘルパーＴ細胞；及び（３）最終的なエフェクター細胞であって、抗体産生の主因となるＢ細胞。化学品誘発性の変化は、どの１つのコンパートメントでも、全体のＴＤＡＲにおいて有意な変化を引き起こす可能性がある（G.R. Burleson, J.H. Dean and A.E. Munson（監修）「免疫毒性学の最新手法（Modern Methods in Immunotoxicology）」第１巻、Wiley-Liss Publishers, ニューヨーク州ニューヨーク（1995）71-108 頁中 M. P. Holsapple ）。通常、このアッセイは、抗原特異的抗体を分泌する形質細胞を検出するために、可溶性抗体の測定用のＥＬＩＳＡ（R. J. Smialowizc et al (2001) Toxicol. Sci. 61: 164-175）として、又はプラーク（又は抗体）形成細胞アッセイ（L. Guo et al (2002) Toxicol. Appl. Pharmacol. 181: 219-227）のいずれかとして実施される。選択される抗原は、全細胞（例、ヒツジ赤血球）又は可溶性タンパク質抗原（T. Miller et al (1998) Toxicol. Sci. 42: 129-135）のいずれかである。
表１及び表２中の例示の式Ｉの化合物は、本発明の方法に従って作製し、特性決定して、ＰＩ３Ｋデルタの阻害と選択性を試験して、以下の構造と対応する名称を有する（ChemDraw Ultra, バージョン 9.0.1, CambridgeSoft Corp., マサチューセッツ州ケンブリッジ）。
表１
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表２
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本発明の式Ｉの化合物は、治療される状態に適正な経路によって投与してよい。好適な経路には、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、鞘内、及び硬膜外が含まれる）、経皮、直腸、経鼻、局所（頬内及び舌下が含まれる）、膣、腹腔内、肺内、及び鼻腔内が含まれる。局所の免疫抑制治療では、移植片を移植前に阻害剤と灌流させるか又は他のやり方で接触させることが含まれる、病巣内投与によって該化合物を投与してよい。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態に応じて変化し得ると理解されよう。該化合物が経口で投与される場合、それは、医薬的に許容される担体又は賦形剤との丸剤、カプセル剤、錠剤、等として製剤化され得る。該化合物が非経口的に投与される場合、それは、下記に詳述されるように、医薬的に許容される非経口担体とともに、そして単位投与量の注射可能形態で製剤化され得る。
ヒト患者を治療するための用量は、式Ｉの化合物の約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲に及ぶ場合がある。典型的な用量は、該化合物の約１００ｍｇ〜約３００ｍｇであり得る。用量は、特別な化合物の吸収、分布、代謝、及び***が含まれる、薬物動態及び薬力学の諸特性に依存して、１日１回（ＱＩＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、又はより頻繁に投与してよい。加えて、毒性の諸要因も、投与量や投与レジメンに影響を及ぼす場合がある。経口投与される場合、丸剤、カプセル剤、又は錠剤は、特定の時間帯の間、毎日又はより低頻度で服用され得る。このレジメンは、いくつかの治療サイクルの間繰り返してよい。
本発明の式Ｉの化合物は、ＰＩ３キナーゼ、特にＰＩ３キナーゼのｐ１１０δ（デルタ）アイソフォームに関連した異常な細胞成長、機能、又は挙動より生じる、免疫障害、心臓血管系疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝／内分泌障害、又は神経系障害のような疾患又は障害に罹患しているヒト又は動物の患者を治療するのに有用であるので、上記に定義されるような本発明の化合物のそれらへの投与を含んでなる方法によって治療される可能性がある。癌に罹患しているヒト又は動物の患者も、上記に定義されるような本発明の化合物のそれらへの投与を含んでなる方法によって治療される可能性がある。患者の状態は、それによって向上又は改善する可能性がある。
本発明の別の側面は、疾患を予防すること、治療すること、その重症度を軽減させることにおける式Ｉの化合物の使用を提供する。１つの態様において、疾患は、癌、免疫障害、心臓血管系疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝／内分泌機能障害、及び神経系障害より選択されて、ＰＩ３キナーゼのｐ１１０デルタアイソフォームによって媒介される。
本発明の別の側面は、疾患の治療用医薬品の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。１つの態様において、疾患は、癌、免疫障害、心臓血管系疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝／内分泌機能障害、及び神経系障害より選択されて、ＰＩ３キナーゼのｐ１１０デルタアイソフォームによって媒介される。
式Ｉの化合物は、全身及び局所の炎症、慢性関節リウマチのような免疫−炎症疾患、免疫抑制、臓器移植拒絶、アレルギー、潰瘍性大腸炎、クローン病、皮膚炎、喘息、全身性紅斑性狼瘡、シェーグレン症候群、多発性硬化症、強皮症／全身性硬化症、特発性紫斑性血小板減少症（ＩＴＰ）、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）血管炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬といった哺乳動物細胞、生物体、又は関連する病理学的状態の in vivo、in situ、及びin vivo 診断又は治療に、並びに全般的な関節保護効果のために有用であり得る。
本発明の方法には、慢性関節リウマチ、単関節炎、骨関節炎、痛風性関節炎、脊椎炎のような関節炎疾患；ベーチェット病；敗血症、敗血症ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性菌敗血症、グラム陽性菌敗血症、及び毒素性ショック症候群；敗血症、外傷、又は出血に続発する多臓器損傷症候群；アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、ブドウ膜炎、及び甲状腺関連眼疾患のような眼科系障害；好酸球性肉芽腫；喘息、慢性気管支炎、アレルギー性鼻炎、ＡＲＤＳ、慢性肺炎症性疾患（例、慢性閉塞性肺疾患）、珪肺症、肺サルコイドーシス、肋膜炎、肺胞炎、脈管炎、肺気腫、肺炎、気管支拡張症、及び肺酸素中毒のような肺又は気道の障害；心筋、脳、又は四肢の再灌流損傷；嚢胞性線維症のような線維症；ケロイド形成又は瘢痕組織形成；アテローム性動脈硬化症；全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、自己免疫甲状腺炎、多発性硬化症、ある形態の糖尿病、及びレイノー症候群のような自己免疫疾患；並びにＧＶＨＤ及び同種移植片拒絶のような移植拒絶障害；慢性糸球体腎炎；慢性炎症性腸疾患（ＣＩＢＤ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、及び壊死性腸炎のような炎症性腸疾患；接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、又は蕁麻疹のような炎症性皮膚炎：感染による発熱及び筋痛；髄膜炎、脳炎、及び軽度外傷による脳又は脊髄の損傷のような、中枢若しくは末梢神経系の炎症性障害；シェーグレン症候群；白血球の管外漏出が関与する疾患；アルコール性肝炎；細菌性肺炎；抗原−抗体複合体媒介疾患；血液量減少性ショック；Ｉ型糖尿病；急性及び遅延型過敏症；白血球の異混和性及び転移による病態；熱傷；顆粒球輸血関連症候群；及びサイトカイン誘発性中毒といった疾患を治療することが含まれる。
本発明の方法は、再灌流損傷、即ち、組織又は臓器が再灌流に続く虚血の時間を受ける状況より生じる損傷を被っているか又は被る可能性がある被検者を治療することに有用であり得る。「虚血」という用語は、動脈血の流入の閉塞による、局在化された組織貧血を意味する。一過性の虚血に再灌流が続くと、特徴的に、好中球の活性化と罹患領域中の血管の内皮を通過するその移動をもたらす。次いで、活性化好中球が蓄積すると、反応性酸素代謝産物の産生をもたらして、それが関与する組織又は臓器の成分を傷害する。この「再灌流損傷」という現象は、通常、血管発作（全身及び局所の虚血が含まれる）、出血性ショック、心筋虚血又は梗塞、臓器移植、及び脳血管攣縮のような病態と関連している。例を挙げると、再灌流損傷が生じるのは、心臓バイパス手術の終了時、又は心停止の間であって、このとき心臓は、血液を受けることが妨げられるとすぐに、再灌流し始める。ＰＩ３Ｋデルタ活性の阻害は、そのような状況時の再灌流損傷の量の低下をもたらす可能性がある。
式Ｉの化合物をヒトが含まれる哺乳動物の療法的治療（予防的治療が含まれる）に使用するために、それは、通常は、標準的な調剤実務に従って、医薬組成物として製剤化される。本発明のこの側面により、本発明の化合物を医薬的に許容される希釈剤又は担体とともに含んでなる医薬組成物を提供する。
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体、希釈剤、又は賦形剤を混合することによって調製される。好適な担体、希釈剤、及び賦形剤は当業者によく知られていて、炭水化物、ワックス、水溶性及び／又は膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、油剤、溶媒剤、水、等のような材料が含まれる。使用される特別な担体、希釈剤、又は賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的に依存する。溶媒剤は、一般に、哺乳動物へ投与されることが安全であると当業者に認められている（ＧＲＡＳ）溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水や、水に溶けるか又は混和する他の無害な溶媒のような、無害な水性溶媒である。好適な水性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール類（例、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）等と、これらの混合物が含まれる。製剤には、１以上の緩衝液、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、滑剤、加工補助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、及び薬物（即ち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の洗練された外観を提供するための他の既知の添加剤、又は医薬製品（即ち、医薬品）の製造における補助剤も含めてよい。
製剤は、慣用の溶解及び混合の手順を使用して調製してよい。例えば、バルクの医薬物質（即ち、本発明の化合物又は該化合物の安定化形態（例、シクロデキストリン誘導体又は他の既知の包接化剤との複合体））を上記に記載の賦形剤の１以上の存在下に好適な溶媒に溶かす。本発明の化合物は、典型的には、容易に調整可能な薬物の投与量を提供して、処方レジメンとの患者コンプライアンスを可能にするために、医薬品の剤形へ製剤化される。
適用のための医薬組成物（又は製剤）は、薬物を投与するために使用される方法に依存して、多様なやり方で包装してよい。一般に、流通品には、その中に医薬組成物が適正な形態で配置される容器が含まれる。好適な容器が当業者によく知られていて、ボトル（プラスチック及びガラス）、薬袋、アンプル、プラスチックバッグ、金属シリンダー、等のような材料が含まれる。容器には、パッケージの中身への軽率なアクセスを防ぐために、勝手に開封し得ない部品も含めてよい。加えて、容器には、その表面に、容器の中身について記載するラベルが配置される。そのラベルには、適正な警告も含めてよい。
本発明の化合物の医薬製剤は、様々な投与の経路及び種類のために調製してよい。例えば、所望される度合いの純度を有する式Ｉの化合物を、医薬的に許容される希釈剤、担体、賦形剤、又は安定化剤（「レミントン製薬科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」（1980）第16版、Osol, A 監修）とともに、凍結乾燥製剤、粉砕散剤、又は水溶液剤の形態で混合してもよい。製剤化は、周囲温度で、適正なｐＨで、そして所望される純度の度合いで、生理学的に許容される担体、即ち、利用される投与量及び濃度でレシピエント対して無害である担体と混合することによってなし得る。製剤のｐＨは、特別な使用と化合物の濃度に主に依存するが、約３〜約８の範囲に及んでよい。ｐＨ５の酢酸塩緩衝液中の製剤が好適な態様である。
該化合物は、通常、固体組成物、凍結乾燥製剤として、又は水溶液剤として保存することができる。
本発明の医薬組成物は、良好な医療行為に一致した形式（即ち、投与の量、濃度、スケジュール、クール、担体、及び経路）で製剤化され、投薬されて、投与される。この文脈で考慮すべき要因には、治療される特別な障害、治療される特別な哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達の部位、投与の方法、投与の計画、及び医療従事者に知られた他の要因が含まれる。投与すべき化合物の「治療有効量」は、そのような考慮によって支配されて、過剰増殖性障害を予防、改善、又は治療するのに必要な最少量である。
一般的な提案として、非経口投与される阻害剤の投薬あたりの初回の医薬有効量は、１日につき約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ（患者体重）、即ち、約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇであり、使用される化合物の典型的な初回範囲は、０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日であろう。
受容される希釈剤、担体、賦形剤、及び安定化剤は、利用される投与量及び濃度でレシピエントに対して無害であって、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸のような緩衝液；アスコルビン酸及びメチオニンが含まれる抗酸化剤；保存剤（塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル又はベンジルアルコール；メチルパラベン又はプロピルパラベンのようなアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾールのような）；低分子量（約１０未満の残基）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリンのようなタンパク質；ポリビニルピロリドンのような親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリジンのようなアミノ酸；ブドウ糖、マンノース、又はデキストリンが含まれる、単糖類、二糖類、及び他の炭水化物；ＥＤＴＡのようなキレート形成剤；ショ糖、マンニトール、トレハロース、又はソルビトールのような糖類；ナトリウムのような塩形成性の対イオン；金属錯体（例、Ｚｎ−タンパク質錯体）；及び／又はＴＷＥＥＮO、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳO、又は他のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のような非イオン性界面活性剤が含まれる。有効な医薬成分はまた、例えば、コアセルベーション技術によるか又は界面重合によって調製されるマイクロカプセル剤（例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチンマイクロカプセル剤とポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセル剤）に、コロイド状薬物送達系（例えば、リポソーム剤、アルブミンマイクロスフェア剤、ミクロ乳剤、ナノ粒子剤、及びナノカプセル剤）に、又はマクロ乳剤に捕捉させてよい。そのような技術は、「レミントン製薬科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」（1980）第16版、Osol, A 監修に開示されている。
式Ｉの化合物の持続放出調製物を調製してよい。持続放出調製物の好適な例には、式Ｉの化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが含まれて、このマトリックスは、造形品の形態、例えば、フィルム、又はマイクロカプセル中にある。持続放出マトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、又はポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（ＵＳ３７７３９１９）、Ｌ−グルタミン酸及びγ−エチル−Ｌ−グルタメートの共重合体、非分解性エチレン−酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴO（乳酸−グリコール酸共重合体と酢酸リュープロリドより構成される注射可能なマイクロスフェア剤）のような分解性の乳酸−グリコール酸共重合体、及びポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が含まれる。
製剤には、本明細書に詳述する投与経路に適したものが含まれる。該製剤は、簡便には、単位剤形で提示されてよく、調剤の技術分野でよく知られた方法のいずれによっても調製してよい。技術と製剤については、「レミントン製薬科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」（マック・パブリッシング社、ペンシルヴェニア州イーストン）に概して見出せる。このような方法には、１以上の付属成分を構成する担体と有効成分を会合させる工程が含まれる。一般に、製剤は、有効成分を液体担体又は粉砕した固体担体、又はその両方と均質かつ緊密に会合させてから、必要であれば、その産物を成型することによって調製される。
経口投与に適した式Ｉの化合物の製剤は、式Ｉの化合物の所定量をそれぞれ含有する、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、又は錠剤のような離散単位として調製し得る。圧縮錠剤は、好適な機械において、粉末又は顆粒のような自由浮遊型の有効成分を、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、界面活性剤、又は分散剤と任意選択的に混合して圧縮することによって調製し得る。湿製錠剤は、好適な機械において、不活性の液体希釈剤で湿らせた粉末化有効成分の混合物を成型することによって作製し得る。錠剤は、被覆しても割線を入れてもよく、有効成分のそこからの遅延又は制御放出をもたらすように製剤化してもよい。経口使用には、錠剤、トローチ剤、口内錠剤、水性又は油性懸濁液剤、分散性の散剤又は顆粒剤、乳剤、硬若しくは軟カプセル剤（例、ゼラチンカプセル剤）、シロップ剤、又はエリキシル剤を調製し得る。経口使用に企図された式Ｉの化合物の製剤は、医薬組成物の製造について当該技術分野で知られたどの方法に従って調製してもよくて、そのような組成物は、口当たりのよい調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、及び保存剤が含まれる１以上の薬剤を含有してよい。錠剤の製造に適している無害な医薬的に許容される賦形剤と混合して有効成分を含有する錠剤が受容される。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（炭酸カルシウム又はナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はナトリウムのような）；造粒剤及び崩壊剤（トウモロコシデンプン、又はアルギン酸のような）；結合剤（デンプン、ゼラチン、又はアカシアのような）；及び滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクのような）であり得る。錠剤は、被覆しなくても、胃腸管中での崩壊及び吸収を遅らせて、それによってより長い時間帯にわたる持続作用をもたらすために、マクロカプセル化が含まれる既知の技術によって被覆してもよい。例えば、グリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレート単独又はワックスとの合剤のような時間遅延材料を利用してよい。
眼や他の外部組織（例、口腔及び皮膚）の治療には、有効成分（複数）を例えば、０．０７５〜２０％（ｗ／ｗ）の量で含有する局所軟膏剤又はクリーム剤として適用してよい。軟膏剤で製剤化される場合、有効成分は、パラフィン性又は水混和性の軟膏基剤とともに利用してよい。あるいは、有効成分は、クリーム剤において、水中油型のクリーム基剤とともに製剤化してよい。所望されるならば、クリーム基剤の水相には、多価アルコール（即ち、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００が含まれる）のような、２以上のヒドロキシル基を有するアルコール）、及びこれらの混合物を含めてよい。局所製剤には、望ましくは、皮膚又は他の罹患部位を通した有効成分の吸収又は浸透を高める化合物を含めてよい。そのような皮膚浸透エンハンサーの例には、ジメチルスルホキシドと関連の類似体が含まれる。本発明の乳剤の油相は、既知の成分より既知のやり方で構成されてよく、少なくとも１つの乳化剤の脂肪又はオイル、又は脂肪とオイルの両方との混合物が含まれる。脂溶性乳化剤と一緒に含まれる親水性乳化剤は、安定化剤として作用する。乳化剤（複数）は、安定化剤（複数）と一緒であってもなくても、いわゆる乳化ワックスを構成して、このワックスは、オイル及び脂肪と一緒に、クリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤における使用に適した乳化剤及び乳化安定剤には、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレート、及びラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
式Ｉの化合物の水性懸濁液剤は、水性懸濁液剤の製造に適した賦形剤と混合して活性材料を含有する。このような賦形剤には、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアカシアゴムのような懸濁剤と、天然に存在するホスファチド（例、レシチン）、脂肪酸と酸化アルキレンの縮合生成物（例、ポリオキシエチレンステアレート）、長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンの縮合生成物（例、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、脂肪酸及び無水ヘキシトールより誘導される部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物（例、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）のような分散剤又は湿潤剤が含まれる。水性懸濁液剤はまた、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル若しくはｎ−プロピルのような１以上の保存剤、１以上の着色剤、１以上の香味剤、及びショ糖又はサッカリンのような１以上の甘味剤を含有してよい。
式Ｉの化合物の医薬組成物は、無菌の注射可能な水性又は油性懸濁液剤のような無菌注射用調製物の形態であってよい。この懸濁液剤は、上記に言及した好適な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、既知の技術に従って製剤化してよい。無菌注射用調製物はまた、１，３−ブタンジオール中の溶液剤のような、無害な非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌で注射可能な溶液剤又は懸濁液剤であっても、凍結乾燥散剤として調製してもよい。利用され得る、許容される担体及び溶媒には、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の不揮発性油を溶媒又は懸濁媒体として慣用的に利用してよい。この目的のためには、合成のモノ若しくはジグリセリドが含まれる、どの無刺激の不揮発性油も利用してよい。加えて、オレイン酸のような脂肪酸も、注射剤の調製に同様に使用してよい。
単一の剤形を製造するために担体材料と組み合わせ得る有効成分の量は、治療される宿主と特別な投与形式に依存して変化するものである。例えば、ヒトへの経口投与に企図される時間放出製剤は、組成物全体の約５〜約９５％（重量：重量）で変動し得る、適正で簡便な量の担体材料と複合されて、ほぼ１〜１０００ｍｇの活性材料を含有してよい。医薬組成物は、容易に測定可能な投与量を提供するように調製することができる。例えば、静脈内注入に企図される水溶液剤は、好適な量の注入が約３０ｍＬ／時間の速度で生じ得るように、１ミリリットルの溶液につき約３〜５００μｇの有効成分を含有し得る。
非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、及び製剤を企図されるレシピエントの血液と等張にさせる溶質を含有し得る水性及び非水性の無菌注射溶液剤；並びに、懸濁剤と濃化剤が含まれ得る水性及び非水性の無菌懸濁液剤が含まれる。
眼への局所投与に適した製剤には、好適な担体に、特に有効成分用の水性溶媒に有効成分が溶けているか又は懸濁している点眼剤も含まれる。有効成分は、好ましくは、そのような製剤中に、約０．５〜２０％（ｗ／ｗ）、例えば約０．５〜１０％（ｗ／ｗ）、例えば約１．５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。
口腔中の局所投与に適した製剤には、有効成分を香味基剤、通常は、ショ糖及びアカシア又はトラガカントに含んでなる口内錠；有効成分をゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアカシアのような不活性基剤に含んでなる香錠；並びに、有効成分を好適な液体担体に含んでなる洗口剤が含まれる。
直腸投与用の製剤は、例えば、ココア脂又はサリチル酸エステルを含んでなる好適な基剤との坐剤として提示してよい。
肺内又は経鼻投与に適した製剤は、例えば、０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径（０．１及び５００ミクロンの間の範囲でミクロン数が増加する、０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロン、等のような粒径が含まれる）を有して、これは、鼻腔を通過する急速な吸入によるか又は口腔を通過する吸入によって、肺胞嚢へ達するように投与される。好適な製剤には、有効成分の水性又は油性の溶液剤が含まれる。エアゾール又は乾燥粉末での投与に適した製剤は、慣用法に従って調製してよく、下記に記載するような障害の治療又は予防においてこれまで使用された化合物のような他の治療薬剤とともに送達され得る。
膣投与に適した製剤は、有効成分に加えて、当該技術分野において適正であることが知られているような担体を含有する、ペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤、又はスプレー製剤として提示され得る。
製剤は、単用量又は多用量の容器、例えば、密封アンプル及びバイアルに包装してよく、使用の直前に、注射用の無菌液体担体（例えば、水）の添加だけを必要とする凍結−乾燥（凍結乾燥）状態で保存してよい。即時注射の溶液剤及び懸濁液剤は、先に記載した種類の無菌の散剤、顆粒剤、及び錠剤より調製される。好ましい単位投与量製剤は、上記に引用したような、有効成分の１日用量又は単位１日サブ用量、又はその適正な分量を含有するものである。
故に、さらに本発明は、上記に規定されるような少なくとも１つの有効成分を獣医学用製剤の担体と一緒に含んでなる、獣医学用組成物を提供する。獣医学用製剤の担体は、該組成物を投与する目的にために有用な材料であって、他の点では不活性であるか又は獣医学の技術分野で許容されて、有効成分と適合可能である、固体、液体、又は気体の材料であり得る。これら獣医学用組成物は、非経口的に、経口的に、又は他の所望される経路によって投与されてよい。
式Ｉの化合物は、単独で、又は、炎症又は過剰増殖性障害（例、癌）のような、本明細書に記載の疾患又は障害の治療用の他の治療薬剤と組み合わせて利用することができる。ある態様では、式Ｉの化合物を、抗炎症又は抗過剰増殖特性を有するか又は炎症、免疫応答障害、又は過剰増殖性障害（例、癌）を治療するのに有用である第二の治療用化合物との医薬複合製剤、又は複合療法（combination therapy）としての投薬レジメンにおいて組み合わせる。第二の治療薬剤は、ＮＳＡＩＤ抗炎症剤であり得る。第二の治療薬剤は、化学療法剤であり得る。医薬複合製剤又は投薬レジメンの第二の化合物は、好ましくは、式Ｉの化合物に対して、それらが互いに悪影響を及ぼさないように、補完的な活性を有する。そのような化合物は、好適には、企図される目的に有用である量の組合せにおいて存在する。１つの態様において、本発明の組成物は、式Ｉの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、又は医薬的に許容される塩、又はプロドラッグをＮＳＡＩＤのような治療薬剤と組み合わせて含む。
複合療法薬は、同時レジメン又は連続レジメンとして投与してよい。連続的に投与される場合、この組合せは、２回以上の投与で投与してよい。組み合わせた投与には、別々の製剤又は単一の医薬製剤を使用する同時投与と任意の順序の連続投与（ここでは、好ましくは、両方の（又はすべての）活性薬剤がその生理活性を同時に発揮する間に、ある時間帯が存在する）が含まれる。
上記の同時投与される薬剤のいずれにも適した投与量は、現行で使用されているものであって、新たに同定された薬剤と他の治療薬剤又は治療法の複合作用（シナジー）により低くしてよい。
複合療法は、「シナジー」を提供して、「相乗的である」（即ち、有効成分が一緒に使用されるときに達成される効果が該化合物を別々に使用することより生じる効果の合計より大きい）ことが証明される場合がある。相乗効果は、有効成分が：（１）組み合わされた単位投与量製剤において同時に製剤化及び投与されるか又は同時に送達されるときに；（２）別々の製剤として交替して、又は並行して送達されるときに；又は（３）ある他のレジメンによって達成される場合がある。交替療法において送達される場合、相乗効果は、該化合物が連続的に（例えば、別々のシリンジ中の異なる注射剤、別々の丸剤又はカプセル剤、又は別々の注入剤によって）投与又は送達されるときに達成される場合がある。一般に、複合療法では、２以上の有効成分の有効な投与量が一緒に投与されるに対し、交替療法の間は、各有効成分の有効な投与量が連続的に（即ち、一続きに）投与される。
特別な療法の態様において、式Ｉの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、又は医薬的に許容される塩、又はプロドラッグは、本明細書に記載のような他の治療薬剤、ホルモン剤、又は抗体薬剤と組み合わせてよいだけでなく、外科療法及び放射線療法と組み合わせてよい。このように、本発明による複合療法は、少なくとも１つの式Ｉの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、又は医薬的に許容される塩、又はプロドラッグの投与と、少なくとも１つの他の癌治療法の使用を含む。式Ｉの化合物（複数）と他の医薬的に有効な化学療法剤（複数）の量とその投与の相対的な時機は、所望される複合治療の効果を達成するように選択される。
本発明の範囲内にまた含まれるのは、本明細書に記載の式Ｉの in vivo 代謝産物である。このような産物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミノ化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断、等より生じる場合がある。従って、本発明には、本発明の化合物をその代謝産物を生じるのに十分な時間帯の間哺乳動物と接触させることを含んでなる方法によって産生される化合物を含めて、式Ｉの化合物の代謝産物が含まれる。
代謝産物は、典型的には、本発明の化合物の放射標識（例、１４Ｃ又は３Ｈ）同位体を製造すること、それを検出可能な用量（例、約０．５ｍｇ／ｋｇより多い）でラット、マウス、モルモット、サルのような動物又はヒトへ非経口的に投与すること、代謝が生じるのに十分な時間（典型的には、約３０秒〜３０時間）をとること、及びその変換産物を尿、血液、又は他の生体試料より単離することによって同定される。これらの産物は、それらが標識されているので、容易に単離される（代謝産物中に存続するエピトープへ結合することが可能な抗体の使用によって単離される産物もある）。代謝産物の構造は、慣用のやり方で（例、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ、又はＮＭＲ分析によって）決定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者によく知られた慣用の薬物代謝試験と同じやり方で行う。代謝産物は、それらが他のやり方では in vivo に見出されないので、本発明の化合物の療法的投薬の診断アッセイにおいて有用である。
本発明の別の態様において、上記に記載の疾患及び障害の治療に有用な材料を含有する、製造物品又は「キット」を提供する。１つの態様において、キットは、式Ｉの化合物を含んでなる容器を含む。さらにキットは、ラベル又は添付文書を容器の上に、又はそれに付随して含み得る。「添付文書」という用語は、治療用製品の市販包装品に慣例的に含まれて、そのような治療用製品の使用に関する適応症、使用法、投与量、投与、禁忌、及び／又は警告に関する情報を含有する説明書を意味するために使用される。好適な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、ブリスターパック、等が含まれる。容器は、ガラス又はプラスチックのような、多様な材料より成型してよい。容器には、上記の状態を治療するのに有効である式Ｉの化合物又はその製剤を保持して、無菌のアクセスポートを有してよい（例えば、容器は、皮下注射針によって穿刺可能な栓を有する、静脈内溶液剤のバッグ又はバイアルであってよい）。組成物中の少なくとも１つの活性薬剤は、式Ｉの化合物である。このラベル又は添付文書は、その組成物が癌のような第一優先の状態を治療するために使用されることを示す。加えて、ラベル又は添付文書は、治療される患者が、過剰増殖性障害、神経変性、心肥大、疼痛、偏頭痛、又は神経外傷性の疾患又はイベントのような障害を有する患者であることを示す場合がある。１つの態様において、ラベル又は添付文書は、式Ｉの化合物を含んでなる組成物が異常な細胞成長より生じる障害を治療するために使用し得ることを示す。ラベル又は添付文書はまた、該組成物が他の障害を治療するために使用し得ることを示す。あるいは、又は追加的に、製造物品は、注射用静菌性水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝化生理食塩水、リンゲル液、及びデキストロース溶液のような医薬的に許容される緩衝液を含んでなる第二の容器をさらに含んでよい。さらにそれには、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含めて、商業上及び使用者の視点より望まれる他の材料を含めてよい。
キットは、式Ｉの化合物と、もしあれば第二の医薬製剤の投与への指示書（directions）をさらに含んでよい。例えば、キットが、式Ｉの化合物を含んでなる第一の組成物と第二の医薬製剤を含むならば、キットは、第一及び第二の医薬組成物の、それの必要な患者への同時、連続、又は分離投与への指示書をさらに含んでよい。
別の態様において、キットは、錠剤又はカプセル剤のような、式Ｉの化合物の固体の経口形態の送達に適している。そのようなキットには、好ましくは、いくつかの単位投与量が含まれる。そのようなキットには、投与量がその企図される使用の順に配置されたカードを含めることができる。そのようなキットの例は、「ブリスターパック」である。ブリスターパックは、包装業界でよく知られていて、医薬品の単位投与量の諸形態を包装するのに広く使用されている。所望されるならば、例えば、数字、文字、又は他の印の形態で、又はカレンダーインサートを用いて、その投与量が投与され得る治療スケジュール中の日にちを表記するメモリーエイドを提供することができる。
１つの態様によれば、キットは、（ａ）式Ｉの化合物がその中に含まれる第一容器と、任意選択的に、（ｂ）第二の医薬製剤がその中に含まれる第二容器を含んでよく、ここで第二の医薬製剤は、抗過剰増殖活性がある第二の化合物を含む。あるいは、又は追加的に、キットは、注射用静菌性水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝化生理食塩水、リンゲル液、及びデキストロース溶液のような医薬的に許容される緩衝液を含んでなる第三の容器をさらに含んでよい。さらにそれには、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含めて、商業上及び使用者の視点より望まれる他の材料を含めてよい。
キットが式Ｉの組成物と第二の治療薬剤を含む、ある他の態様において、キットは、分割されたボトル又は分割されたホイルパケットのような別々の組成物を含有するための容器を含んでよいが、この別々の組成物はまた、単一で非分割の容器内に含まれてよい。典型的には、キットは、この別々の成分の投与についての指示書を含む。このキットの形態は、別々の成分が好ましくは異なる剤形で投与される（例、経口と非経口）、異なる投与間隔で投与されるときに、又はその組合せの個別成分の増減が処方医により望まれるときに特に有利である。
式Ｉの化合物の製造
式Ｉの化合物は、特に本明細書に含まれる記載に照らして、化学技術の分野でよく知られた方法に類似した方法と、そのそれぞれが参照により本明細書に組み込まれる、「複素環式化学総説（Comprehensive Heterocyclic Chemistry）II, Katritzky and Rees（監修）、エルセヴィエ（1997）、例えば 第3巻；Liebigs Annalen der Chemie, (9):1910-16, (1985); Helvetica Chimica Acta, 41:1052-60, (1958); Arzneimittel-Forschung, 40(12):1328-31, (1990) に記載される、他の複素環についての方法が含まれる合成経路によって合成することができる。出発材料は、一般に、アルドリッチ・ケミカルズ（ウィスコンシン州ミルウォーキー）のような市販供給元より概して入手可能であるか、又は当業者によく知られた方法を使用して容易に製造される（例えば、Louis F. Fieser and Mary Fieser「有機合成用試薬（Reagents for Organic Synthesis）」1-23巻、ウィリー、ニューヨーク（1967-2006 版）又は「有機化学のバイルシュタイン・ハンドブック（Beilsteins Handbuch der organischen Chemie）」4巻、Aufl.（監修）、Springer-Verlag、ベルリン（補遺が含まれる、バイルシュタイン（Beilstein）オンラインデータベースからも利用可能である）に一般的に記載される方法によって製造される）。
式Ｉのプリン化合物は、プリン類を製造するためのよく知られた手順を使用して容易に製造することができる（Hammarstrom et al (2007) Tetrahedron Lett. 48(16):2823-2827; Cerna et al (2006) Organic Letters 8(23):5389-5392; Chang et al (2006) J. Med. Chem. 49(10):2861-2867; Yang et al (2005) J. Comb. Chem. 7:474-482; Liu et al (2005) J. Comb. Chem. 7:627-636; Hocek et al (2004) Synthesis 17:2869-2876; Hammarstrom et al (2003) Tetrahedron Lett. 44:8361-8363; Hammarstrom et al (2002) Tetrahedron Lett. 43:8071-8073; Booth et al (1987) J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1: Organic and Bio-Organic Chem. 7:1521-1526; Booth et al (1981) J. Chem. Soc., Chemical Communications 15:788-789; Yoneda et al (1976) J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1: Organic and Bio-Organic Chem. 14:1547-1550; Taylor et al (1971) J. Org. Chem. 36(21):3211-3217; Lister, J. H.; Fenn, M. D.「プリン化合物、補遺１（The Purines, Supplementary 1）」、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（1996）、第54巻；「複素環式化合物の化学（The Chemistry of Heterocyclic Compounds）」監修者：Weissberger, A.; Taylor E. C., ウィリー・インターサイエンス（1971）、第24巻；Legraverend, M.; Grierson, D. S. (2006) Bioorg. Med. Chem. 14:3987-4006; Hocek, M. (2003) Eur. J. Org. Chem. 245-254；ＵＳ７１２２６６５；ＵＳ６７４３９１９；ＵＳ５３３２７４４；ＵＳ４７２８６４４；ＵＳ３０１６３７８；ＵＳ２００８／００５８２９７；ＵＳ２００３／０１３９４２７；ＷＯ２００８／０４３０３１）。
式Ｉの化合物と必要な試薬及び中間体を合成するのに有用な合成化学の変換及び保護基の方法論（保護化と脱保護化）は、当該技術分野で知られていて、例えば、R. Larock「有機変換総説（Comprehensive Organic Transformations）」VCH パブリッシャーズ（1989）；T. W. Greene and P. G .M. Wuts「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」第3版、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（1999）；及び L. Paquette（監修）「有機合成用試薬事典（Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（1995）とその後継版に記載されるものが含まれる。
式Ｉの化合物は、単一的に製造しても、少なくとも２個、例えば５〜１，０００個の化合物、又は１０〜１００個の化合物を含んでなる化合物ライブラリーとして製造してもよい。式Ｉの化合物のライブラリーは、液相又は固相のいずれかの化学を使用するコンビナトリアル「分割及び混合（split and mix）」アプローチによるか又は多重並行合成によって、当業者に知られた手順によって製造することができる。このように、本発明のさらなる側面により、少なくとも２個の化合物又はその医薬的に許容される塩を含んでなる化合物ライブラリーを提供する。
プリン化合物は、２，４，８−トリクロロプリンを出発材料として使用することによって製造することができる。この３つのクロロ基は、様々な置換基によって置き換えることができる。より具体的には、最も反応性のあるクロロ基（即ち、４位のクロロ）をモルホリノ基で置換して、モルホリノプリンを生成する。
例解の目的のために、スキーム１〜５は、式Ｉのプリン化合物、並びに重要な中間体を製造するための一般的な方法を示す。当業者には、本発明の化合物を合成するのに、他の合成経路を使用し得ることが理解されよう。「一般法」、「実施例」、「スキーム」には、特定の出発材料及び試薬が図示されて考察されるが、多様な誘導体及び／又は反応条件を提供するのに、他の出発材料及び試薬を代用してよい。加えて、記載の方法によって製造される例示化合物の多くは、当業者に知られた化学を使用して、本開示に照らしてさらに修飾することができる。
式Ｉの化合物を製造するときには、中間体の離れた官能基（例、一級又は二級アミン）の保護化が必要であり得る。そのような保護化の必要性は、離れた官能基の性質と製造法の条件に依存して変化するものである。好適なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。そのような保護化の必要性は、当業者によって容易に決定される。保護基とそれらの使用についての一般的な記載については、T. W. Greene,「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク（1991）を参照のこと。
式Ｉの化合物を製造する方法では、反応生成物を互いから、及び／又は出発材料から分離させることが有利であり得る。各工程又は一連の工程の所望される生成物は、当該技術分野で通常の技術によって、所望される度合いの均質性まで分離及び／又は精製される。典型的には、そのような分離には、多相抽出、溶媒又は溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、又はクロマトグラフィーを伴う。クロマトグラフィーには、例えば、逆相及び順相；サイズ排除；イオン交換；高速、中速、及び低速液体クロマトグラフィーの方法及び装置；微量分析；擬似移動床（ＳＭＢ）及び分取用薄層又は厚層クロマトグラフィー、並びに微量薄層及びフラッシュクロマトグラフィーの技術が含まれる、任意数の方法を伴う可能性がある。
別のクラスの分離法は、所望の生成物、未反応の出発材料、反応の副生成物、等へ結合するか又は他のやり方でそれらを分離可能にするように選択される試薬での混合物の処理を伴う。そのような試薬には、活性炭、分子篩い、イオン交換媒体、等のような吸着剤及び吸収剤が含まれる。あるいは、その試薬は、塩基性材料の場合の酸、酸性材料の場合の塩基、抗体のような結合試薬、結合タンパク質、クラウンエーテルのような選択的キレート剤、液体／液体イオン抽出試薬（ＬＩＸ）、等であり得る。適正な分離法の選択は、関与する材料の性質（蒸留時の沸点と昇華時の分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の存在又は非存在、多相抽出時の酸性及び塩基性媒体中での材料の安定性、等のような）に依存する。
ジアステレオマー混合物は、それらの物理化学的な相違に基づいて、クロマトグラフィー及び／又は分別晶出のような、当業者によく知られた方法によって、その個別のジアステレオマーへ分離させることができる。エナンチオマーは、適正な光学活性化合物（例、キラルアルコール又はモーシェル酸クロリドのようなキラル補助剤）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物へ変換すること、このジアステレオマーを分離させて、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋なエナンチオマーへ変換する（例えば、加水分解する）ことによって、分離することができる。また、本発明の化合物のいくつかは、アトルプ異性体（例、置換されたビアリール）であり得て、本発明の一部とみなされる。エナンチオマーはまた、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離させることができる。
その立体異性体が実質的にない、単一の立体異性体（例、エナンチオマー）は、光学活性の分割剤を使用するジアステレオマーの生成のような方法を使用する、ラセミ混合物の分割によって入手することができる（Eliel, E. and Wilen, S.「有機化合物の立体化学（Stereochemistry of Organic Compounds）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社、ニューヨーク（1994）；Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113(3):283-302）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、（１）キラル化合物とのイオン性ジアステレオマー塩の生成と、分別晶出又は他の方法による分離、（２）キラル誘導化試薬とのジアステレオマー化合物の生成、そのジアステレオマーの分離、及び純粋な立体異性体への変換、並びに（３）実質的に純粋であるか又は濃縮された立体異性体をキラル条件下で直接分離することが含まれる、どの好適な方法によっても分離及び単離することができる。「薬物の立体化学、分析法、及び薬理学（Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology）」Irving W. Wainer（監修）、マーセル・デッカー社、ニューヨーク（1993）を参照のこと。
方法（１）では、カルボン酸及びスルホン酸のような酸性官能基を担う不斉化合物とブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）、等のような、鏡像異性的に純粋なキラル塩基の反応によって、ジアステレオマー塩を生成することができる。このジアステレオマー塩は、分別晶出又はイオンクロマトグラフィーによって分離するように誘導してよい。アミノ化合物の光学異性体の分離では、カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸、又は乳酸のようなキラルのカルボン酸又はスルホン酸の付加により、ジアステレオマー塩の生成をもたらすことができる。
あるいは、方法（２）によって、分割すべき基質をキラル化合物の１つのエナンチオマーと反応させて、ジアステレオマーの対を生成する（E. and Wilen, S.「有機化合物の立体化学（Stereochemistry of Organic Compounds）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（1994）322 頁）。メンチル誘導体のような鏡像異性的に純粋なキラル誘導化試薬と不斉化合物を反応させることによってジアステレオマー化合物を生成して、このジアステレオマーの分離と加水分解を続けて、純粋であるか又は濃縮されたエナンチオマーを得ることができる。光学純度を決定する方法は、塩基又はモッシャーエステル、α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセテート（Jacob III. J. Org. Chem. (1982) 47:4165）の存在下に、そのラセミ混合物のメンチルエステル（例、（−）クロロギ酸メンチル）のようなキラルエステルを作製して、この２つのアトルプ異性のエナンチオマー又はジアステレオマーの存在下で１Ｈ ＮＭＲスペクトルを分析することを伴う。順相及び逆相のクロマトグラフィーに続くアトルプ異性のナフチル−イソキノリンの分離の方法（ＷＯ９６／１５１１１）によって、アトルプ異性化合物の安定したジアステレオマーを分離して単離することができる。方法（３）によって、キラル定常相を使用するクロマトグラフィーによって、２つのエナンチオマーのラセミ混合物を分離させることができる（「キラル液体クロマトグラフィー（Chiral Liquid Chromatography）」(1989) W. J. Lough（監修）、チャップマン・アンド・ホール、ニューヨーク；Okamoto, J. Chromatogr., (1990) 513:375-378）。不斉炭素原子がある他のキラル分子を識別するために使用される、旋光性又は円二色性のような方法によって、濃縮又は精製されたエナンチオマーを識別することができる。
一般的な製造手順
スキーム１
Figure 2013531022
スキーム１は、クロロプリン中間体（２）［式中、Ｒ２は、式Ｉに関して本明細書に定義される］の製法を示す。２，６−ジクロロプリン中間体（１）（１当量）（例えば、Ｒ２がメチルである、市販のクロロプリン）をエタノールのような溶媒中で、トリエチルアミン（１．５当量）のような非求核性塩基の存在下に、モルホリンのようなアミン（１．１当量）と反応させることができる。あるいは、アセトニトリルを溶媒として使用し得て、炭酸カリウムを塩基として使用してよい。この反応混合物を室温で約１時間又は一晩撹拌し、揮発物質を真空で除去し得て、残渣をＤＣＭと塩水の間に分画し得る。この混合物が不溶性であれば、それを音波処理してよくて、固体の生成物を濾過によって採取してよい。硫酸マグネシウムでの乾燥と溶媒の蒸発によって、２−クロロ−４−モルホリニルプリン（２）を得る。
スキーム２
Figure 2013531022
スキーム２は、式Ｉの化合物を製造するための中間体（４）の製造のための一般法を示す。Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）をアセトニトリルのような好適な溶媒中で使用して塩素化プリン（２）を臭素化して、ブロモ−クロロプリン（３）を得ることができる。ＮａＨのような塩基を使用する、ブロモ基のＲ１Ｏ−基での求核置換によってブロモ−クロロプリンを誘導化して、クロロプリン（４）を生成することができる。このクロロプリン（４）は、本明細書に記載のような様々な条件下に、クロロ位置でさらに誘導化することができる。
スキーム３
Figure 2013531022
スキーム３は、式Ｉの化合物を生成する方法を例示する。クロロプリン（４）（１ミリモル）をＲ３−Ｈ（例えば、ここでＲ３は、ベンゾイミダゾール−１−イルである）（１．０３〜１．３０ミリモル）とブッフバルト条件［例えば、ＤＭＦ（７〜１０ｍＬ）中のトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（０．０２〜０．０５ミリモル）、ＸＰｈｏｓ（０．１０〜０．２０ミリモル）、炭酸セシウム（２ミリモル）をマイクロ波の下に１４０〜１５０℃で３０分間加熱しながら］下にカップリングして、式Ｉのプリンを生成することができる。式Ｉのプリンは、ＥｔＯＡｃで希釈すること、反応の内容物を濾過すること、フラッシュクロマトグラフィー又は逆相ＨＰＬＣで濃縮して精製することによって、さらに精製することができる。式Ｉのプリンは、例えば、あらゆる保護化官能基を脱保護化すること（例えば、ＢＯＣ保護化アミン基を脱保護化すること）に続く、還元アミノ化、アミドカップリング又はアシル化のような追加の工程によってＲ１を官能化する後続の変換においてさらに誘導化して、式Ｉの追加の化合物を生成することができる。
スキーム４
Figure 2013531022
スキーム４は、ベンゾイミダゾリルプリン（６）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、及びｎは、式Ｉに定義される）を作製する例示の方法を示す。ブッフバルトカップリング条件（例えば、スキーム３中の条件）を使用して、クロロプリン（４）を置換されていてもよいジアミノベンゼンと反応させて、プリン（５）を生成することができる。プリン（５）は、２つの可能な経路の１つを介して、ベンゾイミダゾリルプリン（６）へ変換することができる。上の経路では、プリン（５）を、Ｒ８官能基がある酸（又はエステル）のいずれかに直接溶かして一晩還流させて、プリン（６）へ環化することができる。下の経路は、ベンゾイミダゾール生成の段階的アプローチを含む；中間体（５）とＲ８官能基がある酸（１．５当量）、並びにＨＡＴＵ（１．５当量）をＤＭＦ（１００〜２００当量）に溶かすことができて、ここでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３〜５当量）を加える。この反応物を室温で一晩撹拌してから、濃縮乾固させる。生成物を酢酸（１００〜２００当量）に溶かして、９０℃で１８時間加熱して、環化したベンゾイミダゾリルプリン（６）を得る。最終生成物は、逆相ＨＰＬＣより精製して、引き続き、エナンチオマーが存在して分離を必要とすれば、キラルＳＦＣによって精製してよい。
スキーム５
Figure 2013531022
スキーム５は、式Ｉの化合物を生成する方法を示す。クロロプリン（４）（１ミリモル）を、Suzuki カップリング条件の下で、例えばパラジウム触媒（ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５ミリモル）のような）を１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液（１．５〜２ｍＬ）及びジオキサン（３〜４ｍＬ）中で使用して、Ｒ３−ボロン酸又はＲ３−ピナコラート（１．１〜１．８ミリモル）とカップリングさせて、８０〜９０℃で４〜２４時間加熱して、式Ｉのプリンを生成することができる。式Ｉのプリンは、ＥｔＯＡｃで希釈すること、反応の内容物を濾過すること、フラッシュクロマトグラフィー又は逆相ＨＰＬＣで濃縮して精製することによって、精製することができる。式Ｉのプリンは、Ｒ１を官能化するための後続の変換において、例えば、あらゆる保護化官能基を脱保護化すること（例えば、ＢＯＣ−保護化アミン基を脱保護化すること）に続く、還元アミノ化、アミドカップリング、又はアシル化のような追加の工程によってさらに誘導化して、式Ｉの追加の化合物を生成することができる。
Ｂｏｃ−脱保護化：Ｂｏｃ−保護化アミン（１ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の混合物へ０℃でＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。生じる混合物を０℃で１０分間、次いで室温で２時間撹拌した。この内容物を濃縮した。残渣を希釈ＮａＯＨ又はＮａ２ＣＯ３とＤＣＭで後処理した。有機層を分離させて、水相をＤＣＭで抽出した。合わせたＤＣＭ溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。濾過と濃縮によって、生成物を得た。さらなるアシル化又は還元アミノ化に使用される場合、該化合物は、水系の後処理のないｎｘＴＦＡとしても使用されることがあって、この場合は、過剰量の塩基を加えて、ＴＦＡを中和した。
還元アミノ化：アミン（１ミリモル）及びケトン（１〜１．５ミリモル）の１，２−ジクロロエタン（８〜２０ｍＬ）中の混合物へ酢酸（２ミリモル）とトリメトキシメタン（１０ミリモル）、又は微細化した４Ａ（オングストローム）分子篩いを加えた。この混合物を室温で０．５〜４時間撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．１〜１．５ミリモル）を加えた。生じる混合物を室温で１６〜２０時間撹拌した。この内容物をＤＣＭと希釈ＮａＯＨ又はＮａ２ＣＯ３の間に分配した。有機層を分離させた。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。この粗製物は、クロマトグラフィー又は逆相ＨＰＬＣによって精製したか、又は後続の変換のために十分に純粋であれば、直接使用した。
アシル化：アミン（１ミリモル）のＤＣＭ（５〜１０ｍＬ）溶液へ０℃でトリエチルアミン又はヒューニッヒ塩基（２ミリモル）に続いて塩化アシル（１．１〜１．５ミリモル）を加えた。この混合物を０℃〜室温で０．５〜４時間撹拌した。この内容物をＤＣＭと水の間に分配した。有機層を分離させた。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。この粗製物は、クロマトグラフィー又は逆相ＨＰＬＣによって精製したか、又は後続の変換のために十分に純粋であれば、直接使用した。
アミドカップリング：アミン（１ミリモル）、カルボン酸（１〜１．２ミリモル）、及びヒューニッヒ塩基（１〜１．５ミリモル）のＤＣＭ又はＤＭＦ（５〜１０ｍＬ）中の混合物へＨＢＴＵ又はＨＡＴＵを加えた。この混合物を室温で１〜１６時間撹拌した。この内容物をＤＣＭと水の間に分配した。有機層を分離させた。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。この粗製物は、クロマトグラフィー又は逆相ＨＰＬＣによって精製したか、又は後続の変換のために十分に純粋であれば、直接使用した。
「実施例」に記載の化学反応は、本発明の数多くの他のＰＩ３Ｋ阻害剤を製造するのに容易に適用することができて、本発明の化合物を製造する代わりの方法も本発明の範囲内にあるとみなされる。例えば、本発明による、例示しない化合物の合成は、当業者に明らかな変更法によって、例えば、反応性官能基を適正に保護化することによって、記載のもの以外の当該技術分野で知られた他の好適な試薬を利用することによって、及び／又は反応条件の定型的な変更を行うことによって、成功裡に実施することができる。あるいは、本明細書に開示されるか又は当該技術分野で知られた他の反応にも、本発明の他の化合物を製造するための適用可能性があると認められよう。
エナンチオマーを分離させるには、キラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）を使用してよい（Liu et al (2003) Chromatographia 58 (11/12):775-779）。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、三重共鳴５ｍｍプローブ付き Varian Unity Inova（４００ＭＨｚ）分光計が含まれるＮＭＲ分光計を使用して、周囲温度で記録しした。化学シフトは、トリメチルシランに対するｐｐｍで表記する。以下の略語を使用した：ｂｒ＝ブロードシグナル、ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｄｄ＝二重二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項。
保持時間（ＲＴ）と関連の質量イオンを決定するための高速液体クロマトグラフィー−質量分光法（ＬＣＭＳ）実験を実施することができる。分光計は、陽イオン形式と陰イオン形式で作動するエレクトロスプレー源を有する場合がある。蒸発光散乱検出器を使用して、追加の検出を行う。
単一モード共鳴器及び動的場チューニング（このいずれにも再現性と制御性がある）を使用する、CEM Explorer、Smith Synthesizer、又は Biotage InitiatorＴＭを使用して、マイクロ波実験を行った。４０〜２５０℃の温度を達成することができて、２０バールまでの圧力に達することができる。
他に述べなければ、すべての反応は不活性（即ち、アルゴン又は窒素）雰囲気の下で実施した。
実施例１ ４−（８−ブロモ−２−クロロ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン
Figure 2013531022
４−（２−クロロ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン（５．０８ｇ，２０．０ミリモル）のアセトニトリル（１００ｍＬ）懸濁液へＮ−ブロモスクシンイミド（５．３４ｇ，３０．０ミリモル）を加えた。この混合物を６０℃で４時間加熱した。室温へ冷やし、その内容物をロータリーエバポレータで濃縮した。残るスラリーをＤＣＭで希釈して、希釈Ｎａ２ＣＯ３及びＮａＨＳＯ３の混合物（２ｘ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。この淡橙色の固形物を温アセトニトリル（約７０ｍＬ）で摩砕した。室温（ｒｔ）へ冷却後、固形物を濾過で採取して、アセトニトリルで洗浄した。濾液を（約３０ｍＬまで）濃縮して、第二の収穫物を得た。この生成物を空気中で、次いで真空下に乾燥させて、４−（８−ブロモ−２−クロロ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン（５．６７ｇ，８５％）を得た。LCMS: M+H+ =332.0, 334.0。
実施例２ ４−（２−クロロ−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2013531022
水素化ナトリウム（０．３２７ｇ，８．１８ミリモル）のＤＭＦ（３１ｍＬ）懸濁液へ０℃で１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジン（１．２６６ｇ，６．２９ミリモル）を加えた。１０分後、４−（８−ブロモ−２−クロロ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン（２．０９ｇ，６．２９ミリモル）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、この混合物を１／２塩水（２ｘ）、塩水で洗浄して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。この粗製物（３．０７５ｇ）をさらなる変換のために直接使用した。LCMS: M+H+ =453.4。
実施例３ ３−（２−クロロ−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2013531022
該化合物は、４−（８−ブロモ−２−クロロ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリンより、４−（２−クロロ−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと同様のやり方で製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.40 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 10.3, 6.7 Hz, 2H), 4.22-3.98 (m, 6H), 3.85-3.72 (m, 4H), 3.56 (s, 3H), 1.46 (s, 9H). LCMS: M+H+ =425.2。
実施例１０１ ４−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−８−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン（１０１）
該化合物は、４−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−８−（ピペリジン−４−イルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリンより還元アミノ化の一般手順に従って製造した：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (dd, J = 6.1, 3.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 5.9, 2.9 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.23 (s, 4H), 4.06 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.93-3.78 (m, 4H), 3.59 (s, 3H), 3.40 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 3.32 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.15 (s, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.79 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.63 (d, J = 16.4 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LCMS: M+H+ = 547.3。
実施例１０２ １−（４−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）エタノン（１０２）
該化合物は、４−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−８−（ピペリジン−４−イルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリンよりアミドカップリングの一般手順に従って製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (dd, J = 6.1, 3.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 6.1, 2.9 Hz, 1H), 5.39-5.28 (m, 1H), 4.23 (s, 4H), 3.95-3.80 (m, 5H), 3.80- 3.57 (m, 5H), 3.56-3.43 (m, 1H), 3.32 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.21-2.04 (m, 5H), 2.04-1.87 (m, 2H), 1.43 (t, J= 7.5 Hz, 3H). LCMS: M+H+ = 505.2。
実施例１０３ ４−（２−（２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−８−（１−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アゼチジン−３−イルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン（１０３）
該化合物は、４−（８−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−（２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリンより還元アミノ化の一般手順に従って製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 5.38 (dd, J = 11.5, 5.8 Hz, 1H), 4.22 (s, 4H), 3.92 (dt, J= 13.8, 6.9 Hz, 1H), 3.85 (d, J= 5.2 Hz, 6H), 3.62 (s, 3H), 3.32 (t, J= 12.8 Hz, 2H), 3.27-3.19 (m, 2H), 2.84 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 2.56 (s, 1H), 2.18 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 2.05 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS: M+H+= 581.2。
実施例１０４ ４−（２−（２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−８−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−３−イルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン（１０４）
該化合物は、４−（８−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−（２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリンより還元アミノ化の一般手順に従って製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (dd, J = 6.9, 2.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 6.8, 1.9 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 5.41 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.22 (s, 4H), 4.05-3.76 (m, 9H), 3.61 (s, 3H), 3.41 (td, J = 11.3, 2.1 Hz, 2H), 3.29-3.15 (m, 2H), 2.42-2.28 (m, 1H), 1.71 (d, J= 12.3 Hz, 2H), 1.50-1.33 (m, 8H). LCMS: M+H+= 533.3。
実施例１０５ １−（３−（２−（２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（１０５）
４−（８−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−（２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン（４６．３ｍｇ）、イソブチレンオキシド（０．０１８３ｍＬ）、ＤＭＦ（０．７５ｍＬ）、及び水（０．２５ｍＬ）の混合物を６０℃で３時間加熱した。その内容物を濃縮した。希釈Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加えた。この混合物をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。このＤＣＭ抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。この粗製物をＨＰＬＣで精製して、生成物（１７．２ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (dd, J = 6.9, 2.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 6.8, 1.9 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 5.41 (p, J = 5.8 Hz, 1H), 4.21 (s, 4H), 3.95 (ddd, J= 20.5, 14.5, 7.9 Hz, 3H), 3.87-3.79 (m, 4H), 3.61 (s, 3H), 3.48-3.37 (m, 2H), 2.56 (s, 2H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.17 (s, 6H). LCMS: M+H+ = 521.3。
実施例１０６ ４−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−８−（１，１−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン（１０６）
該化合物は、４−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−８−（ピペリジン−４−イルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリンより還元アミノ化の一般手順に従って製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (dd, J = 6.2, 2.7 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 6.2, 2.7 Hz, 1H), 5.12 (dt, J = 7.7, 3.7 Hz, 1H), 4.22 (s, 4H), 3.91-3.80 (m, 4H), 3.59 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 3.32 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.82 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.57 (dt, J = 16.3, 8.4 Hz, 3H), 2.30 (dd, J = 20.1, 9.8 Hz, 2H), 2.16 (s, 4H), 1.97 (dd, J= 10.7, 6.2 Hz, 2H), 1.43 (t, J= 7.5 Hz, 3H). LCMS: M+H+ = 595.3。
実施例１０７ １−（３−（２−（２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（１０７）
該化合物は、４−（８−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−（２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリンよりアミドカップリングの一般手順に従って製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (dd, J = 8.5, 6.8 Hz, 1H), 7.81-7.74 (m, 1H), 5.60- 5.48 (m, 1H), 4.67-4.56 (m, 1H), 4.48 (dd, J = 11.0, 7.0 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 9.8, 3.4 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 11.6 Hz, 5H), 3.94 (dq, J = 13.7, 6.8 Hz, 1H), 3.88- 3.79 (m, 4H), 3.64 (s, 3H), 2.50 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS: M+H+ = 519.2。
実施例１０８ １−（４−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（１０８）
該化合物は、４−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−８−（ピペリジン−４−イルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリンよりアミドカップリングの一般手順に従って製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (dd, J = 6.1, 2.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 6.1, 2.8 Hz, 1H), 5.33 (dt, J = 7.3, 3.6 Hz, 1H), 4.23 (s, 4H), 4.01-3.72 (m, 7H), 3.57 (d, J = 24.6 Hz, 6H), 3.32 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.92-2.78 (m, 1H), 2.12 (s, 2H), 1.94 (s, 2H), 1.43 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 6.7 Hz, 7H). LCMS: M+H+ =533.3。
実施例１０９ ４−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−８−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン（１０９）
該化合物は、４−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−８−（ピペリジン−４−イルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリンより還元アミノ化の一般手順に従って製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (dd, J = 6.1, 2.9 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 6.1, 2.8 Hz, 1H), 5.22-5.10 (m, 1H), 4.67 (dt, J = 18.8, 6.3 Hz, 4H), 4.22 (s, 4H), 3.91-3.79 (m, 4H), 3.62-3.50 (m, 4H), 3.32 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.57 (s, 2H), 2.31 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.23-2.10 (m, 2H), 2.07-1.92 (m, 2H), 1.43 (t, J= 7.5 Hz, 3H). LCMS: M+H+ =519.3。
実施例１１０ シクロプロピル（４−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）メタノン（１１０）
該化合物は、４−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−８−（ピペリジン−４−イルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリンよりアミドカップリングの一般手順に従って製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (dt, J = 6.7, 2.8 Hz, 1H), 7.79-7.70 (m, 1H), 5.35 (tt, J = 7.1, 3.6 Hz, 1H), 4.23 (s, 4H), 3.94 (s, 2H), 3.89-3.80 (m, 4H), 3.68 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.32 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.15 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.84-1.73 (m, 1H), 1.43 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 1.06-0.97 (m, 2H), 0.84-0.75 (m, 2H).LCMS: M+H+ =531.3。
実施例１１１ ４−（２−（２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−８−（１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン（１１１）
該化合物は、４−（８−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−（２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリンより還元アミノ化の一般手順に従って製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87-7.80 (m, 1H), 7.80-7.73 (m, 1H), 7.22 (dd, J= 7.1, 5.7 Hz, 2H), 5.44 (p, J= 5.7 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.62-4.54 (m, 2H), 4.21 (s, 4H), 3.96-3.86 (m, 4H), 3.85-3.80 (m, 4H), 3.61 (s, 3H), 3.45-3.37 (m, 2H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS: M+H+=505.2。
実施例１１２ １−（４−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−オン（１１２）
該化合物は、４−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−８−（ピペリジン−４−イルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリンよりアミドカップリングの一般手順に従って製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (dd, J = 6.2, 2.9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 6.0, 2.9 Hz, 1H), 5.42-5.31 (m, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.20 (d, J = 24.0 Hz, 4H), 4.00-3.91 (m, 2H), 3.89-3.81 (m, 4H), 3.78-3.67 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.32 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.22-2.09 (m, 2H), 2.07-1.93 (m, 2H), 1.54 (s, 6H), 1.43 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LCMS: M+H+ =549.3。
実施例１１３ １−（４−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン（１１３）
該化合物は、４−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−８−（ピペリジン−４−イルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリンよりアミドカップリングの一般手順に従って製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (dd, J = 6.1, 3.0 Hz, 1H), 7.79-7.71 (m, 1H), 5.33 (dt, J = 7.3, 3.6 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 24.3 Hz, 4H), 4.0-3.89 (m, 2H), 3.89-3.80 (m, 4H), 3.61 (s, 5H), 3.32 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.21-2.06 (m, 2H), 1.93 (ddd, J = 11.3, 7.5, 3.4 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.32 (s, 9H). LCMS: M+H+ = 547.3。
実施例１１４ ４−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−８−（１−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アゼチジン−３−イルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン（１１４）
該化合物は、４−（８−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリンより還元アミノ化の一般手順に従って製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (dd, J = 6.3, 2.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 6.3, 2.7 Hz, 1H), 5.38 (p, J = 5.7 Hz, 1H), 4.22 (s, 4H), 3.84 (dd, J = 10.7, 5.8 Hz, 6H), 3.63 (s, 3H), 3.33 (dt, J = 14.8, 5.3 Hz, 4H), 3.27-3.19 (m, 2H), 2.84 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.56 (s, 1H), 2.18 (t, J = 13.3 Hz, 2H), 2.04 (dd, J = 18.4, 7.2 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LCMS: M+H+= 567.3。
実施例１１５ １−（３−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−オン（１１５）
該化合物は、４−（８−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリンよりアミドカップリングの一般手順に従って製造した。１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01-7.93 (m, 1H), 7.75 (dd, J = 6.2, 2.8 Hz, 1H), 5.60-5.49 (m, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.21 (s, 5H), 3.90-3.80 (m, 4H), 3.65 (s, 3H), 3.32 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 3.14 (s, 1H), 1.47 (s, 9H). LCMS: M+H+= 521.3。
実施例１１６ ４−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−８−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−３−イルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン（１１６）
該化合物は、４−（８−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリンより還元アミノ化の一般手順に従って製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (dd, J = 6.1, 2.9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 6.0, 2.8 Hz, 1H), 5.41 (p, J = 5.7 Hz, 1H), 4.22 (s, 4H), 3.99 (dt, J = 11.5, 3.6 Hz, 2H), 3.91-3.78 (m, 6H), 3.62 (s, 3H), 3.48 - 3.36 (m, 2H), 3.32 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.26-3.17 (m, 2H), 2.41-2.28 (m, 1H), 1.71 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.40 (dt, J = 14.2, 5.9 Hz, 5H). LCMS: M+H+ = 519.3。
実施例１１７ （Ｒ）−１−（３−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）−２−メトキシプロパン−１−オン（１１７）
該化合物は、４−（８−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリンよりアミドカップリングの一般手順に従って製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 5.56 (s, 1H), 4.87-4.70 (m, 1H), 4.65-4.38 (m, 2H), 4.24 (d, J= 21.2 Hz, 5H), 3.93 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.88-3.77 (m, 4H), 3.66 (s, 3H), 3.48-3.34 (m, 5H), 1.48 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: M+H+ = 521.3。
実施例１１８ ４−（８−（１−（シクロプロピルスルホニル）アゼチジン−３−イルオキシ）−２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン（１１８）
該化合物は、４−（８−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリンより、塩化アシルでのアシル化の一般手順に従って製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00-7.92 (m, 1H), 7.79-7.70 (m, 1H), 7.25 (dd, J= 6.6, 4.6 Hz, 2H), 5.56-5.45 (m, 1H), 4.37 (dd, J = 8.9, 7.6 Hz, 2H), 4.22 (dd, J = 9.8, 5.0 Hz, 6H), 3.91-3.79 (m, 4H), 3.65 (s, 3H), 3.32 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.42 (qd, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 1.43 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.25-1.16 (m, 2H), 1.12-1.01 (m, 2H). LCMS: M+H+ = 539.2。
実施例１１９ シクロプロピル（３−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）メタノン（１１９）
該化合物は、４−（８−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリンよりアミドカップリングの一般手順に従って製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.46 (d, J = 19.8 Hz, 2H), 4.22 (s, 5H), 3.85 (d, J = 4.1 Hz, 4H), 3.65 (s, 3H), 3.32 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.02 (s, 2H), 0.87-0.74 (m, 2H). LCMS: M+H+= 503.2。
実施例１２０ (Ｓ）−１−（３−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）−２−メトキシプロパン−１−オン（１２０）
該化合物は、４−（８−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリンよりアミドカップリングの一般手順に従って製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (dd, J = 6.1, 3.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 6.2, 2.8 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.77 (ddd, J = 17.2, 11.1, 6.2 Hz, 1H), 4.62-4.37 (m, 2H), 4.31-4.12 (m, 5H), 3.92 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.88-3.78 (m, 4H), 3.66 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.32 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.48-1.36 (m, 6H). LCMS: M+H+ = 521.3。
実施例１２１ ２−アミノ−１−（３−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（１２１）
該化合物は、４−（８−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリンよりアミドカップリングの一般手順に従って製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (dd, J = 6.2, 2.9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 6.0, 2.9 Hz, 1H), 5.58-5.45 (m, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.22 (s, 5H), 3.90-3.79 (m, 4H), 3.65 (s, 3H), 3.32 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.38 (s, 6H). LCMS: M+H+ = 520.3。
実施例１２２ １−（３−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（１２２）
該化合物は、４−（８−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリンよりアミドカップリングの一般手順に従って製造した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.99-7.94 (m, 1H), 7.80 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 5.54 (td, J = 6.6, 3.3 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.27 (d, J= 54.7 Hz, 6H), 3.89-3.80 (m, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.37 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.49 (dt, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 1.45 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 1.25 (s, 1H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: M+H+ = 505.2。
実施例１２３ ４−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−８−（１−（１−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アゼチジン−３−イルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン（１２３）
該化合物は、４−（８−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリンより還元アミノ化の一般手順に従って製造した。２つのジアステレオマーをフラッシュクロマトグラフィーで分離させた。立体化学を特定しなかった。異性体１：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00-7.91 (m, 1H), 7.79-7.71 (m, 0H), 5.37 (p, J= 5.6 Hz, 1H), 4.22 (s, 4H), 3.84 (t, J= 4.8 Hz, 6H), 3.62 (s, 3H), 3.41-3.27 (m, 3H), 3.23.16 (m, 2H), 3.04 - 2.80 (m, 2H), 2.68 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 2.60-2.37 (m, 3H), 1.63 (s, 0H), 1.43 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LCMS: M+H+= 551.2。異性体２：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00-7.91 (m, 1H), 7.78-7.71 (m, 1H), 5.39 (p, J = 5.7 Hz, 1H), 4.22 (s, 4H), 3.91-3.81 (m, 6H), 3.62 (s, 3H), 3.32 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.26-3.18 (m, 2H), 3.17-3.06 (m, 2H), 2.67 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 2.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.16-2.05 (m, 2H), 1.84-1.71 (m, 2H), 1.43 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LCMS: M+H+ = 551.2。
実施例１２４ ４−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−８−（ピペリジン−４−イルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン（１２４）
該化合物は、４−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルよりＢｏｃ−脱保護化の一般手順に従って製造した。遊離塩基：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.23 (s, 4H), 3.91-3.79 (m, 5H), 3.60 (s, 3H), 3.32 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.24-3.10 (m, 2H), 2.83 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 2.14 (s, 2H), 1.89-1.73 (m, 2H), 1.43 (t, J= 7.5 Hz, 4H). LCMS: M+H+ =463.2。
実施例１２５ ４−（２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−９−メチル−８−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン（１２５）
工程１：４−（２−クロロ−９−メチル−８−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン
Figure 2013531022
該化合物は、４−（２−クロロ−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルよりＢｏｃ−脱保護化とジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンでの還元アミノ化の一般手順に従って製造した。
工程２：４−（２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−９−メチル−８−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン
Figure 2013531022
該化合物は、４−（２−クロロ−９−メチル−８−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリンより Suzuki カップリングの一般手順に従って製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 8.7, 3.6 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 18.1, 8.3 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.24 (s, 4H), 4.05 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.90-3.78 (m, 4H), 3.61 (s, 3H), 3.40 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.84 (s, 2H), 2.62-2.46 (m, 3H), 2.14 (s, 2H), 1.97 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 1.79 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.64 (dt, J = 10.9, 7.4 Hz, 2H). LCMS: M+H+ = 536.3。
実施例１２６ １−（３−（２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（１２６）
工程１：１−（３−（２−クロロ−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン
Figure 2013531022
該化合物は、４−（２−クロロ−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルよりＢｏｃ−脱保護化と塩化アシルでのアシル化の一般手順に従って製造した。
工程２：化合物１２６は、１−（３−（２−クロロ−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オンより Suzuki カップリングの一般手順に従って製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 8.7, 3.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 18.3, 9.3 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.67-4.54 (m, 1H), 4.53-4.41 (m, 1H), 4.35-4.13 (m, 6H), 3.90-3.76 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 2.57-2.42 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS: M+H+ = 494.2。
実施例１２７ ４−（９−メチル−２−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−８−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン（１２７）
該化合物は、４−（２−クロロ−９−メチル−８−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリンより還元アミノ化の一般手順に従って製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09-7.98 (m, 1H), 7.77-7.65 (m, 1H), 5.11 (dt, J= 7.6, 3.8 Hz, 1H), 4.23 (s, 4H), 4.05 (dd, J = 11.0, 3.7 Hz, 2H), 3.92-3.79 (m, 4H), 3.60 (s, 3H), 3.40 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.97-2.77 (m, 5H), 2.54 (dd, J = 16.0, 10.0 Hz, 3H), 2.14 (s, 2H), 1.96 (dd, J= 10.8, 6.3 Hz, 2H), 1.79 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 1.71-1.61 (m, 2H). LCMS: M+H+= 533.3。
実施例１２８ １−（３−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（１２８）
該化合物は、３−（２−クロロ−６−モルホリノ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルより、Ｂｏｃ−脱保護化及びアミドカップリングの一般手順に従って、１−（３−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（１２２）に類似したやり方で製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.10 (s, 1H), 7.94-7.84 (m, 1H), 7.67-7.57 (m, 1H), 7.29-7.16 (m, 2H), 5.47 (s, 1H), 4.70-4.55 (m, 1H), 4.28 (dd, J= 15.8, 9.3 Hz, 2H), 4.11 (s, 4H), 3.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.81-3.69 (m, 4H), 3.35 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.21 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS: M+H+ = 491.2。
実施例１２９ （Ｓ）−１−（３−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン（１２９）
該化合物は、４−（８−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリンよりアミドカップリングの一般手順に従って製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.02-7.93 (m, 1H), 7.68-7.58 (m, 1H), 7.30-7.18 (m, 2H), 5.51 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.82-4.67 (m, 1H), 4.47-4.29 (m, 2H), 4.14 (s, 5H), 4.07-3.97 (m, 1H), 3.82-3.71 (m, 4H), 3.59 (s, 3H), 3.24 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.23 (s, 1H), 1.21 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 0.85 (t, J = 6.8 Hz, 1H). LCMS: M+H+ = 507.2. LCMS: M+H+ = 507.2。
実施例１３０ ４−（４−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）シクロヘキサノール（１３０）
該化合物は、４−（８−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリンより還元アミノ化の一般手順に従って製造した。２つのジアステレオマーをＨＰＬＣで分離させた。立体化学を特定しなかった。異性体１：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (ddd, J = 8.6, 6.6, 3.3 Hz, 1H), 7.35-7.12 (m, 10H), 5.08 (d, J = 3.8 Hz, 0H), 4.22 (s, 2H), 3.90-3.78 (m, 2H), 3.59 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.31 (q, J= 7.5 Hz, 1H), 2.84 (s, 1H), 2.54 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 2.37 (s, 0H), 2.14 (s, 1H), 2.05 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 1.42 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 1.35 (d, J = 10.5 Hz, 1H). LCMS: M+H+ = 561.3。異性体２：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (dd, J = 6.2, 2.9 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 5.7, 3.1 Hz, 1H), 5.15-5.02 (m, 1H), 4.23 (s, 4H), 4.00 (s, 1H), 3.89-3.80 (m, 4H), 3.58 (s, 3H), 3.32 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.87 (s, 2H), 2.55 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.38 (t, J= 10.2 Hz, 1H), 2.14 (s, 2H), 1.83 (ddd, J= 35.8, 25.4, 9.5 Hz, 6H), 1.69-1.58 (m, 3H), 1.42 (t, J = 7.5 Hz, 4H). LCMS: M+H+= 561.3。
実施例１３１ １−（３−（２−（２−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（１３１）
該化合物は、１−（３−（２−クロロ−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オンとＮ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンよりスキーム３に示すブッフバルトカップリングの一般手順に従って製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 0H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 11.0, 4.3 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 10.1, 4.2 Hz, 1H), 5.58-5.45 (m, 1H), 4.60 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 4.53-4.39 (m, 2H), 4.31 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.19 (s, 5H), 3.88-3.74 (m, 4H), 3.65 (s, 2H), 3.60 (s, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.98 (s, 4H), 2.56-2.42 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 5H). LCMS: M+H+ = 520.2。
実施例１３２ １−（３−（２−（２−（１，１−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（１３２）
該化合物は、１−（３−（２−クロロ−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オンより多工程ベンゾイミダゾール生成の一般手順に従って製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89-7.80 (m, 1H), 7.73-7.64 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 5.54 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.67-4.56 (m, 1H), 4.53-4.42 (m, 1H), 4.31 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.21 (s, 5H), 3.86-3.76 (m, 4H), 3.63 (s, 3H), 2.49 (dt, J= 13.6, 6.8 Hz, 1H), 2.30 (t, J= 18.6 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS: M+H+ = 541.2。
実施例１３３ ４−（８−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン（１３３）
該化合物は、３−（２−クロロ−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルより、スキーム３に示すブッフバルトカップリングとＢｏｃ−脱保護化の一般手順に従って、４−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−８−（ピペリジン−４−イルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリンと同様のやり方で製造した。該化合物は、未知当量のトリフルオロ酢酸を含む混合物として、又は塩基水溶液での処理後の遊離塩基としてのいずれかで使用した：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 5.66-5.54 (m, 1H), 4.22 (s, 4H), 4.08-3.99 (m, 2H), 3.94-3.79 (m, 6H), 3.63 (s, 3H), 3.40-3.25 (m, 3H), 1.43 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LCMS: M+H+= 435.2。
実施例１３４ ４−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３４）
該化合物は、４−（２−クロロ−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルよりスキーム３に示すブッフバルトカップリングの一般手順に従って製造した。LCMS: M+H+ =563.6。
実施例１３５ ４−（８−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−（２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン（１３５）
該化合物は、３−（２−クロロ−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルより、スキーム３に示すブッフバルトカップリングとＢｏｃ−脱保護化の一般手順に従って、４−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−８−（ピペリジン−４−イルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリンと同様のやり方で製造した。該化合物は、未知当量のトリフルオロ酢酸を含む混合物として、又は塩基水溶液での処理後の遊離塩基としてのいずれかで使用した。LCMS: M+H+ =449.4。
実施例１３６〜１５８
化合物１３６〜１５８は、本明細書の「実施例」と「一般手順」の方法によって製造した。
１３６：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.01 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 5.38 (m, 1H), 4.68 (s, br, 1H), 4.20 (m, 6H), 3.82 (m, 6H), 3.62 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.55 (s, 1H), 2.14 (m, 2H), 2.05 (m, 2H). LCMS（Agilent 1200/G614 システムで１０分のＣＡＤ勾配、０．７ｍｌ／分)：純度１００％，保持時間＝３．１分、MS 583.2 (M+1)。
１３７：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.20 (s, 4H), 3.82 (s, 6H), 3.63 (s, 3H), 3.32 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.98 (s, 6H), 2.84 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 2.56 (s, 1H), 2.18 (t, J = 13.1 Hz, 2H), 2.04 (d, J = 11.8 Hz, 2H). LCMS（Agilent 1200/G614 システムで１０分のＣＡＤ勾配、０．７ｍｌ／分)：純度１００％，保持時間＝３．１分、MS 582.3 (M+1)。
１３９：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (dd, J = 6.2, 2.9 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 6.4, 3.0 Hz, 1H), 7.36 (dt, J = 5.2, 3.6 Hz, 2H), 5.40 (s, 1H), 4.18 (d, J = 26.3 Hz, 4H), 3.94-3.77 (m, 5H), 3.61 (s, 3H), 3.35 (dd, J= 34.9, 20.8 Hz, 1H), 2.88 (t, J= 16.4 Hz, 1H), 2.74-2.73 (m, 0H), 2.58 (s, 0H), 2.26 (dt, J = 27.3, 14.2 Hz, 2H), 2.10 (s, 1H). LCMS（Agilent 1200/G614 システムで１０分のＣＡＤ勾配、０．７ｍｌ／分)：純度９０％，保持時間＝３．１分、MS 603.2 (M+1)。
１４０：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (dd, J = 5.5, 3.7 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 5.9, 3.2 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 5.58- 5.49 (m, 1H), 5.43 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.53-4.42 (m, 1H), 4.22 (s, 6H), 3.84 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.64 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.49 (dt, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 1.75 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS（Agilent 1200/G614 システムで１０分のＣＡＤ勾配、０．７ｍｌ／分)：純度１００％，保持時間＝４．２分、MS 535.2 (M+1)。
１４１：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (dd, J = 5.9, 3.2 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 5.8, 3.2 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 5.58-5.48 (m, 1H), 5.42 (q, J= 6.5 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.54-4.41 (m, 1H), 4.22 (s, 6H), 3.84 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.64 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.49 (dt, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 1.75 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS（Agilent 1200/G614 システムで１０分のＣＡＤ勾配、０．７ｍｌ／分)：純度１００％，保持時間＝４．２分、MS 535.2 (M+1)。
１４２：MS 597.2 (M+1)。
１４３：MS 597.2 (M+1)。
１４４：MS 535.2 (M+1)。
１４５：MS 517.2 (M+1)。
１４６：MS 521.2 (M+1)。
１４７：MS 523.2 (M+1)。
１４８：MS 517.2 (M+1)。
１４９：MS 519.2 (M+1)。
１５０：MS 528.2 (M+1)。
１５１：MS 535.2 (M+1)。
１５２：MS 543.2 (M+1)。
１５３：MS 543.2 (M+1)。
１５４：MS 521.2 (M+1)。
１５５：MS 571.2 (M+1)。
１５６：MS 547.2 (M+1)。
１５７：MS 521.2 (M+1)。
１５８：MS 449.2 (M+1)。
実施例９０１ ＰＩ３Ｋアイソフォーム阻害アッセイ（ｐ１１０アルファ、ベータ、ガンマ、デルタ：α、β、γ、δ）
基質：４，５−ホスファチジルイノシトール４，５−リン酸（ＰＩＰ２）より生成される産物：ホスファチジルイノシトール３，４，５−リン酸（ＰＩＰ３）の量を、蛍光偏光置換アッセイを使用して測定することによって、ＰＩ３Ｋ酵素活性をアッセイした。蛍光性ＰＩＰ３プローブの蛍光偏光の減少を、それがＰＩＰ３−結合性タンパク質、ＧＲＰ−１検出体よりＰＩ３Ｋ触媒化産物によって置換されるときに測定する。３８４ウェルの黒い Proxiplates において、１０ｍＭトリス（ｐＨ７．５）、５０ｍＭ ＮａＣｌ、４ｍＭ ＭｇＣｌ２、５％グリセロール、２５μＭ ＡＴＰ、１０μＭ ＰＩＰ２（Echelon Biosciences）、０．０５％ ３−［（３−クロロアミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパスルホネート、１ｍＭジチオスレイトール、２％ ＤＭＳＯの存在下でアッセイを行った。このキナーゼ反応は、４０ｎｇ／ｍＬ ｐ１１０α／ｐ８５α、３００ｎｇ／ｍＬ ｐ１１０β／ｐ８５α、４０ｎｇ／ｍＬ ｐ１１０γ、又は４０ｎｇ／ｍＬ ｐ１１０δ／ｐ８５α（Upstate Group，ミリポア；ダンディー、イギリス）と１０μＭ ＰＩＰ２（Echelon Biosciences）のウェルへの添加によって開始させた。初速条件に一致する、蛍光偏光の一定の変化をもたらす時点（典型的には、３０分）で、１２．５ｍＭ ＥＤＴＡ、１００ｎＭ ＧＲＰ−１検出体、及び５ｎＭテトラメチルローダミン標識化ＰＩＰ３（ＴＡＭＲＡ-ＰＩＰ３；Echelon Biosciences）の添加によって、この反応を停止させた。標識化及び非標識化ＰＩＰ３結合の平衡を可能にする、室温で６０分のインキュベーションの後で、各試料からの蛍光発光の並列成分と垂直成分を、ローダミンフィルター付きの Envision 蛍光プレート（PerkinElmer Life and Analytical Sciences；マサチューセッツ州ウェルズリー）を使用して、５３０ｎｍの励起波長と５９０ｎｍの発光波長で測定した。このアッセイは、０．１〜２．０μＭのＰＩＰ３産物を検出することが可能である。用量依存性阻害データを強結合性の競合阻害剤についてのモリソン式へ適合させることによって、見かけのＫｉ値を入手した。参考文献：R.A. Copeland,「酵素−構造、機序、及びデータ解析の実践的入門（Enzymes. A Practical Introduction to Structure, Mehcanism and Data Analysis）」Wiley-VCH, ニューヨーク（2000）310-313 頁。
あるいは、ＰＩ３Ｋの阻害は、精製された組換え酵素と１μＭ濃度のＡＴＰを使用する放射測定アッセイにおいて定量した。式Ｉの化合物を１００％ ＤＭＳＯで連続的に希釈した。このキナーゼ反応物を室温で１時間インキュベートして、この反応をＰＢＳの添加によって終結させた。引き続き、Ｓ字状の用量−応答曲線適合（可変勾配）を使用して、ＩＣ５０値を決定した。
同じプロトコールを使用して、ｐ１１０α（アルファ）ＰＩ３Ｋ結合のＫｉ値を確定することができる。
ＵＳ２００８／０２７５０６７に従って、ＢＡＣ−ＴＯ−ＢＡＣ．ＲＴＭ．ＨＴバキュロウイルス発現系（GIBCO/BRL）を使用して過剰発現させた、ｐ１１０触媒サブユニットとｐ８５調節サブユニットからなる組換えＰＩ３Ｋヘテロ二量体複合体より、組換えＰＩ３Ｋ ｐ１１０アイソフォームのアルファ、ベータ、及びデルタを調製して精製してから、生化学アッセイにおける使用のために精製することができる。４種のクラスＩ ＰＩ３−キナーゼは、以下のようにバキュロウイルスベクターへクローニングする：
ｐ１１０デルタ：標準組換えＤＮＡ技術を使用して、ヒトｐ１１０．デルタ（Chantry et al., J. Biol. Chem. (1997) 272:19236-41）のＦＬＡＧＴＭ−タグ付き（イーストマンコダック社、ＵＳ４７０３００４；ＵＳ４７８２１３７；ＵＳ４８５１３４１）バージョンを、昆虫細胞発現ベクターのｐＦａｓｔｂａｃ ＨＴｂ（Life Technologies，メリーランド州ゲイザースバーグ）のＢａｍＨ１−Ｘｂａ１部位の中へそのクローンがベクターのＨｉｓタグと正しいフレームになるようにサブクローニングする。
ｐ１１０アルファ：上記に記載した、ｐ１１０デルタで使用する方法と同様に、ｐ１１０アルファのＦＬＡＧＴＭ−タグ付きバージョン（Volinia et al (1994) Genomics, 24(3):427-77）をｐＦａｓｔｂａｃ ＨＴｂ（Life Technologies）のＢａｍＨ１−ＨｉｎｄＩＩＩ部位の中へそのクローンがベクターのＨｉｓタグと正しいフレームになるようにサブクローニングした。
ｐ１１０ベータ：特定のプライマーを使用する製造業者のプロトコールに従って、ヒトのＭＡＲＡＴＨＯＮＴＭＲｅａｄｙ脾臓ｃＤＮＡライブラリー（Clontech，カリフォルニア州パロアルト）よりｐ１１０ベータ（Hu et al (1993) Mol. Cell. Biol., 13:7677-88 を参照のこと）クローンを増幅した。
表１及び表２より選択した化合物のｐ１１０デルタ結合Ｋｉ値とデルタ／アルファ選択性を表２’に示す。
表２’
Figure 2013531022
Figure 2013531022
実施例９０２ コラーゲン誘発関節炎への効力試験
コラーゲン誘発関節炎の誘発及び／又は進行を阻害する、ＰＩ３Ｋデルタの阻害剤である式Ｉの化合物の効力についてマウスで試験した。ＤＢＡ１／Ｊ雄性マウス（Jackson Labs；５〜６週齢）を１週間馴化させてから、０．１ｍｌのウシＩＩ型コラーゲン（１００ｍｇ）の乳剤と等量の完全フロイントアジュバント（２００ｍｇ結核菌）を尾の基底部に皮内注射する。３週後、マウスに追加免疫のために０．１ｍｌのウシＩＩ型コラーゲン（１００ｍｇ）の乳剤と等量の完全フロイントアジュバントを尾の基底部に皮内注射する。一般に、投薬は、動物が関節炎症の徴候又は１〜２の臨床スコアを示したらすぐに開始する。
すべてのマウスについて、巨視的なスコアリングシステムを各足に使用して、関節炎を週２〜３回評価する。実験の最後に臨床スコアを入手して、４本の足における浮腫の強度を評価する。それぞれの足に０〜４のスコアを割り当てる。小関節（指節間、中手指節、中足趾節）又は大関節（手首／手根、足首／足根）のいずれにも炎症の徴候（腫脹及び発赤）が観察されないときに動物をスコア０とする。ごく軽微〜軽微な炎症（足又は１本の指の腫脹及び／又は発赤）が観測されたときに動物をスコア１として、中等度の浮腫（２以上の関節における腫脹）をスコア２、重篤な浮腫（２より多い関節が関与する足の全体的な腫脹）をスコア３、そしてごく重篤な浮腫（足及び指全体の重篤な関節炎）が存在するときにスコア４とする。個々の足の４つのスコアを加えることによって、各マウスの関節炎スコアを評価する（最高スコアは１６である）。投薬後１時間（眼窩出血）と投薬後２４時間（心臓穿刺）に血漿及び血清の試料を採取する。試料は、分析するまで、−２０℃に保存する。最後に、足根関節のごく近傍にある遠位脛骨で後足を横に切断する。この左右の後足を組織学カセットの中にそれぞれ入れて、１０％ホルマリンに固定する。これらの足は、さらなる処理のために組織学部門へ送られる。
材料：ウシＩＩ型コラーゲン、免疫化グレード、０．０５Ｍ酢酸（溶液）中２ｍｇ／ｍｌ（５ｍｌ／バイアル）、−２０℃で保存する。製造元：Chondrex, LLC（ワシントン州シアトル）。完全アジュバント、Ｈ３７Ｒａ（６ｘ１０ｍｌ／ボックス）は、１ｍｇ／ｍｌの結核菌を含有する（動物の免疫学的試験における使用のために、実験室での使用では、＋４℃で保存する。製造元：Difco Laboratories（ミシガン州デトロイト）48232-7058, アメリカ。不完全アジュバント、Ｈ３７Ｒａ（６ｘ１０ｍｌ／ボックス）：動物の免疫学的試験における使用のために、実験室での使用では、＋４℃で保存する。製造元：Difco Laboratories。
実施例９０３ ＣＤ６９全血アッセイ
以下の制限のある健常ボランティアよりヒト血液を入手する：薬物を１週間服用していない非喫煙者。ヘパリンナトリウム入りの Vacutainer 試験管の中へ静脈穿刺によって血液（８つの化合物を検査するのにほぼ２０ｍｌ）を採取する。
ＬＡＴグループの厚意により、化学品の投薬にこれまで曝露されていないか又はそれからのウォッシュアウト期間後のカニクイザルよりサルの血液を入手する。薬物動態試験又は毒性試験の経過の間に、追加のカニクイザル血液吸引物を採取してよい。ヘパリンナトリウム入りの Vacutainer 試験管の中へ静脈穿刺によって血液（無処置のサルでは２５〜３０ｍｌ、又は反復吸引を必要とする試験用のサルからは３〜４ｍｌ）を採取する。
９点の用量応答曲線のために、式Ｉの化合物のＰＢＳ（２０ｘ）中１０００又は２０００μＭの溶液をＰＢＳ中１０％ ＤＭＳＯでの３倍連続希釈によって希釈する。２ｍｌの９６ウェルプレートへ各化合物の５．５μｌのアリコートを同一２検体で加え；５．５μｌのＰＢＳ中１０％ ＤＭＳＯを対照ウェル及び非刺激ウェルとして加える。各ウェルへヒト全血−ＨＷＢ（１００μｌ）を加える。混合後、このプレートを３７℃、５％ ＣＯ２、１００％湿度で３０分間インキュベートする。各ウェル（非刺激ウェルを除く）へヤギＦ（ａｂ’）２抗ヒトＩｇＭ（５００μｇ／ｍｌ溶液の１０μｌ、最終濃度：５０μｇ／ｍｌ）を混合しながら加えて、このプレートをさらに２０時間インキュベートする。２０時間のインキュベーションの最後に、試料を蛍光標識化抗体とともに３７℃、５％ ＣＯ２、１００％湿度で３０分間インキュベートする。補正調整と初期電圧設定のために、誘発対照、非染色、及び単染色の試料を含める。次いで、製造業者の使用説明書に従って、試料を Pharmingen LyseＴＭで溶血させる。次いで、BD Calibur FACs 機器のＡＭＳ９６ウェルシステムで操作するのに適した９６ウェルプレートへ試料を移す。データを獲得して、Cell Quest Software を使用して、平均蛍光強度の数値を入手した。初めに、ＦＡＣＳ分析ソフトウェア（Flow Jo）によって結果を解析する。ＩＣ５０値は、ＸｌｆｉｔＴＭバージョン３、等式２０１を使用して、ActivityBaseＴＭによって計算する。
表１より選択した化合物のＣＤ６９全血アッセイにおけるＩＣ５０値を表３に示す。
表３
Figure 2013531022
上記の記載は、本発明の諸原理を例解するにすぎないとみなされる。さらに、当業者には、数多くの修飾及び変更が容易に明らかであるので、上記の記載のように示された正確な構造及び方法へ本発明を限定することは、所望されない。従って、以下に続く特許請求項によって明確化されるような本発明の範囲には、すべての好適な変更態様及び等価物が含まれるとみなしてよい。
「〜を含む」、「〜を含んでなる」、「〜が含まれる」、「〜を含めて」、及び「〜が含まれる（３人称単数）」という単語は、本明細書において、そして以下の特許請求項において使用されるとき、陳述される特徴、整数、成分、又は工程の存在を特定することを企図するが、それらは、１以上の他の特徴、整数、成分、工程、又はこれらの群の存在又は追加を排除するものではない。
「〜を含む」、「〜を含んでなる」、「〜が含まれる」、「〜を含めて」、及び「〜が含まれる（３人称単数）」という単語は、本明細書において、そして以下の特許請求項において使用されるとき、陳述される特徴、整数、成分、又は工程の存在を特定することを企図するが、それらは、１以上の他の特徴、整数、成分、工程、又はこれらの群の存在又は追加を排除するものではない。
これに限定されるものではないが、本発明は以下の態様の発明を包含する。
［１］式Ｉ：
Figure 2013531022
 ［式中：
Ｒ１は：
Ｃ１−Ｃ１２アルキル、
Ｃ２−Ｃ８アルケニル、
Ｃ２−Ｃ８アルキニル、
Ｃ６−Ｃ２０アリール、
３〜２０個の環原子があるヘテロシクリル、
Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、
５〜２０個の環原子があるヘテロアリール、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子があるヘテロシクリル）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（５〜２０個の環原子があるヘテロアリール）より選択され、
ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、１以上のＲ７基で置換されていてもよく；
Ｒ７は、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＯＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＳＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＯＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１０、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール）、又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）フェニルであり、ここでＲ７は、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−Ｃ３アルキルによって置換されていてもよい；
Ｒ２とＲ２’は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル）、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子があるヘテロシクリル）、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜２０個の環原子があるヘテロシクリル）、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）、及び−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（５〜２０個の環原子があるヘテロアリール）より選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、モルホリノ、及び１，１−ジオキソ−チオピラン−４−イルより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、
Figure 2013531022
Figure 2013531022
 ［ここで波線は、付加の位置を示す］より選択される、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、３〜２０個の環原子があるヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、５〜２０個の環原子があるヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子があるヘテロシクリル）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子があるヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子があるヘテロシクリル）、−ＮＨ−（３〜２０個の環原子があるヘテロシクリル）、−Ｏ−（３〜２０個の環原子があるヘテロシクリル）、−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）２、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）２、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）２より独立して選択される１以上の基で置換されていてもよい、二環式ヘテロアリール基であり［ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＨ、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３より独立して選択される１以上の基で置換されていてもよい］；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３より選択され；
Ｒ１０とＲ１１は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクリル、又はＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールである（ここで前記Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＦ３、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１５、又は−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１４Ｒ１５によって置換されていてもよい）、又は
Ｒ１０とＲ１１は、それらが付く原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−Ｃ３アルキルによって置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１２とＲ１３は、独立して、水素であるか又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−Ｃ３アルキルである；又は
Ｒ１２とＲ１３は、それらが付く原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−Ｃ３アルキルによって置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１４とＲ１５は、独立して、水素であるか又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−Ｃ３アルキルである；又は
Ｒ１４とＲ１５は、それらが付く原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−Ｃ３アルキルによって置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０ヘテロシクリルを形成し；そして
ｎは、０、１、２、３、又は４である］より選択される化合物、及びその立体異性体、互変異性体、又は医薬的に許容される塩。
［２］Ｒ１が：
Figure 2013531022
Figure 2013531022
 ［ここで波線は、付加の位置を示す］より選択される、［１］の化合物。
［３］Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３より独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ１２アルキルである、［１］の化合物。
［４］Ｒ２がＣＨ３である、［３］の化合物。
［５］Ｒ３が：
Figure 2013531022
 ［ここで波線は、付加の位置を示す］であり、そしてここで、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、３〜２０個の環原子があるヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、５〜２０個の環原子があるヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子があるヘテロシクリル）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子があるヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子があるヘテロシクリル）、−ＮＨ−（３〜２０個の環原子があるヘテロシクリル）、−Ｏ−（３〜２０個の環原子があるヘテロシクリル）、−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）２、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）２、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）２であり、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＨ、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３より独立して選択される１以上の基で置換されていてもよい；
Ｒ９は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３より独立して選択され；そして
ｎは、０、１、２、３、又は４である、［１］の化合物。
［６］Ｒ８が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｆ、−Ｃ（ＣＨ３）Ｆ２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｆ、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２Ｆ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及び、
Figure 2013531022
 より選択される基より選択される、［５］の化合物。
［７］４−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−８−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン；
１−（４−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）エタノン；
４−（２−（２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−８−（１−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アゼチジン−３−イルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン；
４−（２−（２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−８−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−３−イルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン；
１−（３−（２−（２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
４−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−８−（１−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン；
１−（３−（２−（２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン；
１−（４−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン；
４−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−８−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン；
シクロプロピル（４−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）メタノン；
４−（２−（２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−８−（１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン；
１−（４−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−オン；
１−（４−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン；
４−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−８−（１−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アゼチジン−３−イルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン；
１−（３−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−オン；
４−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−８−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−３−イルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン；
（Ｒ）−１−（３−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）−２−メトキシプロパン−１−オン；
４−（８−（１−（シクロプロピルスルホニル）アゼチジン−３−イルオキシ）−２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン；
シクロプロピル（３−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−１−（３−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）−２−メトキシプロパン−１−オン；
２−アミノ−１−（３−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン；
１−（３−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン；
４−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−８−（１−（１−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アゼチジン−３−イルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン；
４−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−８−（ピペリジン−４−イルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン；
４−（２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−９−メチル−８−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン；
１−（３−（２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン；
４−（９−メチル−２−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−８−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン；
１−（３−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン；
（Ｓ）−１−（３−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン；
４−（４−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）シクロヘキサノール；
１−（３−（２−（２−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン；
１−（３−（２−（２−（１，１−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン；
４−（８−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン；
４−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；及び
４−（８−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−（２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリンより選択される、［１］の化合物。
［８］２−（１−（９−メチル−６−モルホリノ−８−（１−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アゼチジン−３−イルオキシ）−９Ｈ−プリン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタノール；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（９−メチル−６−モルホリノ−８−（１−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アゼチジン−３−イルオキシ）−９Ｈ−プリン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；
１−（３−（２−（２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン；
４−（２−（２−（１，１−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−８−（１−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アゼチジン−３−イルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン；
（Ｒ）−１−（３−（２−（２−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン；
（Ｓ）−１−（３−（２−（２−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン；
（Ｒ）−４−（２−（２−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−８−（１−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アゼチジン−３−イルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン；
（Ｓ）−４−（２−（２−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−８−（１−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アゼチジン−３−イルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン；
３−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（３−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）（１−メチルシクロプロピル）メタノン；
（３−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）（１−フルオロシクロプロピル）メタノン；
１−（３−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−オン；
シクロプロピル（３−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）メタノン；
１−（３−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン；
１−（３−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボニル）シクロプロパンカルボニトリル；
１−（３−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパン−１−オン；
（Ｓ）−（３−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）（スピロ［２．３］ヘキサン−１−イル）メタノン；
（Ｒ）−（３−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）（スピロ［２．３］ヘキサン−１−イル）メタノン；
（３−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）（（２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル）メタノン；
（３−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）（１−（ｔｒｉフルオロメチル）シクロプロピル）メタノン；
（３−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）メタノン；
（３−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）（（２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル）メタノン；及び
４−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−８−（２−メチルアゼチジン−３−イルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリンより選択される、［１］の化合物。
［９］［１］〜［８］のいずれか１つの化合物と医薬的に許容される担体、滑剤、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物。
［１０］第二の治療薬剤をさらに含んでなる、［９］の医薬組成物。
［１１］［１］〜［８］のいずれか１つの化合物を医薬的に許容される担体、滑剤、希釈剤、又は賦形剤と組み合わせることを含む、医薬組成物を作製するための方法。
［１２］免疫障害、癌、心臓血管系疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝／内分泌機能障害、及び神経系障害より選択されて、ＰＩ３キナーゼのｐ１１０デルタ（δ）アイソフォームによって媒介される疾患又は障害を治療するための医薬品の製造における、［１］〜［８］のいずれか１つの化合物の使用。
［１３］免疫障害が慢性関節リウマチである、［１２］の使用。
［１４］抗炎症剤、免疫調節剤、化学療法剤、神経栄養因子、心臓血管系疾患を治療するための薬剤、肝疾患を治療するための薬剤、抗ウイルス剤、血液障害を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、及び免疫不全障害を治療するための薬剤より選択される追加の治療薬剤を投与することをさらに含んでなる、［１２］の使用。
［１５］癌、免疫障害、心臓血管系疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝／内分泌機能障害、及び神経系障害より選択されて、ＰＩ３キナーゼのｐ１１０デルタアイソフォームによって媒介される疾患又は障害を治療することにおける使用のための、ヒト又は動物の身体の治療の方法における使用のための、［１］〜［８］のいずれか１つの化合物。
［１６］治療活性物質としての使用のための［１］〜［８］のいずれか１つの化合物。
［１７］癌、免疫障害、心臓血管系疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝／内分泌機能障害、及び神経系障害より選択されて、ＰＩ３キナーゼのｐ１１０デルタアイソフォームによって媒介される疾患又は障害を治療することにおける使用のための，ヒト又は動物の身体の治療のための、［１］〜［８］のいずれか１つの化合物の使用。
［１８］癌、免疫障害、心臓血管系疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝／内分泌機能障害、及び神経系障害より選択されて、ＰＩ３キナーゼのｐ１１０デルタアイソフォームによって媒介される疾患又は障害を治療することにおける使用のための、ヒト又は動物の身体の治療における使用のための、［１］〜［８］のいずれか１つの化合物。
［１９］癌、免疫障害、心臓血管系疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝／内分泌機能障害、及び神経系障害より選択されて、ＰＩ３キナーゼのｐ１１０デルタアイソフォームによって媒介される疾患又は障害のある患者へ［１］〜［８］のいずれか１つの化合物の有効量を投与することを含む、疾患又は障害を治療する方法。
［２０］上記に記載のような本発明。

Claims (20)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2013531022
     ［式中：
    Ｒ１は：
    Ｃ１−Ｃ１２アルキル、
    Ｃ２−Ｃ８アルケニル、
    Ｃ２−Ｃ８アルキニル、
    Ｃ６−Ｃ２０アリール、
    ３〜２０個の環原子があるヘテロシクリル、
    Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、
    ５〜２０個の環原子があるヘテロアリール、
    −（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル）、
    −（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子があるヘテロシクリル）、
    −（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）、
    −（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（５〜２０個の環原子があるヘテロアリール）より選択され、
    ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、１以上のＲ７基で置換されていてもよく；
    Ｒ７は、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＯＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＳＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＯＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１０、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール）、又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）フェニルであり、ここでＲ７は、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−Ｃ３アルキルによって置換されていてもよい；
    Ｒ２とＲ２’は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル）、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子があるヘテロシクリル）、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜２０個の環原子があるヘテロシクリル）、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）、及び−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（５〜２０個の環原子があるヘテロアリール）より選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、モルホリノ、及び１，１−ジオキソ−チオピラン−４−イルより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよく；
    Ｒ３は、
    Figure 2013531022
    Figure 2013531022
     ［ここで波線は、付加の位置を示す］より選択される、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、３〜２０個の環原子があるヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、５〜２０個の環原子があるヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子があるヘテロシクリル）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子があるヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子があるヘテロシクリル）、−ＮＨ−（３〜２０個の環原子があるヘテロシクリル）、−Ｏ−（３〜２０個の環原子があるヘテロシクリル）、−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）２、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）２、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）２より独立して選択される１以上の基で置換されていてもよい、二環式ヘテロアリール基であり［ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＨ、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３より独立して選択される１以上の基で置換されていてもよい］；
    Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３より選択され；
    Ｒ１０とＲ１１は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクリル、又はＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールである（ここで前記Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＦ３、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１５、又は−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１４Ｒ１５によって置換されていてもよい）、又は
    Ｒ１０とＲ１１は、それらが付く原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−Ｃ３アルキルによって置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０ヘテロシクリルを形成し；
    Ｒ１２とＲ１３は、独立して、水素であるか又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−Ｃ３アルキルである；又は
    Ｒ１２とＲ１３は、それらが付く原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−Ｃ３アルキルによって置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０ヘテロシクリルを形成し；
    Ｒ１４とＲ１５は、独立して、水素であるか又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−Ｃ３アルキルである；又は
    Ｒ１４とＲ１５は、それらが付く原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−Ｃ３アルキルによって置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０ヘテロシクリルを形成し；そして
    ｎは、０、１、２、３、又は４である］より選択される化合物、及びその立体異性体、互変異性体、又は医薬的に許容される塩。
  2. Ｒ１が：
    Figure 2013531022
    Figure 2013531022
     ［ここで波線は、付加の位置を示す］より選択される、請求項１の化合物。
  3. Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３より独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ１２アルキルである、請求項１の化合物。
  4. Ｒ２がＣＨ３である、請求項３の化合物。
  5. Ｒ３が：
    Figure 2013531022
     ［ここで波線は、付加の位置を示す］であり、そしてここで、
    Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、３〜２０個の環原子があるヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、５〜２０個の環原子があるヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子があるヘテロシクリル）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子があるヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子があるヘテロシクリル）、−ＮＨ−（３〜２０個の環原子があるヘテロシクリル）、−Ｏ−（３〜２０個の環原子があるヘテロシクリル）、−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）２、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）２、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）２であり、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＨ、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３より独立して選択される１以上の基で置換されていてもよい；
    Ｒ９は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３より独立して選択され；そして
    ｎは、０、１、２、３、又は４である、請求項１の化合物。
  6. Ｒ８が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｆ、−Ｃ（ＣＨ３）Ｆ２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｆ、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２Ｆ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及び、
    Figure 2013531022
     より選択される基より選択される、請求項５の化合物。
  7. ４−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−８−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン；
    １−（４−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）エタノン；
    ４−（２−（２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−８−（１−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アゼチジン−３−イルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン；
    ４−（２−（２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−８−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−３−イルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン；
    １−（３−（２−（２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
    ４−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−８−（１−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン；
    １−（３−（２−（２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン；
    １−（４−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン；
    ４−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−８−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン；
    シクロプロピル（４−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）メタノン；
    ４−（２−（２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−８−（１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン；
    １−（４−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−オン；
    １−（４−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン；
    ４−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−８−（１−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アゼチジン−３−イルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン；
    １−（３−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−オン；
    ４−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−８−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−３−イルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン；
    （Ｒ）−１−（３−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）−２−メトキシプロパン−１−オン；
    ４−（８−（１−（シクロプロピルスルホニル）アゼチジン−３−イルオキシ）−２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン；
    シクロプロピル（３−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）メタノン；
    （Ｓ）−１−（３−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）−２−メトキシプロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−（３−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン；
    １−（３−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン；
    ４−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−８−（１−（１−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アゼチジン−３−イルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン；
    ４−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−８−（ピペリジン−４−イルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン；
    ４−（２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−９−メチル−８−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン；
    １−（３−（２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン；
    ４−（９−メチル−２−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−８−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン；
    １−（３−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン；
    （Ｓ）−１−（３−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン；
    ４−（４−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）シクロヘキサノール；
    １−（３−（２−（２−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン；
    １−（３−（２−（２−（１，１−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン；
    ４−（８−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン；
    ４−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；及び
    ４−（８−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−（２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリンより選択される、請求項１の化合物。
  8. ２−（１−（９−メチル−６−モルホリノ−８−（１−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アゼチジン−３−イルオキシ）−９Ｈ−プリン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタノール；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（９−メチル−６−モルホリノ−８−（１−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アゼチジン−３−イルオキシ）−９Ｈ−プリン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；
    １−（３−（２−（２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン；
    ４−（２−（２−（１，１−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−８−（１−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アゼチジン−３−イルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン；
    （Ｒ）−１−（３−（２−（２−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン；
    （Ｓ）−１−（３−（２−（２−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン；
    （Ｒ）−４−（２−（２−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−８−（１−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アゼチジン−３−イルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン；
    （Ｓ）−４−（２−（２−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−８−（１−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アゼチジン−３−イルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン；
    ３−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    （３−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）（１−メチルシクロプロピル）メタノン；
    （３−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）（１−フルオロシクロプロピル）メタノン；
    １−（３−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−オン；
    シクロプロピル（３−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）メタノン；
    １−（３−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン；
    １−（３−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボニル）シクロプロパンカルボニトリル；
    １−（３−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパン−１−オン；
    （Ｓ）−（３−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）（スピロ［２．３］ヘキサン−１−イル）メタノン；
    （Ｒ）−（３−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）（スピロ［２．３］ヘキサン−１−イル）メタノン；
    （３−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）（（２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル）メタノン；
    （３−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）（１−（ｔｒｉフルオロメチル）シクロプロピル）メタノン；
    （３−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）メタノン；
    （３−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）（（２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル）メタノン；及び
    ４−（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−メチル−８−（２−メチルアゼチジン−３−イルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリンより選択される、請求項１の化合物。
  9. 請求項１〜８のいずれか１項の化合物と医薬的に許容される担体、滑剤、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物。
  10. 第二の治療薬剤をさらに含んでなる、請求項９の医薬組成物。
  11. 請求項１〜８のいずれか１項の化合物を医薬的に許容される担体、滑剤、希釈剤、又は賦形剤と組み合わせることを含む、医薬組成物を作製するための方法。
  12. 免疫障害、癌、心臓血管系疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝／内分泌機能障害、及び神経系障害より選択されて、ＰＩ３キナーゼのｐ１１０デルタ（δ）アイソフォームによって媒介される疾患又は障害を治療するための医薬品の製造における、請求項１〜８のいずれか１項の化合物の使用。
  13. 免疫障害が慢性関節リウマチである、請求項１２の使用。
  14. 抗炎症剤、免疫調節剤、化学療法剤、神経栄養因子、心臓血管系疾患を治療するための薬剤、肝疾患を治療するための薬剤、抗ウイルス剤、血液障害を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、及び免疫不全障害を治療するための薬剤より選択される追加の治療薬剤を投与することをさらに含んでなる、請求項１２の使用。
  15. 癌、免疫障害、心臓血管系疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝／内分泌機能障害、及び神経系障害より選択されて、ＰＩ３キナーゼのｐ１１０デルタアイソフォームによって媒介される疾患又は障害を治療することにおける使用のための、ヒト又は動物の身体の治療の方法における使用のための、請求項１〜８のいずれか１項の化合物。
  16. 治療活性物質としての使用のための請求項１〜８のいずれか１項の化合物。
  17. 癌、免疫障害、心臓血管系疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝／内分泌機能障害、及び神経系障害より選択されて、ＰＩ３キナーゼのｐ１１０デルタアイソフォームによって媒介される疾患又は障害を治療することにおける使用のための，ヒト又は動物の身体の治療のための、請求項１〜８のいずれか１項の化合物の使用。
  18. 癌、免疫障害、心臓血管系疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝／内分泌機能障害、及び神経系障害より選択されて、ＰＩ３キナーゼのｐ１１０デルタアイソフォームによって媒介される疾患又は障害を治療することにおける使用のための、ヒト又は動物の身体の治療における使用のための、請求項１〜８のいずれか１項の化合物。
  19. 癌、免疫障害、心臓血管系疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝／内分泌機能障害、及び神経系障害より選択されて、ＰＩ３キナーゼのｐ１１０デルタアイソフォームによって媒介される疾患又は障害のある患者へ請求項１〜８のいずれか１項の化合物の有効量を投与することを含む、疾患又は障害を治療する方法。
  20. 上記に記載のような本発明。
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